FARMACOS QUE AFECTAN LA CALCIFICACION Y EL RECAMBIO OSEO

Calcio

Es el elemento ms abundante en el cuerpo humano. El 99% se encuentra en

el esqueleto, en donde en conjunto con el fsforo forma cristales de
hidroxiapatita, y el 1% restante ejerce otras importantes funciones. Si se
considera la cantidad total existente en el hueso y la funcin estructural que el
hueso cumple en el organismo, se comprende la importancia que tiene
asegurar su suministro y evitar su desgaste,
especialmente teniendo en cuenta que es un tejido
que est en constante recambio de sus
componentes.

Es el principal catin bivalente extracelular. En

adultos el valor normal de calcio srico oscila entre
8.5 10.4 mg/100ml, e incluye tres formas
qumicas diferentes: ionizado (50%), ligado a
protenas (40%) y como parte de complejos (10%).
El calcio ionizado es el que ejerce efectos
biolgicos, y cuando se perturba su concentracin
produce los sntomas caractersticos de
hipocalcemia o hipercalcemia. El calcio inico
regula: la transmisin nerviosa, tanto en lo que es
liberacin de neurotransmisores como en las
variaciones de potencial, interviene en la
contraccin de fibras musculares (lisas y estriadas), regula el movimiento de
organelos intracelulares, participa en fenmenos de liberacin de mediadores,
en la coagulacin sangunea, acta como segundo mensajero, etc.

Funciones:

Transmisin nerviosa
Contraccin de fibras musculares
Regula movimiento de organelos intracelulares
Fusin y liberacin de vesculas de almacenamiento
Coagulacin sangunea
Acta como segundo mensajero
Esencial en la formacin y remodelado del hueso

Regulacin

La concentracin extracelular del calcio ionizado es controlada estrictamente

por hormonas que regulan su absorcin en los intestinos y su salida por los
riones, y cuando es necesario, las mismas hormonas regulan el suministro
temporal desde el gran depsito: el hueso. Diversas hormonas interactan
entonces para regular la homeostasis del calcio. Las ms importantes: la
hormona paratiroidea o parathormona (PTH), el calcitriol (1,25
dihidroxivitamina D) y la calcitonina, las cuales actan a nivel de los riones,
intestinos y huesos.

La funcin principal de la PTH es conservar la concentracin

constante de calcio ionizado, de hecho en perodos de
hipocalcemia se secreta una mayor cantidad de PTH. En
hueso intensifica la resorcin sea estimulando los
osteoclastos. En rin disminuye la excrecin renal de calcio
y aumenta la excrecin renal de fosfato, asimismo estimula la
conversin de vitamina D a su forma biolgicamente activa,
calcitriol, el cual mejora la absorcin intestinal de calcio. Con
todo lo anterior incrementa la llegada de calcio al lquido
extracelular. El calcio ionizado plasmtico constituye el
principal factor que regula la secrecin de PTH, al disminuir la
concentracin de calcio aumenta la secrecin de PTH, en
tanto que altas concentraciones de calcio la inhiben.

La vitamina D facilita la absorcin de calcio en el intestino

delgado, disminuye la excrecin renal de calcio y fosfato, y
favorece la movilizacin de calcio desde el hueso. Tambin ejerce efectos
directos en la mineralizacin del hueso.

La calcitonina es una hormona hipocalcmica cuyas acciones por lo comn son

contrarias a las de la PTH. Inhibe la resorcin sea e inhibe la reabsorcin de
calcio en los riones, favoreciendo su eliminacin por orina.

Farmacocinetica

El mineral penetra al organismo por la va intestinal. En la porcin proximal del

duodeno se produce por transporte activo que depende de vitamina D, en
tanto que la difusin facilitada en todo el intestino delgado explica la mayor
parte de la captacin del calcio total. Los glucocorticoides disminuyen su
absorcin. Cabe destacar que la cantidad de calcio absorbida depende de la
cantidad ingerida; con cantidades pequeas la absorcin es buena, pero en las
dosis prximas a 500mg se saturan los mecanismos de transporte y la
absorcin disminuye, de all que los suplementos deban administrarse en dosis
no mayores de 500mg, que es la cantidad que aportan la mayora de los
preparados comerciales. Es recomendable su administracin con los alimentos,
preferiblemente en la noche, ya que se ha propuesto, no demostrado, que la
disminucin del pico nocturno que presenta la PTH permite una mejor
conservacin del hueso.
La eliminacin es renal. Se realiza por filtracin pero el 95%
del calcio filtrado se reabsorbe en el tbulo. La insuficiencia
renal altera profundamente su proceso de eliminacin, con
importantes repercusiones sobre el metabolismo seo.
Los diurticos modifican la eliminacin de calcio: las
tiazidas favorecen la reabsorcin de calcio, mientras los
diurticos de asa favorecen su eliminacin.

Preparados farmacolgicos:

Existen diversas sales de calcio, que pueden

administrarse por va oral o endovenosa

Va oral: carbonato, citrato, fosfato, pidolato y

lactogluconato de calcio.
Via endovenosa: Cloruro y gluconato de calcio.

La preferencia por uno u otro preparado de administracin

oral depende de varios aspectos. Uno de ellos es la facilidad de absorcin, en
donde el citrato de calcio es superior a las otras sales, adems este disminuye
el riesgo de litiasis renal clcica, potencialmente aumentado al administrar
calcio, ya que la presencia del citrato en orina disminuye su desarrollo. Otro
aspecto es la concentracin de calcio en la sal: el carbonato de calcio es la ms
rica en calcio.

Aplicaciones teraputicas:

Hipocalcemia.
Osteoporosis.
Osteomalacia (hipovitaminosis D en adultos), que cursa con
hipocalcemia. Es un trastorno caracterizado por la acumulacin
generalizada de matriz sea con mineralizacin deficiente.
Osteodristrofia renal o raquitismo de origen renal. Acompaa a la IRC y
se caracterizada por una menor conversin de 25(OH)D3 en calcitriol.
Los aspectos fisiopatolgicos bsicos reflejan disminucin de los niveles
de calcio, de tal manera que surgen fenmenos secundarios en un
intento de conservar los niveles circulantes de calcio a expensas del
hueso.
Hipoparatiroidismo, donde el tratamiento predominante es la Vitamina
D, pero en ocasiones se necesita suplementar la alimentacin con Calcio.
Uso de medicamentos (esteroides)

Efectos adversos

En las dosis recomendadas el calcio por va oral tiene pocos efectos

secundarios: puede producir estreimiento o flatulencia. En personas con
hipercalciuria, en teora, pueden favorecer la formacin de clculos. El
carbonato de calcio, por ser alcalino, puede ocasionar fenmenos de
hiperacidez gstrica de rebote cuando se administra en ayunas. Por va
endovenosa, las sales de calcio deben administrarse lentamente y bajo control
electrocardiogrfico ya que pueden producir arritmias cardiacas.

Vitamina D

Metabolismo
Administracin
Considerada anteriormente
endovenosa
como un factor exgeno
(vitamina D2) necesaria
para el desarrollo, en la
actualidad se sabe que
adems es un elemento endgeno que cumple un papel hormonal (vitamina
D3) a travs de su metabolito activo.

El ergocalciferol (vitamina D2) se encuentra en plantas, y es absorbida, a partir

de los alimentos naturales, en el yeyuno y primera porcin del ileon,
transformndose posteriormente en metabolitos activos 25-hidroxivitamina D2
y 1,25-dihidroxivitamina D2. Su actividad biolgica es idntica a la vitamina D3,
pero se elimina antes del organismo, por lo que su efecto termina siendo
menor.

El colecalciferol (vitamina D3) es la forma animal de la vitamina D. Se sintetiza

en piel por accin de la radiacin ultravioleta que acta sobre su precursor: 7-
deshidrocoslesterol. El colecalciferol no es biolgicamente activo, requiere la
hidroxilacin en la posicin 25 que ocurre en el microsoma heptico para
convertirse en 25-hidroxicolecalciferol, 25(OH)D3 o calcifediol. El 25(OH)D3
sufre una segunda hidroxilacin en la posicin 1 que tiene lugar en las
mitocondrias de las clulas del tbulo renal, para convertirse en 1,25-
dihidroxicolecalciferol, 1,25(OH)2D3, o calcitriol, el cual es el principal
metabolito activo de la vitamina D3 (ver grfico). Este ltimo est deficiente en
pacientes afrnicos o con insuficiencia renal grave y en pacientes con
hipoparatiroidismo, ya que la PTH es el principal factor estimulante de su
sntesis.

Existe un metabolito sinttico de la vitamina D llamado 1-hidroxicalciferol

(alfacalcidiol), el cual requiere ser hidroxilado en la posicin 25 en el hgado,
pero no es necesaria la intervencin de la PTH ni del rin, por lo que puede
utilizarse en pacientes con hipoparatiroidismo o con enfermedad renal grave.
Mecanismo de accin:

Principalmente tiene efectos genmicos: el calcitriol se une al receptor de

Vitamina D ubicado en el citoplasma de las clulas efectoras, posteriormente
el complejo hormona receptor se traslada al ncleo donde se une al ADN para
modificar la transcripcin gnica. Tambin se le han descrito mecanismos o
efectos no genmicos.

Acciones de la vitamina D:

En el intestino facilita la absorcin de calcio y fosfatos.

En el hueso tiene efectos contrapuestos: por un lado facilita la
mineralizacin del hueso, y por otro favorece la resorcin sea.
En el rin facilita la reabsorcin de calcio y fosfato.
Otros efectos del calcitriol: modifica la maduracin y diferenciacin de
mononucleares, influye en la produccin de citocinas y en la funcin
inmunitaria. Un aspecto por investigar es la posibilidad de su empleo
para inhibir la proliferacin de clulas cancerosas.

Farmacocintica

La vitamina D y sus metabolitos se absorben en el

intestino delgado, los preparados hidroxilados lo hacen
en tramos ms altos y con mayor rapidez que el
colecalciferol. La absorcin requiere la presencia de sales
biliares, y est reducida en casos de cirrosis biliar,
reseccin intestinal y enfermedad celaca. En el plasma
est unida en su mayor parte a una globulina
denominada protena fijadora de vitamina D, que tiene
mayor afinidad por el derivado 25(OH)D3, que por el
colecalciferol o 1,25(OH)2D3. La vida media del
25(OH)D3 es de 2-3 semanas y de 6 semanas en
afrnicos, y del 1,25(OH)2D3 es de 5-8 horas. Se excreta
principalmente por bilis, solo un pequeo porcentaje se
elimina por orina. El exceso de vitamina D se acumula en el tejido graso.

Preparados comerciales:
En la actualidad se disponen de preparaciones que contienen
vitamina D, calcifediol, calcitriol y alfacalcidiol. El alfacalcidiol
y calcitriol son de eleccin en pacientes con funcin renal
deteriorada, ya que no requieren de la segunda hidroxilacin
que ocurre a nivel renal para activarse. El calcifediol, al evitar
o no requerir la primera hidroxilacin que ocurre en hgado,
est indicado en pacientes con disfuncin heptica.

Efectos adversos:

La administracin excesiva de vitamina D puede

producir un cuadro txico de hipervitaminosis (mas
frecuente en nios tratados con dosis elevadas). Los
primeros sntomas guardan relacin con la
hipercalcemia que origina: debilidad, cansancio,
fatiga, nuseas y vmitos; afeccin renal: prdida de
la capacidad para concentrar orina, poliuria, polidipsia
y nicturia. Es posible el depsito de calcio en tejidos
blandos: rin, vasos sanguneos, corazn y pulmn.
Su tratamiento requiere la suspensin del frmaco,
dieta baja en calcio, glucocorticoides e infusin
abundante de lquidos; tambin es til el uso de
diurticos de asa (furosemida).

Bisfosfonatos

Son compuestos qumicos anlogos al pirofosfato inorgnico. El pirofosfato

inorgnico esta constituido por un tomo de oxgeno unido a dos tomos de
fsforo (P-O-P), est presente en el plasma y en el lquido extracelular, y su
funcin es inhibir el depsito de minerales en la matriz orgnica de los tejidos.
En el hueso el osteoblasto produce la fosfatasa alcalina, enzima que pertenece
a la familia de las pirofosfatasas y cuya funcin es degradar el pirofosfato
inorgnico permitiendo de esta manera el depsito de minerales en la matriz
colgena del hueso. Los bisfosfonatos poseen, a diferencia del pirofosfato, un
tomo de carbono en lugar del tomo de oxigeno (P-C-P) lo que les confiere por
un lado resistencia a la degradacin por parte de la fosfatasa alcalina, y por
otro dos enlaces libres que permiten la adicin de cadenas laterales, que segn
su composicin, le otorgan al bisfosfonato diferentes propiedades qumicas, as,
el grupo hidroxilo de una de sus cadenas laterales, es el responsable de la gran
afinidad de los bisfosfonatos por los cristales de hidroxiapatita del hueso.

Ellos inhiben directamente la resorcin sea (actividad antiresortiva). Su

actividad se concentra en los sitios de remodelado activo.
Clasificacin

Primera generacin: contienen cadenas laterales mnimamente modificadas.

Clodronato
Etiodronato

Segunda generacin o aminobisfosfonatos: contienen un

grupo nitrgeno en la cadena lateral. Su potencia es de 10 a
100 veces mayor que los de primera generacin.

Alendronato
Pamidronato
Ibandronato

Tercera generacin: contienen un tomo de nitrgeno con un

anillo heterocclico. Son 1000 veces ms potentes que los de
primera generacin.

Risedronato
Zoledronato

Mecanismo de accin:

Su actividad antiresortiva implica dos mecanismos primarios:

Induccin de la apoptosis de osteoclastos. Este mecanismo explica el efecto

antiresortivo de los bisfosfonatos de primera generacin. Cuando los
osteoclastos comienzan la resorcin de una zona impregnada con
bisfosfonatos, estos pasan a su interior, e inhiben su actividad y facilitan su
apoptosis. Son metabolizados a un anlogo no hidrolizable del ATP que es
citotxico para el osteoclasto y determina su apoptosis.

Los bisfosfonatos nitrogenados (2da y 3era generacin) no son metabolizados

dentro del osteoclasto, sino que actan inhibiendo un paso metablico en la
va del mevalonato, implicada en la sntesis del colesterol (inhiben la
farnesildifosfato sintetasa, FPP). La va del mevalonato tiene la finalidad,
adems de producir colesterol, de sintetizar lpidos que son necesarios para la
transferencia de cadenas de cidos
grasos a protenas de sealizacin
(proceso llamado prenilacin). Sin
ello, diversos fenmenos no
pueden desarrollarse, incluidos la
estructuracin del citoesqueleto
para que el osteoclasto adopte la
morfologa necesaria para la
resorcin sea, as como la
formacin de las vesculas que
contienen los hidrogeniones que se
secretan para disolver el hueso.

Farmacocintica:
Todos despus de ser ingeridos casi no son absorbidos en el intestino, siendo
su biodisponibilidad muy pequea, de menos del 1 % (alendronato,
risedronato) a un 6% (etiodronato, tiludronato). Por tal razn es necesario
ingerirlos en ayunas, con un vaso de agua, y como mnimo 30 minutos antes
del desayuno. Adems para evitar el riesgo de aparicin de esofagitis en los
pacientes que los consumen, el paciente debe
permanecer en posicin erecta (no acostarse) durante 1
hora posterior a su ingestin, esto minimiza el riesgo de
reflujo. Se depositan en el tejido seo, unindose a los
cristales de hidroxiapatita, acumulndose principalmente
en las zonas de resorcin sea. Se excretan intactos
predominantemente por orina; no se recomienda su uso
en personas con una depuracin de creatinina menor de
30ml/min. Por otra lado, parte del frmaco que va siendo
liberado del hueso durante el proceso de remodelado seo
puede ser captado de nuevo por la hidroxiapatita
(recirculacin), por lo que su semivida en el tejido seo
puede llegar a ser de aos, sin embargo, la
transcendencia de esto no est bien establecida. En la
actualidad se utilizan formas de administracin oral
semanal que son mejor tolerados (Alendronato, Risedronato) y mensual
(Ibandronato), as como de administracin IV por perodos ms espaciados
(trimestral con el Ibandronato, anual con el Zoledronato).

Indicaciones:

Osteoporosis (principalmente alendronato y risedronato).

Hipercalcemia asociada a neoplasias (Zoledronato es el ms eficaz).
Enfermedad de Paget con remodelado muy elevado. La enfermedad de
Paget se caracteriza por uno o varios focos de remodelado desordenado
del hueso. La anormalidad primaria es la mayor resorcin sea, seguida
de formacin exuberante de hueso nuevo de poca calidad.
 Metstasis seas (mama,
prstata). Frenan su
crecimiento, disminuyen el
dolor y la fragilidad sea. Se
recomiendan por va IV
pamidronato o zoledronato

Efectos adversos:

Riesgo de osteomalacia con el

uso de etiodronato lo que ha
limitado su uso en la
actualidad.
Los administrados de forma
oral pueden irritar el esfago,
por lo general son tolerados
satisfactoriamente pero algunas personas presentan sntomas de
esofagitis, que puede conducir a la larga a una estenosis esofgica; el
riesgo de ello puede reducirse si se siguen con exactitud las normas al
momento de ingerirlos, si aparece alguna sintomatologa se recomienda el
uso de inhibidores de la bomba de protones antes de acostarse. Por esta
razn no deben ser administrados en personas que no puedan permanecer
de pie, en aquellas que presenten sntomas de enfermedad del tracto GI
activa, o que presenten retardo del vaciamiento del esfago (por
estenosis, acalasia, trastornos graves de la motilidad, etc).
Incremento del riesgo de cncer de esfago (?). Se requieren ms estudios
para determinar esta relacin.
Los de administracin IV, pueden desencadenar fiebre, mialgias,
linfopenia, molestias leves, que son de breve duracin y por lo general no
aparecen con las sucesivas administraciones.
El zoledronato se ha vinculado con efectos txicos en riones, con
deterioro de su funcin y posible insuficiencia renal, sobretodo si se
administra en forma rpida, por lo que al paciente que lo recibe se le
deben realizar pruebas de funcionalismo renal antes del tratamiento y
peridicamente luego de iniciado el mismo.
Necrosis avascular maxilo-mandibular: se ha presentado en pacientes
tratados con alendronato, pamidronato, risedronato y zoledronato (ms
con este ltimo), y se ha demostrado que es tiempo dosis dependiente.
La mayora de los casos reportados son de pacientes con patologas seas
asociadas a neoplasias que reciben zoledronato. A dosis convencionales de
bisfosfonatos por va oral para el tratamiento de la osteoporosis este
efecto es bastante raro.
La administracin endovenosa rpida se ha relacionado con aparicin de
hipocalcemia, aunque leve e infrecuente.
 Inflamacin de estructuras oculares (uvetis, conjuntivitis, etc), reacciones
alrgicas, anormalidades en las pruebas de funcionalismo heptico y dolor
msculo-esqueltico, han sido reportadas.

Existe mucho debate sobre si la administracin de bisfosfonatos durante

mucho tiempo, y a dosis excesivas, puede conducir a una situacin de hueso
congelado en que la resorcin sea est inhibida, hasta el extremo de que se
haga imposible cualquier renovacin de tejido seo. Ello seria
contraproducente porque la falta de renovacin sea podra ocasionar la
acumulacin de lesiones seas por fatiga, que haran al hueso ms propenso a
las fracturas. No se ha podido demostrar la realidad de este fenmeno. Sin
embargo, un estudio report, en pacientes tratados crnicamente -entre 3 y 8
aos- con bisfosfonatos a dosis usuales, retardos en la consolidacin de
fracturas, las que ocurrieron en sitios no habituales. Las biopsias en estos
casos mostraron un hueso hipocelular, adinmico. Esto ilustra prcticamente lo
que se discuta desde hace ya tiempo como posibilidad terica: el riesgo de
inducir de modo crnico un freno intenso de la remodelacin.

Contraindicaciones:

Pacientes con alguna enfermedad activa en la mitad superior de la va

gastrointestinal.
Pacientes con alteraciones en la motilidad gastrointestinal
Pacientes con insuficiencia renal (no se recomienda su uso en personas
con una depuracin de creatinina menor de 30ml/min).