Sunteți pe pagina 1din 340

GLOMERULOPATIILE

1
CUPRINS
Autori .............................................................................................................................................. Error! Bookmark not defined.
Abrevieri ......................................................................................................................................................................................... 12
Prefa .............................................................................................................................................................................................. 14
Date generale ................................................................................................................................................................................. 15
Glomerulul normal structur i funcie ............................................................................................................................ 16
Glomerulul ......................................................................................................................................................................................................... 16
Bariera de filtrare glomerular ................................................................................................................................................................ 17
Celulele endoteliale glomerulare ....................................................................................................................................................... 18
Membrana bazal glomerular ........................................................................................................................................................... 19
Podocitele ..................................................................................................................................................................................................... 19
Mezangiul ........................................................................................................................................................................................................... 22
Celulele mezangiale.................................................................................................................................................................................. 22
Matricea mezangial ................................................................................................................................................................................ 23
Relaiile dintre populaiile celulare ale nefronului n meninerea barierei de filtrare glomerular ........................ 23
Capsula Bowman ............................................................................................................................................................................................ 24
Glomerulopatiile date generale ........................................................................................................................................... 25
Seciunea I ....................................................................................................................................................................................... 27
Glomerulopatii cu sindrom nefritic acut ............................................................................................................................. 27
Sindromul nefritic acut .............................................................................................................................................................. 28
Elementele sindromului nefritic acut .................................................................................................................................................... 28
Abordarea sindromului nefritic acut ..................................................................................................................................................... 29
Glomerulonefritele proliferative endocapilare asociate infeciilor ......................................................................... 31
Caz clinic ............................................................................................................................................................................................................. 32
Anamneza ..................................................................................................................................................................................................... 32
Simptomatologie ....................................................................................................................................................................................... 32
Diagnostic ..................................................................................................................................................................................................... 32
Tratament ..................................................................................................................................................................................................... 34
Evoluie .......................................................................................................................................................................................................... 34
Date generale.................................................................................................................................................................................................... 35
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................... 35
Infecia cauzal........................................................................................................................................................................................... 35
Mecanismul imunologic ......................................................................................................................................................................... 36
Injuria glomerular .................................................................................................................................................................................. 36
Histopatologie .................................................................................................................................................................................................. 37
Microscopie optic.................................................................................................................................................................................... 37
Imunofluorescena ................................................................................................................................................................................... 38
Microscopia electronic ......................................................................................................................................................................... 38
Simptomatologie ............................................................................................................................................................................................. 38

2
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 39
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................... 39
Evoluie. Complicaii. Prognostic ............................................................................................................................................................. 40
Tratament .......................................................................................................................................................................................................... 41
Monitorizare ..................................................................................................................................................................................................... 41
Glomerulonefritele proliferative extracapilare ............................................................................................................... 42
Glomerulonefritele prin anticorpi anti-membran bazal glomerular ................................................................ 46
Caz clinic ............................................................................................................................................................................................................. 47
Anamneza ..................................................................................................................................................................................................... 47
Simptomatologie ....................................................................................................................................................................................... 47
Diagnostic ..................................................................................................................................................................................................... 48
Tratament ..................................................................................................................................................................................................... 49
Evoluie .......................................................................................................................................................................................................... 49
Date generale.................................................................................................................................................................................................... 50
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................... 50
Histopatologie .................................................................................................................................................................................................. 51
Simptomatologie ............................................................................................................................................................................................. 52
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 53
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................... 53
Evoluie. Complicaii. Prognostic............................................................................................................................................................. 53
Tratament .......................................................................................................................................................................................................... 54
Monitorizare ..................................................................................................................................................................................................... 55
Glomerulonefritele pauci-imune vasculitele ANCA pozitive .................................................................................... 56
Caz clinic ............................................................................................................................................................................................................. 57
Anamneza ..................................................................................................................................................................................................... 57
Simptomatologie ....................................................................................................................................................................................... 57
Diagnostic ..................................................................................................................................................................................................... 57
Tratament ..................................................................................................................................................................................................... 57
Evoluie .......................................................................................................................................................................................................... 58
Discuii ........................................................................................................................................................................................................... 58
Date generale.................................................................................................................................................................................................... 60
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................... 60
Predispoziia ............................................................................................................................................................................................... 60
Autoimunitatea .......................................................................................................................................................................................... 62
Injuria organelor ....................................................................................................................................................................................... 63
Histopatologie .................................................................................................................................................................................................. 64
Simptomatologie ............................................................................................................................................................................................. 65
Simptomatologia vasculitelor ANCA(+) .......................................................................................................................................... 65
Forme clinice de vasculite ANCA(+) ................................................................................................................................................. 66

3
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 68
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................... 68
Evoluie. Complicaii. Prognostic ............................................................................................................................................................. 69
Tratament .......................................................................................................................................................................................................... 70
Tratamentul de inducie a remisiunii .............................................................................................................................................. 70
Tratamentul de meninere a remisiunii .......................................................................................................................................... 73
Tratamentul recidivelor ......................................................................................................................................................................... 73
Nefroprotecia ............................................................................................................................................................................................ 74
Tratamentul substitutiv renal ............................................................................................................................................................. 74
Monitorizare ..................................................................................................................................................................................................... 74
Glomerulonefrite proliferative extracapilare prin complexe imune ....................................................................... 75
Date generale.................................................................................................................................................................................................... 76
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................... 76
Histopatologie .................................................................................................................................................................................................. 76
Simptomatologie ............................................................................................................................................................................................. 77
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 77
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................... 77
Evoluie. Complicaii. Prognostic ............................................................................................................................................................. 77
Tratament .......................................................................................................................................................................................................... 77
Seciunea a II-a .............................................................................................................................................................................. 78
Glomerulopatii cu sindrom nefritic cronic ......................................................................................................................... 78
Sindromul nefritic cronic .......................................................................................................................................................... 79
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 79
Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (Boala Berger) ........................................................................................... 81
Caz clinic ............................................................................................................................................................................................................. 83
Anamneza ..................................................................................................................................................................................................... 83
Simptomatologie ....................................................................................................................................................................................... 83
Diagnostic ..................................................................................................................................................................................................... 84
Tratament ..................................................................................................................................................................................................... 84
Evoluie .......................................................................................................................................................................................................... 85
Discuii ........................................................................................................................................................................................................... 85
Date generale.................................................................................................................................................................................................... 87
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................... 87
Factorii genetici i de mediu ................................................................................................................................................................ 87
Anomaliile imunologice.......................................................................................................................................................................... 88
Inflamaia i leziunile tisulare ............................................................................................................................................................. 91
Histopatologie .................................................................................................................................................................................................. 93
Simptomatologie ............................................................................................................................................................................................. 94
Debut .............................................................................................................................................................................................................. 94

4
Perioada de stare ...................................................................................................................................................................................... 95
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................... 95
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................... 96
Evoluie. Complicaii ..................................................................................................................................................................................... 96
Riscul renal mic .......................................................................................................................................................................................... 97
Riscul renal mediu-mare ....................................................................................................................................................................... 97
Degradarea acut sau rapid progresiv a funciilor renale ................................................................................................. 98
Proteinuria nefrotic i sindromul nefrotic .................................................................................................................................. 98
Tratament .......................................................................................................................................................................................................... 98
Mijloace de tratament ............................................................................................................................................................................. 99
Abordarea pacienilor cu risc renal mic....................................................................................................................................... 102
Abordarea pacienilor cu risc renal mediu-nalt ...................................................................................................................... 102
Abordarea pacienilor cu proteinurie de ordin nefrotic sau cu sindrom nefrotic .................................................... 102
Abordarea pacienilor cu declin acut sau rapid progresiv al funciilor rinichiului .................................................. 103
Abordarea pacienilor cu filtrat glomerular mai mic de 30mL/min ............................................................................... 103
Abordarea pacienilor cu nefropatie cu depozite mezangiale de IgA secundar ...................................................... 103
Transplantul renal ................................................................................................................................................................................. 103
Glomerulonefrita din purpura Henoch-Schnlein......................................................................................................... 104
Glomerulopatii nnscute cu sindrom nefritic cronic .................................................................................................. 105
Date generale................................................................................................................................................................................................. 105
Sindromul Alport ......................................................................................................................................................................................... 105
Hematuria familial benign .................................................................................................................................................................. 109
Seciunea a III-a .......................................................................................................................................................................... 111
Glomerulopatii cu sindrom nefrotic ................................................................................................................................... 111
Sindromul nefrotic .................................................................................................................................................................... 112
Diagnosticul sindromului nefrotic ....................................................................................................................................................... 114
Substratul i cauzele sindromului nefrotic ...................................................................................................................................... 115
Patogenia sindromului nefrotic ............................................................................................................................................................ 116
Elementele sindromului nefrotic.......................................................................................................................................................... 117
Proteinuria ................................................................................................................................................................................................ 117
Edemul ........................................................................................................................................................................................................ 118
Trombozele i emboliile...................................................................................................................................................................... 121
Hiperlipemia ............................................................................................................................................................................................ 123
Infeciile...................................................................................................................................................................................................... 125
Injuria acut a rinichiului ................................................................................................................................................................... 126
Alte manifestri ale sindromului nefrotic ................................................................................................................................... 127
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime ...................................................................................................................... 128
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 129
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 129

5
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 129
Diagnostic .................................................................................................................................................................................................. 129
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 130
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 130
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 131
Discuii ........................................................................................................................................................................................................ 131
Date generale................................................................................................................................................................................................. 132
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 132
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 133
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 134
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................ 135
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................ 135
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 135
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 136
Obiectiv ....................................................................................................................................................................................................... 136
Mijloace i strategie .............................................................................................................................................................................. 136
Monitorizare .................................................................................................................................................................................................. 137
Glomeruloscleroza focal i segmentar .......................................................................................................................... 138
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 139
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 139
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 139
Diagnostic .................................................................................................................................................................................................. 139
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 141
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 141
Date generale................................................................................................................................................................................................. 142
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 142
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 143
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 145
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................ 146
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................ 146
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 146
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 147
Obiective .................................................................................................................................................................................................... 147
Mijloace i strategie .............................................................................................................................................................................. 147
Monitorizare .................................................................................................................................................................................................. 150
Glomerulopatia C1q .................................................................................................................................................................. 151
Nefropatia membranoas ....................................................................................................................................................... 153
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 154
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 154

6
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 154
Diagnostic .................................................................................................................................................................................................. 155
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 157
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 157
Date generale................................................................................................................................................................................................. 158
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 158
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 160
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 161
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................ 162
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................ 162
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 163
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 163
Tratamentul conservator ................................................................................................................................................................... 163
Tratamentul imunosupresor ............................................................................................................................................................ 164
Strategia tratamentului ....................................................................................................................................................................... 166
Tratamentul nefropatiei membranoase secundare ................................................................................................................ 168
Transplantul renal ................................................................................................................................................................................. 168
Glomerulonefritele membrano-proliferative.................................................................................................................. 169
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 171
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 171
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 171
Diagnostic .................................................................................................................................................................................................. 171
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 173
Discuii ........................................................................................................................................................................................................ 173
Date generale................................................................................................................................................................................................. 175
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 175
Complexele imune ................................................................................................................................................................................. 176
Gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal .................................................................................................................... 176
Anomaliile cii alterne a complementului .................................................................................................................................. 177
Alte injurii endoteliale ......................................................................................................................................................................... 179
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 179
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 181
Diagnostic ....................................................................................................................................................................................................... 181
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 182
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 182
Glomerulonefrita crioglobulinemic secundar infeciei cu virusul hepatitei C ............................................... 184
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 186
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 186
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 186

7
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 186
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 187
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 187
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 188
Discuii ........................................................................................................................................................................................................ 188
Date generale................................................................................................................................................................................................. 189
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 189
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 191
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 192
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................ 192
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................ 192
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 193
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 193
Tratamentul anti-viral ......................................................................................................................................................................... 193
Tratamentul imunosupresor ............................................................................................................................................................ 195
Nefroprotecia ......................................................................................................................................................................................... 196
Transplantul renal i hepatic ............................................................................................................................................................ 196
Nefrita lupic ............................................................................................................................................................................... 197
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 200
Anamneza .................................................................................................................................................................................................. 200
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 200
Diagnostic .................................................................................................................................................................................................. 201
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 202
Date generale................................................................................................................................................................................................. 204
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 204
Faza preclinic ......................................................................................................................................................................................... 204
Faza sistemic auto-imunitatea ................................................................................................................................................... 205
Faza local injuria rinichiului ........................................................................................................................................................ 209
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 211
Microscopie optic................................................................................................................................................................................. 211
Imunofluorescena ................................................................................................................................................................................ 212
Microscopia electronic ...................................................................................................................................................................... 213
Clasificarea histologic a nefritei lupice ...................................................................................................................................... 214
Indicaiile biopsiei renale n LES ..................................................................................................................................................... 217
Simptomatologie .......................................................................................................................................................................................... 217
Simptomatologia sistemic a LES ................................................................................................................................................... 217
Inflamaia i anomaliile imunologice ............................................................................................................................................ 219
Simptomatologia nefritei lupice ...................................................................................................................................................... 220
Diagnosticul pozitiv .................................................................................................................................................................................... 223

8
Diagnosticul pozitiv al LES ................................................................................................................................................................. 223
Diagnosticul pozitiv al nefritei lupice ........................................................................................................................................... 225
Diagnostic diferenial al nefritei lupice ........................................................................................................................................ 225
Monitorizarea pacientului cu nefrit lupic .................................................................................................................................... 225
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 228
Prognosticul pacientului ..................................................................................................................................................................... 228
Prognosticul renal.................................................................................................................................................................................. 228
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 228
Msuri generale ...................................................................................................................................................................................... 228
Tratamentul imunomodulator ......................................................................................................................................................... 229
Tratamentul imunosupresiv ............................................................................................................................................................. 229
Tratamentul microangiopatiei trombotice ................................................................................................................................. 233
Sarcina i LES ........................................................................................................................................................................................... 233
Tratamentul substitutiv renal n LES ............................................................................................................................................ 233
Amiloidozele renale i alte glomerulopatii fibrilare .................................................................................................... 234
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 237
Anamnez .................................................................................................................................................................................................. 237
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 237
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 237
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 238
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 239
Evoluie ....................................................................................................................................................................................................... 239
Discuii ........................................................................................................................................................................................................ 239
Glomerulopatiile cu depozite fibrilare ............................................................................................................................................... 240
Amiloidozele .................................................................................................................................................................................................. 241
Etiopatogenie ........................................................................................................................................................................................... 241
Histopatologie ......................................................................................................................................................................................... 243
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 243
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 245
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 247
Evoluie. Complicaii. Pronostic ....................................................................................................................................................... 248
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 249
Glomerulopatiile fibrilare i imunotactoide .................................................................................................................................... 254
Etiopatogenie ........................................................................................................................................................................................... 254
Histopatologie ......................................................................................................................................................................................... 254
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 256
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 256
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 257
Evoluie. Complicaii. Prognostic .................................................................................................................................................... 257

9
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 257
Glomerulopatia cu fibronectin ............................................................................................................................................................ 259
Etiopatogenie ........................................................................................................................................................................................... 259
Histopatologie ......................................................................................................................................................................................... 259
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 259
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 259
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 259
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 260
Glomerulopatia colageno-fibrotic ...................................................................................................................................................... 261
Etiopatogenie ........................................................................................................................................................................................... 261
Histopatologie ......................................................................................................................................................................................... 261
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 261
Diagnostic pozitiv .................................................................................................................................................................................. 262
Diagnostic diferenial ........................................................................................................................................................................... 262
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 262
Boala cu depozite de imunoglobuline monoclonale .................................................................................................................... 263
Etiopatogenie ........................................................................................................................................................................................... 263
Histopatologie ......................................................................................................................................................................................... 263
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 264
Evoluie. Complicaii. Prognostic .................................................................................................................................................... 264
Tratament .................................................................................................................................................................................................. 264
Nefropatia glomerular diabetic ....................................................................................................................................... 265
Caz clinic .......................................................................................................................................................................................................... 267
Date generale................................................................................................................................................................................................. 268
Etiopatogenie ................................................................................................................................................................................................ 269
Activarea anormal de ctre hiperglicemie a unor ci de semnalizare ......................................................................... 269
Consecine ale activrii anormale a cilor de semnalizare ................................................................................................. 272
Hiperfiltrarea, hiperperfuzia i hipertensiunea glomerular ............................................................................................ 273
Factorii genetici ...................................................................................................................................................................................... 274
Histopatologie ............................................................................................................................................................................................... 274
Microscopia optic................................................................................................................................................................................. 274
Imunofluorescena ................................................................................................................................................................................ 276
Microscopie electronic ...................................................................................................................................................................... 276
Simptomatologie .................................................................................................................................................................................... 277
Diagnostic pozitiv ........................................................................................................................................................................................ 280
Diagnostic diferenial ................................................................................................................................................................................ 281
Evoluie. Complicaii. Prognostic .......................................................................................................................................................... 281
Tratament ....................................................................................................................................................................................................... 283
Modificarea stilului de via .............................................................................................................................................................. 283

10
Controlul metabolismului glucidic ................................................................................................................................................. 283
Controlul presiunii arteriale i al albuminuriei ........................................................................................................................ 284
Controlul metabolismului lipidic .................................................................................................................................................... 285
Alte mijloace terapeutice .................................................................................................................................................................... 285
Tratamentul substitutiv renal .......................................................................................................................................................... 286
Monitorizare .................................................................................................................................................................................................. 286
Bibliografie ................................................................................................................................................................................... 287

11
ABREVIERI
AGE Advanced glycozidation end-products (produi de glicozilare avansat)
AGT Angiotensinogen
AINS Antiinflamatoare non-sterioidiene
ANA Anti-nuclear antibodies (anticorpi anti-nucleari)
ANCA Anti-Neutrophils Cytoplasm Antibody (Anticorpii dirijai mpotriva citoplasmei neutrofilelor)
Ang Angiotensin
ANGPTL-4 Angiopoietin-like-4
APRIL A proliferation-inducing ligand (un ligand de inducere a proliferrii limfocitelor B)
BCR Boal cronic de rinichi
BLyS B lymphocytes stimulator (stimulator al limfocitelor B)
BRD Boal de rinichi diabetic
CCL2 Chemokine ligand 2 (lignadul chemokinei 2) denumire alternativ a MCP-1
CCL5 Chemokine ligand 5 (lignadul chemokinei 5)
CTLA-4 Soluble cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (Antigen solubil al limfocitelor T citotoxice-4)
DZ Diabet zaharat
ECA Enzima de conversie a angiotensinei
ENaC Epithelial sodium channel (Canal epitelial pentru sodiu)
eNOS Endothelial Nitric Oxide Synthase (Sintetaza endotelial a oxidului nitric)
eRFG Rata estimat a filtrrii glomerulare
EULAR The European League Against Rheumatism (Liga european mpotriva reumatismului)
FG Filtrat glomerular
FR Factor reumatoid
GLUT-1 Glucose transporter 1 (transportorul glucozei 1)
GNMP Glomerulonefrita membrano-proliferativ
GSFS Glomerulonefrit focal i segmentar
HB-EGF Heparin binding epithelial-like growth factor (Factor asemntor celui de cretere a epiteliilor care
leag heparina)
HCDD Heavy chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanuri grele)
HE Hematoxilin eozin
HTA Hipertensiune arterial
IAR Injurie acut a rinichiului
ICAM-1 Intercellular adhesion molecule 1 (molecula de adeziune intercelular 1)
IF Imunofluorescen
LAMP-2 Lysosomal Associated Membrane Protein 2 (proteina membranar lizozomal 2)
LCAT Lecithin-cholesterol acyltransferase
LCDD Light chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanuri uoare)
LES Lupus eritematos sistemic
LPL Lipo-protein lipaza
M Component monoclonal
MAPK Mitogen activated protein kinase (proteinkinaze activate de mitogen)
MBG Membrana bazal glomerular
MBL Mannose binding lectin (lectina care leag manoz)
MCP-1 Macrophage chemotactic protein 1 (Proteina chemotactic pentru macrofage 1), denumire
alternativ pentru CCL2
ME Microscopie eletronic
MO Microscopie optic
MPO Mieloperoxidaz
ND Nefropatie diabetic
NET Neutrophil extracellular trap (capcane extracelulare ale neutrofilelor)
NF- Nuclear factor (Factor nuclear )
NGD Nefropatie glomerular diabetic
NIgA Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA
12
NLGM Nefropatia cu leziuni glomerulare minime
NM Nefropatie membranoas
NO Oxid nitric
PA Presiune arterial
PAF Platelet activating factor (Factor de activare a trombocitelor)
PAI-1 Plasminogen activator inhibitor-1 (Inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului)
PAR Protease-activated receptors (Receptori activai de proteaze)
PAS Periodic acid-Schiff
PCR Proteina C reactiv
PDGF Platelet derived growth factor (Factor de cretere produs de trombocite)
PKC Proteinkinaza C
PR Poliartrita reumatoid
PR Poliartrit reumatoid
PR3 Proteinaza 3
RAA Renin angiotensin aldosteron
RAGE Receptori ai AGE
RFG Rata filtrrii glomerulare
ROS Reactive oxygen species (specii reactive ale oxigenului)
SAP Serum amyloid P (componentul P seric al amiloidului)
SGLT2 Sodium-glucose cotransporter-2 co-transportorul sodiu-glucoz
SPARK Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (proteine secretate acide i bogate n cistein)
SRAA Sistem renin-angiotensin-aldosteron
SRAA Sistemul renin angiotensin aldosteron
suPAR Soluble urokinase receptor (receptorul solubil al urokinazei)
TGF- Transforming growth factor (Factor de cretere transformare )
TLR Toll-like receptors (receptori de tip toll)
TNF Tumor necrosis factor (Factor de necroz a tumorilor)
VCAM Vascular adhesion molecule (molecul de adeziune vascular)
VEGF Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (factor de permeabilitate
vascular/factor de vascular cretere endotelial)
VHB Virusul hepatitei B
VHC Virusul hepatitei C

13
PREFA

Dedicm aceast carte profesorilor i elevilor notri

Glomerulopatiile confer unicitate nefrologiei. De-a lungul timpului, abordarea lor a fost constant anatomo-
clinic, extins pe msura progresului cunoaterii spre ultrastructur, imnologie i, mai recent, spre biologie
celular. i astzi, n plin explozie a informaiilor referitoare la aspectele de biologie molecular, terapia lor este
n continuare bazat pe aspectul anatomo-clinic, iar ameliorarea prognosticului a fost realizat mai curnd prin
utilizarea mai bun a corticoizilor i imunosupresoarelor clasice dect prin medicamente inovatoare, posibil i
din cauz c glomerulopatiile au, n general, o frecven mic.

Pe de alt parte, studiile cu numr mare de participani care s fundamenteze pe dovezi tratamentul lipsesc din
cauza numrului mic de cazuri. De aceea, nelegerea relaiilor dintre aspectul histopatologic, mecanismele etio-
patogenice i prezentarea clinic a fiecrui caz este fundamental pentru selecia modalitilor terapeutice,
selecie care, mai mult dect n alte domenii ale practicii medicale actuale, mbin raionamentul clinic cu arta.
Din acest motiv, am simit nevoia de a exemplifica fiecare tip de glomerulopatie cu un caz clinic, dup
prezentarea sintetic a capitolului de patologie. n acelai sens, lucrarea este structurat n funcie de cel mai
frecvent mod de prezentare clinic.

n mod tradiional, discuia despre glomeruloplatii se rezuma la cele idiopatice. Deoarece progresul cunoaterii
restrnge progresiv cadrul celor idiopatice i unele glomerulopatii secundare sunt mult mai frecvente n practica
nefrologic curent, am inclus n prezentare i glomerulopatiile secundare.

Am pornit la scrierea acestei cri pe drumul deschis de domnul profesor Nicolae Ursea a, pe care am fost apoi
condui de interesul i entuziasmul colegilor mai tineri i am fost susinui de experiena celor mai vrstnici. De
aceea, cartea prezint datele actuale referitoare la glomerulopatii structurate, n mare parte, pe baza experienei
autorilor. Bineneles, unele opiuni de ncadrare, de sistematizare i chiar de terapie, generate de experiena
clinic i didactic a autorilor, pot fi discutate i mbuntite.

Gabriel Mircescu

a Ursea N: Cum tratm glomerulonefritele. Editura medical, Bucureti (1962)


14
DATE GENERALE
Glomerulul normal, structur i funcie
Glomerulopatiile, date generale

15
GLOMERULUL NORMAL STRUCTUR I FUNCIE
Sergiu Dumitrache, Eugen Mandache

Glomerulul este o parte a corpusculului renal Malpighi, alctuit din capilare arterio-arteriale susinute de
mezangiu i acoperite de podocite.
Microcirculaia glomerular creaz condiiile de debit sanguin, de presiune hidrostatic i suprafaa necesare
pentru ultrafiltrare.
Bariera de filtrare glomerular este format din endoteliul acoperit de glicocalix, membrana bazal a capilarului
glomerular, stratul epitelial podocitar i diafragma de filtrare. Are o permeabilitate mult mai mare dect a altor
capilare pentru permite volume mari de ultrafiltrare, dar restricioneaz trecerea particulelor n funcie de
dimensiune, structur i electronegativitate.
Componentele membranei bazale a capilarului glomerular colagenul tip IV, proteoglicanii i laminina se
comport ca un gel i contribuie la realizarea selectivitii de sarcin, de dimensiiune i de structur teriar a
barierei de filtrare.
Podocitele sunt celule difereniate terminal, nalt specializate. Ele sintetizeaz i modeleaz membrana bazal
glomerular, particip la realizarea selectivitii, pot modifica suprafaa i caracteristicile barierei de filtrare
glomerulare ca rspuns la diferii stimuli, ntre care stresul mecanic i angiotensina II. Prin sinteza de VEGF, menin
integritatea endoteliilor i prin expresia receptorilor Toll-like 4, pot participa n componenta nnscut a reaciilor
imune.
Mezangiul nu este numai un suport mecanic al anselor capilare glomerulare. El are funcii de sensor mecanic i
poate modifica activ presiunea i suprafaa de filtrare. ndeprteaz excesul de particule filtrate - inclusiv prin
receptori specifici (LDL, IgG) - i fagociteaz resturile celulare. Celulele mezangiale pot dobndi un fenotip pro-
inflamator dup stimulare cu diferite citokine sau cu fragmente antigenice care se leag de receptorii Toll-like pe
care i exprim. Prin comunicare, mediat de citokine, celulele mezangiale ntregesc unitatea funcional a
endoteliilor cu podocitele.
ntre populaiile celulare ale glomerulului exist un schimb continuu de mesage, prin factori de cretere, citokine
sau chemokine care asigur funcionalitatea barierei de filtrare, particip n patogenia glomerulopatiilor i sunt
importante n organogenez.
Capsula Bowman cuprinde ca o cup glomerulul. Este format din dou foie - cea visceral acoper capilarele
glomerulare i cea parietal - care se continu la polul vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de filtrare.

Unitatea morfo-funcional funcional a rinichiului este nefronul. n ambii rinichi, se gsesc aproximativ
600.000 2.000.000. Nefronul este compus din corpusculul renal Malpighi, tubul contort proximal, ansa Henle cu
ramurile sale - descendent i ascendent - i tubul contort distal.

Corpusculul renal Malpighi este alctuit din glomerul, capsula Bowman i aparatul juxta-glomerular. Are un
diametru de 300-350m (Figura 1, Figura 2).

GLOMERULUL
Glomerulul este denumirea anatomic a ghemului de capilare gzduit, ca ntr-o cup, de capsula Bowmana
(Figura 1, Figura 2). Diametrul mediu al glomerulului uman este de aproximativ 200nm, iar numrul i
dimensiunea glomerulilor variaz semnificativ n funcie de vrsta, de sex i de greutatea la natere1 2 3(Madsen
KM et al, 2008; Clapp WL, 2009).

Glomerulul alctuit dintr-un ghem de capilare, provenite din arteriola aferent, care se divide n hilul
corpusculului renal n 4-8 ramuri primare, din care se desprind apoi capilarele glomerulare. Capilarele tributare
unei diviziuni a arteriolei aferente formeaz un lobul glomerular, dar lobulaia este puin evident n glomerulii

aDeoarece bolile renale nu afecteaz numai glomerulul ci i celelalte structuri ale corpuscului renal, denumirile de
glomerulopatii sau glomerulonefrite sunt ntr-o oarecare msur, improprii. Cu toate acestea, din cauza utilizrii uzuale, vor fi
folosite n continaure.
16
normali. Capilarele se reunesc apoi pentru a forma arteriola eferent. Acest tip de microvascularizaie,
arteriol capilar arteriol, descris ca rete mirabile arteriosum, este specific glomerulului i constituie
substratul funciei sale de ultrafiltrare. Mai mult, nu numai c gradientul de presiunea hidrostatic ntre
capilarul glomerular i spaiul urinar este mai mare dect n capilarele din alte teritorii (40-60mmHg), ci poate fi
i reglat fin prin modificarea strii contractile a sfincterelor din arteriolele le aferente i eferente, astfel nct se
menine constant pe toat lungimea anse capilare, ceea ce permite ultrafiltrarea pe toat lungimea ansei
capilare glomerulare, nu numai la captul arterial, ca n alte teritorii (Tabelul I).

Figura 1. Corpusculul renal

Din arteriolele eferente deriv vasa recta, din care sunt vascularizai tubii i a ansa Henle, dispoziie
microvascular care calea anatomic de comunicare a informaiei pentru feed-back-ul tubulo-glomerular.

Capilarele glomerulare sunt suinute de un ax central, mezangiul. Cu excepia poriunii n contact cu mezangiul,
peretele ansei capilare format din celule endoteliale i celule epiteliale viscerale ale capsulei Bowman
(podocite), dispuse pe o membran bazal comun subire este liber n spaiul de filtrare al capsulei Bowman.
Astfel, este suprafaa de filtrare este maximizat i poate atinge 0,5m 2 (8).

BARIERA DE FILTRARE GLOMERULAR


Dac condiiile hemodinamice ale glomerulului realizeaz gradientul de presiune necesar ultrafiltrrii, membrana
ultrafiltrului este reprezentat de bariera de filtrare glomerular. Bariera de filtrare este alctuit din celulele
endoteliale, membrana bazal glomerular (MBG), filtrul epitelial format din podocite i diafragma de filtrare care
acoper fantele dintre procesele pediculate filtrare (slit pore membrane).

Bariera de filtrare glomerular este caracterizat de o permeabilitate mare pentru ap i solvii (este una dintre
cele mai permeabile membrane capilare din organism: coeficientul de filtrare estimat este de 3,5-8nL/min
mmHg, superioar cu dou ordine de mrime altor capilare) i de selectivitate. Selectivitatea se refer la
restricionarea traversrii membranei n funcie de dimensiune (nu pot trece elementele figurate i moleculele
mai mari de 150kD), de configuraia moleculei (moleculele cu structuri teriare globuloase sunt reinute mai
mult dect cele cu structur filamentoas cu aceeai mas molecular) i de ncrcarea electric (moleculele

17
electronegative cu mas molecular mai mic de 70kD sunt respinse). Deoarece albumina are dimensiuni
suficient de mici (70kD) pentru a depi restricia de dimensiune, dar este mpiedicat s treac din cauza
electronegativitii, albuminuria este un indicator sensibil al alterrii barierei de filtrare glomerular (Orth SR,
Ritz E, 1998; Pollak MR et al, 2014)4.

Figura 2. Glomerul normal ob 20x, albastru de toluidin. (Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr
Eugen Mandache)

Figura 3. Membrana de filtrare glomerular (ME x60.000). End endoteliu; LC lumen capilar; Pod podocit; PP
procese pediculate; SF spaiu filtrare; sgei diafragma de filtrare (Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr
Carol Davila, Dr Eugen Mandache)

CELULELE ENDOTELIALE GLOMERULARE


Au numeroase fenestraii cu dimensiuni relativ mari (60-90nm) care reprezint 20-50% din suprafaa capilar.
Dimensiunile fenestraiilor nu permit trecerea elementelor figurate, dar sunt mari n raport cu macromoleculele i,
teoretic, le-ar permite trecerea. ns, endoteliile sunt acoperite de glicocalix, i de un nveli celular slab ataat,
ambele ncrcate electronegativ, care mpiedic trecerea nu numai a macromoleculelor (albumina), ci i a
elementelor figurate electronegative (hematii) (Fridn V et al, 2011)5. Apariia albuminuriei atunci cnd este

18
alterat electonegativitatea glicocalixului endoteliilor, de exemplu, n caz de disfuncie endotelial (ateroscleroz,
hipertensiune arterial) sau prin blocarea VEGF n unele afeciuni (nefropatie diabetic, preeclampsie, tratament cu
bevacizumabuma), este un argument pentru importana endoteliului n realizarea filtrrii selective. Pe de alt parte,
aceasta explic de ce microalbuminuria face parte dintre semnele de disfuncie endotelial (Figura 3).

MEMBRANA BAZAL GLOMERULAR


Este o matrice acelular de care sunt ataate podocitele i celulele endoteliale, sintetizat de podocite, care
contribuie la realizarea selectivitii de dimensiune, form i sarcin.

Componentele principale ale MBG sunt colagenul tip IV, proteoglicanii i laminina. Colagenul tip IV nu pare s
contribuie semnificativ la realizarea selectivitii electrice, ceea ce explic proteinuria mic din sindromul Alport.
Proteoglicanii sunt compui dintr-o structur central proteic de care sunt ataai glicozaminoglicanii ncrcai
electronegativ, dar studiile experimentale nu suin rolul proteoglicanilor n realizarea restriciei de sarcin
electric. Lamininele sunt proteine heterotrimerice care se auto-asambleaz n structura MBG. Laminina 521
este crucial pentru funcia de filtrare, att la animale ct i la om, la care mutaia genei lamininei beta 2
determin apariia sindromul Pierson (sindrom nefrotic congenital asociat cu anomalii oculare) (Figura 3,
Figura 4). Este posbil ca hidratarea proteoglicanilor s realizeze un gel, care s fie responsabil de restriciile
de sarcin, dimensiune i structur teriar (Smithies O, 2003)6.

PODOCITELE
Sunt celule epiteliale nalt specializate, difereniate terminal, interpuse ntre membrana bazal a capilarului
glomerular i spaiul urinar, asemntor pericitelor. Podocitele nu se divid, dar mai recent a fost sugerat
posibilitatea i chiar modularea farmacologic a formrii de noi podocite din celule progenitoare renale (Poulsom
R, Little MH, 2009; Lasagni L et al, 2015)7 8.

Podocitele au o form particular: din corpul celular pornesc pocese pediculate majore care se divid succeesiv pn
la pedicele. Pedicele acoper n ntregime suprafaa peretelui capilar, dar ntre pedicele adiacente exist fante de
mici dimensiuni (47nm). Fantele sunt acoperite de o diafragm diafragma de filtrare - care constituie un tip de
jonciune intercelular de tip zonula adherens modificat (Figura 2, Figura 3) (Tryggvason K et al, 2006)9.

Domeniul bazal podocitar este ancorat de MBG prin 31 integrine i i distroglicani. Legarea implic poteine
transmembranare (tetraspanina - CD151) i conexiunea cu actina din citoschelet, la care particip integrin linked
kinaza (ILK). Ancorarea la MBG pare important pentru selectivitatea barierei de filtratare, deoarece oarecii
deficieni n integrine 3 sau 1 dezvolt proteinurie masiv, ca i cei deficieni n integrin linked kinaz. O
explicaie posibil este pierederea progresiv de podocite, deoarece n absena integrinelor nu poate fi realizat
legtura cu laminina din membrana bazal. Rolul integrin linked kinazei pare a fi de semnalizare.

Domeniul apical podocitar este acoperit de sialoproteine polianionice, n principal podocalixin, fixate de celul
prin proteine aflate n relaie cu scheletul de actin prin complexul ezrin - sodium-hydrogen exchange regulatory
cofactor (NHERF2).

Anularea sarcinilor negative ale podocalyxinei cu puromicin determin proteinurie i tergerea proceselor
pediculate. De aceea, se consider c elecronegativitatea polului apical limiteaz trecerea albuminei i permite
meninerea distanei dintre pedicele adiacente, podocalixina contribuind astfel i la meninerea/modificarea
formei pedicelelor i a fantelor de filtrare prin relaia cu actina.

Domeniul bazo-lateral al pedicelelor adiacente realizeaz diafragma de filtrare (slit pore membrane), care este
componenta final a barierei de filtrare glomerular. Ea acoper fantele dintre pedicele adiacente i este format
dintr-un complex de proteine - nefrin, NEPH-1, P-caderin, FAT-1, TRPC6 (transient receptor potential cation
channel, subfamily C, member 6) care sunt conectate cu citoscheletul de actin printr-o serie de proteine
adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein) sau NCK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor
protein) i susinute prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adherens (ZO-1) (Cheng H et al,
2010)10. Proteinele adaptoare au funcii catalitice i se comport ca sisteme de semnalizare intra- (ctre

a Bevacizumabum (Avastin) este un anticorp monoclonal anti-VEGF utilizat n terapia anti-neoplazic


19
citoschelet) i intercelulare. Deficiene genetice sau dobndite ale proteinelor aflate n componena diafragmei
de filtrare nefrina, podocina, CDAP2, TRPC6, NKC au fost asociate cu sindrom nefrotic, fie la animale de
experien, fie la om (Patrakka J et al, 2009)11.

FIGURA 4. Membrana de filtrare glomerular este format din endoteliu, membrana bazal a capilarului glomerular
i epiteliul visceral (podocitar) (STNGA SUS). Procesele pediculate ale podocitelor sunt intredigitate i acoper su-
prafaa fiecrei anse capilare (DREAPTA SUS). Fantele dintre pedicele sunt acoperite de diafragma de filtrare
(MIJLOC). Diafragma de filtrare este compus din nefrin, nefrina-1 (NEPH1), FAT-1, TRPC6 (transient receptor
potential cation channel, subfamily C, member 6) P-caderin i podocin. Diafragma de filtrare este ancorat la
pedicel prin proteine adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein), NCK (non-catalytic region of tyrosine kinase
adaptor protein) i susinut prin elemente ale complexului joncional de tip zonula adherens (ZO-1). Asocierea cu
actinina-4 face legtura cu filamentele de actin. Pedicele sunt ancorate de membrana bazal glomerular prin
integrine i dextroglicani. Proteinele transmembranare - tetraspanina ( CD151) - i integrin linked kinaza (ILK)
asigur i conexiunea cu actina din citoschelet. Glicocalixul este fixat la polul apical al pedicelului prin podocalixin
i are, de asemena, conexiuni cu citoscheletul prin complexul NHERF-2 (sodium-hydrogen exchange regulatory
cofactor) ezrin. Filamentele de actin (F-actin) sunt asociate i cu synaptopondina i se continu longitudinal de-a
lungul aceluiai pedicel (JOS).

Structura complicat a podocitelor este susinut de un citoschelet format din microtubuli de care se contecteaz
miofilamente compuse din actin, miozin-II, actinin-4 i vinculin. Filamentele de actin sunt conectate att
20
cu domeniul apical ct i cu cele bazal sau bazo-lateral i se continu longitudinal de-a lungul fiecrui pedicel.
Conectarea citoscheletului cu membrana bazal glomerular implic podocitul n asigurarea suportului structral
al capilarelor glomerulare iar asocierea sa cu miozin i, mai recent, cu sinaptopodin i CD2AP creaz
posibilitate de modificare a formei pedicelelor i de variaie a dimensiunilor fantelor de filtrare, implicit i a
permiselectivitii glomerulare. Acestea pot explica tergerea proceselor pediculate caracteristic sindromului
nefrotic (Mundel P et al, 2002)12. Pe de alt parte, pierderea podocitelor lipsete de suport peretele capilar, care
se poate deforma, deformare care iniiaz glomeruloscleroza.

Podocitele au o serie de funcii legate de bariera de filtrare (Tabelul I). n primul rnd, podocitele realizeaz
ultimul strat al barierei de filtrare diafragma de filtrare i prin ncrcarea electronegativ a glicocalixului
contribuie la prevenirea pierderii de proteine. De aceea, alterarea podocitar difuz determin proteinurie
sever (Jefferson JA et al, 2011)13.

Tabelul I. Caracteristici ale podocitului, funcii probabile i consecine posibile ale disfunciei

Caracteristica Funcii probabile Consecine posibile ale disfucniei


Glicocalix electronegativ Component major al barierei de filtrare Proteinurie
Diafragma de filtrare
Citoschelet bogat n actin Meninerea/modificarea formei tergerea procelselor pediculate
Sensor mecanic (diafragma de filtrare) podocitului i a fantelor de filtrare Proteinurie
Suportul structural al peretelui ansei Balonizarea peretelui ansei capilare
capilare Aderen la capasula Bowman
Sinechii Glomeruloscleroz
segmentar
Aparat secretor Sinteza (colagen tip IV) i remodelarea Modificarea membranei bazale
membranei bazale glomerulare (ngroare, dedublare, rupturi)
(metaloproteinaze) Proteinurie
Relaie structural cu endoteliul Meninerea endoteliului prin sinteza Alterarea endoteliului
de VEFG
Exprimarea de receptori pentru Meninerea/adaptarea diafragmei de Reorganizarea citoscheletului, a
angiotensin, aldosteron, vitamin D filtrare la condiiile hemodinamice diafragmei de filtrare (deficit de
nefrin) i a membranei bazale
glomerulare (exces de colagen)
Proteinurie
Exprimarea de Toll-like 4 receptori Participare n aprarea imun nscut Reorganizarea citoscheletului i a
(patogeni sau proteine mondificate n diafragmei de filtrare Proteinurie
spaiul Bowman)

Citoscheletul bogat n actin, n relaie cu mecanosenzorul reprezentat de difragama de filtrare (TRPC6) i cu


sistemele enzimatice care permit contracia (miozina, actinina 4, sinaptopondina) permite n primul rnd
asigurarea dinamic a formei i a dimensiunilor fantelor de filtrare i previne proteinuria. Reorganizarea
citoscheletului i a diafragmei de filtrare ar explica tergerea proceselor pediculate. n al doilea rnd, podocitul
asigur rezistena structural a peretelui ansei capilare, expus unei presiuni substanial mai mari (60mmHg)
dect alte capilare din organism. n absena podocitelor, peretele capilar se poate baloniza i n urma contactului
cu peretele visceral al capsulei Bowman, este iniiat formarea de sinechii, urmate de glomeruloscleroz focal
(Jefferson JA et al, 2011).

Podocitele, prin aparatul secretor, sunt implicate n sinteza, meninerea i modificarea membranei bazale
glomerulare. Ele produc att colagenul IV necesar formriii ct i metaloproteinaze necesare remodelrii
membranei bazale glomerulare. Modificarea produciei acestor componente se poate traduce prin ngroarea,
dedublarea sau rupturi ale membranei bazale (Jefferson JA et al, 2011).

Podocitele se afl n relaie funcional cu endoteliul prin secreia de VEFG, care asigur integritatea stratului
endotelial al barierei de filtrare. Pe de alt parte, ele exprim receptori pentru angiotensin i aldosteron, la a
cror stimulare reacioneaz prin reorganizarea citoscheletului, a geometriei fantelor de filtrare i a structurii
diafragmei de filtrare sau a membranei bazale (exces de colagen). Aceti receptori constituie inta terapeutic
pentru antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron i explic utilitatea acestor ageni terapeutici n
ncetinirea progresiei nefropatiilor proteinurice. Podocitele exprim i receptori pentru vitamina D, ceea ce

21
mpreun cu efectul inhibitor al vitaminei D asupra sistemului renin angiotensin ar explica reducerea
proteinuriei dup administrarea activatorilor reeptorilor vitaminei D (Jefferson JA et al, 2011).

n sfrit, la suprafaa podocitelor au fost demonstrai receptori de tip Toll-like 4, ceea ce aduce n discuie
participarea podocitelor n sistemul imunitii nnscute. Stimularea receptorilor Toll-like 4 de ctre proteine
anormale sau antigene microbiene ajunse n spaiul Bowman ar contribui la realizarea proteinuriei prin
reorganizarea diafragmei de filtrare i generarea de radicali oxidani (Jefferson JA et al, 2011).

MEZANGIUL
Este structura axial care susine i organizeaz capilarele glomerulare; este format din celulele i matricea
mezangial (vezi Figura 1, Figura 2). n zonele de vecintate cu peretele capilar, celulele mezangiale se afl n
contact direct cu endoteliile, iar membrana bazal glomerular este mai ngroat i mai sinuoas. Lipsa statului
podocitar n aceste zone faciliteaz accesul direct al macromoleculelor (inclusiv antigene i anticorpi) la ceulele
mezangiale. n hilul glomerulului, mezangiul se continu i extraglomerular, ca parte a aparatului
juxtaglomerular.

CELULELE MEZANGIALE
Sunt celule stelate, dispuse n numr de una, maxim dou, n centrul ariilor mezangialea; au origine comun cu
pericitele. Prelungirile lor citoplasmatice se pot extinde de-a lungul capilarelor, insinundu-se chiar ntre
endotelii i membrana bazal glomerular, proces mult accentuat n glomerulonefritele mezangio-capilare
(Schlndorff D et al, 2009)14.

Celulele mezangiale constituie suportul central structural al anselor capilare. Dealtfel, au fost tradiional
privite ca pericite. Ele au o reea citoplasmatic abundent de filamente contractile - actin i miozin - prin care
pot interveni n reglarea fluxului sangvin, a suprafeei de filtrare i, prin interaciune cu podocitele, a
permeabilitii barierei de filtrare. Astfel, contracia mezangial determin reducerea fluxului sanguin, a
suprafeei i permeabilitii membranei de filtrare, scznd filtratul glomerular. n acelai timp, celulele
mezangiale se comport ca un mecano-senzor, reacionnd la stresul de tensiune din peretele capilar prin
generarea de factori solubili (TGF-, VEGF) i activarea mai multor ci de semnalizare intercelulat.

Controlul contraciei celulelor mezangiale se realizeaz prin receptorii pentru vasopresin, angiotensin II,
noradrenalin, factor natriuretic atrial, tromboxan A2 i leucotriene pe care i exprim, dar i prin sinteza local
de prostaglandine, n special de PgE2 care prin aciune auto- i paracrin determin relaxarea celulelor
mezangiale n special prin deschiderea canalelor dependente de cGMP, ceea ce reprezint un mecanism
contrareglator la aciunea diverselor substane care contract mezangiile (Madsen KM et al, 2008)15.

O alt funcie a acestor celule este sinteza matricei mezangiale.

Celulele mezangiale au i funcie fagocitar. Ele intervenin n clearance-ul macromoleculelor ajunse la acest
nivel din circulaia sistemic sau din urina primitiv - inclusiv antigene i complexe imune circulante sau
formate in situ, pe care le preiau prin fagocitoz, macro- sau micropinocitoz, respectiv dependent de receptori
specifici. Astfel, celulele mezangiale exprim receptori pentru LDL, receptori Fc pentru IgG (dar nu i pentru IgA).
n acelai timp, celulele mezangiale sunt implicate n fagocitoza celulelor apoptotice.

Pe de alt parte, celulele mezangiale pot fi asociate imunitii nnscute, deoarece exprim i receptori pentru
lectine, inclusiv de tip Toll-like. Expresia acestor receptori crete n condiii de inflamaie, iar stimularea lor cu
antigene, de exemplu acizi nucleici coninui n complexele imune depuse n mezangiu n crioglobulinemia din
infeciile cu virusul hepatitei C sau n boala lupic, poate declana sinteza de citokine i chemokine b, genernd
inflamaie local (Schlndorff D et al, 2009).

Stimularea receptorilor exprimai de celulele mezangiale pentru diverse citokine TNF-, TGF-, PDGF poate
determina modificarea fenotipului celular ntr-unul pro-inflamator i proliferativ, fenotip ntlnit n diverse
agresiuni glomerulare i implicat n patogenia anumitor glomerulopatii (de exemplu, boala Berger) (Moura IC et

a Aria mezangial constituie zona delimitat ansele capilare din imediata vecintate.
b Chemokinele sunt citokine care induc chemotaxie pentru celulele responsive aflate n vecintate
22
al, 2008)16.

Celulele mezangiale nu pot fi privite ca o insul izolat n interiorul glomerulului. Ele funcioneaz integrat cu
celulele endoteliale i podocitele pentru realizarea funciilor glomerulare. Astfel, PDGF-B (platelet derived growth
factor B) produs de endotelii interacioneaz cu receptorii PDGFR-B ai celulelor mezangiale pentru a le stimula
proliferarea i diferenierea, iar factori secretai de mezangiu contribuie la dezvoltarea capilarelor. n absena
VEGF produs de podocite, endoteliile nu mai secret PDGF-B, ceea ce mpiedic creterea celulelor mezangiale,
rezultnd eventual mezangioliz. Pe de alt parte, angiotensina i aldosteronul originare n aparatul
juxtaglomerular i exercit funciile contractile i metabolice i la nivelul celulelor mezangiale, astfel nct
mezangiul reacioneaz i la stimuli provenind din tubi.

Diferite chemokine secretate de podocite (CCL19, CCL21), respectiv de celulele mezangiale (CXCL12) permit, prin
interaciunea cu receptorii corespunztori, coordonarea activitii celor dou tipuri de celule, ceea ce este impor-
tant n organogenz. Deasemenea, continuitatea mezangiului intra-glomerular cu cel extraglomerular, asigur
corelaia funcional a celulelor mezangiale cu semnalele generate de macula densa (Schlndorff D et al, 2009).

MATRICEA MEZANGIAL
Umple spaiul dintre celulele mezangiale, are o structur similar dar nu identic cu a MBG, este PAS pozitiv i
la impregnaia argentic are aspectul unei reele laxe. Proteinele majore ale microfibrilelor sunt fibrilina-1 i
fibrilina-2, alturi de care se gsesc n matricea mezangial proteine precum lanul i 2 al colagenului de tip
IV, colagen de tip V, fibronectin i proteoglicanii perlecan i bamacan (Clapp WL, 2009)17.

Caracterul fibrilar se datoreaz prezenei a numeroase microfibrile neramificate cu un diametru de 10-12 nm i


care conecteaz prelungirile celulelor mezangiale de MBG prin intermediul receptorilor membranari din clasa -
integrinelor. Interconexiunea celulelor mezangiale cu matricea mezangial este implicat n migrarea, contracia
i ancorarea celulelor mezangiale, dar i n transmiterea de semnale despre stresul mecanic, care permit reglarea
sintezei mediatorilor vasoactivi i a matricei mezangiale (Rupprecht HD et al, 1996)18.

RELAIILE DINTRE POPULAIILE CELULARE ALE NEFRONULUI N MENINEREA BARIEREI DE


FILTRARE GLOMERULAR
Vecintatea dintre diferitele celule ale nefronului permite schimbul continuu de mediatori solubili, care
difuzeaz rapid prin interstiiu i membrana bazal glomerular.

Figura 5. Relaiile funcionale dintre celulele nefronului (aldosteron Ald; angiopoietine - Ang-1, Ang-2; angiopoietin
like factor 4 - ANGTL-4; endotelina ET; angiotensina II - Ang II; hepatocyte growth factor HGF; insulin growth factor
IGF; oxidul nitric NO; patelet derived growth factor PDGF; transforming growth factor - TGF-; vascular
endothelial growth factor VEGF) (explicaii n text)

Podocitele produc factori de cretere care susin integritatea endoteliului vascular endothelial growth factor
(VEGF), angiopoietine (Ang-1, Ang-2) i angiopoietin like factor 4 (ANGTL-4) - iar endoteliul contribuie la

23
meninerea populaiei de podocite prin insulin growth factor (IGF) i hepatocyte growth factor (HGF), n timp ce
endotelina (ET) i oxidul nitric (NO) sunt produse de ambele celule pentru susinere reciproc.

Asemntor, celulele mezangiale i endoteliile i asigur reciproc regenerarea prin patelet derived growth factor
(PDGF) i NO, ca i mezangiile cu podocitele.

i nefrocitele tubului contort proximal particip, prin sinteza angiotensinei II (Ang II) i a aldosteronului (Ald), la
modularea mezangiilor i a podocitelor, n timp proliferearea lor este asigurat i de PDGF i transforming
growth factor (TGF-) (Figura 5).

Aceste relaii funcionale, care abia ncep s fie descifrate, pot fi importante att pentru meninerea
funcionalitii barierei de filtrare sau pentru nelegerea mecanismelor patogenice, ct mai ales pentru
organogenez, atunci cnd i producia coordonat de chemokine devine important (Haraldsson BS, 2011)19.

CAPSULA BOWMAN
Cuprinde, ca o cup, glomerulul. Este format din dou foie, cea visceral acoperind capilarele glomerulare (vezi
mai sus Podocitele) i cea parietal care se continu la nivelul polului vascular i delimiteaz ntre ele spaiul de
filtrare, denumit i spaiu urinar i se deschide n tubul contort proximal (vezi Figura 1, Figura 2).

Epiteliul parietal al capsulei Bowman se continu cu epiteliul visceral la nivelul polului vascular, n timp ce la
polul urinar tranziia spre epiteliul de tip columnar al tubului proximal se realizeaz brusc. Este constituit dintr-
un singur rnd de celule plate, asemntoare celulelor scuamoase, cu o nlime de 0,1-0,3 mm i care prezint
un cil lung central i eventual microvili cu lungime de 600 nm (Madsen KM et al, 2008)20. Aceste celule exprim
caderine, factori de transcripie, citokeratine, dar nu exprim i marker-i ai podocitelor (Clapp WL, 2009).
Organitele celulare sunt slab reprezentate (aparat Golgi, mitocondrii de mici dimensiuni i numeroase vezicule)
(Madsen KM et al, 2008). Celulele epiteliale au un potenial marcat de proliferare, fiind implicate n apariia
semilunelor asociate injuriilor glomerulare severe i care obtureaz treptat camera de filtrare; stimulii principali
implicai n proliferarea din glomerulonefritele rapid progresive (cu semilune) sunt fibrina i hematiile care apar
n spaiul capsular secundar rupturilor membranei bazale glomerulare.

Membrana bazal a capsulei Bowman are o structur lamelar, o grosime de 1200-1500nm (grosime care
scade brusc la nivelul polilor vascular i urinar) (Madsen KM et al, 2008 i exprim predominant lanul 6 al
colagenului de tip IV i bamacan (proteoglican din clasa condroitin sulfatului) (Clapp WL, 2009)21.

24
GLOMERULOPATIILE DATE GENERALE
Gabriel Mircescu, Gabriel tefan

Glomerulopatiile sunt entiti anatomo-clinice definite prin relaia dintre manifestri clinice i de laborator -
sindrom nefritic acut sau cronic, sindrom nefrotic, HTA i insuficien renal - cu anumite leziuni histopatologice
ale rinichiului, nu boli propriu-zise.
Etiologia glomerulopatiilor este n mare parte necunoscut, par datorate n majoritatea cazurilor de o combinaie
de factori de mediu i genetici. Totui, proporia celor cu etiologie precizat secundare crete n defavoarea
celor primitive (fr cauze identificabile).
Mecanismele patogenice sunt n general imunologice.
Dei nu au o prevalen mare, au un impact social deosebit, deoarece constituie una dintre cauzele frecvente de
iniiere a tratamentului substitutiv renal.

n sens morfopatologic, termenul de glomerulonefrit desemneaz leziuni inflamatorii (proliferative) ale


corpusculului renal, n timp ce acela de nefropatie glomerular, leziunile non-inflamatorii ale corpusculului
renala. n ambele situaii, exist i leziuni ale ale tubilor, interstiiului i ale vaselor renale. Glomerulonefritele i
nefropatiile glomerulare pot fi ncadrate ca glomerulopatii.

Glomerulopatiile se pot manifesta din punct de vedere clinic prin sindrom nefritic (acut sau cronic), sindrom
nefrotic, hipertensiune arterial secundar i insuficien renal, izolate sau asociate n diferite combinaii.

Etiologia i mecanismele patogenice ale glomerulopatiilor sunt cunoscute numai n mic msur. De aceea,
abordarea lor clinic se bazeaz nc pe asocierea unor tipuri definite de leziune histopatologic cu o anume
combinaie de manifestri clinice i evolutive (Tabelul II).

Tabelul II. Tipuri histopatologice de glomerulopatii i modul obinuit de prezentare clinic

Tip histopatologic Frecven* Prezentare clinic uzual


1. Glomerulonefrita proliferativ endocapilar 1-5%
Sindrom nefritic acut
2. Glomerulonefrita proliferativ extracapilar 15-22%
3. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA 25-40% Sindrom nefritic cronic
4. Nefropatie cu leziuni glomerulare minime 5-20%
5. Glomeruloscleroz focal i secundar 12-15%
Sindrom nefrotic
6. Nefropatie membranoas 10-23%
7. Glomerulonefrit membrano-proliferativ 5-12%
22 23
* Frecvene minime i maxime raportate de registrele de biopsii renale italian , ceh i n cazuistica personal

Ca urmare, glomerulopatiile sunt entiti anatomo-clinice i nu boli propriu-ziseb. ns, prin utilizarea n practic
a acestor entiti anatomo-clinice a devenit posibil, n unele situaii, identificarea de etiologii i de mecanisme
patogenice precise, responsabile de un anumit tip de leziune glomerular, cu alte cuvinte au fost definite boli. De
aceea, evoluia cunoaterii restrnge progresiv domeniul glomerulopatiilor cu etiologie necunoscut primitive
sau idiopatice n favoarea celor cu etiologie identificat, secundare.

Glomerulopatiile pot reprezenta afectri primitive renale sau pot fi secundare, parte a unui proces patologic
sistemic (de exemplu, n lupusul eritematos sistemic). De obicei, mecanismele patogenice sunt imunologice, n
relaie mai mult sau mai puin evident cu infecii sau cu al factori de mediu. n acelai timp, anomaliile genetice

a Leziunile directe ale endoteliului capilarelor glomerulare, cum sunt cele din sindromul hemolitic uremic sau din sindromul
HELP, nu sunt incluse ntre glomerulopatii, dei n esen, exist leziuni ale ghemului capilar glomerular.
b Pentru definirea unei boli este necesar (i) s existe un agent etiologic demonstrat, (ii) leziunile anatomice s fie univoc de-

terminate de agentul etiologic, (iii) relaia dintre agentul etiologic i leziunile anatomice s fie reprodus ntr-un model ex-
perimental (postulatele lui Koch). n cazul glomerulopatiilor, acelai agent etiologic poate determina leziuni diferite, diferii
ageni etiologici pot determina acelai tip de leziune i pot exista treceri dintr-o form histopatologic n alta sau suprapu-
neri ale unui nou tip de leziune peste una preexistent. De aceea, utilizarea termenului de boal trebuie restrns la pui-
nele situaii n care sunt ntrunite cele trei criterii ale definiiei.
25
sunt tot mai mult incriminate.

Modul de evoluie a glomerulopatiilor are, deasemenea, relevan clinic. Astfel, degradarea acut (ore-zile) sau
subacut (sptmni, luni) a funciei renale este frecvent n glomerulonefritele proliferative, n care
prognosticul depinde critic de rapiditatea interveniei terapeutice, deci, de diagnosticul precoce. Pe de alt parte,
degradarea funcional renal cronic (luni-ani) este mai des ntlnit.

Glomerulopatiile nu sunt afeciuni frecvente. Astfel, n dou studii care au utilizat diagnosticul prin biopsie
renal, incidena glomerulopatiilor a fost de 126 (Australia)24 i 52 (nordul Germaniei)25 per milion populaie
(pmp), pentru rate ale biopsiei de 215 i respectiv 66 pmp (Briganti EM et al, 2001; Braun N et al, 2011).
Extrapolat la Romnia, ar reprezenta 1.250-2.500 de cazuri noi pe an. Cu toate acestea, o proporie important a
pacienilor care ncep tratamentul de substituie a funciilor renale - unul din cinci n Marea Britanie26, unul din
ase n Romnia27 i n SUA28 - sufer de glomerulopatii (Farrington K et al, 2009; Registrul Renal Romn, 2011;
Chen SC, 2008). Deci, dei sunt relativ rare, glomerulopatiile au consecine sociale importante.

Cele mai multe dintre glomerulopatii apar mai des la brbat dect la femeie, iar frecvena lor este influenat de
vrst: unele au distribuie bimodal (nefropatia cu leziuni glomerulare minime), altele caracterizeaz vrsta
adult (nefropatia cu depozite mezangiale de IgA, glomerulonefrita membrano-proliferativ), adolescena
(nefropatia din purpura Henoch-Schnlein) sau vrsta naintat (vasculitele pauci-imune).

n experiena noastr, cea mai frecvent glomerulopatie primitiv diagnosticat prin biopsie renal este cea cu
depozite mezangiale de IgA (28%), urmat de cea membranoas (25%), de cea cu leziuni minime (20%), de
glomeruloscleroza focal i segmentar (15%) i de glomerulonefrita membrano-proliferativ (12%) (Tabelul
II). Dei aceste frecvene sunt numai orientative, deoarece sunt mult influenate de indicaia pentru biopsie i de
frecvena biopsiilor, ele sunt un reper util pentru practica nefrologic curent.

26
SECIUNEA I
GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFRITIC ACUT
Sindromul nefritic acut

Glomerulonefritele proliferative endocapilare asociate infeciilor

Glomerulonefrite proliferative extracapilare


prin anticorpi anti-membran bazal glomerular
pauci-imune
prin complexe imune

27
SINDROMUL NEFRITIC ACUT
Gabriel Mircescu

Elementele sindromului nefritic acut sunt:


a

- modificri ale urinei: hematurie (eventual macroscopic, cu hematii dismorfe i acantocite), cilindri hematici
sau hemoglobinici (i granuloi), leucociturie (inferioar hematuriei) - sediment urinar activ - i proteinurie
(peste 0,5/zi, dar de obicei sub 3,5g/zi);
- oligurie, retenie de sare i ap cu hipervolemie consecutiv, determinnd edeme i hipertensiune arterial
secundar;
- reducerea acut, variabil, a filtratului glomerular (creterea a creatininei serice).
Ele se instaleaz acut (ore, zile) i pot avea intensiti diferite n funcie de tipul histologic de glomerulonefrit i de
particularitile clinice ale pacientului, dar modificrile sedimentului urinar sunt constante.
Sindromul nefritic acut reflect leziuni ale capilarelor glomerulare, de regul proliferative, aprute de novo sau
suprapuse unei nefropatii glomerulare prexistente.
Constituie o urgen medical.

ELEMENTELE SINDROMULUI NEFRITIC ACUT


Hematuria este de obicei macroscopic, urin roie strlucitoare, tulbure-roietic cu aspect de spltur de
carne sau numai tulbure. Uneori poate fi brun, cu aspect de Coca Cola, atunci cnd petrece mult timp n vezic
(oligurie) i din cauza expunerii ndelungate la urina cu pH acid se formeaz clorhidratul de hematin. Rareori,
aspectul urinei nu este modificat, hematuria fiind constatat doar la testare cu bandeleta indicatoare sau la
examen microscopic (hematurie microscopic).

Hematiile au conturul neregulat, sunt de forme diferite, fragmentate, au diametre inegale i sunt mai palide
(hematii dismorfe); pot fi evideniate hematii cu form bizar rezultnd din extruzia citoplasmei prin
membrana lezat a hematiei (acantociteb celule Mickey Mouse). Asocierea dintre o proporie mai mare de
80% hematii dismorfe i una mai mare de 5% de acantocite indic cu o probabilitate mai mare de 90% originea
glomerular a hematuriei (Cameron JS; 2004)29. Atunci cnd exist leziuni severe ale capilarelor glomerulare (de
exemplu, n glomerulonefrita cu proliferare extracapilar), hematiile izomorfe i cele dismorfe pot fi n proporii
aproape egale.

Cilindri hematici certific, deasemenea, leziunea glomerular, ca i cei hemoglobinici (rezultai din
impregnarea matricei cilindrilor cu hemoglobina provenit din hematiile lezate). Cilindri hematici sunt
considerai patognomonici pentru sindromul nefritic acut. Pot fi asociai i cilindri de alte tipuri (hialini,
granuloi, chiar leucocitari) a cror semnificaie diagnostic este ns mai redus.

Examenul sedimentului urinar evideniaz n sindromul nefritic acut i leucocite, ca expresie a procesului
inflamator glomerular, dar leucocituria este inferioar hematuriei.

Asocierea hematuriei cu hematii dismorfe (acantocite) cu cilindri hematici i leucociturie definete sedimentul urinar
activ, care este caracteristica cea mai constant a sindromul nefritic acut.

Proteinuria este ntotdeauna mai mare 1-2g/zi, dar nu depete n cele mai multe situaii 3,5g/zi. O proteinurie
de domeniu nefrotic asociat unui sediment de tip nefritic sugereaz mai curnd fie leziuni de glomerulonefrit
membrano-proliferativ, primitiv sau secundar (LES, crioglobulinemii), fie suprapunerea leziunilor
prolifertive peste o nefropatie preexistent.

a Sindrom (din greaca veche: syn mpreun i dramein alearg) asociere de semne i simptome
b Din greaca veche, acanthus spin, ghimpe
28
n practic, testarea curent a urinei se face cu bandelet indicatoare, examenul microscopic al urinei nefiind efectuat
de rutin. De aceea, asocierea de hematurie cu proteinurie la examenul cu bandelet indicatoare ntr-un context clinic
sugestiv ridic suspiciunea de sindrom nefritic acut i impune examen microscopic al sedimentului urinar.

Oliguria, edemele i hipertensiunea arterial. Oliguria este o consecin direct a leziunii capilarelor
glomerulare. Reducerea filtratului glomerular determin creterea reabsoriei tubulare proximale a sodiului i a
apei, rezultnd concentrarea urinei i reducerea fraciei filtrate a sodiului sub 1%. Scderea eliminrii urinare a
sodiului este urmat de retenie de ap, cu edeme, hipervolemie i hipertensiune arterial consecutiv. De
aceea, hipertensiunea din sindromul nefritic acut este sistolo-diastolic i moderat. Aceast succesiune de
evenimente este ntlnit constant n glomerulonefritele proliferative endocapilare, dar poate lipsi n cele
proliferative extracapilare.

Reducerea filtratului glomerular este o consecin a leziunii capilarelor glomerulare. Prin definiie, reducerea
filtratului glomerular trebuie s fie acut sau subacut, dar depinde de tipul de leziune glomerular. De exemplu,
poate fi marginal n glomerulonefritele proliferative endocapilare, este rapid progresiv i domin tabloul clinic
n cele proliferative extracapilare i poate apare la bolnavi cu reducerea anterioar a filtratului glomerular n
cazul suprapunerii leziunilor proliferative peste o glomerulopatie preexistent..

Filtratul glomerular este dificil de evaluat prin mijloacele clinice uzuale n sindromul nefritic acut. Rezultatele
clearance-ului determinat nu sunt interpretabile, deoarece fluxul sanguin, secreia i reabsorbia tubular ca i
producia endogen a indicatorilor utilizai curent (uree, creatinin) sunt instabile n condiiile inflamaiei acute
glomerulare. Nici formulele de estimare a filtratului glomerular nu au fost validate n aceste condiii. De aceea, de
utilitate clinic este numai variaia creatiniei serice.

Caracterul acut. Manifestrile sindromului nefritic acut se instaleaz n ore sau zile (rar n sptmni sau luni).
Poate apare att la persoane fr afectare renal anterioar ct i la persoane cu o glomerulopatie cunoscut. n
ambele situaii, trebuie considerat urgen medical.

ABORDAREA SINDROMULUI NEFRITIC ACUT


Sindromul nefritic acut este o urgen medical. Oliguria cu urini modificate la aspect, la un pacient cu
oligurie, eventual cu edeme i HTA, rapid instalate, impune testarea urinei cu bandelet indicatoare. Dac se
decelaz hematurie (mai mult de ++) i proteinurie (mai mult de +) pacientul va fi referit ctre un serviciu
specializat pentru determinarea rapid a creatininei serice i examenul microscopic al sedimentului urinar.

Dac sindromul nefritic acut este confirmat, paii diagnostici urmtori sunt orientai de (i) existena istoricului
de boal renal i de (ii) nivelul complementului seric (Figura 6).

n lipsa istoricului de boal renal, existena unei infecii n antecedente (faringo-amigdalit cu adenopatie
latero-cervical i febr, infecii cutanate cu piogeni, abcese viscerale/dentare, febr; unt vetriculo-
atrial/proteze vasculare sau valvulare, febr i valvulopatie, abcese viscerale, osteomielita) poate indica n
asociere cu reducerea compementului, o glomerulonefrit proliferativ asociat infeciilor.

Dei stricto senso nu sunt glomerulopatii, sindromul hemolitic-uremic (anemie hemolitic microangiopatic i
manifestri cerebrale frecvente) i ateroembolismul renal (ateroscleroz manifest i intervenii
endovasculare) pot determina sindrom nefritic acut asociat cu un nivel redus al complementului.

Dac nivelul complementului este normal, intr n discuie boala prin anticorpi anti-MBG (hemoptizii, anticorpi
anti-membran bazal glomerular), vasculite sistemice sau localizate exclusiv renal ANCA(+) (poliangeita
microscopic, granulomatoza asociat cu poliangeit microscopic, sindromul Churg-Strauss) sau purpura
Henoch-Schnlein (purpur, artrit, manifestri digestive).

Istoricul pozitiv de boal renal aduce n discuie atunci cnd este asociat cu un complement sczut, lupusul
eritematos sistemic sau crioglobulinemiile (deobicei secundare infeciilor cu virsul heptitei C, rareori primitive)

a Pot fi luate n discuie i alte infecii (vezi Glomerulonefrite proliferative endocapilare acute)
29
i mai rar alte glomerulonefrite membrano-proliferative.

Figura 6. Diagnosticul sindromului nefritic acut (GN glomerulonefrit). * - pot asocia proteinurie nefrotic sau
sindrom nefrotic

Atunci cnd complementul este normal, poate fi vorba despre o nefropatie cu depozite mezangiale de IgA sau,
mult mai rar, de o nefropatie glomerular membranoas.

30
GLOMERULONEFRITELE PROLIFERATIVE ENDOCAPILARE ASOCIATE
INFECIILOR
Simona Hildegrad Stancu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni rare, mai frecvente la copil i n regiunile n curs de dezvoltare. Numai cea post-streptococic apare
dup rezoluia infeciei, celelalte (stafilococ sau ali germeni) evolueaz n timp ce infecia este n curs, favorizate
de condiii pre-existente (diabet zaharat, droguri IV, valvulopatii etc).
Mecanismul patogenic este imunologic, prin complexe imune i eventual auto-imunitate (crioglobuline cu aciune
de factor reumatoid). Antigenele nu sunt cunoscute; n cele post-streptococice antigenele candidate sunt
receptorul pentru plasmin asociat nefritei (NPlr) i exotoxina streptococic B (SPeB).
Localizarea subendotelial a complexelor, n vecintate cu sngele, permite activarea intens n lumenul capilar a
coagulrii, fibrinolizei i complementului ca i accesul nemijlocit al leucocitelor, explicnd proliferarea intens
endocapilar.
Leziunile caracteristice sunt proliferarea difuz intens intracapilar, cu dominana neutrofilelor, depozitele iniial
subendoteliale, ulterior subepiteliale (humps) i mezangiale, coninnd dominant sau co-dominant C3. Asociat
infeciilor stafilococice pot exista depozite co-dominante IgA-C3. n cele non-streptococice, aspectul poate fi i
membrano-proliferativ.
Tabloul clinic asociaz sindrom nefritic acut cu manifestri ale infeciei cauzale i ale mecanismelor patogenice
imunologice (scderea pasager a C3, C4, crioglobulinemie, factor reumatoid). Biopsia renal este deobicei
necesar pentru diagnostic.
Evoluia depinde de etiologie. n cele post-streptococice, evoluia este auto-limitat, cu recidive extrem de rare.
Complicaiile sunt mai rare la copii i tineri, la care vindecarea este regula, n timp ce la vrstnici, complicaiile
sunt mai frecvente, ca i cronicizarea. n cele non-streptococice, evoluia depinde de controlul infeciei cauzale.
Tratamentul este deobicei suportiv. Imunosupresia este indicat numai atunci cnd exist proliferare
extracapilar n majoritatea glomerulilor i infecia cauzal este stpnit.

31
CAZ CLINIC
Simona Stancu

ANAMNEZA
Un pacient n vrst de 50 ani este transferat dintr-un alt spital pentru oligurie cu urini hipercrome, edeme la
membrele inferioare, valori crescute ale presiunii arteriale i dispnee de decubit.
Cu trei sptmni naintea internrii a acuzat odinofagie, frisoane, curbatur. i-a autoadministrat antipiretice,
cu ameliorarea simptomelor.
Cu o sptmn naintea internrii, apar brusc tuse seac, edeme palpebrale i la membrele inferioare. Remarc
oligurie cu urini hipercrome i consult medicul de familie. Acesta menioneaz HTA (160/90mmHg), raluri la
ambele baze i prescrie tratament cu Zinnat 1gx2/zi. Dup trei zile de tratament, tusea se accentueaz i apare
dispnee de repaus. Internat ntr-un alt spital, se gsesc hematurie microscopic, valori crescute ale creatininei
serice (1,4mg/dL), titru ASLO mare (600UI/mL) i este transferat n serviciul de nefrologie.
Antecedentele heredo-colaterale i personale sunt necaracteristice.

SIMPTOMATOLOGIE
La internare, pacientul este afebril, are ortopnee; PA 160/90mmHg, AV 78/min, regulat. Se deceleaz edeme la
membrele inferioare, raluri subcrepitante la ambele baze. Urina are aspect de zeam de carne iar diureza este
de 800mL/24h. Amigdalele sunt hipertrofice, criptice, cu depozite glbui.
Datele de laborator arat Hemogram
anemie uoar i leucocitoz cu Hb 12g/dL
3
teste de inflamaie intens Leucocite 9200/mm
pozitive. Neutrofile 67%
3
Trombocite 187.000/mm
Funcia renal este moderat Inflamaie
afectat, dar creatinina seric VSH 83mm/1 or
PCR 26mg/dL
este n cretere. Examenul de
Uree seric 60mg/dL
urin confirm oliguria cu Creatinin seric 1,6mg/dL
capacitate de concentrare Explorri imunologice
conservat, proteinuria este C3 (N 90-120mg/dL) 9mg/L (normal 90-120mg/dL)
moderat, iar n sediment exist C4 (N 10-40mg/dL) 45mg/dL (normal 10-40mg/dL)
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8UI/mL (normal<14UI/mL)
hematii dismorfe i acantocite
Crioglobuline Absente
i cilindri hematici. Leucocituria ANA Negativ
este inferioar hematuriei. pANCA (N 8-18UI/mL) Negativ
cANCA (N 8-18UI/mL) Negativ
Retenia hidro-salin este Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) Negativ
confirmat de examenul Anticorpi anti-VHC Negativ
radiologic (staz venoas Anticorpi anti-VHB Negativ
pulmonar, opacifierea ASLO 402UI/mL (normal <240UI/mL)
Examen de urin
sinusurilor) i de bioimpedan
Volum 800mL
(exces lichian 5L). Densitate 1024
Examenele serologice relev Proteine 1,8/24 ore
3
Sediment 250 hematii/mm , hematii dismorfe, acantocite
scderea izolat a C3 i 40 leucocite/mm
3

creterea titrului ASLO. 3


8 cilindri/mm , hematici i hialini
Exudat faringian Streptococ hemolitic absent
DIAGNOSTIC
Bioimpedan multifrecven (BCM) Exces lichidian 5L
Asocierea oliguriei cu EKG Aspect normal
modificrile sedimentului Rx corp-pulmon Staz venoas
urinar (hematurie cu hematii Opacifierea sinusurilor costo-diafragmatice
dismorfe i acantocite, cilindri Profil cardiac normal
Echografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni normale
hematici), cu reducerea
Uretere, vezic urinar cu aspect normal
filtratului glomerular instalat

32
n decurs de 2-3 sptmni (creatinin seric progresiv crescut) i retenia hidro-salin (edeme, HTA, staz
pulmonar) atest sindromul nefritic.
n lipsa afectrii renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), valorile reduse
ale complementului seric (C3) sugereaz o glomerulonefrit proliferativ post-streptococic. Angina febril
anterioar i titrul ASLO care scade n dinamic, susin etiologia streptococic i exclud o alt cauz infecioas.
Absena manifestrilor sistemice, alterarea discret a funciei renale i tabloul imunologic (scderea fraciei C3 a
complementului, ANCA i anticorpi anti-MBG abseni) exclud o glomerulonefrit proliferativ extracapilar.
Glomerulonefrita membrano-proliferativ primitiv sau secundar, inclusiv cea determinat de lupusul
eritematos sistemic, sugerate de hipocomplementemie, par puin probabile (proteinurie non-nefrotic i
serologie negativ).
Biopsia renal practicat pentru confirmarea diagnosticului arat aspectul tipic de proliferare endocapilar, cu
depozite n ghirlande(la imunofluorescen) i sub form de humps pe versantul extern (la microscopie
optic i electronic) (Figura 7).

A)
Figura 7. Glomerulonefrit proliferativ endocapilar (Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr
Eugen Mandache)
A) MO. Coloraie cu albastru de toluidin. n stnga, ob. 20x proliferare endocapilar intens ocupnd n
ntregime lumenul anselor capilare. Hipercelularitate mezangial i infiltrat cu polimorfonucleare (anse
capilare, interstiiu). n dreapta, ob 100x, depozite subepiteliale (humps sgei pline),
polimorfonucleare n vecintatea depozitelor (sgei); podocit (sgei punctate).

B)
B) Imunofluorescen ob 20x depozite granulare (C3) n mezangiu i pe versantul extern al anselor
capilare (aspect de ghirlande).
33
Pod

MBG
H
PMN

C)
C) Depozit (H humps) pe versantul extern al membranei bazale glomerulare (MBG). tergerea
proceselor pediculate ale podocitului (Pod). Granulocit n interiorul capilarului glomerular (PMN).

Diagnosticul a fost de glomerulonefrit proliferativ endocapilar post-streprococic.


Este de remarcat c dei glomerulonefrita post-streptococic este o afeciune mai frecvent la copii, adolesceni
i la aduli tineri, n cazul de fa a aprut la vrsta de 50 ani. Diagnosticul a fost ntrziat deoarece asocierea
febrei cu manifestri respiratorii (tuse, dispnee, raluri) determinate de fapt de hiperhidratare a fost interpretat
ca pneumopatie acut, n condiiile n care urina nu a fost examinat de la prima consultaie.

TRATAMENT
Tratamentul etiologic (Penicilin G 2.400.000 UI/zi, 14 zile) a fost administrat deoarece titrul ASLO era
persistent crescut, dei culturile faringiene erau negative.
Tratamentul imunosupresor nu are indicaii, n condiiile n care nu a existat proliferare extracapilar (reducere
moderat a filtratului glomerular, absena semilunelor la biopsia renal).
Tratamentul fiziopatologic a constat n administrarea de furosemid (120mg/zi IV) pentru combaterea
hiperhidratrii. Deoarece presiunea arterial s-a normalizat odat cu creterea diurezei, nu fost necesar
administrarea de antihipertensive.

EVOLUIE
Bolnavul a fost externat dup 7 zile, fr edeme i cu presiune arterial normal. Hematuria microscopic
persista, iar creatinina seric era n scdere (1,4mg/dL).
La o lun dup externare, presiunea arterial era normal fr tratament antihipertensiv, complementul s-a
normalizat, proteinuria a sczut (urme fine), hematuria microscopic persista, iar creatinina seric era normal
(0,9mg/dL). Astfel, privind retrospectiv, evoluia autolimitat - normalizarea complementului i a creatininei
serice, dispariia proteinuriei dup o lun este, de asemenea, un argument puternic pentru glomerulonefrita
post-streptococic.
La trei luni, persista numai hematuria microscopic.

34
DATE GENERALE
Leziunea caracteristic - proliferarea endocapilar difuz este determinat de complexe imune localizate iniial
subendotelial i apoi subepitelial, formate deobicei ca rspuns la o infecie non-renal. Tabloul clinic este
caracteristic este al unui sindrom nefritic acut care se instaleaz dup un interval liber variabil de la infecia
cauzal sau coexist cu infecia. Prototipul este glomerulonefrita acut difuz post-streptococic, dar
glomerulonefrite proliferative endocapilare pot aprea i asociat altor infecii. ns, numai streptococul
determin glomerulonefrit dup ce infecia s-a vindecat (dup o perioad de laten), n timp ce toate celelalte
infecii sunt n evoluie la momentul instalrii leziunii glomerulare, fiind de aceea asociate infeciilor, nu post-
infecioase (Nasr SH et al, 2013; Glassock RJ et al, 2015)30 31.

Sunt afeciuni rare; incidena este mult mai mare al copil dect la adult i n rile n curs de dezvoltare dect la
cele dezvoltate (la copil 24.3 i 6, respectiv 2 i 0,3 cazuri noi la 100.000 locuitori-ani) (Carapetis JR et al, 2005)32.

Odat cu creterea nivelului de trai, incidena are tendin la scdere, iar profilul epidemiologic se schimb: din
boli ale copilului i tnrului aprute n mici epidemii de infecii streptococice faringo-amigdaliene, devin boli
mai curnd sporadice, aprute la aduli diabetici, tarai (alcoolism, dependeni de droguri) sau la vrstnici
instuionalizai (Nasr SH at al, 2011)33, iar streptococul nu mai ocup primul loc ca agent etiologic, stafilococul
tinznd s-l nlocuiasc (Kanjanabuch T et al, 2009)34.

ETIOPATOGENIE
INFECIA CAUZAL
Continu s fie faringo-amigdalita la copii i tineri. La aduli i vrstnici infeciile sunt mai heterogene. Dei
infeciile tractului respirator sunt dominante i la acetia, infeciile pielii impetigo, celulita (consecutiv
inclusiv plgilor chirurgicale, infeciei liniilor de perfuzie intravenoas, chiar scabiei) infeciile dentare (mai
ales la alcoolic), ale plmnului, ale valvelor cardiace sintetice i ale unturilor vetriculo-atriale, abcesele
viscerale, osteomielita i chiar infeciile urinare au fost de asemenea raportate (Nasr SH et al, 2013).

Streptococul este agentul etiologic cel mai frecvent la copii i aduli - Streptococcus pyogenes grup A (tip 12 n
faringite i tip 49 n impetigo) - iar stafilococul, mai ales tulpinile meticilino-rezistente, la aduli i vrstnici, la
care pot fi ntlnii i ali ageni infecioi (Nasr SH et al, 2011; Nasr SH et al, 2013; Komatsuda A et al, 2000;
Neugarten J et al, 1984, Srivastava T et al, 2002; Bakri FG et al, 2008)35,36,37, 38 (Tabelul III).

Tabelul III. Infecii asociate cu glomerulonefrite proliferative endocapilare difuze (Kanjanabuch et al, 2009)

Sindroame infecioase Infecii virale


Infecii faringiene i cutanate (Str. spp) Virsurile hepatitei A, B, C
Endocardit bacterian (Staph. aureus, Str. spp) Herpes virusuri (CMV, Ebstein-Barr, varicela-Zoster)
Pneumonii (Str. pneumoniae, Mycoplasma pn) Parvovirus B19
Meninigit (Neisseria meningitidis, Mycoplasma) Coxsackievirus
Abcese (dentare, viscerale profunde), Osteomielit Virusuri ale febrelor eruptive (rujeol, parotidit)
(Staph. aureus, E. Coli, Pseudomonas, Proteus, Klebsiella) Parazitoze
Nefrita de unt (Staph. spp, Str. spp, Propionibacterium) Malaria
Proteze vasculare infectate (Staph. aureus) Schistosomiaza
Boli infecioase bacteriene specifice Toxoplasmoza
Febra tifoid (Salmonella typhi) Filariaza
Lepr (Mycobacterium leprae) Infecii fungice
Pest (Yersinia pestis) Candida albicans
Bruceloz (Brucella spp) Histoplama capsulatum
Leptospiroz (Leptospira spp) Coccidioides immitis
Febra Q (Coxiella Burnettii)

i factorii de risc depind de vrst. Pe msur ce vrsta crete, intervin i ali factori dect cel epidemic. Diabetul
zaharat este factorul de risc cel mai important la vrstnici, probabil legat de propensiunea persoaneloor cu
diabet zaharat pentru infecii stafilococice, iar la aduli, alcoolismul i dependena de droguri IV.

35
MECANISMUL IMUNOLOGIC
Aspectul anatomo-clinic similar indiferent de infecia cauzal i de factorii de risc sugereaz un mecanism
patogenic comun (Kanjanabuch et al, 2009; Rodriguez-Iturbe B et al, 2007). Se admite, n general, c
glomerulonefritele proliferative endocapilare sunt produse prin complexe imune.

Antigene streptococice i, ocazional, alte antigene bacteriene au fost evideniate n depozitele glomerulare.

Receptorul streptococic pentru plasmin asociat nefritei (NAPlr) este exprimat att n citoplasma streptococilor
ct i membranar. A fost evideniat n depozitele glomerulare.

Exotoxina streptococic B (SPeB zimogen) este o cistein proteaz cu aciune piretogen i factor de virulen
prin mpiedicarea opsonizrii. Deoarece este cationic, se poate lega de strucuri glomerulare. n serul bolnavilor
de glomerulonefrit post-streptococic au fost evideniai anticorpi anti-SpeB, iar SPeB - a fost primul antigen
streptococic co-localizat cu IgG i C3 n depozitele subepiteliale i n hupms la om (Batsford SR et al, 2005)39.

Antigene stafilococice. Enterotoxina stafilococic produs de tulpinile meticilin rezistente este un


superantigena. Activarea limfocitelor T de ctre superantigene ar stimula nu numai producia de policlonal de
imunoglobuline (IgG, IgG), ci i inflamaia (Koyama A et al, 1995)40. Alte antigene stafilococice luate n discuie
sunt fosfataza neutr stafilococic, proteina P70 i stafilokinaza, toate cu molecule cationice (Nasr SH, 2013).

Anticorpii sunt dezvoltai mpotriva antigenelor bacteriene pot reaciona ncruciat cu antigene glomerulare
(colagen, laminin, heparan sulfat). Pe de alt parte, ar fi dirijai i mpotriva unor neo-antigene rezultate din
interaciunea unor factori bacterieni de virulen, de exemplu, neuraminidaza, cu membrana bazal glomerular.
De asemenea, desializarea IgG de neuraminidaz ar explica apariia auto-anticorpilor anti-IgG, a
crioglobulinemiei i a factorului reumatoid. Deci, i autoimunitatea este implicat (Sotsiou F, 2001)41.

INJURIA GLOMERULAR
n prima faz, antigenele cationice eliberate de bacterii n circulaie, de exemplu NAPlr, pot fi fixate n de
structuri anionice din membrana bazal glomerular i mezangiu. Aici ar fixa plasmina i ar proteja-o de
degradare. Excesul de plasmin poate degrada membrana bazal glomerular, direct sau prin activarea metalo-
proteinazelor i ar iniia acumularea de neutrofile. Ulterior, ar facilita accesul complexelor imune n spaiul
subepitelial (Oda T et al, 2005)42. Similar, SPeB ar iniia leziunile prin activarea complementului pe calea lectinei,
fr a fi necesar intervenia anticorpilor.
n a doua faz, se formeaz complexele imune fie prin preluarea pasiv a complexelor imune preformate de ctre
structurile glomerulare i depozitarea lor n mezangiu sau n spaiul subendotelial fie prin formarea in situ a
complexelor imune, anticorpii fiind dirijai mpotriva unor antigene bacteriene cationice (complete sau haptene)
plantate n glomerul sau a unor antigene glomerulare (componeni ai MBG sau ai mezangiului, laminin,
vimentin) similare antigenic cu cele bacteriene (Rodriguez-Iturbe et al 2007).

Complexele imune sunt localizate iniial subendotelial. Aceast localizare, n vecintate cu sngele, permite
activarea intens n lumenul capilar a sistemelor biologice de rspuns (coagulare, fibrinoliz, complement) i
accesul nemijlocit al leucocitelor, ceea ce explic proliferarea intens endocapilar (Rodriguez-Iturbe B et al,
2007)43 (Figura 8).

Activarea complementului poate favoriza transferul transmembranar al imunoglobulinelor, contribuind la


formarea humps, iar prin chemotactine (C3a, C5a) crete influxul de polimorfonucleare i macrofage, genernd
infiltratul inflamator. Anomaliile nnscute ale proteinelor care regleaz calea alternativ a complementului sau
cele dobndite (anticorpi anti-convertaz C3) pot contribui la amplificarea, la persistena inflamaiei i chiar la
cronicizarea leziunilor (Sethi S et al, 2013)44.

aSuperantigenul se pot lega direct fr prelucrare prealabil - de MHC II al limfocitelor T i le activeaz prin interaciona cu
poriunea variabil a receptorului limfocitului
36
Leziunile sunt amplificate de fixarea plasminei, plasmina activnd proteazele metaloproteinaze i colagenaze
care cresc permeabilitatea membranei bazale glomerulare i permit, ntr-o a doua etap, transferul subepitelial
al complexelor.

Figura 8. Patogenia glomerulonefritelor asociate infeciilor (* - numai n cele post-streptococice; MBG membran
bazal glomerular; SPeB - exotoxina streptococic B; NPlr - receptorul streptococic pentru plasmin asociat
nefritei)

Inflamaia este favorizat i de generarea de kinine, care determin vasodilataie, exudaie i favorizeaz
migrarea leucocitelor.

Sunt exprimate diverse citokine, care induc proliferarea celulelor endoteliale i mezangiale.

n final, rezult glomerulonefrita proliferativ endocapilar difuz (Figura 8).

HISTOPATOLOGIE
Aspectul tipic este cel descris n glomerulonefrita acut post-streptococic. n glomerulonefritele proliferative
non-streptococice, leziunile pot fi similare dar cu o intensitate mai mic sau pot fi de tip membrano-proliferativ
(mai ales n cele stafilococice din endocardita bacterian sau cea de unt) i au un potenial de evoluie spre
cronicizare mai mare (Lesavre P, Davison AM, 2004; Wen YK, Chen ML, 2010)45 46.

MICROSCOPIE OPTIC
Elementele fundamentale sunt proliferarea endocapilar intens - iniial a endoteliilor, ulterior i a celulelor
mezangiale - i infiltratul inflamator, mai ales cu polimorfonucleare, dar i cu macrofage sau limfocite. Lumenul
capilar este ocupat aproape n ntregime de proliferarea celular, iar ghemul capilar pare a umple capsula
Bowman. Exist infiltrat inflamator i edem interstiial, astfel nct glomerulii sunt greu de distins. Folosind
obiective mari i coloraia Masson, pot fi vizualizate n stadii mai trzi depozitele subepiteliale (chapeaux
rouges) (Figura 9, vezi i Figura 7).

37
Mai rar leziunile pot fi focale sau pot interesa predominant mezangiul. Proliferarea extracapilar cu formare de
semilune ntr-o proporie mai mic de 20% a glomerulilor este ntlnit n 25% din cazuri, dar formarea de
semilune n mai mult de 50% dintre glomeruli este rar (sub 5% din cazuri) (Nasr SH et al, 2013).

IMUNOFLUORESCENA
Arat depozite granulare de C3 dominante sau co-dominante cu IgG (mai ales n cele post-streptococice), cu IgM
(nefrita de unt) sau cu IgA (cele stafilococice) (Worawichawong S et al, 2011)47. Uneori, poate fi observat i
aspectul full house (pentru IgG, IgA,IgM, C3, C4, i C1q) asemntor celui din lupus (Lee LC et al, 2007)48.
Ocazional, n glomerulonefritele din endocardita bacterian, au fost descrise forme pauci-imune (Nasr SH et al,
2013).

Distribuia poate fi de tip cer nstelat - cu depozite granulare mari n peretele capilar i n mezangiu - sau de tip
capilar n ghirlande n care depozitele sunt mai mici, contureaz capilarele i corespund humps . Ultimul aspect
a fost asociat cu proteinurie mare i prognostic rezervat. Poate exist i dispoziie de tip mezangial, asociat cu
rezoluia (Figura 9, vezi i Figura 7).

Figura 9. Schema leziunilor din glomerulonefrita proliferativ endocapilar

MICROSCOPIA ELECTRONIC
Evideniaz depozitele subepiteliale caracteristice (humps): omogene, cu dimensiuni mari, asociate cu
condensarea de vecintate a citoplasmei podocitului adiacent, uneori i n raport cu polimorfonucleare
(Mandache E, Penescu MN, 2012)49. Dei caracteristice glomerulonefritei proliferative endocapilare, humps pot
apare i n glomerulonefrite membrano-proliferative, inclusiv cea cu C3, n purpura Henoch-Schnlein, n
gamapatiile monoclonale i n sindromul hemolitic-uremic (Simon D et al, 2006)50. Humps pot fi nsoite de
depozite mici subendoteliale i mezangiale i, n dinamic, se pot resorbi (Figura 9, vezi i Figura 7).

Evoluia leziunilor este spre rezoluie, dup eliminarea agentului infecios. Leziuni de glomeruloscleroza focal i
segmentar sau de glomerulonefrit membrano-proliferativ au fost observate n cazurile cu evoluie
nefavorabil, la mai multe luni de la debut, mai ales n cele non-streptococice.

SIMPTOMATOLOGIE
Debutul este acut, cu edeme palpebrale i la membrele inferioare aprute peste noapte, hipertensiune arterial
sistolo-diastolic moderat, oligurie cu urini tulburi, cu aspect de spltur de carne sau de Coca Cola.

Intervalul liber. n cazul glomerulonefritei post-streptococice, manifestrile apar dup un interval liber de la
infecia care a iniiat boala. Intervalul liber este mai mic n cazul amigdalitelor streptococice (1-3 sptmni)
dect n cazul streptocociilor cutanate (2-4 sptmni).
38
Evidenierea intervalului liber este fundamental pentru diagnostic, mai ales pentru diferenierea de
glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA, n care manifestrile apar fie suprapuse cu amigdalita fie dup
1-3 zile (glomerulonefrit sin-faringitic; vezi Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA).

n cazul glomerulonefritelor asociate altor infecii nu poate fi vorba de interval liber, deoarece infecia co-exist cu
leziunea renal, dar intervalul de la debutul infeciei pn la cel al sindromului nefritic este de sptmni luni
(Glassock RJ et al, 2015). n aceste cazuri, infecia poate s fie puin aparent clinic, mai ales la btrni i a fost des-
coperit abia la momentul diagnosticului glomerulonefritei ntr-un procent mare de cazuri (Nasr SH et al, 2013).

Examenul de urin arat oligurie, proteinurie deobicei subnefrotic, dar i nefrotic (25%), hematurie cu
hematii dismorfe, acantocite, cilindri hematici i leucociturie inferioar hematuriei.

Funcia renal este puin sau moderat afectat (creterea pasager a creatininei i a ureei serice). La vrstnici,
probabil n relaie cu leziunile renale pre-existente, alterarea funciei renale este mai sever, necesitnd chiar
dializ n aproape jumtate din cazuri (Nasr SH et al, 2013).

Hipertensiunea arterial se poate instala cu ocazia glomerulonefritei la copii i aduli sau poate agrava
hipertensiunea pre-existent la btrni.

Exist inflamaie sistemic (creterea PCR). Complementul (C3, C4) scade pasager n perioada de stare (1-2
luni); pot apare criglobulinemie i factor reumatoid, mai ales n glomerulonefritele asociate endocarditei,
untului ventriculo-atrial infectat i n cele stafilococice. A fost raportat i creterea titrului ANCA, la vrstnici
(8%) i n cazul endocarditelor (25%) (Nasr SH et al, 2013).

Pentru diagnostic, este obligatorie i demonstrarea infeciei cauzale prin modificrile serologice, titrul ASLO
sau al anticorpilor anti-ADN-az n cazul infeciilor streptococice, respectiv indicatorii corespunztori sau culturi
dup caz, n celelalte infecii. Numai a zecea parte a anginelor sunt streptococice, iar culturile au 10% rezultate
fals negative i 50% fals pozitive. Pe de alt parte, asocierea odinofagie adenopatie latero-cervical - febr este
ntlnit la mai mult de jumtate dintre cei care au amigdalit streptococic. De aceea, cei care au toate aceste
trei elemente pot fi considerai a avea amigdalit streprococic, culturile nemaifiind necesare. ns, ele devin
indicate la cei care au numai unul sau dou elemente (Rodriguez-Itrube B et al, 2004).

La examenele imagistice, dimensiunile rinichilor sunt normale sau crescute.

Deoarece tabloul clinic este deobicei edificator, biopsia renal nu este necesar la copil i tineri dect atunci
cnd apar abateri de la simptomatologia tipic: oligurie persistent peste 7-10 zile, cretere important i
persistent a creatininei (care sugereaz glomerulonefrita rapid progresiv cu formare de semilune), proteinurie
mai mare de 3,5g/24 ore i hipocomplementemie persistent mai mult de 2 luni (care sugereaz glomerulo-
nefrite membrano-proliferative), situaii n care biopsia renal poate modifica atitudinea terapeutic. ns, la
aduli i vrstnici, biopsia renal este indispensabil pentru diagnostic.

DIAGNOSTIC POZITIV
[Sindrom nefritic acut] + [Infecie precedent sau concomitent] + [Hipocomplementemie (eventual, crioglobuline,
factor reumatoid)] + [Glomerulonefrit proliferativ endocapilar cu C3 co-dominant cu IgG i humps n cele post-
streptococice sau mezangio-proliferativ cu C3 co-dominant cu IgA n cele stafilococice]

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Glomerulonefrita cu depozite mezangiale de IgA poate determina sindrom nefritic succednd unei angine.
Lipsete ns intervalul liber, iar anamneza relev episoadele recidivante de hematurie. Diferenierea poate fi
dificil n cazul etiologiei stafilococice, unde exist depozite co-dominante de IgA C3, iar humps lipsesc .

Glomerulonefritele proliferative extracapilare evolueaz, ca i cele proliferative endocapilare, cu sindrom


nefritic acut, uneori precedat de infecii. Tabloul lor clinic este ns dominat de insuficiena renal cu progresie
rapid, spre deosebire de situaia glomerulonefritelor proliferative endocapliare, unde insuficiena renal este
moderat i pasager. n plus, serologia difer: complementul seric este normal i apar ANCA (n vasculite) sau
39
anticorpi anti-membran bazal glomerular, scderea complementului persist mai mult de 2 luni n cazul
glomerulonefritelor proliferative extracapilare suprapuse glomerulonefritelor cronice primitive
(glomerulonefrite mezangio-proliferative) sau secundare (lupus eritematos sistemic, crioglobulinemii). Atunci
cnd exist incertitudini, ele trebuie clarificate prin biopsie renal, deoarece tratamentul este radical diferit.

Glomerulonefrita membrano-proliferativ cu C3 poate debuta aparent prin sindrom nefritic acut i


hipocomplementemie declanate de o infecie. Diferenierea se face prin biopsie care evideniaz aspectul
membrano-proliferativ i depozitele dominante de C3, dar poate fi dificil, deoarece pot fi decelate humps, iar
n glomerulopatiile asociate infeciilor pot exista depozite dominante de C3 ntr-un sfert din cazuri n faza de
rezoluie (Nasr SH et al, 2013).

Deoarece tratamentul cu antibiotice poate determina nefrit interstiial alergic, aceasta intr n discuie
atunci cnd sindromul nefritic apare la bolnavi cu antecedente de infecii care au fost tratai cu antibiotice.
Manifestrile sistemice (erupii, artralgii, eozinofilie) i sedimentul urinar (eozinofilurie, leucociturie) pot fi utile
pentru difereniere, dar puncia biopsie renal este diagnostic.

Proteinuria nefrotic masiv este relativ rar n glomerulonefritele proliferative endocapilare. De aceea, atunci
cnd exist proteinurie mai mare de 3,5g/zi trebuie eliminate glomerulonefritele care evolueaz cu sindrom
nefrotic (membrano-proliferative primitive i secundare, crioglobulinemii).

Asocierea eclampsiei nefrogene (crize convulsive, com) impune eliminarea sindromului hemolitic-uremic, a
vasculitelor i a LED, deobicei prin serologie i biopsie renal.

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


n general, glomerulonefritele proliferative endocapilare sunt boli autolimitate dup eliminarea agentului
etiologic. Oliguria i declinul funcional renal se remit ntr-o sptmn, hematuria n cteva luni (de obicei sub 6
luni, uneori dup 12 luni), proteinuria ntr-un an. Abaterile de la aceast linie evolutiv sugereaz severitate
mare sau o alt leziune.

Hipertensiunea arterial este consecina hipervolemiei (retenie de sare i ap) i este deobicei moderat, dar
poate genera (sub 5% din cazuri la adult, mai frecvent ns la vrstnici) edem pulmonar acut, insuficien
cardiac i, excepional, edem cerebral (crize convulsive, com eclampsia nefrogen Volhard, mai frecvent la
copil) sau accidente vasculare cerebrale. De aceea, asocierea de sindrom nefritic acut cu manifestri cerebrale
impune diferenierea glomerulonefritei proliferative endocapilare de sindromul hemolitic-uremic, LES i
vasculite (Rodriguez-Itrube B et al, 2004)51.

Insuficiena renal necesitnd dializ este rar, cel puin la copii i sugereaz alt substrat histopatologic
(proliferare extracapilar, vezi Glomerulonefritele proliferative extracapilare).

Evoluia, complicaiile i prognosticul sunt ns mult influenate de vrst, de co-morbiditi (diabet zaharat) i
de contextul epidemiologic (cazurile aprute izolat au un prognostic mai prost dect cele aprute n epidemii).

Pe termen lung, ntre 5% i 20% dintre cei afectai de glomerulonefrite proliferative endocapilare n cursul
epidemiilor de infecii streptococice rmn cu hipertensiune i anomalii ale sumarului de urin (proteinurie,
hematurie), dar nu dezvolt insuficien renal, n timp ce atunci cnd boala apare sporadic, pn la 60% dintre
aduli pot avea leziuni renale progresive, ireversibile (Kanjanabuch T et al, 2009).

Asemntor, complicaiile - insuficiena cardiac (43% vs. sub 5%), proteinuria nefrotic (20% vs. sub 4%),
insuficiena renal (80 vs. 40%) - sunt mult mai frecvente la vrstnici dect la copii, iar mortalitatea precoce este
substanial mai mare (25% vs. de 0,1%), probabil nu att din cauza afectrii rinichiului, ct din cauza co-
morbiditilor adugate de vrst (Rodriguez-Itrube B et al, 2004).

n glomerulonefritelor proliferative endocapilare cu alt etiologie dect cea streprococic, evoluia i


prognosticul sunt influenate att de natura infeciei cauzale, ct i de posibilitatea de o controla eficient. n cele
asociate infeciilor stafilococice aprute la vrstnici i diabetici, insuficiena renal acut este sever n
majoritatea cazurilor (Wen YK, Chen ML, 2010).
40
TRATAMENT
Tratamentul antibiotic este obligatoriu atunci cnd este demonstrat persistena infeciei (culturi, serologie
etc.), pn la eradicare. n cazul infeciei streptococice, administrarea de benzantin-penicilin 1.2000.000UI la 14
zile, dou prize este suficient, iar profilaxia secundar nu pare necesar, deoarece riscul recidivelor este
neglijabil.

Tratamentul patogenic - corticoizi, imunosupresoare nu are utilitate demonstrat i este chiar periculos
atunci cnd este aplicat bolnavilor cu infecie activ. Este indicat numai n cazul apariiei proliferrii
extracapilare, dac infecia este controlat (vezi Glomerulonefritele proliferative extracapilare).

Tratamentul suportiv se adreseaz n primul rnd hiperhidratrii - determinat de retenia de sare i ap i


consecinelor acesteia (HTA, insuficien cardiac, edem cerebral).

Repausul la pat este necesar att timp ct edemele persist. Aportul de sare de buctrie va fi redus la 2g/zi, iar
volumul de lichide va fi restrns la o cantitate egal cu diureza din ziua precedent plus 500mL att timp ct
exist oligurie, cnd este util i restrngerea aportului de proteine (60g/zi).

Dac hiperhidratarea (i HTA) persist, este indicat tratamentul cu diuretice de ans. Pot fi necesare doze mai
mari (furosemid, 120-240mg/zi) i asocierea de tiazide n lipsa rspunsului.

Dac presiunea arterial nu poate fi controlat, trebuie administrai inhibitori ai sistemului renin-angiotensin
i/sau calcium blocani.

Tratamentul prin dializ este indicat atunci cnd hiperhidratarea nu poate fi controlat. Insuficiena renal acut
este sever i impune dializ mai ales n cele asociate infeciilor cu stafilococ, la vrstnici i diabetici, dar la copil
este rar i sugereaz proliferare extracapilar (vezi Glomerulonefritele proliferative extracapilare).

Profilaxia are utilitate demonstrat n cazul infeciilor streptococice, pentru prevenirea faringo-amigdalitei i a
glomerulonefritei consecutive la contaci (membri colectivitii i cei ai familiei). Dup demonstrarea etiologiei
streptococice la un pacient, este recomandat administrarea de bezantin-penicilin G (1.200.000 UI i.m.) sau de
fenoxi-penicilin (500.000 UI la 6 ore timp de 7 zile) contacilor. Alternativ (alergie la penicilin), poate fi
utilizat eritromicina sau azitromicina.

MONITORIZARE
PA, examenul de urin, proteinuria, complementul seric, creatinina seric - trebuie urmrite lunar n primul
trimestru, trimestrial pn la un an, semestrial n anul al doilea i apoi anual.

41
GLOMERULONEFRITELE PROLIFERATIVE EXTRACAPILARE
Gabriel Mircescu

Sunt afeciuni relativ rare dar grave (constituie urgene medicale), caracterizate:
Histopatologic de proliferare extracapilar cu formare de semilune n majoritatea glomerulilor;
Patogenic, de necroza capilarelor glomerulare iniiat de:
- anticorpi anti-membran bazal glomerular;
- anticorpi anti-citoplasm a neutrofilelor (ANCA);
- complexe imune;
Clinic, de sindrom nefritic acut dominat de reducerea rapid progresiv a funciei renale, asociat cu manifestri
sistemice, frecvente, dar nu constante - subfebr, purpur, hemoptizii, artrit, infarcte intestinale .a.) i n relaie
cu mecanismul imunologic, cu inflamaie sever (VSH i PCR mult crescute - i cu tablou serologic edificatorpentru
mecanismul patogenic : (i) anticorpi anti-MBG, (ii)ANCA, (iii) crioglobuline, factor reumatoid, anticorpi anti-
ADNdc, hipocomplemetemie);
Evoluie spre deces sau tratament substitutiv renal n 6-24 luni de la diagnostic, dac nu sunt tratate, dar favorabil
influenat de imunosupresie agresiv asociat sau nu cu plasmaferez.

Glomerulonefritele proliferative extracapilare sunt afeciuni rare definite histopatologic de proliferarea


extracapilar intens cu formare de semilunea n peste 50% dintre glomerulii examinai. Expresia clinic este
sindromul nefritic acut n care degradarea rapid progresiv a funciilor renale este dominant: filtratul
glomerular scade cu mai mult de 50% n mai puin de 3 lunib i, n absena terapiei patogenice, necesitatea
substituiei funciilor renale sau decesul survin n 6-24 luni de la diagnostic. Deoarece intervenia terapeutic
este eficient i ntrzierea terapiei are consecine grave, constituie urgene medicale. Au mai fost denumite
glomerulonefrite cu formare de semilune, glomerulonefrite rapid progresive sau glomerulonefrite maligne.

Deoarece formarea de semilune este o modalitate de rspuns a glomerulului la injurii suficient de severe pentru
a determina necroza capilarelor glomerulare, semilune pot fi ocazional ntlnite n biopsiile prelevate de la
pacieni cu diverse glomerulopatii. De aceea, nu numai prezena semilunelor este necesar pentru diagnostic, ci
i apariia lor n majoritatea (mai mult 50%) glomerulilor investigai.

Necroza peretelui capilar este de cele mai multe ori iniiat de injurii imunologice, iar mecanismul acestora
poate fi evaluat cu o precizie satisfctoare prin examenul n imunofluorescen al biopsiei renale i este n
relaie i cu simptomatologia. De aceea, identificarea tipului de injurie imunologic este de utilitate clinic,
permite particularizarea terapiei i st la baza clasificrii (Tabelul IV):
1) Anticorpi anti-membran bazal glomerular (anti-MBG) - depozite liniare;
2) Anticorpi mpotriva citoplasmei neutrofilelor (ANCA) - depozite puine sau absente (pauci-imune);
3) Complexe imune (suprapuse altei glomerulopatii) - depozite granulare.

Cel mai rar, mecanismul de iniiere este prin anticorpi anti-MBG (depozite liniare), urmat n ordinea frecvenei
de vasculitele ANCA(+) (depozite puine sau absente) i de cele prin complexe imune (depozite granulare).

Semilunele celulare sunt definite ca acumularea a cel puin trei straturi de celule n spaiul Bowman. Compoziia
lor n celule pare s varieze n funcie de vrsta i de extensia leziunii. Iniial sunt formate din celule rezidente
celule epiteliale parietale i podocite ulterior, monocite i fibroblati.

a n limba englez - crescent, n limba francez croissant, venind din latin crescere, desemneaz faza n care luna ncepe s
creasc, denumit n limba romn semilun. De aceea, atributul crescentic este un barbarism i nu trebuie folosit.
b Degradarea funciei renale este deobicei mai lent (sptmni, luni) dect n insuficiena renal acut (ore-zile), dar mai
rapid dect n insuficiena renal cronic (luni, ani). Noiunea de insuficien renal subacut nu exist. De aceea,
progresia deficitului funcional renal i nu insuficiena renal este subacut sau rapid progresiv. Unii autori privesc
aceast entitate ca un sindrom distinct de sindromul nefritic acut.
42
Tabelul IV. Mecanismul de iniiere a formrii semilunelor n diferite serii de bolnavi
Mecanism de iniiere Frecven
Spitalul Hammersmith North Carolina
Dr Carol Davila Hospital Nephropathology
52 53
(n=150) (n=146) Laboratory (n=4543)
Vasculite pauci-imune ANCA pozitive 63% 36% 26%
Poliangeit microscopic (sistemic sau exclusiv renal) 55% - -
Granulomatoz cu poliangeita (Wegener) 7% - -
Granulomatoz alergic cu poliangeit (sindrom Churg-Strauss) 1% - -
Anticorpi anti-MBG 7% 5% 25%
Afectare renal i pulmonar 6% - -
Exclusiv afectare renal 1% - -
Complexe imune 30% 58% 49%
Crioglobulinemii (secundare VHC sau primitive) 22% - -
Lupus eritematos sistemic 3% 23% 30%
Purpura Henoch-Schnlein 2% 1% 1%
Glomerulopatii primitive (NIgA, NM, GNMP) 3% 28% 14%
Glomerulonefrite asociate infeciilor (endocardita bacterian, 1% 3% 1%
unt vetriculo-atrial, abcese viscerale, GN post-streptococic)
Altele (glomeruloscleroz diabetic, glomerulonefrite fibrilare, - 3% 3%
microangiopatii trombotice)
GNMP glomerulonefrit membrano-proliferativ; GSFS glomeruloscleroz focal i segmentar; NGM nefropatie glomerular
membranoas; NIgA nefropatie cu depozite mezangiale de IgA

Modul de formare a semilunelor este incomplet neles. Evenimentul iniial este leziunea endoteliului, produs
printr-unul dintre mecanismele imunologice specifice tipului de glomerulonefrit, urmat de necroza peretelui
capilar, care permite accesul plasmei i al monocitelor, iniiind formarea exudatului fibrinoid intracapsular
(Fujita E et al, 2015) 54. Intensitatea leziunilor pare a fi proporional cu dimensiunile breelor din peretele
capilar (Figura 10).

Celulele epiteliale ale capsulei Bowman care prolifereaz sunt principalul component al semilunelor
(Ophascharoensuk V et al, 1998)55. Proliferarea lor rezult din stimularea receptorilor activai de proteze ai
celulelor epiteliale (protease-activated receptors PAR). Leziunea endoteliului i a membranei bazale permite
exprimarea factorului tisular, care iniiaz coagularea pe calea extrinsec, iar proteazele implicate n coagulare
nu numai c determin n final formarea fibrinei, ci i stimuleaz PAR exprimai de celulele epiteliale (Shankland
SJ et al, 2014)56 (Madhusudhan T et al, 2015)57.

Proliferarea celulelor epiteliale este stimulat i de factori de cretere. Celulele epiteliale exprim constituional
molecula transmembranar HB-EGF (heparin binding epithelial-like growth factor). Metaloproteinazele generate
de inflamaie scindeaz fragmentul transmembranar al HB-EGF care poate stimula autocrin i/sau paracrin
proliferarea celular prin interaciune cu receptorul EGFR (Bolle G et al, 2011; Rahmattulla C et al, 2013)58 59. i
ali factori de cretere, cum sunt PDGF (platelet derived growth factor), TGF- (transforming growth factor ) sau
chemokine, ca MCP-1 (macrophage chemotactic protein 1), produse ca urmare a inflamaiei sau chiar de celulele
epiteliale activate nsele pot activa proliferarea. De atlfel, i reducerea numrului de celule epiteliale i prezena
proteinelor plasmatice n spaiul Bowman sunt stimuli pentru proliferarea epiteliului (Shankland SJ et al, 2014).

Podocitele intr, deasemenea, n componena semilunelor. Sub aciunea unor mediatori locali, ntre care HB-EGF,
se dedifereniaza i dobndesc un fenotip migrator i realizeaz puni celulare cu epiteliul parietal. Aproximativ o
treime din celulele epiteliale sunt podocite (Thorner PS et al, 2008)60. Mai recent, a fost evocat posibilitatea originii
celulelor epiteliale care formeaz semilune din celule progenitoare renale aflate pe faa intern a capsulei Bowman.
Conform acestei ipoteze semilunele ar fi compuse preponderent din podocite provenind din celulele progenitoare,
aflate n diferite stadii de evoluie i din monocite/macrofage (Smeets B et al, 2009)61.

aDediferenierea presupune ca un tip de celul s piard unii dintre epitopii specifici, iar transdiferenierea
presupune dobndirea unor epitopi caracteristici altui tip de celul
43
Figura 10. Patogenia glomerulonefritelor proliferative extracapilare (HB EGF heparin-binding epithelial growth
factor; CCL18 chemokina 18; MCO-1 macrophage chemotatic protein 1; PAR protease-activated receptor; PDGF
platelet derived growth factor; TGF- transforming growth factor )

Monocitele sunt a treia populaie celular a semilunelor. Procentul lor crete cu vechimea leziunii, ajungnd la
peste 60% n semilunele fibro-celulare. De asemenea, macrofagele sunt majoritare n zonele asociate breelor
capsulei Bowman (Lan HY et al, 1997)62. Acumularea lor se coreleaz cu severitatea leziunii (oligurie, creatinin

44
seric, proteinurie) (Isome M et al, 2004)63 i este determinat de diferite chemokine, MCP-1 (CCL2), respectiv
CCL18 n cazul vasculitelor ANCA (Brix SR et al, 2015)64.

Fibroblatii i miofibroblatii preponder n semilunele de vrst avansat, n legtur cu rolul lor n


fibrogenez. Originea lor este discutat; pot proveni din interstiiul renal pe calea breelor din capsula Bowman,
din transdiferenierea celulelor epiteliale ale capsulei Bowman sau chiar a celor tubulare sub influena PDGF i
TGF- (Bariety J et al, 2003; Fujigaki Y et al, 2002)65 66.

Uneori, celulele care formeaz semiluna pot invada i spaiul periglomerular, unde procesul proliferativ este
intens i eventual pseudo-granulomatos.

n funcie de intensitatea leziunii iniiale, de precocitatea i de eficiena tratamentului, semilunele celulare pot
evolua fie ctre rezoluie complet, fie spre fibroz, iniial prin apoziie de fibre de reticulin (semilune fibro-
celulare) apoi de colagen de tip I, rezultnd n final cicatrice acelulare i eventual distrugerea glomerulului (Levy
L et al, 2004)67.

Necroza capilarului glomerular determin hematurie i, n asociere cu formarea de semilune n majoritatea


glomerulilor, declinul rapid progresiv al funciei renale (Figura 10). Tabloul clinic este completat de alte
eventuale manifestri ale afeciunii care a iniiat formarea semilunelor.

45
GLOMERULONEFRITELE PRIN ANTICORPI ANTI-MEMBRAN BAZAL
GLOMERULAR
Simona Stancu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni foarte rare i reprezint cea mai rar form patogenic de glomerulonefrit proliferativ
extracapilar.
Sunt afeciuni autoimune, determinate de anticorpi patogeni de tip IgG1 care recunosc neo-epitopi localizai n
poriunea non-colagenic 3NC1 i 5NC1 a colagenului tip IV (una dintre puinele afeciuni autoimune umane n
care rolul patogen al anticorpilor este demonstrat), dar mecanismul de formare a anticorpilor nu a fost elucidat.
Injuria tisular rezult din activarea complementului i prin componenta celular efectorie a rspunsului imun
(Th17). Persistena ndelungat a celulelor T reglatorii dup episodul acut explic frecvena redus a recidivelor.
Leziunile glomerulare au aceiai vrst i constau n proliferare extracapilar intens i difuz, frecvent cu ruperea
capsulei Bowman. Imunofixarea (IgG) este liniar, poate apare i pentru C3, fiind n acest caz discontinu sau de tip
granular. Asociaz frecvent leziuni pulmonare de alveolit hemoragic.
Clinic se manifest prin sindrom nefritic sever, destul de frecvent cu hematurie macroscopic i oligurie, dar fr
retenie hidro-salin i HTA. Asociaz n mai mult de jumtate din cazuri hemoragie pulmonar, care dei sever,
nu se exteriorizeaz ntotdeauna prin hemoptizie (sindrom pneumo-renal). n 15-20% din cazuri, alveolita
hemoragic domin tabloul clinic, iar manifestrile renale sunt minime.
Titrul anticorpilor anti-MBG este mult crescut la peste 80% dintre bolnavi, iar complementul seric este normal.
ntr-o treime din cazuri pot exista i ANCA.
Dac nu sunt tratate, mortalitatea depete 90%. Prognosticul depinde de gradul de afectare a funciei renale la
diagnostic: supravieuirea bolnavului, respectiv a rinichiului, la un an sunt de 100 i 95% atunci cnd creatinina la
prezentare era sub 5,7mg/dL, dar de 68 i 8%, cnd era mai mare. Recidivele sunt ns rare.
Tratamentul trebuie s fie agresiv, indiferent de gradul de afectare a funciei renale, i const n pulsuri cu
metilprednisolon (urmate de corticoterapie oral), plasmaferez i ciclofosfamid. Deoarece recidivele sunt rare,
imunosupresia nu este necesar pentru meninerea remisiunii.
Transplantul renal este soluia optim la pacienii tineri cu uremie. Recidivele sunt rare (sub 5%), dar severe (n
jumtate din cazuri determin pierderea grefei). ns, supravieuirea grefei este asemntoare ce cea nregistrat
la pacieni transplantai pentru alte nefropatii glomerulare. Deoarece titrul anticorpilor anti-MBG a fost asociat cu
recidiva la nivelul grefei, transplantul trebuie practicat dup 12 luni de la negativarea serologiei.

46
CAZ CLINIC
Simona Stancu

ANAMNEZA
Un pacient n vrst de 26 ani este Hemogram
transferat dintr-un alt spital pentru Hb Hb 5,8g/dL
hemoptizii repetate, dispnee, astenie Hematii Poikilocitoz, anizocitoz
3
Leucocite 16.000/mm
fizic, hematurie macroscopic.
Neutrofile 75%
3
Cu aproximativ 2 sptmni nainte Trombocite 617.000/mm
de internare, apar n plin sntate Inflamaie
VSH 110mm/1 or
aparent, hemoptizii repetate, reduse PCR 14mg/dL
cantitativ, dispnee de efort i Probe coagulare
fatigabilitate. Instalarea acestor APTT (N <40sec) 38sec
simptome nu a fost precedat de un Timp de protrombin (M 14,4 sec) 14,3sec
episod infecios respirator. pH (7,35-7,45) 7,35;
PaO2 (N 75-100mmHg) PaO2 80mmHg
Se prezint la camera de gard a PaCO2 (N 35-48mmHg) PaCO2 32mmHg
- -
spitalului teritorial, unde se constat HCO3 (N 22-29mmol/L) HCO3 20mmol/L
anemie sever (Hb 6,5g/dL), sindrom Uree seric 200mg/dL
Creatinin seric 8mg/dL
inflamator important (VSH
Explorri imunologice
110mm/1h; PCR 120mg/L), funcie C3 (N 90-120mg/dL) 95mg/L
renal alterat (creatinina seric: C4 (N 10-40mg/dL) 35mg/dL
2,1mg/dL), hematurie microscopic Factor reumatoid (N <14UI/mL) 8UI/mL
(+++) i proteinurie (+). Echografic, Crioglobuline Absente
ANA Negativ
rinichii au dimensiuni normale. pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5
Examenul radiologic relev infiltrate cANCA (N 8-18UI/mL) 1,4
alveolare difuze bilaterale. Este Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 34UI/L
transferat cu diagnosticul de Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
Sindrom pneumo-renal.
Anticorpi anti-HIV Negativ
Pacientul este fumtor. Neag Examen de urin
expunerea la solveni organici i Volum 1.200mL
Densitate 1015
pulberi de siliciu. Proteine 2,4g/24 ore
3
Antecedentele heredo-colaterale i Sediment 1058 hematii/mm , hematii
dismorfe, acantocite
personale sunt nesemnificative. Cu 3
58 leucocite/mm
ase luni naintea suferinei actuale 3
8 cilindri/mm , hematici i
creatinina seric era 0,9mg/dL. hialini
EKG Aspect normal
SIMPTOMATOLOGIE Rx corp-pulmon Opaciti vtoase extensive,
Pacientul este subfebril, cu paloare cu contur estompat, de tip
accentuat a tegumentelor i alveolar, distribuite difuz n
ambele cmpuri pulmonare.
mucoaselor. PA 120/70mmHg, AV
Profil cardiac normal
100/min cu ritm regulat. Echografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni
Sputa este franc hemoptoic, are normale
Uretere, vezic urinar cu
dispnee de repaus cu tahipnee (28 aspect normal
respiraii/min); la auscultaia
pulmonului: raluri crepitante
bilateral; SaO2 (fr administrare de
oxigen) 80%.

47
Urina are aspect de zeam de carne, iar diureza este de 1200 mL/24h.
Investigarea paraclinic relev anemie sever cu poikilocitoz dar fr schizocite, leucocitoz cu neutrofilie,
trombocitoz. Inflamaia este important (VSH 110mm/1 or).
Hipoxemia moderat cu hipocapnie discret, asociat cu leziuni extensive alveolare sugereaz afectare sever
pulmonar.
Sedimentul urinar cu hematurie cu hematii dismorfe i acantocite, ca i cu cilindri hematici, mpreun cu
proteinuria important, dar nu de ordin nefrotic, sugereaz afectare predominant glomerular, ceea ce este
susinut i de conservarea capacitii de concentrare a urinei (densitate 1015). Degradarea funciei renale este
rapid progresiv: n interval de 3-4 sptmni a creatinina a crescut de la valori prezumate de n jur de 1mg/dL
la 8mg/dL. Rinichii au dimensiuni normale.
Numai anticorpii anti-MBG sunt prezeni, complementul este normal, iar serologia pentru infecii virale este
negativ.

DIAGNOSTIC
Asocierea modificrilor sedimentului urinar (hematurie cu hematii dismorfe, cilindri hematici), cu proteinuria
sub-nefrotic i declinul acut al funciei renale (creatinina seric 0,9 2,1mg/dL 8mg/dL n interval 7 zile)
atest sindromul nefritic acut. Este de remarcat degradarea acut i nu subacut a funciei renale - practic
funcia renal a fost anulat n apte zile - cu toate c diagnosticul i tratamentul adecvat au fost stabilite la dou
sptmni de la debutul aparent al bolii care este frecvent ntlnit n boala prin anticorpi anti-MBG, dar este
mai rar n alte glomerulonefrite cu formare de semilune. Trebuie subliniat i absena hiperhidratrii i PA
normal, n contrast cu ceea ce este observat n glomerulonefrita post-streptococic.
Asocierea hemoptiziei (i a opacitilor pulmonare) cu sindrom nefritic acut impune ncadrarea ca sindrom
pneumo-renal, iar prezena anticorpilor anti-MBG susine diagnosticul de boal prin anticorpi anti-MBG.
Particularitatea acestui caz este titrul relativ sczut al anticorpilor anti-MBG, n condiiile n care n majoritatea
cazurilor exist titruri nalte.
Biopsia renal este necesar pentru confirmare. Se gsesc: distrucia agresiv a capilarelor glomerulare i
proliferare extracapilar n spaiul Bowman cu formare de semilune n toi glomerulii examinai. Semilunele au
aceiai vrst. n imunofluorescen, apar depozite liniare de IgG i C3, conturnd capilarele. La microscopie
electronic nu se deceleaz depozite electro-nodense (Figura 11).

Figura 11. Glomerulonefrit proliferativ extracapilar prin anticorpi anti-MBG. Stnga: depozite liniare de
anticorpi anti-MBG IgG de-a lungul membranelor bazale ale capilarelor i ale tubilor; dreapta: imunofixarea
lipsete la nivelul semilunei (S) (IF ob 30x) Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr Eugen
Mandache

Diagnosticul final a fost: Boal prin anticorpi anti-membran glomerular: glomerulonefrit proliferativ
extracapilar cu insuficien renal sever; alveolit hemoragic cu insuficien respiratorie sever.
48
Diagnosticul diferenial al sindromului Goodpasture (sindrom pneumo-renal ) a inclus:
Vasculitele sistemice sunt o cauz frecvent a sindromului pneumo-renal, ns, n cazul prezentat lipsesc
manifestrile sistemice (purpur, artrit etc.). n plus:
- absena ANCA permite excluderea vasculitelor ANCA(+), dei exist i vasculite ale vaselor mici ANCA
negative i cu localizare exclusiv renal;
- serologia negativ pentru virusuri hepatitice, absena factorului reumatoid i a crioglobulinelor,
complementul normal exclud vasculitele crioglobulinemice;
Lupusul eritematos sistemic poate fi exclus, n baza absenei anticorpilor anti-ADNdc i a complementului
seric normal.
Unele infecii (Leptospira, Legionella) pot determina sindrom pneumo-renal i inflamaie, ns aspectul
radiologic pulmonar este diferit, iar tabloul infecios mai pregnant.
Sindromul hemolitic-uremic poate asocia (rar) manifestri pulmonare, dar schizocitele i tromocitopenia
lipsesc.
Tromboza venei renale (sau a cavei inferioare) cu trombo-embolism pulmonar i sindromul anti-fosfolipidic
cu embolii pulmonare pot intra n discuie, dar lipsesc semnele trombozei i produii de degradare a fibrinei
sunt abseni.
Edemul pulmoar acut asociind hemoptizii din insuficiena renal acut (prin hiperhidratare) sau din
insuficiena cardiac congestiv sever este puin probabil n condiiile n care nu sunt semne de
hiperhidratare i nici cardiomegalie.

TRATAMENT
Tratamentul patogenic a constat n:
Plasmaferez, 7 edine n 14 zile;
Metil prednisolon 1 g/zi IV timp de 3 zile, urmat de predinson 0,5mg/kg corp;
Ciclofosfamid IV 600mg.

EVOLUIE
Insuficiena respiratorie s-a agravat, necesitnd intubaie i ventilaie mecanic timp de 9 zile, cu ameliorare
ulterioar i vindecare fr sechele respiratorii.
Deoarece a necesitat hemodializ de la momentul diagnosticului (creatinina seric 8mg/dL), lipsa de recuperare
a funciei renale era de ateptat. Diureza a sczut iar retenia azotat a crescut progresiv, impunnd iniierea
hemodializei pe cateter venos central. Bolnavul a rmas dependent de dializ.
Imunosupresia a fost continuat 6 luni, avnd n vedere raritatea recidivelor.

49
DATE GENERALE
Sunt glomerulonefrite produse de anticorpi dirijai mpotriva domeniului non-colagenic al lanurilor 3 i 5 ale
colgenului de tip IV, care se gsete n structura membranelor bazale glomerulare i alveolare. Este una dintre
puinele situaii din patologia uman n care efectul patogen al anticorpilor este demonstrat (Lerner RA et al,
1967)68. Anticorpii determin leziuni ale capilarelor glomerulare (rezultnd glomerulonefrit cu proliferare
extracapilar) i/sau pulmonare (rezultnd alveolit hemoragic). Afeciunea se poate prezenta ca
glomerulonefit rapid progresiv, ca alveolit hemoragic sau, cel mai frecvent, ca o asociere a celor dou.

Asocierea de glomerulonefrit cu formare de semilune cu alveolit hemoragic a fost descris la necropsia unui
pacient decedat n cursul pandemiei de grip de ctre Ernest R Goodpasture (1919)69. Din acest motiv, termenul
de sindrom Goodpasture este utilizat pentru a descrie toate situaiile n care sngerarea alveolar este asociat
cu glomerulonefrit rapid progresiv i este sinonim cu cel de sindrom pneumo-renal. Pentru situaiile n care
pot fi evideniai anticorpi anti-membran bazal glomerular, este rezervat termenul de boal Goodpasture.
ns, pentru evitarea confuziilor, este de preferat utilizarea termenilor de glomerulonefrit (i/sau alveolit)
prin anticorpi anti-MBG.

Este cea mai rar form patogenic de glomerulonefrit proliferativ extracapilar. Are o inciden de 1-2 cazuri
la 1 milion locuitori, cu distribuie bimodal n funcie de vrst i sex (vrfuri n decada a 3-a cu preponderena
brbailor i n decada a 6-a cu preponderena femeilor). Este mai frecvent la caucazieni i asiatici dect la
africani (Cui Z et al, 2011)70.

ETIOPATOGENIE
Patogenia glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG este autoimun.

Antigenul Goodpasture. Colagenul de tip IV din membrana bazal glomerular este alctuit din protomeri
formai din lanuri 3, 4 i 5, mpletite pentru a realiza o structur de tip triplu helix. Fiecare protomer are la
extremiti cte o poriune non-colagenic (NC), NC1 i NC2. Reeaua de colagen este realizat prin conexiunile
dintre poriunile non-colagenice adiacente. Conexiunile dintre protomeri se realizeaz prin hexameri alctuii
din poriunile non-colagenice ale protomerilor adiaceni (Figura 12).

Figura 12. Antigenul Goodpasture. Reeaua de colagen de tip IV a membranei bazale glomerulare (sus), protomerii
34 5 cu epitopii (3NC1 i 5NC1) (mijloc) i transconformarea conducnd la formarea neoepitopilor (verde),
care pot fi recunoscui de anticorpii anti-MBG
50
Anticorpii anti-MBG recunosc doi epitopi aflai n poriunea NC1 a lanurilor 3 i 5. Dac structura colagenului
este normal, anticorpii nu reacioneaz cu epitopii. ns, atunci cnd legturile dintre hexameri sunt rupte,
poriunile NC1 sufer o transconformare, rezultnd neo-epitopi 3NC1 i 5NC1, care pot reaciona cu anticorpii
anti-MBG (Figura 12) (Hellmark T et al, 1999; Hudson BG et al, 2003; Pedchenko V et al, 2010).71 72 73 Deci, pentru
iniierea bolii ar fi necesar transconformarea regiunilor NC1, printr-o injurie inflamatorie, de cauz infecioas
sau de alt natur.

Ocazional au fost descrise asocieri ale glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG cu unele condiii care sugerau
leziuni ale membranelor bazale, pulmonare (fumat, solveni organici, infecii respiratorii) sau glomerulare
(nefropatie glomerular membranoas, dup litotripie extracorporal, vasculite ANCA pozitive). Pe aceast baz
a fost formulat ipoteza declanrii bolii prin evidenierea antigenului Goodpasture de o condiie precipitant.

O situaie particular este cea a bolnavilor de sindrom Alport. n sindromul Alport X linkat - care este produs de
mutaii n lanul 5 al tipului IV de colagen - organizarea supramolecular a lanurilor alfa 3.4.5 este defectuoas.
Dup transplant renal, lanurile normale ale grefei renale sunt percepute ca antigene i determin formarea de
anticorpi anti-MBG dirijai mpotriva lanurilor 5, cu posibilitatea (mic, n jur de 5-15% din cazuri) de apariie
a glomerulonefritei proliferative. Trusele uzuale de diagnostic sunt desemnate pentru recunoaterea anticorpilor
anti-3 (NC1) nu recunosc anticorpii anti-5(NC1) formai n aceast situaie.

Anticorpii. Efectul patogen al anticorpilor anti-MBG a fost demonstrat prin inducerea la maimu a
glomerulonefritei cu formare de semilune utiliznd anticorpii eluai din leziunile renale umane (Lerner RA et al,
1967)74 i ulterior n mai multe modele experimentale la oarece. Anticorpii anti-MBG aparin tuturor
subclaselor IgG, dar cei de tip IgG1 (care pot lega complementul) au fost asociai cu o severitate mai mare a
leziunilor renale. Auto-anticorpi naturali din clasa IgG2 care reacioneaz cu antigenul Goodpasture au fost
evideniai n titru mic i n serul persoanelor sntoase (Cui Z et al, 2011).

Auto-imunitatea. Celule T CD4(+) reactive cu antigenul Goodpasture exist i la persoane sntoase dar n
numr mic, aparent scpate de deleia timic. ns, n cursul perioadei de activitate a bolii numrul lor crete i
revine la 1-2 ani dup remisiune, paralel cu creterea numrului de celule T reglatorii CD4(+) CD25(+).
Persistena ndelungat a celulelor T reglatorii sensibilizate ar explica frecvena redus a recidivelor din
glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG. Deci, pare s existe auto-imunitate latent fa de antigenul
Goodpasture, dar nici mecanismul de activare nici cel de autolimitare nu sunt cunoscute (Cui Z et al, 2011).

n plus, interaciunea celulelor T cu cele prezentatoare de antigen poate fi modificat, aa cum o sugereaz
susceptibilitatea crescut a persoanelor cu alelele HLA-DRB1*1501, DRB1*03 i DRB1*04 de a dezvolta
glomerulonefrit prin anticorpi anti-MBG. Mai mult, un fragment al epitopului din regiunea B se leag cu afinitate
mare de alela HLA-DRB1*1501. Totui, frecvena mare a alelei HLA-DRB1*1501 n populaia general
contrasteaz cu incidena redus a bolii (Cui Z et al, 2011).

Injuria tisular este n parte mediat de complement, ceea ce este sugerat de imunofixarea C3 n leziunile
renale i de faptul c numai anticorpii IgG1, care pot lega complementul, sunt ntlnii la pacienii cu leziuni
renale. ns, componenta efectoare a sistemului imun dobndit pare mai important. Astfel, n glomerulii afectai
au fost evideniate celule T CD4(+) i CD8(+) care ar dirija spre un rspuns efector celular Th17, prin secreia de
IL-6 . ns, specificitatea acestor celule nu a putut fi determinat (Pusey CD, 2003)75. Mai recent, ntr-un model
experimental de glomerulonefrit prin anticorpi anti-MBG, IL-17 a fost responsabil de injuria tisular (Ooi JD et
al, 2009)76.

HISTOPATOLOGIE
Microscopia optic. Leziunea iniial este necroza fibrinoid segmentar a capilarelor glomerulare, dar este
surprins rar.

Peste 80% dintre bolnavi au semilune la momentul biopsiei. Semilunele sunt de tip celular, se asociaz frecvent
cu distrucia capsulei Bowman i avanseaz relativ frecvent n interstiiul periglomerular. Infiltratul inflamator
(polimorfonucleare) este moderat n zonele adiacente necrozei glomerulare, dar sever periglomerular (unde
poate include celule gigante) i n interstiiu (Markowitz GS et al, 2011)77.
51
Semilunele fibro-celulare sau fibroase, glomeruloscleroza focal extensiv, fibroza periglomerular i
interstiial pot fi observate atunci cnd biopsia a fost efectuat trziu n evoluia bolii.

Caracteristic, leziunile au aceiai vrst, spre deosebire de cele din vasculitele ANCA(+).

Imunofluorescena. Evideniaz depozite liniare de IgG conturnd capilarele glomerulare, capsula Bowman i
membrana bazal a tubilor distali, care are aceleai izotipuri de colagen tip IV cu membrana bazal glomerular,
ceea ce explic, n parte, intensitatea inflamaiei interstiiale (vezi Figura 11).

Dei patognomonice, depozitele liniare mai pot fi observate i n alte situaii: diabet zaharat, sindrom nefrotic
sever, nefropatie lupic, la rinichi normali prelevai la necropsie (Kluth DC et al, 1999)78.

n zonele cu inflamaie intens, poate exista fixare pentru fibrinogen/fibrin. Exist i fixare pentru C3, care este
liniar, dar discontinu, uneori chiar fin granular (Markowitz GS et al, 2011).

Microscopia electronic. Nu exist depozite electronodense, probabil din cauza dispunerii liniare, fr
agregare, a anticorpilor. Pot fi ns evideniate breele din peretele capilarului glomerular.

SIMPTOMATOLOGIE
Debutul este deobicei acut, prin sindrom nefritic acut sever i/sau hemoragie pulmonar, eventual manifestat
numai ca anemie post-hemoragic fr sngerare exteriorizat. Poate fi precedat cu 1-3 sptmni de
manifestri generale (astenie, mialgii, poliartralgii, subfebr, scdere ponderal), dar acestea sunt mai puin
intense i mai rare dect n vasculite.

Istoricul poate releva elemente sugestive pentru o infecie viral recent sau expunere la toxice exogene
(solveni organici, pulberi de siliciu).

n perioada de stare, simptomatologia este determinat de hemoragia pulmonar (eventual cu insuficien


respiratorie) i de sindromul nefritic acut sever, realiznd aspectul de sindrom pneumo-renal.

Hemoragia pulmonar apare la mai mult de jumtate dintre bolnavi i este favorizat de fumat, infecii
intercurente, hiperhidratare i de gradul avansat al insuficienei renale.

Poate preceda, coincide sau succeda sindromul nefritic acut. Are o intensitate variabil, de la cteva spute
hemoptoice la sngerare cataclismic, cu anemie sever i insuficien respiratorie. Poate exista hemoragie
pulmonar important fr exteriorizare prin hemoptizie, care se poate prezenta ca anemie post-hemoragic
sever fr sngerare evident.

Asocierea de hemoptizii i/sau anemie brusc instalat cu dispnee i simptomatologie pulmonar (raluri
subcrepitante groase sau chiar crepitante i suflu tubar) este sugestiv clinic. Confirmarea se face prin examen
radiologic. Opacitile sunt de tip alveolar, respect deobicei vrfurile plmnilor dar, spre deosebire de
alveolitele infecioase, nu i demarcaia dintre lobi sau segmente. i dinamica n timp a leziunilor difer de cea a
infeciilor: pot retroceda n cteva zile. Totui, interpretarea imaginii radiologice poate fi dificil, atunci cnd se
asociaz hiperhidratare sau infecie. Deoarece monoxidul de carbon este avid legat de hemogobina aflat n
alveole, determinarea coeficientului de transfer al monoxidului de carbon (KCO) este util att pentru diagnostic
ct i pentru monitorizare. Creterea KCO este diagnostic pentru sngerarea pulmonar.

Dei hemoragia pulmonar este principala cauz de deces al bolnavilor cu glomerulonefrit prin anticorpi anti-
MBG, la cei care supravieuiesc sechelele pulmonare sunt deobicei minime (Kluth DC et al, 1999).

n 15-30% din cazuri alveolit hemoragic este asociat cu leziuni glomerulare mai puin severe. n aceste cazuri titrul
anticorpilor anti-MBG este mai mic, iar proporia izotipului IgG1 este reducs (Cui Z et al, 2007)79.

Sindromul nefritic acut are ca particulariti instalarea brutal, progresia rapid i severitatea insuficienei
renale. Oliguria este frecvent. Asocierea oliguriei cu hematurie macroscopic este caracteristic. Sedimentul
urinar evideniaz hematii (non-dismorfe i dismorfe) i cilindri hematici. Hipertensiunea arterial este rar n
absena hiperhidratrii, ca i proteinuria mai mare de 3,5g/24 ore.
52
Majoritatea bolnavilor au insuficien renal important la momentul diagnosticului. n experiena noastr,
creatinin seric medie la momentul diagnosticului a fost de 7,2mg/dL.

n stadiile acute, rinichii au dimensiuni crescute sau normale, cu hiperechogenitate cortical i hipoechogenitate
medular (inflamaie glomerular i interstiial) la examenul echografic.

Biopsia renal este, ca n orice sindrom nefritic acut, esenial pentru diagnostic.

Anticorpii anti-MBG au un titru plasmatic crescut care se coreleaz cu severitatea afectrii renale la peste 80-
90% dintre bolnavi (Cui Z et al, 2011), de aceea, creterea titrului anticorpilor anti-MBG este obligatorie pentru
confirmarea diagnosticului. Complementul seric este deobicei normal. Aproximativ o treime dintre bolnavi au i
titruri ANCA crescute (75% anti-MPO). Aceti bolnavi nsumeaz caracteristicile evolutive ale celor dou
afeciuni: severitatea leziunii renale este asemntoare cu cea din glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG, iar
frecvena recderilor este analog celei din vasculitele ANCA(+) (Clyne S et al, 2009; Levy JB et al, 2004)80 81.

Inflamaia este important: VSH peste 100mm/1 or; PCR mai mare de 20mg/dL.

DIAGNOSTIC POZITIV
[Sindrom nefritic acut cu degradare rapid i sever a funciei renale] + [Hemoptizii i/sau anemie cu infiltrate
pulmonare de tip alveolar nerespectnd lobii] + [Titru crescut al anticorpilor anti-MBG] + [Glomerulonefrit
proliferativ extracapilar cu depozite liniare de imunoglobuline] (biopsie renal).

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Este de fapt diagnosticul diferenial al sindromului Goodpasture (sindromul pneumo-renal) i include afeciunile
care asociaz sindrom nefritic acut cu hemoptizii i/sau infiltrate pulmonare.

Edemul pulmonar fie prin hiperhidratare la bolnavi cu insuficien renal acut, fie n cursul insuficienei
cardiace severe poate asocia hemoptizii i opaciti pulmonare de tip alveolar cu declin funcional renal. ns,
tabloul clinic este diferit, iar anticorpii anti-MBG lipsesc.

Vasculitele ANCA(+) au o simptomatologie similar glomerulonefritei cu anticorpi anti MBG, dar au un spectru
mai mare al determinrilor, iar afectarea renal este n general mai puin brutal. Serologia poate fi util. n
cazurile cu dubl serologie - ANCA(+), anticorpi anti-MBG(+) biopsia renal este util.

Alte vasculite (crioglobulinemii) sau lupusul eritematos sistemic au deobicei o evoluie mai puin sever a
insuficienei renale i pot fi eliminate n baza profilului serologic specific (crioglobuline, complement seric
sczut, anticorpi anti-ADNdc).

Infeciile cu manifestri pulmonare i nefrit interstiial acut Leptospira, Legionella, Hantavirus au


dinamica imaginii radiologice pulmonare mai lent, anticorpii anti-MBG sunt abseni, semnele de infecie sunt
mai pregnanate, iar evidenierea agentului etiologic permite diagnosticul.

Uneori, sindromul hemolitic-uremic poate asocia i manifestri pulmonare, dar trombocitopenia i anemia
hemolitic microangiopatic sunt diagnostice.

Tromboza venei renale sau a venei cave inferioare cu trombembolism pulmonar i emboliile pulmonare din
sindromul anti-fosfolipidic pot intra n discuie atunci cnd asociaz degradarea acut a funciei renale i
hematurie. Pentru difereniere sunt utile investigaiile imagistice, determinarea dimerilor de fibrin i cercetarea
anticorpilor anti-fosfolipide.

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


n lipsa tratamentului, decesul i/sau degradarea ireversibil a funciei renale apar n peste 90% din cazuri.
Cauzele principale ale decesului precoce sunt hemoragia pulmonar - prin combinaia de insuficien
respiratorie acut i anemie post-hemoragic - urmat de infecii.

53
Prognosticul depinde critic de gradul afectrii renale la momentul diagnosticului, care este n relaie direct cu
nivelul anticorpilor anti-MBG circulani. Astfel, supravieuirea bolnavului i cea a rinichiului la 1 an au fost de
100 i 95% atunci cnd creatinina seric la prezentare era mai mic de 5,7mg/dL, de 83 i 82% cnd creatinina
seric era mai mare de 5,7mg/dL i de 65 i 8% atunci cnd dializa era necesar de la momentul diagnosticului
(Levy JB et al, 2001)82. La 5 ani de la diagnostic, 94% dintre cei cu creatinin mai mic de 5,7mg/dL i 50% dintre
cei cu creatinin mai mare de 5,7mg/dL la prezentare nu necesitau dializ, ceea ce subliniaz utilitatea
tratamentului agresiv, chiar atunci cnd insuficiena renal este avansat.

n mod caracterisitic, recderile sunt rare n glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG. Ele au o frecven de 2-
14%, apar n medie la 4-7ani i pot afecta rinichiul i/sau plmnul (KDIGO, 2012). Recderile sunt rare i la
bolnavii transplantai renal, dac transplantul renal a fost efectuat la 12 luni dup dispariia anticorpilor anti-
MBG.

TRATAMENT
Tratamentul trebuie nceput de urgen, indiferent de nivelul funciei renale - din cauza riscului de sngerare
pulmonar - i are ca obiectiv reducerea rapid a nivelului anticorpilor anti-MBG. Deoarece boala este rar, nu
exist studii terapeutice controlate, recomandrile de tratament derivnd din studii observaionale.

Plasmafereza, edine zilnice cu un volum de 60mL/kg (maxim 4L) schimbat cu soluie 5% de albumin,
permite reducerea rapid a titrului anticorpilor (KDIGO, 2012)83 (Tabelul V).

Tabelul V. Tratamentul glomerulonefritei prin anticorpi anti-MBG (KDIGO, 2012)


Plasmaferez Volum schimbat 60mL/kg (maxim 4L/edin) cu soluie de albumin 5%, 10-14 edine sau pn nivelul
anticorpilor anti-MBG devine nedetectabil
n caz de sngerri pulmonare i dup biopsia renal, trebuie administrat plasm proaspt, 300-600mL
Ciclofosfamid PO 2-3mg/kg (2mg/kg zi la cei cu vrste peste 50 de ani), timp de 3 luni
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 4000/mmc
Corticosteroizi IV Metilprednisolon 500-1000mg/zi IV, 3 zile
PO Doza Sptmna
Prednison 1mg/kg (nu mai mult de 80mg/zi) 0-2
0,6mg/kg zi 2-4
0,4mg/kg zi 4-8
30mg/zi 8-10
25mg/zi 10-11
20mg/zi 11-12
17,5mg/zi 12-13
15mg/zi 13-14
12,5mg/zi 14-15
10mg/zi 15-16
7,5mg/zi (sub 70kg) sau 16-
10mg/ zi (peste 70kg)
Profilaxia infeciilor: co-trimoxazol, nistatin/fluconazol, acyclovir
Profilaxia leziunilor digestive: inhibitori ai pompei de protoni
Profilaxia osteoporozei: vitamin D, calciu, difosfonai pe cale oral

Eficiena trebuie monitorizat prin nivelul anticorpilor, iar tratamentul trebuie continuat pn cnd anticorpii nu
mai pot fi detectai (deobicei 10-14 zile). Dac exist sngerare pulmonar i dup biopsia renal sau dup
intervenii chirurgicale, trebuie administrai 300-600mL plasm proaspt la sfritul edinei de plasmaferez.

Imunoadsorbia utiliznd coloane cu proteina A stafilococic (care leag avid Fc al IgG) poate fi mai avantajoas
dect plasmaferez - nu produce depleia factorilor coagulrii i a complementului i nu necesit soluii coloidale
de substituie n condiiile unei eficiene terapeutice comparabile. Experiena este ns limitat (Laczika K et al,
2000)84.

54
Ciclofosfamida - pe cale oral, n doz de 2-3mg/kg corp (2mg/kg corp la pacieni cu vrste peste 55 ani) timp
de 3 luni este necesar pentru a menine nivelul redus al anticorpilor anti-MBG. n timpul tratamentului trebuie
monitorizat numrul leucocitelor. Dac scade sub sub 4000/mmc, administrarea ciclofosfamidei trebuie
ntrerupt, cu reluare atunci cnd leucocitele au crescut peste 4000/mmc.

Corticoizii sunt indicai pentru efectul imunosupresor i, mai ales, pentru efectul antiinflamator. Tratamentul
este nceput cu metilprednisolon, 3 pulsuri de 500-1000mg, urmat de prednison pe cale oral, n doz de 1mg/kg
zi (nu mai mult de 80mg) timp de 2 sptmni. Ulterior, dozele sunt sczute progresiv i ntrerupte la 6 luni.
Pulsurile cu metilprednisolon cresc riscul infeciilor i nu au avantaje certe atunci cnd este utilizat
plasmafereza. De aceea, unii autori recomand utilizarea lor numai atunci cnd plasmafereza nu poate fi
practicat (Pusey CD, 2003).

Deoarece recderile sunt rare, nu este necesar tratament de meninere a remisiunii.

Transplantul renal este soluia optim la pacienii tineri cu uremie. Recidivele sunt rare (sub 5%), dar severe
(n jumtate din cazuri determin pierderea grefei). ns, supravieuirea grefei este asemntoare ce cea
nregistrat la pacieni transplantai pentru alte nefropatii glomerulare. Deoarece titrul anticorpilor anti-MBG a
fost asociat cu recidiva la nivelul grefei, transplantul trebuie practicat dup 12 luni de la negativarea serologiei
(Netzer KO et al, 1998; Deegens JK et al, 2003) 85 86.

MONITORIZARE
Intervalul de urmrire este de dou sptmni n prima lun dup scderea tritrului de anticorpi, apoi lunar pn la
4-6 luni. Dinamica titrului anticorpilor anti-MBG este util pentru evaluarea evoluiei.

55
GLOMERULONEFRITELE PAUCI-IMUNE VASCULITELE ANCA POZITIVE
Simona Stancu, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache

Vasculitele necrotice ale vaselor mici ANCA(+) - poliangeita microscopic (sistemic sau cu localizare exclusiv
renal - PAM), granulomatoza asociat cu poliangeit microscopic (granulomatoza Wegener - GPA),
granulomatoza alergic asociat poliangeitei microscopice (sindrom Churg-Strauss - GAPA) - sunt boli rare, cu
inciden mai mare la persoane peste 60 de ani. n Romnia, PAM este mai frecvent, spre deosebire de nordul
Europei, unde GPA predomin.
Vasculitele ANCA(+) determin glomerulonefrite proliferativ extracapilare care poate apare asociate cu alte
manifestri sistemice sau izolate.
Sunt afeciuni autoimune, determinate de anticorpi posibil patogeni care recunosc mieloperoxidaza (MPO
pANCA), proteinaza 3 (PRN3 cANCA) posibil i o protein asociat membranei lizozomilor (LAMP-2), antigene
care sunt asociate granulaiilor neutrofilelor i macrofagelor.
Autoimunitatea nu are nc explicaie. Pare s rezulte dintr-o combinaie de factori de mediu, infecii -
Staphylococcus aureus (exprim motive similare cPR3), germeni Gram (-) (analogie LAMP-2) expunere la pulberi
de siliciu, medicamente (propiltiouracil) cu factori genetici anomalii HLA DP, PRNT3 (cANCA) sau HLA DQ
(pANCA) i cu factori epigenetici (anomalii metilare care favorizaeaz supraexpresia MPO sau PR3).
Numrul limfocitelor sensibilizate Th1 (pANCA) i Th2 (cANCA) crete n cursul episoadelor acute, n timp ce
numrul limfocitelor T reglatorii crete n timpul remisiunilor. Formaiunile limfoide teriare pot contribui la
producia de local de anticorpi.
ANCA sunt de tip IgG i contribuie la vasculit prin activarea direct sau mediat de complement a neutrofilelor i
endoteliilor. Efectorii celulari ai imunitii (Th17) sunt de asemenea implicai.
Vasculita necrotic leucocitoclastic determin necroza capilarului glomerular i este urmat de formarea de
semilune. Semilunele au vrste diferite la examenul n MO, fixeaz slab ANCA (leziune pauci-imun) n IF i nu
asociaz depozite la ME. Clasficarea histopatologic poate fi util pentru prognostic.
Tabloul clinic asociaz sindrom nefritic acut (declin rapid progresiv al funciei renale, hipertensiune arterial rar n
absena hiperhidratrii), cu manifestri sistemice (purpur i alveolit hemoragic n MPA, granuloame ale cilor
respiratorii superioare, urechii i plmnului n GMA, astm bronic i eozinofilie n GAPA). Afectarea renal poate fi
ns i izolat. Inflamaia este intens, titrul ANCA este mult crescut n peste 80% din cazuri, dar complementul
este normal. Rar (10%), pot fi asociai i anticorpi anti-MBG. Deoarece expresia clinic nu se suprapune
ntotdeauna cu serotipul, diagnosticul este n mare msur clinic.
Evoluia este mai sever la pacienii cu afectare important a rinichiului (supravieuire 5 ani 60% fa de 80% n
cazul afectrii renale uoare). Aproximativ 20% dintre bolnavi nu rspund la tratamentul de inducie, iar recidivele
sunt relativ frecvente (30-50%) i pot apare chiar bolnavii care se afl sub tratament prin dializ. Variaia titrului
ANCA nu este un indicator fidel al evoluiei.
Tratamentul trebuie adptat severitii afeciunii. Asocierea de metilprednisolon cu ciclofosfamid i, eventual, cu
plasmafereza este indicat pentru inducia remisiunii n formele cu afectare renal i pentru recidive. Meninerea
remisiunii cu doze mici de prednison i azatioprin trebuie continuat cel puin 2 ani. Rituximab este rezervat
formelor refractare i este util i pentru meninerea remisiunii.
Recidive pot apare i la bolnavii dializai, ns cu o frecven mai mic dect la cei nedializai. De aceea,
tratamentul de tratamentul de meninere a remisiunii trebuie continuat i dup nceperea dializei. Rata recidivelor
este mai mic la cazul bolnavilor transplantai (0,02 per pacient pe an la cei tratai cu regimurile imunosupresoare
post-transplant mai vechi i 0,005 per pacient pe an, la cei tratai cu regimuri mai noi, comparativ cu 0,09 sau 0,08
la bolnavii dializai). Serologia ANCA pozitiv i o perioad mai mic de 12 luni de la remisiune la momentul
transplantului, dar nu i serotipul ANCA au fost asociate cu riscul de recidiv. Recidivele reduc ansele de
supravieuire a grefei (47% fa de 70% la 10 ani). Transplantul renal trebuie practicat la bolnavi aflai n remisiune
de cel puin 12 luni, de preferat dup ce serologia ANCA devine negativ.

56
CAZ CLINIC Hemogram
Un pacient n vrst de 51 ani se interneaz Hb Hb 10g/dL
prin transfer dintr-un alt spital pentru Hematii Normocromie, anizocitoz
dispnee, edeme gambiere, oligurie i discret
3
Leucocite 7.200/mm
hematurie macroscopic. Neutrofile 61%
3
ANAMNEZA Trombocite 180.000/mm
Inflamaie
Boala a debutat cu 3 sptmni naintea VSH 110mm/1 or
internrii, prin astenie, inapeten, dureri PCR 9,5mg/dL
lombare bilaterale i urini hipercrome. Este Uree seric 115mg/dL
evaluat ntr-un alt spital, se gsesc hematurie, Creatinin seric 4,6mg/dL
leucociturie i proteinurie dozabile, valori Explorri imunologice
C3 (normal 90-120mg/dL) 100mg/L
mari ale creatininei serice (2,5mg/dL) i este C4 (normal 10-40mg/dL) 33mg/dL
transferat n serviciul de nefrologie. Factor reumatoid (normal<14UI/mL) 8UI/mL
Crioglobuline Absente
Pacientul este nefumtor. Antecedentele
ANA Negativ
heredo-colaterale i personale sunt pANCA (normal 8-18UI/mL) 0,5
nesemnificative. Cu cteva luni naintea cANCA (normal 8-18UI/mL) 205UI/mL
internrii, la un examen de rutin, Anticorpi anti-MBG (normal 0-200UI/L) 34UI/L
Anticorpi anti-VHC Negativ
creatininemia era de 0,9 mg/dL.
Anticorpi anti-VHB Negativ
SIMPTOMATOLOGIE Anticorpi anti-HIV Negativ
Examen de urin
La internare, pacientul este subfebril, obez
Volum 1.600mL
(gradul I, indice de mas corporal 32 kg/m2), Densitate 1010
PA 160/70mmHg, AV 95/min, ritm regulat, Proteine 0,8g/24 ore
3
pulmon fr raluri. Diureza este 1600mL/24h, Sediment 358 hematii/mm , hematii izo-
iar urina este hematuric. i dismorfe, acantocite
3
45 leucocite/mm
3
Exist anemie moderat, normocrom. 9 cilindri/mm , hematici i
Inflamaia este important. hialini
EKG Aspect normal, tahicardie
Examenul urinei este sugestiv pentru un sinusal
sindrom nefritic (sediment urinar activ, Rx corp-pulmon Pulmon fr modificri
proteinurie non-nefrotic), iar creatinina a notabile
Profil cardiac normal
crescut rapid (de la 0,9 la 4,6/dL n 3
Echografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni
sptmni). Rinichii au dimensiuni crescute. crescute
Uretere, vezic urinar cu
Numai cANCA au un titru de 10 ori mai mare,
aspect normal
celelalte investigaii serologice sunt negative.

DIAGNOSTIC
Sedimentul urinar activ (hematurie cu hematii dismorfe, cilindri hematici, leucociturie) asociat cu proteinuria
non-nefrotic i cu creterea creatininemiei atest sindromul nefritic acut. Degradarea rapid (sptmni), dar
nu acut (ore, zile), a funciei renale sugereaz o glomerulonefrit rapid progresiv.
Tabolul clinic (absena afectrii altor organe dect rinichiul) i cel imunologic (complement normal, absena crio-
globulinelor, a factorului reumatoid, a anticorpilor anti-ADNdc i anti-MBG, prezena n titru crescut a cANCA)
susin o vasculit ANCA(+) cu localizare exclusiv renal, dar pentru confirmare este necesar biopsia renal.
Biopsia renal arat necroz a capilarelor glomerulare i proliferare extracapilar cu formare de semilune n
spaiul Bowman n 90% dintre glomerulii examinai. Semilunele au vrste diferite. La imunofluorescen, nu sunt
evideniate depozite (glomerulonefrit pauci-imun) (Figura 13).
Diagnosticul final a fost: Vasculit cANCA cu localizare exclusiv renal (glomerulonefrit proliferativ
extracapilar) cu insuficien renal sever.

TRATAMENT
Tratamentul patogenic a constat n terapie imunosupresoare: metilprednisolon pulsterapie 1g/zi IV 3 zile (urmat
de prednison 1mg/kg zi) i ciclofosfamic 600mg IV (doz repetat dup 2 sptmni).

57
(a) b)

c) d)
Figura 13. Glomerulonefrit proliferativ extracapilar. Semilune cu vrste diferite: (a) celular, comprimnd ansele
capilare, fr proliferare mezangial (AT ob 20x); (b) celular, cu ruptura capsulei Bowman i (c) semilun fibroas
(PASM ob 20x). Examenul n imunofluorescen relev puine depozite (IgG ob 20x). Colecia Spitalului Clinic de
Nefrologie Dr Carol Davila, Dr Eugen Mandache

EVOLUIE
n pofida terapiei imunosupresoare, dup o lun de tratament, titrul ANCAc a crescut (247 fa de 205UI/mL), iar
funcia renal s-a degradat progresiv (oligurie, creatinin seric 8 fa de 4,6mg/dL) i au aprut semne ale
uremiei, impunnd tratament prin hemodializ.
nsoind degradarea funciei renale, apar tuse seac, dispnee, raluri subcrepitante la ambele baze, dei nu existau
indicii de hiperhidratare. La examenul radiologic, se deceleaz infiltrate de tip alveolar care nu respect limitele
dintre lobi, preponderent bazale. Hemoglobina scade de la 10 la 6g/dL, fr exteriorizarea vreunei sngerri.
Este diagnosticat alveolit hemoragic.
Deoarece sngerarea pulmonar a aprut n cursul terapiei de inducie a remisiunii, este iniiat plasmafereza (6
sedine n zile consecutive, cu 40mL/kg corp plasm schimbat la fiecare edin), cu ameliorarea dispneei dup
prima edin de dializ i reducerea titrului cANCA dup cele ase edine la 135UI/mL.
Din punct de vedere renal, evoluia a fost apoi lent favorabil, cu reluarea diurezei. Hemodializa a mai fost
necesar nc o lun, pacientul recupernd apoi funcia renal. La ase luni de la debut, bolnavul are valori
normale ale PA fr tratament antihipertensiv, funcie renal acceptabil (eFG 20 mL/min), nu are sechele
pulmonare i se afl sub tratament de meninere a remisiunii (prednison 7,5mg/zi i azatioprin 100mg/zi).

DISCUII
1. Instalarea vascularitei ANCA(+) la un brbat de 50 de ani, n condiiile n care incidena afeciunii este mai
mare la vrstnici.
2. Debutul afeciunii a sugerat o vasculit cu afectare exclusiv renal, care este deobicei asociat cu pANCA, nu
cu cANCA. Ulterior, prin adugarea alveolitei, vasculita a devenit sistemic, situaie serologia poate fi n
proporii egale de tip pANCA sau cANCA.
3. Tratamentul imunosupresor agresiv iniiat chiar dac funcia renal era sever alterat - nu a fost suficient
pentru a influena evoluia afeciunii: funcia renal s-a degradat progresiv, au aprut i manifestri
pulmonare, iar titrul cANCA a crescut. Totui, nu poate fi exclus rolul tratamentului imunosupresiv n
recuperarea ulterioar a funciei renale.
4. Plasmafereza a fost indicat din cauza instalrii hemoragiei pulmonare n pofida tratamentului agresiv de
inducie. A influenat net favorabil evoluia alveolitei i a contribuit, probabil, la recuperarea funcional

58
renal. De altfel, i meninerea titrului ridicat al ANCA n timpul tratamentului de inducie, constituia o
indicaie a plasmaferezei.

59
DATE GENERALE
Vasculitele ANCA pozitive sunt caracterizate de leziuni necrotice ale vaselor mici: arteriole, capilare, venule
(Jennette JC et al, 1994)87. Anticorpii dirijai mpotriva citoplasmei neutrofilelor (Anti-Neutrophils Cytoplasm
Antibody - ANCA), prezeni n serul bolnavilor n mai mult de 80% din cazuri, sunt utili pentru diagnostic i au
fost implicai n patogenie (Davies DJ et al, 1982; van der Woude FJ et al, 1985; Falk RJ et al, 1988)88 89 90.
Glomerulonefrita proliferativ extracapilar pauci-imun este deobicei numai una dintre manifestrile sistemice
ale vasculitei, dar poate apare i izolat (de exemplu, poliangeita microscopic exclusiv renal).

n acest categorie de afeciuni sunt incluse o serie de entiti anatomo-clince: poliangeita microscopic
(sistemic sau cu localizare exclusiv renal - PAM), granulomatoza asociat cu poliangeit microscopic
(granulomatoza Wegenera - GPA), granulomatoza alergic asociat cu poliangeit microscopic (sindrom Churg-
Strauss - GAPA), care pot fi asociate n proporii variabile cu serologie pozitiv ANCAp (anticorpi anti-
mieloperoxidaz - MPO)sau ANCAc (anticorpi anti-proteinaz 3 PR3). Dei important pentru pentru definirea
entitii clinico-anatomice, serologia ANCA nu se suprapune ntotdeauna fenotipului, reflectnd nelegerea nc
incomplet a patogeniei acestor vasculite (vezi Tabelul IV).

Intr n categoria bolilor rare: prevalena i incidena sunt de 20 i 53 la 1 milion locuitori. Deoarece maximum
de frecven este nregistrat la persoane de peste 60 ani i au fost gsite ntr-o biopsie din trei la persoanele cu
vrste de peste 80 de ani cu injurie acut a rinichiului, pot fi privite i ca afeciuni ale vrstnicului, dei pot apare
la orice vrst (Moutzouris DA et al, 2009)91. Distribuia geografic variaz: micropoliangeita este mai frecvent
n zonele sudice, n timp ce granulomatoza asociat cu poliangeit n zonele nordice ale Europei, iar africanii fac
mai rar vasculite ANCA(+) dect caucazienii.

ETIOPATOGENIE
Sunt singurele afeciuni autoimune n care anticorpii presupui patogeni nu pot fi evideniai n leziuni.
Mecanismul autoimunitii nu a fost nc descifrat, dar, ca i n alte afeciuni autoimune, pare a fi rezultatul unei
combinaii de factori genetici cu factori de mediu (predispoziia), iar n injuria tisular efectorii celulari ai
rspunsului imun au un rol important (Figura 14).

PREDISPOZIIA
Factori genetici. Cele mai puternice relaii au fost gsite ntre serotipul i nu fenotipul vasculitei. n cazul
serotipului PR3-ANCA, au fost observate asocieri cu un polimorfism al unui singur nucleotid al genelor HLA
(HLA-DP), n locusurile SERPIN1 (care codific 1-antitripsina, inhibitorul natural al PR3) i PRNT3 (care
codific proteinaza 3), iar n cazul serotipului MPO-ANCA, cu HLA-DQ. Deci, patogenia vasculitelor ANCA(+) are
o component genetic, care este distinct n cele PR3-ANCA fa de cele MPO-ANCA i nu corespunde n
totalitate expresiei clinice (Lyons PA et al, 2012)92. n plus, africanii fac mai rar vasculite ANCA(+) dect
caucazienii, iar analiza complexului HLA II a relevat c alela HLA-DRB1*15 este de 73 ori mai frecvent la
africanii cu vasculit fa de populaia martor, comparativ cu de 2 ori mai frecvent n cazul caucazienilor
(Nachman PH, Glassock RJ, 2010, 2011)93 94 (Figura 14).

Factori epigeneticib. Granulocitele pacienilor cu vasculite exprim membranar mai mult MPO i PR3 fa de
persoanele sntoase, iar expresia crete proporional cu activitatea vasculitei. Supraexpresia ar fi determinat de un
deficit de metilare care permite de-represarea genelor MPO i PR3 prin disfuncia RUNX3c (Ciavatta DJ et al, 2010)95.

a Anterior denumit granulomatoza Wegener. Nomenclatura a fost schimbat prin consensul mondial al mai multor
societi tiinifice (Falk RJ, Gross WL, Guillevin L, Hoffman GS, Jayne DR, Jennette JC, Kallenberg CG, Luqmani R, Mahr AD,
Matteson EL, Merkel PA, Specks U, Watts RA; American College of Rheumatology; American Society of Nephrology; European
League Against Rheumatism: Granulomatosis with polyangiitis (Wegeners): An alternative name for Wegeners
granulomatosis. Arthritis Rheum (2011) 63: 863864) care au considerat inacceptabil c Friederich Wegener (1907-1990),
cel care a descris afeciunea, a lucrat ca medic n lagrele de concentrare naziste.
b Mecanismele epigenetice sunt definite ca modificri genetice, transmisibile sau nu, care nu presupun modificarea ADN.
Astfel, pentru transcriere, ADN trebuie metilat i sunt necesare acetilarea i metilarea histonelor i interferena cu
microARN. Modificri ale acestor procese altereaz translaia ADN. n esen este vorba despre modificarea expresiei unor
gene ca rspuns la factori de mediu. (Ballestar E et al, 2006)
c RUNX3 este o gen care codific factori de transcripie cu rol n general supresor al expresiei unor gene
60
Factori de mediu. Debutul clinic i recidivele vasculitelor pot fi precedate de infecii. De aceea, infeciilor le-a
fost atribuit un rol n iniierea autoimunitii. Starea de puttor nazal de Staphylococcus aureus a fost asociat cu
granulomatoza asociat cu poliangeit, n care tratamentul de lung durat cu co-trimoxazol reduce frecvena
recidivelor. i bacteriile Gram negativ au fost incrinimate, deoarece anticorpii dirijai mpotriva unei proteine
asociate membranei lizozomilor (lysosome membrane protein-2 - LAMP-2), recent descrii n vasculite ANCA(+),
reacioneaz ncruciat cu fragmentul FimH al fimbriilor bacteriiilor Gram negative (Escherichia coli, Klebsiella
pneumoniae, Proteus mirabilis) (Kain R et al, 2008; Kain R et al, 2012)96 97.

Expunerea profesional la pulberi coninnd siliciu crete de 2-14 ori riscul micropoliangeitei, probabil din
cauz c siliciul - care nu poate fi ndeprtat prin fagocitoz dei genereaz inflamaie prin producia de radicali
oxidani determin apoptoza neutrofilelor i se comport ca un adjuvant n iniierea autoimunitii (Hogan SL
et al, 2007)98 (Figura 14).

Figura 14. Patogenia glomerulonefritelor proliferative extracapilare din vasculitele ANCA(+) (BLyS - factor de
stimulare a limfocitelor B; LAMP-2 lysosomal membrane protein 2; MPO mieloperoxidaz; NET neutrophil
extracellular trap; PR3 proteinaza 3; cPR3 proteina complementar PR3; PRNT3 locusul care codific PR3;
RLO radicali liberi oxidani; SERPIN1 locusul care codific 1-antitripsina)

Medicamentele par implicate destul de frecvent n patogenia ANCA. Un sfert dintre pacienii tratai cu
propiltiouracil dezvolt ANCA, dar numai 6,5% au manifestri clinice ale vasculitei, iar formele clinice sunt mai
puin severe dect n vasculitele primitive. Se presupune c propiltiouracilul se acumuleaz n leucocite i
produce o modificare a a structurii MPO, care genereaz autoimunitate. i alte medicamente minociclin,
hidralazin, alopurinol, D-penicilamin, ageni anti-TNF- au fost asociate cu apariia ANCA (Morita S et al,
2004; Gao Y et al, 2009 )99 100.
61
AUTOIMUNITATEA
Auto-antigenele
Mieloperoxidaza este o hem-enzim din granulocitele neutrofilelor i din macrofage, exprimat membranar
numai de celulele stimulate. Contribuie la leziunile endoteliului, direct (dup internalizare, dac este eliberat n
apropierea endoteliilor de leucocitele oprite din migraie), mediat de activarea complementului (atunci cnd
formeaz complexe cu ANCA) sau prin reducerea sintezei oxidului nitric (van der Veen BS et al, 2009)101.

Proteinaza 3 este o serin-proteaz localizat n granulaiile granulocitelor i n macrofage, particip la


distrugerea bacteriilor fagocitate i este exprimat constitutiv membranar, adic chiar de celulele inactive.
Contribuie la apariia vasculitei prin facilitarea trecerii neutrofilelor prin peretele capilar datorit activitii
elastazice i prin modularea inflamaiei (degradeaz inhibitorul 1 al complementului, scindeaz IL-8,
intensificndu-i activitatea i activeaz TGF-). n plus, interacioneaz cu endoteliile prin aciune enzimatic,
permite detaarea endoteliilor de membrana bazal i determin citoliz, iar prin internalizare, poate activa
endoteliile (expresie a adezinelor, sintez de IL-8, MCP-1) i le induce apoptoza, efecte independente de
activitatea enzimatic (van der Geld YM et al, 2001)102.

LAMP-2 este o protein din membrana lizozomal, recunoscut de anticorpii dirijai mpotriva fragmentului
FimH al unor bacterii Gram negative i a fost identificat n seciuni ale glomerulilor umani normali, ceea ce
sugereaz un rol n patogenia vasculitelor ANCA(+) (Peschel A et al, 2013) 103.

Auto-anticorpii
Au fost identificai iniial prin imunofluorescen indirect i caracterizai n funcie de dispoziia n raport cu
nucleul celular ca pANCA, cu dispoziie perinuclear i cANCA, cu dispoziie n citoplasm. Ulterior,
mieloperoxidaza a fost identificat ca epitop al pANCA, iar proteinaza 3, ca epitop al cANCA (der Woude FJ et al,
1985)104. ANCA pot fi detectai i n serul persoanelor sntoare, dar epitopii recunoscui difer de cei observai
la pacieni cu vasculit. Absena seropozitivitii ANCA la 20% dintre bolnavii de vasculit a fost explicat de
mascarea paratopilor de un fragment circulant al ceruloplasminei sau de prezena altor anticorpi, deoarece la
75% dintre cei seronegativi au fost gsii anricorpi anti-LAMP-2 (Ooi JD et al, 2013; Peschel A et al, 2013)105.

Anticorpii sunt cel mai frecvent din clasa IgG i contribuie la leziunea vasculitic prin activarea neutrofilelor i a
endoteliilor prin complexele circulante cu MPO/PR3 fixate de receptorii Fc.

Dei nesusinut integral de datele clinice - relaia dintre titrul ANCA i manifestrile clinice nu este strns, iar
creterea titrului ANCA nu prezice suficient de precis recidivele rolul patogen al ANCA are fundamentare n
unele modele experimentale (Wilde B et al, 2011; Kallenberg CGM et al, 2013; Franssen CF et al, 1999; Ewert BH
et al, 1992 ).106 107, 108 109 110 De aceea, reducerea rapid a titrului de anticorpi pare un obiectiv terapeutic
prioritar n timpul episoadelor acute.

Autoimunitatea
Nu are o nc o explicaie mulumitoare. O posibilitate ar fi un rspuns anti-idiotipic la anticorpii dirijai
mpotriva proteinei anti-sens cPR3, dezvoltai eventual n infecii cu Staphyococcus aureus, agent patogen care
exprim secvene asemntoare cPR3 (Pendergraft WF 3rd et al, 2004)111. n acelai sens, receptorii Toll-like
(supraexprimai de monocite i de celulele NK ale pacienilor cu GPA), stimulai de antigene bacteriene, ar fi
iniiatorii rspunsului autoimun, prin activarea monocitelor (Tadema H et al, 2011)112. Tot reactivitatea
ncruciat ar explica i formarea auto-anticorpilor anti-LAMP2. Pe de alt parte, apariia ANCA a fost legat de
persistena ndelungat a unor fragmente imunogene ale MPO i PR-3, ca urmare a inhibiiei fagocitozei
neutrofilelor apoptotice sau n capcanele extracelulare NET (neutrophil extracelular trap) formate de
neutrofilele participante la procesul inflamator, fragmente care pot genera local autoimunitate, asemntor cu
ceea ce se ntmpl n LES (Kessenbrock K et al, 2009)113.

Mai multe anomalii ale rspunsului imun nnscut i adaptativ observate la bolnavii cu vasculite ANCA(+) pot
explica apariia autoimunitii. Distribuia n circulaie i n esuturi a limfocitelor de tip helper circulante (CD4+)
este anormal n vasculite: cele Th1 (asociate cu producia de INF- i de anticorpi din clasa IgG) predomin n
MPA i n formele localizate GPA, iar cele Th2 (asociate cu producia de IL-4 i de anticorpi IgE) n formele
sistemice de GPA i GAPA. Celulele T natural reglatorii (TREG) sunt inhibitori fiziologici ai rspunsului imun. n
62
GPA numrul TREG circulante este normal, dar rspunsul la stimularea cu PR-3 este redus, n timp ce n MPA
numrul TREG este mic (Wayel H et al, 2011)28. Reducerea numrului celulelor T reglatorii ar fi determinat de
polarizarea maturrii limfocitelor pe calea celulelor Th17 i ar favoriza autoimunitatea, IL-17 produs de ele
amplificnd producia de ANCA a limfocitelor B auto-reactive.

Organele limfoide teriare i granuloame


Au fost descrise nu numai n lupus ci i n vasculitele ANCA(+) (vezi i Nefrita lupic) (Figura 14, Figura 15).
Au fost implicate n producia local de auto-anticorpi i pot fi sursa recidivelor (Alosi F et al, 2006; Steinmetz OM
et al, 2008; Wilde B et al, 2009; Mandache E et al, 2011)114 115 116 117.

Figura 15. Agregat limfocitar subcapsular, n vecintatea unui capilar limfatic la un pacient cu poliangeit MPO(+).
Albastru de toluidin. Obiectiv x20. Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila; Dr Eugen Mandache

Neo-geneza limfatic este favorizat n vasculite i de fenomenele conexe inflamaiei. n cursul procesului
inflamator, din cromatina nuclear a neutrofilelor se formeaz filamente care includ MPO i PR-3, descrise ca
neutrophil extracelular trap (NET) (Kessenbrock K et al, 2009)118. NET pot activa limfocitele B auto-reactive i
receptorii Toll-like macrofagleor/celulelor dendritice, contribuind la formarea de granuloame i de organe
limfoide teriare n viscerele afectate. Mai mult, neutrofilele stimulate cu citokine, tratate sau nu cu PR3, produc
factor de stimulare a limfocitelor B (BLyS), promotor al proliferrii i supravieuirii limfocitelor B n organele
limfoide (Figura 14) (Wilde B et al, 2011)21.

INJURIA ORGANELOR
Este consecutiv vasculitei vaselor mici (Figura 16). Ca rspuns la infecia sistemic sau local, macrofagele
produc citokine (Il-1, TNF-) i chemokine prin care cresc expresia moleculelor de adeziune de ctre endotelii
(selectine, molecule de adeziune intercelular ICMA-1 i vascular - VCAM-1) i de ctre neutrofile (CD11b,
integrine).

Neutrofilele stimulate sunt imobilizate, se aglomereaz la suprafaa endoteliului i exprim MPO i PR3. ANCA
formeaz complexe imune cu MPO/PR3, care se leag de receptorii Fc ai neutrofilelor imobilizate i le activeaz -
degranulare, cu eliberare de enzime proteaze (inclusiv PR3) i explozie oxidativ i formare de superoxid
citotoxic (sub aciunea MPO) - n vecintatea endoteliilor. Se creaz creaz condiiile pentru distrugerea
peretelui vascular i formarea infiltratului inflamator perivascular bogat n neutrofile, unele cu kariorrhexis
(vasculita leucocitoclastic) (Couser WG, 2012)119. n plus, neutrofilele formeaz capcane extracelulare
compuse din ADN i MPO nglobate ntr-o reea de cromatin - neutrophil extracellular trap - NET. Aceste
capcane care pot fi privite ca o form de apoptoz specific neutrofilelor au fost evideniate att n leziunile
renale (unde pot amplifica injuria tisular) ct i n circulaie, libere sau n complexe cu anticorpi anti-NET. NET
ar stimula receptorii Toll-like i ar participa la iniierea autoimunitii fa de MPO (Kessenbrock K et al, 2009)120.
Combinaia dintre activarea local a coagulrii i proteoliz explic natura fibrinoid a necrozei peretelui
arterial. Macrofagele infiltreaz n a doua etap peretele capilarelor i continu procesul inflamator.

Complementul - activat pe calea properdinei numai la nivelul leziunilor vasculitice de radicalii oxidani i de
properdina i factorul B produse de neutrofile - constituie o bucl de amplificare a inflamaiei locale: fracia C5a
are att aciune chemoatractant ct i de activare a neutrofilelor. Neutrofilele astfel activate exprim i mai mult
63
auto-antigeni (MPO/PR3) i, n prezena ANCA, se degranuleaz, amplificnd inflamaia. Spre deosebire de
vasculitele prin complexe imune n care activarea complementului este extins, n cele ANCA(+), activarea
complementului este local, ceea ce explic depozitele reduse i nivelul seric normal al fraciilor complementului
(Wilde B et al, 2011; Jennette CJ et al, 2013)121 122.

Figura 16. Patogenia leziunilor vaselor mici determinate de ANCA. La stimularea receptorilor Toll-like cu molecule
bacteriene, macrofagele secret citokine (IL-1, TNF-), prin care activeaz endoteliile (expresia de adezine ICAM-1 i
chemokine) i stimuleaz neutrofilele (expresia de adezine - CD11b, exprimarea MPO) i limfocitele T17 (producie de
IL-17, TNF-). n prezena complexelor MPO/PR3 - ANCA , neutrofilele imobilizate la suprafaa endoteliului sunt
activate (eliberare de enzime proteolitice, formarea radicali liberi oxidani (RLO), care lezeaz endoteliul. Activarea
complementului pe calea properdinei, cu formare de C5a, recruteaz i activeaz noi neutrofile i contribuie la
distrucia peretelui vascular. n focarul inflamator, unele neutrofile formeaz NET (neutrophile extracellular trap),
iar nucleii altora sufer kariorrhesis (vasculit leucocitoclastic). Distrugerea endoteliilor este accelerat de
perforinele i granenzimele limfocitelor T auto-reactive cu memorie (TEM). Expunerea esutului subendotelial la
proteinele serice activeaz coagularea, care imprim caracterul fibrinoid al necrozei.

Efectorii imnunitii celulare au o participare important la procesul vasculitic, aa cum este sugerat de
depozitele reduse de imunolgobuline. Macrofagele activate secret IL-23, prin care deviaz rspunsul imun
celular preponderent pe calea Th17 n dauna celulelor T reglatorii. IL-17 produs de limfocitele T17 auto-
reactive amplific sinteza de ctre macrofage a IL-1 i a TNF- i crete expresia chemokinelor de ctre celulele
int (endotelii), rezultnd recrutarea de noi neutrofile, excerbarea reaciei inflamatorii i iniierea formrii de
granuloame (Tuner JE et al, 2010)123. Celulele T efectorii cu memorie auto-reactive au fost gsite n numr
mare n leziunile inflamatorii renale. Acest tip de celule T are durat de via lung, poate rspunde rapid la
stimulare cu antigeni i are un potenial citotoxic asemntor celulelor Natural killer (NK), mediat de receptorul
NKG2D (natural killer goup 2 member D NKG2D) prin care se pot lega de ligandul MICA (major histocompat-
ibility complex class-I chain-related molecule A) exprimat de celulele lezate (epiteliale sau fibroblati) (Wayel H et
al, 2011)124. Ele ar fi implicate nu numai n injuria acut, ci i n cronicizarea leziunilor i n recderi (Figura 16).

Deci, autoimunitatea declanat de ageni infecioi sau substane exogene i favorizat de factori genetici pare a
sta la baza patogeniei vasculitelor pauci-imune (Figura 14, Figura 16).

HISTOPATOLOGIE
Microscopia optic. Leziunea iniial caracteristic este necroza fibrinoid a unei anse capilare (leziune focal i
segmentar) i infiltrat polimorfonuclear discret. Este urmat rapid de formarea de semilune, prin proliferarea

64
celulelor plate ale epiteliului capsulei Bowman care ocup spaiul de filtrare. Pentru susinerea diagnosticului
este necesar ca peste 50% dintre glomerulii examinai s aib semilune. n vecintatea glomerulilor afectai
poate exista infiltrat inflamator polimorf (limfocite, monocite, plasmocite, neutrofile i chiar eozinocite), dar
granuloamele sunt rare, chiar n cazul vasculitelor asociate cu granuloame (vezi Figura 13). n schimb, ntr-unul
din cinci cazuri pot exista leziuni ale arterelor interlobulare, arteriolelor (necroz fibrinoid a intimei i mediei,
ruperea elasticei i infiltrat inflamator), venulelor i capilarelor (Markowitz GS et al, 2011)125.

n stadiul cronic exist zone de fibroz glomerular segmentar sau global i semilune fibro-celulare sau
fibroase. Leziunile cronice ale vaselor constau n cicatrice excentrice ale mediei i fragmentri ale elasticei.
Asociarea de leziuni n diferite stadii de evoluie este caracteristic vasculitelor ANCA(+).

Glomerulii fr proliferare extracapilar nu au alte leziuni (leziunile proliferative ale altor glomeruli dect cei cu
semilune sugereaz alt diagnostic - vasculit prin complexe imune).

Imunofluorescena. Puine depozite sunt vizualizabile (vasculite pauci-imune) (vezi Figura 13). n zonele de
necroz poate apare fixare de C3 i fibrinogen. Apariia de depozite granulare atunci n asociere cu proliferare
mezangial sugereaz injurie prin complexe imune, deci alt tip de glomerulonefrit.

Microscopia electronic evideniaz rupturile de la nivelul membranei bazale glomerulare. i aici, prezena de
depozite indic un alt tip de glomerulopatie, mai ales dac exist i proliferare mezangial.

Clasificarea histopatologic. Deoarece exist consens cu privire la utilitatea prognostic a biopsiei renale n
glomerulonefritele din vasculitele ANCA(+), dar nu i cu privire la clasificarea leziunilor, un grup internaional de
experi n histopatologie renal a definit patru clase de leziuni: dominant focale, cu formare de semilune celulare,
mixte i sclerotice. Dei avnd ca scopuri principale prognosticul bazat pe biopsia renal la momentul
diagnosticului i uniformizarea terminologiei, sistemul poate fi util i pentru orientarea conduitei terapeutice
(Berden AE et al, 2010)126.

Tabelul VI. Schema de clasificare a glomerulonefritelor asociate ANCA (Berden AE et al, 2010)

Clasa Criterii*
Cu leziuni focale Glomeruli normali 50%
Cu semilune celulare Glomeruli cu semilune celulare 50%
Cu leziuni mixte Glomeruli normali <50%, cu semilune <50%, cu scleroz global <50%
Cu leziuni sclerotice Glomeruli cu scleroz global 50%
Pentru clasificare sunt necesare:
examinarea a cel puin 10 glomeruli, colorai cu hematoxilin eozin, argint metenamin i PAS
aspect pauciimun la imunofluorescen
1 glomerul cu necroz capilar sau formare de semilune la MO

Pentru stabilirea clasei, examenul trebuie s exclud mai nti leziunile sclerotice apoi pe acelea focale, ulterior
pe cele cu predominana semilunelor celulare, rmnnd ca acelea care nu corespund niciuneia dintre clase s fie
considerate mixte (Tabelul V).

Clasificarea s-a dovedit valid prognostic ntr-o cohort internaional (Berden AE et al, 2010), dar n studii
ulterioare au fost raportate probleme de reproductibilitate sau de utilitate prognostic i a fost propus
includerea de noi criterii, cum ar fi proporia de glomeruli afectai i extensia fibrozei tubulo-interstiiale (Berden
AE et al, 2010; Chang DY et al, 2012; Muso E et al, 2013; Hilhorst M et al, 2013; Ford SL et al, 2014; Tanna A et al,
2014; Andreiana I et al, 2015)127 128 129 130 131 132.

SIMPTOMATOLOGIE
SIMPTOMATOLOGIA VASCULITELOR ANCA(+)
Debutul poate fi prin sindom nefritic acut izolat sau asociat cu manifestri sistemice, dar de multe ori este
insidios, mono- sau oligosimptomatic, ceea ce ntrzie diagnosticul i agraveaz prognosticul. n experiena
noastr, intervalul de la debut la diagnostic a fost de 2 luni i jumtate, iar diagnosticele iniiale au variat de la
tuberculoz pulmonar i neoplazii, la artroze, infecie acut de ci respiratorii i colic nefretic.

65
Sindromul nefritic acut are cteva particulariti: insuficiena renal este sever, progreseaz rapid (sptmni),
hipertensiunea arterial este rar n absena hiperhidratrii, ca i proteinuria de ordin nefrotic.

n perioada de stare, exist afectare multisistemic (Figura 17), dar spectrul afectrii organelor i sistemelor
difer n raport cu serologia ANCA(+) (vezi mai jos).

Deobicei exist inflamaie sever (VSH mai mare de 100mm/1h; PCR peste 20mg/L).

Figura 17. Manifestrile vasculitelor sistemice

Caracteristic este asocierea ANCA (anti-MPO i/sau anti-PR3) cu complement seric normal n absena
crioglobulinelor, a factorului reumatoid i a anticorpilor anti-ADN dublu catenar. Totui, ANCA pot lipsi n 10-
20% dintre cazuri i exist situaii n care ANCA sunt prezeni la determinarea prin imunofluorescen indirect,
fr s existe vasculite (pneumonii, leptospiroze, tuberculoz, endocardit bacterian, SIDA, hepatit viral C,
malarie, boli intestinale inflamatorii, hepatit autoimun, ciroza biliar, colagenoze, poliartrit reumatoid,
spondilit ankilopoietic, gamapatii monoclonale). Deasemenea, ANCA pot fi decelai n aproximativ 10% din
glomerulonefritele cu formare de semilune prin complexe imune sau lupus eritematos sistemic. De aceea, pentru
diagnostic este necesar asocierea de manifestri clinice sugestive, cu leziuni histopatologie caracteristice i cu
titrul crescut al ANCA, dar niciunul dintre aceste elemente considerat individual nu este suficient. Ca i n alte
boli sistemice cu substrat imun, diagnosticul este n mare msur clinic i presupune un grad mare de
suspiciune.

FORME CLINICE DE VASCULITE ANCA(+)


Simptomatologia variaz n raport cu forma clinic de vasculit ANCA(+) (Tabelul VII, Figura 15).

66
Poliangeita microscopic este cea mai frecvent n experiena noastr. Afecteaz aproape constant rinichiul i
n jumtate din cazuri pulmonul (alveolit hemoragic, hemoptizie), pielea (purpur palpabil) i sistemul
nervos periferic (polineuropatie, caracteristic mononevrit multiplex). Ocazional poate determina i
hidronefroz prin leziuni ale ureterului. ns, se poate prezenta i ca sindrom nefritic izolat (poliangeit
microscopic exclusiv renal). Deobicei, este ANCA pozitiv, iar anticorpii anti-MPO (pANCA) sunt mai frecvent
ntlnii dect cei anti-PR3 (cANCA).

Tabelul VII. Manifestrile vasculitelor ANCA(+)

Clinic Poliangeita microscopic Granulomatoz cu poliangeit Granulomatoz alergic cu polian-


microscopic (Wegener) geit microscopic (Churg-Strauss)
Histopatologie
Leziuni vasculare Vasculit necrozant a vaselor mici (capilare, arteriole, venule); pot fi afectate i arterele mici i medii
Granuloame Nu Granuloame necrozante Granuloame necrozante + astm +
eozinofilie
Extensia leziunilor Sistemic sau localizat Granuloame necrozante ale Granuloame necrozante alergice
exclusiv renal tractului respirator vasculit ale tractului respirator vasculit
sistemic sistemic
Manifestri generale + + +
Subfebr/febr
Astenie
Scdere ponderal
Afectare organe/sisteme
ORL Absent sau rar Epistaxis Polipi nazali, rinit alergic
Sinuzit Pierdere auzului
Perforaie sept nazal
Otit, pierderea auzului
Disfonie, laringit
Stenoza subglotic
Piele Purpur palpabil Purpur palpabil Purpur palpabil
Noduli subcutanai (ulcerai) Noduli subcutanai (ulcerai)
Ochi Episclerit, uveit (rar) Pseudotumori retro-orbitale Episclerit, uveit
Episclerit, uveit
Aparat respirator Hemoragie pulmonar Noduli, infiltrate, leziuni cavitare Astm, infiltrate tranzitorii
Hemoragie pulmonar Hemoragie pulmonar
Rinichi i ci urinare Glomerulonefrit cu Glomerulonefrit cu formare de Glomerulonefrit cu formare de
formare de semilune semilune semilune (mai rar)
Hidronefroz (stenoz Uretrite, prostatite Uretrite, prostatite
ureter), rar (granulomatoase), rar (granulomatoase), rar
Sistem nervos Polineuropatie, frecvent Polineuropatie, rar Polineuropatie, foarte frecvent
Cord Rar Ocazional (leziuni valvulare) Ocazional (cardiomiopatie,
insuficien cardiac)
Serologie ANCA
ANCA(+) 70-80% 80 - 90% 50%
ANCAp (anti-MPO) (+) 50%* 30% 20%
ANCAc (anti-PR3) (+) 50% >80% 10%
Eozinofilie Absent Absent Obligatorie
* n cazul glomerulonefritei cu formare de semilune fr manifestri sistemice ale vasculitei, ANCAp 80% i ANCAc 25%

Granulomatoza cu poliangeit microscopic (Wegener) este mai rar dect poliangeita microscopic.
Afecteaz la fel de frecvent rinichiul, pielea, pulmonul i sistemul nervos periferic ca polinageita microscopic,
dar are ca particularitate formarea de granuloame n cile respiratorii superioare (nas, trahee), ureche, plmn
sau subcutanat.

Granuloamele pot realiza leziuni distructive (nas n a, caviti pulmonare, surditate) i ocazional pot avea i alte
localizri (hipofiz, valve aortice, prostat, uretr). Demonstrarea lor este obligatorie pentru diagnostic.
Serologia ANCA este ntr-o proporie mare pozitiv, iar anticorpii anti-PR3 (cANCA) apar mai frecvent dect cei
anti-MPO (pANCA).

67
Figura 18. Relaia dintre forma clinic de vasculit i serotipul ANCA

Granulomatoza alergic cu poliangeit microscopic (Churg-Strauss) este cea mai rar. Este caracterizat
prin asocierea manifestrilor renale i sistemice comune celorlalte poliangeite microscopice cu astm bronic i
eozinofilie. D mai rar leziuni renale i mai frecvent leziuni ale vaselor miocardice (cardiomiopatie). Rata de
seropozitivitate pentru ANCA este mai mic dect n celelalte poliangeite microscopice, iar anticorpii anti-MPO
(pANCA) sunt mai frecveni.

DIAGNOSTIC POZITIV
Sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv a funciei renale manifestri sistemice + ANCA(+) +
glomerulonefrit proliferativ extracapilar cu depozite de imunoglobuline puine sau absente = Vasculit
ANCA(+) cu manifestri renale.
Forma clinic de vasculit ANCA(+) micropoliangeit izolat renal/sistemic, granulomatoz cu
micropoliangeit, granulomatoz alergic cu micropolinageit (sindrom Churg-Strauss) este diagnosticat
utiliznd criterii clinice (tipul manifestrilor sistemice), histopatologice (prezena granuloamelor) i serologice (tipul
ANCA) (Tabelul VII, Figura 18).

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Caracterul multisistemic al poliangeitelor microscopice complic diagnosticul diferenial. Practic, intr n
discuie asocierea de hematurie i declin funcional renal rapid cu manifestri din partea altor organe
(hemoptizie, erupii cutanate, artrite, artralgii, stare febril prelungit etc.).

Glomerulonefrita cu anticorpi anti-MBG determin hemoptizii i sindrom nefritic, ns insuficiena renal este
mai sever, frecvent cu anurie, iar serologia este pozitiv pentru anticorpii anti-MBG. Totui, 10-30% dintre
bolnavi pot avea serologie mixt (ANCA i anticorpi anti-MBG), situaie care indic un prognostic rezervat.

Diferenierea de celelalte vasculite presupune investigaii adiionale: biopsie renal sau cutanat (depozite de
IgA) n purpura Henoch-Schnlein, complement seric (scad C3, C4), crioglobuline i factor reumatoid prezente
n crioglobulinemii, determinarea AgHBs i biopsie musculo-cutanat, diagnostice pentru poliarterita
nodoas.

Un tablou clinic asemntor poliangeitelor microscopice poate apare n colagenoze, mai ales n lupusul
eritematos sistemic. Complementul sczut (C3, C4) i anticorpii anti-ADN(dc) permit diferenierea.
Aproximativ 10% dintre pacienii cu LES au sunt i ANCA(+), ceea ce ngreuneaz diagnosticul diferenial.

Unele infecii sistemice care evolueaz cu sindrom nefritic i manifestri sistemice (endocardita bacterian),
asociind i hemoptizii (leptospirozele) trebuie difereniate de poliangeitele microscopice utiliznd investigaiile
bacteriologice corespunztoare. De asemenea, cnd sindromul nefritic acut asociaz hemoptizii, intr n discuie
i sindromul Goodpasture (vezi Glomerulonefrite prin anticorpi anti-membran bazal glomerular).
68
Asocierea hematuriei microscopice cu injurie acut sever a rinichiului, purpur, sngerri i afectarea
sistemului nervos central este ntlnit i n sindromul hemolitic-uremic. ns, n acest caz exist anemie
hemolitic microangiopatic (schizocite peste 5%, LDH crescut) i trombocitopenie, elemente care permit
diferenierea.

Atero-embolismul poate determina insuficien renal cu degradare rapid a funciei renale, hematurie, leziuni
cutanate (livedo reticularis, purpur) i inflamaie. ns, ateroscleroza este clinic evident, exist un factor
declanant (deobicei intervenia diagnostic i/sau terapeutic endoarterial), iar complementul poate fi sczut.

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Poliangeitele microscopice sunt boli grave: netratate impun tratament de substituie a funciilor renale i/sau
determin decesul majoritii bolnavilor n cel mult 2 ani de la debut, dar evoluia poate fi amendat radical de
tratament.

Riscul de mortalitate precoce depinde de severitatea bolii, indicat de insuficienele de organ: hemoragie
pulmonar care necesit suport respirator, afectare renal sever creatinin seric peste 5-6mg/dL, afectare
cerebral - sau de efectele adverse ale tratamentului (complicaii infecioase sepsis). Cele mai frecvente cauze
precoce de deces sunt lipsa de control al vasculitei (de exemplu sngerarea pulmonar) i infeciile. Riscul de
mortalitate tardiv, depinde de vrst (mai mare la vrstnici), de gradul de afectare a funciei renale la inierea
tratamentului i de necesitatea dializei (mai mare cu ct funcia renal este mai afectat) i mai ales de rspunsul
la terapia de inducie. ansele de a supravieui 5 ani dup diagnostic sunt de aproape 80%, mai mici (60%) la
pacienii cu afectare renal sever i rmn, n pofida progreselor n terapie de peste 2 ori mai mici dect ale
populaiei generale (Flossmann O et al, 2011; Andreiana I et al, 2015).133

Prognosticul renal este influenat de gradul de afectare a funciei renale (necesitatea dializei) la momentul
diagnosticului, de rata de rspuns la terapia de inducie, de frecvena recidivelor i de tipul de poliangeit.
Ponderea ratei de rspuns la terapia iniial este mai mare dect cea a necesitii dializei diagnostic, ceea ce
impune tratament agresiv, chiar la bolnavii dependeni de dializ. Global, ansele de supravieuire a rinichiului
dup 5 ani sunt de peste 60% la cei dependeni de dializ i de 70-80% la cei care nu necesit dializ. Utilitatea
prognostic a clasificrii histopatologice rmne de stabilit.

Deci, n general, att prezentarea clinic ct i prognosticul difer n funcie de manifestarea clinic dominant,
iar pacienii care necesit internare n servicii de nefrologie au starea clinic cea mai grav i prognosicul cel mai
sever.

Recidivele apar la 30-50% dintre bolnavi ntr-un interval de 1-5 ani (mai mic n poliangeita microscopic 0,05
recderi/pacient-an dect n granulomatoza asociat poliangeitei 0,16 recderi/pacieni-an), inclusiv la bolnavii
aflai sub dializ, cnd sunt chiar mai frecvente (0,24-0,30 recderi/pacieni-an). O parte a bolnavilor pare a nu a
avea recidive, dar caracteristicile care permit diferenierea nu au fost definite, iar utilitatea creterii titrului
ANCA pentru prezicerea recidivei nu este nc clar. Deoarece recidivele pot fi influenate de tratament,
monitorizarea i modul de conducere a tratamentului imunosupresor sunt decisive. Pe de alt parte, terapia de
limitare a declinului funcional renal (controlul HTA i al proteinuriei) este eficient n a reduce necesarul de
dializ la pacienii cu afectare renal rezidual sever.

Aproximativ 10% dintre bolnavii cu vasculit ANCA(+) au i anticorpi anti-MBG. Prognosticul este mai rezervat
n aceste cazuri, deoarece leziunea renal este sever (ca n glomerulonefrita prin anticorpi anti-MBG) iar
recidivele sunt frecvente (ca n vasculitele ANCA pozitive).

Poliangeitele microscopice nu influeneaz ansele de supravieuire a grefei i a bolnavului dup transplant, dac
transplantul a fost realizat dup un an de inactivitate a vasculitei.

Pacienii cu vasculite pauci-imune au un risc crescut de accidente trombo-embolice. Astfel de evenimente


apar la 8% dintre bolnavi i nu pot fi explicate prin frecven mai mare a factorilor de risc tradiionali (anticorpi
anti-cardiolipin, anti-2glicoprotein, factor Leyden etc.) (Allenbach Y et al, 2009)134. Activarea trombocitelor i

69
a endoteliilor cu exprimarea moleculelor de adeziune n cadrul reaciei inflamatorii induse de ANCA ar constitui
o explicaie (Halbwachs L et al, 2012)135.

Cancerele apar de dou ori mai frecvent la bolnavii de vasculite pauci-imune fa de martori. Parte din riscul
crescut poate fi pus pe seama tratamentului cu ciclofosfamid (doze cumulative mai mari de 36g sunt asociate
cu apariia cancerelor de vezic urinar i leucemii mieloide acute), dar a fost observat i creterea frecvenei
cancerului cutanat (non-melanom), nelegat de tratamentul citotoxic (Faurschou M et al, 2008)136.

TRATAMENT
Tratamentul cu imunosupresoare i corticoizi a modificat radical prognosticul poliangeitelor microscopice pauci-
imune, dar aproximativ 20-30% din cazuri nu rspund la tratamentul de inducie. n formele severe, asocierea de
ciclofosfamid cu corticoizi introdus n 1979 (Fauci AS et al, 1979 )137 rmne schema de elecie, completat
mai recent cu plasmafereza.

Progresele n nelegerea patogeniei deschid drumul spre o abordare mai nuanat, intind selectiv mediatorii
inflamaiei sau diferitele tipuri de celule implicate n etapele patogenice i poate fi anticipat c agenii biologici vor
permite chiar tratamentul secvenial (Figura 17) (Mircescu G, Andreiana I, 2015)138.

Instituirea tratamentului are caracter de urgen, deoarece fiecare or pierdut crete riscul de distrugere
ireversibil a rinichiului i/sau de deces al bolnavului. Pe de alt parte, efectele secundare ale imunosupresiei
(infecii, sterilitate, cancer) i ale corticoterapiei prelungite (infecii, tulburri ale metabolismelor lipidic, glucidic
i hidro-electrolitic, ulcer, osteoporoz) sunt redutabile.

Principiile tratamentului vasculitelor ANCA(+) cu afectare renal


Tratamentul trebuie nceput de urgen prin terapia energic de inducie a remisiunii (bate fierul ct e cald) i
continuat prin terapia de meninere a remisiunii;
Tratamentul presupune asocierea de corticoizi cu imunosupresoare.
Trebuie alese imunosupresoarele care au cele mai favorabile raporturi risc/beneficiu.
Dozele i durata tratamentului vor fi ajustate, astfel nct expunerea la medicamente cu risc mare de toxicitate s
fie minim.
Schema de tratament va fi adaptat la extensia i gravitatea i leziunilor.

TRATAMENTUL DE INDUCIE A REMISIUNII


Are ca obiectiv limitarea leziunilor distructive ale organelor afectate prin reducerea rapid a necrozelor i a
inflamaiei vasculare i trebuie iniiat de urgen (Figura 19).

Studiile cooperative iniiate de grupul european ECSYSVASTRIAL (Rasmussen N et al, 1995)139 au permis n
prima etap definirea mai multor categorii de pacieni n funcie de extensia i de gravitatea leziunilor
determinate de poliangeitele microscopice ANCA(+) i n a doua etap, evaluarea eficienei tratamentului
imunosupresor prin studii controlate randomizate pentru fiecare dintre aceste categorii. Concluziile au fost
sintetizate n recomandrile European League Against Rheumatism (EULAR) de ngrijire a vasculitelor vaselor
mici i medii (Tabelul VIII, Tabelul IX) (Mukhtyar C et al, 2009)140. Aceast abordare permite reducerea
expunerii la efectele toxice ale medicaiei imunospresoare, n condiiile unei eficiene terapeutice satisfctoare.

Formele localizate i cele sistemice iniiale pot fi tratate cu metotrexat (iniial n doz de 15mg/sptmn
PO/IV, apoi crescut n 1-2 luni pn la 2025mg/sptmn) (De Groot K et al, 2005)141 n asociere cu
prednison, pn la obinerea remisiunii.

Formele generalizate necesit ciclofosfamid n asociere cu sterozi. Ciclofosfamida poate fi administrat PO


(2mg/kg pe zi, maxim 200mg/zi) sau IV (15mg/kg, maxim 1,2g) n asociere cu corticosteroizi. Dei
administrarea pe cale IV a fost asociat cu un risc aproape dublu de recderi i cu o tendin de cretere a
numrului bolnavilor care necesitau dializ fa de cea oral, calea intravenoas pare de preferat, deoarece
reduce la jumtate doza cumulativ de ciclofosfamid i determin de dou ori mai rar leucopenie i infecii (de
Groot K et al, 2009; Walters GD et al, 2010)142 143.
70
Tabelul VIII. Recomandrile Ligii europene mpotriva reumatismului pentru tratamentul categoriilor de vasculite
ANCA(+) (Mukhtyar C et al, 2009)

Categoria Definiie Tratament de inducie Tratament de


ntreinere
Localizat Leziuni localizate la nivelul cilor respira-
torii superioare sau inferioare, fr afec-
tarea altor organe i fr manifestri ge-
nerale Metotrexat + Steroizi
Sistemic iniial Leziuni ale oricrui organ, dar fr Steroizi (doz mic)
afectarea sever a organului i fr +
complicaii amenintoare de via Azatioprin
Generalizat Leziuni ale organelor determinnd sau
deficit funcional sever (pentru rinichi, Ciclofosfamid (po/IV) + Steroizi Leflunomid
creatinin seric sub 5,6mg/dL) Metotrexat
Sever Leziuni ale organelor determinnd
decompensare (pentru rinichi, creatinin
Adiional: Plasmaferez
seric peste 5,6mg/dL; pentru pulmon,
insuficien respiratorie )
Refractar Progresia leziunilor dup 6-8 sptmni Imunoglobuline IV
de tratament de inducie cu Micofenolat mofetil
?
ciclofosfamid i corticoizi Rituximab
Plasmaferez

Metilprednisolonul administrat n 3 pulsuri IV de 500-1000mg (repetate la 2-4 sptmni n funcie de situaia


clinic pn la obinerea remisiunii) este preferat n practic prednisonului administrat pe cale oral, din cauza
efectului antiinflamator mai intens i a aciunii imunosupresive mai pronunate. Totui, aceast modalitate de
tratament nu a fost comparat cu schemele clasice de administrare pe cale oral (KDIGO, 2012). Pulsurile sunt
urmate de prednison pe cale oral, 1mg/kg nu mai mult de 60mg, cu scdere progresiv dup 1 lun.

Figura 19. Tratamentul patogenic al formelor severe de vasculite ANCA(+)

Asocierea ciclofosfamid metilpredinsolon continu s fie cel mai eficient mijloc de tratament n formele
generalizate de vasculite ANCA(+), nedepit de niciunul dintre mijloacele mai noi de tratament.

Forma sever necesit adugarea plasmaferezei pentru reducerea rapid a titrului ANCA. Studiul MEPEX a
artat c bolnavii tratai cu plasmaferez au anse mai mari de recuperare a funciei renale (69% vs 49%) i un
risc de progresie ctre tratament substitutiv renal la 12 luni cu 24% mai mic, comparativ cu aceia tratai cu
pulsuri de metilprednisolon (Jayne DR et al, 2007)144. Pe aceast baz, plasmafereza este indicat bolnavilor care
71
necesit dializ la momentul iniierii tratamentului. Prin analogie, plasmafereza este indicat i n caz de
hemoragie pulmonar care nu rspunde la terapia de inducie dei nu exist studii controlate, dar n serii mici
retrospective a determinat reducerea mortalitii (Klemmer PJ et al, 2003)145. Deasemenea, bolnavii care au
serologie mixt (ANCA i Ac anti-MBG) ar beneficia de plasmaferez (KDIGO, 2012) 146.

Tabelul IX. Mijloace terapeutice indicate n tratamentul vasculitelor ANCA(+) (KDIGO, 2012)

Medicament Cale de administrare Doze


Ciclofosfamid IV 15 mg/kg (max 1,2 g) 3 pulsuri la 2 sptmni, apoi pulsuri la 3 sptmni pn la 3
luni dup remsiune
Doza trebuie sczut la 0,5g/mp la cei cu vrste peste 60 de ani i FG sub
20mL/min/1,73mp
Doza urmtoare trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 3000/mmc la
14 zile de la administrare
Hiperhidratarea i administrarea Mesna pot reduce frecvena cistitei hemoragice
Profilaxia cu co-trimoxazol (400/80mg pe zi) a infeciei cu Pneumocystis carinii
poate fi util
PO 1,5-2mg/kg (nu mai mult de 200mg/zi) pn la 3 luni dup remisiune, cu reducerea
dozei la cei cu vrste peste 60 de ani i FG sub 20mL/min/1,73m
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 3000/mmc
Corticosteroizi IV Metilprednisolon 500mg/zi IV/zi, 3 zile
PO Prednison 1mg/kg (nu mai mult de 60mg/zi) 30 zile, cu scdere sptmnal
ulterior pn la 7,5-10mg/zi, doz care va fi meninut n timpul remisiunii
Este necesar profilaxia osteoporozei (1000mg calciu, 500-1000UI colecalciferol,
alendronat 10mg/zi po)
Metotrexat po/IV 15mg/sptmn iniial, cu cretere progresiv cu 2,5-5mg la 2-6 sptmnii pn
la 20-25mg/sptmn, pn la 3 luni de la remisiune
acid folic 5mg/zi (n ziua dup adminstrarea metotrexatului) reduce efectele toxice
147
i crete compliana)
este contraindicat cnd FG <30mL/min
Azatioprin PO 2mg/kg, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 3000/mmc
Alopurinolul inhib metabolizarea azatioprinei. De aceea, doza de azatioprin
trebuie redus cu 25% n cazul asocierii. Azatioprina inhib efectele anticoagulante
ale warfarinei (doza de warfarin trebuie crescut). Asocierea cu co-trimoxazol
poate genera hematotoxicitate sever.
Rituximab IV Inducerea remisiunii: 375mg/mp IV, odat pe stmn, 4 pulsuri
Meninerea remisiunii 500mg IV n lunile 6, 12, 18
Micofenolat PO 2g/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
mofetil Doza zilnic trebuie ajustat pentru a menine leucocitele peste 3000/mmc la 14
zile de la administrare
Leflunomida PO 25-30mg/zi, pn la 18 luni dup obinerea remisiunii
Plasmafereza Volum schimbat 60mL/kg, edine zilnice pn sngerarea pulmonar se oprete,
apoi edine o zi da una nu, n total 7-10 edine.
Lichid de substituie: albumin 5%
La sfritul edinei trebuie administrat plasm (150-300mL), dac exist sngerare

Forma refractar. La cei aproximativ 10-15% dintre bolnavii care nu rspund dup 6-8 sptmni la
tratamentul standard descris anterior, pot fi utilizate tratamente alternative.

Rituximab (un anticorp monoclonal anti-CD20 care induce depleia limfocitelor B) a demonstrat o eficien non-
inferioar ciclofosfamidei n dou studii controlate (Jones RB at al, 2010; Stone JH et al, 2010) 148 149. Poate fi
utilizat (375mg/mp, odat pe sptmn, 4 pulsuri) n asociere cu corticosteroizi, dei nu a fost testat ca
eficien n cazurile refractare.

Micofenolat mofetil a fost testat numai n studii necontrolate, n care a avut o eficien similar ciclofosfamidei.
Poate fi utilizat n doz de 2g/zi asociat corticoterapiei.

Alte terapii ncercate au fost imunoglobulinele (IV 2g/kg), serul anti-timocitar (IV 2,5mg/kg, 10 zile), dar
experiena este redus (Mukhtyar C et al, 2009).

72
Plasmafereza ar fi util judecnd dup rezultatele MEPEX, dar utilitatea ei nu a fost testat n studii controlate
(KDIGO, 2012).

Durata tratamenului de inducie este stabilit n funcie de instalarea remisiunii, definit prin dispariia
semnelor clinice ale vasculitei. Tratamenul de inducie a remisiunii trebuie continuat 3 luni dup instalarea
remisiunii.

TRATAMENTUL DE MENINERE A REMISIUNII


Poliangeitele pauci-imune sunt recidivante. Cele mai multe recidive apar n primii 2 ani i au o frecven care
variaz n funcie de tipul poliangeitei: 8% n poliangeita microscopic, 18-60% n granulomatoza asociat
poliangeitei (Wegener) i 35% n sindromul Churg-Strauss (Mukhtyar C et al, 2009). Dei exist indicii derivate
din observaii clinice c o parte a pacienilor au anse mai mici de recidiv i nu ar necesita tratament de
meninere a remisiunii, caracteristicile acestui subgrup nu sunt nc definite. De aceea, tratamentul de meninere
a induciei trebuie administrat tuturor bolnavilor (Mukhtyar C et al, 2009; KDIGO, 2012).

Indiferent de categoria vasculitei, tratamentul de meninere a remisiunii trebuie s includ: prednison n doz
mic (7,5-10mg/zi) i azatioprin (2mg/kg), deoarece are mai puine efecte secundare (neoplazii) i o eficien
similar ciclofosfamidei (Jayne D et al, 2003)150.

Mai recent, rituxumab (500mg IV n lunile 6, 12, 18 dup remisiune) a fost superior azatioprinei n prevenirea
recidivelor vasculitelor ANCA(+) timp de 28 luni i constituie o opiune notabil, mai ales la bolnavii cu recderi
repetate (Guillevin L et al, 2014)151.

Micofenolatul mofetil a fost inferior azatioprinei n prevenirea recidivelor, iar frecvena efectelor adverse a fost
similar n studii controlate (Hiemstra TF et al, 2010)152. Cu toate acestea, KDIGO recomand prescrierea sa n
condiiile intoleranei la ciclofosfamid i azatioprin (KDIGO, 2012).

Metotrexatul i levuflomida pot fi considerate ca medicamente de linia a doua, rezervate situaiilor de


intoleran la azatioprin sau la ciclofosfamid, deoarece au determinat mai rar reacii adverse, dar eficiena nu
este deplin atestat.

Administrarea de co-trimoxazol este indicat la pacienii cu afectare de ci respiratorii superioare, situaie n


care a fost demonstrat reducerea frecvenei recderilor (Stegeman CA et al, 1996)153.

Durata tratamentului de meninere nu a fost evaluat n studii. Avnd n vedere c cele mai multe dintre recidive
apar n primii 2 ani, EULAR i KDIGO recomand continuarea terapiei de meninere a remisiunii timp de 18 luni.

n viitor, terapia secvenial cu ageni biologici poate fi o soluie terapeutic mai bun pentru vasculitele
ANCA(+). Combinaia bortezomib (care ar reduce rapid titrul ANCA, prin distrugerea selectiv a celulelor B),
urmat de rituximab (care menine scderea numrului de celulele B productoare de ANCA) i de belimumab
(care mpiedic reapariia celulelor B auto-reactive prin aciunea anti-BLyS) este o posibilitate, dar a fost
ncercat numai ocazional. Agenii biologici care acioneaz asupra celulelor T (campath 1H, urmat de abatacept)
au fost de asemenea ncercai, dar utilizarea lor pare a fi grevat de numeroase efecte adverse (vezi Figura 19).

TRATAMENTUL RECIDIVELOR
Recidivele sunt definite prin creterea activitii vasculitei instalat dup o perioad de remisiune. Sunt
considerate severe dac determin insuficiene de organ sau sunt amenintoare de via. Recidivele cresc de 5
ori riscul de distrugere a rinichiului i pot fi asociate cu manifestri extrarenale severe (Nachman PH et al,
1996)154. Tratamentul lor poate fi orientat n funcie de severitate (KDIGO, 2012):
1) n formele severe, este indicat reiterarea terapiei de inducie cu ciclofosfamid i corticoizi (eventual i
plasmaferez), atitudine care are susinere n studii controlate (Nachman PH et al, 1996). Probleme apar cnd
doza cumulativ de ciclofosfamid depete 36g. n aceste situaii, ciclofosfamida poate fi nlocuit cu
rituximab sau cu imunoglobuline IV.
2) n formele puin severe, este indicat utilizarea n ct mai mic msur a ciclofosfamidei, care va fi inut n
rezerv. Dac bolnavii nu se afl sub tratament de meninere, va fi ncercat asocierea de azatioprin cu
corticosteroizi. Dac recderea apare n timpul tratamentului, administrarea de imunoglobuline IV (Martinez
73
V et al, 2008)155 poate reface eficiena tratamentului iniial. Alternativ, imunosupresoarele pot fi nlocuite cu
rituximab (KDIGO, 2012).

NEFROPROTECIA
Leziunile necrotice ale vaselor pot fi urmate de cicatrice care au consecine la nivelul organelor afectate, care
trebuie difereniate de manifestrile de activitate a vascularitei i pot beneficia de tratament.

n cazul rinichiului, leziunile cicatriciale reduc suprafaa funcional renal, iar insuficiena renal poate
progresa, progresia fiind accelerat de hipertensiunea arterial necontrolat i de proteinurie. Astfel, creterea
presiunii arteriale i a proteinuriei nu sunt neaprat indicatori de activitate a vasculitei, iar declinul funcional
renal poate fi limitat prin controlul lor.

TRATAMENTUL SUBSTITUTIV RENAL


Dializa i transplantul renal sunt opiuni n cazul uremiei. Recidive pot apare i la bolnavii dializai, ns cu o
frecven mai mic dect la cei nedializai. De aceea, tratamentul de tratamentul de meniunere a remisiunii
trebuie continuat i dup nceperea dializei. Rata recidivelor este mai mic la cazul bolnavilor transplantai (0,02
per pacient pe an la cei tratai cu regimurile imunosupresoare post-transplant mai vechi i 0,005 per pacient pe
an, la cei tratai cu regimuri mai noi, comparativ cu 0,09 sau 0,08 la bolnavii dializai). Serologia ANCA pozitiv i
o perioad mai mic de 12 de la remisiune la momentul transplantului, dar nu i serotipul ANCA au fost asociate
cu riscul de recidiv. Recidivele reduc ansele de supravieuire a grefei (47% fa de 70% la 10 ani). Deci,
transplantul renal este o soluie bun n vasculitele ANCA(+), dar trebuie practicat la bolnavi aflai n remisiune
de cel puin 12 luni, de preferat cu serologie ANCA negativ (Little MA et al, 2009; Geetha D et al, 2011) 156 157.

MONITORIZARE
Deoarece ngrijirea bolnavilor cu vasculite presupune acces la explorri invazive i imunologice complexe,
expertiz n evaluarea rezultatelor i intervenii terapeutice multidisciplinare, EULAR recomand urmrirea lor
n sau cu ajutorul unor centre specializate (Mukhtyar C et al, 2009).

Intervalul de urmrire este de 1 lun pn la ncheierea tratamentului de inducere a remisiunii i apoi de 1-3 luni
(n funcie de starea clinic). La fiecare consult, trebuie evaluate att activitatea afeciunii ct i gradul de
alterare ireversibil a organelor afectate. Evaluarea clinic poate beneficia de examenul structurat (Birmingham
Vasculitis Activity Score BVAS http://www.epsnetwork.co.uk/BVAS/bvas_flow.html; Vasculitis Damage Index -
VDI158)( Exley AR et al, 1997) care mpiedic omiterea unor elemente relevante, mai ales c afectarea se poate
extinde i la alte organe i categoria evolutiv se poate schimba. Deoarece recderile pot apare la distan,
urmrirea trebuie s fie de lung durat (ani).

Protocoalele de investigare de laborator includ evaluarea hematologic (hemogram complet i frotiu),


evaluarea inflamaiei (VSH, protein C reactiv), monitorizarea afectrii renale (sediment urinar, proteinurie,
creatinin seric i FG). Pot fi necesare investigaii specifice celorlalte organe afectate.

Utilitatea variaiei titrurilor ANCA pentru evaluarea evoluiei nu este nc precizat. Exist studii care stabilesc o
relaie ntre creterea titrului ANCA (anti-PR3) i instalarea recderilor, dup cum au fost raportate i date
contrare (Nowack R et al, 2001; Nowack R et al, 2004; Finkielman JD et al, 2007)159 160 161. Pe de alt parte,
meninerea nivelurilor crescute ale ANCA n cursul tratamentului de inducie, a fost asociat cu creterea
frecvenei recderilor. Deci, titrurile ANCA pot aduce informaii utile, dar nu pot fi utilizate ca unic argument
pentru fundamentarea terapiei (KDIGO).

Toate datele de monitorizare trebuie interpretate n dinamic, tendinele evolutive fiind, ca i n alte cazuri, la fel
de importante ca datele punctuale.

74
GLOMERULONEFRITE PROLIFERATIVE EXTRACAPILARE PRIN COMPLEXE IMUNE
Gabriel Mircescu

Sunt cea mai frecvent form patogenic de glomerulonefrit cu formare de semilune n practica nefrologic.
Formarea de semilune poate apare, prin mecanisme patogenice specifice fiecreia dintre situaii, n:
- Glomerulonefrite asociate infeciilor (endocardit bacterian, nefrit de unt, abcese viscerale);
- LES
- Crioglobulinemiiilor (mai ales secundare infeciei cu VHC;
- Glomerulopatii primitive (nefropatia membranoas, NIgA, mai ales purpura Henoch-Schnlein);
- Glomerulopatii fibrilare, glomerulonefrite prin anomalii ale complementului, microangiopatii trombotice sau
chiar nefropatie diabetic.
Tabloul clinic este dominat de sindromul nefritic acut, cu degradare rapid progresiv a funciei renale, asociind mai
frecvent dect n celelalte forme patogenice de glomerulonefrit cu formare de semilune HTA i proteinurie (sau
chiar sindrom nefrotic). Sindromul nefritic acut poate apare la un pacient cu nefropatie cunoscut sau poate
constitui manifestarea de debut.
Manifestrile imunologice (anticorpi anti-ADNdc, crioglobulinemie, hipocomplementemie, factor reumatoid,
anticorpi anti-PLA2R, component monoclonal) sau evidenierea infeciei (culturi, ARN viral etc.) i aspectul biopsiei
renale orienteaz diagnosticul.
Evoluia i prognosticul depind de substrat, dar formarea de semilune agraveaz prognosticul n majoritatea
cazurilor.
Dei experiena clinic este limitat, tratamentul imunosupresiv intens de inducie (corticoizi i citotoxice) urmat
de tratament de meninere a remisiunii (corticoizi n doz mic i citotostatice) pare indicat n scheme analoge
celor din glomerulonefritelor proliferative extracapilare ANCA(+). n cazul glomerulonefritelor cu formare de
semilune asociate infeciilor, imunosupresia trebuie luat n discuie numai n formele amenintoare de via i
dup controlul adecvat al infeciei cauzale.

75
DATE GENERALE
ntr-o proporie important din cazuri - ntre o treime i o jumtate proliferarea extracapilar cu formare de
semilune n mai mult de 50% dintre glomerulii examinai fr ca s existe anticorpi anti-MBG i nici ANCA,
asociat cu leziuni tipice pentru o alt glomerulopatie, glomerulonefrite membrano-proliferative, NIgA (mai
frecvent purpur Henoch-Schnlein), nefropatie membranoas, glomerulopatii fibrilare sau chiar nefropatie
glomerular diabetic (Figura 20).

Figura 20. Glomerulopatii care pot evolua cu proliferare extracapilar (GMSR gamapatii monoclonale cu
semnificaie renal; GP glomerulopatii; LES lupus eritematos sistemic; NIgA nefropatie cu depozite mezangiale
de IgA; VHC virusul hepatitei C)

n diferite serii de biopsii, frecvena leziunilor care asociaz proliferare extracapilar difer, posibil n funcie de
felul n care este indicat i interpretat biopsia renal, dar i de particulariti epidemiologice. Pe primele locuri
se situeaz LES n datele Hammersmith Hospital (Levy J, Pusey ChD, 2005) i n cele ale North Carolina
Nephropathology Laboratory (Jennette JC, 2003), n timp ce crioglobulinemiile (n cea mai mare parte secundare
infeciei cu virusul hepatitei C) ocup primul loc n datele Spitalului Dr Carol Davila. Diferena poate fi explicat
prin prevalena mai mare a infeciei cu virusul hepatitei C i recomandarea mai puin frecvent a biopsiei renale
pacienilor cu nefropatie lupic n Romnia. Pe urmtoarele locuri se situeaz glomerulopatiile primitive (NIgA,
NM, deasemenea cu deosebiri mari ntre seriile publicate), purpura Henoch-Schnlein i glomerulonefritele
asociate infeciilor (cu frecvene asemntoare n cele trei serii). Rareori, glomerulonefritele proliferative
extracapilare pot fi suprapuse glomerulosclerozei diabetice, glomerulonefritelor fibrilare, celor prin anomalii ale
complementului sau din gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal i microangiopatiilor trombotice
(Jennette CJ, 2003).

ETIOPATOGENIE
Necroza urmat de ruperea peretelui capilar este elementul patogenic central. Mecanismul leziunii peretelui
capilar implic activarea complementului prin complexele imune depozitate n glomerul i este particular
glomerulopatiei care asociaz formare de semilune.

HISTOPATOLOGIE
Microscopia optic. Necroza capilarului glomerular poate fi observat rar. Prezena semilunelor n mai mult de
50% dintre glomerulii examinai este obligatorie pentru diagnostic. ns, formarea de semilune este asociat cu
leziunile caracteristice nefropatiei subjacente: proliferare mezangio-capilar n LED, proliferare endocapilar sau
aspect membranoproliferativ n glomerulonefritele asociate infeciilor, proliferare mezangial n nefropatia cu
depozite de IgA etc.

Imunofluorescena. Depozitele granulare abundente sunt patognomonice. Dispoziia (subepitelial n LES i


infecii, mezangial n nefropatia cu IgA i n gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal) i compoziia (IgA,
full house i C1q n LED, lanuri uoare) sunt diagnostice pentru nefropatia asociat cu formarea de semilune.

76
Microscopia electronic. Poate caracteriza nefropatia asociat, certificnd prezena depozitelor, a leziunlor
mezangiale i a breelor n MBG.

SIMPTOMATOLOGIE
Debutul glomerulonefritelor proliferative extracapilare prin complexe imune este prin sindrom nefritic acut
care se instaleaz la un bolnav cu o nefropatie cunoscut (deobicei LED, crioglobulinemie sau o glomerulopatie
primitiv, NIgA sau membranoas), respectiv asociat unei infecii (aspect membrano-proliferativ). ns,
ocazional, sindromul nefritic acut poate fi prima manifestare.

n perioada de stare, particularitile sindromului nefritic sunt agravarea rapid progresiv a insuficienei
renale, asocierea hipertensiunii arteriale i a proteinuriei, chiar de domeniu nefrotic, mai frecvent dect n
celelalte forme patogenice de glomerulonefrite cu formare de semilune.

Profilul imunologic este caracteristic nefropatiei subjacente (hipocomplementemie persistent, factor


reumatoid sau anticorpi anti-ADNdc prezeni etc.). n cazul celor asociate infeciilor, exist indicii ale infeciei
locale (vegetaii valvulare, abscese viscerale, unt ventriculo-atrial/grefe vasculare infectate) sau sistemice
(hemoculturi culturi pozitive, serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice etc.). Anticorpii anti-MBG i
ANCA sunt deobicei abseni.

Inflamaia este intens.

Dimensiunile rinichilor sunt normale sau crescute la examenul sonografic.

Biopsia renal este obligatorie pentru diagnostic.

DIAGNOSTIC POZITIV
[Sindrom nefritic acut (frecvent cu HTA i proteinurie nefrotic)] + [Nefropatie prexistent sau infecii asociate] +
[ANCA(-) i anticorpi anti-MBG(-)] [Complement sczut] dup caz [Crioglobuline, factor reumatoid prezent,
anticorpi anti-ADNdc, component monoclonal, serologie pozitiv pentru infecii cu virusuri hepatitice sau streptococ,
culturi pozitive cu diveri germeni] + [Semilune n peste 50% dintre glomeruli] + [Leziuni caracteristice
glomerulopatiei] (biopsie renal)

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Trebuie eliminate situaiile patologice care determin sindrom nefritic acut la bolnavi cu o glomerulopatie
preexistent. Deobicei, este nevoie de biopsie renal.

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Evoluia depinde de nefropatia subjacent i de contextul care genereaz formarea de semilune. Astfel, a fost
raportat rezoluia spontan a semilunelor n glomerulonefritele post-streptococice, sub tratament
imunosupresor n nefropatia membranoas i n cea cu depozite mezangiale de IgA, dar nu i n
glomerulonefritele membrano-proliferative (Levy J, Pusey ChD, 2005). Impactul asupra evoluiei pe termen lung a
funciei renale nu a fost evaluat, dar pare semnificativ n seriile mici publicate.

TRATAMENT
Dei nu exist studii controlate, n baza rezultatelor obinute n vasculitele ANCA(+) i n glomerulonefritele prin
anticorpi anti-MBG, imunosupresia agresiv pare indicat [inducia remisiunii cu metilprednisolon i
ciclofosfamid n pulsuri IV, urmat de terapie de meninere a remisiunii timp de cel puin 6 luni, cu prednison
progresiv sczut i azatioprin; vezi Glomeruloneritele proliferative extracapilare ANCA(+)].

n cazul glomerulonefritelor asociate infeciilor, experiena este extrem de redus. Imunosupresia trebuie luat
n discuie numai n formele amenintoare de via i dup controlul adecvat al infeciei cauzale (Glassock RJ et
al, 2015).

77
SECIUNEA A II-A
GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFRITIC CRONIC
Sindromul nefritic cronic
Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA
Glomerulonefrita din purpura Henoch-Schnlein
Glomerulopatii nnscute cu sindrom nefritic cronic
Sindromul Alport
Hematuria familial benign

78
SINDROMUL NEFRITIC CRONIC
Gabriel Mircescu

Este definit de asocierea de hematurie cu hematii dismorfe nsoit rar de cilindri hematici i mai frecvent de cilindri
granuloi sau ceroi cu proteinurie mai mare de 1g/24ore, deobicei fr a depi 3,5g/24 ore, uneori ns, chiar
nefrotic. Hipertensiunea arterial este frecvent. Insuficiena renal poate exista, dar funcia renal are un declin
relativ lent, nu abrupt ca n sindromul nefritic acut.
Dac proteinuria este sub 1g/24 ore i funcia renal normal, cel mai frecvente substraturi sunt NIgA sau nefropatiile
cu membran glomerular subire nnscute. Dac proteinuria este mai mare, dar non-nefrotic intr n discuie
alturi de NIgA i alte glomerulonefrite proliferative sau nefropatii glomerulare, primitive sau secundare. La fel i
atunci cnd funcia renal este cronic afectat, cu meniunea c NIgA este mai rar. Biopsia renal este mai puin util
atunci cnd hematuria nu este nsoit de proteinurie peste 1g/g creatinin, dar devine indispensabil cnd
proteinuria este mai mare de 1g/g creatinin i insuficiena renal nu este avansat (creatinin seric sub 3mg/dL).

DIAGNOSTIC POZITIV
Hematuria microscopic constatat la examenul urinei cu bandeleta indicatoare n asociere cu proteinurie
impune mai nti excluderea unei cauze urologice, prin examenul microscopic al sedimentului urinar i dozarea
proteinuriei i a creatininei urinare raportului. Hematiile non-dismorfe i proteinuria sub1g/24 ore indic cu
mare probabilitate hematuria de cauz urologic (tumori, calculi) sau din alt alte boli ale rinichiului (boli chistice,
ectazia canalicular precaliceal, nefrite interstiiale alergice, infarcte, tromboze sau malformaii vasculare), iar
proteinuria mai mare de 3g/g creatinin, sugereaz sindromul nefrotic (Figura 21).

Figura 21. Diagnosticul sindromului nefritic cronic (au fost excluse bolile sistemice; Alte GN alte glomerulonefrite
proliferative; Alte NG alte nefropatii glomerulare cu sindrom nefrotic; MBG membrane glomerulare subiri; NIgA
79
nefropatie cu depozite mezangiale de IgA; sCr creatinina seric; uProt proteine urinare; uCr creatinina
urinar; date din Pendergraft III WF et al, 2015; Caldas MLR et al, 1990)162 163

Dup eliminarea hematuriei de cauz urologic sau din alte boli ale rinichiului i a sindromului nefrotic, este
necesar determinarea de dou ori n interval de 14 zile a creatininei serice pentru excluderea sindromului
nefritic acut, n al crui caz, se nregistreaz creteri mai mari de 30% ale creatininei.

Dac funcia renal estre normal (creatinin seric mai mic de 1,5mg/dL) i proteinuria redus (n jur de 1g/g
creatinin), probabilitatea altor glomerulopatii dect nefropatia cu depozite mezangiale de IgA i nefropatiile cu
membrane bazale glomerulare subiri este mic. Att nefropatiile ereditare ct i glomerulonefrita cu depozite
mezangiale de IgA pot determina episoade de hematurie macroscopic, ns proteinuria este mic n nefropatiile
ereditare, n care i antecentele heredo-colaterale sunt sugestive. Alte glomerulopatii proliferative fr formare
de semilune, care evolueaz de obicei cu sindrom nefritic acut sau nefropatiile glomerulare, care evolueaz cu
sindrom nefrotic, au arareori acest mod de prezentare. ns, n aproape a treia parte din cazuri, biopsia renal nu
deceleaz leziuni ale rinichiului. Rezultatul biopsiei a modificat a conduita n 32% dintre cazurile care asociau
proteinurie cu hematurie i numai n 3% dintre cazurile n care hematuria era izolat (Richards NT et al,
1994)164. De aceea, utilitatea biopsiei renale la aceast categorie de bolnavi este disputat. ns, indicaia de
biopsie renal depide de judecata clinic, deoarece poate elimina incertitudinile practicianului i ale pacientului,
atunci cnd alte cauze ale hematuriei au fost excluse (Pendergraft III WF et al, 2015).

Atunci cnd funcia renal este normal (creatinin sub 1,5mg/dL) i proteinuria este moderat (1-3g/g
creatinin) cele mai probabile sunt NIgA i alte glomerulonefrite proliferative (membrano-proliferativ) sau
nefropatii glomerulare (glomeruloscleroz focal i segmentar, membranoas), primitive sau secundare. Bolile
motenite genetic sunt rare, ca i aspectul bioptic normal. Utilitatea biopsiei renale este evident n aceast
situaie i rezultatul biopsiei poate schimba conduita n peste 40% din cazuri (Richards NT et al, 1994).

Atunci cnd funcia renal este alterat (creatinin peste 3mg/dL), glomerulonefritele proliferative sunt cel mai
frecvent identificate, urmate de nefropatiile glomerulare i abia apoi de NIgA.

80
NEFROPATIA CU DEPOZITE MEZANGIALE DE IgA (BOALA BERGER)
Gabriel Mircescu, Gabriel tefan, Eugen Mandache

Este cea mai frecvent glomerulopatie diagnosticat prin biopsie renal. Este de dou ori mai frecvent la brbai;
vrsta medie la debut este de peste 55 ani la brbai i 25-44 ani la femei.
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n 80% din cazuri; NIgA secundare au fost descrise n boli hepatice, boli
inflamatorii intestinale (boala celiac, rectocolita ulcero-hemoragic) i boli respiratorii (broniolit obstructiv,
sarcoidoz).
Patogenia nu este cunoscut. Pot interveni factori genetici: 10-15% dintre bolnavi au cel puin o rud afectat. Au
fost evideniate o asocieri ale unor mutaii cu NIgA, genele interesate sugernd anomalii ale prelucrrii i
prezentrii antigenului (HLA), ale reglrii complementului (deleia CFHR1 i CFHR3 scade riscul de boal), ale
integrinelor i ale receptorilor pentru complement ai leucocitelor, ale reglrii producerii de IgA n mucoase (APRIL,
IL-6) i ale imunitii nnscute fa de patogeni (defensine, activatori ai FNB). Pot fi incrimate infeciile:
episoadele de hematurie macroscopic sunt precedate de infecii ale cilor respiratorii, iar n complexele imune au
fost identificate antigene bacteriene. Interaciunea superantigenelor bacteriene cu receptorii toll-like ar declana
acutizrile.
Anomaliile imunologice joac un rol important:
- Anticorpii IgA1 polimerici - IgA1(pl) - sunt secretai n plasm, nu n secreii, la bolnavii de NIgA, probabil din
cauza unui defect de migrare a celulelor T i B implicate sau a unui defect de aprare a mucoaselor care permite
accesul (i rspunsul) sistemic la antigene;
- Deficitul de glicozilare a moleculei IgA IgA DG - ar modifica rigiditatea, ncrcarea electric i structura molecular
a IgA, rezultnd facilitarea formrii de agregate, scderea clearance-ului, aderen crescut la matricea mezangial,
activarea cii alterne a complementului i apariia de epitopi pentru anticorpii anti-IgA.
- Autoimunitatea, adic apariia de anticorpi anti-IgA din clasa IgG, ca rspuns ncruciat la stimularea cu antigene
microbiene cu structuri de tip n-acetil galactozamin, contribuie la formarea de complexe imune.
Leziunile glomerulare apar ca urmare a depunerii n mezangiu a IgA1(pl) DG, unde genereaz inflamaie prin
interaciune cu celulele mezangiale i prin activarea complementului pe cale altern. Interaciunile dintre
mezangii, podocite i celulele tubului contort proximal, n care sistemul renin angiotensin aldosteron joac un rol
important, explic afectarea ntregului glomerul. n episoadele de hematurie macroscopic, interaciunea
mononuclearelor sensibilizate cu chemokinele supraexprimate glomerular exacerbeaz inflamaia.
Aspectul histopatologic la MO este de proliferare mezangial (M), proliferare endocapilar segmentar (E), scleroz i
hialinoz segmentar (S) i atrofie i fibroz tubular (T). Cuantificarea acestor leziuni are utilitate prognostic (scorul
MEST Oxford). Depozitele de IgA n mezangiu i n peretele capilar (IF) sunt obligatorii pentru diagnostic i au
localizare paramezangial (ME). Rareori pot fi asociate proliferarea extracapilar (semilune) sau leziunile
acute/cronice de microagiopatie trombotic.
Tabloul clinic este de sindrom nefritic cronic, n mod caracteristic cu hematurie microscopic continu peste care
se suprapun episoade recidivante de hematurie macroscopic succednd la o zi dou infeciilor, deobicei ale cilor
respiratorii superioare. Proteinuria este n jur de 1g/zi. Sindromul nefrotic este rar i a fost asociat cu leziuni
proliferative severe sau cu nefropatie cu leziuni minime coincidental. HTA este frecvent, iar insuficiena renal,
rar. Concentraiile serice ale IgA sunt crescutedar au utilitate diagnostic este redus. Complementul este normal.
Evoluia este extrem de variabil, de lung durat, n general cu declinul lent al funciei renale, astfel nct numai 25-
45% dintre bolnavi dezvolt insuficien renal dup 20 ani de la diagnostic. n funcie de principalii factori prognostici
proteinuria, nivelul creatininemiei (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului i de dinamica lor la
examenele de bilan la 6 luni, pot fi definite mai multe niveluri de risc:
- Riscul renal mic (sub 10%) este asociat cu proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, creatinin sub 1,5mg/dL i presiune
arterial normal, stabile n perioada de urmrire;
- Riscul renal mediu-mare (25%) apare atunci cnd proteinuria este mai mare de 1g/zi, proteinuria este peste
1,5mg/dL, presiunea arterial mai mare de 140/90mmHg i se nregistreaz creteri la examenele de bilan.
Degradarea acut a funciilor renale (3%) poate fi determinat de injurie renal acut prin hematurie masiv

81
persistent, iar cea rapid progresiv (sptmni), de proliferarea extracapilar cu formare de semilune (10%). Rar,
a fost observat i degradarea rapid progresiv a funciilor renale asociat HTA cu evoluie malign, avnd ca
substrat microangiopatia trombotic.
Proteinuria nefrotic poate apare ca o consecin a activitii inflamatorii (sediment activ, creatinin <3mg/dL
eventual n cretere) sau a hipertensiunii/hiperfiltrrii glomerulare (creatinin persistent mai mare 3mg/dL de
lung durat). Poate fi necesar biopsie pentru difereniere.
Sindromul nefrotic poate fi determinat de activitatea NIgA sau de asocierea cu nefropatia cu leziuni glomerulare
minime. Este necesar biopsie pentru difereniere.
Tratamentul are ca obiectiv prevenirea declinului funcional renal prin controlul PA (<130/80mmHg) i sl
proteinuriei (<1g/zi). Trebuie orientat n funcie gradul de risc i s aib n vedere evoluia ndelungat a NIgA:
- Pacienilor cu risc mic le sunt recomandate msuri generale (renunarea la fumat, controlul masei corporale i
al componentelor sindromului dismetabolic, evitarea nefrotoxicelor) i controlul presiunii arteriale i
proteinuriei (IECA, sartani) i monitorizarea anual a presiunii arteriale, proteinuriei i creatininemiei;
- Celor cu risc mediu-mare le sunt recomandate msurile generale i tratament cu IECA sau sartani, titrate pn
la dozele maxime permise, eventual asociate i monitorizare la 6 luni. Dac evoluia este favorabil,
tratamentul este continuat pe termen lung. n caz contrar, atunci cnd creatinina seric este persistent mai
mare de 3mg/dL, leziunile fibroase domin i se adaug msuri de control al manifestrilor Bolii cronice de
rinichi.
- Tratamentul imunosupresor poate fi util la bolnavi cu hematurie, proteinurie i creatinin seric n cretere (dar
mai mic de 3mg/dL), dar este controversat.
- Proteinuria nefrotic sau sindromul nefrotic pot reflecta leziuni active, situaie n care intr n discuie corticoizi
asociai sau nu cu imunosupresoare. ns, proteinuria de ordin nefrotic aprut atunci cnd cretinina seric
constant peste 3mg/dL este mai curnd datorat hipertensiunii i hiperfiltrrii glomerulare i necesit numai
IECA/sartani.
- Declinul acut al funciei renale poate fi datorat injuriei acute a rinichiului dac este asociat cu hematurie
macroscopic sau formrii de semilune (consecutiv activitii NIgA sau asocierii cu ANCA, anticorpi anti-MBG).
Dac dup 5 zile nu se observ recuperarea funciei renale, este necesar biopsie renal i dac se confirm
formarea de semilune, tratament imunosupresiv intens, ca n vasculite.
- n formele secundare, tratamentul se adreseaz afeciunii cauzale.

82
CAZ CLINIC
Simona Stancu

ANAMNEZA Hemogram
Un pacient n vrst de 56 ani, se prezint n Hb Hb 12,8/dL
septembrie 2012 pentru hematurie macroscopic i Hematii Poikilocitoz, anizocitoz
3
valori crescute ale creatininei serice (2,14mg/dL). Leucocite 8.350/mm
Neutrofile 75%
n 2006 a fost diagnosticat angiografic boal Trombocite 198.000/mm
3

coronarian trivascular i s-a practicat by-pass Inflamaie


VSH 33mm/1 or
aorto-coronarian. La acel moment avea valori
PCR 1mg/dL
crescute ale PA, funcia renal era normal
Probe coagulare
(creatinin seric 0,9mg/dL) i sediment urinar APTT (N <40sec) 30sec
fr modificri. INR (recomandat 2-3 ) 5,7
Uree seric 70mg/dL
ncepnd din 2009, la examene repetate de urin se
Creatinin seric 2.14mg/dL
gsete hematurie microscopic. n august 2011 Explorri imunologice
are un episod de fibrilaie atrial care este convertit C3 (N 90-120mg/dL) 99mg/L
electric la ritm sinusal i se iniiaz tratament C4 (N 10-40mg/dL) 23mg/dL
anticoagulant oral (sintrom 2mg/zi). Proteinuria nu Factor reumatoid (N <14UI/mL) 5UI/mL
Crioglobuline Absente
a fost determinat, iar creatinina seric era ANA Negativ
1mg/dL. pANCA (N 8-18UI/mL) 2UI/mL
cANCA (N 8-18UI/mL) 4UI/mL
La internare, PA era 135/85mmHg (sub tratament
Anticorpi anti-MBG (N 0- 17UI/L
cu inhibitori ai enzimei de conversie prestariium 200UI/L) Negativ
5mg/zi), ritmul era sinusal. INR depea valorile Anticorpi anti-VHC Negativ
terapeutice (5,7). eRFG (CKD-EPI) era de 33 Anticorpi anti-VHB Negativ
Anticorpi anti-HIV Negativ
mL/min/1,73m2, hematuria era macroscopic cu
Examen de urin
hematii dismorfe i acantocite, iar proteinuria 2g/g Volum 1.300mL
creatinin. Rinichii aveau aspect i dimensiuni Densitate 1012
echografic normale. Proteine 2g/g creatinin
3
Sediment 190 hematii/mm , hematii
Este discutat o nefropatie asociat warfarinei - dismorfe, acantocite
dublare recent a creatininei serice asociat cu 38 leucocite/mm
3
3
hematurie macroscopic i exces de anticoagulare 4 cilindri/mm , hialini i granuloi
dar proteinuria important i creatinina seric EKG Rtim sinusal, 60/min, traseu
normal
stabil n cursul internrii sugereaz mai curnd Rx corp-pulmon Plmn i cord normale
exacerbarea hematuriei prin supradozare de Echografie renal Rinichi drept egal cu cel stng,
anticoagulante la un pacient cu o glomerulopatie 11/5cm; indice parenchimatos
pre-existent. 1,6cm, hiperechogenitate
cortical grad 2
nafara bolii coronariene nu a avut alte suferine.
Antecedentele heredo-colaterale sunt necaracteristice.

SIMPTOMATOLOGIE
Dup o lun, PA era 145/90mmHg; INR 2. Creatinina seric era 1,76mg/dL, hematuria devenise microscopic
(190/mm3), iar proteinuria se meninea la 2g/g creatinin. Complementul seric (C3, C4) era normal, iar testele
imunologice (ANA, pANCA, cANCA, crioglobuline, factor reumatoid) i serologia VHB, VHC, HIV au fost negative.
Se decide efectuarea biopsiei renale.
La evaluarea fragmentului, din total de 9 glomeruli, 3 erau sclerozai. La MO au fost evideniate proliferare
mezangial moderat i inflamaie interstiial. n IF, au fost observate depozite importante de Ig A, cu aspect
arborescent, alturi de C3, n mezangiu i n peretele capilarelor. ME a evideniat depozite dense subendoteliale
cu localizare paramezangial. Aspectul este considerat diagnostic pentru Nefropatie cu depozite mezangiale
de IgA (Figura 22).
Att clinic (hipertensiune arterial, creatinin seric 1,76mg/dL, proteinurie 2g/g creatinin) ct i
histopatoloigc (scor MEST Oxford M1, S1), riscul renal este mediu-mare.
83
AA

A) B)

SU

P LC

M
LC

D
M

P
SU
C)

Figura 22. Nefropatie cu depozite mezangiale de IGA


A) MO. Coloraie cu albastru de toluidin, ob. 20x. Seciunea trece prin polul vascular (arteriola aferent - AA).
Expansiunea ariilor mezangiale i proliferarea marcat a celulelor mezangiale (mai mult de 5-6 celule/arie
mezangial). Scleroz segmentar a anselor capilare cu aderen la capsula Bowman (sgeat).
B) IF ob 20x depozite granular-grunjoase (IgA) cu aspect arborescent n ariile mezangiale.
C) ME. Depozite dense paramezangiale (D). Pedicelele adiacente depozitelor sunt aplatizate. LC lumen capilar; M
nucleul celulei mezangiale; P - podocit; SU spaiu urinar. Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol
Davila, Dr Eugen Mandache

DIAGNOSTIC
Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA, cu risc renal mediu-mare. Hematurie exacerbat de tratamentul cu
anticoagulante orale. HTA secundar.
By-pass pentru boal coronarian trivascular. Fibrilaie atrial paroxistic n antecedente.

TRATAMENT
A fost continuat terapia cu IECA att pentru controlul presional ct i pentru reducerea proteinuriei.
Considernd c NIgA are un grad apreciabil de activitate hematurie important, proteinurie mare i declin al
funciei renale progresiv n timp scurt i grad redus cronicitate numai trei glomeruli sclerozai - am optat
pentru tratamentul imunosupresor de inducere a remisiunii dup schema Ballardie i Roberts (2002) modificat:
corticoterapie - puls IV cu Metilprednisolon 1000mg, urmat de Prednison 40mg/zi PO, cu scdere treptat
ulterioar - i ciclofosfamid (puls IV lunar a cte 600mg, 6 luni).

84
Terapia de meninere a remisiunii a fost indicat de tendina de cretere a creatininei serice i a constat n
Azatioprina (100mg/zi) i doza minim de prednison. Pednisonul a fost oprit dup un an, iar azatioprina a fost
redus la 50mg/zi dup un an i continuat nc unul.

EVOLUIE
Dup trei luni, hematuria se reduce (14 hematii/mm3), proteinuria scade la 1g/g creatinin, iar creatinina seric
era 1,6mg/dL. Remisiunea indicat de absena hematuriei, proteinurie 0,4g/g creatinin, creatinin seric
1,5mg/dL - a fost observat dup 6 luni (Suzuki Y et al, 2014).
Nu au fost nregistrate efecte adverse ale tratamentului imunosupresor.
Dup 3 ani, hematuria era absent, proteinuria era de 0,4g/g creatinin, iar creatinina de 1,3mg/dL.

Terapie de inducere Terapie de meninere


a remisiunii a remisiunii
6

0
0 1 3 6 12 24 36
Timp (luni)

Proteinuria (g/g creat) 1/Creatinin (mg/dL) Hematii/100 - mmc

DISCUII
1) Depistarea nefropatiei cu IgA cu ocazia unei hematurii macroscopice aprute n contextul excesului de
anticoagulare oral. Degradarea acut a funciei renale n curusl episoadelor de hematurie macroscopic
consecutive anticoagulrii excesive, avnd ca substrat obstrucia i leziunea tubilor prin stres oxidativ, a fost
descris iniial ca nefropatie asociat warfarinei (Rizk DV, Warnock DG, 2011)165. Ulterior, a fost observat i
n relaie cu alte anticoagulante (Ryan M et al, 2014)166. Apare mai frecvent la persoane cu afectare anterioar
a rinichiului i crete riscul de degradare a funciei renale i chiar pe acela de mortalitate. n experiena
noastr, ca i a altor clinicieni (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015)167 168, hematuria prin
anticoagularea excesiv poate constitui evenimentul revelator al NIgA, avnd, deci, o utilitate diagnostic
asemntoare hematuriei sin-faringitice. n cazul de fa, existena NIgA a fost sugerat de hematuria
microscopic anterioar i de proteinuria important asociat episodului de hematuriei macroscopic.
2) Indicaia imunosupresiei este susinut de mai multe elemente. Studiul Stop(IgAN) (Rauen T et al, 2015)
pleac de la premiza c HTA, funcia renal i, mai ales proteinuria sunt principalii factori prognostici n NIgA,
premiz susinut dealtfel de mai multe studii observaionale. n consecin, recomand de prim intenie
tratamentul cu inhibitori ai sistemului renin angiotensin aldosteron. ns, hematuria n asociere cu
creterea proteinuriei i declinul funcional renal acut indic mai curnd leziuni glomerulare active. Din acest
punct de vedere, NIgA ar fi forma localizat renal a vasculitei leucocitoclastice cu IgA a vaselor mici (purpura
Henoch Schnlein), iar tratamentul ar trebui s aib ca obiectiv inducerea remisiunii - adic reducerea
hematuriei i a proteinuriei - i ulterior meninerea remisiunii (dac hematuria persist sau se accentueaz,
iar creatinina crete) (Harmankaya O et al, 2002). n cazul de fa, degradarea funciei renale a fost relativ
rapid i nsoit de accentuarea hematuriei i a proteinuriei, hematuria macroscopic indus de
anticoagulare constituind elementul revelator. Examenul histopatologic a relevat activitate mezangial i mai
85
puin fibroz. Terapia imunosupresiv de inducie a determinat remisiune dup 6 luni, iar cea de ntreinere
a permis recuperare funcional renal i controlul proteinuriei dup trei ani. Dealtfel, aceast abordare este
susinut i de observaiile noastre, pe un lot mai mare de pacieni, la care riscul de progresie ctre uremie a
fost redus la jumtate prin imunouspresie, fa de cei crora le-au fost administrai numai antagoniti ai
sistemului renin angiotensin aldosteron, iar efectele secundare ale imunosupresiei au fost neglijabile.

86
DATE GENERALE
A fost descris de Jean Berger (1968)169, care a fcut legtura ntre aspectul nefropatologic - depozite mezangiale
de IgA, dominante sau co-dominante (imunofluorescen), hipercelularitatea mezangial difuz sau focal
(microscopie optic), depozitele para-mezangiale (microscopie electronic Nicole Hinglais) i manifestrile
clinice - hematurie microscopic asociat frecvent cu episoade de hematurie macroscopic survenite n cursul
unei infecii de tract respirator, nsoite de proteinurie mic aprute la aduli tineri (Feehally JMD, Cameron JS,
2011) 170. Ulterior, leziuni similare ale rinichiului au fost descrise la pacieni cu purpur Henoch-Schnlein.
Evidenierea depozitelor dominante de IgA n mezangiu este obligatorie pentru diagnostic.

Este cea mai frecvent diagnosticat glomerulopatie primitiv prin biopsie renal pretutindeni (n medie 25
cazuri noi la un milion locuitori), dar cu variaii geografice notabile. Astfel, exist un gradient est-vest este mai
frecvent n Asia (pn la 45%) dect n Europa i Australia (30-40%) i unul nordsud (frecvena este de dou
ori mai mare n nordul Europei) (McGrogan A et al, 2009; Magistroni R et al, 2015)171. Prevalena este mai mic la
africani dect la caucazieni i mai mare la asiatici dect la caucazieni. Brbaii sunt de dou ori mai des afectai
dect femeile. Frecvene mari au fost raportate i la donatori de rinichi presupui sntoi (1,6%) i n autopsii
neselectate (pn la 20%), ceea ce subliniaz extensia bolii i simptomatologia latent. Prevalenele nefropatiei
cu depozite mezangiale de IgA (NIgA) i ale celei membrano-proliferative par a fi n relaie invers: n zonele cu
nivel socio-economic i de sanitaie nalt, predomin nefropatia cu IgA, iar n zonele mai puin dezvoltate,
glomerulonefrita membrano-proliferativ (Floege J, 2011) 172. n datele noastre bioptice, 28% dintre pacieni
aveau NIgA i 12% glomerulonefrit membrano-proliferativ.

Date mai recente par s contrazic observaiile iniiale care sugerau c nefropatia cu depozite mezangiale de IgA
(NIgA) este o boal a adulilor tineri: vrsta medie la momentul diagnosticului este ntre 25 i 44 ani la femei i
peste 55 de ani la brbai (Briganti EM et al, 2001173).

ETIOPATOGENIE
NIgA nu are o etiologie demonstrabil n cele mai multe cazuri (NIgA primitiv peste 80% din cazuri), dar
depozite de IgA i proliferare mezangial au fost descrise n multe boli (NIgA secundar 5-20% din cazuri):
hepatopatii, cancere (hematologice sau nu), infecii (HIV, tuberculoz), spondilartrite seronegative, boli
inflamatorii ale mucoaselor, intestinale (boala celiac, recto-colit ulcero-hemoragic) sau respiratorii
(broniolit obstructiv, sarcoidoz) (Jennette C, 2007)174. Nu este clar dac n toate aceste situaii exist o
legtur cauzal ntre afeciunea de fond i NIgA sau dac asocierea este fortuit, avnd n vedere prevalena
mare a NIgA (Donadio Jr JV, Grandet JP, 1998)175.

Dei intens investigat, patogenia NIgA continu s fie puin neleas, n parte pentru c nu exist un model
experimental convenabil. Sunt implicate dereglarea produciei de IgA (rezultnd niveluri serice crescute de IgA1
cu anomalii de glicozilare) i autoimunitatea (formarea de anticorpi anti-IgA1) care sunt modulate de factori
genetici i de mediu i determin activarea i inflamaie preponderent mezangial.

FACTORII GENETICI I DE MEDIU


Exist n unele cazuri o agregare familial a NIgA. Astfel, 14% dintre pacienii cu NIgA au avut cel puin o rud cu
NIgA i 5-10% dintre bolnavii de NIgA au n antecedentele heredo-colaterale persoane cu nefropatii. Nivelul IgA
cu deficit de glicozidare este mai mare la 30-40% dintre rudele de gradul I ale bolnavilor de NIgA, dar boala
apare extrem de rar la rude. Dei aspectul nefropatologic al formelor familiale este similar cu al celor sporadice,
progresia declinului funcional este mai rapid n cazul formelor familiale (Coppo R et al, 2011) 176.

Anomaliile identificate prin studii de asociere genomic contribuie cu numai 3-5% la riscul de mbolnvire, dar
sugereaz ci patogenice posibile:
Prezentarea i procesarea antigenelor; anomalii ale moleculele de clasa a II-a ale complexului major de
histocompatibilitate (HLA-DQA1, HLADQB1, HLA-DRB1);
Reglarea complementului; CFHR1 i CFHR3 codific componente ale factorului H al complementului care este
implicat n reglarea cii properdinei. Deleia ambelor gene reduce cu 30% riscul NIgA, probabil prin scderea
produciei de C3 convertaz. ITGAM i ITGAX codific componente ale integrinelor din structura receptorilor

87
pentru complement ai leucocitelor (CR3, CR4), ai macrofagelor i ai celulelor dendritice, anomaliile lor fiind
implicate n reacia inflamatorie glomerular (fagocitoza complexelor imune) i n reglarea inflamaiei intestinale.
Reglarea produciei de IgA n mucoase; TNSF1 codific APRIL (A proliferation-inducing ligand), un ligand de
inducere a proliferrii limfocitelor B, produs la stimularea de ctre bacterii, care determin schimbarea de
clas IgA independent de celulele T, iar LIP/OSM, citokine n relaie cu IL-6, sunt implicate n imunitatea
mucoaselor;
Imunitatea nnscut fa de patogeni; defensine (DEFA), activatori ai FNB (CARD, VAV) (Wyatt RJ, Julian
BA, 2013; Kiryluk K et al, 2014; Magistroni R et al, 2015)177 178.

Luate mpreun, aceste anomalii genetice ar favoriza aprarea intestinal fa de patogeni. O ipotez recent
consider c frecvena mai mare a NIgA n Asia de sud-est ar fi consecina expunerii ndelungate a populaiei la
parazii intestinali, care ar fi selectat mutaiile care cresc rezistena la infecii parazitare intestinale. Numrul de
anomalii genetice este maxim n cazul debutului NIgA la copil i scade cu ct vrsta la debut crete (Magistroni R
et al, 2015).

Dintre factorii de mediu, cele mai multe date se refer la infecii. Clinic, exist o relaie evident ntre infeciile de
tract respirator superior i episoadele de acutizare a NIgA, iar n complexele imune au fost gsii antigeni
bacterieni. Superantigenelea microbiene ar intereveni i n declanarea acutizrii prin stimularea receptorilor
Toll-like exprimai de epitelii.

ANOMALIILE IMUNOLOGICE
Producia mare de IGA n plasm, nu n secreii. La persoanele normale, IgA este izotipul de imunoglobulin
cel mai abundent, dar cea mai mare parte se gsete n secreii, unde este implicat n aprarea mucoaselor. IgA
este produs local, n formaiunile limfoide asociate mucoaselor i se gsete n secreii preponderent n form
di- sau polimeric IgA (pl), avnd ataat piesa secretorie, adic un fragment al receptorului care asigur
transferul transepitelial al moleculei de IgA. Numai o mic parte a produciei de IgA are loc n mduva osoas i
n alte organe limfatice. De aceea, nivelurile sanguine ale IgA sunt reduse comparativ cu cele din secreii, iar
formele monomerice predomin n circulaie. n contrast, la pacienii cu NIgA secreia IgA este preponderent
spre plasm, n form di- sau polimeric, n timp ce nivelurile din secreii sunt reduse (vezi Figura 23).

Nu exist o explicaie convingtoare a acestui fenomen. Una dintre posibiliti ar fi rspunsul secretor de tip IgA
exagerat, excesul de IgA fiind produs la nivelul fomaiunilor limfoide asociate mucoaselor. Receptorii Toll-like 4
ai celulelor epiteliale, stromale i dendritice sunt stimulai de lipopolizaharidele microbine i produc un mediu
propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 pentru activarea i proliferarea celulelor B, cu schimbarea clasei de
imunoglobulin, pe o cale independent de celulele T. n acelai timp, este deprimat activitatea enzimelor
implicate n galactozilare, rezultnd i deficit de galactozilare a IgA (vezi mai jos) (Boyd JK et al, 2012)179. Ar
contribui i anomaliie genetice, cum ar fi anomaliile defensinelor, ale unor factori de reglare (APRIL) sau de
activarea a FNB (Magistroni R et al, 2015). Cu toate acestea, originea IgA pare a fi n mduva osoas i nu n
formaiunile limfatice asociate mucoaselor.

Alt posibilitate ar fi un defect de aprare a mucoaselor care faciliteaz accesul antigenilor n circulaia sistemic
i formarea de anticorpi n mduva osoas i nu n formaiunile limfatice asociate mucoaselor. NIgA este asociat
cu anomalii genetice ale defensinelor (DEFA), care particip la aprarea mpotriva agenilor patogeni (Magistroni
R et al, 2015). i un model experimental recent poate fi invocat n sprijinul rolului defectului mucoaselor n
patogenia NIgA. oarecii care fac spontan NIgA, sensibilizai la gluten, dezvolt dup expunerea la diete
coninnd gluten atrofia vilozitilor intestinale, proteinurie, hematurie i leziuni inflamatorii mezangiale
proporionale cu titrul anticorpilor IgA anti-gliadin. Excluderea glutenului din diet este urmat de regresia
acestor manifestri (Papista C et al, 2015)180. Implicaia clinic este neclar, deoarece riscul de a dezvolta NIgA
dei mai mare la pacienii cu boal celiac dect n populaia general (0,026 fa de 0.008%) este prea mic fa
de prevalena NIgA (Cheung CK, Barratt J, 2015)181.

aSuperantigenele sunt o categorie de antigene care au proprietatea de activa nespecific o proporie mare a limfocitelor T,
rezultnd o reacie inflamatorie nespecific ampl consecutiv activrii macrofagelor
88
n sfrit, poate exista un trafic modificat al limfocitelor T i B sensibilizate, rezultnd din anomalii ale expresiei
receptorilor, care le favorizeaz acumularea n mduva osoas (i nu n formaiunile limfoide asociate
mucoaselor) unde conduc producerea IgA polimeric de tip mucos, urmat de secreia n plasm (the right
antibodies in the wrong place) (Batra A et al, 2007; Barratt J et al, 2009)182 183.

Anomaliile de glicozilare a IgA. Exist dou clase de IgA: IgA1 i IgA2 (Figura 23). Spre deosebire de IgA2,
IgA1 are n regiunea n balama a moleculei o regiune cu 18 aminoacizi care permite formarea de legturi ntre -
OH i glicani (acid sialic, galactoz, n-acetil galactozamin) (proces de O-glicozilare). La moleculele de n-acetil
galactozamin pot fi adiionate prin reacii enzimatice molecule de galactozamin i/sau de acid sialic.

Figura 23. Structura imumoglobulinei A. Explicaii n text. (MBL mannose binding lectin; sgenile marcheaz
deficitul de galactozilare)

La persoanele cu NIgA au fost constatate IgA1 cu deficit de galactozilare i exces de acid sialic, numite generic
IgA1 cu deficit de galactozilare (IgA1 DG). Glicozilarea aberant schimb caracteristicile moleculei de IgA1 DG.
Astfel, n absena galactozilrii, moleculele de IgA1 sunt mai acide i mai puin rigide i pot forma cu mai mult
uurin agregate IgA-IgA n circulanie sau n mezangiu. Moleculele negalactozilate pot activa complementul pe
calea altern (legare de properdin) i pe cea a lectinei (legare de mannose-binding lectin), ader cu mai mult
uurin la matricea mezangial, dar pot fi mai greu captate de celulele Kupffer (ai cror receptori recunosc
numai glicanii galactozilai) i, n plus, exprim epitopi care pot fi recunoscui de anticorpii IgG anti-glican IgA1
cu care pot forma apoi complexe imune (Novak J, Julian BA, 2011; Floege J, 2011; Lai KN, 2012) 184 185. De aceea,
deficitul de galactozilare are un rol central n patogenia NIgA.

La persoanele sntoase, n plasm se gsete preponderent IgA1 monomeric glicozidat i apar numai urme de
IgA1 cu deficit de galactozilare (IgA1 DG), iar n secreii IgA1 i IgA2 sunt n proporii egale, n form polimeric.
Mai mult, dup stimulare antigenic pe cale mucoas, rspunsul antigenic const n creterea produciei de
anticorpi de tip IgA1 polimeric n secreia mucoas, n timp ce stimularea antigenic pe cale sistemic determin
formarea de anticorpi plasmatici IgA1 monomerici normal galactozilai. Dimpotriv, n NIgA n plasm exist
preponderent IgA1 DG (pl), iar n secreii concentraia IgA (pl) este redus, iar stimularea antigenic pe cale
mucoas rezult ntr-un rspuns sistemic cu IgA1 DG (pl).

Cauza galactozilrii anormale a IgA1este necunoscut. n mod normal, procesul are loc n limfocitele B i este
controlat enzimatic. Dei nivelul enzimelor implicate n galactozilare este mai redus la pacieni i la rudele lor
care nu au NIgA, un deficit enzimatic pare puin probabil deoarece nu au fost detectate anomalii ale genelor care
codific aceste enzime nici n formele sporadice, nici n cele familiale, iar galactozilarea altor imunoglobuline
(IgD) este normal. A fost incriminat i supraexpresia receptorilor Toll-like 4; limfocitele B ale pacienilor cu
89
NIgA exprim un numr mai mare de receptori Toll-like 4, iar stimularea acestor receptori poate deprima
activitatea enzimelor care realizeaz galactozilarea (Bessa J, Bachmann MF, 2010; Coppo R et al, 2010) 186 187.

Figura 24. Principalele tulburri ale imunitii din nefropatia cu depozite mezangiale de IgA. (1) Compuii bacterieni
stimuleaz receptorii Toll-like exprimai de epitelii i de celulele dendritice. Citokinele produse de celulele T (Th1)
cresc permeabilitatea mucoasei pentru compuii bacterieni. Activarea limfocitelor B la B IgA+ se realizeaz pe ci
independente de limfocitele T (2a), n mediul propice - BLyS, APRIL, TGF-, IL-6 creat sau depedent de limfocitele T
(Th2) (2b). (3) Traficul limfocitelor B IgA+ este deviat spre mduva osoas. (4) IgA1 cu deficit de glicozidare
polimerice IgA1 DG (pl) - sunt secretate n plasm, unde concentraia lor crete i din cauza captrii lor reduse de
celulele Kupffer. (5) Autoimunitatea, eventual reacii ncruciate cu unii compui bacterieni, determin apariia
anticorpilor IgG anti-glican. (6) Se formeaz complexe imune IgA1 DG (pl) IgG anti-glican care ajung n mezangiu i
iniiaz leziunile glomerulare. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care au fost identificate anomalii genetice
(vezi textul)

90
Autoimunitatea anticorpii anti-IgA. n serul pacienilor cu NIgA au fost detectai anticorpi din clasa IgG care
recunosc poriunea coninnd N-acetil galactozamina din regiunea balama a IgA (anticorpi anti-glican) i pot
forma complexe imune cu IgA1 DG. Astfel de complexe au fost evideniate n circulaie i n depozitele
mezangiale. Ele pot fi corelate cu perioadele de activitate a NIgA i par indispensabile pentru patogenia NIgA,
deoarece numai complexele IgA1 DG IgG, nu i izolat IgA1 DG, pot activa celulele mezangiale umane n cultur
(Magistroni R et al, 2015). Anticorpii anti-IgA DG pot apare ca un rspuns ncruciat fa de infecii cu germeni
care exprim motive de tip n-acetil galactozamin, favorizat de anomaliile genetice ale MHC clasa a II-a, care ar
scdea nivelul de selectivitate (Novak J et al, 2008; Magistroni R et al, 2015)188. Aceast ipotez ar explica i
relaia strns dintre episoadele de infecie i cele de hematurie macroscopic (the right antibodies in the
wrong place at the wrong time) (Figura 24).

INFLAMAIA I LEZIUNILE TISULARE


Depunerea n mezangiu. n mieloamele de tip IgA depunerea de imunoglobuline n mezangiu este excepional.
n consecin, acumularea de IgA1 observat n NIgA nu este determinat numai de concentraia seric mare a
IgA1 DG ci ar trebui s intervin i alte mecanisme. Astfel, moleculele de IgA1 DG au tendin la agregare din
cauza scderii rigiditii poriunii n balama i sunt mai anionice, ceea ce favorizeaz aderarea la matricea
mezangial (Coppo R et al, 1993)189. n plus, numai complexele IgA1 - anticorpi anti-glican, provenite din
circulaie sau formate local, activeaz celulele mezangiale. De aceea, NIgA poate fi privit i ca o afeciune
determinat de complexe imune.

Complexele IgA1 DG anticorpi anti-glican se leag de fibronectin, de colagen tip IV sau de integrinele i de
receptorii pentru transferin (CD71) exprimai de celulele mezangiale.

Inflamaia i leziunile tisulare rezult din interaciunea IgA1 i/sau a complexelor imune cu receptorii
mezangiali i din activarea complementului.

Faptul c interaciunea dintre IgA1 DG (sau a complexelor care o conin) i mezangiu are consecine biologice
este susinut de corelaiile dintre cantitatea depozitelor i intensitatea leziunilor mezangiale. Deoarece niciuna
dintre cele cinci clase de receptori pentru IgA cunoscute nu a fost demonstrat pe celulele mezangiale, podocite
sau nefrocite, mecanismul activrii celulare de ctre IgA nu este nc precizat (Lay KN, 2012). Receptorul
transferinei (CD71) exprimat de celulele mezangiale poate lega nu numai transferin ci i IgA.

Recent, a fost descris o nou cale de amplificare a legrii IgA1 de celulele mezangiale i de intensificare a
produciei de mediatori ai inflamaiei care implic receptorul pentru IgA exprimat de celulele mieloide, CD89.
Interaciunea IgA1 DG cu CD89 ar determina eliberarea n circulaie de fragmente solubile ale CD89 (sCD89), care
pot forma complexe cu IgA1. Complexele sCD89-IgA1 se leag de receptorul transferinei exprimat de celulele
mezangiale i determin exprimarea de noi receptori. n acelai timp, este indus sinteza transglutaminazei-2
(TGase2). Aceast enzim este exprimat pe membrana celulelor mezangiale, poate lega noi complexe sCD89-IgA1
i, n plus, contribuie la modificarea structurii matricei (reticularea fibrelor de colagen) i amplific inflamaia prin
activarea TGF- (Daha MR, van Kooten C; 2012) 190. Pot contribui i anomaliile genetice ale locusului ITGAM, care
codific lanuri ale integrinelor implicate n relaia CD89-Ig A1 DG (Magistroni R et al, 2015).

Spre deosebire de alte glomerulopatii, n NIgA nu proteinuria, care deobicei este mic, iniiaz leziunile
progresive, ci depunerea n mezangiu a complexelor imune, care determin proliferarea celulelor mezangiale i
expresia de mediatori ai inflamaiei, TNF-, TGF- i PDGF. Sub aciunea acestora, podocitele dezvolt un profil
inflamator, produc TNF- i IL-6 i reduc expresia unor proteine podocitare (nefrin, podocin, ezrin), ceea de
favorizeaz detaarea podocitelor i apoptoza, urmate de glomeruloscleroza segmentar (Lay KN et al, 2009)191.
Angiotensina i aldosteronul produse de celulele mezangiale mpreun cu TNF- i IL-6 de origine podocitar
ajung la nefrocite - att prin capilarele post-glomerulare ct i prin filtratul glomerular i le activeaz. Nefroci-
tele activate produc IL-6, TNF-, TGF-, ICAM-1 solubil care amplific atrofia i fibroza tubulo-interstiial (Lay
KN, 2012). Aceste mecanisme sunt relevante clinic, deoarece progresia declinului funcional renal este
proporional, conform clasificrii MEST Oxford, cu proliferarea mezangial (M), leziunile capilare (proliferarea
endocapilar E i glomeruloscleroza segmentar (S) i cu fibroza tubulo-interstiial (T) (Figura 25)(Boyd JK
et al, 2012).

91
Figura 25. Patogenia leziunilor din NIgA. Depunerea/formarea complexelor imune imune n mezangiu activeaz
celulele mezangiale, care prolifereaz (M), dobndesc un fenotip inflamator i prin mediatorii pe care i elibereaz
TNF-, TGF-, PDGF, angiotensin (Ang II), aldosteron (Ald) - comunic cu podocitele, celulele endoteliale i cu
celulele tubulare. Ca urmare, este indus apoptoza podocitelor, ceea ce iniiaz glomeruloscleroza segmentar S i
determin proteinurie i hematurie. Podocitele dobndesc i un fenotip inflamator, produc IL-6 i TNF-, prin care
semnalizeaz celulelor tubulare. Activarea complementului pe cale altern (C3) i mediatorii inflamaiei sunt
responsabile de proliferarea endocapilar (E). Factorii de cretere, citokinele, angiotensina II i aldosteronul
determin atrofie tubular i fibroz interstiial (T), prin aciunea sumat cu cea a proteinuriei asupra celulelor
tubului contort proximal. Sunt marcate (sgei verzi) nivelurile la care au fost identificate anomalii genetice (vezi
textul)

i activarea complementului de ctre complexele imune particip la realizarea leziunilor, ceea ce este susinut de
co-localizarea unor componente ale sistemului complement (C3, C5, properdin, nu i C1q) n depozitele
mezangiale, ca i de relaia direct dintre prezena fraciunilor active ale complementului n depozite i
prognostic. Activarea se poate face pe calea altern sau pe calea lectinei i este responsabil de acumularea i
activarea neutrofilelor, cu generarea de radicali oxidani. Att acumularea de neutrofile ct i formarea de
radicali oxidani au fost corelate cu prognosticul (Floege J, 2011). i aici, anomaliile genetice ale CFHR1 i CFHR3
- care codific componente ale factorului H al complementului i sunt asociate cu scderea riscului NIgA,
probabil prin reducerea activrii C3 convertazei - pot avea un rol (Magistroni R et al, 2015).

O alt cale de lezare tisular n NIgA ar implica anomalii ale imunitii nnscute. Mononuclearele circulante
efectorii, inclusiv celulele de tip natural killer ale pacienilor cu NIgA care au episoade de hematurie
macroscopic recurente, exprim la stimulare antigenic cu lipopolizaharide microbiene receptorul pentru
chemokine cu secvena C-X3-C de tip 1 (CX3R1). n timpul episoadelor de hematurie macroscopic, att CX3CR1
ct i ligandul su fractalkina (FRK) sunt supraexprimate n glomerulii pacienilor cu NIgA, n timp ce eliminarea
urinar de FRK crete. Astfel, leziunile importante ale capilarului glomerular mediate de interaciunea CX3CR1 -
FRK care favorizeaz imobilizarea i migrarea transendotelial a celulelor efectorii citotoxice ar explica
episoadele de hematurie macroscopic i formarea de semilune.

n plus, la persoanele sntoase, CX3CR1 este implicat n aprarea mucoaselor prin meninerea populaiilor de
celule efectorii n vecintatea zonelor poteniale de intrare a agenilor microbieni pentru a preveni translocarea
acestora spre staiile ganglionare limfatice. De aceea, apariia n circulaie a celulelor care exprim CX3R1 ar
susine ipoteza deplasrii spre mduva osoas i spre organele limfoide centrale a populaiilor celulare implicate
n aprarea imunologic a mucoaselor (Cox SN et al, 2012; Eitner F, Floege J, 2012)192 193.

92
HISTOPATOLOGIE
Microscopie optic. Aspectele caracteristice sunt proliferarea mezangial difuz cu hipercelularitate (mai mult
de 3 celule/arie) i expansiunea matricei, dar pot exista aspecte extrem de variate, de la afectarea mezangial
minim, la aspectul membrano-proliferativ, la cel de proliferare endocapilar, la formarea de semilune sau la
glomeruloscleroz focal i segmentar. Aceste spectru larg al leziunilor se exprim printr-o varietate mare a
evoluiei i impune, probabil, atitudini terapeutice nuanate.

Depozitele mezangiale i subendoteliale de IgA pot fi evidente chiar la coloraia cu hematoxilin eozin. Coexist
adesea poliferarea endocapilar, deobicei segmentar, mai rar difuz. Ocazional, aspectul poate fi de
glomerulonefrit membrano-proliferativ cu interpoziia mezangiului i dedublarea membranelor bazale
(Markowitz GS et al, 2011).

Scleroza i hialinoza segmentar sunt destul de frecvente i au fost interpretate ca (i) cicatrice ale leziunilor
inflamatorii ale capilarului glomerular (reflectate de proliferarea endocapilar asociat), (ii) consecin a
detarii podocitelor (determinat de activarea mezangial), ceea ce favorizeaz aderena capilarului la capsula
Bowman i scleroza sau (iii) consecine ale modificrilor hemodinamice impuse de pierderea progresiv de
nefroni funcionali (Cook HT, 2011) 194. Leziuni similare glomerulo-sclerozei focale i segmentare primitive au
fost recent descrise la o treime dintre bolnavii cu NIgA i au fost asociate cu un prognostic nefavorabil, ceea ce ar
sublinia importana leziunilor podocitare din NIgA (Karoui K et al, 2011) 195.

Dei proliferarea extracapilar cu formare de semilune este relativ frecvent (30%), cazurile n care peste 50%
dintre glomerulii investigai sunt sunt afectai sunt rare (5%) (Roberts IC, 2014; Nasri H et al, 2015)196 197.

Atrofia tubular i fibroza interstiial sunt variabile (vezi Figura 22, Figura 26).

Figura 26. Schema leziunilor din nefropatia cu depozite mezangiale de IgA. Depozitele sunt localizate preponderent
paramezangial dar i n mezangiu, realiznd aspectul arborescent al imunofixrii. Exist proliferarea celulelor
mezangiale (eventual cu interpoziie subendotelial) i expansiunea matricei mezangiale. Pot exista i depozite
subendoteliale i leziuni proliferative endocapliare de vecintate, cu detaarea podocitelor i scleroz segmentar.

Pot apare i leziuni ale arterelor arterioloscleroz explicabile prin evoluia ndelungat a afeciunii. n unele
studii, aceste leziuni au fost asociate cu componente ale sindromului dismetabolic i cu un prognostic rezervat.

Microangiopatia trombotic leziuni acute sau cronice de tip arteriolar sau capilar - a fost observat cu o
frecven variabil n NIgA (pn la 40%!) i pare asociat cu lipsa controlului presiunii arteriale i cu stadiile
avansate ale insuficienei renale (Karoui ET et al, 2012)198.
93
Cuantificarea hipercelularitii mezangiale (M), a proliferrii endocapilare (E), glomerulosclerozei segmentare
(S), a atrofiei tubulare i a fibrozei interstiiale (T) st la baza scorului Oxford - MEST care permite predicia
declinului filtratului glomerular fr utilizarea altor variabile, clinice sau de laborator (Cattran DC et al, 2009;
Roberts IS et al, 2009)199 200.

Acest mod de evaluare a fost demonstrat ca reproductibil i n strns corelaie cu filtratul glomerular i cu alte
manifestri ale NIgA (proteinuria), la pacieni cu diferite forme histopatologice, n populaii de diverse etnii. ns,
proliferarea endotelial (E) nu a avut utilitate prognostic, probabil din cauz c muli dintre subiecii investigai erau
tratai cu imunosupresoare (Coppo R et al, 2014; 201 Lv J et al, 2013)202. Analizele ulterioare sugereaz c i formarea
de semilune (C) neintrodus n scorul iniial deoarece criteriile de selecie utilizate pentru definirea cohortei MEST
au exclus majoritatea pacienilor care ar fi avut semilune sunt asociate semnificativ cu un prognostic negativ (Lv J et
al, 2013; Magistroni R et al, 2015) (Tabelul X).

Tabelul X. Definiia variabilelor utilizate pentru Clasificarea MEST-OXFORD a NIgA (Cattran DC et al, 2009)

Variabila/definiie Scor
Hipercelularitatea mezangial M
0 = sub 4 celule/arie mezangial M0 0,5
1 = 4-5 celule/arie mezangial M1 >0,5*
2 = 6-7 celule/arie mezangial
3 = peste 8 celule/arie mezangial
Proliferare endocapilar E E0 absent
numr crescut de celule n lumenul capilarelor E1 prezent
glomerulare, producnd reducerea lumenului
(cel puin ntr-un glomerul)
Glomeruloscleroz segmentar sau prezena S S0 absent
unei aderene (cel puin un glomerul) S1 prezent
Atrofie tubular/fibroz interstiial T T0 0-25% din aria cortical
T1 26-50% din aria cortical
T3 51-100% din aria cortical
fiecare dintre variabile a fost asociat cu prognosticul
* mai mult de 50% dintre glomeruli cu cel puin 4 celule/arie mezangial = M1

Imunofluorescen. Diagnosticul NIgA se bazeaz obligatoriu pe examenul n imunofluorescen care


evideniaz depozite mezangiale de IgA dominante sau co-dominante cu IgG sau IgM aspect arborescent - i
presupune excluderea lupusului eritematos sistemic.

Examenul poate fi pozitiv pentru C3, dar prezena C1q indic nefropatia lupic. Diferenierea de lupusul
eritematos, glomerulonefritele acute post-infecioase cu dominana IgA, glomerulonefrita prin complexe imune
asociat HIV i crioglobulinemiile monoclonale IgA necesit n unele cazuri i elemente clinice (vezi Figura 22,
Figura 26) (Markowitz GS et al, 2011).

Microscopia electronic. Depozitele sunt n mod caracteristic localizate para-mezangial (n zonele de reflexie
a membranei bazale glomerulare peste mezangiu). Pot apare i depozite subendoteliale n zonele cu proliferare
endocapilar (vezi Figura 22, Figura 26).

Membrana bazal are zone de subiere i lamelare, presupuse a urma resorbiei depozitelor din peretele capilar
i a fi sursa hematuriei. ns, nici asocierea cu boala membranelor subiri nu este rar.

Rar, pot apare zone de tergere a proceselor pediculate adiacente depozitelor din peretele capilar. ns, tergerea
extensiv a proceselor pediculate asociat cu depozite exclusiv mezangiale i proliferare moderat este sugestiv
mai curnd pentru suprapunerea unei nefropatii cu leziuni glomerulare minime (Figura 25).

SIMPTOMATOLOGIE
DEBUT
Hematuria macroscopic sin-faringitic, aprut la 12-72 ore dup o infecie acut a tractului respirator
superior (mai rar dup infeciile altor mucoase sau chiar dup vaccinare sau efort fizic excesiv) este modalitatea
cea mai frecvent de debut la cei tineri. Intervalul mic dintre infecia declanant i episodul hematuric permite
94
diferenierea de glomerulonefritele post-streptococice. n cazuri rare, hematuria determinat de supradozarea
de anticoagulante poate fi revelatoare pentru o NIgA ignorat (Moeckel GW et al, 2013; Escoli R et al, 2015).

Hematuria microscopic depistat deobicei ntmpltor este a doua modalitate de debut i are o frecven care
crete cu vrsta.

Modaliti rare de debut sunt sindromul nefritic acut (hematurie i declin acut al funciei renale; 9%), sindromul
nefrotic (eventual sin-faringitic 5-10% sau datorat asocierii fortuite cu nefropatia cu leziuni glomerulare
minime), hipertensiunea arterial (2-14%) sau proteinuria asimptomatic (10%) (Schena FP, Coppo R, 2003)
(vezi i Abordarea pacienilor cu proteinurie de ordin nefrotic)203.

PERIOADA DE STARE
Este caracterizat de episoade de hematurie macroscopic recurente cu ocazia infeciilor de tract respirator.
ntre aceste episoade persist hematuria microscopic. Frecvena episoadelor hematurice scade ns cu vrsta,
astfel nct hematuria microscopic (de multe ori descoperit ntmpltor) este modalitatea curent de
prezentare la aduli i vrstnici.

Proteinuria este redus sau moderat (n jur de 1g/zi), crete paralel cu degradarea funciei renale, dar atinge
rar domeniul nefrotic, deobicei atunci cnd creatinina seric este mai mare de 3mg/dL. Proteinuria de
domeniu nefrotic sau sindromul nefrotic (1%) aprute la pacieni cu creatinin sub 3mg/dL poate aduce n
discuie i leziuni intens proliferative mezangiale cu depozite mari subepiteliale, mai ales dac hematuria este
intens i co-exist cu creterea creatininemiei. Ocazional, au fost raportate i variaii pasagere importante ale
proteinuriei, atingnd domeniul nefrotic, cu ocazia episoadelor infecioase (Kim JK et al, 2012).

Hipertensiunea arterial are o prevalen care crete odat cu instalarea insuficienei renale. Ocazional,
asocierea hipertensiunii arteriale maligne cu degradare rapid a funciei renale a fost observat n formele cu
proliferare intens extracapilar i n cele cu leziuni de microangiopatie trombotic (Schena FP, Coppo R, 2003;
Tumlin JA et al, 2003).

Insuficiena renal cronic este prezent la numai un sfert dintre bolnavi la momentul biopsiei renale, mai
frecvent la vrstnici.

Nivelurile serice ale imunoglobulinei A sunt crescute, dar au utilitate diagnostic redus. Dozarea IgA1 cu
deficit de glicozilare prin legarea preferenial de unele lectine (din Helix aspresa) a fost sugerat ca test
diagnostic cu acuratee mai mare (Moldoveanu Z et al, 2007) 204 sau, mai recent, ca indicator al progresiei NIgA
(Berthoux F et al, 2012) 205, dar nu s-a generalizat.

Complementul seric i fraciile sale sunt normale.

Inflamaia (creterea PCR) este rar chiar n cursul episoadelor de hematurie macroscopic, element important
n diagnosticul diferenial cu alte glomerulonefrite proliferative.

DIAGNOSTIC POZITIV
Dei tabloul clinic este deobicei caracteristic hematurie macroscopic recurent dup infecii ale tractului
respirator, hematurie microcopic persistent, proteinurie redus i funcie renal deobicei normal
diagnosticul pozitiv se face prin demonstrarea depunerii mezangiale dominante sau co-dominante (cu IgG, IgM)
de IgA prin examenul n imunofluorescen al biopsiei renale. Biopsia renal permite i bilanul leziunilor, cu
utilitate prognostic.

[Sindrom nefritic cronic [(Hematurie macroscopic recurent imediat dup infecii ale tractului respirator)
i /sau (hematuria microscopic persitent) + (Proteinurie 1g/24 ore) + (Funcie renal deobicei normal sau cu
degradare lent (HTA)].
Biopsia renal confirm diagnosticul i are utilitate prognostic.

95
n formele secundare, afectarea rinichiului este sugerat de asocierea hematuriei microscopice persistente cu
proteinurie n jur de 1g/24. Deobicei, condiia determinant (boala hepatic, infecia cu HIV sau tuberculoza,
artrita sero-negativ, boala inflamatorie intestinal cronic etc) este evident la momentul diagnosticului
afectrii rinichiului. ns, diagnosticul pozitiv poate necesita i, n acest caz, biopsie renal.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
n formele care debuteaz cu hematurie macroscopic asociat cu infecii ale tractului respirator, trebuie excluse
glomerulonefritele proliferative endocapilare asociate infeciilor. Absena intervalului liber de 14-21 zile, a
edemelor i a HTA sunt elemente clinice de difereniere, iar complementul seric este normal, lipsesc
crioglobulinemia i factorul reumatoid, inflamaia este absent, ca i declinul funcional renal.

Boala membranelor bazale subiri i sindromul Alport pot determina att hematurie microscopic
persistent, ct i episoade de hematurie macroscopic. Caracterul familial poate fi util, surditatea,
keratoconusul i insuficiena renal constituie argumente pentru sindromul Alport, dar numai biopsia renal
(microscopie electronic) este diagnostic.

O serie de glomerulonefrite proliferative i de nefropatii glomerulare, primitive sau secundare, care se prezint cu
sindrom nefritic cronic (hematurie microscopic i proteinurie moderat) pot intra n discuie. Manifestrile sistemice,
insuficiena renal (creatinin peste 3mg/dL) i modificrile serologice (complement seric, anticorpi anti-nucleari,
crioglobuline etc.), respectiv proteinuria mai mare de 3,5/zi fac puin probabil NIgA, dar biopsia renal este indicat
pentru difereniere.

EVOLUIE. COMPLICAII
Dei poate fi extrem de variabil, evoluia NIgA este n general de lung durat, lent progresiv. Aproximativ 25-40%
dintre bolnavi dezvolt insuficien renal dup 20 de ani de la diagnostic (Barbour SJ, Reich HN, 2012)206.

Ca n orice glomerulonefrit proliferativ, gradul de activitate a bolii glomerulare - reflectat de hematurie i


proteinurie i reducerea suprafeei de filtrare descris de creatinin seric ar fi de ateptat s dicteze
evoluia i n NIgA. Privind lucrurile astfel, tratamentul ar trebui s aib ca obiectiv n primul rnd anularea
activitii imunologice i a inflamaiei consecutive. ns, episoadele de hematurie macroscopic au fost asociate
cu un prognostic renal mai bun, fenomen care a fost explicat prin frecvena mai mare a acestor episoade la tineri
i la la debutul afeciunii, ulterior ele devenind spontan mai rare. Cu alte cuvinte, prognosticul aparent mai bun
ar fi datorat nu hematuriei macroscopice, ci vrstei mai tinere i perioadei mai lungi de observaie datorat
diagnosticului mai precoce.

Pe de alt parte, intensitatea mare a hematuriei microscopice persistente (>30/cmp) a fost considerat ca
indicnd formare de semilune i asociat cu un risc renal mare (Beukhof JR et al, 1986)207, iar tratamentul
imunosupresiv administrat pacienilor cu hematurie izolat i cu funcie renal normal a ameliorat leziunile
microscopice i a fcut s dispar hematuria (Harmankaya O et al, 2002)208. Cu toate acestea, utilitatea variaiilor
hematuriei a fost considerat dubitabil, iar studiile mai vechi adresate terapiei care au avut ca obiectiv
remisiunea adic dispariia hematuriei i reducerea proteinuriei sub 0,3g/zi au fost subdimensionate i au
avut rezultate contradictorii (Suzuki Y et al, 2014)209.

n schimb, studiile mai recente au asociat puternic prognosticul renal cu proteinuria, presiunea arterial i
creatinina seric, la diagnostic i n dinamic. De aceea, obiectivele terapeutice stabilite i ulterior testate n
studiile mai recente au fost reducerea proteinuriei i controlul presiunii arteriale i nu obinerea remisiunii
(dispariia hematuriei).

Elementele histopatologice cuantificate prin scorul MEST-Oxford pot descrie, de asemenea, prognosticul, iar
combinarea scorului MEST cu elemente clinice la momentul biopsiei (presiunea arterial, eRFG, proteinuria)
poate ameliora precizia. Totui stratificarea precis a riscului renal nu este nc posibil (Cattran DC et al, 2009;
Berthoux F et al, 2011; Floege F, 2011; 210) (Tabelul XI).

Parametrii de monitorizare recomandai de ghiduri sunt: hematuria, proteinuria, creatinina seric (eRFG) i
presiunea arterial (KDIGO, 2012).
96
RISCUL RENAL MIC
n studiile longitudinale, la o proporie mic a bolnavilor (~14%) se nregistreaz dispariia hematuriei, a
proteinuriei i chiar a depozitelelor mezangiale de IgA (22%), n timp ce creterea proteinuriei i reducerea
eRFG au fost observate la mai puin de 33% (Szeto CC et al, 2001211; Schena FP, Coppo R, 2003; Shima Y et al,
2011212; Berthoux F et al, 2011213). De aceea, mai mult de jumtate dintre bolnavii de NIgA au un risc mic de
progresie spre uremie.

Dei criteriile nu sunt suficient fundamentate, n general, aceti bolnavi au hematurie, eventual macroscopic
recidivant, proteinurie sub 0,5-1g/24 ore, funcia renal normal (creatinin sub 1,5mg/dL i fr tendin la
cretere n timp) i nu au valori crescute ale PA. n aceste cazuri, biopsia renal relev hipercelularitate
mezangial discret, glomeruloscleroza segmentar este rar, iar leziunile tubulo-interstiiale sunt reduse. La
aceast categorie de bolnavi, riscul de dublare a creatininei serice dup 20 de ani este mai mic de 10% (Gutierez
E et al, 2012) 214 i de 2% pentru iniierea dializei (Berthoux F et al, 2011) (Figura 27, Tabelul XI).

70
64

60

50

40
Procente

Deces
29
30 Dializ

20 18

9
10 7
4
2
0
0
RRA = 0 RRA = 1 RRA = 2 RRA = 3

Figura 27. Incidena cumulativ a deceselor i a iniierii dializei n NIgA n funcie de riscul renal absolut (RRA).
Riscul renal absolut a fost calculat prin nsumarea punctelor obinute la evaluarea iniial a HTA 0/1 punct;
Proteinuriei >1g/zi 0/1 punct i a scorului global optic histopatologic >8 0/1 punct) (Berthoux F et al, 2011)

RISCUL RENAL MEDIU -MARE


La aproximativ 25% dintre bolnavi, tratamentul substitutiv renal devine necesar dup 10-25 ani de la diagnostic
(Nachman PH, Glassock RJ, 2010) 215. Principalii factori clinici de prognostic negativ sunt proteinuria, creatinina
seric (eRFG) i presiunea arterial la momentul diagnosticului. Egal important este i variaia n timp a acestor
parametri: n studii observaionale i n unele studii controlate, scderea proteinuriei, reducerea pantei
declinului funcional renal i a presiunii arteriale au fost asociate cu ameliorarea prognosticului (Nachman PH,
Glassock RJ, 2010; Reich HN et al, 2007) 216.

Totui, datele existente nu permit nici stabilirea de valori prag i nici definirea intervalului de observaie. Cu
toate acestea, pare rezonabil ca proteinuria peste 1g/zi, creatinina seric peste 1,5mg/dL (eFG sub 60mL/min) i
presiunea arterial peste 140/90mmHg la momentul diagnosticului i variaia lor n primele 6 luni dup
stabilirea diagnosticului s fie utilizate pentru stratificarea n funcie de risc a bolnavilor cu NIgA (Barbour SJ,
Reich NH, 2012) 217. Riscul este mai mare i la persoanele obeze (Tabelul XI).

Frecvena episoadelor de hematurie macroscopic nu influeneaz negativ prognosticul, probabil din cauza
modului diferit de prezentare clinic (episoadele de hematurie sunt mai frecvente la tineri i permit diagnosticul
timpuriu).

97
DEGRADAREA ACUT SAU RAPID PROGRESIV A FUNCIILOR RENALE
n evoluia NIgA, n cursul episoadelor de hematurie macroscopic poate apare degradarea acut a funciilor
renale. n aceste situaii, relativ rare (3% din cazuri) injuria acut a rinichiului are ca substrat necroza tubular
(radicali liberi oxidani produi consecutiv aciunii catalitice a hemoglobinei, hemului sau a fierului eliberat din
hematii) i obstrucia tubular (prin cilindri hematici). Riscul injuriei acute a rinichiului crete cu durata i
intensitatea hematuriei macroscopice. Dei recuperarea funcional renal (uneori lent) este regula, ntre un
sfert i o treime din cazuri recupereaz incomplet. Factorii asociai cu recuperarea incomplet au fost vrsta
naintat (peste 60 ani), durata mare a hematuriei, severitatea leziunilor acute tubulare i fibroza interstiial
(Moreno JA et al, 2012) 218.

Tabelul XI. Stratificarea n funcie de riscul renal a bolnavilor cu NIgA

Factorul* Risc mic Risc mediu-mare


1. Presiunea arterial <140/90mmHg >140/90mmHg
2. Proteinuria <1g/24 ore >1g/24 ore
3. Creatinina seric (eRFG) <1,5mg/dL (<60mL/min) >1,5mg/dL (<60mL/min)
4. Obezitatea Absent Prezent
5. Scor MEST-Oxford M0 M1 >0,5
E0 E1
S0 S1
T0 T1
* Primii trei indicatori clinci sunt suficieni pentru stratificarea riscului renal. Au utilitate
prognostic att valorile factorilor clinici la momentul diagnosticului ct i dinamica lor n
primele 6 luni dup diagnostic sau mai trziu n perioada de urmrire (ameliorarea este
asociat cu mbuntirea prognosticului).
Scor histopatologic; vezi Tabelul XII. Fiecare dintre variabilele scorului MEST-Oxford are
valoare predictiv, dar nu au fost ncorporate n protocoalele de ngrijire.

Degradarea rapid progresiv (sptmni) a funciilor renale n asociere cu hematurie i cu creterea


presiunii arteriale i a proteinuriei a fost pus n relaie cu formele de NIgA cu proliferare extracapilar n peste
50% dintre glomerulii examinai (10% din cazuri). Unele din aceste cazuri au avut i ANCA sau anticorpi anti-
MBG i au fost considerate ca suprapuneri ntre afeciuni. Distincia fa de injuria acut a rinchiului indus de
hematuria macroscopic este important din punct terapeutic i necesit biopsie renal pentru difereniere.

O mic parte a bolnavilor de NIgA pot dezvolta HTA malign i degradare rapid progresiv a funciei renale.
La acetia au fost observate frecvent leziuni acute de microangiopatie trombotic, arteriolare (necroz
fibrinoid) sau capilare (trombi capilari i mezangioliz) (Karoui K et al, 2012).

PROTEINURIA NEFROTIC I SINDROMUL NEFROTIC


Proteinuria nefrotic poate avea dou cauze n NIgA: leziuni inflamatorii active sau hipertensiunea, hiperperfuzia
i hiperfiltrarea determinate de reducerea RFG. Prima situaie poate fi bnuit atunci cnd creatinina seric este
mai mic de 3mg/dL i n cretere, iar cea de-a doua, atunci cnd creatinina este persistent mai mare de 3mg/L
de mai mult timp. Deoarece tratamentul difer, n caz de dubiu este indicat biopsia renal.

Sindromul nefrotic apare rar la debut (10%) i mult mai rar n cursul evoluiei (1%), nu este caracteristic NIgA i
poate avea ca substrat suprapunerea fortuit cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime sau leziunile intens
proliferative mezangiale i endocapilare (Kim JK et al, 2012)219. De aceea, impune biospie renal pentru
diagnostic. Indiferent de substrat, agraveaz prognosticul (vezi i Abordarea pacienilor cu proteinurie de
ordin nefrotic).

TRATAMENT
n ciuda prevalenei relativ mari a NIgA, exist puine studii controlate care s permit orientarea pe baz de
dovezi a terapiei, situaie explicat n parte de marea varietate a evoluiei. Deoarece NIgA are deobicei o evoluie
ndelungat, mijloacele de tratament prezentate n Tabelul XII trebuie utilizate avnd ca obiectiv prevenirea
declinului funcional renal i reducerea expunerii pacientului la riscurile efectelor adverse ale medicamentelor.
De aceea, n prezent este recomandat adaptarea terapiei la clasa de risc renal, care trebuie evaluat la
momentul diagnosticului, la iniierea tratamentului i pe parcursul monitorizrii (Tabelul XI, Figura 28).
98
MIJLOACE DE TRATAMENT
Msurile generale sunt adresate tuturor pacienilor, indiferent de clasa de risc i trebuie continuate pe termen
lung. Constau n modificarea stilului de via, controlul componentelor sindromului dismetabolic i reducerea
expunerii la nefrotoxice (Tabelul XII).

Tabelul XII. Mijloace de tratament n NIgA

(A) Msuri generale Modificarea stilului de via

Oprirea fumatului
Reducerea aportului de sare
Diet normo/hipocaloric
Scdere ponderal (la supraponderali)
Controlul componentelor sindromului dismetabolic
Hiperlipemie - statine, fibrai
Hiperuricemie alopurinol
Evitarea medicamentelor potenial nefrotoxice
Antiinflamatoare non-steroidiene
(B) Mijloace de control al Controlul presiunii arteriale i proteinuriei

hipertensiunii arteriale Inhibitori ai enzimei de conversie


Antagoniti ai receptorilor angiotensinei
proteinuriei
Diuretice tiazidic/ de ans
Diuretice antialdosteronice
Calcium blocante (non-dihidropiridinice)
Beta blocante
(C) Corticoterapie Pozzi Metilprednisolon 1g IV/zi, 3 zile n lunile 1, 3, 5
Prednison 0,5mg/kg po n zile alterne, lunile 1-6
Manno Prednison 0,8-1mg/zi 2 luni
Prednison 0,2mg/kg zi po 4 luni
(D) Imunosupresive Indicate n asociere cu corticoizi n:
degradarea rapid progresive a funciei renale asociat cu
formarea de semilune;
eventual, proteinurie de ordin nefrotic asociat cu scderea
funciei renale, dar creatinin mai mic de 3mg/dL
(E) Mijloace posibil utile Amigdalectomia
Alte medicamente posibil utile
Acizi grai omega 3 (2g/zi)
Vitamin D i derivai (calcitriol 0,5mcg de 3 ori pe sptmn)
(F) Msuri de control al Tulburrile metabolismului mineral chelatori ai fosfailor,
consecinelor Bolii vitamin D i derivai
cronice de rinichi
Acidoza bicarbonat de sodiu
Retenie azotat restricie proteic

Tratamentul antihipertensiv i antiproteinuric. Deoarece cumuleaz efectul antiproteinuric cu cel


antihipertensiv, antagonitii sistemului renin-angiotensin sunt medicamentele de prim alegere.
Administrarea lor are ca obiective reducerea proteinuriei sub 0,5-1g/dL i obinerea unei presiuni arteriale sub
130/80mmHg (eventual 125/75mmHg cnd proteinuria este peste 1g/zi). Nu exist diferene ntre profilul
efectelor terapeutice sau adverse ale celor dou clase i nici deosebiri demonstrate ntre medicamentelor din
aceiai clas (KDIGO, 2012). Dozele trebuie titrate pn la obinerea efectului dorit (PA sub 130/90mmHg i
proteinurie sub 1g/g creatinin) sau pn la doza maxim admis [n studiul (Stop)IgAN, mai mult de 90% dintre
pacieni au necesitat doze maxime] (Rauen T et al, 2015). Asocierea de inhibitori ai sistemului renin
angiotensin aldosteron cu blocani ai receptorilor angiotensinei poate micora adiional proteinuria (chiar cu
75%), iar n studiul (Stop)IgAN asocierea a fost necesar n peste 40% din cazuri, fr efecte secundare notabile
(Russo D et al, 1999; Rauen T et al, 2015) 220. Deci, datele actuale susin c tratamentul corect, cu titrarea precis
a inhibitorilor sistemului renin angiotensin aldosteron este esenial pentru ameliorarea evoluiei NIgA cu risc
mediu-nalt (Rauen T et al, 2015). Eficiena antagonitilor sistemului renin angiotensin este redus dac
99
aportul de sare este mare. De aceea, este recomandat dieta hiposodat, iar diureticele sunt adugate n a doua
etap.

Deoarece pot limita progresia fibrozei i remodelarea vascular, antagonitii aldosteronului (spironolactona,
eplerenona) ar avea unele avanaje, dar asocierea cu inhibitorii enzimei de conversie i cu sartanii poate fi
periculoas (hiperkaliemie) atunci cnd eRFG este sub 60mL/min (sunt contraindicai la valori mai mici de
30mL/min) i nu a fost suficient evaluat.

Calcium blocanii (de preferin non-dihidroptiridinici) i betablocanii pot fi adugai succesiv dac nu a fost
obinut controlul presiunii arteriale. n studiiul (Stop)IgAN au fost necesare n medie trei antihipertensive
(dintre care dou erau n 40% de cazuri IECA i sartani) (Rauen T et al, 2015).

Evaluarea rezultatelor terapiei (tendina proteinuriei i a eRFG) se face la intervale de 6 luni. Tratamentul
continu n aceiai schem dac este eficient sau este modificat la schimbarea clasei de risc.

Corticoterapia intr n discuie, probabil, dac dup 6 luni proteinuria este peste 3,5g/g creatinin i eRFG este
peste 50-30mL/min (creatinin peste 2,5-3mg/dL), deoarece rezultatele (Stop)IgAN arat beneficii superioare
ale tratamentului cu IECA i sartani, eventual asociai, titrai pn la doza maxim, fa de corticoterapie asociat
sau nu cu imunosupresoare la pacieni cu proteinurie mai mic de 3,5g/g creatinin (Rauen T et al, 2015) (vezi
Tabelul XII, Figura 31). Corticoterapia trebuie administrat timp de 6 luni, urmnd fie schema Pozzi (Pozzi C et
al, 1999; Pozzi C et al, 2004) 221 222, fie schema Manno (Manno C et al, 2009)223. Corticoterapia nu are beneficii
dac creatinina seric este mai mare de 2,5-3mg/dL (eFG sub 30mL/min).

Eficiena asocierii corticoterapiei cu imunosupresoare (ciclofosfamid, azatioprin, micofenolat mofetil,


ciclosporin) a fost sugerat de unele studii controlate (Ballardie FW, Roberts ISD, 2002) sau retrospective
(Goumenos DS, 2003224; Chen KJ, 2003225; Tsuruya K, 2000226), dar nu a fost susinut de studiile controlate
(Walker RG et al, 1990227; Yoshikawa N et al, 1999228). De aceea, nu este recomandat dect n formele cu evoluie
rapid progresiv i formare de semilune, la bolnavii cu sediment urinar activi tendin la scdere a eRFG i,
eventual, la cei care asociaz proteinurie nefrotic cu declin al funciei renale dar au creatinin mai mic de
3mg/dL (vezi mai jos)(KDIGO, 2012).

Aceast abordare este susinut puternic de rezultatele studiului (Stop)IgAN, n care adminstrarea de corticoizi
i imunosupresoare pacienilor cu NIgA, proteinurie mai mare de 0,75g/zi dar mai mic de 3,5g/zi i eRFG peste
30mL/min dup tratament intensiv cu inhibitori ai sistemului renin angiotensin aldosteron a indus remisiune
complet (reducerea proteinuriei sub 0,2g/g creatinin i reducere a eRFG mai mic de 5mL/min n trei ani)
ntr-o proporie mai mare dect tratamentul conveional (17 vs. 5%), dar nu a modificat rata de scdere a eRFG
(proporia pacienilor cu scdere a eRFG mai mare de 15mL/min n trei ani a fost similar 28 vs 26%). ns,
reaciile adverse (infecii, cretere ponderal, alterarea testului de ncrcare la glucoz) au fost mai frecvente n
braul tratat cu corticoizi i imunosupresoare. Deci, tratamentul intensiv avnd ca obiectiv reducerea presiunii
arteriale i a proteinuriei cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei sau sartani, eventual n asociere
este eficient la majoritatea bolnavilor cu NIgAN, adic la cei cu risc mic i mediu-nalt (Rauen T et al, 2015) 229. Cu
toate acestea, avnd n vedere marea varietate a leziunilor, este posibil ca nuanarea tratamentului, n funcie de
particularitile clinice i histopatologice, s fie necesar, de la caz la caz.

Avnd n vedere rolul imunitii mucoaselor n patogenia NIgA, a fost ncercat administrarea de corticoizi pe
cale oral (budesonid) ntr-o formulare cu eliberare controlat n cec. Un studiu pilot a sugerat reducerea
semnificativ a proteinuriei, dar fr efect important asupra eGFR dup 6 luni de tratament (Smerud HK et al,
2011)230, iar un studiu mai larg de faz IIb (NEFIGAN) pare s fi confirmat rezultatele favorabile.

Alte msuri terapeutice au fost utilizate n NIgA, dar eficiena lor nu este demonstrat (Tabelul XII).

Amigdalectomia a fost indicat n NIgA n ideea reducerii produciei de IgA, dar utilitatea ei este susinut numai
de studii retrospective (Xie Y et al, 2003231; Hotta O et al, 2001232) sau randomizate cu numr mic de participani
tratai i cu corticoizi (Komatsu H et al, 2008233) care sugereaz c amigdalectomia ar ameliora proliferarea
mezangial, ar reduce recurena episoadelor de hematurie macroscopic, eventual proteinuria, chiar i declinul
funcional renal. Totui, rezultatele tonsilectomiei nu sunt unanim confirmate (Rasche FM et al, 1999234). De
100
aceea, ar intra n discuie la pacieni cu episoade repetate de hematurie macroscopic n relaie cert cu infecia
amigdalian recurent (KDIGO, 2012).

Figura 28. Abordarea nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA (vezi i Tabelul XII) (BCR Boala cronic de rinichi;
H-urie hematurie; P-urie proteinurie; sCr creatinin seric)

Acizi grai polinesaturai omega 3 au fost propui pentru a limita producia de citokine i eicosanoizi consecutiv
injuriei imunologice iniiale din NIgA, n baza unui studiu controlat care a demonstrat reducerea riscului de
101
iniiere a dializei i de deces la pcieni cu NIgA tratai cu doze mari (12g/zi) (Donadio Jr JC et al, 1999235).
Ulterior, administrarea de acizi grai polinesaturai omega 3 a demonstrat i efecte cardio-vasculare bune la
pacienii cu arterioscleroz (reducerea PA, ameliorarea profilului lipidelor serice i a unor indicatori de
disfuncie endotelial). Mai multe studii controlate i meta-analize au avut ns rezultate discordante. Pentru
explicarea discrepanelor a fost sugerat un efect dependent de doz (Hogg RJ et al, 2006236), fapt neconfirmat
ns n studii prospective (Donadio Jr JC, 2001237). Deoarece n toate studiile efectele adverse au fost minime i
avnd n vedere efectele cardio-vasculare favorabile, acizii grai polinesaturai omega 3 pot fi administrai n
doz de 2g/zi, atunci cnd proteinuria persist peste 1g, chiar i atunci cnd creatinina seric depete 2mg/dL.

Vitamina D are i efecte non-calcemice, iar paricalcitolul a redus adiional proteinuria la pacieni cu nefropatie
diabetic tratai cu antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron (de Zeeuw D et al, 2010238). ntr-un
studiu randomizat cu numr mic de participani cu NIgA, eRFG peste 60mL/min i proteinurie peste 0,8g/24 ore
persistent sub tratament cu antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron, a fost observat reducerea
proteinuriei cu 19% la cei tratai cu 0,5mcg calcitriol de 2 ori pe sptmn, n timp ce n grupul placebo,
proteinuria a crescut cu 21% (Liu LJ et al, 2012239). Deci, este posibil ca doze mici de vitamin D s contribuie la
reducerea proteinuriei.

Msurile de control al manifestrilor Bolii cronice de rinichi tulburrile metabolismului fosfo-calcic,


acidoza, anemia, retenia azotat etc intr n discuie atunci cnd eRFGs scade sub 30mL/min (Tabelul XII).

ABORDAREA PACIENILOR CU RISC RENAL MIC


Pacienilor cu risc mic de progresie le sunt indicate msurile generale i monitorizare anual (PA, creatinin
seric, proteinurie) pentru o perioad ndelungat (10 ani). Alte intervenii terapeutice sunt necesare la aceti
pacieni numai n cazul schimbrii clasei de risc (Floege J, Eitner F, 2011240; KDIGO 2012) (Tabelul XI, Tabelul
XII, Figura 28).

ABORDAREA PACIENILOR CU RISC RENAL MEDIU -NALT


n cazul pacienilor cu risc renal mediu-nalt (Tabelul XI), tratamentul trebuie nceput cu msuri generale i
msuri de control al hipertensiunii i proteinuriei (Tabelul XII, Figura 28). Dozele sunt titrate pn la
obinerea efectului dorit - PA sub 130/80mmHg, proteinurie sub 1g/zi, reducerea declinului eRFG - sau pn la
dozele maxim admise, eventual n asociere IECA - saratani. Rezultatele sunt evaluate la 6 luni. n funcie de
aceast evaluare tratamentul este adaptat:
a) Dac PA este controlat, proteinuria este sub 1g/24 ore i creatinina seric este mai mic de 1,5-2,5-
3mg/dL (eRFG mai mare de 60-30mL/min) i nu scade mai mult de 30% fa de determinrile de la
iniierea tratamentului, riscul de progresie este mic i trebuie continuat pe termen lung tratamentul
antihipertensiv i anti-proteinuric, cu monitorizri la 6 luni.
b) Dac PA este controlat, dar creatinina este mai mare de 2,5-3mg/dL (eRFG sub 30mL/min) tratamentul
antihipertensiv i anti-proteinuric va fi continuat i trebuie adugate msuri de control a
manifestrilor Bolii cronice de rinichi (Figura 28, Tabelul XII).

Tratamentul imunosupresiv are indicaii limitate, deoarece dei reduce proteinuria nu amelioreaz declinul
funcional renal i este grevat de riscul efectelor secundare, ndeosebi infecii (Rauen T et al, 2015).

ABORDAREA PACIENILOR CU PROTEINURIE DE ORDIN NEFROTIC SAU CU SINDROM NEFROTIC


Proteinuria nefrotic se poate instala n evoluia NIgA atunci cnd filtratul glomerular se reduce sub 30mL/min
(creatinin seric 3mg/dL), n care caz proteinuria este poate fi privit ca adaptativ i poate beneficia de
tratamentul cu antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron. Pe de alt parte, proteinuria poate fi o
consecin a leziunilor inflamatorii active, mai frecvent atunci cnd creatinin seric este mai mic de 3mg/dL i
eventual crete. n aceast caz, intr n discuie tratamentul imunosupresor, mai ales dac este asociat
hematurie, dar utilitatea acestuia este controversat. Astfel, ntr-un studiu randomizat la un lot de pacieni cu
NIgA i creatinin cuprins ntre 1,5-2,85mg/dL, proteinurie de ordin nefrotic (n medie 4,4g/zi), control
insuficient al presiunii arteriale (160/90mmHg) i declin funcional renal anticipat a impune dializa n mai puin
de 5 ani, Ballardie i Roberts241 (2002) au obinut reducerea proteinuriei i oprirea sau reducerea declinului
funciei renale la o treime dintre bolnavi, prin tratament cu prednisolon 40mg/zi (redus dup 2 ani la 10mg/zi)

102
i ciclofosfamid (1,5 mg/kg pe zi, 3 luni) nlocuit apoi cu azatioprin (n aceiai doz, timp de 2 ani), efecte care
nu au fost observate la lotul de control tratat convenional. Alternativ, poate fi utilizat corticoterapia, conform
schemelor Pozzi sau Manno (Pozzi C et al, 1999; Manno C et al, 2009) (Tabelul XII, Figura 28).

Sindromul nefrotic (proteinurie peste 3,5g/zi, hiposerinemie i edeme) a fost rar raportat ca modalitate de
debut (5%-10%). Exist cel puin dou posibiliti. n mai multe serii de cazuri raportate, leziuni mezangiale
moderate sunt asociate cu tergerea extensiv a proceselor pediculate. Sindromul nefrotic este intens, are relaie
cu extensia leziunilor podocitare, evolueaz cu remisiuni spontane i recidive relativ frecvente (20-25% din
cazuri) i este cortico-sensibil. Aceste cazuri au fost interpretate ca o asociere a NIgA cu nefropatia glomerular
cu leziuni minime, iar KDIGO recomand tratament similar cu cel din nefropatia glomerular cu leziuni minime
(Tabelul XII, Figura 28) (Lai KN et al, 1986; KDIGO, 2012; Herlitz LC et al, 2014)242 243.

A doua situaie este aceea a asocierii de leziuni intens proliferative mezangiale i endocapilare cu tergerea, mai
mult sau mai puin extins, a proceselor pediculate, analog cu ceea ce se observ n nefrita lupic clasa a III-a sau
a IV-a. A fost observat, dei rar, mai curnd n cursul evoluiei NIgA. Are un impact prognostic negativ i ar
justifica un tratament mai agresiv, cu corticoizi n asociere cu imunosupresoare, dup schema Ballardie (vezi mai
sus) (Ballardie FW, Roberts ISD, 2002; Kim JK et al, 2012; Herlitz LC et al, 2014).

De aceea, distincia ntre cele dou situaii, care se face prin examen histopatologic, este important att
prognostic ct i terapeutic i poate explica diferenele dintre seriile de cazuri cu NIgAN i sindrom nefrotic
raportate (Tabelul XII, Figura 28) (Kim JK et al, 2012; Herlitz LC et al, 2014)244.

ABORDAREA PACIENILOR CU DECLIN ACUT SAU RAPID PROGRESIV AL FUNCIILOR RINICHIULUI


Injuria acut a rinichiului instalat n cursul unui episod de hematurie macroscopic la un bolnav de NIgA
poate avea drept cauz leziuni tubulo-interstiiale acute induse de hematurie sau necroza capilarelor
glomerulare cu formare de semilune. Deoarece leziunile tubulo-interstiiale sunt adesea spontan reversibile n
cteva zile, KDIGO recomand biopsia renal dac insuficiena renal nu are evoluie favorabil n 5 zile. Cazurile
n care este constatat formarea de semilune n peste 50% dintre glomerulii examinai au fost atribuite fie
activitii mecanismelor imunologice proprii NIgA, fie ANCA sau anticorpilor anti-MBG. n toate cele trei cazuri,
administrarea de corticoizi n asociere cu imunosupresoare n scheme asemntoare celor descrise pentru
glomerulonefritele proliferative extracapilare (vezi Glomerulonefritele proliferative extracapilare) a fost
eficient (Tabelul XII, Figura 28) (Tumlin JA et al, 2003245; KDIGO, 2012).

ABORDAREA PACIENILOR CU FILTRAT GLOMERULAR MAI MIC DE 30mL/min


Un filtrat glomerular constant sub 30mL/min este asociat cu fibroz glomerular i tubulo-interstiial ntins,
iar valorile creatininei serice mai mari de 2,5-3mg/dL au fost considerate ca punctul de la care nu mai exist
ntoarcere n progresia NIgA (dAmico G et al, 1993246; Scholl U et al, 1999247). Totui, tratamentul
antihipertensiv i antiproteinuric asociat cu msuri de control al consecinelor Bolii cronice de rinichi
poate stabiliza funcia renal i ntrzia iniierea dializei perioade considerabile de timp (Tabelul XII).

ABORDAREA PACIENILOR CU NEFROPATIE CU DEPOZITE MEZANGIALE DE IgA SECUNDAR


Progresia formelor secundare de NIgA pare rar, iar tratamentul trebuie orientat mpotriva afeciunii cauzale.

TRANSPLANTUL RENAL
Supravieuirea grefei este asemntoare la bolnavii cu NIgA transplantai cu a celor cu alte nefropatii (n jur de
75% la 10 ani). Recurena NIgA este raportat n 20-30% din cazuri, mai frecvent la cei care primesc grefe de la
donatori nrudii, iar frecvena recidivelor crete cu perioada de timp scurs de la transplantare. Recidivele apar
fie fr rsunet clinic (depistate la biopsiile de protocol), fie sunt anunate de hematurie i proteinurie. Ca i n
boala iniial, declinul funional renal este lent la cei cu recidive, riscul de pierdere a grefei este de 5-10% dup
10 ani de la transplant i poate crete cu durata de observaie. Nu exist tratament specific al recidivelor
(Frohnert PP et al, 1997; Choy BY et al, 2003; Ponticelly C, Glassock RJ, 2010) 248 249 250

103
GLOMERULONEFRITA DIN PURPURA HENOCH-SCHNLEIN
Gabriel Mircescu

Este disputat dac purpura Henoch-Schnlein i NIgA reprezint extremele aceleiai boli sau sunt afeciuni
distincte. Unii autori consider NIgA ca forma localizat exclusiv renal a vasculitei Henoch-Schnlein (Calvo-Ro V
et al, 2014; Davin JC, 2011)251 252.

Debutul purpurei Henoch-Schnlein a fost asociat cu infecii, expunere la medicamente, vaccinuri, diverse
alergene din mediu.

Manifestrile nefropatiei din purpura Henoch-Schnlein sunt asemntoare cu cele ale NIgA, cu cteva
particulariti. Este mai frecvent la copil dect la adult, asociaz manifestri extra-renale purpur palpabil,
artrit, vasculit mezenteric, rar manifestrri cerebrale sau pulmonare - determinate de vasculita
leucocitoclastic a vaselor mici cu depozite peri-vasculare de IgA i de complement. Afectarea rinichiului se
manifest prin sindrom nefritic acut, asociat sau nu cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic cronic, dar rar prin
hematurie macroscopic recidivant dup episoade infecioase.

La examenul histopatologic, depozitele subendoteliale, necrozele capilare i formarea de semilune (reflectate de


imunofixarea pentru fibrinogen mai important) sunt mai frecvente dect n NIgA.

Din punct de vedere al evoluiei, remisiunea este mai frecvent la copil dect n NIgA, iar riscul de degradare a
funciei renale este mai mare atunci cnd purpura Henoch-Schnlein debuteaz la vrst adult (32% dup 14,5
ani, fa de 1,6-20%) (KDIGO, 2012). Aproximativ 10-20% dinte pacienii aduli au recidive (Calvo-Ro V et al,
2014). Factori de risc pentru uremie sunt sindromul nefrotic, sindromul nefritic acut la prezentare, respectiv
creterea proteinuriei, instalarea sindromului nefrotic i reducerea eRFG n perioada de urmrire (Davin JC,
2011).

Tratamentul este similar celui recomandat n NIgA; administrarea de ciclofosfamid nu pare a avea avantaje
(KDIGO, 2011). n formele cu proliferare extracapilar este indicat tratamentul agresiv cu metilpredisolon i
ciclofosfamid, ca n vasculitele ANCA(+). Plasmafereza pare util, ndeosebi la copil. ns, recomandrile se
bazeaz numai pe puine studii controlate (KDIGO, 2012).

104
GLOMERULOPATII NNSCUTE CU SINDROM NEFRITIC CRONIC
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Sunt afeciuni rare, mai des ntlnite n practica pediatric (40% dintre copiii cu hematurie microscopic
persistent au fie sintrom Alport, fie hematurie familial benign), dar pot fi diagnosticate i la adult.
Sunt datorate unor anomalii ale genelor care codific lanuri ale colagenul tip IV, COL4A5, COL4A6, COL4A3,
COL4A4, COL4A3, COL4A4, transmise X-linkat, autozomal dominant sau recesiv n sindromul Alport, respectiv
COL4A3 sau COL4A4, cu transmitere autozomal dominant cu o penetran incomplet n hematuria familial
benign (n care unele cazuri pot fi, de fapt, forme recesive de sindrom Alport)
Manifestrile clinice sunt datorate insuficienei mecanice a membranelor bazale rezultnd din defectele nnscute
ale reelei de colagen.
Sindromul Alport:
- Se manifest prin hematurie microscopic cu proteinurie minim, la debut i cu episoade de hematurie
macroscopic. n timp, funcia renal se degradeaz, apare HTA i proteinuria crete, devenind chiar nefrotic.
Uremia apare n jurul vrstei de 20 de ani la toi brbaii afectai, n timp ce femeile au forme uoare de boal,
rar i la vrste mai naintate, uremie.
- Surdiatea de percepie, iniial pentru tonuri nale, keratoconus i pete retieniene care pot duce la orbire sunt
asociate frevent glomerulopatiei, de aseamenea mai des la brbai.
- Pentru diagnostic trebuie demonstrat caracterul familial.
- Stabilirea tipului de lan afectat (imunofixare), eventual i a genei (analiz genetic) sunt necesare pentru
consilierea genetic
- Tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii cronice de rinichi (IECA/sartani); la copil a fost ncercat
ciclosporina. Transplantul renal este indicat, dar n 5% din cazuri primkitorii dezvolt anticorpi anti-MBG i rejet
acut al grefei.
Hematuria familial benign are aceiai simptomatologie a glomerulopatiei cu sindromul Alport, dar evoluia spre
uremie este excepional, iar manifestrile extrarenale lipsesc. Consilierea genetic este important, deoarece
descendenii prinilor purttori pot dezvolta sindrom Alport.

DATE GENERALE
Hematuria glomerular persistent are o prevalen de 1-2% la copii i de 2,5% la aduli. Agregarea familial
este mai frecvent n practica pediatric (40% dintre copiii cu hematurie persistent au fie sindrom Alport, fie
membrane bazale subiri), dar este ntlnit i la adult. Sindromul Epstein/Fletcher care asociaz surdidate,
cataract, nefropatie progresiv i macrotrombocite sau incluzii n granulocite (corpi Dhle) i glomerulonefrita
C3 motenit (GNMP cu depozite de C3) sunt cauze rare (Tabelul XIII) (Kashtan CE, 2009)253.

SINDROMUL ALPORT
Sindromul Alport este al doilea ca frecven dup polichistoza renal ntre nefropatiile ereditare, dar este o
afeciune rar (inciden variabil de la 1/53.000 n Suedia pn la 1/5.000 n Utah) (Hertz JM et al, 2014)254.

Etiopatogenie. Colagenul de tip IV este un component ubicuitar al membranelor bazale, dar tipurile de lanuri
care formeaz structura de triplu helix variaz de la un esut la altul. n membrana bazal glomerular, cohlee,
plmn i unele structuri oculare - membrana Descemet, membrana Bruch i capsula anterioar a cristalinului -
colagenul de tip IV este format din protomeri alctuii din lanuri de tip 3, 4 i 5, asamblai ntr-o structur de
tip triplu helix (vezi i Glomerulonefrite proliferative extracapilare prin anticorpi anti-membran bazal
glomerular). Lanurile sunt codificate de genele COL4A3, COL4A4 (ambele situate pe cromozomul 2), respectiv
de COL4A5 (localizat pe cromozomul X). Mai rar poate fi interesat i COL4A6 situat pe cromozomul X, care
codific lanul 6. Mutaiile acestor gene determin anomalii de structur a colagenului de tip IV, responsabile de
manifestrile clinice (Tabelul XIV).

n cazul sindromului Alport X-legat, tipul i localizarea mutaiei sunt n relaie cu expresia fenotipic: cele de tip
truncat sunt asociate cu instalarea la vrste mai tinere a uremiei dect cele de tip splice-site sau missense (25, 28

105
i 37 ani), mutaiile localizate n vecintatea captului 5 al genei sunt asociate cu un debut mai precoce al
uremiei, cu surditate i cu manifestri oculare, iar cele de tip splice sau missense, cu o frecven mai mare a
surditii i a modificrilor oculare (Bekheirnia MR et al, 2010)255.

Tabelul XIII. Cauze motenite ale hematuriei glomerulare persistente

Mod transmitere Proteina Gena Manifestri


X-legat 5(IV) COL4A5 HTA, Proteinurie, IR
Sindrom Alport Autozomal recesiv 3 (IV), 4 (IV) COL4A3, COL4A4 Keratoconus, retinopatie
Autozomal dominant 3(IV), 4(IV) COL4A3, COL4A4 Surditate
Hematuria familial benign Autozomal dominant 3(IV), 4(IV) COL4A3, COL4A4 Numai ocazional, HTA,
proteinurie, IR
Sindrom Epstein/Fletcher Autozomal dominant Miozina non- MYH9 IR
muscular Surditate
Cataract
Macrotrombocitoz
Corpi Dhle
Nefropatia C3 motenit Autozomal dominant Proteina asociat CFHR5 HTA
factorului H al Proteinurie
complementului IR

Producia de lanuri 5 anormale mpiedic asamblarea protomerilor 3 4 5. Modificarea structural a reelei


de colagen reduce rezistena mecanic a membranei bazale, rezultnd - n condiiile de presiune hidrostatic
mare, specifice capilarului glomerular - lamelare i sprturi. De asemenea, sunt importante i modificrile
interaciunii dintre podocite i matrice aprute din cauza structurii anormale a colagenului, care nefiind
recunoscut de podocite, le determin s produc factori de cretere (TGF-, factor de cretere a esutului
conjunctiv) i metaloproteinaze pentru a repara membrana bazal (Kruegel J et al, 2013)256. ns, membrana
bazal nu poate fi refcut n absena lanurilor 5, rezultnd mai curnd fibroz (Gross O, 2008)257. Insuficiena
mecanic a membranelor bazale este i cauza celorlalte manifestri clinice: keratoconus i surditate.

Tabelul XIV. Forme patogenice de sindrom Alport

Sindrom Alport Tip lan Gen Cromozom Frecven* Imunofluorescena


MBG MBE
X-legat 5 COL4A5 X 85% 3 4 5 (-) 5 (-)
6 COL4A6 X
#
Autozomal recesiv 3, 4 COL4A3, 2 10-15% 3 4 5 (-) 5 (+)
COL4A4
#
Autozomal dominant 3, 4 COL4A3, 2 <1% 3 4 5 (-) 5 (+)
COL4A4
MBG membran bazal glomerular; MBE membran bazal epidermic
* din totalul cazurilor de sindrom Alport
afectare rar, dar patognomonic, determinnd leiomiomatoz
#
pentru producerea bolii, ambele alele trebuie s fie mutante

Histopatologie. Microscopie optic. Leziunile sunt n relaie cu vrsta: la copii aspectul poate fi normal, ulterior
matricea mezangial crete, apar ngrori ale pereilor capilari i scleroz focal i segmentar, nsoite de
timpuriu de fibroz interstiial. Sunt caracteristice, dar nu patognomonice, celulele spumoase interstiiale.
Leziunile sunt similare, indiferent de modul de transmire (X-legat, autozomal recesiv sau dominant).

Imunofluorescen. Examenul n imunofluorescen sau imunohistochimie folosind anticorpi monoclonali dirijai


mpotriva lanurilor de colagen este important pentru diagnostic. Fixarea de lanurile 5 este absent la peste
75% dintre brbaii cu sindrom Alport X-legat, la care i fixarea 3 i 4 este absent, sugernd c lanurile 5
anormale mpiedic asamblarea structurii colagenice. La femeile purttoare, absena fixrii alterneaz cu fixare
normal (leziuni n mozaic).

Deoarece lanurile 5 sunt exprimate i n membrana bazal a epidermului, examenul n imunofluorescen al


biopsiei cutanate este util. Dac lanurile 5 sunt absente (75% din cazuri), biopsia renal nu mai este necesar
pentru diagnostic (la femeile purtoare, aspectul poate fi n mozaic).

106
n sindromul Alport autozomal recesiv, pacienii sunt homozigoi pentru mutaii interesnd COL4A3 ori COL4A4.
Imunofixarea n membrana bazal glomerular este co-absent pentru lanurile 3, 4 i 5, dar prezent pentru
cele 5.

Deci, numai examenul n imunofluorescen rinichi, epiderm - permite diferenierea sindromului Alport X-legat
de cel autozomal dominant i de cel autozomal recesiv, deoarece aspectul n microscopie optic i electronic
este similar. De aceea, imunofixarea este indispensabil att pentru prognostic ct i pentru consilierea genetic.

Microscopia elecronic. Leziunea caracteristic este ngroarea difuz a membranei bazale glomerulare cu zone
de lamelare, unele cu aspect de basket wave i de spargere, cu acumularea de granulaii n ariile clare. Versantul
extern al membranei bazale este festonat i acoperit de podocite hipertrofiate (Figura 29) (Hinglais N et al,
1972)258.

Figura 29. Sindrom Alport. Membrana bazal ngroat neregulat, cu zone lamelate i aspect de basket wave (sus).
Membrana bazal ngroat i lamelat, cu ambele suprafee neregulate (jos). (ME). Colecia Colecia Spitalului Clinic
de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr Eugen Mandache

La copil, ngroarea MBG este parcelar i poate alterna cu zone de subiere i rupturi. n unele cazuri, poate
exista numai subierea difuz a membranei bazale glomerulare. Deoarece leziunile sunt dispuse n mozaic la
femeile heterozigote, diagnosticul histopatologic este supus erorilor de eantionaj (Knebelmann B, Grnfeld JP,
2004)259.

Leziunile sunt similare n toate cele trei tipuri de transmitere a sindrom Alport.

107
Simptomatologie. Hematuria glomerular continu, cu episoade de hematurie macroscopic (uneori succednd
infeciilor de ci respiratorii superioare), cu debut din copilrie, este caracteristica principal a sindromului
Alport la brbai. Dup vrsta de 15 ani, frecvena episoadelor de hematurie macroscopic scade. Proteinuria,
iniial minim, poate deveni nefrotic prin glomeruloscleroz secundar, atunci cnd funcia renal se reduce i
se adaug hipertensiunea arterial. Vrsta median la instalarea uremiei este de 20 ani. Uremia apare la toi
brbaii afectai (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

La adult, hematuria macroscopic este un mod de prezentare rar, boala se poate manifesta prin asocierea de
hematurie macroscopic continu, proteinurie nefrotic, HTA i insuficien renal.

La femeile purttoare, hematuria microscopic cu episoade de hematurie macroscopic este deasemenea


frecvent (70% din cazuri). Proteinuria i insuficiena renal sunt mai rare (30%) i apar mai trziu
(Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

Surditatea de percepie are o frecven de 80-90% la brbai i de 30% la femei (Hertz JM et al, 2014).
Intereseaz iniial numai tonurile nalte i, de aceea, poate trece neobservat dac nu se practic sistematic
audiometrie. Apare la vrsta colar i progreseaz eventual pn la surditate. ns, specificitatea surditii
pentru diagnosticul sindromului Alport este numai moderat, deoarece hipoacuzia este frecvent n insuficiena
renal cronic, indiferent de boala renal primar.

Leziunile oculare sunt mai rare dect cele ale cohleei dar extrem de specifice, att keratoconus (30%) ct i
petele perimaculare (80%) fiind ntlnite numai n sindromul Alport, dar pot fi supuse erorilor de diagnostic
(Savige J et al, 2013)260. Examenul oftalmologic este important, deoarece n 40% dintre cazuri manifestrile
oculare pot precede proteinuria (Kruegel J et al, 2013). Leziunile oculare apar mai rar i mai trziu la femeile
purttoare (n 50% din cazuri dup vrsta de 60 ani) (Savige J et al, 2013).

Sunt descrise cteva zeci de cazuri n care sindromul Alport a fost asociat cu leiomiomatoz ereditar a
esofagului i a arborelui tracheo-bronic, n care mutaiile afectau COL4A5 i COL4A6 i erau transmise X-legat
dominant (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

n afara modului de transmitere, nu exist nici deosebiri de simptomatologie ntre formele patogenice de
sindrom Alport.

Analiza genetic se practic pe culturi de fibroblati recoltai din piele sau din rdcina firului de pr. Deoarece
permite identificarea genei afectate, poate fi aplicat i la membrii simptomatici sau la risc ai aceleiai familii,
elimin necesitatea biopsiilor i fundamenteaz consilierea genetic. Dac secvena variantei genetice este
cunoscut, poate fi efectuat i diagnostic prenatal.

Diagnostic pozitiv. Deoarece mutaiile spontane ale COLA4 sunt rare, demonstrarea caracterului familial
este obligatorie pentru diagnosticul pozitiv.

[Hematurie microscopic cu caracter familial] + [Hipoacuzie de percepie (tonuri nalte)] + [Keratoconus/Pete


maculare] + [Lamelarea membranei bazale glomerulare ME] sau [Mutaie a COL4A5 (respectiv a dou mutaii ale
COL4A3 sau COL4A4) (analiza genetic)]
Absena lanurilor 3 i 5 (imunofluorescen/imunohistochimie) crete probabilitatea diagnosticului de sindrom
Alport, dar nu l confirm.

Diagnosticul pozitiv de sindrom Alport oblig la evaluarea hematuriei (cel puin de 2 ori) la toi membrii familiei.

Diagnostic diferenial. La copii, intr n discuie alte cauze de hematurie glomerular, cum ar fi boala
membranelor bazale subiri (lipsesc manifestrile extrarenale i insuficiena renal), glomeruloscleroza focal i
segmentar (care asociaz ns deobicei sindrom nefrotic de la debut), formele familiale de nefropatie cu IgA sau
nefronoftizia (hematurie rar, insuficien renal frecvent).

108
La adult, unde modul de prezentare este frecvent cu hematurie glomerular i insuficien renal, cu sau fr
proteinurie nefrotic, trebuie eliminat n primul rnd nefropatia cu IgA i apoi celelalte cauze ale sindromului
nefritic cronic.

Evoluie. Complicaii. La brbaii afectai, sindromul Alport evolueaz invariabil ctre uremie (la vrste de
peste 40 ani 90% necesit tratament substitutiv renal), n timp ce la femeile purttoare, afectarea sever a
funciei renale, este mai rar i apare mai trziu (30% la 60 ani). Proteinuria nefrotic este asociat cu un declin
mai rapid al funciei renale (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

Surditatea i pierderea progresiv a vederii sunt consecine frecvente i apar mai des i mai devreme la brbai.

Tratament. Neexistnd mijloace specifice, tratamentul urmrete limitarea progresiei Bolii cronice de rinichi.
Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot reduce declinul funcional renal. n cteva serii
pediatrice mici, ciclosporina a fost de asemenea eficient, dar trebuie folosit cu pruden din cauza potenialului
nefrotoxic (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

Transplantul renal este o soluie bun n sindromul Alport, dar n 5% din cazuri, pacienii pot dezvolta dup
transplant anticorpi anti-membran bazal glomerular i rejet acut al grefei. Mamele brbailor cu sindrom
Alport au contraindicaie ferm de donare a rinichiului (Savige J et al, 2013).

Consilierea genetic este important. Fiii brbailor cu sindrom Alport X-legat nu vor avea boala, ns toate fiicele vor
fi purttoare i jumtate dintre copiii fiicelor, de gen masculin i feminin, vor fi afectai. n cazul sindromului Alport
cu transmitere autozomal recesiv, un sfert dintre descendeni au risc de a face boala. Fiecare dintre prinii unui
bolnav este heterozigot pentru mutaia cauzal i are un fenotip asemntor celui din nefropatia cu membrane
bazale subiri (Savige J et al, 2013).

HEMATURIA FAMILIAL BENIGN


Este caracterizat de hematurie persistent glomerular cu caracter familial, dar fr evoluie spre insuficien
renal sau hipoacuzie (Savige J et al, 2013). Are ca substrat subierea difuz a membranelor bazale glomerulare
(sub 250nm la brbat i sub 200nm la femeie) (Foster K et al, 2005)261 i rezult din mutaii ale COL4A3 sau
COL4A4 n 40% din cazuri, dintre care o parte poate corespunde strii de purttor pentru sindromul Alport
autozomal recesiv (Savige J et al, 2013). A mai fost denumit boala sau nefropatia cu membrane bazale
subiri, dar aceste denumiri descriu un element histopatologic i nu o boal, iar membrane bazale subiri poat fi
observate i n alte nefropatii glomerulare care nu au caracter familial cert (Knebelmann B, Grnfeld JP, 2004).

Figura 30. Hematurie familial benign. Membrana bazal extrem de subire (~150nm) (sgei) (LC lumen capilar)
(ME). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr Eugen Mandache

109
Pe de alt parte, ntr-o cohort mare de pacieni provenind din Cipru, cu membrane bazale subiri, hematurie
glomerular persistent i trei mutaii ale COL4A3 i COL4A4, Deltas observ o frecven mare a
glomerulosclerozei focale i segmentare secundare, cu evoluie spre insuficien renal i uremie n 50% i
respectiv 13% din cazuri (Pierides A et al, 2009; Deltas C et al)262 263. Dei este discutabil dac aceste cazuri pot fi
ncadrate ca sindrom Alport autozomal recesiv sau ca hematurie familial benign, ele aduc n atenie
posibilitatea evoluiei nefavorabile, mai ales n asociere cu diabetul zaharat sau cu alte nefropatii.

Frecvena estimat a hematuriei familale este mare, de aproximativ 1-5% (Kashtan CE, 2009)264. Spre deosebire
de sindromul Alport, femeile par a fi mai des afectate. Transmiterea este autozomal dominant, cu o penetran
incomplet (70%), ceea ce explic de ce hematuria este ntlnit la rudele unui pacient numai n dou treimi din
cazuri (Savige J et al, 2003)265.

Afeciunea debuteaz n copilrie prin hematurie microscopic persistent, fr episoade de hematurie


macroscopic, cu funcie renal i presiune arterial normale. La adult, hematuria microscopic este asociat cu
proteinurie moderat (sub 0,5g/zi), 20% dintre pacieni au hipertensiune arterial, i, ocazional, funcie renal
alterat (Savige J et al, 2003).

Diagnosticul pozitiv se bazeaz pe hematuria glomerular persistent cu caracter familial i aspectul


membranei bazale glomerulare la microscopie electronic: subiere difuz (nu parcelar) dar fr lamelare
(Figura 30). La examenul n imunofluorescen, lanurile 5 sunt prezente n membranele bazale, att n
epiderm ct i n glomerul. Analiza genetic relev mutaii ale COL4A3, COL4A4, nu i ale COL4A5.

Diagnosticul diferenial trebuie fcut cu sindromul Alport autozomal recesiv (lipsesc lamelarea membranei
bazale glomerulare i manifestrile extrarenale) i cu nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (lipsesc
episoadele de hematurie macroscopic i proteinuria este mai mare n NIgA). Constatarea la microscopie
electronic a unei membrane bazale subiri nu trebuie considerat diagnostic pentru hematuria familial, dect
dac subierea este difuz, poriuni subiate ale MGB fiind observate n multe alte nefropatii glomerulare,
inclusiv n cea diabetic (Haas M, 2006)266.

Rudele pacienilor trebuie investigate pentru hematurie. Monitorizarea pacienilor este necesar din cauza
riscului (aparent redus) al evoluiei ctre insuficien renal. Jumtate dintre descendeii unui pacient vor fi
purttori ai mutaiei i mai puin de jumtate, n funcie de penetran, vor dezvolta hematurie. Deasemenea,
dac ambii prini sunt purttori ai genei, este posibil ca descendenii s dezvolte sindrom Aport (Savige J et al,
2003).

110
SECIUNEA A III-A
GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFROTIC
Sindromul nefrotic
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime
Glomeruloscleroza focal i segmentar
Glomerulopatia C1q
Nefropatia membranoas
Glomerulonefritele membrano-proliferative
Glomerulonefra membrano-proliferativ secundar infeciei cu virusul hepatitei C
Nefropatia lupic
Amiloidoza renal i alte glomerulopatii cu depozite fibrilare
Amiloidoza renal
Glomerulopatiile fibrilare i imunotactoide
Glomerulopatia cu fibronectin
Glomerulopatia colageno-fibrotic
Boala cu depozite de imunoglobuline monoclonale
Nefropatia glomerular diabetic

111
SINDROMUL NEFROTIC
Simona Stancu, Gabriel Mircescu

Sindromul nefrotic este definit prin asocierea dintre:


- Proteinurie mai mare de 3,5g/zi (adult) sau de 40mg/m2 pe or (la copil) determinat de alterarea permeabilitii
barierei de filtrare glomerular
i
- Hipoalbuminemie (sub 3g,5/dL) (Glassock JR et al, 2015).
Celelalte manifestri ale sindromului nefrotic edeme, hiperlipemie etc. nu sunt necesare pentru diagnostic.
Proteinuriile mai mari de 3,5g/zi fr hipoalbuminemie trebuie ncadrate ca proteinurii nefrotice. Reflect
deobicei hiperfiltrare consecutiv reducerii numrului de nefroni i mai rar paraproteinurie.
Sindromul nefrotic primitiv are ca substrat nefropatiile glomerulare primitive (nefropatie membranoas,
nefropatie cu leziuni glomerulare minime, glomeruloscleroza focal i segmentar), mai rar glomerulonefrite
proliferative (membrano-proliferative, excepional NIgA), iar cel secundar, nefropatia diabetic, LES,
glomerulonefritele membrano-proliferative secundare (virusul hepatitei C, alte infecii) i amiloidoza.
Termenul de sindromul nefrotic idiopatic desemneaz sindroamele nefrotice care apar n nefropatia cu leziuni
glomerulare minime i glomeruloscleroza focal i segmentar.
Substratul sindromului nefrotic este leziunea podocitelor tergerea proceselor pediculate, apoptoza, necroza i
detaarea, de-difereierea, proliferarea i oprirea n difereniere care este n relaie cu tipul de glomerulopatie.
Manifestrile sindromului nefrotic sunt determinate de asocierea dintre pierderea urinar de proteine (reflectat
de proteinurie i de hipoalbuminemie) i creterea reactiv global a sintezei hepatice de proteine.
Edemul nefrotic poate fi o consecin a:
- Reducerii volumului plasmatic prin scderea presiunii oncotice i transferul apei din vas n interstiiu (underfill
hipoalbuminenie sever, sub 1g/dL, hipotensiune arterial, scderea filtratului glomerular; necesit n primul
rnd albumin IV pentru tratament);
- Reabsorbiei crescute a sodiului, determinat de disfuncia ENaC prin plasmina format n exces (overfill
hipoalbuminemie sub 2,5g/dL; presiune arterial normal sau crescut, filtrat glomerular normal; necesit n
primul rnd diuretice);
- Tratamentul edemului este patogenic, nu curativ, iar administrarea diureticelor trebuie s in seama de
statusul volemic i de modificrile farmacologice impuse de hipoalbuminemie.
Trombozele i emboliile sunt de opt ori mai frecvente dect n populaia general
- Sunt favorizate de staza venoas (generat de reducerea volumului sanguin), de excesul de factori coagulani
(sintez hepatic crescut, mai ale a fibrinogenului), de deficitul de factori anti-coagulani (anti-trombin III), de
fibrinoliza deficitar (pierdere urinar de tPA, creterea sintezei hepatice a inactivatorilor, 2 macroglobulina,
lipoproteina a), de agregabilitatea plachetar crescut i de vscozitatea sanguin mare;
- Apar n primele 6 luni de la diagnostic, la cei cu albumin seric mai mic de 2g/dL i proteinurie peste 10g/zi,
mai des la cei cu nefropatii membranoase i glomeruloscleroz focal i segmentar dect la cei cu nefropatii
cu leziuni glomerulare minime;
- Au o expresie clinic tears (90% dintre trombozele de ven renal i 66% dintre emboliile pulmonare sunt
silenioase). Creterea produilor de degradare a fibrinei poate indica riscul de tromboz i orienta diagnosticul.
Trombozele arteriale sunt rare;
- Tratamentul anticoagulant profilactic este indicat, dar lipsesc criteriile care s permit identificarea pacienilor
cu risc mare.
Hiperlipemia este constant n sindroamele nefrotice primitive, dar lipsete ntr-unele dintre cele secundare (LES,
amiloidoz):
- Este determinat de pierderea urinar de LCAT, deficitului LPL indus de excesul de ANGPTL-4 reactiv la
reducerea raportului plasmatic acizi grai liberi/albumin;
- Exist hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie cu creterea raportului LDL/HD;.
- Determin creterea riscului cardio-vascular, atunci cnd sindromul nefrotic persist perioade ndelungate. Pot
contribui i la accelerarea glomerulosclerozei i la accentuarea tulburrilor de coagulare.
112
- Necesit administrare de statine sau fibrai n sindroamele nefrotice de durat, cu atenie la efectele adverse,
care sunt favorizate de hipoalbuminemie.
Infeciile sunt favorizate de hipogamaglobulinemie i de pierderea urinar a factorului B al complementului, ca i
de leziunile pielii determinate de edemul masiv. Sunt mai frecvente la copil.
Injuria acut a rinichiului poate apare la pn la o treime dintre pacienii cu sindrom nefrotic, are n general un
prognostic bun i poate fi determinat de:
- Hipovolemie i hipoperfuzie n cazul sindroamelor nefrotice de tip underfill(accentuate eventual de
diureticele administrate intempestiv);
- Colmatrii tubilor cu proteine i edemului interstiial renal important, la debutul sindroamelor nefrotice severe;
- Combinaia de leziuni pre-existente arteriolare cu leziuni tubulo-interstiiale consecutive proteinuriei masive,
mai ales la vrstnici cu sindrom nefrotic de tip overfill.
Hipoalbuminemia din sindromul nefrotic poate modifica mult farmacocinetica medicamentelor cu legare mare de
proteinele plasmatice. Astfel, n administrare acut crete fracia liber ceea ce amplific aciunea.

113
DIAGNOSTICUL SINDROMULUI NEFROTIC
Sindromul nefrotic este definit de asocierea dintre o proteinurie mai mare de 3,5g/zi (adult) sau de 40mg/m2 pe
or (la copil), determinat de alterarea permeabilitii barierei de filtrare glomerular, cu hipoalbuminemie (sub
3g,5/dL) (Glassock JR et al, 2015)a267.

n vederea diagnosticului, proteinuria trebuie msurat n urina colectat n 24 ore, urmrind s fie obinut o
colectare complet. Deoarece n practic omiterea unor miciuni este frecvent, este recomandat ca din acelai
eantion de urin s fie dozat i creatinina. Rezultatul obinut este comparat cu excreia estimat a creatininei
determinat prin formulab (Fotheringham J et al, 2014)268:

Excreia estimat a creatininei (g/24h) = [140 vrsta (ani)] 0,2 (0,85 la femei)

Dac valoarea msurat a creatininei este apropiat n proporie de 15% de excreia estimat, colectarea urinei
poate fi considerat complet, deci, proteinuria msurat poate fi utilizat pentru diagnostic. n caz contrar,
proteinuria poate fi totui aproximat prin corectare n funcie excreia estimat a creatininei: se calculeaz n
urina incomplet colectat raportul proteine (g/L)/creatinin (g/L) i se nmulete cu excreia esimat a
creatininei determinat ca mai sus. Trebuie luat n consideraie c valorile excreiei creatininei sunt mai mici
dect cele estimate prin formul la vegetarieni, la cei malnutrii sau cu amputaii i mai mari la atlei (Glassock JR
et al, 2015).

Deoarece n proteinuriile de cauz glomerular albuminuria depete 60%, msurarea albuminuriei nu este
obligatorie, dar poate fi util pentru excluderea paraproteinuriei sau a celor de origine tubular (boala Dent).

Din cauza variabilitii mari, raportul proteine/creatinin n urina proaspt emis nu trebuie utilizat pentru
diagnostic dar poate fi utilizat pentru monitorizare.

Al doilea element necesar diagnosticului de sindrom nefrotic este scderea nivelul albuminei serice sub
valorile normale, de regul 3,5g/dL.

Celelalte manifestri ale sindromului nefrotic nu sunt obligatorii pentru diagnostic. Astfel, pot exista edeme n
trei sferturi din cazuri, dar absena lor nu exclude sintromul nefrotic. Atunci cnd edemele exist, sindromul
nefrotic poate fi definit ca edem hipoproteinemic proteinuric. Mai pot fi asociate hiperlipemie,
hipercoagulabilitate cu evenimente trombo-embolice i tendin la infecii i injurie acut a rinchiului.
Niciuna dintre aceste manifestri clinice nu este ns obligatorie pentru diagnosticul sindromului nefrotic.

Prin definiie, sindromul nefrotic are ca substrat alterarea permeabilitii barierei de filtrare glomerular,
reflectat n tergerea proceselor pediculate ale podocitelor din majoritatea glomerulilor.

Proteinuriile mai mari de 3,5g/zi neasociate cu hiposerinemie, cum sunt cele determinate de hiperfiltrare n
cazul reducerii numrului de nefroni funcionali, de paraproteinemii sau chiar de proteinurii de origine tubular
(boala Dent), n care leziunea podocitar difuz lipsete, trebuie ncadrate ca proteinurii de ordin nefrotic i
nu ca sindrom nefroticc. Distincia dintre proteinuria nefrotic i sindromul nefrotic este extrem de util clinic,
att pentru diagnostic ct i penntru terapie.

Dac sindromului nefrotic este asociat cu hematurie i hipertensiune arterial este frecvent denumit sindromul
nefrotic impur, iar n caz contrar, ca sindrom nefrotic pur. Deoarece hematuria i hipertensiune arterial
apar n mai mult de jumtate din cazuri, utilitatea lor pentru diferenierea n funcie de substrat a sindromului

a Termenul nefrotic (nephrosis) a fost introdus de Frederichi von Mller (1905) pentru a descrie leziunile non-inflamatorii
asociate cu proteinuriei masiv, iar valorile prag utilizate pentru definiie au fost introduse de GE Schriener i L Berman
(1958), n baza unei analize clinico-patologice a 45 de cazuri (Glassock JR, 2015).
b Alternativ poate fi utilizat formula derivat de CKD EPI: Excreia estimat a creatininei (mg/24h) = 879.89 + 12.51 Masa

corporal (kg) - 6.19 Vrsta (ani) - (34.51 afro americani) - (379.42 femei).
c Nivelurile prag ale proteinuriei i albuminemiei utilizate pentru diagnosticul sindromului nefrotic sunt alese arbitrar, prin

consens, i nu n baza unor investigaii riguroase. Deoarece proteinuria variaz n funcie de filtratul glomerular i de
proteinemie, n interpretarea proteinuriei (albuminuriei) trebuie luai n discuie i aceti parametri. De asemenea, poate
exista un decalaj ntre instalarea proteinuriei i apariia hipoproteinemiei. De aceea, la stabilirea diagnosticului de sindrom
nefrotic va fi luat n considerare i dinamica n timp a proteinuriei i proteinemiei.
114
nefrotic este redus. De aceea, relevana clinic a acestei mpriri este mic. Cu puine excepii, simptomatologia
ajut puin identificarea substratului sindromului nefrotic. De aceea, biopsia renal este indicat n aproape toate
situaiile.

Termentul de sindromul nefrotic idiopatic este nc utilizat pentru a desemna o entitate anatomo-clinic
caracterizat prin sindrom nefrotic sever care are drept substrat nefropatia cu leziuni glomerulare minime sau
glomeruloscleroza focal i segmentar (asociat eventual cu proliferare i scleroz mezangial), depozite
minime de imunoglobuline i complement, dar tergerea extensiv a proceselor pediculate. Termenul reflect
incertitudinea asupra relaiilor dintre cele dou tipuri de glomerulopatii, considerate de unii autori extreme ale
aceleiai entiti i de alii, entiti distincte. Trebuie utilizat restrictiv, deorece poate preta la confuzii (primitiv
idiopatic).

SUBSTRATUL I CAUZELE SINDROMULUI NEFROTIC


Atunci cnd nu poate fi identificat o cauz, sindromul nefrotic este considerat primitiv. Sindromul nefrotic
primitiv este de dou ori mai frecvent dect cel secundar (70%), dac este exclus diabetul zaharat, care este cea
mai frecvent cauz a sindromului nefrotic (Orth SR, Ritz E, 1998269) (Tabelul XV, Tabelul XVI). Are ca substrat
glomerulopatii primitive, frecvent nefropatia membranoas (NM), nefropatia cu leziuni glomerulare minime
(NLGM) i glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS), mai rar glomerulonefrita membrano-proliferativ
(GNMP) i excepional nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (NIgA). La vrste mai mici de 18 ani, cea mai
mare pondere o are GSFS, urmat de NLGM, n timp ce la aduli, GSFS i NM, iar la vrstnici, NM i NLGM.
Glomerulonefrita membrano-proliferativ n prezent este substratul sindromului nefrotic primitiv ntr-un
procent redus de cazuri (10%) indiferent de vrst (Tabelul XV, Figura 31).

Figura 31. Substratul sindromului nefrotic n funcie de vrst (modificat dup Cohen FP270)

Sindroamele nefrotice secundare sunt acelea care au o cauz identificat. Amiloidoza i paraproteinemiile
(depunerea de lanuri uoare) la vrstnici urmate de colagenoze (LES, PR etc.) i diabet zaharat la aduli i de
nefropatiile eredo-familiale (sindrom Alport, boala Fabry) la copii i aduli tineri au ponderea cea mai mare.
Cauze ale sindromului nefrotic secundar pot fi neoplaziile (solide i hematologice asociate deobicei cu NM sau
NLGM) mai ales peste 60 de ani.

Tabelul XV. Substratul sindromului nefrotic primitiv n 530 biopsii consecutive (n procente)

<18 ani 18-60 ani >60 ani Total


Sindrom nefrotic primitiv 74 69 71 70
Nefropatie membranoas 16 35 48 36
Nefropatie cu leziuni glomerulare minime 26 26 28 26
Glomeruloscleroz focal i segmentar 35 15 12 16
Nefroaptie cu depozite mezangiale de IgA 16 13 3 11
Glomerulonefrit membrano-proliferativ 6 11 9 11
Sindrom nefrotic secundar 26 31 29 30

Mai pot determina sindrom nefrotic nefropatia gravidic, unele nefropatii vasculare (nefropatia ischemic),
tromboza venelor renale i infecii sau parazitoze (endocardit bacterian i unt vetriculo-atrial infectat,
115
ocazional glomerulonefrit post-streptococic, tuberculoz, sifilis, virusurile hepatitei B i C, HIV, malarie,
schistosomiaz, filariaz, toxoplasmoz, candidoza sistemic). Unele medicamente (sruri de aur, penicilamina,
interferon, antiinflamatorii nesteroidiene, captopril, bifosfonai), droguri (heroina) sau toxice (mercur, bismut,
insecticide) pot produce ocazional prin diferite mecanisme sindrom nefrotic (Tabelul XVI; Figura 32).

Tabelul XVI. Substratul i cauzele sindromului nefrotic n 530 de bopsii renale consecutive

Sindrom nefrotic primitiv N % Sindrom nefrotic secundar n %


Nefropatie membranoas 132 25,0 Amiloidoz i paraproteinemii (lanuri uoare) 48 9,1
Nefropatie cu leziuni glomerulare minime 96 18,1 Colagenoze (LES, PR, etc) 36 6,8
Glomeruloscleroz focal i segmentar 60 11,3 Nefropatie diabetic 22 4,2
Nefroaptie cu depozite mezangiale de IgA 41 7,8 Eredo-familiale (sindrom Alport, boala Fabry, sindrom 18 3,4
unghie-rotul)*
Glomerulonefrit membrano-proliferativ 39 7,4 Vasculite 13 2,5
Nefropatii vasculare (nefropatie ischemic, tromboz 4 0.8
vene renale)
Infecii* 4 0,8
- Endocardit bacterian, unt ventriculo-atrial
infectat, glomerulonefrit post-streptococic
- Virusuri hepatitice B, C (crioglobulinemii), HIV
- Sifilis, tuberculoz
- Malarie, toxoplasmoz, schistosomiaz, filariaz
Nefropatie gravidic 2 0.4
Crioglobulinemii 1 0.2
Altele*: 14 2,7
- Cancere (solide i hematologice)
- Medicamente (sruri de aur, penicilamina,
interferon, antiinflamatorii nesteroidiene,
captopril, bifosfonai)
- Droguri (heroin)
- Toxice (mercur, bismut, insecticide, toxine vegetale
i animale)
- Glomerulonefrite fibrilare, imunotactoide
Total 369 69,8 161 30,4
* au fost incluse cauze raportate n literatur, dar nentlnite la bolnavii investigai

PATOGENIA SINDROMULUI NEFROTIC


Podocitele au un rol central i primordial n patogenia sindromului nefrotic, iar tergerea difuz proceselor
pediculate este caracteristica morfologic fundamental a glomerulopatiilor proteinurice.

Reacia podocitelor la injurii. Exist trei tipuri morfologice de rspuns al podocitelor la injurii. n primul rnd,
tergerea proceselor pediculate este o modificare adaptativ activ a formei celulei, care are ca substrat
reorganizarea scheletului de actin, dispoziia filamentelor de actin devenind din paralel, n reea. Este
observat n majoritatea glomerulopatiilor cu sindrom nefrotic. Nu se tie n ce msur este reversibil (Barisoni
L et al, 2007)271.

n al doilea rnd, apoptoza, necroza i detaarea podocitelor denudeaz membrana bazal i iniiaz
glomeruloscleroza segmentar. n modele experimentale, pierderea de podocite este strns corelat cu
progresia: reducerile mai mici de 20% permit refacerea glomerulului, cele ntre 20-50% sunt asociate cu
glomeruloscleroz focal, iar cele peste 50% cu leziuni ireversibile (Jefferson JA et al, 2011). Deoarece presupune
probabil detaarea iniial de membrana bazal, apoptoza i necroza podocitelor pot fi rareori surprinse
morfologic. ns, eliminarea urinar de podocite este un indicator al progresiei n multe nefropatii proteinurice.

n sfrit, de-diferenierea, poate exista proliferarea i oprirea n difereniere. Dei n majoritatea


glomerulopatiilor podocitele nu prolifereaz, ca rspuns la unele injurii podocitele se pot de-diferenia i reintra
n ciclul celular. Pe de alt parte, date experimentale sugereaz posibilitatea ca celule migrate din epiteliul
parietal al capsulei Bowman s migreze spre ansele capilare, s prolifereze i s-i modifice fenotipul ctre cel al
podocitelor. Mai mult, a fost sugerat i migrarea celulelor stem din snge spre epiteliul visceral. Fenotipul
116
rezultant poate fi aberant (oprire n difeniere) i n acest caz determin colapsul ansei capilare prin sintez
excesiv de matrice cnd proliferarea este generalizat sau sintez excesiv de matrice i scleroz mezangial,
atunci cnd proliferarea mai este puin pronunat (Barisoni L et al, 2007; Cheng H et al, 2010).

Figura 32. Tipuri de leziuni glomerulare determinate de reacia podocitelor la injurii

Tipuri de leziuni glomerulare determinate de reacia podocitelor la injurii. Leziunile podocitelor pot fi
determinate fie de mutaii genetice, fie de diferite injurii exogene, n principal stersul mecanic, mecanismele
imunologice i metabolice (diabetul zaharat) (Figura 32) . n funcie de rspunsul podocitar, pot rezulta diverse
tipuri de leziuni glomerulare. Alterarea permeabilitii barierei de filtrare - manifest clinic prin sindrom
nefrotic - este comun tuturor tipurilor de rspuns, dar este ntlnit izolat numai n nefropatia cu leziuni
glomerulare minime. n glomeruloscleroza focal i segmentar predomin reducerea numrului de podocite, n
timp ce asocierea proliferrii i a de-diferenierii duc la scleroz mezangial sau colaps al anselor capilare
glomerulare, n funcie de intensitate (Barisoni L et al, 2007).

ELEMENTELE SINDROMULUI NEFROTIC


PROTEINURIA
Este consecina leziunilor podocitelor. Pierderea urinar este invers proporional cu dimensiunile moleculare
ale proteinelor (proteinele mai mari de 180-200kD depesc greu chiar bariera de filtrare alterat), proteinuria
nefrotic fiind de aceea compus preponderent din albumin. Consecutiv, concentraia plasmatic a proteinelor
scade invers proporional cu dimensiunea lor molecular, hipoalbuminemia fiind cel mai utilizat indicator al
severitii sindromului nefrotic (Donckerwolcke RAMG, Cameron JS 272) (Figura 33).

Manifestrile care definesc sindromul nefrotic pot fi asociate cu nivelul proteinuriei, cu cel al albuminemiei sau
cu ambele. De aceea, definiia sindromului nefrotic include nu numai proteinuria peste 3,5g/zi ci i albuminemia

117
mai mic de 3g/dL, manifestrile sindromului nefrotic sunt constante i severe cnd albumina seric scade sub
2g/dL).

Figura 33. Patogenia manifestrilor sindromului nefrotic

Dar, nu numai albumina este pierdut pe cale urinar, ci i alte proteine unele cu funcii definite, imunoglobuline,
factori ai complementului sau ai coagulrii, imunoglobuline, proteine transportoare (transferin, vitamin D,
tiroxin etc.), rezultnd niveluri serice reduse i consecine clinice. Ca rspuns la pierderea de proteine, ficatul
crete global producia tuturor proteinelor pe care le sintetizeaz. Consecinele combinaiei de niveluri reduse
prin pierdere cu niveluri crescute prin sintez hepatic excesiv a unor proteine cu funcii specifice explic cele
mai multe dintre manifestrile sindromului nefrotic (Donckerwolcke RAMG, Cameron JS, 2005) (Figura 33).

EDEMUL
Edemul este cea mai frecvent manifestare clinic a sindromului nefrotic, dei lipsete la un sfert dintre pacieni.
Se poate instala brusc (adesea n nefropatia cu leziuni glomerulare minime) sau progresiv (nefropatia
membranoas, glomeruloscleroz focal i segmentar) i are o instensitate variabil, de la creterea n greutate,
la edeme ale membrelor inferioare (apar numai cnd excesul de ap este de peste 5L) i mai rar anasarc
(revrsatele n seroase apar atunci cnd excesul de ap este de 15-20L).

Patogenia edemuluiu nefrotic


Edemul nefrotic este produs de retenia renal de sodiu, dar mecanismele care o determin nu sunt complet
elucidate. Sunt n discuie dou posibiliti relevante clinic (Siddall EC, Radhakrishnan J, 2012) 273.

Retenia secundar de sodiu. Pierderea urinar de albumin ar produce scderea presiunii oncotice a plasmei
i ar permite trecerea apei din sectorul intravascular spre cel interstiial. Volumul intravascular sczut
(underfill) determin hipoperfuzie renal, cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, secreie
crescut de vasopresin, dar sczut de peptid natriuretic atrial. Consecutiv, sodiul urinar scade i este apa este
retenionat pentru a reface osmolaritatea mediului intern. Refacerea volemiei scade i mai mult presiunea
oncotic i permite formarea edemelor.

Din punct de vedere clinic, bolnavii la care opereaz acest mecanism au hipotensiune arterial, hipoalbuminemie
sever (sub 1g/dL) i filtrat glomerular redus. n aceste situaii, refacerea presiunii oncotice prin administrare de
albumin i nu diureticele corecteaz eliminarea de sodiu (Figura 34).

Retenia primitiv de sodiu a fost adus n discuie de date experimentale (reducerea presiunii oncotice
intravasculare este nsoit de reducerea presiunii oncotice a lichidului interstiial, edemele instalndu-se numai
cnd presiunea hidrostatic interstiial devine din negativ, pozitiv) i clinice (analbuminemia congenital nu
este asociat dect ntr-o treime din cazuri cu edeme, gradientul de presiune oncotic se menine n ciuda scderii
albuminemiei i n cazul sindromului nefrotic uman, cei mai muli dintre pacienii cu sindrom nefrotic au normo-

118
sau hipervolemie i nu hipovolemie). Mai mult, n studii experimentale cu sindrom nefrotic indus unilateral,
sodiul urinar a sczut numai n rinichiul nefrotic, sugernd un defect primitiv renal de excreie a sodiului i nu
intervenia sistemului renin-angiotensin aldosteron. Deci, cauza formrii edemelor pare a fi reabsorbia
crescut a sodiului la nivelul tubului contort care determin retenie de ap, edemele instalndu-se consecutiv
hipervolemiei (overfill).

Figura 34. Patogenia edemului nefrotic (ENaC epithelial sodium chanel, ANP atrial natriuretic peptide)

Reabsorbia crescut a sodiului a fost iniial explicat prin secreia inadecvat sau un defect post receptor al
factorului natriuretic atrial i stimularea adrenergic. ns, date experimentale localizeaz reabsorbia crescut
de sodiu n tubii colectori i aduc n discuie activitatea crescut a Na +/K+ ATP-azei i a canalului epitelial pentru
sodiu - amilorid sensibil - (epithelial sodium channel - ENaC). ENaC este reglat prin creterea expresiei la polul
apical al nefrocitelor stimulat de aldosteron i vasopresin sau prin activarea deschiderii printr-un proces
proteolitic. La animalele de experien, adrenalectomia nu previne retenia de sodiu dei mpiedic creterea
aldosteronului, iar amiloridul (antagonist specific al ENaC) i nu antagonitii aldosteronului corecteaz
eliminarea de sodiu. De aceea, activitatea crescut a ENaC este considerat n prezent ca fiind principala cauz a
creterii primitive a reteniei de sodiu n sindromul nefrotic la majoritatea bolnavilor. Deschiderea ENaC pare a
fi realizat de plasmina aflat n urin, prin degradarea proteolitic a uneia dintre subunitile canalului.

Caracteristicile clinice ale pacienilor la care predomin retenia primitiv a sodiului ca mecanism al edemelor
sunt: presiune arterial normal sau crescut, hipoalbuminemie (sub 2,5-2g/dL) i funcie renal normal.
Diureticele sunt msura terapeutic indicat, asocierea de furosemid cu amilorid ar fi de elecie, dar nu a fost
suficient testat (Siddall EC, Radhakrishnan J, 2012) (Figura 34).

Tratamentul edemului nefrotic


Edemul nu este dect una dintre manifestrile sindromului nefrotic, iar tratamentul su nu rezolv leziunea
glomerular subjacent. Cu alte cuvinte, tratamentul edemului nefrotic este o msur de tratament
simptomatic, care trebuie judicios utilizat i particularizat n funcie de mecanismul patogenic dominant i de
severitatea sindromului nefrotic (Tabelul XVII).

119
Deoarece edemul reflect creterea coninutului n sodiu al organismului, scopul tratamentului este de a
negativa balana sodiului, care poate fi realizat prin: reducerea aportului sub 50mmol/zi (3g sare de
buctrie) i creterea eliminrii pe cale renal prin administrarea de diuretice.

Tabelul XVII. Tratamentul edemului nefrotic


Msuri terapeutice/mijloace* Indicaii
Reducerea aportului de sodiu Edeme
sub 50mmol/zi (3g sare de buctrie)
Creterea excreiei renale a sodiului** Edeme + hipervolemie
a) Diuretice de ans
Furosemid (80-120-240mg/zi n 2-3 prize,
administrat IV n sindroamele nefrotice severe)
b) Anti-aldosteronice
Spironolacton 25-50mg de 4 ori/zi
(contraindicat dac eRFG este sub 30mL/min)
c) Diuretice tiazidice Edeme + hipervolemie, rezistente la asocierea diureticede
Hidroclorotiazid (50mg/zi n dou prize) sau ans cu diuretice anti-aldosteronice
Indapamid (3mg/zi n dou prize)
Refacerea volemiei Edeme + hipovolemie simptomatic
Albumin 20g/zi IV
Eliminarea apei n exces Edeme rezistente, amenintoare de via i insuficien
Hemofiltrare, hemodiafiltrare renal
* Tratamentul edemului nefrotic este o msur terapeutic simptomatic, care nu rezolv leziunea glomerular
subjacent i trebuie adaptat situaiei patogenice a pacientului.
** Monitorizarea tratamentului diuretic presupune urmrirea zilnic a diurezei, variaiei masei corporale i a
presiunii arteriale (msurat inclusiv n ortostatism), ca i determinarea sodiului, potasiului, ureei i creatininei
serice la 3 zile.
Din cauza riscului de hipovolemie i pentru a permite transferul intercompartimental al apei, trebuie
adminstrate n zile alterne
Din cauza riscului de hipervolemie (cu edem pulmonar acut), administrarea soluiei de albumin trebuie
succedat de furosemid n doz mare (240mg), iar tratamentul se face n zile alterne

ns, n sindromul nefrotic poate exista rezisten la tratamentul cu diuretice, determinat n primul rnd, de
factori care in de pacient. Eficiena tratamentului diuretic scade atunci cnd aportul de sodiu este mare i cnd
sunt concomitent luate medicamente care limiteaz aciunea diureticelor (cum ar fi antiinflamatoarele non-
steroidiene). n al doilea rnd, sindromul nefrotic poate induce modificri farmacocinetice. Edemul peretelui
intestinal reduce absorbia diureticelor administrate pe cale oral. De aceea, n sindroamele nefrotice severe este
de preferat calea intravenoas, iar atunci cnd este folosit calea oral, dozele vor fi substanial mai mari (240-
480mg/zi). n plus, deoarece furosemidul este transportat legat de albumin, hipoalbuminemia determin
creterea volumului su de distribuie, ceea ce rezult n concentraii serice i urinare mai mici dect la
persoanele fr sindrom nefrotic. Furosemidul acioneaz prin legare de pompele de sodiu din braul ascendent
gros al ansei Henle. n condiiile albuminuriei mari, albumina aflat n lumenul tubular leag furosemidul i i
limiteaz accesul spre pompe, reducnd eficiena terapeutic. De aceea, sunt necesare doze de furosemid mai
mari dect cele uzuale, administrate mai frecvent, la 8-12 ore.

n al treilea rnd, n sindromul nefrotic determin unele modificri ale farmacodinamiei. Astfel,
hiperaldosteronismul crete reabsorbia sodiului n tubii distali i colectori, ceea ce limiteaz efectul diureticelor
natriuretice care acioneaz la nivelul tubului contort proximal (tiazidice) sau al ansei Henle (furosemid). n plus,
exist o reducere intrinsec a rspunsului Na+/K+ ATP-azei la diuretice, iar reducerea co-existent a filtratului
glomerular i albuminuria limiteaz cantitatea de diuretic care ajunge la nefrocite. Pentru contracarare, n caz de
rezisten, sunt necesare asocieri de diuretice n doze mai mari dect cele uzuale, incluznd diuretice de ans
(furosemid) i anti-aldosteronice (spironolacton sau amilorid) eventual i diuretice acionnd la nivelul tubului
contort proximal (tiazidice).

Nu trebuie uitat c diureticele acioneaz asupra volumului intravascular, iar reechilibrarea cu spaiul interstiial
este mai lent din cauza hipoalbuminemiei din sindromul nefrotic. n acest context, reducerea rapid a volumului
intravascular poate produce hipoperfuzie renal i injurie acut a rinichiului (favorizat de administrarea
concomitent de antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron i de antiinflamatoare non-steroide) i
120
favorizeaz trombozele prin hemoconcentraie. Consecutiv, ritmul de reducere a edemelor trebuie s fie lent, iar
administrarea diureticelor de ans trebuie s fie intermitent, n zile alternative.

Monitorizarea tratamentului diuretic include: diureza, variaia masei corporale, presiunea arterial (msurat
inclusiv n ortostatism), determinarea sodiu, potasiului, ureei i creatininei serice la 3 zile.

n situaiile n care albuminemia este extrem de redus (sub 1,5-2g/dL) i exist indicii de hipovolemie
simptomatic (hipotensiune arterial ortostatic, tahicardie), mecanismul de formare a edemelor presupune
hipoperfuzie renal i activarea sistemului renin angiotensin aldosteron (underfill). De aceea, tratamentul
diuretic este ineficient i poate fi chiar periculos. n aceste cazuri este indicat administrarea de albumin n
perfuzie lent cu monitorizarea volemiei, 20g/zi n zile alterne. Albumina nu trebuie concomitent administrat
cu furosemid IV, deoarece furosemidul se leag de albumin i este eliminat pe cale urinar odat cu aceasta,
ceea ce limiteaz efectul diuretic. Indicaia tratamentului cu albumin trebuie atent evaluat, deoarece albumina
poate determina edem pulmonar acut atunci cnd este administrat bolnavilor hiperhidratai.

Extrem de rar, edemele rezistente i amenintoare de via asociate cu insuficiena renal pot impune msuri
extreme, cum sunt hemofiltrarea sau hemodiafiltrarea. Ocazional, dac proteinuria este persistent extrem de
mare chiar dup instalarea insuficienei renale i determin hipovolemie simptomatic, pot fi luate n discuie
embolizarea arterelor renale i binefrectomia.

TROMBOZELE I EMBOLIILE
Riscul complicaiilor trombo-embolice este de opt ori mai mare n sindromul nefrotic dect n populaia general
i l depete pe cel nregistrat la bolnavii cu tromboz venoas profund. Incidena cumulativ a acestor
complicaii poate depi 50%. Dei trombozele venoase sunt cele mai frecvente i trombozele arteriale sunt
posibile (Singhal R, Brimble KS, 2006; Kerlin BA et al, 2012) 274 275.

Frecvena mare a complicaiilor trombo-embolice n sindromul nefrotic poate fi explicat prin alterarea tuturor
celor trei elemente ale triadei Virchow flux sanguin, echilibru ntre factorii pro- i anti-coagulani, endoteliul
prin diverse mecanisme, n general dependente de severitatea proteinuriei, ns continu s fie puin neleas
(Tabelul XVIII) (Kerlin BA et al, 2012; Orth SR, Ritz E, 1998).

Tabelul XVIII. Patogenia hipercoagulabilitii din sindromul nefrotic


Mecanism Patogenie

Proteinurie Hipoalbuminemie
Perturbarea fluxului sanguin Staz venoas
Reducerea volumului sanguin
Proteinurie Hipoalbuminemie
Creterea agregabilitii hematiilor Reducerea volumului sanguin
(accentuat de diuretice)
Proteinurie Hipoalbuminemie
Creterea fibrinogenului
Exces de factori Creterea agregabilitii plachetare Proteinurie Hipoalbuminemie Acid
pro-coagulani Trombocitoz (rar) arahidonic liber crescut Tromboxan
Proteinurie Hipoalbuminemie
Hiperlipemie
Dezechilibru Fibrinogen (GM 340) Proteinurie Hipoalbuminemie
ntre factorii pro- Factor V (GM 330) - (Leiden ?) Creterea compensatorie a sintezei
i anti-coagulani Factor VIII (GM 330) hepatice
ATIII (65kD) Proteinurie Hipoalbuminemie
Deficit anti-
N/ Proteina C (62kD) Pierdere urinar
coagulani
N/ Proteina S (69kD)
Plasminogen (92kD)
Proteinurie Hipoalbuminemie
tPA (72kD)
Pierdere urinar
a2-macroglobulina (725 kD)
Deficit fibrinoliz Proteinurie Hipoalbuminemie
lipoproteina (a) (500kD)
Creterea compensatorie a sintezei
/ PAI (52kD)
hepatice
(+ structur anormal a fibrinei)
Leziuni ale endoteliului Microparticule protrombotice Hiperlipemie

121
Perturbarea fluxului sanguin (staza venoas) este generat de reducerea volumului circulant n sindroamele
nefrotice severe i poate fi accentuat de tratamentul diuretic i de imobilizare (Ismail G, 2013) 276.

Excesul de factori procoagulani. Cea mai important pare a fi creterea fibrinogenului, dei i ali factori ai
coagulrii, V i VIII, nregistreaz creteri ale concentraiilor serice. Creterea concentraiei fibrinogenului este
strns corelat cu reducerea albuminemiei i a fost considerat ca produs de sinteza hepatic n exces
determinat de hipoalbuminemie (Ismail G, 2013).

Deficitul de factori anti-coagulani. Deoarece are o molecul de dimensiuni mici (65kD), nivelul ATIII scade
atunci cnd proteinuria i hiposerinemia sunt severe (mai mare de 10g/24 ore i respectiv sub 2g/dL). Au fost
ns raportate i complicaii tromboembolice la cei cu serinemii aproape normale, ca i lipsa acestora n caz de
pierderi importante de ATIII. O explicaie ar fi valorile normale sau chiar crescute ale proteinei C i ale
macroglobulinei, care pot compensa deficitul de ATIII (Ismail G, 2013).

Deficitul de fibrinoliz favorizeaz formarea de trombi i pare a fi determinat n sindromul nefrotic de


reducerea plasminogenului i a unora dintre activatorii si (tPA) prin pierdere urinar i de nivelurile
concomitent crescute ale unora dintre inactivatori, 2 macroglobulina, lipoproteina a, prin exces de sintez
hepatic. Poate contribui i structura anormal a fibrinei (Ismail G, 2013).

Agregabilitatea plachetar la stimulare cu ATP i colagen este crescut n sindromul nefrotic, iar interaciunea
dintre tombocite i endoteliu poate genera tromboze. Cauzele agregabilitii crescute sunt incerte. Fibrinogenul
crescut ar fi una dintre cauze, ca i creterea vscozitii sanguine. A fost incriminat i hipoalbuminemia, care
determin creterea acidului arahidonic liber, convertit ulterior la tromboxan cu aciune agregant. Pe de alt
parte, ar interveni i hiperlipemia sau modificarea ncrcrii electrice a membranei plachetare, ns fr dovezi
convingtoare. Trombocitoza este rar (Ismail G, 2013).

Creterea vscozitii sanguine, rezultnd din hiperinoz, hiperlipemie, contracia volemic diuretic-indus i
agregarea crescut a hematiilor, favorizeaz pe mai multe ci coagularea (Ismail G, 2013).

Deoarece incidena evenimentelor trombo-embolice variaz i n funcie de tipul nefropatiei care produce
sindromul nefrotic, au fost aduse n discuie i mecanismele imunologice care produc glomerulopatia. n sfrit, a
fost incriminat i efectul pro-trombotic al corticoterapiei.

Manifestri clinice ale complicaiilor trombo-embolice sunt, n general, terse aa cum rezult din studiile
prospective, n care trombozele depistate prin examene imagistice au fost deobicei asimptomatice (90% n cazul
trombozei de ven renal i 66% n cazul trombo-embolismului pulmonar), de unde i dificultatea de evaluare a
incidenei reale (studiile suprind mai ales evenimentele simptomatice). n aceste studii, trombo-embolismul
pulmonar, urmat de trombozele venoase profunde, de combinaiile trombo-embolism pulmonar tromboz
venoas profund, trombo-embolism pulmoar tromboz de ven renal i de tromboza venei renale sunt cele
mai frecvente. Trombozele arteriale par mai rare dect cele venoase, dar sunt mai frecvente i mai grave dect n
populaia general (artera mezenteric, artere coronare, cerebrale sau ale membrelor inferioare). Majoritatea
complicaiilor tombo-embolice apar n primele 4-6 luni de la diagnosticul sindromului nefrotic (Mahmoodi BK et
al, 2008; Lionaki S et al, 2012; Ismail G et al, 2014) 277 278 279.

Tratamentul anticoagulant profilactic ar trebui s fie bazat pe identificarea factorilor de risc, dar exist puine
date utilizabile (Glassock RJ, 2007) 280. Riscul este influenat i de tipul glomerulopatiei: n nefropatia
membranoas este de peste 20 de ori mai mare, iar n glomeruloscleroza focal i segmentar de aproape 8 ori
mai mare comparativ cu sindromul nefrotic din nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (Barbour SJ et al, 2012)
281.

Riscul pare cu att mai mare cu ct proteinuria este mai mare i albuminemia mai mic la momentul
diagnosticului. Dei valori prag nu au fost precis definite, o albuminemie sub 2,5g/dL este asociat cu un risc mai
mare (Bellomo R et al, 1993) 282, iar n cazul nefropatiei membranoase, scderea albuminemiei sub 2,8g/dL crete
de trei ori riscul accidentelor trombo-embolice (Lionaki S et al, 2012). Deasemenea o proteinurie mai mare de
10g/dL este asociat cu un risc crescut de evenimente trombo-embolice, cel puin n nefropatia membranoas
(Kumar S et al, 2012283).
122
Deci, tratamentul anticoagulant profilactic pare indicat la pacienii cu sindrom nefrotic care au nefropatie
membranoas, proteinurie peste 10g/24 ore, albumin seric mai mic de 2-2,5g/dL i se afl n primele 4-6 luni
de la diagnostic. ns, cum datele nu provin din studii prospective, este incert dac pacienii cu valori nafara
acestor limite pot beneficia de tratament, iar nexistnd studii intervenionale controlate, nici raportul risc
beneficiu nu este clar.

O alt strategie ar consta n monitorizarea produilor de degradare a fibrinei, indicatori ai trombozei


intravasculare. n cazul creterii concentraiei este indicat investigaia imagistic i, n caz de confirmare a
evenimentului tombo-embolic, tratament. Nici aceast strategie nu a fost suficient investigat (Ismail G et al,
2014).

Tratamentul anticoagulant al unui eveniment trombotic se face iniial cu heparin sodic sau cu heparin cu
greutate molecular mic i se continu cu anticoagulante orale att timp ct persist sindromul nefrotic. Din
cauza deficitului de antitrombin III, n sindromul nefrotic pot fi necesare doze mai mari de heparin, iar din
cauza legrii reduse de proteine, efectele anticoagulantelor orale pot fi exacerbate. De ceea, este necesar
monitorizarea atent la iniierea tratamentului.

HIPERLIPEMIA
La majoritatea pacienilor cu sindrom nefrotic se nregistreaz creterea colesterolului (90%), a trigliceridelor
(78%) sau a ambelor (74%). Pentru motive neclare, hiperlipemia lipsete n sindroamele nefrotice din LES i
amiloidoz.

Creterea lipidelor serice este n relaie cu scderea albuminei, mai puin cu intensitatea proteinuriei i este
nsoit de anomali ale particulelor de lipoproteine circulante: very low density lipoprotein (VLDL) i low density
lipoprotein (LDL) sunt crescute, n timp ce high density lipoprotein (HDL) totale sunt variabile (dar particulele
imature HDL3 cresc, n timp de particulele mature HDL2 i HDL1, responsbile de efectul cardio-protector, scad)
(Vaziri ND, 2003284). Raportul LDL/HDL crete. i compoziia particulelor este modificat: raporturile colesterol -
trigliceride, colesterol liber colesterol esterificat sunt crescute. Anomaliile pot fi explicate prin reducerea
catabolismului i prin creterea sintezei hepatice, dar mecanismele sunt incomplet clarificate.

Patogenia hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic


n stadiile iniiale ale sindromului nefrotic, activitatea HMG-CoA reductazei (enzima limitatoare de reacie n
sinteza colesterolului) este crescut, n timp ce activitatea colesterol 17 reductazei (enzima limitatoare de reacie
n degradarea colesterolului) scade. Deoarece sinteza ambelor enzime este reglat de nivelul colesterolului liber
din hepatocit, aceste anomalii ar putea fi explicate de supraexpresia ACAT-2 (acetil-CoA acetiltransferaza -
enzima care esterific colesterolul intracelular) i de deficitul de receptori pentru LDL (calea pe care hepatocitul
se aprovizioneaz cu colesterol). Creterea sintezei hepatice de colesterol astfel realizat ar determina
hipercolesterolemie, mbogirea LDL nou formate i a VLDL n colesterol, iar deficitul de receptori ar explica
clearance-ul modificat al LDL (Vaziri ND, 2003).

Diferitele fraciuni lipidice sunt transportate n plasm asociate cu proteine (apoproteine), sub form de
particule lipoproteice. HDL au rolul de a transporta spre ficat colesterolul excedentar n esuturi. Particulele HDL
sunt iniial formate predominant din Apo A-I i Apo-II i au un coninut redus n colesterol (HDL3). HDL3 se
mbogesc progresiv n colesterol: se leag de celule de la care preiau colesterolul liber, l esterific pe calea
LCAT (lecitin colesterol aciltrasferaz) i l depoziteaz n centrul particulei. Astfel sunt formate HDL2, bogate n
esteri ai colesterolului. n circulaie, HDL2 cedeaz esteri de colesterol resturilor de VLDL, prelund de la acestea
trigliceride i unele apoproteine (Apo C i Apo E), devenind HDL1. Resturile de VLDL devin astfel LDL i pot fi
preluate de ficat pe calea receptorilor specifici. Deci, n final, excesul de colesterol tisular ajunge n hepatocite, fie
direct prin HDL1 (prin preluarea mediat de receptori), fie indirect prin LDL sau resturi VLDL (Figura 35).

n sindromul nefrotic, LCAT (63kD) este pierdut pe cale urinar, ceea ce reduce esterificarea colesterolului (i
implicit maturarea HDL), iar HLD-receptorii hepatici sunt subexprimai. De aceea, preluarea excesului de
colesterol tisular este deficitar, iar efectul cardio-protector al HDL este limitat. n plus, lipsa de maturare a HDL
limiteaz transferul de Apo C i E de la IDL spre VLDL, afectnd i metabolismul trigliceridelor (Vaziri ND, 2003)
(Figura 36).
123
Figura 35. Perturbarea metabolismului HDL n sindromul nefrotic. Deoarece LCAT (lecitin colesterol acil
transferaza) se pierde n urin, preluarea excesului de colesterol din esuturi de ctre HDL este mpiedicat.
Disfuncia este accentuat de subexpresia receptorilor hepatici pentru HDL (HDL r). CE colesterol esterificat; HDL-
BP- proteina care leag HDL; TG trigliceride; sgeile marcheaz anomaliile din sindromul nefrotic.

Metabolismul trigliceridelor este, deasemenea, modificat. Trigliceridele sunt forma de transport a acizilor grai,
care furnizeaz 80% din energia necesar organismului.

Figura 36. Perturbarea metabolismului trigliceridelor n sindromul nefrotic. Expresia redus a receptorilor pentru
VLDL (VLDLr) i activitatea sczut a lipoproteinlipazei endoteliale mpiedic preluarea trigliceridelor de esuturile
periferice. Din cauza reducerii metabolismului periferic al VLDL, formarea de IDL scade i mai puine moleculel Apo
C i Apo E sunt disponbile pentru maturarea VLDL. Metabolizarea hepatic e trigliceridelor este deasemenea redus
din cauza expresiei sczute a lipoproteinlipazei hepatice (LPH) i a receptorilor pentru LDL (LDLr).

Trigliceridele exogene sunt transportate de chilomicroni. Chilomicronii sunt produi de enterocite, cedeaz o
parte a trigliceridelor esuturilor prin lipoliz sub aciunea lipoproteinlipazei (LPL) exprimate de endotelii, dup
legarea chilomicronilor de endoteliu. Activarea lipoproteinlipazei necesit Apo C, iar legarea de endoteliu, Apo E.
Resturile de chilomicroni sunt preluate apoi de ficat cu ajutorul proteinei asociate receptorilor LDL i
metabolizate.

Trigliceridele endogene sunt produse (sau reciclate din resturile de chilomicroni i LDL) de ficat i transportate
de VLDL i de resturile de VLDL. esuturile (muchi, miocard, adipocite) preiau trigliceridele prin lipoliza VLDL
124
sub aciunea lipoproteinlipazei sau prin internalizare mediat de un receptor specific. Particulele rmase
cedeaz o parte din trigliceride i colesterol HDL, devin intermediary density lipoprotein (IDL) i sunt
metabolizate de ficat. Ca i n cazul chilomicronilor, Apo E este un ligand pentru receptorul VLDL, iar Apo C este
necesar pentru activarea lipoproteinlipazei. Att chilomicronii ct i VLDL primesc Apo C, Apo E i colesterol n
circulaie de la HDL crora le cedeaz n schimb trigliceride (Figura 36).

n sindromul nefrotic, trigliceridele plasmatice, VLDL i IDL sunt crescute i conin mai multe trigliceride dect n
mod normal. Clearance-ul metabolic al chilomicromilor i al VLDL este redus. Aceste anomali pot fi datorate, n
parte, reducerii densitii receptorilor tisulari pentru VLDL, observat n diferite modele experimentale (Wang L
et al, 2012) 285. ns, profilul particulelor bogate n trigliceride acumulate indic i activitatea deficitar a
lipoproteinlipazei endoteliale. Expresia enzimei este redus n sindromul nefrotic experimental dei ARNm al
enzimei este normal, ceea ce sugereaz c defectul este posttranslaional, dar natura sa nu este ns stabilit.
Recent, Clement et al au demonstrat relaia direct dintre raportul acizi grai liberi/albumin i nivelul
angiopoetin-like 4 (ANGPTL-4)(Clement LC et al, 2014; Mac C et al, 2014) 286 287. n sindromul nefrotic se pierde
urinar preponderent albumin nelegat de acizi grai liberi, ceeace duce la creterea raportului plasmatic acizi
grai liberi/albumin. Ca rspuns la aceast cretere, muchii, cordul i esutul adipos secret n exces ANGPTL-
4, care, prin inactivarea LPL, determin hipertrigliceridemie. Activitatea deficitar a lipoproteinlipazei ar
amplifica i anomaliile metabolismului trigliceridelor: n absena catabolismului particulelor bogate n
trigliceride, mai puine Apo C i Apo E sunt disponibile pentru reciclare prin intermediul HDL2, ceea ce le reduce
i mai mult clearance-ul (Vaziri ND, 2003).

n plus, genele lipoproteinlipazei hepatice sunt subexprimate n sindromul nefrotic. Lipoproteinlipaza heaptic
are ca substrat IDL i HDL2, din care extrage trigliceridele. Deficiena ei funcional amplific tulburarea
metabolismului trigliceridelor (Vaziri ND, 2003).

Lipoproteina (a) este format prin legarea covalent dintre Apo (a) i LDL. Nivelurile ei cresc n sindromul
nefrotic, aparent prin sinteza exagerat a Apo (a) (Stenvinkel P et al, 1993) 288. Din cauza analogiei cu
plasminogenul, Apo (a) interfer cu fibrinoliza, creterea ei poate fi implicat n tulburrile de coagulare.

Consecinele hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic


Tulburri lipidice de tipul celor care apar n sindromul nefrotic sunt asociate n populaia general cu un risc
cardio-vascular crescut. n plus, creterea lipidelor plasmatice interfer cu agregabilitatea plachetar, iar
lipoproteina (a) innhib fibrinoliza i pot contribui la accentuarea tulburrilor de coagulare. De aceea, la bolnavi
cu sindrom nefrotic i anomalii lipidice, riscul de infarct miocardic a fost de peste 5 ori mai mare, iar cel de deces
de cauz coronarian, de aproape 3 ori mai mare, dect n populaia general (Ordoez JD et al, 1993) 289.

Este posibil ca i progresia declinului funcional renal s fie accentuat prin glomeruloscleroz (proliferare celule
mezangiale, recrutare de macrofage, modificarea matricei mezangiale) asociat hiperlipemiei.

Deoarece lipidele sunt principala surs de energie pentru muchi i miocard, deficitul de preluare a
trigliceridelor poate contribui la unele dintre manifestrile clinice (astenie, reducerea capacitii de efort fizic)
ale sindromului nefrotic, dar acest aspect nu a fost investigat.

Tratamentul hiperlipemiei secundare sindromului nefrotic


Intr n discuie mai ales atunci cnd durata estimat a sindromului nefrotic este ndelungat. Cea mai eficient
msur terapeutic este reducerea proteinuriei. Chiar scderea proteinuriei prin tratament cu antagoniti ai
sistemului renin angiotensin aldosteron poate ameliora anomaliile lipidice. Dieta hipolipidic i creterea
activitii fizice sunt deobicei ineficiente i trebuie asociate cu administrarea de statine sau fibrai. Din cauza
hipoalbuminemiei, fracia liber a statinelor este mai mare n sindromul nefrotic. Consecutiv, riscul de
rabdomioliz i de hepatotoxicitate este mai mare, ceea ce impune monitorizarea enzimelor care reflect citoliza
i adaptarea dozelor.

INFECIILE
nainte de introducerea antibioticelor i a corticoterpiei, infeciile bacteriene erau responsabile de aproape o
treime din decesele bolnavilor cu sindrom nefrotic, mai mult chiar la copii. i n prezent infeciile sunt relativ

125
frecvente: infecii severe sunt raportate la 14% dintre copii (jumtate, peritonite spontane cu Streptoccocus
pnemoniae) i 19% la aduli (cel mai frecvent cu germeni nosocomiali) (Liponski I et al, 1995) 290.

Incidena infeciilor a fost asociat cu severitatea sindromului nefrotic reflectat n nivelul proteinuriei, al
colesterolului, al creatininei (peste 2mg/dL) sau al IgG (sub 600mg/dL). Infeciile par favorizate de intensitatea
edemului care poate produce leziuni ale pielii i acumulri de lichid n seroase.

n sindromul nefrotic exist hipogamaglobulinemie, rezultnd din pierderea pe cale urinar a imunoglobulinelor,
necompensat de creterea sintezei. Consecinele deficitului de imunoglobuline sunt amplificate de scderea
unor fraciuni ale complementului (factorul B al cii alterne), de asemenea pierdute n urin. Deoarece calea
altern este implicat n distrugerea germenilor ncapsulai (Streptococcus pneumoniae), deficitul de factor B este
relevant clinic. Pe de alt parte, imunitatea celular este deprimat, limfocitele T circulante sunt n numr mic i
au un rspuns sczut la stimulare, iar eficiena fagocitozei redus. n creterea riscului de infecii a fost
incriminat i deficitul de zinc, rezultat din pierderea urinar crescut a albuminei (Orth SR, Ritz E, 1998; Abbrass
C, 1998) 291.

Tratamentul imunosupresor i corticoizii pot favoriza, de asemenea, infeciile.

Tratament. Trebuie pstrat un nivel ridicat de suspiciune fa de complicaiile infecioase la bolnavii cu sindrom
nefrotic. Utilitatea vaccinrii anti-pneumococ este discutabil, deoarece titruri protectoare ale anticorpilor sunt
observate la mai puin de jumtate dintre bolnavi la 1 an de la vaccinare.

Profilaxia antibiotic de rutin n timpul tratamentului imunosupresor nu este recomandat dect n cazul
pacienilor cu tuberculoz latent.

INJURIA ACUT A RINICHIULUI


Injuria acut a rinichiului are o inciden notabil la adulii cu sindrom nefrotic idiopatic (20-30%) (Waldman M
et al, 2007; Chen T et al, 2011)292 293 .

Factorii de risc par a fi vrsta peste 55 ani, sexul masculin (dou treimi din cazuri), hipertensiunea arterial i
severitatea sindromului nefrotic (edeme marcate, proteinurie mai mare de 11-13/dL, hipoalbuminemie sub 1-
2g/dL). Nefropatia cu leziuni glomerulare minime este n peste 80% din cazuri substratul sindromului nefrotic.
n majoritatea cazurilor, injuria acut a rinichiului se instaleaz n prima lun de la diagnostic i ocazional poate
coincide cu debutul sindromului nefrotic (Smith JD et al, 1992; Koomans HA, 2001; Waldman M et al, 2007; Chen
T et al, 2011) 294 295 .

Patogenia nu este complet neleas. Aparent, exist mai multe modaliti de prezentare, cu patogenie distinct.
n cazurile n care exist hipovolemie simptomatic (hipotensiune ortostatic, tahicardie, paloare i tegumente
reci, dureri abdominale colicative, diaree), poate fi vorba despre un mecanism prerenal, eventual accentuat de
hipovolemia indus de diuretice (underfill). Refacerea volemiei este indicat, dar reluarea diurezei nu este
constant. La vrstnici, leziunile arteriolare preexistente sunt frecvente i pot contribui la agravarea ischemiei.

n situaiile n care debutul sindromului nefrotic (sau al recderii) se asociaz cu injurie acut a rinichiului i
proteinuria este extrem de abundent, albumina seric poate fi numai moderat sczut. n acest caz, colmatarea
tubilor cu proteine poate fi mecanismul patogenic principal (Koomas HA, 2001). Tot obstrucia tubular, dar prin
edem interstiial important, poate contribui alturi de alte mecanisme, la injuria acut a rinichiului. Ambele
beneficiaz de tratament diuretic.

Mai frecvent pare a fi situaia n care injuria renal acut apare asociat cu hipertensiune i semne de
hipervolemie (overfill). Deoarece aceti pacieni sunt deobicei mai vrstnici, au mai frecvent leziuni arteriolare,
proteinurie mai mare i leziuni tubulo-interstiiale consecutive proteinuriei mai pronunate, combinaia acestor
factori pare responsabil de necroza acut tubular, care constituie substratul anatomic al injuriei renale acute
n mai mult de 77% din cazuri (Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007) 296. i aici, administrarea de
diuretice pare a fi indicat.

126
ntr-un numr mic de cazuri, poate fi vorba despre cauze specifice, identificabile: modificri hemodinamice
induse de medicamente (AINS, sau inhibitori ai sistemului renin angiotensin aldosteron), nefrit interstiial
alergic (AINS, diuretice, antibiotice etc), nefropatie indus de substane de contrast, sepsis, tromboz a venelor
renale, suprapunerea unui alt mecanism patogenic (ANCA, anticorpi anti-membran bazal glomerular, mai ales
n sindromul nefrotic din nefropatia membranoas).

Prognosticul este n general bun. Majoritatea pacienilor recupereaz funcia renal, dar recuperarea i durat
pn la momentul recuperrii i ansele de recupare depind de gravitatea injuriei acute a rinichiului (IAR): 20
zile i 92% la cei cu IAR-I i respectiv 30 de zile i numai 65% la cei cu IAR-III (Chen T et al, 2011).

ALTE MANIFESTRI ALE SINDROMULUI NEFROTIC


Pot rezulta din pierderea urinar crescut a proteinelor transportoare, rezultnd niveluri plasmatice reduse ale
unor oligoelemente (transferina - zinc, cupru ceruloplasmina cupru, zinc - albumina), vitamine (vitamin D
binding protein - vitamina D) sau hormoni (thyroid binding globulin - hormoni tiroidieni, cortisol binding protein -
hormoni steroizi). Relevana clinic a acestor anomali este incert, cu excepia vitaminei D, n al crei caz repleia
este necesar.

Hipoalbuminemia modific farmacocinetica medicamentelor care au legare mare de albumine: fracia liber
crete (n administrare acut efectul poate fi exacerbat), dar cresc i volumul de distribuie, respectiv viteza
metabolizrii (n administrare cronic, nivelul de echilibru nu este influenat de hipoalbuminemie). Pe de alt
parte, deoarece fraia liber crete, niveluri totale sczute nu nseamn neaprat niveluri subterapeutice (Orth
SR, Ritz E, 1998).

127
NEFROPATIA CU LEZIUNI GLOMERULARE MINIME
Simona Stancu, Eugen Mandache

Distribuia frecvenei este bimodal, cu vrfuri la btrini i copil; este a treia cauz a sindromului nefrotic la adult i
prima cauz a sindromului nefrotic la copil.
Etiopatogenia este necunoscut. Iniial, a fost propus un factor permeabilizant circulant rezultnd dintr-o
disfuncie a celulelor T, dar acest factor nu a fost niciodat caracterizat. Mai recent, a fost implicat dereglarea axei
CD80 CTLA-4. Supraexpresia CD80 de podocite - eventual sub aciunea IL-13 (produs ca urmare a dezechilibrului
rspunsului imun pe cale Th2 n dauna celui Th1) amplificat de deficitul podocitar de CTLA-4, a fost asociat cu
dezorganizarea citoscheletului podocitelor. i ANGPLT-4, produs n exces de podocite ar modifica permeabilitatea
barierei de filtrare.
La examenul n MO, glomerulii sunt normali (pot exista cel mult arii de hipercelularitate mezangial) iar la n tubi se
observ atrocitoz. Nu exist imunofixare i nici depozite dense, iar procesele pediculate sunt terse extensiv (ME).
Tabloul clinic este de sindrom nefrotic sever (proteinurie >10g/zi), deobicei fr HTA sau insuficien renal. Pot
exista disfuncii tubulare (aminoacidurie, glicozurie, acidoz), rezultat al lezrii tubilor de proteinuria masiv.
Evaluarea imunologic este negativ (complement normal, lipsesc crioglobulinele, factorul reumatoid, ANA).
Evoluia este caracterizat de remisiuni spontane (40%), corticosensibilitate i recderi frecvente, dar niciodat
spre uremie. Complicaiile sunt frecvente, din cauza proteinuriei mari i a hipoalbuminemiei. Injuria renal acut
apare mai des la prezentare (18%) i mai rar n evoluie (7%) i are, deobicei, un pronostic bun.
Corticoizii sunt principalul mijloc terapeutic la diagnostic i la prima recdere (rat rspuns 80-90%). Ulterior -
corticointoleran, corticodependen, corticorezisten intr n discuie asocierea cu ciclofosfamid sau cu
ciclosporin, micofenolat mofetil, tacrolimus sau chiar cu rituximab (rat de rspuns 60-75%).

128
CAZ CLINIC
Simona Stancu
Hemogram
ANAMNEZA Hb 11,9 g/dL
O pacient n vrst de 35 de ani este transferat Hematii Normocrome, normocitare
3
Leucocite 12.240/mm
de la spitalul teritorial unde fusese internat n Neutrofile 8400mm
3

urm cu o sptmn pentru edem generalizate, Trombocite 286.000mm


3

instalate insidios i progresiv n aproximativ o lun. Inflamaie


Diureza s-a redus progresiv, iar cu 24 ore nainte de VSH 10mm/1 or
PCR 0,5mg/dL
transfer, s-a instalat anuria.
Determinri de biochimie (ser)
La spitalul teritorial, proteinuria era de 9g/zi, iar Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 2,1g/dL
creatinina seric a crescut n decurs de 7 zile de la Colesterol total (N 120-220mg/dL) 321mg/dL
Trigliceride (N 50-150mg/dL) 398mg/dL
de la 1,3 la 2,9 mg/dL.
Electrolii (ser)
Pacienta este nefumtoare. Neag utilizarea de Sodiu (N 35-147mEq/L) 142mEq/L
medicamente nefrotoxice. Att antecedentele Potasiu (N 3,5-5,2mEq/L) 5mEq/L
Probe coagulare
heredo-colaterale ct i cele personale sunt
APTT (N <40sec) 22 sec
nesemnificative. INR 0,97
SIMPTOMATOLOGIE Uree seric 154mg/dL
Creatinin seric 2,88mg/dL
La internare pacienta avea stare general mediocr, Explorri imunologice
era afebril, cu edeme palpebrale, presacrate, de C3 (N 90-120mg/dL) 93,2 mg/dl
perete abdominal i gambiere moi, albe, pufoase. C4 (N 10-40mg/dL) 23,9 mg/dl
Avea matitate n jumtatea inferioar a Factor reumatoid (N <14UI/mL) 9,94 UI/ml
Crioglobuline Absente
hemitoracelui drept, matitate n flancuri i
ANA Negativ
hipogastru. Presiunea arterial era PA Anticorpi anti-VHC Negativ
100/60mmHg), AV 60/min cu ritm regulat. Diureza Anticorpi anti-VHB Negativ
a fost de 100mL/zi. Anticorpi anti-HIV Negativ
Examen de urin (dup reluarea
Explorarea paraclinic a relevat hipoalbuminemie diurezei)
sever (2,1g/dL), alterarea funciei renale (uree Densitate 1020
154mg/dL, creatinin 2,88) cu raport Proteine 8,3g/zi
3
Sediment 4 hematii/mm ,
uree/creatinin crescut (53), proteinurie de 3
6 leucocite/ mm
domeniu nefrotic (8,3g/zi) i sediment urinar cu 10 cilindri hialini/mm
3

cilindri hialini, fr hematurie. EKG Aspect normal


Bioimpedan (BCM) +18L
Explorarea imunologic i anticorpii anti-virusuri
Rx corp-pulmon Revrsat pleural drept n
sunt negative, iar inflamaia, absent. cantitate medie. Plmn i
Rinichii au dimensiuni crescute. Exist retenie profil cardiac normal
Echografie renal Rinichi cu dimensiuni crescute
important de ap (revrsat pleural, ascit,
bilateral (ax longitudinal 13,5
hiperhidratare de 18L). cm), cu pstrarea diferenierii
cortico-medulare
DIAGNOSTIC Lichid de ascit n cantitate
Asocierea proteinurie 8,3g/zi cu hipoalbuminemie medie
(2,1g/dL) impune diagnosticul de sindrom nefrotic,
al crui tablou este completat de retenia hidric important (anasarc) i de hiperlipemie.
Creterea rapid a creatininei de la 1,3 la 2,9mg/dL ntr-o sptmn i anuria indic injurie acut a
rinichiului, probabil cu o component prerenal mare (densitate urinar conservat, raport seric uree/creatinin
mare).
Lipsa altor manifestri clinice i anamneza negativ par a indica o glomerulopatie primitiv. Presiunea arterial
normal, sedimentul urinar fr modificri notabile (cu excepia abundenei cilindrilor hialini), ca i absena
anomaliilor imunologice i serologia negativ pentru virusuri, orienteaz diagnosticul ctre o nefropatie cu
leziuni glomerulare minime sau una membranoas.

129
Biopsia renal a artat glomeruli optic normali, fr imunofixare de imunoglobuline sau de complement. La
microscopie electronic, tergerea proceselor pediculate este extensiv, apar microvili n spaiul urinar i nu
exist depozite (Figura 36). Aspectul a fost considerat tipic pentru nefropatia cu leziuni glomerulare minime.

A)

B)

Figura 37. Nefropatie cu leziuni glomerulare minime. A) Glomerul optic normal. Cteva arii cu discret proliferare
mezangial. Nu exist edem interstiial (MO, Albastru de toluidin, Ob 20). B) tergerea extensiv a proceselor
pediculate (sgei negre). Microvili n spaiul urinar (SU sgei albe). Membrana bazal glomerular este normal.
Nu se observ depozite electronodense (LC- lumen capilar; Pod - Podocit) (ME x40.000).

Diagnosticul final este de nefropatie cu leziuni glomerulare minime cu sindrom nefrotic sever (anasarc) i
injurie acut a rinichiului stadiul 3 cu component pre-renal.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
n cazul unui sindrom nefrotic cu degradare rapid a funciei renale aprut la o femeie tnr trebuie suspectat
n primul rnd LES. ns, lipsesc manifestrile sistemice i imunologia este negativ, iar biopsia renal este
evocatoare pentru NLGM. Biopsia renal elimin, de asemenea alte glomerulopatii primitive sau secundare.
Asocierea injuriei acute cu NLGM la prezentare nu este rar (18-20%) n general, dar este neobinuit la aduli
tineri. Este mai frecvent la vrstnici, la care se constat adesea necroz tubular acut, favorizat de leziunile
arteriolare pre-existente i obstrucie a tubilor cu proteine precipitate, leziuni care nu au fost observate n cazul
de fa. De aceea, intr n discuie edemul interstiial important, sugerat de anasarc i de dimensiunile mari ale
rinichilor sau un mecanism pre-renal, suinut de densitatea urinar conservat i de raportul mare
uree/creatinin seric.

TRATAMENT
Anasarca a impus administrarea de albumin uman (20g/zi, 6 zile) i diuretice de ans (furosemid, 180mg x
2/zi IV), sub care diureza a crescut rapid, edemele au diminuat i creatinina s-a normalizat.

130
Tratamentul patogenic a constat n prednison 80 mg/zi PO timp de 2 sptmni. Dup dou sptmni, pacienta
a dezvoltat fenomene psihotice severe, ceea ce a impus reducerea trepatat a predisonului i nlocuirea cu
ciclofosfamid (200 mg/zi PO, 8 sptmni)

EVOLUIE
Pacienta a recuperat progresiv funcia renal, n paralel cu normalizarea volemiei eficiente i a fost externat
dup 14 zile cu o creatinin de 1,5mg/dL, i fr edeme.
La 6 sptmni de la iniierea imunosupresiei, a fost obinut remisiunea complet (proteinurie 150 mg/24h, albu-
min seric 4,1g/dL, colestrol total 205mg/dL, creatinin seric 0,9mg/dL). Monitorizarea trimestrial (PA, cre-
atinin seric, albuminemie, proteinurie/zi, sediment urinar) nu a identificat recidive n primul an de urmrire, iar
funcia renal a rmas normal.

DISCUII
NLGM este o cauz rar de sindrom nefrotic la adult, fiind responsabil de numai 10-15% dintre cazurile aprute
la aceast categorie de vrst, comparativ cu cele aprute la copil (peste 50%) sau la vrstnici (28-30%).
Asocierea insuficienei renale acute cu nefropatia glomerular cu leziuni minime este o prezentare neobinuit la
aduli, dar documentat. Acest mod de prezentare este apanajul vrstelor naintate. n contrast cu ceea ce este
observat la copii i aduli (uremia precoce - Volhard), injuria acut a rinichiului la vrstnici are adesea o
recuperare incomplet i a fost asociat pe termen lung cu risc mare de Boal cronic de rinichi. La bolnava
prezentat, mecanismul pare s fi fost pre-renal, iar corectarea rapid a volemiei i lipsa leziunilor vasculare
renale pre-existente au permis recuperarea funcional renal rapid i complet, probabil i fr risc de Boal
cronic de rinichi n viitor. Ipoteza c edemul interstiial renal ar fi cauza deteriorriii brute a funciei renale (i
care ar fi putut fi suspectat la pacient, dat fiind dimensiunile renale crescute la explorarea echografic) nu este
susinut, biopsia neevideniind edem interstiial. Majoritatea biopsiilor renale efectuate la pacieni cu NLGM
care asociaz insuficien renal acut evideniaz leziuni tubulare de tip ischemic i adesea obstruarea tubilor
cu cilindrii proteinacei, care au lipsit n cazul de fa (Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007). Nici
toxicitatea crescut la pacienii nefrotici a furosemidului, descris n literatur, nu poate fi incriminat, deoarece
insuficiena renal a precedat iniierea tratamentului diuretic. De aceea, ameliorarea rapid a funciei renale n
paralel cu normalizarea volemiei eficiente prin perfuzii de albumin, asociat cu furosemid intravenos, susin o
cauz prerenal a disfunciei renale.
Fenomene psihice severe (manie sau hipomanie, delir acut, depresie acut) apar la 5% dintre pacienii tratai cu
doze de prednison cuprinse ntre 40-80mg/zi, cel mai frecvent n prima sptmn de tratament i la femei (The
Boston Collaborative Drug Surveillance Program) 297. Sunt n general regresive la 2-3 sptmni dup
ntreruperea terapiei, dar exist i opiunea adugrii medicaiei psihotrope, atunci cnd corticoterapia este
imperios necesar (Muzyk AJ et al, 2010 )298. n cazul de fa, severitatea complicaiei psihice - delir acut - i
existena alternativei la corticoterapie au nclinat decizia ctre nlocuirea prednisonului cu ciclofosfamid.
Rspunsul prompt la tratament a fcut inutill administrarea de anticoagulante i hipolipemiante, dei
sindromul nefrotic era sever.

131
DATE GENERALE
Nefropatia cu leziuni glomerulare minime (NLGM) este un exemplu al terminologiei hibride a glomerulopatiilor
care descrie att un aspect histopatologic ct i un fenotip clinic (Glassock RJ, 2003) 299. Histopatologic, nefropatia
cu leziuni glomerulare minime este caracterizat de tergerea extensiv a proceselor pediculate observat la
microscopie electronic, n absena anomaliilor glomerulare la examenul n microsocopie optic i a depozitelor
imune la examenul n imunofluorescen (nil disease)a (Markowitz GS et al, 2011) 300, iar fenotipul clinic este
sindromul nefrotic intens, deobicei corticosensibil (sindrom nefrotic corticosensibil), pot ns exista recderi,
dar declinul funcional renal sugereaz alt diagnostic. Mai este denumit sindrom nefrotic cu leziuni minime,
boal cu modificri minime (minimal changes disease - MCD) sau leziuni minime (nill disease).

NLGM are o inciden de 0,56 cazuri noi la 100.000 locuitori/an (Briganti EM et al, 2001) i este a treia cauz a
sindromului neforic la adult (10-15%). La copii, are o inciden mai mare (2-7 cazuri la 100.000 de locuitori) i
este cauza sindromului nefrotic n 70-90% din cazuri la copii sub 10 ani. A fost deasemenea raportat ca cea mai
frevent cauz a sindromului nefrotic n biopsiile persoanelor peste 80 de ani (Nair R et al, 2004) 301, ceea ce
susine o distribuie bimodal n funcie de vrst. n datele noastre, NLGM a fost gsit la 18% dintre biopsii i a
fost al doilea substrat al sindromului nefrotic dup nefropatia membranoas.

ETIOPATOGENIE
Elementul patogenic central al NLGM este leziunea subletal podocitar: exist alterarea sever a permeabilitii
barierei de filtrare glomerular, dar lipsesc leziunile proliferative membranare i nu apare podociturie.

Mecanismul leziunilor podocitelor nu este cunoscut. Iniial, a fost propus intervenia unui factor solubil produs
ca urmare a disfunciei limfocitelor care ar determina creterea permeabilitii membranei de filtrare prin
reorganizarea citoscheletului podocitelor, rezultnd tergerea proceselor pediculate i proteinurie. ns, acest
factor de permeabilizare, cel mai proababil o limfokin, nu a putut fi caracterizat (Shaloub RB, 1970) 302.

Mai recent, atenia s-a ndreptat ctre dereglarea relaiei CD80 - CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). Podocitele
exprim membranar CD80 la stimularea receptorilor Toll-like de ctre compui bacterieni, virali sau alergeni,
asemntor celulelor dendritice, fenomen care a sugerat includerea lor n sistemul imun nnscut. Co-stimularea CD80
receptori Toll-like a podocitelor determin cu dezorganizarea citoscheletului i tergerea proceselor pediculate prin
clivarea sinaptopondinei, ceea ce crete permeabilitatea barierei de filtrare i ar facilita eliminarea pe cale urinar a
particulelor non-self (Reiser J et al, 2004)303. CTLA-4 - produs de celulele T reglatorii sau chiar de podocite inhib
expresia CD80. Date clinice i experimentale sugereaz c producia de CTLA-4 este insuficient n timpul bolii i al
recidivelor pentru a suprima expresia CD80. Aceast relaie nu a fost observat ns n glomeruloscleroza focal i
segmentar. Ca atare, aceste date sugereaz c eliminarea urinar de CD80 poate fi un indicator diagnostic al NLGM i
c CTLA-4 poate fi o int terapeutic. Pe de alt parte, ar constitui argumente pentru patogenia NLGM distinct fa de
glomeruloscleroza focal i segmentar (Garin EH et al, 2009; Cara-Fuentes G et al, 2014) 304 305.

O alt posibilitate ar fi orientarea rspunsului imun pe calea Th2, cauzat de anomalii ale celulelor T reglatorii,
care ar explica i relaia acceptat dintre NLGM i atopie. Astfel, IL-13 produs de limfocitele Th2 ar fi una dintre
cauzele supraexpresiei podocitare a CD80. Mai mult, coretarea dezechilibrului Th1/Th2 ar explica i efectul
terapeutic bun ale levamisolului n NLGM (Mathieson PW, 2003; Abdel-Hafez M et al, 2009; Glassock RJ, 2013;
Nachman PH, Glassock RJ, 2010; Markowitz GS et al, 2011). 306 307 308 309 310.

Mai recent, a fost propus implicarea angiopoietinei angiopoietin-like-4 (ANGPTL-4) - o glicoprotein, care
produs n exces de podocite n forma hiposialic, cu punct isoelectric alcalin, ar difuza prin membrana bazal
glomerular modificndu-i polaritatea, determinnd proteinurie selectiv i tergerea proceselor pediculate
(Chung SS et al, 2012) 311. Mai important, supraexpresia ANGPTL-4 de ctre podocite a fost observat numai in
nefropatia cu leziuni minime glomerulare i este corticosensibil. n sindromul nefrotic, muchii, cordul, esutul
adipos i ficatul secret - ca rspuns la creterea raportului plasmatic acizi grai liberi/albumin - ANGPTL-4 fr
deficit de acid sialic, care inhib activitatea LPL i este responsabil de hipertrigliceridemie, reducnd n acelai
timp proteinuria prin interaciune cu integrinele din endoteliile glomerulare (Clement LL et al, 2014)312.

aPrima descriere a afeciunii (Munk, 1913) a fost de nefroz lipoidic, din cauza c nu au fost observate leziuni glomerulare
ci incluziuni lipidice n tubulocite.
132
n contrast cu glomeruloscleroza focal i segmentar, n NLGM nu au fost observate asocieri cu mutaii ale
genelor care codific proteine ale diafragmei de filtrare.

n marea majoritate a cazurilor NLGM este idiopatic, dar leziuni ntru-totul asemntoare au fost observate ntr-
o multitudine de afeciuni extra-glomerulare, situaii n care NLGM poate fi considerat secundar dei legtura
cauzal nu a fost demonstrat (Tabelul XIX) (Glassock RJ, 2003) .

Tabelul XIX. Condiii asociate cu nefropatia cu leziuni glomerulare minime

Medicamente AINS, antibiotice (ampicilina, cefalosporine, rifampicina), litiu, D-penicilamina, tiopronin,


bifosfonai (pamidronat), sulfasalzin i derivai de acid 5-aminosalicilic, trimetadiona,
interferon, vaccinuri, sruri de aur, mercur
Neoplasme Limfoame Hodgkin i non-Hodgkin, leucemie, mezoteliom, timom, carcinom colon, pancreas,
prostat, plmn, rinichi, nefroblastom, macroglobulinemie Waldenstrm
Infecii Sifilis, HIV, infecie cu VHC, schistostoma, tuberculoz, micoplasme, ehrlichioza, echinococoz
Alergii neptura de albine, polen, praf, pr etc
Boli ale rinichiului LES, diabet zaharat DZ tip I, nefropatie asociat HIV, polichistoz renal, nefropatia cu IgA
Altele Transplant de celule stem, dermatit herpetiform, colangit sclerozant, ciroz biliar
primitiv, sarcoidoz, boala Graves, miastenia gravis, vasculite, tiroidite, sindrom Guillan-Barr,
sindrom antifosfolipidic, sindromul omului rigid.

O serie de medicamente au fost asociate cu NLGM, dar antiinflamatoarele non-steroide (AINS) au fost cel mai des
incriminate. n mod caracteristic, leziunile glomerulre minime determinate de AINS sunt asociate cu nefrit
interstiial acut alergic i degradarea acut a funciei renale, precum i cu erupii cutanate, dar este posibil i
apariia lor independent. De aceea, evaluarea amnunit a medicamentelor este necesar nainte de a afirma
natura primitiv a NLGM (Glassock RJ, 2003).

Dintre neoplasme, cea mai frecvent raportat este asocierea cu limfoamele maligne, mai ales cu boala Hodgkin.
NLGM poate precede cu luni-ani neoplazia sau i poate succeda.

Relaia cu infeciile poate fi biunivoc, deoarece NLMG este recunoscut a favoriza infeciile, iar infeciile pot
activa limfocitele s produc factori de hiperpermeabilitate glomerular. Dac infecia este cauza NLGM,
tratamentul antibiotic adecvat poate vindeca sindromul nefrotic (Glassock RJ, 2003).

Debutul i recidivele sindromului nefrotic din NLGM au fost legate de diferite reacii alergice, mai ales la copii, iar
IgE crescute apar la peste jumtate dintre pacienii cu NLGM, dar nu exist depozite glomerulare de IgE. Este
posibil o legtur patogenic ntre atopie i NLGM, dar poate exista i o susceptibilitate genetic, nc
nedemonstrat, pentru ambele condiii (Glassock RJ, 2003).

O alt posibilitate este asocierea NLGM cu alte nefropatii, cum ar fi NIgA, LES sau diabetul zaharat tip I. n aceste
cazuri, caracteristicile sunt cele ale NLGM (tergere extensiv a proceselor pediculate, lipsa proliferrii,
imunofluorescen negativ, corticosensibilitate), ceea ce sugereaz mai curnd suprapunerea ntmpltoare a
unei NLGM primitive dect asocierea patogenic. Foarte rar, NLGM a fost descris la pacieni cu diferite alte
condiii (Tabelul XIX). Frecvena redus sugereaz i n acest caz asocierea fortuit (Glassock RJ, 2003).

HISTOPATOLOGIE
Microscopie optic. Glomerulii sunt normali prin definiie. Mai ales la copii, a fost ns descris hipercelularitate
mezangial (peste 3 celule/arie), situaie n care poate exista mai frecvent hematurie i rezisten iniial la
corticoizi, dar fr ca evoluia pe termen lung s difere de situaia n care hipercelularitatea mezangial lipsete
(***, 1981313). Celulele tubului contort proximal au adesea vacuole de reabsorbie conind proteine (hialin) sau
lipide (clare), leziune cunoscut ca atrocitoza (vezi Figura 36).

Nu exist leziuni vasculare, atrofii tubulare sau fibroz interstiial. La vrstnici, ele pot fi datorate asocierii
suferinei vasculare i ischemiei, dar la copil sugereaz glomeruloscleroza focal i segmentar, ceea ce este util
mai ales n cazurile n care nu au fost recoltai suficieni glomeruli juxtamedulari care sunt sediul leziunii iniiale.

aDin limba greac veche: athroids - nchegat, coagulat, condensat i kytos celul: absorbia unei substane strine n
citoplasm, urmat de precipitare, cu formarea de vezicule/granule intracitoplasmatice
133
Asocierea de leziuni inflamatorii interstiiale acute (mai ales cnd includ i eozinocite) poate fi un argument
pentru asocierea NLGM - nefrit interstiial acut alergic indus de AINS.

Imunofluorescen este, n general, negativ sau cu imunofixare slab, dei tubulocitele pot uneori fixa
anticorpi anti-albumin. Imunofluorescena poate fi deasemenea pozitiv pentru IgM, C1q sau IgA (n mezangiu),
ceea ce sugereaz asocierea cu repectivele glomerulopatii (Markowitz GS et al, 2011).

Microscopia electronic. Unicele leziuni sunt tergerea difuz a proceselor pediculate (peste 75% din
suprafaa anselor capialre examinate) i transformarea viloas a corpului podocitelor care determin apariia de
microvili n spaiul urinar (vezi Figura 37; Figura 38).

Figura 38. Nefropatie cu leziuni glomerulare minime

tergerea proceselor pediculate se coreleaz mai mult cu durata, mai curnd dect cu intensitatea proteinuriei
(van den Berg JG et al, 2004)314. Membrana bazal glomerular este normal i nu exist depozite electrono-
dense, cu excepia asocierii fortuite cu alte nefropatii (IgM, C1q i IgA).

SIMPTOMATOLOGIE
Edemul este forma obinuit de prezentare, iar debutul este mai brutal la copil, la care se poate instala rapid, n
timp ce la adult se instaleaz progresiv i devine evident cnd retenia de lichid depete 5 litri. Edemul este
inial palpebral, depinde de gravitaie i poate ajunge uor la anasarc.

Din cauza severitii edemului, pot apare diverse manifestri clinice (mai frecvente i mai severe la copil): dureri
abdominale din cauza ascitei (eventual complicat cu peritonit spontan cu Sreptococcus pneumoniae), diaree
din cauza edemului peretelui abdominal, dispnee din cauza transudatului pleural, hipovolemie (pn la oc
hipovolemic) i chiar injurie acut a rinichiului.

Uneori, debutul poate fi prin complicaii, cum sunt infeciile cu germeni ncapsulai (pneumonii, celulite,
peritonit spontan) sau tombozele venoase (profunde sau de sinus central) i trombo-embolism pulmonar.

Presiunea arterial este deobicei sczut la copii, normal sau crescut la aduli.

Diureza scade, iar urina face spum.

Examenul de urin cu bandelet indicatoare relev densitate urinar crescut, proteinurie (3+ sau 4+) i n
pn la 15-20% din cazuri hematurie microscopic (mai ales la aduli). Hematuria macroscopic este extrem de
rar i indic asocierea NLGM cu nefrit interstiial acut determinat de AINS.

134
Proteinuria este de ordin nefrotic i depete de regul 10g/zi. Proteinuria este format mai ales din albumin,
dar atunci cnd leziunea barierei de filtrare este sever, pot fi pierdute i molecule cu dimensiuni moleculare mai
mari, astfel nct utilitatea diagnostic a selectivitii proteinuriei (IgG sau transferin/albumin) este
considerat redus n prezent.

Funcia renal este normal. Unii pacieni pot avea declin funcional renal pasager, care a fost legat de
hipovolemie, de reducerea permeabilitii membranei de filtrare glomerular prin alterarea proceselor
pediculate, obstrucia tubilor de proteinele precipitate sau prin edem interstiial. Pot exista perturbri ale
funciilor tubulare (aminoacidurie, glicozurie, acidoz), corelate cu intensitatea proteinuriei.

Deoarece proteinuria este mare, consecinele ei sunt importante: hiposerinemie (frecvent sub 2g/dL),
hipogamaglobulinemie (dar cu IgE crescute n jumtate din cazuri), hipercolesterolemie i hipertrigliceridemie.

Poate apare creterea hemoglobinei i a hematocritului, datorit contraciei volumului circulant; trombocitoza
este constant. Fibrinogenul i proteina C reactiv cresc.

Echografic, rinichii au dimensiuni normale sau crescute i poate exista edem al piramidelor renale.

Biopsia renal este indicat la adulii cu sindrom nefrotic intens, dar nu la copii, la care NLGM rspunde n
majoritatea cazurilor de sindromul nefrotic.

DIAGNOSTIC POZITIV
Sindrom nefrotic intens fr hematurie, hipertensiune arterial sau anomalii serologice (complement normal, ANA, FR,
crioglobuline, negative) Biopsie renal (obligatorie la aduli).

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Biopsia renal permite diferenierea de nefropatiile glomerulare care evolueaz cu sindrom nefrotic intens i
hematurie minim, glomeruloscleroza focal i segmentar i nefropatia membranoas, respectiv cu amiloidoza i
nefropatia glomerular diabetic.
Trebuie avut n vedere glomeruloscleroza focal i segmentar n stadii precoce care uneori poate fi confundat
cu NGLM (vezi Glomeruloscleroza focal i segmentar).

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Istoria natural este greu de stabilit. Par s existe remisiuni spontane n pn la 40% din cazuri, dar acest
procent este incert, deoarece n cele mai mule situaii bolnavii sunt tratai cu corticoizi dup confirmarea
diagnosticului din cauza riscului mare de complicaii (Glassock RJ, 2013).

n mod caracteristic, NLGM rspunde la corticoterapie fiind de aceea denumit i sindrom nefrotic
corticosensibil. ns, rspunsul variaz n funcie de vrst i de durata tratamentului: 70% dintre cei cu vrste
cuprinse ntre 15-39 ani, dar numai 30% dintre cei cu vrste ntre 40-78 ani rspund la corticoterapia
administrat timp de 8 sptmni, n timp ce dac tratamentul este prelungit pn la 24 sptmni, proporia
crete la 90% (Glassock RJ, 2013).

Recderile sunt frecvente (pn la 70%), dar numai n 30% din cazuri recderile se repet la scderea dozelor
sau la ntreruperea corticoterapiei (corticorezisten) (KDIGO 2012, Hogan J et al, 2013) 315. Deoarece NLGM nu
determin niciodat uremie, asocierea dintre corticorezisten i declin funcional renal sugereaz ignorarea la
examenul bioptic iniial a glomerulosclerozei focale i segmentare i impune repetarea examnului histologic
pentru confirmare (Waldman M et al, 2007).

Injuria acut a rinichiului poate apare fie ca mod de prezentare iniial (18%), fie n cursul evoluiei (7%), mai
frecvent la cei peste 50 ani, la brbai, la cei cu sindrom nefrotic sever (serine sub 2g/dL i proteinurie peste
10g/zi) i la hipertensivi. Aproape constant (66%) se constat necroz tubular acut, dar arterioscleroza,
fibroz interstiial moderat i atrofiile tubuare sunt deasemenea prezente. Recuperarea funciei renale este

135
frecvent, dar pe termen lung cei care au avut injurie renal acut au creatinina seric i proteinuriei
semnificativ mai mari (Jennette JC, Falk RJ,1990; Waldman M et al, 2007).

Complicaiile infecioase, trombozele i emboliile sunt frecvente, iar hiperlipoproteinemia i edemele sunt severe
(vezi Sindromul nefrotic). De aceea, calitatea vieii are mult de suferit.

TRATAMENT
OBIECTIV
Obiectivele tratamentului sunt reducerea ct mai rapid a proteinuriei (pentru a expune ct mai puin bolnavul
la riscul complicaiilor sindromului nefrotic sever) i prevenirea recderilor n condiiile expunerii ct mai
reduse la efectele adverse ale medicaiei.

MIJLOACE I STRATEGIE
Glucocorticoizii sunt prima linie de tratament. Prednisonul i prednisolonul sunt egal eficiente. Administrarea
zilnic i cea n zile alterne nu difer nici din punct de vedere al eficienei nici din punct de vedere al frecvenei
efectelor adverse. Pulsurile cu metilprednisolon urmate de prednison pe cale oral nu par a avea avantaje fa de
administrarea numai pe cale oral. Dozele i durata tratamentului apar n Tabelul XX (Hogan J, Radhakrishnan J,
2013; KDIGO, 2012).

Tabelul XX. Tratamentul nefropatiei cu leziuni glomerulare minime


#
Medicament Schema de tratament Remisiuni
(complete i pariale)
Tratamentul initial
Prednison 1mg/kg zi (maxim 80mg/zi) zilnic sau 2mg/kg zi la dou zile (maxim 120mg/zi) 80-90%
pn la remisiune sau 6-16 sptmni (n funcie de toleran)
Reducere lent (5-10mg/sptmn) dup remisiune (perioad total de
expunere la corticoizi de 24 sptmni)
Tratamentul primei recderi
Prednison Identic cu tratamentul iniial ?
Tratamentul pacienilor cu recderi multiple, corticointoleran, corticorezisten sau corticodependen
Ciclofosfamid 2-2,5mg/kg, PO, 8 sptmni 75%
Ciclosporin* 3-5mg/kg zi, PO, 1-2 ani 75%
Tacrolimus* 0,05-0,1mg/kg zi, PO, 1-2 ani ?
Micofenolat mofetil 500-1000mg/zi PO 1-2 ani 60-80%
2
Rituximab 375gm/m IV pe sptmn (2-4 prize) ?
1000mg IV dou prize, ziua 1 i 15
#
la terapia inial
* Inhibitorii de calcineurin sunt indicai dac ciclofosfamida nu este eficient sau nu poate fi administrat (pacieni n perioad
fertil)
Indicat atunci cnd exist intoleran/contraindicaii i lipsa rspunsului la ciclofosfamid sau inibitori de calcineurin
asociat cu metilprednisolon 40-100mg IV

n raport cu rspunsul la tratamentul iniial pot fi definite mai multe categorii de bolnavi: corticosensibili
(rspuns), corticorezisteni (lipsa rspunsului), cu recidive (frecvente sau nu), corticodependei (recidiveaz la
reducerea dozelor sau la oprirea tratamentului) i corticointolerani (diabet zaharat necontrolat, psihoz
cortizonic, osteoporoz sever) (Tabelul XXI) (KDIGO 2012, Hogan J, Radhakrishnan J, 2013) 316. Tratamentul
ulterior este orientat de apartenena la una dintre aceste categorii.

Bolnavilor care rspund le este indicat continuarea corticoterapiei cel puin pn la 6 sptmni, urmat de
reducerea lent a dozelor pn la o durat total de tratament de 24 sptmni. n cazul celor cu rspuns parial,
durata tratamentului iniial poate fi prelungit pn la 16 sptmni, n funcie de toleran.

n caz de corticorezisten trebuie luat n discuie i revaluarea bioptic, deoarece este posibil ca s fie vorba
despre o glomeruloscleroz focal i segmentar nedectat la biopsia iniial (KDIGO, 2012).

Prim recidiv este tratat dup aceleai reguli cu tratamentul iniial.

136
Dac bolnavii dezvolt corticointoleran, corticorezisten, corticodependen sau au recidive repetate, devine
indicat ciclofosfamida. Inhibitorii de calcineurin (ciclosporina, tacrolimus) sunt indicai n lipsa
rspunsului la ciclofosfamid sau atunci cnd aceasta este contraindicat. Din cauza rspunsului lent i a
recidivelor la frecvente la reducerea dozelor, inihibitorii de calcineurin trebuie administrai timp ndelungat
(12-24 luni). Micofenolatul mofetil i, mai recent, rituximab-ul au fost utilizai atunci cnd celelalte scheme de
tratament au euat, cu rezultate bune dar n studii cu numr mic de participani. Dei experiena este limitat,
par a fi utili atunci cnd celelalte posibiliti au fost depite (Glassock RJ, 2013; Munyentwali H et al, 2013;
Hogan J, Radhakrishnan J, 2013; Day CJ et al, 2002)317 318 (vezi Tabelul XX).

Tabelul XXI. Definiiile remisiunii, recderii, corticodependenei i corticorezistenei (modificat dup Hogan J,
Radhakrishnan J, 2013; KDIGO, 2012)

Remisiune complet (corticosensibilitate) Proteinurie sub 300mg/zi


Remisiune parial (rspuns parial) Reducerea proteinuriei cu cel puin 50% la valori ntre 300 i 3.500mg/zi
Recdere Reapariia proteinuriei sub 3,5g/zi la un pacient care anterior era n remisiune
complet/parial
Recderi frecvente 2 sau mai multe recderi n interval de 6 luni sau 4 sau mai multe recderi ntr-
un an dup obinerea remisiunii
Corticorezistena (eecul corticoterapiei) Lipsa remsiunii dup 16 sptmni de corticoterapie
Corticodependen Dou sau mai multe recderi n timpul reducerii corticoterapiei sau n interval
de 2 sptmni de la ntreruperea corticoterapiei
Corticointoleran Diabet zaharat necontrolat, psihoz cortizonic, osteoporoz sever, refuz al
terapiei de ctre pacient

Rspunsul prompt la corticoterapie face deobicei inutil tratamentul cu antagoniti ai sistemului renin-
agniotensin-aldosteron, care poate chiar precipita injuria acut a rinichiului dac proteinuria este marcat i i
volemia redus. Nici statinele nu par indicate de prim intenie. ns, tratamentul conservator (antagoniti ai
sistemului renin angiotensin-aldosteron i statine) devine necesar n cazul recderilor repetate i al eecului
terapeutic (vezi Nefropatia membranoas) (Hogan J, Radhakrishnan J, 2013; KDIGO, 2012).

Tratamentul celorlalte manifestri ale sindromului nefrotic - edemul, tendina la infecii, riscul mare de accidente
trombo-embolice) nu are particulariti (vezi Sindromul nefrotic).

Injuria acut a rinichiului, dei rar, poate impune hemodializ. Abordarea conservatoare presupune controlul
adecvat al volemiei; pot fi necesare perfuzii cu albumin. Administrarea corticoizilor nu trebuie ntrerupt n
cursul injuriei renale acute.

MONITORIZARE
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, proteinuriei - g proteine/g creatinin urinar - sediment
urinar) se face lunar pn la ncheierea primei cure de corticoizi (12-24 sptmni), trimestrial pn la 1 an, i
semestrial n anul urmtor.

137
GLOMERULOSCLEROZA FOCAL I SEGMENTAR
Cristina Cpu, Eugen Mandache

Este al doilea substrat al sindromului nefrotic, att la copil (dup nefroaptia cu leziuni glomerulare minime) ct i la
adult (dup nefropatia membranoas), dar incidena sa este n cretere (7 cazuri/1 milion).
Evenimentul central este injuria podocitului care determinnd transudarea proteinelor iniiaz hialinoza i ulterior
scleroza non-proliferativ. n 80% din cazuri cauza afectrii podocitului nu este cunoscut; au fost propui, dar nu
confirmai, unii mediatori solubili (cardiotrophin like cytokine 1, receptorul solubil al urokinazei). n 3% din cazuri
(mai frecvent ns n GSFS instalat n primul an de via), au fost identificate anomalii genetice ale componentelor
barierei de filtrare. Infeciile virale (HIV, parvovirus, CMGV, Epstein Barr), unele medicamente (heroin, bifosfonai,
interferon-, steroizi anabolizani) i mai ales rspunsul adaptativ la reducerea numrului de nefroni sau cicatrice
ale altor nefropatii (NIgA, nefrit lupic, nefropatie membranoas, vasculite, sindrom Alport, microangiopatie
trombotic) pot realiza injuria iniial a podocitului.
Leziunea caracteristic este hialinoza capilar, cu formarea de celule spumoase, urmat de scleroza mezangial
expansiv, rezultnd ocluzia i colapsul segmentar al capilarului. Afecteaz iniial glomerulii juxtamedulari. n
zonele de leziune capilar, podocitele se pot dediferenia, pedicelele dispar i corpul podocitelor devine cuboid (ca
pietrele de pavaj); pot schia pseudo-semilune. n GSFS idiopatic, tergerea pedicelelor intereseaz majoritatea
anselor. Nefrocitele prezint atrocitoz. Depozitele sugereaz GSFS secundar altei glomerulopatii, dar n
segmentele afectate de GSFS idiopatic poate exista imunofixare slab a IgM i C3. Topografia i tipul leziunilor
sunt n relaie cu patogenia: dispunerea perihilar sugereaz GSFS adaptativ, cea colabant, infecie viral sau
medicamente, cea celular forme de debut, iar cea a vrfului glomerulului, forme idiopatice cu sindrom nefrotic
intens.
Simptomatologia este cea a sindromului nefrotic intens n formele idiopatice, n timp ce n formele secundare
care sunt mai frecvente la adult - proteinuria este nefrotic, cu excepia celor determinate de HIV sau de
medicamente. Hematuria microscopic i hipertensiunea arterial sunt frecvente de la debut, iar insuficiena
renal apare la 25%.
Evoluia formelor idiopatice pare a fi cu meninerea funciei renale n jumtate din cazuri i spre uremie dup 4-7
ani n cealalt jumtate. Remisiunile spontane sunt rare. Indicatorii prognostici sunt intensitatea proteinuriei,
gradul de alterare a funciei renale i mai ales rspunsul la corticoizi (evoluia este spre uremie la 60% dintre cei
care nu rspund). GSFS post-medicamentoase sau determinate de virusuri au un prognostic mai bun, ca i cele
adaptative.
Aproximativ 40% dintre bolnavii cu GSFS idiopatic rspund la tratamentul prelungit, cu doze mari de corticoizi
(1mg/kg, maximum 16 sptmni). Ciclosporina, micofenolatul mofetil, tacrolimus sau rituximab sunt indicate n
caz de corticorezisten.
n formele adaptative sunt indicai antagonitii sistemului renin angiotensin; n cele genetice, ciclosporina poate
fi o opiune.
GSFS are o rat de recuren dup transplant de 20-40%. Recurenele sunt o cauz major a pierderii grefei la copil
i dubleaz riscul de pierdere a grefei la adult. Factorii asociai cu riscul de pierdere a grefei sunt: debutul GSFS n
copilrie, progresia rapid spre uremiei a bolii iniiale, grefa provenind de la donator viu. GSFS determinate de
anomalii genetice au o rat mai mic de recuren. Recidivele se prezint clinic cel mai frecvent ca proteinurie
masiv instalat imediat dup transplant i mai rar ca proteinuriei care crete insidios la distan de luni ani de la
transplant. Tratamentul recurenelor nu este precis stabilit. IECA reduc proteinuria; la copii, poate fi util
ciclosporina n doze mari. Rezultate bune au fost raportate cu plasmaferez i imunoadsorbie cu proteina A.

138
CAZ CLINIC
Hemogram
Andreea Andronesi, Ismail Gener
Hb 14,3g/dL
Hematii Normocrome, normocitare
ANAMNEZA Leucocite 11.370/mm
3
3
Un pacient n vrst de 54 ani este transferat din Neutrofile 9.300/ mm
3
Clinica de Hematologie pentru evaluarea unei Trombocite 264.000/ mm
Inflamaie
proteinurii de ordin nefrotic.
VSH 40mm/1 or
Pacientul a fost diagnosticat cu mielom multiplu PCR (N <0.5MG/Dl) 2,4 mg/dL
secretor (lanuri ), grad 2 de infiltrare medular Determinri de biochimie (ser)
Albumin seric (N 3,8-5,3mg/dL) 3,3g/dL
cu 4 ani nainte. A fost tratat iniial cu
Colesterol total (N 120-220mg/dL) 188mg/dL
thalidomid i dexametazon (o cur), apoi cu Trigliceride (N 50-150mg/dL) 129mg/dL
bortezomib i dexametazon (9 cure), iar n urm Probe coagulare
cu 2 ani prin transplant autolog de celule stem APTT (N <40sec) 25,5 sec
hematopoietice, fr incidente. Imediat dup i n INR 0,83
Uree seric 40mg/dL
perioada urmtoare, creatinina seric a fost n
Creatinin seric 1,0mg/dL
limite normale i nu a existat proteinurie. Explorri imunologice
Cu dou luni naintea internrii n Clinica de C3 (N 90-120mg/dL) 144mg/dl
C4 (N 10-40mg/dL) 28,6mg/dl
Nefrologie, a fost suspectat recderea
Factor reumatoid (N <14UI/mL) 10,4UI/ml
mielomului multiplu i a fost administrat o cur Crioglobuline Absente
cu ciclofosfamid i dexametazon. Biopsia ANA Negativ
medular ulterioar a infirmat ns recderea. La Anticorpi anti-VHC Negativ
Anticorpi anti-VHB Negativ
ultimile dou internri lunare, proteinuria a fost
Anticorpi anti-HIV Negativ
3,9 respectiv 4,8g/24zi. Ig A (N 70-400 mg/dL) 107mg/dL
Antecedentele personale sunt de hipertensiune Ig G (N 700-1.600 mg/dL) 576mg/dL
Ig M (N 40-230 mg/dL) 24,9mg/dL
arterial esenial diagnosticat n urm cu 8 ani, Lanuri (N 5,7-26.3mg/L) 15mg/L
tratat cu losartan 50mg/zi i Lanuri (N 3,3-19,4mg/L) 13mg/dL
hipercolesterolemie esenial, tratat cu Raport / (N 0,26-1,65) 0,87
atorvastatin 20mg/zi). Examen de urin
Volum 1.800mL
Antecedentele heredo-colaterale sunt Densitate 1021
nesemnificative. Proteine 5,6g/zi
Lanuri (N <3,9mg/L) Nedozabile
Pacientul este nefumtor. Neag utilizarea de Sediment 4 hematii/mm ,
3

medicamente cu potenial nefrotoxic (anti- 6 leucocite/mm


3
3
inflamatoare nesteroidiene). 8 cilindri hialini/mm
EKG Aspect normal
SIMPTOMATOLOGIE Echografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni
La momentul internrii, starea general era bun, normale
Vezic urinar, prostat cu
nu existau edeme, PA era 130/80mmHg, diureza
aspect normal
de aproximativ 2.000mL/zi, iar urina limpede.
Probele biologice au evideniat inflamaie moderat. Exista proteinurie nefrotic (5,6g/zi), dar nu i
hipoalbuminemie i nici hipercolesterolemie. Sedimentul urinar nu avea modificri notabile, cilindrii hialini
reflectnd proteinuria. Funcia renal era normal.
Explorrile imunologice i cele virusologice au fost negative. Mielomul multiplu era n remisiune (lanuri , i
raport / normale, hemograma normal).

DIAGNOSTIC
Pacientul avea proteinurie nefrotic n cretere la trei determinri succesive, dar nu sindrom nefrotic, cu
sediment urinar nemodificat semnificativ i funcie renal normal. Proteinuria nefrotic n absena
paraproteinuriei indic o glomerulopatie, iar istoricul de mielom multiplu i de transplant autolog de celule stem
hematopoietice ridic problema unei relaii etiologice ntre nefropatie i boala de snge. Prima supoziie
diagnostic ar fi de amiloidoz asociat mielomului multiplu, care se prezint deobicei ca sindrom nefrotic sau
proteinurie nefrotic.

139
A) B)

C)
Figura 39. Glomeruloscleroz focal i segmentar. A) Hialino-scleroz segmentar interesnd lobulii din
vecintatea polului vascular, care ader la peretele capsulei Bowman (MO, Albastru de toluidin, Ob. 20). B) Doi
glomeruli cu depozite segmentare de IgM (IF Ob. 20). C) Lumenul capilar este obstruat de hialin (H) i celule
endocapilare cu citoplasma spumoas. Podocitele (Pod) au procesele pediculate terse i sunt dezlipite de
membrana bazal glomerular, iar n spaiul clar subpodocitar se acumuleaz material neo-membranar (sgei) (SU
spaiu urinar) (ME). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen Mandache

Examenul fragmentului obinut prin biopsie renal a evideniat ns hialino-scleroz a lobulilor din vecintatea
hilului glomerulului cu aderen la capsula Bowman (MO) i depozite segmentare de IgM (IF). La ME, pedicelele
sunt terse, detaate de membrana bazal, iar lumenul capilarului este obstruat de hialin i de celule endoteliale

140
spumoase. Aspectul este considerat caracteristic pentru glomeruloscleroza focal i segmentar de tip perihilar
conform clasificrii Universitii Columbia (Figura 39) (DAgati VD, Fogo A).
Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS) este una cele mai frecvente substraturi ale sindromului nefrotic
la adult. Formele idiopatice evolueaz deobicei cu sindrom nefrotic sever, hematurie i HTA, iar insuficiena
renal poate exista la momentul diagnosticului la un sfert dintre bolnavi. n cazul de fa, modul de prezentare
corespunde mai curnd formelor secundare de GSFS, n care proteinuria nefrotic este caracteristic.
Forma perihilar a GSFS este asociat deobicei cu modificrile adaptative hiperfiltrare, hiperperfuzie,
hipertensiune glomerular la declinul funcional renal. Hipertensiunea arterial (prin nefroangioscleroz) i
transplantul de celule stem hematopoietice (riscul de Boal cronic de rinichi este de dou ori mai mare la
bolnavii cu transplant dect n populaia general) (Hingorani S, 2006)319 pot fi incriminate la acest pacient, dar
nu exist declin funcional renal.
Proteinuria nefrotic poate fi una dintre complicaiile tardive rare ale transplantului de celule stem
hematopoietice i a fost atribuit reaciei cronice gref contra gazd. Apare deobicei la mai mult de 1 an de la
transplant, se manifest mai curnd ca proteinurie nefrotic dect ca sindrom nefrotic cu funcie renal
conservat. Dar, n puinele cazuri comunicate, substratul a fost deobicei nefropatia membranoas, mai rar cea
cu leziuni glomerulare minime i nu GSFS, iar frecvena este mai mare n cazul transplantului allogen nu autolog
ca la pacientul discutat (Rao PS, 2005)320.
Asocierea GSFS mielom multiplu, simultan sau succesiv, este extrem de rar (cteva cazuri publicate).
Mielomul multiplu a fost asociat mai frecvent cu amiloidoza de tip AL, boala cu depozite de lanuri uoare,
glomerulopatia imunotactoid i mai rar cea fibrilar, situaii n care proteinuria poate fi nefrotic, dar n cazul
de fa mielomul se afl n remisiune de 2 ani, iar biopsia renal exclude toate aceste nefropatii.
O alt posibilitate este GSFS indus de medicamente, dar exist un singur caz raportat de GSFS atribuit
bortezomib.
i alte glomerulopatii (glomerulonefrite proliferative, nefropatia membranoas, sindromul Alport) pot asocia
leziuni cicatriciale de GSFS. Absena depozitelor i a modificrilor membranei bazale la ME exclud i aceast
posibilitate. De asemenea, GSFS poate fi o cicatrice a microangiopatiei trombotice, care poate complica
transplantul de celule stem hematopoietice i poate evolua uneori indolent. Aspectul histopatologic difer ns,
dei poate exista hialino-scleroz, apar mezangioliz i detaarea endoteliilor de membrana bazal (Hingorani S,
2006). Mai mult, n perioada scurs de la transplant, nu au existat indicii de afectare renal sau sistemic, iar
microangiopatia trombotic este mai frecvent dup transplantul allogen.
n sfrit, mutaiile genetice sunt din ce n ce mai des incriminate n patogenia GSFS. ns, sunt mai frecvente la
copil i dei pot apare i la aduli, sunt rare dup vrsta de 50 de ani.
Diagnosticul final a fost, prin excludere, de glomeruloscleroz focal i segmentar probabil idiopatic. Mielom
multiplu cu lanuri n remisiune prin transplant autolog de celule stem hematopoietice.

TRATAMENT
A fost administrat ciclosporin 5mg/kg corp n 2 prize la 12 ore, cu ajustarea dozelor pentru a obine un nivel
plasmatic 125175ng/mL, de timp de 18 luni. A fost continuat tratamentul antiproteinuric cu losartan
100mg/zi.

EVOLUIE
La 16 sptmni de la iniierea imunosupresiei, pacientul a intrat n remisiune parial (proteinurie de 2,3g/zi),
fr recderi ulterioare. La 18 luni de la diagnostic, hipertensiunea arterial este controlat, proteinuria este de
1,5g/zi, iar creatinina de 1,1mg/dL.

141
DATE GENERALE
Leziune este de hialino-scleroza glomerular progresiv non-proliferativ, iniial focal (numai o parte a
glomerulilor) i segmentar (numai unii lobuli ai glomerulilor lezai)a. Formele idiopatice sunt preponderente
(80% din cazuri) i au ca expresie clinic sindromul nefrotic, deobicei sever i corticorezistent ntr-o proporie
important de cazuri. Formele secundare sunt mai frecvent exprimate clinic prin proteinurie nefrotic i nu prin
sindrom nefrotic.

Incidena anual este de 7/1 milion; este al doilea substrat al sindromului nefrotic la copil (20% din cazuri) i
mparte cu nefropatia membranoas primul loc n sindroamele nefrotice ale adultului (20-40% din cazuri), dar
spre deosebire de nefropatia membranoas, incidena sa este n cretere (DAgati VD et al, 2011)321. n datele
noastre, GSFS a reprezentat al treilea substrat al sindromului nefrotic, cu o pondere de 16%. n anumite populaii
(afro-americani, hispanici), are o prevalen mai mare, ceea ce ar explica de ce n SUA GSFS este cea mai
frecvent dintre glomerulopatiile primitive la bolnavii care ncep tratamentul substitutiv renal.

ETIOPATOGENIE
Elementul patogenic central n glomeruloscleroza focal i segmentar este injuria podocitar. De aceea, leziunea
trebuie privit ca o cale comun de rspuns a glomerulului la diverse tipuri de injurie a podocitului (Figura 40).

n pofida progreselor cunoaterii, n aproximativ 80% din cazuri natura injuriei podocitare nu poate fi precizat,
situaie n care glomeruloscleroza focal i segmentar este considerat primitiv sau idiopatic. O serie de
argumente pledeaz pentru existena unor factori solubili circulani responsabili de lezarea podocitelor n GSFS
idiopatic: serul pacienilor cu GSFS determin creterea proteinuriei n glomerulii izolai sntoi, feii mamelor
cu GSFS dezvolt sindrom nefrotic, proteinuria pacienilor cu GSFS diminu dac se ndeprteaz fraciuni ale
plasmei prin imunoadsorbie sau plasmaferez, proteinuria nefrotic revine rapid dup transplantarea renal.
Au fost implicate cardiotrophin-like cytokine 1 (CLC-1), membru al familiei IL-6 (McCarthy ET et al, 2010)322 i
receptorul solubil al urokinazei (suPAR) (Wei C et al, 2011) 323. Ambii factori pot determina leziuni ale
podocitelor: CLC-1 reduce expresia nefrinei, n timp ce suPAR activeaz 3 integrinele i favorizeaz tergerea
proceselor pediculate i detaarea podocitelor. Mecanismele responsabile de apariia factorilor solubili circulani
nu sunt cunoscute.

n cazul GSFS secundare, exist cauze identificabile ale leziunii podocitului. Anomalii genetice ale unor
componente structurale ale diafragmei de filtrare (nefrin, podocin), ale elementelor contractile ale
citoscheletului (-actinina 1, MYH6 non-muscle myosin), elementelor de legtur dintre citoschelet i
structurile contractile (CD2AP CD2 associated protein), mecano-senzorilor podocitari (TRPC6 transient
receptor protein cation channel 6), lizozomilor (LIMP2 lysosome associated protein 2) sau APOL1
(apolipoproteina 1) au fost evideniate ntr-o proporie redus a de cazuri (sub 3%) (KDIGO, 2012) 324, dar
frecvena crete la 66% n cazul copiilor care dezvolt GSFS n primul an de via (DAgati VD et al, 2011).
Anomaliile APOL1 sunt mai frecvente la persoanele cu ascenden african i au fost puse n legtur cu
avantajul de supravieuire pe care l ofer purttorilor, prin favorizarea lizei Trypanosoma brucei brucei (DAgati
VD et al, 2011).

Virsurile (HIV, parvovirus 19, citomegalvirus, Ebstein-Barr) pot determina leziuni ale podocitelor fie infectndu-
le direct, fie prin eliberarea de citokine care interacioneaz apoi cu receptorii exprimai de podocite (DAgati VD
et al, 2011).

Medicamentele au fost asociate cu GSFS. Administrarea intravenoas a heroinei ca drog era relativ frecvent
incriminat, dar creterea puritii preparatelor utilizate pare s i fi redus incidena. Bifosfonaii reduc resorbia
osoas prin inhibiia activitii osteoclastelor, inclusiv prin alterarea cito-scheletului, iar leziuniile podocitelor -
tranzitorii la ntreruperea administrrii intravenoase a pamindronatului sau alendronatului par a avea acelai
mecanism. Interferonii, folosii pe scar larg n tratamentul infeciilor cu virusurile hepatitice, au fost asociai cu
GSFS. Deoarece podocitele exprim receptori pentru interferon, leziunile pot fi consecutive stimulrii acestor

a A fost descris de prima dat de Theodor Fhar (1925), dar individualizarea a fost realizat de Arnold Rich la copil (1957)
142
receptori pentru interferonul i , iar pentru interferonul prin expimarea HLA clasa II. Au mai fost raportate
asocieri ale administrrii de steroizi anabolizani sau de litiu cu GSFS (DAgati VD et al, 2011; KDIGO, 2012).

Figura 40. Etiopatogenia glomerulosclerozei focale i segmentare (* - determin proteinurie nefrotic nu sindrom
nefrotic; n violet GSFS idiopatic)

Rspunsul adaptativ la reducerea numrului de nefroni const n hiperperfuzie, hipertensiune glomerular


i hiperfiltrare, rezultnd proteinurie, eventual de ordin nefrotic, dar nensoit de hipoalbuminemie.
Angiotensina II, care este n centrul acestui tip de rspuns, poate determina apoptoza podocitelor, proces
amplificat de TGF secretat n exces de nefrocitele expuse unei ncrcri mari cu proteine. n unele situaii - cum
sunt diabetul zaharat, hipertensiunea arterial, obezitatea - aceste mecanisme patogenice pot interveni nainte
de reducerea numrului de nefroni. n celelalte situaii, este necesar reducerea sub 50% a numrului de
nefroni funcionali.

Glomeruloscleroza focal i segmentar poate fi o leziune cicatricial, asociat mai frecvent cu unele tipuri de
nefropatii (NIgA, nefropatia membranoas, glomerulonefrite proliferative extracapilare, nefropatia lupic,
sindromul Alport i microangiopatia trombotic) (KDIGO, 2012).

HISTOPATOLOGIE
Microscopie optic. Leziunea caracteristic este hialino-scleroza segmentar a anselor unui lobul cu obliterarea
lumenului capilar. Hialinoza rezult din extravazarea proteinelor plasmatice, este nsoit de apariia de celule
spumoase i urmat de colapsul capilarelor. Scleroza rezult din excesul de matrice mezangial. n zonele

143
adiacente hialino-sclerozei, podocitele sunt iniial edemaiate, ulterior se dedifereniaz, devin cuboide, se pot
detaa i apar sinechii ntre segmentul capilar afectat i capsula Bowman. tergerea pedicelelor afecteaz
majoritatea anselor n GSFS idiopatice i sunt numai segmentare n cele secundare (vezi Figura 39) (DAgati VD,
Fogo A, 2004; DAgati VD et al, 2011)325.

Leziunile sunt focale i interesez iniial glomerulii juxtamedulari. De aceea, dac fragmentul nu este suficient de
mare i nu cuprinde zona juxtamedular, pot apare erori de diagnostic (Rich AR, 1957326).

n funcie de topografia leziunii glomerulare au fost descrise mai multe variante ale GSFS, care sunt n relaie cu
mecanismul patogenic, cu simptomatologia i cu evoluia (clasificarea Universitii Columbia) (DAgati VD, Fogo
A, 2004; DAgati VD et al, 2011) (Figura 41).

Cea mai frecvent este varianta generic, iar cea mai rar este varianta celular, care este considerat ca
premergtoare celorlalte. Ambele se exprim prin sindrome nefrotic intens.

Varianta perihilar este mai des observat n formele secundare adaptative, n care hialinoza i fibroza
intereseaz ansele capilare aflate n apropierea polului vascular al glomerulului, probabil din cauza hiper-
perfuziei i hipertensiunii glomerulare; proteinuria poate fi de ordin nefrotic, dar hipoalbuminemia este rar.

Varianta cu leziuni ale vrfului glomerular tip lesion - este caracterizat de hialino-scleroza anselor
capilare din vecintatea originii tubului contort proximal (polului urinar), eventual chiar originea tubului. Este
deobicei asociat cu sindrom nefrotic intens, este ntlnit frecvent n GSFS idiopatic i poate constitui o form
iniial de rspuns la stresul generat de urina primitiv bogat n proteine.

Varianta colabant este forma cea mai agresiv i are ca elemente definitorii colapsul lobulului afectat i
proliferarea celulelor epiteliului visceral suprajacent, podocitele avnd form cuboid, ca pietrele de pavaj.
Proliferarea podocitelor poate schia semilune (pseudo-semilune). Este caracteristic cazurilor n care leziunea
iniial podocitar este acut i intens; poate fi observat n GSFS primitive, dar sugereaz mai curnd formele
secundare, prin infecii virale sau toxicitate medicamentoas.

Relevana patogenic i prognostic a acestor variante este n curs de evaluare, dar este susinut de un studiu
recent n care varianta colabant a fost asociat cu cea mai mare rat de includere n tratament substitutiv renal,
n timp ce varianta cu leziuni ale vrfului a avut cel mai bun prognostic, varianta generic comportndu-se
intermediar (Thomas ND et al, 2006; DAgati VD et al, 2013).

Leziunile glomerulare sunt nsoite de leziuni ale tubilor (atrocitoz, atrofii) i interstiiului (fibroz
interstiial).

Imunofluorescen. n forma idiopatic, exist depozite granulare de IgM i C3 (ocazional i C1) n segmentele
anselor capilare glomerulare afectate de hialino-scleroz, dar nu i n celelalte, imunofixarea n ansele fr
hialino-scleroz indicnd GSFS secundar unei alte glomerulopatii. Fixarea pozitiv pentru albumina, fracii ale
complementului i unele imunoglobuline poate fi observat i n podocite sau n celulele tubulare, reflectnd
proteinuria i reabsorbia important (DAgati VD, Fogo A, 2004).

Microscopie electronic. n GSFS idiopatic, tergerea proceselor pediculate este difuz, interesnd i ansele
capilare neafectate de hialino-scleroz, n timp ce n cele secundare, tergerea proceselor pediculate este mai
localizat.

n zonele de hialino-scleroz, tergerea proceselor pediculate este extensiv, pot disprea chiar i procesele
pediculate primare, iar corpul hipertrofiat al podocitelor devine cuboid piatr de pavaj expresie a
dediferenierii i este n contact direct cu membrana bazal. Podocitele se pot deslipi de membran, n spaiul
lsat liber acumulndu-se material lamelar neomembranar. Corpul podocitelor poate prezenta expansiuni
lamelare care sunt vizualizate ca microvili n spaiul urinar. n zonele de hialino-scleroz membrana bazal este
ncreit i retractat. n spaiul submembranar se acumuleaz hialin electronodens care poate obstrua lumenul
capilar. Celulele endocapilare din aceste zone sunt hipertrofiate i pot conine incluzii lipidice (celule
spumoase).

144
Varianta Patogenie Expresie clinic
1) Generic Cea mai frecvent. Sindrom nefrotic
Hialino-scleroza segmentar a GSFS idiopatic sau sau numai
ctorva anse capilare. secundar proteinurie
Aderene lobul capsul Poate fi calea final nefrotic
Bowman. comun evolutiv a
tergerea variabil a pedicelelor celorlalte forme
Atrocitoz
Trebuie excluse cazurile care
asociaz leziuni de tip 2, 3, 4, 5.

2) Perihilar Frecvent GSFS Frecvent, numai


Hialino-scleroz a capilarelor din secundar adapta- proteinurie
vecintatea polului vascular tiv (hiperperfuzie i nefrotic
glomerulular. Aderene lobul hipertensiune glo-
capsul Bowman. merular)
Glomerulomegalie (n cele
adaptative)
tergerea pedicelelor este
moderat i focal
Trebuie excluse cazurile care
asociaz leziuni de tip 3, 4, 5.

3) Celular Cea mai rar. Deobicei sindrom


Hialino-scleroz discret. Frecvent GSFS nefrotic
Proliferare endocapilar idiopatic dar posibil
segmentar (endotelii, leucocite, i secundar (stadiul
celule spumoase) cu ocluzia lu- iniial, premergtor
menului. sclerozei?)
tergerea extensiv a pedicelelor
i podocite dismorfe (cuboide, cu
microvezicule), care evetual se
detaeaz.
Aderenele pot lipsi. Trebuie
excluse cazurile care asociaz
leziuni de tip 4, 5.
4) A vrfului Frecvent GSFS Sindrom nefrotic
Hialino-scleroza anselor din idiopatic (rspuns
vecintatea polului urinar la proteinuria
(originea tubului contort masiv?).
proximal, care poate fi astupat).
Exist aderene lobul capsul
Bowman.
Poate exista proliferare a
podocitelor, a celulelor epiteliale
parietale i a celor tubulare.
Trebuie excluse cazurile care
asociaz leziuni 5.
Figura 41. Schema leziunilor n variantele glomerulosclerozei focale i segmentare

Depozitele subendoteliale i cele subepiteliale exclud glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic (DAgati
VD, Fogo A, 2004, 2011).

SIMPTOMATOLOGIE
Glomeruloscleroza focal i segmentar este mai frecvent la brbai dect la femei (3/1) i poate apare la orice
vrst. Formele idiopatice sunt mai frecvente la copil dect la adult.

Debutul este deobicei insidios la aduli, prin edeme instalate progresiv care se pot generaliza, nsoite de
creterea moderat a presiunii arteriale. La copil debutul este frecvent mai brutal. Descoperirea ntmpltoare ca
urmare a unui examen anormal de urin (proteinurie nefrotic asociat cu hematurie glomerular) este rar,

145
att la adult ct i la copil. Aproape jumtate dintre aduli au hematurie i hipertensiune arterial, iar pn la un
sfert au creatinina seric crescut la momentul diagnosticului (Rydel JJ et al, 1995) 327.

n perioada de stare, tabloul clinic este dominat de sindromul nefrotic sever (vezi Sindromul nefrotic).
Deosebirea important dintre formele idiopatice i cele secundare este aceea c n formele idiopatice exist
sindrom nefrotic, n timp ce n majoritatea celor secundare exist numai proteinurie nefrotic. Excepii de la
aceast regul sunt GSFS determinate de HIV sau de medicamente.

DIAGNOSTIC POZITIV
Sindrom nefrotic/Proteinurie nefrotic Biopsie renal (obligatorie la adult, facultativ la copil)
Glomeruloscleroz focal i segmentar Excluderea cauzelor identificabile (adaptative, genetice*, HIV,
medicamente) Glomeruloscleroz focal i segmentar idiopatic.
*Din cauza frecvenei reduse a anomaliilor, n prezent, testarea genetic nu este indicat de rutin (KDIGO, 2012).

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Numai biopsia renal permite diferenierea de glomerulopatiile care evolueaz cu sindrom nefrotic intens i
hematurie, nefropatia membranoas i glomerulonefritele membrano-proliferative. Deoarece leziunile sunt focale i
afecteaz iniial preponderent glomerulii juxtamedulari, poate fi confundat cu nefropatia cu leziuni glomerulare
minime, chiar la examenul bioptic.

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Evoluia glomerulosclerozei focale i segmentare idiopatice este de lung durat (ani). Par a exista dou linii
evolutive la adult: aproape un sfert dintre bolnavi au proteinurie relativ redus (care poate se poate reduce
spontan n timp) i i menin funcia renal pe termen lung, n timp ce mai mult de jumtate au sindrom nefrotic
persistent sever i reducerea progresiv a funciei renale, ajungnd s necesite tratament substitutiv renal dup
4-7 ani de evoluie. Remisiuni spontane apar la un numr mic de bolnavi (sub 5%) (Cameron JS, 2003)328, iar
recidivele sunt frecvente (40%) (KDIGO, 2012).

Indicatorii prognosticului sunt intensitatea proteinuriei, funcia renal la momentul diagnosticului i


rspunsul la corticoizi. Pacienii cu proteinurie mai mare de 10g/zi necesit tratament substitutiv renal dup
cinci ani n proporie de peste 90%, aceia cu sindrom nefrotic dar cu proteinurie mai mic, n proporie de 50%
dup 6-8 ani, n timp ce atunci cnd proteinuria este non-nefrotic, numai 20% dup 10 ani (Korbet SM, 1998,
1999) 329 330.

Dac la momentul diagnosticului creatinina este mai mic de 1,3mg/dL supravieuirea rinichiului la 10 ani este
de 100%, fa de 27% atunci cnd creatinina este mai mare de 1,3mg/dL (Korbet SM, 1998, 1999).

ns, cel mai puternic indicator prognostic este rspunsul la corticoizi: remisiunea complet i cea parial sunt
asociate cu un risc al tratamentului substitutiv renal de 3% i 25% comparativ cu 60% n lipsa rspunsului.

Tipul leziunii glomerulare a fost asociat cu prognosticul n dou serii mari de bolnavi: varianta cu leziuni ale
vrfului glomerular a avut cea mai mare proporie de remisiuni (53-76%), cea colabant cea mai mic (13-14%),
n timp ce acelea generice, celulare i perihilare au avut un comportament intermediar (30-40%)(Thomas ND et
al, 2006; Stokes MB et al, 2006)331 332. Aceiai tendin a fost recent confirmat ntr-un studiu prospectiv, n care
proporiile bolnavilor cu GSFS steroid-rezistent care necesitau tratament substitutiv renal dup 3 ani de
tratament au fost n varianta colabant, generic i a vrfului, de 45%, 20% i respectiv 7% (DAgati VD et al,
2013)333. Totui, dintre parametri histopatologici, extensia fibrozei interstiiale are cea mai puternic asociere cu
prognosticul (Cameron JS, 2003; DAgati VD et al, 2013).

Formele adaptative au prognostic mai bun dect cele idiopatice, probabil ca urmare a rspunsului bun la
tratamentul cu inhibitori ai sistemului renin-angiotensin-aldosteron (DAgati VD et al, 2011).

146
Complicaiile caracteristice sindromului nefrotic - injuria acut a rinichiului, infeciile i tombo-embolismul -
apar cu frecvene mari (44%, 26% i respectiv 12%) din cauza severitii proteinuriei i a consecinelor acesteia
(Zhang Q et al, 2012)334. n acelai timp, persistena ndelungat a asocierii dintre hiperlipoproteinemie i
reducerea funciei renale crete riscul cardio-vascular. Complicaiile sunt ns rare n formele secundare.

TRATAMENT
OBIECTIVE
Tratamentul urmrete reducerea proteinuriei (inducerea remisiunii, complete sau pariale Tabelul XXII) i
conservarea funciei renale.

Tabelul XXII. Criteriile pentru definirea caracteristicilor evolutive ale GSFS la aduli (KDIGO, 2012)

Definiie

Reducerea proteinuriei sub 300mg/zi (sau sub 300mg/g creatinin, creatinin


Remisiune complet
seric normal i albumina seric peste 3,5g/dL
Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 30-350mg/g creatinin) i
creatinin seric stabil (variaie sub 25%)
Remisiune parial Reducerea proteinuriei la 300-3.500mg/zi (sau 30-350mg/g creatinin) cu
scdere mai mare de 50% fa de nivelul iniial i creatinin seric stabil
(variaie sub 25%)
Proteinurie peste 3.500mg/zi (peste 300mg/g creatinin) aprute dup
Recidiv
remisiune
Recidive frecvente Nedefinit la adult
Persistena proteinuriei sub tratament cu prednison 1mg/kg zi sau 2mg/kg la 2
Corticorezisten
zile timp de mai mult de 4 luni
Dou recidive n cursul tratamentului sau n interval de 2 sptmni de la
Corticodependena
sfritul tratamentului

Deoarece evoluia GSFS este de lung durat, tratamentul ndelungat i cu rspuns anticipat n numai 30-40%
din cazuri, iar frecvena recderilor este mare (40%), nainte de alegerea schemei terapeutice trebuie analizat cu
grij raportul risc/beneficiu al schemei de tratament.

MIJLOACE I STRATEGIE
n toate situaiile, sunt indicate msurile generale prezentare anterior (vezi Nefropatia cu depozite mezangiale
de IgA, Tabelul XII, Figura 27).

Glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic cu sindrom nefrotic


Corticoterapia, ciclosporina, tacrolimus sunt mijloacele de tratament patogenic indicate. Inhibitorii RAA au
eficien redus n sindromul nefrotic sever din GSFS i pot induce chiar injurie acut a rinichiului. De aceea, nu
sunt indicai ca tratament de prim intenie n formele de GSFS cu sindrom nefrotic sever, dar pot fi utilizai ca
antihipertensive n perioadele de remisiune sau pentru reducerea proteinuriei n formele cu proteinurie
nefrotic (vezi mai jos) (KDIGO, 2012).

Corticoterapia este prima linie de tratament. n studii necontrolate, rata remisiunilor a variat ntre 30-40%, iar
proporia celor care rspund a crescut cu durata tratamentului, intervalul mediu pn la obinerea remisiunii
fiind de 3-4 luni. Pe de alt parte, cele mai bune rezultate au fost obinute atunci cnd doza de prednison a fost
meninut la 1mg/kg zi n primele dou luni (Rydell JJ et al, 1995). De aceea, sunt recomandate doze de
prednison 1mg/kg zi (maximum 80mg/zi) timp de minimum 2 luni i maximum 4 luni, cu scdere lent n
urmtoarele 2-4 luni. Pentru reducerea efectelor adverse ale corticoterapiei, poate fi utilizat administrarea n
zile alterne, 2mg/kg zi (maximum 120mg/zi) (KDIGO, 2012).

Dac apare remisiune (complet sau parial), dozele vor fi reduse lent, iniial cu 20mg la dou sptmni, pn
la 0,15mg/kg corp pe zi, apoi cu 2,5mg la 2-4 sptmni (KDIGO, 2012). n caz contrar, reducerea va fi mai rapid
(6 sptmni) (KDIGO, 2012) (Tabelul XXIII).

147
La pacienii care nu tolereaz corticoterapia prelungit i n doz mare (diabet zaharat, psihoz cortizonic,
osteoporoz sever) sau o refuz poate fi utilizat ciclosporina (asociat sau nu cu doze mici de corticoizi (vezi
mai jos).

Figura 42. Tratamentul glomerulosclerozei focale i segmentare (GSFS) (RAA - renin angiotensin aldosteron)

Glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic cu sindrom nefrotic corticorezistent


Ciclosporina n doz de 3-5mg/kg zi (asociat sau nu cu prednison) a indus remisiuni la peste 60% dintre
pacienii cu GSFS i sindrom nefrotic corticorezistent n mai multe studii controlate, dar cu numr mic de
participani (Ponticelli C et al, 1993; Cattran DC et al, 1999; Lieberman KV, Tejani A, 1996)335 ,336, 337. Rezultate
asemntoare (47% remisiuni) au fost obinute i mai recent (Gipson DS et al, 2011)338. Majoritatea remisiunilor
au aprut n primele 6 luni. Au existat ns recderi frecvente (40-60%), majoritatea n primul an. De aceea, dac
nu exist rspuns dup 6 luni, tratamentul cu ciclosporin trebuie ntrerupt, iar n cazul remisiunii se continu
administrarea timp de 1 an. Dei funcia renal a fost stabil n unele studii (Ponticelli D et al, 1993) sau chiar s-a
ameliorat (Cattran DC et al, 1999), n altele a existat tendina de reducere a filtratului glomerular (Gipson DS et al,
2011). De aceea, este prudent evitarea tratamentului cu ciclosporin atunci cnd creatinina seric este crescut
i/sau exist leziuni interstiiale importante (KDIGO, 2012).

Tacrolimus a fost utilizat pentru tratamentul sindromului nefrotic cortico- i ciclosporino-rezistent sau
dependent cu rezultate bune. ntr-un studiu observaional, rata remisiunilor a fost de 100% la cei cu
ciclosporino-dependen sau cu ciclosporino-rezisten secundar, respectiv de 62% la cei cu ciclosporino-
rezisten primar (Segarra A et al, 2002)339. Deci, tacrolimus poate fi o soluie terapeutic pentru eecul
tratamentului cu ciclosporin (KDIGO, 2012).
148
Tabelul XXIII. Scheme de tratament al GSFS idiopatice (KDIGO, 2012)

Tratament iniial Prednison Doza: 1mg/kg zi (maxim


80mg/zi) sau 2mg/kg n zile
alterne (maxim 120m/zi)
Durata: minim 4 sptmni,
maxim 4 luni
Remisiune complet:
reducerea dozei cu 10mg la
2 sptmni pn la
0,15mg/kg zi i apoi cu
2,5mg la 2-4 sptmni.
Lips rspuns
(corticorezisten):
reducerea dozei n 6
sptmni.
Ciclosporin* 35 mg/kg zi n dou prize
(nivel plasmatic int 125
175 ng/mL
Remisiune: continuarea
tratamentului timp de 1 an,
dup care dozele se reduc cu
25% la 2 luni.
Sindrom
GSFS n absena remisiunii dup 6
nefrotic
idiopatice luni de tratament, se
recomdand ntreruperea
administrrii.
Tacrolimus* 0,10,2 mg/kg zi n dou
Corticorezisten prize (nivel int iniial 510
ng/mL)
Remisiune: continuarea
tratamentului timp de 1 an,
dup care dozele se reduc cu
25% la 2 luni.
Micofenolat 2536 mg/kg pe zi
mofetil** (maximum 2 g/zi) n dou
prize, timp de un an
Rituximab 375mg/m2, 1-4 prize cu
monitorizarea CD19
(meninerea CD19 sub 10
celule/mm3)
Ciclosporin/ Funcie renal normal
Tacrolimus
Recidiv
Micofenolat Funcie renal alterat
mofetil
Proteinurie nefrotic Inhibitori RAA
Adaptative Inhibitori RAA
Inhibitori RAA
GSFS Genetice
Ciclosporin (?)
secundare
Infecii virale Antivirale
Medicamente ntrerupere expunere
n cazul corticointoleranei (diabet zaharat, psihoz cortizonic, osteoporoz) sau al refuzului
pacientului, pot fi utilizate de ciclosporina sau tacrolimus
* Asociat cu predinson n doz mic (0,15 mg/kg zi 4-6 luni, apoi scdere n 4-8 sptmni)
** Asociat cu pulsuri orale de dexametazon (0,9mg/kg, maximum 40mg) n primele dou zile ale
sptmnilor 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 30, 34, 38, 42, 46 i 50 (46 prize n
total)

Micofenolatul mofetil (2536 mg/kg pe zi, maximum 2 g/zi n dou prize) n asociere cu pulsuri orale de
dexametazon (0,9mg/kg, maximum 40mg) n primele dou zile ale sptmnii, sptmnal n sptmnile 1-8, la
dou sptmni n sptmnile 10-26 i apoi odat pe lun pn n sptmna 50, a indus remisiuni ntr-o
proporie echivalent cu ciclosporina (33%) la pacieni cu GSFS i sindrom nefrotic corticorezistent (Gipson DS et
al, 2011). Experiena este ns limitat.

149
Rituximab (375mg/m2 n 1-4 doze, n funcie de depleia limfocitelor CD20) a fost utilizat cu rezultate bune
(remisiuni persistente la 66% dintre copiii cu sindrom nefrotic idiopatic corticodependent) (Sellier-Leclerc AL et
al, 2012)340 i pare o alternativ promitoare, dar trebuie evaluat suplimentar n studii controlate.

Glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic cu recidive ale sindromului nefrotic


Tratamentul primei recidive va fi identic cu cel iniial (KDIGO, 2012). Pentru recidivele ulterioare, dac funcia
renal este normal intr n discuie ciclosporina sau tacrolimus (asociate sau nu cu corticoizi), iar n cazul
funciei renale alterate, micofenolatul mofetil (vezi mai sus i Tabelul XXIII).

Glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic cu proteinurie nefrotic


Din cauza ratei relativ reduse a rspunsului la tratament, a posibilitii remisiunilor spontane i a frecvenei
crescute a efectelor secundare la terapia de lung durat, tratamentul cu corticoizi i/sau inhibitori ai
calcineurinei va fi evitat dac glomeruloscleroza focal i segmentar idiopatic este asociat cu proteinurie
nefrotic, nu i cu sindrom nefrotic. n aceste cazuri, proteinuria este mai redus i varianta cu leziune a vrfului
glomerulului este mai frecvent. Va fi ncercat reducerea proteinuriei utiliznd inhibitori ai sistemului renina
angiotensin aldosteron (KDIGO, 2012). Dac nu exist rspuns sau apare declin funcional renal, poate fi
indicat corticoterapia sau terapia cu inhibitori ai calcineurinei (DAgati DS et al, 2011).

Glomeruloscleroza focal i segmentar secundar


Acolo unde este posibil, va fi tratat cauza identificat (antivirale, ntreruperea medicamentelor). Corticoterapia
nu are vreun beneficiu demonstrat n formele genetice i nici n cele adaptative, dar ciclosporina ar fi util n
unele forme genetice (DAgati DS et al, 2011). n formele adaptative i n cele genetice, msurile generale i
antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron reduc semnificativ proteinuria i constituie prim linie de
tratament (vezi Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA, Tabelul XIII) (KDIGO, 2012).

Terapia anti-fibrozant
La un lot mic de bolnavi cu GSFS, avnd proteinuria medie 3,2g/zi i eRFG de 26mL/min, administrarea de
pirfenidon (un agent cu aciune anti-fibrozant probabil prin antagonizarea TGF-, nregistrat pentru
tratamentul fibrozei pulmonare) n doz de 20mg/kg zi timp de 12 luni a redus declinul funcional renal, dar nu
i proteinuria (Kopp J)341. Dei incomplete pentru a fundamenta prescrierea curent, aceste rezultate deschid o
perspectiv terapeutic nou.

Transplantul renal
GSFS are o rat de recuren dup transplant de 20-40%, iar recurenele sunt o cauz major a pierderii grefei la
copil i dubleaz riscul de pierdere a grefei la adult. Factorii asociai cu creterea riscului de pierdere a grefei sunt:
debutul GSFS n copilrie, progresia rapid spre uremiei a bolii iniiale, grefa provenind de la donator viu. GSFS
determinate de anomalii genetice au o rat mai mic de recuren. Recidivele se prezint clinic cel mai frecvent ca
proteinurie masiv instalat imediat dup transplant i mai rar ca proteinuriei care crete insidios la distan de
luni ani de la transplant.

Tratamentul recurenelor nu este precis stabilit. IECA pot reduce proteinuria; la copii, poate fi util ciclosporina
n doze mari la care au fost raportate rezultate bune cu plasmaferez i imunoadsorbie cu proteina A. La adult,
doze mari de prednison IV asociate cu ciclosporin i plasmaferez timp de nou luni au redus proteinuria sub
1g/zi. Asocierea de ciclosporin cu rituximab pare, de asemenea, promitoare (Ponticelli C, 2010)342.

MONITORIZARE
Monitorizarea (PA, creatinin seric, albuminemie, g proteine/g creatinin urinar, sediment urinar) se face
lunar pn la ncheierea primei cure de terapie, trimestrial pn la 1 an, i semestrial n anii urmtori.

150
GLOMERULOPATIA C1q
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Este o afeciune rar (1,9% dintre biopsii), aparent mai frecvent la copii i adolesceni (6,6% dintre biposii),
definit de imunofixarea C1q dominant sau co-dominant la pacieni fr nici un indiciu clinic sau serologic de
lupus eritematos sistemic (Jennette JC, Hipp CG, 1985)343.

Etiopatogenia nu este cunoscut.

La MO, aspectul poate fi de nefropatie cu leziuni glomerulare minime (glomeruli optic normali),
glomeruloscleroz focal i segmentar sau mezangio proliferativ (Figura 43).

a) b)

c)

Figura 43. Glomerulopatie C1q. a) Expansiune mezangial moderat (MO ob 40 AT) b). Depozite granulare de C1q n
pereii capilarelor glomerulare (IF anti-C1q). c) Leziuni glomerulare minime. Podocite cu pedicele terse extensiv
(sgei negre) i microvili n spaiul urinar (SU, sgei albe) (LC lumen capilar) (ME). Nu exist depozite n peretele
capilar. Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen Mandache

Elementul caracteristic este imunofixarea C1q, dominant sau co-dominant (IgM, IgG, IgA, C3, C4) mezangial
segmentar sau global, rar i n pereii capilari. La ME, exist depozite mezangiale constant i poate apare
tergerea difuz a proceselor pediculate. Aceste elemente sugereaz fie o podocitopatie (formele cu glomeruli
optic normali sau cu glomeruloscleroz focal i segmentar), fie patogenie prin complexe imune (formele
proliferative mezangiale) (Vizjak A et al, 2008; Pendergraft III WF et al, 2016).

151
Tabloul clinic este ters, afeciunea fiind deseori descoperit cu ocazia unor controale medicale de rutin. Se
poate prezenta ca proteinurie nefrotic sau sindrom nefrotic (formele cu glomeruli optic normali i cele cu
glomeruloscleroz focal i segmentar) sau sindrom nefritic cronic (formele cu proliferare mezangial).

Depozitele predominante de C1q ridic problema diagnosticului diferenial cu LES. ns, prin definiie, pacienii
cu glomerulopatie cu C1q nu trebuie s aib nici un indiciu clinic sau serologic de LES.

n cazul n care glomerulii sunt optic normali, evoluia este asemntoare cu cea a nefropatiei cu leziuni
glomerulare minime, dar cu recidive aparent mai numeroase. n cazul leziunilor de glomeruloscleroz focal i
segmentar, 33% dintre pacieni evolueaz ctre uremie, iar n majoritatea cazurilor cu proliferare mezangial,
funcia renal poate rmne stabil (Vizjak A et al, 2008)344.

Nu exist studii adresate terapiei, n cazurile raportate, tratamentul a fost orientat de aspectul histopatologic.

152
NEFROPATIA MEMBRANOAS
Simona Stancu, Ligia Petrescu, Eugen Mandache

mparte cu glomeruloscleroza focal i segmentar primul loc ntre substraturile sindromului nefrotic al adultului.
n peste 70% din cazuri nu are o etiologie demonstrabil (nefropatie membranoas idiopatic). n restul cazurilor, au
fost incriminate mai frecvent infeciiile (virusuri hepatitice, malaria), bolile autoimune (LES, poliartrita reumatoid),
cancerul (mai ales la cei peste 60 de ani) i unele medicamente.
Este o boal autoimun prin complexe imune formate in situ n NM idiopatic sau depuse n spaiul subpodocitar n
cea secundar. Antigenele sunt receptorul fosfolipazei 2 (PLA2r) sau trombospondina exprimate de podocite n NM
idiopatic, respectiv antigene virale, neoplazice sau medicamente, n cea secundar.
Leziunile sunt produse de injuria subletal a podocitelor prin activarea pe cale altern a complementului n spaiul
subpodocitar. Rezult dezorganizarea citoscheletului podocitelor, producie crescut de membran bazal, leziuni
ale barierei de filtrare, mediate de radicali oxidani i de factori de cretere. Deoarece evenimentele se petrec n
spaiul urinar, nu apare proliferare. Proteinuria intens i activarea complementului determin leziuni ale
nefrocitelor.
Elementele histopatologice caracteristice sunt ngroarea membranei bazale glomerulare, expansiunea matricei
mezangiale i atrocitoza (MO), imunofixarea (IgG, C3) de tip granular n peretele anselor capilare (IF) i depozitele
dense extramembranare, formarea de spiculi i ngroarea membranei bazale glomerulare (ME).
Clinic, sindromul nefrotic poate fi sever (proteinurie peste 10g/zi n 30% din cazuri), este asociat cu hematurie (30-
50%), cu HTA (20-40%), dar insuficiena renal este rar la momentul diagnosticului. Complementul seric este
normal; anticorpii anti-PLA2r sunt prezeni n NM idiopatic n 70% din cazuri. n cele secundare, prezena ANA, a
anticorpilor anti-virusuri etc. este util pentru diagnostic.
Evoluia poate fi cu remisiuni spontane, pariale sau complete (30%) i recderi (30%) sau cu persistena sindromului
nefrotic (30%) i uremie dup 10-15 ani.
Complicaiile evenimente trombo-embolice (inclusiv tromboza venelor renale) sau cardio-vasculare i injuria acut
a rinichiului sunt frecvente, n relaie cu intensitatea i persistena proteinuriei. De aceea, necesit tratament
anticoagulant (albumin sub 2,5g/zi) i hipolipemiant.
Evaluarea riscului renal se bazeaz pe determinarea n dinamic (cel puin 6 luni) a proteinuriei i a eRFG: proteinuria
sub 4g/zi i eRFG normal sunt asociate cu un risc renal mic, proteinuria 4-8g/zi i eRFG normal sau aproape normal
cu unul mediu, iar proteinuria peste 8g/zi i eRFG szut sau n scdere cu un risc mare. Riscul renal orienteaz nu
numai prognosticul ci i conduita terapeutic.
n perioada de evaluare, la bolnavii fr manifestri severe ale sindromului nefrotic sau cu risc mic mediu pot fi
utilizai antagontii sistemului renin angiotensin aldosteron (utilitatea efectului lor de reducere a proteinuriei este
limitat n proteinuriile peste 8g/zi).
La bolnavii cu risc mare, administrarea secvenial de corticoizi i ciclofosfamid este de prim linie (60-70%
remisiune, recidive 25%, funcie renal conservat dup 10 ani 92%). Alternative sunt corticoizi +
ciclosporin/tacrolimus sau rituximab, care pot fi utile i n cazul recidivelor sau al non-responsivitii.
NM recidiveaz pe rinichiul transplantat (30-50%), cel mai frecvent n primii 2-3 ani i n cazul grefelor provenind de
la donatori vii. Dei remisiunile spontane sunt frecvente, recidivele pot fi cauza pierderii grefei n pn la 50% din
cazuri. n serii mici de cazuri, rituximab a indus remisiuni.

153
CAZ CLINIC
Ligia Petrescu

Un pacient n vrst de 58 de ani se interneaz Hemograma


pentru edeme ale membrelor inferioare, ale Hb (g/dL) 12,3
scrotului i ale peretelui abdominal. Hematii Normocrome, normocitare
3
Leucocite (/mm ) 8.800
ANAMNEZA 3
Neutrofile (/mm ) 6.100
3
Edemele s-au instalat progresiv n decurs de un Trombocite (/mm ) 384.000
an, perioad n care a observat i urini Inflamaie
spumoase. Nu a consultat medicul. Cu dou VSH (mm/1 ora) 80
PCR (N<8 mg/L) 21
sptmni nainte de internare apare dispnee
Determinri de biochimie (ser)
la efort, se constat edeme i hipertensiune Albumina seric (N 3,8-5,3g/dL) 2,1
arterial i i se recomand internarea. Colesterol total ( N 120-220 mg/dL) 302
Trigliceride (N 50-150 mg/dL) 175
Cu doi ani n urm a avut retenie acut de
Probe coagulare
urin, a fost diagnosticat adenom al prostatei i INR 0,92
a fost operat (rezecie trans-uretral). Evoluia Uree seric (mg/dL) 54
ulterioar a fost fr incidente. La acel moment, Creatinina seric (mg/dL) 1,24
examenul sumar de urin arta proteinurie; Explorri imunologice
C3 (N 0.5-1.2 g/L) 1,81
hematuria lipsea. Nu a fost investigat
C4 (N 0.2- 0.6 g/L) 0,48
suplimentar. Nu tie s fi avut valori mari ale Factor reumatoid (N<30 UI/mL) 30
presiunii arteriale. Este fumtor i afirm Crioglobuline Absente
consum moderat cronic de buturi alcoolice. ANA Negativ
Ac anti-PLAr2 (negativ <14UI/mL) 8UI/mL
Antecedentele herodo-colaterale sunt Ac anti-cardiolipin IgG (N <12 GPL/mL) 1,23
nesemnificative. Ac anti-cardiolipin IgM (N <12 MPL/mL) 2,18
Raport / (N 0,26-1,65) 0,67
SIMPTOMATOLOGIE Anticorpi anti-HCV, anti-HIV* Negativi
La internare, edemele sunt generalizate, Antigen HBs* Negativi
inclusiv scrotalei cartonate. Exist semne de Examen de urin
Volum (mL) 1.800
malnutriie protein-caloric: hipotrofie Densitate 1008
muscular generalizat, scor subiectiv de Proteine 10,5g/24 de ore
evaluare global (SGA) C, dei IMC este Sediment urinar 65 hematii/mm ;
3

31,6kg/m2. hematii dismorfe


3
30 leucocite/mm
PA era 180/100mmHg, AV 76/min, zgomotele 7 cilindri hialini/mm
3

cardiace bine btute, suflu sistolic mitral gradul EKG Aspect normal
II/VI; sufluri sistolice la nivelul ambelor artere RxCP Profil cardiac normal
carotide comune. Diafragme ascensionate
Pulmon fr modificri. Mic
Se constat circulaie colateral (abdomen revrsat pleural costo-
superior, torace inferior) important, de tip diafragmatic drept
Echografie abdominal Rinichi cu dimensiuni cres-
cavo-cav inferior.
cute (14/7 cm), cortical
Ficatul i splina nu erau palpabile, dar exista echogen gradul I, distensie
ascit important. bazinetal bilateral.
Ficat atrofic, contur neregu-
Explorarea paraclinic arat hipoproteinemie lat, structur
cu hiposerinemie sever (2,1g/dL) i hiperechogen,
neomogen.
hipercolesterolemie.
Echografia cardiac Cord fr dilataie sau HVS;
Creatinina era 1,21mg/dL, exista proteinurie funcie sistolic normal;
de domeniu nefrotic (10,5g/24 ore), iar ateromatoza aortic; valve
normale. Fr lichid
sedimentul urinar arta hematurie glomerular pericardic.
i cilindrurie. * Imunocromatografie
Investigaiile imunologice (complement, crioglobuline, factor reumatoid, ANA, anticorpi anti-cardiolipin, raport
/) erau negative, ca i serologia pentru virusuri.

154
DIAGNOSTIC
Sindromul nefrotic (poteinurie 10,5g/zi i hipoalbuminemie 2,1g/dL, edeme) sever este asociat cu sindrom
nefritic (hematurie cu hematii dismorfe, hipertensiune arterial). Funcia renal este aparent normal
(creatinina de 1,2mg/dL este dificil de interpretat n condiiile malnutriiei protein-calorice; eRFG nu poate fi
utilizat, iar clearance-ul creatininei nu a fost determinat direct). La un brbat de 58 ani cu aceast
simptomatologie intr n discuie:
Nefropatia glomerular cu leziuni minime (NGLM) poate fi exclus avnd n vedere raritatea sedimentului de
tip nefritic n NGLM;
Glomeruloscleroza focal i segmentar (cauz frecvent a sindromului nefrotic sever la adult, mai ales c
investigaia imunologic era negativ);
Nefropatia membranoas (prima cauz a sindromului nefrotic la aduli de vrst medie; investigaia
imunologic negativ, inclusiv titrul nemodificat al anticorpilor anti-PLA2r i malnutriia protein-caloric
sugernd o form secundar, eventual neoplazic);
Amiloidoza renal este din ce n ce mai frecvent substratul sindromului nefrotic sever la adult, dar cea de tip
AL este puin probabil n acest caz, n absena vrfului monoclonal i a raportului / nemodificat, ca i cea
de tip AA, neexistnd indicii ale unei boli inflamatorii cronice;
Glomerulonefrita membrano-proliferativ, care se prezint frecvent ca asociere de sindrom nefrotic cu
sindrom nefritic cronic este puin probabil, deoarece are o frecven mic (10-12% din cazurile de sindrom
nefrotic), nu exist hipocomplementemie, cele primitive sunt rare, iar cele secundare (lupic,
crioglobulinemie secundar infeciei cu VHC) pot fi excluse de serologia negativ;
Nefropatia glomerular cu depozite mezangiale de IgA (NIgA) este sugerat de asocierea sindromului nefritic
cronic, mai ales c existau semne ale unei hepatopatii cronice, dar pare puin probabil, avnd n vedere c
sindromul nefrotic sever este rar n NIgA (<10%) i atunci cnd exist, indic mai curnd NGLM.

Biopsia renal a indicat nefropatie membranoas stadiul II-III (Figura 44a). Faptul c titrul anticorpilor anti-
PLA2R era normal poate aduce n discuie i o eventual nefropatie membranoas secundar (30% din cazuri).
Cancerul era o posibilitate, sugerat de asocierea strii precare de nutriie cu circulaia colateral, dar tumora nu
este aparent la explorrile uzuale, iar evaluarea suplimentar nu este recomandat (KDIGO, 2012). Infeciile
(VHB) au fost excluse n baza serologiei negative, ca i bolile auto-imune, iar cauzele medicamentoase, n baza
anamnezei negative. De altfel, nici aspectul histopatologic nu pleda pentru o nefropatie membranoas secundar
(depozitele sunt exclusiv epimembranare, nu exist proliferare mezangial sau endocapilar i lipsete
imunofixarea C1q). Titrul crescut al anticorpilor anti-PLA2r identific corect pacienii cu NM n numai 68% din
cazuri (Dai H et al, 2015)345 i este nc dependent de tehnic, n cazurile dubitabile, precum cel n discuie, fiind
recomandat imunofixarea PLA2r n preparatul bioptic, examinare neefectuat la acest pacient. n consecin,
nefropatia membranoas a fost considerat ca idiopatic.

155
Figura 44a. Nefropatie membranoas. Peretele anselor capilare evident ngroat; proliferare mezangial moderat;
inflamaie interstiial moderat (MO AT ob 40). Depozite granulare cu imunofixare intens (IgG) n peretele capila-
relor glomerulare (IF). Frecvente depozite dense epimembranare, contigue, de tip dome & spikes (sgei). Rare zo-
ne de resorbie a depozitelor. tergerea proceselor pediculate (sgei albe). Relativ frecvente polimorfonucleare
(PMN) aderente n lumenele capilarelor glomerulare (LC) (ME x40.000). Colecia Spitalului Clinic Dr Carol Davila
Dr Eugen Mandache

Circulaia colateral de tip cavo-cav inferior i ascita discordant de mare comparativ cu revrsatul pleural i
absena revrsatului pericardic, la un bolnav cu ficat mic, hiperechogen i malnutriie protein-caloric, ridic
problema unei ciroze cu hipertensiune portal, probabil etanolic n condiiile serologiei negative pentru
virusurile hepatitice. Splina este ns mic, vena port are dimensiuni normale, iar semnele de insuficien
hepatic lipsesc. Mai mult, vena cava inferioar normal la nivelul ficatului, fluxul normal n venele
suprahepatice i absena hepatomegaliei au exclus sindromul Budd-Chiari i hipertensiunea portal post-
sinusoidal.
Avnd n vedere sindromul nefrotic sever, a fost adus n discuie i tromboza venei cave inferioare, riscul de
evenimente trombo-embolice fiind de 3 ori mai mare n sindromul nefrotic atunci cnd albumina seric scade
sub 2,5g/dL i mai ales n cel determinat de nefropatia membranoas. Mai mult, extinderea trombozei la nivelul
ambelor vene renale poate determina proteinurie, eventual sindrom nefrotic sau poate agrava sindromul
nefrotic pre-existent. Circulaia venoas a fost evaluat prin echografie Doppler din cauza riscului mare de
injurie acut a rinichiului dup administrarea de substane de contrast, necesare n cazul angiografiei. Echografia
(dr Dana Elena Nedelcu) a artat tromboz femuro-ilio-cav cu extindere la venele renale i infiltrare
retroperitoneal difuz, probabil consecutiv procesului trombotic vechi (Figura 44b).

Figura 44b. Echografie Doppler. Tromb n vena cav inferioar (stnga). Absena fluxului n vena renal i distensie
bazinetal (dreapta). Colecia Dr Dana Elena Nedelcu

156
Rolul trombozei venei cave i al venei renale n mrirea proteinuriei, prin creterea presiunii venoase, este
dubitabil, deoarece biopsia renal nu a relevat consecine ale presiunii venoase mari (fibroz difuz interstiial,
atrofie tubular discordant cu severitatea sclerozei glomerulare). n schimb, creterea presiunii venoase poate
rspunde de agravarea edemelor i de rezistena lor la tratament.
Diagnostic: Nefropatie membranoas idiopatic stadiul II III cu sindrom nefrotic sever i hipertensiune
arterial secundar. Tromboz venoas profund femuro ilio-cav cu extindere la venele renale. Ateromatoz
aortic. Hepatopatie cronic toxic-etanolic. Malnutriie protein-caloric moderat.

TRATAMENT
S-a optat pentru tratament imunosupresor, cu asocierea de corticoizi i ciclofosfamid pe cale oral, conform
schemei Ponticelli. Dei KDIGO recomand iniierea tratamentului imunosupresor dup stabilirea gradului de
risc dup o perioad de ase luni de tratament cu antagoniti ai SRAA, tratamentul imunosupresor a fost iniiat
imediat dup diagnostic, din cauza severitii sindromului nefrotic i a complicaiilor amenintoare de via
(tromboza extensiv a venei cave inferioare).

A fost iniiat tratament anticoagulant cu heparine cu mas molecular mic (Fraxiparine 5700 U SC de doua
ori/zi), suprapus i urmat de anticoagulante orale (Sintrom 4mg/zi) cu monitorizarea INR.

Hiperhidratarea a fost tratat cu asocierea de diuretice de ans (240mg/zi, IV) i diuretice antialdosteronice
(spironolacton, 100mg/zi, PO). Dei scderea ponderal a fost important (10kg) i presiunea arterial s-a
normalizat, edemele au fost numai parial eliminate, ceea ce subliniaz rolul presiunii venoase crescute n
patogenia lor.

Au mai fost administrate statine (Atorvastatin 20 mg/zi), vitamin D (Vigantoletten 1000 U/zi).

EVOLUIE
La finalul schemei Ponticelli, se constat lipsa de rspuns (proteinurie 12g/zi, albumin seric 2,3g/dL). Edemele
erau mult diminuate, nu au fost nregistrate evenimente tromboembolice, iar funcia renal era stabil. Este luat
n consideraie asocierea ciclosporin corticoizi.

Schema Ponticelli
3 18
2.4 2.3 16
2.5
2.1 14
15.5
2 12
12 10
1.5 10.5
8
0.8 0.9
1 0.74 6
4
0.5
2
0 0
0 3 6
Serum albumina (g/dL) 1/creatinin Proteinurie (g/zi)

Prognosticul, renal i vital, este rezervat.


Diagnostic final: Nefropatie membranoas idiopatic stadiul II III cu sindrom nefrotic sever non-responsiv la
corticoizi i ciclofosfamic. Tromboz venoas profund femuro ilio-cav cu extindere la venele renale.
Ateromatoz aortic. Hepatopatie cronic toxic-etanolic. Malnutriie protein-caloric moderat.

157
DATE GENERALE
Nefropatia membranoas este definit histopatologic prin depozite dense de complexe imune (IgG i fraciuni ale
complementului) pe versantul extern al membranei bazale glomerulare (subepiteliale sau epimembranoase),
tergerea difuz a proceselor pediculate i ngroarea peretelui capilar fr proliferare celular, iar clinic prin
sindrom nefrotic. Este denumit i glomerulonefrit membranoas (Jones DB, 1957 346)a, glomerulonefrit extra-
sau epi-membranoas, dar n condiiile n care leziunile inflamatorii-proliferative lipsesc, termenul de nefropatie
membranoas (NM) pare cel mai adecvat.

Incidena nefropatiei membranoase evaluat prin biopsie renal pare s fie staionar n ultimii 25 de ani n
populaia caucazian, n jur de 8-10 cazuri la un milion locuitori (Briganti EM et al, 2001; Swaminathan S et al,
2006347), n timp ce incidena glomerulosclerozei focale i segmentare tinde s creasc mai ales n populaia
african, astfel nct cele dou afeciuni mpart n prezent primul loc ntre cauzele sindromului nefrotic la adult,
fiecare reprezentnd aproximativ 20% din cazuri. n datele noastre, nefropatia membranoas a fost
diagnosticat n 20% dintre biopsii i a reprezentat principalul substrat al sindromului nefrotic, urmat de
amiloidoza renal. Nefropatia membranoas apare rar sub 25 ani i are frecvena maxim peste 55 ani (Briganti
EM et al, 2001). Este de 2-3 ori mai frecvent la brbai dect la femei.

ETIOPATOGENIE
n 70-80% din cazuri, NM este idiopatic. Cauzele NM secundare variaz n raport cu vrsta i zona geografic.
Infeciile cu virusurile hepatitei B i C (Orientul ndeprtat, Romnia) sau malaria (Africa), bolile autoimune (LES,
poliartrita reumatoid, tiroidita autoimun), cancerele (la cei peste 60 de ani, 10% oculte la momentul
diagnosticului NM Lefaucheur C et al, 2006) 348 i mai rar unele medicamente (anti-inflamatoare non-
steroidiene, captopril, penicilamin, tiopronin, trimetadion, sruri de aur, posibil i anticorpii monoclonali anti-
TNF, etanercept, infliximab, adalimumab) sunt cele mai frecvente cauze ale NM secundare.

Nefropatia membranoas este o podocitopatie produs prin mecanism autoimun tip II (auto-anticorpi dirijai
mpotriva unor antigene aflate pe membrana podocitar) (Glassock RJ, 2010) 349. Leziunile podocitelor rezult
din activarea complementului n spaiul urinar i sunt responsabile de proteinuria nefrotic, iar leziunile tubulo-
interstiiale sunt determinate att de fragmentele active ale complementului ct i de proteinuria masiv.

Antigenul. Heymann W et al (1959)350 au realizat primul model experimental prin imunizarea activ a oarecilor
cu adjuvant Freund i un extract alogen din marginea n perie a nefrocitelor tubului contort proximal. Antigenul
implicat n acest model a fost ulterior identificat ca megalin (Kerjaschki D, Farquhar MG, 1983) 351, care la
oarece, spre deosebite de om, este exprimat att pe marginea n perie ct i pe membrana podocitelor.
Folosind modelul Heymann, Couser WG i Salant DJ (1980)352 au demonstrat c formarea complexelor se
realizeaz in situ i nu n circulaie.

Primul antigen incriminat la om a fost o enzim exprimat pe membrana podocitelor, endopeptidaza neutr
(neutral endopetidase NEP). Mamele cu deficit genetic al acestei enzime dezvolt anticorpi dirijai mpotriva
NEP fetale exprimat de sinciiotrofoblast. Anticorpii materni anti-NEP traverseaz placenta i determin
nefropatie membranoas antenatal la ft (Debiec H et al; 2002) 353.

Recent, anticorpi dirijai mpotriva receptorului fosfolipazei A2 de tip M (PLA2r) au fost evideniai n ser i au
fost co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembranare la 70% dintre bolnavii cu NM idiopatic (Beck LH et al,
2009) 354. i alte enzime podocitare, enolaza (Wakui H et al, 1999) 355, superoxid dismutaza, aldoz-reductaza
(Prunotto M et al, 2010) 356 au fost identificate ca inte ale autoimunitii n NM. Totui, relaii ntre titrul
anticorpilor serici i perioadele de activitate ale NM au fost demonstrate numai pentru anticorpii anti-PLA2r, att
la caucazieni sau africani (Beck LH et al, 2009; Hofstra JM et al, 2012) 357, ct i la asiatici (Qin W et al, 2011) 358.
Mai mult, analiza genomic a relevat c anumite variante ale genelor codificnd HLA-DQA1 i PLA1r sunt

a Ellis (1943) a distins forma clinic nefritic (tip Ellis I) de cea nefrotic (tip Ellis II) a glomerulonefritelor, iar Bell (1946) a
observat ngroarea i vacuolizarea membranei bazale din nefroza adultului. Jones a difereniat leziunile minime (la copil)
de cele lobulare (la copil i adult) i de cele membranoase (la adult) observate n glomerulonefrita cronic prin
colorare cu PAS metenamin argentic la microscopie optic i a utilizat pentru prima dat termenul de glomerulonefrit
membranoas (1957). Mellors i Ortega (1956) au demonstrat natura imun i dispoziia granular a depozitelor prin
imunofluorescen, iar Movat i McGregor (1959) localizarea lor subepitelial prin microscopie electronic.
158
ntlnite semnificativ mai frecvent la pacieni cu NM dect n populaia general, iar homogozigoii pentru aceste
alele au un risc de 78 ori mai mare de a dezvolta NM (Stnescu HC et al, 2011)359. Deci, PLA1r pare a fi antigenul
implicat n patogenia NM idiopatice, iar pentru iniierea afeciunii sunt necesare i modificri ale moleculelor
implicate n prezentarea antigenului (HLA-DQA1). ns, modul de declanare al autoimunitii nu este cunoscut.

Mai recent, au fost identificai anticorpi anti-trombospondin (alt antigen exprimat de podocite), circulani sau
eluai din depozitele extramembranare la 10% dintre pacienii cu nefropatie membranoas idiopatic, care nu
aveau anticorpi anti-PLAR2 circulani (Tomas NM et al, 2014)360.

n formele secundare de NM, au fost evideniai ocazional antigeni tumorali, nucleari sau de origine infecioas
(VHB), plantai la nivelul membranei bazale glomerulare (Markowitz GS et al, 2011).

Figura 45. Formarea depozitelor subepiteliale n nefropatia membranoas. 1) Antigenii sunt exprimai la suprafaa
proceselor pediculate n NM idiopatic sau plantai n NM secundar; 2) Sunt formai auto-anticorpii; 3)
Complexele antigen-anticorp din depozite activeaz complementul n spaiul urinar, rezultnd cantiti sublitice de
complex de atac C5b-C9 ataat membranei podocitului, care explic majoritatea leziunilor din nefropatia
membranoas (5)

Auto-anticorpii circulani sau co-localizai cu PLA2r n depozitele epimembranare sunt predominant din clasa
IgG4 i ntr-o mai mic msur din clasele IgG3 i IgG1. Producerea anticorpilor IgG4 este dependent de
limfocitele Th2 (Masutani T et al, 2004)361. De aceea, NM poate fi privit ca un fenomen de hipersensibilitate de
tip II (mediat prin anticorpi). ns, IgG4 au un rol incomplet neles, deoarece nu leag complementul. De aceea,
se presupune c activarea complementului este realizat fie de micromediul format n spaiul de filtrare de
complexele imune, fie de IgG1 asociate n depozite, formarea i acumularea de IgG4 constituind un fenomen mai
curnd reparator (Stone JH et al, 2012) 362 (Figura 4).

n formele secundare, pot fi implicate i alte clase de imunoglobuline (IgM, IgA), ceea ce este util pentru
diagnostic.

Activarea complementului pe calea MBL n spaiul urinar este responsabil de majoritatea leziunilor din NM.
Deoarece activarea complementului are loc n spaiul urinar i nu n capilarul glomerular, leziunile intereseaz
membrana de filtrare, podocitele i nefrocitele, nu endoteliul, iar inflamaia lipsete (Salant DJ et al, 1980)363.

Modalitatea de activare a complementului n NM nu este elucidat. n leziunile umane predomin IgG4


hipoglicozilate, care nu poate activa direct complementul, iar fragmentele care indic activarea pe calea direct
(C1q i C4) nu sunt demonstrabile n depozitele epimembranare. De aceea, activarea ar avea loc pe calea MBL,
probabil mediat de IgG4 care poate se poate lega de MBL (Ma H et al, 2013)364. Podocitele exprim factori
inhibitori ai activrii cii alterne - proteina reglatoare a complementului CR1, factorul de accelerare a degradrii
complementului DAF i factorul H care le protejeaz de activarea necontrolat a cii alterne. Deficitul acestor

159
factori, indus de anticorpi specifici sau de complexele imune, este important pentru producerea NM
(Cunningham PN, Quigg RJ, 2010) 365.

Activarea complementului n condiiile disfunciei proteinelor reglatorii permite inseria n membrana


podocitului a complexului de atac C5b-C9. C5b-C9 este apoi internalizat i ulterior excretat n urin. Dei
complexul de atac poate perfora membrana podocitelor, cantitile sublitice activeaz mai multe ci de
semnalizare intracelular (Figura 46).

Figura 46. Consecine ale activrii complementului (C5b-9) n spaiul urinar (CD2AP proteina asociat CD2; PGDF
factor de cretere derivat din trombocite; ROS specii reactive ale oxigenului; SPARK - Secreted Protein Acidic and
Rich in Cysteine; TGF- factor de cretere transformare)

Astfel, podocitul stimulat supraexprim NADPH oxidaz - genernd specii reactive de oxigen (ROS) - i
metaloproteinaze, care lezeaz membrana bazal glomerular subjacent. Deasemenea, citoscheletul este
modificat prin disocierea actinei de CD2AP i de nefrin, ceea ce determin modificarea formei podocitului
(tergerea proceselor pediculate) i alterarea diafragmei de filtrare. Toate aceste procese contribuie la apariia
proteinuriei (Figura 46) (Nangaku M et al, 2005) 366.

n acelai timp, C5b-C9 poate stimula podocitul s produc componeni ai membranei bazale glomerulare
(laminin, colagen de tip IV i I) - att prin efect direct asupra nucleului ct i mediat de creterea sintezei de
TGF- - ceea ce explic neoformarea de membran bazal i formarea spiculilor (Nangaku M et al, 2005).

Detaarea, apoptoza i inhibiia proliferrii podocitelor sunt favorizate de C5b-C9, fie prin aciune direct, fie
mediat de creterea TGF-, PDGF i SPARK. Detaarea podocitelor este adiional facilitat de modificrile
citoscheletului i de alterarea membranei bazale. n plus, contactul cu membrana bazal este necesar produciei
podocitare de VEGF. Reducerea produciei de VEGF modific permeabilitatea barierei de filtrare, favorizeaz
proteinuria i poate iniia glomeruloscleroza (Nangaku M et al, 2005; Morita M et al, 2015)367.

Celulele epiteliale tubulare sunt deasemenea lezate de complement. Cantitile sublitice de C5b-C9 - produse
local din fraciile filtrate odat cu proteinuria sau generate la nivelul membranei de filtrare pot modifica
fenotipul celulelor epiteliale tubulare i stimula producerea de citokine pro-inflamatorii i pro-fibrozante. Efectul
este amplificat de proteinuria masiv (Brown KM et al, 2007) 368.

HISTOPATOLOGIE
Microscopie optic. Elementele caracteristice NM sunt ngroarea membranei bazale glomerulare i formarea
de spiculi. Acestea pot fi ns inaparente la coloraia HE n stadiile iniiale, cnd sunt necesare coloraii speciale
(PAS sau Jones). Depozitele sunt fucsinofile i pot fi evideniate prin coloraia tricrom. Glomerulii sunt
normocelulari, iar ansele capilare au lumenul permeabil (proliferarea mezangial sau endocapilar este
sugestiv pentru NM secundare). Poate exista expansiune mezangial, dar proliferarea mezangial sugereaz
nefropatia membranoas secundar (Figura 44a, Figura 47).

Celulele epiteliale tubulare proximale conin picturi de resorbie, proteine i lipide atrocitoz - i pot avea
diferite grade de degenerescen, modificri care sunt proporionale cu intensitatea proteinuriei.

160
Figura 47. Schema leziunilor din nefropatia membranoas. Explicaii n text.

n stadiile avansate, pot fi observate glomeruloscleroz focal i segmentar, zone de atrofie tubular i fibroz
interstiial. Ca i n alte glomerulopatii, ntinderea atrofiei tubulare i a fibrozei interstiiale are semnificaie
prognostic.

Imunofluorescen. Depozitele sunt granulare, dispuse difuz de-a lungul pereilor capilarelor. Conin
predominant IgG (IgG4) i C3. Evidenierea PLA2r este un argument pentru NM idiopatic. n stadii avansate, din
cauza resorbiei, depozitele devin mai rare, mai neuniforme i mai puin intense. Dei pot exista IgM i IgA,
preponderena lor sugereaz NM secundar, mai ales cnd depozitele sunt i mezangiale. Depozitele pe membrana
bazal a tubilor sunt rare n NM idiopatic (Figura 44, Figura 47).

Microscopie electronic. Caracteristice sunt depozitele subepiteliale, neoformarea membranei bazale


glomerulare (cu ngroare i apariia de spiculi) i tergerea proceselor pediculate (Figura 44, Figura 47).

Pentru nelegerea patogeniei NM a fost util descrierea modificrilor stadiale (Ehrenreich T, Churg J, 1968 369):
iniial exist relativ puine depozite subepiteliale mici care indenteaz membrana bazal glomerular dar nu
exist spiculi iar procesele pediculate adiacente sunt tumefiate (stadiul 1), pentru ca n stadiul 2 depozitele s
fie generalizate i separate prin spiculi, iar procesele pediculate sunt terse. n stadiul 3 depozitele sunt
acoperite de n ntregime de membrana neoformat, iar n stadiul 4 sunt integral nglobate n membrana bazal
neuniform ngroat. n stadiul 3 i mai ales n stadiul 4, depozitele devin din ce n ce mai puin dense, sugernd
resorbie, astfel nct n stadiul 4 pot disprea, ceea ce poate face dificil diagnosticul. Nu exist relaii ntre
stadiile electronmicroscopice i intensitatea proteinuriei, funcia renal sau prognostic (Markowitz GS et al,
2011).

SIMPTOMATOLOGIE
Sindromul nefrotic este modalitatea comun de prezentare. Deoarece lezarea barierei de filtrare presupune
acumularea de depozite, proces care este lent, edemele se instaleaz progresiv i debutul afeciunii este greu de
precizat. Edemele sunt frecvente (75%), dar hidrotoraxul i ascita sunt rare, ca i hipertensiunea arterial (20-
40% din cazuri) sau insuficiena renal (5-20%). Deoarece sindromul nefrotic este deobicei intens,
hipoalbuminemia, hiperlipemia, hipercolesterolemia sunt marcate, iar complicaiile trombotice pot fi prezente
chiar la momentul diagnosticului.

Proteinuria este de ordin nefrotic la 75% dintre pacieni i poate depi 10g/zi ntr-o treime din cazuri. ns,
pn la un sfert dintre pacieni pot avea proteinurie sub 3,5g/24 ore, dar vor dezvolta proteinurie nefrotic n
urmtorii 1-2 ani. Poate exista i glicozurie n absena hiperglicemiei, prin leziune tubular consecutiv
proteinuriei.

161
Examenul sedimentului urinar poate releva hematurie microscopic la 30-50% dintre pacieni, dar cilindrii
hematici lipsesc (prezena lor sugereaz alt diagnostic). Corpii grsoi i incluziunile lipidice sunt caracteristice,
dar cilindrii granuloi sunt mai frecveni.

Beta2 microglobulina urinar crete proporional cu intensitatea leziunilor tubulare. De aceea, a fost propus
ca indicator al riscului de progresie a declinului funcional renal n NM i pentru orientarea terapiei (Braten AJW
et al, 2005; du Buf-Vereijken BW et al, 2005, 2006) 370 371 372. Astfel, creterea beta2 microglobulinei urinare peste
0,1mcg/min (peste 0,1mcg/10mmol creatinin) prezice cu o acuratee satisfctoare clinic riscul de progresie
(van den Brand JA et al, 2011) 373, dar problemele legate de dozarea n urin a beta2 microglobulinei limiteaz
utilitatea clinic a acestui test.

Complementul seric este nemodificat n NM idiopatic, iar celelalte determinri serologice (anticorpi anti-ADN,
factor reumatoid, anticorpi anti-VHB, VHC) sunt negative, fiind ns utile pentru identificarea formelor
secundare. Evidenierea anticorpilor anti-PLA2r circulani susine diagnosticul de NM idiopatic i este n curs
de a intra n practica curent (Obrisca B et al, 2015)374.

Dimensiunile rinichilor pot fi variabile la momentul diagnosticului, dar evaluarea lor este important pentru
prognostic i pentru deciziile terapeutice (dimensiunile reduse sub 8cm contraindic tratamentul imunosupresor).

DIAGNOSTIC POZITIV
Sindrom nefrotic moderat intens, edeme (75%) + HTA i hematurie microscopic n pn la 50% din cazuri, fr
insuficien renal (80-90%) la prezentare i complement seric normal. Biopsia renal este obligatorie. Anticorpii anti-
PLA2r pot indica natura idiopatic a nefropatiei membranoase.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Trebuie excluse n primul rnd afeciunile care determin sindrom nefrotic (vezi Sindromul nefrotic). Dei
elementele clinice pot fi utile, deobicei diagnosticul se stabilete prin biopsie renal.

Dac se constat leziunea membranoas la biopsie, trebuie excluse cauzele secundare, deoarece diagnosticul de
nefropatie membranoas idiopatic este nc unul de excludere, iar nefropatiile secundare pot beneficia de
tratament specific.

O serie de elemente histopatologice pot sugera natura secundar a nefropatiei membranoase. La microscopia
optic, intensitatea mare a proliferrii mezangiale (peste 8 celule ntr-un glomerul) poate indica un neoplasm drept
cauz a nefropatiei, mai ales dac anticorpii predominani sunt de tip IgG1 sau IgG2 i nu de tip IgG4. Asemntor,
complexele imune sunt numai arareori mezangiale sau ataate membranei bazale a tubilor n formele primitive, dar
sunt des observate n cele secundare. Microscopia electronic poate decela depozite n mezangiu sau subepitelial n
formele secundare, nu exclusiv subepitelial sau intramembranar cum se ntmpl n formele primare. Mai mult,
structurile tubulo-reticulare n podocite sugereaz LES sau nefropatia asociat infeciei cu HIV.

Manifestrile clinice i testele serologice permit evidenierea formelor secundare. Sunt indicate minimal:
determinarea complementului seric care este normal n nefropatia membranoas idiopatic, dar scade n cele
secundare (din LED, infecie cu virusul hepatitei B), teste pentru evidenierea infeciei cu virusul hepatitei B
i determinarea anticorpilor anti-ADN dublu catenar (LED). Prezena anticorpilor anti-PLA2r este
deasemenea un argument pentru nefropatia membranoas idiopatic.

Persoanele peste 60 de ani au o frecven mai mare a asocierii nefropatiei membranoase cu neoplaziile. De obicei
cancerul este evident clinic la instalarea sindromului nefrotic. De aceea, dac investigaiile uzuale nu l
evideniaz, evaluarea extensiv nu este indicat de rutin. Totui, trebuie pstrat un grad de suspiciune pentru
c n a zecea parte din cazuri sindromul nefrotic precede cu civa ani neoplazia.

Diagnosticul diferenial al nefropatiei membranoase idiopatice se bazeaz pe biopsia renal pentru a exclude alte
glomerulopatii care pot evolua cu nefrotic. Pentru excluderea nefropatiei membranoase secundare pot fi necesare i
alte investigaii (serologie pentru virusuri hepatitice sau boli sistemice, investigaii imagistice uzuale pentru eliminarea
unei neoplazii).

162
EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC
Istoria natural a nefropatiei membranoase idiopatice este caracterizat de remisiuni spontane totale (20-
30%) sau pariale (20-30%) - i de recderi ale sindromului nefrotic (15-20%). Numai o parte a bolnavilor are
sindrom nefrotic persistent (40-50%), iar dintre acetia necesit tratament substitutiv renal dup 5 ani 14%,
dup 10 ani 35% i 41% dup 15 ani. Deoarece proporia celor care au remisiuni este mare (aproape dou
treimi), iar proporia celor care vor necesita tratament substitutiv renal este mic (o treime), avnd n vedere i
efectele adverse, tratamentului cu imunosupresoare i corticoizi nu este indicat tuturor bolnavilor. De aceea,
stratificarea n funcie de risc este fundamental nu numai pentru evaluarea prognosticului ci i pentru stabilirea
conduitei terapeutice (KDIGO, 2012)375.

Vrsta, sexul (vrstnicii i brbaii au prognostic mai rezervat), severitatea proteinuriei i a alterrii funciei
renale, afectarea tubulo-interstiial (demonstrat prin excreia urinar de 2-microglobulin sau de IgG sau
histopatologic) sunt principalii factori care permit stratificarea bolnavilor n funcie de riscul renal. Dintre
acetia au fost reinui ca independeni i ulterior validai proteinuria i filtratul glomerular la momentul
diagnosticului i variaia lor pentru o perioad de 6 luni (KDIGO, 2012) (Tabelul XXIV).

i remisiunile pot influena prognosticul. Remisiunea total este definit prin scderea proteinuriei sub
300mg/zi (300mg proteine/g creatinin), creatinin seric i albumin seric normale la dou determinri la
interval de 1 sptmn. Remisiunea parial este definit prin reducerea proteinuriei sub 3,5g/zi (3.500mg
proteine/g creatinin) i o reducere cu cel puin 50% fa de proteinuria maxim nregistrat, n condiiile
ameliorrii sau normalizrii creatininei i albuminei serice.

Tabelul XXIV. Stratificarea n funcie de riscul renal a bolnavilor cu nefropatie membranoas idiopatic

Risc renal Proteinurie* eFRG*

Risc sczut (<10%) <4g/zi Normal


Risc mediu (50%) 4-8g/zi Normal sau aproape normal
Risc mare (75%) >8g/zi Iniial sczut sau n scdere
Riscul de a necesita tratament substitutiv renal n urmtorii 5 ani
* Pentru ncadrarea n clasa de risc, parametrii trebuie monitorizai
timp de 6-12 luni

Remisiunile spontane apar n medie dup 12 luni, dar pot fi i tardive (18-24 luni) (KDIGO, 2012). Remisiunile
par a fi prezise de reducerea proteinuriei cu 50% n primul an de observaie i pot apare chiar la 25% dintre
bolnavii cu proteinurie mai mare de 8g/zi sau cu funcie renal deficitar (Waldman M, Austin III HA, 2012376).
Prognosticul este influenat net favorabil att de remisiunile spontane chiar pariale (risc nul de iniiere a dializei
i de 2% pentru deces; Polanco N et al, 2011377) ct i de cele induse de tratament (risc nul de iniiere a dializei n
remisiunea complet, 10% n cea parial i 50% n absena remisiunii) (KDIGO, 2012).

Recderile apar n proporii asemntoare (25-30%) la cei care au remisiuni spontane sau induse prin
tratament, cele mai multe n primii 5 ani.

Rezistena la tratament este ntlnit la 20-30% dintre bolnavi, indiferent de schema terapeutic folosit
(KIGO, 2012).

Complicaiile sunt, n general, dependente de severitatea sindromului nefrotic (vezi Sindromul nefrotic).
Injuria renal acut poate fi determinat de hipovolemie, dar intr n discuie i leziunile induse de proteinuria
intens, tromboza venelor renale, nefrita interstiial alergic indus de medicamente (diuretice) sau
suprapunerea unui alt tip de glomerulopatie (prin ANCA sau anticorpi anti-MGB).

Riscul cumulativ al trombozelor i emboliilor este important (11-50%), pare proporional cu proteinuria
(peste 10g/zi) i cu reducerea albuminemiei (sub 2g/dL), la fel hiperlipemia i complicaiile cardio-vasculare.

TRATAMENT
TRATAMENTUL CONSERVATOR

163
Msurile generale sunt indicate n toate cazurile (vezi Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA, Tabelul
XII, Figura 28).

Antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron au avantajul de a permite simultan controlul


presiunii arteriale i al proteinuriei. Au fost introdui n tratamentul nefropatiei membranoase n baza studiilor
controlate care le-au dovedit utilitatea n reducerea progresiei Bolii cronice de rinichi i a nefropatiei diabetice.
ns, par a fi mai eficieni n cazul proteinuriilor nefrotice din glomeruloscleroza secundar dect n cazul
sindromului nefrotic din nefropatia membranoas. Deoarece reducerea proteinuriei pe care o induc este de
aproximativ 30%, este puin probabil c antagonitii sistemului renin angiotensin aldosteron pot induce n
monoterapie remisiuni atunci cnd proteinuria este peste 5-8g/zi. Efectul tratamentului de reducere a
proteinuriei este evident dup 2 luni. Mai recent, studii observaionale sugereaz c administrarea de rutin a
antagoniilor sistemului renin angiotensin aldosteron contribuie la creterea frecvenei remisiunilor sponane
n nefropatia membranoas idiopatic (McQuarrie EP et al, 2012378). De aceea, par a fi utili la bolnavii cu risc mic-
mediu, fr manifestri severe ale sindromului nefrotic, n perioada de evaluare a riscului (du Buf-Vereijken PWG
et al, 2005; 379 Fervenza FC et al, 2008380; Waldman M, Austin III HA, 2012; KDIGO, 2012).

Obiectivele tratamentului sunt reducerea presiunii arteriale sub 125/75mmHg (140/80mmHg la cei peste 70
ani) i ale proteinuriei sub 0,5g/zi (Fervenza FC et al, 2008; KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012). Dac
presiunea arterial nu este controlat, pot fi ncercate asocieri ntre inhibitori ai enzimei de conversie a
angiotensinei i blocani ai receptorilor angiotensinei i sunt adugate diuretice sau antihipertensive din alte
clase.

Diureticele pot fi indicate att pentru edemul nefrotic (vezi i Sindromul nefrotic) ct i pentru controlul
presiunii arteriale.

Statinele trebuie administrate att pentru efectele hipolipemiante ct i pentru cele pleiotrope.

Tratamentul anticoagulant curativ (heparin, ulterior anticoagulante orale) este indicat atunci cnd exist
complicaii trombo-embolice. Din cauza riscului mare al tratamentului anticoagulant i n absena studiilor
controlate, profilaxia pare indicat numai n sindroamele nefrotice severe (albumin seric sub 2-2,5g/dL,
proteinurie peste 10g/dL) n care exist i ali factori de risc pentru tromboembolism (antecedente de
tromboembolism, imobilizare, obezitate morbid, insuficien cardiac clasa III-IV, chirurgie abdominal,
ginecologic sau ortopedic). Iniial se administreaz heparin i ulterior anticoagulante orale pn dup 3 luni
de la normalizarea proteinuriei (Glassock RJ, 2007; KDIGO, 2012; Ismail G et al, 2014).

TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR
Corticoizii i ciclofosfamida (clorambucil). Asocierea de corticoizi cu ciclofosfamid sau clorambucil este
superioar monoterapiei cu oricare dintre ele, iar administrarea ciclic corticoizi citotoxice timp de 6 luni
permite limitarea efectelor adverse ale ambelor componente. Astfel, dup 10 ani, 92% dintre cei tratai cu
asocierea de clorambucil cu corticozi i numai 60% din lotul de control aveau funcie renal normal, iar
remisiunile au fost mai frecvente la cei tratai 61% (40% complete) fa de 33% (5% complete) (Ponticelli C et al,
1989; 1995381 382). Ulterior, ciclofosfamida a fost preferat clorambucilului din cauza toleranei superioare.
Schema ciclic de tratament are cea mai mare fundamentare n studii, inclusiv de lung durat. De aceea, este
recomandat de prim indicaie n tratamentul imunosupresor (KDIGO, 2012) (Tabelul XXV).

Dezavantajele acestei scheme in mai ales de efectele adverse ale ciclofosfamidei: alopecie, disfuncie gonadic cu
posibilitate de sterilitate, cistit hemoragic, neoplazii (hematologice sau ale tractului urinar la doze cumulative
mai mari de 36g; Philibert D, Cattran D, 2006 383) i hepatit toxic, dar i de creterea riscului infeciilor
comensuale sau reactivarea hepatitei virale. De aceea, trebuie evitat n caz de leucopenie (sub 4.000
lecucocite/mm3), infecii netratate (tuberculoz, hepatit viral B sau C, infecii fungice, HIV), neoplazii i atunci
cnd creatinina seric este mai mare de 3,5mg/dL. Dozele trebuie ajustate n funcie de vrst (KDIGO, 2012;
Waldman M, Austin III HA, 2012) (Tabelul XXV).

Corticoizi i micofenolat mofetil (azatioprin). Asocierea micofenolat - corticoizi induce mai puine remisiuni
i este urmat de mai multe recderi dup ntreruperea tratamentului dect cea corticoizi - ciclofosfamid

164
(Waldman M, Austin III HA, 2012; KDIGO, 2012). Nu pare indicat ca tratament de prim intenie n nefropatia
membranoas idiopatic, dar poate avea oarecare utilitate n tratamentul bolnavilor non-responsivi la alte
scheme sau cu risc mare (Braten AJ et al, 2007384). Rezultatele schemelor care includ azatioprin au fost
nemulumitoare (KDIGO, 2012) (Tabelul XXV).

Tabelul XXV. Mijloace de tratament n Nefropatia membranoas idiopatic

Msuri generale Vezi Tabelul XII


Controlul PA <125/75mmHg Inhibitori ai enzimei de conversie i/sau blocani ai receptorilor
(<140/80mmHg la cei peste 70 ani) angiotensinei
Controlul proteinuriei <0,5/24 ore (sau Diuretice (de ans, antialdosteronice, tiazidice)
sub 3,5g/zi i 50% reducere fa de Alte antihipertensive (calciumblocani, betablocani)
valoarea iniial)
Controlul edemului nefrotic
Controlul hiperlipemiei Statine
- colesterol total <200mg/dL
- trigliceride serice <150mg/dL
Controlul complicaiilor trombo- Anticoagulante: complicaii trombo-embolice sau sindrom nefrotic sever
embolice (albumin seric sub 2-2,5g/dL, proteinurie peste 10g/dL) i ali factori de
risc pentru trombo-embolism (antecedente de tromboembolism,
imobilizare, obezitate morbid, insuficien cardiac clasa III-IV, chirurgie
abdominal, ginecologic sau ortopedic)
Tratament imunosupresor de linia Corticoizi + ciclofosfamid (clorambucil) Ponticelli (1989)
nti* Metilprednisolon IV 1g/zi, 3 zile, PO 0,4g/zi 27 zile, n lunile 1, 3, 5
Ciclofosfamid 2mg/kg zi (sau clorambucil 0,15-0,20mg/kg zi) 30 zile, n
lunile 2, 4, 6)
Tratament imunosupresor de linia a Corticoizi + inhibitori ai calcineurinei
doua* Ciclosporin PO 3,5-5mg/kg zi n 2 prize la 12 ore (iniial doza minim, apoi
cretere progresiv) asociat cu prednison PO 0,15mg/kg zi, timp de 6 luni
(continuat timp de 6 luni cu doze reduse de ciclosporin 1,5mg/kg zi) n
asociere cu prednison 0,15mg/kg zi Cattran (2001)*
Tacrolimus PO 0,050,075 mg/kg zi (nivel nainte de doz 5-9ng/mL) n dou
doze la 12 ore timp de 6-12 luni, fr asociere cu prednison Praga (2007)
sau
Tacrolimus PO 0,1 mg/kg zi n dou prize la 12 ore intind un nivel bazal de
5-10ng/mL timp de 6 luni apoi cu doze sczute pentru a atinge un nivel
bazal de 2-5ng/mL timp de alte 9 luni, n asociere cu prednison PO 1mg/kg
zi 4 sptmni, sczut apoi progresiv 8 luni Chen (2010)
Rituximab IV 375mg/priz odat pe sptmn, 4 sptmni la rnd, repetat
dup 6 luni - Fervenza (2010)
ACTH sintetic (tetracosactid) IM 1mg de dou ori pe sptmn, 1 an
Ponticelli (2006)
Micofenolat mofetil 1g de dou ori pe zi, 9-12 luni, asociat cu
metilprednisolon 1g/zi trei zile n lunile 1, 3 i 5 i cu prednison PO 0,5mg
timp de 6 luni, cu scdere progresiv cu 5mg/sptmn Braten (2007)
* Este contraindicat dac creatinina seric este mai mare de 3,5mg/dL (ce excepia reducerii rapide n interval de 1-2
luni) i dac rinichii au un diametru longitudinal mai mic de 8cm

Corticoizii i inhibitorii de calcineurin (ciclosporin i tracrolimus). Ciclosporina poate reduce proteinuria


prin mai multe mecanisme: efect imunosupresor, efect vasodinamic (vasoconstriie arteriol aferent) i prin
stabilizarea citoscheletului podocitar (stabilizarea sinaptopodinei sau inactivarea altor ci de semnalizare
intrapodocitar; Faul C et al, 2008 385). n studii controlate, asocierea de ciclosporin (sau de tacrolimus) cu doze
mici de predison administrat timp de 6 luni a indus remisiuni n jur de 80% din cazuri, dar recderile au fost
frecvente n primele 6 luni de la ntreruperea tatamentului (13-50%) (Cattran DC et al, 2001386; Praga M et al387
2007; Chen M et al, 2010388). Rspunsul la tratament, reflectat prin reducerea proteinuriei, apare n primele 6
luni. Dac durata tratamentului cu doze reduse de inhibitori de calcineurin a fost prelungit la 1-2 ani la
bolnavii responsivi, rata remisiunilor complete a crescut n timp, de la 50% la 6 luni, la 80% la 18 luni (Naumovic
R et al, 2011 389). De aceea, strategia potrivit pare a fi de a ncepe tratamentul cu inhibitori de calcineurin
crescnd progresiv dozele pn la atingerea nivelelor plasmatice terapeutice, meninndu-le apoi 6 luni. Dac
proteinuria se reduce cu 30-50%, bolnavul este considerat responsiv i tratamentul cu inhibitori de calcineurin

165
poate fi continuat cu doze reduse 12 luni (Tabelul XXV). n lipsa rspunsului, poate fi folosit asocierea de
ciclofosfamid cu corticoizi.

Asocierea corticoizi inhibitori de calcineurin pare a fi eficient i la bolnavii care nu au rspuns la


ciclofosfamid corticoizi (Naumovic R et al, 2011).

Totui, efectul pe termen lung al tratamentului cu inhibitori de calcineurin nu este nc evaluat, iar problema
efectelor adverse exist i n cazul acestei scheme. Inhibitorii de calcineurin sunt nefrotoxici, hepatotoxici i pot
induce/agrava hipertensiunea arterial i favoriza infeciile. De aceea, nu sunt indicai la pacieni cu funcie
renal redus, la care poate fi folosit schema cu ciclofosfamid. n plus, ciclosporina poate determina hipertrofie
gingival i hipecolesterolemie.

Rituximab, anticorp monoclonal himeric care produce depleia limfocitelor B, utilizat n monoterapie n cteva
studii prospective observaionale cu numr mic de participani, a indus remisiuni ntre 60-80% din cazuri la 24
luni, cu o rat aparent mic de recderi (10-13%) i a redus nivelul anticorpilor anti-PLA2r (Fervenza FC et al,
2010390; Cravedi P et al, 2011391). Tratamentul a fost bine tolerat i aparent nu exist riscul nefrotoxicitii sau al
hipertensiunii arteriale. Exist ns riscul reaciilor acute severe la administrare, mergnd de la frisoane i
bronhospasm pn la sindrom Stevens-Johnson, iar efectele pe termen lung asupra rinichiului nu sunt cunoscute.
Dei pare promitor, din cauza experienei reduse, rituximabul nu poate fi recomandat n prezent ca tratament
de prim linie, dar poate fi ncercat n cazurile de rezisten la celelalte terapii (KDIGO, 2012) (Tabelul XXV).

ACTH sintetic (tetracosactid) stimuleaz producia endogen de corticoizi i a fost folosit n tratamentul unor
afeciuni cu mecanism imunologic. Plecnd de la observaia c a redus proteinuria atunci cnd a fost administrat
n nefropatia membranoas idiopatic, tetracosactid a fost evaluat ntr-un studiu randomizat n comparaie cu
asocierea ciclofosfamid corticoizi, cu rezultate bune: peste 87% remisiuni la 21 luni n lotul tratat cu ACTH,
fa de 73% n braul de control (Berg AL et al, 1999392; Ponticelli C et al, 2006393). ns, cnd tetracosactidul a
fost administrat n cazul nefropatiei membranoase cu risc mare de progresie, rezultatele nu au mai fost la fel de
bune (44% remisiuni, 43% recderi) (Hofstra J et al, 2011394). Deoarece corticoterapia n monoterapie nu este
eficient n nefropatia membranoas idiopatic, efectul bun al ACTH nu pare determinat exclusiv de creterea
cortizonului endogen, ci i de stimularea receptorilor pentru ACTH exprimai de podocite (Tabelul XXV).

STRATEGIA TRATAMENTULUI
Dup confirmarea diagnosticului de nefropatie membranoas idiopatic prin biopsie renal i excluderea
cauzelor secundare, este necesar evaluarea clasei de risc renal prin urmrirea evoluiei proteinuriei i a
creatininei serice timp de 6-12 luni, pacientul beneficiind n acest timp de msurile generale de tratament
(Tabelul XII, Tabelul XXV, Figura 48).
Pacienii cu risc sczut de progresie vor continua tratamentul general bazat pe antagoniti ai sistemului
renin aldosteron i vor fi monitorizai lunar timp de 3 luni. Dac la 3 luni apare remisiunea sau proteinuria are
tendin la scdere, tratamentul va fi continuat, cu monitorizare la 3 luni cel puin un an i apoi anual timp de 5
ani. Dac dup 3 luni de tratament general bolnavii nu rspund (i proteinuria nu are tendin la scdere) sau i
schimb clasa de risc, o evoluie favorabil ulterioar este puin probabil i devine recomandat iniierea
tratamentului cu imunosupresor, ns numai dac creatinina este mai mic de 3,5mg/dL (eRFG sub 30mL/min)
i rinichii au dimensiuni mai mari de 8cm (KDIGO, 2012).

Pacienii cu risc mediu i mare, ca i aceia care au manifestri severe ale sindromului nefrotic au indicaii de
tratament imunosupresor. Tratamentul va fi iniiat de regul cu corticoizi i ciclofosfamid, dar n funcie de
situaia clinic poate fi indicat i asocierea corticoizi cu ciclosporin (de exemplu, riscul redus de inducere a
fertilitii face mai indicat schema cu ciclosporin dac funcia renal este normal la un pacient tnr, n timp
ce funcia renal moderat alterat favorizeaz schema cu ciclofosfamid) (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III
HA, 2012).

Monitorizarea va fi lunar n primele 3-6 luni i vor fi urmrite i eventualele efecte secundare. Rezultatele vor fi
evaluate la 6 i 12 luni. Dac s-a obinut remisiune folosind schema cu ciclofosfamid, tratamentul este oprit i se
continu monitorizarea la 3 luni n primul an, apoi la 6 luni n urmtorii 5 ani.

166
Figura 48. Abordarea pacienilor cu nefropatie membranoas idiopatic (detaliile schemelor de tratament sunt
prezentate n Tabelul XXVI). *Monitorizarea i evaluarea trebuie s includ i efectele adverse ale terapiei care pot
orienta decizia terapeutic (CsA ciclosporina A)

167
Cel puin prima recdere va fi tratat cu aceiai schem, iar dac se repet, dac tratamentul induce efecte
adverse sau este depit doza cumulativ de 36g de ciclofosfamid intr n discuie trecerea la schema cu
ciclosporin. n cazul schemei cu ciclosporin, remisiunea la 6 luni impune continuarea tratamentului nc 6-24
de luni cu doze reduse de ciclosporin i de corticoizi (deoarece recderile sunt frecvente cu aceast schem),
monitoriznd atent funcia renal. Cel puin prima recdere va fi tratat cu aceiai schem, n timp ce repetarea
sau apariia efectelor adverse ale ciclosporinei (degradarea funciei renale) indic trecerea la schema cu
ciclofosfamid (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012).

Schemele alternative cu rituximab sau micofenolat pot fi ncercate n cazul eecului celor cu ciclofosfamid i
ciclosporin sau atunci cnd acestea nu sunt tolerate (KDIGO, 2012; Waldman M, Austin III HA, 2012).

Pacienii vrstnici au o toleran mai mic la imunospresie. Dozele de metilprednisolon i de ciclofosfamd vor
fi njumtite, iar ciclosporina nu va fi folosit dac filtratul glomerular este mai mic de 60mL/min, nedepind
doza de 3mg/kg zi.

Pacienii cu afectare important a funciei renale (creatinin seric peste 3,5mg/dL, eRFG sub 30mL/min i
rinichi sub 8cm) beneficiaz numai de tratamentul general, adaptat deficitului funcional renal. Sindromul
nefrotic intens amenintor de via poate impune n mod excepional nefrectomie farmacologic - doze mari
de antagoniti ai sistemului renin angiotensin aldosteron i dializ embolizare a arterelor renale sau
nefrectomie propriu-zis.

Pacienii cu degradare rapid a funciei renale. Reducerea funciei renale este relativ lent progresiv n
nefropatia membranoas idiopatic, ntins pe ani de zile. Dac funcia renal se degradeaz rapid (zile -
sptmni - luni) trebuie investigat i tratat cauza (hipovolemie, injurie acut a rinichiului ischemic sau prin
proteinurie masiv, toxicitate a medicaiei, asociere vasculit ANCA(+), nefrit interstiial acut alergic,
tromboz de ven renal).

TRATAMENTUL NEFROPATIEI MEMBRANOASE SECUNDARE


Se adreseaz bolii cauzale.

TRANSPLANTUL RENAL
Aproximativ 30-50% dintre pacienii cu NM au recidive dup transplantul renal, cele mai multe n primii 2-3 ani
dup transplantare i mai ales la cei cu grefe provenind de la donatori vii. Recidivele constau cel mai frecvent n
sindrom nefrotic. Ca i n cazul bolii primare, remisiunile spontane sunt frecvente. n serii mici de cazuri,
rituximab a indus remisiuni. Pierderea grefei din cauza recidivei poate apare n 50% din cazuri, dar poate fi
atribuit i rejerului cronic (Ponticelli C, Glaaaock RJ, 2010395; Kennedy C et al, 2013)396.

168
GLOMERULONEFRITELE MEMBRANO-PROLIFERATIVE
Gabriel Mircescu, Eugen Mandache

Glomerulonefritele membrano-proliferative (GNMP) au o frecven mic i n scdere n rile dezvoltate.


Afecteaz mai ales copiii sub 14 ani i persoanele peste 60 de ani. Sunt substratul sindromului nefrotic n
aproximativ 10% din cazuri.
Etiopatogenia GNMP are dou stadii: mai nti sunt lezate versantul intern al capilarului glomerular i mezangiul
prin diverse mecanisme, iar n al doilea, proliferarea celular i fenomenele reparatorii determin ngroarea i
dedublarea membranei bazale glomerulare i expansiunea mezangial. Odat cu progresele n nelegerea
etiopatogeniei, formele idiopatice au devenit rare. n funcie de mecanismele injuriei iniiale, cele secundare pot fi
determinate de:
- complexe imune, cnd exist depozite de imunoglobuline i de complement, ntlnite n infecii virale (VHC,
VHB) sau bacteriene (endocardit, colecii viscerale, unt ventriculo-atrial infectat), n boli autoimune (LES,
sindrom Sjgren, poliartrit reumatoid)
- gamapatii monoclonale, cnd exist numai depozite de imunoglobuline, frecvent gamapatii cu semnificaie
renal, rar mielom sau limfom cu celule B
- anomalii ale complementului glomerulopatia C3 care include Boala depozitelor dense i glomerulonefrita C3 -
cnd domin depozitele de complement, rezultnd din anomalii genetice ale componentelor complementului
sau ale proteinelor reglatorii, respectiv produse de auto-anticorpi mpotriva C3 convertazei (C3Nef) sau a altor
componente ale sistemului complement
- alte injurii endoteliale (microangiopatii trombotice, nefrit iradiere, nefrit de transplant), cnd nu exist nici
depozite de imunoglobuline, nici de complement.
Aspectul histopatologic este de accentuare a lobulaiei glomerulului prin proliferarea i expansiunea mezangiului,
proliferare endocapilar cu remodelarea peretelui capilar i formare de dublu contur. Imunofixarea
imunoglobulinelor i/sau a complementului sugereaz mecanismul injuriei iniiale, deci i etiologia. ME evideniaz
depozitele subendoteliale sau n membrana bazal glomerular (n band n Boala depozitelor dense), mai rar
subepiteliale, interpoziia subendotelial a mezangiului i dedublarea membranei bazale. Pedicelele sunt terse,
segmentar sau difuz.
Modul de prezentare clinic este variabil, adesea ca sinfrom nefrotic (50%), alteori ca asociere de sindrom nefritic
cronic sindrom nefrotic sau sindrom nefritic cronic (20-30%). Aproximativ 30% dintre bolnavi au HTA i 20% au
insuficien renal la momentul diagnosticului. Sindromul nefritic acut poate apare n 10% din cazuri, iar hematuria
macroscopic recidivant este ntlnit uneori, mai ales la copil.
Diagnosticul formei idiopatice de glomerulonefrit membrano-proliferativ idiopatic (probabil o minoritate a
cazurilor) este unul de excludere i pornete de la examenul n microscopie optic, n imunofluorescen i n
microscopie electronic.
Hipocomplementemia (C3, C4) persistent mai mult de 3 luni, asociat cu crioglobuline, eventual i cu factor
reumatoid sugereaz patogenia prin complexe imune. Serologia poate indica boli auto-imune (ANA, anti-SSa, anti-
SSb, factor reumatoid), infecii cu virusuri hepatitice sau gamapatie (component monoclonal la imunofixare,
raport modificat /). Examenele bacteriologice pot fi necesare pentru identificarea altor infecii. Anticorpii anti-C3
convertaz (C3Nef) pot fi prezeni n cele prin complexe imune i n cele determinate de anomalii ale
complementului. Analiza, inclusiv genetic, a fraciunilor complementului este necesar n GNMP mediate de
anomalii ale complementului.
Evoluia este n general cronic progresiv spre uremie (50% dup 10 ani), dei pot exista i reminiuni spontane
(20%), dar extrem de variabil n raport cu forma patogenic. Prognosticul este mai rezervat la cei cu sindrom
nefrotic, sindrom nefritic acut, formare de semilune, HTA i insuficien renal la momentul diagnosticului. De
asemenea, n Boala depozitelor dense.
Tratamentul formelor secundare se adreseaz condiiei de fond (infecii, boal auto-imun, gamapatie

169
monoclonal). n cele idiopatice, corticoizii, eventual n asociere cu imunosupresoare par indicai n cazul
sindromului nefrotic, n cel nefritic acut i n cel nefritic cronic cu declin progresiv al funciei renale, iar msurile
generale de nefroprotecie, n cazul sindromului nefritic cronic. n glomerulopatia C3, dac exist C3Nef sau
anticorpi anti-factor H, este indicat plasmafereza, iar dac exist deficit de factori inhibitori (factor H, factor I),
sunt indicate perfuziile cu plasm. Micofenolat mofetil n asociere cu corticoizi a ameliorat evoluia n studii
observaionale. De asemenea, eculizumab - anticorp monoclonal anti-C5 - poate fi o soluie indiferent de natura
anomaliei care determin activarea necontrolat a complementului.
Transplantul renal nu este contraindicat la bolnavii cu GNMP, dar riscul recidivelor este important (50%), mai mare
n Boala depozitelor dense i n glomerulonefrita C3. Factorii asociai cu recidiva sunt nivelul mic al
complementului, existena unei gamapatii monoclonale, grefa provenind de la un donator viu. n majoritatea
cazurilor, recidivele sunt cauza pierderii grefei, dar recidivele nu influeneaz supravieuirea grefei.

170
CAZ CLINIC
Simona Stancu

ANAMNEZA Hemograma
Un pacient n vrst de 73 ani, este internat Hb (g/dL) 10,43
pentru anasarc i insuficien renal Hematii Normocrome, normocitare
3
(creatinin seric 2,5mg/dL). Leucocite (/mm )
3
21.900
Neutrofile (/mm ) 19.525
Cu trei luni nainte fusese internat pentru Trombocite (/mm )
3
242.000
edeme la membrele inferioare i valori Inflamaie
presionale crescute (170/80mmHg) ntr-un alt VSH (mm/1 ora) 39
spital. Cu aceast ocazie, se deceleaz sindrom PCR (N<8 mg/L) 34
Determinri biochimie (ser)
nefrotic (proteinurie 3,8 g/g creatinin,
Albumina seric (N 3,8-5,3g/dL) 2,8
hiposerinemie 3,1 g/dL). Creatinina seric era Colesterol total ( N 120-220 mg/dL) 318
1,5mg/dL). Trigliceride (N 50-150 mg/dL) 262
Uree seric (mg/dL) 176
Ulterior, a fost pierdut din eviden.
Creatinina seric (mg/dL) 2,5
SIMPTOMATOLOGIE Explorri imunologice
C3 (N 0.5-1.2 g/L) 0,5
La internare pacientul avea tegumente palide,
C4 (N 0.2- 0.6 g/L) 0,29
edeme importante la nivelul membrelor Factor reumatoid (N<30 UI/mL) 8,1
inferioare, ritm sinusal, PA 180/100mmHg, Crioglobuline Absente
matitate abdominal deplasabil, iar la tact ANA Negativ
rectal se deceleaz o formaiune protruziv pe pANCA (normal 8-18UI/mL) 1,1
cANCA (normal 8-18UI/mL) 2.2
faa posterioar a ampulei rectale. Anticorpi anti-MBG (normal 0-200UI/L) 15
Raport / (N 0,26-1,65) 1,23
Datele de laborator aratau anemie moderat Anticorpi anti-HCV, anti-HIV* Negativi
normocrom normocitar, leucocitoz cu Antigen HBs* Negativi
neutrofilie i inflamaie. Examen de urin
Volum (mL) 600
Diureza era de 600mL i examenul Densitate 1007
Proteine 7g/24 de ore
sedimentului urinar (hematurie glomerular) 3
Sediment urinar 100 hematii/mm ;
sugereaz sindrom nefritic acut (creatinina hematii dismorfe
seric era 2,5mg/dL, dar lipsind valorile de 5 leucocite/mm
3
3
referin, dinamica nu poate fi stabilit cu 3 cilindri hialini/mm
precizie). Proteinuria de ordin nefrotic i EKG Aspect normal
hiposerinemia certific sindromul nefrotic. RxCP Calcificare a butonului aortic.
Opacifierea ambelor sinusuri
costo-diafragmatice.
Serologia pentru virusuri (VHC, VHB, HIV) era
Echografie renal Rinichi cu dimensiuni
negativ, ca i ANA, ANCA, anticorpii anti-MBG. normale, indice
Factorul reumatoid i crioglobulinele erau parenchimatos 20mm. Edem
absente, iar raportul lanurilor i , normal. important al piramidelor.
Numai C3 era la limita inferioar a normalului.

Echografic i radiologic se gsesc revrsate pleurale i peritoneale. Rinichii aveau dimensiuni normale, indicele
parenchimatos era normal i exista edem important al piramidelor.

DIAGNOSTIC
Asocierea sindrom nefrotic sindrom nefritic (probabil acut, avnd n vedere mai mult diureza redus i
sedimentul urinar, dinamica creatininei serice fiind incert) - aduce n discuie mai multe nefropatii.

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime este sugerat de severitatea sindromului nefrotic i de absena
anomaliilor imunologice. Dei hematuria este rareori prezent n NLGM, n cazul de fa hematuria ar exprima
injuria acut a rinichiului, modalitate de prezentare ntlnit la aceast categorie de vrst, care este adesea de
natur ischemic.

171
Sindromul nefrotic sever, hematuria, n asociere cu formaiunea protruziv palpabil la tact rectal la un pacient
peste 60 de ani pot sugera i o nefropatie membranos secundar unei neoplazii, dar aceasta pare puin
probabil, deoarece colonoscopia i markeri-i tumorali (CEA, CA 19-9) sunt negative. ns, rmne n discuie
nefropatia membranoas primitiv, care este cel mai frecvent substrat al sindromului nefrotic la adulii
caucazieni i poate asocia hematurie n pn la 50% din cazuri. Totui, declinul funcional renal acut este rar
ntlnit.

A fost luat n discuie i glomerulonefrita membrano-proliferativ, care se prezint frecvent cu asocierea


sindrom nefrotic sindrom nefritic. O cauz infecioas a fost exclus de anamneza negativ pentru infecii, de
serologia negativ i de absena crioglobulinelor i a factorului reumatoid. LED era improbabil (lipseau
manifestrile clinice, ANA erau abseni). Gamapatia monoclonal este o alt posibilitate, avnd n vedere vrsta
pacientului i sindromul nefrotic sever, dar asociaz mai rar hematurie, iar raportul lanurilor uoare i
electroforeza proteinelor serice i urinare erau nemodificate. Anomaliile complementului, mai ales acelea
dobndite avnd n vedere vrsta pacientului, pot fi de asemenea o cauz, ns C3 era numai la limita inferioar a
normalului. Nu exist argumente anamnestice sau clinice pentru injurii endoteliale anterioare.

a) b)

c)
Figura 49. Glomerulonefrit membrano-proliferativ. a) Accentuarea lobulaiei glomerulului prin proliferare
mezangial intens de tip nodular. Toate capilarele sunt obstruate. Cteva picturi capsulare. Semilune celulare n
jumtate dintre glomerulii examinai. Inflamaie interstiial moderat (MO albastru de toluidin, ob 20). b)
Depozite de C3, granulare n peretele capilar i nodulare n mezangiu (IF C3, ob 20). c) Membrana bazal cu grosimi
inegale i depozite electronodense n band (sgeat neagr). Interpoziia masiv a mezangiului (Mez) i
dedublarea membranei bazale (sgei albe). Hipertrofia podocitelor; stergerea proceselor pediculate (PP) i
microvili n spaiul urinar (MV). Lumenul capilarelor comprimat i obstruat cu hematii i polimorfonucleare (ME
x40.000). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen Mandache

172
Pentru a diagnostic a fost efectuat biopsia renal. Au fost examinai 18 glomerului. Majoritatea prezentau
accentuarea lobulaiei prin proliferare mezangial intens, n unele zone cu aspect nodular, asemntoare celor
din sindromul Kimmelstiel-Wilson. La jumtate dintre glomeruli exista proliferare extracapilar. Toate capilarele
glomerulare erau obturate, iar inflamaia interstiial era moderat. La imunofluorescen au fost descrise
depozite importante cu aspect nodular de C3 de-a lungul membranei bazale glomerulare, dar imunofixarea IgG,
IgM, C1q era absent. Microscopia electronic a evideniat depozite electrondense intramembranare, proliferare
i interpoziie mezangial. Lumenele capilare erau colmatate cu hematii i polimorfonucleare. Pedicelele erau
terse extensiv, iar podocite hipertrofiate. Aspectul a fost considerat sugestiv pentru Boala depozitelor dense
(Figura 49).

Diagnosticul a fost glomerulonefrit membrano-proliferativ prin anomalii ale complementului - Boala


depozitelor dense cu sindrom nefrotic, sindrom nefritic acut i declin funcional renal rapid progresiv.

EVOLUIE
Se decide iniierea terapiei imunosupresoare (metilprednisolon 1gx3 IV, urmat de prednison 0,5mg/kg zi),
avnd n vedere proliferarea extracapilar. Deoarece anomalia compelementului nu a putut fi caracterizat,
tratamentul specific plasmaferez n caz de C3Nef sau de ali anticorpi care favorizeaz activarea cii alterne,
perfuzii cu plasm n caz de deficit genetic al inihibitorilor cii alterne nu a fost administrat. Rspunsul este
nefavorabil, diureza s-a redus progresiv, creatinina seric s-a dublat n decurs de 3 sptmni, retenia azotat s-
a accentuat i a impus iniierea tratamentului prin hemodializ.

DISCUII
Glomerulopatiile C3 glomerulonefrita C3 i Boala depozitelor dense - sunt definite prin aspect membrano-
proliferativ la microscopia optic, imunofixare pentru complement (C3) dar nu i pentru imunoglobuline.
Diferenierea dintre Boala depozitelor dense i glomerulonefrita C3 se face numai prin microscopie electronic,
n Boala depozitelor dense, depozitele fiind dipuse n membrana bazal glomerular. Ambele sunt produse de
activarea anormal a cii alterne a complementului, fie anto-anticorpi anti-C3 covertaz sau anti-factor H, fie
mutaii sau deficit genetic al inhibitorilor C3. Majoritatea pacienilor are C3 sczut, 80% au anticorpi anti-C3
convertaz (C3Nef). Pot fi evideniate i anomalii sau deficite genetice ale factorilor complementului (mai ales
factor H), dar i anticorpi dirijai mpotriva acestora, adesea de tip monoclonal.

Boala depozitelor dense este extrem de rar (2-3 cazuri la 1.000.000 - boal orfan) care afecteaz mai ales
copiii i la adulii tineri. Manifestrile clinice constau n proteinurie variabil, mergnd pn la sindorm nefrotic,
cronic sau acut, uneori declin rapid progresiv al funciei renale. Mai mult de jumtate din pacieni necesit
substituia funciei renale la 10 ani de la diagnostic. Pot exista i manifestri extrarenale: depozite electrono-
dense retiniene, aproximativ 10% din pacieni dezvoltnd cecitate i lipodistrofia parial dobndit caracterizat
prin reducerea esutului adipos de la nivelul extremitii superioare a corpului, fa, gt, membre superioare
(sindrom Barraquer-Simonds) (Smith RJ et al, 2007)397.

n cazul de fa, Boala depozitelor dense a fost diagnosticat la un pacient cu vrst naintat, situaie mai rar,
deoarece cele mai multe cazuri au fost descrise la copii i tineri, mai frecvent la femei. La vrsnici, au fost
raportate asocieri cu gamapatii monoclonale, care lipsesc la pacientul discutat. Pe de alt parte, evoluia a fost
mai sever la vrstnici, ceea ce a fost observat i n cazul de fa.

Nivelul C3 a fost numai la limita inferioar a normalului i nu sczut aa cum ar fi fost de ateptat, iar profilarea
proteinelor sistemului complement nu a fost posibil.

Asocierea sindrom nefrotic sindrom nefritic acut este caracteristic mai curnd glomerulonefritelor
membrano-proliferative prin complexe imune secundare mai ales infeciilor sau bolilor sistemice (LES) dect
celor prin anomalii ale complementului. Cazul prezentat aduce n atenia clinicienilor i aceast posibilitate.

Experiena terapeutic este limitat n Boala depozitelor dense. Obiectivul terapiei este controlul activrii cii
alterne, fie prin ndeprtarea din circulaie a anticorpilor anti-C3 convertaz sau a componentelor
complementului (plasmaferez, rituximab), fie prin substituia deficitului de factori de control al
complementului (plasm proaspt sau congelat), n ambele situaii pare util inhibarea formrii complexului

173
de atac al membranei prin administrarea eculizumab, un anticorp monoclonal umanizat anti-C5. Tratamentul
imunosupresor convenional (corticoterapie asociat cu ciclofosfamid, micofenolat mofetil sau inhibitori de
calcineurin) are o eficien dubitabil (Smith RJ et al, 2007).

174
DATE GENERALE
Leziunile care definesc glomerulonefritele membrano-proliferative sunt hipercelularitatea mezangial,
proliferarea endocapilar i remodelarea peretelui capilar cu formarea de dublu contur, toate rezultnd n
accentuarea lobulaiei glomerulilor (glomerulonefrit lobular). n imunofluorescen, pot sau nu s apar
depozite de imunoglobuline i/sau complement, iar la microscopie electrornic, depozite dense mezangiale sau
subendoteliale, mai rar intramembranare sau subepiteliale. Au fost individualizate de Royer i Habib n anii
1960398 i mai sunt denumite glomerulonefrite parieto-proliferative (Frana) sau mezangio-capilare (Anglia).
Hipocomplementemia, caracteristica serologic definitorie a glomerulonefritei membrano-proliferative, a fost
descris de West (glomerulonefrita hipocomplementemic) (1965) (Sethi S, Fervenza FC, 2012).

Frecvena acestui tip de leziune este sczut n prezent (2,74 cazuri noi la un milion locuitori), are o distribuie
bimodal n funcie de vrst - un vrf mai mare la copii sub 14 ani i unul mai mic la vrste de peste 55-60 ani - i
variaz n raport cu nivelul de dezvoltare: n rile dezvoltate este ntlnit la sub 10% din sindroamele nefrotice, n
timp ce n rile n curs de dezvoltare poate depi 20%. n datele noastre, a reprezentat 12% din totalul biopsiilor
i a fost substratul sindromului nefrotic n 7,5% din cazuri.

ETIOPATOGENIE
Etiopatogenia GNMP are dou etape: n prima are loc injuria acut a feei interne a capilarului glomerular i a
mezangiului prin diferite mecanisme, iar n a doua, proliferarea celulelor i fenomenele reparatorii determin
expansiunea mezangial i dedublarea membranei bazale glomerulare (Tabelul XXVI, Figura 49) (Rennke HG,
1995).

Tabelul XXVI. Afeciuni care pot determina leziuni de tip glomerulonefrit membrano-proliferativ399

Mecanism Afeciuni
Imunofluorescen Categorii patogenice
Virale (VHC des, VHB rar)
Bacteriene (endocardit, unt ventriculo-
atrial infectat, abcese viscerale, meningita
Infecii
meningococic, lepra)
(A) Complexe imune sau Altele (malaria, schistosoma, mycoplasma,
imunoglobuline Imunoglobuline i leishmania)
circulate complement LES
Boli autoimune Sindrom Sjgren
Poliartrit reumatoid
Gamapatii monoclonale Frecvent gamapatii monoclonale cu
semnificaie renal, rar mielom multiplu,
limfom celule B, boala Waldenstrm
Mutaii ale proteinelor Factor H, Factor I, Proteina 5 asociat
reglatorii ale factorului H
complementului
(B) Anomali ale
Anticorpi dirijai mpotri- Anti-C3 convertaz (factorul nefritic C3),
complementului* C3
va proteinelor reglatorii anti-factor H, anti-factor I, anti-factor-B
ale complementului
Mutaii ale proteinelor C3
sistemului complement
Sindrom hemolitic uremic
Microangiopatii
Sindrom anti-fosfolipide
(C) Independent de trombotice (n faza de
Angiopatii trombotice medicamentoase
complexe imune i vindecare)
Fr depozite Siclemie, policitemie, disfibrinogenemie
de complement
Nefrita de iradiere
Altele Nerita asociat transplantului medular
Glomerulonefrita rinichiului transplantat
(D) Idiopatice ? ? Niciuna dintre cele de mai sus

* Glomerulopatia C3

175
Mai multe dintre mecanismele responsabile de injuria iniial a peretelui intern al capilarului glomerular au fost
identificate, astfel nct GNMP idiopatice au devenit o minoritate (Tabelul XXVI) (Figura 50) (Sethi S, Fervenza
FC, 2012; Sethi S, Glassock R, 2012).

COMPLEXELE IMUNE
Complexele imune depuse sau formate local n mezangiu i peretele capilar pot activa complementul pe calea
clasic i determina leziuni mezangiale i ale peretelui capilar. n aceste situaii, imunofluorescena evideniaz
att imunoglobuline ct i fraciuni ale complementului (Rennke HG, 1995)400, (Sethi S, Glassock R, 2012; Sethi S,
Fervenza FC, 2012)401. Natura complexelor imune poate fi variat.

Figura 50. Patogenia glomerulonefritelor membrano-proliferative (Ac anticorp; C3 Nef factor nefritic C3; DD
depozite dense; LES lupus eritematos sistemic; PR poliartrit reumatoid; VHC virusul hepatitiei C; VHB
virusul hepatitiei B)

Infeciile determin glomerulonefrit membrano-proliferativ prin complexe imune, adesea asociate cu


crioglobulinemie mixt. Virsurile hepatitice (mai frecvent C, mai rar B) sunt cel mai des incriminate, urmate de
infeciile bacteriene cronice (endocardit bacterian, unt ventriculo-atrial infectat, abcese viscerale), dar pot
exista n funcie de contextul epidemiologic i alte cauze (malarie, schistosomiaz, lepr etc).

Bolile autoimune pot fi asociate cu glomerulonefrite membrano-proliferative prin complexe imune, LES cel mai
frecvent, dar i sindromul Sjgren sau poliartrita reumatoid.

GAMAPATIILE MONOCLONALE CU SEMNIFICAIE RENAL


Gamapatiile monoclonale rezult din activitatea anormal a unei clone de limfocite B. Dac dimensiunile clonei
sunt mari, cantitatea de component monoclonal (M) este important i pot fi ntrunite criteriile de diagnostic
pentru mielom multiplu, limfom B sau boal Wldenstrm. n cazul clonelor de mici dimensiuni, cantitatea de
component M, dei mai mic, poate fi evideniat prin imunofixare sau prin modificarea raportului lanurilor
176
libere, dar nu sunt ntrunite criteriile de diagnostic pentru o hemopatie malign. Aceste situaii sunt definite ca
gamapatii monoclonale cu semnificaie nedeterminat, dac componentul M <3g/dL, exist sub 10%
plasmocite la examenul mduvei osose, nu apar leziuni osoase, iar biopsia medular sau ganglionar este
negative. Gamapatiile monoclonale cu semnificaie nedeterminat presupun numai urmrire, chimioterapia fiind
administrat, conform protocoalelor actuale, numai dac limfoproliferarea devine manifest. ns, majoritatea
bolnavilor care dezvolt leziuni ale rinichiului din cauza componentului M au gamapatii monoclonale cu
semnificaie nedeterminat, n care chimioterapia ar trebui indicat deoarece este eficient. Pentru a permite
includerea i acestor situaii n protocoalele terapeutice, a fost propus recent noiunea de gamapatii
monoclonale cu semnificaie renal (Bridoux F et al, 2015)402.

Figura 51. Tipuri de leziuni glomerulare determinate de imunoglobulinele monoclonale (* deobicei Ig policlonale; Ig
imunoglobuline; GNMP glomerulonefrit membrano-proliferativ; MM mielom multiplu)

Imunoglobulinele monoclonale pot determina leziuni glomerulare. n funcie de tipul componentului M,


depozitele pot fi organizate (realiznd amiloidoz, glomerulopatii fibrilare, glomerulopatii imunotactoide) sau
amorfe (realiznd glomerulonefrite membrano-proliferative, eventual cu depozite dominante de C3
glomerulopatia C3, respectiv boal cu depozite monoclonale de imunoglobuline). n cele mai multe cazuri,
bolnavii cu afectare glomerular consecutiv imunoglobulinelor monoclonale au cel mai frecvent gamapatii cu
semnificaie renal, nu o limfoproliferare constituit (Figura 51) (Bridoux F et al, 2015).

Gamapatiile monoclonale sunt o cauz frecvent a glomerulonefritele membrano-proliferative: n 41% din


cazurile de GNMP fr infecii virale sau bacteriene demonstrabile, au fost gsite gamapatii monoclonale, cel mai
des asociate cu gamapatii cu semnificaie renal. Este posibil ca aceste gamapatii s rspund de vrful de
prevalen a glomerulonefritelor membrano-proliferative observat la persoane peste 55 de ani, cnd i
prevalena gamapatiilor crete (Sethi S et al, 2010)403.

Mecanismul leziunilor glomerulare este neclar. O posibilitate ar fi interaciunea lanurilor cu celulele


mezangiului sau cu endoteliile, care determin activarea unor ci de semnalizare, de exemplu TGF-. O alta ar fi
interaciunea lanurilor cu componente reglatorii ale complementului. Astfel, 30-50% dintre pacienii cu
glomerulonefrit C3 au un component M demonstrabil, care se comport ca un auto-anticorp anti-factor H i
determin activarea necontrolat a cii alterne (Larsen CP et al, 2015)404.

ANOMALIILE CII ALTERNE A COMPLEMENTULUI


Anomaliile fraciilor solubile ale complementului (mai ales a celor ale cii alterne) au fost implicate n patogenia
glomerulonefritelor membrano-proliferative, spre deosebire de sindromul hemolitic-uremic, unde fraciile
complementului legate de membrana celular sunt afectate. Astfel, au fost descrise mutaii ale genelor
proteinelor reglatoare ale complementului (factor H, factor I) sau ale complementului (C3), ca i anticorpi sau
componente monoclonale cu aciune dirijat mpotriva unor elemente ale sistemului complement (anti-C3
convertaz factorul nefritic C3 - anti-factor H, anti-factor I, anti-factor-B) asociate cu glomerulonefrite
membrano-proliferative. Aceste anomalii determin activarea necontrolat a cii alterne, ulterior i a cii finale a
complementului, cu formarea fragmente active care se depun n diferite teritorii - inclusiv n mezangiu i
177
subendotelial - i genereaz inflamaie. Deoarece nu complexele imune l activeaz, imunofixarea intens C3 este
intens, n timp ce imunofixarea imunoglobulinelor este absent sau mult mai slab (Figura 52) (Fervenza FC et
al, 2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012).

Figura 52. Anomaliile reglrii cii alterne a complementului implicate n patogenia glomerulonefritelor membrano-
proliferative. Hidroliza spontan a C3 iniiaz activarea cii alterne; C3b rezultat, mpreu cu factorul B, factorul C i
properdina poate forma C3 convertaza cii alterne, care scindeaz C3, ntreinnd continu procesul de activare cu o
rat redus. Rata activrii este meninut redus de inhibitori ai C3 convertazei, circulani (n violet, factorul H
CFH, factorul I CFI , CR1 CD35 - inhibitorul complementului) sau aflai pe membrana celulelor (n albastru, Decay
accelerating factor factor de accelerare a degradrii CD55 - DAF, Membrane Cofactor Protein cofactor membranar
proteic CD46 MCP). Formarea necontrolat de C3, care determin leziunile din GNMP prin activarea cii finale,
poate apare n: (1) anomalii genetice ale inihibitorilor circulani ai C3 convertazei; (2) inactivarea inhibitorilor
circulani ai C3 convertazei sau (3) anticorpi (C3Nef) care protejeaz C3 convertaza de inactivare.

Dei anomaliile genetice sunt frecvent incriminate, afectarea rinichiului nu apare numai n copilrie, ci i la
vrste mai naintate. De aceea, pare probabil c unii factori de mediu (infeciile ?) au rolul de declanator
(Fervenza FC et al, 2012; Sethi S, Fervenza FC, 2012, Bridoux F et al, 2015, Larsen CP et al, 2015).

Aspectul membrano-proliferativ i imunofixarea dominant a C3 a caracterizeaz glomerulopatia C3, n care la


examenul n ME depozitele pot fi subepiteliale i mai puin dense, realiznd Glomerulonefrita C3 sau
intramembranare n band i foarte dense, realiznd Boala depozitelor dense.

Glomerulonefrita cu depozite de C3 a fost recent individualizat (Sethi S et al, 2012)405. n patogenie au fost
implicate anomaliile cii alterne (factor nefritic C3, polimorfism al genelor factorilor complementului H, I, auto-
anticorpi anti-factor H), dar lipsesc depozitele dense intramembranare, iar n fragmente din depozite izolate prin
microdisecie laser au fost gsite C3 i componente ale cii finale a complementului (Figura 52) (Sethi S et al,
2012)406. ntr-un procent important de cazuri, exist un component M cu aciune de anticorp anti-factor H (vezi
mai sus). Glomerulonefrita C3 pare a fi determinat de anomalii ale C5 covertazei, n timp ce Boala depozitelor
dense, de anomaliile C3 convertazei (Zhang Y et al, 2014; Fervenza FC, Sethi S, 2014) 407 408.

n Boala depozitelor dense, auto-anticorpii anti-C3 convertaz (de regul din clasa IgG), cunoscui ca factor
nefritic C3 (C3Nef), mpiedic scindarea convertazei C3, rezultnd activarea continu, necontrolat, a
complementului pe calea altern. Fragmentele rezultate din activare se pot depune n membrana bazal
glomerular (depozitele dense n band neagr) i pot genera iniial leziuni proliferative, iar ulterior
neoformarea de membran bazal (Sethi S et al, 2009;409; DSouza YB et al, 2009)410. Lipodistrofia, asociat
uneori glomerulonefritei membrano-proliferative cu depozite dense realizeaz sindromul Barraquer Simmons.
Este explicat, de asemenea, prin anomalii ale complementului: adipocitele din jumtatea superioar a corpului

178
secret adipsin, un analog al factorului D, rezultnd activarea complementului n vecintatea celulelor grsoase,
urmat de distrugerea lor (Berden JHM, Wetzels JFM, 2005411). Asemnararea structural dintre membrana
Bruch retinian i cea glomerular explic depozitele retiniene (drusen).

ALTE INJURII ENDOTELIALE


Leziunea de tip membrano-proliferativ poate apare i n faza cronic a microangiopatiilor trombotice (sindrom
hemolitic uremic, sindrom anti-fosfolipide, hipertensiune arterial malign, angiopatii trombotice
medicamentoase), n nefritele de iradiere i n cele dup transplant. n aceste cazuri, examenul n
imunofluorescen este negativ, iar depozitele electronodense lipsesc (Rennke HG, 1995; Sethi S, Fervenza FC,
2012).

HISTOPATOLOGIE
Microscopie optic este util pentru identificarea aspectului membrano-proliferativ, dar nu permite, dac nu
este nsoit de examene n imunofluorescen i n microscopie electronic identificarea mecanismului
patogenic.

Leziunile sunt difuze; caracteristice sunt hipercelularitatea global, expansiunea mezangial cu mrirea ariei
centro-lobulare i accentuarea lobulaiei glomerulilor (glomerulonefrit lobular), interpoziia celulelor
mezangiale ntre membrana bazal glomerular i endoteliu cu ngroarea peretelui capilar, realiznd aspectul
de dublu contur i proliferarea intracapilar (glomerulonerit parieto-proliferativ; glomerulonefrit
mezangio-capilar). Unele zone cu expansiune mezangial important pot avea aspect nodular, cu scleroz
central, asemntoare acelora din glomeruloscleroza diabetic (Pendergraft III WF et al, 2016)412 (vezi Figura
48, Figura 52).

Figura 53. Schema leziunilor din glomerulonefritele membrano-proliferative

Peretele capilar este ngroat inegal, iar la impregnaie argentic pot apare dou membrane bazale separate
printr-un spaiu clar (dedublarea membranei bazale, ine de tramvai). Se presupune c celulele mezangiale
migrate de-a lungul peretelui capilar (interpoziia mezangial) produc matrice mezangial, realiznd cea de-a
doua membran.

n GNMP determinate de gamapatii monoclonale, aspectul este de asemenea membrano-proliferativ. Proliferarea


mezangial este preponderent cu celule mononucleare, exist i proliferare endocapilar (mononucleare i
neutrofile) realiznd accentuarea lobulaiei. Expansiunea celular i neoformarea de membran glomerular
ngroae peretele capilar i realizeaz aspectul de dublu contur. Ocazional, pot fi observate leziuni asemntoare
acelora din crioglobulinemii (imuno-trombi, trombi hialini semilune) (Sethi S et al, 2010).

179
n glomerulopatia C3, aspectul n MO este polimorf i mai rar de tip membrano-proliferativ. Au fost descrise
leziuni mezangio-proliferative (50%), membrano-proliferative (30%) i proliferative extracapilare, cu formare
de semilune (20%) (Walker PD, 2007)413. De aceea, ME este indipensabil pentru diagnostic.

Asocierea de leziuni ale vaselor trombi de fibrin n capilarul glomerular, necroza fibrinoid a arteriolelor,
proliferarea mio-intimal a arterelor interlobulare este sugestiv pentru microangiopatiile trombotice (Rennke
HC, 1995), iar vasculita vaselor mici pentru crioglobulinemii.

Imunofluorescena permite identificarea mecanismului patogenic. Depozitele granulare de imunoglobuline, de


lanuri uoare i complement n mezangiu i/sau de-a lungul pereilor capilari (eventual, n band)
caracterizeaz formele patogenice prin complexe imune sau prin gamapatii monoclonale, n timp ce prezena
dominant a C3, nu i a C4 sau a C1q, n absena imunofixrii sau a imunofixrii cu dou clase mai mic a
imunoglobulinelor, pe acelea determinate de anomalii ale complementului (Sethi S, Fervenza FC, 2012) (vezi
Figura 49, Figura 53).

Recent, n glomerulonefrita C3, n care iniial fusese descris imunofixare numai pentru C3, nu i pentru
imunoglobuline, a fost raportat demascarea imunoglobulinelor prin imunofluorescen pe fragmentele fixate
cu formalin i incluse n parafin dup digestie cu proteaze, n majoritatea cazurilor (Larsen CP et al, 2015).

Imunofixarea pozitiv pentru fibrin (trombi, perete capilar) poate indica microangiopatia trombotic (Rennke
HC, 1995).

Microscopia electronic. n formele induse de complexe imune, exist depozite dense subendoteliale (i
mezangiale), endoteliile sunt detaate de membrana bazal i n spaiul lsat se insinueaz prelungiri ale
celulelor mononucleare (mezangiale sau macrofage) care sintetizeaz cea de-a doua membran. Pot exista i
depozite subepiteliale izolate. Pedicelele sunt adesea terse, segmentar sau difuz (Figura 53, Figura 54).

Figura 54. Glomerulonefrit membrano-proliferativ prin complexe imune (tip I). ME (x40.000). Depozite
subepiteliale elecronodense (sgei negre). Dedublarea membranei bazale glomerulare (sgei albe). Interpoziia
mezangiului (Mz). Podocit (Pod) cu aplatizarea proceselor pediculate. Celulele endotelilale reactive (End) (SU
spaiu urinar). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen Mandache

n glomerulopatia C3, generat de anomalii ale complementului, depozitele intramembranare intens electrono-
dense acoperind (ca o band neagr) toat limea membranei bazale glomerulare, eventual cea a capsulei
Bowman i a cea a tubilor, caracterizeaz Boala depozitelor dense, n timp ce n glomerulonefrita C3, depozitele
sunt subendoteliale, dar pot fi ocazional i intramembranare sau subepiteliale, asemntoare humps. Exist i
depozite mezangiale, caracteristic ovalare (vezi Figura 49).

n formele cu depozite de paraproteine, peretele capilar este ngroat de depozite granulare (lanuri uoare) sau
organizate, microtubulare (crioglobulinemie, boala Waldenstrm) (Rennke HC, 1995).
180
n microangiopatiile trombotice, spaiul subendotelial este ocupat de un material granular pufos i pot fi
vizualizate benzi de fibrin i fragmente de trombocite (Rennke HC, 1995).

SIMPTOMATOLOGIE
La prezentare, bolnavii cu glomerulonefrit membrano-proliferativ pot avea sindrom nefrotic moderat (50%)
hipertensiune (30%) i sindrom nefritic cronic (hematurie microscopic persistent 20-30%) i, mai rar, chiar
sindrom nefritic acut (10%). Mai ales la copii, poate fi ntlnit i hematuria macroscopic recidivant. Insuficiena
renal, eventual reversibil, apare la o cincime dintre bolnavi, mai frecvent la adult (Kher V, Gulati S; 2005)414.

Cum probabil n prezent numai o minoritate a GNMP sunt idopatice, manifestrile clinice asociate sunt n relaie
cu forma patogenic (vezi Figura 50). n GNMP prin complexe imune i complement, pot exista infecii cronice
(endocardit bacterian, colecii viscerale, unt ventriculo-cav infectat, virusuri ale hepatitei) care trebuie
confirmate bateriologic sau serologic. De asemenea, pot apare manifestri sistemice ale bolilor auto-imune, cum
sunt LES i sindromul Sjgren.

n contrast, manifestrile sistemice sunt mai rare n cazul gamapatiilor monoclonale, deoarece asocierea cu
hemopatii maligne constituite este rar. Lipodistrofia parial - n treimea superioar a corpului, sindrom
Barraquer Simmons) - este caracteristic Bolii cu depozite dense, ca i depozitele retiniene (drusen).

Explorrile imunologice sunt fundamentale pentru diagnostic. Hipocomplementemia persistent (peste 3-6 luni)
caracterizeaz formele patogenice prin complexe imune i pe acelea determinate de anomalii ale complementului.
Niveluri sczute ale C3 sunt ntlnite la majoritatea pacienilor indiferent de forma patogenic a GNMP, ns mai
frecvent n Boala depozitelor dense, n timp ce C4 este rareori sczut, dar niciodat n glomerulonefrita C3.
Factorul nefritic C3 apare mai frecvent n Boala depozitelor dense i n glomerulonefrita C3. n aceste ultime
situaii, investigaii speciale pot evidenia anomalii genetice sau funcionale ale diferitelor componente ale comple-
mentului, ca i auto-anticorpi anti-factor H (Sethi S, Fervenza FC, 2012; Servais A et al, 2012)415.

Crioglobulinemia i factorul reumatoid sugereaz GNMP prin complexe imune i impun evaluare bacteriologic
i virusologic pentru identificarea agentului cauzal. De remarcat c titrul ASLO poate fi crescut n multe dintre
cazurile de glomerulonefrit C3, sugernd rolul de factor declanat al infeciilor (Medjeral-Thomas NR et al,
2014)416. Determinarea ANA i a anticorpilor anti-ADNdc, eventual i a celor anti-SS, este necesar pentru
diagnosticul colagenozelor.

Electroforeza proteinelor serice i urinare poate fi util pentru identificarea unui eventual component monoclo-
nal, dar cum n gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal componentul M este n concentraie redus, sunt
necesare imunofixarea i determinarea lanurilor libere. Raportul dintre concentraiile lanurilor : este
mai informativ, iar n condiiile afectrii renale, din cauza rolului rinichiului n metabolismul lanurilor uoare, au
fost propuse alte limite de variaie dect cele acceptate ca normale n populaia general (0,373,17 fa de 0,26
1,65) (Hutchinson CA, 2008)417. Pentru urmrire este util i diferena de concentraie dintre lanul monoclonal i
cel normal. Deoarece sensibilitatea imunofixrii poate fi diferit n funcie de tipul de afectare renal de cea a deter-
minrii lanurilor libere, este recomandat ca investigarea s se fac prin ambele metode, att n ser ct i n urin
(Bridoux F et al, 2015).

DIAGNOSTIC
[Sindrom nefrotic i/sau sindrom nefritic (cronic, mai rar acut) frecvent asociate dar i izolate] Biopsie renal
MO [aspect membrano-proliferativ]
IF [(imunoglobuline (+), complement (+)] GNMP prin complexe imune cerceteaz infecii, boli sistemice,
gamapatii monoclonale cu semnificaie renal
IF [(imunoglobuline (-), complement (+)]
- ME [depozite intramembranare dense] Boala depozitelor dense evalueaz anomaliile complementului i
gamapatiile cu semnificaie renal
- ME [depozite subendoteliale, eventual i subepiteliale humps] Glomerulonefrit C3 evalueaz anomaliile
complementului i gamapatiile monoclonale cu semnificaie renal

181
IF [(imunoglobuline (-), complement (-)] Sindrom hemolitic uremic faz cronic

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Glomerulonefrita membrano-proliferativ evolueaz deobicei cronic progresiv i are un prognostic renal
rezervat: 50% dintre pacieni necesit dializ la 10 ani dup diagnostic. Totui, n 20%din cazuri pot exista
remisiuni clinice (Kher V, Gulati S; 2005).

Evoluia este ns extrem de variabil, exprimnd patogenia heterogen: sindromul nefrotic se poate remite, dar
pot exista recderi nefritice sau nefrotice ntre care persist hematurie microscopic i proteinurie non-
nefrotic. Mai ales la copii i n Boala depozitelor dense au fost descrise episoade recurente de hematurie
macroscopic, asemntor nefropatiei cu depozite mezangiale de IgA. Hipertensiunea arterial devine mai
pronunat odat cu progresia insuficienei renale (Kher V, Gulati S; 2005).

Elementele de prognostic sunt insuficient conturate. Sindromul nefritic (mai ales formarea de semilune),
sindromul nefrotic, hipertensiunea arterial i alterarea funciei renale la momentul diagnosticului sunt
elemente prognostice negative, de ca i existena depozitelor dense (Kher V, Gulati S; 2005).

n seriile mai recent publicate, pacienii cu Boala depozitelor dense au avut vrste mai mici, un mod de
prezentare mai acut, frecvent cu proliferare extracapilar i evoluie mai rapid ctre uremie (riscul de uremie a
fost de aproape 5 ori mai mare) (Medjeral-Thomas NR et al, 2014). Leziunile retiniene caracteristice bolii
depozitelor dense determin tulburri de vedere n 10% din cazuri (Kher V, Gulati S; 2005; Appel GB et al, 2005).

TRATAMENT
Exist puine studii controlate adresate tratamentului glomerulonefritelor membrano-proliferative. De aceea,
tratamentul este puin formalizat (Figura 55).

Glomerulonefritele membrano-proliferative idiopatice. Dac exist sindrom nefrotic i funcia renal este
normal, pare indicat tratamentul cu prednison n doz mare (2-2,5mg/kg zi, maximum 80mg/zi) n zile alterne
timp de 8-12 sptmni, tratament care a modificat istoria natural a GNMP prin complexe imune la copil, dar nu
i pe cea a celor prin anomalii ale complementului (Boala depozitelor dense) (Appel GB et al, 2005)418. Dac
proteinuria scade cu 30%, se prednisonul se reduce progresiv pn la 6-8 luni. n lipsa rspunsului (reducerea
proteinuriei cu 30%), pot fi asociate fie ciclosporin, fie micofenolat mofetil.

Dac exist declin funcional renal lent, poate fi administrat prednison 1mg/kg corp, iar dac declinul funcional
persist, este indicat adugarea de ciclofosfamid 2mg/kg corp (1,5mg/kg corp n cazul celor cu creatinina
>2,5mg/dL sau al vrstinicilor) sau micofenolat mofetil (2g/zi) timp 3-6 luni.

182
Figura 55. Tratamentul glomerulonefritelor membrano-proliferative. Atc anticorp; C3Nef - anticorpi anti-
C3 convertaz; CFH, CFI factori H i I ai al complementului; CFHR5 complement factor H-related 5; GMSR
gamapatie monoclonal cu semnificaie renal; GP glomerulopatie; MCP cofactor membranar proteic

n studii necontrolate cu numr mic de participani asocierea de corticoizi n doz mare IV/PO cu ciclofosfamid
sau micofenolat mofetil a fost eficient la pacieni cu glomerulonefrite membrano-proliferative asociate cu declin
rapid al funciei renale (asociate cu formare de semilune n majoritatea glomerulilor) sau cu sindrom nefrotic
persistent. De aceea, KDIGO sugereaz utilizarea ca tratament iniial a asocierii de ciclofosfamid cu prednison
(n zile alterne sau zilnic) timp de 6 luni la pacienii cu glomerulonefrite membrano-proliferative cu sindrom
nefrotic i declin funcional progresiv (KDIGO, 2012) 419.

La pacienii cu proteinurie non-nefrotic fr declin al funciei renale pare indicat administrarea de inhibitori ai
sistemului renin-angiotensin-aldosteron ca medicaie anti-proteinuric, n baza rezultatelor obinute n
studiul REIN (GISEN, 1997)420. Dac dup 6 luni proteinuria crete i/sau funcia renal este n declin, devin
indicate asocieri de corticoizi cu imunosupresoare.

Glomerulonefritele membrano-proliferative secundare. Atunci cnd poate fi identificat o cauz specific


curabil a glomerulonefritei membrano-proliferative boli autoimune, infecii sau crioglobulinemii -
tratamentul va fi orientat mpotriva acesteia (vezi Glomerulonerita membrano-proliferativ secundar
infeciei cu virusul hepatitei C, Glomerulopatii cu depozite fibrilare). Trebuie subliniat c atunci cnd este
identificat un component monoclonal, tratamentul specific trebuie instituit chiar dac nu sunt ntrunite criteriile
de diagnostic pentru o hemopatie malign, deoarece afectarea renal este favorabil influenat.

Glomerulopatia C3. Din cauza raritii i a heterogenitii patogeniei, tratamentul nu este standardizat. Au fost
comunicate rezultate favorabile remisiuni clinice i supravieuirea rinichiului dup 5 ani, la 86% i100% - ntr-
o serie mic de bolnavi tratai cu micofenolat mofetil i corticoizi (Rabasco C et al, 2015)421. La pacienii cu deficit
de factor H, suplinirea acestuia prin perfuzii cu plasm ar fi o posibilitate.

La cei cu boala membranelor bazale dense, care au deobicei mutaii ale C3 convertazei, terapia nu este clar.
Tratamentul cu corticoizi i imunosupresoare nu este eficient n aceast form patogenic (Appel GB et al, 2005).
Cteva studii mici au artat ameliorarea funciei renale i a hipercelularitii mezangiale prin plasmaferez. De
asemenea, tratamentul cu heparin SC zilnic timp de 1 an a avut efect favorabil (Appel GB et al, 2005).

Eculizumab un anticorp monoclonal umanizat anti-C5 a fost administrat (900mg/sptmn 5 prize, urmat
de 1200mg la 2 sptmni 1 an) n cteva cazuri de glomerulonefrit membrano-proliferativ prin anomali ale
complementului (Boala depozitelor dense sau glomerulonefrita C3) cu ameliorare clinic i/sau histologic
inconstant (Bomback AS et al, 2012422; Radhakrishnan S et al, 2102423; Daina E et al, 2012424; Vivarelli M et al,
2012425).

Transplantul renal nu este contraindicat, dar riscul recidivelor este important (50%), mai mare n Boala
depozitelor dense i n glomerulonefrita C3. Factorii asociai cu recidiva sunt nivelul mic al complementului,
existena unei gamapatii monoclonale, grefa provenind de la un donator viu. n majoritatea cazurilor, recidivele
sunt cauza pierderii grefei, dar recidivele nu influeneaz supravieuirea grefei. Imunosupresia (eventual i
rituximab), reducerea componentului monoclonal, respectiv perfuziile cu plasm, plasmafereza sau eculizumab,
n cele prin anomalii ale complementului, pot fi utile n tratamentul recidivelor Alasfar S et al, 2016)426.

183
GLOMERULONEFRITA CRIOGLOBULINEMIC SECUNDAR INFECIEI CU VIRUSUL
HEPATITEI C
Ismail Gener, Eugen Mandache

Glomerulonefrita crioglobulinemic este o form de glomerulonefrit membrano-proliferativ, asociat cu necroza


fibrinoid capilarului gloemrular i proliferare extracapilar cu formare de semilune n 15-20% din cazuri. Elementele
caracteristice sunt depozitele hialine mari n lumenele capilarelor i subendotelial (mai puin n mezangiu) i infiltratul
inflamator deosebit de intens, cu predominana monocitelor, endocapilar, realiznd dublu contur al MBG.
Proliferarea mezangial este numai moderat. La ME depozitele sunt fibrilare, cu aspect tubular pe seciunile
transversale, dispuse mai ales subendotelial.
Leziunea fundamental din crioglobulinemia secundar VHC este vasculita leucocitoclastic a vaselor mici, iniiat
de precipitarea n vas a criglobulinelor care activeaz complementul pe calea clasic. Afinitatea pentru fibronectina
din matricea mezangial explic depunerea a crioglobulinelelor i n mezangiu.
Cele mai frecvente crioglobulinemii secundare mixte, IgG factor reumatoid monoclonal (FR) (tip II) sau IgG
factor reumatoid policlonal (tip III), sunt secundare infeciei cu virusul hepatitei C (VHC).
Deoarece prevalena infeciei cu VHC este de aproximativ 4% n Romnia, complicaiiile renale ale infeciei cu VHC
necesit adesea examen nefrologic, dei numai 5% dintre cei infectai au crioglobulinemii clinic manifeste.
Infecia de lung durat cu VHC determin formarea de anticorpi anti-VHC (IgG), apariia de complexe imune
circulante IgG-VHC i expansiunea, eventual monoclonal, a limfocitelor B FR(+). Producerea FR (auto-anticorp anti-
IgG de tip IgM) poate fi iniiat de mimetismul cu unii epitopi ai complexului IgG-VHC cu auto-antigenul IgM sau de
expansiunea celulelor B printr-un mecanism T-independent, ca urmare a stimulrii prelungite duale, a receptorului
celulei B de IgG i a receptorului Toll-like 7 de ARN-VHC. Limfoproliferarea iniial benign a celulelor B FR(+) poate
evolua n timp malign, spre un limfom non-Hodgkin.
Crioglobulinemia mixt secundar infeciei VHC se manifest ca o vasculit sistemic, cu manifestri mai ales
cutanate (purpur palpabil) i articulare, instalat dup muli ani de evoluie a infeciei.
Afectarea renal apare la 33% dintre pacienii cu crioglobulinemie secundar ca sindrom nefritic acut (25% din cazuri)
frecvent cu proteinurie nefrotic i HTA, sindrom nefritic cronic (40%) sau sindrom nefrotic (22%), destul de frecvent
asociate i hipertensiune arterial dificil de controlat n majoritatea cazurilor.
Serologia tipic include crioglobulinemie (obligatorie pentru diagnostic), factor reumatoid prezent i scderea C4,
n contrast cu C3 care este normal sau puin sczut. Prezena infeciei cu VHC trebuie confirmat prin PCR (protein
chain reaction), deoarece detectarea anticorpilor anti-VHC are o precizie diagnostic limitat.
Manifestrile sistemice i cele renale au o evoluie ondulant, cu acutizri i remisiuni. Sunt influenate de
eficiena tratamentului etiologic anti-viral: n prezent, ansele de a supravieui 10 ani ale bolnavilor sunt de 80% i
numai 4% necesit tratament substitutiv renal.
Tratamentul anti-viral este singurul etiologic. ns, schemele cu asocieri ale interferonului cu ribavirina sau cu
ribavirina i inhibitori de proteaze pot exacerba leziunile rinichiului prin creterea activitii imunologice. De aceea,
este indicat ca adordare iniial n formele uoare sau moderate de glomerulopatie, succendat dup seroconversie
de tratamentul imunosupresor. n formele severe, amenintoare de via sau asociate cu sindrom nefritic acut
sever, poate fi ncercat ca abordare iniial tratamentul imunosupresor n asociere cu plasmaferez, succedat dup
3-4 luni de cel anti-viral. Schemele anti-virale noi care nu includ interferon asociere tripl de Daclatasvir cu
Sofosbuvir i Simeprevir pot fi o soluie, iar rituximab, care aparent favorizeaz mai puin replicarea viral dect
imunosupresoarele clasice, poate fi util n schemele imunosupresoare.
n cazul pacienilor cu BCR avansat i infecie VHC, indicaia de transplant renal i/sau hepatic se face n funcie de
severitatea afectrii hepatice, evaluat cel mai bine prin biopsie hepatic.
Infecia cu VHC crete riscul apariiei de recidive ale glomerulopatiei (membrano-proliferative, crioglobulinemice,
mai rar membranoase), de pierdere a grefei (+56%) i de deces (+70%). i frecvena mai mare de apariie de novo
post-transplant a diabetului zaharat, poate influena, de asemenea, soarta grefei. Pe de alt parte, o proporie
184
mare a deceselor post-transplant este atribuit complicaiilor hepatice ale infeciei HCV (carcinom hepatic, ciroz).
Dac afectarea hepatic este sever, intr n discuie transplantul simultan de ficat i rinichi. Indicaiile de
transplant simultan la pacienii cu insuficien hepatic avansat sunt: injurie acut a rinichiului, inclusiv sindrom
hepato-renal cu creatinina seric >2mg/dL n ciuda tratamentului prin dializ timp de 8 sptmni; Boal cronic
de rinichi cu RFG >30 mL/min; scleroz sau fibroz a mai mult de 30% dintre glomeruli la biopsia renal.

185
CAZ CLINIC
Ismail Gener

ANAMNEZA
Un pacient n vrst de 50 ani este internat Hemogram
pentru astenie fizic, edeme generalizate, Hb Hb 8,6g/dL
purpur la nivelul membrelor inferioare i valori Hematii Aspect normal
3
Leucocite 3.300/mm
crescute ale presiunii arteriale, aprute cu Neutrofile 75%
aproximativ 1 sptmn nainte. Trombocite 126.000/mm
3

Inflamaie
Pacientul era cunoscut cu hepatit cronic cu
VSH 95mm/1 or
virus C (HCV) de 2 ani, cnd s-a nceput PCR 0,02mg/dL
tratament cu PEG-interferon i ribavirin, cu Uree seric 132mg/dL
rspuns virusologic bun dup 3 luni. Tratamentul Creatinin seric 1,9mg/dL
a fost continuat 48 de sptmni. La 6 luni de la Evaluarea ficatului
terminarea tratamentului antiviral, replicarea Proteine totale 3,5g/dL
Albumin seric 2,1g/dL
viral activ a reaprut, a fost diagnosticat AST 18UI/L
recderea infeciei VHC i cu 4 luni naintea ALT 10UI/L
internrii a fost inclus ntr-un nou protocol FAL 66UI
terapeutic anti-viral cu PEG-interferon + INR 0,86
Explorri imunologice
ribavirin + inhibitor de proteaz.
C3 (N 90-120mg/dL) 90mg/L
Antecedentele heredo-colaterale sunt C4 (N 10-40mg/dL) 5mg/dL
necaracteristice i, cu excepia HCV, nu cunoate Factor reumatoid (N <14UI/mL) 1.5608UI/mL
Crioglobuline Prezente
s fi suferit de alte afeciuni. La determinri ANA Negativ
anterioare creatinina seric era 0,9mg/dL, iar pANCA (N 8-18UI/mL) 0,5
examenul de urin, normal. cANCA (N 8-18UI/mL) 1,4
Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) 5UI/L
SIMPTOMATOLOGIE ARN-VHC (PCR) Nedetectabil
La internare, pacientul este afebril, palid, Anticorpi anti-VHB Negativ
PA=150-175/100-105mmHg, AV=60/minut. Se Examen de urin
Volum 1.200mL
deceleaz purpur palpabil la membrele
Densitate 1024
inferioare, edeme generalizate, abdomen Proteine 4,8g/24 ore
meteorizat, cu matitate deplasabil, raluri Sediment
3
250 hematii/mm , hematii
subcrepitante la ambele baze. Urina are aspect de dismorfe, acantocite
3
normal, iar diureza este de 2000mL/24h. 40 leucocite/mm
3
6 cilindri/mm , hematici i
Evaluarea paraclinic relev anemie, leuco- i hialini
trombopenie. Infecia cu VHC este stpnit, ARN EKG Aspect normal
viral este nedetectabil prin PCR, ca i Rx corp-pulmon Opacifierea sinusurilor costo-
diafragmatice, staz venoas.
hepatopatia: testele de citoliz hepatic, cele de Cord normal
colestaz i de sintez (INR) sunt normale. Echografie renal Ambii rinichi cu dimensiuni
normale
Pacientul are purpur, sindrom nefritic acut
Uretere, vezic urinar cu
HTA recent instalat, hematurie cu hematii aspect normal
dismorfe i acantocite, cilindri hematici,
creterea n timp scurt a creatininei serice i sindrom nefrotic edeme, staz pulmonar, lichid pleural,
proteinurie peste 3,5g/zi, hiposerineimie i hiperlipemie.
Inflamaia este important. Factorul reumatoid este mult crescut, complementul (C4) sczut, iar ANA, ANCA i
anticorpii anti-MBG sunt abseni.

DIAGNOSTIC POZITIV
Asocierea de purpur cu sindrom nefritic acut, sindrom nefrotic, hipocomplementemie, crioglobulinemie i titru
crescut al factorului reumatoid la un pacient cu infecie cu VHC fr afectare renal anterioar sugereaz o
glomerulonefrit crioglobulinemic. Anemia a fost interpretat ca efect secundar al ribavirinei, n condiiile
reducerii filtratului glomerular.

186
Diagnosticul final este: Vasculit crioglobulinemic secundar infeciei cu virusul hepatitei C. Glomerulonefrit
proliferativ extracapilar cu sindrom nefrotic i hipertensiune arterial secundare; insuficien renal.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
Hipocomplementemia exclude alte posibile glomerulopatii cu mod similar de prezentare la un bolnav cu HVC,
cum sunt nefropatia membranoas secundar, glomeruloscleroza focal i segmentar sau nefropatia cu
depozite mezangiale de IgA, iar glomerulopatia fibrilar/imunotactoid este rar. Pe de alt parte, afectarea
renal apare la un pacient sero-negativ pentru VHC n cursul tratamentului cu INF, existnd i posibilitatea unei
nefropatii legate de tratamentul cu interferon. Probabilitatea unei alte vasculite sau a unei nefrite lupice este
redus avnd n vedere serologia negativ (ANA, ANCA).

A) B)

C) D)
Figura 56. Glomerulonefrit crioglobulinemic
A) MO. Coloraie cu albastru de toluidin. Proliferare mezangial i endocapilar cu accentuarea lobulaiei, depozite
dense (trombi hialini) n capilarele glomerulare. Schi de proliferare extracapilar.
B) IF depozite de C3 conturnd ansele capilare i n mezangiu. n dreapta, semilun fr imunofixare
C) ME. Depozite dense (DD) de mari dimensiuni, cu tendin la formarea de microtubuli sub membrana bazal
glomerular (MBG).
D) ME. Depozit organizat (DO) microtubular pe versantul intern al membranei bazale glomerulare. tergerea
proceselor pediculate ale podocitului (sgei). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila, Dr Eugen
Mandache

Biopsia renal este necesar pentru eliminarea cu certitudine a acestor posibiliti, dar mai ales pentru
elucidarea cauzei declinului funciei renale (Figura 56).
Examenul histopatologic este concludent pentru o glomerulonefrit crioglobulinemic, iar schia de proliferare
extracapilar sugereaz caracterul sever al leziunilor, poate explica declinul funcional renal i poate constitui o
indicaie pentru terapia imunosupresoare agresiv.

TRATAMENT
Tratamentul anti-viral cu PEG-interferon, ribavirin i inhibitor de proteaz a fost ntrerupt.
187
Tratamentul patogenic (imunosupresor) a fost necesar, n conditiile asocierii sindromului nefrotic cu cel nefritic
acut, cu un titru mare al factorului reumatoid. A fost iniiat tratament cu metilprednisolon 15 mg/kg-zi, 3 zile
consecutiv i ciclofosfamid IV 0,8 g pe lun, timp de 3 luni.
Au mai fost adminstrate furosemid (40mg/zi) i spironolacton (100 mg/zi) pentru combaterea edemelor,
ramipril (10 mg/zi) i amlodipin (10 mg/zi) pentru controlul presiunii arteriale i rosuvastatin (10 mg/zi)
pentru tratamentul hiperlipemiei.

EVOLUIE
Bolnavul a fost externat dup 18 zile, fr edeme, cu presiune arterial controlat i creatinina seric de
0,8mg/dL.
La 4 luni dup externare, proteinuria a sczut (urme fine), hematuria microscopic persista, creatinina seric era
normal (0,9mg/dL), iar albumina seric era n cretere (3,7g/dL). Complementul seric (C3, C4) se normalizase,
iar titrul factorului reumatoid era n scdere (250UI/mL). Pacientul nu prezenta citoliz, iar funcia hepatic era
normal i ARN-VHC nedectabil la 4 luni de la oprirea terapiei anti-virale.
Pacientul a rmas n monitorizare nefrologic i hepatologic.

DISCUII
Debutul vasculitei crioglobulinemice la scurt vreme dup iniierea protocolului terapeutic anti-viral cu
interferon, la un pacient cu o perioad lung de seronegativitate pentru VHC ridic problema rolului de
declanator al manifestrilor clinice al interferonului. Inclusiv din aceste motiv, administrarea interferonului a
fost ntrerupt.

188
DATE GENERALE
Infecia cronic cu virusul hepatitei C (VHC) determin cel mai frecvent crioglobulinemie mixt (peste 90%
dintre crioglobulinemiile mixte sunt descrise la pacieni cu infecie VHC) cu glomerulonefrit membrano-
proliferativ, asociat n 15% dintre cazuri cu formare de semilune (Pascual M et al, 1990; Roccatello D et al,
2006)427 a. ns, infecia cu VHC poate fi asociat mai rar i cu forme secundare de nefropatie membranoas, de
glomeruloscleroz focal i segmentar, de nefropatie cu depozite mezangiale de IgA i foarte rar cu
glomerulopatia imunotactoid sau fibrilar (Beddhu S et al, 2002; Sumida K et al, 2010; Ozkok A et al, 2014)428 429
430.

Aproximativ 130-170 milioane de persoane sunt infectate cu VHC, dar distibuia geografic este neomogen.
Exist zone cu prevalen mic (0,11%) - Europa de Nord i de Vest, SUA), medie (18%) - Romania, Grecia,
Bulgaria, Italia - i ridicat (8-22 %) - Alaska, Egipt (WHO, 2012)431.

ntre 10 i 40% dintre persoanele infectate cu VHC dezvolt crioglobulinemie mixt, dar numai sub 5% au
manifestri clinice. Asemntor, n peste 50% dintre necropsiile pacienilor VHC pozitivi au fost gsite leziuni
membrano-proliferative, dar incidena afectrii renale clinic manifeste este 1-2%. Totui, se estimeaz c infecia
VHC este cauza glomerulonefritelor membrano-proliferative n 60% din cazuri n Japonia i n 10-20% n Statele
Unite (Arase Y et al, 1998; Roccatello D et al, 2006) 432 Mai rar, infecia HCV poate determina i nefropatie
membranoas.

ETIOPATOGENIE
Virusul hepatitei C este un virus ARN monocatenar. Fragmente ale ARN i alte proteine virale au fost identificate
n crioglobuline, celulele mezangiale, epiteliale tubulare, celulele endoteliale glomerulare i peritubular, dar VHC
nu este citopatic. Mecanismul leziunilor este n principal imunologic, incomplet elucidat nc i implic
crioglobulinemia.

Crioglobulinele sunt proteine care precipit reversibil la scderea temperaturii. Factorul reumatoid (FR) este un
anticorp anti-IgG, deobicei de tip IgM, dar uneori i de tip IgG sau IgA, care se poate comporta ca o crioglobulin.
n funcie de natura proteinelor componente, sunt descrise crioglobuline de tip I (IgM, IgG, IgA sau lanuri, toate
monoclonale), de tip II (imunoglobuline i factor reumatoid monoclonal) i tip III (imunoglobuline i factor
reumatoid policlonal). Cele de tip I, denumite i simple, sunt ntlnite n gamapatii monoclonale cu semnificaie
renal i n hemopatii maligne. Cele de tip II i III, denumite i mixte, pot apare chiar la 10% dintre persoanele
fr alte boli sau sunt asociate cu inflamaie cronic de cauz infecioas (cel mai frecvent VHC, dar i
endocardita bacterian subacut sau alte infecii) sau nu (LES, PR etc.) (Tabelul XXVII).

Tabelul XXVII. Tipurile de criglobulinemii

Limfoproliferri maligne (boal Waldenstrm,


IgM, IgG, IgA sau lanuri mielom multiplu)
Monoclonale Tiip I
uoare Leucemie limfatic cronic
Gamapatii monoclonale cu semnificaie renal
Infecii
Tip II IgG + FR (IgM monoclonal)
- VHC
Mixte - Alte infecii cronice (endocardit, sifilis,
Tip III IgG + FR (IgM policlonal) malarie, boala Lyme, CMV)
Boli auto-imune (LES, PR, sindrom Sjgren, PAN)
CMV - virus citomegalic; FR factor reumatoid; LES lupus eritematos sistemic; PAN poliarterita nodoas;
VHC virusul hepatitei C

Crioglobulinele pot determina leziuni ale organelor prin precipitare i obstrucia vaselor mici (crioglobulinemii
tip I) sau prin vasculit leucocitoclastic mediat de activarea complementului (tip II sau III). Tegumenele,
articulaiile, nervii periferici i rinichiul sunt intele predilecte, dei ocazional pot fi afectate i alte organe
(pulmonul, creierul, tractul digestiv).

aLa numai un an de la introducerea diagnosticului infeciei cu VHC prin anticorpii anti-VHC s-a dovedit c majoritatea
crioglobulinemiilor mixte, considerate pn atunci eseniale, erau de fapt secundare infeciei VHC.
189
Crioglobulinemia mixt este cea mai frecvent manifestare extrahepatic a infeciei VHC, cea de tip II (cu factor
reumatoid monoclonal) pare mai frecvent la pacienii cu afectare renal, n timp ce aceea de tip III predomin la
cei cu manifestri preponderent reumatologice. Crioglobulinele conin fragmente de ARN i proteine ale VHC, IgG
anti-HVC i factor reumatoid (IgM, monoclonal sau nu).

Infecia cronic ndelungat (ani, zeci de ani) cu VHC determin formarea de anticorpi anti-VHC (IgG), apariia de
complexe circulante IgG-VHC i expansiunea, eventual monoclonal, a limfocitelor B sensibilizare pentru factorul
reumatoid. Sunt n discuie mai multe mecanisme ale produciei factorului reumatoid. Una dintre ipoteze susine
c formarea FR ar fi iniiat de mimetismul unor epitopi ai complexului IgG-VHC (proteina NS3 a VHB i IgG Fc)
cu auto-antigenul IgM (De Re V et al, 2006)433. O alta propune expansiunea clonal a limfocitelor B sensibilizate
printr-un mecanism independent de celulele T, ca rspuns la stimularea prelungit dual, a receptorului celulei B
de ctre IgG-VHC i a receptorului Toll-like 7 de ctre ARN-VHC. Expansiunea clonal ar fi susinut de nivelurile
mai mari ale BLyS (B lymphocyte stimulator), produs de celulele mieloide ca rspuns la stimularea TLR 7 de ctre
ARN viral (Figura 57). De remarcat c tratamentul cu interferon crete nivelurile BLyS, favoriznd producia de
FR (Charles ED Dustin LB, 2009; Toubi E et al, 2006; Lake-Bakaar G et al, 2012) 434 435 436.

Figura 57. Patogenia crioglobulinemiei mixte secundare infeciei cu virusul hepatitei C (VHC) (BLyS B lymphocytes
stimulator; CxI complexe imune; FR factor reumatoid; TLR 7 Toll-like receptor 7; VHC virusul hepatitei C)
(modificat dup Charles E, Dustin, LB; Kidney Int (2009) 76:818824)

Antrenat de stimularea cronic cu antigene VHC, acest proces limfo-proliferativ relativ benign poate evolua, nu
numai ctre producia excesiv de crioglobuline eventual monoclonale, ci i ctre un limfom malign non-Hodgkin
(De Re V et al, 2000)437. Pot contribui i reducerea populaiei de limfocite T reglatorii i incapacitatea sistemului
reticulo-endotelial de a ndeprta excesul de crioglobuline.

Leziunea fundamental n crioglobulinemie este vasculita leucocitoclastic, iniiat de precipitarea n vasele mici
a crioglobulinelor, urmat de activarea complementului pe calea clasic. Precipitarea poate fi observat n
capilarele glomerulare sub forma depozitelor hialine. Afinitatea FR de tip IgM monoclonal pentru fibronectin ar
explica leziunile mezangiale.

n plus, complexele imune coninnd ARN-VHC ar activa via TLR3 celulele mezangiale, inducnd producia de
chemokine cu rol n proliferare i apoptoz local, dar acest mecanism este controversat, deoarece TRL3 sunt
190
stimulate de ARN dublu catenar, nu i de cel monocatenar al VHC (Wrnle M et al, 2006; Fabrizi F, 2012; Perico N
et al, 2009)438 439.

Un mecanism non-imun de afectare renal asociat infeciei VHC este rezistena la insulin i hiperinsulinemia
care conduc la diabet zaharat i nefropatie diabetic (Caronia S et al, 1999; Perico N et al, 2009)440.

HISTOPATOLOGIE
Cea mai frecvent glomerulopatie asociat infeciei VHC este glomerulonefrita membrano-proliferativ
crioglobulinemic, att la rinichiul nativ ct i la cel grefat.

Microscopie optic. Elementele caracteristice sunt depozitele hialine mari PAS pozitive n lumenul capilarelor
glomerulare formate din crioglobuline precipitate (trombi hialini), infiltratul inflamator deosebit de intens
(mai pronunat dect n nefrita lupic!) format mai ales din monocite, ngroarea evident a membranei
bazale cu dublu contur, realizat de interpoziia monocitelor i nu a celulelor mezangiale i, eventual, vasculit
leucocitoclastic cu necroz fibrinoid a vaselor mici i medii. n 10-15% din cazuri, poate apare i proliferare
extracapilar cu formare de semilune (vezi Figura 56, Figura 58) (DAmico G et al, 1995; Tarantino A, 2004;
Roccatello D et al, 2007)441 442.

Figura 58. Schema leziunilor din glomerulonefrita crioglobulinemic. Aspectul de glomerulonefrit membrano-
proliferativ are cteva particulariti: (1) proliferarea endocapilar este deosebit de intens, preponderent cu
mononucleare, care pot realiza aspectul de dublu contur, n contrast cu proliferarea mezangial care este numai
moderat; (2) depozitele de criglobuline pot ocupa n ntregime lumenul capilar (trombi hialini); (3) depozitele
sunt prepoderent subendoteliale, nu mezangiale i au caracter tubular la ME; pedicele pot fi terse; (4) poate apare
necroza fibrinoid a capilarului i formarea de semilune.

Imunofluorescen. Exist depozite de C3, Ig M i IgG (ocazional IgA), cu dispoziie fie liniar omogen de-a
lungul pereilor capilarelor glomerulare, fie granular n mezangiu (vezi Figura 56, Figura 58) (DAmico G et al,
1995; Tarantino A, 2004; Roccatello D et al, 2007).

Microscopie electronic evideniaz depozite subendoteliale, mezangiale i intralumenale, alctuite dintr-un


material fibrilar, care n seciune transversal apare format din uniti tubulare, iar n seciune longitudinal
apare ca fibrile paralele. Structura acestor depozite variaz n funcie de compoziia n IgG, IgM i de clasele
lanurilor grele. Depozitele de crioglobuline au un diametru de aproximativ 60nm, ceea ce permite diferenierea
de alte structuri fibrilare (Feiner H, Gallo G, 1977; DAmico G et al, 1995; Tarantino A, 2004; Roccatello D et al,
2007) 443 (vezi Figura 56, Figura 58).

191
Depozitele tubulare de crioglobuline predominant n spaiul subendotelial sunt o caracteristic distinct a
afectrii renale din crioglobulinemii. Deoarece crioglobulinele sunt molecule prea mari pentru a traversa MBG,
depozitele subepiteliale sunt rare.

SIMPTOMATOLOGIE
Manifestrile sistemice astenie (6%), subfebr (16%), artralgii (39%), purpur palpabil mai ales decliv, cu
sau fr leziuni cutanate ulcerative (67%), neuropatie periferic (10%), dureri abdominale (9%), fenomen
Raynaud (6%), rar vasculit pulmonar cu hemoptizii sau digestiv cu sngerri etc. - le preced deobicei pe cele
renale i apar dup muli ani de evoluie a infeciei cu VHC (Roccatello D et al, 2006).

Manifestrile clinice ale afectrii renale apar la aproximativ o treime dintre pacienii cu crioglobulinemie -
mai frecvent la femei i dup vrsta de 60 de ani - i sunt variabile. Sindromul nefritic acut este ntlnit la debut
n 25% din cazuri (n 9% cu injurie renal acut oliguric), deobicei cu proteinurie nefrotic i HTA. Peste 40%
din cazuri au la prezentare sindrom nefritic cronic, 22% sindrom nefrotic, ambele asociind n 13% din cazuri
insuficien renal cronic. Hipertensiunea arterial este ntlnit la 65% dintre pacieni i este dificil de
controlat (Roccatello D et al, 2007)444.

Afectarea hepatic este variabil. Manifestrile renale pot apare fr ca s existe semne definite de afectare
hepatic sau n asociere cu hepatite cronice, ciroz i carcinom hepato-celular.

Infecia cu virusul hepatitei C. Creterea transaminazelor serice poate fi un indiciu de infecie VHC, dar n
uremie i la bolnavii dializai, transaminazele au valori mai mici. Pentru diagnostic este ns necesar
determinarea numrului de copii ale ARN VHC (prin polymerase chain reaction - PCR), deoarece aduce informaii
utile i pentru conducerea tratamentului anti-viral i este mai precis dect detectarea anticorpilor anti-HVC,
care are frecvent rezultate fals negative, chiar dac se utilizeaz metodele ELISA de generaia a treia.

Afectarea renal este mai frecvent la pacienii cu replicare viral agresiv. ntr-un studiu italian (Rocatello D et
al, 2007) genotipurile HCV 1b (56%) i 2 (42%) au fost cele mai frecvente.

Crioglobulinele circulante n concentraie mai mare de 1-5mg/mL sunt obligatorii pentru diagnostic. Dac
criglobulinele de tip I precipit rapid (24 ore), cele de tip III precipit lent (7 zile). Crioglobulinemia mixt de tip
II este mai frecvent (60-70%) dect cea de tip de tip III (20-30%) n infecia cu VHC.

Deoarece componenta IgM are funcie de factor reumatoid, seropozitivitatea FR este caracteristic. De
asemenea, scderea C4 (ca i cea a C1q sau a C2), n contrast cu C3 care este normal sau numai puin sczut,
reflectnd activarea complementului pe calea clasic.

DIAGNOSTIC POZITIV
[Sindrom nefritic cronic frecvent asociat cu sindrom nefrotic] sau [Sindrom nefritic acut], instalate la un bolnav cu
[infectie VHC] + [Crioglobuline] + [Factor reumatoid] + [Complement sczut (C4)] [Glomerulonefrit membrano-
proliferativ cu depozite subepiteliale] la biopsia renal.

DIAGNOSTIC DIFERENIAL
La pacienii cu sindrom nefritic acut, diagnosticul diferenial trebuie fcut cu alte vasculite ale vaselor mici cum
ar fi: purpura Henoch-Schnlein, vasculitele ANCA pozitive, n care crioglobulinele i FR lipsesc, cu vasculitele
asociate infeciilor (endocardita bacterian, nefrita de unt) sau unor boli de esut conjunctiv (LES, poliartrita
reumatoid, sindrom Sjgren) n care crioglobulinele i FR sunt deobicei prezente i cu vasculitele
crioglobulinemice tip I, fr FR (gamapatii monoclonale cu semnificaie renal, limfo-proliferri maligne). Relativ
rar, atunci cnd sindromul nefritic acut asociaz hemoptizii, intr n discuie i sindromul Goodpasture (vezi
Glomerulonefritele prin anticorpi anti-membran bazal glomerular). Dei extrem de rar, poate fi vorba
i despre microangiopatia trombotic (Herzenberg AM et al, 1998)445.

La pacienii cu sindrom nefritic cronic i/sau sindrom nefrotic trebuie eliminate n primul rnd alte
glomerulopatii care pot apare n cursul infeciei cu virusuri hepatitice: nefropatia cu depozite IgA, nefropatia

192
membranoas, glomerulonefrita fibrilar sau imunotactoid. n al doilea rnd, alte glomerulonefrite membrano-
proliferative, primitive sau secundare (LES). n sfrit, sindromul nefrotic este cel mai frecvent mod de
prezentare al gamapatiilor monoclonale cu semnificaie neclar care asociaz crioglobulinemie. n acest caz,
exist component seric monoclonal, dar factorul reumatoid lipsete iar complementul seric este normal
(Paueksakon P et al, 2003)446.

O alt posibilitate este nefropatia diabetic, n condiiile n care diabetul zaharat poate complica hepatopatia
cronic VHC n 25% din cazuri (Caronia S et al, 1999; Lonardo A et al, 2009)447, iar creterea duratei de
supravieuire a pacienilor poate face ca nefropatia diabetic s devin una dintre principalele cauze de afectare
renal n acest context.

n cazul pacienilor aflai n tratament antiviral, trebuie excluse glomerulopatiile secundare administrrii de
interferon (nefropatia cu leziuni glomerulare minime, GSFS, nefropatie membranoas sau cu formare de
semilune) (Izzedine H et al, 2005)448, respectiv din cadrul unei boli autoimune declanate de tratamentul cu IFN
(LES, poliartrit reumatoid).

EVOLUIE. COMPLICAII. PROGNOSTIC


Att manifestrile sistemice ct i cele renale au o evoluie ondulant, cu acutizri i remisiuni, uneori spontane
(DAmico G et al, 1995, Tarantino A et al, 1995).

Aproximativ o treime a bolnavilor cu glomerulonefrit membrano-proliferativ aveau dup 10 ani de urmrire


anomalii moderate dar persistente ale funciei renale, 50% au avut acutizri i remisiuni dar fr alterare sever
a funciei renale i numai 15% au necesitat tratament substitutiv renal. Supravieuirea fr dializ a fost de 48%,
cea mai frecvent cauz de deces fiind bolile cardio-vasculare, urmate de infecii, insuficien hepatic i
limfoame maligne. Factorii asociai cu evoluia nefavorabil au fost vrsta peste 50 de ani, purpura, criocritul
mare, scderea C4 i creatinina peste 1,5mg/dL (Tarantino A et al, 1995)449. ntr-o cohort mai recent,
supravieuirea a fost semnificativ mai mare (80%), dar ntre cauzele de deces a crescut ponderea bolilor cardio-
vasculare iar cea a infeciilor a sczut, probabil ca urmare a extinderii utilizrii tratamentului anti-viral, care
redus mortalitatea i necesarul de tratament imunosupresiv pentru acutizrile nefropatiei. De asemenea,
tratamentul substitutiv renal a fost mai rar necesar (4%) (Roccatello D et al, 2006).

Factorii de risc pentru progresia afectrii renale secundare VHC sunt similari celor ai altor glomerulopatii:
hipertensiunea arterial, proteinuria nefrotic, insuficiena renal, vrsta naintat. ns, prognosticul depinde i
de rspunsul la tratamentul anti-viral sau la cel imunosupresiv, dar i de evoluia afectrii hepatice a pacienilor
tratai cu imunosupresoare, la care a fost descris o form de hepatit colestatic fibrozant cu evoluie sever,
adesea fatal.

Complicaiile infeciei VHC, cum sunt ciroza hepatic, apariia limfomului non-Hodgkin agraveaz prognosticul
(Tarantino A, 2004; Perico N et al, 2009)450.

TRATAMENT
Planul terapeutic al unui pacient cu afectare renal secundar infeciei VHC este complex. Trebuie luate n
considerare att aspectele legate de virus (genotipul VHC, ncrctura viral, vechimea infeciei), ct i de
pacient: sexul, vrsta, genotipul IL28, severitatea bolii renale i a celeia hepatice, celelalte co-morbiditi,
sperana de via i perspectiva transplantului renal i/sau hepatic.
Nu mai puin importante sunt posibilele reacii adverse ale terapiei anti-virale, interaciunile medicamentoase,
respectiv favorizarea multiplicrii virsului hepatitei C ca urmare a terapiei imunosupresive.

TRATAMENTUL ANTI-VIRAL
Tratamentul anti-VHC este singurul care vizeaz etiologia.

Terapia dubl - Interferon alfa (IFN sau pegilat PEG-IFN) i Ribavirin (RBV) - induce un rspuns virusologic
susinut la 40-50% dintre pacienii cu genotip HVC 1, dar reaciile adverse au o frecven de 80%. INF este un
imunomodulator puternic i poate exacerba autoimunitatea (inclusiv activitatea vasculitelor crioglobulinemice)
are efecte adverse notabile i se acumuleaz atunci cnd RFG scade sub 50-30mL/min, n funcie de preparat.
193
RBV crete rata rspunsului virusologic susinut, dar acumularea n insuficiena renal poate determina anemie
hemolitic sever, contribuind prin aceasta la creterea depozitelor hepatice de fier, accelernd fibroza. De
aceea, atunci cnd RFG scade sub 50mL/min, RBV trebuie administrat cu mare pruden, monitoriznd strict
concentraiile serice.

Durata standard recomadat a tratamentului antiviral (IFN 3MU x 3/spt, PEG-IFN2b 1,5 g/kgc/spt sau
PEG-IFN2a 180g/spt + RBV zilnic (800-1400mg/zi, n funcie de greutate, doza adaptat la RFG, astfel nct
concentraia seric s fie meninut ntre 10-15mol/L) este de 24 sptmni pentru genotipurile VHC 2 i 3, i
de 48 sptmni pentru genotipurile 1, 4, 5 i 6.

La pacienii cu RFG >50mL/min pot fi aplicate schemele standard. La pacienii cu RFG 15-50 mL/min i la cei
dializai, se recomand reducerea dozelor: PEG-IFN2a 135g/spt i RBV zilnic, n doza iniial de 200mg/zi,
ulterior adaptat la RFG pentru meninerea concentraiei serice ntre 10-15 mol/L. Poate fi necesar asocierea
eritropoietinei. Dei exist rezerve fa de utilizarea RBV din cauza riscului de anemie sever, cteva studii
raporteaz o rat rspuns mai mare la pacienii cu insuficien renal fa cei cu funcie renal normal (60-70%
vs. 40-50% n genotipul VHC 1).

Reducerea ncrcturii virale sub tratament cu IFN i ribavirin determin scderea concentraiei
crioglobulinelor i a proteinuriei, dar nu amelioreaz funcia renal (Misiani R et al, 1994; Fabrizi F et al, 2007)451
452.

Terapia tripl - PEG-IFN, RBV n asociere cu un inhibitor al proteazelor (Telaprevir, Boceprevir) crete la
70-80% rata de rspuns virusologic susinut n cazul genotipului VHC 1 (Ghany MG et al, 2011)453. Administrat
pacienilor VHC cu crioglobulinemie sever sau refractar au fost obinute rspuns virusologic i remisiune
clinic complet persistente n 67% din cazuri, dar i reacii adverse severe n 47% (ntre care accentuarea
anemiei) (Saadoun D et al, 2015)454.

Telaprevir (750mg x 3/zi, PO) este asociat cu INF i ribavirin (n dozele de mai sus) pentru 12 sptmni. n
funcie de rspuns, tratamentul este apoi continuat 12 (rspuns complet) sau 36 sptmni (fr rspuns sau
rspuns parial). n cazul Boceprevir, se administreaz mai nti terapia dubl timp de 4 sptmni, se asociaz
apoi 800mg x 3/zi PO Boceprevir pentru alte 40 sptmni. Ambii inhibitori ai protezelor sunt metabolizai de
sistemul Cit P450 (CYP3A4/5) i pot realiza numeroase interaciuni cu medicamentele administrate
concomitent. Telepravir a determinat reacii adverse severe (sindrom Stevens-Johnson), unele fatale i este n
curs de a fi retras de pe pia de ctre productor.

La pacienii cu transplant renal, sigurana terapiei cu IFN este controversat. O metaanaliz a studiilor
referitoare la terapia anti-viral (IFN RBV) raporteaz o rata de rspuns virusologic sub 20% i una de
abandon de peste 30%, n principal din cauza complicaiilor infecioase i a disfunciei grefei. De aceea, la
pacienii transplantai renal cu infecie VHC, terapia antiviral cu interferon este justificat numai n caz de
hepatit colestatic fibrozant sau de vasculit secundar sever, situaii n care beneficiile tratamentului anti-
viral pot, eventual, depi riscurile.

Deci, schemele de tratament anti-viral care includ interferon trebuie evitate la pacienii cu transplant renal i la
aceia care au vasculit activ cu leziuni severe ale organelor (sindrom nefritic acut cu degradare rapid progresiv
a funciei renale, sindrom nefrotic sever, hemoragie pulmonar, leziuni ale sistemului nervos central). Acestora
din urm le este indicat iniial tratament imunosupresor timp de 3-4 luni, dup care poate fi ncercat tratamentul
anti-viral incluznd interferon.

Este posibil ca schemele care includ interferon s fie utile la pacienii cu activitate redus a leziunilor renale
(sindrom nefritic cronic cu progresie lent a insuficienei renale, sindrom nefrotic puin intens). n aceste situaii,
se ncepe mai nti tratamentul anti-viral cu INF i ribavirin, monitoriznd atent proteinuria, sedimentul urinar
i funcia renal.

Terapia cu ageni cu aciune anti-viral direct. n ultimii ani au fost dezvoltate medicamente cu aciune anti-
viral direct (Direct acting antivirals DAAs): inhibitori ai proteinei non-structurale virale 5a (NS5a)
Daclatasvir inhibitori ai proteinei non-structurale 5b Sofosbuvir i inhibitori ai proteazelor Simeprevir -
194
care pot fi administrai pe cale oral. Asociate n diferite scheme, ele pot determina un rspuns virusologic
susinut n peste 90% din cazuri, permit reducerea sensibil a duratei tratamentului (12 sptmni sau mai
puin) i induc apariia de tulpini rezistente ntr-o msur mult mai mic dect terapia standard (Figura 59).

Figura 59. Scheme de tratament cu anti-virale cu aciune direct n funcie de genotipul virusului

Mai mult, pot fi administrate n scheme care nu includ interferon. Nu sunt ns exceptate de la reacii adverse, pot
determina interaciuni medicamentoase rezultnd din metabolizarea pe calea Cit P460 i experiena clinic este
nc relativ limitat (Mario ZC et al, 2014) 455 456.

Deoarece au eficien mare i nu inlcud interferon, combinaiile de ageni cu aciune anti-viral direct ar putea
fi administrate simultan cu terapia imunosupresiv atunci cnd exist leziuni severe ale organelor i activitate
imunologic susinut, inclusiv bolnavilor cu transplant renal. Deasemenea, ar constitui prima linie terapeutic
atunci cnd afectarea renal nu este sever. ns, aceste aspecte nu au fost nc studiate.

TRATAMENTUL IMUNOSUPRESOR
Medicaia imunosupresoare include:
Corticoizi iniial n doze mari: Metilprednisolon IV 15mg/kg-zi, 3 zile consecutive sau Prednison PO 1-
1,5mg/kg-zi, cu scdere dup obinerea rspunsului;
Ciclofosfamida IV 0,5g la 14 zile sau PO, 2mg/kg-zi, cu ajustarea dozei n funcie de RFG i hemogram)
sau
Rituximab (IV 375mg/m2 pe sptmn, 4 sptmni sau 1000mg la 2 sptmni) (De Vita S et al, 2012;
Sneller MC et al, 2012)457 458.

Plasmafereza este indicat ca msur adjunct terapiei imunosupresoare n cazul glomerulonefritelor rapid
progresiv cu titru mare de crioglobuline sau al altor complicaii ale organelor cu risc vital (hemoragie pulmonar,
fenomene neurologice). Se efectueaz trei edine/sptmn, cu un volum de plasm de 60mL/kg-edin
(maxim 4L) schimbat cu soluie 5% de albumin. Eficiena trebuie monitorizat prin titrul crioglobulinelor, iar
tratamentul trebuie continuat pn cnd crioglobulinele devin nedetectabile (deobicei 10-14 zile). Pentru
prevenirea formrii ulterioare de noi anticorpi, plasmafereza trebuie asociat tratamentului imunosupresor.

Rezultatele tratamentului imunosupresor n absena celui anti-viral sunt slabe: mortalitate 40%, dar tratament
substitutiv renal la numai 14%, probabil din cauza mortalitii mari (Tarantino T et al, 1995)459.

Tratamentul imunosupresor este indicat naintea celui anti-viral atunci cnd exist leziuni active, amenintoare
de via ale organelor (degradare rapid progresiv a funciei renale, sindrom nefrotic sever), atunci cnd
schemele care includ interferon ar amplifica reaciile imunologice, dar pentru o perioad limitat (2-4 luni).
Intensitatea imunosupresiei este n funcie de gravitatea leziunilor de organ. Trebuie avut n vedere, pe toat
durata tratmentului imunosupresor, posibilitatea accelerrii replicrii virale i a agravrii leziunilor hepatice.
Pacienii refractari la tratament i aceia crora le crete viremia au indicaie de tratament cu Rituximab
375mg/m2-sptmn, 4 sptmni, deoarece sunt indicii c Rituximab favorizeaz replicarea viral n mai mic
msur dect ciclofosfamida. Dac schemele cu ageni cu aciune anti-viral direct sunt disponibile, ele ar trebui
indicate de prim linie odat cu tratamentul imunosupresor n acest situaii.

Atunci cnd leziunile rinichiului nu sunt severe (sindrom nefritic cronic cu declin funcional lent, sindrom
nefrotic moderat), tratamentul imunosupresor este nceput dup de 4-6 luni de tratament anti-viral cu INF
ribavirin (vezi mai sus). i n acest caz, poate fi discutat iniierea simultan a terapiei imunosupresoare cu cea
cu ageni anti-virali cu aciune direct.

195
NEFROPROTECIA
Toi pacienii cu afectare renal secundar infeciei VHC care au HTA secundar i/sau proteinurie trebuie s
beneficieze de medicaia reno-protectoare cu inhibitori ai enzimei de conversiei a angiotensinei sau blocani ai
receptorilor-1 ai angiotensinei II, diuretice, asociai eventual cu alte anti-hipertensive (KDIGO, 2012).

TRANSPLANTUL RENAL I HEPATIC


n cazul pacienilor cu BCR avansat i infecie VHC, indicaia de transplant renal i/sau hepatic se face n funcie
de severitatea afectrii hepatice, evaluat cel mai bine prin biopsie hepatic (dac nu exist alte semne de
hipertensiune portal), deoarece elastometria pare mai puin fiabil pentru evaluare extensiei fibrozei n acest
context. La cei cu hepatit uoar sau moderat transplantul renal este indicat n funcie de celelalte co-
morbiditi i de speranaa de via. Tratamentul anti-viral trebuie indicat nainte de transplant, cnd trebuie
evaluat periodic apariia hipertensiunii portale i a carcinomului hepatic.

Infecia cu VHC crete riscul apariiei de recidive ale glomerulopatiei (membrano-proliferative,


crioglobulinemice, mai rar membranoase), de pierdere a grefei (+56%) i de deces (+70%) (Fabrizi F et al,
2014)460. O problem aparte o reprezint apariia de novo post-transplant a diabetului zaharat, favorizat de att
de imunosupresie (inhibitori ai calcineurinei, corticoizi) ct i de infecia VHC, care poate influena, de
asemenea, soarta grefei (Fabrizi F et al, 2005)461. Pe de alt parte, o proporie mare a deceselor post-transplant
este atribuit complicaiilor hepatice ale infeciei VHC (carcinom hepatic, ciroz).

Tratamentul cu medicamente de nou generaie, care permite scheme fr interferon i are o eficien mai mare,
poate fi soluie i la bolnavii transplantai.

Dac afectarea hepatic este sever, intr n discuie transplantul simultan de ficat i rinichi. Conform
consensurilor actuale, indicaiile de transplant simultan la pacienii cu insuficien hepatic avansat sunt:
injurie acut a rinichiului, inclusiv sindrom hepato-renal cu creatinina seric 2mg/dL n ciuda tratamentului
prin dializ timp de 8 sptmni; Boal cronic de rinichi cu RFG 30 mL/min; scleroz sau fibroz a mai mult
de 30% dintre glomeruli la biopsia renal (Mackelaite L et al, 2009)462.

196
NEFRITA LUPIC
Ismail Gener, Andreea Andronesi, Iuliana Andreiana, Eugen Mandache

Boala lupic - prototipul bolilor autoimune - este caracterizat de o gam larg de auto-anticorpi, ceea ce explic n
parte heterogenitatea manifestrilor clinice. Nefrita lupic (NL) apare 40-70% dintre bolnavi i este una dintre cele
mai severe leziuni de organ din lupusul eritematos sistemic (LES).
Lupusul eritematos sistemic este relativ frecvent (20-150 cazuri la 100.000) i afecteaz mai ales femeile n
perioad fertil.
Manifestrile LES, inclusiv nefrita lupic i evoluia sunt mai severe la non-caucazieni i la copil, dar mai blnde la
vrstnici.
Etiopatogenia LES nu este cunoscut.
n faza preclinic, factori genetici (anomalii ale MHC, ale unor factori implicai n formarea n exces de resturi
nucleare, n clearance-ul complexelor imune, ale unor mediatori/efectori ai reaciilor imunologice), factori
epigenetici i factori constituionali (gen, vrst, etnie) interacioneaz cu factori de mediu (expunere la raze
ultraviolete, ageni infecioi, medicamente) pentru a iniia auto-imunitatea.
Faza sistemic, instalarea auto-imunitii, pecede manifestrile clinice cu 3-9 ani.
- Anomalia central este eliminarea ntrziat i incomplet a materialului nuclear rezultat din apoptoz, care
genereaz auto-antigene poteniale.
- Mecanismul pierderii toleranei imune nu este complet neles. Pare s rezulte din dereglarea interacinii dintre
celulele dendritice (exces de IFN- la stimularea cu resturi nucleare), celulele T (exces de IFN-, deficit de IL-2 i
de celule T reglatorii) i celulele B (hiperactivare policlonal, selecie negativ ineficien, schimbarea clasei de
imunoglobuline, producie de auto-anticorpi anterenat de anticorp, BlyS).
- Este produs o multitutinde auto-anticorpi - anticorpi anti-nucleari, anti-ADNdc, anti-C1q, anti-fosfolipide etc.
posibil patogeni, cu utilitate diagnostic i prognostic relativ limitat.
Faza local este iniiat de depunerea/formarea n rinichi a complexelor imune, iniial n mezangiu, ulterior
subendotelial i subepitelial, determinnd n general tipul leziunilor.
- Leziunile sunt generate de inflamaia sever iniiat de complexele imune coninnd resturi nucleare care
activeaz att celulele rezidente (mezangii, tubulocite, endotelii, podocite) ct i pe cele migrate (granulocite,
macrofage, celule T). Activarea complementului are un rol central.
- Procesul lezional poate fi auto-continuat i amplificat local de formaiunile limfoide teriare care pot produce
auto-anticorpi dirijani inclusiv mpotriva unor neo-autoantigeni locali.
- Fibroza este determinat de reacia maladaptativ (TGF-) la inflamaie a mezangiilor i a tubulocitelor.
Leziunile histologice
Intereseaz toate structurile renale:
Leziunile glomerulare proliferative, n asociere cu aspect de wire-loop i corpi hematoxilinici, sunt cele mai
frecvente i mai caracteristice:
- Depozitele extensive, coninnd IgG, IgM,Ig A i complement (C1q i C3) sunt tipice.
- Leziunile interstiiale secundare proteinuriei sau inflamaiei (tubulit) sunt n general corelate cu cele
glomerulare, dar n unele cazuri pot fi predominante.
- Leziunile vasculare sunt (i) consecutive depunerii de imunoglobuline, relativ rar cu necroz fibrionid i fr
inflamaie (vasculit lupic), (ii) uneori de tip microangiopatie trombotic (sindrom anti-fosfolipide) i (iii)
foarte rar, n cazul asocierii ANCA, de tip vasculit.
Pentru diagnostic i definirea claselor, care orienteaz conduita, examenul n MO, IF i ME este indispensabil.
Evoluia leziunilor glomerulare pare progresiv, iniial sunt mezangiale, minime (clasa I) sau proliferative (clasa a II-
a), apoi capilare proliferative, focale (clasa a III-a) sau difuze (clasa a IV-a) i membranoase (clasa a V-a), toate
posibil urmate de fibroz (clasa a V-a).
Examenul histologic este indispensabil pentru stabilirea conduitei i trebuie repetat dac nu exist rspuns la tera-
pia iniial dup 3 luni sau remsiune complet dup 12 luni, respectiv atunci cnd apar acutizri ale nefritei lupice.

197
Diagnosticul LES
Din cauza caracterului sistemic, atunci cnd este bnuit LES, diagnosticul este eminamente clinic i poate fi stabilit
numai prin evaluarea atent i sistematic a simptomelor subiective i a semnelor de afectare a tuturor organelor.
Leucopenia cu limfopenie i trombocitopenia moderat sunt caracteristice LES.
Creterea VSH i a nivelului PCR sunt indicatori ai activitii LES, dar creterea PCR poate fi neateptat de mic i
nu reflect ntotdeauna activitatea.
Serologia este util, dar nu poate fi singurul argument pentru diagnostic:
- Auto-anticorpii utilizai curent n prezent, considerai individual sau n combinaii, nu permit nici diagnosticul i
nici evaluarea activitii sau a prognosticului LES, dac nu sunt susinui de manifestri clinice sugestive;
- Ac anti-nucleari sunt un test de triaj util pentru diagnosticul LES. Un titru mai mare de 1:160 impune extinderea
investigrii pentru confirmarea LES.
- Ac anti-ADNdc
nu trebuie determinai cnd nu exist suspiciune de LES (clinic i test ANA pozitiv)
sunt un argument puternic pentru diagnosticul LES ntr-un context clinic sugestiv;
se coreleaz cu activitatea global a bolii, dar rezultatele trebuie intrepretate n contextul clinic. Nu este
recomandat tratamentul pacienilor cu titru crescut n absena manifestrilor clinice ale bolii.
- Anticorpii anti-Sm sunt patognomonici pentru LES, dar au o prevalen mic, determinarea lor fiind indicat
numai pentru diagnosticul diferenial al LES cu alte colagenoze.
- Anticorpii anti-fosfolipide apar frecvent n LES. Constituie un criteriu diagnostic i prognostic. Confirmarea prin
determinarea anticorpilor anti-cardiolipin i anti-beta2 glicoprotein (ELISA) trebuie precedat de triaj prin
msurarea timpului de protrombin i a timpului de tromboplastin activat.
- Hipocomplementemia (C3, C4) este un argument diagnostic pentru LES, iar variaia complementului seric
poate fi util pentru evaluarea activitii, dei nu este suficient de precis.
Proteinuria, modificrile sedimentului urinar i ale creatininei serice sunt, mpreun cu hipertensiunea arterial,
manifestrile nefritei lupice.
Sindromul nefritic cronic (proteinurie redus, eventual hematurie) este caracteristic claselor I i a II-a;
Sindromul nefritic (acut sau cronic) asociat cu sindromul nefrotic apar n clasele a III-a i a IV-a.
Sindromul nefrotic, complicat frecvent cu tromboz a venelor renale, este ntlnit n clasa a V-a.
Declinul rapid progresiv al funciei renale poate trda formarea de semilune, mai des n clasele a III-a i a IV-a.
HTA cu caracter malign i injurie acut a rinichiului este asociat cu microangiopatia trombotic i sindromul anti-
fosfolipide.
Disfuncia tubular cronic (poliurie, acidoz, sindrom Fanconi) este rar, ca i leziunile interstiiale acute cu injurie
acut a rinichiului.
Diagnosticul pozitiv al LES este mai ales clinic, presupune un grad mare suspiciune i se face pe baza a:
- 4 sau mai multe criterii ARA, ndeplinite simultan sau cumulativ
sau
- 4 sau mai multe criterii SLICC, dintre care cel puin 1 criteriu clinic i cel puin 1 criteriu imunologic
sau
- biopsiei renale cu aspect de nefrit lupic i a prezenaei ANA sau anticorpilor anti-ADNdc.
Din punct de vedere nefrologic, criteriile SLICC sunt de preferat, deoarece permit accesul la tratament al bolnavilor
care au numai manifestri renale i titru crescut al ANA/Ac anti-ADNdc.
Nefrita lupic este bnuit la un pacient cu LES cu proteinurie (>500mg/g creatinin) i/sau modificri ale
sedimentului urinar (hematurie >5/cmp, cilindrurie) i/sau ale creatininei serice i trebuie confirmat prin biopsie
renal.
Diagnosticul diferenial al nefritei lupice se bazeaz pe biopsia renal, singurul care permite excluderea altor tipuri
de leziune renal.
Monitorizarea pacientului cu LES dup un protocol definit este obligatorie, cu evaluarea:
Indicilor de activitate - SLEDAI - (la fiecare vizit sau la schimbri majore ale terapiei);
Indicilor de cronicitate - SDI - (la 1-2 ani).
198
La pacienii cu nefrit lupic trebuie urmrite la fiecare vizit:
Proteinuria
Sedimentul urinar
Creatinina seric
Presiunea arterial
ansele de supravieuire ale pacienilor cu LES s-au ameliorat semnificativ (peste 90% supravieuiesc 10 ani), dar
mortalitatea rmne mai mare dect cea a populaiei generale.
Factorii care influeneaz negativ supravieuirea sunt vrsta mic la debut, genul masculin, etnia non-caucazian,
starea socio-economic precar, afectarea renal i sindromul anti-fosfolipidic.
10-15% dintre pacienii cu nefrit lupic necesit tratament substitutiv renal, ntr-o proporie mai mare copiii i
brbaii, aceia care au activitate mai mare a LES i sindrom anti-fosfolipidic, cei care au forme proliferative (clasele
a III-a i a IV-a) i fibroz, dar mai ales aceia care nu rspund la tratament sau au recderi.
Tratamentul nefritei lupice include:
Msuri generale, tratamentul sindromului nefrotic i cel nefroprotector
Tratamentul imunomodulator cu hidroxiclorochin este indicat tuturor bolnavilor de nefrit lupic care nu au
contraindicaii, sub control oftalmologic.
Tratamentul imunosupresor
- Nefrita lupic clasele I i a II-a nu necesit tratament imunosupresor dac manifestrile sistemice ale LES nu o
impun.
- Nefrita lupic clasa a II-a i a IV-a tratamentul de atac (6-12 luni) include ciclofosfamid (cazuri severe) sau
mofetil micofenolat (cazuri medii) cu corticoizi i trebuie urmat de tratament de meninere (2 ani) cu
azatioprin sau micofenolat n asociere cu coricoizi. Lipsa rspunsului la tratamentul de atac (30-40% din cazuri)
i recidivele (50%) impun reevaluare bioptic i trecerea la scheme alternative (rituximab + belimumab,
ciclosporin sau tracrolimus + corticoizi, imunoglobuline IV).
- Nefrita lupic clasa a V-a cu proteinurie nefrotic necesit numai tratament de nefroprotecie, dar la cei cu
sindrom nefrotic este indicat imunosupresia.
- Nefrita lupic clasa a VI-a are indicaie de tratament imunospuresor numai dac manifestrile sistemice o
impun.
Sarcina crete riscul de reactivare a nefritei lupice i este asociat cu o rat mare de avort. De aceea, trebuie
planificat n perioadele de remisiune. Aspirina n doze mici scade riscul fetal. Recidivele NL din sarcin pot fi
tratate numai cu azatioprin i corticoizi.
Transplantul renal poate fi practicat la pacienii aflai n remisiune, eventual dup o perioad de tratament prin
dializ de 3-6 luni, n care este verificat stabilitatea LES.

199
CAZ CLINIC Hemograma
Iuliana Andreiana Hb (g/dL) 7,4
Hematii Poikilocitoz, anizocitoz
3
O pacient n vrst de 25 ani transferat dintr- Leucocite (N 4.000-10.000/mm ) 4.400
3
Neutrofile (N 1.200 -7.000/mm ) 2.900
un alt spital pentru creterea creatininei serice Limfocite (N 1.200 -4.000/mm )
3
950
(2,7mg/dL). Trombocite (N 150.000-400.000/mm )
3
384.000
Inflamaie
ANAMNEZA VSH (mm/1 ora) 78mm
Cu 2 ani naintea internrii a avut artrit PCR (N<8 mg/L) 4
Determinri biochimice (ser)
interfalangian proximal a degetului drept,
Albumina seric (N 3,8-5,3g/dL) 2,8g/dL
interpretat ca secundar unei infecii vaginale Colesterol total ( N 120-220 mg/dL) 256
cu Chlamydia, care a cedat la doxiciclin i Trigliceride (N 50-150 mg/dL) 89
sulfasalazin. Probe coagulare
Timp de tromboplastin parial activat 37
Cu 6 luni naintea internrii a fost spitalizat (<40 sec)
ntr-un alt serviciu pentru subfebrilitate, INR 0,92
Uree seric (mg/dL) 89
alopecie i artralgii ale articulaiilor mici ale
Creatinina seric (mg/dL) 2,15
minilor. Au fost gsite anemie (Hb 7,5 g/dl), Explorri imunologice
test Coombs direct pozitiv, lecucopenie C3 (N 0.5-1.2 g/L) 0,7
(3.400/mm3). Avea hematurie microscopic, C4 (N 0.2- 0.6 g/L) 0,07
proteinurie de 1,2 g/24 ore, i creatinina seric Ac anti-ADNdc (0-24UI/mL) 50
Ac anti-cardiolipin IgG (N <12 GPL/mL) 15
mare (1,7mg/dL). Titrul anticorpilor anti-
Ac anti-cardiolipin IgM (N <12 MPL/mL) 8
ADNdc a fost mare, iar concentraia C4, mic. A Examen de urin
fost diagnosticat cu lupus eritematos sistemic Volum (mL) 1.600
i a fost iniiat terapie de atac cu corticoizi- Densitate 1008
metilprednisolon IV, trei pulsuri a 500mg, apoi Proteine 5,2g/24 de ore
3
Sediment urinar 160 hematii/mm (dismorfe
prednison 25mg/zi 1 luna, ulterior cu scderea i izomorfe)
dozei - i azatioprin 100mg/zi, aparent cu 7 leucocite/mm
3
3
rspuns clinic bun. A fost pierdut din eviden. 1 cilindru hialini/mm
EKG Aspect normal
Cu 3 sptmni naintea internrii, acuz RxCP Profil cardiac normal
astenie, inapeten, subfebrilitate i Diafragme ascensionate
poliartralgii. La internarea ntr-un alt spital se Pulmon fr modificri.
Echografie abdominal Rinichi simetrici.
creatinina este 2,7mg/dL i este transferat n Dimensiuni i indice
serviciul nostru. parenchimatos normale.
Cortical hiperechogen
Neag alte afeciuni, nu a avut sarcini. gradul 1. Hipertrofie de
Locuiete n mediu urban i nu are expunere la piramide.
substane toxice cunoscute la serviciu sau la domiciliu; nu fumeaz, neag consumul de alcool sau droguri.

Pacienta are istoric familial de artrit reumatoid pe linie matern, iar tatl are diabet zaharat tip 2.

SIMPTOMATOLOGIE
La internare, este afebril, normoponderal (IMC 20 kg/m2), are facies Cushingoid, zone de alopecie, tegumente
palide, discrete edeme palpebrale i gambiere. PA este 140/90mmHg.

Evaluarea de laborator atest serologie sugestiv pentru LES activ: titru moderat crescut al Ac anti ADNdc
(50UI/mL), scderea complementului (C4 0,07g/L), VSH crescut. Exist i manifestri hematologice ale LES
(anemie, limfopenie). Anticorpii anti-cardiolipin (IgG) au valori marginal mai mari, dar timpul de
tromboplastin parial este normal.

Afectarea rinichiului const n sindrom nefritic acut hematurie cu hematii dismorfe, declin relativ rapid al
funciei renale, creatinina a crescut n cteva luni de la 1,7 la 2,7mg/dL asociat cu sindrom nefrotic
proteinurie 5,2g/dL, albumina seric 2,8g/dL. Echografia sugereaz leziuni renale cronice (hipercogenitatea
corticalei) i active (edem al piramidelor), iar dimensiunile rinichilor nu sunt reduse.
200
DIAGNOSTIC
Asocierea de manifestri generale (subfebr), cutanate (alopecie), articulare, renale (hematurie, proteinurie,
creterea creatininei), hematologice (anemie, limfopenie, Ac anti-cardiolipin) cu anticorpi anti-ADNdc i
hipocomplementemie fundamenteaz diagnosticul de LES. Activitatea LES este moderat (SLEDAI 14), iar
leziunile cronice sunt reduse (SDI 0,3) n acord cu durata mic de timp scurs de la diagnostic i cu intervenia
terapeutic.

Nefrita lupic este ns activ: sindrom nefritic acut, proteinurie n cretere, realiznd sindrom nefrotic. Aceste
elemente sugereaz clasa a III-a sau a IV-a (sindrom nefritic), eventual asociat cu clasa a V-a (sindromul
nefrotic). Deoarece nefrita lupic clasa a III-a se prezint mai rar cu sindrom nefrotic, clasa a IV-a care se
prezint cu sindrom nefrotic n 40% din cazuri pare mai probabil, dar nu poate fi exclus asocierea clasei a V-a.
Declinul subacut al funciei renale aduce n discuie i proliferarea extracapilar, dar aceasta se asociaz deobicei
cu vasculopatie lupic, ale crei manifestri lipsesc n cazul de fa. O alt posibilitate ar fi suprapunerea unei
vasculite ANCA(+), pNACA fiind decelai la 15% din pacienii cu NL prin imunofluorescen, dar la numai 10%
prin ELISA i sunt descrise cazuri de LES n care aspectul histopatologic a fost de vasculit pauci-imun, nu de NL
(Galeazzi M et al, 1998; Nasr SH et al, 2008)463 464. Pentru precizare este indicat biopsia renal.

Examenul histopatologic arat leziuni proliferative difuze, zone de fibroz interstiial, imunofixare full
housecu depozite abundente n peretele capilarelor i n mezangiu ca i depozite electrono-dense subendoteliale
i subepiteliale ntinse cu tergerea difuz a proceselor pediculate (Figura 60).

a) b)

c)

201
d)
Figura 60. Nefropatie lupic. a) Proliferare endocapilar cu ngroarea peretelui anselor capilare i accentuarea
lobulaiei glomerulului; proliferare mezangial (MO AT ob40). b) Depozite granulare abundente n peretele
capilarelor glomerulare i n mezangiu (IF C1q). c) Depozite masive subepiteliale (LC lumen capilar; DD depozite
dense; Pod podocit) (ME). d) Depozite subepiteliale (sgei), tergerea proceselor pediculate (PP) i microvili n
spaiul urinar (Mv) (End - endoteliu) (ME) Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen
Mandache

Diagnosticul histopatologic a fost nefrit lupic proliferativ difuz global (clasa a IV-a G A/C) cu leziuni acute i
cronice, asociat nefrit lupic membranoas (clasa a V-a).

EVOLUIE
Activitatea sistemic i renal au impus tratament de atac cu corticoizi metilpredisolon IV, 0,5g x 3/lun, urmat
de prednison 0,5mg/kg zi i ciclofosfamid IV 500mg la dou sptmni. Deoarece titrul anticorpilor anti-
cardiolipin era mic, timpului de tromboplastin activat era normal i evenimentele trombo-embolice lipseau,
tratamentul anticoagulant nu a fost considerat necesar.

Dup o lun i jumtate de la iniierea tratamentului, nefrita este n continuare activ (hematuria i proteinuria
erau nemodificate). Se instaleaz pleuro-pericardit, interpretat ca manifestare a LES, care rspunde la doze
adiionale de ciclofosfamid.

Dup trei luni de tratament, este reinternat pentru febr, tuse seac i grea. Nefrita este n continuare activ.
Evaluarea radiologic arat condensare n segmentul apical al lobului inferior drept i revrsat pleural de aceiai
parte. Creterea PCR (51mg/L) i leucocitoza cu neutrofilie (11.000 leucocite i 8500 neutrofile/mm 3) sugereaz
pneumonie bacterian i se ncepe antibioterapie empiric (ceftriazon 2g/zi i cirofloxacin 1g/zi).
Simptomatologia nu se amelioreaz dup 7 zile. Examinat ntr-un serviciu de pneumo-fltiziologie, se
diagnosticheaz tuberculoz prin examenul aspiratului bronic i se ncepe tratamentul tuberculostatic,
tratmentul imunospuresor fiind continuat. Evoluia leziunii pulmonare este favorabil.

Dup dousprezece luni de tratament imunosupresor (doza total de ciclofosfamid 7,5g), hematuria i
proteinuria erau puin influenate, iar creatinina crete cu 40%. Se constat lipsa rspunsului i se decide
schimbarea ciclofosfamidei cu micofenolat mofetil 2g/zi, doz ulteror sczut la 1,5g/zi din cauza toleranei
digestive reduse.

Rspunsul nefritei lupice la micofenolat mofetil este slab. Dup 24 luni hematuria dispare, poteinuria scade cu
mai mult de 50% i sub 3g/24 (1,1g/zi), iar creatinina se menine stabil (2,7mg/dL), interpretate ca rspuns
parial. Se recomand continuarea tratamentului imunosupresor.

202
Dup 12 luni de al remisiune parial, pacienta ntrerupe tratamentul imunosurpesor. La o lun de la
ntrerupere, este internat pentru astenie fizic i se constatat acutizarea nefritei lupice: hematuria revine, iar
proteinuria i creatinina seric cresc (3,5g/zi i respectiv 3,8mg/dL), ca i titrul Ac anti-ADNdc. Se decide
repetarea tratamentului de atac cu metilprednisolon i ciclofosfamid, dar nu se obine rspuns.

Corticoizi + CFX Corticoizi + MMF Corticoizi + CFX

Serozit Tuberculoz Lips rspuns Rspuns Acutizare HD


incomplet

0 4 12 16 24 36 48 49 50

Creatinina Hematurie Proteinurie

Este pregtit pentru hemodializ (fistul arterio-venoas brahio-cefalic dreapt) i la 4 ani de la diagnosticul
nefropatiei lupice se iniiaz tratamentul substitutiv renal. Dup 6 luni, sub tratament cu 10mg prednison pe zi,
este anuric, complementul seric este normal, iar titrul Ac anti-ADNdc este mic (35UI/mL). Este nscris pe lista
de ateptare pentru transplant renal.

Dei utilizarea mai bun a terapiei imunosupresive a permis amelioarea prognosticului nefritei lupice, 25-30%
dintre bolnavi nu rspund la tratament. n acest caz, evoluia nefropatiei lupice a fost nefavorabil, tratamentul
substitutiv fiind necesar dup 4 ani de la diagnostic. Mai muli factori pot fi responsabili. n primul rnd, dei la
momentul diagnosticului LES exista nefrit lupic, biopsia renal nu a fost practicat i tratamentul iniial a fost
relativ puin intens (azatioprin i corticoizi), n condiiile n care studiile au artat c un factor prognostic
important este rspunsul la tratamentul de atac. n al doilea rnd, leziunile constatate la biopsie au fost
proliferative i subepiteliale, o combinaie a claselor a IV-a i a V-a, leziuni asociate deobicei cu un prognostic mai
sever. n al treilea rnd, nefrita lupic nu a rspuns la tratamentul de atac cu corticoizi i ciclofosfamid, sub care
a dezvoltat i complicaii infecioase (tuberculoza pulmonar), iar lipsa rspunsului este asociat cu un
prognostic nefavorabil. n sfrit, lipsa de aderen a pacientei att la schema iniial ct i la schema terapeutic
cu mofetil micofenolat (probabil i n relaie cu tolerana digestiv redus), dei fuseser obinute remisiuni
incomplete, se poate s fi contribuit (Chambers SA et al, 2007)465.

203
DATE GENERALE
Termenul de lupus eritematos a fost introdus n secolul al XIX-lea pentru leziunile cutanate; ulterior au fost
descrise celelalte manifestri clinice, inclusiv nefropatia lupic i mai apoi mecanismele imunologice aberante.
Boala lupic - prototipul bolilor autoimune - este caracterizat de o gam larg de auto-anticorpi, ceea ce explic
n parte heterogenitatea manifestrilor clinice. Nefrita lupic (NL) apare 40-70% dintre bolnavi, este una dintre
cele mai severe leziuni de organ din lupusul eritematos sistemic (LES) i are un puternic impact prognostic.

Prevalena LES este cuprins ntre 20-150 cazuri la 100.000, variaz n funcie de etnie (mai frecvent la non-
caucazieni), de gen (raport femei:brbai 9:1), de vrst (65% dintre pacieni au vrste ntre 16-55 ani) i este n
cretere, probabil i datorit ameliorrii metodelor de diagnostic (Tsokos GC, 2011; Lisnevskaia L et al, 2014;
Borchers AT et al, 2012) 466 467 468. Factori de risc pentru LES par a fi i nivelul redus de educaie i condiiile
socio-economice precare.

Nefropatia lupic apare deobicei n primul an de la diagnosticul LES i cel mai frecvent n primii 5 ani. NL activ a
fost diagnosticat la 28% dintre pacienii aduli cu LES din proiectul EURO-Lupus, dar la mai mult de 50% dintre
pacienii non-caucazieni investigai n alte studii (Cervera R et al, 2009)469. NL este mai frecvent (50-80%) i
mai sever la copil, mai rar i mai blnd la vrstnici. Brbaii par a avea mai frecvent NL sever (Borchers AT et
al, 2012; Lisnevskaia L et al, 2014).

ETIOPATOGENIE
n ciuda cercetrii extensive, patogenia LES nu este cunoscut. Aprofundarea cercetrii la nivelul biologiei
celulare a identificat o multitudine de anomalii, mai mult sau mai puin relevante clinic, ns imaginea de
ansamblu nc lipsete, iar progresele terapeutice bazate pe anomaliile identificate pn n prezent nu sunt
semnificative (Rovin BH et al, 2014)470.

FAZA PRECLINIC
Are ca elemente centrale generarea n exces de fragmente apoptotice, eliminarea deficitar a fragmentelor
apoptotice i a complexelor imune (CxI). Toate acestea creaz condiiile pentru dereglarea rspunsului imun i
apar ca urmare a interaciunii dintre factori constituionali, genetici/epigenetici i de mediu (Figura 61).

Factorii constituionali
Incidena LES este mai mare la femeie, terapia cu contraceptive orale sau cea hormonal de substituie post-
menopauz au fost asociai cu riscul de apariie a LES, iar LES poate debuta n graviditate sau la scurt timp dup
natere i recderile sunt mai frecvente i mai grave n timpul sarcinii (Lisnevskaia L et al, 2012). Estrogenii pot
favoriza inflamaia i auto-imunitatea (Lahita RG, 1999471, Blanco-Favela et al, 1999472, Cutolo M et al, 1995)473,
dar i unii factori genetici legai de cromozomul X (anomalii genetice ale unor proteine implicate n semnalizare
prin receptorii toll sau n apoptoz, prin enzime de condensare a cromatinei) pot explica predispoziia legat de
gen (Tsokos GC, 2011; Ramos PS et al, 2007) (vezi Figura 61).

Prezentarea clinic i evoluia sunt dependente de vrst. Debutul n copilrie este asociat cu forme agresive, n
timp ce debutul la vrstnici, cu forme blnde, iar pe msur ce pacienii cu LES cresc n vrst, ponderea celor cu
manifestri acute, inclusiv nefrit activ scade (Lalani S et al, 2010474; Bertsias G et al, 2012).

Prevalena LES depinde de etnie, probabil mediat de factori genetici. Este mai mare la cei cu ascenden african,
asiatic sau nativ american dect la caucazieni, cea mai mare nregistrndu-se la americanii de origine
caraibian i n Brazilia, iar africanii au forme mai severe, inclusiv de nefropatie lupic (Tsokos GC, 2011).

Factorii genetici
Predispoziia genetic pentru LES este susinut de concordana bolii la gemenii monozigoi (14-57%) i la ali
membri ai aceleiai familii (12%) (Deng Y et al, 2013)475.

Factorii genetici predispozani la caucazieni au fost identificai n complexul major de histocompatibilitate de


clas II (MHC II) alele ale HLA-DR2 (HLA-DRB1*1501) i DR3 (DRB1*0301) - i reflect probabil rolul MHC II n
recunoaterea i prezentarea antigenului (Ramos PS et al, 2007; Relle M et al, 2012)476 477.

204
Studiile de genomic (genome wide association study - GWAS) au identificat peste 50 de locusuri asociate cu LES,
riscul cel mai mare fiind asociat cu mutaii rare, dar cu penetran nalt. Unele dintre aceste mutaii favorizeaz
formarea n exces de resturi nucleare, prin defecte ale unor ADN-aze, ale unor proteine implicate n apoptoz
sau n autofagiea, respectiv ale PCR (ceea ce ar explica i nivelurile mici ale PCR observate n LES, n pofida
inflamaiei marcate) (Deng Y et al, 2013; Lee YH et al, 2009478; Pierdominici M et al, 2012; Lopez P, 2013; Edberg
JC et al, 2008)479. Altele ar determina deficiene ale eliminrii complexelor imune (CxI), prin anomalii ale
fraciilor complementului, ale receptorilor de tip Fc- ai neutrofilelor sau ale unor integrine (ITGAM) (Tsokos GC,
2011; 480 Han S et al, 2009481; Ramos PS et al, 2007).

Sunt descrise i anomalii ale unor mediatori sau efectori ai reaciilor imunologice, cum sunt polimorfismele
genelor codificnd proteine ale reglatoare ale transcripiei interferonului (IRF-I, interferon regulatory protein-1),
care amplific producia IFN- (Graham RR et al, 2006482; Elkon KB, 2013) i ale genelor unor chemokine, ceea
explic recrutarea n exces a celulelor n focarele inflamatorii (CCL2/MCP-1 monocyte chemotactic protein) sau
ale unor interleukine (IL-10), care contribuie la accentuarea inflamaiei i la apariia autoimunitii (Tucci M et
al, 2004; Liu T et al, 2012;483 484 Liu P et al, 2013)485.

Factorii epigenetici
Intervenia factorilor de mediu, ndeosebi a radiaiilor ultraviolete i a medicamentelor, n patogenia LES poate fi
explicat i prin mecanisme epigeneticeb, cum sunt perturbarea metilrii ADN, deacetilarea histonelor i interferen
cu microARN. Astfel, la pacienii cu LES a fost observat metilarea deficitar a regiunii reglatorii a CD40LG (ligand
CD40), ITGAL (ligand al integrinei-), ceea ce poate scdea pragul de autoreactivitate a limfocitelor T (Tsokos GM,
2011; Pan Y et al, 2009)486.

Deacetilarea histonelor poate fi responsabil de unele anomalii ale limfocitelor T n LES, cum ar fi supraexpresia IL-10
i subexpresia IFN- (Ballestar E et al, 2006)487, iar anomalii ale microARN miR-146 (reglator al cii interferonilor) au
frecven crescut la pacienii cu LES (Tang Y et al, 2009)488.

Factorii de mediu
mpreun cu factorii constituionali, creaz premizele iniierii auto-imunitii i au fost asociai cu apariia LES i
cu puseele de activitate.

Expunerea la ultraviolete produce leziuni ale materialului nuclear al keratinocitelor i stimuleaz sinteza de
citokine, prin creterea expresiei de snRNP (small nuclear ribonucleic proteins) n microveziculele membranare
ale celulelor apoptotice. n plus, UV stimuleaz macrofagele sistemice i favorizeaz transformarea limfocitelor n
celule auto-reactive, prin metilarea ADN (Lisnevskaia L et al, 2012; Yung R et al, 1996)489.

Rolul agenilor infecioi este sugerat i de apariia anticorpilor anti-ADN, chiar i a sindromului lupic, n cursul
infeciilor cronice i de declanarea puseelor evolutive ale LES de infeciile acute bacteriene. Similitudinile
antigenice ale particulelor nucleare virale cu auto-antigenul lupic Ro sugereaz c LES poate mima rspunsul
imun anti-viral i aduce n discuie rolul virusurilor n declanarea bolii la pacieni susceptibili (Tsokos GC, 2011).

Medicamentele (mai des, procainamida, hidralazina, izoniazida, metil- sau levodopa, clorpromazina, agenii
anti-TNF-, IFN-) pot declana pusee evolutive ale LES sau pot determina sindrom lupic medicamentos prin
mecanisme epigenetice. Ali factori de mediu propui sunt deficitul de vitamin D, vaccinuri, fumatul, expunerea
pelungit la pulbere de siliciu, ftalai i pesticide.

FAZA SISTEMIC AUTO- IMUNITATEA


Precede cu 3-9 ani manifestrile clinice. Primii apar anticorpii anti-nucleosomi, iar ultimii cei anti-ADN dublu
catenar (ADNdc) (Arbuckle MR et al, 2003; Borchers AT et al, 2012)490. Mecanismele care duc la pierderea
toleranei imune sunt numai parial nelese (vezi Figura 61).

aAutofagie proces catabolic mediat de lizozomi care permite celulelor s degradeze constituenii citoplasmatici indezirabili
i s recicleze nutrienii (Pierdominici M et al; 2012)
bMecanismele epigenetice sunt definite ca modificri genetice, transmisibile sau nu, care nu presupun modificarea ADN.

Astfel, pentru transcriere, ADN trebuie metilat i sunt necesare acetilarea i metilarea histonelor i interferena cu microARN.
Modificri ale acestor procese produc alterri ale translaiei ADN (Ballestar E et al, 2006)
205
Figura 61. Patogenia nefritei lupice (explicaii n text)

Excesul de resturi nucleare


Una dintre anomaliile centrale din LES este eliminarea ntrziat i incomplet a celulelor apoptotice. Resturile
nucleare - nucleozomia i fragmente de ADN - exprimate n microveziculele de apoptoz la suprafaa celulelor
(blebs) sunt n mod obinuit inaccesibile sistemului imun b. Dac materialul apoptotic nu este ndeprtat la timp,

a Nucleozomii sunt unitatea structural a cromatinei nucleare. Sunt fragmente de ADNdc de aproximativ 200 nucleotide
rsucite n jurul unui miez format din histone
b Apoptoz moarte celular programat. Celulele apoptotice sufer modificri morfologice: formeaz microvezicule

membranare (blebs), se contract, cromatina se condenseaz i ADN se fragmenteaz. Celula apoptotic exprim
206
poate fi modificat i devine o surs de auto-antigene, poate activa celulele dendritice i stimula formarea de auto-
anticorpi anti-nucleari (ANA). Pe de alt parte, defectul de apoptoz intereseaz i celulele B autoreactive i
poate contribui la realizarea auto-imunitii (Rahman A et al, 2008; Riemekasten G et al, 2013).

Auto-anticorpii mpotriva cromatinei, de fapt mpotriva nucleozomilor rezultai din apoptoz, i preced
cronologic pe cei mpotriva histonelor i a ADN (Borchers AT et al, 2012). n plus, nucleozomii, i nu ADN izolat,
au fost identificai n CxI cu Ac anti-ADNdc depuse n organe. De aceea, nucleozomii par a avea un rol important
i n injuria organelor, nu numai n iniierea auto-imunitii (Mortensen ES et al, 2008)491.

Cauzele anomaliilor ndeprtrii resturilor nucleare n LES sunt neclare. Prelucrarea anormal a resturilor
nucleare poate fi una dintre cauze. Astfel, au fost descrise anomalii funcionale ale unor nucleaze sau ale unor
proteine implicate n apoptoz, de cauz genetic sau consecutive inflamaiei din LES, cum sunt inhibiia ADN-
azei I de ctre Trap-1 (tumor necrosis factor receptor-associated protein 1) produs de celulele mezangiale ca
rspuns la inflamaia iniial sau HMGB1 (high mobility group box protein 1), protein non-histonic produs de
celulele sistemului imun care ajut plierea ADN i i faciliteaz legarea de alte proteine (Fismen S et al, 2013492;
Borchers AT et al, 2012).

Poate interveni i clearance-ul redus al resturilor nucleare libere sau n complexe imune, la care contribuie
anomaliile complementului (ndeosebi C1q, dar i C2, C4) i nivelul redus al proteinei C reactive, ca i anomaliile,
genetice sau dobndite, ale receptorilor Fc-, ale unor integrine (ITGAM) sau ale unor proteine implicate n
autofagie (Atg5) (Edberg JC et al, 2008; Elkon KB, 2013; Pierdominici M et al, 2012; Lopez P et al, 2013) 493 494 495.

Pierderea toleranei imune i producia de auto-anticorpi


Pierderea toleranei imune. Anticorpi anti-ADN mono- sau bicatenar din clasa IgM apar i n serul persoanelor
sntoase, dar au afinitate i reactivitate sczut cu auto-antigenii. ns, la bolnavii de LES, anticorpii apain
clasei IgG i pot fi patogeni. Apariia auto-anticorpilor poate fi explicat prin hiperreactivitatea intrisec al
celulelor B i scderea pragului lor de reactivitate, rezultnd activare policlonal i, ulterior, selecia negativ
ineficient a celulelor auto-reactive i schimbarea clasei de imunoglobuline (IgM n IgG). O alt explicaie ar fi
activarea excesiv a centrilor germinativi i a foliculilor limfoizi ectopici n contextul inflamaiei, cu apariia de
hipermutaii somatice i selecia clonal preferenial de ctre auto-antigen. n sfrit, poate fi vorba de
rspunsul celulelor B la dereglarea produciei de citokine a celorlalte celule ale sistemului imun (Drner T et al,
2011)496.

Celulele prezentatoare de antigen (dendritice plasmocitoidea) sunt prima linie n aprarea anti-viral. n LES,
produc cantiti mari de IFN- atunci cnd sunt stimulate de resturile nucleare (libere sau n complexe imune)
pe calea receptorilor intracelulari toll (TLR 7 i TLR 9) sau NOD - inflamazomib (Kahlenberg JM, Kaplan M,
2014J)497; Feng X et al, 2006498; Rahman A et al, 2008). Ele sunt principala surs de IFN- n LES (Graham RR et al,
2006499; Elkon, 2013) (vezi Figura 60).

IFN- are un rol central n patogenia LES. El stimuleaz celulele dendritice imature mieloide, accelereaz
transformarea monocitelor circulante n celule dendritice - care vor activa celulele B i T antigen-reactive,
favoriznd producia de auto-anticorpi cu specificitate nalt - i diferenierea celulelor T citotoxice - care
contribuie la leziunile organelor i elibereaz noi cantiti de material antigenic - nchiznd un cerc vicios
(Niewold TB, 2011; Borchers AT et al, 2012; Riemekasten G et al, 2013) 500.

Celulele B. n mod particular n LES, producia de auto-anticorpi a celulelor B este antrenat de antigen:
resturile nucleare se leag de limfocitele B auto-reactive i le foreaz s produc anticorpi din ce n ce mai

chemoatractani (vino s m iei de exemplu, lizofosfatidil colin) i semnale membranare pentru a fi recunoscute (mnnc-
m de exemplu, fosfatidil serin), astfel c fagocitele pot elimina rapid resturile celulare. De aceea, n contrast cu necroza
traumatic, apoptoza nu genereaz inflamaie
a Celulele dendritice pot fi mieloide i plasmocitoide. Cele dendritice plamocitoide exprim receptori membranari care le

permit migrarea n esuturi (limfoide sau nu) i receptori toll intracelulari de tip T7 i T9
b Inflamazomii sunt complexe proteice oligomerice care se formeaz n celulele sistemului imun nnscut ca rspuns la

stimularea unor receptori intracelulari NOD (Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein) aparinnd
grupului de receptori care recunosc tipuri de molecule (PRR pattern recognition receptors). Dup stimulare, inflamasomul
declaneaz cascada inflamatorie, prin formarea de IL-1 i IL-18 sau prin activarea NF-B.
207
specifici, n cantiti din ce n ce mai mari. Procesul este amplificat prin stimularea celulelor T helper de ctre
celulele B auto-reactive i de deficitul de apoptoz a limfocitelor B auto-reactive (Rahman A et al, 2008).

Celulele B produc BLyS (B lymphocytes stimulator), ca i neutrofilele activate, monocitele, celulele dendritice i
celulele T. BLyS este un factor de selecie i de supravieuire a limfocitelor B, care poate contribui la anularea
toleranei fa de self (prin relaxarea seleciei) i la creterea produciei de auto-anticorpi (prin stimularea
formrii centrilor germinativi i a populaiei de celule B auto-reactive cu memorie) (Cancro MP et al, 2009)501.
Sinteza BlyS este stimulat de activarea TLR i IFN, iar BlyS crete activitatea TLR, ceea ce creaz un alt cerc
vicios care ntreine sinteza auto-anticorpilor. Secreia mare de BLyS poate antagoniza efectele terapeutice ale
glucocorticoizilor (Guiducci C et al, 2010)502.

Anomaliile celulelor T contribuie la apariia auto-imunitii. Celulele T helper sunt n numr mai mare,
rspunsul de tip Th1 predomin, ceea ce favorizeaz formarea de auto-anticorpi cu reactivitate mare (IgG) prin
stimularea diviziunii celulelor B, comutarea tipului de imunoglobulin de la IgM la IgG i schimbarea structurii
anticorpului produs pentru a-i crete specificitatea, ns este disfuncional, deoarece producia de IL-2 este
redus, ceea ce prelungete viaa celulelor T auto-reactive i poate explica susceptibilitatea crescut la infecii
din LES (Rahman A et al, 2008). Rspunsul de tip Th17 este amplificat i contribuie la injuria tisular prin
accentuarea recrutrii de polimorfonucleare n organele n care sunt localizate. Aceste anomalii sunt amplificate
de reducerea numrului i eficienei celulelor T reglatorii, care au aciune supresiv asupra proliferrii celulelor
T helper auto-reactive (vezi Figura 61) (Rahman A et al, 2008; Crispin JC, 2010; Tsokos GC, 2011503; Li Y et al,
2007; Valencia X et al, 2007) 504 505.

Auto-anticorpii
n serul pacienilor cu LES exist o multitudine de auto-anticorpi, dar efectul lor patogen nu este demonstrat, ei
avnd utilitate pentru diagnosticul pozitiv i mai puin pentru evaluarea activitii.

Auto-anticorpii anti-nucleari (AAN) au fost primii descrii i sunt nc utilizai ca test diagnostic de triaj pentru
afeciunile auto-imune, dar au specificitate mic pentru LES. Ulterior, extracia cu soluie salin a permis
caracterizarea mai multor fraciuni dirijate mpotriva unor componente ale nucleului (ENA Extractible nuclear
antigen: RNP, Sm, Ro/SSA, La/SSBa). Anticorpii anti-SM apar rar n LES, dar sunt utili pentru diagnostic n unele
situaii deoarece nu sunt ntlnii n alte boli auto-imune. Deoarece sunt sintetizai de plasmocitele cu durat
lung de via, persist mult timp n ser ENA pot fi cauza recidivelor LES. (Riemekasten G et al, 2013) 506.

Anticorpii anti-ADN dublu catenar au fost implicai n patogenia nefritei i a leziunilor cutanate. Aciunea cea
mai intens o au cei din clasa IgG, deoarece avnd cea mai mare afinitate pentru ADN, activeaz cel mai eficient
complementul, n contrast cu cei anti-ADN monocatenar (Rahman A et al, 2013) 507. Au utilitate diagnostic, dar
corelaia cu activitatea LES este inconstant.

Anticorpii anti-C1q au fost corelai cu activitatea nefritei lupice, mai ales cea clasa a IV-a, dar efectul lor patogen
este controversat. Apar i n alte afeciuni auto-imune, aa c utilitatea lor pentru diagnosticul LES este limitat
(Kallenberg CGM, 2013508; Meyer OC et al, 2009509; Borchers AT et al, 2012; Walport MJ, 2002).

i ali anticorpi pot participa n patogenia LES: anticorpii anti-C1q au fost corelai cu activitatea nefritei lupice,
mai ales cea din clasa a IV-a, dar utilitatea lor pentru diagnosticul LES este limitat (Kallenberg CGM, 2013510;
Meyer OC et al, 2009511; Borchers AT et al, 2012; Walport MJ, 2002), anticorpii anti-protein ribosomal P sunt
utili pentru diagnostic atunci cnd Ac anti-ADN sau anti-Sm sunt abseni (Gerli R et al, 2005)512, anticorpii anti-
fosfolipideb au aciune pro-coagulant i sunt asociai cu microangiopatia trombotic i cu avorturile spontane
(Riemekasten G et al, 2013); titrul anticorpilor anti-trombocite a fost corelat strns cu numrul trombocitelor
circulante (Pujol M et al, 1995)513, cei anti-eritrocite cu anemia anemia hemolitic autoimun (Orbai AM et al,
2011)514, cei anti-receptor pentru N-metil-d-aspartat cu tulburrile cognitive din LES (Gono T, 2013515;

a Sunt denumii fie cu iniialele numelui primului bolnav n al crui ser au fost identificai (de exemplu, Smith
Sm) sau cu prescurtarea afeciunii n care au o prevalen mare (de exemplu, Sindrom Sjgren tip A SSA)
b Anticorpii anti-fosfolipide (anti-cardiolipin i anti-2-glicoprotein) alungesc timpul activat de tromboplastin

parial. De aceea, au fost denumii anticoagulant lupic. Denumirea este improprie, ei determinnd, de fapt,
tromboze deoarece scad aciunea anti-coagulant 2-glicoproteinei
208
Diamond B, 2010)516, iar cei anti-lipoproteine i anti-celule endoteliale cu creterea riscului cardio-vascular
(Delgado Alves J et al, 2002; ONeill SG et al, 2010 517 518; Vaarala O et al, 1999519; Cines DB et al, 1984520; DCruz
DP et al, 1991521)

FAZA LOCAL INJURIA RINICHIULUI


Rinichiul nu este numai o victim colateral a auto-imunitii sistemice, condiiile locale renale, imunologice i
de reactivitate, sunt egal responsabile de apariia nefritei lupice, deoarece numai depozitarea CxI nu este
suficient pentru apariia glomerulopatiei (Borchers AT et al, 2012) (Figura 61).

Formarea/depunerea complexelor imune


Faza local este iniiat de depunerea sau formarea n rinichi a complexelor imune.

Ele se acumuleaz iniial n mezangiu ulterior subendotelial i apoi subepitelial, corelat, n general, cu tipul de
leziune glomerular. Depozitele situate exclusiv n mezangiu sunt asociate cu proliferare mezangial (clasele I i
a II-a), cele subendoteliale cu proliferare endocapilar (clasele a III-a i a IV-a) deoarece accesul direct al CxI la
spaiul vascular permite recrutarea leucocitelor din vas i accesul liber al mediatorilor inflamaiei, rezultnd
leziuni intens proliferative. Depozitele subepiteliale sunt asociate clasei a V-a, deoarece mediatorii inflamaiei se
dilueaz n spaiul urinar i sunt eliminai odat cu urina primitiv, ceea ce limiteaz recrutarea mediatorilor
inflamaiei (Davidson A et al, 2013)522 .

Att modul n care care auto-anticorpii determin leziunile renale ct i rolul lor patogen sunt incerte. Iniial, s-a
considerat c efectul patogen al anticorpilor este mediat de complexele circulante ADN Ac anti-ADNdc. Ulterior,
a fost discutat rolul complexelor nucleozomi Ac anti-ADNdc, deoarece ADN exist numai n cantiti infime n
circulaie, n contrast cu nucleozomii eliberai din veziculele apoptotice care persist timp ndelungat, iar
histonele ncrcate pozitiv din nucleosomi pot interaciona cu heparan sulfatul electronegativ de la suprafaa
endoteliului glomerular, favoriznd depunerea tisular (Borchers AT et al, 2012). Mai recent, se consider c
fixarea Ac anti-ADNdc pe celulele rezidente ale rinichiului - direct sau mediat de reactivitatea ncruciat a
anticorpilor cu unele molecule exprimate de aceste celule, de componente ale MBG sau ale matricei mezangiale,
eventual urmat de internalizarea anticorpilor, activeaz inflamaia, apoptoza i a sinteza matrice interstiial
(Yung S et al, 2015)523.

Activarea celulelor rezidente


Celulele mezangiale sunt activate, inclusiv pe calea receptorilor toll, i contribuie contribuie la injuria tisular
prin producia de mediatori ai inflamaiei (radicali oxidani, NO), de metaloproteinaze care degradeaz colagenul
i de chemokine - (MCP-1, chemokine ligand 5 - CCL5 - care recruteaz celulele implicate n inflamaie. Activarea
celulei mezangiale poate fi i unul dintre mecanismele de perpetuare a injuriei imunologice, att prin generarea
de auto-antigeni, ndeosebi cromatin nuclear rezultat din apoptoz, ct i prin prezentarea antigenelor i prin
producia de citokine imunostimulatoare (IFN-, IL-12) (Seret G et al, 2012; Yung S et al, 2015)524. De asemenea,
activarea mezangiilor poate fi urmat de proliferare i apoptoz.

Interaciunea podocitelor cu Ac anti-ADNdc a fost mai puin investigat. Pe de o parte, depozitele extra-
membranoase pot activa complementul i produce leziuni subletale ale podocitelor, iar pe de alt parte Ac anti-
ADNdc s-ar leaga direct de podocite i ar reduce fosforilarea tubulinei, ambele antrennd, prin modificarea
citoscheletului, tergerea proceselor pediculate (Manson JJ et al, 2014)525. Migrarea i de-diferenierea
podocitelor, n condiiile inflamaiei, ar fi implicate i n formarea semilunelor (Trivedi S et al, 2009)526.

Celulele epiteliale tubulare pot fi lezate de Ac anti-ADNdc provenii att din snge, ct i din urina primitiv,
unde ajung din cauza leziunilor membranei de filtrare. Dup legare - probabil de antigene tubulare cu
reactivitate ncruciat cu Ac anti-ADNdc - determin liz celular, mediat sau nu de complement. O alt
posibilitate ar fi internalizarea anticorpilor, urmat de inducerea tranziiei epitelio-mezenchimale, de inflamaie
i fibrogenez prin activarea cilor PKC (protein kinaza C) i a MAPK (protein kinaze activate de mitogen) i
creterea consecutiv a sintezei TGF-, IL-6, IL-8, MCP-1 i TNF- (Yung S et al, 2015)527. n sfrit, apoptoza i
proliferarea celulelor tubulare, ca i fibrogeneza, ar fi consecine ale stimulrii prelungite cu TWEAK (TNF-like
weak inducer of apoptosis) generat de inflamaie (Michaelson JS et al, 2012).

209
Endoteliul glomerular. Inflamaia - rezultnd din activarea complementului, formarea NET etc. - determin
endoteliile s exprime molecule de adeziune (ICAM, VECAM) i co-stimulatoare (CD137) care cresc influxul
neutrofilelor, macrofagelor i limfocitelor. Asfel, traficul de molecule (antigene, anticorpi, complexe imune) i
celule este favorizat spre spaiul sub-podocitar i spre mezangiu. Activarea i apoptoza endoteliilor sunt
favorizate de reducerea numrului de celule B10 (care produc IL-10) i a nivelului VEGF (factor de protecie
endotelial) (Yu M et al, 2015, Avihingsanon Y et al, 2009, Feliers D, 2009) 528 529 530.

Activarea complementului, a celulelor migrate i reacia inflamatorie


Activarea complementului de CxI pe calea clasic, produce anafilatoxine (C3a i C5b) cu aciune
chemoatractant i de activare a leucocitelor i permite fomarea complexului de atac al membranei celulare C5b-
C9 (MAC). De asemenea, induce expresia de chemokine - care amplific aglomerarea de celule inflamatorii i de
citokine (TGF-) - cu aciune pro-fibrotic a celulelor renale rezidente (endotelii, celule mezangiale, nefrocite).

Niveluri serice reduse ale complementului hemolitic (CH50), C3 i C4 se ntlnesc n 75% din formele
proliferative focale de NL i la 90% din formele difuze (Valentijn RM et al, 1985)531. Cu toate acestea nivelul
complementului seric nu este un indicator fidel al activitii LES.

Chemokinele exprimate de celulele rezidente renale ca rspuns la stimulii pro-inflamatori - (CxI, complement
activat, citokine pro-inflamatorii sintetizate local precum IL-1, TNF-, IFN- i angiotensina 2) - particip la
iniierea ct la progresia injuriei tisulare renale. Creterea expresiei lor precede infiltratul inflamator renal,
modificrile histologice i expresia clinic a NL (proteinuria) (Vielhauer V et al, 2007)532. Ulterior, amplificarea
sintezei de chemokine de stimuli diferii de cei iniiali (activarea TLR-3, 7 sau 9) ar accentua infiltrarea leucocitar
i ar determina progresia leziunilor renale ctre forme severe de NL (Segerer S et al, 2000533; Pawar RD et al,
2006)534.

Neutrofilele sunt atrase n rinichi de anafilatoxinele i chemokine i sunt activate prin receptorii Fc- de
complexele imune. Dup activare, genereaz stres oxidativ (prin producia de radicali oxidani) i injurie tisular
(prin eliberarea de enzime proteolitice). De asemenea, contribuie la iniierea local a auto-imunitii, prin
formarea de capcane din reele extracelulare de cromatin (NET) care activeaz celulele dendritice (Charo IF et
al, 2006; Remijsen Q et al, 2011535; Hakim A et al, 2010)536 537.

Mai recent, a fost adus n discuie i rolul interaciunii TWEAK - citokin produs de neutrofilele activate (dar i
de macrofage) - cu receptorii si exprimai de celulele mezangiale, tubulocite, podocite, probabil i de endotelii i
de fibroblatii interstiiali. TWEAK este implicat n accentuarea inflamaiei, n proliferarea/apoptoza mezangiilor
i a nefrocitelor, n angiogenez i fibrogenez (Michaelson JS et al, 2012)538. Nivelul urinar, nu cel seric, al
TWEAK crete cu activitatea NL i a fost corelat cu scorul SLEDAI renal (vezi mai jos, Indicatorii de activitate a
LES) (El-Shehaby A et al, 2011)539.

Celulele dendritice, mieloide i plasmocitoide, infiltreaz glomerulul - mai ales n NL clasele a III-a i a IV-a,
situaie observat numai n LES i glomerulonefritele pauci-imune i interstiiul. Influxul i activarea lor sunt
evenimente precoce ale nefritei lupice, iar efluxul lor indic remisiunea (Woltman AM et al, 2007; 540Schiffer L et
al, 2008)541. Sunt atrase de MCP-1 i activate de resturile nucleare libere sau aflate n CxI pe cale receptorilor FcR
sau a celor intracelulari TLR sau NOD (Means TK et al, 2005) 542. Contribuie la leziunea renal prin (i) producia
de citokine cu aciune pro-inflamatorie i pro-fibrotic, ndeosebi IL-18, IFN-, BLyS i TNF- (ii) interaciunea i
activarea prin intermediul liganzilor pe care i exprim a celulelor rezidente renale sau migrate, ceea ce
perpetueaz inflamaia i induce apoptoz, (iii) migrarea spre organele limfoide secundare sau teriare, unde
prezint antigenul, iniiaz i perpetueaz auto-imunitatea (Schmitz J et al, 2005; Dinarello CA, 2007;543 544
Monrad S et al, 2007; Saxena R et al, 2011)545.

Limfocitele T CD4+ autoreactive sunt att iniiatori ct i efectori ai injuriei auto-imune a NL (Radeke HH et al,
2002)546. Celulele Th1 sunt implicate n auto-imunitate, n timp ce acelea Th2 par a juca un rol n fibroza tubulo-
interstiial (Saxena R et al, 2011; Singh RR, 2003)547. Fenotipul NL pare s depind de subtipul de Th dominant:
Th1 este asociat cu formele proliferative de NL, iar cel Th2 cu NL membranoas. Celulele Th17 auto-reactive,
care amplific reacia inflamatorie prin producia de IL-17 i pot distruge celule int, sunt n numr crescut n
rinichi la pacienii cu NL (Anand A et al, 2002)548.

210
Radicalii liberi i stresul oxidativ sunt generate de dezechilibrul dintre producia mare de superoxid i
hidrogen peroxid de ctre neutrofilele din focarele de inflamaie i deficitul sistemelor antioxidante. nafar de
accentuarea leziunilor tisulare, stresul oxidativ poate modifica structura unor macromolecule, de exemplu ADN,
genernd auto-antigene.

i excesul de oxid nitric, observat n NL, mai ales n cea proliferativ, particip prin formarea de peroxinitril, la
stresul oxidativ. NO nu numai c poate contribui la generarea de auto-antigeni prin reacia peroxinitril cu ADN,
dar poate iniia i apoptoza (Kurien BT et al, 2013).

Organele limfoide teriare


n jurul tubilor renali au fost evideniate aglomerri de celule B i T, uneori i cu formare de centri germinativi, n
care plasmocitele clonal resticionate produc auto-anticorpi (Chang A et al, 2011)549. Formarea organelor
limfoide teriare este iniiat de celulele dendritice plasmocitoide acumulate n rinichi care sunt activate,
inclusiv de neo-autoantigeni renali. Interaciunea, mediat de citokine, a celulelor dendritice cu limfocitele T i B
creaz condiiile pentru producia local de auto-anticorpi, eventual organ-specifici, mai ales c spre deosebire
de organele limfatice secundare, n aceste structuri controlul traficului limfocitelor i al celulelor prezentatoare
de antigen lipsete, ceea ce permite accesul nerestricionat al antigenelor i producia puin controlat de auto-
anticorpi (Kaser A et al, 2004; Tucci M et al 2008; Kallenberg JM et al, 2014) 550 551.

Fibroza glomerular i interstiial


Este leziunea cronic ireversibil care dicteaz prognosticul renal.

Mai muli mediatori - PAI-1 (plasminogen activator inhibitor 1), MMP (matrix metalo proteinase), TGF-, CTGF
(connective tissue growth factor), VEGF (vascular endothelial growth factor), FGF (fibroblast growth factor), PDGF
(platelet-derived growth factor) i BMP (bone morphogenetic proteins) deplaseaz echilibrul dintre producerea
i degradarea matricei extracelulare spre fibrogenez (vezi Figura 61).

Cel mai important rol pare s revin TGF-, al crui nivel tisular a fost corelat cu gradul de fibroz. Fiziologic,
TGF- previne auto-imunitatea, prin modularea interaciunii celulelor T i B i tinde s limiteze injuria tisular,
favoriznd repararea esuturilor afectate. Pacienii predispui la LES au niveluri serice sczute ale TGF-
(Ohtsuka K et al, 1998)552, ceea ce favorizeaz n faza sistemic auto-imunitatea prin activarea interaciunii
celulare T-B. ns, la nivelul leziunilor renale concentraia TGF- crete pentru a limita inflamaia i a promova
refacerea i remodelarea esutului afectat. ns, ulterior aceast cretere devine maladaptativ, rezultnd fibroz
(Saxena V et al, 2008) 553.

Celulele mezangiale i nefrocitele activate sunt implicate n glomeruloscleroz i respectiv fibroza interstiial,
prin bio-activarea TGF-, care induce creterea sintezei de fibronectin i de colagen (Yung S et al, 2015).

HISTOPATOLOGIE
Toate structurile renale pot fi afectate n boala lupic, dar cea mai frecvent i cea mai caracteristic este
glomerulonefrita proliferativ, cu aspect de wire-loop al capilarelor, corpi hematoxilinici i trombi de fibrin
(Klemperer P et al, 1941)554.

MICROSCOPIE OPTIC
Leziunile glomerulare
Constau n depozite, proliferare (mezangial, endocapilar sau extracapilar), infiltrare cu leucocite, necroze i
scleroz (DAgati V, 1998)555.

Depozitele sunt att de abundente nct realizeaz aspecte caracteristice vizibile chiar la microscopia optic.
Cele mezangiale, mpreun cu proliferarea pe care o determin, sunt leziunea de baz n toate clasele
histopatologice ale glomerulonefritei lupice, dar depozitele i proliferarea exclusiv mezangial definesc clasa a II-
a. Depozitele subendoteliale sunt responsabile de ngroarea peretelui capilar cu aspect rigid, retractil, care a
fost clasic descris ca bucle de srm (wire-loop). Uneori, pot fi nconjurate de o neo-membran subepitelial,
asociat cu interpoziia mezangial, realiznd dublu contur. Sunt caracteristice claselor a III-a (dispunere focal
i segmentar) i a IV-a (dispunere difuz). Depozitele subepiteliale sunt mari i difuze n clasa a V-a, dar pot fi
211
ntlnite i n asociere cu cele din clasele a III-a i a IV-a. Depozitele intracapilare slab eozinofile sticloase
trombi hialini sunt, de fapt, extensia intracapilar a complexelor imune din depozitele subendoteliale i pot fi
vzute ndeosebi n clasa a IV-a, dar i n cea de-a III-a. Trebuie difereniate de trombii intracapilari care pot
aprea n formele foarte active de nefrit lupic sau n microangiopatia trombotic prin anticorpi anti-fosfolipide
(DAgati V, 1998).

Corpii hematoxilinici Gross556 sunt singura leziune patognomonic pentru NL, dar pot fi identificai foarte rar
(Gross L, 1940). Sunt formaiuni ovalare cu dimensiuni mai mari dect cele ale nucleilor, mai slab bazofile dect
acetia i conin fragmente nucleare. Sunt de fapt nuclei rezultai din necroza celular i modificai n urma
legrii cu ANA (DAgati V, 1998).

Proliferarea mezangial mixt (celule i matrice) este caracteristic clasei a II-a, dar este i leziunea pe care se
dezvolt clasele a III-a, a IV-a i a V-a. Proliferarea endocapilar asociaz proliferarea endoteliilor cu
interpoziia mezangial i infiltrarea cu leucocite, rezultnd ngustarea lumenului capilar. Este focal i
segmentar n clasa a III-a i difuz n cea de-a IV-a (DAgati V, 1998). Proliferarea extracapilar (cel puin
dou straturi de celule, interesnd cel puin un sfert din circumferina capsulei Bowman) este asociat deobicei
zonelor de necroz, dar poate fi observat i adiacent leziunilor proliferative endocapilare intense; aprea n
clasele a III-a i a IV-a sau n formele mixte (vezi Figura 60).

Necroza peretelui capilar este segmentar, dar poate afecta mai mult de un lobul i este nsoit de proliferare
extracapilar adiacent cu formare de semilune. Poate aprea n clasele a III-a i a IV-a (DAgati V, 1998).

Scleroza glomerular este consecina leziunilor severe i prelungite din NL clasele a III-a i a IV-a.
Glomeruloscleroza focal i segmentar poate fi ns determinat i de mbtrnire sau de hipertensiune. Din
cauza evoluiei n pusee a NL, scleroza poate co-exista cu leziunile active (DAgati V, 1998).

Leziunile tubulo-interstiiale
Sunt consecutive (i) proteinuriei severe i prelungite - vacuolizarea celulelor tubulare proximale (ii)inflamaiei
edem i infiltrat leucocitar cu dominana mononuclearelor, tubulit (infiltrat celular dincolo de membrana
bazal tubular), degenerare i regenerare a nefrocitelor izolate sau asociate. Cele inflamatorii se coreleaz cu
intensitatea leziunilor glomerulare i apar mai frecvent n clasa a IV-a, mai rar n clasele a III-a sau a II-a.
Intensitatea leziunilor inflamatorii interstiiale poate fi ns n unele cazuri mai mare dect cea a leziunilor
glomerulare (care pot uneori lipsi), iar n altele poate determina insuficien renal acut sau evoluie de tip
rapid progresiv, ceea ce sublinaz utilitatea biopsiei renale pentru diagnostic.

n stadii avansate exist atrofie tubulat i fibroz interstiial. Intensitatea inflamaiei tubulo-interstiiale, ca i
atrofia celulelor tubulare i fibroza interstiial sunt asociate strns cu declinul funcional renal (DAgati V, 1998;
Yu F et al, 2010)557.

Leziunile vasculare
Pot exista numai depozite de imunoglobuline n pereii arterelor mici sau ai arteriolelor, cu ngroarea
membranei bazale i eventual depozite eozinofile, dar fr inflamaie asociat. Mai rar, depozitele imune sunt
nsoite de ngustarea lumenului, depozite de material eozinofil n perete, eventual progresnd endocapilar,
edem i denudare a endoteliului i degenerescena miocitelor (necroz fibrionoid). Exist proliferare mio-
intimal n foi de ceap, dar nu i infiltrat inflamator. Leziunea seamn cu cea observat n hipertensiunea
arterial malign i deoarece inflamaia lipsete, este denumit vasculopatie lupic. Are o frecven de 10% i
este considerat rezultat al activrii coagulrii intravasculare de ctre depozitele masive de compexele imune
(DAgati V, 1998; Rovin BH, 2011). Microangiopatia trombotic aprea relativ rar (8%) n cadrul
sindroamelor hemolitic-uremic sau anti-fosfolipide afecteaz arteriolele preglomerulare i interlobulare, care
sunt ngustate i au lumenul ocupat de trombi. La nivel glomerular se constat mezangioliz. Vasculita propriu-
zis (necroza peretelui i infiltrat inflamator) este considerat mai curnd un rezultat al suprapunerii LES cu o
alt angeit, deobicei ANCA pozitiv dect o consecin a LES i agraveaz prognosticul renal (DAgati V, 1998;
Rovin BH, 2011; Hervier B et al, 2012; Yu F et al, 2009) 558 559.

IMUNOFLUORESCENA
212
Depozitele imune sunt vizualizate n toate compartimentele rinichiului glomeruli, tubulo-interstiial i vase -
ceea ce este caracteristic NL. Complexele imune conin n ordinea frecvenei IgG, IgM i IgA, adesea cu toate
izotipurile asociate. Prezena IgG este obligatorie pentru diagnosticul de NL (dac numai IgM i IgA sunt prezente
trebuie suspectat o alt glomerulopatie). C3 i C1q apar n majoritatea cazurilor, indicnd activarea
complementului pe calea clasic. Absena imunofixrii pentru C1q pune la ndoial diagnosticul de NL.
Imunofixarea IgG, IgM, IgA, C3 i C1q este descris ca full-house. Dei nalt sugestiv pentru NL, aspectul full-house
poate fi ntlnit i n alte glomerulonefrite prin complexe imune (din endocardita bacterian, infecia cu VHC, HIV
sau n cea post-streptococic) (vezi Figura 60) (Bomback AS et al, 2015)560.

Fibrinogenul este vizualizat mai ales n zonele de necroz i n semilune, dar poate contura i ansele afectate de
proliferare intens, chiar n absena necrozelor.

Aproape toate biopsiile demonstreaz reactivitatea nucleilor celulari cu ANA, sugernd posibilitatea
internalizrii anticorpilor (DAgati V, 1998).

MICROSCOPIA ELECTRONIC
Depozitele electrono-dense abundente pot fi observate subendotelial, intramembranos i subepitelial, asocierea
n toate cele trei locaii fiind caracteristic pentru NL. Localizarea depozitelor difer n funcie de clasa
histologic.

Depozitele sunt deobicei granulare, dar pot fi i parial organizate, realiznd structuri asemntoare
amprentelor digitale (Figura 62), analoge celor observate n crioglobulinemii. Este caracteristic traversarea
MBG de ctre depozitele subepiteliale, care se continu cu depozitele subendoteliale. i incluziunile tubulo-
reticulare n citoplasma endoteliilor sunt caracteristice NL; sunt considerate a fi urme ale interferonului
(Figura 63) (Rovin BH et al, 2011)561. Corpii hematoxilinici apar ca formai dintr-o structur central, presupus
de origine nuclear - amorf, fin sau grosier granular, condensat n mai multe mase sferoide i o anvelop
periferic, de origine citoplasmatic.

Figura 62. Nefrit lupic. Depozite parial organizate, sub form de amprente digitale (ME). Colecia Spitalului Clinic
de Nefrologie Dr Carol Davila Dr Eugen Mandache

tergerea proceselor pediculate i microvili n spaiul urinar apar atunci cnd exist proteinurie nefrotic,
deobicei n asociere cu leziunile glomerulare proliferative (DAgati V, 1998). ns, au fost descrise cazuri de NL cu
sindrom nefrotic n care tergerea extensiv a proceselor pediculate a fost singura leziune, similar cu nefropatia
cu leziuni glomerulare minime (Hertig A et al, 2002)562. Pentru aceste cazuri a fost propus termenul de
podocitopatie lupic (Kraft SW et al, 2006)563, iar patogenia pare mediat nu de injuria prin complexe imune ci
prin citokine (neidentificate) produse probabil de celulele T.

213
Figura 63. Nefrit lupic. Structuri tubulo-reticulare (ME). Colecia Spitalului Clinic de Nefrologie Dr Carol Davila
Dr Eugen Mandache

CLASIFICAREA HISTOLOGIC A NEFRITEI LUPICE


A fost conceput n primul rnd pentru standardizarea evalurii histopatologice, care prin definiii precise s
asigure reproductibilitatea diagnosticului i s creeze cadrul pentru studii terapeutice i prognostice
multicentrice (Markowitz GS et al, 2007)564. Clasificarea utilizat n prezent - International Society of Nephrology
i Renal Pathology Society (ISN/RPA), 2004 are definiii precise, este simpl i impune includerea n evaluare a
glomerulilor sclerotici i menionarea n diagnostic a leziunilor non-glomerulare (tubulo-interstiiale i ale
vaselor) (Tabelul XXVIII) (Weening JJ et al, 2004)565.

Tabelul XXVIII: Clasificarea histologic a nefritei lupice a International Society of Nephrology i Renal Pathology
Society (ISN/RPS)(Weening JJ et al, 2004)566

Clasa histologic Definiie


Clasa I Nefrizt lupic mezangial minim
Glomeruli normali n MO, dar sunt prezente depozite imune n IF, ME sau n ambele
Clasa a II-a Nefrit lupic proliferativ mezangial
Numai hipercelularitate mezangial de orice grad sau expansiune a matricei mezangiale (MO) cu
depozite imune n mezangiu (IF)
Pot fi prezente cteva depozite subendoteliale sau subepiteliale izolate vizibile n IF sau ME, dar
NU n MO
a
Clasa a III-a Nefrit lupic proliferativ focal
Leziuni glomerulare active sau inactive focale, segmentare i/sau globale endocapilare i/sau
extracapilare afectnd <50% dintre toi glomerulii, avnd n mod caracteristic depozite imune
subendoteliale dispuse focal, cu sau fr afectarea mezangiului
Clasa a III-a (A) Nefrita lupic proliferativ focal: leziuni active
Clasa a III-a (A/C) Nefrita lupic proliferativ i sclerozant focal: Leziuni active i cronice
Clasa a III-a (C) Nefrita lupic sclerozant focal: Leziuni cronice inactivve cu cicatrice glomerulare
b
Clasa a IV -a Nefrita lupic difuz
Leziuni glomerulare active sau inactive difuze, segmentare i/sau globale endocapilare i/sau
extracapilare afectnd >50% dintre toi glomerulii, avnd n mod caracteristic depozite imune
subendoteliale dispuse difuz, cu sau fr afectarea mezangiului
Aceast clas este mprit n forme proliferative difuze segmentare (IV-S), n care >50% dintre
glomerulii afectai au leziuni segmentare i forme proliferative difuze globale (IV-G), n care
>50% dintre glomerulii afectai au leziuni globale. Leziunea segmentar afecteaz mai puin de
jumtate din ghemul capilar. Aceast clas include depozite difuze de tip wire-loop, dar cu
leziuni proliferative puine sau absente.
Clasa a IV-a S (A) Nefrita lupic proliferativ difuz segmentar: leziuni active
Clasa a IV-a G (