NOTAS

BIOESTADISTICAS

SOCIEDAD CIENTFICA DE ESTUDIANTES

DE MEDICINA AGUSTINOS

SOCIEMA

MISIN

La Sociedad Cientfica de Estudiantes de Medicina Agustinos

SOCIEMA tiene como fin generar y difundir conocimientos cientficos
relacionados al proceso salud-enfermedad promoviendo soluciones a
los diversos problemas de salud de la regin y del pas, a travs de la
investigacin desde pregrado; as como educacin mdica continua
permanente de nuestros miembros contribuyendo al desarrollo
institucional universitario y social.

VISIN

Ser un centro de investigacin de referencia en el mbito cientfico y

acadmico de la salud que aporta sustantivamente al desarrollo de la
medicina y en la formulacin de polticas de salud ptimas a nivel
regional y nacional.

La publicacin, principal indicador de la actividad cientfica; constituye el

objetivo final de la investigacin, razn de ser de las sociedades cientficas.

RECOPILADO POR:
Cender Udai
Quispe Juli
Freddy Ivan
Grande Quispe
SOCIEMA
INDICE

Introduccin.............I

Qu es el anlisis por intencin de tratar?......1

Medidas del efecto de un tratamiento (I): reduccin absoluta del riesgo, reduccin relativa del

riesgo y riesgo relativo.....3

El ndice kappa ....... 5

Medidas del efecto de un tratamiento (II): odds ratio y nmero necesario para tratar....8

Estimacin: intervalos de confianza............11

ndices de rendimiento de las pruebas diagnsticas........13

Contraste de hiptesis: el valor p.........15

Desviacin estndar y error estndar...........17

Revisiones sistemticas y metaanlisis............20

El control de la confusin en estudios observacionales: el ndice de propensin........23

Anlisis del tiempo hasta un evento (supervivencia)...........26

Inferencia estadstica bayesiana...................................29

Sesgos en los estudios sobre pruebas diagnsticas..................32

SOCIEMA

INTRODUCCION

En el Per la inversin y desarrollo de la investigacin cientfica no ha sido una prioridad y se ha postergado

por diversos gobiernos. A pesar que nuestro pas, experiment un importante desarrollo econmico en
los ltimos aos caracterizado por ser una economa de subsistencia, muy dependiente de la exportacin
de materias primas; la inversin en salud, educacin y ciencia han sido mnimas por lo que todava
persisten brechas en distintos sectores de la sociedad que generan injusticias e inequidades. Los pases
desarrollados poseen un alto nivel de actividad cientfica y tecnolgica, as como logros consolidados en
el bienestar de sus poblaciones, y continan invirtiendo fuertemente en investigacin. La primera potencia
del mundo, Estados Unidos invierte 2,7 % de su Producto Bruto Interno (PBI), Japn destina 3,4% del PBI,
Alemania 2,6%, Francia 2,1% y Reino Unido 1,8%, otros como Israel, que es el pas que ms invierte en el
mundo, el 4.6% del PBI, Suecia invierte 2,7%%, Finlandia 3,5%, Corea del Sur 3,5% Taiwn 2,7% y Singapur
2,6%, En Amrica Latina, Brasil es el que ms invierte, el 1% de su PBI, Chile con O,7%, y el Per solo
invierte el 0,15% de su PBI, uno de los indicadores ms bajos de Amrica y del mundo. Situacin que
debera tomarse en cuenta seriamente ya que ningn pas ha salido del subdesarrollo sin inversin en
investigacin cientfica y tecnolgica.

Todo esto influye en una severa crisis universitaria, que conlleva al obsoleto equipamiento de laboratorios
para investigacin, insuficiente poltica de transferencia tecnolgica, la limitada existencia de convenios
interinstitucionales, la carencia de recursos humanos calificados, poca tradicin y motivacin para
publicar. Haciendo que la investigacin sea nula o escasa en la gran mayora de las Universidades e
Institutos dedicados a ella. A pesar de este contexto desfavorable o tal vez motivados por el mismo, en las
ltimas dcadas ha surgido en diferentes partes de Latinoamrica un inters creciente en estudiantes de
medicina por realizar investigacin; probablemente el reconocimiento de las mltiples limitaciones haya
fomentado la creacin de redes de colaboracin entre los mismos y consecuente creacin de sociedades
o asociaciones cientficas de estudiantes de medicina (SOCEM o ACEM), fenmeno del cual no fue
excepcin el Per. La SOCIEDAD CIENTFICA DE ESTUDIANTES DE MEDICINA AGUSTINOS-SOCIEMA con

I
otras ms de 30 sociedades conforman la SOCIEDAD CIENTFICA MEDICO ESTUDIANTIL PERUANA-
SOCIMEP, que tiene como principal objetivo promover el desarrollo de la investigacin cientfica en el
pregrado de las facultades de medicina.

La investigacin es uno de los ejes de la formacin mdica, porque adems de estar estrechamente ligada
al avance de la ciencia mdica, como tal, refuerza el conocimiento del mtodo cientfico el cual es esencial
para la evolucin del conocimiento mdico. Ya que siempre ante un paciente se recoge informacin vlida
para formar un marco terico y planteamiento del problema (historia clnica), se identifican las variables,
se organiza dicha informacin y formulan una o varias hiptesis (impresin diagnstica). Luego se realiza
el estudio adecuado y obtienen datos que acepta o rechaza la hiptesis (diagnostico) que permite una
adecuada intervencin (aplicacin teraputica) y seguimiento del paciente. Finalmente se realiza el
anlisis estadstico y la discusin (anlisis de resultados clnicos), y se elabora un informe final (epicrisis).
As la investigacin y la prctica mdica, son dos caras de la misma moneda; para que se pueda alcanzar
todo su potencial es indispensable tener un continuo conocimiento una de la otra. Por ello la investigacin
precisa ser algo ms que un simple curso curricular o extracurricular para el estudiante de medicina. Debe
ser el punto de partida, camino y modus vivendi de la carrera mdica. Ms que una obligacin, debe
sentirse como necesidad y an ms, como una pasin, pues siempre hay algo que aprender, algo que
descubrir, algo por conocer: Algo que investigar.

Por ltimo, vale la pena destacar que la intencin de este pequeo manual no es competir con los
excelentes libros que existen sobre metodologa de la investigacin clnica y medicina basada en
evidencias, entre otros. Lo que pretende es transmitir, un conocimiento de los fundamentos en
investigacin clnica y dar una perspectiva al estudiante, o al mdico recin egresado sobre algunos
recursos tiles que le permitan enfrentar los desafos en los inicios de su labor de investigacin clnica, as
como generar la suficiente motivacin para que desarrolle apropiada y sostenidamente su formacin.

Atentamente

Cender Udai, Quispe Juli

Presidente de SOCIEMA 2014-2015

II
notas BIOESTADISTICAS
Qu es el anlisis por intencin de tratar?
Vctor Abraira
Jefe de Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Presentacin de la seccin
En este nmero, iniciamos una serie que denominaremos No-
tas estadsticas, cuyo objetivo fundamental es difundir los as-
pectos necesarios para entender la investigacin que se publica
en las revistas clnicas. En principio su periodicidad ser de un
artculo al trimestre, pero es posible que, en un futuro cercano,
pueda aumentar a uno al mes. Abrimos con la serie un buzn
del lector para aquellos que estn interesados en solicitar te-
mas metodolgicos y estadsticos para la serie.
En el diseo ms caracterstico del ensayo clnico aleatoriza-
do (fig. 1), un paciente puede participar en l si cumple cier-
tos criterios de inclusin. Una vez verificado que los cumple,
es asignado aleatoriamente a uno de los dos grupos de trata-
miento. A los pacientes asignados a un grupo se les adminis-
tra el tratamiento experimental, y a los asignados al otro, un
tratamiento de control. Un tiempo despus, y sin que los ob-
servadores ni los pacientes sepan qu tratamiento ha recibi-
do cada paciente (doble ciego o enmascaramiento), se observa
en todos los pacientes la variable (o variables) respuesta.
Este ideal de diseo, cuya necesidad no fue fcil de
aceptar, ya que tanto la asignacin del tratamiento al azar
como el enmascaramiento repugnan a lo que en principio
se entiende por buena prctica clnica (Altman1 recuerda
que, en un artculo publicado en Lancet en 1937, Bradford
Hill recomendaba la asignacin alternativa a cada grupo,
frente a la aleatoria), tiene por objetivo procurar que ini-
cialmente los dos grupos sean iguales en todo, excepto en
el tratamiento recibido, para que as, si al final hay dife-
rencias entre ellos, stas puedan ser atribuidas al efecto del
tratamiento (o, dicho en lenguaje ms tcnico, evitar el
sesgo de seleccin2) y procurar que las preferencias de los
investigadores y los pacientes no influyan en los resultados
(sesgo de averiguacin2). Sin embargo, en la prctica es
dudoso que este ideal se alcance, pues casi siempre hay al-
gn paciente que no satisface los criterios de entrada, no
completa el tratamiento al que fue asignado tal como se
describe en el protocolo del estudio, o no permanece en el
estudio hasta el final, lo que impide recoger todos sus datos.
El modo generalmente recomendado de evitar los sesgos
que pueden introducir estas desviaciones del protocolo es
Correspondencia: Vctor Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electnico: victor.abraira@hrc.es
Tratamiento 1
Grupo 1 Resultado
Poblacin
Grupo 2 Resultado
Tratamiento 2
Figura 1. Esquema de un ensayo clnico aleatorizado de dos ramas paralelas.
el denominado anlisis por intencin de tratar (AIT), que, se-
gn la definicin ms ampliamente aceptada3 de un grupo
de trabajo de la Asociacin Estadstica de los EE.UU., con-
siste en incluir (en el anlisis) a todos los pacientes en los
grupos en los que fueron aleatoriamente asignados, inde-
pendientemente de que cumplieran, o no, los criterios de
entrada, independientemente del tratamiento que realmen-
te recibieran e independientemente de que abandonaran el
tratamiento o se desviaran del protocolo.
Esta idea de que un paciente que fue asignado al grupo
que recibe el tratamiento A, pero que por cualquier razn
realmente recibe el tratamiento B, deba ser considerado, a
efectos del anlisis, como del grupo A parece difcil de en-
tender y quiz por ello, y a pesar de ser la estrategia reco-
mendada, por ejemplo, por el Nordic Council on Medici-
nes y la Food and Drug Administration3, a pesar de apa-
recer como ndice de calidad en la guas de lectura crtica4,
se usa poco. En una revisin5 de ensayos clnicos publica-
dos en los aos 1990-1991 en revistas de ginecologa y
obstetricia, se encontr que declaraban usar el AIT el 12%
de los ensayos; en otra posterior6, realizada sobre ensayos
clnicos publicados en 1997 en British Medical Journal,
Lancet, JAMA y New England Journal of Medicine, la propor-
cin fue del 48%; adems, los autores de ambas revisiones
resaltan que, entre quienes lo usan, el AIT es descrito y
aplicado, a menudo, inadecuadamente y que los diferen-
tes investigadores parecen interpretarlo de forma distinta.
Conviene, por tanto, precisar qu se pretende con el
AIT y los distintos aspectos a tener en cuenta en su reali-
zacin y en la lectura de artculos sobre ensayos clnicos
aleatorizados. Con el AIT se pretenden dos cosas. En pri-
mer lugar, se trata de conseguir que las condiciones inicia-
les de los dos grupos sean tan iguales como sea posible (es-
ta es la razn de la asignacin aleatoria y la esencia del di-
1

Puntos clave
El anlisis por intencin de tratar debe contemplarse
ms como una estrategia global de diseo, ejecucin
y anlisis de los ensayos clnicos, que nicamente
como una alternativa de anlisis. Es la estrategia
recomendada, sobre todo en los ensayos pragmticos.
El anlisis por intencin de tratar da una
estimacin del beneficio de un tratamiento ms
cercana a la prctica diaria (efectividad).
El anlisis por intencin de tratar es inadecuado
en los ensayos de equivalencia.
El anlisis por intencin de tratar se usa poco,
y con frecuencia se describe y aplica
inadecuadamente.
seo de un ensayo clnico), y con el AIT se persigue no
perder esa igualdad por acontecimientos no intencionados
que ocurren despus de la asignacin aleatoria. Un ejem-
plo clsico es un ensayo7 que compara un tratamiento qui-
rrgico con otro mdico. Algunos pacientes asignados al
grupo quirrgico murieron antes de poder ser interveni-
dos. Si estas muertes no se atribuyen a la ciruga, sta
muestra una menor mortalidad, pero la diferencia desapa-
rece aplicando AIT. En segundo lugar, al aplicar el AIT y
analizar a los pacientes inadecuadamente incluidos y los
que no cumplen el tratamiento, se pretende hacer que las
condiciones del ensayo clnico sean ms parecidas a las de
la prctica diaria, en la que tambin hay pacientes mal
diagnosticados y que no cumplen o cumplen parcialmen-
te el tratamiento. Es decir, el AIT permitira obtener del
ensayo clnico informacin sobre la efectividad del trata-
miento (efecto en condiciones reales) en lugar de sobre la
eficacia (efecto en condiciones ideales).
Los aspectos que deben cubrirse en el AIT son los siguientes:
Inclusiones inadecuadas. El AIT implica incluir en el anli-
sis a los pacientes que se incluyeron en el ensayo sin cum-
plir los criterios de entrada en el estudio. En la revisin de
Hollis y Campbell6 slo un 5% de los ensayos que afirma-
ban aplicar el AIT declaraban incluir a estos pacientes,
mientras que el 16% declaraban excluirlos, y el resto no
deca nada al respecto. La no inclusin de estos pacientes
slo podra estar justificada6 si el incumplimiento de los
criterios fuera idntico en ambos grupos.
Los pacientes que no reciben completo el tratamiento al que
fueron asignados, incluso que no lo empiezan, o que reci-
ben el otro, o que cambian de tratamiento durante el en-
sayo, tambin deben ser incluidos en el grupo al que fue-
ron aleatoriamente asignados.
Resultado desconocido, bien porque algunos pacientes
abandonan el ensayo y no se sabe su resultado, o bien por-
que se pierden algunos datos. La inclusin de estos pacien-
tes es el principal problema del AIT, porque implica asignar
un valor a estas respuestas desconocidas o perdidas. Hay va-
rios mtodos para ello, desde sofisticados mtodos estads-
ticos hasta el denominado anlisis de sensibilidad, que con-
siste en asignar a todos los pacientes perdidos del grupo ex-
perimental la peor de las respuestas, y a los del grupo
control, la mejor, y evaluar cunto cambia el resultado del
ensayo con estas asignaciones. El verdadero resultado esta-
ra entre este extremo conservador y el otro extremo del
anlisis, sin incluir las prdidas.
A pesar de la recomendacin general de usar el AIT en la
bibliografa sobre diseo de ensayos clnicos aleatorizados,
no faltan las crticas; hay quien argumenta3 que permitir la
inclusin en el anlisis de pacientes que no cumplen el pro-
tocolo es una manera de alentar cierta relajacin del rigor, ya
que se podra pensar: no importa si el paciente cumple o
no el tratamiento previsto, vamos a hacer el AIT!. Aunque
tambin se puede argumentar en sentido contrario3 que
plantear el AIT tiende a mejorar la calidad del diseo y eje-
cucin del ensayo clnico para no tener que enfrentarse des-
pus a las dificultades que este anlisis comporta. Por ello,
diversos autores3,6 defienden que se debe contemplar el AIT
ms como una estrategia global de diseo, ejecucin y an-
lisis que como una alternativa de anlisis.
Otra crtica3 surge en el contexto de los ensayos de equi-
valencia, es decir, en los ensayos diseados para probar la
hiptesis de que un tratamiento tiene el mismo efecto que
otro, ms barato o con menores efectos adversos (en un
ensayo convencional, la hiptesis a prueba es que un tra-
tamiento tiene ms efecto que otro, p. ej., el placebo). En
estos ensayos, el AIT aumenta la probabilidad de concluir
errneamente que no existe diferencia entre los tratamien-
tos y, por tanto, no sera la estrategia recomendable.
Por ltimo, hay que tener en cuenta que unos ensayos
tienen un objetivo fundamentalmente pragmtico6 (efecti-
vidad), de ayuda a la toma de decisiones sobre prescrip-
cin de tratamientos a los pacientes, mientras que otros
poseen un objetivo fundamentalmente explicativo6 (efica-
cia), de aportar conocimiento sobre la accin de un fr-
maco. En estos ltimos el AIT podra no ser adecuado.
BIBLIOGRAFA
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surgery in stable angina pectoris: survival at two years. Lancet
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2
notas BIOESTADISTICAS
Medidas del efecto de un tratamiento (I):
reduccin absoluta del riesgo, reduccin
relativa del riesgo y riesgo relativo
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Aunque el procedimiento para evaluar el efecto de un trata-
miento est muy protocolizado (el ensayo clnico aleatoriza-
do)1, la manera de expresar ese efecto no lo est tanto. En la
literatura clnica y epidemiolgica se usan distintos ndices2
y algunos trabajos3-5 indican que el grado en el que los m-
dicos estn dispuestos a prescribir un tratamiento depende
en gran medida de qu ndice se use para representar su efi-
cacia. Por ejemplo, en el estudio de Bobbio et al4 se presen-
t a un conjunto de mdicos generales los resultados de un
ensayo clnico de cuatro maneras distintas (reduccin abso-
luta del riesgo, reduccin relativa del riesgo, diferencia de
las proporciones de pacientes libres del evento y nmero ne-
cesario a tratar para prevenir un evento) y se les pidi que,
teniendo en cuenta esa informacin, marcaran en una esca-
la de 0 a 100 cun dispuestos estaran a prescribir el trata-
miento a un paciente con el problema del ensayo clnico
(hipercolesterolemia); las respuestas varan desde una media
de 24 para la presentacin como reduccin absoluta del
riesgo hasta una media de 77 para la reduccin relativa del
riesgo. Puesto que todos ellos son ndices correctos y legti-
mos para presentar los resultados, merece la pena intentar
familiarizarse un poco ms con ellos y sus relaciones.
Lo ms frecuente es que el resultado se represente en ca-
da paciente mediante una variable binaria (variable del tipo
s o no, que representa un evento que puede ocurrir o no
ocurrir). Variables de este tipo pueden ser: recidiva del cn-
cer, ocurrencia de un infarto, muerte, curacin, etc. Incluso
cuando se trata con variables que en principio son continuas
como, por ejemplo, concentracin de colesterol en sangre, o
presin arterial, es habitual transformarlas en binarias: hi-
percolesterolemia o normocolesterolemia, hipertensin o
normotensin. En un ensayo clnico, el resultado observable
en cada paciente es que dicho paciente presente, o no, el
evento en estudio; el resultado para un grupo de pacientes
es la proporcin de pacientes en los que el evento ocurre. Es-
ta proporcin estima la probabilidad, o riesgo, del evento en
Correspondencia: Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
ese grupo. Para evaluar el efecto de un tratamiento hay que
comparar el riesgo en el grupo tratado con el riesgo en el
grupo control. Se trata, por tanto, de comparar dos nme-
ros. Por ejemplo, el resultado de un estudio para estimar el
efecto de un tratamiento para una cardiopata puede ser la
proporcin de pacientes tratados que mueren (variable bi-
naria) en un perodo de tiempo determinado; si de un gru-
po de 200 pacientes tratados han muerto 20, el riesgo de
muerte estimado en ese grupo es 20/200 = 0,10, que tam-
bin se expresa como 10%. Si el grupo control estuviera for-
mado por 100 pacientes y de ellos hubieran muerto 15 (es
decir, un riesgo de 0,15) para evaluar el tratamiento hay que
comparar 0,10 con 0,15. Naturalmente, el que estos nme-
ros sean distintos indica que el tratamiento tiene efecto. Hay
que resaltar que la comparacin, ms sencilla, de los nme-
ros de pacientes que mueren en cada grupo, 20 y 15 en es-
te ejemplo, nos puede llevar a confusin si los grupos tienen,
como en el ejemplo, distinto tamao.
Una primera fuente de confusin proviene, quizs,
de que estos mismos datos se pueden expresar, en lugar de
por los riesgos de muerte, por las probabilidades de supervi-
vencia de 0,90 y 0,85, respectivamente. Aade confusin la
variabilidad puramente terminolgica, pues a estos nmeros
se les puede denominar, al menos, como riesgo, proporcin,
frecuencia relativa, probabilidad y tasa, aunque estos trmi-
nos no son exactamente sinnimos. Otra fuente de confu-
sin, tambin terminolgica, proviene de que a veces se es-
tudian eventos adversos (muerte, enfermedad) y otras even-
tos beneficiosos (sobrevivir, curar) y para ambos se usa el
trmino riesgo, que hace pensar slo en eventos adversos.
Por ltimo, pero no menos importante, otra fuente de
confusin viene de que dos nmeros X e Y pueden ser
comparados al menos de siete maneras distintas: ofrecien-
do los dos nmeros, o sus diferencias absolutas X-Y o Y-X,
o sus cocientes X/Y o Y/X, o sus diferencias relativas
(X-Y)/Y o (Y-X)/X. Y todas ellas, y algunas ms, se usan en
la literatura mdica.
Los nombres que reciben los distintos ndices son:
Reduccin absoluta del riesgo (RAR). Es la diferencia entre
el riesgo del grupo control y el riesgo del grupo tratado. En
el ejemplo anterior, RAR = 0,15 0,10 = 0,05; es decir, el
3

Puntos clave
Para expresar el efecto de un tratamiento hay dis-
tintos ndices, todos ellos correctos y legtimos.
El efecto del tratamiento percibido por los mdi-
cos depende del ndice con el que se exprese.
Por tanto, es necesario familiarizarse con los
distintos ndices y sus relaciones. Una manera
de hacerlo es calcular todos ellos para los datos
de los ensayos clnicos que se lean.
tratamiento reduce el riesgo de muerte en 0,05 o 5%. Di-
cho de otra manera, por cada 100 pacientes que sigan ese
tratamiento se evitarn 5 muertes con respecto a las que se
hubieran producido si se hubiera empleado el tratamiento
del grupo control (dependiendo del ensayo, puede ser pla-
cebo u otro tratamiento activo). Por tanto, es un ndice que
expresa las consecuencias de dar el tratamiento, por ello a
veces se le denomina tambin reduccin atribuible del
riesgo, o abreviadamente riesgo atribuible. Su principal
inconveniente es que se expresa con un nmero pequeo,
que quizs explique por qu en los trabajos citados3-5 es el
ndice con el que los mdicos perciben que el efecto es me-
nor. A veces se habla2,6 de diferencia absoluta de riesgo
(DAR) y se hace la diferencia al revs: diferencia entre el
riesgo del grupo tratado y el riesgo del grupo control, lo
que da lugar a un cambio en el signo, es decir, la DAR es
negativa si el tratamiento reduce el riesgo y positiva si lo
aumenta. En el ejemplo, DAR = 0,05.
Reduccin relativa del riesgo (RRR). Tambin llamado frac-
cin atribuible. Es el cociente entre la reduccin absoluta
del riesgo y el riesgo en el grupo control. Tambin se usa la
diferencia relativa de riesgo (DRR)6, definida como el co-
ciente entre la diferencia absoluta y el riesgo en el grupo con-
trol. En el ejemplo, RRR = 0,05/0,15 = 0,333 o 33,3% (o
DRR = 0,333). Es decir, la reduccin del riesgo de 0,05 re-
presenta una reduccin del 33,3% con respecto al riesgo del
grupo control, lo que ilustra del beneficio del tratamiento en
trminos relativos. sta es su principal ventaja, pero tambin
su inconveniente, pues al eliminar la magnitud del riesgo sin
tratamiento (riesgo basal) puede dar lugar a sobrestimacio-
nes o subestimaciones del impacto del tratamiento si el ries-
go sin tratamiento fuera muy bajo o muy alto, respectiva-
mente. Para ilustrar esto fijmonos, por ejemplo, en el estu-
dio del Grupo Cooperativo de Hipertensin de la
Administracin de Veteranos (de los EE.UU.)7. En l se
compar un tratamiento antihipertensivo con placebo. A los
3 aos de tratamiento, entre los pacientes que tenan dao
cardaco en el momento de comenzar el estudio, se encontr
que la proporcin de pacientes con eventos adversos fue del
22,2% en el grupo control y del 8,5% en el tratado, mientras
que en los pacientes sin dao estas proporciones fueron del
9,8% y el 4,0%, respectivamente. La RRR es casi la misma en
ambos grupos: (0,222 0,085)/0,222 = 0,617 o 61,7%, en
el grupo con dao, y (0,098 0,040)/0,098 = 0,592 o 59,2%
en el grupo sin dao cardaco al comienzo del estudio; mien-
tras que la RAR es ms del doble en el grupo con dao
(0,137 en el grupo con dao y 0,058 en el grupo sin dao).
Es decir, como el riesgo de eventos adversos sin tratamiento
es bajo en los pacientes que al comienzo del estudio no tie-
nen dao cardaco, una pequea reduccin de ese riesgo da
lugar a la misma RRR que una reduccin mayor en el grupo
de pacientes que tienen un riesgo basal tambin mayor.
Riesgo relativo (RR). Es el cociente entre el riesgo del gru-
po tratado y el riesgo del grupo control. En el ejemplo ini-
cial, 0,10/0,15 = 0,667, aunque con frecuencia, para evi-
tar RR menores que 1, se define como el cociente entre el
riesgo del grupo de mayor riesgo y el de menor; en nues-
tro ejemplo, RR = 0,15/0,10 = 1,5, que indica que el ries-
go de muerte es 1,5 veces mayor en el grupo control que
en el tratado. Ntese que el RR contiene la misma infor-
macin que la RRR, porque, denominando Rt y Rc a los
riesgos del grupo tratado y del grupo control, respectiva-
mente, estn relacionados por la expresin:
Rc Rt R
RRR = = 1 t = 1 RR
Rc Rc
Para el ejemplo, RRR = 0,333 = 1 0,667.
Hay todava otros ndices como la odds ratio (OR) para
la que no hay un trmino aceptado en castellano, lo cual
aumenta la confusin, as como el nmero necesario para
tratar (NNT), que sern objeto de otra Nota estadstica. No
se incluyen en sta para evitar que alcance la dosis txica.
BIBLIOGRAFA
1. Jadad AR. Randomised controlled trials. Londres: Br. Med. J. Books,
1998.
2. Abraira V. Medidas de asociacin en la investigacin clnica: aplica-
cin a un estudio hipottico de asociacin entre hipertensin y con-
sumo de sal. Clin Invest Arterioscler 1994; 6: 190-193.
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hod of reporting trial results alter perceptions of therapeutic effecti-
veness? Ann Intern Med 1992; 117: 916-921.
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trial results: effect on physicians willingness to prescribe. Lancet
1994; 343: 1209-1211.
5. Meneu Ricardo R, Peir S, Mrquez Caldern S. Influencia de la pre-
sentacin de los resultados de los ensayos clnicos en la intencin de
prescribir: relativizando el riesgo relativo. Aten Primaria 1998; 21:
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6. Feinstein AR. Invidious comparisons and unmet clinical challenges.
Am J Med 1992; 92: 117-120.
7. Veterans Administration Cooperative Study Group on Antihyperten-
sive Agents. Effects of treatment on morbidity in hypertension. 3. In-
fluence of age, diastolic pressure, and prior cardiovascular disease;
further analysis of side effects. Circulation 1972; 45: 991-1004.
Nota: En el apartado de software de la pgina web de la Unidad de Bioesta-
dstica Clnica del Hospital Ramn y Cajal (http://www.hrc.es/bioest.html)
est disponible una calculadora que a partir de los datos crudos de un en-
sayo clnico, expresados en una tabla 2 2, se pueden calcular todos estos
ndices y sus intervalos de confianza. Un buen ejercicio para familiarizarse
con ellos y sus relaciones es calcularlos todos con los datos de los ensayos
clnicos que se lean. Esta calculadora intenta facilitarlo.
4
notas BIOESTADISTICAS
El ndice kappa
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
La medicin es una actividad omnipresente tanto en la
prctica como en la investigacin clnica. Como ejemplos
se pueden citar desde actividades relativamente simples,
como registrar la presin arterial mediante un esfigmoma-
nmetro, hasta actividades ms complejas, como determi-
nar la carga viral mediante una sofisticada tcnica de labo-
ratorio, pasando por la evaluacin de la calidad de vida
mediante un cuestionario diseado al efecto. Estos proce-
sos de medicin estn siempre amenazados por diversos
errores que condicionan la calidad tanto de la investiga-
cin como de las decisiones clnicas que se apoyan en di-
chas mediciones1. Por ello es aconsejable que el clnico co-
nozca algunos fundamentos de la teora de la medida, en
particular los ndices usados en la evaluacin de los erro-
res de medicin2.
Bsicamente hay que considerar dos tipos de errores:
el error debido a la precisin limitada del instrumento,
que atenta a la reproducibilidad de la medicin introdu-
ciendo un error aleatorio, y el debido a la validez, tam-
bin limitada, que introduce un error sistemtico. De
modo esquemtico se puede decir que la validez tiene
que ver con la cuestin de si el instrumento mide lo que
debe medir, mientras que la precisin tiene que ver con
cunto se aproxima la medida al valor real de la magni-
tud. En ambos casos es siempre una cuestin de grado,
pues no existen instrumentos infinitamente precisos y
vlidos: hay slo instrumentos ms precisos y/o vlidos
que otros.
En cuanto a la reproducibilidad, llamada tambin concor-
dancia, se distingue entre la reproducibilidad del mismo ins-
trumento en dos instantes de tiempo diferentes y se habla de
concordancia o consistencia interna o intraobservador (p. ej.,
un radilogo clasifica igual la misma radiografa estudiada
hoy y 2 meses despus?), y la reproducibilidad del mismo
instrumento usado en diferentes condiciones (p. ej., dos ra-
dilogos diferentes clasifican del mismo modo la misma ra-
diografa?), se habla entonces de concordancia o consistencia
externa o interobservador. Este ejemplo es til tambin para
Correspondencia: Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
Tabla 1.
Radilogo A
Radilogo B Neumona No neumona Total
Neumona 4 6 r=a+b 10
a b
c d
No 10 80 s = c+ d 90
Total 14 t = a + c u = b + d 86 N = a + b + c + d 100
resaltar que en clnica el trmino instrumento de medida se
suele usar en sentido amplio; aqu no es slo el aparato de
rayos usado para obtener la imagen, sino el conjunto forma-
do por el aparato y el observador que la interpreta.
El procedimiento para evaluar la reproducibilidad de
un instrumento consiste en comparar entre s distintas
medidas de un mismo objeto y evaluar su grado de
acuerdo (cuanto ms se parezcan estas medidas entre s,
ms preciso es el instrumento). En el ejemplo anterior
habra que comparar los resultados de la evaluacin de
una serie de radiografas por el mismo radilogo en dos
instantes de tiempo (concordancia interna) o por dos ra-
dilogos diferentes (concordancia externa). La manera
de expresar los resultados de esta comparacin depende
del tipo de variable implicada; en el caso de una varia-
ble binaria (tipo s o no; p. ej., enfermo o no enfermo)
el ndice ms sencillo es la proporcin de acuerdos ob-
servados. Supongamos que en un estudio para evaluar la
concordancia entre dos radilogos que interpretan ra-
diografas de trax, clasificando cada una como neumo-
na s o no, ofrece los resultados de la tabla 1. La pro-
porcin de acuerdo observado es Po = (80 + 4)/100 =
0,84. Este ndice es muy intuitivo y fcilmente interpre-
table: tomar valores entre 0 (total desacuerdo) y 1 (m-
ximo acuerdo). Sin embargo, como indicador de repro-
ducibilidad tiene el inconveniente de que, aun en el ca-
so de que los dos observadores clasifiquen con criterios
independientes (p. ej., un radilogo con todo su leal sa-
ber y entender y el otro tirando un dado al aire), se pro-
ducira un cierto grado de acuerdo por azar. Puede ha-
ber coincidencia en el resultado sin que exista nada ms
que el puro azar, no el mismo criterio en la decisin. Es
deseable que un ndice de concordancia tenga en cuen-
ta este hecho y que, de algn modo, indique el grado de
5

Puntos clave
El ndice kappa () se usa para evaluar la con-
cordancia o reproducibilidad de instrumentos de
medida cuyo resultado es categrico (2 o ms
categoras).
El ndice kappa () representa la proporcin de
acuerdos observados ms all del azar respec-
to del mximo acuerdo posible ms all del azar.
En la interpretacin del ndice kappa () hay que
tener en cuenta que el ndice depende del
acuerdo observado, pero tambin de la preva-
lencia del carcter estudiado y de la simetra de
los totales marginales.
acuerdo que existe por encima del esperado por azar. En
este sentido Cohen3 propuso el denominado ndice kap-
pa (), que defini como:
PoPe
=
1Pe
siendo Po la proporcin de acuerdos observados y Pe la
proporcin de acuerdos esperados en la hiptesis de inde-
pendencia entre los observadores, es decir, de acuerdos
por azar. A partir de la tabla 1, Po = (a + d)/N y Pe = (rt +
su)/N2. La interpretacin de este ndice se facilita median-
te su representacin grfica4. En la figura 1 se observa que
el ndice representa la proporcin de concordancia ob-
servada ms all del azar, respecto de la mxima concor-
dancia posible ms all del azar.
En el ejemplo:
14 10 + 86 90
Pe = = 0,788
1002
y por lo tanto
0,84 0,788
= = 0,245
1 0,788
es decir, el grado de acuerdo, una vez corregido el debido
al azar, es mucho ms modesto (24,5%) que lo que indi-
caba el 84% de acuerdo crudo. Landis y Koch5 propu-
sieron, y desde entonces ha sido ampliamente usada, la es-
cala de valoracin del ndice que figura en la tabla 2.
*En la pgina 270 de este nmero, el autor del artculo al que se
hace referencia contesta en una Carta al director a los comenta-
rios del Dr. Abraira. Asimismo, en la pgina 272 la Dra. Prez ana-
liza la situacin desde la seccin El rincn del autor y del lector.
O Pe Po 1
Concordancia por azar Concordancia ms all del azar
O 1
Figura 1. Representacin grfica del ndice kappa.
Desde la propuesta inicial de Cohen3 el ndice ha si-
do progresivamente generalizado a clasificaciones multi-
nomiales (con ms de dos categoras), ordinales, a ms de
dos observadores, a diseos incompletos y a todas estas si-
tuaciones combinadas6, generalizaciones que suponen
una mayor complejidad en el clculo pero que mantienen
la misma interpretacin. Esta interpretacin est dificulta-
da por algunos efectos poco intuitivos. En primer lugar, el
ndice depende de la prevalencia del carcter observa-
do7: cuanto ms cerca est de 0 o de 1, menor es el ndice
para igual proporcin de acuerdos observados. En se-
gundo lugar, depende de la simetra de los totales margi-
nales7: en igualdad de acuerdos observados, cuanto menor
sea la diferencia entre las prevalencias observadas por ca-
da observador, menor es el ndice . El pequeo valor de
para los datos de la tabla 1 se matiza a la luz de estos
efectos: estamos en la peor de las situaciones posibles: ba-
ja prevalencia y similar para ambos observadores (0,14 pa-
ra el radilogo A y 0,10 para el B).
En un interesante artculo* recientemente publicado en
esta Revista8, se estudia la concordancia en el diagnstico
de nevus melanocticos entre atencin primaria (AP) y
atencin especializada (AE), y se encuentra un ndice
muy bajo, inferior al hallado en estudios similares, segn
los propios autores comentan. Aunque no se dan detalles
de cmo se ha calculado el ndice, la distribucin de los
diagnsticos alternativos (hay 25 juicios clnicos distintos
en AP y 12 en AE) indica que en este estudio estn pre-
sentes tanto el primer efecto comentado antes (prevalen-
cias cercanas a 0, o incluso 0 si se han considerado todos
los juicios clnicos para estimar el ndice ) como el se-
gundo (prevalencias similares); en consecuencia, el ndice
estar fuertemente penalizado y podra ser sta la cau-
sa de su bajo valor.
Tabla 2.
Kappa () Grado de acuerdo
< 0,00 Sin acuerdo
0,00-0,20 Insignificante
0,21-0,40 Mediano
0,41-0,60 Moderado
0,61-0,80 Sustancial
0,81-1,00 Casi perfecto
6

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7
notas BIOESTADISTICAS
Medidas del efecto de un tratamiento (II):
odds ratio y nmero necesario para tratar
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
En una nota previa1 se comentaron algunos ndices de aso-
ciacin ente variables que tambin se usan en los ensayos
clnicos para expresar el efecto de un tratamiento, cuando
el resultado en cada paciente se representa mediante una
variable binaria; al final de ella se anunciaba que haba
otros ndices y a estos otros se va a dedicar esta segunda
parte.
En primer lugar, el odds ratio (OR) que, a pesar de las
frecuentes quejas2,3 sobre lo poco intuitivo que es y en
consecuencia lo proclive que resulta a posibles malas in-
terpretaciones, es uno de los ndices ms usados. Por
ejemplo, en los originales publicados en esta revista en
2001 (hasta abril) es el nico ndice de asociacin que apa-
rece4. En la nota previa1 se deca que cuando el resultado
en cada paciente se representa mediante una variable bi-
naria, es decir un episodio que puede ocurrir o no, el re-
sultado para un grupo de pacientes es la proporcin de pa-
cientes en los que el episodio ocurre. Esta proporcin es-
tima la probabilidad, o riesgo, del episodio en ese grupo.
Todos los ndices revisados entonces se basan en compa-
rar el riesgo en el grupo tratado con el riesgo en el grupo
control.
Sin embargo, hay otra manera de representar la proba-
bilidad, que proviene del mundo del juego. Por ejemplo,
la probabilidad de que al tirar un dado salga un dos es 1/6:
el dado tiene seis caras, todas con igual probabilidad de sa-
lir, y slo una de ellas tiene el dos; obviamente la probabi-
lidad de que no salga es 5/6, en consecuencia el dos saldr
en una proporcin de (1/6)/(5/6) = 1/5 o, dicho de otra
manera, la probabilidad de que salga un dos es 1/5 de la
probabilidad de que no salga. Cuando los apostadores de
las pelculas dicen, por ejemplo, que las apuestas a tal ca-
ballo estn 1 a 5 se refieren a este cociente (quieren decir
que una sexta parte de los jugadores apuestan por ese ca-
Correspondencia: Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
ballo mientras que las otras cinco sextas partes no apues-
tan por l), que en ingls se denomina odds y para el que
no hay una traduccin espaola comnmente aceptada;
aunque los apostadores en el juego de la pelota lo llaman
momio, el diccionario de la RAE no recoge esta acepcin
que, adems, es casi desconocida fuera de los frontones. Es
decir, el odds es el cociente entre la probabilidad de que el
episodio de inters ocurra y la probabilidad de que no
ocurra y habitualmente se estima por el cociente entre el
nmero de veces que ha ocurrido el acontecimiento y
el nmero de veces que no ha ocurrido.
Volvamos al ejemplo de la nota anterior1 cuyos resulta-
dos figuran en la tabla 1. A partir de la tabla, podemos es-
timar la probabilidad de que un paciente del grupo trata-
do muera por el cociente 20/200 = 0,10 (10%) y el odds
correspondiente por el cociente 20/180. Del mismo modo,
la probabilidad de que un paciente del grupo control mue-
ra se puede estimar por el cociente 15/100 = 0,15 (15%) y
el odds por 15/85. Si queremos comparar ambos grupos
(tratado y control), lo podemos hacer con el cociente en-
tre ambas probabilidades, o riesgo relativo (RR) (RR =
0,10/0,15 = 0,667), o por el cociente entre ambos odds, u
odds ratio (momio relativo, si aceptramos la terminologa
del frontn):
20/180 20 85
OR = = = 0,63
15/85 15 180
Si no hay efecto del tratamiento, la probabilidad de que
el acontecimiento ocurra es la misma en ambos grupos, el
odds tambin es igual y en consecuencia el OR es 1. Cuan-
to mayor sea el efecto del tratamiento, ms distintos son
los odds y, por tanto, ms se alejar el OR de 1 (en el sen-
tido de mayor o menor que 1). En este sentido, se com-
porta del mismo modo que el RR. El RR, sin embargo, es
ms simple que el OR, por qu, entonces, la popularidad
de ste? Hay tres motivos para ello, en primer lugar el OR
se puede estimar tambin en los estudios de casos y con-
troles en los que no es posible estimar el RR, en segundo
lugar, el OR permite, mediante la regresin logstica5, ajus-
tar la relacin en estudio por el efecto de otras variables
8

(sta es la razn por la que Snchez-Seco et al4 lo usan) y,
en ltimo lugar, en aquellas situaciones, muy frecuentes en
epidemiologa comunitaria pero bastante menos en epide-
miologa clnica, en las que el riesgo es muy pequeo en
ambos grupos, el OR y el RR son muy parecidos.
El ltimo ndice que vamos a revisar es el nmero necesa-
rio para tratar (NNT), que es tambin el ltimo ndice pro-
puesto6, con un uso creciente pero del que tambin apare-
cen quejas sobre su mal uso7. Representa el nmero de pa-
cientes que deberan recibir el tratamiento experimental, en
lugar del tratamiento control, para que un paciente adicio-
nal obtenga el beneficio (o, de forma equivalente, evite el
perjuicio si el episodio en estudio es adverso). Hay que no-
tar la importancia de la palabra adicional en la definicin.
El NNT se calcula como el inverso de la reduccin absoluta
del riesgo (RAR). En el ejemplo, el riesgo en el grupo con-
trol es 0,15; en el grupo tratado es 0,10; por tanto, la re-
duccin absoluta del riesgo es 0,05, lo que quiere decir que
por cada 100 pacientes que sigan ese tratamiento se evitarn
5 muertes con respecto a las que se habran producido si se
hubiera empleado el tratamiento del grupo control, por tan-
to, para evitar una muerte se necesitarn tratar 100/5 o equi-
valentemente NNT = 1/0,05 = 20. Obviamente, cuanto ma-
yor sea el efecto del tratamiento menor ser el NNT, un tra-
tamiento con el que necesitamos tratar a 5 pacientes para
salvar una vida es, en principio, mejor que otro con el que
necesitemos tratar a 20. La principal ventaja de este ndice
es que expresa el efecto del tratamiento en unos trminos
que permiten fcilmente comparar sus ventajas con sus in-
convenientes (efectos adversos, costes, etc.), de un modo,
por tanto, muy cercano a la toma de decisiones clnicas. Hay
que tener en cuenta que si el tratamiento no tuviera efecto
RAR = 0 entonces NNT sera infinito, lo que dara lugar a al-
gn problema8, sobre todo en el clculo e interpretacin de tos estudios, es decir dos ensayos diferentes pueden dar
su intervalo de confianza.
Del mismo modo, para evaluar efectos adversos se pue-
de definir el nmero necesario para perjudicar, represen-
tado por sus siglas en ingls NNH, aunque ya se ha sea-
lado8 que esta terminologa es confusa y que sera preferi-
ble usar el nmero necesario a tratar para producir un
beneficio (NNTB) y nmero necesario a tratar para produ-
cir un perjuicio (NNTH).
Tabla 1. Resultados de un hipottico ensayo clnico
Fallecidos
Grupo S No Total
Tratado 20 180 200
Control 15 85 100
Total 35 265 300
Tabla 2. Resultados de otro hipottico ensayo clnico
Fallecidos
Grupo S No Total
Tratado 20 480 500
Control 30 470 500
Total 50 950 1.000
V. Abraira. Medidas de efecto de un tratamiento (II).
odds ratio y nmero necesario para tratar
Puntos clave
El odds ratio es uno de los ndices ms usados,
a pesar de ser el menos intuitivo. Su principal
ventaja es que permite, mediante la regresin
logstica, ajustar la relacin en estudio por el
efecto de otras variables.
El nmero necesario a tratar expresa el efecto
del tratamiento de un modo que permite fcil-
mente comparar sus ventajas con sus inconve-
nientes (efectos adversos, costes, etc.), muy
cercano por lo tanto a la toma de decisiones cl-
nicas.
Existe evidencia emprica que sugiere que los
ndices relativos (odds ratio y riesgo relativo)
tienden a ser ms parecidos entre diferentes
ensayos del mismo tratamiento que los ndices
absolutos (reduccin absoluta del riesgo y n-
mero necesario a tratar).
En la primera columna de la tabla 3 figuran todos los n-
dices calculados para los datos de la tabla 1. Se insiste en
que todos ellos estn calculados con los mismos datos, por
tanto, todos reflejan el mismo efecto del tratamiento, aun-
que como unos estn basados en diferencias y otros en co-
cientes, la relacin entre ellos no se mantiene entre distin-
lugar al mismo RR pero diferente NNT. Sirvan de ejemplo
los resultados representados en la tabla 2, en los que los
riesgos son menores en ambos grupos (0,06 en el control
y 0,04 en el tratado), los ndices calculados para estos da-
tos figuran en la columna 2 de la tabla 3. Obsrvese que
aunque los RR son iguales para los datos de ambas tablas,
los dems son distintos, y los NNT, muy distintos.
Existe evidencia emprica proveniente de cientos de me-
taanlisis que sugiere que los ndices relativos (OR y RR)
tienden a ser ms parecidos entre diferentes ensayos del
mismo tratamiento que los ndices absolutos (RAR y
NNT)9 o, dicho de otra manera, los ndices relativos ser-
an caractersticos del tratamiento, mientras que los abso-
Tabla 3. ndices del efecto del tratamiento calculados para los
datos de las tablas 1 y 2
Tabla 1 Tabla 2
RAR 0,05 0,02
RRR 0,333 0,333
RR 0,667 0,667
OR 0,63 0,653
NNT 20 50
RAR: reduccin absoluta del riesgo; RRR: reduccin relativa del riesgo; RR: riesgo re-
lativo; OR: odds ratio; NNT: nmero necesario para tratar.
9

lutos dependeran del tratamiento y tambin del riesgo ba-
sal. Para decidir si el resultado de un ensayo, expresado
con un ndice absoluto como el NNT, es aplicable en nues-
tro medio, hay que evaluar si el riesgo basal del ensayo es
similar al de nuestro medio y, en caso contrario, adaptar el
ndice a nuestro riesgo basal. Del mismo modo, en un me-
taanlisis, el clculo de un NNT global puede ser poco in-
formativo7 si en los ensayos individuales hay heterogenei-
dad en los riesgos basales.
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10
notas BIOESTADISTICAS
Estimacin: intervalos de confianza
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Todas las investigaciones clnicas se realizan en un grupo
determinado de individuos, generalmente pacientes. Sin
embargo, el inters del estudio radica, habitualmente, en
la generalizacin de los resultados: no se est tan interesa-
do en lo que ocurre con los individuos particulares que
participan en la investigacin como en predecir lo que
pueda ocurrir en el futuro con otros individuos similares.
Esto plantea dos problemas, el primero es el del sesgo de
seleccin1, es decir, hasta qu punto los pacientes inclui-
dos en el estudio son similares o, en la terminologa esta-
dstica, pertenecen a la misma poblacin que aquel o
aquellos a quienes se quieren aplicar los resultados del es-
tudio o, dicho de otra manera, hasta qu punto son tan
distintos como para que los resultados del estudio no sean
tiles para tomar las decisiones sobre stos2. El segundo
problema es que los estudios nunca se realizan con todos
los pacientes de inters, sino slo con un grupo de ellos o,
en terminologa estadstica, no se trabaja con la poblacin
sino con una muestra. La estadstica sirve justamente para
solucionar este segundo problema con las tcnicas de esti-
macin y contraste de hiptesis3.
Por ejemplo, en un estudio para evaluar la eficacia de los
inhaladores de nicotina para reducir la cantidad de tabaco
fumado4 se defini como xito en cada individuo que, en el
perodo comprendido entre la sexta semana y el cuarto mes
desde el inicio del tratamiento, se redujera al menos en un
50% el nmero de cigarrillos fumados diariamente. Los par-
ticipantes en el estudio fueron 400 voluntarios sanos, reclu-
tados por anuncios en los peridicos, que estaban dispues-
tos a reducir su consumo de tabaco, pero no a dejar de fu-
mar inmediatamente, o eran incapaces de ello. Los
participantes fueron distribuidos aleatoriamente en dos gru-
pos de 200, la evaluacin de la eficacia se obtuvo de la com-
paracin de las proporciones de xito entre los grupos trata-
do (26%) y placebo (9%) y se pretende que este resultado
sea aplicable a otros fumadores. En el artculo se describen
las caractersticas demogrficas de los participantes y las de
su historia y hbito tabquico para ayudar al lector a juzgar
cun diferentes puedan ser de otros fumadores a quienes se
quiera aplicar el tratamiento (sesgo de seleccin). Una vez
aceptado que son suficientemente parecidos, el siguiente
Correspondencia: Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar, km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
Puntos clave
En general, el inters de los estudios de investi-
gacin clnica no es tanto lo que ocurre con los
individuos particulares que participan en la in-
vestigacin sino predecir lo que pueda ocurrir
en el futuro con otros individuos similares.
El intervalo de confianza de un ndice es un in-
tervalo dentro del que se encuentra el verdadero
valor del ndice con un grado prefijado de segu-
ridad, suponiendo que la muestra sea aleatoria.
El intervalo de confianza es, por tanto, un modo de
cuantificar lo generalizable de los resultados de
un estudio, suponiendo que el estudio es vlido.
problema es cunto tienen que ver las proporciones de xito
del 26 y el 9% obtenidas en los 200 individuos concretos
que participan en cada grupo del estudio (muestra) con las
proporciones respectivas en todos los individuos (poblacin)
a los que sea aplicable y cunto dependen estas proporciones
de que se obtengan en 200, 20 o 2.000 individuos.
Para ayudar a comprenderlo pensemos en otro proble-
ma similar: cul es la probabilidad de que al tirar un da-
do salga un dos? La diferencia entre ambos problemas re-
side en que en este ltimo, si aceptamos que el dado est
bien construido, podemos calcular que la probabilidad es
1/6, clculo que no se puede realizar para el xito de los
inhaladores de nicotina. Sin embargo, tambin podramos
resolver el problema del dado tirndolo una serie de veces
y calculando la proporcin de veces en que sale el dos. En
la figura 1 se ilustra la evolucin de esta proporcin en
funcin del nmero de tiradas en 4 series. En ella se ob-
serva la caracterstica forma de embudo correspondiente a
una ley emprica que dice que la proporcin oscila, pero
que la amplitud de las oscilaciones va decreciendo a me-
dida que aumenta el nmero de tiradas, de tal modo que
en todas las series tiende a estabilizarse en el mismo valor,
a pesar de que obviamente tambin es posible que en al-
guna serie salga el dos en todas las tiradas o no salga en
ninguna. Se puede definir la probabilidad de un suceso co-
11
 Abraira V. Estimacin: intervalos de confianza

que, con tan slo 6 tiradas, esta proporcin puede estar

muy alejada de la probabilidad y sera perfectamente posi-
1,0
ble encontrar este resultado con un dado cargado. En fun-
0,8 cin de experiencias similares a la representada en la figu-
ra 1 se podra aceptar que la verdadera probabilidad po-
0,6 dra estar en un amplio intervalo como, por ejemplo,
0,005 y 0,7. Pinsese, o constryase con un poco de pa-
0,4
ciencia, una grfica como la de la figura 1 para el resulta-
0,2 do cara en varias series de tiradas de una moneda. En la
zona izquierda, las partes anchas de los embudos se sola-
0,0 paran. Si tiramos ahora el dado 24 veces y encontramos
1 7 13 19 25 31 37 43 49 55 61 67 73 79 85 91 97
el dos en 4 ocasiones la mejor estimacin sigue siendo
4/24 = 1/6, pero el intervalo de probabilidades se estre-
Figura 1. Evolucin de la proporcin del resultado dos en funcin del chara, digamos que entre 0,05 y 0,35. Si lo tiramos 120
nmero de tiradas del dado en 4 series de 100 tiradas (los valores veces y el dos se obtiene en 20 ocasiones, la estimacin
finales de las 4 series varan en este caso entre 0,17 y 0,21).
contina siendo 20/120 = 1/6, pero el intervalo se habra
estrechado an ms, por ejemplo entre 0,1 y 0,2. Estos in-
mo el valor en el que se estabiliza la proporcin de veces tervalos se denominan intervalos de confianza y las tc-
en que el suceso ocurre. El problema consiste en saber, en nicas estadsticas permiten construirlos de una forma pre-
cada caso, si el nmero de tiradas es suficientemente cisa y fiable, asumiendo que la muestra del estudio es una
grande para que la proporcin se haya estabilizado. Es de- muestra aleatoria de la poblacin de inters. En la tabla 1
cir, volviendo al estudio de los inhaladores, el nmero de se incluyen los intervalos para el problema del dado, cons-
fumadores estudiados es suficiente para que las propor- truidos con un nivel de confianza del 95 y el 99%.
ciones de xito en cada grupo ya estn estabilizadas cerca Esta tabla ilustra cmo los intervalos de confianza nos
de las verdaderas probabilidades de xito? o, planteado de indican si el tamao de una muestra es suficiente para
otra manera, dado el nmero de fumadores estudiados y contestar a una pregunta de investigacin. Si deseamos es-
las proporciones de xito encontradas, dentro de qu in- tar razonablemente seguros de que la carga del dado no
tervalo estaran las verdaderas probabilidades de xito? altera la probabilidad del dos en ms del 10% necesitamos
Imaginemos que no sabemos si el dado est bien cons- menos de 120 tiradas, pero si queremos asegurar un error
truido o est cargado, es decir, no sabemos si la probabi- menor del 3% necesitaramos 600.
lidad de que salga un dos es realmente 1/6 (= 0,166). El En el caso de los inhaladores de nicotina los intervalos
experimento para estudiarlo consiste en tirar el dado va- de confianza del 95% para el placebo son del 5,4-13,9%, y
rias veces. Supongamos que lo tiramos 6 veces y el dos sa- para el grupo tratado del 20,1-32,7%; que ambos no se so-
le en una ocasin. En este punto la mejor estimacin de la lapen nos est indicando que el tamao muestral es sufi-
probabilidad del dos es la proporcin 1/6, pero est claro cientemente grande para estar seguros, con un 95% de
confianza, de que las proporciones de xito son verdadera-
mente distintas en ambos grupos. Las tcnicas estadsticas
Tabla 1. Intervalos de confianza para la proporcin 1/6 permiten construir intervalos de confianza no slo para las
en el experimento del dado proporciones sino tambin para todas las medidas del efec-
N. de tiradas N. de dos IC del 95% IC del 99% to de un tratamiento vistas en notas previas5,6, y siempre
debera darse el intervalo de confianza del ndice usado. En
6 1 0,004-0,64 0,0008-0,74
12 2 0,02-0,48 0,009-0,57 la tabla 2 aparecen los distintos ndices y sus intervalos de
24 4 0,05-0,37 0,03-0,44 confianza para el ensayo de los inhaladores de nicotina.
48 8 0,07-0,30 0,06-0,35
120 20 0,11-0,25 0,09-0,27
600 100 0,14-0,20 0,13-0,21 BIBLIOGRAFA
1. Ellenberg JH. Selection bias in observational and experimental stu-
dies. Stat Med 1994;13:557-67.
Tabla 2. Medidas de eficacia y sus intervalos de confianza 2. Sackett DL, Richardson WS, Rosenberg W, Haynes RB. Medicina ba-
en el ensayo de los inhaladores de la nicotina sada en la evidencia. Cmo ejercer y ensear la MBE. Madrid: Chur-
chill Livingstone Espaa, 1997.
ndice IC del 95%
3. Abraira V. Estadstica inferencial. Disponible en: http://www.hrc.
DAR 17,0 9,7-24,3 es/bioest/Introducion.html [consultado: 11/07/2001].
RR 2,89 1,75-4,76 4. Bolliger CT, Zellweger JP, Danielsson T, van Biljon X, Robidou A,
DRR 188,9 108,2-269,5 Westin A, et al. Smoking reduction with oral nicotine inhalers: dou-
OR 3,55 1,99-6,33 ble blind, randomised clinical trial of efficacy and safety. BMJ
NNT 6 4-10 2000;321:329-33.
5. Abraira V. Medidas del efecto de un tratamiento (I): reduccin abso-
Como en este caso el riesgo del grupo experimental es mayor que el del grupo con- luta del riesgo, reduccin relativa del riesgo y riesgo relativo. SE-
trol, se ha preferido usar la diferencia de riesgo en lugar de la reduccin de riesgo5.
MERGEN 2000;26:535-6.
DAR: Diferencia absoluta de riesgo; RR: Riesgo relativo; DRR: Diferencia relativa de
riesgo; OR: Odds ratio ; NNT: Nmero necesario para tratar.
6. Abraira V. Medidas del efecto de un tratamiento (II): odds ratio y n-
mero necesario para tratar. SEMERGEN 2001;27:418-20.

12
notas BIOESTADISTICAS
ndices de rendimiento de las pruebas
diagnsticas
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Ya se vio en otra nota1 un ndice para cuantificar la re-
producibilidad o concordancia de un instrumento de me-
dida cuando sus resultados se expresan mediante una va-
riable binaria (tipo s o no), que es la forma ms sim-
ple en la que se pueden expresar los resultados de las
pruebas diagnsticas cuando se usan para determinar si
un individuo tiene, o no, una cierta enfermedad, un snto-
ma o un signo. En esta nota se van a repasar los ndices
empleados para evaluar el otro tipo de error de medicin,
el debido a la falta de validez2. Por ejemplo, en la tabla 1
se muestran los resultados de la medicin, en ancianos, de
la concentracin plasmtica de pptido natriurtico tipo B
para diagnosticar la disfuncin ventricular izquierda, com-
parados con el diagnstico basado en el ecocardiograma3
es suficientemente buena la medicin de la concentracin
plasmtica de este pptido para diagnosticar la disfuncin
ventricular? Obviamente para contestar a esta pregunta
hemos de asumir que existe otro procedimiento que per-
mite hacer el diagnstico correcto con el que se compara
la prueba a evaluar. La eleccin de este procedimiento, ha-
bitualmente denominado patrn de oro, es el principal
problema del diseo de un estudio de evaluacin de una
prueba diagnstica4. En el ejemplo se eligi el ecocardio-
grama como patrn de oro.
Entendiendo por positivo el resultado que predice la
presencia de la enfermedad o condicin de inters, se de-
finen como ndices de validez: la sensibilidad (Sen) o pro-
porcin de verdaderos positivos, es decir, la proporcin de
positivos en los enfermos y especificidad (Esp) o propor-
cin de verdaderos negativos. En el ejemplo Sen = 11/12 =
0,92 y Esp = 93/143 = 0,65. Ambos son fcilmente inter-
pretables: toman valores entre 0, que indica que la prueba
es totalmente invlida y 1 si la prueba fuera perfectamen-
te vlida. Aunque estos ndices corresponden al punto de
vista natural del investigador que evala la prueba y son
por ello los ms usados en las publicaciones cientficas, en
Correspondencia:
Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Crta. Colmenar km 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
Tabla 1. Resultados de la evaluacin del pptido tipo B
Pptido natriurtico tipo B (pmol/l)
Ecocardiograma
Normal (< 18,7) Elevado (18,7) Total
Normal 93 a b 50 r=a+b 143
Disfuncin 1 c d 11 s=c+d 12
Total 94 t=a+c u=b+d 61 N=a+b+c+d 155
la prctica clnica lo que suele ser conocido es el resultado
de la prueba y por lo tanto, lo que tiene inters es la pro-
porcin de individuos con resultado positivo que verda-
deramente tienen la enfermedad. A esta proporcin se le
denomina valor predictivo positivo (VP+) y, simtricamente,
se denomina valor predictivo negativo (VP-) a la proporcin
de individuos con resultado negativo que verdadera-
mente no tienen la enfermedad. En el ejemplo VP+ =
11/61 = 0,18 y VP- = 93/94 = 0,99, que nos indican que
la inmensa mayora (el 99%) de los individuos en que la
prueba es negativa no tienen la enfermedad, pero que s-
lo una minora (el 18%) de aqullos en que el resultado es
positivo la padecen.
A pesar de que estos ltimos ndices representan las
proporciones de inters en la prctica, su valor es muy li-
mitado porque dependen de la proporcin de enfermos en
el grupo en el que la prueba se ha evaluado2. Es decir, los
valores predictivos anteriores slo son vlidos en aquellos
ambientes en los que la prevalencia de la disfuncin ven-
tricular izquierda sea la misma que la del estudio, es decir
12/155 = 0,08. Hay que tener en cuenta adems que lo
que importa para interpretar el resultado de una prueba
diagnstica no es realmente la prevalencia (proporcin de
enfermos en la poblacin), sino la denominada probabili-
dad preprueba, es decir la probabilidad de que el indivi-
duo tenga la enfermedad antes de aplicar la prueba, pro-
babilidad que ser estimada a partir de la anamnesis y de
las pruebas previas (en general, la probabilidad preprueba
coincide con la prevalencia slo en el caso de una prueba
aplicada como cribado poblacional).
Hay otros ndices que, por ser ms recientes, son menos
usados pero que sin embargo son los ms tiles para in-
terpretar el resultado de una prueba diagnstica5, los de-
nominados cociente de probabilidad positivo (CP+) y cociente
13
 Abraira V. ndices de rendimiento de las pruebas diagnsticas
de probabilidad negativo (CP-) que, usando la notacin de la
tabla 1, se definen como:
Es decir, CP+ representa cunto ms frecuente es el re-
sultado positivo entre los enfermos que entre los no enfer-
mos. Si el resultado positivo se obtuviera con la misma fre-
cuencia en los enfermos y en los no enfermos, el hecho de
que la prueba sea positiva no contendra ninguna infor-
macin y CP+ = 1; cuanto ms frecuente sea el resultado
positivo en los enfermos con respecto a los no enfermos
ms informacin contiene este resultado y mayor sera
CP+. Simtricamente CP- representa cunto ms frecuen-
te es el resultado negativo entre los enfermos que entre los
no enfermos. Si el resultado negativo se obtuviera con
la misma frecuencia en los enfermos y en los no enfer-
mos, este resultado no contendra ninguna informacin
y CP- = 1; cuanto menos frecuente sea el resultado nega-
tivo en los enfermos con respecto a los no enfermos ms
informacin contiene este resultado y menor sera CP-.
Los cocientes de probabilidad permiten transformar la
probabilidad preprueba en probabilidad postprueba me-
diante la relacin2:
Recurdese que se denomina odds6 al cociente entre la
probabilidad de que un evento (en este caso estar enfer-
mo) ocurra y la probabilidad de que no ocurra, por lo
tanto
los subndices post y pre indican postprueba y preprueba
respectivamente y el subndice R representa el resultado
obtenido.
Los CP de la prueba del ejemplo son
supngase que se le aplica la prueba a un anciano al que
por su sintomatologa e historia se le estima una probabi-
lidad alta (por ejemplo 0,7) de padecer disfuncin ventri-
cular izquierda cmo se modificara esta probabilidad si
se le midiera la concentracin plasmtica del pptido y re-
sultara positiva ( 18,7)? A partir de la probabilidad pre-
prueba, primero se calcula el oddspre = 0,7 / (1-0,7) = 2,33;
como el resultado es positivo CPR = CP+ = 2,62 por tanto
oddspost = 2,62 x 2,33 = 6,10 y ppost = 6,10 / 7,10 = 0,86;
si el resultado de la prueba hubiera sido negativo CPR =
CP- = 0,13 y oddspost = 0,13 x 2,33 = 0,30 y por lo tanto
ppost = 0,30 / 1,30 = 0,23. Existen calculadoras tanto grfi-
Tabla 2. Gua aproximada del valor informativo de los CP
CP>10 CP<0,1 Cambios amplios
5<CP<10 0,1<CP<0,2 Cambios moderados
2<CP<5 0,2<CP<0,5 Cambios pequeos
1<CP<2 0,5<CP<1 Cambios insignificantes
Puntos clave
La sensibilidad y especificidad, que son los ndices ms estable-
cidos como ndices de validez de las pruebas diagnsticas,
corresponden al punto de vista natural del investigador que
evala la prueba, pero requieren de ciertos clculos para inter-
pretar el resultado de una prueba en la prctica clnica.
Los valores predictivos representan las proporciones de inters
en la prctica, pero su valor es muy limitado porque dependen
de la proporcin de enfermos en el grupo en el que la prueba se
ha evaluado.
Los cocientes de probabilidad son los ndices ms tiles porque
permiten transformar la probabilidad preprueba en probabilidad
postprueba mediante una sencilla relacin y no dependen de la
proporcin de enfermos en el grupo en el que se ha evaluado la
prueba.
cas5 como electrnicas que facilitan estos clculos. La uti-
lidad de una prueba diagnstica reside en la modificacin
que su resultado produce en la probabilidad de estar en-
fermo, obsrvese que en este ejemplo el cambio es mayor
si la prueba tiene un resultado negativo, debido a que el
CP- es ms distinto de 1 que el CP+. Como gua aproxi-
mada de la utilidad en funcin del cambio que produce en
la probabilidad se puede usar la que figura en la tabla 2 de-
bida a Jaeschke et al5.
Nota: en el apartado de software de la pgina web de la
Unidad de Bioestadstica Clnica del Hospital Ramn y Ca-
jal (http://www.hrc.es/bioest.html) est disponible una cal-
culadora que, a partir de los datos crudos de un estudio
sobre la validez de una prueba diagnstica, calcula todos
estos ndices y sus intervalos de confianza, as como la
probabilidad postprueba a partir de la probabilidad pre-
prueba.
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will they help me in caring for my patients? JAMA 1994;271:703-7.
6. Abraira V. Medidas del efecto de un tratamiento (II): odds ratio y n-
mero necesario para tratar. SEMERGEN 2001;27:418-20.
14
notas BIOESTADISTICAS
Contraste de hiptesis: el valor p
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
El contraste de hiptesis es la tcnica estadstica ms fre-
cuentemente usada en la literatura clnica1 y epidemiol-
gica2, sin embargo es reconocido, que tambin con mucha
frecuencia, es mal entendida e interpretada errneamen-
te3. La confusin es en parte debida a que la manera actual
de usar los contrastes de hiptesis es una combinacin de
dos metodologas originalmente enfrentadas entre s, y
que contienen elementos incompatibles4,5.
La idea inicial de las pruebas de significacin se debe a
Fisher6. Supngase que se quiere evaluar si un tratamien-
to suministrado despus de un episodio de ictus mejora el
pronstico de los pacientes. Para ello7, una serie de 6.105
pacientes que han sufrido un ictus, se distribuyen aleato-
riamente en dos grupos, a los pacientes de uno de los gru-
pos se les administra el tratamiento propuesto, mientras
que a los del otro grupo se les suministra placebo y se si-
gue a todos ellos durante 4 aos; la evaluacin de la efica-
cia del tratamiento se obtiene de la comparacin de las
proporciones de recurrencia del ictus entre los grupos tra-
tados (10,1%) y placebo (13,8%). Si el tratamiento no
fuera eficaz ambas proporciones seran iguales, aunque
no necesariamente exactamente iguales8. La idea de Fis-
her consiste en realizar la comparacin calculando una
probabilidad, el famoso valor p o nivel de significacin:
la probabilidad de encontrar una diferencia en las propor-
ciones de recurrencia de ictus como la que se ha encon-
trado o mayor en la hiptesis, llamada hiptesis nula, de
que el tratamiento no tenga efecto y usar este valor p co-
mo un ndice de la fuerza probatoria de los datos contra la
hiptesis nula, cuanto menor sea p, mayor ser la carga de
la prueba en contra de la hiptesis nula; propone, adems,
el valor de 0,05 como punto de corte conveniente, aun-
que argumenta enfticamente que la interpretacin ltima
la debe hacer el investigador. Es obvio que en la actualidad
ese punto de corte se usa como una regla mucho ms rgi-
da. En nuestro ejemplo, los autores sealan que p<0,0001,
por lo tanto los resultados del estudio aportan una gran
fuerza probatoria contra la hiptesis de que el tratamiento
no afecta al pronstico, y los autores concluyen que el tra-
Correspondencia:
Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Crta. Colmenar km 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
tamiento debera ser rutinariamente considerado en los
pacientes con historia de ictus7.
Con posterioridad a Fisher, y como reaccin a la subje-
tividad inherente a la interpretacin del valor p, Neyman y
Pearson proponen los denominados contrastes de hipte-
sis4 en los que se reemplaza el subjetivo concepto de fuer-
za probatoria por un procedimiento para decidir entre dos
hiptesis, la hiptesis nula (en nuestro ejemplo el tra-
tamiento no es eficaz) y la hiptesis alternativa (el trata-
miento s es eficaz). Se fijan a priori unas tasas aceptables
para los dos tipos de error que se pueden cometer (tabla
1), se calcula el valor p (de la misma manera que en la pro-
puesta de Fisher, aunque en la actualidad existe una gran
variedad de procedimientos, los llamados tests estadsti-
cos, para calcular ese valor en distintas situaciones experi-
mentales y para distintos parmetros y funciones de par-
metros) y se usa para tomar una decisin: si p es menor
que la tasa aceptada de error tipo I se rechaza la hiptesis
nula a favor de la alternativa, de lo contrario no se recha-
za la hiptesis nula. El procedimiento garantiza a la larga
una frecuencia preestablecida de decisiones correctas, pe-
ro no dice nada sobre la verdad o falsedad de cada hipte-
sis concreta.
En la actualidad las dos concepciones se usan mezcla-
das de un modo que seguramente disgustara a los crea-
dores de ambas y se quiere ver en el valor p tanto un ndi-
ce de la fuerza probatoria como una tasa de error en la de-
cisin: se dice, por ejemplo, que la diferencia es
significativa al nivel p, pero tambin que se acepta o re-
chaza la hiptesis nula con el nivel . Esta mezcla ha da-
do lugar, por ejemplo, a distintos estilos de comunicar los
Tabla 1. Tipos de errores en un contraste de hiptesis
La verdad
Resultado del experimento H0 cierta H0 falsa
H1 cierta
H0 rechazada Error tipo I Decisin correcta
()
H0 no rechazada Decisin correcta Error tipo II
()
H0: hiptesis nula; H1: hiptesis alternativa; error tipo I: rechazar la hiptesis nula
siendo cierta; error tipo II: aceptar la hiptesis nula siendo falsa; : probabilidad error
tipo I; : probabilidad error tipo II.
15
 Abraira V. Contraste de hiptesis: el valor p
resultados que pueden incluso coexistir en un mismo
artculo, a veces los investigadores dan el valor exacto de
p, a veces slo comunican que es menor que un cierto
punto de corte, a veces el punto de corte es el mismo en
todo el artculo (por ejemplo el ubicuo 0,05) pero a veces
se usan puntos de corte diferentes. En el artculo de nues-
tro ejemplo7, se puede ver p=0,7, p<0,01, p<0,001 y tam-
bin p>0,1.
La interpretacin errnea ms frecuente3 en el uso de
los contrastes consiste en interpretar el valor p como la
probabilidad de que la hiptesis nula sea cierta y que, por
tanto, un resultado significativo significa que es muy im-
probable que la hiptesis nula sea cierta. Para interpretar-
lo correctamente, hay que darse cuenta que el valor p es la
probabilidad de unos resultados dada la hiptesis nula,
que es distinta de la probabilidad de la hiptesis nula da-
dos los resultados, es decir, son probabilidades que estn
en la misma relacin que, por ejemplo, en el caso ms fa-
miliar a los clnicos de las pruebas diagnsticas, la sensibi-
lidad (probabilidad de un resultado positivo de la prueba
en los enfermos) y el valor predictivo positivo (probabili-
dad de estar enfermo en los individuos con resultado po-
sitivo)9.
La crtica ms importante que recibe el valor de p como
ndice de la fuerza probatoria es que no depende slo del
tamao del efecto observado, sino, y sobre todo, del ta-
mao muestral4,5. As, en el ejemplo del ictus se obtuvo
p<0,0001 para la diferencia entre las proporciones 10,1%
y 13,8% encontradas en 6.105 pacientes (3.051 en el gru-
po del tratamiento activo y 3.054 en el del placebo); si el
experimento se hubiera hecho con 300 en cada grupo, pa-
ra las mismas proporciones se hubiera encontrado
p=0,164; en el otro extremo, si se hubiera hecho con
30.000 en cada grupo, y se hubieran encontrado las pro-
porciones 10,0% y 10,5%, el valor p hubiera sido 0,042,
es decir una diferencia significativa para unas proporcio-
nes cuya diferencia desde el punto de vista clnico sera
irrelevante.
Con la otra interpretacin, la crtica ms importante a
los contrastes de hiptesis como forma de tomar decisio-
nes es que stas se toman sin tener en cuenta ninguna in-
formacin ajena al experimento, el formalismo de los con-
trastes de hiptesis no contempla la informacin prove-
niente de otros estudios, se asume que los investigadores y
los lectores son vrgenes respecto a las hiptesis en juego,
asuncin que parece bastante irreal y que ha dado lugar a
un pernicioso estilo del apartado Discusin de los artcu-
los, en el que rara vez se discuten los resultados del estu-
dio en el contexto de una revisin sistemtica actualizada
de artculos anteriores10.
Las reacciones ante estos frecuentes errores, malas in-
terpretaciones y limitaciones van bsicamente en dos sen-
Puntos clave
El contraste de hiptesis es la tcnica estadstica ms
frecuentemente usada en la literatura clnica, pero con mucha
frecuencia es mal entendida e interpretada.
Se basa en poner a prueba una hiptesis de no diferencia
(hiptesis nula) calculando la probabilidad de encontrar una
diferencia como la que realmente se ha encontrado o mayor, en el
supuesto de que la hiptesis nula sea cierta.
Esa probabilidad se usa como un ndice de la fuerza probatoria de
los datos contra la hiptesis nula, aunque tambin como
instrumento para tomar una decisin garantizando a la larga unas
tasas de error preestablecidas.
A pesar de su uso prcticamente ubicuo en la literatura mdica,
esta doble interpretacin no est exenta de contradicciones y est
en el origen de los errores y malas interpretaciones.
tidos: uno recomendar limitaciones en su uso2 y proponer
utilizar en su lugar los intervalos de confianza8; la revista
Epidemiology es una abanderada de esta posicin, aunque
ltimamente la ha suavizado un poco11, pero tambin se
ha sealado que ambas aproximaciones comparten la mis-
ma base terica y por lo tanto los mismos problemas12. La
otra propuesta supone una alternativa radicalmente distin-
ta y aunque hasta ahora su uso es muy limitado, es proba-
ble que en un futuro prximo asistamos a su despegue: se
trata de los mtodos bayesianos4,5 a cuyo fundamento
se dedicar una nota ms adelante.
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12. Feinstein AR. P-values and confidence intervals: two sides of the sa-
me unsatisfactory coin. J Clin Epidemiol 1998; 51:355-60.
16
notas BIOESTADISTICAS
Desviacin estndar y error estndar
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Una pregunta que frecuentemente plantean los investi-
gadores que consultan en la Unidad de Bioestadstica Cl-
nica es qu ndice debo poner en mis tablas o grficas de
resultados: la desviacin estndar o el error estndar de la
media? Esta duda en parte se sustenta en el hecho de que
en la literatura mdica se usan ambos ndices de un modo
que puede parecer casi indistinto. Por ejemplo, y con el
nico fin de ilustrar esta afirmacin, en dos artculos re-
cientes de una misma revista (British Medical Journal), en
uno1 aparece en la tabla de resultados la desviacin estn-
dar, mientras que en la figura de resultados del otro2 se
presenta el error estndar de la media, con una intencin
que en una primera lectura puede parecer la misma: des-
cribir la variabilidad de los datos. Sin embargo ambos n-
dices, aunque relacionados, son conceptualmente muy di-
ferentes.
La desviacin estndar es una medida de la dispersin
de los datos, cuanto mayor sea la dispersin mayor es la
desviacin estndar, si no hubiera ninguna variacin en
los datos, es decir, si fueran todos iguales, la desviacin es-
tndar sera cero.
Para ilustrar cmo la desviacin estndar cuantifica la
dispersin alrededor de la media supnganse dos pobla-
ciones de 100.000 individuos en las que la edad se distri-
buye como se muestra en los histogramas de la figura 1. La
edad media en ambas poblaciones es 44,5 y la desviacin
estndar es 14,9 en la poblacin A y 10,0 en la B. Obsr-
vese que, como corresponde a una desviacin estndar
menor, en la poblacin B las edades de los individuos es-
tn menos dispersas alrededor de la media. Unas frmulas
muy difundidas establecen que en el intervalo comprendi-
do entre la media menos la desviacin estndar y la media
ms la desviacin estndar estn aproximadamente el 68%
central de los datos, y que en el intervalo comprendido en-
tre la media menos 1,96 (aproximadamente 2) veces la
desviacin estndar y la media ms 1,96 veces la desvia-
cin estndar estn aproximadamente el 95% central de
los datos. Segn esta regla, en la poblacin A del ejemplo
Correspondencia:
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Hospital Ramn y Cajal. Crta.
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Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
aproximadamente los 68.000 individuos con edades ms
cercanas a la media tendran edades comprendidas entre
29,6 y 59,4 (realmente en ese intervalo hay 67.961 indivi-
duos) y 95.000 estaran entre 15,3 y 73,7 (realmente hay
95.006), de los 5.000 restantes la mitad tendran menos
de 15,3 (en los datos hay 2.528) y la otra mitad ms de
73,7. Estos intervalos para la poblacin B son: entre 34,5
y 54,5 los 68.000 individuos con edades ms cercanas a la
media y entre 24,9 y 64,1 los 95.000 centrales. Hay que
resaltar que esta regla slo es cierta si la variable se ajusta
a una distribucin normal o gaussiana; en el ejemplo la re-
gla se cumple porque los datos ajustan perfectamente a la
distribucin normal como se observa en la figura. Aunque
con excesiva frecuencia se asume la normalidad de las va-
riables biolgicas, es conocido que no siempre es as3; por
ejemplo, en la figura 2 se muestra el histograma de la edad
de los 507.409 individuos que componan en 1996 la po-
blacin del rea Sanitaria 4 de la Comunidad de Madrid.
Se observa que no ajusta bien a la distribucin normal y
en consecuencia la regla anterior no se cumple: la media
es 39,5 y la desviacin estndar 21,8; entonces la regla
predice, por ejemplo, que debera haber aproximadamen-
te 12.685 individuos (el 2,5% del total) con edades me-
nores que 39,5 - 1,96 x 21,8 = -3,2, es decir con edades
negativas, que obviamente no se cumple.
Hay una regla menos conocida y que se puede aplicar
siempre para cuantificar la dispersin de los datos, sea cual
sea la forma de su distribucin, basada en la desigualdad
de Chebyshev4, que establece que en el intervalo com-
prendido entre la media menos k veces la desviacin es-
tndar y la media ms k veces la desviacin estndar est
al menos la (1-1/k2) parte central de los datos, por ejem-
plo para k=2 se puede decir que entre la media menos 2
veces la desviacin estndar y la media ms 2 veces la des-
viacin estndar estn al menos los 1-1/4 = 3/4 (75%) cen-
trales de los datos.
Las investigaciones rara vez se hacen sobre el conjunto
de la poblacin; lo habitual es realizarlas en un subconjun-
to (muestra) de ella. Esta prctica est justificada porque la
teora estadstica establece que, si la muestra se selecciona
aleatoriamente, sus caractersticas (forma de la distribu-
cin, media, desviacin estndar, etc.) son parecidas a las
de la poblacin y tanto ms parecidas cuanto mayor sea la
muestra. En la figura 3 se representa el histograma de la
edad de una muestra aleatoria de 100 individuos extrada
de la poblacin representada en la figura 1 A. Obsrvese
17
 Abraira V. Desviacin estndar y Error estndar

A 40.000 B 40.000

30.000 30.000
Figura 1. Histogramas de
20.000 20.000 frecuencias de la edad en unas
poblaciones hipotticas de
100.000 individuos. En ambas
10.000 10.000 poblaciones la media es 44,5; las
desviaciones estndar son 14,9
0 0 en A y 10,0 en B. Las lneas
continuas muestran la
0-10
10-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100

0-10
10-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100
distribuciones tericas
correspondientes a curvas
gaussianas con las mismas
medias y desviaciones estndar.

100.000 40

80.000 30
60.000
20
40.000

20.000 10

0 0
0-10
10-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100

0-10
10-20
20-30
30-40
40-50
50-60
60-70
70-80
80-90
90-100
Figura 2. Histograma de frecuencia de la edad de la poblacin del rea Figura 3. Histograma de frecuencias de la edad en una muestra
Sanitaria 4 de la Comunidad de Madrid. Se observa que no ajusta bien a la aleatoria de 100 individuos de la poblacin representada
distribucin normal: es asimtrica, hay menos individuos cerca de la media en la figura 1. A. En la muestra la media es 46,2 y la desviacin
y, por tanto, mayor dispersin. estndar 14,7.

que es parecido al de la poblacin, aunque por ejemplo su
ajuste a la curva normal es peor. Es importante sealarlo
porque muchos mtodos estadsticos hacen asunciones so-
bre la normalidad de la poblacin. Vemos que una pobla-
cin normal es compatible con una muestra cuyo histogra-
ma no ajusta visualmente a una curva normal, y ello tanto
ms cuanto menor sea la muestra5, por tanto la inspeccin
visual del histograma de la muestra no es un buen mtodo
de evaluacin de la normalidad de la poblacin.
En esta muestra, la media y la desviacin estndar son
46,2 y 14,7 respectivamente, tambin parecidas a las de la
poblacin. Si se tomara otra muestra aleatoria se obtendr-
an otros valores distintos, aunque probablemente tambin
parecidos a los de la poblacin. El error estndar es el n-
dice que cuantifica cunto se apartan los valores en la
muestra de sus correspondientes valores en la poblacin.
Es decir, el error estndar de la media cuantifica las oscila-
ciones de la media muestral (media obtenida en los datos)
alrededor de la media poblacional (verdadero valor de la
media). No es, por tanto, un ndice de variabilidad, aun-
que depende de ella, sino una medida del error que se co-
mete al tomar la media calculada en una muestra como es-
timacin de la media de la poblacin.
Existe el error estndar, no slo de la media, sino de to-
das las medidas que se obtienen en las muestras (por ejem-
plo, existe el error estndar de la desviacin estndar y el
error estndar del riesgo relativo) y siempre cuantifica el
error que se comete al estimar la verdadera medida en la po-
blacin a partir de su valor en la muestra. A partir del error
estndar se construye el intervalo de confianza6 de la medi-
da correspondiente. El error estndar de la media estimado
en la muestra del ejemplo es 1,47 (se calcula dividiendo la
desviacin estndar por la raz cuadrada del tamao mues-
tral4) y, calculado a partir de l, el intervalo de confianza al
95% para la media va desde 43,3 a 49,1 (el lmite inferior
se calcula como la media menos 1,96 veces el error estn-
Puntos clave
La desviacin estndar es una medida de la dispersin de los
datos. Cuanto mayor sea la dispersin, mayor es la desviacin
estndar, mientras que el error estndar de la media cuantifica las
oscilaciones de la media muestral alrededor de la media
poblacional.
Son, por tanto, ndices conceptualmente diferentes, aunque
directamente relacionados.
La desviacin estndar es un ndice para usar cuando se pretende
describir la variabilidad de una variable continua en una muestra.
El error estndar de la media se debe usar cuando se pretende
cuantificar el error cometido al estimar la media poblacional
mediante la media muestral.

18
 Abraira V. Desviacin estndar y Error estndar
dar de la media y el lmite superior como la media ms 1,96
veces el error estndar de la media y ste es uno de los m-
todos estadsticos que exige normalidad de la poblacin4),
que quiere decir que podemos afirmar, con una probabili-
dad de acierto de 0,95, que la media poblacional est in-
cluida en dicho intervalo. Comprese con el valor 44,5 de
la media poblacional que, en este ejemplo y en contra de lo
que ocurre en las investigaciones reales, es conocido.
Nota: En todo el artculo se han usado las denomina-
ciones desviacin estndar y error estndar, pero en la
literatura estadstica y clnica se usan indistintamente con
ellas desviacin tpica y error tpico respectivamente.
BIBLIOGRAFA
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trolled trial. BMJ 2002; 325:299-301.
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6. Abraira V. Estimacin: intervalos de confianza. SEMERGEN
2002;28:84-5.
19
notas BIOESTADISTICAS
Revisiones sistemticas y metaanlisis
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
En las clasificaciones de los tipos de estudios, las revi-
siones sistemticas aparecen siempre como el diseo con
mayor fuerza probatoria de la hiptesis en evaluacin1, es
decir, para contestar a una pregunta sobre la eficacia de un
tratamiento, lo mejor sera buscar una revisin sistemtica
de ensayos clnicos que evalen ese tratamiento, si la pre-
gunta fuera sobre pronstico, lo mejor sera una revisin
sistemtica de estudios de cohortes, etc. Aunque, obvia-
mente, la frase anterior hay que matizarla, diciendo que lo
mejor sera una buena revisin sistemtica porque, como
en cualquier otro mbito de la actividad humana, hay re-
visiones sistemticas buenas y otras no tan buenas. Por
ejemplo Silagy2, revisando 7 revistas de Atencin Primaria
en 1991, identific 28 revisiones sistemticas de las que,
evaluadas usando 8 criterios estndar de rigor metodol-
gico, slo 7 (25%) tenan 8 puntos o ms, de un mximo
de 16.
Visto con la perspectiva actual parece muy natural la
idea de responder a una pregunta revisando sistemtica-
mente y analizando toda la literatura sobre el tema, sin
embargo los conceptos de revisin sistemtica y metaan-
lisis son relativamente recientes. Para Altman la introduc-
cin y el continuo auge del metaanlisis es el cambio ms
prominente que se ha producido en el uso de la estads-
tica en las revistas mdicas en los ltimos 10 aos3. El tr-
mino metaanlisis fue acuado por Glass a mediados de
los aos 70 para describir la recopilacin de informacin
de varios estudios del mismo tipo4 y el primer metaanli-
sis sobre un tema mdico que figura en Medline se publi-
c en 1980 y se realiz sobre el tratamiento de la tartamu-
dez5. Desde entonces, como se muestra en la figura 1, su
aplicacin en medicina ha aumentado espectacularmente,
hasta el punto de que en 1988 Medline lo incluye como
tipo de publicacin estndar. En la actualidad, el trmino
Correspondencia:
V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Ctra. Colmenar km 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
2.500
N.o de artculos
2.000
1.500
1.000
500
0
1980-81
1982-83
1984-85
1986-87
1988-89
1990-91
1992-93
1994-95
1996-97
1998-99
2000-01
Bienio
Figura 1. Evolucin temporal del nmero de artculos que figuran en
Medline usando el trmino metaanlisis en el ttulo o el resumen.
metaanlisis resulta algo ambiguo, pues aunque inicial-
mente se usaba para describir todo el proceso de revisar
todos los estudios sobre un tema, desde su identificacin
hasta el anlisis de los datos y su interpretacin, con pos-
terioridad se introdujo el trmino revisin sistemtica pa-
ra el proceso de identificar sistemticamente y evaluar los
artculos, con una metodologa explcita y repetible, reser-
vndose el trmino metaanlisis para la combinacin
numrica de los datos, aunque desgraciadamente la situa-
cin actual es que hay quien usa metaanlisis en este sen-
tido restrictivo y quien lo sigue usando en sentido amplio
para describir todo el proceso. A favor de la distincin, hay
que destacar que no todas las revisiones sistemticas in-
cluyen metaanlisis, es decir, una combinacin de los
datos de los distintos estudios en un resultado global, bien
porque los diseos, o la calidad de los estudios, son muy
diferentes entre s, o porque los resultados son muy hete-
rogneos.
La necesidad de las revisiones sistemticas se sustenta
en tres pilares: a) la inmanejable cantidad de informacin
clnica producida: anualmente se publican ms de dos mi-
llones de artculos en ms de 20.000 revistas biomdicas6,
que hace imprescindible un buen sistema de resumirlos;
b) los estudios individuales dependen de sus caractersti-
20
 Abraira, V. Revisiones sistemticas y metaanlisis
Tabla 1. Pasos en la realizacin de una revisin sistemtica
Especificacin de una pregunta a responder
Formulacin de los criterios de elegibilidad de los estudios, que permitan
identificar objetivamente aqullos apropiados para resolver
la pregunta
Produccin de un protocolo en el que consten los criterios de seleccin
de los estudios y los mtodos que sern usados
Bsqueda rigurosa de todos los artculos relevantes (no slo los que
figuran en las bases de datos electrnicas)
Evaluacin de si los artculos encontrados cumplen los criterios
Evaluacin de la calidad de los artculos y su susceptibilidad a sesgos
Extraccin de los datos que resumen tanto los resultados como el diseo
Combinacin estadstica de los datos (metaanlisis) si es apropiado
y consideracin de las diferencias entre artculos
Investigacin de la robustez (estabilidad) de los resultados y anlisis
de sensibilidad
Interpretacin de los resultados
Tomada de Altman3.
cas concretas y rara vez dan respuestas definitivas a las
cuestiones clnicas7, las revisiones sistemticas ayudan a
establecer si los hallazgos de los estudios son consistentes
y pueden ser generalizados y, en caso contrario, permiten
explorar las razones de las inconsistencias, y c) las revisio-
nes que incluyen metnalisis, al contar con mayor nme-
ro de pacientes, tienen mayor precisin en sus estimacio-
nes que los estudios primarios.
La revisin sistemtica es en s misma un diseo de
investigacin, observacional y retrospectivo, que sintetiza
los resultados de mltiples investigaciones primarias. Es,
por tanto, un tipo de diseo muy proclive a sesgos y debe
planificarse cuidadosamente en un protocolo previo para
intentar minimizarlos. Los pasos necesarios en la realiza-
cin de una revisin se detallan en la tabla 1 y consisten
bsicamente en una revisin exhaustiva, objetiva y verifi-
cable de la investigacin primaria que no se limite a las ba-
ses de datos electrnicas, sino que la complemente con
bsquedas manuales en referencias bibliogrficas, resme-
nes de congresos, consultas con investigadores, registros
de organismos evaluadores de investigacin, etc.; con cri-
terios explcitos de evaluacin del diseo de los artculos y
de su calidad y, si procede, combinacin estadstica de los
datos usando mtodos validados.
El mtodo ms simple de combinar los resultados sera
dar como resultado global la media aritmtica de los re-
sultados de cada artculo, pero ste es un procedimiento
que se presta a conclusiones errneas porque los estudios
con menor tamao muestral son ms propensos a dar por
azar resultados ms alejados del verdadero resultado. Los
mtodos usados en los metaanlisis usan medias pondera-
das, de tal modo que los estudios con mayor tamao
muestral tengan mayor peso que los de menor tamao.
Hay bsicamente dos mtodos distintos, cuya diferencia
estriba en cmo se trata la variabilidad entre estudios8. El
modelo de efectos fijos considera que toda la variabilidad
entre estudios es exclusivamente debida a la variacin ale-
atoria producida por el muestreo, es decir, si los estudios
primarios tuvieran un tamao muestral infinito daran el
mismo resultado. El modelo de efectos aleatorios conside-
Puntos clave
La introduccin y el continuo auge de las
revisiones sistemticas y el metaanlisis es el
cambio ms prominente que se ha producido
en el uso de la estadstica en las revistas
mdicas en la ltima dcada.
La revisin sistemtica es en s misma un
diseo de investigacin, es un diseo
observacional y retrospectivo, que sintetiza los
resultados de mltiples investigaciones
primarias.
Las revisiones sistemticas son un mtodo
imprescindible para mantenerse al da, dada la
inmanejable cantidad de informacin clnica
producida actualmente.
ra que una parte de la variabilidad es debida a que, entre
los diferentes estudios, hay diferencias subyacentes en el
efecto. Aunque ambos mtodos proporcionan estimacio-
nes distintas del efecto global, en particular el modelo de
efectos aleatorios da lugar a intervalos de confianza ms
anchos, la diferencia slo es importante si los estudios son
muy heterogneos. En general, la decisin sobre qu m-
todo usar se suele hacer mediante un contraste de hipte-
sis de homogeneidad de los resultados, si son homog-
neos se asume que el modelo de efectos fijos es el adecua-
do. La mayor limitacin de este procedimiento es que se
puede concluir que los resultados son homogneos por
falta de potencia estadstica o, dicho de otro modo, no se
debera ignorar la heterogeneidad simplemente aplicando
una prueba estadstica8. Otra cuestin a tener muy en
cuenta es que una gran heterogeneidad puede indicar que
el metaanlisis no es apropiado y no que haya que hacer-
lo usando el modelo de efectos aleatorios.
Los resultados de una revisin sistemtica se suelen re-
presentan en una grfica muy estandarizada y muy divul-
gada debido a que la Colaboracin Cochrane la usa como
logotipo. En la figura 2 se representan dos de estas grfi-
cas que corresponden a dos revisiones sistemticas hi-
potticas de ensayos clnicos en los que se compara un
tratamiento experimental (por ejemplo tratamiento con
bloqueadores beta despus de un infarto de miocardio)
con otro control (por ejemplo placebo). En cada paciente
el resultado se expresa con una variable binaria (mortali-
dad en los siguientes dos aos). El resultado de cada ensa-
yo se representa por uno de los ndices habituales, por
ejemplo el odds ratio (OR)9. El OR de cada ensayo se
representa en la grfica por un punto y su intervalo de
confianza10 al 95% con una lnea horizontal, en escala
logartmica, para que el intervalo resulte centrado en la es-
timacin puntual. Recurdese9 que si no hay efecto del
tratamiento, el OR es 1; el convenio en las revisiones sis-
21
 Abraira, V. Revisiones sistemticas y metaanlisis

0,25 0,5 1 2 4 0,25 0,5 1 2 4

Estudio 1 Estudio 1
Estudio 2 Estudio 2
Estudio 3
Estudio 3
Estudio 4
Estudio 5 Estudio 4
Estudio 6 Estudio 5
Estudio 7
Estudio 6
Estudio 8
Estudio 7

Global Estudio 8
A favor del tratamiento A favor del control A favor del tratamiento A favor del control
A B

Figura 2. Representacin grfica del resultado de una revisin sistemtica cuando el resultado en cada paciente se expresa con una variable binaria. Las
distintas entradas en el eje Y representan los estudios individuales, para cada uno de ellos el punto muestra su resultado mediante alguno de los ndices
habituales, generalmente el odds ratio, y la lnea horizontal su intervalo de confianza. En A se representa una situacin en que los distintos estudios son
homogneos y por lo tanto tiene sentido realizar el metaanlisis, el intervalo de confianza del resultado global se suele representar mediante un rombo.
Obsrvese como este intervalo es ms estrecho que el de los estudios individuales, siendo esto uno de los objetivos del metaanlisis. En B una situacin con
resultados heterogneos, en la que no estara indicado el metaanlisis, lo pertinente sera explorar la razn de la heterogeneidad.

temticas es construir el OR de modo que valores meno-
res que 1, parte izquierda de la grfica, correspondan a un
efecto favorable del tratamiento. La grfica contiene tam-
bin una lnea vertical de referencia en OR=1, valor de no
efecto. Si se realiza metaanlisis, el OR combinado se re-
presenta por un rombo cuya diagonal horizontal represen-
ta su intervalo de confianza al 95%. En la figura 2A se ob-
servan 8 estudios con resultados homogneos (todos en-
cuentran efecto favorable del tratamiento experimental
con OR comprendidos entre 0,4 y 0,7 y cada uno de ellos
dentro de los intervalos de confianza de los otros), en seis
de ellos, los intervalos cruzan la lnea de no efecto, indi-
cando que el efecto no es estadsticamente significativo. El
rombo indica el efecto global (OR=0,55) con un intervalo
de confianza que establece que este efecto es claramente
distinto de 1. La figura 2B muestra unos resultados muy
heterogneos, con los que no tendra sentido realizar me-
taanlisis, lo pertinente en este caso es explorar las razones
de la heterogenidad.
En estudios en que la variable respuesta es continua
(por ejemplo presin arterial) el resultado en cada estudio
es la diferencia de las medias entre ambos grupos, el re-
sultado del metnalisis es la media ponderada de las dife-
rencias de medias y se construye una grfica similar con
las diferencias de medias y sus intervalos de confianza. En
este caso la escala no es logartmica y la lnea de no efecto
corresponde a diferencia de medias igual a 0.
Un elemento clave de las revisiones sistemticas es la
valoracin de la calidad de los estudios. Aunque hay pu-
blicadas muchas escalas de valoracin de la calidad me-
todolgica de los distintos tipos de estudios, sobre todo
de los ensayos clnicos, su comportamiento es muy poco
concordante, algunas de ellas estn incluso inversamen-
te correlacionadas3, por lo tanto deben usarse con pre-
caucin. Un aspecto que necesita ms desarrollo meto-
dolgico es qu hacer luego con la informacin sobre la
calidad, algunos autores usan las escalas de calidad como
pesos en el metaanlisis, pero parece preferible exami-
nar directamente la influencia en los resultados de dis-
tintos aspectos metodolgicos mediante un anlisis de
sensibilidad.
Aunque la mayor parte de los metaanlisis publicados
revisan ensayos clnicos, se empieza a extender su aplica-
cin a otros tipos de estudios: estudios de pruebas diag-
nsticas, de pronstico, de evaluacin econmica, incluso
los propios metaanlisis (los denominados meta-metaan-
lisis) y en cada uno de ellos aparecen nuevos problemas
metodolgicos.
BIBLIOGRAFA
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28:84-5.

22
notas BIOESTADISTICAS
El control de la confusin en estudios
observacionales: el ndice de propensin
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
El ensayo clnico aleatorizado fue introducido en la inves-
tigacin mdica para evaluar los efectos de los agentes te-
raputicos hace ya ms de 50 aos. La asignacin aleatoria
de cada paciente, bien al grupo del tratamiento experi-
mental, bien al grupo control, pretende evitar la confusin
introducida por el denominado sesgo de seleccin, o de
susceptibilidad. Este sesgo surge siempre que la eleccin
del tratamiento se hace con algn otro criterio. Por ejem-
plo, en la prctica clnica habitual, los mdicos eligen pa-
ra cada paciente el tratamiento que estiman va a tener un
mejor resultado, en funcin de las caractersticas del pa-
ciente. Si posteriormente se compararan los resultados de
dos tratamientos as asignados, los dos grupos de pacien-
tes sern diferentes en sus caractersticas pronsticas basa-
les y, por lo tanto, la posible diferencia en los resultados
puede ser causada tanto por estas caractersticas como por
el distinto efecto teraputico de los tratamientos1. El ejem-
plo ms obvio de sesgo de susceptibilidad aparece cuando
se compara un tratamiento quirrgico aplicado a pacientes
operables, con un tratamiento mdico aplicado a los no
operables.
Por ello, los ensayos aleatorizados se han convertido en
el patrn de oro para la evaluacin de tratamientos, hasta
el punto de que, por ejemplo, un influyente libro de tex-
to, en el captulo de apreciacin crtica de los artculos so-
bre evaluacin de tratamientos, dice: Si el clnico observa
que el estudio no se realiz aleatoriamente, le aconsejamos
que deje de leerlo y que pase al siguiente artculo2. Sin
embargo, los criterios de inclusin de pacientes en los en-
sayos aleatorizados, por motivos tanto ticos como prag-
mticos, provocan que los pacientes enrolados en estos es-
tudios estn muy seleccionados y sean diferentes de la ma-
yora de los pacientes que ven los clnicos en su prctica
cotidiana3. En los ensayos clnicos no suele haber ancia-
nos, ni nios, ni mujeres embarazadas, ni pacientes con
comorbilidades, que sin embargo abundan en las consul-
tas diarias y el mdico, entonces, debe aplicar su buen jui-
cio para decidir si su paciente es tan diferente de los que
Correspondencia:
V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Crta. Colmenar km 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
forman parte del estudio como para que los resultados no
le sean aplicables4. Seguramente sta es una de las fuentes
de variabilidad de la prctica clnica. Por ejemplo, muchos
ensayos aleatorizados han demostrado que los bloqueado-
res beta y los inhibidores de la enzima conversora de la an-
giotensina (IECA) son eficaces en el tratamiento de pa-
cientes con enfermedad coronaria y, en consecuencia, son
considerados en la actualidad el tratamiento estndar para
estos pacientes3, sin embargo Shlipak et al5 encontraron
que de 20.902 pacientes, mayores de 65 aos, con la fun-
cin ventricular izquierda disminuida, que haban ingre-
sado en distintos hospitales por infarto de miocardio y so-
brevivieron, el tratamiento prescrito en el momento del al-
ta hospitalaria fue IECA (44%), bloqueadores beta (13%),
ambos (16%) y ninguno (28%). Los autores argumentan
como posible explicacin de esta variabilidad justamente
que este subgrupo de pacientes est muy poco representa-
do en los ensayos clnicos. No obstante el objetivo de la in-
vestigacin no era estudiar la variabilidad de la prescrip-
cin sino comparar los efectos de los tratamientos sobre la
supervivencia un ao despus del alta. Segn el libro an-
tes citado, un clnico ocupado, en primera instancia, no
debera leer este artculo, si bien la cita contina: [] s-
lo en caso de no encontrar ningn ensayo aleatorizado de-
bera retroceder y volver a examinarlo2, pero aun en este
caso la pregunta es en qu medida son fiables los resulta-
dos? o dicho de otra manera qu parte de la posible dife-
rencia en la supervivencia es debida a los tratamientos y
qu parte a la diferencia entre las caractersticas de los pa-
cientes en los distintos grupos? Por ejemplo, el artculo en-
cuentra que entre los pacientes tratados con IECA haba
ms diabticos y ms pacientes con historia previa de fallo
cardaco, y haba menos que hubieran sufrido una revas-
cularizacin o se les hubiera implantado un by-pass; entre
los que no recibieron ningn tratamiento haba mayor n-
mero con insuficiencia renal y con demencia. En qu me-
dida afecta esto a la mortalidad?
Hay tres maneras de controlar el sesgo de seleccin en
estos estudios observacionales. Las tres tienen en comn
que slo pueden controlar la confusin provocada por ca-
ractersticas observadas, a diferencia de la aleatorizacin
que controla por las observadas y tambin por las no ob-
servadas. Son: estratificacin, modelos de regresin y el n-
dice de propensin6 (propensity score).
23
 Abraira V. El control de la confusin en estudios observacionales: el ndice de propensin
La estratificacin consiste en hacer las comparaciones
en estratos homogneos con respecto al factor cuyo efec-
to queramos eliminar. En el ejemplo, para eliminar el
efecto confusor de la diabetes, podemos dividir la mues-
tra en dos estratos: pacientes diabticos y pacientes no
diabticos y estimar el efecto de los tratamientos en cada
estrato. El efecto ajustado por la diabetes se calcula como
la media de los efectos en ambos estratos. Un ejemplo
clsico de estratificacin debido a Cochran y adaptado
por Rubin7 se muestra en la tabla 1, en el que se elimina
por estratificacin el efecto confusor de la edad al estu-
diar, en datos observacionales, la mortalidad en relacin
con el tabaco. Obviamente para que se corrija el sesgo se
necesita que en todos los estratos haya suficiente nme-
ro de pacientes con los distintos tratamientos a comparar
(que los tratamientos solapen con los estratos). Si la in-
mensa mayora de los diabticos, y slo ellos, hubieran
recibido IECA, no habra manera de separar el efecto
causal del tratamiento, del efecto de la diabetes. Esta li-
mitacin se comparte con los otros mtodos, pero una
ventaja de la estratificacin es que, si ocurre, el investi-
gador lo observa inmediatamente. El principal inconve-
niente de la estratificacin es que resulta difcil de reali-
zar cuando se necesita ajustar por muchas variables de
confusin, como suele ser el caso. Hay que tener en
cuenta tambin que pequeas diferencias en muchas va-
riables, que individualmente no necesitaran ser ajusta-
das, pueden tener un efecto acumulativo importante. Por
ejemplo, si en un grupo los pacientes tuvieran ligera-
mente mayor edad que en el otro, hubiera una ligera ma-
yor proporcin de diabticos y una ligera mayor propor-
cin de insuficiencia renal, finalmente ese grupo puede
tener sustancialmente peor pronstico. Los modelos de
regresin8 permiten ajustar simultneamente por mu-
chas variables de un modo conceptualmente similar a la
estratificacin, son muy fciles de usar con los paquetes
estadsticos, aunque su mayor peligro estriba justamente
en su facilidad para ajustar por muchas variables. Ajus-
tando por muchas variables aumenta la probabilidad de
que haya falta de solapamiento que comprometa la efica-
cia del control y ninguno de los resultados del anlisis de
regresin pone de manifiesto su existencia.
Tabla 1. Comparacin de tasas de mortalidad en tres grupos de
fumadores a partir de datos observacionales.
No Fumadores Fumadores de
fumadores de cigarrillos puro y pipa
Tasa de mortalidad por 13,5 13,5 17,4
1.000 personas-ao
Edad media 57,0 53,2 59,7
Tasas ajustadas por estratificacin
Con 2 estratos 13,5 16,6 14,9
Con 3 estratos 13,5 17,7 14,2
Adaptada de Rubin DB7.
En el anlisis sin ajustar no se observa el efecto de los cigarrillos sobre la mortali-
dad (los fumadores de cigarrillos tienen la misma tasa de mortalidad que los no fu-
madores) debido a que, en promedio, los fumadores de cigarrillos son ms jvenes.
Estratificando por la edad se elimina este sesgo y se manifiesta el efecto (la tasa de
mortalidad de los fumadores de cigarrillos es la ms alta).
Puntos clave
Los estudios observacionales, en los que la asignacin
a los grupos que se comparan no se hace aleatoria-
mente, estn expuestos a la confusin introducida por
el denominado sesgo de seleccin, o de susceptibili-
dad.
El nico modo de evitar este sesgo es la asignacin
aleatoria propia de los estudios experimentales, tpica-
mente los ensayos clnicos.
No obstante, hay mtodos de anlisis que permiten
controlar este sesgo, entre los que destaca el ndice de
propensin.
El mtodo del ndice de propensin consiste en cons-
truir a partir del conjunto de variables de confusin una
funcin de todas ellas que estime la probabilidad (pro-
pensin) que tienen los pacientes de ser asignados a cada
grupo de tratamiento, para posteriormente estratificar por
los valores de esta funcin. De esta forma, en cada estrato
los pacientes tienen la misma probabilidad de ser asignados
a cada grupo y por tanto se simula la asignacin aleatoria.
Hay que resaltar otra vez que con este mtodo slo se tie-
nen en cuenta las variables observadas y por lo tanto pue-
de permanecer confusin residual debida a variables no ob-
servadas. El ndice de propensin se estima por regresin
logstica binomial8 y por tanto slo sirve para comparar dos
grupos. Cuando como en el artculo de Shlipak et al5, hay
ms de dos grupos se pueden realizar varias comparacio-
nes, en el artculo se hacen tres, comparando cada trata-
miento con el grupo no tratado y se encuentra beneficio de
los tratamientos en todos los estratos. En el anlisis realiza-
do ajustando con modelos de regresin, se encuentra un
beneficio adicional por recibir ambos frmacos, que en el
anlisis con el ndice de propensin no aparece.
Las propiedades del mtodo del ndice de propensin se
han establecido tanto terica como empricamente6 y son:
La similitud entre los grupos con respecto a las varia-
bles incluidas en el ndice es superior si se estratifica por
el ndice que si se estratificara por esas variables.
La similitud es mejor que la obtenida por otros mto-
dos de estratificacin propuestos.
La similitud es tambin superior a la que se consegui-
ra por asignacin aleatoria; como contrapunto a esta lla-
mativa propiedad hay que volver a resaltar la superioridad
de la asignacin aleatoria respecto a las variables no obser-
vadas y tambin que el criterio para la inclusin de varia-
bles en el ndice es slo la relacin con la asignacin de los
grupos, por lo que el ndice puede incluir variables no re-
lacionadas con los resultados, y que por lo tanto no son de
confusin, reduciendo as su eficacia.
En los estudios no se usa el verdadero valor del ndi-
ce sino una estimacin, en general las estimaciones no se
comportan tan bien como los valores que estiman9; sor-
24
 Abraira V. El control de la confusin en estudios observacionales: el ndice de propensin
prendentemente el ndice de propensin estimado trabaja
mejor que su verdadero valor.
BIBLIOGRAFA
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25
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notas BIOESTADISTICAS
Anlisis del tiempo hasta un evento
(supervivencia)
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
La principal dificultad en el estudio de la variable tiem-
po hasta que se produce un evento es que al final del pero-
do de seguimiento frecuentemente hay individuos en los que
no se ha podido observar el evento y en los que, por tanto, el
tiempo hasta su ocurrencia es desconocido. A este fenmeno
se le denomina censura.
Se denomina anlisis de supervivencia al conjunto de tc-
nicas que permiten estudiar la variable tiempo hasta que
ocurre un evento y su dependencia de otras posibles varia-
bles explicativas teniendo en cuenta la informacin parcial
contenida en las censuras.
Estas tcnicas asumen que las censuras no son informativas
y que todos los factores implicados en el estudio son homo-
gneos a lo largo del perodo de seguimiento.
Palabras clave: anlisis supervivencia, datos censurados, Ka-
plan-Meier.
Con frecuencia en los estudios mdicos, la principal varia-
ble de inters es el tiempo hasta que ocurre un evento. Es-
te evento puede ser adverso como muerte, ocurrencia de
un infarto o recidiva de un cncer, o positivo como cura-
cin, normalizacin de la concentracin de colesterol o
reincorporacin a la vida laboral despus de una enferme-
dad. El diseo de los estudios para evaluar la variable
tiempo hasta la ocurrencia de un evento consiste en se-
guir en el tiempo a un grupo de pacientes, desde un mo-
mento inicial tal como el diagnstico o el inicio del trata-
miento o la aleatorizacin en un ensayo clnico, hasta un
tiempo final en el que acaba la recogida de datos. En cuan-
to al anlisis, a pesar de que la variable tiempo hasta un
evento es continua, su anlisis suele presentar dos dificul-
tades que impiden realizarlo con las tcnicas estadsticas
generales para las variables continuas, tales como la t de
Correspondencia: Dr. V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal. Ctra. Colmenar, km 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
The main difficulty in the study of the variable time to an
event is produced is that at the end of the follow-up period,
there are frequently individuals in whom it has not been pos-
sible to observe the event, and in whom, therefore, the time
to its occurrence is unknown. This phenomenon is called
censorship.
Survival analysis refers to the combination of techniques
that make it possible to study the variable of time to an event
occurs and its dependence on other possible explanatory va-
riables, considering the partial information contained in the
censorships.
These techniques assume that the censorships are not in-
formative and that all the factors involved in the study are ho-
mogeneous during the follow-up period.
Key words: survival analysis, censored, Kaplan-Meier.
Student, el anlisis de la varianza, o los modelos de regre-
sin lineal. En primer lugar, en la mayor parte de los estu-
dios, la variable tiempo no tiene la distribucin normal
que esas tcnicas exigen, ms bien suele tener una distri-
bucin asimtrica, en la que tpicamente los eventos ocu-
rren con mayor frecuencia al principio que al final del pe-
rodo de seguimiento y en segundo lugar y ms
importante, en general, al final del perodo de seguimien-
to siempre hay individuos en los que no se ha podido ob-
servar el evento y, por tanto, en los que el tiempo hasta su
ocurrencia es desconocido, si bien se tiene una informa-
cin parcial sobre l, es mayor o igual que el tiempo ob-
servado. A este fenmeno se le denomina censura y es el
que exige un planteamiento especfico para estas variables,
que permita aprovechar la informacin contenida en los
tiempos censurados.
Al conjunto de tcnicas que permiten estudiar la varia-
ble tiempo hasta que ocurre un evento y su dependencia
de otras posibles variables explicativas se le denomina an-
lisis de supervivencia y aunque este nombre sugiere que el
evento es muerte, se insiste en que tambin puede y debe
usarse para analizar el tiempo hasta cualquier otro evento
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05 NOTAS ESTAD. 657 (223-225) 10/5/04 15:13
Abraira V. Anlisis del tiempo hasta un evento (supervivencia)
como, por ejemplo, curacin, aparicin de la enfermedad,
o rechazo de un injerto. En otros mbitos como procesos
de control de calidad se estudia con las mismas tcnicas el
tiempo hasta que un cierto producto falla (tiempo de fallo),
o el tiempo de espera hasta recibir un servicio (tiempo de
espera), etc.
Existen tres motivos por los que pueden aparecer las
censuras: en primer lugar por fin del estudio. Supngase,
por ejemplo, que para evaluar la eficacia de un nuevo tra-
tamiento para una enfermedad mortal se sigue en el tiem-
po, durante un ao, a dos grupos de pacientes. A los pa-
cientes de un grupo se les administr el tratamiento en
evaluacin y a los del otro el tratamiento estndar, y se re-
gistr la duracin del intervalo de tiempo entre el inicio
del tratamiento y la muerte. Al final del estudio puede ha-
ber individuos que no hayan muerto. La segunda causa es
la prdida del seguimiento, en el ejemplo anterior algunos de
los individuos pueden desaparecer del estudio en algn
momento del mismo por diversos motivos: cambio de do-
micilio, falta de inters, etc. Una ltima causa de censura
es la ocurrencia de un evento competitivo que impida la ob-
servacin del evento, por ejemplo, muerte por alguna otra
causa ajena al estudio. Es sta la causa de censura a la que
hay que prestar ms atencin en el diseo de los estudios,
como se comentar ms adelante. Todos estos tiempos
censurados infraestiman el tiempo hasta el evento, que
siempre ocurrir, asumiendo que ocurra, en un tiempo
posterior.
Hay que tener en cuenta tambin que la variable es el
tiempo hasta que ocurre el evento, y est definida por la
duracin del intervalo temporal entre los instantes en que
empieza la observacin y ocurre el evento. En general, la
observacin no comienza en el mismo instantes para todos
los individuos, y la manera habitual de registrar los tiem-
pos en la clnica es mediante las fechas de ocurrencia, por
tanto, antes del anlisis hay que convertir el tiempo de ca-
lendario a tiempo hasta el evento. En el esquema de la
figura 1 se detalla este proceso y los posibles mecanismos
de censura. Es importante fijarse en el paciente E que
muere por accidente de trfico, y que suele plantear un
problema en el diseo de estos estudios; hay autores que
prefieren definir el evento de inters como muerte por una
causa relacionada con la enfermedad en estudio y, por tan-
to, censuraran las muertes por causas no relacionadas, ar-
gumentando, con cierto sentido, que una muerte por acci-
dente de trfico no debera contar si lo que se est
evaluando es, por ejemplo, la supervivencia a un cncer,
mientras que otros prefieren definirlo como muerte por to-
das las causas. A favor de esta ltima opcin est la difi-
cultad que suele tener la clasificacin de una muerte como
relacionada, o no, con la enfermedad en estudio y su tra-
tamiento y, por tanto, la potencial inclusin de sesgos por
mala clasificacin. En general, cuando el evento de inters
es la muerte, sta por todas las causas se considera un
evento ms robusto que la muerte por causas especficas1
y es por ello el preferido, aunque otras veces se realizan los
anlisis para las dos definiciones del evento. Sin embargo,
si el evento de inters fuera la reincorporacin a la vida la-
Pgina 224
F F
E E
D D
C C
B B
A A
1990 1994 1998 2002 0 2 4 6 8 10 12
1992 1996 2000 Aos
A Aos B
Figura 1. Esquema temporal de un estudio para observar tiempos de
espera para un evento, por ejemplo, supervivencia tras un diagnstico de
cncer. El estudio empez el 1 de enero de 1990 y acab el 1 de enero de
2002. En A el eje temporal representa aos de calendario y en B aos
desde el diagnstico. Con el crculo en blanco se representan los tiempos
censurados y con el cuadrado negro las muertes (ocurrencia del evento). El
individuo A al que se le diagnostic en enero de 1990, desaparece del
estudio en enero de 1993 (sera una censura a los 3 aos por prdida de
seguimiento). El B, tambin diagnosticado en enero de 1990, fallece en
junio de 1992 (muerte a los 2,5 aos). El C sigue vivo al acabar el estudio
(sera un dato censurado a los 12 aos por fin del estudio). El D, al que se
le diagnostica en febrero de 1991, fallece en marzo de 1999, el tiempo de
supervivencia sera de 8 aos. El E, que fue diagnosticado en noviembre de
1993, fallece en accidente de trfico en julio de 1997 (sera una muerte, o
un dato censurado, a los 3,7 dependiendo de la definicin de evento de
inters vase texto). El F, al que se le diagnostic al principio de 1996,
sigue vivo al acabar el estudio, sera un dato censurado a los 6 aos por fin
del estudio.
boral despus de una depresin, la muerte por accidente
de trfico de un paciente de baja s sera considerada una
censura.
La descripcin de la variable tiempo hasta que ocurre el
evento se suele realizar mediante la denominada funcin
de supervivencia S(t), que da, para cada tiempo t, la pro-
babilidad de que, en un individuo de la cohorte, el evento
ocurra (sobreviva, si el evento es muerte) en un tiempo
igual o mayor que t. Esta funcin se estima por el mtodo
de Kaplan-Meier que tiene en cuenta la informacin con-
tenida en las censuras. El mtodo estima la probabilidad
de supervivencia, en cada tiempo en que ocurren eventos,
multiplicando la probabilidad de llegar vivo a este tiem-
po por la probabilidad de no morir en ese tiempo2. La fi-
gura 2 muestra la funcin de supervivencia a la bacterie-
mia, estimada con un seguimiento de 21 das, entre todos
los pacientes a los que se les diagnostic entre enero de
1991 y diciembre de 1994 en el hospital Xeral de Lugo3.
En ella se observa, por ejemplo, S(1) aproximadamente
igual a 0,95 y S(14) aproximadamente igual a 0,85, es de-
cir, la probabilidad de sobrevivir 1 da, o ms, es 0,95 y la
probabilidad de sobrevivir 14 das, o ms, es 0,85. En es-
te estudio, el evento fue la muerte relacionada con la sep-
sis y aquellos pacientes cuya muerte fue por causa clara-
mente no relacionada con ella fueron excluidos del
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05 NOTAS ESTAD. 657 (223-225) 10/5/04 15:13 Pgina 225
Abraira V. Anlisis del tiempo hasta un evento (supervivencia)
1,0
0,9
0,8
0,7
Supervivencia
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
0 7 14
Das
Figura 2. Funcin de supervivencia a la bacteriemia, con un seguimiento
de 21 das, entre todos los pacientes diagnosticados entre enero de 1991 y
diciembre de 1994 en el hospital Xeral de Lugo.
estudio, y los que sobrevivieron ms de 21 das fueron
censurados.
Para comparar las curvas de supervivencia de dos o ms
grupos de pacientes, la prueba ms usada es la denomina-
da prueba del log-rank y consiste en calcular, en cada
tiempo y para cada grupo, el nmero de eventos que se es-
peraran encontrar si no hubiera diferencia entre las fun-
ciones de supervivencia de los grupos, para construir un
estadstico con la suma de las diferencias entre eventos ob-
servados y esperados, al cuadrado, divididas por los espe-
rados, a partir del cual se calcula el valor p correspon-
diente a la comparacin de las curvas de supervivencia de
los grupos. En la figura 3 se muestran, como ejemplo, las
curvas correspondientes a los pacientes que presentaron
shock sptico y los que no lo presentaron en el estudio del
hospital Xeral; para ellas el log-rank es 330,1 al que le co-
rresponde p = 0,0000, es decir con la convencin habi-
tual4 la diferencia en la supervivencia de ambos grupos es
estadsticamente significativa.
Adems de este mtodo univariante, existen otros que
permiten estudiar el efecto de diversas variables simult-
neamente, entre ellos los modelos de regresin de Cox y
los modelos paramtricos2,5, pero su descripcin excede
del objetivo de esta nota.
Todos estos mtodos, que permiten tratar las observa-
ciones censuradas, slo son vlidos si las censuras no son
informativas en trminos pronsticos o, dicho con otras
palabras, si los individuos censurados tienen la misma
probabilidad de tener un evento despus de la censura que
1,0
0,9
0,8
0,7
Supervivencia
0,6
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
0,0
21 0 7 14 21
Das
Figura 3. Funciones de supervivencia a la bacteriemia de los pacientes que
presentaron shock sptico (curva de abajo) y los que no lo presentaban
(curva de arriba).
aquellos que siguen en el estudio. Como justamente de los
individuos perdidos no se tienen datos, esta asuncin no
es fcil de verificar, pero se incumplira si, por ejemplo, en
un estudio se produjesen ms prdidas entre los pacientes
con peor pronstico, por ejemplo, si los pacientes que su-
frieran la toxicidad de los tratamientos, o un empeora-
miento de alguna condicin clnica fueran por ello los ms
propensos a abandonar el estudio. Otra asuncin de estos
mtodos es la homogeneidad de todos los factores a lo lar-
go del perodo de seguimiento, por tanto, hay que prestar
atencin a los cambios en los medios diagnsticos y tera-
puticos que se pueden producir en el tiempo que dure el
estudio y que pueden atentar a esta asuncin haciendo
que los pacientes reclutados en diferentes momentos ten-
gan diferente pronstico.
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05 NOTAS ESTADISTICAS (018-020) 21/1/05 13:27
notas BIOESTADISTICAS
Inferencia estadstica bayesiana
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid. Nodo de la Red MBE.
Una de las objeciones que se hacen contra los contrastes de
hiptesis es que el valor p es mal interpretado con mucha fre-
cuencia. Los mtodos bayesianos son una alternativa muy
atractiva que permiten presentar los resultados de una forma
muy natural e intuitiva, adems permiten incluir en el proce-
so inferencial los resultados provenientes de estudios previos.
Palabras clave: inferencia bayesiana, contraste de hiptesis.
En la nota dedicada a los contrastes de hiptesis1 se sea-
laba que la interpretacin errnea ms frecuente que se
hace de ellos, en los artculos publicados en las revistas
mdicas, consiste en interpretar el valor p como la proba-
bilidad de que la hiptesis nula sea cierta y que, por lo tan-
to, un resultado significativo, es decir, un resultado para
el que el valor p sea pequeo, significa que es muy impro-
bable que la hiptesis nula sea cierta. Seguramente este
error es tan frecuente porque sta es la interpretacin con
la que los investigadores se sienten ms cmodos, la que
resulta ms fcil e intuitiva. El problema es que no es co-
rrecta: recordemos que el valor p es la probabilidad del re-
sultado obtenido, u otro ms alejado de la hiptesis nula,
si la hiptesis nula fuera cierta. Es una medida de la dis-
crepancia de los datos con la hiptesis, pero no es la pro-
babilidad de que la hiptesis sea cierta, ya que se ha cal-
culado aceptando que lo sea.
Para comprender bien esa diferencia, hay que entender
el concepto de probabilidad condicionada que concierne
a un suceso bajo el supuesto de la verificacin de otro2.
Por ejemplo, si la incontinencia anal afecta al 2,2% de la
poblacin general, pero al 60% de los ancianos institu-
cionalizados3, la probabilidad de que un individuo cual-
quiera la padezca es 0,022, pero si el individuo es un an-
ciano internado en una residencia, la probabilidad de que
Correspondencia: V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica.
Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar km 9,100. 28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
Pgina 18
One of the objections made against the hypothesis tests is
that the p value is frequently misinterpreted. Bayesian met-
hods are a very attractive alternative which offer a very na-
tural and intuitive result. In addition, results from previous
studies can be included in the inferential process by Baye-
sian methods.
Key words: bayesian inference, hypothesis tests.
la padezca es 0,6. Es decir, el hecho de que ocurra un su-
ceso, en este caso ser un anciano institucionalizado, pue-
de cambiar la probabilidad de otro, en el ejemplo, pade-
cer incontinencia fecal. A esta ltima probabilidad se le
denomina probabilidad condicionada del segundo suceso
(incontinencia) condicionada a, o dado, el primero (ser
anciano institucionalizado). El cambio en la probabilidad
condicionada, respecto a la probabilidad sin condicionar,
es tanto mayor cuanto ms relacionados estn los sucesos.
El proceso de realizar la historia clnica, explorar y reali-
zar pruebas complementarias para diagnosticar una en-
fermedad es un ejemplo de uso de este principio. Los cl-
nicos, buscan (anamnesis), o provocan (pruebas
diagnsticas) los sucesos que, dado que han ocurrido,
ms puedan cambiar la probabilidad de la posible enfer-
medad que estn considerando. En general, los mdicos
lo hacen de forma intuitiva, pero el cambio de la proba-
bilidad de un suceso incierto (padecer una determinada
enfermedad), debido a la ocurrencia de otros sucesos re-
lacionados (sntomas o resultados de pruebas diagnsti-
cas) se puede formalizar mediante el teorema de Bayes.
Una de las formas ms sencillas de este teorema se vio en
la nota dedicada a los ndices de rendimiento de las prue-
bas diagnsticas4 y es:
oddspost = CPR oddspre
Recurdese que se denomina odds al cociente entre la
probabilidad de que un evento (en este caso estar en-
fermo) ocurra y la probabilidad de que no ocurra. Los
subndices post y pre indican posprueba, o condiciona-
do al resultado de la prueba, y preprueba, respectiva-
mente y CPR es el cociente de probabilidad del resultado
29
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05 NOTAS ESTADISTICAS (018-020) 21/1/05 13:27
Abraira V. Inferencia estadstica bayesiana
de la prueba. Como se vio entonces con un ejemplo4,
para interpretar, con este formalismo, el resultado de
una prueba diagnstica, se debera estimar, por su sin-
tomatologa e historia, la probabilidad de que el pacien-
te tenga la enfermedad y se deberan conocer los CP de
los posibles resultados de la prueba, para que, una vez
conocido el resultado, se pueda aplicar la frmula ante-
rior para obtener la probabilidad condicionada a este re-
sultado.
De modo similar se puede aplicar este formalismo al
contraste de hiptesis. En este caso, tambin interesa ver
cmo los datos observados en el estudio cambian la pro-
babilidad, no de estar enfermo, sino de la hiptesis en
evaluacin. La frmula anterior se suele representar co-
mo:
oddspost = FB oddspre
donde los odds son, ahora, los de la hiptesis nula y, en lu-
gar del CP, el denominado factor de Bayes (FB) que, aun-
que en este contexto cambia de nombre, tiene la misma
forma, es decir:
Prob (datos, dada la hiptesis nula)
FB =
Prob (datos, dada la hiptesis alternativa)
Ntese que con esta forma de hacer la inferencia, el re-
sultado es el odds. A partir del odds se puede fcilmente
calcular la probabilidad4 de que la hiptesis nula sea
cierta dados los datos observados, que como se dijo an-
tes, es la interpretacin que los investigadores tienden a
dar errneamente al valor p de los contrastes de hipte-
sis. Podramos pensar, por ello, que es la forma ms na-
tural e intuitiva de expresar los resultados de la inferen-
cia y, por lo tanto, es sta la primera ventaja del mtodo
basado en el teorema de Bayes con respecto al mtodo
convencional.
Otra ventaja importante del mtodo bayesiano es que
permite, a travs del oddspre, incorporar al proceso infe-
rencial los resultados procedentes de estudios previos.
Recurdese que la imposibilidad de hacerlo es una de las
crticas ms importantes al mtodo convencional1. Sin em-
bargo, esta incorporacin se ha sealado tambin como
una debilidad del mtodo, como una puerta abierta a la
subjetividad del investigador, puesto que el investigador
incorpora su grado de conviccin, siempre subjetivo, acer-
ca de la hiptesis en evaluacin. Los defensores del mto-
do bayesiano recuerdan que subjetivo no es sinnimo de
caprichoso y argumentan que es inevitable que los inves-
tigadores tengan sus convicciones sobre las hiptesis que
evalan y que, de un modo u otro, siempre las incorporan.
Ms vale, por lo tanto, que lo hagan explcitamente, con
un mtodo que lo permite formalmente y que, por ello,
hace posible un anlisis de sensibilidad, es decir el exa-
men de las modificaciones que distintas convicciones pue-
Pgina 19
dan provocar en el resultado final6. En todo caso, esta in-
corporacin del conocimiento previo s parece ser una
dificultad del mtodo, ya que la mayora de los investiga-
dores que lo usan optan por usar el denominado prece-
dente plano, o no informativo6 y que consiste en asignar a
la hiptesis una probabilidad previa uniformemente re-
partida entre 0 y 1.
La forma habitual de usar este mtodo consiste5 en ex-
presar la probabilidad a priori como una distribucin de
probabilidad o, dicho de manera muy poco rigurosa, co-
mo un rango de valores posibles en el intervalo (0-1). La
probabilidad, despus del experimento, se expresa tam-
bin como una distribucin. Ambas, generalmente, repre-
sentadas de forma grfica. Existe, sin embargo, otra apro-
ximacin al mtodo7 que resalta el hecho de que el
teorema de Bayes tiene dos componentes, uno que incor-
pora la apreciacin de conocimientos previos y otro, el FB,
que resume la informacin contenida en los datos. Se pue-
de decir que el FB es el ndice a travs del cual hablan los
datos y est separado de la parte subjetiva de la ecuacin.
Si se tienen dificultades con la incorporacin de la proba-
bilidad a priori, se puede comunicar como resultado de la
inferencia simplemente el FB, del mismo modo que en un
estudio de evaluacin de pruebas diagnsticas se comuni-
can los CP. El FB, a diferencia del valor p, no es una pro-
babilidad, sino un cociente de probabilidades, que com-
para dos hiptesis respecto a su capacidad para predecir
los datos y que puede usarse tanto en la inferencia como
en la toma de decisiones. Si, por ejemplo, en un ensayo
clnico que compara dos tratamientos, en el que la hipte-
sis nula es que no hay diferencia entre ellos, se encuentra
que FB=1/2, este resultado se puede interpretar de tres ma-
neras:
1) Los resultados observados son la mitad de probables
bajo la hiptesis nula que bajo la alternativa.
2) Los resultados avalan la hiptesis nula con la mitad
de fuerza que la alternativa, o equivalentemente, avalan la
hiptesis alternativa con el doble de fuerza que la nula.
3) Los resultados reducen el odds de la hiptesis nula a
la mitad respecto al odds previo al ensayo. Esta interpreta-
cin es la que permite cuantificar la probabilidad de la hi-
ptesis nula despus del experimento, si se tiene una va-
loracin previa.
Hasta ahora el uso de los mtodos bayesianos en las re-
vistas mdicas es muy minoritario. Seguramente debido, al
menos en parte, a la falta de herramientas adecuadas para
hacer los clculos necesarios, ya que los paquetes estads-
ticos ms difundidos no las incorporan. Sin embargo, ya
empieza a haber programas fciles de usar que los inclu-
yen. Uno de ellos, EPIDAT, en espaol y que contiene una
ayuda muy didctica, puede descargarse desde la direc-
cin de Internet: http://dxsp.sergas.es/. Hay tambin una
tendencia emergente entre los editores de revistas mdicas
a fomentar interpretaciones bayesianas de los resultados
de las investigaciones8,9 que presumiblemente aumentar
la cantidad de artculos que lo hagan, lo que obligar a los
mdicos a familiarizarse con estos mtodos. Esta nota pre-
tende modestamente contribuir a su difusin.
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05 NOTAS ESTADISTICAS (018-020) 21/1/05 13:27 Pgina 20

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notas BIOESTADISTICAS
Sesgos en los estudios sobre pruebas
diagnsticas
V. Abraira
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal. Madrid.
Nodo de la red R_MBE (G03/90)
Aunque el diagnstico desempea un papel central en la
actividad clnica, los mdicos reciben escaso entrenamiento
formal en la utilizacin de pruebas diagnsticas durante su
formacin acadmica. Adems la calidad de la investigacin
publicada sobre evaluacin de pruebas diagnsticas es po-
bre. En esta nota se repasan los aspectos de diseo de esos
estudios y la cuantificacin emprica del impacto de los ses-
gos relacionados con ellos.
Palabras clave: sesgos, diseo, pruebas diagnsticas.
El diagnstico desempea un papel central en la activi-
dad clnica: es la primera intervencin clnica sobre el
paciente y su resultado condiciona el desarrollo de la
prctica clnica posterior, sin olvidar el impacto social
que puede tener por el efecto de asignar a los ciudadanos
etiquetas de falta de normalidad1. Tanto es as, que la ha-
bilidad para realizar un diagnstico es una de las cuali-
dades ms valoradas por los propios clnicos, e incluso, a
veces, se seala el diagnstico como la actividad ms ca-
racterstica de los mdicos, actividad que ningn otro
profesional puede hacer2. Si bien ello contrasta con el es-
caso entrenamiento formal en la utilizacin de pruebas
diagnsticas que reciben los mdicos durante su forma-
cin acadmica3.
Es adems una actividad difcil. Un sntoma de la difi-
cultad conceptual del diagnstico es que la calidad de la
investigacin publicada sobre diagnstico es, por decirlo
de forma suave, manifiestamente mejorable4, como la cre-
ciente realizacin de revisiones sistemticas sobre pruebas
diagnsticas sigue poniendo de manifiesto. Existe una
gran variabilidad en el diseo de los estudios sobre eva-
Correspondencia: V. Abraira.
Unidad de Bioestadstica Clnica. Hospital Ramn y Cajal.
Ctra. Colmenar, km. 9,100.
28034 Madrid.
Correo electrnico: victor.abraira@hrc.es
Although the diagnosis plays a central role in the clinical
practice, physicians receive scarce formal training in the use
of diagnostic tests during their academic education. Further-
more, the quality of the investigation published on diagnos-
tic test evaluation is poor. In this note, the aspects of these
studies design and the empiric quantification of the impact
of the biases related with them are reviewed.
Key words: bias, design, diagnostic tests.
luacin de pruebas diagnsticas y muchos de ellos inclu-
yen sesgos potenciales que afectan a su validez y utilidad
y hay tambin falta de uniformidad en la propia descrip-
cin del proceso y sus resultados. De hecho, no es infre-
cuente que una revisin sistemtica no pueda responder a
una pregunta concreta sobre diagnstico, no por falta de
artculos que evalen la prueba, sino precisamente por la
baja calidad del diseo y de la presentacin de los resulta-
dos de los artculos encontrados5.
Como consecuencia de todo ello (dificultad conceptual,
escaso entrenamiento durante la formacin y variabilidad
y pobre calidad de las publicaciones), los clnicos tienen
grandes dificultades para la interpretacin de los artculos
sobre evaluacin de pruebas diagnsticas y, lo que es ms
relevante, para la aplicacin de sus resultados para la elec-
cin de las pruebas a realizar a sus pacientes6,7.
En una nota previa8 se vieron los ndices usados para
presentar los resultados de la evaluacin de la validez de
las pruebas diagnsticas. En esta nota, que la complemen-
ta, se repasan los aspectos de diseo de esos estudios y la
cuantificacin emprica del impacto de los sesgos relacio-
nados con ellos, intentado contribuir a una mayor difusin
de las claves que facilitan la interpretacin de dichos estu-
dios. El diseo ptimo consiste en seleccionar un grupo de
pacientes representativos de aqullos en los que se preten-
de usar la prueba y aplicarles a todos ellos, simultnea-
mente, la prueba en evaluacin y otra prueba de referen-
cia, aceptada como patrn para hacer el diagnstico
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Abraira V. Sesgos en los estudios sobre pruebas diagnsticas
correcto. Por ejemplo, en la nota sobre los ndices8 se co-
ment la evaluacin de la concentracin plasmtica de
pptido natriurtico tipo B para diagnosticar, en ancianos,
la disfuncin ventricular izquierda; en el artculo comen-
tado se us el ecocardiograma como prueba de referencia.
Ambas pruebas deben interpretarse de modo enmascara-
do, es decir, cada una se debe interpretar sin que el inves-
tigador que lo haga sepa el resultado de la otra. De modo
similar a lo que ocurre con el tratamiento9, este ideal de di-
seo est en contradiccin con la buena prctica clnica,
en la que rara vez se solicitan las pruebas simultneamen-
te, ms bien al contrario, las pruebas deberan solicitarse
de modo secuencial y cada una de ellas solicitarse e inter-
pretarse en funcin de toda la informacin disponible en
cada momento, incluyendo los resultados de las pruebas
previas. Seguramente de esta contradiccin surgen los de-
fectos observados en la literatura. Los que ms impacto
tienen sobre la estimacin de la validez de la prueba tienen
que ver con la seleccin de los pacientes, la falta de inde-
pendencia en la comparacin con el patrn de referencia y
la falta de enmascaramiento en la interpretacin de las
pruebas.
SELECCIN DE LOS PACIENTES
Dado que en la prctica clnica los problemas de diagns-
tico se plantean entre enfermedades o estados de salud que
comparten sntomas, una prueba diagnstica es verdade-
ramente til si permite distinguir entre trastornos que de
otra forma podran confundirse, por tanto la validez de
una prueba debe establecerse en ese escenario, es decir, en
un estudio que incluya un espectro de pacientes lo ms
parecido posible al del medio en el que la prueba se pre-
tenda usar en el futuro, tpicamente una muestra consecu-
tiva de pacientes. Sin embargo, una tentacin muy exten-
dida en estos estudios es el diseo caso-control, en el que
se seleccionan dos muestras, una de pacientes que se sabe
que tienen la enfermedad y otra de individuos que no la
tienen. Se ha demostrado que este diseo introduce la ma-
yor sobreestimacin del rendimiento de la prueba. Usan-
do como ndice de validez la odds ratio diagnstica, que es
un modo de sintetizar en un solo ndice la sensibilidad y
la especificidad, este diseo lo sobreestima10 multiplicn-
dolo por un factor de 3.
INDEPENDENCIA ENTRE LA PRUEBA
Y EL PATRN DE REFERENCIA
Muy frecuentemente las pruebas usadas como referencia
o patrn de oro son invasivas; se es justamente uno de
los motivos para desarrollar nuevas pruebas, disponer de
pruebas menos agresivas, o ms baratas, o ms fciles que
los patrones de oro. En consecuencia, suele haber proble-
mas para realizar estas pruebas a individuos no enfermos.
Por ejemplo, para evaluar la validez de la mamografa en
el diagnstico del cncer de mama, una buena prueba de
referencia es la biopsia, de hecho es la que se suele usar,
aunque obviamente hay problemas, tanto ticos como de
factibilidad, para realizar biopsias a mujeres con mamo-
grafas negativas. Como consecuencia, en muchos de es-
tos estudios, en particular en todos los que se realizan en
condiciones reales de asistencia, la prueba de referencia se
realiza a la mayor parte de los pacientes con resultado po-
sitivo de la prueba y slo a una pequea parte de los que
tienen resultado negativo, dando lugar al denominado
sesgo de referencia o de verificacin parcial. Otros auto-
res resuelven el problema aplicando a los pacientes con
resultado negativo en la prueba en evaluacin otro patrn
de referencia diferente, por ejemplo, seguimiento en el
tiempo. Ambas soluciones, si bien frecuentemente son las
nicas disponibles, incumplen la asuncin de indepen-
dencia entre pruebas y daran lugar a una sobreestima-
cin del rendimiento diagnstico. Lijmer et al10 encuen-
tran que cuando se usan diferentes patrones de referencia,
el ndice de rendimiento global se sobreestima multipli-
cndose por dos, aunque, sorprendentemente, no en-
cuentran sobreestimacin producida por el sesgo de veri-
ficacin parcial.
ENMASCARAMIENTO EN LA INTERPRETACIN
DE LAS PRUEBAS
Siguiendo con el ejemplo de la mamografa, parece claro
que una imagen dudosa ser interpretada de modo dis-
tinto, seguramente mejor, si se conoce el resultado de la
biopsia. Por ello, para evaluar la validez de la mamogra-
fa, ambas pruebas deben interpretarse sin que se conoz-
ca el resultado de la otra. Esta exigencia es tanto ms im-
portante cuanto mayor componente de interpretacin
subjetiva tengan las pruebas en cuestin. Lijmer et al10
encuentran que efectivamente la falta de enmascara-
miento sobreestima el ndice de rendimiento global en
un 30%.
Aunque en los libros de texto tambin se sealan otros
posibles sesgos en el diseo de los estudios de evaluacin
de pruebas diagnsticas, tales como el diseo retrospecti-
vo, o la inclusin de pacientes de forma no consecutiva, el
estudio de Lijmer no encuentra diferencias en la estima-
cin de los ndices entre los artculos que los tienen y los
que no (una vez corregidos por los efectos ya comentados
de los otros sesgos). Una explicacin posible para estos ha-
llazgos sorprendentes es que los defectos nunca vienen
solos y, en el anlisis, unos defectos estn acaparando el
efecto de otros relacionados, por ejemplo, los diseos re-
trospectivos suelen ser caso-control y stos no incluyen
pacientes de forma consecutiva. Tambin se podra tratar
de alguna limitacin de la propia investigacin de Lijmer,
que sera conveniente replicar, aunque no se puede des-
cartar que haya un exceso de celo en la lgica metodolgi-
ca en los libros de texto.
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