Sunteți pe pagina 1din 340

GLOMERULOPATIILE

CUPRINS

Autori

Error! Bookmark not defined.

Abrevieri

12

Prefață

14

Date generale

15

Glomerulul normal – structură și funcție

16

Glomerulul

16

Bariera de filtrare glomerulară

17

Celulele

endoteliale glomerulare

18

Membrana bazală glomerulară

19

Podocitele

19

Mezangiul

22

Celulele mezangiale

22

Matricea mezangială

23

Relațiile dintre populațiile celulare ale nefronului în menținerea barierei de filtrare glomerulară

23

Capsula Bowman

24

Glomerulopatiile date generale

25

Secțiunea I

27

Glomerulopatii cu sindrom nefritic acut

27

Sindromul nefritic acut

28

Elementele sindromului nefritic acut

28

Abordarea sindromului nefritic acut

29

Glomerulonefritele proliferative endocapilare asociate infecțiilor

31

Caz clinic

32

Anamneza

32

Simptomatologie

32

Diagnostic

32

Tratament

34

Evoluție

34

Date generale

35

Etiopatogenie

35

Infecția cauzală

35

Mecanismul imunologic

36

Injuria glomerulară

36

Histopatologie

37

Microscopie optică

37

Imunofluorescența

38

Microscopia electronică

38

Simptomatologie

38

Diagnostic

pozitiv

39

Diagnostic

diferențial

39

Evoluție. Complicații. Prognostic

40

Tratament

41

Monitorizare

41

Glomerulonefritele proliferative extracapilare

42

Glomerulonefritele prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară

46

Caz clinic

47

Anamneza

47

Simptomatologie

47

Diagnostic

48

Tratament

49

Evoluție

49

Date generale

50

Etiopatogenie

50

Histopatologie

51

Simptomatologie

52

Diagnostic

pozitiv

53

Diagnostic

diferențial

53

Evoluție. Complicații. Prognostic

53

Tratament

54

Monitorizare

55

Glomerulonefritele pauci-imune vasculitele ANCA pozitive

56

Caz clinic

57

Anamneza

57

Simptomatologie

57

Diagnostic

57

Tratament

57

Evoluție

58

Discuții

58

Date generale

60

Etiopatogenie

60

Predispoziția

60

Autoimunitatea

62

Injuria organelor

63

Histopatologie

64

Simptomatologie

65

Simptomatologia vasculitelor ANCA(+)

65

Forme clinice de vasculite ANCA(+)

66

Diagnostic

pozitiv

68

Diagnostic

diferențial

68

Evoluție. Complicații. Prognostic

69

Tratament

70

Tratamentul

de

inducție a remisiunii

70

Tratamentul

de

menținere a remisiunii

73

Tratamentul

recidivelor

73

Nefroprotecția

74

Tratamentul substitutiv renal

74

Monitorizare

74

Glomerulonefrite proliferative extracapilare prin complexe imune

75

Date generale

76

Etiopatogenie

76

Histopatologie

76

Simptomatologie

77

Diagnostic

pozitiv

77

Diagnostic

diferențial

77

Evoluție. Complicații. Prognostic

77

Tratament

77

Secțiunea a II-a

78

Glomerulopatii cu sindrom nefritic cronic

78

Sindromul nefritic cronic

79

Diagnostic pozitiv

79

Nefropatia cu depozite mezangiale de IgA (Boala Berger)

81

Caz clinic

83

Anamneza

83

Simptomatologie

83

Diagnostic

84

Tratament

84

Evoluție

85

Discuții

85

Date generale

87

Etiopatogenie

87

Factorii genetici și de mediu

87

Anomaliile imunologice

88

Inflamația și leziunile tisulare

91

Histopatologie

93

Simptomatologie

94

Debut

94

Perioada de stare

95

Diagnostic

pozitiv

95

Diagnostic

diferențial

96

Evoluție.

Complicații

96

Riscul

renal

mic

97

Riscul

renal

mediu-mare

97

Degradarea acută sau rapidă progresivă a funcțiilor renale

98

Proteinuria nefrotică și sindromul nefrotic

98

Tratament

98

Mijloace de tratament

99

Abordarea pacienților cu risc renal mic

102

Abordarea pacienților cu risc renal mediu-înalt

102

Abordarea pacienților cu proteinurie de ordin nefrotic sau cu sindrom nefrotic

102

Abordarea pacienților cu declin acut sau rapid progresiv al funcțiilor rinichiului

103

Abordarea pacienților cu filtrat glomerular mai mic de 30mL/min

103

Abordarea pacienților cu nefropatie cu depozite mezangiale de IgA secundară

103

Transplantul renal

103

Glomerulonefrita din purpura Henoch-Schönlein

104

Glomerulopatii înnăscute cu sindrom nefritic cronic

105

Date generale

105

Sindromul Alport

105

Hematuria familială benignă

109

Secțiunea a III-a

111

Glomerulopatii cu sindrom nefrotic

111

Sindromul nefrotic

112

Diagnosticul sindromului nefrotic

114

Substratul și cauzele sindromului nefrotic

115

Patogenia sindromului nefrotic

116

Elementele sindromului nefrotic

117

Proteinuria

117

Edemul

118

Trombozele și emboliile

121

Hiperlipemia

123

Infecțiile

125

Injuria acută a rinichiului

126

Alte manifestări ale sindromului nefrotic

127

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

128

Caz clinic

129

Anamneza

129

Simptomatologie

129

Diagnostic

129

Diagnostic diferențial

130

Tratament

130

Evoluție

131

Discuții

131

Date generale

132

Etiopatogenie

132

Histopatologie

133

Simptomatologie

134

Diagnostic pozitiv

135

Diagnostic diferențial

135

Evoluție. Complicații. Prognostic

135

Tratament

136

Obiectiv

136

Mijloace și strategie

136

Monitorizare

137

Glomeruloscleroza focală și segmentară

138

Caz clinic

139

Anamneza

139

Simptomatologie

139

Diagnostic

139

Tratament

141

Evoluție

141

Date generale

142

Etiopatogenie

142

Histopatologie

143

Simptomatologie

145

Diagnostic pozitiv

146

Diagnostic diferențial

146

Evoluție. Complicații. Prognostic

146

Tratament

147

Obiective

147

Mijloace și strategie

147

Monitorizare

150

Glomerulopatia C1q

151

Nefropatia membranoasă

153

Caz clinic

154

Anamneza

154

Simptomatologie

154

Diagnostic

155

Tratament

157

Evoluție

157

Date generale

158

Etiopatogenie

158

Histopatologie

160

Simptomatologie

161

Diagnostic pozitiv

162

Diagnostic diferențial

162

Evoluție. Complicații. Prognostic

163

Tratament

163

Tratamentul conservator

163

Tratamentul imunosupresor

164

Strategia tratamentului

166

Tratamentul nefropatiei membranoase secundare

168

Transplantul renal

168

Glomerulonefritele membrano-proliferative

169

Caz clinic

171

Anamneza

171

Simptomatologie

171

Diagnostic

171

Evoluție

173

Discuții

173

Date generale

175

Etiopatogenie

175

Complexele imune

176

Gamapatiile monoclonale cu semnificație renală

176

Anomaliile căii alterne a complementului

177

Alte injurii endoteliale

179

Histopatologie

179

Simptomatologie

181

Diagnostic

181

Evoluție. Complicații. Prognostic

182

Tratament

182

Glomerulonefrita crioglobulinemică secundară infecției cu virusul hepatitei C

184

Caz clinic

186

Anamneza

186

Simptomatologie

186

Diagnostic pozitiv

186

Diagnostic diferențial

187

Tratament

187

Evoluție

188

Discuții

188

Date generale

189

Etiopatogenie

189

Histopatologie

191

Simptomatologie

192

Diagnostic pozitiv

192

Diagnostic diferențial

192

Evoluție. Complicații. Prognostic

193

Tratament

193

Tratamentul anti-viral

193

Tratamentul imunosupresor

195

Nefroprotecția

196

Transplantul renal și hepatic

196

Nefrita lupică

197

Caz clinic

200

Anamneza

200

Simptomatologie

200

Diagnostic

201

Evoluție

202

Date generale

204

Etiopatogenie

204

Faza preclinică

204

Faza sistemică – auto-imunitatea

205

Faza locală – injuria rinichiului

209

Histopatologie

211

Microscopie optică

211

Imunofluorescența

212

Microscopia electronică

213

Clasificarea histologică a nefritei lupice

214

Indicațiile biopsiei renale în LES

217

Simptomatologie

217

Simptomatologia sistemică a LES

217

Inflamația și anomaliile imunologice

219

Simptomatologia nefritei lupice

220

Diagnosticul pozitiv

223

Diagnosticul pozitiv al LES

223

Diagnosticul pozitiv al nefritei lupice

225

Diagnostic diferențial al nefritei lupice

225

Monitorizarea pacientului cu nefrită lupică

225

Evoluție. Complicații. Prognostic

228

Prognosticul pacientului

228

Prognosticul renal

228

Tratament

228

Măsuri generale

228

Tratamentul imunomodulator

229

Tratamentul imunosupresiv

229

Tratamentul microangiopatiei trombotice

233

Sarcina și LES

233

Tratamentul substitutiv renal în LES

233

Amiloidozele renale și alte glomerulopatii fibrilare

234

Caz clinic

237

Anamneză

237

Simptomatologie

237

Diagnostic pozitiv

237

Diagnostic diferențial

238

Tratament

239

Evoluție

239

Discuții

239

Glomerulopatiile cu depozite fibrilare

240

Amiloidozele

241

Etiopatogenie

241

Histopatologie

243

Simptomatologie

243

Diagnostic pozitiv

245

Diagnostic diferențial

247

Evoluție. Complicații. Pronostic

248

Tratament

249

Glomerulopatiile fibrilare și imunotactoide

254

Etiopatogenie

254

Histopatologie

254

Simptomatologie

256

Diagnostic pozitiv

256

Diagnostic diferențial

257

Evoluție. Complicații. Prognostic

257

Tratament

257

Glomerulopatia cu fibronectină

259

Etiopatogenie

259

Histopatologie

259

Simptomatologie

259

Diagnostic pozitiv

259

Diagnostic diferențial

259

Tratament

260

Glomerulopatia colageno-fibrotică

261

Etiopatogenie

261

Histopatologie

261

Simptomatologie

261

Diagnostic pozitiv

262

Diagnostic diferențial

262

Tratament

262

Boala cu depozite de imunoglobuline monoclonale

263

Etiopatogenie

263

Histopatologie

263

Simptomatologie

264

Evoluție. Complicații. Prognostic

264

Tratament

264

Nefropatia glomerulară diabetică

265

Caz clinic

267

Date generale

268

Etiopatogenie

269

Activarea anormală de către hiperglicemie a unor căi de semnalizare

269

Consecințe ale activării anormale a căilor de semnalizare

272

Hiperfiltrarea, hiperperfuzia și hipertensiunea glomerulară

273

Factorii genetici

274

Histopatologie

274

Microscopia optică

274

Imunofluorescența

276

Microscopie electronică

276

Simptomatologie

277

Diagnostic pozitiv

280

Diagnostic diferențial

281

Evoluție. Complicații. Prognostic

281

Tratament

283

Modificarea stilului de viață

283

Controlul metabolismului glucidic

283

Controlul presiunii arteriale și al albuminuriei

284

Controlul metabolismului lipidic

285

Alte mijloace terapeutice

285

Tratamentul substitutiv renal

286

Monitorizare

286

Bibliografie

287

ABREVIERI

AGE

Advanced glycozidation end-products (produși de glicozilare avansată)

AGT

Angiotensinogen

AINS

Antiinflamatoare non-sterioidiene

ANA

Anti-nuclear antibodies (anticorpi anti-nucleari)

ANCA

Anti-Neutrophils Cytoplasm Antibody (Anticorpii dirijați împotriva citoplasmei neutrofilelor)

Ang

Angiotensină

ANGPTL-4

Angiopoietin-like-4

APRIL

A proliferation-inducing ligand (un ligand de inducere a proliferării limfocitelor B)

BCR

Boală cronică de rinichi

BLyS

B lymphocytes stimulator (stimulator al limfocitelor B)

BRD

Boală de rinichi diabetică

CCL2

Chemokine ligand 2 (lignadul chemokinei 2) denumire alternativă a MCP-1

CCL5

Chemokine ligand 5 (lignadul chemokinei 5)

CTLA-4

Soluble cytotoxic T-lymphocyte antigen-4 (Antigen solubil al limfocitelor T citotoxice-4)

DZ

Diabet zaharat

ECA

Enzima de conversie a angiotensinei

ENaC

Epithelial sodium channel (Canal epitelial pentru sodiu)

eNOS

Endothelial Nitric Oxide Synthase (Sintetaza endotelială a oxidului nitric)

eRFG

Rata estimată a filtrării glomerulare

EULAR

The European League Against Rheumatism (Liga europeană împotriva reumatismului)

FG

Filtrat glomerular

FR

Factor reumatoid

GLUT-1

Glucose transporter 1 (transportorul glucozei 1)

GNMP

Glomerulonefrita membrano-proliferativă

GSFS

Glomerulonefrită focală și segmentară

HB-EGF

Heparin binding epithelial-like growth factor (Factor asemănător celui de creștere a epiteliilor care leagă heparina)

HCDD

Heavy chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanțuri grele)

HE

Hematoxilin eozină

HTA

Hipertensiune arterială

IAR

Injurie acută a rinichiului

ICAM-1

Intercellular adhesion molecule 1 (molecula de adeziune intercelulară 1)

IF

Imunofluorescență

LAMP-2

Lysosomal Associated Membrane Protein 2 (proteina membranară lizozomală 2)

LCAT

Lecithin-cholesterol acyltransferase

LCDD

Light chain deposition disease (Boala prin depuneri de lanțuri ușoare)

LES

Lupus eritematos sistemic

LPL

Lipo-protein lipaza

M

Component monoclonal

MAPK

Mitogen activated protein kinase (proteinkinaze activate de mitogen)

MBG

Membrana bazală glomerulară

MBL

Mannose binding lectin (lectina care leagă manoză)

MCP-1

Macrophage chemotactic protein 1 (Proteina chemotactică pentru macrofage 1), denumire alternativă pentru CCL2

ME

Microscopie eletronică

MO

Microscopie optică

MPO

Mieloperoxidază

ND

Nefropatie diabetică

NET

Neutrophil extracellular trap (capcane extracelulare ale neutrofilelor)

NF-κβ

Nuclear factor κβ (Factor nuclear κβ)

NGD

Nefropatie glomerulară diabetică

NIgA

Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA

NLGM

Nefropatia cu leziuni glomerulare minime

NM

Nefropatie membranoasă

NO

Oxid nitric

PA

Presiune arterială

PAF

Platelet activating factor (Factor de activare a trombocitelor)

PAI-1

Plasminogen activator inhibitor-1 (Inhibitorul 1 al activatorului plasminogenului)

PAR

Protease-activated receptors (Receptori activați de proteaze)

PAS

Periodic acid-Schiff

PCR

Proteina C reactivă

PDGF

Platelet derived growth factor (Factor de creștere produs de trombocite)

PKC

Proteinkinaza C

PR

Poliartrita reumatoidă

PR

Poliartrită reumatoidă

PR3

Proteinaza 3

RAA

Renină angiotensină aldosteron

RAGE

Receptori ai AGE

RFG

Rata filtrării glomerulare

ROS

Reactive oxygen species (specii reactive ale oxigenului)

SAP

Serum amyloid P (componentul P seric al amiloidului)

SGLT2

Sodium-glucose cotransporter-2 co-transportorul sodiu-glucoză

SPARK

Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine (proteine secretate acide și bogate în cisteină)

SRAA

Sistem renină-angiotensină-aldosteron

SRAA

Sistemul renină angiotensină aldosteron

suPAR

Soluble urokinase receptor (receptorul solubil al urokinazei)

TGF-β

Transforming growth factor β (Factor de creștere transformare β)

TLR

Toll-like receptors (receptori de tip toll)

TNF

Tumor necrosis factor (Factor de necroză a tumorilor)

VCAM

Vascular adhesion molecule (moleculă de adeziune vasculară)

VEGF

Vascular permeability factor/vascular endothelial growth factor (factor de permeabilitate

VHB

vasculară/factor de vascular creștere endotelial) Virusul hepatitei B

VHC

Virusul hepatitei C

PREFAȚĂ

Dedicăm această carte profesorilor și elevilor noștri

Glomerulopatiile conferă unicitate nefrologiei. De-a lungul timpului, abordarea lor a fost constant anatomo- clinică, extinsă pe măsura progresului cunoașterii spre ultrastructură, imnologie și, mai recent, spre biologie celulară. Și astăzi, în plină explozie a informațiilor referitoare la aspectele de biologie moleculară, terapia lor este în continuare bazată pe aspectul anatomo-clinic, iar ameliorarea prognosticului a fost realizată mai curând prin utilizarea mai bună a corticoizilor și imunosupresoarelor clasice decât prin medicamente inovatoare, posibil și din cauză că glomerulopatiile au, în general, o frecvență mică.

Pe de altă parte, studiile cu număr mare de participanți care să fundamenteze pe dovezi tratamentul lipsesc din cauza numărului mic de cazuri. De aceea, înțelegerea relațiilor dintre aspectul histopatologic, mecanismele etio- patogenice și prezentarea clinică a fiecărui caz este fundamentală pentru selecția modalităților terapeutice, selecție care, mai mult decât în alte domenii ale practicii medicale actuale, îmbină raționamentul clinic cu arta. Din acest motiv, am simțit nevoia de a exemplifica fiecare tip de glomerulopatie cu un caz clinic, după prezentarea sintetică a capitolului de patologie. În același sens, lucrarea este structurată în funcție de cel mai frecvent mod de prezentare clinică.

În mod tradițional, discuția despre glomeruloplatii se rezuma la cele idiopatice. Deoarece progresul cunoașterii restrânge progresiv cadrul celor idiopatice și unele glomerulopatii secundare sunt mult mai frecvente în practica nefrologică curentă, am inclus în prezentare și glomerulopatiile secundare.

Am pornit la scrierea acestei cărți pe drumul deschis de domnul profesor Nicolae Ursea a , pe care am fost apoi conduși de interesul și entuziasmul colegilor mai tineri și am fost susținuți de experiența celor mai vârstnici. De aceea, cartea prezintă datele actuale referitoare la glomerulopatii structurate, în mare parte, pe baza experienței autorilor. Bineînțeles, unele opțiuni de încadrare, de sistematizare și chiar de terapie, generate de experiența clinică și didactică a autorilor, pot fi discutate și îmbunătățite.

Gabriel Mircescu

a Ursea N: Cum tratăm glomerulonefritele. Editura medicală, București (1962)

DATE GENERALE

Glomerulul normal, structură și funcție Glomerulopatiile, date generale

GLOMERULUL NORMAL STRUCTURĂ ȘI FUNCȚIE

Sergiu Dumitrache, Eugen Mandache

Glomerulul este o parte a corpusculului renal Malpighi, alcătuită din capilare arterio-arteriale susținute de mezangiu și acoperite de podocite.

Microcirculația glomerulară crează condițiile de debit sanguin, de presiune hidrostatică și suprafața necesare pentru ultrafiltrare.

Bariera de filtrare glomerulară este formată din endoteliul acoperit de glicocalix, membrana bazală a capilarului glomerular, stratul epitelial podocitar și diafragma de filtrare. Are o permeabilitate mult mai mare decât a altor capilare pentru permite volume mari de ultrafiltrare, dar restricționează trecerea particulelor în funcție de dimensiune, structură și electronegativitate.

Componentele membranei bazale a capilarului glomerular colagenul tip IV, proteoglicanii și laminina – se comportă ca un gel și contribuie la realizarea selectivității de sarcină, de dimensiiune și de structură terțiară a barierei de filtrare.

Podocitele sunt celule diferențiate terminal, înalt specializate. Ele sintetizează și modelează membrana bazală glomerulară, participă la realizarea selectivității, pot modifica suprafața și caracteristicile barierei de filtrare glomerulare ca răspuns la diferiți stimuli, între care stresul mecanic și angiotensina II. Prin sinteza de VEGF, mențin integritatea endoteliilor și prin expresia receptorilor Toll-like 4, pot participa în componenta înnăscută a reacțiilor imune.

Mezangiul nu este numai un suport mecanic al anselor capilare glomerulare. El are funcții de sensor mecanic și poate modifica activ presiunea și suprafața de filtrare. Îndepărtează excesul de particule filtrate - inclusiv prin receptori specifici (LDL, IgG) - și fagocitează resturile celulare. Celulele mezangiale pot dobândi un fenotip pro- inflamator după stimulare cu diferite citokine sau cu fragmente antigenice care se leagă de receptorii Toll-like pe care îi exprimă. Prin comunicare, mediată de citokine, celulele mezangiale întregesc unitatea funcțională a endoteliilor cu podocitele.

Între populațiile celulare ale glomerulului există un schimb continuu de mesage, prin factori de creștere, citokine sau chemokine care asigură funcționalitatea barierei de filtrare, participă în patogenia glomerulopatiilor și sunt importante în organogeneză.

Capsula Bowman cuprinde ca o cupă glomerulul. Este formată din două foițe - cea viscerală acoperă capilarele glomerulare și cea parietală - care se continuă la polul vascular și delimitează între ele spațiul de filtrare.

Unitatea morfo-funcțională funcțională a rinichiului este nefronul. În ambii rinichi, se găsesc aproximativ 600.000 2.000.000. Nefronul este compus din corpusculul renal Malpighi, tubul contort proximal, ansa Henle cu ramurile sale - descendentă și ascendentă - și tubul contort distal.

Corpusculul renal Malpighi este alcătuit din glomerul, capsula Bowman și aparatul juxta-glomerular. Are un diametru de 300-350μm (Figura 1, Figura 2).

GLOMERULUL

Glomerulul este denumirea anatomică a ghemului de capilare găzduit, ca într-o cupă, de capsula Bowman a (Figura 1, Figura 2). Diametrul mediu al glomerulului uman este de aproximativ 200nm, iar numărul și dimensiunea glomerulilor variază semnificativ în funcție de vârsta, de sex și de greutatea la naștere 1 2 3 (Madsen KM et al, 2008; Clapp WL, 2009).

Glomerulul alcătuit dintr-un ghem de capilare, provenite din arteriola aferentă, care se divide în hilul corpusculului renal în 4-8 ramuri primare, din care se desprind apoi capilarele glomerulare. Capilarele tributare unei diviziuni a arteriolei aferente formează un lobul glomerular, dar lobulația este puțin evidentă în glomerulii

a Deoarece bolile renale nu afectează numai glomerulul ci și celelalte structuri ale corpuscului renal, denumirile de glomerulopatii sau glomerulonefrite sunt într-o oarecare măsură, improprii. Cu toate acestea, din cauza utilizării uzuale, vor fi folosite în continaure.

normali. Capilarele se reunesc apoi pentru a forma arteriola eferentă. Acest tip de microvascularizație, arteriolă – capilar – arteriolă, descris ca rete mirabile arteriosum, este specific glomerulului și constituie substratul funcției sale de ultrafiltrare. Mai mult, nu numai că gradientul de presiunea hidrostatică între capilarul glomerular și spațiul urinar este mai mare decât în capilarele din alte teritorii (40-60mmHg), ci poate fi și reglat fin prin modificarea stării contractile a sfincterelor din arteriolele le aferente și eferente, astfel încât se menține constant pe toată lungimea anse capilare, ceea ce permite ultrafiltrarea pe toată lungimea ansei capilare glomerulare, nu numai la capătul arterial, ca în alte teritorii (Tabelul I).

la capătul a rterial , ca în alte teritorii ( Tabelul I ). Figura 1. Corpusculul

Figura 1. Corpusculul renal

Din arteriolele eferente derivă vasa recta, din care sunt vascularizați tubii și a ansa Henle, dispoziție microvasculară care calea anatomică de comunicare a informației pentru feed-back-ul tubulo-glomerular.

Capilarele glomerulare sunt suținute de un ax central, mezangiul. Cu excepția porțiunii în contact cu mezangiul, peretele ansei capilare – format din celule endoteliale și celule epiteliale viscerale ale capsulei Bowman (podocite), dispuse pe o membrană bazală comună subțire – este liber în spațiul de filtrare al capsulei Bowman. Astfel, este suprafața de filtrare este maximizată și poate atinge 0,5m 2 (8).

BARIERA DE FILTRARE GLOMERULARĂ

Dacă condițiile hemodinamice ale glomerulului realizează gradientul de presiune necesar ultrafiltrării, membrana ultrafiltrului este reprezentată de bariera de filtrare glomerulară. Bariera de filtrare este alcătuită din celulele endoteliale, membrana bazală glomerulară (MBG), filtrul epitelial format din podocite și diafragma de filtrare care acoperă fantele dintre procesele pediculate filtrare (slit pore membrane).

Bariera de filtrare glomerulară este caracterizată de o permeabilitate mare pentru apă și solviți (este una dintre cele mai permeabile membrane capilare din organism: coeficientul de filtrare estimat este de 3,5-8nL/min mmHg, superioară cu două ordine de mărime altor capilare) și de selectivitate. Selectivitatea se referă la restricționarea traversării membranei în funcție de dimensiune (nu pot trece elementele figurate și moleculele mai mari de 150kD), de configurația moleculei (moleculele cu structuri terțiare globuloase sunt reținute mai mult decât cele cu structură filamentoasă cu aceeași masă moleculară) și de încărcarea electrică (moleculele

electronegative cu masă moleculară mai mică de 70kD sunt respinse). Deoarece albumina are dimensiuni suficient de mici (70kD) pentru a depăși restricția de dimensiune, dar este împiedicată să treacă din cauza electronegativității, albuminuria este un indicator sensibil al alterării barierei de filtrare glomerulară (Orth SR, Ritz E, 1998; Pollak MR et al, 2014) 4 .

( Orth SR, Ritz E, 1998 ; Pollak MR et al , 2014) 4 . Figura

Figura 2. Glomerul normal ob 20x, albastru de toluidină. (Colecția Spitalului Clinic de Nefrologie „Dr Carol Davila”, Dr Eugen Mandache)

de Nefrologie „Dr Carol Davila” , Dr Eugen Mandache) Figura 3. Membrana de filtrare glomerulară (ME

Figura 3. Membrana de filtrare glomerulară (ME x60.000). End endoteliu; LC lumen capilar; Pod podocit; PP procese pediculate; SF – spațiu filtrare; săgeți – diafragma de filtrare (Colecția Spitalului Clinic de Nefrologie „Dr Carol Davila”, Dr Eugen Mandache)

CELULELE ENDOTELIALE GLOMERULARE

Au numeroase fenestrații cu dimensiuni relativ mari (60-90nm) care reprezintă 20-50% din suprafața capilară. Dimensiunile fenestrațiilor nu permit trecerea elementelor figurate, dar sunt mari în raport cu macromoleculele și, teoretic, le-ar permite trecerea. Însă, endoteliile sunt acoperite de glicocalix, și de un înveliș celular slab atașat, ambele încărcate electronegativ, care împiedică trecerea nu numai a macromoleculelor (albumina), ci și a elementelor figurate electronegative (hematii) (Fridén V et al, 2011) 5 . Apariția albuminuriei atunci când este

alterată electonegativitatea glicocalixului endoteliilor, de exemplu, în caz de disfuncție endotelială (ateroscleroză, hipertensiune arterială) sau prin blocarea VEGF în unele afecțiuni (nefropatie diabetică, preeclampsie, tratament cu bevacizumabum a ), este un argument pentru importanța endoteliului în realizarea filtrării selective. Pe de altă parte, aceasta explică de ce microalbuminuria face parte dintre semnele de disfuncție endotelială (Figura 3).

MEMBRANA BAZALĂ GLOMERULARĂ

Este o matrice acelulară de care sunt atașate podocitele și celulele endoteliale, sintetizată de podocite, care contribuie la realizarea selectivității de dimensiune, formă și sarcină.

Componentele principale ale MBG sunt colagenul tip IV, proteoglicanii și laminina. Colagenul tip IV nu pare să contribuie semnificativ la realizarea selectivității electrice, ceea ce explică proteinuria mică din sindromul Alport. Proteoglicanii sunt compuși dintr-o structură centrală proteică de care sunt atașați glicozaminoglicanii încărcați electronegativ, dar studiile experimentale nu suțin rolul proteoglicanilor în realizarea restricției de sarcină electrică. Lamininele sunt proteine heterotrimerice care se auto-asamblează în structura MBG. Laminina 521 este crucială pentru funcția de filtrare, atât la animale cât și la om, la care mutația genei lamininei beta 2 determină apariția sindromul Pierson (sindrom nefrotic congenital asociat cu anomalii oculare) (Figura 3, Figura 4). Este posbilă ca hidratarea proteoglicanilor să realizeze un gel, care să fie responsabil de restricțiile de sarcină, dimensiune și structură terțiară (Smithies O, 2003) 6 .

PODOCITELE

Sunt celule epiteliale înalt specializate, diferențiate terminal, interpuse între membrana bazală a capilarului glomerular și spațiul urinar, asemănător pericitelor. Podocitele nu se divid, dar mai recent a fost sugerată posibilitatea și chiar modularea farmacologică a formării de noi podocite din celule progenitoare renale (Poulsom R, Little MH, 2009; Lasagni L et al, 2015) 7 8 .

Podocitele au o formă particulară: din corpul celular pornesc pocese pediculate majore care se divid succeesiv până la pedicele. Pedicele acoperă în întregime suprafața peretelui capilar, dar între pedicele adiacente există fante de mici dimensiuni (47nm). Fantele sunt acoperite de o diafragmă – diafragma de filtrare - care constituie un tip de joncțiune intercelulară de tip zonula adherens modificată (Figura 2, Figura 3) (Tryggvason K et al, 2006) 9 .

Domeniul bazal podocitar este ancorat de MBG prin α3β1 integrine și α și β distroglicani. Legarea implică poteine transmembranare (tetraspanina - CD151) și conexiunea cu actina din citoschelet, la care participă integrin linked kinaza (ILK). Ancorarea la MBG pare importantă pentru selectivitatea barierei de filtratare, deoarece șoarecii deficienți în integrine α3 sau β1 dezvoltă proteinurie masivă, ca și cei deficienți în integrin linked kinază. O explicație posibilă este pierederea progresivă de podocite, deoarece în absența integrinelor nu poate fi realizată legătura cu laminina din membrana bazală. Rolul integrin linked kinazei pare a fi de semnalizare.

Domeniul apical podocitar este acoperit de sialoproteine polianionice, în principal podocalixină, fixate de celulă prin proteine aflate în relație cu scheletul de actină prin complexul ezrină - sodium-hydrogen exchange regulatory cofactor (NHERF2).

Anularea sarcinilor negative ale podocalyxinei cu puromicină determină proteinurie și ștergerea proceselor pediculate. De aceea, se consideră că elecronegativitatea polului apical limitează trecerea albuminei și permite menținerea distanței dintre pedicele adiacente, podocalixina contribuind astfel și la menținerea/modificarea formei pedicelelor și a fantelor de filtrare prin relația cu actina.

Domeniul bazo-lateral al pedicelelor adiacente realizează diafragma de filtrare (slit pore membrane), care este componenta finală a barierei de filtrare glomerulară. Ea acoperă fantele dintre pedicele adiacente și este formată dintr-un complex de proteine - nefrină, NEPH-1, P-caderină, FAT-1, TRPC6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6) – care sunt conectate cu citoscheletul de actină printr-o serie de proteine adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein) sau NCK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein) și susținute prin elemente ale complexului joncțional de tip zonula adherens (ZO-1) (Cheng H et al, 2010) 10 . Proteinele adaptoare au funcții catalitice și se comportă ca sisteme de semnalizare intra- (către

a Bevacizumabum (Avastin™) este un anticorp monoclonal anti-VEGF utilizat în terapia anti-neoplazică

citoschelet) și intercelulare. Deficiențe genetice sau dobândite ale proteinelor aflate în componența diafragmei de filtrare nefrina, podocina, CDAP2, TRPC6, NKC au fost asociate cu sindrom nefrotic, fie la animale de experiență, fie la om (Patrakka J et al, 2009) 11 .

fie la om ( Patrakka J et al , 2009) 1 1 . FIGURA 4. Membrana

FIGURA 4. Membrana de filtrare glomerulară este formată din endoteliu, membrana bazală a capilarului glomerular și epiteliul visceral (podocitar) (STÂNGA SUS). Procesele pediculate ale podocitelor sunt intredigitate și acoperă su- prafața fiecărei anse capilare (DREAPTA SUS). Fantele dintre pedicele sunt acoperite de diafragma de filtrare (MIJLOC). Diafragma de filtrare este compusă din nefrină, nefrina-1 (NEPH1), FAT-1, TRPC6 (transient receptor potential cation channel, subfamily C, member 6) P-caderină și podocină. Diafragma de filtrare este ancorată la pedicel prin proteine adaptoare, cum sunt CD2AP (CD2 adaptor protein), NCK (non-catalytic region of tyrosine kinase adaptor protein) și susținută prin elemente ale complexului joncțional de tip zonula adherens (ZO-1). Asocierea cu actinina-4 face legătura cu filamentele de actină. Pedicele sunt ancorate de membrana bazală glomerulară prin integrine și dextroglicani. Proteinele transmembranare - tetraspanina ( CD151) - și integrin linked kinaza (ILK) asigură și conexiunea cu actina din citoschelet. Glicocalixul este fixat la polul apical al pedicelului prin podocalixină și are, de asemena, conexiuni cu citoscheletul prin complexul NHERF-2 (sodium-hydrogen exchange regulatory cofactor) ezrină. Filamentele de actină (F-actină) sunt asociate și cu synaptopondina și se continuă longitudinal de-a lungul aceluiași pedicel (JOS).

Structura complicată a podocitelor este susținută de un citoschelet format din microtubuli de care se contectează miofilamente compuse din actină, miozină-II, α actinină-4 și vinculină. Filamentele de actină sunt conectate atât

cu domeniul apical cât și cu cele bazal sau bazo-lateral și se continuă longitudinal de-a lungul fiecărui pedicel. Conectarea citoscheletului cu membrana bazală glomerulară implică podocitul în asigurarea suportului structral al capilarelor glomerulare iar asocierea sa cu miozină și, mai recent, cu sinaptopodină și CD2AP crează posibilitate de modificare a formei pedicelelor și de variație a dimensiunilor fantelor de filtrare, implicit și a permiselectivității glomerulare. Acestea pot explica ștergerea proceselor pediculate caracteristică sindromului nefrotic (Mundel P et al, 2002) 12 . Pe de altă parte, pierderea podocitelor lipsește de suport peretele capilar, care se poate deforma, deformare care inițiază glomeruloscleroza.

Podocitele au o serie de funcții legate de bariera de filtrare (Tabelul I). În primul rând, podocitele realizează ultimul strat al barierei de filtrare diafragma de filtrare – și prin încărcarea electronegativă a glicocalixului contribuie la prevenirea pierderii de proteine. De aceea, alterarea podocitară difuză determină proteinurie severă (Jefferson JA et al, 2011) 13 .

Tabelul I. Caracteristici ale podocitului, funcții probabile și consecințe posibile ale disfuncției

Caracteristica

Funcții probabile

Consecințe posibile ale disfucnției

Glicocalix electronegativ Diafragma de filtrare

Component major al barierei de filtrare

Proteinurie

Citoschelet bogat în actină Sensor mecanic (diafragma de filtrare)

Menținerea/modificarea formei podocitului și a fantelor de filtrare

Ștergerea procelselor pediculate → Proteinurie

Suportul structural al peretelui ansei capilare

Balonizarea peretelui ansei capilare → Aderență la capasula Bowman → Sinechii → Glomeruloscleroză segmentară

Aparat secretor

Sinteza (colagen tip IV) și remodelarea membranei bazale glomerulare (metaloproteinaze)

Modificarea membranei bazale (îngroșare, dedublare, rupturi) → Proteinurie

Relație structurală cu endoteliul

Menținerea endoteliului prin sinteza de VEFG

Alterarea endoteliului

 

Exprimarea de receptori pentru angiotensină, aldosteron, vitamină D

Menținerea/adaptarea diafragmei de filtrare la condițiile hemodinamice

Reorganizarea citoscheletului, a diafragmei de filtrare (deficit de nefrină) și a membranei bazale glomerulare (exces de colagen) → Proteinurie

   

Exprimarea de Toll-like 4 receptori

Participare în apărarea imună înăscută (patogeni sau proteine mondificate în spațiul Bowman)

Reorganizarea citoscheletului și a diafragmei de filtrare → Proteinurie

Citoscheletul bogat în actină, în relație cu mecanosenzorul reprezentat de difragama de filtrare (TRPC6) și cu sistemele enzimatice care permit contracția (miozina, actinina 4, sinaptopondina) permite în primul rînd asigurarea dinamică a formei și a dimensiunilor fantelor de filtrare și previne proteinuria. Reorganizarea citoscheletului și a diafragmei de filtrare ar explica ștergerea proceselor pediculate. În al doilea rând, podocitul asigură rezistența structurală a peretelui ansei capilare, expus unei presiuni substanțial mai mari (60mmHg) decât alte capilare din organism. În absența podocitelor, peretele capilar se poate baloniza și în urma contactului cu peretele visceral al capsulei Bowman, este inițiată formarea de sinechii, urmate de glomeruloscleroză focală (Jefferson JA et al, 2011).

Podocitele, prin aparatul secretor, sunt implicate în sinteza, menținerea și modificarea membranei bazale glomerulare. Ele produc atât colagenul IV necesar formăriii cât și metaloproteinaze necesare remodelării membranei bazale glomerulare. Modificarea producției acestor componente se poate traduce prin îngroșarea, dedublarea sau rupturi ale membranei bazale (Jefferson JA et al, 2011).

Podocitele se află în relație funcțională cu endoteliul prin secreția de VEFG, care asigură integritatea stratului endotelial al barierei de filtrare. Pe de altă parte, ele exprimă receptori pentru angiotensină și aldosteron, la a căror stimulare reacționează prin reorganizarea citoscheletului, a geometriei fantelor de filtrare și a structurii diafragmei de filtrare sau a membranei bazale (exces de colagen). Acești receptori constituie ținta terapeutică pentru antagoniștii sistemului renină angiotensină aldosteron și explică utilitatea acestor agenți terapeutici în încetinirea progresiei nefropatiilor proteinurice. Podocitele exprimă și receptori pentru vitamina D, ceea ce

împreună cu efectul inhibitor al vitaminei D asupra sistemului renină – angiotensină ar explica reducerea proteinuriei după administrarea activatorilor reeptorilor vitaminei D (Jefferson JA et al, 2011).

În sfârșit, la suprafața podocitelor au fost demonstrați receptori de tip Toll-like 4, ceea ce aduce în discuție participarea podocitelor în sistemul imunității înnăscute. Stimularea receptorilor Toll-like 4 de către proteine anormale sau antigene microbiene ajunse în spațiul Bowman ar contribui la realizarea proteinuriei prin reorganizarea diafragmei de filtrare și generarea de radicali oxidanți (Jefferson JA et al, 2011).

MEZANGIUL

Este structura axială care susține și organizează capilarele glomerulare; este format din celulele și matricea mezangială (vezi Figura 1, Figura 2). În zonele de vecinătate cu peretele capilar, celulele mezangiale se află în contact direct cu endoteliile, iar membrana bazală glomerulară este mai îngroșată și mai sinuoasă. Lipsa statului podocitar în aceste zone facilitează accesul direct al macromoleculelor (inclusiv antigene și anticorpi) la ceulele mezangiale. În hilul glomerulului, mezangiul se continuă și extraglomerular, ca parte a aparatului juxtaglomerular.

CELULELE MEZANGIALE

Sunt celule stelate, dispuse în număr de una, maxim două, în centrul ariilor mezangiale a ; au origine comună cu pericitele. Prelungirile lor citoplasmatice se pot extinde de-a lungul capilarelor, insinuîndu-se chiar între endotelii și membrana bazală glomerulară, proces mult accentuat în glomerulonefritele mezangio-capilare (Schlöndorff D et al, 2009) 14 .

Celulele mezangiale constituie suportul central structural al anselor capilare. Dealtfel, au fost tradițional privite ca pericite. Ele au o rețea citoplasmatică abundentă de filamente contractile - actină și miozină - prin care pot interveni în reglarea fluxului sangvin, a suprafeței de filtrare și, prin interacțiune cu podocitele, a permeabilității barierei de filtrare. Astfel, contracția mezangială determină reducerea fluxului sanguin, a suprafeței și permeabilității membranei de filtrare, scăzând filtratul glomerular. În același timp, celulele mezangiale se comportă ca un mecano-senzor, reacționând la stresul de tensiune din peretele capilar prin generarea de factori solubili (TGF-β, VEGF) și activarea mai multor căi de semnalizare intercelulată.

Controlul contracției celulelor mezangiale se realizează prin receptorii pentru vasopresină, angiotensină II, noradrenalină, factor natriuretic atrial, tromboxan A2 și leucotriene pe care îi exprimă, dar și prin sinteza locală de prostaglandine, în special de PgE2 care prin acțiune auto- și paracrină determină relaxarea celulelor mezangiale în special prin deschiderea canalelor dependente de cGMP, ceea ce reprezintă un mecanism contrareglator la acțiunea diverselor substanțe care contractă mezangiile (Madsen KM et al, 2008) 15 .

O altă funcție a acestor celule este sinteza matricei mezangiale.

Celulele mezangiale au și funcție fagocitară. Ele intervenin în clearance-ul macromoleculelor ajunse la acest nivel – din circulația sistemică sau din urina primitivă - inclusiv antigene și complexe imune circulante sau formate in situ, pe care le preiau prin fagocitoză, macro- sau micropinocitoză, respectiv dependent de receptori specifici. Astfel, celulele mezangiale exprimă receptori pentru LDL, receptori Fc pentru IgG (dar nu și pentru IgA). În același timp, celulele mezangiale sunt implicate în fagocitoza celulelor apoptotice.

Pe de altă parte, celulele mezangiale pot fi asociate imunității înnăscute, deoarece exprimă și receptori pentru lectine, inclusiv de tip Toll-like. Expresia acestor receptori crește în condiții de inflamație, iar stimularea lor cu antigene, de exemplu acizi nucleici conținuți în complexele imune depuse în mezangiu în crioglobulinemia din infecțiile cu virusul hepatitei C sau în boala lupică, poate declanșa sinteza de citokine și chemokine b , generând inflamație locală (Schlöndorff D et al, 2009).

Stimularea receptorilor exprimați de celulele mezangiale pentru diverse citokine – TNF-, TGF-, PDGF poate determina modificarea fenotipului celular într-unul pro-inflamator și proliferativ, fenotip întâlnit în diverse agresiuni glomerulare și implicat în patogenia anumitor glomerulopatii (de exemplu, boala Berger) (Moura IC et

a Aria mezangială constituie zona delimitată ansele capilare din imediata vecinătate.

b Chemokinele sunt citokine care induc chemotaxie pentru celulele responsive aflate în vecinătate

al, 2008) 16 .

Celulele mezangiale nu pot fi privite ca o „insulă izolată” în interiorul glomerulului. Ele funcționează integrat cu celulele endoteliale și podocitele pentru realizarea funcțiilor glomerulare. Astfel, PDGF-B (platelet derived growth factor B) produs de endotelii interacționează cu receptorii PDGFR-B ai celulelor mezangiale pentru a le stimula proliferarea și diferențierea, iar factori secretați de mezangiu contribuie la dezvoltarea capilarelor. În absența VEGF produs de podocite, endoteliile nu mai secretă PDGF-B, ceea ce împiedică creșterea celulelor mezangiale, rezultând eventual mezangioliză. Pe de altă parte, angiotensina și aldosteronul originare în aparatul juxtaglomerular își exercită funcțiile contractile și metabolice și la nivelul celulelor mezangiale, astfel încât mezangiul reacționează și la stimuli provenind din tubi.

Diferite chemokine secretate de podocite (CCL19, CCL21), respectiv de celulele mezangiale (CXCL12) permit, prin interacțiunea cu receptorii corespunzători, coordonarea activității celor două tipuri de celule, ceea ce este impor- tant în organogenză. Deasemenea, continuitatea mezangiului intra-glomerular cu cel extraglomerular, asigură corelația funcțională a celulelor mezangiale cu semnalele generate de macula densa (Schlöndorff D et al, 2009).

MATRICEA MEZANGIALĂ

Umple spațiul dintre celulele mezangiale, are o structură similară dar nu identică cu a MBG, este PAS pozitivă și la impregnația argentică are aspectul unei rețele laxe. Proteinele majore ale microfibrilelor sunt fibrilina-1 și fibrilina-2, alături de care se găsesc în matricea mezangială proteine precum lanțul  și 2 al colagenului de tip IV, colagen de tip V, fibronectină și proteoglicanii perlecan și bamacan (Clapp WL, 2009) 17 .

Caracterul fibrilar se datorează prezenței a numeroase microfibrile neramificate cu un diametru de 10-12 nm și care conectează prelungirile celulelor mezangiale de MBG prin intermediul receptorilor membranari din clasa - integrinelor. Interconexiunea celulelor mezangiale cu matricea mezangială este implicată în migrarea, contracția și ancorarea celulelor mezangiale, dar și în transmiterea de semnale despre stresul mecanic, care permit reglarea sintezei mediatorilor vasoactivi și a matricei mezangiale (Rupprecht HD et al, 1996) 18 .

RELAȚIILE DINTRE POPULAȚIILE CELULARE ALE NEFRONULUI ÎN MENȚINEREA BARIEREI DE FILTRARE GLOMERULARĂ

Vecinătatea dintre diferitele celule ale nefronului permite schimbul continuu de mediatori solubili, care difuzează rapid prin interstițiu și membrana bazală glomerulară.

rapid prin interstițiu și membrana bazală glomerulară. Figura 5 . Relațiile funcționale dintre celulele

Figura 5. Relațiile funcționale dintre celulele nefronului (aldosteron Ald; angiopoietine - Ang-1, Ang-2; angiopoietin like factor 4 - ANGTL-4; endotelina ET; angiotensina II - Ang II; hepatocyte growth factor HGF; insulin growth factor IGF; oxidul nitric NO; patelet derived growth factor PDGF; transforming growth factor β - TGF-β; vascular endothelial growth factor VEGF) (explicații în text)

Podocitele produc factori de creștere care susțin integritatea endoteliului – vascular endothelial growth factor (VEGF), angiopoietine (Ang-1, Ang-2) și angiopoietin like factor 4 (ANGTL-4) - iar endoteliul contribuie la

menținerea populației de podocite prin insulin growth factor (IGF) și hepatocyte growth factor (HGF), în timp ce endotelina (ET) și oxidul nitric (NO) sunt produse de ambele celule pentru susținere reciprocă.

Asemănător, celulele mezangiale și endoteliile își asigură reciproc regenerarea prin patelet derived growth factor (PDGF) și NO, ca și mezangiile cu podocitele.

Și nefrocitele tubului contort proximal participă, prin sinteza angiotensinei II (Ang II) și a aldosteronului (Ald), la modularea mezangiilor și a podocitelor, în timp proliferearea lor este asigurată și de PDGF și transforming growth factor β (TGF-β) (Figura 5).

Aceste relații funcționale, care abia încep să fie descifrate, pot fi importante atât pentru menținerea funcționalității barierei de filtrare sau pentru înțelegerea mecanismelor patogenice, cât mai ales pentru organogeneză, atunci când și producția coordonată de chemokine devine importantă (Haraldsson BS, 2011) 19 .

CAPSULA BOWMAN

Cuprinde, ca o cupă, glomerulul. Este formată din două foițe, cea viscerală acoperind capilarele glomerulare (vezi mai sus Podocitele) și cea parietală care se continuă la nivelul polului vascular și delimitează între ele spațiul de filtrare, denumit și spațiu urinar și se deschide în tubul contort proximal (vezi Figura 1, Figura 2).

Epiteliul parietal al capsulei Bowman se continuă cu epiteliul visceral la nivelul polului vascular, în timp ce la polul urinar tranziția spre epiteliul de tip columnar al tubului proximal se realizează brusc. Este constituit dintr- un singur rând de celule plate, asemănătoare celulelor scuamoase, cu o înălțime de 0,1-0,3 mm și care prezintă un cil lung central și eventual microvili cu lungime de 600 nm (Madsen KM et al, 2008) 20 . Aceste celule exprimă caderine, factori de transcripție, citokeratine, dar nu exprimă și marker-i ai podocitelor (Clapp WL, 2009). Organitele celulare sunt slab reprezentate (aparat Golgi, mitocondrii de mici dimensiuni și numeroase vezicule) (Madsen KM et al, 2008). Celulele epiteliale au un potențial marcat de proliferare, fiind implicate în apariția semilunelor asociate injuriilor glomerulare severe și care obturează treptat camera de filtrare; stimulii principali implicați în proliferarea din glomerulonefritele rapid progresive (cu semilune) sunt fibrina și hematiile care apar în spațiul capsular secundar rupturilor membranei bazale glomerulare.

Membrana bazală a capsulei Bowman are o structură lamelară, o grosime de 1200-1500nm (grosime care scade brusc la nivelul polilor vascular și urinar) (Madsen KM et al, 2008 și exprimă predominant lanțul 6 al colagenului de tip IV și bamacan (proteoglican din clasa condroitin sulfatului) (Clapp WL, 2009) 21 .

GLOMERULOPATIILE DATE GENERALE

Gabriel Mircescu, Gabriel Ștefan

Glomerulopatiile sunt entități anatomo-clinice definite prin relația dintre manifestări clinice și de laborator - sindrom nefritic acut sau cronic, sindrom nefrotic, HTA și insuficiență renală - cu anumite leziuni histopatologice ale rinichiului, nu boli propriu-zise.

Etiologia glomerulopatiilor este în mare parte necunoscută, par datorate în majoritatea cazurilor de o combinație de factori de mediu și genetici. Totuși, proporția celor cu etiologie precizată – secundare – crește în defavoarea celor primitive (fără cauze identificabile).

Mecanismele patogenice sunt în general imunologice.

Deși nu au o prevalență mare, au un impact social deosebit, deoarece constituie una dintre cauzele frecvente de inițiere a tratamentului substitutiv renal.

În sens morfopatologic, termenul de glomerulonefrită desemnează leziuni inflamatorii (proliferative) ale corpusculului renal, în timp ce acela de nefropatie glomerulară, leziunile non-inflamatorii ale corpusculului renal a . În ambele situații, există și leziuni ale ale tubilor, interstițiului și ale vaselor renale. Glomerulonefritele și nefropatiile glomerulare pot fi încadrate ca glomerulopatii.

Glomerulopatiile se pot manifesta din punct de vedere clinic prin sindrom nefritic (acut sau cronic), sindrom nefrotic, hipertensiune arterială secundară și insuficiență renală, izolate sau asociate în diferite combinații.

Etiologia și mecanismele patogenice ale glomerulopatiilor sunt cunoscute numai în mică măsură. De aceea, abordarea lor clinică se bazează încă pe asocierea unor tipuri definite de leziune histopatologică cu o anume combinație de manifestări clinice și evolutive (Tabelul II).

Tabelul II. Tipuri histopatologice de glomerulopatii și modul obișnuit de prezentare clinică

 

Tip histopatologic

Frecvență*

Prezentare clinică uzuală

 

1. Glomerulonefrita proliferativă endocapilară

1-5%

Sindrom nefritic acut

 

2. Glomerulonefrita proliferativă extracapilară

15-22%

 

3. Nefropatie cu depozite mezangiale de IgA

25-40%

Sindrom nefritic cronic

 

4. Nefropatie cu leziuni glomerulare minime

5-20%

 
 

5. Glomeruloscleroză focală și secundară

12-15%

Sindrom nefrotic

 

6. Nefropatie membranoasă

10-23%

 

7. Glomerulonefrită membrano-proliferativă

5-12%

 

* Frecvențe minime și maxime raportate de registrele de biopsii renale italian 22 , ceh 23 și în cazuistica personală

Ca urmare, glomerulopatiile sunt entități anatomo-clinice și nu boli propriu-zise b . Însă, prin utilizarea în practică a acestor entități anatomo-clinice a devenit posibilă, în unele situații, identificarea de etiologii și de mecanisme patogenice precise, responsabile de un anumit tip de leziune glomerulară, cu alte cuvinte au fost definite boli. De aceea, evoluția cunoașterii restrânge progresiv domeniul glomerulopatiilor cu etiologie necunoscută – primitive sau idiopatice – în favoarea celor cu etiologie identificată, secundare.

Glomerulopatiile pot reprezenta afectări primitive renale sau pot fi secundare, parte a unui proces patologic sistemic (de exemplu, în lupusul eritematos sistemic). De obicei, mecanismele patogenice sunt imunologice, în relație mai mult sau mai puțin evidentă cu infecții sau cu alțí factori de mediu. În același timp, anomaliile genetice

a Leziunile directe ale endoteliului capilarelor glomerulare, cum sunt cele din sindromul hemolitic uremic sau din sindromul HELP, nu sunt incluse între glomerulopatii, deși în esență, există leziuni ale ghemului capilar glomerular.

b Pentru definirea unei boli este necesar (i) să existe un agent etiologic demonstrat, (ii) leziunile anatomice să fie univoc de- terminate de agentul etiologic, (iii) relația dintre agentul etiologic și leziunile anatomice să fie reprodusă într-un model ex- perimental (postulatele lui Koch). În cazul glomerulopatiilor, același agent etiologic poate determina leziuni diferite, diferiți agenți etiologici pot determina același tip de leziune și pot exista treceri dintr-o formă histopatologică în alta sau suprapu- neri ale unui nou tip de leziune peste una preexistentă. De aceea, utilizarea termenului de „boală” trebuie restrînsă la puți- nele situații în care sunt întrunite cele trei criterii ale definiției.

sunt tot mai mult incriminate.

Modul de evoluție a glomerulopatiilor are, deasemenea, relevanță clinică. Astfel, degradarea acută (ore-zile) sau subacută (săptămâni, luni) a funcției renale este frecventă în glomerulonefritele proliferative, în care prognosticul depinde critic de rapiditatea intervenției terapeutice, deci, de diagnosticul precoce. Pe de alt parte, degradarea funcțională renală cronică (luni-ani) este mai des întâlnită.

Glomerulopatiile nu sunt afecțiuni frecvente. Astfel, în două studii care au utilizat diagnosticul prin biopsie renală, incidența glomerulopatiilor a fost de 126 (Australia) 24 și 52 (nordul Germaniei) 25 per milion populație (pmp), pentru rate ale biopsiei de 215 și respectiv 66 pmp (Briganti EM et al, 2001; Braun N et al, 2011). Extrapolat la România, ar reprezenta 1.250-2.500 de cazuri noi pe an. Cu toate acestea, o proporție importantă a pacienților care încep tratamentul de substituție a funcțiilor renale - unul din cinci în Marea Britanie 26 , unul din șase în România 27 și în SUA 28 - suferă de glomerulopatii (Farrington K et al, 2009; Registrul Renal Român, 2011; Chen SC, 2008). Deci, deși sunt relativ rare, glomerulopatiile au consecințe sociale importante.

Cele mai multe dintre glomerulopatii apar mai des la bărbat decât la femeie, iar frecvența lor este influențată de vârstă: unele au distribuție bimodală (nefropatia cu leziuni glomerulare minime), altele caracterizează vârsta adultă (nefropatia cu depozite mezangiale de IgA, glomerulonefrita membrano-proliferativă), adolescența (nefropatia din purpura Henoch-Schönlein) sau vârsta înaintată (vasculitele pauci-imune).

În experiența noastră, cea mai frecventă glomerulopatie primitivă diagnosticată prin biopsie renală este cea cu depozite mezangiale de IgA (28%), urmată de cea membranoasă (25%), de cea cu leziuni minime (20%), de glomeruloscleroza focală și segmentară (15%) și de glomerulonefrita membrano-proliferativă (12%) (Tabelul II). Deși aceste frecvențe sunt numai orientative, deoarece sunt mult influențate de indicația pentru biopsie și de frecvența biopsiilor, ele sunt un reper util pentru practica nefrologică curentă.

SECȚIUNEA I GLOMERULOPATII CU SINDROM NEFRITIC ACUT

Sindromul nefritic acut

Glomerulonefritele proliferative endocapilare asociate infecțiilor

Glomerulonefrite proliferative extracapilare

prin anticorpi anti-membrană bazală glomerulară

pauci-imune

prin complexe imune

SINDROMUL NEFRITIC ACUT

Gabriel Mircescu

Elementele sindromului a nefritic acut sunt:

- modificări ale urinei: hematurie (eventual macroscopică, cu hematii dismorfe și acantocite), cilindri hematici sau hemoglobinici (și granuloși), leucociturie (inferioară hematuriei) - sediment urinar „activ” - și proteinurie (peste 0,5/zi, dar de obicei sub 3,5g/zi);

- oligurie, retenție de sare și apă cu hipervolemie consecutivă, determinând edeme și hipertensiune arterială secundară;

- reducerea acută, variabilă, a filtratului glomerular (creșterea a creatininei serice).

Ele se instalează acut (ore, zile) și pot avea intensități diferite în funcție de tipul histologic de glomerulonefrită și de particularitățile clinice ale pacientului, dar modificările sedimentului urinar sunt constante.

Sindromul nefritic acut reflectă leziuni ale capilarelor glomerulare, de regulă proliferative, apărute de novo sau suprapuse unei nefropatii glomerulare prexistente.

Constituie o urgență medicală.

ELEMENTELE SINDROMULUI NEFRITIC ACUT

Hematuria este de obicei macroscopică, urină roșie strălucitoare, tulbure-roșietică cu aspect de „spălătură de carne” sau numai tulbure. Uneori poate fi brună, cu aspect de „Coca Cola”, atunci când petrece mult timp în vezică (oligurie) și din cauza expunerii îndelungate la urina cu pH acid se formează clorhidratul de hematină. Rareori, aspectul urinei nu este modificat, hematuria fiind constatată doar la testare cu bandeleta indicatoare sau la examen microscopic (hematurie microscopică).

Hematiile au conturul neregulat, sunt de forme diferite, fragmentate, au diametre inegale și sunt mai palide (hematii „dismorfe”); pot fi evidențiate hematii cu formă bizară rezultând din extruzia citoplasmei prin membrana lezată a hematiei (acantocite b – celule „Mickey Mouse”). Asocierea dintre o proporție mai mare de 80% hematii dismorfe și una mai mare de 5% de acantocite indică cu o probabilitate mai mare de 90% originea glomerulară a hematuriei (Cameron JS; 2004) 29 . Atunci când există leziuni severe ale capilarelor glomerulare (de exemplu, în glomerulonefrita cu proliferare extracapilară), hematiile izomorfe și cele dismorfe pot fi în proporții aproape egale.

Cilindri hematici certifică, deasemenea, leziunea glomerulară, ca și cei hemoglobinici (rezultați din impregnarea matricei cilindrilor cu hemoglobina provenită din hematiile lezate). Cilindri hematici sunt considerați patognomonici pentru sindromul nefritic acut. Pot fi asociați și cilindri de alte tipuri (hialini, granuloși, chiar leucocitari) a căror semnificație diagnostică este însă mai redusă.

Examenul sedimentului urinar evidențiază în sindromul nefritic acut și leucocite, ca expresie a procesului inflamator glomerular, dar leucocituria este inferioară hematuriei.

Asocierea hematuriei cu hematii dismorfe (acantocite) cu cilindri hematici și leucociturie definește sedimentul urinar „activ”, care este caracteristica cea mai constantă a sindromul nefritic acut.

Proteinuria este întotdeauna mai mare 1-2g/zi, dar nu depășește în cele mai multe situații 3,5g/zi. O proteinurie de domeniu nefrotic asociată unui sediment de tip nefritic sugerează mai curând fie leziuni de glomerulonefrită membrano-proliferativă, primitivă sau secundară (LES, crioglobulinemii), fie suprapunerea leziunilor prolifertive peste o nefropatie preexistentă.

a Sindrom (din greaca veche: syn – împreună și dramein – aleargă) asociere de semne și simptome

b Din greaca veche, acanthus spin, ghimpe

În practică, testarea curentă a urinei se face cu bandeletă indicatoare, examenul microscopic al urinei nefiind efectuat de rutină. De aceea, asocierea de hematurie cu proteinurie la examenul cu bandeletă indicatoare într-un context clinic sugestiv ridică suspiciunea de sindrom nefritic acut și impune examen microscopic al sedimentului urinar.

Oliguria, edemele și hipertensiunea arterială. Oliguria este o consecință directă a leziunii capilarelor glomerulare. Reducerea filtratului glomerular determină creșterea reabsorției tubulare proximale a sodiului și a apei, rezultând concentrarea urinei și reducerea fracției filtrate a sodiului sub 1%. Scăderea eliminării urinare a sodiului este urmată de retenție de apă, cu edeme, hipervolemie și hipertensiune arterială consecutivă. De aceea, hipertensiunea din sindromul nefritic acut este sistolo-diastolică și moderată. Această succesiune de evenimente este întâlnită constant în glomerulonefritele proliferative endocapilare, dar poate lipsi în cele proliferative extracapilare.

Reducerea filtratului glomerular este o consecință a leziunii capilarelor glomerulare. Prin definiție, reducerea filtratului glomerular trebuie să fie acută sau subacută, dar depinde de tipul de leziune glomerulară. De exemplu, poate fi marginală în glomerulonefritele proliferative endocapilare, este rapid progresivă și domină tabloul clinic în cele proliferative extracapilare și poate apare la bolnavi cu reducerea anterioară a filtratului glomerular în cazul suprapunerii leziunilor proliferative peste o glomerulopatie preexistentă

Filtratul glomerular este dificil de evaluat prin mijloacele clinice uzuale în sindromul nefritic acut. Rezultatele clearance-ului determinat nu sunt interpretabile, deoarece fluxul sanguin, secreția și reabsorbția tubulară ca și producția endogenă a indicatorilor utilizați curent (uree, creatinină) sunt instabile în condițiile inflamației acute glomerulare. Nici formulele de estimare a filtratului glomerular nu au fost validate în aceste condiții. De aceea, de utilitate clinică este numai variația creatiniei serice.

Caracterul acut. Manifestările sindromului nefritic acut se instalează în ore sau zile (rar în săptămâni sau luni). Poate apare atât la persoane fără afectare renală anterioară cât și la persoane cu o glomerulopatie cunoscută. În ambele situații, trebuie considerat urgență medicală.

ABORDAREA SINDROMULUI NEFRITIC ACUT

Sindromul nefritic acut este o urgență medicală. Oliguria cu urini modificate la aspect, la un pacient cu oligurie, eventual cu edeme și HTA, rapid instalate, impune testarea urinei cu bandeletă indicatoare. Dacă se decelază hematurie (mai mult de ++) și proteinurie (mai mult de +) pacientul va fi referit către un serviciu specializat pentru determinarea rapidă a creatininei serice și examenul microscopic al sedimentului urinar.

Dacă sindromul nefritic acut este confirmat, pașii diagnostici următori sunt orientați de (i) existența istoricului de boală renală și de (ii) nivelul complementului seric (Figura 6).

În lipsa istoricului de boală renală, existența unei infecții în antecedente (faringo-amigdalită cu adenopatie latero-cervicală și febră, infecții cutanate cu piogeni, abcese viscerale/dentare, febră; șunt vetriculo- atrial/proteze vasculare sau valvulare, febră și valvulopatie, abcese viscerale, osteomielită a ) poate indica în asociere cu reducerea compementului, o glomerulonefrită proliferativă asociată infecțiilor.

Deși stricto senso nu sunt glomerulopatii, sindromul hemolitic-uremic (anemie hemolitică microangiopatică și manifestări cerebrale frecvente) și ateroembolismul renal (ateroscleroză manifestă și intervenții endovasculare) pot determina sindrom nefritic acut asociat cu un nivel redus al complementului.

Dacă nivelul complementului este normal, intră în discuție boala prin anticorpi anti-MBG (hemoptizii, anticorpi anti-membrană bazală glomerulară), vasculite sistemice sau localizate exclusiv renal ANCA(+) (poliangeita microscopică, granulomatoza asociată cu poliangeită microscopică, sindromul Churg-Strauss) sau purpura Henoch-Schönlein (purpură, artrită, manifestări digestive).

Istoricul pozitiv de boală renală aduce în discuție atunci când este asociat cu un complement scăzut, lupusul eritematos sistemic sau crioglobulinemiile (deobicei secundare infecțiilor cu virsul heptitei C, rareori primitive)

a Pot fi luate în discuție și alte infecții (vezi Glomerulonefrite proliferative endocapilare acute)

și mai rar alte glomerulonefrite membrano-proliferative.

ș i mai rar alte glomerulonefrite membrano-proliferative. Figura 6. Diagnosticul sindromului nefritic acut (GN – glom

Figura 6. Diagnosticul sindromului nefritic acut (GN glomerulonefrită). * - pot asocia proteinurie nefrotică sau sindrom nefrotic

Atunci când complementul este normal, poate fi vorba despre o nefropatie cu depozite mezangiale de IgA sau, mult mai rar, de o nefropatie glomerulară membranoasă.

GLOMERULONEFRITELE PROLIFERATIVE ENDOCAPILARE ASOCIATE INFECȚIILOR

Simona Hildegrad Stancu, Eugen Mandache

Sunt afecțiuni rare, mai frecvente la copil și în regiunile în curs de dezvoltare. Numai cea post-streptococică apare după rezoluția infecției, celelalte (stafilococ sau alți germeni) evoluează în timp ce infecția este în curs, favorizate de condiții pre-existente (diabet zaharat, droguri IV, valvulopatii etc).

Mecanismul patogenic este imunologic, prin complexe imune și eventual auto-imunitate (crioglobuline cu acțiune de factor reumatoid). Antigenele nu sunt cunoscute; în cele post-streptococice antigenele candidate sunt receptorul pentru plasmină asociat nefritei (NPlr) și exotoxina streptococică B (SPeB).

Localizarea subendotelială a complexelor, în vecinătate cu sângele, permite activarea intensă în lumenul capilar a coagulării, fibrinolizei și complementului ca și accesul nemijlocit al leucocitelor, explicând proliferarea intensă endocapilară.

Leziunile caracteristice sunt proliferarea difuză intensă intracapilară, cu dominanța neutrofilelor, depozitele inițial subendoteliale, ulterior subepiteliale (humps”) și mezangiale, conținând dominant sau co-dominant C3. Asociat infecțiilor stafilococice pot exista depozite co-dominante IgA-C3. În cele non-streptococice, aspectul poate fi și membrano-proliferativ.

Tabloul clinic asociază sindrom nefritic acut cu manifestări ale infecției cauzale și ale mecanismelor patogenice imunologice (scăderea pasageră a C3, C4, crioglobulinemie, factor reumatoid). Biopsia renală este deobicei necesară pentru diagnostic.

Evoluția depinde de etiologie. În cele post-streptococice, evoluția este auto-limitată, cu recidive extrem de rare. Complicațiile sunt mai rare la copii și tineri, la care vindecarea este regula, în timp ce la vârstnici, complicațiile sunt mai frecvente, ca și cronicizarea. În cele non-streptococice, evoluția depinde de controlul infecției cauzale.

Tratamentul este deobicei suportiv. Imunosupresia este indicată numai atunci când există proliferare extracapilară în majoritatea glomerulilor și infecția cauzală este stăpânită.

CAZ CLINIC

Simona Stancu

ANAMNEZA

Un pacient în vârstă de 50 ani este transferat dintr-un alt spital pentru oligurie cu urini hipercrome, edeme la membrele inferioare, valori crescute ale presiunii arteriale și dispnee de decubit.

Cu trei săptămâni înaintea internării a acuzat odinofagie, frisoane, curbatură. Și-a autoadministrat antipiretice, cu ameliorarea simptomelor.

Cu o săptămână înaintea internării, apar brusc tuse seacă, edeme palpebrale și la membrele inferioare. Remarcă oligurie cu urini hipercrome și consultă medicul de familie. Acesta menționează HTA (160/90mmHg), raluri la ambele baze și prescrie tratament cu Zinnat 1gx2/zi. După trei zile de tratament, tusea se accentuează și apare dispnee de repaus. Internat într-un alt spital, se găsesc hematurie microscopică, valori crescute ale creatininei serice (1,4mg/dL), titru ASLO mare (600UI/mL) și este transferat în serviciul de nefrologie.

Antecedentele heredo-colaterale și personale sunt necaracteristice.

SIMPTOMATOLOGIE

La internare, pacientul este afebril, are ortopnee; PA 160/90mmHg, AV 78/min, regulat. Se decelează edeme la membrele inferioare, raluri subcrepitante la ambele baze. Urina are aspect de „zeamă de carne” iar diureza este de 800mL/24h. Amigdalele sunt hipertrofice, criptice, cu depozite gălbui.

Datele de laborator arată anemie ușoară și leucocitoză cu teste de inflamație intens pozitive.

Funcția renală este moderat afectată, dar creatinina serică este în creștere. Examenul de urină confirmă oliguria cu capacitate de concentrare conservată, proteinuria este moderată, iar în sediment există hematii dismorfe și acantocite și cilindri hematici. Leucocituria este inferioară hematuriei.

Retenția hidro-salină este confirmată de examenul radiologic (stază venoasă pulmonară, opacifierea sinusurilor) și de bioimpedanță (exces lichian 5L).

Examenele serologice relevă scăderea izolată a C3 și creșterea titrului ASLO.

Hemogramă

Hb

12g/dL

Leucocite

9200/mm 3

Neutrofile

67%

Trombocite

187.000/mm 3

Inflamație

VSH

83mm/1 oră

PCR

26mg/dL

Uree serică

60mg/dL

Creatinină serică

1,6mg/dL

Explorări imunologice C3 (N 90-120mg/dL) C4 (N 10-40mg/dL) Factor reumatoid (N <14UI/mL) Crioglobuline ANA pANCA (N 8-18UI/mL) cANCA (N 8-18UI/mL) Anticorpi anti-MBG (N 0-200UI/L) Anticorpi anti-VHC Anticorpi anti-VHB ASLO

9mg/L (normal 90-120mg/dL) 45mg/dL (normal 10-40mg/dL) 8UI/mL (normal<14UI/mL) Absente Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ Negativ 402UI/mL (normal <240UI/mL)

Examen de urină Volum Densitate Proteine Sediment

800mL

1024

1,8/24 ore 250 hematii/mm 3 , hematii dismorfe, acantocite 40 leucocite/mm 3

 

8 cilindri/mm 3 , hematici și hialini

Exudat faringian

Streptococ hemolitic absent

Bioimpedanță multifrecvență (BCM™)

Exces lichidian 5L

EKG

Aspect normal

Rx corp-pulmon

Stază venoasă Opacifierea sinusurilor costo-diafragmatice Profil cardiac normal

Echografie renală

Ambii rinichi cu dimensiuni normale Uretere, vezică urinară cu aspect normal

DIAGNOSTIC

Asocierea oliguriei cu modificările sedimentului urinar (hematurie cu hematii dismorfe și acantocite, cilindri hematici), cu reducerea filtratului glomerular instalată

în decurs de 2-3 săptămâni (creatinină serică progresiv crescută) și retenția hidro-salină (edeme, HTA, stază pulmonară) atestă sindromul nefritic.

În lipsa afectării renale anterioare (antecedente personale negative, aspect normal al rinichilor), valorile reduse ale complementului seric (C3) sugerează o glomerulonefrită proliferativă post-streptococică. Angina febrilă anterioară și titrul ASLO care scade în dinamică, susțin etiologia streptococică și exclud o altă cauză infecțioasă.

Absența manifestărilor sistemice, alterarea discretă a funcției renale și tabloul imunologic (scăderea fracției C3 a complementului, ANCA și anticorpi anti-MBG absenți) exclud o glomerulonefrită proliferativă extracapilară.

Glomerulonefrita membrano-proliferativă primitivă sau secundară, inclusiv cea determinată de lupusul eritematos sistemic, sugerate de hipocomplementemie, par puțin probabile (proteinurie non-nefrotică și serologie negativă).

Biopsia renală practicată pentru confirmarea diagnosticului arată aspectul tipic de proliferare endocapilară, cu depozite „în ghirlande”(la imunofluorescență) și sub formă de „humps” pe versantul extern (la microscopie optică și electronică) (Figura 7).

(la microscopie optică și electronică) ( Figura 7 ). A) Figura 7 . Glomerulonefrită proliferativă endocapilară
(la microscopie optică și electronică) ( Figura 7 ). A) Figura 7 . Glomerulonefrită proliferativă endocapilară

A)

Figura 7. Glomerulonefrită proliferativă endocapilară (Colecția Spitalului Clinic de Nefrologie „Dr Carol Davila”, Dr Eugen Mandache)

A) MO. Colorație cu albastru de toluidină. În stânga, ob. 20x proliferare endocapilară intensă ocupând în întregime lumenul anselor capilare. Hipercelularitate mezangială și infiltrat cu polimorfonucleare (anse capilare, interstițiu). În dreapta, ob 100x, depozite subepiteliale („humps” – săgeți pline), polimorfonucleare în vecinătatea depozitelor (săgeți); podocit (săgeți punctate).

B)

depozitelor (săgeți ); podocit (săgeți punctate) . B) B) Imunofluorescență ob 20x – depozite granulare (C3)

B) Imunofluorescență ob 20x – depozite granulare (C3) în mezangiu și pe versantul extern al anselor capilare (aspect de „ghirlande”).

C)

Pod MBG H PMN
Pod
MBG
H
PMN

C) Depozit (H – „humps”) pe versantul extern al membranei bazale glomerulare (MBG). Ștergerea proceselor pediculate ale podocitului (Pod). Granulocit în interiorul capilarului glomerular (PMN).

Diagnosticul a fost de glomerulonefrită proliferativă endocapilară post-streprococică.

Este de remarcat că deși glomerulonefrita post-streptococică este o afecțiune mai frecventă la copii, adolescenți și la adulți tineri, în cazul de față a apărut la vârsta de 50 ani. Diagnosticul a fost întârziat deoarece asocierea febrei cu manifestări respiratorii (tuse, dispnee, raluri) determinate de fapt de hiperhidratare a fost interpretată ca pneumopatie acută, în condițiile în care urina nu a fost examinată de la prima consultație.

TRATAMENT

Tratamentul etiologic (Penicilină G 2.400.000 UI/zi, 14 zile) a fost administrat deoarece titrul ASLO era persistent crescut, deși culturile faringiene erau negative.

Tratamentul imunosupresor nu are indicații, în condițiile în care nu a existat proliferare extracapilară (reducere moderată a filtratului glomerular, absența semilunelor la biopsia renală).

Tratamentul fiziopatologic a constat în administrarea de furosemid (120mg/zi IV) pentru combaterea hiperhidratării. Deoarece presiunea arterială s-a normalizat odată cu creșterea diurezei, nu fost necesaadministrarea de antihipertensive.

EVOLUȚIE

Bolnavul a fost externat după 7 zile, fără edeme și cu presiune arterială normală. Hematuria microscopică persista, iar creatinina serică era în scădere (1,4mg/dL).

La o lună după externare, presiunea arterială era normală fără tratament antihipertensiv, complementul s-a normalizat, proteinuria a scăzut (urme fine), hematuria microscopică persista, iar creatinina serică era normală (0,9mg/dL). Astfel, privind retrospectiv, evoluția autolimitată - normalizarea complementului și a creatininei serice, dispariția proteinuriei după o lună – este, de asemenea, un argument puternic pentru glomerulonefrita post-streptococică.

La trei luni, persista numai hematuria microscopică.

DATE GENERALE

Leziunea caracteristică - proliferarea endocapilară difuză – este determinată de complexe imune localizate inițial subendotelial și apoi subepitelial, formate deobicei ca răspuns la o infecție non-renală. Tabloul clinic este caracteristic este al unui sindrom nefritic acut care se instalează după un interval liber variabil de la infecția cauzală sau coexistă cu infecția. Prototipul este glomerulonefrita acută difuză post-streptococică, dar glomerulonefrite proliferative endocapilare pot apărea și asociat altor infecții. Însă, numai streptococul determină glomerulonefrită după ce infecția s-a vindecat (după o perioadă de latență), în timp ce toate celelalte infecții sunt în evoluție la momentul instalării leziunii glomerulare, fiind de aceea asociate infecțiilor, nu post- infecțioase (Nasr SH et al, 2013; Glassock RJ et al, 2015) 30 31 .

Sunt afecțiuni rare; incidența este mult mai mare al copil decât la adult și în țările în curs de dezvoltare decât la cele dezvoltate (la copil 24.3 și 6, respectiv 2 și 0,3 cazuri noi la 100.000 locuitori-ani) (Carapetis JR et al, 2005) 32 .

Odată cu creșterea nivelului de trai, incidența are tendință la scădere, iar profilul epidemiologic se schimbă: din boli ale copilului și tânărului apărute în mici epidemii de infecții streptococice faringo-amigdaliene, devin boli mai curând sporadice, apărute la adulți diabetici, tarați (alcoolism, dependenți de droguri) sau la vârstnici instuționalizați (Nasr SH at al, 2011) 33 , iar streptococul nu mai ocupă primul loc ca agent etiologic, stafilococul tinzând să-l înlocuiască (Kanjanabuch T et al, 2009) 34 .

ETIOPATOGENIE

INFECȚIA CAUZALĂ

Continuă să fie faringo-amigdalita la copii și tineri. La adulți și vârstnici infecțiile sunt mai heterogene. Deși infecțiile tractului respirator sunt dominante și la aceștia, infecțiile pielii – impetigo, celulita (consecutivă inclusiv plăgilor chirurgicale, infecției liniilor de