Mieloproliferari cronice BCR-ABL-

Conform noii clasificari WHO, mieloproliferarile cronice se numesc neoplasme mieloide si se

impart in BCR-ABL+ ( LGC) si BCR-ABL- ( restul). Neoplasmele mieloide include si sindromul
hipereozinofilic si sindroamele mieloproliferative-mielodisplazice de granita. Diagnosticul
clasic al acestor afectiuni se baza pe examenul hematologic, pe cel imunohistochimic
medular si pe cel citogenetic, insa, din 2008, s-a introdus obligativitatea diagnosticului
molecular, ca dovada a originii clonale.
Neoplaziile mieloide BCR-ABL- isi leaga patogenia de descoperirea unei mutatii somatice la
nivelul lui JAK 2, care are rol in transmiterea intracelulara a mesajelor si in transferul
informatiilor din mediul extracelular la nucleu; in mod particular, activarea lui JAK2 dupa
legarea Epo de receptorii ei interfera cu metabolismul nuclear, producand modificari in
apoptoza ce se soldeaza cu crestere necontrolata si proliferare haotica. Cea mai cunoscuta
mutatie este V6/17F, fiind descrise insa multiple altele posibile. Ele sunt importante pentru ca,
in functie de tipul mutatiei, de nivelul expresiei fenotipice si de alti factori genetici, expresia
bolii poate fi diferita: mutatia V6/17F apare in 90% cazurile de PV, 50% de TE si in 40-50%
cazuri de MMM; in rarele cazuri de PV unde nu apare aceasta mutatie sunt prezente alte
anomalii la nivelul JAK2.

1. Policitemia Vera

E cea mai frecventa mieloproliferare cronica; 2 cazuri noi/an/100.000 locuitori; raport b/f-
1,2/1, varsta medie de debut 50-60 ani.
Tabloul clinic: dominat de poliglobulie asociata cu o masa de globule rosii. La debut:
hipervascozitate prin eritrocitoza, pacientii sunt nervosi (datorita hipoxiei cerebrale prin
hipervascozitate), au cefalee +/- HTA, vertij, sunt rosii, eritrozici, cu hiperemie conjunctivala si
prurit agnogenic si pot asocia ulcere G-D ( datorita eliberarii crescute de histamina). Alta
modalitate de debut poate fi printr-o complicatie vasculara, de tip tromboza (in orice teritoriu)
sau hemoragie (cerebrala, digestiva, epistaxis, etc); in mod specific pacientii au tromboza
de vene suprahepatice sau de porta in cadrul unui sindrom Budd Chiari, ce poate fi chiar
inaugural in faza pre-policitemica. Exista frecvent si fenomene microvasculare, desi specifice
TE (eritromelalgii, ischemii digitale, gangrene) si forme oculte, pre-poliglobulice, in care
valorile Hb si Ht nu sunt mari si la care exista un grad de trombocitoza pe fundalul unei
modificari moleculare. Rar pacientii pot fi diagnosticati asimptomatici.
SM poate fi prezenta insa e de regula o SM in armonica, de consistenta renitenta, poate sa
creasca sau sa scada in timp in paralel cu valorile hematocritului; FAL >100, Epo serica, la
analiza de crestere a progenitorilor eritroizi in culturi se observa crestere autonoma
independenta de factorii de stimulare din mediu.
Hematologic: Hb, Ht, leucocitoza, usoara deviere la stanga a formulei leucocitare,
eozinofilie si bazofilie, trombocitoza medie-importanta, fara anomalii de frotiu.
La examenul medular: hiperplazie globala importanta, triliniara, la biopsia medulara:
hipercelularitate insotita de fibroza in grade minime.
In trecut existau 4 criterii majore de diagnostic (Hb>18,5 b/16,5f; SM; anomalii genetice altele
decat crmz Ph1; formarea autonoma de colonii eritroide in vitro) si 4 criterii minore
(hiperplazia, nivelul Epo, leucocitoza si trombocitoza). Actual diagnosticul se bazeaza pe
2 criterii majore- valoarea Hb > 18,5 pentru barbati / 16,5 pentru femei si prezenta
mutatiei JAK2 V6/17F; si mai multe criterii minore corespunzatoare celor din vechea
clasificare. Pentru diagnosticul pozitiv: obligatoriu criteriul molecular plus ambele criterii
majore si unul minor sau primul criteriu major si 2 minore.
Diagnostic diferential: poliglobuliile secundare ce pot sa apara in BPOC tip B, boli cardiogene
cu sunt, alte boli cu hipoxie sau boli in care exista oxigenare normala dar Epo e , de cauza
tumorala sau renala. In poliglobuliile secundare nu apare cresterea coloniilor eritroide in vitro,
Epo e .
Evolutie si factori de risc: ca element evolutiv, riscurile imediate sunt cele vasculare; orice
factor de risc vascular e un factor potential agravant. Al doilea risc este cel evolutiv, evolutia
putand fi pe doua directii: fie dupa 10-15 ani poliglobulia se sterge, e inlocuita de anemie si
pe fondul insuficientei medulare apare fibroza, pancitopenia, metaplazia mieloida alaturi de
semne de consum si in final mielofibroza post-policitemica, fie se transforma intr-o LA ( in
legatura cu utilizarea terapiei citoreductive, de ex Leukeran) cu prognostic mai rezervat.
Faza pre-policitemica poate fi sau nu diagnosticata; pacientul nu prezinta un tablou clasic si
deci nu se incadreaza in criteriile WHO, diagnosticandu-se adesea in tabloul unui sindrom
Budd-Chiari.
Exista mai multe grupe de risc, pe baza carora se stabileste atitudinea terapeutica; astfel: un
risc mic inseamna varsta <60 ani si absenta factorilor de risc cardiovasculari, un risc
intermediar are factorii CV prezenti la un pacient <60 ani, iar riscul inalt are ambele criterii
pozitive.
Tratamentul trebuie sa stapaneasca elementele clinice prioritare ale bolii, sa riscul CV dar
sa aiba un potential leucemogen cat mai mic in timp. Introducerea unein forme de tratament
se face strict dupa evaluarea factorilor de risc si dupa grupa de risc.
Masuri generale:
evitarea factorilor de risc general, dieta, stop fumat, evitarea stressului, etc
hidratare ( Milurit)
pentru simptomele hipervascozitarii- FLEBOTOMIA sub perfuzie izovolemica cu ser
fiziologic ( procedura nu presupune risc leucemogen, se poate face oriunde, atat in acut
cat si in cronic, dar in timp poate antrena spoliere de Fe, microcitoza si hipocromie)
la cei cu risc CV e necesara asocierea unei masuri citoreductoare sau tratament
antiagregant.
Daca hipocromia si microcitoza se insotesc de sideremiei: suplimentare cu Fe.
Masuri citoreductoare:
1. Hidroxiureea: a reprezentat mult timp una din formele de baza ale tratamentului, cu
administrare larga. Nu e total lipsita de risc leucemogen insa e uneori singurul
citoreductor cu eficienta buna in scaderea leucocitozei si trombocitozei. Poate scadea
pruritul si uneori poate influenta pozitiv si SM.
doze: 1-2g (in acut), 500 mg-1g (cronic)
2. Interferonul : nu are efect leucemogen important, are rol pozitiv si pe diatezele
trombotice, insa e greu tolerat si la varstnici nu e intotdeauna de prima linie, din cauza
reactiilor adverse multiple. Se foloseste de regula pentru pacienti <60 ani si e o optiune
excelenta in sarcina ( desi PV in sarcina e rara).
Doze: 3 milioane/mp/zi de la 3 la 5 x/sapt
3. Anagrelidul e un medicament ce nu e propriu-zis chimioterapic, ci un inhibitor selectiv
de diviziune megakario. Nu controleaza leucocitoza, nici poliglobulia, se asociaza doar
in cazurile ce au fibroza importanta. Nu are efect leucemogen, e foarte bun pentru
pacientii tineri < 60 ani.
4. Fosforul radioactiv e utilizabil la batrani, are risc leucemogen neneglijabil;
administrat in doza unica induce o imunosupresie globala si de durata lunga.
5. E de retinut utilitatea aspirinei in doza mica, 75-100 mg/zi, in cazurile ce nu asociaza
hemoragii, in cele cu eritromelalgie sau afectare microvasculara; in trombocitoze poate
precipita hemoragia! Asocierea PV cu ulcerul nu e anecdotica asa ca trebuie retinere in
administrarea dozelor mari de aspirina.
De regula, la pacientii sub 55 de ani, aspirina + flebotomia ( daca nu exista risc CV)
controleaza bine boala.
 6. Daca pacientul prezinta o complicatie trombotica, e necesara anticoagularea cu
Heparina initial si apoi anticoagulant oral; pentru prurit hidreea are rezultate bune,
altfel antihistaminice H2; ulcerul beneficiaza de schemele gastroentero; cand apare
MMM se apeleaza la tratamentul specific.
7. Orice interventie chirurgicala se poate complica cu sangerari abundente sau tromboze,
astfel incat e necesar un control foarte bun al statusului hematologic si hemostatic
inaintea oricarei operatii. Aspirina trebuie intrerupta cu 7-10 zile inainte.

2. Trombocitemia esentiala

Incidenta: 1,5 cazuri/ 100.000 locuitori/an, raport egal distribuit pe sexe, varsta medie de
debut 50-70 ani. E singura mieloproliferare ce are doua peak-uri de distributie, unul la femeile
tinere pana in 35 ani, si celalalt la varsta a IIIa, la fel ca si LH.
Clinic:
- manifestarile hemoragice si vaso-ocluzive microtrombotice domina tabloul clinic;
hemoragiile pot fi mucoase, gingivale, epistaxis, genitale, digestive sau cerebrale, apar
paradoxal la valori mari ale trombocitelor, peste 1 milion/ 1,5 milioane, si insotesc frecvent
evolutia post-operatorie a pacientilor, datorita trombopatiei. Pacientii pot prezenta si
echimoze si uneori si hematoame.
- fenomenele microvasculare: eritromelalgia cu ischemie, gangrena digitala, accidente
vasculare, ischemii in periferie pana la AIT; cefalee, tulburari de vedere, vertij, infarcte
splenice repetitive, ce duc in final la o autosplenectomie functionala absolut
caracteristica! ( e singura boala mieloproliferativa cronica ce nu are obligatoriu in tabloul
clinic SM importanta)
Diagnostic diferential: cu trombocitoza reactiva, secundara statusului post-splenectomie,
deficitului cronic de Fe ( anemiile feriprive patente de exemplu), sindroamele neoplazice,
inflamatiile si infectiile cronice, alte sindroame mieloproliferative cronice/ mielodisplazice ( ex:
sindromul 5Q).
Hematologic:
HLG
- valori trombocite (PLT> 450.000/ mmc), duc uneori la formarea de plaje pe
FSP;
- leucocite n/ usor; Hb n/ / ;
- bazofilie usoara, cu usoara eozinofilie;
- pe FSP pot sa apara eritrocite cu corpi Jolly, ca markeri de splenectomie;
FAL nu e diagnostic; pot sa apara modificari ale ionogramei, in sensul K sau Na sau valori
false ale glicemiei, care NU trebuie tratate!
Examenul MO: hiperplazie megakario, cu MK morfologic modificate, mari, in gramezi, cu
nucleu hiperlobulat ( cluster MK)
Criterii de diagnostic actuale: exista 4 criterii obligatorii
1. criteriul de numerica, > 450.000/mmc;
2. biopsia MO cu proliferarea MK;
3. absenta criteriilor WHO pentru alte MPC/ mielodisplazii;
4. anomalia JAK2 V6/17F sau o alta afectiune clonala a JAK2;
Din punct de vedere al evolutiei, prognosticul global e mai bun, cu o evolutie de durata (15-20
ani), riscul leucemogen exista insa e redus si e accentuat de terapia citoreductoare in
principal. Riscurile imediate sunt cele hemoragic, vascular si chirurgical.
Stratificarea riscului:
scazut ( < 60 ani, fara istoric de tromboza, fara FR CV, PLT<1,5 milioane);
intermediar ( unul din factorii de prognostic nu e respectat);
 inalt ( >60 ani sau daca are in antecedente o complicatie trombotica, independent de
FR);
Stratificarea riscului e importanta pentru stabilirea optiunii de tratament: trebuie tratati toti
cei cu varsta > 60 ani, toti cei care au avut o complicatie, cei cu PLT > 1,5 milioane indiferent
de varsta, toti cei cu FR CV si trombocite intre 1-1,5 milioane si pacientii tineri < 40 ani cu FR
CV+.
Tratament:
HIDROXIUREEA: 500 mg- 1g are in timp un oarecare risc leucemogen , dar controleaza bine
trombocitoza si fenomenele trombotice; e indicat pacientilor cu complicatii sau varsta > 60
ani.
ANAGRELIDUL: controleaza doar seria trombocitara, e de electie la pacientul tanar < 60 ani,
insa are reactii adverse CV proprii ( retentie hidrosalina, edeme, palpitatii, etc ). Nu
controleaza leucocitoza sau alte fenomene generale, insa are avantajul de a fi non-
leucemogen.
INTERFERONUL: 3 milioane unitati x 3/saptamana e un medicament cu rezultate bune la
pacientii < 60 ani sau in sarcina , controleaza bine fenomenele trombotice dar are reactii
adverse multiple.
ASPIRINA: in doza mica, a nu se asocia la cei cu diateza hemoragica sau la cei care au avut
deja o complicatie hemoragica. Pentru pacientii tineri, < 40 ani, fara patologie trombotica, cu
valori medii ale PLT ( sub 1 milion), se poate obtine controlul doar cu Aspirina in doza mica!
Daca numarul PLT e , platetfereza sau Mustargenul/ Caryolysine ( alchilant ce scade
selectiv numarul de PLT) sunt de mare ajutor. In plus, e imperios necesara eliminarea sau
scaderea pe cat posibil a FR CV si atentie la interventiile chirurgicale, ce trebuie sa se
desfasoare sub control total hematologic si hemodinamic!

3. Metaplazia mieloida cu mielofibroza

E o boala clonala a celulei stem in care atat fibroblastii cat si fibroza sunt reactive, post-
citokine eliberate de megakariocite si de celulele stromale. Initial e vorba de o fibroza
reticulinica, apoi de una colagenica, ulterior, progresiv, MO e dizlocata de fibroza cu aparitia
unei hematopoieze insuficiente ce duce la o hematopoieza extramedulara ( splina, ficat, alte
sedii).
Citokinele stimuleaza si osteosinteza, aparand osteoscleroza, iar la nivelul circulatiei sanguine
un asa-numit trafic al celulelor hematopoietice CD34+ ( ce au fost dizlocate). La nivelul
cavitatilor medulare apare angiogeneza.
Din punct de vedere clinic boala evolueaza stadial, existand o etapa pre-fibrotica
( hipercelulara) in care predomina hiperplazia MK si granulocitelor la nivelul MO si in care
boala nu se poate diferentia de o proliferare; etapa fibrotica propriu-zisa , in care progresiv
dimensiunile splinei , apare anemia, semnele de insuficienta medulara, PLT, leucocitele,
pentru ca in etapa de MMM constituit sa predomine o SM marcata, cu splina ce atinge
dimensiuni gigante ( sunt cele mai mari spline), cu semne de anemie si insuficienta medulara
severa, trombopenie cu sindrom hemoragipar cutaneo-purpuric, sindrom infectios +/- febra,
semne de hipermetabolism, stare de rau general ( topirea masei musculare, G, transpiratii
profuze), posibil semne de guta sau alte complicatii legate de nivelul de acid uric,
discomfort masiv abdominal ( satietate precoce, fenomene de HTPo), pe acest fundal putand
sa apara marile decompensari organice in corelatie cu focarele de hematopieza
extramedulara pe diverse tesuturi.
Hematologic: tablou leuco-eritroblastic: deviere la stanga pana la promielocit si blast,
prezenta eritroblastilor cu eozinofilie si bazofilie; modificari mari pe seria rosie: hematii in
lacrima ( dacriocite), cu corpi Jolly, inele Kabot, cu anizocitoza si poikilocitoza;
modificari pe seria trombocitara ( anizocitoza, cu trombocite gigante alaturi de trombocite
foarte mici, fragmente de MK si MKblasti chiar).
Tabloul leucoeritroblastic poate sa apara si in alte cauze de dizlocare medulara!
Biopsia MO evidentiaza modificarile MK si fibroza in diferite grade. Punctia poate fi alba,
neconcludenta datorita fibrozei.
Diagnosticul pozitiv conform criteriilor WHO presupune 3 criterii majore ( 1.proliferarea
MK cu MK displazice, insotita de fibroza reticulinica/colagenica, sau biopsie medulara
sugestiva de fibroza, 2. lipsa criteriilor de diagnostic pentru alte proliferari cronice, 3.
prezenta anomaliilor clonale JAK2 V6/17F sau altele) si 2 criterii minore (1.Tablou
leuco-eritroblastic 2. LDH 3. Anemia 4.SM).
Tratamentul: nu exista un tratament curativ propriu-zis, singurul tratament cu viza curativa e
transplantul medular heterolog la pacientii <60 ani cu donatori familiali compatibili. Celelalte
tratamente disponibile au viza mai ales simptomatica.
1. Corectarea anemiei cu transfuzie de masa eritrocitara ( riscuri: supraincarcarea cu Fe)
sau folosirea Epo +/- biocatalizatori de tipul acid folic, vitamina B6.
2. Tratarea SM, citoreductor ( poate sa citopenia), prin iradiere splenica daca splina e
dureroasa si mare, prin splenectomie ( nu are indicatie per primam).
3. Corticoterapie in doze mici, mai ales acolo unde exista sindrom hiperanabolic
important; vitamina D3 si androgeni de sinteza( necesarul transfuzional prin efect
anabolic), Talidomida/ Lenalidomida ( imunomodulator si antiangiogenic).
4. Daca trombocitemia e severa si asociaza sindrom hemoragipar se face transfuzie de
masa trombocitara.
5. Daca numarul leucocitelor e mare se face citoreductie cu hidroxiuree sau Ara-C doza
mica sc.
Decesul pacientilor e fie printr-o complicatie ( hemoragie, tromboza, IC, IH) fie prin
transformarea intr-o leucemie acuta, cu prognostic extrem de rezervat ( pacientul este
irecuperabil).