doi:10.1016/j.ehj.2003.10.

013

European Heart Journal (2004) 25, 166-181

Document de consens al experilor ESC

Document de consens al experilor privind utilizarea

agenilor antiplachetari

Comitetul Societii Europene de Cardiologie privind utilizarea agenilor

antiplachetari la pacienii cu boal cardiovascular aterosclerotic
Carlo Patrono (preedinte) (Italia), Fedor Bachmann (Elveia), Colin Baigent (Marea
Britanie), Christopher Bode (Germania), Raffaele De Caterina (Italia), Bernard
Charbonnier (Franta), Desmond Fitzgerald (Irlanda), Jack Hirsh (Canada), Steen Husted
(Danemarca), Jan Kvasnicka (Cehia), Gilles Montalescot (Frana), Luis Alberto Garcia
Rodriguez (Spania), Freek Verheugt (Olanda), Jozef Vermylen (Belgia), Lars Wallentin
(Suedia)
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice : Silvia G. Priori (preedinte) (Italia), Maria Angeles Alonso Garcia
(Spania), Jean Jacques Blanc (Frana), Andrzej Budaj (Polonia), Martin Cowie (Marea Britanie), Veronica
Dean (Frana), Jaap Deckers (Olanda), Enrique Fernandez Burgos (Spania), John Lekakis (Grecia), Bertil
Lindahl (Suedia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Keith McGregor (Frana), Joao Morais (Portugalia), Ali Oto
(Turcia), Otto A. Smiseth (Norvegia)

Au revizuit documentul : Joao Morais (revizor coordonator) (Portugalia), Jaap Deckers (Olanda), Rafael
Ferreira (Portugalia), Gianfranco Mazzotta (Italia), Philippe-Gabriel Steg (Frana), Frederico Teixeira
(Portugalia), Robert Wilcox (Marea Britanie)

de alte societi asociate. Pe site-urile web ale Societilor

Preambul .
Naionale, sunt disponibile cteva sute de ghiduri. Aceast
Ghidurile i documentele de consens ale experilor abunden poate crea ndoieli n privina competenei i
urmresc prezentarea tuturor dovezilor relevante privitoare la validitii lor, caliti care pot fi garantate doar daca
un anumit subiect, n scopul de a ajuta medicii s cntreasc ghidurile au fost elaborate printr-un proces decizional
beneficiile i riscurile unor proceduri diagnostice sau indiscutabil. Acesta este unul dintre motivele pentru care
terapeutice. Acestea i gsesc utilitatea n procesul decizional ESC i alte societi au realizat recomandri de formulare i
din clinic. elaborare a ghidurilor i a documentelor de consens ale
n ultimii ani a fost elaborat un mare numr de ghiduri i experilor.
documente de consens ale experilor, de ctre diferite Dei exist standarde bine definite de elaborare a acestora,
organizaii, de Societatea European de Cardiologie (ESC) i analize recente ale ghidurilor i documentelor de consens
publicate n reviste ntre 1985 i 1998 au artat c standardele
metodologice nu au fost respectate n marea majoritate a
.
Autor corespondent: Carlo Patrono, Chairperson, ESC Task Force on cazurilor. De aceea, este deosebit de important ca ghidurile i
Antiplatelets, University of Rome 'La Sapienza', II Facolta di Medicina
e Chirurgia, Via di Grottarossa, 1035, 00189 Roma, Italy. Tel: +39-0871- recomandrile s fie prezentate n formate uor de interpretat.
541260; fax: +39-0871-541261 Ulterior, programele de implementare ale acestora trebuie s
E-mail address: cpatrono@unich.it (C. Patrono)
fie bine conduse. Au existat ncercri de a evalua dac
ghidurile cresc calitatea practicii clinice i utilizarea
resurselor medicale.
Comitetul ESC pentru ghiduri practice (ESC Committee
for Practice Guidelines) (CPG) supervizeaz i coordoneaz
pregtirea a noi ghiduri i documente de consens al
experilor elaborate de grupe de experi. Comitetul este
responsabil i de aprobarea acestor ghiduri i documente
de consens sau declaraii.
Introducere
Rolul aspirinei i al altor ageni antiplachetari n
tratamentul i prevenia aterotrombozei a fost revizuit recent
de ctre the Sixth American College of Chest Physicians
(ACCP) la Conferina de Consens asupra Tratamentului
Antitrombotic (disponibil on line la www.chestnet.org). n
plus, meta-analiza a 287 studii de prevenie secundar
elaborat de Anti-thrombotic Trialists' (ATT) Collaboration
furnizeaz informaiile actualizate despre eficacitatea i sigu-
rana tratamentului antiplachetar (disponibile on line la
www.bmj.com). Scopul acestui ghid este integrarea unei
nelegeri a aciunii unor medicamente ntr-o definire bazat
pe dovezi a categoriilor de pacieni la care beneficiile terapiei
antiplachetare depesc n mod cert riscul de complicaii
hemoragice. Vor fi, de asemenea, furnizate i discutate
informaii despre utilizarea unor ageni antiplachetari
particulari.
Recomandrile specifice de tratament nu fac parte din
obiectivele acestui document i se gsesc n ghidurile
orientate pe boli ale Societii Europene de Cardiologie
(disponibile online la www. escardio.org). Spre deosebire de
ghidurile precedente care se refereau la includerea agenilor
antiplachetari ntr-un plan terapeutic al unei singure boli (de
ex. infarctul miocardic acut), acest document urmrete s
furnizeze practicianului cardiolog un nou instrument care s-l
ajute n alegerea celei mai convenabile strategii
antiplachetare pentru un pacient individual cu diferite
manifestri clinice ale bolii ischemice coronariene.
Fiziopatologia plachetar
Trombocitele sunt componente vitale ale hemo-
stazei normale i participani eseniali la apariia
trombozelor patologice, prin capacitatea lor de
aderare la vasele sanguine lezate i de acumulare la
nivelul leziunii.3 Dei aderarea i activarea plachetar ar
trebui considerate un rspuns fiziologic" la fisura sau
ruptura brusc a unei plci aterosclerotice, contribuind
eventual la repararea ei, progresia necontrolat a
acestui proces printr-o serie de bucle de amplificare
auto-ntreinute poate duce la formarea unui tromb
intraluminal, la ocluzie vascular i ischemie tranzitorie
sau infarct. Medicamentele antipla-chetare disponibile
la ora actual interfer cu anumite trepte ale procesului
de activare, incluznd adeziunea, eliberarea i/sau
agregarea,3 i au un impact important asupra riscului de
tromboz arterial care nu poate fi disociat de riscul
crescut de sngerare.4
n discutarea strategiilor antiplachetare, este
important de menionat faptul c, n condiii fiziologice,
sunt produse zilnic aproximativ 1011 trombocite,
producie care poate crete de pn la zece ori n con-
diiile unui necesar crescut.5 Trombocitele sunt frag-
mente de citoplasma megacariocitara i au un timp
maxim de via n circulaie, la om,5 de aproximativ 10
zile. Trombocitele sunt celule sangvine anucleate care
reprezint o surs circulant de chemokine, citokine i
factori de cretere preformai i depozitai n granulele
de stocare. n plus, trombocitele activate pot sintetiza
prostanoizi [n special tromboxan (TX) A2] din acidul
arahidonic eliberat din fosfolipidele membranare, prin
activarea rapid, coordonat, a fos-folipazei,
ciclooxigenazei (COX)-1 i TX-sintetazei3 (Fig. 1).
Trombocitele nou formate exprim i izofor-me
inductibile ale COX (COX-2) i PGE-sintetazei, acest
fenomen fiind marcat amplificat n regenerarea
trombocitar accelerat. 6 Dei se consider c
trombocitele activate nu pot sintetiza proteine de
novo, ele pot transla ARNm constitutiv n proteine,
inclusiv n interleukin-1, n decursul mai multor
ore. 7 Astfel, trombocitele ar putea avea funcii
neidentificate anterior n inflamaie i injuria vascular
iar strategiile antiplachetare ar putea influena
proteinele-semnal derivate din plachete, cu rol n
rspunsurile inflamatorii i/sau proliferative.7,8
Modularea negativ a adeziunii i agregrii plache-
tare se realizeaz prin mecanisme variate, incluznd
prostaciclina derivat din endoteliu (PGI2), oxidul
nitric, CD39/ecto-ADP-aza i molecula plachetar de
adeziune la celulele endoteliale (platelet endothelial
cell adhesion molecule-1) (PECAM-1). 9- 11 Unele
medicamente pot interfera cu aceste ci regulatorii, ca
de exemplu inhibarea dependent de doz a
produciei de PGI2 de ctre aspirin i ali inhibitori ai
COX.1,9 Este probabil ca excesul aparent de mecanisme
endoteliale de tromborezisten s limiteze
consecinele clinice ale inhibrii PGI2 de ctre
inhibitorii COX.
Mecanismele de aciune i
eficacitate clinic a medicamentelor
antiplachetare
A. Medicamente care induc o modificare
permanent a funciei trombocitare
 Agentul antiplachetar ideal ar trebui s exploateze
caracteristicile metabolice unice ale trombocitelor,
menionate mai sus, printr-un mecanism de aciune de
tip atac i fugi", adic printr-o inactivare permanent a
proteinelor plachetare (enzime sau receptori) care nu
pot fi resintetizate n decursul unui interval de dozare
de 24 de ore, printr-un fragment activ cu via scurt,
limitnd astfel amplitudinea i durata oricrui potenial
efect extraplachetar. Exist dou medicamente
antiplachetare disponibile n prezent, acidul
acetilsalicilic (aspirina) si clopidogrelul care
ndeplinesc aceste cerine (Tabelul 1).
a) Aspirina
Aspirina induce un deficit funcional de durat al
trombocitelor, clinic detectabil prin prelungirea tim-
pului de sngerare. Acest efect pare s fie datorat n
principal, dac nu exclusiv, de inactivarea permanent
de ctre aspirin a unei enzime eseniale din metabolismul
arahidonatului plachetar (Fig. 1). Aceast enzim,
prostaglandin (PG) H-sintetaza, este responsabil de formarea
PGH2, precursor al TXA2. n trombocitele umane, TXA2
reprezint un mecanism de amplificare a semnalului activator,
prin sintetizarea i eliberarea sa ca rspuns la agoniti
trombocitari variai (de ex. colagen, adenozin difosfat
[ADP], factorul activator al plachetelor, trombina) i induce
agregare ireversibil.12
Aspirina acetileaz selectiv grupul hidroxil al unui singur
rezidiu serinic din poziia 529 (Ser529) a lanului
polipeptidic al PGH-sintetazei trombocitare. Aceast enzim
are dou activiti catalitice distincte: activitate bis-
oxigenazic (cicloxigenazic [COX]), implicat n formarea
PGG2, i activitate hidro-peroxidazic prin care se realizeaz
o reducere cu 2 electroni a grupului 15-hidroperoxil al PGG2,
cu formarea PGH2. Prin O-acetilarea Ser529 de ctre aspirin,
activitatea ciclooxigenazic este pierdut definitiv, n timp ce
Tabelul 1. Caracteristicile principale ale aspirinei, clopidogrelului i antagonitilor GP IIb/IIIa
Caracteristica
Proteina int plachetar
Reversibilitatea efectului
Timpul de njumtire al medicamentului
sau metabolitului activ
Necesitatea monitorizrii
Necesitatea titrrii dozei
a
Modificat de Patrono i colab.
activitatea hidroperoxidazic nu este afectat. A fost
identificat o form inductibil a PGH-sintetazei care a fost
numit PGH-sintetaza 2 sau COX-2.13 Aspirina inhib
activitatea ciclooxigenazic a PGH-sintetazei 2, dar la
concentraii mai mari dect cele necesare pentru inhibarea
PGH-sintetazei 1 sau COX-1 (enzima constitutiv).14 Aceasta
poate explica, cel puin parial, dozele diferite necesare
pentru exercitatea aciunii antialgice i antiin-flamatorii
comparativ cu cele necesare pentru exercitatea efectelor
antiplachetare ale medicamentului.
O foarte mare baz de date a studiilor clinice randomizate
(revizuit recent n referine1,2) furnizeaz acum dovezi
riguroase n favoarea faptului c prevenia infarctului
miocardic i a accidentului vascular cerebral ischemic de
ctre aspirin se datoreaz n mare msur inactivrii
permanente a COX-1 plache-tare. Aceste studii, care au testat
eficacitatea i sigurana medicamentului administrat n doze
zilnice care au variat ntre 30 mg i 1500 mg,1 au dus la dou
concluzii importante. n primul rnd, la concluzia c efectul
antitrombotic al aspirinei este saturabil la doze cuprinse
ntre 75 i 100 mg/zi, aa cum era de ateptat,dup studiile
umane despre inactivarea COX-1 plachetare.12 n al doilea
rnd, n pofida unui timp de njumtire de aproximativ 20
minute n circulaia uman, efectul antitrombotic al aspirinei
persist timp de 24 - 48 de ore, reflectnd caracterul
permanent al inactivrii COX-1 plachetare i durata supresiei
TXA2 dup administrarea oral, la om.12 Alte mecanisme de
aciune sugerate ca ar contribui la efectul antitrombotic al
aspirinei, cum este efectul antiinflamator al medicamentului,
sunt incompatibile cu aceste proprieti unice.
Dei cutarea dozei minime de aspirin eficiente pentru
inhibarea plachetar a fost n mare parte condus de
preocuparea de a nu inhiba concomitent i producia de
PGI2 vascular,12 nu se cunoate nc cu exactitate dac
supresia dependent de doz a acesteia din urm
atenueaz efectul antitrombotic al aspirinei
Aspirin Clopidogrel Antagoniti GP IIb/IIIa
COX-1 P2Y12 anp3
Nu Nu Da
Min Min Ore
Nu Nu ?
Nu Nu Da
 Fig.1. Metabolizarea acidului arahidonic pe cile ciclo-oxigenazei (COX). Aspirina n doz mic
inhib calea COX-1. Aceasta duce la supresia sintezei trombocitare de tromboxan (TX) A2 i
prostaglandin (PG) E2. Totui, aceiai produi pot fi formai pe calea COX-2, independent de
aspirin. PLA2, fosfolipaza A2; EP, receptorul PGE2; IP, receptorul prostaciclinei;TP, receptorul
tromboxanului

n sindroamele clinice de ocluzie vascular. plachetare poate duce la prevenirea trombozelor, ca i

Selectivitatea biochimic a dozelor mici de aspirin
este determinat att de factori farmacocinetici, cum
este acetilarea COX-1 plachetar n sngele portal
(anterior primului pasaj hepatic), ct i de factori
farmacodinamici, cum este sensibilitatea limitat a
COX-2 endoteliale la medicament.14 Aspirina este un
agent antitrombotic eficient la doze zilnice cuprinse
ntre limite largi. Rmne s fie demonstrat
convingtor dac inhibarea dependent de doz de
ctre aspirin a unui mediator al tromborezintenei,
cum este PGI2, este responsabil pentru o eficacitate
atenuat la doze zilnice mari.15
Caracteristica unic a aspirinei de inhibare a COX-1
plachetare (abilitatea sa de inactivare permanent a
enzimei printr-un fragment activ cu via scurt) se
potrivete perfect rolului su de medicament
antiplachetar, deoarece limiteaz strict amplitudinea i
durata efectelor extraplachetare ale medicamentului,
inclusiv inhibarea PGI2. Mai mult, caracterul
cumulativ al acetilrii COX-1 plachetare de ctre
dozele mici i repetate de aspirin16 explic eficacitatea
clinic a unor doze foarte mici, de 30 - 50 mg/zi,
inhibarea nalt, predictibil, a biosintezei de TXA2
plachetar i persistena efectului medicamentului.
Aceste caracteristici pot limita consecinele com-
plianei mai puin ideale din lumea real.
Inactivarea permanent de ctre aspirin a COX-1
la un exces de sngerare. Exist cel puin dou me-
canisme distincte dependente de COX-1 care contribuie
la creterea riscului de hemoragie GI superioare, asociat
administrrii de aspirin: inhibarea funciei
trombocitare mediate de TXA2 i afectarea citopro-
tecei mediate de PGE2 n mucoasa gastrointestinal
(GI).1 n timp ce primul efect este independent de
doz, cel puin pentru doze zilnice mai mari de 30 mg,
al doilea este clar dependent de doz. Inhibarea
funciei plachetare este responsabil de dublarea
riscului de hemoragii GI superioare, la doze zilnice de
aspirin de 75 100 mg, cu un risc relativ similar celui
asociat utilizrii altor ageni antiplachetari care nu
acioneaz asupra COX i deci nu afecteaz cito-
protecia mediat de PGE2.17 Inhibarea citoprotecei
dependente de COX-1 amplific riscul de sngerare/
perforare prin producerea de leziuni mucoase noi sau
agravarea celor preexistente i se asociaz cu un risc
relativ de 4 - 6 la dozele mari, analgezice sau antiin-
flamatoare, ale aspirinei. Evaluarea efectului net al
aspirinei necesit estimarea riscului absolut al paci-
entului luat individual pentru complicaii trombotice sau
hemoragice (Tabelul 2). La pacienii cu risc foarte mic
de ocluzie vascular (mai mic de 1% pe an), beneficiul
absolut foarte mic este depit de expunerea unui numr
foarte mare de subieci sntoi la apariia unor
complicaii hemoragice severe (vezi mai jos). Pe msura
creterii riscului de evenimente vasculare majore, crete aspirin i, peste un anumit prag, beneficiul depete
i beneficiul absolut al profilaxiei antiplachetare cu clar riscul de sngerare (Fig.2)1.

Tabelul 2. Raportul beneficiu/risc al profilaxiei antiplachetare cu aspirin n diverse situaii clinice

Situaia clinic Beneficiua (numrul de pacieni la Riscb (numrul de pacieni la care este
care este evitat un eveniment cauzat un eveniment hemoragic GI
vascular major per 1000/an) major per 1000/an)
Brbai cu risc cardiovascular 1-2 1-2 Beneficiile i
mic pn la mare riscurile sunt
Hipertensiune esenial 1-2 1-2 similare
Angin cronic stabil 10 1-2 Beneficiile
Antecedente de infarct 20 1-2 depesc cu mult
miocardic riscurile
Angin instabil 50 1-2
a
Beneficiile sunt calculate din datele studiilor randomizate consemnate n referine1,2
b
Riscul de hemoragie GI major este estimat n funcie de o rat de 1 eveniment per 1000 per an n populaia general care nu
utilizeaz aspirina i un risc relativ de 2,0 - 3,0 asociat profilaxiei cu aspirin. Aceast estimare admite comparabilitatea altor
factori de risc pentru hemoragia GI, cum sunt vrsta i utilizarea concomitent de AINS i poate subestima riscul absolut ntr-o
populaie vrstnic expus prevenei primare". Excesul absolut de complicaii hemoragice majore n studiile de prevenie
primar" consemnate n referine1 a variat ntre 0,3 i 1,7 per 1000 de ani-pacient. Modificat de Patrono i colab., Chest 2001
(ref.1).

Fig. 2. Riscul absolut de complicaii vasculare este un determinant major al beneficiului absolut al profilaxiei
antiplachetare. Graficul utilizeaz datele obinute din studii clinice controlate placebo ale aspirinei n diferite situaii
clinice. Pentru fiecare categorie de pacieni, abscisa denot riscul absolut de apariie a unui eveniment vascular major,
nregistrat n braul placebo al studiului (studiilor). Beneficiul absolut al tratamentului antiplachetar este notat pe
ordonat ca numrul de pacieni la care este prevenit un eveniment vascular important (infarct miocardic non-fatal,
accident vascular cerebral non-fatal, deces de cauz vascular) prin tratarea cu aspirin a 1000 de subieci timp de 1
an. Reprodus din referine1, cu permisiunea American College of Chest Physicians.
Fig. 3. Cele dou tipuri de activare plachetar indus la nivel de receptor ADP. Tienopiridinele, ticlopidina i
clopidogrelul, inhib agregarea plachetar indus de ADP, prin metabolii activi care inactiveaz ireversibil receptorul
P2Y12. Ali ageni antiplachetari, cum este AR-C69931MX, intr n competiie cu ADP, prin legare reversibil la acelai
receptor. GPCR, receptor cuplat cu proteina G; PLC, fosfolipaza C; AC, adenilat ciclaza

b) Ticlopidina i clopidogrelul de legare ale ADP, fr modificarea afinitii de legare.

Ticlopidina i clopidogrelul sunt tienopiridine
asemntoare structural, cu proprieti inhibitoare
plachetare. Ambele medicamente inhib selectiv
agregarea plachetar indus de ADP, fr efecte directe
asupra metabolismului acidului arahidonic.4
Ticlopidina i clopidogrelul pot inhiba i agregarea
plachetar indus de colagen i trombin, dar aceste
efecte inhibitoare sunt anulate de creterea concentraiei
agonistului i, de aceea, reflect probabil blocarea
amplificrii ADP-mediate a rspunsului la ali agoniti.
Nici ticlopidina, nici clopidogrelul nu afecteaz
agregarea plachetar indus de ADP cnd sunt adugate in
vitro pn la 500 M, ceea ce sugereaz c transformarea lor
hepatic in vivo ntr-un metabolit sau metabolii activi este
necesar pentru exercitarea efectelor antiplachetare. A fost
descris un metabolit activ, cu durat scurt de via, a
clopidogrelului.18 Dovezi recente sugereaz faptul c
clopidogrelul i, probabil, ticlopidina induc alterri
ireversibile ale receptorului ADP plachetar P2Y12 care
mediaz inhibiia activitii adenil-ciclazei stimulate de ctre
ADP19 (Fig.3). Inhibarea funciei plachetare de ctre
clopidogrel este asociat cu reducerea selectiv a si-tusurilor
Modificarea permanent a receptorului ADP de ctre
tienopiridine este concordant cu inhibarea cumulativ,
dependent de timp, a agregrii plachetare induse de ADP la
doze zilnice repetate i cu recuperarea lent a funciei
trombocitare la ntreruperea administrrii medicamentului.4
La voluntari sntoi, dup administrarea unor doze
orale unice de clopidogrel, agregarea plachetar a fost
inhibat dependent de doz, cu un aparent platou (inhibiie
40%) la 400 mg.
Inhibarea agregrii plachetare a fost detectabil la 2 ore
dup administrarea dozei orale de 400 mg i a rmas relativ
stabil pn la 48 de ore.4 Dup administrarea repetat a unor
doze de 50 - 100 mg la voluntari sntoi, agregarea
plachetar indus de ADP a fost inhibat din a doua zi de
tratament (inhibiie 25 - 30%) i a atins o stare de echilibru
(inhibiie 50 -60%) dup 4-7 zile. Aceast inhibiie
maximal este comparabil cu cea obinut cu ticlopidin (500
mg/zi). Totui, ticlopidina a avut, comparativ cu clopido-
grelul, un debut mai lent al efectului antiplachetar.
Cea mai bun interpretare existent a acestor rezultate este
aceea c metabolitul activ al clopidogrelului are un pattern
farmacodinamic aproximativ similar cu cel al aspirinei,
cauznd inhibare trombocitar cumulativ la administrarea
repetat zilnic a unor doze mici.1 Ca i pentru aspirin,
funcia trombocitar a revenit la normal la 7 zile dup
administrarea ultimei doze. Att natura cumulativ a efectelor
inhibitorii, ct i recuperarea lent a funciei trombocitare sunt
n concordan cu fragmentele active ale aspirinei (acid
acetilsalicilic) i clopidogrelului (metabolitul activ) care
produc un defect permanent al unei proteine trombocitare ce
nu poate fi reparat n intervalul de dozare de 24 de ore i poate
fi nlturat numai prin turnover-ul plachetar.1 Aceasta justific
i regimul de administrare n doz unic zilnic a ambelor
medicamente, n pofida timpului lor de njumtire scurt n
circulaie. Timpii de sngerare msurai n acelai studiu cu
doze multiple de clopidogrel a demonstrat o prelungire
comparabil a acestora (de 1,5 -2 ori controlul) la 50100
mg/zi sau ticlopidin la 500 mg/zi.4
Clopidogrel a avut o dezvoltare clinic neobinuit, cu
un numr limitat de studii de faz II i un singur trial mare de
faz III (CAPRIE) care au testat eficacitatea i sigurana
administrrii n doza de 75 mg/zi comparativ cu aspirina n
doz de 325 mg/zi.20 Clopidogrelul a fost puin mai eficient
dect aspirina i au existat unele sugestii dintr-un test de
heterogenitate marginal semnificativ n sensul c eficiena
clopidogrelului ar fi n special n prevenirea evenimentelor
vasculare la pacienii cu boal arterial periferic simptomatic.
Aceast concluzie interesant i neateptat sugereaz faptul
c importana fiziopatologic a TXA2 i ADP variaz n
diferite situaii clinice. In studiul CAPRIE, frecvena rash-
ului sever a fost mai mare pentru clopidogrel dect pentru
aspirin (exces absolut de aproximativ 1 2 la 1000), ca i
frecvena diareei, similar cu efectele adverse caracteristice ale
ticlopidinei. Nu s-a observat, ns, n tratamentul cu
clopidogrel, un exces de cazuri de neutropenie, dar frecvena
acestei complicaii grave a fost foarte sczut (0,05%) n
acest studiu.20 Studiul CURE21 a demonstrat eficacitatea i
sigurana adugrii clopidogrelului (doz de ncrcare de 300
mg, urmat de o doz zilnic de 75 mg) la aspirin, n
tratamentul pe termen lung al pacienilor cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. Mai
mult, combinaia aspirin clopidogrel a devenit tratamentul
standard timp de 1 lun dup implantarea unui stent
coronarian.22 Studiul CREDO23 recent raportat a demonstrat c,
dup interveniile coronariene percuta-ne, tratamentul pe
termen lung (1 an) cu clopidogrel reduce semnificativ riscul
evenimentelor ischemice.
B. Medicamente care induc o inhibare
reversibil a funciei plachetare
Exist cel puin patru proteine trombocitare distincte
care reprezint intele unor inhibitori reversibili cu efecte
antiplachetare variabile: COX-1, glicoproteina (GP) IIb/IIIa,
receptorul PGH2/TXA2 (TP) i receptorul ADP P2Y12.4 Nu
s-a evaluat adecvat, n trialuri randomizate, dac inhibarea
incomplet, reversibil a COX-1 trombocitare de ctre
medicamentele tradiionale antiinflamatoare neste-riodiene
(AINS) este asociat cu beneficii clinice. Dou studii
observaionale bazate pe populaie nu au demonstrat o
asociere ntre prescrierea de AINS, altele dect aspirina, i
reducerea riscului de apariie a evenimentelor
24 25
cardiovasculare. , Inhibarea incomplet i reversibil a GP
IIb/IIIa plachetare de ctre blocantele orale nu se asociaz cu
beneficii clinice detectabile, n ciuda unei creteri dependente
de doz a complicaiilor hemoragice.1 Acest aparent paradox
poate fi explicat prin faptul c blocarea nalt, persistent a
acestor proteine plachetare poate fi necesar pentru
prevenirea trombozei aprute ca rspuns la fisurarea brusc a
unei plci aterosclerotice n opoziie cu inhibarea tranzitorie a
aceleiai inte potenial cauzatoare de sngerare dintr-o
leziune preexistent GI.8 Utilizarea cu succes a blocrii nalte a
GP IIb/IIIa, prin antagonitii cu administrare intravenoas ai
acestui receptor, disponibili n comer (abciximab, tirofiban,
eptifibatide)1 este n concordan cu mecanismele de aciune
i nu va fi discutat aici.
a) Inhibitorii reversibili ai COX-1
Exist numeroase AINS neselective care inhib funcia
plachetar dependent de TXA2, prin inhibarea competitiv,
reversibil a COX-1. Cnd sunt utilizate n dozele
convenionale antiinflamatorii, aceste medicamente inhib
n general activitatea COX-1 plachetare numai cu 70 - 90%.
Aceast inhibiie poate fi insuficient pentru blocarea
adecvat a agregrii plachetare in vivo, datorit capacitii
substaniale de biosintez a TXA2 n trombocitele umane.1
Singurii inhibitori reversibili ai COX-1 a cror eficacitate
antitrombotic a fost studiat, n trialuri clinice randomizate
relativ mici, sunt sulf-inpirazona, flurbiprofen, indobufen i
triflusal.1 Nici unul din aceti inhibitori selectivi ai COX-1 nu
este aprobat ca medicament antiplachetar n Statele Unite,
chiar dac sunt disponibili n cteva ri europene. Studiile
clinice randomizate care au comparat indobufen cu
aspirin i triflusal cu aspirin nu au avut puterea statistic
adecvat pentru a evalua diferenele biologic plauzibile n
eficacitate i nici nu au avut un design adecvat pentru
stabilirea echivalenei terapeutice.1,2
Administrarea concomitent a ibuprofenului, dar nu a
rofecoxibului, inhibitor selectiv al COX-2,26 a
acetaminofenului sau diclofenacului antagonizeaz inhibarea
trombocitar ireversibil indus de dozele mici de aspirin.27
b) Blocantele orale ale GP IIb/IIIa
Succesul blocrii nalte, pe termen scurt, a GP IIb/IIIa
plachetare cu ageni administrabili intravenos a dus la
dezvoltarea unei game largi de antagoniti orali ai GP
IIb/IIIa, n sperana extinderii acestui beneficiu la tratamentul
pe termen lung al pacienilor cu sindroame coronariene acute.
Pn n prezent, au fost terminate 5 studii clinice ample
(EXCITE, OPUS, SYMPHONY 1 i 2, BRAVO) i a fost
publicat o meta-analiz a patru dintre ele.28 Concluzia
concordant a acestor studii ample, care au inclus peste
40.000 de pacieni, este aceea c antagonitii orali ai GP
IIb/IIIa (xemi-lofiban, orbofiban, sibrafiban i lotrafiban)
nu sunt mai eficieni dect aspirina sau, atunci cnd sunt aso-
ciai aspirinei, nu sunt superiori placebo i pot crete
mortalitatea.1,28 Au fost emise mai multe ipoteze care s explice
aceste rezultate. Una dintre ipoteze arata c
biodisponibilitatea oral mic a acestor compui i inta de
aproximativ 50% inhibare a agregrii plachetare au dus la o
activitate antiplachetar slab la muli dintre aceti pacieni.
Aceasta ar putea explica lipsa rspunsului clinic, dar nu i
creterea mortalitii. Intr-adevr, per total, s-a nregistrat o
cretere a sn-gerrilor i o reducere a necesitii
revascularizrilor urgente, sugernd un anumit grad de
eficacitate clinic.28
O explicaie alternativ este aceea c antagonitii GP
IIb/IIIa pot activa trombocitele, cel puin la unele persoane.29,30
GP IIb/IIIa nu este un receptor pasiv, ci, ca toate integrinele,
rspunde la ataarea ligandului prin activarea celulei. Astfel,
legarea fibrinogenului determin semnale care activeaz
trombocitele i care sunt eseniale pentru agregarea
plachetar. Mai multe studii au sugerat faptul c liganzii
destinai legrii de receptor i prevenirii agregrii trombocitare
pot declana unele dintre aceste semnale activatoare.29,30 Mai
mult, este posibil ca activitatea parial agonist s nu fie limitat
la medicamentele cu administrare oral; s-a raportat c
abciximab activeaz trombocitele i promoveaz activitatea
procoagulant prin promovarea eliminrii CD40L.
c) Antagonitii TP
Receptorul TXA2/PGH2 (TP) este un receptor cuplat cu
proteina G la care, stimularea prin ligand, duce la activarea
fosfolipazei C, cu creterea consecutiv a inozitol 1,4, 5-
trifosfatului, diacilglicerolului i a concentraiei de Ca2+
intracelular.4
Au fost elaborai antagoniti TP poteni (Kd n limite
nanomolare joase) i cu durat lung de aciune (timp de
njumtire de peste 20 ore), cum sunt GR 32191, BMS-
180291 (ifetroban) i BM 13.177 (sulotroban). n ciuda
activitii antitrombotice, demonstrate la variate specii de
animale, i a activitii cardioprotectoare", demonstrate la
cini i dihori, aceti compui au determinat rezultate
dezamgitoare n studiile clinice de faz II/III.4 nainte de a
trage concluzii definitive despre eecul aparent al acestora,
trebuie menionat totui faptul c aceste studii au anumite
limite, cum sunt: (1) ipotezele nerealiste asupra reducerii
riscului (de ex., o reducere de 50% a ratei eecului clinic
tardiv dup succesul angioplastiei coronariene (2) end-point-uri
heterogene totalizate, ca de exemplu restenoza clinic
semnificativ", pentru care nu au fost obinute dovezi ale
dependenei de TXA2 n cursul studiilor anterioare cu
aspirin; i (3) efectul antiischemic testat la pacieni cu
sindroame coronariene instabile tratai cu terapie standard,
incluznd aspirin i heparin.4
Dezvoltarea clinic a GR 32191 i a sulotroba-nului a
fost ntrerupt datorit acestor rezultate dezamgitoare, dei n
mare parte predictibile. Ar fi totui interesant de urmrit cel
puin unul dintre aceti compui n studii clinice de faz III,
cu end-point-uri adecvate i mrimi realiste ale
eantioanelor. Avantajele poteniale ale antagonitilor TP
poteni, comparativ cu dozele mici de aspirin, sunt asociate
cu descoperirea recent a agonitilor insensibili la aspirin a
receptorilor plachetari, cum sunt TXA2 rezultat pe calea
COX-231 i F2-isoprostanul, 8-iso-PGF2, care este un produs
al peroxidrii catalizate de radicali liberi a acidului
arahidonic.32 Acesta din urm poate aciona sinergic cu ali
agoniti plachetari n concentraii sub prag, determinnd un
rspuns agregant complet, amplificnd astfel agregarea trom-
bocitar n acele situaii clinice asociate cu peroxidare
lipidic crescut.33 Antagonistul TP, S-18886, a terminat
recent dezvoltarea clinic de faz II, cu rezultate
promitoare.
d) Ali antagoniti P2Y12
n prezent se dezvolt o nou clas de antagoniti direci ai
P2Y12 (de ex. AR-C69931MX) care pare s blocheze acest
receptor ADP mai eficient dect clopidogrelul.34
Pacienii care pot beneficia de
terapia antiplachetar
n cea mai recent meta-analiz a colaborrii ATT,2
introducerea pacienilor cu risc crescut ntr-un program de
terapie antiplachetar pe termen lung a redus obiectivul
combinat al infarctului miocardic non-fatal, accidentului
vascular cerebral non-fatal i decesului de cauz vascular
(evenimente vasculare severe") cu aproximativ 25%.
Infarctul miocardic non-fatal a fost redus cu o treime,
accidentul vascular cerebral non-fatal cu o ptrime i
mortalitatea de cauz vascular cu o esime. Reducerea
absolut a riscului de a avea un eveniment vascular sever a
fost de 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la
pacienii cu infarct miocardic anterior; de 38 la 1000 de
pacieni tratai timp de 1 lun, la pacienii cu infarct
miocardic acut; 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la
cei cu accident vascular cerebral sau accident ischemic
tranzitor (AIT) anterior; 9 la 1000 de pacieni tratai timp de 1
lun la cei cu accident vascular cerebral ischemic acut; i de
22 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la ali pacieni cu
risc nalt, incluzndu-i pe cei cu angin stabil, boal arterial
periferic i fibrilaie atrial.2 La fiecare din aceste categorii
cu risc crescut, beneficiul absolut a depit considerabil
riscul absolut de complicaii hemoragice majore.2
Dou treimi din aceste informaii provin din studiile
cu aspirin, tienopiridinele reprezentnd un procent
important din cealalt treime. Eficacitatea terapiei
antiplachetare n fiecare dintre aceste situaii cu risc nalt (de
ex. infarct miocardic acut, accident vascular cerebral
ischemic acut, angin instabil, angin stabil, fibrilaie
atrial, accident vascular cerebral sau AIT anterior) este
demonstrat de studii individuale placebo-controlate, cu
diferene semnificative statistic n end-point-urile primare
i/sau meta-analize ale unor studii relativ mici i
neconcludente (ex. boala arterial periferic).
Att ticlopidina, ct i clopidogrelul au fost testate,
comparativ cu aspirina, la pacieni cu infarct miocardic recent
i ambele studii au demonstrat rate nesemnificativ mai mici
ale evenimentelor vasculare majore n braele tratate cu
aspirin, inclusiv un numr mai mic de decese de cauz
vascular.20,35
La pacienii cu angin cronic stabil, aspirina (n doz de
75 mg/zi) a redus semnificativ end-point-ul primar (infarct
miocardic sau moarte subit) cu 34%, dup o perioad medie
de urmrire de 50 de luni, fr a exista dovezi ale diminurii
beneficiului dup a-ceast perioad lung de urmrire.36 Att
aspirina, ct i ticlopidina au redus cu aproximativ 50% rata
infarctului miocardic i a decesului n studii controlate ale
pacienilor cu angin instabil, iar beneficiul aspirinei a fost
demonstrat pentru un interval mare al dozelor zilnice, de la
75 la 1300 mg n patru studii diferite placebo-controlate.1,2
Blocarea COX-1 trombocitare cu aspirin i a receptorului
ADP plachetar P2Y12 cu clopidogrel a avut efecte aditive la
pacienii cu sindroame coronariene acute fr su-
pradenivelare de segment ST, reducnd rata primului
obiectiv primar (obiectiv compus al decesului de cauz
cardiovascular, infarct miocardic non-fatal sau
accident vascular cerebral) cu 20%, comparativ cu
aspirina singur, fr dovada diminurii efectului
benefic dup dup 12 luni de urmrire.21 Aa cum era de
ateptat cu o terapie antiplachetar mai agresiv, au
existat semnificativ mai muli pacieni cu complicaii
hemoragice majore n grupul cu aspirin plus
clopidogrel, comparativ cu grupul care a primit doar
aspirin (3,7% versus 2,7%; p = 0,001). Eficacitatea i
sigurana acestei terapii antiplachetare combinate este
testat n prezent la pacienii cu infarct miocardic
acut, situaie clinic n care aspirina singur (162,5 mg
, nceput n primele 24 ore de la debutul simptomelor)
a redus end-point-ul primar - decesul de cauz
vascular - cu 23% i evenimentele vasculare non-fatale
cu 50%.37 n prezent, sunt n desfurare cel puin ase
studii cu clopidogrel i aspirin la aproximativ 75.000 de
pacieni cu risc nalt (Tabelul 3).
Balana beneficiu - risc n terapia
antiplachetar
Beneficiul absolut al tratamentului cu aspirin
depete n mod substanial riscul absolut de
complicaii hemoragice majore (n special gastroin-
testinale), ntr-o varietate de situaii clinice carac-
terizate printr-un risc moderat nalt de evenimente
vasculare ocluzive (Tabelul 2). Totui, la pacienii cu
risc sczut, raportul beneficiu/risc al acestei strategii
este neclar. Astfel, un beneficiu absolut foarte mic
poate fi compensat prin expunerea unui numr foarte
mare de subieci sntoi la riscul de complicaii
hemoragice. Riscul de hemoragie gastrointestinal
superioar (HGIS) asociat dozelor medii - mari de
aspirin poate fi redus la un risc relativ de 2.0 com-
parativ cu cei la care nu se administreaz aspirina,
utiliznd doza minim eficient a acestui medi-
cament (75 - 160 mg/zi). Totui, acest risc nu poate fi
redus suplimentar prin alte strategii (preparate cu
eliberare enteral sau tamponate) deoarece este n
principal legat de efectul antiplachetar al aspirinei,
efect care este n mare msur independent de doz la
doze zilnice mai mari de 30 mg.12 Studiile recente au
ncercat s evalueze care sunt categoriile de pacieni la
care, administrarea aspirinei n doz mic, ca pre venie
primar a bolii coronariene, poate aduce beneficii
particulare sau prejudicii.39-41 Pe baza analizei
subgrupurilor Trialului de prevenie a trombozei
(Thrombosis Prevention Trial), s-a afirmat c dozele
mici de aspirin aduc un beneficiu n special la cei cu
tensiune arterial sistolic mai mic, dei nici la
acetia nu este clar dac beneficiul depete riscul
potenial.39 Un studiu recent ntrerupt al aspirinei n
doz mic n practica general a euat n a demonstra
clar un profil favorabil beneficiu/risc a acestei strategii
de prevenie la brbai i femei, cu vrste mai mari sau
egale cu 50 de ani, cu unul sau mai muli factori de risc
cardiovasculari majori.40
O meta-analiz a patru studii de prevenie primar a
sugerat faptul c tratamentul cu aspirin este sigur i
merit s fie fcut la un risc de evenimente coronariene
mai mare sau egal cu 1,5% pe an.42 Totui, aa cum este
reprezentat n Figura 4, lipsesc date obinute din studii
clinice n aceast zon extrem de important de risc
cardiovascular care este intermediar ntre riscul
observat n braul placebo al Trialului de prevenie a
trombozei (Thrombosis Prevention Trial)39 i cel din
Trialul suedez al pacienilor cu angin cronic stabil
(SAPAT)36, adic n intervalul 1 - 3% pe an. Relaia
exact dintre riscul cardiovascular (rata evenimentelor
vasculare majore observat n braul placebo) i
beneficiul absolut al profilaxiei cu aspirin n cele
ase studii de prevenie primar" reprezentate n
figur poate fi influenat de caracterul compus al
obiectivului primar folosit n aceste analize, adic
infarctul miocardic non-fatal, accidentul vascular
cerebral non-fatal i decesul de cauz vascular.
Trebuie subliniat faptul c aspirina are un efect
substanial asupra fiecruia dintre aceste componente
ale obiectivului compus n situaii clinice cu risc nalt"
(inclusiv angina cronic stabil)1,2 dar impactul
msurabil al profilaxiei antiplachetare pe termen lung
la pacienii cu risc sczut" este n mare parte limitat la
Tabelul 3. Studii planificate/n desfurare cu clopidogrel plus aspirin
Studiu Situaie clinic
CHARISMA Aterotromboz cu risc nalt
CCS-2/COMMIT Infarct miocardic acut
CLARITY/TIMI28 Infarct miocardic acut+tromboliz
CASPAR Bypass pentru boal arterial periferic
CAMPER Angioplastie pentru boal arterial periferic
ACTIVE Fibrilaie atrial
Recomandri n privina agenilor
antiplachetari individuali
a) Aspirina
Aspirina n doz unic zilnic este recomandat n
toate situaiile clinice n care profilaxia antipla-
chetar are un profil favorabil beneficiu/risc. Avnd n
vedere toxicitatea GI dependent de doz i
potenialul su impact asupra complianei, medicii
sunt ncurajai s administreze doza minim de
aspirin care s-a dovedit eficient pentru fiecare
situaie clinic.1 Dovezile existente recomand dozele
zilnice de aspirin de 75-100 mg/zi n prevenia pe
termen lung a evenimentelor vasculare severe, la
pacienii cu risc nalt ( 3% pe an). n situaiile clinice n
care este necesar obinerea imediat a efectului
antitrombotic (cum sunt sindroamele coronariene
acute sau accidentul vascular cerebral acut ischemic)
infarctul miocardic non-fatal.1
Alt concluzie important la care s-a ajuns prin
analiza studiilor de prevenie primar" este aceea c
rata real a evenimentelor vasculare majore, obinut n
studiile care au inclus indivizi considerai a avea risc
cardiovascular nalt", a fost mai mic dect era de
ateptat i aproximativ comparabil cu cea obinut
n studiile anterioare ale medicilor americani i britanici
(Fig. 4).
Dup toate probabilitile, tratamentul agresiv al
factorilor de risc modificabili, n contextul celor mai
recente studii randomizate (de ex.PPP)40 reduce
substanial rata biosintezei de TXA2 asociat ano-
maliilor metabolice complexe i fumatului43-45 i, n
consecin, rata complicaiilor trombotice sensibile la
aspirin, de aici necesitatea profilaxiei pe termen
lung cu aspirin.
Numr de pacieni
15.000
40.000
2.200
1.460
2.000
14.000
trebuie administrat o doz de ncrcare de 160 300
mg n momentul diagnosticului, pentru a asigura
inhibarea rapid i complet a agregrii plachetare
dependente de TXA2.2 Nu este recomandat nici un test
de funcie trombocitar pentru a evalua efectul
antiplachetar al aspirinei la fiecare pacient individual.
Nu este recomandat administrarea de rutin a
inhibitorilor de pomp de protoni sau a agenilor
citoprotectori la pacienii care iau doze zilnice de
aspirin cuprinse ntre 75 i 100 mg/zi, datorit lipsei
studiilor randomizate care s demonstreze eficacitatea
strategiilor de protecie GI n aceast situaie.
AINS, altele dect aspirina, nu au fost investigate
corespunztor din punctul de vedere al potenialului lor
efect cardiovascular. Din acest motiv, medicii care
prescriu AINS pacienilor artrozici cu complicaii
vasculare n antecedente nu trebuie s ntrerup
tratamentul cu doze mici de aspirin, chiar dac
administrarea concomitent a acestora poate crete
riscul de hemoragie digestiv superioar.1 La pacienii
tratai cu doze mici de aspirin, care necesit i Heterogenitatea important a indicaiilor cardio-
tratament cu AINS, inhibitorii selectivi ai COX-2 vasculare aprobate ale aspirinei n diferite ri
(coxibii) pot avea un avantaj n privina siguranei GI, europene necesit un regulament unificator.
comparativ cu AINS convenionale.26

Fig.4 Beneficiul absolut i riscul administrrii aspirinei n prevenia primar. Datele provin din studii placebo controlate cu aspirin,
n diferite situaii clinice caracterizate prin risc cardiovascular variabil, notat pe abscis. Beneficiul (O) este reprezentat pe axa ordonat
stng, prin numrul de subieci la care a fost prevenit un eveniment vascular important (infarct miocardic non-fatal, accident vascular
cerebral non-fatal i deces de cauz vascular) prin tratarea a 1000 de subieci cu doze mici de aspirin timp de 1 an. Riscul hemoragic
(D) este reprezentat pe axa ordonat dreapt, prin numrul de pacieni la care a aprut o complicaie hemoragic major, prin tratarea
a 1000 de subieci cu aspirin n doz mic timp de 1 an. Pentru fiecare din aceste 6 studii, o pereche de simboluri reprezint beneficiul
(O) i riscul hemoragic (0) asociate profilaxiei pe termen lung cu aspirin. US Phys, US Physicians' Health Study; PPP, Primary
Prevention Project; HOT, Hypertension Optimal Treatment; UK Doc, British Doctors Trial; TPT, Thrombosis Prevention Trial; SAPAT,
Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial.

Clopidogrel, n doz de 75 mg/zi, reprezint o bun

alternativ pentru pacienii cu risc nalt", cu boal
b) Ticlopidina
coronarian, cerebrovascular sau arterial periferic i care
Rolul ticlopidinei n arsenalul terapeutic actual este
au o contraindicaie pentru aspirina n doz mic.
neclar. Deoarece ticlopidina este disponibil n prezent
Publicarea recent a studiului CURE21, a dus la aprobarea
ca medicament generic n multe ri, avantajul costului
de ctre FDA a unei noi indicaii de administrare a
su mai mic, comparativ cu clopidogrelul, este accentuat
clopidogrelului la pacienii cu sindroame coronariene acute
ntr-o ampl strategie bazat pe cost. Dei nu exist
fr supradenivelare de segmente ST. n aceast situaie,
comparaii suficient de mari ntre cele dou tienopiridine,22
trebuie administrat o doz de ncrcare de 300 mg
comparaiile indirecte sunt nalt sugestive pentru o inciden
clopidogrel, urmat de o doz de ntreinere de 75 mg/zi.
mai redus a toxicitii medulare severe pentru clopidogrel,
Revizuirea ghidurilor existente necesit o convenie de
dect pentru ticlopidin.1 Mai mult, spre deosebire de
consens a experilor, cu privire la momentul interveniei
clopidogrel, ticlopidina nu are indicaie aprobat la pacienii
coronariene percu-tane, a duratei tratamentului cu
cu sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
clopidogrel i a asocierii cu antagoniti de GP Iib/IIIa.46,47
segment ST sau la cei cu infarct miocardic recent.

c) Clopidogrel
Dei este posibil ca clopidogrel s fie puin mai eficient
dect aspirina, din punct de vedere statistic amploarea
oricrui beneficiu suplimentar este nesigur2 iar autoritile
nu au recunoscut superioritatea sa comparativ cu aspirina.
d) Dipiridamol
ntr-o recent analiz a 25 de trialuri care au inclus
aproximativ 10.000 de pacieni cu risc nalt,2 nu s-a
demonstrat clar c adugarea dipiridamolului la aspirin ar
realiza o reducere suplimentar a evenimentelor vasculare
severe, dei unul dintre studii a sugerat c s-ar putea obine o
reducere suplimentar a accidentelor vasculare cerebrale.48
Explicaia acestui posibil efect asupra acidentelor vasculare
cerebrale, observat n studiul ESPS-2, este aceea c noile
preparate de dipiridamol cu biodisponibilitate oral crescut,
ca i doza zilnic utilizat de dou ori mai mare (440 mg,
comparativ cu 225 mg n studiile anterioare) au determinat
un efect antiplachetar detectabil clinic al medicamentelor.
Este posibil ca i aceste rezultate s fie n mare parte sau n
totalitate ntmpltoare sau s fie datorate unui efect
vasodilatator al dipiridamolului responsabil de scderea
tensiunii arteriale. Dei asocierea dozelor mici de aspirin
sau dipiridamol cu eliberare prelungit (200 mg de dou ori
pe zi) este considerat o opiune acceptabil ca terapie
iniial a pacienilor cu evenimente cerebrale ischemice non-
cardioembolice,49 nu exist dovezi care s recomande
aceast combinaie la pacienii cu boal ischemic
coronarian.
e) Abciximab, eptifibatide i tirofiban
Au fost revizuite farmacocinetica i farmacodina-mica
antagonitilor de GP IIb/IIIa comercial disponibili, mpreun
cu o apreciere detaliat a datelor din studiile randomizate care
au dus la aprobarea acestor medicamente1 (disponibile online la
www.chestnet.org). Dei, n prezent, abciximabul nu are alt
utilizare cu excepia laboratoarelor de cateterism, rezultatele
dezamgitoare ale studiului GUSTO IV ACS50 contribuie, de
asemenea, la reevaluarea rolului eptifibati-dului i
tirofibanului la pacienii tratai conservator.46 O meta-analiz
recent a tuturor studiilor randomizate majore cu antagoniti de
GP IIb/IIIa, la 31.402 pacieni cu sindroame coronariene
acute care nu au fost programai de rutin pentru
revascularizare coronarian precoce, sugereaz o reducere cu
9% a ratei de deces sau infarct miocardic la 30 de zile.51
Totui, amploarea real a beneficiului suplimentar adus de
blocarea nalt pe termen scurt a GP IIb/IIIa, combinat
cu terapia antitrombotic standard, este, ntr-o oarecare
msur, necunoscut, deoarece reducerea suplimentar a
evenimentelor vasculare severe a variat de la 2% la 16%, cu
un interval de ncredere 95%. Mai mult, diferena absolut de
1% de deces i infarct miocardic a fost echilibrat de un
exces absolut de 1% n complicaii hemoragice majore
asociate antagonitilor GPIIb/IIIa, comparativ cu controlul.51
Investigatorii studiului PARAGON-B52 au raportat recent c
lamifibanul, n doze progresiv crescnde, nu a avut efecte
semnificative asupra obiectivelor clinice la pacienii cu
sindroame coronariene acute fr supradenivelare de
segment ST, dar a produs un exces de sngerare, accentund
astfel nesigurana menionat mai sus.
Din aceste motive, suntem de prere c profilul risc/
beneficiu al antagonitilor de GP IIb/IIIa disponibili n
prezent este incert la pacienii cu sindroame coronariene
acute, care nu sunt programai de rutin pentru
revascularizare precoce. n schimb, pentru pacienii la care se
efectueaz o intervenie coronarian percutan, intensificarea
tratamentului antiplachetar prin adugarea unui blocant de
GP IIb/IIIa admi nistrat intravenos, reprezint o strategie
adecvat pentru reducerea riscului de complicaii trombotice
asociate procedurii.
f) Alte medicamente antiplachetare
Aa cum a fost menionat mai sus, indobufen, triflusal i
picotamida sunt disponibile n comer n cteva ri
europene, pe baza unor dovezi relativ limitate despre
eficacitatea i sigurana administrrii lor.1,2 Exist un grad
substanial de incertitudine statistic n privina
comparaiilor randomizate directe ale acestor ageni
antiplachetari versus aspirin i o putere statistic
inadecvat a studiilor pentru evaluarea fiabil a diferenelor n
complicaii hemoragice severe. Din aceast cauz, nu este
recomandat utilizarea indobufenului, triflusalului sau
picotamidei, n loc de aspirin.
Arii n care sunt necesare noi studii
Cnd avem n vedere strategiile de prevenie a
evenimentelor vasculare severe la pacienii cu boal arterial
ocluziv, un principiu de baz este acela c, n general,
diferenele dintre diveri ageni anti-trombotici activi tind s
fie mai mici dect cele dintre un agent activ i nici un
tratament. De aici, beneficiile mult mai mari la nivel
populaional care vor fi obinute prin identificarea i
tratamentul celor care nu primesc nici un tratament
antitrombotic, dect prin nlocuirea unui agent cu altul la
cei care sunt deja tratai. De asemenea, s-a demonstrat clar n
studii randomizate c pot fi obinute beneficii importante
atunci cnd eficacitatea antitrombotic este intensificat prin
adugarea unui alt agent antipla-chetar la aspirin, cu
condiia ca riscul de sngerare s fie acceptabil. De aceea,
cnd se elaboreaz design-ul unui studiu randomizat cu un
agent nou, merit de reinut faptul c un studiu care demon-
streaz faptul c un agent nou crete semnificativ beneficiile
aspirinei va avea o relevan mult mai mare pentru
sntatea public dect un studiu care s demonstreze c acel
nou agent este echivalent" aspirinei. Deci, accentul trebuie
pus pe dou ntrebri: Prima, exist categorii de pacieni care
ar putea beneficia de aspirin dar pentru care dovezile
obinute din studii sunt incomplete? A doua, care sunt
dovezile n favoarea faptului c adugarea unui alt
medicament antitrombotic la aspirin ar putea fi benefic i
ce studii ulterioare ar fi utile?
 n timp ce beneficiul aspirinei la pacienii cu risc nalt,
cu antecedente de infarct miocardic sau accident
vascular cerebral, este clar i exist dovezi concludente i
pentru pacienii cu boal arterial ocluziv, muli pacieni cu
risc anual intermediar" (de aproximativ 1-3 %) de
evenimente vasculare severe ar putea, de asemenea,
beneficia de aspirin. n absena istoricului de infarct
miocardic sau de accident vascular cerebral, exist dou
situaii specifice care par s fie asociate cu un risc
intermediar" de evenimente vasculare severe i n care
dovezile obinute din studii clinice n favoarea utilizrii aspi-
rinei sunt deficitare: diabetul zaharat i insuficiena renal
cronic.
(a) Diabetul zaharat: s-a demonstrat deja c terapia
antiplachetar este eficient la pacienii diabetici cu boal
arterial ocluziv, dar efectele terapiei antiplachetare la
pacienii diabetici cu risc mai mic, fr istoric de boal
vascular, este neclar i mai multe analize au raportat c
mai puin de un sfert
53 54
dintre acetia iau aspirin n mod regulat, , n ciuda
recomandrilor ad-hoc ale Asociaiei Americane de
Diabet.55 Studiul n desfurare Prevenia progresiei bolii
arteriale diabetice asimptomatice (Prevention of Progression
of Asymptomatic Diabetic Arterial Disease)
(POPADAD) compar aspirina cu placebo la 1200 de
pacieni diabetici fr boal ischemic coronarian (dar cu
indice de presiune glezn-brahial
redus) ; acest studiu poate fi ns prea mic pentru a furniza
dovezi clare de eficacitate i siguran, aa c efectuarea unor
studii asemntoare este prioritar, din moment ce s-a
preconizat c prevalena diabetului va crete substanial n
decadele urmtoare.56
(b) Insuficiena renal cronic: la pacienii cu
insuficien renal cronic n stadii avansate, mortalitatea
cardiac este de aproximativ 20 de ori mai mare dect n
populaia general i chiar afectarea renal uoar
(creatinina seric > 150 mol/l sau 1,7 mg/dl) fr afectare
vascular instalat se asociaz cu o cretere de 2 - 3 ori a
riscului de evenimente vas culare.57 Totui, dei rezultatele
unor studii n principal pe termen scurt sugereaz faptul
c terapia antiplachetar poate preveni evenimentele
vasculare severe la pacienii cu insuficien renal,2
afectarea renal crete riscul de sngerare,58 astfel nct orice
beneficiu al aspirinei ar putea fi contrabalansat de un exces
absolut important al riscului de sngerare. n timp ce
insuficiena renal avansat este relativ rar, stadiile mai
puin severe de afectare renal sunt frecvente, n special
printre pacienii vrstnici. Din acest motiv, ar trebui fcut
un studiu comparativ al aspirinei cu placebo la pacieni cu
diferite grade de afectare renal.
La pacienii cu risc mic, fr istoric clar de boal
vascular, la care riscul anual de evenimente vasculare este
n general mai mic sau egal cu 1%, orice mic reducere
absolut a riscului de evenimente vasculare severe (de ex.
ceva mai puine per 1000) produs de aspirin ar putea fi
semnificativ depit de o cretere mic a hemoragiilor
majore (de ex. ceva mai multe per 1000). Pentru a fi siguri
c aspirina este utilizat n mod adecvat n prevenia primar
a evenimentelor vasculare la indivizi anterior sntoi, este
important de evaluat la care dintre aceti pacieni (dac exist)
se vor obine beneficii care s depeasc n mod clar
riscurile. n termeni practici, aceasta nseamn c trebuie
identificai indivizii aparent sntoi dar cu factori de risc
multipli pentru boala arterial, care au un risc anual
intermediar" (1 - 3%) de evenimente vasculare severe. O
meta-analiz n desfurare a datelor individuale ale
pacienilor obinute din studiile ncheiate ale aspirinei
comparativ cu controlul, n populaia cu risc sczut, va
contribui, poate, la clarificarea acestei probleme; exist i
mai multe studii n desfurare care se adreseaz acestei
probleme la femei (the Womens' Health Study59) i la persoane
cu index de presiune glezn - brahial redus (Studiul Aspirin
in Asymptomatic Atherosclerosis [AAA]). Informaiile
referitoare la efectele aspirinei la indivizi sntoi n vrst
de 80 de ani sau mai mult sunt deficitare i ar fi, poate, utile,
studii ulterioare care s compare aspirina cu placebo la
acest grup.
Dipiridamolul, tienopiridinele ticlopidin i clopidogrel
i antagonitii de glicoprotein IIb/IIIa au fost testai n studii
care au comparat aspirina plus alt agent antiplachetar cu
aceeai doz de aspirin n monoterapie. In meta-analiza
actualizat ATT, adugarea dipiridamolului la aspirin a fost
asociat cu o reducere suplimentar nesemnificativ a eve-
nimentelor vasculare severe2, dar se pare c a realizat o
reducere a riscului de accident vascular cerebral recurent.
Studiul n desfurare European and Australian Stroke
Prevention in Reversible Ischemia Trial (ESPRIT) va
clarifica dac adugarea dipiridamolului la aspirin are o
valoare particular n prevenia accidentului vascular
cerebral.60
Amplul studiu Clopidogrel in Unstable angina to prevent
Recurrent Events (CURE) a demonstrat c adugarea
clopidogrelului la aspirin a redus cu aproximativ o cincime
riscul de evenimente vasculare severe la pacienii cu angin
instabil,21 iar un studiu similar, Chinese Cardiac Study [CCS-
2]61, evalueaz n prezent efectele adugrii clopidogrelului la
aspirin la pacienii cu infarct miocardic acut cu
supradenivelare de segment ST. Mai multe studii n
desfurare compar combinaia clopidogrel plus aspirin cu
alte regimuri antiplachetare active dar nici unul dintre ele nu
este special elaborat pentru a stabili dac adugarea
clopidogrelului la aspirin aduce beneficii suplimentare. De
aceea, ar fi utile studii pe termen lung care s compare
clopidogrel (sau poate ali ageni antiplachetari inhibitori ai
agregrii plachetare ADP-dependente) plus aspirin cu
acelai regim de aspirin la pacienii cu risc nalt, cu antece-
dente de infarct miocardic, accident vascular cerebral sau atac
ischemic tranzitor i, n particular, la cei care au avut un
asemenea eveniment n timp ce erau tratai cu aspirin (aa
numitele eecuri ale aspirinei").
Concluzii
Exist mai multe strategii poteniale de mbuntire a
preveniei infarctului miocardic, accidentului vascular
cerebral i decesului de cauz vascular prin terapii
antitrombotice. Un obiectiv important este asigurarea utilizrii
adecvate a aspirinei, pe scar larg, la persoanele la care
aceasta aduce un beneficiu cunoscut (Tabelul 4). Studii
recente au artat c muli pacieni care ar putea beneficia de
pe urma aspirinei nu o primesc i sunt necesare eforturi
considerabile pentru remedierea acestei situaii. La unii
pacieni, totui, ratele mici de utilizare a aspirinei provin n
special din faptul c datele randomizate care s sprijine aceast
administrare sunt inadecvate, un exemplu important n acest
sens fiind cel al pacienilor diabetici fr istoric de boal
arterial ocluziv.
La aceti pacieni cu risc nalt care iau deja aspirin, este
probabil ca cele mai mari beneficii s fie obinute prin
adugarea unui al doilea agent anti-trombotic - agent
antiplachetar sau anticoagulant, n funcie de situaie - i, dei
exist deja dovezi randomizate n favoarea acestei strategii,
sunt necesare dovezi suplimentare. Din contra, nlocuirea
unui medicament antitrombotic cu altul de acelai tip sau
asemntor, ofer posibiliti limitate de mbuntiri majore recent i ambele studii au demonstrat rate nesemnificativ mai
ale preveniei cardiovasculare, din moment ce diferena real
dintre aceste medicamente este cel mai probabil modest (i,
n orice caz, studii suficient de mari care s demonstreze acest
lucru sunt extrem de costisitoare).
Rezumat
a) Medicamente antiplachetare care pot
preveni aterotromboza
Exist aproximativ 20 de ageni diferii care inhib
agregarea plachetar prin diferite mecanisme de aciune.
Totui, inhibarea agregrii plachetare msurat ex
vivo nu se translateaz n mod necesar n prevenia
aterotrombozei.
Medicamentele antiplachetare care au fost
studiate cu succes, comparativ cu placebo, n studii clinice
randomizate suficient de mari includ aspirina, ticlopidina i
clopidogrelul pentru administrarea cronic oral i
abciximab, tirofiban i eptifibatide pentru administrarea
intravenoas pe termen scurt.
b) Pacienii care pot beneficia de pe urma
terapiei antiplachetare
Administrarea pe termen lung la pacienii cu risc nalt a
unei terapii antiplachetare a redus obiectivul combinat de
infarct miocardic non-fatal, accident vascular cerebral
non-fatal i deces de cauz cardiovascular (evenimente
vasculare severe") cu aproximativ 25%.
Reducerea absolut a riscului de a avea un eveniment
vascular sever a fost de 36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2
ani, la pacienii cu infarct miocardic anterior; 38 la 1000 de
pacieni tratai timp de 1 lun la cei cu infarct miocardic acut;
36 la 1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la cei cu
antecedente de accident vascular cerebral sau atac ischemic
tranzitor (AIT); 9 la 1000 de pacieni tratai timp de 1 lun,
la cei cu accident vascular cerebral ischemic acut; i 22
la
1000 de pacieni tratai timp de 2 ani, la ali pacieni cu risc
nalt, incluzndu-i pe cei cu angin stabil, boal arterial
periferic i fibrilaie atrial.
La fiecare dintre aceste categorii cu risc nalt,
beneficiul absolut a depit cu mult riscul absolut de
complicaii hemoragice majore.
c) Dovezi obinute din studii clinice la
pacienii cu boal ischemic coronarian
Att ticlopidina, ct i clopidogrelul au fost testate
comparativ cu aspirina la pacieni cu infarct miocardic
mici ale evenimentelor vasculare severe n braele tratate
cu aspirin, inclusiv un numr mai mic de decese de
cauz vascular.
La pacienii cu angin cronic stabil, aspirina (75
mg/zi) a redus semnificativ end-point-ul primar (infarct
miocardic sau moarte subit) cu 34% dup o durat medie de
urmrire de 50 de luni, fr a exista dovezi ale diminurii
beneficiului dup o perioad att de lung de urmrire.
S-a dovedit, n studii randomizate ale pacienilor cu
angin instabil, c att aspirina, ct i ticlopidina reduc cu
aproximativ 50% rata infarctului miocardic i a decesului,
iar beneficiul aspirinei a fost de monstrat pentru un
interval larg al dozelor zilnice, 75 - 1300 mg, n patru studii
diferite controlate placebo.
 Tabelul 4. Recomandri de utilizare ale agenilor antiplachetari n diferite manifestri clinice ale bolii vasculare

Situaia clinic Recomandri Specificri Grada Referine

Boal ischemic
coronarian - Angina Aspirin Clopidogrel Alternativ la aspirin 1A 1C+ 2,36 20
cronic stabil

- Sindroame coronariene Cu Aspirin Clopidogrel+aspirin Mai eficiente dect aspirina singur 1A 1A

acute fr supradenivelare 2 21 62
PTCA Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Administrare periprocedural 1A
persistent de segment STb

Fr Aspirin Clopidogrel+aspirin Eficien mai mare ca aspirina 1A 1A 2 21

PTCA Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. singur Tirofiban sau eptifibatide 2A 50, 63,64
- IMA cu
Aspirin 1A2 2
supradenivelare de
segment STb Cu
PTCA Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. Abciximab .A 65-68
primar
Infarct miocardic
Aspirin Clopidogrel Alternativ la aspirin 1A 1A 2 20
anterior

Dup chirurgia de
Aspirin 1A 69
bypass coronarian

In caz de implantare de stent 1A 1A

Aspirin Clopidogrel Ticlopidina 62 62
PTCA electiv In caz de implantare de stent 1A
Inhibitori GPIIb/IIIa i.v. 62 62
Grad 2 la pacieni stabili 2A

AVC ischemic
Aspirin 1A 2,49
acut/AIT
Antecedente de
Aspirin Clopidogrel Alternativ la aspirin 1A 1A 2,49 20
AVC/AIT

Boal vascular
Aspirin Clopidogrel Alternativ la aspirin 1C+ 1A 2,70 20
periferic

Prevenie primar la
grupele cu risc nalt - 2B 71
Aspirin Aspirin
Diabet zaharat - 2A 72
Hipertensiune

La pacieni cu risc intermediar sau la

pacieni cu risc nalt care nu sunt
Fibrilaie atrial Aspirin 1A2 2
candidai la administrarea de
trombostop

Boal valvular mitral

reumatismal la pacieni care nu
Boal valvular Aspirin 1B 2,73
sunt candidai la administrarea de
trombostop

In combinaie cu trombostop la
Chirurgia valvular Aspirin 2B 2,74
pacienii cu valve mecanicec

Gradele de indicaie pentru agenii antitrombotici, definite de Guyatt i colab.75 Gradul 1 indic faptul c beneficiile depesc n mod
clar riscurile i costurile. Gradul 2 indic faptul c balanta ntre beneficii i riscuri este neclara. Calitatea metodologic a dovezilor este
indicat ca A, B i C, indicnd gradul de certitudine al recomandrilor n ordine descresctoare, datorat dificultatilor metodologice,
rezultatelor inconsistente, generalizrii rezultatelor studiilor observaionale. In ghidurile ESC a fost adoptat un sistem de gradare puin
diferit.
b
Ghidurile ESC sunt disponibile pe site-ul web: www.escardio.org
c
Dipiridamol a fost de asemenea aprobat n unele ri europene pentru pacienii cu valve cardiace mecanice.
 Blocarea COX-1 plachetare cu aspirin i a
receptorului plachetar pentru ADP, P2Y12, cu clopidogrel au
avut efecte aditive la pacienii cu sindroame coronariene
acute fr supradenivelare de segment ST, prin reducerea
ratei primului obiectiv primar (compozit de deces
cardiovascular, infarct miocardic non-fatal sau accident
vascular cerebral) cu 20% comparativ cu aspirina singur,
fr dovada diminurii beneficiului suplimentar dup 12
luni de urmrire.
Eficacitatea i sigurana acestei strategii antiplachetare
combinate este evaluat n prezent la pacienii cu infarct
miocardic acut, situaie clinic n care aspirina singur (162,5
mg administrat ncepnd din primele 24 de ore de la debutul
simptomelor) a redus end-point-ul primar - decesul de
cauz vascular - cu 23% i evenimentele vasculare non-
fatale cu 50%.
d) Balana beneficiu - risc a terapiei
antiplachetare
Beneficiile absolute ale terapiei cu aspirin de pesc
n mod substanial riscurile absolute de complicaii
hemoragice majore (n special gastrointestinale, GI) n
numeroase situaii clinice caracterizate printr-un risc
moderat - nalt de evenimente vasculare ocluzive
(Tabelul 2). Totui, la persoanele cu risc sczut, profilul
beneficiu/risc al acestei strategii preventive este neclar.
O meta-analiz a patru studii de prevenie primar
sugereaz faptul c tratamentul cu aspirin este sigur i
merit administrat la un risc de evenimente coronariene
egal sau mai mare dect 1,5% pe an.
e) Recomandri n privina agenilor
antiplachetari individuali
1. Aspirina
Aspirina n doz unic zilnic este recomandat n
toate situaiile clinice n care profilaxia anti-plachetar
are un profil favorabil beneficiu/risc. Datorit toxicitii
GI i a potenialului su impact asupra complianei,
medicii sunt ncurajai s utilizeze doza minim de aspirin
care s-a dovedit eficient n fiecare situaie clinic n parte.
Dovezile existente sprijin dozele zilnice de
aspirin n intervalul 75-100 mg pentru prevenia pe termen
lung a evenimentelor vasculare severe la pacienii cu risc
nalt ( 3% pe an).
In situaiile clinice n care este necesar obinerea
imediat a efectului antitrombotic (cum sunt sindroamele
coronariene acute sau accidentul vascular cerebral ischemic
acut), trebuie administrat o doz de ncrcare de 160 mg
n momentul diagnosticului, pentru a asigura inhibarea
rapid i complet a agregrii plachetare dependente de
TXA2.
Nu se recomand efectuarea nici unui test de
funcie plachetar pentru a evalua efectul antiplachetar al
aspirinei in timpul tratamentului.
Nu se recomand utilizarea de rutin a inhibitorilor de
pomp de protoni sau a agenilor citoprotectori la pacienii
tratai cu doze zilnice de aspirin de 75 -100 mg, datorit
absenei studiilor randomizate care s demonstreze
eficacitatea strategiilor de protecie GI n aceast situaie.
Antiinflamatoarele non-steriodiene (AINS) nu au fost
investigate corespunztor n privina potenialelor lor efecte
cardiovasculare. De aceea, medicii care prescriu aceti
ageni pacienilor artrozici, cu complicaii vasculare
anterioare, nu trebuie s ntrerup tratamentul cu doze
mici de aspirin.
Datorit potenialelor interaciuni farmacodinamice
ntre AINS (de ex. ibuprofen) i aspirin, pacienii
tratai cu doze mici de aspirin care necesit administrarea
AINS, pot beneficia de utilizarea
inhibitorilor selectivi de COX-2.
2. Ticlopidina
Rolul ticlopidinei n arsenalul terapeutic actual este
neclar. Deoarece ticlopidina este disponibil n prezent ca
medicament generic n multe ri, avantajul costului su mai
mic, comparativ cu clopidogrelul, este accentuat ntr-o
ampl strategie bazat pe cost.
Dei nu exist comparaii suficient de mari ntre cele
dou tienopiridine, comparaiile indirecte sunt nalt
sugestive pentru o inciden mai redus a toxicitii
medulare severe pentru clopidogrel, dect pentru ticlopidin.
Spre deosebire de clopidogrel, ticlopidina nu are indicaie
aprobat la pacienii cu infarct miocardic recent.
3. Clopidogrel
Dei este posibil ca clopidogrelul s fie puin mai
eficient dect aspirina, amploarea oricrui beneficiu
adiional este neclar....
Clopidogrel, n doz de 75 mg/zi, este o alternativ
adecvat de tratament a pacienilor cu risc nalt, cu
boal coronarian, cerebrovascular sau arterial
periferic, care au contraindicaii pentru administrarea
dozelor mici de aspirin.
Rezultatele studiului CURE au condus la aprobarea
unei noi indicaii a clopidogrelului la pacienii cu sindroame
coronariene acute fr supradenivelare de segment ST. In
aceast situaie, trebuie administrat o doz de ncrcare
de 300 mg clopidogrel, urmat de o doz zilnic de 75 mg.
Revizuirea ghidurilor existente necesit o convenie de
consens a experilor, cu privire la momentul interveniei
coronariene percutane, a duratei tratamentului cu clopi-
dogrel i a combinaiei cu antagoniti de GPIIb/IIIa.
4. Dipiridamol
Dei asocierea dozelor mici de aspirin cu
dipiridamol cu eliberare prelungit (200 mg de dou ori pe
zi) este considerat o opiune acceptabil ca terapie iniial
a pacienilor cu evenimente cerebrale ischemice non-
cardioembolice,49 nu exist dovezi care s recomande
aceast combinaie la pacienii cu
boal ischemic coronarian.
5. Abciximab, eptifibatide i tirofiban
Profilul risc/ beneficiu al antagonitilor de GP
IIb/IIIa disponibili n prezent este incert la pacienii cu
sindroame coronariene acute, care nu sunt programai
de rutin pentru revascularizare precoce.
n schimb, pentru pacienii la care se efectueaz o
intervenie coronarian percutan, intensificarea
tratamentului antiplachetar prin adugarea unui blocant
de GP IIb/IIIa administrat intravenos, reprezint o strategie
adecvat pentru reducerea riscului de
complicaii trombotice asociate procedurii.
6. Alte medicamente antiplachetare
Indobufen, triflusal i picotamida sunt disponibile n
comer n cteva ri europene, pe baza unor dovezi relativ
limitate despre eficacitatea i sigurana administrrii lor.
Exist un grad substanial de incertitudine statistic n
privina comparaiilor randomizate directe ale acestor ageni
antiplachetari versus aspirin i o putere statistic inadecvat
a studiilor pentru evaluarea fiabil a diferenelor n
complicaii hemoragice severe. Din aceast cauz, nu este
recomandat utili zarea indobufenului, triflusalului sau
picotamidei,
loc de aspirin.
Concluzii
Exist mai multe strategii poteniale de mbuntire a mediate
preveniei infarctului miocardic, accidentului vascular
cerebral i a decesului de cauz vascular prin terapii
antitrombotice. Un obiectiv important este asigurarea
utilizrii adecvate a aspirinei, pe scar larg, la persoanele
la care aceasta aduce un
beneficiu cunoscut (Tabelul 4). Studii recente au artat
c muli pacieni care ar putea beneficia de pe urma aspirinei
nu o primesc i sunt necesare eforturi considerabile pentru
remedierea acestei situaii.
La unii pacieni, totui, ratele mici de utilizare a
aspirinei provin n special din faptul c datele randomizate
care s sprijine aceast administrare sunt inadecvate, un
exemplu important n acest sens fiind cel al pacienilor
diabetici fr istoric de boal arterial ocluziv.
La aceti pacieni cu risc nalt care iau deja
aspirin, este probabil ca cele mai mari beneficii s fie
obinute prin adugarea unui al doilea agent anti-trombotic -
agent antiplachetar sau anticoagulant, n funcie de situaie -
i, dei exist deja dovezi randomizate n favoarea acestei
strategii, sunt necesare dovezi suplimentare.
Din contra, nlocuirea unui medicament anti-
trombotic cu altul de acelai tip sau asemntor, ofer
posibiliti limitate de mbuntiri majore ale preveniei
cardiovasculare, din moment ce diferena real dintre aceste
medicamente este cel mai probabil modest.
Mulumiri
Mulumim pe aceast cale expertizei editoriale
acordate de ctre doamna Daniela Basilico.
Bibliografie
1. Patrono C, Coller B, Dalen JE et al. Platelet-Active Drugs:
The relationships among dose, effectiveness, and side effects. Chest
2001; 119: 39S-63S.
2. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Prevention of death,
myocardial infarction and stroke by antiplatelet therapy in high-
risk patients. BMJ2002;324:71-86.
3. Kroll MH, Sullivan R. Mechanisms of platelet
activation. In: Loscalzo J, Schafer AI, editors. Thrombosis and
Hemorrhage. Baltimore: William & Wilkins; 1998, p. 261-91.
4. Patrono C. Pharmacology of antiplatelet agents. In: Loscalzo
J, Schafer AI, editors. Thrombosis and He morrhage. Baltimore:
William & Wilkins; 1998, p. 1181- 92.
5. Kaushansky K. Regulation of megakaryopoiesis. In: Loscalzo
J, Schafer AI, editors. Thrombosis and Hemorrhage. Baltimore:
n William & Wilkins; 1998, p. 173-93.
6. Rocca B, Secchiero P, Ciabattoni G et al. Cyclooxygenase-2
expres-sion is induced during human megakaryopoiesis and
characterizes newly formed platelets. Proc Natl Acad Sci USA 2002;
99:7634-9.
7. Lindemann S, Tolley ND, Dixon DA et al. Activated platelets
inflammatory signaling by regulated interleukin 1_
synthesis. J Cell Biol2001 ;154:485-90.
8. Patrono C, Patrignani P, Garcia Rodriguez LA. Cyclo-oxygenase-
selective inhibition of prostanoid formation: transducing
biochemical selectivity into clinical read-outs. J Clin Invest 2001; 108:
7-13.
 9. FitzGerald GA, Austin S, Egan K et al. Cyclooxygenase 25. Ray WA, Stein CM, Hall K et al. Non-steroidal anti-
products and atherothrombosis. Ann Med 2000;32 (Suppl 1):21-6. inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease:
10. Marcus AJ, Broekman MJ, Drosopoulos JH et al. an observational cohort study. Lancet 2002; 359: 118-23.
Inhibition of platelet recruitment by endothelial cell 26. FitzGerald GA, Patrono C. The coxibs, selective inhibitors of
CD39/ecto-ADPase: significance for occlusive vascular diseases. Ital cyclooxygenase-2. NEnglJ Med 2001; 345: 433-42.
Heart J 2001; 2: 824-30. 27. Catella-Lawson F, Reilly MP, Kapoor SC et al.
11. Cicmil M, Thomas JM, Leduc M et al. Platelet Cyclooxygenase inhibi-tors and the antiplatelet effects of aspirin. N
endothelial cell adhe-sion molecule-1 signaling inhibits the activation EnglJ Med 2001; 345:1809-17.
of human platelets. Blood 2002;99: 137-44. 28. Chew DP, Bhatt DL, Sapp S, Topol EJ. Increased mortality
12. Patrono C. Aspirin as an antiplatelet drug. N Engl J Med with oral platelet glycoprotein IIb/IIIa antagonists: a meta-analysis of
1994; 330:1287-94. phase III multicenter randomized trials. Circulation 2001; 103:201-6.
13. Smith WL, Garavito RM, DeWitt DL. Prostaglandin 29. Peter K, Schwarz M, Ylanne J et al. Induction of
endoperoxide H synthases (cyclooxygenase)-1 and -2. Jbiol Chem fibrinogen binding and platelet aggregation as a potential intrinsic
1996; 271: 33157-60. property of various glycoprotein IIb/IIIa (alphaII bbeta3) inhibitors.
14. Cipollone F, Patrignani P, Greco A et al. Differential Blood 1998; 92: 3240-9.
suppression of thromboxane biosynthesis by indobufen and aspirin in 30. Cox D, Smith R, Quinn M et al. Evidence of platelet
patients with unstable angina. Circulation 1997; 96:1109-16. activation during treatment with a GPIIb/IIIa antagonist in patients
15. Taylor DW, Barnett HJ, Haynes RB et al. Low-dose and high- presenting with acute coronary syndromes. J Am Coll Cardiol
dose acetylsalicylic acid for patients undergoing carotid 2000;36:1514-9.
endarterectomy: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 355: 1295- 31. Maclouf J, Folco G, Patrono C. Eicosanoids and
305. isoeicosanoids: constitutive, inducible and transcellular
16. Patrignani P, Filabozzi P, Patrono C. Selective cumulative biosynthesis in vascular disease. Thromb Haemostas
inhibition of platelet thromboxane production by low-dose aspirin in 1998;79:691-705.
healthy subjects. J Clin Invest 1982; 69:1366-72. 32. Patrono C, FitzGerald GA. Isoprostanes: potential markers
17. Garci a Rodri guez LA, Cattaruzzi C, Troncon MG et al. Risk of oxidant stress in atherothrombotic disease. Arterioscler
of hospital-ization for upper gastrointestinal tract bleeding associated Thromb Vasc Biol 1997;17:2309-15.
with ketorolac, other nonsteroidal anti-inflammatory drugs, calcium an- 33. Cipollone F, Ciabattoni G, Patrignani P et al. Oxidant stress and
tagonists, and other antihypertensive drugs. Arch Intern Med 998; aspirin-insensitive thromboxane biosynthesis in severe unstable
158:33-9. angina. Circulation 2000;102:1007-13.
18. Savi P, Pereillo JM, Uzabiaga MF et al. Identification and 34. Storey F. The P2Y12 receptor as a therapeutic target in
biological activity of the active metabolite of clopidogrel. cardiovascular disease. Platelets 2001 ;12:197-209.
Thromb Haemost 2000;84:891-6. 35. Scrutinio D, Cimminiello C, Marubini E et al.
19. Hollopeter G, Jantzen HM, Vincent D et al. Ticlopidine versus aspirin after myocardial infarction (STAMI)
Identification of the platelet ADP receptor targeted by trial. J Am Coll Cardiol 2001; 37:1259-65.
antithrombotic drugs. Nature 2001;409:202-7. 36. Juul-Mo ller S, Edvardsson N, Jahnmatz B et al. Double-
20. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded trial of blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial
clopidog-rel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events infarction in patients with stable chronic angina pectoris. Lancet 1992;
(CAPRIE). Lancet 1996; 348:1329-39. 340: 1421-5.
21. CURE Steering Committee. Effects of clopidogrel in addition 37. ISIS-2 Collaborative Group. Randomised trial of
to as-pirin in patients with acute coronary syndromes without ST- intravenous strepto-kinase, oral aspirin, both or neither among
segment elevation. N Engl J Med 2001; 345: 494-502. 17,187 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-2.
22. Bertrand ME, Rupprecht H-J, Urban P et al. Double-blind Lancet 1988;2:349-60.
study of the safety of clopidogrel with and without a loading dose in 38. Garci a Rodri guez LA, Hernandez-Di az S. The risk of
combination with aspirin compared with ticlopidine in upper gastroin-testinal complications associated with nonsteroidal anti-
combination with aspirin after coronary stenting. The clopidogrel inflammatory drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combination
aspirin stent international cooperative study (CLASSICS). Circulation of these agents. Arthritis Res 2001; 3:98-101.
2000; 102:624-9. 39. Meade TW, Brennan PJ. Determination of who may derive
23. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd et al. Early and most benefit from aspirin in primary prevention: subgroup results
sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous from a randomized controlled trial. BMJ 2000; 321:13-7.
coronary interven-tion: a randomized controlled trial. JAMA 40. Collaborative Group of the Primary Prevention Project
2002;288:2411-20. (PPP). Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk:
24. Garcia Rodriguez LA, Varas C, Patrono C. Differential effects a random-ized trial in general practice. Lancet 2001; 357: 89-95.
of aspirin and non-aspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs in 41. Hayden M, Pignone M, Phillips C et al. Aspirin for the
the primary prevention of myocardial infarction in postmenopausal primary prevention of cardiovascular events: a summary of the evidence for
women. Epidemiology 2000; 11:382-7. the U.S. Preventive Services Task Force. Ann Intern Med 2002; 136: 161-
72.
42. Sanmuganathan PS, Ghahramani P, Jackson PR et al. Aspirin
for primary prevention of coronary heart disease: safety and absolute
benefit related to coronary risk derived from meta-analysis of ran-
domized trials. Heart 2001; 85: 265-71.
43. Nowak J, Murray JJ, Oates JA et al. Biochemical evidence
of a chronic abnormality in platelet and vascular function in healthy
individuals who smoke cigarettes. Circulation 1987;76:6-14.
44. Davi` G, Catalano I, Averna M et al. Thromboxane
biosynthesis and platelet function in type-II diabetes mellitus.
NEnglJMed 1990; 322:1769-74.
45. Davi` G, Notarbartolo A, Catalano I et al. Increased
thromboxane biosynthesis in type IIa hypercholesterolemia. Circulation
1992; 85: 1792-8.
46. Hamm CW, Bertrand M, Braunwald E. Acute coronary syndrome
without ST elevation: implementation of new guidelines. Lancet
2001;358:1533-8.
47. Cannon CP, Turpie AGG. Unstable angina and non ST-
elevation myo-cardial infarction. Circulation 2003; 107: 2640-5.
48. Diener HC, Cunha L, Forbes C et al. European Stroke Prevention
Study II. Dipyridamole and acetylsalicylic acid in the secondary prevention of
stroke. JNeurol Sci 1996; 143: 1-13.
49. Albers GW, Amarenco P, Easton JD et al. Anti-
thrombotic and throm-bolytic therapy for ischemic stroke. Chest
2001; 119:3 00S-20S.
50. The GUSTO IV-ACS Investigators. Effect of glycoprotein
IIb/IIIa recep-tor blocker abciximab on outcome in patients with
acute coronary syndromes without early coronary revascularisation:
the GUSTO IV-ACS randomised trial. Lancet 2001; 357: 1915-24.
51. Boersma E, Harrington RA, Moliterno DJ et al. Platelet
glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-
analysis of all major randomised clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-
98.
52. The Platelet IIb/IIIa Antagonist for the Reduction of Acute
coronary syndrome events in a Global Organization Network
(PARAGON)-B Investigators. Randomized, placebo-controlled trial of
titrated intra-venous lamifiban for acute coronary syndromes.
Circulation 2002; 105:316-21.
53. Stafford RS. Aspirin use is low among United States
outpatients with coronary artery disease. Circulation 2000; 101: 1097-
101.
54. MRC/BHF Heart Protection Study Collaborative group.
MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering therapy
and of anti-oxidant vitamin supplementation in a wide range of patients
at increased risk of coronary heart disease: early safety and efficacy
experience. EurHeart J 1999; 20: 725-41.
55. American Diabetes Association. Aspirin therapy in diabetes.
Diabetes Care 2002;25(Suppl 1):S78-9.
56. Amos AF, McCarty DJ, Zimmet P. The rising global burden of
diabetes and its complications: estimates and projections to the year
2010. Diabetic Med 1997;14 (Suppl 5): S1-S85.
57. Baigent C, Burbury K, Wheeler D. Premature cardiovascular
disease in chronic renal failure. Lancet 2000; 356: 147-52.
58. Jubilerer SJ. Hemostatic abnormalities in renal
disease. AmJKidney Dis 1985;5:219-25.
59. Buring JE, Hennekens CH, for the Women's Health Study
Research Group A. The Women's Health Study: summary of the
study design. J Myocard Isch 1992; 4: 27-9.
60. De Schryver ELLM, on behalf of the
European/Australian Stroke Prevention in Reversible Ischaemia Trial
(ESPRIT) Group. Design of ESPRIT: An International
Randomized Trial for Secondary Prevention after Non-Disabling
Cerebral Ischaemia of Arterial Origin. Cerebro-vascDis
2000;10:147-50.
61. Second Chinese Cardiac Study (CCS-2) Collaborative Group.
Ration-ale, design and organisation of the Second Chinese Cardiac
Study (CCS-2): a randomised trial of clopidogrel plus aspirin, and of
meto-prolol, among patients with suspected acute myocardial
infarction. J Cardiovasc Risk
2000; 7:435-41.
62. Popma JJ, Ohman EM, Weitz J et al. Antithrombotic therapy
in patients undergoing percutaneous coronary intervention. Chest
2001; 119:321S-36S.
63. The Platelet Receptor Inhibition in Ischemic Syndrome
Management in Patients Limited by Unstable Signs and Symptoms
(PRISM-PLUS) Study Investigators. Inhibition of the platelet
glycoprotein IIb/IIIa receptor with tirofiban in unstable angina and
non-Q-wave myocardial infarction. NEngl J Med 1998;338:1488-97.
64. The PURSUIT Trial Investigators. Inhibition of platelet
glycoprotein IIb/IIIa with eptifibatide in patients with acute coronary
syndromes. NEngl JMed 1998;339:43643.
65. Brener SJ, Barr LA, Burchenal JE et al. Randomized, placebo-
controlled trial of platelet glycoprotein IIb/IIIa blockade with
primary angioplasty for acute myocardial infarction. ReoPro and
Primary PTCA Organization and Randomized Trial (RAPPORT)
Inverstigators. Circulation 1998; 98:734-41.
66. Neumann FJ, Kastrati A, Schmitt C et al. Effect of
glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade with abciximab on clinical and
angiographic rest-enosis rate after the placement of coronary stents
following acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol
2000;35:915-21.
67. Montalescot G, Barragan P, Wittenberg O et al. Platelet
glycoprotein IIb/IIIa inhibition with coronary stenting for acute
myocardial infarction. NEngl JMed2001; 344:1895-903.
68. Stone GW, Grines CL, Cox DA et al. Comparison of
angioplasty with stenting, with or without abciximab, in acute
myocardial infarction. N EnglJ Med 2002;346:957-66.
69. Stein PD, Dalen JE, Goldman S et al. Antithrombotic therapy
in patients with saphenous vein and internal mammary artery
bypass grafts. Chest 2001; 119: 278S-82S.
70. Jackson MR, Clagett GP. Antithrombotic therapy in
peripheral arterial occlusive disease. Chest 2001; 119: 283S-99S.
71. TDRS Investigators. Aspirin effects on mortality and morbidity
in patients with diabetes mellitus. Early treatment diabetic retinopathy
study report 14. JAMA 1992;268:1292-300.
72. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of
intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with
hyper- tension: principal results of the Hypertension Optimal
Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351:1755-62.
73. Salem DN, Daudelin DH, Levine HJ et al. Antithrombotic
therapy in valvular heart disease. Chest 2001; 119:207S-19S. 75. Guyatt G, Schune mann H, Cook D et al. Grades of
74. Stein PD, Alpert JS, Bussey HJ et al. Antithrombotic therapy in recommendation for antithrombotic agents. Chest 2001; 119: 3S-7S.
patients with mechanical and biological prosthetic heart valves. Chest
2001;119:220S-7S.

Traducere de: conf.dr. Minerva Muraru