Nueva Generacin de

insulinas: Insulina Degludec

Dr. Oswaldo Rincn
Medicina Interna- Endocrinologa
Docencia Universitaria
Hospital Militar Central- Sanitas EPS
Diabetes en Europa: Que dicen los nmeros.

366 53 vs. 20
Millones de personas con Porcentaje de Europeos
diabetes en el mundo en con DM 2 en terapia anti
el 20111 diabtica oral vs solo

55 insulina3

Porcentaje de

130 (92 ) 9.9

pacientes con DM en
Europa Occidental* con
Billones de USD HbA1c >7.5%2 Porcentaje de poblacin
(Euros) gastados en mundial que se estima
diabetes en la regin que tendr diabetes en el
Europea en el 20111 20301
*

Belgium, France, Germany, Italy, Netherlands, Spain, Sweden, UK.

Exchange rate at 0.7 Euros per 1 USD (2011)

1. IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011; 2. Liebl et al. Diabetologia 2002;45:S238; 3. IDF. Diabetes Atlas 3rd Ed. 2006
Diabetes en EE.UU : Que dicen los nmeros

366 56 vs. 15
Millones de personas con Porcentaje de Americanos
diabetes en el mundo en con DM 2 en terapia anti
el 20111 diabtica oral vs solo

44 insulina3

Porcentaje de pacientes

201 9.9
con diabetes con HbA1c
fuera de metas2
Billones USD gastados Porcentaje de poblacin
en mundial que se estima
diabetes en E.U en que tendr diabetes en el
20111 20301

1. IDF. Diabetes Atlas 5th Ed. 2011; 2. Hoerger et al. Diabetes Care 2008;31:816; 3. IDF. Diabetes Atlas 3rd Ed. 2006
Tratamiento intensivo reduce el riesgo de
complicaciones a largo plazo en DM 1
Grupo intensivo
Grupo convencional
Hipoglucemia severa por cada 100 pacientes-ao

Retinopatia

Retinopata por cada 100 pacientes - ao

DCCT, Diabetes Control and Complications Trial; T1D, type 1 diabetes
DCCT Research Group. N Engl J Med 1993;329:97786
Se debe buscar mejorar el control glucmico
tempranamente
En DM 2, mejorar el control glucmico reduce el riesgo de
complicaciones.

Holman et al. N Engl J Med 2008;359:157789; UKPDS Study Group. Lancet 1998;352:83753
El inicio de insulina es demorado a pesar de HbA1c

Umbral con combo SU + metformina

Meses despus de la primera HbA1c

Puede tomar hasta 5

aos iniciar terapia
insulnica, an en la
presencia de una
HbA1c elevada

Umbral de HbA1c

SU, sulphonylurea

Brown et al. Diabetes Care 2004;75:153540

Los pacientes informan que el miedo y la restriccin
son las barreras para el uso de la insulina
Miedo a la hipoglucemia 1,2,3
Falta de productos de insulina
que permitan un tratamiento
adaptado a las necesidades de
cada paciente1
Regmenes de insulina
restrictivos 1,2,3

Percepcin de que la
enfermedad se esta volviendo
ms severa 1,2,3
Falta de resolucin de dudas
con respecto a los riesgos y
beneficios, por parte del
personal de salud 3,4

1. Korytkowski. Int J Obes Relat Metab Disord 2002;26:S1824; 2. Rubin and Peyrot. J Clin Psychol 2001;57:45778; 3. Polonsky
et al. Diabetes Care 2005;28:25435; 4. Rubin. Am J Med 2005;118(Suppl. 5A):S2734
La hipoglucemia es una barrera para el manejo
efectivo de la glucemia.

Mdicos de atencin
primaria
Tratara mis pacientes ms
agresivamente s no hubiera
riesgo de hipoglucemia Especialistas

Alta preocupacin por hipoglucemia

Los pacientes experimentaron en promedio 6.5 das de hipoglucemia en los
ltimos 12 meses1
75.5% de los medicos trataran la diabetes ms ambiciosamente s no
hubiera el miedo por los eventos hipoglucmicos 2

* p<0.05

1. Peyrot et al. Diabetes 2011;60(Suppl. 1):A225; 2. Peyrot et al. Diabetic Medicine 2012;29:68289
Muchos pacientes presentan episodios
frecuentes, siendo algunos severos.
1.2 eventos
severos por
Eventos hipoglucmicos

paciente/ao
paciente/ao

0.4 eventos
severos por
paciente/ao

DM 1 DM 2

Los episodios severos son ms comunes en personas con historia de

hipoglucemias y aquellos con mayor duracin de tratamiento con insulina
1Totalpatient sample, n=267
1. Donnelly et al. Diabet Med 2005;22:74955; 2. Cryer et al. Diabetes Care 2003;26:190212
Con el aumento del tiempo de duracin de la terapia
de insulina en la DM 2, la hipoglucemia grave es
comparable a la de la DM 1
Proporcin reportando al
Hipoglucemia severa Hipoglucemia leve
menos 1 episodio
hipoglucmico

T2D, type 2 diabetes; yr, year

UK Hypoglycaemia Study Group. Diabetologia 2007;50:11407

 Limitaciones de la terapia basal insulnica actual
Las insulinas basales deben ser administradas a la misma hora todos los das1

Variabilidad de las glucemias (inter-paciente e intra-paciente)2

Las insulinas de larga duracin disponibles no siempre duran 24 horas 2

Reducir la variabilidad y extender la duracin de accin puede simplificar la titulacin y

reducir la incidencia de hipoglucemia

1. Joshi et al. SA Fam Pract 2009;51:97102; 2. Evans et al. Diab Obesity

Metab 2011;13:677684
Perfiles de pico y la variabilidad intra-paciente

Insulina NPH ( 0.4 U/Kg)

Insulina Glargina (0.4U/kg)
Insulina Detemir (0.4 U/Kg)

Variabilidad Intra
paciente

Heise et al. Diabetes 2004;53:161420

Variabilidad de la glucosa y riesgo de
hipoglucemia
FPG
(HbA1c %) (mg/dl
12,0 )216
11,0 198
10,0 180
FPG
9,0 promedio 162
8,0 144
7,0 126
6,0 108
5,0 90
4,0 Zona objetivo 72
3,0 54
2,0 36
Zona de
1,0 hipoglucemia 18
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18 19 20 21 2223 24 25 26 27 28 29 30
FPG, glucosa plasmtica en ayuno Da
Vora & Heise. Diabetes Obes Metab 2013;15:70112
Reduccin de la glucemia promedio con
menor variabilidad
FPG FPG
(mmol/l) (mg/dl)
12,0 216
11,0 198
10,0 FPG 180
9,0 promedio 162
8,0 144
7,0 126
6,0 108
5,0 90
4,0 Zona objetivo 72
3,0 54
2,0 Zona de 36
1,0 hipoglucemia 18
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 1213 14 15 16 17 18 19 20 21 2223 24 25 26 27 28 29 30
Da
Vora & Heise. Diabetes Obes Metab 2013;15:70112
La necesidad y objetivos de desarrollar una nueva
insulina basal

La ambicin de controlar la GPA con una inyeccin diaria en

todos los individuos

El potencial para reducir el riesgo de hipoglucemia en el

mismo nivel de la glucemia

Minimizar las variaciones de la glucosa y proporcionar un

control ms predecible
El peso molecular determina la tasa de absorcin
subcutnea la idea detras de la insulina
degludec

Brange et al. Diabetes Care 1990;13:92354

Configuracin de hexmero de insulina
degludec
Adopta una configuracin de T6 en ausencia de fenol

Anlisis
Insulina humana (3Zn)
espectroscpico Insulina degludec (3Zn)

Cambio en la absorcin
-1
T6
-2

(cm-1mol-1)
-3
-4 T3R3
-5
-6
R6
-7
-8
0 5 10 15 20 25 30
Concentracin de ligando de fenol
Zinc (mM)

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414

Configuracin de hexmero de insulina
degludec
Adopta una configuracin de T3R3 estable en presencia de fenol ms alto

Anlisis Insulina humana

espectroscpico (3Zn)
-1 Insulina degludec (3Zn)

Cambio en la absorcin
-2
-3 T6
-4

(cm-1mol-1)
-5
T3R3
-6
-7
-8 R6

0 5 10 15 20 25 30
Concentracin de ligando de fenol
Zinc Fenol (mM)

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414

Formacin de dihexmero de
insulina degludec
Formacin de multihexmero de insulina
degludec en el sitio de inyeccin
Visualizacin microscpica de electrones
de multihexmeros de insulina degludec
In vitro (tubo de ensayo)
In vivo (cerdo s.c.) In vivo (cerdo s.c.)

Multihexmeros de Multihexmeros de A. Precipitados de

insulina degludec insulina degludec insulina glargina
soluble soluble B. Cristales NPH

s.c., subcutneo
Steensgaard et al. Biochemistry 2013;115:295309
A medida que la concentracin de zinc
disminuye, los multihexmeros de insulina
degludec liberan monmeros de los extremos

Jonassen et al. Pharm Res 2012;29:210414

La concentracin srica y la vida media de la
insulina degludec y glargina

Results from patients with T1D

IGlar, insulin glargine
Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB11
Perfiles GIR en 24 horas en el estado estable en
DM 2

GIR, glucose infusion rate

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450
Media y perfiles individuales de glucosa en
sangre durante un clamp 42 horas en DM 2

Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes 2011;60(Suppl. 1A):LB12

Variabilidad del mismo paciente en el tiempo

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964

Como se logra la flexibilidad ?
Estado estable
Resumen de insulina degludec PK/PD
Insulina degludec tiene un efecto de disminucin de glucosa
plano y estable, distribuido equitativamente durante 24 horas.
Vida el doble (25horas) comparada con insulina glargina
Variabilidad considerablemente menor (hasta 4 veces),
comparada con insulina glargina.
Puede facilitar la titulacin con el fin de apuntar a mejores
metas de glucemia plasmtica en ayunas.
Insulina degludec tiene gran potencial para disminuir el riesgo
de hipo e hiperglucemia en DM 1 y DM 2.

Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:94450; Kurtzhals et al. Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S426; Diabetes
2011;60(Suppl. 1A):LB12; Heise et al. IDF 2011:P-1444; Diabetologia 2011;54(Suppl. 1):S425; Diabetes 2011;60(Suppl.
1A):LB11; Heise et al. Diabetes Obes Metab 2012;14:85964
La mayor presentacin de documentos jams realizada en
el campo de la diabetes
Documentos
presentados
insulina
degludec
1524 metros

Edificio Burj
Khalifa 828
metros
Edificio
Empire
Torre State
Eiffel 381
324 metros
metros
Programa de desarrollo clnico de
insulina degludec: un verdadero esfuerzo
global
Los ensayos en cifras
Ms de 9.000 pacientes
~ 40 pases- en casi 1.500 emplazamientos ~ se
realizaron 300.000 consultas ~ con 370.000
muestras ~ distribuidas en 50.000 envos ~ se
necesitaron 2.000.000 de plumas de insulina y
16.000.000 de tiras reactivas
~ se completaron 1.600.000 pginas de FIC ~
que abarcaron casi 15.000.000 de puntos de
datos

En total, ms de 9.000 pacientes han sido remitidos a los programas BEGIN y BOOST
BEGIN: un programa global
BEGIN: Insulina degludec una vez al da fase 3a

Diabetes tipo 1 Diabetes tipo 2

BB T1 LONG (3583) BB (3582) LOW VOLUME (3672)

Bolobasal Bolobasal U200 Inicio basal
EXT
n=629 met TZD, n=1006 met DPP-4i, n=460

FLEX T1 (3770) FLEX (3668) ONCE ASIA (3586)

Basal flexible EXT BOT Inicio basal
n=493 met AO, n=687 met SU/ -gluc, n=435

BB T1 (3585) ONCE LONG (3579) EARLY (3580)

Bolobasal Inicio basal EXT Inicio basal
n=456 met DPP-4i, n=1030 SITA AO, n=458

vs insulina detemir T1 y T2 vs insulina glargina vs sitagliptina

Publicado
-gluc, inhibidor de la alfa-glucosidasa; BB, bolo-basal; BOT, terapia basal-oral; DPP-4, inhibidor de la dipeptidil peptidasa-4;
EXT, extensin; met, metformina; AO, frmaco antidiabtico oral; SITA, sitagliptina; SU, sulfonilurea; TZD, tiazolidinadiona;
T1, diabetes tipo 1; T2, diabetes tipo 2
BEGIN: Descripcin general del programa
insulina degludec fase 3b
Diabetes
Diabetestipo
tipo11 Diabetestipo
Diabetes tipo 22

SWITCH 1 (3995) Doble ciego SWITCH 2 (3998) Ensayo doble

ONCE SIMPLE USE (3846)
Ensayo de diseo cruzado para ciego y cruzado para comparar
Inicio basal
comparar tasas de hipoglucemia tasas de hipoglucemia confirmada
Titulacin simple vs gradual
confirmada o grave o grave

Exercise study (3999) COMPARE (3923) VICTOZA ADD-ON (3948)

Comparacin de hipoglucemia BOT BOT
durante el ejercicio IDeg U100 vs U200 Adicin de liraglutida a IDeg

YOUNG 1 (3561) DEVOTE (4080) Estudio doble ADD-ON TO GLP-1 (3944)

Bolo basal ciego de resultados BOT
Peditrico cardiovasculares Adicin de IDeg a liraglutida

Publicado

Publicacin en curso
vs IDet T1 y T2 vs IGlar IDeg + liraglutide

GLP-1, pptido-1 similar al glucagn; IDeg, insulina degludec, IDet, insulina detemir; IGlar, insulina glargina
Resumen

Riesgo hipoglucmico de
HbA1c Final del estudio GPA (mmol/l)
Estudio Pacientes IDeg en comparacin con IGlar
no inferior [mg/dl]
(%)

IDeg OD IGlar OD Confirmada Nocturna

confirmada
ONCE LONG principal 6,0 [108,0] 6,5 [117,0]
y extensin:
T2 BOT 16% 43%

6,8 [122,4] 7,1 [127,8]

BB T2 BB 18% 25%

7,8 [140,4] 8,3 [149,4]

BB T1 LONG T1 BB 7% 25%

8,0 [144,4] 9,1 [164,6]

FLEX T1* T1 BB 9% 25%

5,8 [105,2] 6,2 [111,9]

FLEX T2* T2 BOT 3% 23%

*Resultados indican IDeg Flexible vs IGlar

Estadsticamente significativo a favor de IDeg

Tendencia numrica a favor de IDeg
BOT, terapia basal-oral
Garber et al. Lancet 2012;379:1498507; Heller et al. Lancet 2012;379:148997; Zinman et al. Diabetes Care 2012;35:246471; Rodbard et al. Diabet Med
2013;30:12981304; Onishi et al. J Diabetes Invest 2013;4:60512; Gough et al. Diabetes Care 2013;36:253642; Mathieu et al. J Clin Endocrinol Metab
2013;983:115462; Meneghini et al. Diabetes Care 2013;364:85864
Resumen
Las irregularidades sobre la dosis de la insulina basal que incluyen
el olvido, la toma en el horario incorrecto y las dosis reducidas son
comunes

Los aumentos de HbA1c de manera concomitante con la no

adherencia empeoran el estado de salud y el uso de los recursos de
atencin sanitaria

A pesar de los intervalos extremos en las dosis de los estudios FLEX

en la diabetes tipo 1 y 2, el control glucmico y el perfil de
seguridad de la insulina degludec se mantienen

Los efectos benficos observados con la insulina degludec en los

estudios clnicos se mantuvieron durante el perodo de extensin del
estudio libre de FLEX
La necesidad y objetivos de desarrollar una nueva
insulina basal

La ambicin de controlar la GPA

Duracin de accin
con una inyeccin diaria en
ultralarga
todos los individuos
El potencial para reducir el
riesgo de hipoglucemia en el Perfil farmacodinmico
mismo nivel de la glucemia plano

Minimizar las variaciones de la Menor Variabilidad diaria

glucosa y proporcionar un
control ms predecible
GRACIAS