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La enfermedad de Fabry-Anderson:
estado actual del conocimiento
Olynka Vega-Vega,* Anglica Prez-Gutirrez,* Ricardo Correa-Rotter*
* Departamento de Nefrologa y Metabolismo Mineral, Instituto Nacional de Ciencias Mdicas y Nutricin Salvador Zubirn.
Fabry-Anderson e
disease: RESUMEN
current state of knowledge
kno
no l e
La enfermedad de Fabry-Anderson es una patologa lisosomal
ABSTRACT de depsito, secundaria a la deficiencia de la enzima -galacto-
sidasa. Este defecto enzimtico ocasiona la acumulacin pro-
Fabry-Anderson disease is a lysosomal storage disease caused gresiva de glucoesfingolpidos en el interior de diversos tipos
by deficiency of the enzyme -galactosidase. This enzymatic celulares. Generalmente, la deficiencia enzimtica es completa,
defect results in the accumulation of glycosphingolipid into lo que ocasiona participacin multisistmica, con afeccin pre-
different lines cells. Usually the deficiency is complete, dominante en corazn, rin, sistema nervioso central y peri-
resulting in a multisystem disorder, with injury in different frico. Sin embargo, en algunos pacientes la deficiencia
organs, predominantly heart, kidney and nervous system. enzimtica puede ser parcial, lo cual se traduce en variantes
However, in some patients the enzymatic deficit is partial and de la expresin clnica (variante renal y/o cardiaca), lo cual
causes diverse clinical variants of the disease (renal or cardiac contribuye a la dificultad en su diagnstico y al desconoci-
variety), this cause a difficult diagnostic and the absence of miento de su epidemiologa. En el presente artculo se hace
real epidemiology data. This review is about the epidemiology, una revisin de su epidemiologa, el defecto metablico de la
the metabolic defect of this disease, its molecular and genetics enfermedad, las bases moleculares y de herencia; las variantes
bases, the different forms of clinical presentation and the de la expresin clnica y la terapia de reemplazo enzimtico.
enzyme replacement therapy.
ey words.
Key w d Fabry-Anderson disease. Physiopathology. Lyso- b s clave. Enfermedad de Fabry-Anderson. Fisiopato-
Palabras
somal storage disease. -galactosidase. Glycosphingolipids. loga. Enfermedad por depsito lisosomal. -galactosidasa.
Glicoesfingolpidos.
i
Revista es
de Investigacin c / Vol. 63, Nm. 3 / Mayo-Junio, 2011 / pp 314-321
Clnica
pacientes con lesiones cutneas generalizadas que medad en varones en dilisis entre 0.2 y 1.2%. 13-15
llamaron angioqueratomas corporales difusos; sin Esto indica que la prevalencia de la EF-A en varones
embargo, se desconoca la etiologa de la patologa, en dilisis es superior entre 15 y 80 veces a la espe-
as como su involucro multisistmico.1,2 Durante los rada segn los registros. Estos pacientes no diag-
siguientes 100 aos se realizaron grandes avances nosticados antes del inicio de la dilisis, a menudo
en el conocimiento de la fisiopatologa y en la forma presentaban formas incompletas, con pocas o ningu-
de herencia de esta enfermedad. na manifestacin clnica extrarrenal de la enferme-
En 1947, por primera vez, se sugiri que se trata- dad salvo afeccin cardiaca, principalmente
ba de una enfermedad por acmulo o depsito, ya hipertrofia de ventrculo izquierdo.11,13 Por otro
que en todos los rganos afectados se encontraban lado, no se conoce la prevalencia de la EF-A en pa-
vacuolas intracelulares de aspecto espumoso. En cientes con enfermedad renal no sometidos a trata-
1963, el material acumulado en esas vacuolas fue miento renal sustitutivo o bien en mujeres que antes
identificado como un GSL.3 Cuatro aos despus, se slo se consideraban portadoras de la enfermedad.
identific que la causa de la enfermedad era el dficit
de la enzima responsable del catabolismo de la GL-3, DEFECTO METABLICO
la -galactosidasa (-GAL).4,5 Este descubrimiento DE LA ENFERMEDAD
permiti realizar el diagnstico de la enfermedad me-
diante la determinacin de los niveles plasmticos de Los GSL son componentes de las membranas
la -GAL. Sin embargo, no fue sino hasta 1989 plasmticas, principalmente de los eritrocitos, hepa-
cuando se identific y secuenci el gen que codifica tocitos y clulas epiteliales renales. Estas macromo-
la -GAL; este gen se localiza en el brazo largo del lculas son sintetizadas a nivel heptico, luego se
cromosoma X (Xq22.1).6 Este descubrimiento permi- incorporan en las partculas de lipoprotenas para
ti el estudio molecular de la enfermedad, lo que cul- ser trasportadas en la circulacin sistmica hacia
min en el desarrollo de la terapia de reemplazo con las clulas donde sern integradas en las membra-
enzima recombinante, hecho que ha sido el gran par- nas. El 25% de estos GSL plasmticos son sintetiza-
teaguas en la historia natural de esta enfermedad. dos cada da y el resto deriva del recambio de los
eritrocitos senescentes.16 Finalmente los GSL son
EPIDEMIOLOGA endocitados en las clulas y degradados en los liso-
somas.
La incidencia de la enfermedad de Fabry se estima El catabolismo de estas complejas macromolcu-
que oscila entre un varn afectado de cada 40,000- las requiere de la accin de varias enzimas hidro-
60,000 nacidos vivos sin existir diferencias entre ra- lticas, principalmente la -GAL. Esta enzima
zas.7 Sin embargo, se desconoce su incidencia global hidroltica se sintetiza como un precursor proteico
en ambos sexos, ya que se deberan incluir las for- de 429 aminocidos.17 El primer precursor sufre una
mas incompletas de comienzo tardo, tanto en varo- primera glucosilacin en el retculo endoplsmico
nes como en mujeres, que generalmente no se (RE) desencadenando una serie de modificaciones de
diagnostican. En un estudio italiano, de 37,104 neo- su estructura y que incluyen fosforilacin de los
natos varones se encontr que 12 (0.03%) tenan la residuos de manosa, lo cual es necesario para su
EF-A; en ninguno de los casos se conoca un antece- localizacin final dentro de los lisosomas.18 Un por-
dente familiar, lo cual sugiri que dichos casos po- centaje de la enzima fosforilada es secretada de las
dran corresponder a formas tardas o incompletas.8 clulas y recaptada por endocitosis. Esta ltima
Esto pone de manifiesto que las variantes incomple- accin es mediada por receptores transmembrana es-
tas pueden ser ms comunes que la variante clsica. pecficos (receptores manosa-6-fosfato).19 Esta secre-
Por otro lado, se ha descrito que la EF-A est pre- cin y recaptura de la -GAL es la que hace posible
sente en 3-4% de los pacientes con hipertrofia del la administracin de la terapia de reemplazo enzim-
ventrculo izquierdo de etiologa no determinada,9 y tico de forma exgena20 (Figura 1).
en 5% de una serie de pacientes con accidentes cere- Al existir una deficiencia cuantitativa de la -GAL,
brovasculares de etiologa desconocida.10 La preva- los GSL especialmente la GL-3 no se metabolizan y
lencia de varones en dilisis, con insuficiencia renal se acumulan dentro de los lisosomas en diversas es-
crnica de origen desconocido y diagnosticados de tirpes celulares, incluyendo clulas endoteliales, peri-
novo con EF-A fue entre 0.22-0.30%.11,12 Estos estu- citos, epitelio renal, miocardiocitos, neuronas y
dios fueron llevados a cabo en Estados Unidos, clulas de la crnea. La acumulacin lisosomal de
Europa y Japn, y sitan la prevalencia de la enfer- esta macromolcula da como resultado disfuncin,
g 1. Sntesis de la -GAL. El primer precursor de la -GAL sufre una primera modificacin en el retculo endoplsmico rugoso. Luego pasa al
Figura
aparato de Golgi donde se fosforilan los residuos de manosa. Un porcentaje de la enzima fosforilada es secretada de las clulas y recaptada por endocito-
sis. Esta recaptura es mediada por receptores transmembrana de manosa-6-fosfato.
tanto lisosomal como celular, desencadenando una las balsas lipdicas, traducindose en anormalidades
respuesta tisular inflamatoria que, finalmente, se tra- en el transporte de micro y macromolculas.24
duce en isquemia tisular y celular crnica, y dao Por otro lado, se sabe que los pacientes con EF-A
multisistmico irreversible (Cuadro 1). de grupo sanguneo AB o B pueden padecer una en-
La acumulacin de GL-3 en las clulas del endote- fermedad ms agresiva, ya que el grupo sanguneo B
lio vascular da lugar a la disminucin progresiva de tiene mayor cantidad de residuos -galactosil.25
la luz vascular hasta ocluirla por completo, alteran-
do la reactividad vascular y generando un estado BASES MOLECULARES
protrombtico.21 Todo en conjunto origina eventos Y HERENCIA
isqumicos que afectan varios sitos del organismo
(rin, corazn, cerebro, intestinos, etc.), los even- El gen que codifica la -GAL est localizado en el
tos cardiovasculares (principalmente la cardiopata brazo largo del cromosoma X (Xq22.1). 6 Tiene
isqumica y los accidentes cerebrovasculares) son 12,000 pares de bases (pb) y contiene siete exones
las causas de mortalidad ms frecuentes de estos pa- con un tamao inferior a 300 pb cada uno. Hasta el
cientes.22,23 Otro mecanismo que contribuye al dao momento se han identificado ms de 400 mutacio-
celular en esta enfermedad es la composicin altera- nes en el gen de la a-GAL, que se distribuyen en los
da de los lpidos de la membrana celular, lo cual da siete exones ( Human Gene Mutation database ,
lugar a alteraciones en el transporte y almacena- http://archive.uwcm.ac.uk/uwcm/mg/hgmd0.html);
miento de las protenas transmembrana asociadas a sin embargo, ninguna mutacin se presenta con
Renal Podocitos, mesangio, endotelio glomerular, Esclerosis glomerular, atrofia tubular, fibrosis intersticial.
epitelio de la cpsula de Bowman, asa de Henle
y tbulo distal; msculo liso y endotelio de
arterias y arteriolas; clulas intersticiales.
Nervioso Endotelio vascular, vasa vasorum, Dao isqumico (anormalidades protrombticas y obstructivas) y falla
neuronas del sistema nervioso metablica que causa disfuncin neuronal, prdida de fibras mielnicas y
central y perifrico, incluyendo la amielnicas, leucoencefalopata multifocal isqumica de pequeos vasos,
raz dorsal y ganglios autnomos. ectasia de grandes vasos.
Dermatolgico Endotelio vascular, msculo liso, Fragilidad capilar y ectasia vascular en la epidermis, adelgazamiento
fibroblastos, perineurio, glndulas de vasos pequeos alrededor de glndulas sudorparas.
sudorparas, epitelio.
Oftalmolgico Epitelio corneal, cristalino, Vetas en epitelio corneal, angiopata de conjuntiva y retina, obstruccin
endotelio vascular. de la arteria central de la retina, disminucin en la secrecin lagrimal.
HVI: Hipertrofia ventricular izquierda. CI: Cardiopata isqumica. ACVA: Accidente cerebrovascular agudo. TIA: Accidente isqumico transitorio. IRC: Insufi-
ciencia renal crnica.
cabo esfuerzos para tratar la enfermedad con terapia Muy caracterstico de estos pacientes son los pe-
de reemplazo enzimtico (TRE).31 riodos de exacerbacin de las acroparestesias, las
La forma clsica de la enfermedad suele caracteri- cuales han sido llamadas crisis de dolor de Fabry y
zarse por el dficit absoluto de la actividad enzimti- que duran desde horas hasta das.36
ca (< 1%)32,33 (Cuadro 2). Por otro lado, defectos Las manifestaciones en las mujeres son variables,
enzimticos parciales (1-30% de actividad de la - pueden ser asintomticas o presentar el cuadro cl-
GAL) dan lugar a formas incompletas de comienzo nico de la enfermedad igual a los hombres.37,38 Aun-
tardo (a partir de los 20-30 aos), con afeccin pre- que algunas mujeres pueden llegar a tener una
dominantemente cardiaca y/o renal, con ausencia de expectativa de vida normal, algunas tienen sntomas
otras manifestaciones clsicas de la enfermedad. desde la infancia como acroparestesias o proteinuria
y durante la edad adulta pueden desarrollar hiper-
ma
Forma i a
clsica trofia del ventrculo izquierdo o manifestaciones re-
nales.26
Los hombres con la forma clsica de la enfermedad
tienen poca o nula actividad de la -GAL, lo cual re- a n
Variante a
cardiaca
sulta en manifestaciones sistmicas graves incluyen-
do aqullas del sistema nervioso, renales, cardiacas y Los pacientes con variante cardiaca de EF-A pre-
vasculares. Se hacen evidentes tempranamente, por sentan cardiomegalia despus de los 40 aos.39 En
lo general, en la segunda dcada de la vida y antes estudios recientes se ha documentado que la EF-A es
de existir primero tratamiento dialtico y posterior- una causa de hipertrofia de ventrculo izquierdo40 o
mente a reemplazo enzimtico; la expectativa de vida cardiomiopata hipertrfica.41 En las biopsias de los
de estos pacientes era de 40 aos,34 con la introduc- pacientes con estas variantes se ha encontrado acu-
cin de la terapia dialtica y el trasplante renal, la mulacin de la GL-3, en el miocardio, pero no en el
expectativa de vida aument a 50 aos.35 Las mani- endotelio vascular.42 A nivel valvular, se ha obser-
festaciones clnicas inician en la infancia o adoles- vado el depsito de GL-3 lo que se traduce en fibrosis,
cencia y son: calcificacin e insuficiencia valvular. Las lesiones
ms comunes son insuficiencia de leve a moderada
Acroparestesias. en las vlvulas artica, tricspide y mitral.43 Gene-
Angioqueratomas. ralmente, son pacientes que tienen actividad resi-
Hipohidrosis. dual de la a-GAL, lo cual previene la acumulacin
Opacidades corneales. del GSL en otros rganos.
Proteinuria.
Hipertrofia de ventrculo izquierdo. i
Variante renal
Arritmias.
Eventos cerebrovasculares. Los pacientes con variante renal presentan pro-
Alteraciones gastrointestinales. teinuria en grados variables, disminucin en la tasa