Fiziopatologia inflama]iei

Capitolul 4

REAC}IA INFLAMATORIE ACUT|

Inflamaia reprezint un mecanism nespecific de rspuns-
aprare a organismului la o agresiune. Este un proces patologic
complex care include att fenomene alterative ct i fenomene
reacionale vasculoexudative, proliferative i fenomene reparatorii.
Aciunea direct a oricruia dintre agenii etiologici ai inflamaiei
poate afecta vasele mici sau/i proteinele interstiiale ori celulare ale
parenchimului ce suport agresiunea. Aceste fenomene alterative
elibereaz i/sau activeaz o serie de mediatori i enzime (antigene
self) care reprezint mecanismul de declanare (trigger mechanism) a
fenomenelor reacionale (Fig.6).

ETIOLOGIA INFLAMAIEI
Agenii etiologici ai inflamiei sunt foarte variai putnd fi grupai n:
1. Microorganisme patogene: bacterii, virusuri, parazii;
2. Ageni fizici: radiaii ionizante i neionizante, energia electric,
modificrile brute ale presiunii atmosferice, frigul sau/i cldura,
traumatismele.
3. Substane chimice exogene: poluani atmosferici, insecticide,
ierbicide.
4. Substane chimice endogene: acizi biliari, uree, amoniac, glucoz.
5. Reaciile imunologice
6. Hipoxia.

O parte dintre agenii etiologici enumerai produc pe lng leziunile

locale i stimularea sistemului imun. De exemplu, unii ageni care au proprieti
imunogene sau de hapten se cupleaz cu un purttor i devin antigene
complete. Ali ageni produc leziuni moderate n esuturile lezate, dar aici
substanele devenite non self pentru gazd, sunt autoantigenice. Rspunsul
imun sau autoimun specific, pe care l induce acest tip de antigene complic
reacia inflamatorie, modificndu-i mecanismul de declanare, intensitatea i
durata, transformnd-o ntr-o reacie inflamatorie imunologic i/sau
autoimunologic.

Reiese c, n afar de varietatea agenilor etiologici, tipul reaciei

inflamatorii este determinat i de reactivitatea organismului (Fig.6).

- 66 -
 Fiziopatologia inflama]iei

LEZIUNE


Declanarea reaciei de aprare

Compartiment Compartiment Compartiment Compartiment

vascular celular enzimatic imun

Permeabilitate Infiltrate proteoliz Ac specifici

endotelial fibroleucocitare colagenoliz Limfocit T
EDEM Degranulare (fibrinoliz) (limfokine)
lizozomal

Tromboz


Ischemie


Acidoz


Anoxie


NECROZ

Fibroplastie Epitelizare Proliferare (capilar, conjunctiv)

REPARAIE

Fig.6: Fiziopatologia general a inflamaiei

MECANISMUL DE DECLANARE A INFLAMAIEI

Debutul reaciei inflamatorii se produce prin:

1. Stimularea terminaiilor nervoase senzitive i
2. Alterri ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase
Aceste esuturi, dezvolt treptat n jurul lor modificri vasculare,
modificri celulare i modificri umorale, care vor constitui adevrate
etape n evoluia procesului inflamator.
- 67 -
 Fiziopatologia inflama]iei

1. Stimularea terminaiilor nervoase senzitive.

Stimularea terminaiilor nervoase senzitive produce (prin reflex de axon)
creterea calibrului vaselor mici (arteriole i venule cu un diametru sub 30
microni) i capilare. La modificrile calibrului vascular se adaug i creterea
permeabilitii vasculare.

2. Alterri ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase.

Aciunea direct a agenilor etiologici ai inflamaiei produce alterri
iniale ale esutului interstiial i ale celulelor parenchimatoase. Ca urmare, mai
ales colagenul i proteinele necolagenice, interstiiale i celulare (eliberate prin
lezri n zona afectat), sunt denaturate de activatori locali sau provenii din
plasma sanguin.
Astfel, se genereaz o serie de factori chemotactici, iar mai trziu o
serie de amplificatori umorali ai inflamaiei.

|RI LOCALE
MODIFIC|
ALE PROCESULUI INFLAMATOR

Inflamaia acut se caracterizeaz prin trei modificri majore:

A. Modificri vasculare cu variaia calibrului vascular i cretera
consecutiv a debitului sanguin urmat de modificri structurale la
nivelul microcirculaiei care vor permite proteinelor s prseasc
torentul circulator;
B. Modificri celulare cu migrarea leucocitelor din microcirculaie i
acumularea lor n focarul inflamator fenomene ce culmineaz cu
fagocitoza;
C. Producerea de mediatori chimici (modificri metabolice).
A. MODIFICRILE VASCULARE
n cursul procesului inflamator au loc modificri vasculare n sectorul
microcirculaiei din zona lezat (Tabel nr. V)
Tabel V: Modificrile vasculare din focarul inflamator

MODIFICRI VASCULARE INIIALE DIN INFLAMAIE

(N SECTORUL MICROCIRCULAIEI)
1. Modificri ale calibrului vascular
2. Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui
3. Creterea permeabilitii vaselor mici

Aceste modificri vasculare produc cunoscutele semne locale ale inflamaiei:

hiperemie (rubor),
creterea temperaturii locale (calor),
tumefiere (tumor),
durere (dolor) i
pierderea funcionalitii (functio laesa).

- 68 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Modificrile vasculare, iniale i nespecifice, au o importan

primordial n dezvoltarea procesului inflamator pentru c favorizeaz trecerea
din curentul sanguin n interstiiu, a multor activatori i creeaz condiii pentru
migrarea leucocitelor din sngele circulant n focarul inflamator.

Tabel VI: Principalele mecanisme celulare i mediatorii chimici ce pot

determina creterea permeabilitii vasculare (dup Saragea)

Mecanismul
creterii Mediatori Sectorul Timpul de Comentarii
permea- chimici vascular aciune
bilitii implicai afectat
endoteliale
Histamina Venule cu
Contracie Bradiki- diametrul 15-30 Declanat de cuplarea
celule nina ntre minute mediatorilor cu R specifici;
endoteliu Leuco- 20-60 m Mecanismul este denumit
triene rspuns imediat tranzitor

Retracia Declanat de citokine care

jonciunilor Citokine: induc reorganizarea cito-
inter-Celulare * TNF Venule 24 ore skeletului i cresc jonciunile
* IL-1 dintre celulele endoteliale.
Apare la 4-6 ore de la
activarea stimulului.

Arsuri, Apare prin necroz i

Infecii, detaare celule endoteliu.
Ageni Ore- Mecanismul este denumit
Lezarea termici, Venule zile rspuns imediat susinut
direct Radiaiile X Capilare Mecanismul este probabil
endoteliu sau UV, Arteriole datorat apoptozei celulare i
Unele aciunii citokinelor.
toxine Induce creterea ntrziat i
bacteriene prelungit a permeabilitii
vasculare .

Lezare end. ROS Venule i Rs- Mecanismul este prezent

dependent Enzime capilarele puns numai n teritoriile unde
de leucocite proteolitice pulmonare trziu leucocitele pot adera la
endoteliu.
Creterea VEGF Venule Ore Prin intermediul unei ci
diapedezei intracel. Veziculo-vacuolare.

Modificri ale calibrului vascular

Modificrile calibrului vascular n procesul inflamator cuprind:
Faza de vasoconstricie iniial (foarte scurt cteva secunde)
declanat de aciunea direct a agentului etiologic, urmat de

- 69 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Faza de dilataie arteriolo-capilar, n care crete numrul de

capilare active i debitul sanguin (de aproximativ 10 ori). Acest faz de
hiperemie activ poate dura pn la 24 ore.
 Modificri ale vitezei de circulaie a sngelui
Dup faza anterioar, de vasodilataie activ, n care debitul
sanguin este mult crescut, urmeaz o faz de scdere a vitezei
circulaiei sngelui, pn la staz, datorat vaso-dilataiei paralitice.
Staza sanguin are urmtoarele consecine:
favorizeaz coagularea intravascular,
contribuie la constituirea exudatului inflamator,
faciliteaz marginarea leucocitelor la endoteliul vascular,
genereaz o stare de hipoxie, care se accentueaz progresiv i
perturb metabolismul celular; prin acumularea unor produi locali de
catabolism i blocarea sectorului venos al microcirculaiei. Se produc
leziuni n endoteliul vascular, care vor mri permeabilitatea vascular.
 Creterea permeabilitii vaselor mici
Mrirea permeabilitii vaselor mici este prezent la toate tipurile de
inflamaie. Principalele mecanisme celulare, care pot s induc
creterea permeabilitii endoteliale sunt prezentate n Tabelul VI.
Consecinele creterii permeabilitii vasculare sunt:
acumularea n interstiiu a exudatului (ultrafiltrat plasmatic bogat
n proteine care poate conine chiar celule);
apariia edemului (acumularea de ap i ioni n esutul
extravascular) ca urmare a scderii presiunii coloid osmotice
intravasculare prin exudarea proteinelor.
B. MODIFICRILE CELULARE
Caracteristica histologic a inflamaiei este infiltratul leucocitar.
n etapele iniiale i n special cnd agentul etiologic este bacterian,
celula predominant este granulocitul neutrofil. n etapele ulterioare i n
timpul rezoluiei predomin celulele mononucleate.
Ambele tipuri de fagocite provin din sngele circulant, dup ce au
aderat la peretele vascular i au trecut prin endoteliul acestuia, n
compartimentul tisular. Activitatea acestor fagocite este complex.
- Ele fagociteaz i degradeaz n vacuola fagocitar agentul etiologic
i resturile necrotice ale procesului inflamator,
- Elibereaz extracelular enzime proteolitice (din lizozomii activai)
alternd secundar zona inflamat,
- n plus fagocitele genereaz diveri produi bioactivi (radicali toxici ai
oxigenului, metabolii, eicosanoizi, etc.), care, dac nu sunt dezactivai,
altereaz la rndul lor structurile din mediu, prelungind inflamaia.
Tabel nr.VII: Principalele evenimente celulare din procesul inflamator
- 70 -
 Fiziopatologia inflama]iei

PRINCIPALELE EVENIMENTE CELULARE

1. Extravazarea leucocitelor din lumenul vascular n spaiul extravascular:
Marginaia i rularea
Aderarea i diapedeza
Migrarea n interstiiu
2. Fagocitoza i deganularea
3. Modificri tisulare induse de leucocit

1. Extravazarea leucocitar presupune mai multe evenimente

ce au drept urmare ieirea leucocitelor din vas.

Marginaia i rularea
n mod normal celulele sanguine (leucocitele i eritrocitele) sunt
dispuse n vasele sanguine central, lsnd ntre ele i peretele vascular un
strat de plasm. n inflamaie, ca urmare a modificrii dinamicii sangvine locale,
leucocitele prssesc coloana central ndreptndu-se spre periferie
fenomen denumit marginaie. Ulterior acestea tapeteaz peretele vascular.
Rostogolirea, aderarea i diapedeza leucocitar sunt mediate de
moleculele de adeziune situate pe leucocite i suprafaa endoteliului vascular
printr-un mecanism de tip lact - cheie. Principalele molecule de adeziune
implicate n aderarea tranzitorie i rostogolirea (rularea) leucocitar din cursul
inflamaiei sunt selectinele.

 Aderarea i transmigrarea
Dup rulare, leucocitele ader strns la endoteliul vascular. Ulterior,
leucocitele se insinueaz printre celulele endoteliale, traverseaz membrana
bazal (diapedez) i ajung n spaiul extravascular. Aderarea leucocitar este
mediat esenial de moleculele de adeziune situate pe suprafaa celulelor
endoteliale i leucocitare (Tabel VII).

Moleculele de adeziune ale celulelor endoteliale fac parte din:

- superfamilia imunglobulinelor:
ICAM-1 (intercellular adhension molecule),
VCAM-1 (vascular cell adhension molecule)
- din grupul selectinelor:
ELAM-1 (endothelial leucocyte adhension
molecule).
- integrinele (glicoproteine transmembranare hetero-dimere) sunt
prezente n mod normal pe suprafaa membranei leucocitare dar pot funciona
ca receptori i pentru matricea extracelular. n ciuda faptului c sunt
exprimate n condiii bazale pe suprafaa leucocitelor, integrinele nu ader la
liganzii corespunztori dect atunci cnd leucocitele sunt stimulate de ageni
chemotactici sau de ali stimuli (adesea produi de endoteliul sau celulele din
focarul inflamator). Integrinele astfel activate sufer modificri conformaionale
care le confer afinitate crescut fa de moleculele de adeziune endotelial.
Dup cuplarea stabil la suprafaa endotelial, leucocitele migreaz
printre celulele endoteliale, de-a lungul jonciunilor intercelulare i apoi

- 71 -
 Fiziopatologia inflama]iei

traverseaz membrana bazal degradat ca urmare a secreiei i eliberrii

colagenazelor. Diapedeza leucocitelor are loc predominant n venulele
sistemului vascular sistemic i n capilarele pulmonare.

Tabel VIII: Moleculele de adeziune implicate n aderarea leucocitar

Categoria Receptorii
moleculelor de SUBTIPURI (moleculele de FUNCIA
adeziune adeziune)
endoteliale leucocitar
LFA-1
ICAM 1 (CD 11a/CD18) Aderarea
Mac- 1 *PMN, *limfocitelor
(CD 11b/CD18)
Integrine Aderarea: *limfocitelor
VCAM 1 VLA 4 *monocitelor
PECAM 1 Aderarea: *trombocite,
*monocite, *PMN
Selectine ELAM 1 Sialyl LewisX Aderarea PMN

Migrarea n interstiiu mpotriva unui gradient chimic

Dup extravazare, leucocitele migreaz spre focarul inflamator,

fenomen denumit chemotaxie. Agenii chemotactici se cupleaz cu receptorii
specifici de pe suprafaa leucocitelor, scopul final fiind creterea calciului
intracelular. Creterea calciului citosolic (prin eliberare din depozit sau prin
creterea influxului extracelular) constituie factorul trigger al deplasrii
leucocitare.
Locomoia este urmarea contraciei stucturilor contractile ale
citoscheletului. Leucocitele se deplaseaz prin emiterea de pseudopode care
se ancoreaz n matricea extracelular i care apoi trag restul celulei. Direcia
deplasrii este dictat de densitatea receptorilor pentru chemoatractant de pe o
anumit parte a celulei.

2. Fagocitoza i degranularea
Fagocitoza este un proces activ care consum energie i se
realizeaz n trei etape interconectate:
- recunoatera i ataarea particulei la leucocitul fagocitant;
- nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare;
- distrugerea sau degradarea materialului ingerat.

Recunoaterea i ataarea celor mai multe microorganisme

este favorizat de opsonizare (gr.opsonein = a pregti pentru mncare).
Cele mai importante opsonine sunt:

Imunglobulinele G (IgG) i

- 72 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Fragmentul C3b a complementului

Ac i componente ale complementului se aeaz pe suprafaa
bacteriilor n aa fel nct regiunea prin care acetia se leag la receptori,
numit regiune Fc este expus spre exterior. Dispunerea uniform a Ac pe
ntreaga suprafa a celulei int are o mare importan n fagocitoz.
Receptorii Fc din membrana plasmatic a fagocitelor interacioneaz cu Ac
legnd cele dou suprafee membranare (Fig.7).

Fig.7: Fagocitoza se realizeaz printr-un mecanism membrane-zipper : distribuirea

uniform a anticorpilor pe suprafaa celulei-int face posibil fagocitarea acesteia (dup
N. Voicule, Liliana Puiu- Biologia molecular a celulei, Ed. All, 1997)

nglobarea i formarea vacuolelor fagocitare. Dup opsonizarea

microorganismelor i fixarea de fagocit prin puni opsonice, se activeaz
motilitatea membranei plasmatice; se emit pseudopode, care se nchid
ntr-o vezicul. Odat internalizat, vezicula poart numele de
fagozom; ce este mpins spre centrul fagocitului. Membrana vacuolei
fuzioneaz apoi cu membrana granulelor lizozomale (fagolizozomul)
i materialul fagocitat este degradat de enzimele hidrolitice lizozomale.
Distrugerea sau degradarea materialului ingerat reprezint ultima
etap n fagocitoz. Exist dou mari categorii de mecanisme litice:
oxigen-independente i oxigen dependente.
Distrugerea sau degradarea materialului ingerat se realizeaz:

Prin mecanisme oxigen-independente
a. Prin enzime litice: lizozim, lactoferin, BPI.
b. Prin pH acid: acid lactic
 Prin mecanisme oxigen-dependente
a. Independente de mieloperoxidaz
b. Dependente de mieloperoxidaz

Mecanismele independente de oxigen sunt o categorie
filogenetic veche i, n cadrul ei, aciunea litic este realizat de pH-ul

- 73 -
 Fiziopatologia inflama]iei

acid i de enzimele hidrolitice activate la un pH acid (n condiii de

anaerobioz).
a. Enzimele litice sunt coninute de dou categorii de granule: unele
primare, azurofile i altele secundare de trei ori mai numeroase, mici i mai
puin dense; primele conin mieloperoxidaz, lizozim, hidrolaze acide, proteine
cationice i elastaz; ultimele conin lizozim, lactoferin, proteine cationice.
- Lizozimul are capacitatea de a hidroliza extracelular (n mediu) peretele
celular al germenilor. Germenii devin astfel sensibili la ocul osmotic.
- BPI (bactericidal permeability increasing protein) protein cationic
eliberat la nivelul granulelor este capabil s altereze permeabilitatea
bacteriilor. Reprezint circa 1% din greutatea unui PMN.
b. pH-ul acid, un element important al mecanismului oxigen
independent, este generat n cursul fagocitozei, prin formarea unor compui
metabolici activi (de exemplu, acidul lactic), care scade considerabil pH-ul
vacuolei digestive. Activitatea fagocitar maxim se situeaz la un pH ntre 6,0
i 8,0.
 Mecanismele dependente de oxigen sunt de dou tipuri :
- Independente de mieloperoxidaz (MPO)
- Dependente de mieloperoxidaz;
Ambele tipuri de mecanisme necesit un metabolism celular puternic
aerob, cu sisteme enzimatice i sisteme de control antioxidative. Producerea
radicalilor liberi de oxigen se realizeaz pe dou ci:
- Prin ctig de electroni: n care adugarea unui electron la
.
oxigenul molecular genereaz, ntr-o prim faz superoxid (O2 )
sau, n prezena hidrogenului, ap oxigenat (H2O2); ulterior,

superoxidul i apa oxigenat formeaz radicalul hidroxil (OH ) i
oxigen molecular. Radicalul hidroxil este cel mai puternic bactericid
cunoscut, iar superoxidul este cunoscut ca un puternic chemotactic
- Prin ctig de energie: se formeaz oxigen singlet.

MEDIAIA CHIMIC A INFLAMAIEI

Deoarece numrul i informaiile cu privire la mediatorii chimici
ai inflamaiei sunt prea vaste pentru a putea fi tratate n detaliu n acest
manual, vom trece n revist trasturile comune ale acestora i vom
detalia doar cele mai importante sisteme i molecule implicate n
inflamaie. Trsturile comune ale mediatorilor chimici din inflamaie:
- Mediatorii pot fi plasmatici sau/i locali, produi de celulele
din focarul inflamator (Tabel VIII);
- Mediatorii plasmatici (sistemele complement, al coagulrii i al
kininelor) sunt prezeni sub form de precursori (inactivi) care pentru a
putea participa la inflamaie trebuie activai, de obicei, prin clivaj
protelolitic.
- Mediatorii celulari pot fi:

- 74 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Preformai n granulele secretorii (de ex. histamina n

mastocite) sau
Sintetizai de novo.
Tabel XI: Clasificarea mediatorilor chimici n funcie de locul de origine

1. Mediatori celulari preformai i stocai n granule secretorii

a. Histamina: mastocite, bazofile, plachete
b. Serotonina: Plachete, mastocite
c. Enzime lizozomale: PMN, macrofage
2. Mediatori celulari sintetizai de novo
a. Prostaglandine: toate leucocitele, plachetele, endoteliul,
b. Leucotriene: toate leucocitele,
c. PAF: toate leucocitele, endoteliul,
d. ROS: toate leucocitele,
e. NO: macrofagele,
f. Citokine: limfocitele, macrofagele, endoteliul.
3. Mediatori plasmatici (sursa major este ficatul)
a. Factorul XII (Hageman) ce activeaz
sistemul kininelor (bradikinina)
sistemul coagulant
sistemul fibrinolitic
b. Sistemul complement
anafilatoxine: C3a, C5a
C3b
Complexul de atac membranar: C5b-9

Mediatorii pot aciona asupra celulelor int care, secundar elibereaz

molecule efectoare. Funcia mediatorilor chimici este foarte strict reglat. Odat
eliberai, cei mai muli mediatori, fie sunt rapid inactivai de enzime, fie
eliminai, fie degradai.
Histamina (face parte din categoria aminelor biogene) este format
n diferite esuturi ale organismului prin decarboxilarea enzimatic a
unui acid aminat: histidina de ctre histidin-decarboxilaz.
Rezervele principale de histamin se afl n mastocitele tisulare i n
echivalentul lor sanguin, bazofilele, ea fiind stocat n granule, care
conim i heparin. Aceast rezerv de histamin este gata de a fi
eliberat imediat ce survine un stimul. Alte esuturi conin histamin
non-mastocitar. Este cazul epidermei, mucoasei gastrointestinale i
sistemului nervos central; n aceste esuturi histamina nu este stocat n
granule i deci turn-overul ei este rapid. Catabolismul histaminei se

- 75 -
 Fiziopatologia inflama]iei

realizeaz predominant sub aciunea histaminazei, care transform

histamina n acid imidazolacetic.
n procesul inflamator histamina are urmtoarele efecte:
- dilatarea arteriolar,
- principalul mediator al fazei timpurii a inflamaiei,
- crete permeabilitatea vascular,
- determin contracia endoteliului venular,
- lrgete jonciunile intercelulare endoteliale.
Serotonina (5-hidroxitriptamina) este un mediator secundar al
inflamaiei. Este eliberat din trombocite, mastocite, creier (celule
serotoninergice), celulele enterocromafine ale intestinului. Intervine n
reglarea comportamentului i somnului. n inflamaie:
- poteneaz aciunea algogen a bradikininei,
- crete permeabilitatea capilar prin constricie venular,
- stimuleaz marginaia leucocitar,
- activeaz procesele de cicatrizare.
Enzimele lizozomale (sunt tratate n subcapitolul: produii
leucocitelor).
Sistemul kininelor are ca produs final bradikininogenul rezultat
din kininogen. Sistemul kininelor acioneaz ntr-o anumit secven,
care ncepe de la factorul XII (factorul Hageman). Activarea factorului
Hageman are trei efecte (Fig. 8):
- declanarea cascadei coagulrii,
- declanarea sistemului fibrinolitic prin activarea proactivatorului
plasminogenului,
- genereaz activatorul prekalicreinei (care duce la formarea
bradikininei).
Bradikinina este agentul efector major al sistemului kininelor.
Kininele rezultate sunt vasoactive (dilat vasele mici),
chemotactice (cresc permeabilitatea capilar) i mpreun cu serotonina
sunt algogene (produc durere). Aciunea lor succede celei histaminice i
este de scurt durat. n organism, ele sunt descompuse rapid de o
categorie de peptidaze foarte active numite kinaze.
Sistemul coagulant este activat n inflamaiile acute (o serie de
substane anticoagulante au efecte antiinflamatori). Declanarea
coagulrii se realizeaz nespecific (n urma contactului fibrinogenului
extravazat cu proteinele modificate din interstiiu) i/sau specific (prin
factorul XII activat de ctre mucopolizaharidele alterate).
n toate mprejurrile, consecinele sunt: transformarea
protrombinei n trombin i a fibrinogenului n fibrin. Trombina
stimuleaz aderarea leucocitelor la endoteliul vascular iar fibrina i
produii de degradare ai fibrinei reprezint factori chemotactici puternici
pentru PMN, crescnd totodat i permeabilitate vascular.

- 76 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Factorul XII
(factorul Hageman)

HMWK

Factorul XIIa

Sistemul Kininelor Sistemul coagulrii

XIIa XIIa

Kalicrein Prekalicrein XI XIa

Bradikinin

Sistemul fibrinolitic
Kalicrein

Protrombin Trombin

Plasminogen Plasmin (II) (IIa)

Fibrin Fibrinogen

Sistemul complement Fibrinopeptide

Plasmin Degradarea
fibrinei
C3 C3a

Fig. 8: Sistemele mediatoare plasmatice ale inflamaiei, activarea lor de

ctre factorul XII (factorul Hageman), interrelaia dintre ele i efectele lor
majore (dup Kumar, Cotran, Robbins, Basic Pathology,
6th Edition, 1997)
Sistemul fibrinolitic

- 77 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Precursorul plasmatic inactiv al sistemului (plasminogenul) poate

fi activat n plasmin activ de o serie de kinaze plasmatice, tisulare i
bacteriene. La rndul ei, plasmina poate fi inactivat de anumite alfa-
globuline plasmatice. n inflamaie, plasminogenul este activat:
- fie direct de un activator al plasminogenului (eliberat din endoteliu,
leucocite sau alte esuturi),
- fie indirect, printr-un mecanism de feed-back: histamina eliberat
timpuriu mrete activitatea fibrinolitic a plasmei, probabil prin
accelerarea conversiei plasminogenului n plasmin.
Sistemul complement
Activarea complementului din serul ajuns n interstiii are loc n condiiile
interaciunii sale:
- direct cu proteinele modificate din teritoriul lezat sau
- indirect prin intermediul factorului XII Hageman activat, sau
al complexelor imune.
Activarea cascadei complementului genereaz dou tipuri de
factori importani n patogenia inflamaiei:
anafilatoxine (C3a i C5a) sau factori anafilactici i
factori chemotactici.
Sistemul complement este reprezentat de proteine plasmatice
care joac un rol important att n inflamaie ct i n imunitate. El
funcioneaz n principal n imunitate avnd ca scop final generarea
unui complex de atac membranar pore like. Aceste proteine
realizeaz adevrate guri n structurile mebranare ale microbilor.

Metaboliii acidului arahidonic

Produii derivai din metabolismul acidului arahidonic intervin n
numeroase procese biologice (inflamaia, hemostaza) jucnd un rol
important n funcionarea normal a sistemului cardiovascular, renal,
respirator, etc.
Acidul arahidonic este un acid gras polinesaturat prezent n
cantiti mari la nivelul membranei celulare. Este eliberat de la nivelul
structurilor fosfolipidice membranare prin actvarea fosfolipazelor, ca
urmare a stimulilor inflamatori sau a altor mediatori chimici cum ar fi
fraciunea C5a a complementului.
n timpul proceselor inflamatorii o important surs de
fosfolipaze o constituie lizozomii din polimorfonuclearele neutrofile.
Metabolismul acidului arahidonic cuprinde dou ci majore (Fig.9):
1. Calea ciclooxigenazei
2. Calea lipooxigenazei
denumite astfel dup enzima care iniiaz aceste ci metabolice.

FOSFOLIPIDE MEMBRANARE

- 78 -
 Fiziopatologia inflama]iei

ACID ARAHIDONIC

Ciclooxigenaza 5- Lipooxigenaza 15-Lipooxigenaza

Prostaglandina G2 5-PHETE
(PGG2)
15- HPETE

Prostaglandina H2 5-HETE
(PGH2)

Prostacicline Tromboxan A2 Leucotriene Lipoxine

PGI2 TXA2 LTB4 
   LXA4
Vasodilataie Vasoconstricie Leucotaxie 
Agregarea Agregarea  LXB4
plachetar plachetar LTC4

Prostaglandine LTD4
PGD2, PGE2, PGF2 
 LTE4
Vasodilataie 
Edem Vasoconstricie
Permeabilitatea

Fig. 9: Sinteza produilor acidului arahidonic i rolul lor n inflamaie (dup

Carcio Helen Pathophysiology, 1996)

1. Calea ciclooxigenazei.
Iniial se formeaz un endoperoxid ciclic prostaglandina G2 (PGG2)
care sub aciunea unei peroxidaze se transform n prostaglandina H2 (PGH2).
Aceasta din urm este instabil i constitue precursorul produilor finali de
metabolism ai acestei ci (PGE2, PGD 2, PGF2a, PGI2 i tromboxan TXA2).
Fiecare din aceti produi rezult n urma aciunii unei enzime specifice,
unele dintre ele prezente doar la nivelul unor anumite esuturi.
De exemplu, plachetele sanguine conin enzima tromboxan sintetaz,
ceea ce face ca principalul produs final al PGH2 la acest nivel s fie TXA2.
Acesta este un puternic vasoconstrictor i are efect facilitator asupra agregrii
plachetare, dar este la rndul su un produs instabil transformndu-se rapid n
forma inactiv TXB2.

- 79 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Celulele endoteliului vascular conin predominant prostaciclin

sintetaz, care duce la formarea prostaciclinei PGI2 substan cu efect puternic
vasodilatator i inhibitor al agregabilitii plachetare.
La nivelul celulelor mastocitare principalul produs final este PGD2 care
alturi de PGE2 i PGF2 exercit o aciune vasodilatatoare i de potenare a
formrii edemului.
Aspirina i antiinflamatoriile nesteroidiene exercit o aciune inhibitorie
asupra ciclooxigenazei inhibnd astfel sinteza prostaglandinelor. Din contra,
lipooxigenaza nu este inhibat de administrarea acestor medicamente.
2. Calea lipooxigenazei
Prima etap o constitue adiia unei grupri hidroperoxid la carbonul 5-,
12-, sau 15- a acidului arahidonic n prezena enzimei 5-, 12-, i respectiv 15-
lipooxigenaz. Cel mai cunoscui sunt metaboliii rezultai n urma aciunii 5-
lipooxigenazei, enzim prezent n special la nivelul polimorfonuclearelor
neutrofile.
Iniial, se formeaz un produs instabil 5-HPETE, care este ulterior
redus la 5-HETE (o substan cu efect chemotactic asupra neutrofilelor) sau
formeaz un grup de compui denumii leucotriene.
LTB4 este un puternic agent chemotactic i determin agregarea
neutrofilelor. LTC4, LTD4 i LTE4, exercit efecte vasoconstrictoare,
bronhospasm i creterea permeabilitii vasculare.
La nivelul neutrofilelor se produc i lipoxine (derivai trihidroxi- ai
acidului arahidonic) care au un puternic efect proinflamator.
n consecin, fiecare etap a inflamaiei poate fi mediat de
prostaglandine i leucotriene.
Prostaglandinele i leucotrienele sunt prezente la nivelul exudatului
inflamator i agenii care inhib ciclooxigenaza exercit in vivo aciune
antiinflamatorie. Glucocorticoizii, medicamente cu efect puternic antiinflamator
induc sinteza unei proteine cu efect inhibitor asupra fosfolipazei A2. Blocnd
sinteza acidului arahidonic glucocorticoizii mpiedic generarea de
prostaglandine i leucotriene.

Factorul activator plachetar (PAF)

Factorul activator plachetar reprezint i el un mediator derivat
din fosfolipide. Deriv prin stimularea antigenic a bazofilelor
sensibilizate cu IgE, determinnd:
- agregarea plachetelor i eliberarea factorilor inclui n acestea,
- creterea permeabilitii vasculare,
- chemotaxia, aderarea i agregarea leucocitelor i
- o serie de modificri hemodinamice sistemice.
Factorul activator plachetar poate fi produs de numeroase celule
cum ar fi: bazofile, neutrofile, monocite i celulele endoteliale.
Factorul activator plachetar acioneaz direct pe celulele int
dar stimuleaz i sinteza unor mediatori cum ar fi prostaglandinele i
leucotrienele.

- 80 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Citokinele
Citokinele sunt polipeptide produse de numeroase celule, n
special limfocite i macrofage activate, care moduleaz funcia a diferite
celule. Cunoscute de mult timp ca fiind implicate n rspunsul imun
celular, citokinele joac un rol important n procesul inflamator. Cele mai
importante citokine implicate n medierea inflamaiei par a fi: IL-1, TNF
i IL-8. IL-1 i TNF prezint numeroase proprieti biologice. Ambele
sunt produse de macrofagele activate. Secreia lor este stimulat de
endotoxine, complexe imune, toxice exogene, factori fizici, etc.
n inflamaie, efectele cele mai importante se realizeaz prin
aciunea la nivelul celulelor endoteliale i la nivelul fibroblastelor.
La nivel endotelial, IL-1 i TNF determin o serie de modificri
reunite sub numele de activare endotelial. Aceasta include sinteza i
exprimarea la suprafa a moleculelor de adeziune endotelial care
induc o cretere a efectului trombogen al endoteliului.
Ele sunt n mare parte responsabile de apariia febrei n faza
acut a inflamaiei.

Tabel nr. X: Principalele efecte ale IL-1 i TNF

Substratul Efecte

febr
Efect sistemic
somnolen
(rspunsul de faz
scade apetitul
acut)
sintez a proteinelor de faz acut

efecte hemodinamice (oc)

neutrofilie

crete adezivitatea leucocitar
Efecte la nivel de
crete sinteza de PGI
endoteliu
activitate procoagulant

scade eliberarea de anticoagulani

crete eliberarea de IL-1,IL-8,IL-6, PDGF

accentueaz proliferarea
Efecte la nivel de
crete sinteza de colagen
fibroblaste
activeaz colagenaza

activeaz proteazele

crete sinteza de PGE
Efecte pe leucocite
crete secreia de citochine (IL-6,IL-1)

Trebuie subliniat c efectele IL1 i ale TNF depind de titrul acestora.

IFN- este un puternic activator al macrofagelor i neutrofilelor

stimulnd enzimele responsabile de arderile oxidative i distrugerea microbilor
fagocitai. De asemenea, este un stimul important pentru sinteza oxidului nitric.

- 81 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Chemokinele reprezint o familie de proteine denumite astfel

deoarece au efect chemoatractant pentru celulele inflamatorii.
IL8 este un polipeptid de dimensiuni mici, produs de macrofagele
activate i de alte celule cu un puternic efect chemotactic i de activare a
neutrofilelor.
Alte chemokine includ:
factorul plachetar 4 cu efect chemotactic pentru neutrofile, monocite
i eozinofile,
MCP-1(monocyte chemoattractant protein-1) chemotactic pentru
monocite,
RANTES -chemotactic pentru celulele T CD4 + cu memorie i
monocite i
eotaxin - chemotactic pentru eozinofile. Rolul acestora este de
recrutare a diferitelor populaii celulare la nivelul inflamaiei.

Tabel nr. XI: Principalele tipuri de citokine (Hulin Ivan Pathophysiology,

Slovak Academic Press, 1997)

Grupul mare de citokine Tipul de citokine

Limfokine MAF, MMIF, MCF, LMIF, TF, HRFs
Interleukine IL-1,...............IL-15
Factori de necroz TNF- caectin,TNF--limfotoxin
Interferoni IFN-, IFN-, IFN-, IFN-
Factori stimulatori de colonii G-CSF, GM-CSF, M-CSF
Factori de cretere AFGF, bFGF, EGF, NGF, PDGF,
VEGF
Factori transformani TGF-, TGF-
- chemokine IL-8, NAP-2, PF-4, TG
- chemokine MCP-1, MIP, RANTES
Proteine de stres HSPs, GRPs, SOD

Produii leucocitelor
Polimorfonuclearele neutrofilele i macrofagele activate de
agenii chemotactici i complexele imune elibereaz radicali liberi de
oxigen i enzime lizozomale care contribuie la reacia inflamatorie.
Radicalii liberi de oxigen (ROS) sunt implicai n urmtoarele
procese:
- lezarea celulelor endoteliale i creterea permeabilitii vasculare,
- inactivarea antiproteazelor cum ar fi 1-antitripsina,
- lezarea altor celule (celule tumorale, eritrocite),
- peroxidarea lipidelor.
Neutrofilele conin la nivel lizozomal o parte din mediatorii inflamaiei
acute (Tabel XII). Eliberarea acestora de la nivelul neutrofilelor se face pe mai
multe ci, cum ar fi: moartea celular, eliberarea n timpul digestiei intracelulare
i prin endocitoz.

- 82 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Proteazele neutre includ enzime cum ar fi elastaza, colagenaza i

catepsina care mediaz leziunile tisulare prin degradarea elastinei, colagenului
i a altor proteine tisulare. Proteazele pot scinda fraciunile C3 i C5 a
complementului genernd anafilatoxine.
Kalicreina eliberat de la nivel lizozomal determin
sinteza bradikininei.
Proteinele cationice exercit numeroase efecte
biologice:
- degranularea mastocitar i creterea permeabilitii vasculare
- efect chemotactic pentru monocite
- imobilizeaz neutrofilele la locul inflamaiei.

Ali mediatori:
Substan]a P determin, de asemenea, vasodilataie i creterea
permeabilitii vasculare att direct ct i prin stimularea degranulrii
mastocitare.
Oxidul nitric este produs de endoteliu, macrofage i alte celule
avnd efect vasodilatator i potenial citotoxic.
Tabel nr.XII: Constituenii stocai n granulele PMN
(Hulin Ivan Pathophysiology, Slovak Academic Press, 1997)

Constitueni GRANULE
Azurofile Specifice Depozite mici
Substane anti- Mieloperoxidaza Lizozim
Microbiene Lizozim Lactoferin
Defensine
BPI
Proteinaze neutre Elastaza Colagenaza Gelatinaza
Catepsina G Activator de Activator de
Proteinaza 3 Complement Plasminogen
Hidrolaze acide Catepsina B Fosfolipaza A2 Catepsina B
Catepsina D Catepsina D
Glucuronidaza Glucuronidaza
Manozidaza Manozidaza
Fosfolipaza A2
Alte substane Condroitin Citocrom B558 Citocrom B558
4-sulfat MCF
Histaminaza
Vitamina B12

Avnd n vedere c timpul de njumtire al oxidului nitric (NO)

este ordinul secundelor, acesta va afecta doar celulel situate n
apropierea sursei de oxid nitric. NO este sintetizat de novo pornind de
la L-arginin, oxigen molecular i NADPH cu ajutorul enzimei oxid nitric
sintetaz.

- 83 -
 Fiziopatologia inflama]iei

EFECTELE SISTEMICE ALE INFLAMAIEI

Semnele clinice i de laborator ale efectelor sistemice induse de
inflamaie sunt cunoscute de mult vreme. Mai bine studiate au fost
febra i leucocitoza. A devenit evident c invazia microbian, lezarea
tisular, reaciile imunologice i procesele inflamatorii induc la gazd o
constelaie de rspunsuri, denumite rspunsul de faz acut.
Rspunsul cuprinde modificri metabolice, endocrinologice,
neurologice, imunologice. Majoritatea modificrilor apar la cteva ore
sau zile dup iniierea infeciei sau inflamaiei. Rspunsul de faz acut
include creteri masive ale sintezei hepatice de proteine de faz acut
(Tabel XIII). Funcia principal a proteinelor pozitive de faz acut -
APP (se numesc pozitive substanele a cror cantitate crete) este
aceea de a forma mpreun cu liganzi de diferite origini complexe
protein-ligand, care sunt ndeprtate din circulaie de ctre celulele
RES. Acest fenomen are ca efect inactivarea proteazelor i
neutralizarea moleculelor toxice (anioni superoxid, dimeri de
hemoglobin). Principalul reglator al genelor APP este IL-6. Dintre APP,
frecvent i facil se dozeaz: CRP, fibrinogenul i haptoglobina.

Tabel nr.XIII: Proteine de faz acut

Grup de substane Proteine individuale

Proteine pozitive (cresc)
Proteine majore Amiloidul seric A, CRP
Proteine Complement C2, C3, C4, C5, C9, B
Factori de coagulare Fibrinogen, f. von Willebrand
Inhibitori de proteinaze 1- antitripsina, 1-antichimo-tripsina, a1-
antiplasmina, inhibitorul 1 al activatorului
plasminogenului
Proteine transportoare de metale Haptoglobin, hemopexin, SOD-Mn
ceruloplasmin,
Alte proteine Glicoproteina acid, LP (a),
Proteina transportoare de manoz
Proteina trans.de lipopolizaharide
Albumina, pre-albumina,
Proteine negative (scad) Transferina, apo AI, apo AII,
Glicoproteina bogat n histidin

Leucocitoza se ntlnete obinuit cu un numr crescut de

neutrofile imature circulante.
Trasturile caracteristice ale rspunsului de faz acut sunt
febra i balana negativ de azot.

- 84 -
 Fiziopatologia inflama]iei

Hipergamaglobulinemia este frecvent.

Rspunsul de faz acut are trstura caracteristic de a fi o
reacie generalizat a gazdei, indiferent de natura localizat sau
sistemic a bolii.
Rspunsul biologic sistemic se caracterizeaz prin: accelerarea
V.S.H., pozitivarea reaciilor de floculare ale proteinelor plasmatice,
sinteza "proteinelor de faz acut", modificarea aspectului electroforetic
al serului i al leucogramei.
Diagnosticul de reacie inflamatorie se stabilete folosind teste
nespecifice, ce definesc prezena fenomenului fr a-i preciza ns i
cauza, dar care i msoar gravitatea i permit urmrirea evoluiei sale.
EVOLUIA INFLAMAIEI
Consecinele inflamaiei acute sunt influenate de natura i
intensitatea agentului etiologic, de sediul i esutul afectat precum i de
capacitatea gazdei de a reaciona. n general, inflamaia acut are
urmtoarele posibiliti evolutive:
1. Rezoluie complet
Atunci cnd leziunea este limitat, cnd cantitatea de esut distrus
este mic i cnd esutul lezat are capacitatea de regenerare, evoluia
este ctre regenerare complet histologic i funcional. Acest tip de
evoluie implic neutralizarea mediatorilor chimici, cu refacerea
permeabilitii vasculare i oprirea migrrii leucocitelor. Efectul combinat
al macrofagelor i drenajul limfatic determin dispariia edemului
inflamator, a celulelor inflamatorii i detritusurilor necrotice.
Vindecarea propriu-zis ncepe din stadiile precoce de evoluie
ale inflamaiilor acute.
- Vindecarea anatomic (restitutio ad integrum) este varianta
spre care evolueaz de obicei inflamaiile localizate la nivelul
mucoaselor i epiteliilor de acoperire, cele produse de ageni etiologici
cu patogenitate redus i cei care provoac fenomene lezionale
moderate. Vindecarea fr sechele presupune lezarea exclusiv a
celulelor endoteliale sau epiteliale, fr lezarea stromei conjunctive.
- Vindecarea prin cicatrizare apare atunci cnd inflamaia apare n
esuturi lipsite de capacitatea de regenerare, sau cnd leziunea
intereseaz o zon relativ ntins.
2. Evoluia spre cronicizare
este condiionat de: structura antigenic a agentului inflamator,
formarea n cursul procesului inflamator de autoimunogene, formarea
de complexe imune toxice sau/i persistena fenomenelor de
autontreinere.

- 85 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

Capitolul 5

FIZIOPATOLOGIA TERMOREGLRII

Temperatura corpului uman este meninut ntre limitele normale

36,5-37,10C (media 36,80C), cu valori minime la ora 6 dimineaa i
maxime ntre orele 16-18, datorit reglrii sale centrale prin intervenia
hipotalamusului.
Temperatura esuturilor profunde rmne constant cu o variaie
de, maximum, 0,60 C, indiferent de variaiile temperaturii mediului
nconjurtor. n general, pentru aprecierea temperaturii profunde se
folosete msurarea temperaturii rectale.
Temperatura esofagian, msurat cu ajutorul unui termosenzor
flexibil, apreciaz temperatura cordului i a organelor toracice.
Termoreglarea reprezint totalitatea mecanismelor prin care
temperatura corpului se menine constant oricare ar fi modificrile
termice ale mediului ambiant sau activitatea fizic a subiectului.
Temperatura tegumentelor crete sau scade odat cu
temperatura mediului. Acest fenomen, este important deoarece relev
rolul pielii n pierderea de cldur. Temperatura intern este meninut
ns ntre limite foarte strnse.
n anumite condiii exist variaii i ale temperaturii interne: n
efort fizic intens sau la variaii extreme ale temperaturii mediului (crete
pn la 38,30C-390C sau scade pn la 35,50C).
Prin stereotaxie s-a putut demonstra c aria preoptic a
hipotalamusului are rolul de centru al termoreglrii.
n condiii normale, reglarea temperaturii se realizeaz printr-un
mecanism de control de tip feed-back astfel: creterea temperaturii centrale
declaneaz mecanismele de pierdere (termoliz), n timp ce scderea
temperaturii centrale stimuleaz mecanismele de producere i de conservare a
cldurii (termogenez). Toate aceste mecanisme opereaz sub controlul
centrului termic, situat n hipotalamus (centrul de control termostatic). El poate
fi asemnat cu un sistem cibernetic.
Centrii hipotalamici primesc informaii de la receptori situai astfel:
 n hipotalamusul anterior (n aria preoptic): aici exist senzori de
temperatur sub forma neuronilor sensibili la frig i a neuronilor sensibili la
cald,
 extranevraxial, sub forma receptorilor superficiali din piele (exist de
10 ori mai muli receptori sensibili la frig, ceea ce nseamn c organismul este
adaptat pentru a preveni hipotermia) i sub forma receptorilor profunzi din
mduv, viscerele abdominale i din jurul venelor mari.

- 86 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

Hipotalamusul posterior este considerat centrul de comand care

integreaz semnalele termice provenite din aceti receptori (de la cei din
hipotalamusului anterior i de la receptorii extranevraxiali) i controleaz
reaciile de producere sau de pierdere de cldur.
Exist o temperatur critic, constant, de 37,1 grade C n jurul
creia se produc toate aceste reacii. Aceast temperatur critic la
care se desfoar toate reaciile metabolice se numete set point.
Mecanismele efectoare, care adapteaz organismul la variaiile
excesive de temperatur sunt:
- mecanisme de scdere a temperaturii, reprezentate de
vasodilataie (prin inhibarea centrilor simpatici din hipotalamus),
transpiraii i scderea producerii de cldur.
- mecanisme de cretere a temperaturii, reprezentate de
vasoconstricie (prin stimularea centrilor simpatici din
hipotalamusul anterior), piloerecie (prin stimularea simpatic a
muchilor erectori ai firului de pr) i creterea producerii de
cldur.
Producerea de cldur este explicat prin:
 frison: n partea dorso-median a hipotalamusului posterior, lng
peretele ventriculului III este centrul primar al frisonului. Normal el este inhibat
de ctre neuronii sensibili la cald din hipotalamusul anterior, dar este excitat de
ctre scderea temperaturii cutanate. Activarea acestui centru este urmat de
transmiterea unor semnale activatoare ritmice la neuronii motori din coarnele
anterioare ale mduvei cu creterea tonusului muscular; oscilaiile reflexe de
feed-back determinate de ntinderea fusurilor musculare determin contraciile
repetitive caracteristice frisonului; aceasta determin creterea producerii de
cldur de 6-7 ori.
 Activarea sistemului nervos simpatic, cu producerea de adrenalin
i noradrenalin, care cresc imediat rata metabolic celular cu termogenez
chimic. Intensitatea termogenezei chimice depinde de cantitatea de esut
adipos brun, bogat n inervaie simpatic i n mitocondrii specializate care
realizeaz decuplarea fosforilrii oxidative, cu eliberarea energiei sub form de
cldur n dauna producerii de ATP.
 Activarea secreiei de TRH hipotalamic cu creterea nivelului
hormonilor tiroidieni, mecanism care necesit ns cteva sptmni pentru a
ajunge la maximum de eficien.
Comenzile motorii i secretorii plecate din hipotalamus
determin un rspuns adecvat, de meninere constant a temperaturii
mediului intern. Expunerea la frig accentueaz termogeneza (totalitatea
reaciilor metabolice energogenetice ce se desfoar permanent n
organism) prin eliberarea de adrenalin i noradrenalin.
Catecolaminele modific metabolismul energetic producnd eliberarea
de acizi grai i determinnd glicogenoliz. Deasemeni, modific
repartiia debitului sanguin: vasoconstricia cutanat pe care o
stimuleaz, dirijeaz sngele din teritoriile superficiale (piele) n
teritoriile profunde (muchi). Ulterior se poate declana frisonul de frig.
- 87 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

Hormonii tiroidieni, prin intensificarea activitii metabolice generale,

stimuleaz producerea de cldur i astfel intervin n adaptare
(aclimatizare) la frig.
Termogeneza este un mecanism chimic
Producerea de cldur se realizeaz prin urmtoarele mecanisme:
- crete metabolismului bazal al tuturor celulelor corpului, care
depinde n primul rnd de hormonii tiroidieni; astfel, intensificarea
metabolismului cu 7% determin creterea temperaturii cu 0,56
grade.
- activitatea muscular,
- efectul metabolic al altor hormoni (STH, testosteron),
- stimularea simpatic,
- intensificarea reaciilor metabolice celulare prin creterea nsi a
temperaturii.
Cei mai mari productori de cldur din organism sunt muchii
scheletici, ficatul, organele abdominale i creierul.
Pielea, esutul celular subcutanat i mai ales grsimea cutanat
au rolul de a proteja corpul de pierderile excesive de cldur. Vasele de
snge penetreaz esutul celular subcutanat, izolator i sunt distribuite
superficial, imediat sub tegumente. De o importan major este plexul
venos subcutanat supleat din sngele din capilarele cutanate. n zonele
periferice predispuse la hipotermie (degete, lobulul urechii) acest plex
venos este supleat din arteriole, prin anastomozele arteriovenoase.
Cnd aceste anastomoze sunt nchise, sub aciunea stimulrii
simpatice, pierderea de cldur nceteaz. Vasele mici sunt dotate cu
musculatur ce le permite importante modificri de volum de la 0 %
pn la 30 % din totalul debitului cardiac. Creterea ratei circulatorii
determin deplasarea cldurii de la interior ctre piele cu mare
eficien, n timp ce scderea ratei circulatorii reduce pierderile. Rata
circulatorie cutanat i implicit transferul de cldur din zonele profunde
spre cele periferice sunt determinate de sistemul nervos simpatic ca
rspuns la modificrile temperaturii centrale corporale i ale mediului
nconjurtor.
Pierderea de cldur (termoliza) se realizeaz prin transmiterea
energiei calorice de la nivelul organelor interne la tegumente i de aici
n mediul extern. Astfel, rata de pierdere a cldurii depinde de:
 viteza cu care cldura este condus de la organele interne la
piele i
 viteza cu care este eliberat n mediu.
Termoliza este un proces fizic.
Modalitile prin care tegumentele transmit cldura ctre mediul
extern sunt (Fig.10):

- 88 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

Fig.10: Mecanismele pierderilor de cldur din organism

radiaie (60 %), reprezint transferul de cldur prin aer sau

prin vid, atunci cnd temperatura ambiant este mai mic
dect temperatura organismului,
conducie, prin transmiterea cldurii ctre alte corpuri solide
(3 %), adic de la o molecul la cealalt; dac organismul
este expus la ap, cum conductivitatea apei este mai mare
dect a aerului, se poate concluziona c pierderea de
cldur n ap este mai mare. Conducia este influienat de
cantitatea de snge care irig tegumentele, astfel creterea
temperaturii corpului determin vasodilataie cutanat pentru
a facilita transferul de cldur la exterior.
convecia reprezint transferul de cldur favorizat de
curenii de aer, care ndeprteaz mereu stratul de aer cald
de la suprafaa pielii.( 15 %) i
evaporare (22 %). Prin transpiraie se pierd 0,58 kilocalorii
de cldur pentru fiecare gram de ap evaporat. Atunci
cnd persoana respectiv nu transpir, apa se evapor
insensibil, la nivel de piele i prin plmn (450-600 ml/zi).
Aceast perspiraie insensibil nu poate fi controlat de mecanismele
termoreglrii deoarece ea rezult din difuzia continu a moleculelor de
ap prin piele i membrana alveolo- capilar. Evaporarea esta cel mai
important mecanism de reglare n condiii de temperatur foarte
crescut a mediului extern. Spre deosebire de evaporare, primele
mecanisme expuse sunt eficiente numai atunci cnd temperatura
corpului este mai mare dect cea a mediului nconjurtor. Glandele
sudoripare, dei sunt controlate de ctre sistemul nervos simpatic,
primesc ca mediator acetilcolina.

- 89 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

TULBURRILE HOMEOSTAZIEI TERMICE

Mecanismele termoreglrii funcioneaz eficient ntre anumite
limite ale temperaturii corpului (360C 410C). Cnd aceste limite sunt
depite ntr-un sens sau n altul, mecanismele devin mai puin eficiente
i organismul ajunge s se comporte ca un poikiloterm, pierznd sau
ctignd cldur n funcie de temperatura mediului ambiant. Alterarea
homeostaziei termice mbrac dou manifestri:
Hipertermii, tulburare caracterizat prin acumularea de cldur
i creterea consecutiv a temperaturii corpului sau/i
Hipotermii, tulburri caracterizate prin pierderi de cldur i
scderea consecutiv a temperaturii organismului.
Hipertermiile se definesc prin creterea temperaturii corporale
peste 37,5 0C i pot mbrca dou aspecte:
- supranclzirea, dereglarea echilibrului dintre termogenez i
termoliz n condiiile unor mecanisme de termoreglare
normale dar depite funcional i
- febra, modificarea nivelului de reglare a centrului termic din
hipotalamus

FIZIOPATOLOGIA REACIEI FEBRILE

Febra se produce atunci cnd temperatura de referin (set
point) a centrului reglator hipotalamic crete, fenomen ce antreneaz
modificri metabolice celulare generale, ce vor duce la creterea
temperaturii corporale.
Febra este o reacie nespecific a organismului, declanat de condiii
multiple:
- infecii determinate de virusuri, bacterii, parazii
- boli cu mecanism imun i autoimun; reacia de hipersensibilizare la
medicamente,
- neoplazii maligne,
- boli metabolice: criza de gut,
- boli endocrine: criza de feocromocitom sau criza tireotoxic,
- boli neurologice: hemoragii sau tumori cerebrale, prin
hipertensiune intracranian,
- distrugeri de esuturi (traumatisme, infarcte, rabdomioliza),
S-a dovedit c n producerea febrei intervin, ca factori
declanatori, substane numite pirogeni. Dup originea lor, pirogenii se
clasific n:

Pirogeni exogeni, ce provin din afara organismului afectat:
virusuri, bacterii, endotoxine ale bacteriilor Gram-negative, endotoxine
ale bacteriilor Gram-pozitive, polizaharide capsulare, endotoxine,
exotoxine, micelii, tuberculin, medicamente (bleomicin) i

- 90 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

 Pirogeni endogeni, produi n organism ca rspuns la unii

stimuli reprezentai de inflamaie, infecie, procese neoplazice: IL-1,
TNF-, IFN-, IL-6, IL-2, IFN-.
Iniial s-a crezut c exist un singur pirogen endogen, ulterior s-a
demonstrat existena unui numr mare de substane, produse nu numai
de celulele cu potenial fagocitar (monocite, neutrofile) ci i de alte
celule. De aceea, astzi se utilizeaz termenul de citokine pirogene.
n general, majoritatea pirogenilor exogeni determin febra prin
stimularea producerii de citokine pirogene n celulele organismului.
La nivelul SNC, a fost dovedit existena receptorilor pentru IL-1 i
pentru TNF-a. Nu se cunoate exact dac densitatea acestor receptori este
mai mare la nivel de hipotalamus comparativ cu restul SNC.
O alt ipotez asupra mecanismului intim al febrei ar fi aceea c
neuronii pot fi direct influenai de substanele circulante. Mediatorul ar putea fi
IL-1 care s-a demonstrat a fi prezent n axonii din SNC.
S-a dovedit de asemeni c IL-1 abolete termo-sensibilitatea
neuronilor sensibili la cldur din hipotalamusul anterior. Acesta ar nsemna ca
organismul s devin incapabil s-i regleze temperatura (poikiloterm), dar se
tie c n cursul reaciei febrile, funcia de reglare a temperaturii este meninut
ns pentru o valoare mai ridicat a acesteia.
Nu s-a putut stabili o corelaie a nivelului temperaturii cu concentraia
plasmatic a citokinelor pirogene.
Cnd nivelul de reglare al termostatului hipotalamic se ridic la
un nivel superior, temperatura corpului va reui, n cteva ore, s ating
valoarea noului set point.
Deoarece temperatura sngelui care irig centrul hipotalamic
este mai mic dect a acestuia, rspunsul normal al su este de a
aciona n sensul creterii temperaturii corpului. Persoana are senzaia
de frig. n acelai timp sunt declanate mecanismele termogenetice
(contracii musculare sub form de frison) i se oprete pierderea de
cldur (prin vasoconstricie cutanat). Att timp ct persist factorul
care a declanat modificarea set-point- ului hipotalamic, temperatura
corpului este supus mecanismelor de reglare de tip feed-back , dar n
jurul unei valori superioare. Datorit acestor particulariti, reacia febril
se deosebete de toate formele de hipertermie.
Comutarea nivelului homeotermic la un nivel superior presupune
patru etape succesive n evoluia febrei:
1. Perioada de laten: influenat profund de reactivitatea
organismului, aceast perioad presupune aciunea pirogenilor
exogeni, sinteza pirogenilor endogeni precum i modificrile funcionale
asupra termostatului hipotalamic, cu ridicarea nivelului de reglare.
Clinic, ceast perioad se caracterizeaz prin piloerecie,
vasoconstricie cutanat i n final frison.

- 91 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

2. Perioada de cretere a temperaturii se caracterizeaz printr-

un dezechilibru temporar dintre termogenez i termoliz cu
intensificarea mecanismelor termogenetice asemntoare celor
adaptrii fiziologice la frig. Persoana are o senzaie de frig; frisonul
continu pn cnd temperatura organismului atinge valoarea noului
set-point.
4. Perioada de stare: dureaz att timp ct noul punct
homeotermic este stabilizat, cu restabilirea echilibrului dintre
termogenez i termoliz, dar posibiliti limitate de termoreglare.
5. Perioada de scdere a temperaturii este caracterizat printr-
un nou dezechilibru n favoarea termolizei. Cnd factorul piretogen a
fost ndeprtat, nivelul set-point-ului hipotalamic revine la un nivel
normal; situaia este asemntoare cu cea din irigarea hipotalamusului
anterior cu un snge la o temperatur excesiv de nalt: sunt excitai
neuronii sensibili la cald, cu declanarea mecanismelor termolitice de
cretere a secreiei sudorale i de vasodilataie.
Scderea temperaturii se poate realiza :
- in lisis: lent i progresiv
- in crisis: rapid i brusc, cu vasodilataie cutanat i transpiraii
profuze bogate n electrolii (fluxul sudoral intens mpiedic
reabsorbia de Na i Cl la nivelul canalelor excretorii) ceea ce
favorizeaz dezechilibrul hidro-electrolitic.
Citokinele pirogene, n special IL-1 i TNF, explic i celelalte
manifestri care nsoesc reacia febril:
- intensificarea reaciei inflamatorii prin stimularea mielopoezei (leucocitoza), a
sintezei de molecule de adeziune i PDGF (chemotactism) i a metabolismului
oxidativ leucocitar (fagocitoza);
- intensificarea catabolismului proteic muscular i scderea apetitului, ceea ce
determin scdere ponderal;
- modificarea sintezei proteice la nivel hapatic, cu apariia proteinelor de faz
acut;
- apariia profilului endocrin care nsoete reacia febril, cu creterea ACTH,
- endorfinei, cortizolului i a catecolaminelor,
- IL-1 astrocitar explic deprimarea SNC i somnolen
Principalele simptome clinice care nsoesc reacia febril sunt
anorexia, mialgia, artralgia i oboseala.

SEMNIFICAIA BIOLOGIC A REACIEI FEBRILE

S-a demonstrat c, n anumite limite de temperatur i la un
organism normal, reacia febril explic o capacitate defensiv
superioar a organismului. Ea este considerat un indicator al strii de
sntate. Factorii care acioneaz asupra organismului au efecte mult

- 92 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

mai grave la persoane cu o reactivitate alterat (canceroi, caectici,

alcoolici, imunodeprimai).
Efectele benefice ale temperaturii crescute sunt:
- intensificarea reaciei inflamatorii,
- intensificarea rspunsului imun specific (crete activitatea
limfocitelor T-helper, sinteza de interferon, proliferarea
limfocitelor B i sinteza de anticorpi),
- fragilizarea membranei virusurilor, scderea proliferrii virale
i bacteriene; de exemplu rinovirusurile, care dau cele mai
frecvente inflamaii ale tractului respirator superior, i opresc
proliferarea la temperaturi de peste 37,5 grade.
Efectele duntoare ale reaciei febrile sunt:
- apariia unui dezechilibru hidro-electrolitic prin transpiraii
intense, n stadiul de scdere a temperaturii,
- scdere ponderal prin hipercatabolism i anorexie,
- febra necesit o adaptare din partea aparatului cardio-
vascular i respirator: de exemplu, creterea temperaturii cu
1 grad C determin creterea frecvenei cardiace cu 15
bti/min. Reacia febril poate fi nsoit de extrasistole
determinate de toxine sau de degenerescena miocardului
prin febra de lung durat. Deasemenea apare creterea
debitului cardiac i tahipnee. Acest efect adaptativ, care
presupune creterea consumului cardiac de oxigen, este
nociv la persoanele cu afeciuni preexistente cardiace i
respiratorii, la care febra poate fi un factor adjuvant n
decompensarea bolii cardiace.
- Scade hematoza la nivel pulmonar, modificare care poate fi
considerat un factor care limiteaz intensificarea
metabolismului general.
- Scderea secreiilor digestive, cu consecine asupra
activitii motorii (constipaie) i de absorbie a tubului
digestiv.
- Crete rata metabolic, utilizarea de oxigen i scade funcia
detoxifiant renal, ceea ce favorizeaz acidoza metabolic.
- Temperaturile foarte mari determin imunodepresie.
- Temperatura crescut modific activitatea cerebral att prin
apariia edemului cerebral datorit vasodilataiei ct i
datorit hipoxiei cerebrale: aceasta determin cefaleea; la
vrstele extreme (btrni i nou-nscui) consecinele pot fi
mult mai grave, depinznd ns i de reactivitatea
individual: scade pragul pentru convulsii, pot apare delir i
confuzii.

- 93 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

SUPRANCLZIREA
Este o form de hipertermie caracterizat prin faptul c termogeneza
depete termoliza, dar n care mecanismul termoreglator este normal dar
depit funcional. Se produce de obicei n condiii care asociaz cele dou
mecanisme:
- activitate muscular intens n mediu cald i umed, fr vnt, deci
fr posibiliti de convecie (maratonitii sau muncitorii din
siderurgie),
- hipersecreia de hormoni catabolizani care intensific
metabolismul energetic i care mpiedic termoliza prin
vasoconstricie: criza tireotoxic sau criza de feocromocitom,
- stresul emoional, prin activitatea hormonilor de stres,
- droguri stimulatoare ale sistemului nervos central de tip
amfetamine sau cofein, precum i medicamente care inhib
secreia sudoral (atropina); sindromul neuroleptic malign,
- leziuni sau seciuni medulare la nivel cervical sau toracal, care
determin imposibilitatea secreiei sudorale,
- deshidratare hipernatremic hiperton, care face imposibil
termoliza prin evaporare.
Supranclzirea conduce iniial la declanarea mecanismelor de
termoliz (vasodilataie cutanat i transpiraii); pacientul prezint
senzaia de cldur i intensificarea activitii respiratorii (tahipnee) i
cardiace (tahicardie). Ulterior, datorit vasodilataiei i hipovolemiei se
produce hipotensiune arterial, oligurie, cefalee, crampe musculare i
colaps.
Dac subiectul se afl ntr-un mediu cald i umed (evaporarea
este ineficient) fr vnt (convecie ineficient), el poate dezvolta oc
termic. Este o form grav de supranclzire determinat de
acumularea excesiv de cldur i termoliz ineficient.
Starea de oc este determinat de:
- deprimarea capacitii de reglare a termostatului hipotalamic,
n condiiile creterii excesive a temperaturii peste 42,2
grade C,
- hipovolemie i tulburri electrolitice, determinate de
transpiraiile excesive,
- hiperpirexia determin degenerescena celulei hepatice, ale
tubilor renali i hemoragii cerebrale,
- hipovolemia i alterarea celulelor endoteliale creaz condiii
pentru apariia coagulrii intravasculare diseminate.
ocul termic prezint caractere patogenice comune cu ocul
hipovolemic sau cu ocul arilor. Manifestrile clinice sunt reprezentate
de creterea rapid a temperaturii, manifestri cadio-vasculare
(tahicardie, hipotensiune), hepatice (icter prin diminuarea fluxului

- 94 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

sanguin splahnic datorit redistribuirii debitului cardiac i necroz

centrolobular), renale (prin necroza tubular acut) i nervoase
(cefalee, delir, com).

Sindromul neuroleptic malign este asociat cu medicaia

neuroleptic (haloperidol, clorpromazin), care blochez receptorii pentru
dopamin n ganglionii bazali i n hipotalamus. Creterea temperaturii
este explicat prin modificarea activitii centrului termic din hipotalamus
datorit depleiei de dopamin i prin alterarea recirculaiei calciului ca
n hipertermia malign. Manifestrile clinice permit luarea n
consideraie a ambelor mecanisme: hipertermie, pierderea contienei,
rigiditate muscular, disfuncii ale sistemului nervos vegetativ.

HIPOTERMIILE
Hipotermiile sunt tulburri ale homeostaziei termice caracterizate
prin scderea temperaturii centrale sub nivelul de 35 grade C, datorit
scderii termogenezei, intensificrii termolizei sau, mai frcevent,
asocierii ambelor mecanisme.

Hipotermiile fiziologice se ntlnesc n urmtoarele situaii:
- hibernaia natural la animale: este un fenomen bioritmic
fiziologic caracterizat prin deprimarea activitii metabolice generale i a
tuturor funciilor generale, ceea ce determin o hipotermie secundar.
- hipotermiile uoare ale btrnilor i ale nou-nscuilor: la prima
categorie de pacieni ele sunt determinate de scderea metabolismului
general i ale posibilitilor de termogenez precum i datorit
imposibilitii reglrii termolizei prin angiopatii de diverse etiologii; la
nou-nscui, mecanismele termogenetice sunt imature iar posibilitile
de termoliz sunt exagerate datorit suprafeei corporale mari n raport
cu greutatea.
 Hipotermiile patologice pot apare n urmtoarele situaii:
- accidental, prin imersia corpului n ap rece (hipotermia de
submersiune); deoarece apa are o cldur specific mai mare dect a
aerului, hipotermia n condiii de umezeal sau prin scufundare n ap
rece este mult mai rapid. La aduli, scderea temperaturii urmeaz
dup apneea determinat de scufundarea n ap rece, aa cum se
ntmpl n caz de nec. Copiii supravieuiesc mai mult timp la
submersiune, datorit unui reflex de scufundare care permite
redistribuirea debitului cardiac spre teritoriile vitale (cord i plmn); de
aceea copiii rezist 30-40 de minute n condiii de asfixie i
submersiune.

- 95 -
 Fiziopatologia termoregl\
termoregl\rii

- consum de alcool la care se adaug expunerea la frig: alcoolul

determin deprimarea sistemului nervos central (scade termoliza) i
vasodilataie periferic (crete termogeneza),
- diferite condiii (oc, arsuri, inaniie) care fac imposibil
termogeneza, mai ales la grupele de pacieni cu risc (alcoolici,
hipotiroidieni, nou-nscui, cu diferite insuficiene de organ, coma
diabetic cetoacidozic).
Hipotermiile sunt clasificate dup gradul de severitate n:
- uoare, cnd temperatura central este ntre 34-350C,
- medii, cnd temperatura central este ntre 30-340C,
- severe, cnd temperatura nu depete 30 de grade.
Manifestrile hipotermiilor depind de intensitatea lor. Astfel,
hipotermiile uoare se nsoesc de mecanisme adaptative pentru a
normaliza temperatura: creterea activitii simpatice cu tahicardie,
vasoconstricie cutanat i creterea secundar a debitului cardiac.
Tensiunea arterial crete progresiv i apare hiperventilaia. Crete
fluxul urinar (diurez de frig). n cteva ore apare deshidratarea i
hemoconcentraia determinate de trecerea apei n sectorul intracelular,
datorit leziunilor membranei celulare.
Hipotermia moderat dar mai ales cea sever au urmtoarele
consecine:
- frisonul scade progresiv i nceteaz la 27 grade
- activitatea cardiac se reduce progresiv; pot apare aritmii
favorizate de hipoxie i de disfuncii ale sistemului nervos
vegetativ. Poate apare fibrilaia ventricular sau oprirea cordului la
25 grade.
- Scade activitatea respiratorie, reflexul de tuse i activitatea
aparatului muco-ciliar, ceea ce favorizeaz hipoxia i deprimarea
mecanismelor de aprare ale aparatului respirator,
- Scade intensitatea metabolismului bazal cu 6% pentru fiecare grad
de temperatur, astfel scade att consumul de oxigen ct i
producerea de bioxid de carbon.
- Hemoconcentraia secundar cu creterea vscozitii sngelui
favorizeaz sindromul de CID.
 Hipotermiile induse medical se folosesc ca adjuvante ale
anesteziei n interveniile chirurgicale pe cord sau pe vasele mari, care
ar necesita oprirea circulaiei pentru o perioad mai lung de timp. n
condiiile stopului cardiac indus, metabolismul s-ar desfura n condiii
de anaerobioz, cu toate consecinele hipoxiei cerebrale i a acidozei
lactice secundare. Hipotermia ns reduce metabolismul energetic la
1/16 din cel normal (la rcirea de 8 grade C), ceea ce scade necesarul
de oxigen i formarea de acid lactic. Aceasta permite un stop cardiac
prelungit, fr riscul unor leziuni celulare ireversibile.

- 96 -