- A bomba de Ca2+ a ATPase do tipo P melhor compreendida.

As
clulas eucariticas mantm concentraes muito baixas de Ca2+ livre
no seu citosol em comparao com as concentraes extracelulares de
Ca2+. O gradiente de Ca2+ mantido por transportadores de Ca2+ na
membrana plasmtica que bombeiam Ca2+ ativamente para fora da clula.
Um desses transportadores uma ATPase de Ca2+ do tipo P; o outro um
antiporte denominado permutador Na+ _Ca2+. A ATPase transportadora
do tipo P melhor conhecida a bomba de Ca'+, ou ATPase de Ca'+, na
membrana do retculo sarcoplasmtico (RS) de clulas musculares
esquelticas. O RS um tipo especializado de retculo endoplasmtico que
forma uma rede de sacos tubulares no citoplasma de clulas musculares e
serve como um estoque intracelular de Ca2+. (Quando um potencial
de ao despolariza a membrana plasmtica da clula muscular, o Ca2+
liberado do RS para o citosol atravs de canais de liberao de Ca2+,
estimulando a contrao muscular. A bomba de Ca2+, responsvel pela
movimentao de Ca2+ do citosol de volta ao RS.

- A concentrao de K+ tipicamente de 10 a 30 vezes maior no interior

celular do que no exterior, enquanto o contrrio verdadeiro para Na +.
Essas diferenas de concentrao so mantidas por uma bomba de Na +
-K+, encontrada na MP de praticamente todas as clulas animais. A bomba
opera como um antiporte acionado por ATP, bombeando Na +
ativamente para fora da clula contra seu acentuado gradiente
eletroqumico, e bombeando K+ para o interior. A bomba de Na + -K+ move
trs ons positivamente carregados para o exterior celular para cada dois
que bombeia para dentro, ela eletrognica.

- A bomba de Na + -K+ auxilia a regular a osmolaridade (ou tonicidade) do

citosol. Todas as clulas contm protenas de canal de gua especializadas
denominadas aquaporinas, por isso a gua se move para dentro e para
fora das clulas de acordo com seu gradiente de concentrao, um processo
denominado osmose. As clulas contm uma concentrao alta de
solutos acaba por criar um grande gradiente osmtico que tende a
"arrastar" gua para a clula. Nas clulas animais, esse efeito
contrabalanado por um gradiente osmtico oposto, devido alta
concentrao de ons inorgnicos - principalmente Na + e Cl- - no
fluido extracelular.

- As hemcias apresentam uma permeabilidade incomum e alta gua e, a

bomba de Na+ -K+ desempenha um importante papel na manuteno do
volume do eritrcito. Essas clulas vo sofrer alteraes volumtricas
depender da soluo, isto , hipotnico ou hipertnica.

OB: Clulas no-animais abordam os problemas osmticos de diferentes

formas. As clulas vegetais e as diversas bactrias evitam o rompimento
por uma parede celular semirrgida que envolve suas membranas
plasmticas. Em amebas, o excesso de gua que flui osmoticamente para o
interior coletado por vacolos contrteis que descarregam periodicamente
seu contedo no exterior.
- Os transportadores ABC contm dois cassetes de ligao ATP ou
domnios ATPase. Os transportadores ABC utilizam ligao e hidrlise de
ATP para transportar pequenas molculas atravs da bicamada. Os
transportadores consistem em mltiplos domnios: tipicamente, dois
domnios hidrofbicos, cada qual construdo de segmentos que atravessam
a membrana. Essas mudanas estruturais nos domnios citoslicos parecem
ser transmitidas aos segmentos transmembrana, induzindo ciclos de
alteraes conformacionais que, alternadamente, expem os stios de
ligao ao substrato para um ou outro lado da membrana. A maior parte dos
transportadores ABC atua de forma unidirecional (exportao) e
apresentam uma grande relevncia clnica.

- Os primeiros transportadores ABC eucariticos identificados foram

descobertos por causa da sua habilidade em bombear substncias
hidrofbicas para fora do citosol. Um desses transportadores a
protena de resistncia a mltiplas drogas (MDR), cuja superexpresso
em clulas cancerosas humanas pode tomar as clulas resistentes a uma
ampla variedade de frmacos citotxicos quimicamente no-relacionados
que so utilizados na quimioterapia para cncer. O tratamento com
qualquer um desses frmacos pode resultar na sobrevivncia seletiva e no
crescimento exacerbado de clulas cancerosas que superexpressam a
protena transportadora MDR.

- Um fenmeno relacionado ocorre no protista Plasmodium falciparum,

que causa a malria. O controle da malria dificultado pelo
desenvolvimento de resistncia ao frmaco antimalrico cloroquina. P.
falciparum resistentes mostraram ter um gene amplificado que codifica para
um transportador ABC que bombeia cloroquina para o exterior de suas
clulas.

- Ainda outro membro da famlia ABC a protena reguladora de

condutiuidade transmembrana de fibrose cstica (CFTR). Essa doena
causada por uma mutao no gene que codifica CFTR, que atua como um
regulador de um canal de Cl- na membrana plasmtica de clulas epiteliais.
A CFTR regula as concentraes inicas em fluidos extracelulares,
especialmente nos pulmes. Em contraste a outros transportadores ABC, a
ligao e a hidrlise de ATP no dirigem o processo de transporte. Em vez
disso, elas controlam a abertura e o fechamento do canal de Cl- o qual
fornece um conducto passivo para que o Cl- possa se mover em direo a
seu gradiente eletroqumico.

- Os canais inicos so poros estreitos fortemente seletivos que podem

abrir ou fechar rapidamente. Eles possuem uma vantagem sobre os
carreadores, pois promovem uma taxa de transporte muito mais rpida que
qualquer protena carregadora. Entretanto, os canais no podem ser
acoplados a uma fonte de energia para realizar transporte ativo, logo o
transporte que mediado por eles sempre passivo ("morro abaixo"). A
funo dos canais inicos permitir a difuso rpida de ons inorgnicos
especficos - principalmente Na +, K+, Ca2+ ou Cl - a favor dos seus
gradientes eletroqumicos atravs da bicamada.

- Duas propriedades distinguem canais inicos de simples poros

aquosos. Primeiro, eles mostram seletividade a ons, apresentando canis
estreitos em determinado ponto para somente os ons de tamanho e carga
apropriados possam passar. Os ons permeveis devem perder todas ou a
maioria das molculas de gua associadas a eles para passar, geralmente
em fila nica, atravs da parte mais estreita do canal, a qual chamada de
filtro de seletividade, o que limita sua taxa de passagem. A outra
distino que os canais inicos no esto abertos continuamente e
so controlados por algum tipo de estmulo, podendo ser uma
mudana na voltagem atravs da membrana (canais controlados por
voltagem), um estresse mecnico (canais controlados mecanicamente)
ou a ligao de um ligante (canais controlados por ligante). O ligante
pode ser tanto um mediador extracelular - especificamente um
neurotransmissor (canais controlados por transmissor) - quanto um
mediador intracelular, como um on (canais controlados por ons) ou um
nucleotdeo (canais controlados por nucleotdeos).

- Os canais inicos so responsveis pela excitabilidade eltrica de

clulas musculares e medeiam a maioria das formas de sinalizao
eltrica no sistema nervoso. Os canais inicos mais comuns sejam
aqueles principalmente permeveis a K+. Por tornarem a membrana
plasmtica muito mais permevel ao K+ que a outros ons, eles possuem
um papel crucial na manuteno do potencial de membrana atravs de
todas as MP.

- O potencial de membrana como sendo formado de movimentos de carga

que praticamente no afeta as concentraes de ons, o que resulta em
uma pequena diferena no nmero de ons positivos e negativos nos
dois lados da membrana e ocorre muito rapidamente.

OB: A bomba eletrognica de Na+ -K+ ,quando ativa, d uma pequena

contribuio direta ao potencial de membrana atravs do bombeamento
para fora de trs Na + para cada dois K+ que so bombeados para dentro.
O desligamento da bomba no elimina o principal componente do potencial
de repouso, que gerado pelo mecanismo de equilbrio do K+. Contudo, a
membrana plasmtica um tanto permevel a todos os pequenos ons,
incluindo o Na+. Portanto, sem a bomba de Na+-K+, os gradientes de ons
gerados pelo bombeamento finalmente diminuiro, e o potencial de
membrana estabelecido pelos canais de difuso de K+ diminuir tambm.
Conforme o Na + entra, o balano osmtico perturbado, e a gua penetra
a clula, e a clula eventualmente assume um novo estado de repouso no
qual Na +, K+ e Cl- esto todos em equilbrio atravs da membrana. O
potencial de membrana nesse estado muito menor do que era na clula
normal com uma bomba de Na + -K+ ativa.
- Como um canal inico pode funcionar: O canal composto de quatro
subunidades transmembrana idnticas que, juntas, formam um poro central
atravs da membrana. Os aminocidos carregados negativamente
concentrados na entrada citoslica do poro parecem atrair ctions e
repelir nions, tornando o canal ction-seletivo. A cadeia polipeptdica que
conecta as duas hlices transmembrana forma uma curta hlice alfa (hlice
a do poro) e uma ala essencial que forma uma projeo na seo larga do
cone para formar o filtro de seletividade. As alas de seletividade das
quatro subunidades formam um poro curto, estreito e rgido, revestido pelos
tomos de oxignio carbonila. Um on K+ deve perder quase todas as
molculas de gua a ele ligadas para que penetre o filtro, onde ele dever
interagir com os oxignios carbonila que revestem o filtro de seletividade.
Os oxignios esto rigidamente espaados a uma distncia exata para
acomodar um on K+. Um on Na +, ao contrrio, no pode entrar no filtro
porque os oxignios carbonila esto demasiadamente afastados para que o
on Na + menor consiga compensar o consumo de energia associado com a
perda de molculas de gua necessria para a entrada. Dependendo do tipo
particular de canal, acredita-se que as alas sejam capazes de sofrer
uma inclinao, uma rotao ou um tombamento durante o
processo de controle da abertura.

- Os canais de gua ou aquaporinas so especialmente abundantes nas

clulas que devem transportar gua sob taxas particularmente altas, como
o caso das clulas epiteliais dos rins. A estrutura da aquaporina atinge
essa incrvel seletividade Elas devem resolver um problema que o oposto
daquele enfrentado pelos canais inicos. Para evitar a disrupo de
gradientes inicos atravs das membranas, elas devem permitir a rpida
passagem de molculas de gua e impedir completamente a
passagem de ons. Os canais possuem um poro estreito que permite
que as molculas de gua atravessem em fila nica e que
demasiadamente estreito para que qualquer on hidratado possa penetrar.

- A tarefa fundamental de um neurnio receber, conduzir e transmitir

sinais. Para desempenhar essas funes, os neurnios geralmente so
extremamente longos. Cada neurnio consiste em um corpo celular
(contendo ncleo) ramificado por vrias protuberncias finas (processos)
radiadas para fora dele. Geralmente um longo axnio conduz sinais do
corpo celular para alvos distantes, e vrios dendritos curtos e
ramificados estendem-se do corpo celular como antenas, fornecendo uma
grande rea superficial para receber sinais dos axnios de outras clulas
nervosas. A forma do sinalizao consiste em mudanas no
potencial eltrico atravs da MP do neurnio. O sinal se propaga
porque um distrbio eltrico potencial de ao ou impulso
nervoso produzido em uma parte da clula transmitido para
outras partes.

- Os canais de ctions controlados por voltagem geram potenciais de

ao em clulas eletricamente excitveis. Um potencial de ao
desencadeado por uma despolarizao da membrana plasmtica. Um
estmulo que cause despolarizao o suficiente provoca a abertura de
canais de Na + controlados por voltagem, permitindo a entrada de uma
pequena quantidade de Na + na clula a favor do seu gradiente
eletroqumico. O influxo de cargas positivas despolariza a membrana
ainda mais, abrindo mais canais de Na+, os quais admitem mais ons Na +,
desencadeando mais despolarizao. Esse processo de autoamplificao
(um exemplo de retroalimentao positiva) continua at que, o potencial
eltrico na regio local da membrana tenha se deslocado do seu valor de
repouso de cerca de -70 m V at quase o potencial de equilbrio do Na +,
em torno de +50 mV. A clula poupada de tal espasmo eltrico
permanente por dois mecanismos que atuam em conjunto: a inativao
dos canais de Na + e a abertura dos canais de K+ controlados por
voltagem. Os canais de Na + possuem um mecanismo automtico de
inativao, que fecha rapidamente os canais, mesmo que a membrana
ainda esteja despolarizada. Os canais de Na + permanecem nesse
estado inativado, incapazes de reabrir, at aps o retorno do potencial
de membrana a seu valor negativo inicial. A abertura dos canais de K+
tambm auxiliam membrana retornar ao potencial negativo da clula
deixando-a pronta para transmitir um segundo impulso. Esses canais abrem
em resposta despolarizao da membrana com uma cintica mais lenta
(canais de K+ tardios). Quando os canais de K+ abrem, o efluxo de K+
rapidamente sobrepuja o influxo transiente de Na + e rapidamente induz a
membrana a retornar ao potencial de equilbrio de K+.

- A mielinizao aumenta a velocidade e a eficcia da propagao

do potencial de ao em clulas nervosas. A mielina formada por
clulas de apoio especializadas denominadas clulas da glia. As clulas de
Schwann mielinizam axnios em nervos perifricos, e os oligodendrcitos
mielinizam axnios no sistema nervoso central. Essas clulas da glia
depositam camada sobre camada em torno do axnio envolvendo a
membrana. A bainha de mielina interrompida em espaamento
regular nos ndulos de Ranvier, onde esto concentrados quase todos os
canais de Na + do axnio. As pores embainhadas da membrana do
axnio possuem excelentes propriedades condutoras, com uma
despolarizao, a membrana em um ndulo quase que imediatamente
propaga-se passivamente ao outro ndulo. O potencial de ao se propaga
ao longo de um axnio mielinizado saltando de um ndulo a outro, um
processo denominado conduo saltatria. Esse tipo de conduo
apresenta duas vantagens principais: os potenciais de ao viajam
mais rpido e a energia metablica conservada porque a excitao
ativa confinada s pequenas regies da MP do axnio nos ndulos de
Ranvier.

- A MP de clulas neuronais e musculoesquelticas contm muitos

canais de Na + controlados por voltagem, e a corrente que cruza a
membrana o somatrio das correntes que fluem atravs de todos esses
canais. A anlise de regies grampeadas (patch-clamp) revolucionou o
estudo dos canais inicos, permitindo a anlise do transporte atravs de
uma nica molcula de protena de canal em uma pequena regio da
membrana cobrindo a abertura de uma micropipeta. Por meio dessa tcnica
podem ser estudadas as propriedades detalhadas dos canais inicos em
qualquer tipo de clula. Os registros de patch-clamp indicam que os canais
individuais de Na + controlados por voltagem abrem de modo tudo-ou-
nada. Sabemos que a MP possui um potencial negativo no interior em
relao ao exterior e, os efeitos das alteraes no campo eltrico da
membrana geram modificaes nas conformaes estruturais dos
canais inicos cuja estabilidade depende da intensidade do campo. Os
canais controlados por voltagem de Na +, K+ e Ca2+, por exemplo,
possuem aminocidos caractersticos carregados positivamente em um dos
seus segmentos transmembrana que respondem despolarizao
movimentando-se para fora, desencadeando mudanas conformacionais
que abrem o canal.

- Os sinais neuronais so transmitidos indiretamente de uma clula a

outra a partir das sinapses. . As clulas so isoladas eletricamente uma da
outra, a clula pr-sinptica sendo separada da clula ps-sinptica
por uma estreita fenda sinptica. Uma mudana de potencial eltrico na
clula pr-sinptica desencadeia a liberao por ela mesma de pequenas
molculas sinalizadoras conhecidas como neurotransmissores, que
esto armazenadas em vesculas sinpticas envoltas por membrana e so
liberadas por exocitose. O neurotransmissor difunde rapidamente atravs da
fenda sinptica e provoca uma mudana eltrica na clula ps-sinptica por
ligao a canais inicos controlados por transmissor e abertura desses
canais. Aps a secreo do neurotransmissor, ele destrudo por enzimas
especficas na fenda sinptica, ou captado pelas terminaes nervosas
que o liberaram ou pelas clulas da glia circundantes. A recaptao
mediada por uma ampla variedade de protenas transportadoras de
neurotransmissores dependentes de Na +. Diferentemente dos canais
controlados por voltagem responsveis por potenciais de ao, os canais
controlados por transmissor so relativamente insensveis ao
potencial de membrana e, portanto, no podem produzir uma excitao
autoamplificvel. Em vez disso, eles produzem mudanas de
permeabilidade local e, portanto, mudanas de potencial de membrana,
abrindo um nmero de canais de ctions.

OB: A sinalizao atravs destas sinapses qumicas muito mais

verstil e adaptvel que o acoplamento eltrico direto por junes
comunicantes nas sinapses eltricas.

- As sinapses qumicas podem ser excitatrias ou inibitrias: Os

canais apresentam um stio de ligao altamente seletivo para o
neurotransmissor liberado a partir da terminao nervosa pr-sinptica. Os
neurotransmissores excitatrios abrem canais de ctions, induzindo um
influxo de Na + que despolariza a membrana ps-sinptica rumo a um limiar
de potencial para ativar um potencial de ao. Em contraste, os
neurotransmissores inibitrios abrem canais de Cl- ou canais de K+,
suprimindo a ativao por dificultar que a influncia excitatria
despolarize a membrana ps-sinptica. A acetilcolina, o glutamato e a
serotonina so usados como transmissores excitatrios, e o cido y-
aminobutirico (GABA) e a glicina so usados como transmissores
inibitrios. A concentrao de Cl- muito maior no exterior celular de que
no interior, mas seu influxo contraposto pelo potencial de
membrana. Por essa razo, a abertura de canais de Cl- tende a tamponar
o potencial de membrana conforme a membrana inicia a despolarizar,
mais ons CI- carregados negativamente entram na clula e neutralizam o
efeito.

OB: A importncia de neurotransmissores inibitrios demonstrada pelo

efeito de toxinas que bloqueiam sua ao: a estricnina, por exemplo, liga-se
a receptores de glicina e bloqueia a sua ao, causando espasmos
musculares, convulses e morte.

- O melhor exemplo canal inico controlado por transmissor o

receptor de acetilcolina das clulas musculoesquelticas. Esse canal
transientemente aberto pela liberao de acetilcolina pela terminao
nervosa na juno neuromuscular a sinapse qumica especializada
entre um neurnio motor e uma clula musculoesqueltica. O receptor de
acetilcolina do msculo esqueltico composto de cinco polipeptdeos
transmembrana, dois de um tipo, e trs outros, codificados por quatro
genes separados. Cada um dos dois polipeptdeos idnticos no pentmero
contribui com um dos dois stios para ligao acetilcolina que esto
alojados em subunidades adjacentes. Quando duas molculas de
acetilcolina ligam-se ao complexo pentamrico, elas induzem uma
mudana conformacional: as hlices que revestem o poro giram para
disrupcionar um anel de aminocidos hidrofbicos que bloqueia o fluxo
inico no estado fechado. Esse estado continua at a concentrao de
acetilcolina ser diminuda suficientemente pela hidrlise de uma
enzima especfica (acetilcolinesterase), localizada na juno
neuromuscular. Uma vez livre de seu neurotransmissor, o receptor de
acetilcolina reverte ao seu estado inicial de repouso. O trfego normal
consiste principalmente em Na + e de K+, junto com algum Ca2+ e
existe pouca seletividade entre os ctions. a abertura de canais de
receptores de acetilcolina leva a um grande influxo lquido de Na+,
o qual induz despolarizao na membrana que sinaliza ao msculo
para contrair.

- Para cada classe de canais inicos controlados por transmissor, existem

formas alternativas de cada tipo de subunidade, codificada por diferentes
genes ou gerada por splicing alternativo de RNA do mesmo produto
gnico. Esses genes combinam em diferentes variaes para formar um
conjunto extremamente diverso de subtipos distintos de canais, com
diferentes afinidades a ligantes, diferentes taxas de abertura e de
fechamento e diferentes sensibilidades a frmacos e a toxinas. Um
cirurgio, por exemplo, pode fazer os msculos relaxarem durante uma
cirurgia bloqueando os receptores de acetilcolina nas clulas
musculares esquelticas com curare. Alm dos canais inicos, muitos
outros componentes da maquinaria de sinalizao sinptica so alvos
potenciais para frmacos psicoativos. Muitos neurotransmissores, aps
serem liberados, so removidos da fenda sinptica por reabsoro pelos
transportadores dirigidos por Na +. A inibio de tais transportadores
prolonga o efeito do neurotransmissor e refora a transmisso
sinptica. Muitos frmacos antidepressivos atuam inibindo a captao de
serotonina; outros inibem a captao tanto de serotonina quanto de
norepinefrina.

- A transmisso neuromuscular envolve a ativao sequencial de

cinco conjuntos diferentes de canais inicos.

1. O processo iniciado quando o impulso nervoso atinge a

terminao nervosa e despolariza a MP da terminao. A
despolarizao abre temporariamente canais de Ca2+ controlados
por voltagem nessa membrana. Como a concentrao de Ca2+ no
exterior celular mais de mil vezes maior que a concentrao de
Ca2+ livre no interior, o Ca2+ flui para a terminao nervosa. O
aumento na concentrao de Ca2+ no citosol da terminao
nervosa desencadeia a liberao localizada de acetilcolina na fenda
sinptica.

2. A acetilcolina liberada liga-se a receptores de acetilcolina na MP

da clula muscular, abrindo temporariamente os canais catinicos
associados. O influxo de Na + resultante induz uma despolarizao
localizada de membrana.

3. A despolarizao local da membrana plasmtica da clula

muscular abre canais de Na + controlados por voltagem nessa
membrana, permitindo a entrada de mais Na +, o que resulta na
despolarizao autoprogramada da membrana.

4. A despolarizao generalizada da membrana plasmtica da

clula muscular ativa canais de Ca2+ controlados por voltagem em
regies especializadas (os tbulos transversos [T]) desta
membrana.

5. Essa ativao provoca a abertura transiente de canais de

liberao de Ca2+ localizados em uma regio adjacente
membrana do RS e a liberao do Ca2+ armazenado no RS para o
citosol. As membranas dos tbulos T e do RS so intimamente
apostas com os dois tipos de canais unidos formando uma estrutura
especializada. esse aumento repentino na concentrao de Ca2+
citoslico que provoca a contrao das miofibrilas na clula
muscular.
- Das muitas sinapses em um neurnio, algumas tendem a excit-lo, outras,
a inibi-lo. O neurotransmissor liberado em uma sinapse excitatria
causa uma pequena despolarizao na membrana ps-sinptica
denominada potencial excitatrio ps-sinptico (PSP), enquanto o
neurotransmissor liberado na sinapse inibitria causa uma pequena
hiperpolarizao denominada PPS inibitrio. A membrana dos
dendritos e do corpo celular da maioria dos neurnios contm relativamente
baixa densidade de canais de Na + controlados por voltagem, e um PSP
excitatrio individual geralmente muito pequeno para induzir um potencial
de ao. Em vez disso, cada sinal que chega refletido em um PSP
local de magnitude graduada, que decresce com a distncia. Essa
codificao alcanada por um conjunto especial de canais inicos
controlados que esto presentes em alta densidade na base do axnio,
adjacentes ao corpo celular, em uma regio conhecida como segmento
inicial, ou cone axonal.

- Os potenciais de ao so iniciados no segmento inicial, uma onde so

numerosos os canais de Na + controlados por voltagem. Contudo, para
desempenhar esta funo especial de codificao, a membrana do cone
axonal tambm contm pelo menos quatro outras classes de canais
inicos - trs seletivos para K+ e um seletivo para Ca2+. As trs
variedades de canais de K+ apresentam propriedades diferentes; vamos
nos referir a esses canais como os tardios, os precoces (ou de rpida
inativao) e os canais de K ativados por Ca2+. Abaixo de um certo
limiar de estimulao sinptica, a despolarizao da membrana do cone
axonal seria insuficiente para gerar um potencial de ao. Com estimulao
gradualmente crescente, o limiar seria ultrapassado, os canais de Na +
abririam, e um potencial de ao dispararia. O potencial de ao terminaria
da forma usual, por inativao dos canais de Na +. Antes que outro
potencial de ao pudesse disparar, esses canais teriam que se recuperar
de sua inativao. No entanto, isso exigiria um retorno da voltagem de
membrana para um valor bastante negativo, o qual no ocorreria enquanto
o forte estmulo despolarizante (dos PSPs) fosse mantido. Um tipo adicional
de canal necessrio, portanto, para repolarizar a membrana aps cada
potencial de ao, a fim de preparar a clula para um novo pulso.

Essa tarefa realizada pelos canais de K+ tardios os quais so

controlados por voltagem, mas, em funo da sua cintica mais lenta, eles
abrem somente durante a fase de declnio do potencial de ao, quando os
canais de Na + esto inativos. Sua abertura permite um efluxo de K+,
que faz a membrana retornar ao potencial de equilbrio do K+, o qual to
negativo que os canais de Na + rapidamente se recuperam do estado
inativado. A repolarizao da membrana causa o fechamento dos
canais de K+ tardios e leva a pulsos repetitivos do axnio.

Abaixo de um certo limiar de estimulao estvel, a clula no pulsar;

acima desse nvel limiar, ela subitamente comear a pulsar sob frequncia
relativamente rpida. Os canais de K+ de rpida inativao resolvem o
problema. Eles tambm so controlados por voltagem e abrem quando a
membrana despolarizada, mas suas sensibilidades de voltagem especfica
e cintica de inativao so tais que eles atuam para reduzir a taxa de
pulsao em nveis de estimulao que esto pouco acima do limiar
requisitado para ativao. Assim, eles eliminam a descontinuidade na
relao entre a taxa de pulsos e a intensidade do estmulo.

O canal de K+ ativado por Ca 2+ abre em resposta a um aumento na

concentrao de Ca2+ na face citoslica da membrana celular
nervosa. Suponha que um forte estmulo despolarizante aplicado por um
longo perodo, gerando uma longa srie de potenciais de ao. Cada
potencial de ao permite um breve influxo de Ca2+ pelos canais de Ca2+
controlados por voltagem, de tal forma que a concentrao de Ca2+
intracelular atinge, gradualmente, um nvel alto o suficiente para abrir os
canais de K+ ativados por Ca2+. Devido ao fato de o resultante aumento
da permeabilidade da membrana ao K+ tornar a membrana mais
difcil de despolarizar, ela aumenta o espaamento entre um
potencial de ao e o prximo. Dessa forma, um neurnio que
estimulado de modo contnuo por um perodo prolongado torna-se
gradualmente menos responsivo ao estmulo constante, assim reaja
sensivelmente a mudanas.

- A regio denominada hipocampo apresenta um papel especial no

aprendizado. algumas sinapses no hipocampo mostram marcadas
alteraes funcionais com uso repetido: enquanto potenciais de ao
isolados ocasionais nas clulas pr-sinpticas no deixam trao
duradouro, uma curta sequncia de pulsos repetitivos causa
potencializao de longo termo (LTP), de tal modo que os potenciais de
ao isolados subsequentes nas clulas pr-sinpticas evocam uma
resposta aumentada nas clulas ps-sinpticas. Somente as sinapses
que foram ativadas exibem LTP.

A regra fundamental em tais sinapses parece ser que a LTP ocorre

em qualquer ocasio quando uma clula pr-sinptica pulsa (uma
ou mais vezes) em um momento em que a membrana ps-sinptica
est fortemente despolarizada. No hipocampo, a maioria das correntes
despolarizantes responsveis por PSPs excitatrios realizada por canais
inicos controlados por glutamato, denominados receptores AMPA.
Mas a corrente possui um segundo e mais intrigante componente, que
mediado por uma sub classe separada de canais inicos controlados
por glutamato, conhecidos como receptores NMDA, pois so
seletivamente ativados pelo anlogo artificial de glutamato. Os canais
receptores NMDA so duplamente controlados, abrindo somente quando
duas condies so simultaneamente satisfeitas: o glutamato deve
estar ligado ao receptor, e a membrana deve estar fortemente
despolarizada. A segunda condio necessria para a liberao do
Mg'+ bloqueia o canal em repouso.
Canais receptores de NMDA, quando abertos, so fortemente
permeveis ao Ca2+, que atua como um mediador intracelular na
clula ps-sinptica, acionando uma cascata de mudanas (como o
aumenta da liberao de glutamato pela clula pr-sinptica e o
aumento da sensibilidade da clula ps-sinptica com insero de
novos receptores AMPA) que so responsveis pela LTP. Se as
sinapses expressassem apenas a LTP, elas rapidamente ficariam
saturadas e, assim, teriam um valor limitado de estoque de informao. As
sinapses tambm exibem uma depresso de longo termo (LTD), a qual
tambm necessita de ativao de receptores NMDA e aumento nos
nveis de Ca2+. A verdade que esse controle bidirecional da intensidade
sinptica depende da magnitude da elevao dos nveis de Ca2+: altos
nveis de Ca2+ ativam protena-cinases e LTP, ao passo que nveis
moderados de Ca2+ ativam protena-fosfatases e LTD.