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Revisin
Respuesta inflamatoria sistmica:
fisiopatologa y mediadores
A. GARCA DE LORENZO Y MATEOS*, J. LPEZ MARTNEZ** Y M. SNCHEZ CASTILLA***
*Servicio de Medicina Intensiva. Hospital Universitario La Paz.
**Unidad de Cuidados Intensivos y
***Servicio de Anestesia y Reanimacin. Hospital Severo Ochoa. Legans. Madrid.
Introduccin. Se efecta una revisin de las
caractersticas y significado de la respuesta in-
flamatoria. Se describen las reacciones progra-
madas que se desencadenan cuando la respues-
ta inflamatoria se generaliza y se analizan los
mecanismos de puesta en marcha y finalizacin
del proceso.
Material. Revisin bibliogrfica de los estudios
recogidos en Medline.
Resumen de la revisin. Tras la agresin se
desencadena una serie de respuestas orgni-
cas programadas que tienden a limitar el cua-
dro inflamatorio. La prdida del control local
induce una respuesta inflamatoria generaliza-
da, rpida y ampliada, controlada humoral y ce-
lularmente (complemento, cininas, coagulacin
y cascada fibrinoltica) y desencadenada por la
activacin conjunta de fagocitos y clulas en-
doteliales. Si esta respuesta inflamatoria no es
adecuadamente modulada, se origina un sn-
drome inflamatorio sistmico, que puede alte-
rar el metabolismo intermediario y el funcio-
nalismo de los diferentes rganos. Se describe
el complejo entramado de los mediadores de
la inflamacin, as como sus relaciones con la
respuesta neuroendocrina y con la respuesta
de fase aguda. Se pasa revista a los mecanis-
mos que ponen en marcha la respuesta infla-
matoria y a los sistemas orgnicos estableci-
dos para su modulacin o contrarregulacin.
Se concluye en la necesidad de sistematizar el
Correspondencia: Dr. A. Garca de Lorenzo y Mateos.
Servicio de Medicina Intensiva.
Hospital Universitario La Paz.
Paseo de la Castellana 261.
28046 Madrid.
Manuscrito aceptado el 5-III-2000.
estudio de las diferentes respuestas a la infla-
macin, con fines pronsticos y teraputicos.
PALABRAS CLAVE: inflamacin, SIRS, citocinas, mediadores
inflamatorios.
SYSTEMIC INFLAMMATORY RESPONSE:
PATHOPHYSIOLOGY AND MEDIATORS
Introduction. Inflammatory response characte-
ristics and significance are reviewed. The pro-
grammed reactions which are displayed when
the reactions is widespread and those mecha-
nisms involved in its onset and ending are analy-
sed.
Methods. Systematic review of Medlines biblio-
graphy.
Reviews summary. When injury ensues, there
are several programmed reactions displayed
which tend to restrict the inflammatory reaction.
When local control is overwhelmed, a quick and
generalized reaction promoted by the joint acti-
vation of phagocytes and endotelial cells and un-
der humoral and cellular control (complement,
citokynes, clotting and fibrinolysis) takes place.
As long as this inflammatory reaction is not
adequately suppressed, a systemic inflammatory
syndrome ensues which may disturb the inter-
mediate metabolism and several organ function.
Inflammatory mediators are described, as well as
their role in the neuroendocrine and in the acute
phase reaction. Mechanisms involved in the on-
set of the inflammatory reaction and its up or
downregulation are reviewd. To sum up, we
stress the need of systematic approaches to
study the different reactions to inflammation if
we try to achieve improvements in prognosis
and therapy.
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MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NM. 8, 2000

KEY WORDS: Inflammation, SIRS, citokines, inflammatory me- la respuesta inicial e inespecfica del organismo ante
diators. estmulos mecnicos, qumicos o microbianos. Es
(Med Intensiva 2000; 24: 353-360)
una respuesta rpida y ampliada, controlada humo-
ral y celularmente (complemento, cininas, coagula-
cin y cascada fibrinoltica) y desencadenada por la
activacin conjunta de fagocitos y clulas endotelia-
les. Es una respuesta beneficiosa si el proceso infla-
INTRODUCCIN matorio mantiene un equilibrio entre clulas y me-
diadores.
Ante una agresin de cualquier etiologa, se de-
Aparece vasodilatacin, aumento de la permeabi-
sencadena un proceso inflamatorio mediado por fac-
lidad vascular, activacin/adhesin celular e hiper-
tores humorales y celulares, que intenta limitar y re-
coagulabilidad. La vasodilatacin y el incremento
parar la lesin producida.
de la permeabilidad microvascular en el lugar de la
La inflamacin localizada es una respuesta de
inflamacin aumentan la disponibilidad local de nu-
proteccin estrechamente controlada por el organis-
trientes y de oxgeno, produciendo calor, hinchazn
mo en el lugar de la lesin. La prdida de este con-
y edema tisular. Los cambios hemodinmicos pro-
trol local o la aparicin de una respuesta hiperacti-
ducen los cuatro sntomas clsicos asociados a la in-
vada condiciona una repuesta sistmica que se
flamacin local: rubor (eritema), tumor (edema), ca-
conoce como sndrome de respuesta inflamatoria
lor y dolor.
sistmica o SIRS. Una vez iniciada la respuesta in-
La respuesta a la agresin induce cambios cardio-
flamatoria se ponen en marcha mecanismos com-
vasculares (aumento de la frecuencia cardaca, de la
pensadores concertados y la evolucin (resolucin,
contractilidad y del gasto cardaco) y neuroendocri-
sndrome de disfuncin multirganica [SDMO] o
nos5 (liberacin de catecolaminas, cortisol, hormona
muerte) depende del balance entre el SIRS y estos
antidiurtica, hormona de crecimiento, glucagn e
mecanismos.
insulina). Existe atrapamiento de lquidos debido al
En el paciente crtico, la incidencia de SIRS es
tercer espacio, e incremento del consumo de oxge-
alta (68%) y puede evolucionar hacia el SDMO/
no. La diferencia en la concentracin arteriovenosa
FMO, pudindose estratificar su riesgo con criterios
de oxgeno se mantiene en rangos normales por la
de isogravedad tipo APACHE II, MPM1 o ISS (In-
adaptacin del aporte de oxgeno (DO2) pero, si apa-
jury Severity Score).
rece deuda de oxgeno, el organismo adopta rpida-
El SDMO es la consecuencia deletrea del SIRS
mente la va anaerobia. Asociado al aumento en las
y puede definirse como el fallo para mantener la
necesidades metablicas, se comprueba una cada en
homeostasis sin intervencin. El SDMO primario es
las resistencias vasculares sistmicas. Si no aparece
resultado directo de la agresin, mientras que el
una segunda agresin estas alteraciones fisiolgicas
SDMO secundario es consecuencia de la respuesta
locales y sistmicas persisten de tres a cinco das y
del husped, independiente de la agresin.
desaparecen en siete-diez das, con reduccin clnica
La incidencia de SDMO es variable segn la etio-
del tercer espacio, aumento de la diuresis y normali-
loga del SIRS. Casi todos los pacientes spticos de-
zacin del pulso y de la temperatura6.
sarrollan disfuncin de un sistema orgnico, pero el
En ocasiones, la intensidad o la repeticin de la
SDMO slo aparece en el 30% de los pacientes con
agresin provocan la prdida del control local o la ac-
sepsis o traumatismo, en el 24% de las pancreatitis
tivacin de unos mecanismos de respuesta que estn
agudas y en el 40% de los quemados crticos.
habitualmente quiescentes y que sobrepasan los siste-
El SIRS es una reaccin inflamatoria anormal y
mas de control, con una reaccin sistmica exagerada
generalizada que afecta a rganos a distancia de
que se denomina SIRS. Puede desencadenarse por
la agresin inicial. Su etiologa ms frecuente es la
una infeccin (virus, bacterias, protozoos y hongos) o
sepsis y, basndose en su fisiopatologa se han pro-
por una causa no infecciosa (traumatismo, reacciones
puesto diversas terapias innovadoras2. A pesar de su
autoinmunes, cirrosis o pancreatitis).
adecuado diseo, los diferentes ensayos clnicos en
Bone7, en 1996, describe tres fases en el desarro-
spticos han obtenido resultados ambiguos, peligro-
llo del SIRS (fig. 1). En la fase I, como respuesta a
sos o negativos3, y no han conseguido mejorar, hasta
la agresin, se liberan localmente citocinas que in-
la fecha, la evolucin de la sepsis o del SIRS4. La
ducen la respuesta inflamatoria, reparan los tejidos y
eficacia de ciertos agentes a nivel celular o en mode-
reclutan clulas del sistema retculoendotelial. En la
los animales no ha podido confirmarse en estudios
fase II, se liberan pequeas cantidades de citocinas a
clnicos. Se hace necesario un mayor conocimiento
la circulacin para aumentar la respuesta local. Se
de las respuestas compensadoras antiinflamatorias
reclutan macrfagos y plaquetas y se generan facto-
y de las respuestas mixtas pro y anti inflamatorias.
res de crecimiento. Se inicia una respuesta de fase
aguda, con disminucin de los mediadores proinfla-
matorios y liberacin de los antagonistas endgenos.
FISIOPATOLOGA DE LA INFLAMACIN
Estos mediadores modulan la respuesta inflamatoria
La defensa natural del organismo se basa en tres inicial. Esta situacin se mantiene hasta completar
elementos: barrera externa, sistemas inespecficos, y la cicatrizacin, resolver la infeccin y restablecer la
respuestas antgeno-especficas. La inflamacin es homeostasis. Si la homeostasis no se restablece,

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A. GARCA DE LORENZO Y MATEOS ET AL RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA: FISIOPATOLOGA Y MEDIADORES

Agresin

Respuesta local

Citocinas Fase I

Macrfagos Clulas endoteliales

Respuesta paracrina/Autocrina

Fase II
Alteracin de la homeostasis

SIRS Fase III

Sndrome de distrs respiratorio agudo

Endocrino Hematolgico Cardaco Heptico

Cerebral Renal Intestinal Metablico

Sndrome de disfucin orgnica mltiple

Fig. 1. Fases evolutivas de los procesos inflamatorios. En una primera fase se produce la activacin de las clulas inflamatorias y la libe-
racin de sus mediadores. Si el sndrome inflamatorio progresa, se inicia una segunda fase con activacin de sistemas endocrino, autocri-
no y paracrino que conduce al sndrome de respuesta inflamatoria sistmica. La desfavorable evolucin de este sndrome da lugar a una
tercera fase de disfuncin y fallo orgnico mltiple. La aparicin de distrs respiratorio agudo suele marcar el inicio de esta cascada de
fracasos orgnicos.

aparece la fase III o reaccin sistmica masiva. Las
citocinas activan numerosas cascadas humorales de
mediadores inflamatorios que perpetan la activa-
cin del sistema retculo endotelial, con prdida de
la integridad microcirculatoria y lesin en rganos
diversos y distantes.
INFLAMACIN AGUDA. MECANISMO
DE PUESTA EN MARCHA Y FINALIZACIN
La inflamacin aguda es un proceso que interesa
al tejido conectivo, a los vasos, y a los leucocitos de
la lnea mieloide no involucrados en la inmunidad
especfica.
Segn Metchnikoff8 la inflamacin es una reac-
cin local, frecuentemente beneficiosa, de los teji-
dos vivos frente a la sustancia irritante. Esta reac-
cin est principalmente producida por la actividad
fagoctica de las clulas mesodrmicas. Sin embar-
go, en esta reaccin pueden participar no slo los
cambios en el sistema vascular sino tambin la ac-
cin qumica del plasma sanguneo y de los fluidos
tisulares en la licuefaccin y disolucin de los agen-
tes irritantes.
Esta definicin, publicada en 1892, puede ser em-
pleada palabra por palabra en el momento actual.
Metchnikoff consigue reconocer los elementos ma-
yores de la inflamacin y su naturaleza beneficiosa
porque valora el proceso desde una perspectiva de
comparacin biolgica. Sus observaciones le condu-
jeron a la conclusin de que el fenmeno vascular
era secundario a la reaccin de los fagocitos, en tr-
minos evolutivos y patognicos.
Actualmente, Slejelid y Plytycz9 describen la in-
flamacin como un prototipo. El primer cambio ob-
servado en los tejidos del husped es la aparicin de

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MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NM. 8, 2000
una nueva categora de molculas (molculas de ad-
hesin) en la membrana plasmtica de los pequeos
vasos endoteliales. Esas molculas intercelulares de
adhesin (ICAM) y las molculas de adhesin del
endotelio leucocitario (ELAM), son inducidas por
las citocinas proinflamatorias y funcionan como re-
ceptores para los correspondientes ligandos de los
leucocitos circulantes, particularmente los granulo-
citos10.
La trombina, la interleucina (IL)-1 o el factor de
necrosis tumoral (TNF-), inducen primero a P-se-
lectina (tambin llamada GMP-140 o CD62), y ulte-
riormente la E-selectina (ELAM-1) y la ICAM-1,
estas ltimas inducidas nicamente por la IL-1 y el
TNF. La expresin de estas dos molculas de la
membrana endotelial favorece la unin de los granu-
locitos al endotelio, hacindole rodar por su superfi-
cie. La unin entre el endotelio y los leucocitos est
forzada por la interaccin entre las integrinas hete-
rodmeros CD11/CD18 (inducidos por la IL-8) so-
bre una de las superficies y la del ICAM-1 sobre la
otra.
Los tejidos inflamados producen diversas sustan-
cias quimiotcticas. Entre ellas destacan el factor
C5a, el leucotrieno B4, el factor de agregacin pla-
quetar (PAF) y los pptidos bacterianos formilata-
dos.
Los ganulocitos inician rpidamente la fagocito-
sis de bacterias y de detritus tisulares, y sus restos
necrosados, junto a las bacterias y detritus, forman
la sustancia denomina pus. Los pequeos vasos se
dilatan con aumento de la permeabilidad, siendo es-
tos cambios vasculares secundarios a la accin de
los leucocitos, con deplecin de granulocitos circu-
lantes. Los cambios estructurales y la dilatacin de
los pequeos vasos permiten la salida de las prote-
nas plasmticas induciendo, entre otros efectos, acti-
vacin del complemento y de la coagulacin, con
produccin secundaria de cininas y activacin pla-
quetaria.
Si la evaluacin es favorable, los macrfagos de-
rivados de los monocitos engloban y disuelven las
bacterias muertas, los leucocitos y los detritus tisula-
res. Los factores locales de crecimiento sustituyen
las clulas daadas del tejido conectivo y de la ma-
triz extracelular, retornando los tejidos en su conjun-
to a su composicin y morfologa originales (fig. 2).
Se estn investigando los mecanismos que inician
este proceso y cul es la primera seal que induce a
las clulas endoteliales a producir molculas de ad-
hesin y conduce a los fagocitos al espacio extravas-
cular. Existen dos posibilidades:
1. Un efecto directo del agente inflamatorio sobre
los vasos sanguneos.
2. Activacin de las clulas normales del tejido
conectivo por factores irritativos y produccin de
substancias estimuladoras (mediadores).
Analizando la primera posibilidad, no se ha de-
mostrado ninguna accin directa de las bacterias, o
de sus productos, sobre los capilares en la induc-
cin de las molculas de adhesin. Los productos
microbianos pueden atraer qumicamente a los gra-
356
Agresin
Respuesta inflamatoria
Hiporreactividad Equilibrada Hiperreactividad
CARS SIRS + CARS SIRS MODS
MARS
Muerte Curacin Muerte
Fig. 2. Respuesta inflamatoria local normal. Aunque se represen-
ta de forma secuencial, una vez desencadenada la reaccin infla-
matoria varios procesos pueden actuar de forma simultnea.
nulocitos, pero este efecto slo aparece cuando los
leucocitos se han unido al endotelio del rea infla-
mada. Esto nos conduce a la segunda posibilidad.
Las molculas endoteliales de adhesin tipo ELAM
e ICAM son inducidas por las citocinas (IL-1 y
TNF). Se ha demostrado que algunas clulas del te-
jido conectivo normal pueden reaccionar con el
agente agresor, liberando cantidades significativas
de citocinas; entre ellas las clulas endoteliales del
tejido conectivo, los fibroblastos, los macrfagos y
los mastocitos.
Aunque in vitro el endotelio puede producir IL-
1 e IL-6, es difcil que la primera seal se origine
en dicho endotelio, al producirse la inflamacin
como resultado de infeccin o dao en los tejidos
extravasculares. Los fibroblastos no producen IL-1
y TNF en cantidades significativas al ser estimula-
dos, lo que involucra a los mastocitos y los macr-
fagos. Los primeros contienen en sus grnulos,
TNF y otras citocinas que son liberadas tras est-
mulos inmunolgicos e inespecficos. No se ha de-
mostrado la activacin de los mastocitos por los
microbios o sus productores, pero el estrs mecni-
co y otros estmulos inespecficos pueden causar su
degranulacin. Aunque los mastocitos no sean muy
abundantes en algunos tejidos, actan significativa-
mente en los primeros estadios de la inflamacin.
Los macrfagos, muy ubicuos en el organismo, son
los principales productores de IL-1 y TNF11. Los
agentes infecciosos activan a los macrfagos del
tejido conectivo para producir y liberar citocinas e
inducir los cambios endoteliales que favorecen la
marginacin, detencin y diapdesis de los leuco-
citos12.
Las toxinas microbianas desempean un impor-
tante papel, actuando como superantgenos y cau-
sando una activacin masiva, inespecfica e incon-
trolada del sistema inmune. Los superantgenos son
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A. GARCA DE LORENZO Y MATEOS ET AL RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA: FISIOPATOLOGA Y MEDIADORES
estructuras microbianas capaces de activar un gran
nmero de linfocitos T, independientemente de su
clase (CD4 y CD8) y de su especificidad antignica.
Algunas de las sustancias que funcionan como supe-
rantgenos en la fase inicial de la activacin dan lu-
gar al proceso inflamatorio ya que los linfocitos
Th1, activados tanto fisiolgicamente como por sue-
roantgenos, producen mediadores de la inflamacin
inmune similares a los del shock sptico endotxico
convencional13.
Aunque actualmente se dispone de abundante in-
formacin sobre las fase precoces de la agresin, no
existen descripciones fiables de las fases tardas del
proceso inflamatorio agudo. La mayora de los es-
tudios contemplan los mecanismos patognicos de
iniciacin y propagacin de la respuesta inflamato-
ria, sin profundizar en su limitacin y resolucin.
Muchas citocinas y especies de ARN implicadas en
la inflamacin aguda tienen una vida media corta y
el proceso puede finalizar simplemente por agota-
miento de los mecanismos iniciadores. Adems,
existen antagonistas naturales de las citocinas de
alarma, como el IL-1 Ra (receptor antagonista) y
los receptores solubles de TNF (TNF Rs I y II).
Estos receptores solubles se elevan en las situacio-
nes de agresin14 y se ligan a las citocinas especfi-
cas evitando su unin a los receptores celulares. La
produccin de IL-1 y de IL-2 Ra est regulada de
forma diferente, aunque la misma clula pueda sin-
tetizar ambas citocinas. Otras citocinas intervienen
en el balance entre la IL-1 y la IL-1 Ra; la IL-4, el
factor- de crecimiento y la IL-10 incrementan la
sntesis de IL-1 Ra y deprimen la sntesis de IL-1.
La IL-4 induce infrarregulacin del TNF y de la IL-
1, y suprarregulacin de la IL-1 Ra y de la VCAM
(molcula endotelial de adhesin para los monoci-
tos); adems, media el cambio a la ltima fase de la
inflamacin en la cual predominan los monocitos
sanguneos. Por otra parte, la IL-4 favorece la apop-
tosis de los monocitos, reduciendo el nmero de s-
tos en el tejido inflamado. La IL-10 producida por
los linfocitos Th2, monocitos, macrfagos y clulas
B, inhibe la sntesis por el monocito/macrfago de
IL-1, TNF, IL-6, IL-8 y del factor estimulador de
colonias (CSF), al tiempo que suprarregula la IL-1
Ra. La IL-4 y la IL-10 parecen ser cruciales para la
finalizacin de la reaccin inflamatoria aguda. El
nmero de linfocitos Th2, principal fuente de estas
dos citocinas aumenta por accin de los glucocorti-
coides, que modifican el balance Th1/Th2 a favor
de Th2. Los glucocorticoides, algunas citocinas
(IL-4 e IL-10) y el IL-1 Ra son suficientes para li-
mitar la respuesta inflamatoria aguda15. Los gluco-
corticoides se liberan al activarse el eje hipotlamo-
pituitario-adrenal por las citocinas de alarma (IL-1,
IL-6 y TNF) y generan un sistema de retroalimenta-
cin negativo inhibiendo la expresin gnica de las
citocinas. ste es el mecanismo ms conocido para
detener la reaccin inflamatoria, pero otros centros
nerviosos y endocrinos, as como los receptores
opioides endgenos, estn tambin involucrados en
estas reacciones homeostticas.
MEDIADORES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA
Las reacciones inmediatas o de fase aguda que si-
guen a la agresin y que pretenden la separacin y la
restauracin de la homeostasis constituyen el fen-
meno inflamatorio.
Estas reacciones se inician en el lugar de la agre-
sin aunque determinan, mediante mediadores, una
respuesta generalizada16. Aunque forman un entrama-
do muy complejo, con fines didcticos, los mediado-
res suelen agruparse en genricos y especficos17.
Mediadores genricos
Citocinas
Los macrfagos y monocitos son activados por la
agregacin plaquetar y sus mediadores quimiotcti-
cos, o directamente por los productos bacterianos
(endotoxinas) o los subproductos de la agresin (op-
soninas). Las citocinas son los mediadores ms im-
portantes en el inicio de esta respuesta, especialmen-
te el TNF y la IL-I, considerados determinantes
fisiopatolgicos de la sepsis y shock sptico18,19.
Los macrfagos activados20 producen un amplio
espectro de mediadores y las citocinas iniciales,
IL-1 y TNF, claves en el inicio de la respuesta. Estas
citocinas de alarma poseen accin local y general.
Actan sobre las clulas del estroma, sobre los fi-
broblastos y el endotelio induciendo la produccin
de una segunda ola de citocinas, IL-1, IL-6, IL-8 y
el Macrophage Chemotactic Protein o MCP. Las
IL-8 y el MCP son altamente quimiotcticos para
granulocitos y monocitos que son, a su vez, fuente
de citocinas y de elementos quimiotcticos. En la
sepsis experimental se demuestra un aumento se-
cuencial de las concentraciones plasmticas de
TNF-, IL-, IL-6 y IL-8.
La propia agresin, junto al TNF y la IL-1, in-
ducen una intensa respuesta celular con liberacin
de nuevos mediadores: otras citoquinas (IL-6, IL-8),
eicosanoides, factor activador de las plaquetas
(PAF), xido ntrico, etc.21 Se liberan tambin cito-
cinas antiinflamatorias (IL-4 e IL-10) que disminu-
yen la produccin de TNF e IL-1 en los monoci-
tos como respuesta a la agresin.
En el endotelio, estas citocinas favorecen la ex-
presin de molculas de adhesin (integrinas, selec-
tinas y adherinas) para los monocitos y neutrfilos,
permitiendo su posterior migracin tisular. La libe-
racin de radicales libres y la produccin de xido
ntrico (NO) por las clulas endoteliales, junto con
los derivados del cido araquidnico o eicosanoides
(tromboxanos, prostaglandinas y leucotrienos), ge-
neran una reactividad vascular anmala con vasodi-
latacin y extravasacin caractersticas del fenme-
no inflamatorio22. La IL-1 y la IL-6 actan sobre el
eje hipofisario aumentando la secrecin de ACTH y
de cortisol. En resumen, el inicio y la progresin de
la repsuesta de fase aguda responde a una reaccin
coordinada por los mediadores de la inflamacin.
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MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NM. 8, 2000
El hgado es el rgano diana de los mediadores in-
flamatorios, al sintetizar las protenas reactantes de
fase aguda. Intervienen cuatro categoras de media-
dores: citocinas tipo IL-6, tipo IL-1 y TNF, glucocor-
ticoides y factores de crecimiento que inducen en los
hepatocitos la expresin de los genes de las protenas
de fase aguda. Los ms importantes son el tipo IL-6
e IL-1, mientras que los glucocorticoides y los facto-
res de crecimiento actan de forma sinrgica o regu-
lando la accin de la IL-6 e IL-1. De esta forma, las
citocinas proinflamatorias estaran implicadas en el
hipermetabolismo caracterstico del estrs.
Los nutrientes y la malnutricin modifican la pro-
duccin de citocinas23, pero el soporte nutricional, la
neutralizacin de mediadores o el bloqueo de los re-
ceptores de las citocinas proinflamatorias, ensaya-
dos en sepsis graves y shock sptico, muestran re-
sultados contradictorios. Lo mismo ocurre con la
inhibicin de la produccin de NO.
Eicosanoides
La oxidacin parcial del cido araquidnico ori-
gina cidos grasos poliinsaturados (PUFA) de 20
tomos de carbono, los eicosanoides, que incluyen
prostaglandinas (PG), leucotrienos (LT), lipoxinas
(Lx), cido hidroxieicosatetranoico (HETE) y epxi-
dos. Se incluyen en este grupo productos de oxida-
cin de otros cidos grasos como el cido eicosa-
pentaenoico (EPA) y docosahexaenoico (DHA).
Los mediadores lipdicos productores de la ciclo-
oxigenasa, leucotrienos y PAF son fundamentales
en la fisiopatologa de la sepsis24. La produccin de
eicosanoides est limitada a la liberacin de araqui-
dnico a partir de los fosfolpidos de la membrana
por la fosfolipina A, la fosfolipasa A2 o la fosfolipa-
sa C.
El cido araquidnico puede metabolizarse por
dos vas a) la ciclooxigenasa para la sntesis de PG12
(prostaciclina), PGD2, PGE2, PGF2 y TxA2 y b) las
lipooxigenasas, para la sntesis de leucotrienos
(LTA4, LTB4, 5-HETE, LTC4, LTE4 y lipoxinas).
Aunque se necesitan pequeas cantidades de ci-
do linoleico, precursor del araquidnico, para el nor-
mal funcionamiento del sistema inmune, dosis ele-
vadas tienen un efecto inmunosupresor. Este efecto
est mediado por la sntesis de prostaglandinas
mono y dienoicas (con uno o dos dobles enlaces).
La administracin de cidos grasos w3 (cidos lino-
lnico, EPA, DHA) induce produccin de prosta-
glandinas trienoicas, con menor efecto biolgico (el
TxA3 produce menos agregacin plaquetaria que el
TxA2 o la PGE3 menos inmunosupresin que la
PGE2).
Las dietas ricas en cidos grasos de la serie w6
son inmunosupresoras al generar grandes cantidades
de PGE2. Los estudios in vitro, en sepsis experimen-
tal animal y en sujetos sanos25 demuestran el efec-
to antiinflamatorio de los cidos grasos w3 (EPA y
DHA), pero su efecto sobre la sepsis en pacientes
crticos no es conocido.
358
El contenido lipdico de la dieta es capaz de alte-
rar la funcin metablica y celular. Los lpidos mo-
difican la composicin y funcin de la membrana
celular, alteran la generacin de citocinas y prosta-
glandinas y la respuesta del husped a la infeccin26.
Molculas de adhesin
Existen cuatro familias principales de molculas
de adhesin. Las selectinas atraen a los neutrfilos y
a las plaquetas hacia el endotelio. Las integrinas ha-
cen que los neutrfilos se aplanen y facilitan su exu-
dacin a travs de la pared endotelial; son importan-
tes para la transcripcin y otras funciones celulares.
Las caderinas unen las clulas. Finalmente, las in-
munoglobulinas actan unindose a las clulas27.
Las molculas de adhesin pueden, ocasional-
mente, causar lesin. La agregacin en exceso de los
polimorfonucleares provoca isquemia, mientras que
una adherencia excesiva producir lesin endotelial,
edema, hemorragia o trombosis tanto local como
distal a la lesin28.
Mediadores especficos
La respuesta inmunolgica especfica es realizada
por los linfocitos B y T tras la estimulacin antig-
nica, especialmente por agentes infecciosos29. Los
linfocitos B maduran y se diferencian de clulas
plasmticas productoras de inmunoglobulinas o an-
ticuerpos, siendo la respuesta muy especfica.
Los linfocitos T responden a los antgenos que le
son presentados por las clulas de la serie monoci-
to/macrfago (y otras clulas presentadoras de ant-
genos) en conjuncin con los antgenos del comple-
jo mayor de histocompatibilidad (CMH) (antgenos
HLA). La especificidad de la respuesta se inicia en
el receptor para el antgeno (TcR), y las molculas
sintetizadas, linfocinas o mediadores linfocitarios,
por los linfocitos CD4-colaboradores, inducen la ac-
tivacin y diferenciacin de otros linfocitos, espe-
cialmente las clulas citotxicas (CD8), las clulas
natural killer (NK) y los linfocitos B.
Las linfocinas son protenas de bajo peso molecu-
lar y vida media muy corta. Su sntesis es rpida, y
desempea un papel regulador de la amplitud y du-
racin de la respuesta inmunitaria.
Algunas citocinas como la IL-2 y el IFNy, son
imprescindibles para la respuesta antiinfecciosa ante
grmenes intracelulares (virus, hongos, parsitos) y
en la respuesta antitumoral; otras linfocinas estimu-
lan la maduracin de las clulas precursoras hema-
topoyticas (IL-3, G-CSF, M-GSF, GM-CSF) y ac-
tivan la maduracin de los linfocitos B (IL-4,
IL-5)30.
Puede existir sntesis de mediadores de la res-
puesta especfica en procesos graves producidos por
agresiones no infecciosas (grandes quemados, poli-
traumatizados, etc.). En estos casos, los mediadores
de la respuesta inflamatoria estimulan inespecfica-
mente a la clula B (en la hipergammaglobulinemia
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A. GARCA DE LORENZO Y MATEOS ET AL RESPUESTA INFLAMATORIA SISTMICA: FISIOPATOLOGA Y MEDIADORES
inducida por estimulacin policlonal) o incrementan
la sntesis de IL-2 (en situaciones de estrs y ejerci-
cio fsico agudo). En grandes quemados, el incre-
mento de clulas T activadas y de la sntesis de IL-2
puede inducir la apoptosis, o muerte celular progra-
mada, y ser responsable de los estados de inmuno-
deficiencia transitoria que se detecta en estos casos.
Se han descrito y caracterizado ms de 17 citoci-
nas distintas, algunas con funciones similares, como
las citocinas inflamatorias y las quimiocinas (IL-8).
En base a los mediadores sintetizados por los linfo-
citos T colaboradores (CD4) activados, se distin-
guen dos familias de linfocitos T.
1. Linfocitos Th1: producen IL-2, IFNy que acti-
van la respuesta citotxica.
2. Linfocitos Th2: producen IL-4, IL-5, IL-10 que
estimulan la produccin de Igs y son mediadores in-
flamatorios.
Los factores estimuladores de colonias desempe-
an un papel importante en procesos infecciosos
graves al ayudar a la recuperacin de la neutropenia
y al aportar nuevas clulas para combatir la infec-
cin31.
La funcin reguladora-supresora de la respuesta
inmune depende del balance entre la sntesis de dis-
tintas citocinas con acciones diversas32. Algunas de
estas molculas, como la IL-10, tienen un efecto su-
presor de la respuesta de los linfocitos Th1 y del
monocito/macrfago.
REPERCUSIN SISTMICA Y CAMBIOS
METABLICOS
La respuesta tisular depende de la modulacin en-
docrina, paracrina, autocrina y oxidativa. Numero-
sos mediadores actan en las fases humoral y celu-
lar. Los que derivan de leucocitos, macrfagos,
linfocitos y clulas endoteliales son los que con ma-
yor frecuencia conducen a la aparicin de la disfun-
cin multisistmica (SDMO). El TNF- y la IL-1
son capaces de reproducir de forma experimental la
casi totalidad del sndrome inflamatorio. Las altas
dosis de estas linfocinas son letales. Junto con la
IL-6, la IL-8 y el interfern gamma constituyen el
grupo de mediadores proinflamatorios.
El entramado de las citocinas difiere del sistema
hormonal clsico. Las citocinas presentan acciones
paracrinas y autocrinas, evidencian un importante
polimorfismo estructural y muestran una importan-
te superposicin de funciones. Estn relacionadas
con el sistema endocrino, induciendo la liberacin
de corticoides, sobre todo de cortisol, en la fase
post-agresin, e interactuando con los glucocorticoi-
des para modular la respuesta al estrs. Esta relacin
no implica dependencia, ya los sueros anti-TNF y
anti IL-1 no modifican la respuesta de la corticoste-
rona tras provocar un absceso de fijacin. Existen
otros mecanismos, adems de las citocinas, capaces
de desencadenar la respuesta neurohormonal, descri-
ta por Curthbertson33. Tras la agresin, aumentan los
niveles de ACTH, noradrenalina, adrenalina, corti-
costerona, cortisol, alfa-MSH y hormonas sexuales.
Aunque respondan a un mismo estmulo, no existe
relacin causal entre hormonas y citocinas. La velo-
cidad de respuesta hormonal es diferente para cada
tipo de hormona. Las catecolaminas (epinefrina y
norepinefrina) responden en segundos, la insulina y
el glucagn en minutos, la hormona de crecimiento
y el cortisol entre 6 y 12 horas, mientras que las hor-
monas tiroideas y sexuales tardan varias horas en
responder34.
Las citocinas proinflamatorias estimulan los fac-
tores B, C3 y C4, reactantes de fase aguda del com-
plemento, activando las vas del ste, con incremen-
to del complejo leucocitario CD11b/CD18 y de la
2-integrina de los neutrfilos. El TNF-alfa y la IL-2
activan a nivel del endotelio vascular la ICAM-1 y
la E-selectina35. Con ello, se facilita una mayor ad-
hesin de neutrfilos al endotelio inflamado, favo-
reciendo el estrs oxidativo y el dao endotelial.
Tambin activan los sistemas de coagulacin y fibri-
nlisis con incremento de la anafilatoxina C3a y apa-
ricin de complejos trombina-antitrombina III. Au-
menta el activador tisular del plasmingeno y el
inhibidor del activador del plasmingeno I, as como
los niveles de fosfolpidos A2 y los complejos elas-
tasa de los PMN-alfa 1 antitripsina.
Estos cambios endocrinos, paracrinos y autocri-
nos provocan hipermetabolismo, hipercatabolismo,
incremento de la proteolisis, aumento de la sntesis
de protenas reactantes de fase aguda, menor snte-
sis heptica de protenas viscerales, aumento de la
neoglucognesis, intolerancia al aporte de glucosa, y
cambios del metabolismo lipdico con hipocoleste-
rolemia e hipertrigliceridemia.
CONCLUSIN
El complejo entramado de respuestas, a veces an-
tagnicas, de los diferentes sistemas involucrados en
la respuesta inflamatoria, y el conocimiento cada
vez ms extenso de los mecanismos que pueden fa-
vorecer su generalizacin y la aparicin de disfun-
ciones orgnicas, aconsejan la integracin de estas
respuestas en grupos sindrmicos, que puedan ser
fcilmente reconocibles. Su sistematizacin permiti-
r ensayar nuevas teraputicas que permitan modu-
lar la respuesta inflamatoria y controlar adecuada-
mente la evolucin.
BIBLIOGRAFA
1. Serrano Hernndez N, Garca de Lorenzo y Mateos A, Mora
Quintero ML, Fedriani Gorria J. Validacin de los Mortality Pro-
bability Models II al ingreso (MPM-II-0), a las 24 horas (MPM-
II-24) y a las 48 horas (MPM-II-48) comparados con las predic-
ciones de mortalidad hospitalaria de APACHE II y SAPS II
realizadas en los das 1 y 2 de estancia en UCI. Med Intensiva
2000; 24: 49-60.
2. Lesmes A, Irles JA. Controversias y nuevos avances en el
tratamiento de la sepsis y el shock sptico. En: de la Torre FJ,
Len C, eds. Sepsis y shock sptico. Barcelona: MCR, 1991;
103-118.
359
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MEDICINA INTENSIVA, VOL. 24, NM. 8, 2000
3. Bone RC. Why sepsis trials fail. JAMA 1996; 276: 565-566.
4. Bone RC. Sepsis and controlled clinical trials. The odyssey
continues. Crit Care Med 1995; 23: 1.313-1.315.
5. Woolf P. Humoral tea leaves: Whats at the bottom of the
cup? Crit Care Med 1995; 23: 1.943-1.944.
6. Davies MG, Hagen PO. Systemic inflammatory response
syndrome. Br J Surg 1997; 84: 920-935.
7. Bone RC. Toward a theory regarding the pathogenesis of
the systemic inflammatory response syndrome: what we do and
do not know about cytokine regulation. Crit Care Med 1996; 24:
163-172.
8. Metchnikoff E. Comparative pathology of inflammation.
New York: Dover, 1968.
9. Slejedid R, Plytycz B. Immunity in the acute catabolic state.
En: Revhaug A, ed. Acute Catabolic State. Berlin: Springer,
1996; 79-87.
10. Vincent JL, Preiser JC, Friedman G, Zhang H. Endothelial
cell function in the critically iII. En: Reinhart K, Eyrich K,
Sprung C, eds. Sepsis. Berlin: Springer-Verlag 1994; 174-180.
11. Oppenheim JJ, Kovacs EJ, Matsuhisma K. There is more
than one interleukin 1. Immunol Today 1986; 7: 45-48.
12. Yurt RW, Lowry SF. Role of the macrophage and endoge-
nous mediators in multiple organ failure. En: Deitch EA ed.,
Multiple Organ Failure. New York: Thieme Medical Pub, 1990;
60-71.
13. Prats G. Superantgenos en patologa infecciosa. En: Net
A, Quintana, eds. Infecciones en el paciente crtico. Barcelona:
Springer-Verlag Ibrica, 1997; 1-9.
14. Mandrup-Poulsen T, Wogensen LD, Jensen M, Svensson
P, Nilsson P, Emdal T, et al. Circulating interleukin-1 receptor
antagonist concentrations are increased in adult patients with
thermal injury. Crit Care Med 1995; 23: 26-33.
15. Baumann H, Gauldie J. The acute phase response. Immu-
nol Today 1994; 15: 74-80.
16. Waxman K. What mediates tissue injury after shock. New
Horizons 1996; 4: 151-317.
17. Garca de Lorenzo A, Ortiz C, Grupo de Trabajo de Meta-
bolismo y Nutricin de la SEMIUC. Respuesta a la agresin: Va-
loracin e implicaciones teraputicas. Med Intensiva 1997; 21:
13-28.
18. Andrejko KM, Deutschman CS. Acute-phase gene expres-
sion correlated with intrahepatic tumor necrosis factor-alpha
abundance but not with plasma tumor necrosis factor concentra-
cions during sepsis/systemic inflammatory response syndrome in
the rat. Crit Care Med 1996; 24: 1.947-1.952.
19. Lamy M, Deby-Dupont G. La sepsis a mediator-inhibitor
mismatch? Intensive Care Med 1995; 21: 250-257.
20. Jansen MJJM, Hendriks T, Vogels MTE, van der Meer
JWM, Goris RJA. Inflammatory cytokines in an experimental
model for the multiple organ dysfunction syndrome. Crit Care
Med 1996; 24: 1.196-1.202.
360
21. McMillen MA, Huribal M, Cunningham ME, Kumar R,
Sumpio BE. Endothelin-1 increases intracellular calcium in hu-
man monocytes and causes production of interleukin-6. Crit Care
Med 1995; 23: 34-40.
22. Billiar TR, Simmonds RL. Nitric Oxide. En: Fischer JE,
ed. Nutrition and Metabolism in the Surgical Patient. Boston: Lit-
tle, Brown and Co, 1996; 443-457.
23. Matthys P, Billiau A. Cytokines and cachexia. Nutrition
1997; 13: 763-770.
24. Esterbauer H. Estimation of peroxidtive damage. En: Wil-
more DW, Carpentier YA, eds. Metabolic support of the critically
ill patient. Berlin: Springer-Verlag, 1993; 80-91.
25. de Castellarnau C. Modulacin de los metabolitos del ci-
do araquidnico en los estados de shock. En: Net A, Mancebo J,
Benito S, eds. Shock y Fallo Multirgano. Barcelona: Springer-
Verlag Ibrica, 1992; 43-66.
26. Deby C, Harstein G, Deby-Dupont G, Lamy M. Antioxi-
dant therapy: En: Bion J, Burchardi H, Dellinger RP, Dobb GJ,
eds. Current Topics in Intensive Care Number 2, London: WB
Saunders Co, 1995; 175-205.
27. Boldt J, Muller M, Kuhn D, Linke LC, Hempelmann G.
Circulating adhesion molecules in the critically ill: A comparison
between trauma and sepsis patients. Intensive Care Med 1996;
22: 122-128.
28. Chernow B, Turrel A. New insigths into the pathogenesis
and pharmacologic management of circulatory shock. En: Po-
rembka DT, ed. Critical Care Symposium-1997. Anaheim:
SCCM, 1997; 41-50.
29. Hotchkiss RS, Swanson PE, Cobb JP, Jaconson A, Buch-
man TG, Karl IE. Apoptosis in lymphoid and parenchymal cell
during sepsis: Findings in normal and T and B-cell-deficient
mice. Crit Care Med 1997; 25: 1.298-1.307.
30. Conejero R, Muoz C. Mediadores de la lesin y de infla-
macin en el fracaso multiorgnico. En: Ibez J, ed. Sndrome
de Fracaso Multirgano. Barcelona: MCR Ed, 1992; 28-46.
31. Zimmerman JL. Applications of monoclonal antibody
technology in the critically ill. En: Dobb GJ, Bion J, Buchrdi H,
Dellinger RP, ed. Current Topics in Intensive Care Number 1.
London: WB Saunders Co, 1994; 42-61.
32. Gawaz M, Dickfeld T, Bogner C, Fateh-Moghadam S,
Neumann FJ. Platelet function in septic multiple organ dysfunc-
tion syndrome. Intensive Care Med 1997; 23: 379-385.
33. Cuthbertson DP. The metabolic response to injury and its
nutritional implications: retrospect and prospect. JPEN 1979; 3:
108-129.
34. Matthews DE, Battezzati A. Substrate kinetics and catabo-
lic hormones. En: Kinney JM, Tucker HN, eds. Organ Metabo-
lism and Nutrition: Ideas for future Critical Care. New York:
Raven Press Lted, 1994; 1-22.
35. Beutler B, Grau GE. Tumor necrosis factor in the pathoge-
nesis of infectious diseases. Crit Care Med 1993; 21: 423-435.