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Rev Fac Med UNAM Vol. 52 No. 3 Mayo-Junio, 2009

Artculo original

Melatonina y neuropatologas
Bertha Mariana Reyes-Prieto,1 Mireya Velzquez-Paniagua,2 Bertha Prieto-Gmez2

1 Centro de Ciencias Genmicas.


2 Facultad de Medicina, UNAM.

Resumen La sntesis y liberacin de la MLT son estimuladas por la


oscuridad y suprimidas por la luz. Esta hormona en todas las
La melatonina, secretada por la glndula pineal participa especies animales incluyendo al hombre, se sintetiza a par-
en diversos procesos fisiolgicos. A este indol, se le ha atri- tir del aminocido triptfano que es tomado de la circula-
buido un papel importante en la regulacin de procesos rt- cin y convertido en serotonina, la actividad secuencial de
micos y es considerado como el mejor reductor endgeno las enzimas: serotonina-acetil-transferasa y de la hidroxiin-
de radicales libres. Algunas enfermedades del sistema ner- dol-O-metiltransferasa convierten a la serotonina en MLT.
vioso, en particular las degenerativas pueden resultar de la La informacin ftica que regula las concentraciones plas-
interaccin de mltiples factores, entre ellos, el estrs oxi- mticas de MLT es transmitida por las vas retino-hipotal-
dativo propio de la clula, mismo que puede reducirse con micas al ncleo supraquiasmtico y a la glndula pineal
la aplicacin de melatonina. En esta breve revisin se co- (figura 1).
menta el uso de esta hormona para reducir algunos sntomas Receptores a melatonina. La melatonina tiene la capa-
asociados con neuropatologas. Se sugiere que el uso de cidad de atravesar todas las membranas de la clula. Sin
melatonina debe ser estrechamente vigilado por los posi- embargo, se han identificado al menos tres tipos de recepto-
bles efectos secundarios que sta pudiera tener, particular- res membranales para este indol. En mamferos se encuen-
mente, en el aparato reproductor. tran los ML1 (alta afinidad) y ML2 (baja afinidad). Ambos
tipos de receptores estn acoplados a protenas G. Adems,
Palabras clave: Melatonina, neuropatologas, sueo, la MLT parece ser el ligando natural de los receptores nu-
autismo, Angelman, Parkinson, Alzheimer. cleares hurfanos de la superfamilia RZR/ROR y a travs de
ellos, se sugiere que la MLT ejerce funciones inmunomodu-
Summary ladoras.
Funciones de la melatonina. Dentro de las funciones que
Melatonine, secreted by the pineal gland participates in a se le han atribuido a la MLT se encuentran: regulacin de
series of physiologic processes. To this indol it has been at- ritmos biolgicos; regulacin neuroinmunolgica; modu-
tributed an important regulation of the rhythmic processes lacin del citoesqueleto y actividad oncosttica y antioxi-
and it is considered the best endogenic reductor of the free dante, entre otras.
radicals. Some of the diseases of the nervous system, the de- Papel antioxidante de la melatonina. A la MLT se le
generative ones may result of multiple factors, among them, han descrito efectos citoprotectores debido a que su natu-
the ozon oxidative stress of the cell, which melatonine can raleza qumica le permite entrar a cualquier compartimien-
reduce. Its use, however, must be vigilated due to secondary to celular y atrapar, entre otros, a los metabolitos deriva-
effects that it can have, mainly on the reproductor apparatus. dos del oxgeno. Adems, estimula varias enzimas antioxi-
dantes e inhibe a enzimas prooxidantes, reduciendo as, en
Key words: Neuropathologies, sleep, autism. forma importante el estrs oxidativo. Se postula que los
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Melatonina, origen, sntesis y secrecin. La melatonina
radicales libres que normalmente se generan en el organis-
mo pueden causar el envejecimiento de la clula y even-
(MLT) es una hormona que est presente desde organismos tualmente su muerte. Se ha sugerido que el dao oxidati-
unicelulares hasta los mamferos. La glndula pineal es la vo, pudiera ser la primera causa del envejecimiento y de
principal fuente de secrecin de la MLT, aun cuando tam- las alteraciones neurodegenerativas presentes en enferme-
bin es secretada por sitios como la retina, el intestino, la dades tales como la enfermedad de Alzheimer y enferme-
mdula sea y la glndula harderiana, entre otros. dad de Parkinson.

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Bertha Mariana Reyes-Prieto y cols.

La produccin de MLT en el humano es mxima en la Melatonina y alteraciones del sistema nervioso


infancia, desciende en la pubertad y contina disminuyen-
do en el transcurso de los aos, de manera que su reduccin Alteraciones del sueo. En el humano tanto el sueo
parece contribuir a incrementar los niveles del estrs oxida- como la vigilia son regulados por ritmos biolgicos, entre
tivo en los ancianos. los que destaca la secrecin de MLT y el funcionamiento
En esta breve revisin se presentarn algunos datos que correcto, tanto del ncleo supraquiasmtico como el de la
apuntan un efecto protector de esta hormona. glndula pineal.
Efectos protectores de la melatonina. Diversos estudios Existen factores externos que producen una alteracin
han demostrado que la MLT es el mejor antioxidante endge- importante del ciclo sueo-vigilia, entre ellos debe desta-
no que existe. Se ha reportado que esta hormona reduce los carse el conocido efecto jet lag, cambio secundario al cam-
radicales libres que se forman por el metabolismo celular, los bio del uso horario, que produce una desincronizacin in-
que en su momento llevan al envejecimiento y muerte celu- terna tras modificarse la hora local. Se ha demostrado en
lar. As, si la MLT reduce estos radicales bien podra retrasar sujetos que al utilizar vuelos hacia el Este con al menos 8
el envejecimiento y por lo tanto prolongar la vida de las clu- horas de diferencia la administracin oral de 5 mg de MLT a
las y del mismo organismo. Es importante sealar que hasta las 6 de la tarde antes de la partida y al acostarse despus de
ahora la MLT es nica entre los oxidantes conocidos para la salida favorece la adaptacin al sueo y alivia los snto-
proteger el ADN nuclear, ya que no hay otros antioxidantes mas del jet lag.2
que puedan penetrar hasta el ncleo celular.1 Hay otros trastornos del sueo como los producidos en
Actualmente, la MLT se emplea en pacientes con enfer- personas con trabajos nocturnos y el sndrome hipernicta-
medades neurolgicas, varias de ellas asociadas con la edad meral que tambin pueden ser corregidos por el empleo de
avanzada. En algunas de estas enfermedades existe dificul- MLT.
tad para regular el sueo, lo que se ha asociado con cambios El sndrome de fase retrasada de sueo se presenta como
en los niveles plasmticos de MLT. As, este indol se ha una desincronizacin del ritmo del sueo, el que est desfa-
utilizado en pacientes que no duermen adecuadamente y sado dos o ms horas del tiempo deseado para dormir, lo que
quienes estn afectados de encefalopatas severas. tambin causa cambios en el horario de despertar. Los snto-

Sitio y patrn de secrecin de melatonina

Inhi Formacin reticular del


bici Tracto - retino
n
hipotalmico tallo cerebral
NSQ NPV Mdula espinal

Fibras
preganglionares

GCS
PINEALOCITO
triptfano
Fibras
postganglionares
5-hidroxitriptfano
5-hidroxitriptamina
Receptor - Nervio coronario

NAT
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ATP adrenrgico
AMPc Receptor -
N-acetil serotonina adrenrgico Figura 1. La sntesis de la
HIOMT NA melatonina, se produce du-
Clulas blanco
rante la escotofase y se re-
duce en forma importante
Melatonina durante la fotofase.

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mas se pueden iniciar en la niez o en la adolescencia y se En los pacientes con SA disminuye la necesidad de dor-
cree que el reloj endgeno que genera el sueo est desin- mir, da la idea que el sueo estuviera desorganizado, se tie-
cronizado de los factores ambientales. nen ciclos de sueo-vigilia anormales, estos pacientes pue-
En los adolescentes puede existir retraso del inicio del den pasar toda la noche sin dormir y durante el da la fatiga
sueo, aun cuando la arquitectura y duracin del mismo y somnolencia resultantes son claramente manifiestas. Los
sean normales. El adolescente puede dormir muy tarde en problemas del sueo pueden aparecer a partir de los prime-
relacin al horario normal, pero si a ste se le deja dormir ros meses de vida y persistir durante muchos aos.
despertar espontneamente a las 8-9 horas de iniciar su El uso de MLT como inductor de sueo en nios con SA,
sueo, es el clsico bho de la familia. Este sndrome parece ha sido limitado y an no hay muchos datos que indiquen
reducirse en forma importante, al reducir la latencia para que esta hormona puede modular los ciclos dormir-desper-
iniciar el sueo, como fue demostrado en jvenes con una tar en estos pacientes. En el trabajo bien detallado de Zhda-
dosis nica de MLT (6 mg).3 nova y cols.7 se estudiaron 13 nios con SA y reportan que:
En ancianos con insomnio, la MLT ingerida de 30-120 los nios con SA tienen niveles bajos de MLT circulante en
minutos antes de acostarse disminuye la latencia de ini- sangre, tienen problemas para conciliar y mantener el sueo
cio del sueo y se ha observado que dosis tan bajas como y presentan actividad motriz durante el sueo. La adminis-
de 0.1-0.3 mg parecen ser tan efectivas como lo son las de tracin de una dosis de 0.3 mg de MLT mejora la calidad del
3-5 mg.4 sueo y reduce la actividad motriz, concomitantemente a la
En pacientes deprimidos, quienes no duermen en forma mejora del sueo aumentan los niveles sanguneos de MLT.
adecuada, se ha encontrado que la terapia con MLT mejora Diversos estudios usando MLT se han realizado para tra-
en forma importante sus patrones de sueo.5 tar de mejorar la calidad de vida de los nios con SA, sin
Autismo. El autismo es la enfermedad ms comn dentro embargo, la diferencia de edades y de masa corporal, entre
del grupo de trastornos del desarrollo, uno de cada 156 naci- otros, no han permitido estandarizar las dosis requeridas de
mientos es un nio autista, esta tasa es ms alta que ningn MLT, Wagstaff8 comenta que aun cuando no hay una idea
otro defecto de nacimiento. Los varones tienen cuatro veces clara de cmo la MLT acta en los nios con SA, sta s
ms probabilidad de padecerlo que las mujeres. Se caracteri- parece mejorar su sueo y por lo tanto se mejora su atencin
za por una escasa interaccin social, problemas en la comu- y conducta durante el da.
nicacin verbal y no verbal, actividades e intereses grave- Alzheimer, enfermedad (EA). sta es una condicin cr-
mente limitados, inusuales y repetitivos. nica que afecta a ms de 15 millones de la poblacin geri-
Se ha estimado que aproximadamente el 50% de los ni- trica alrededor del mundo. Es la causa ms comn de de-
os con autismo muestran alteraciones en los patrones del mencia, se caracteriza por una disminucin progresiva en la
sueo, se sugiere que estos cambios resulten de que las con- funcin cognitiva, prdida de la memoria y un importante
centraciones de MLT estn disminuidas en dichos nios. deterioro mental, dando lugar a modificaciones conductua-
Panksepp,6 menciona que para promover el sueo en nios les y a una progresiva disminucin de la autonoma.
con autismo debe de darse MLT en dosis de aproximada- En la EA existe una severa alteracin en el ciclo sueo-
mente 1 miligramo una vez al da y media hora antes del vigilia, en muchos pacientes existe una agitacin nocturna
momento habitual del sueo. La MLT se ha usado para in- que se caracteriza por una desorganizacin circadiana, ca-
ducir el sueo y reducir la cantidad de problemas conduc- pacidad reducida de mantener la atencin sobre estmulos
tuales y emocionales en algunos pacientes con autismo y externos, desorganizacin en el pensamiento y en el habla,
con otras alteraciones neurolgicas. Sin embargo, aun en alteraciones motoras que incluyen movimientos repetidos y
Estados Unidos la FDA no ha aprobado esta hormona como modificaciones en la percepcin y emocin. La alteracin
medicamento para manejar el autismo, de tal suerte que debe del sueo se va acentuando con el progreso de la enferme-
manejarse bajo el propio riesgo del tutor del paciente. dad, por lo que se argumenta que el sistema cronobiolgico
Angelman, sndrome. El sndrome de Angelman (SA) es de estos pacientes se ha alterado.
un trastorno gentico con manifestaciones dismrficas, neu- Las manifestaciones patolgicas de esta enfermedad in-
rolgicas y conductuales. ste se caracteriza por un retraso cluyen placas extracelulares de b-amiloide; segn la hip-
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mental severo, retraso en la deambulacin, ataxia y/o temblo-
res de las extremidades, prctica ausencia del lenguaje, mi-
tesis de la cascada amiloidea, el inicio y la progresin de
una condicin neurodegenerativa crnica en esta enferme-
crocefalia y frecuentes crisis epilpticas, cara risuea que in- dad se inicia con la acumulacin en cerebro del pptido
cluye sonrisas y carcajadas frecuentes aun sin causa aparente. beta amiloide y con la toxicidad neuronal subsiguiente, pro-
El aspecto de nio feliz, asociado a los movimientos rgidos y bablemente como resultado de alteraciones vasculares que
falta de lenguaje dio origen, en algn momento, a la denomi- impiden la eliminacin del mencionado pptido9 y maraas
nacin del SA como sndrome de la mueca feliz. de neurofibrillas intracelulares que podran resultar del es-

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Bertha Mariana Reyes-Prieto y cols.

trs oxidativo y la alteracin de fosforilacin de protenas En muestras post mortem de la sustancia negra, en pa-
celulares (tau). cientes con EP, se ha observado un incremento en la lipope-
Cardinalli y col.10 han reportado que aproximadamente roxidacin, oxidacin de protenas y cambios en el DNA.
el 45% de pacientes con enfermedad de Alzheimer presen- La vulnerabilidad de las neuronas de la sustancia negra pa-
tan alteraciones del sueo y agitacin por la tarde-noche. Se rece relacionarse con el contenido de neuromelanina, un
ha encontrado una disminucin de la secrecin de MLT en incremento en el hierro tisular podra potenciar el dao a las
el lquido cerebroespinal de pacientes con esta enfermedad neuronas dopaminrgicas, porque su unin a las melaninas
y algunos autores sugieren que las alteraciones del sueo producira un mayor nmero de radicales libres, y con ello
son el resultado de la prdida en las conexiones de la pineal aumentara la posibilidad de muerte celular.16
con el ncleo supraquiasmtico, lo que modifica el ritmo en En ratas cuando se administran compuestos como la oxi-
la sntesis y secrecin de la MLT. En algunos pacientes con dotoxina neuronal MPTP se elevan los niveles de radicales
EA se han encontrado neuronas daadas del ncleo supra- libres y se causan deficiencias motoras y conductuales tales
quiasmtico, lo que pudiera causar alteracin de los ciclos como acinesia, rigidez y temblor que recuerdan a las altera-
circadianos.11 El tratamiento de pacientes con MLT, mejora ciones que presentan los pacientes con EP. En un modelo de
el sueo y suprime la agitacin en pacientes con Alzheimer, animal con MPTP, la MLT redujo la peroxidacin lipdica
sugiriendo que esta hormona pudiera enlentecer la dismi- en el estriado, el hipocampo y regiones del mesencfalo.17
nucin cognoscitiva en estos pacientes.12 Un efecto similar fue observado en clulas cultivadas PC12
As, las alteraciones del ciclo vigilia-sueo observadas en las que adems se observ un incremento en enzimas
en los pacientes con EA se han asociado con un patrn irre- antioxidantes.18
gular en la secrecin de MLT, encontrndose que sus nive- Asimismo, en la EP se han observado anormalidades en
les plasmticos son menores que los que se encuentran en el citoesqueleto que comprometen el arreglo de tubulina y
personas sanas de la misma edad. Wu y colaboradores13 han protenas asociadas a los microtbulos como lo son las MAP1
mostrado que los niveles de MLT se encuentran disminui- y MAP2. Bentez y col. han demostrado que la MLT pro-
dos en el lquido cerebroespinal en pacientes preclnicos de mueve el rearreglo del citoesqueleto, por lo que la MLT
EA quienes an no han perdido su capacidad cognitiva. pudiera tener un valor teraputico en el tratamiento de los
Adems, los niveles de MLT estn significativamente dis- pacientes con EP.19
minuidos en pacientes con EA, quienes portan el genotipo En pacientes con EP la ingesta de MLT aumenta el sueo
de la apolipoprotena E-psilon 4/4, (predictor temprano total y disminuye la actividad nocturna. Las dosis usadas
del inicio de la enfermedad). Tambin, se han encontrado han variado entre 5-50 mg/da y entre 1-10 semanas, indi-
disminuidos los niveles de receptores a la MLT en el hipo- cando que dosis altas de MLT pueden ser bien toleradas por
campo de pacientes con EA.14 los pacientes con EP y por periodos hasta de 10 semanas.
En vista de las alteraciones en la secrecin de MLT halla- As, la aplicacin de MLT tanto in vivo como in vitro reduce
ESTE DOCUMENTO ES ELABORADO POR MEDI-
das en los pacientes con EA, algunos de ellos han sido trata- la degeneracin neuronal, probablemente por una reduccin
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dos con este indol, encontrando que dosis de 3 mg suminis- en el dao oxidativo, lo que reducira la aparicin de la EP.
tradas oralmente al acostarse mejoraron en siete de diez pa- Desrdenes convulsivos en nios. Dentro de los trastor-
cientes en forma significativa la confusin que se presenta nos neurolgicos ms frecuentes, se encuentra la epilepsia,
en la tarde-noche y que se redujo la variabilidad en el inicio la que afecta a alrededor de 50 millones de personas en todo
del sueo. Adems, hay reportes en los que indican que ade- el mundo. Para el control de las manifestaciones clnicas se
ms se mejora el humor y la memoria.15 han desarrollado un sinnmero de frmacos, entre los que se
Parkinson, enfermedad (EP). La segunda enfermedad encuentra la MLT.
neurodegenerativa despus de la enfermedad de Alzhei- Est bien establecido que hay una estrecha relacin entre
mer. Se caracteriza por la prdida progresiva de dopami- el sueo y las crisis epilpticas As, el sueo puede modifi-
na en la sustancia negra y en el estriado. La muerte del car el registro electroencefalogrfico y activar las anomalas
70% de neuronas dopaminrgicas ocurre antes de que los paroxsticas cuando existen. La MLT se ha usado en nios
primeros sntomas aparezcan, lo que dificulta su diagns- pequeos para obtener registros electroencefalogrficos que
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tico y tratamiento temprano, de manera tal, que slo tera-
pias sintomticas son utilizadas para restaurar el conteni-
permiten valorar la maduracin de la actividad elctrica ce-
rebral y determinar los patrones de sueo en la infancia. No
do dopaminrgico. El estrs oxidativo y la generacin de se han reportado efectos adversos.
radicales libres resultantes del deterioro mitocondrial y En pacientes con epilepsia del lbulo temporal se han
del metabolismo de la levo-dopa y de la dopamina pue- encontrado niveles bajos en sangre de MLT. Se plantea la
den jugar un papel determinante en la etiologa y progre- posibilidad de que la MLT normalmente est inhibiendo
sin de la enfermedad. a un grupo de clulas y que cuando este indol disminuye

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esas clulas se desinhiben y generan la epilepsia. Se su- 5. Dalton EJ, Rotondi D, Levitan RD et al. Use of slow-release
giere que la administracin de un suplemento de MLT po- melatonin in treatment-resistant depression. J Psychiatry Neu-
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dra restaurar sus niveles normales, con lo que se reducira la 6. Panksepp J, Tatonin ML. The Sleep Master. An emerging role
posibilidad de aparicin de la epilepsia y disminuira los for this over-the-counter supplement in the treatment of au-
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crisis epilpticas graves, intratables, la administracin de 3 7. Zhdanova IV, Wurtman RJ, Wagstaff J. Effects of a low dose
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mg de MLT, 30 minutos antes de irse a la cama (sin suspen- Pediatr Endocrinol Metab 1999; 12: 57-67.
der el tratamiento antiepilptico) mejor en cinco de ellos 8. Wagstaff J. Sleep problems in individuals with Angelman syn-
el estado convulsivo, en tres, las crisis que se presentaban 3- drome. 2nd World Conference of the IASO in Washington DC,
4 veces por da prcticamente desaparecieron y en los otros USA, 2-5 July, 2003.
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Comentarios. En esta muy breve revisin sobre los efec- 10. Cardinali DP, Brusco LI, Liberczuk C et al. The use of melato-
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por da por periodos largos y no parece haber alteraciones
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patolgicas. Sin embargo, en ratas de la cepa Wistar hemos 13. Wu YH, Feenstra MG, Zhou JN et al. Molecular changes un-
reportado que la aplicacin crnica de MLT modifica la derlying reduced pineal melatonin levels in Alzheimers disea-
citoarquitectura testicular,21 y que ya a los dos meses de su se: alterations in preclinical and clinical stages. J Clin Endocri-
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