Sunteți pe pagina 1din 53

Cuprins

Capitolul 1. Memoriu general ....................................................................................................................... 2


Capitolul 2. Prezentare produsului. Variante tehnologice ............................................................................ 3
2.1. Prezentarea generala a produsului .................................................................................................... 3
2.2. Proprietati chimice, fizice si biologice ................................................................................................ 6
2.3. Variante tehnologice ........................................................................................................................ 14
2.4. Alegerea variantei optime ............................................................................................................... 20
2.5. Caracteristicile materiilor prime si auxiliare .................................................................................... 21
Capitolul 3. Tehnologia de fabricatie .......................................................................................................... 22
3.1. Consideratii teoretice....................................................................................................................... 22
3.1.1. Chimismul reactiilor si mecanismul de reactie ......................................................................... 22
3.1.2. Studiul cinetic ........................................................................................................................... 24
3.1.3. Studiul termodinamic ................................................................................................................ 26
3.2. Elaborarea schemei tehnologice si a schemei de fabricatie ............................................................ 30
3.3. Bilantul de materiale ........................................................................................................................ 31
Capitolul 4. Controlul, reglarea si automatizarea procesului ...................................................................... 38
Capitolul 5. Utilitati .................................................................................................................................... 42
Capitolul 6. Transport, depozitare, ambalare .............................................................................................. 45
Capitolul 7. Masuri de tehnica masurii muncii si norme PSI ..................................................................... 46
Bibliografie ................................................................................................................................................. 53
Capitolul 1. Memoriu general

Lucrarea are ca obiectiv prezentarea variantei optime de obtinere a acidului acetilsalicilic


si anume acilarea cu anhidrida acetica, in solventi nepolari sau in acid acetic glacial, cu sau fara
catalizatori.
Structura lucrarii urmareste succesiv procesul tehnologic de obtinere a aspirinei cu
prezentarea materiilor prime si auxiliare necesare, prezentarea variantelor tehnologice de
obtinere a acidului acetic care permite justificarea metodelor aplicate si tehnologia de fabricatie,
precum si controlul, reglarea si automatizarea procesului.
Procesele utilizate pentru realizarea productiei de aspirina s-au realizat atat discontinuu in
mediu de benzen sau clorbenzen, la temperatura de 80C, folosind un raport molar acid :
anhidrida de 1:1, cat si continuu in care acilarea acidului salicilic se face cu anhidrida acetica in
mediu de acid acetic glacial, utilizand drept catalizator clorura de calciu.
Produsul tehnic obtinut se purifica prin recristalizare din i-propanol 35% sau din acid
acetic glacial. Purificarea se continua pana ce continutul de acid salicilic scade sub 0,1%, dupa
care se conditioneaza aspirina.
Asprina astfel obtinuta are multe efecte deja bine cunoscute: analgezic inlatura durerea;
este folosita in cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii, dureri musculare, dureri articulare,
dureri postoperatorii; antipiretic (antitermic); antiinflamator - indicata in reumatismul articular
acut sau alte afectiuni articulare inflamatorii acute; antiagregant plachetar - aspirina previne
agregarea plachetelor sanguine (care au rol in oprirea sangerarilor); din acest motiv este folosita
in prevenirea trombozelor (coagularea sangelui in artere sau vene) avand rol important in
prevenirea infarctului miocardic; noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scaderea riscului
de recidiva a cancerului de colon sau rectal, prevenirea anumitor lipsuri de cataracta, prevenirea
migrenelor severe.

2
Capitolul 2. Prezentare produsului. Variante
tehnologice
2.1. Prezentarea generala a produsului
Denumiri comerciale:

Includ, printre altele : Acesil, Acid Acetilsalticilic Tamponat, Asaline, Asaprin,


Aspecenter, Aspikam, Aspimax, Euroiprin, Pharmapirin, Ropirin, Santapirin, Thrombo ASS.
Tabel 1. Principalele proprietati ale aspirinei.

Nume sistematic acid 2-acetoxibenzoic

Formul C6H4(OOCCH3)CO2H

Punct de topire 136C (277F)

Punct de fierbere 140C (284F)

Structur

Figura 1. Forma de comercializare a aspirinei

3
Grupa farmacoterapeutica

Analgezice i antipiretice, derivai de acid salicilic.

INDICAII TERAPEUTICE

Ca analgezic i antipiretic:
- combaterea durerilor de intensitate slab sau moderat, n cefalee, mialgii, dureri
reumatice articulare i periarticulare, nevralgii, dureri dentare, dismenoree;
- combaterea febrei.

Ca antiinflamator:
- combaterea fenomenelor inflamatorii n reumatismul poliarticular acut;
- atenuarea inflamaiei articulare n poliartrita reumatoid;
- protecie n cazul expunerii la razele solare.

CONTRAINDICAII

Acid Acetilsalicilic este contraindicat n caz de:


- hipersensibilitate la acidul acetilsalicilic, alte antiinflamatoarenesteroidiene sau la
oricare dintre componentele produsului;
- ulcer gastric sau duodenal activ;
- diatez hemoragic;
- antecedente de astm bronsic indus de administrarea salicilailor sau a substanelor cu
aciune similar, n special antiinflamatoare nesteroidiene;
- ultimul trimestru de sarcin;
- fenilcetonurie;
- insuficien cardiac sever.

PRECAUII

Reaciile adverse pot fi reduse la minimum prin administrarea celei mai mici doze eficace
pentru cea mai scurt perioad necesar controlrii simptomelor.
Este necesar aprecierea raportului risc potenial / beneficiu terapeutic n caz de:
- pacieni cu teren alergic; n caz de astm bronsic i alte bronhopneumopatii obstructive
cronice, alergie la polen, rinit alergic, polipi nazali, reacii alergice la alte medicamente
sau alimente (de exemplu conservani); tratamentul se face sub supraveghere medical;
- afeciuni inflamatorii sau ulcerative ale tractului gastro-intestinal, incluznd ulcerul
gastro-duodenal, colita ulceroas, boala Crohn; este necesar supravegherea atent i
4
tratament antiulceros, n cazul administrrii la pacienii cu ulcer sau sngerri gastro-
intestinale n antecedente;
- discrazii sanguine crete riscul de sngerare;
- gut (scade eliminarea de acid uric);
- dispozitive intrauterine;
- deficit congenital de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz;
- intervenii chirurgicale sau alte intervenii cu risc crescut de hemoragii.
n cazul tratamentului prelungit este necesar controlul funciilor hepatice i renale.

DOZE I MOD DE ADMINISTRARE


Comprimatele se administreaz cu o cantitate suficient de ap, de preferin dup mese.
Aduli
Pentru efectul analgezic i antipiretic se administreaz cte un comprimat, repetnd n
funcie de necesiti la intervale de 4 ore.
Pentru efectul antiinflamator se administreaz 3 4 g acid acetilsalicilic (6 8
comprimate) pe zi, n administrare fractionat, la intervale de 6 ore.
Copii sub 12 ani
Administrarea pentru efectele analgezice i antipiretice din cadrul afeciunilor virale se
face la indicaia medicului i sub stricta lui supraveghere.

REACII ADVERSE
Dozele mici de acid acetilsalicilic sunt, de regul, bine suportate.
Au fost semnalate urmtoarele reacii adverse:
- sngerri diverse hematemez, melen, hemoragii digestive oculte (eventual cu anemie
feripriv), epistaxis, gingivoragii, purpur;
- risc hemoragic chirurgical crescut (favorizarea hemoragiilor se menine timp de 4 8 zile dup
oprirea administrarii acidului acetilsalicilic);
- fenomene rare de iritaie gastric (dureri abdominale, pirozis, grea, vrsturi) dac
tratamentul se face corect; au fost raportate cazuri de activare a ulcerului gastro-duodenal, n
anumite cazuri, cu perforaie;
- complicaii infecioase, inclusiv sindrom Reye (encefalopatie i afectare hepatic), la copiii
tratai cu acid acetilsalicilic n scop analgezic/antipiretic;
- sunt posibile reacii alergice, manifestate ndeosebi prin urticarie, edeme, rareori astm sau
reacii anafilactice; au fost semnalate reacii de tip anafilactoid la pacienii idiosincrazici;
- tulburri ale funciei hepatice (creterea transaminazelor), renale i hipoglicemie.

5
Reactiile adverse raportate n asociere cu tratamentul cu AINS au fost edemul,
hipertensiunea arterial i insuficiena cardiac.Medicamente precum Acid Acetilsalicilic se pot
asocia cu un risc uor crescut de apariie a atacului de cord (infarct miocardic) sau a
accidentului vascular cerebral.
PSTRARE
A nu se utiliza dup data de expirare nscris pe ambalaj.
A se pstra la temperaturi sub 25C, n ambalajul original.
A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

2.2. Proprietati chimice, fizice si biologice

Sinteza aspirinei este cunoscuta ca reactie de esterificare. Acidul salicilic este tratat cu
anhidrida acetica, un derivat acid, formand o reactie chimica ce transforma gruparea hidroxil a
acidului salicilic intr-o grupare esterica (R-OH R-OCOCH3). Din acest proces rezulta aspirina
si acidul acetic, considerat produs secundar al reactiei. Aproape intotdeauna se folosesc cantitati
mici de acid sulfuric si ocazional acid fosforic ca si catalizatori. Aceasta metoda este des folosita
in laboratoarele scolare.

Mecanism de reactie:

6
Compusii continand concentratii mari de aspirina, adeseori au miros de otet deoarece
aspirina se descompune prin hidroliza in conditii de umiditate, rezultand acidul acetic si acidul
salicilic.
Constanta de disociere acida pentru acidul acetilsalicilic este 3,5 la 25C.

POLIMORFISM

Polimorfismul sau abilitatea unei substante de a forma mai multe structuri cristaline, este
important in dezvoltarea ingredientelor farmaceutice. Multe medicamente primesc aprobare
pentru o singura forma polimorfa sau cristalina. Pentru o perioada indelungata, a fost cunoscuta o
singura structura cristalina pentru aspirina, desi au existat indicatii ca aspirina ar putea avea o a
doua forma cristalina inca din 1960. A doua forma polimorfa a fost descoperita de Vishweshwar
si colaboratorii in 2005, iar detaliile structurale au fost date de Bond. Un nou tip de cristal a fost
descoperit dupa incercarea de cocristalizare a aspirinei si a levetiracetamului din acetonitril
fierbinte. A doua forma este stabila doar la 100 K si revine la prima forma la temperatura
ambientului. In prima forma, 2 molecule salicilice formeaza dimeri centrosimetrici prin gruparile
acetil cu protonul acidului metilic la legaturi C-H, iar in cea mai nou descoperita forma, fiecare
molecula salicilica formeaza aceleasi legaturi de hidrogen cu doua molecule vecine in loc de una.
Fara a desconsidera legaturile de hidrogen formate de gruparile acidului carboxilic, ambele
forme polimorfe formeaza structuri dimerice identice.
Aspirina, ca si alte medicamente antiinflamatoare, prezinta fenomenul de polimorfism,
caracterizat prin faptul ca dupa recristalizare apar produse cu p.t. diferite. Au fost obtinute si
caracterizate sase forme polimorfe (prezentate in tabelul 2) dintre care primele doua prezinta
importanta deosebita. Forma polimorfa I, stabila in timp, s-a obtinut prin recristalizare din alcool
etilic, iar forma metastabila II din n-hexan.

Tabel 2. Caracteristicile principalelor forme polimorfe ale acidului acetilsalicilic


Punct de Densitate
Forma
Conditii de obtinere topire [g/ml]
polimorfa
[C] la 20C
Recristalizare lenta din alcool de 96% la 20C I 134 1,40
Recristalizare lenta din n-hexan la 0C II 128 1,50
Recristalizare lenta din n-hexan la 20C II+III 124 (II)
115(III)
Recristalizare lenta din n-octan la 0C IV 123 1,36
Recristalizare lenta din n-octan la 0C IV+V 118 - IV
100 - V
Sublimare sub presiune scazuta VI 110 1,39

7
O O
C O H C OH

O C O O C C H3
C H3 O
I II
Figura 2. Structura primelor doua forme polimorfe ale aspirinei

Forma II are solubilitate mare, deci si o biodisponibilitate mai mare, fapt demonstrate de
concentratii serice ale celor doua forme. Valorile diferite alte pKa(8,99 pentru forma polimorfa I
si 9,19 pentru forma polimorfa II) sunt atribuite diferentelor de legaturi de hidrogen intern si
intramolecular existente intre cei doi polimeri reprezentati in figura de mai jos.
De asemenea, trebuie mentionat faptul ca aspirina este foarte putin stabila in prezenta
apei, atat in faza solida cat si in diferite solutii. Acest fapt determina modificarea punctului de
topire a formei stabile I (in care trece si forma II prin incalzire) a carei valoare este dependent de
continutul de acid salicilic din amestec (figura 3). Scaderea punctului de topire merge pana la
115-116C, valoare care corespunde amestecului euteticce contine 60% acid acetil salicilic si
40% acid salicilic. De asemenea, trebuie mentionat faptul ca punctul de topire a acidului
acetilsalicilic creste in functie de viteza de incalzire. Plecand de la 130C, cresterea punctului de
topire este redata in figura 4 care poate servi pentrru caracterizarea produsului.

Fig. 3 Variatia punctului de topire a acidului Fig. 4 Cresterea punctului de topire a


acetilsalicilic functie de continutul de acid acidului acetilsalicilic functie de viteza de
salicilic incalzire

8
Proprietati chimice

1. Hidroliza aspirinei a fost studiata in prezenta umiditatii, la o temperatura de 50-80C.

COOH HOH COOH CH 3 COOH

OCOCH 3 OH
Odata cu cresterea umiditatii, creste si randamentul reactiei. Cinetica acestei reactii a fost
studiata la sfarsit cu o solutie de reactant in care apa este adsorbita pe suprafata aspirinei,
proportional cu presiunea de vapori a apei. Exactitatea acestor studii este afectata de sublimarea
acidului salicilic.
Hidroliza este posibila daca are loc rapid astfel ca acidul salicilic obtinut sa nu se poata
evapora si reactia sa continue intr-o solutie de 100mmHg la 63C.
Solutia apoasa hidrolizeaza si da o reactie net acida de turnesol. Deasemenea este de
retinut fenomenul de degradare a aspirinei, care decurge dupa un mecanism de reactie de tip
cataliza bazica intro molecula, in care gruparea carboxilica disociata catalizeaza procesul
conform schemei:
COOH
O O OH
H
-
C O O C OH
H -CH 3 COOH
O C CH 3 O C CH 3
O O-
Aceasta reactie este influentata de pH, astfel solubilitatea maxima este la pH=2.4, iar in
intervalul 4-8 viteza de degradare este independenta de pH.
Omologii superiori ai aspirinei sunt in egala masura hidrolizabili, viteza lor de hidroliza
depinde de structura moleculara si natura grupelor substituente.

2. Reactii cu saruri ale metalelor alcaline si alcalino-pamantoase

Dintre acetilsalicilatii minerali se descriu:

9
a) acetilsalicilatul de calciu (calciprin)

COOH COO -

CaCO 3 Ca 2+ H 2 CO 3

OCOCH 3 OCOCH 3

Produsul, numit si aspirina solubila, cristalizeaza in doua molecule de apa. Se obtine prin
actiunea acidului acetilsalicilic asupra CaCO3 in suspensie apoasa la 50C.

b) acetilsalicilatul de sodiu (hidroxipirina)

COOH COONa
H2 O
NaHCO 3 H 2 CO 3

OCOCH 3 OCOCH 3

Reactia are loc prin adaugare de Na2CO3 la o suspensie de aspirina in alcool metilic la
50C. Sarea obtinuta este putin solubila in apa si se descompune lent in salicilatul de Na si acetat
de Na.

c) acetilsalicilatul de amoniu (aspirino-amoniu)

COOH -
COO NH 4
+

OCOCH 3 OCOCH 3
NH 3

Aceasta sare obtinuta prin adaugarea aspirinei la o solutie de amoniac, este mult mai
solubila decat celelalte saruri. La incalzire peste 70C duce la scindarea in aspirina, acid salicilic,
acid acetic si fenol.

d) alti acetilsalicilati minerali cu actiune similara aspirinei, utilizati ca inlocuitori, datorita


solubilitatii mult mai mari precum si a unor efecte suplimentare. De exemplu, calnopirinul evita
tulburarile de osificare, iar acetil-salicilatul de Bi este folosit ca antiseptic intestinal.

10
3. Reactii de esterificare cu compusi organici

Compusii organici cu functie alcoolica sau fenolica esterifica aspirina la gruparea


carbonil, dand nastere la esteri-acetil-salicilici.

a) acetilsalicilatul de metil (Metil Aspirina)

COOCH 3
C6 H 4
OCOCH 3

Acest compus se obtine prin actiunea acetilsalicilatului de Na aspura anhidridei acetice.


Este un inlocuitor foarte bun, fiind bine tolerat.

b) acetilsalicilatul de fenil (Acetisalol)

COOC6 H 5
C6 H 4
OCOCH 3

Se prepara prin tratarea calnipirinului cu acid acetic in prezenta unui deshidratant. Este
folosit ca inalbitor, desi are o actiune redusa.

c) acetilsalicilatul de etil

COOC2 H 5
C6 H 4
OCOCH 3

Se prepara prin adaugarea aspirinei la o solutie de etanol 98%, la 10C, distiland azeotrop
apa. Este un produs usor tolerat, in plus are si actiune analgezica sporita.

4. Reactii cu aminele

Acestea au fost studiate ca model pentru reactia aspirin-apa. Cu hexametilen reactia are
loc chiar in faza solida prin contactarea cristalelor intr-un vas etans.
Reactia are loc cu o viteza ce depinde de forma polimorfa a aspirinei ce este folosita,
viteza cea mai mare inregistrandu-se pentru forma obtinuta prin recristalizare din n-hexan la
20C. Explicatia acestui fapt consta atat in procentul diferit de acid salicilic, cat si geometria
cristalului pentru diferite forme polimorfe.

11
5. Reactii cu acidul salicilic

Reactia decurge cu obtinerea esterului fenil-salicilic (salol) sau cu obtinerea acidului


salicilic acetilsalicilic (acesal).

COOH

OCOCH 3 OH
CH 3 COOH
HO O C O
COOH

COOH
COOH

OCOCH 3 OCOCH 3
H2 O
HO C O O
COOH O
COOH

6. Materialele de umplutura, antiacizi sau agenti de granulare

Accelereaza descompunerea aspirinei aparent, datorita reactiilor solid-solid sau datorita


prezentei umiditatii. Studiile au fost facute asupra efectului antiacizilor asupra descompunerii
aspirinei. Topita in prezenta catorva cristale antiacide, cum ar fi CaCO3, se descompune 4,4%
dupa un an, in timp ce in prezenta NaHCO3 aspirina este descompusa complet in 1-4 saptamani.
Solventii influenteaza stabilitatea tabletelor de aspirina. Sulfatul de celuloza si CaSO4
confera o stabilitate mai mare relativ cu alte substante.Descompunerea in prezenta acestor
solventi poate fi datorata umezelii adsorbite.

7. Tabletele

Contin amestec de aspirina si medicamente cu functii usor accesibile reactioneaza dand


compusi acilati ai acidului salicilic. De exemplu un amestec de clorhidrat de fenilpiridina si
aspirina, continand 80% plunpiridina acileaza dupa 34 de zile la 20C.

12
OH OH
COOH CH CH COOH
CH 2 NH CH 3 CH 2 N CH 3
OCOCH 3
OH
COCH 3

Similar tabletele continand aspirina si coderina sau aspirina si acetaminofen reactioneaza:

COOH N N
COOH
OCOCH 3
OH OCOCH 3 OH

O O
OCH 3 OCH 3

COOH OH COOH OCOCH 3


OCOCH 3 OH

NHCOCH 3 NHCOCH 3

Reactia de acetilare in stare solida a codeinei fosfat cu aspirina a fost studiata de Galante
si colaboratorii sai (1970).
Aspirina are multe efecte deja bine cunoscute, dar inca se mai descopera noi proprietati:
- analgezic inlatura durerea; este folosita in cazul durerilor moderate, cefalee, nevralgii,
dureri musculare, dureri articulare, dureri postoperatorii;
- antipiretic (antitermic);
- antiinflamator - indicata in reumatismul articular acut sau alte afectiuni articulare
inflamatorii acute;
- antiagregant plachetar - aspirina previne agregarea plachetelor sanguine (care au rol in
oprirea sangerarilor); din acest motiv este folosita in prevenirea trombozelor (coagularea
sangelui in artere sau vene) avand rol important in prevenirea infarctului miocardic;
- noi efecte: prevenirea cancerului de pancreas, scaderea riscului de recidiva a cancerului
de colon sau rectal, prevenirea anumitor lipsuri de cataracta, prevenirea migrenelor severe.

13
2.3. Variante tehnologice

Acidul acetil salicinic, denumit aspirina, se obtine prin acetilarea acidului salicilic cu
ajutorul anhidridei acetice, in mediu acetic glacial, conform reactiei:
COOH COOH
OH OCOCH 3
+ (CH 3 CO)2 O + CH 3 COOH

In figura 5 este prezentata schema de obtinere a aspirinei. In reactorul de acetilare 1,


prevazut cu agitator cu palete, manta si serpentine de incalzire, se incarca acid salicinic pur, de
minimum 99% si un amestec de acid acetic glacial si anhidrida acetica, de minimum 92% in
raportul molar 2:1 din vasul de amestec 2. Amestecul de reactie se incalzeste la circa 60C, cand
se porneste agitarea. Treptat temperatura se ridica la 90C si se mentine circa 4 ore. Dupa
terminarea reactiei, amestecul cald se evacueaza sub presiune cu ajutorul aerului comprimat,
trece prin filtrul de presa 3 si lichidul se colecteaza in cristalizorul 4. Dupa cristalizare se trece la
centrifugare in centrifuga 5. Apele mume sunt colectate in rezervorul 9. Dupa scurgerea apelor
mume, aspirina se spala cu apa, pana cand nu mai prezinta reactie acida. Din centrifuga, aspirina
se trece intr-un uscator cu aer cald 6 si se usuca la 50C. Produsul uscat se trece printr-o moara 7,
apoi printr-o sita vibratoare 8 si de aici trece la ambalare.
Apele mume, colectate in rezervorul 9 se supun distilarii intr-o coloana de distilare 10, la
varful careia se obtine acid acetic glacial recuperate, care se reintroduce in fabricatie.
Instalatia de acetilare se confectioneaza din otel inoxidabil.

14
Anhidrida Acid acetic
acetica glacial

3
2

Acid
salicilic 4
1
Apaspalare
6
5
Aspirina
Ape laambalare
7
reziduale 8
Acid acetic
glacial
10

Reziduu

Figura 5. Schema instalatiei de fabricare a aspirinei

Aspirina se poate obtine prin acetilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica, clorura de
acetil sau cetona in diversi solvent, conform reactiilor:

COOH Cl CO CH 3 COOH
H 2C C O

C H 3C O O COCH 3
OH O C O C H3

Dintre variantele prezentate, aplicare industrial are numai acilarea cu anhidrida acetic, in
solvent nepolari sau in acid acetic glacial, cu sau fara catalizatori.
Intr-un prim procedeu acilarea acidului salicilic cu anhidrida acetica se realizeaza
discontinuu, in mediu de benzen sau clorbenzen, la temperatura de 80C, folosind un raport
molar acid : anhidrida de 1:1,1. Deoarece se formeaza legaturi de hidrogen intre OH-ul fenolic si
oxigenul carboxilic, viteza de reactie la acilare este mica, durata procesului este de 8-9 ore, iar
produsul obtinut, cu randament de 76%, contine 1-1,25% acid salicilic.
Aceste neajunsuri au condus la utilizarea de catalizatori pentru acilare cum ar fi: acidul
sulfuric si Vionit CS3, care reduc durata reactiei pana la 2 ore, saruri alcaline si alcalino-
pamantoase(Na, K, Ca, Mg), dintre care cel mai eficient este CaCl2 , care utilizat in cantitate de

15
0,01 moli/mol acid salicilic, reduce durata de reactie la 30-40 min si ridica randamentul in
produs pur pana la 81-82%.
Pe baza acestor rezultate a fost conceput un nou procedeu discontinuu de obtinere a
aspirinei, care se realizeaza in mediu de benzen sau clorbenzen cu recircularea solventului,
conform schemei din figura 6. Acilarea se realizeaza la temperatura de 78-80C, in timp de 30
min, dupa care masa de reactie se raceste la 20C, se filtreaza aspirina tehnica formata si se spala
pe filtru cu apa si i-propanol.
-
CuCl2 (CH3CO)2O Apa i-Propanol
Ac. salicilic Solvent

REACTOR CRISTALIZARE FILTRARE


Recirculare solvent
i-Propanol 40%
Carbune

CRISTALIZARE FILTRARE PURIFICARE


Ape de
i-Propanol spalare

FILTRARE ASPIRINA RECUPERARE


i-PROPANOL

Figura 6. Schema fluxului tehnologic de obtinere a aspirinei prin procedeu discontinuu

Randamentul in produs tehnic este de 90-92% fata de acidul salicilic, iar daca se tine
seama si de faptul ca in solventul recirculat se mai gaseste produs, randamentul este de 97%.
Purificarea produsului tehnic se face prin recristalizare din i-propanol sau acid acetic si
urmareste in primul rand reducerea continutului de acid salicilic. Din curbele de solubilizare si
cristalizare a acidului acetilsalicilic in alcool i-propropilic de 84% (fig 7) si in alcool i-propilic
de 35-40% (fig 8) rezulta ca in alcool diluat curba de cristalizare este foarte apropiata curbei de
solubiliare si deci in acest caz separarea produsului este mult mai usor de realizat, nefiind
necesare solutii suprasaturate (ca in primul caz).

16
Fig. 7. Curba de solubilitate (1) si
cristalicare (2) a acidului acetilsalicilic 84%
Fig. 8. Curba de solubilitate (1) si a
acidului acetilasalicilic in i-propanol
40%

17
Dilutia alcoolului insa nu poate fi sub 30%, deoarece se favorizeaza reactia de
hidroliza a acidului acetilsalicilic. De asemenea, performanta purificarii este conditionata de
temperatura si durata de lucru. Datele cinetice existente in literatura, redate in fig. 9
demonstreaza ca, indiferent de solventul utilizat la recristalizare, procesulde hidroliza este
dependent de temperatura si timpul de mentinere. Astfel, la recristalizarea din i-propanol 35%
la 70C, prelungirea timpului de incalzire de la 15 min la 2 ore are ca efect cresterea
continutului de acid salicilic pana la 1,3%, iar la 80C pana la 2,3%, in timp ce la
recristalizarea din acid acetic acest continut este de 1,5 ori mai mic .

Fig 9. Hidroliza acidului acetilsalicilic la purificare din i-propanol la 70C (1) si 80C (2) sin
din acid acetic glacial, la 70C (3) si 80C (4)

Practic recristalizarea se realizeaza astfel: se incalzeste solventul utilizat ( acid acetic


sau i-propanol 40%) pana la 70C, se adauga acidul acetilsalicilic si carbune activ, se agita
10-12 min, apoi se filtreaza , la cald, carbunele decolorat, iar solutia obtinuta se raceste la
30C pentru cristalizarea aspirinei in forma polimorfa I stabila in timp. Prin recristalizarea in
conditiile mentionate se elibereaza 54,34 kJ/mol, iar randamentul in produs pur este de
81,82%. Pentru cazul purificarii din i-propanol, proportiile dintre alcool si aspirina tehnica ce
se iau in lucru pot fi deterninate usor, cu ajutorul diagramei din fig. 10, functie de densitatea
alcoolului, care este corelata direct cu concentratia acestuia.

18
Fig 10. Dependenta dintre densitatea solutie apoase de i-propanol si concentratia solutie de
acid acetilsalicilic la diverse temperaturi

Deoarece necesarul de aspirina este foarte mare, s-au studiat si posibilitatile de


obtinere a acestui medicament in flux continuu. O asemenea tehnologie este reprezentata in
fig. 11, in care acilarea acidului salicilic se face cu anhidrida acetica in mediu de acid acetic
glacial, utilizand drept catalizator clorura de calciu. Acilarea are loc in doua reactoare aranjate
in cascada, iar cristalizarea se face tot continuu, cu separarea produsului pe centrifuga. In
primul reactor (1) se dozeaza, din palnia (3) prin snecul (2), acidul salicilic in amestec cu
clorura de calciu anhidra si amestecul de acilare format din anhidrida acetica, acid acetic
glacial si acid acetic recirculat, avand urmatoarea compozitie volumetrica 1:0,64:1,12 .
Raportul molar dintre acidul salicilic si anhidrida acetica dozata prin (4) este de 1:1,07, iar
temperatura de reactie este de 80C. Amestecul de acilare se adauga cu temperatura de 70C,
iar in reactor temperatura urca la 80 prin incalzire cu abur.
Durata procesului de acilare este de 15 min in primul reactor si 15 in cel de al doilea
reactor(5) din cascada. Dupa acilare masa de reactie se filtreaza de impuritati prin filtrul , se
incalzeste la 82-85C in schimbatorul de caldura tubular (7) si se acumuleaza in aparatul (8).
De aici se trimite in cristalizorul (9) unde prin racire cu apa, pana la 40-45C, incepe procesul
de cristalizare care se perfecteaza in aparatul (10), prin racire la 20-22C. Din suspensia
formata se separa produsul prin centrifugare, pe centrifuga (11), iar acidul acetic parte se
recircula, parte se trimite la regenerare. Produsul tehnic obtinut se purifica prin recristalizare
din i-propanol 35% sau din acid acetic glacial. Purificarea se continua pana ce continutul de
acid salicilic scade sub 0,1%, dupa care aspirina pura se trimite la conditionare.

19
ANHIDRIDA ACETICA
RECIRCULARE ACID ACETIC
3

2 4
7

8
6 LA REGENERARE
1
5

10

11 PRODUS
TEHNIC

Fig 11. Schema instalatiei de acilare continua a acidului salicilic

2.4. Alegerea variantei optime

Alegerea variantei tehnologice optime are la baza urmatoarele criterii:


- capacitatea de productie ;
- natura si proprietatile materiei prime si a produsului finit;
- gradul de puritate al produsului finit;
- posibilitatea automatizarii instalatiei;
- agresivitatea chimica a materiilor prime;
- fiabilitatea instalatiei;
- consumul de energie;
- costul materiilor prime.
Toate aceste argumente pledeaz pentru metoda de obinere aspirinei prin acilare in
flux continuu in mediu de acid acetic glacial.

20
2.5. Caracteristicile materiilor prime si auxiliare

Materii Punct Punct Acidi-


Formula Masa Densitate
prime si Aspect de de tate
chimica molara i faz
auxiliare topire fierbere (pKa)

Acidul
Lichid 16,5C 1,049 g/
acetic 118,1 C
incolor 60,05 (289,6 cm3, lichid
(391,2 4,76
sau g/mol 0,5K 1,266 g/
0.6K)
cristale ) cm3, solid
CH3COOH

Anhidrida
73C
acetica 139.8C, 1.082 g/
Lichid 102.09 ,200 K
413 K, - cm3,
incolor g/mol ,
284 F liquid
-100F
C4H6O3

Clorura de
calciu Solid 147.01 1.835
- 176 C - -
CaCl2 alb g/mol g/cm3

Acidul
211 C,
salicinic
484 K,
138.12 1.443
- - 412 F 2.97
g/mol g/cm3
(20
C7H6O3
mmHg)

21
Capitolul 3. Tehnologia de fabricatie
3.1. Consideratii teoretice

Dintre variantele tehnologice propuse pentru obinerea acidului acetil salicilic am ales
procedeul in flux continuu de esterificare folosind drept catalizator CaCl2. In acest procedeu
acilarea se face cu anhidrida acetica in mediu de acid acetic glacial.
Procedeul ales este relativ simplu din punct de vedere al realizrii practice, nu necesit
aparatur complicat sau condiii de lucru dificile. n acelai timp randamentul este foarte
bun, superior chiar randamentelor obinute prin alte procedee, dar care necesit un volum mai
mare de cheltuieli, fie pentru realizarea instalaiei fie pentru materii prime.
Materiile prime folosite sunt: acid salicilic, anhidrida acetica, acid acetic glacial si
CaCl2.

3.1.1. Chimismul reactiilor si mecanismul de reactie

Mecanismul de reactie

In 1971, farmacologul John Robert Vane, mai tarziu angajat al colegiului regal de
chirurgi din Londra, a aratat ca aspirina suprima producerea de prostaglandina si tromboxan.
Pentru aceasta descoperire, a obtinut premiul Nobel in fiziologie si medicina in 1982 si
distinctia de cavaler.
Reaction Mechanism

Suprimarea prostaglandinei si a tromboxanului

Capacitatea aspirinei de a suprima productia de prostaglandina si tromboxan se


datoreaza dezactivarii ireversibile a ciclooxigenazei, enzima necesara pentru sinteza
prostaglandinei si a tromboxanului. Actiunea aspirinei ca un agent de acetilare, in care o
grupare acetil e legata covalent de serina, este data de activitatea enzimei ciclooxigenaza.

22
Aceasta face ca aspirina sa se diferentieze de alte substante precum diclofenac si ibuprofen,
care sunt inhibitori reversibili.
Utilizarea aspirinei pe termen lung si in doze mici, blocheaza ireversibil formarea de
tromboxan A2 in trombocite, provocand un efect inhibitor in agregarea trombocitara.
Proprietatea antitrombocitara face aspirina folositoare pt reducerea cazurilor de atac de cord.
40 mg de aspirina pe zi este capabila sa inhibe o mare cantitate de tromboxan A2,
prostaglandin I2, fiind foarte putin afectat. Totusi, doze mai mari de aspirina sunt necesare
pentru a obtine efecte mai mari de inhibare.
Prostaglandina este un hormon local produs in organism si are efecte diverse, inclusiv
transmiterea impulsurilor nervoase percepute de creier ca durere, controlarea termostatului
hipotalamic si inflamatia.
Tromboxanul este responsabil pentru agregarea trombocitelor care formeaza
cheagurile de sange.
Atacurile de cord sunt in primul rand provocate de cheaguri de sange, iar doze mici de
aspirina sunt considerate eficiente medical in infarctul miocardic. Ca un efect nedorit al
actiunii de anticoagulare a aspirinei este acela ca poate provoca sangerarea excesiva.
Inhibarea COX-1 si COX-2
Exista cel putin doua tipuri diferite de ciclooxigenaze: COX-1 si COX-2. Aspirina
inhiba ireversibil COX-1 si modifica activitatea enzimatica a COX-2. In mod normal, COX-2
produce prostanoizi, dintre care majoritatea sunt proinflamatori. Niciodata medicamentele din
clasa NSAID ( medicamente anti-inflamatorii nesteroidiene), inhibitori COX-2 nu au fost
create pentru a inhiba doar ciclooxigenaza 2, cu intentia de a reduce efectele secundare
gastrointestinale.
Cu toate acestea, cativa dintre noii inhibitori COX-2, precum Rofecoxib, au fost retrasi
recent dupa ce au condus la riscul ridicat de atac de cord.
Mecanisme aditionale
S-a dovedit ca aspirina are 3 moduri diferite de actiune: separa fosforilarea oxidativa
in mitocondriile cartilagionase si hepatice, difuzand din spatiul interior al membranei, ca
purtator de proton in matricea mitocondriala, unde ionizeaza din nou pentru a elibera protoni.
Pe scurt, aspirina transporta protoni. Cand sunt administrate doze mari de aspirina poate
aparea febra, cauzata de caldura degajata de lantul transportor de electroni, in contrast cu
actiunea antipiretica a apsirinei intalnita la dozele mici. In plus, aspirina induce formarea de
radicali NO in organism care s-au dovedit a avea mecanism de reducere a inflamatiei. Acest
lucru reduce adeziunea leucocitelor, ca pas important in raspunsul sistemului imunitar pentru
infectii; cu toate acestea, sunt inca putine dovezi pentru a arata ca aspirina ajuta in lupta
impotriva infectiilor.

23
3.1.2. Studiul cinetic

Farmacocinetica

Acidul salicilic e un acid slab si foarte putin din acesta este ionizat in stomac dupa
administrarea orala. Acidul acetilsalicilic este slab solubil in conditiile acide din stomac, lucru
care intarzie absorbtia dozelor mari pentru 8-12 ore. pH-ul ridicat si suprafata mare a
intestinului mic face ca aspirina sa se absoarba rapid aici, astfel permitand sa aiba loc
dizolvarea unei cantitati mai mari de salicilat. Datorita problemei de solubilitate, totusi,
aspirina este absorbita mult mai incet in cadrul unei supradoze, iar concentratiile de plasma
pot continua sa creasca pana la 24 ore dupa ingestie.
Aproximativ 50-80% din salicilatul din sange e legat de proteine, in timp ce restul
ramane in stare activa ionizata; legatura proteica este dependenta de concentratie. Saturarea
legaturii conduce la mai mult salicilat liber si toxicitate crescuta. Volumul distribuit este 0,1
0,2 l/kg. Aciditatea creste cantitatea distribuita din cauza cresterii penetrarii tesuturilor de
catre salicilat.
Pana la 80% din dozele terapeutice de acid salicilic sunt metabolizate in ficat.
Asocierea cu glicina formeaza acidul saliciluric si cu acidul glucuronic, formeaza acilsalicil si
glucuronida fenolica. Aceste cai metabolice au capacitate limitata. Cantitati mici de acid
salicilic sunt de asemenea hidroxilate la acid gentizic. In prezenta unor doze mari de salicilat,
cinetica devine de ordin 1 in loc de ordin 0, pe masura de caile metabolice se satureaza si
excretiile renale devin din ce in ce mai importante.
Salicilatii sunt eliminati in principal de rinichi ca acid saliciluric ( 75% ), acid salicilic liber (
10% ), fenol salicilic ( 10% ), acyl glucuronide ( 5% ), acid gentizic ( < 1%) si acid 2,3
dihidroxibenzoic. In doze mici ( < 250 mg la un adult ) sunt ingerate, toate caile urmeaza
cinetica de ordinul 1 cu timp de injumatatire de 2 - 4,5 ore. Cand doze mai mari de salicilat
sunt ingerate ( > 4g ), timpul de injumatatire devine mult mai mare ( 15 30 ore ), deoarece
caile de biotransformare asociate cu formarea acidului saliciluric si glucuronidei fenolice
salicilice devin saturate. Excrectia renala a acidului salicilic devine din ce in ce mai
importanta pe masura ce caile metabolice devin saturate deoarece este extrem de sensibil la
schimbarie pH-ului din urina.

CINETICA REACIEI
Exist deosebiri in ce privete cinetica esterificrii acizilor carboxilici dup cum
procesul este catalizat de un acid (altul dect cel care esterific) sau dac procesul decurge
"necatalizat".
n marea majoritate a cazurilor reacia de esterificare decurge printr-un mecanism
bimolecular cu scindarea legaturii acil-oxigen cnd etapa cea mai lent este atacul acidului
protonat de ctre molecula de alcool (v.schema III). Toate etapele sunt la echilibru cu reaciile
inverse care conduc la hidroliza esterului. Acest mecanism este descris de urmtoarea ecuaie
cinetic:

24
1
r k1 H RCOOH R ' OH RCOOR ' H 2O
K
Unde: k- constanta de echilibru
k1- constanta de vitez pentru reacia direct

Dac echilibrul reaciei este deplasat prin ndeprtarea esterului sau a apei, atunci
concentraia acestora descrete i prin urmare concentraia lor real n amestecul de reacie,
poate fi gsit numai prin luarea n considerare a cineticii transferului de mas .
Studiile efectuate asupra reaciilor de esterificare necatalizate au artat c ordinul de
reacie al reaciei directe inraport eu acidul creste pn la 1,5-2.Acest fapt a fost atribuit
auteprotolizei acidului

+
O O O
R C R C +R C
OH O O
H
H H

sau aceluia c molecula de acid carboxilic efectueaz cataliza procesului. Pentru astfel de
reacii procesul este descris prin urmatoarea ecuaie cinetic:

1
r k1 RCOOH RCOOH R ' OH K RCOOR ' H 2O
0,5 1

Factorii care influeneaz viteza de reacie


Viteza reaciei de esterificare a acizilor carboxilici depinde de natura reactanilor,
raportul lor, natura catalizatorului, temperatur, etc.
Natura reactanilor: pentru acelai component acid sau alcoolic viteza de esterificare
depinde de structura celulilalt component. n seria acizilor carboxilici alifatici liniari, la
esterificarea cu alcooli inferiori, viteza de reacie descrete de la acidul formic la acidul
butiric, pe msura creterii catenei hidrocarbonate. Astfel, la esterificarea acizilor carboxilici
C2-C5 cu alcool etilic constantele relative de vitez raportate la acidul acetic au diferite valori.
La acidul teriar viteza scade sensibil din cauza mpiedicrii sterice. Peste C 4, viteza de
esterificare rmne practic constant. Lungimea catenei nu mai genereaz mpiedicri diferite
pentru acidul C18 fa de acidul C5, efectele electronice rmnnd practic constante.
Ramificarea catenei hidrocarbonate n apropiere de grupa carboxilic micoreaz viteza
de racie prin creterea mpiedicrii sterice. Acizii i tetra substituii sunt practic
neesterificabili n condiii obinuite. Efecte asemntoare se constat i la derivaii substituii
n nucleu ai acidului benzoic. Substituienii n poziia o-o mpiedic esterificarea. n seria
acizilor alifatici dicarboxilici viteza de esterificare este maxim pentru acidul oxalic. Ea scade
mult la acidul malonic, pentru a crete lent pn la acidul suberic. n raport cu alcooli se
constat c vitezele de esterificare sunt maxime la alcoolii primari i minime la cei teriari. n
seria alcoolilor alifatici liniari, viteza de esterificare este maxim pentru alcoolul meilic. De la
alcoolul metilic la alcoolul normal butilic viteza de esterificare rmne practic constant.

25
Alcoolii alifatici saturai prezint viteze de esterificare mai mari dect cei nesaturai.
Raportul dintre reactani. Acest factor influeneaz att viteza de reacie ct i
conversia. Echilibrul reaciei poate fi deplasat lucrnd cu unul din reactani n exces, fapt care
se traduce n creterea conversiei n ester. Viteza de reacie este influenat sensibil de natura
reactantului aflat n exces. Totui, n operarea industrial alegerea raportului reactanilor n
procesul de sintez a esterilor se face n funcie de procedeul tehnologic aboptat.
Cantitatea de catalizator. Viteza de reacie crete cu cantitatea de catalizator. Pe msura
creterii concentraiei catalizatorului se ating conversiile maxime n timp din ce n ce mai
scurt.
n anumite cazuri speciale, n care n condiii obinuite de concentraie reacia continu
s fie foarte lent se folosesc concentraii foarte mari de catalizator, cu care se ating viteze de
reacie mari. n aceste cazuri, catalizatorul, pe lng mrirea vitezei de reacie are i rolul de a
blooca apa de reacie i de a deplasa echilibrul.
Natura catalizatorului. Esterificarea acizilor carboxilici cu alcoolii se poate efectua n
prezena unei mari varieti de catalizatori: acizi minerali, acizi organici, metale, oxizi, sruri,
compui organo-metalici, enzime. nsai existena acestei diversiti de catalizatori
demonstreaz diferenele de activitatate ntre catalizatori.
Temperatura. Acest factor are un rol deosebit n cazul reaciei de esterificare deoarece
acioneaz prin mrirea vitezei de reacie i deplasarea echilibrului chimic. Prin creetrea
temperaturii cu 10C, viteza de esterificare se dubleaz.

3.1.3. Studiul termodinamic

Termodinamica este o metod general de studiu a fenomenelor fizice i chimice la scar


macroscopic, folosind mrimi care pot fi msurate direct, cum ar fi: presiunea, volumul, temperatura,
cantitatea de substan; i mrimi care deriv din principiile termodinamicii precum energie intern i
entropie. Cunoaterea principalelor mrimi termodinamice pentru sistemul studiat se dovedete foarte
important deoarece furnizeaz o serie de informaii cu privire la tehnologia de lucru. Pentru studiul
termodinamic al procesului de obinere a benzoatului de benzil se calculeaz pentru fiecare reacie
variaia entalpiei libere cu ajutorul relaiei:


R G298 R H 298 T R S298

Principalele mrimi termodinamice care se vor determina sunt:


- efectul termic de reacie R H ;
- variaia entropiei R S ;
- variaia energiei libere R G .
Valorile entropiei i entalipiei reactanilor i produilor de reacie se iau din literatura de
specialitate sau se calculeaz cu relaia:

26

R H 298 i H fi
i = coeficienii stoechiometrici
H fi =entalpia de formare a substanelor (care se gsesc tabelate sau se pot calcula cu relaia Roth)
calculul cldurii de combustie
H C 52, 2 x[ Kcal / mol ]

x=numrul atomilor de O necesari arderii complete a nuei substane organice


H C =cldura de combustie
Variaia entalpiei de reacie R H (298K ,1atm) - ofer informaii referitoare la modul de
desfurare din punct de vedere energetic al reaciilor cu aport sau cu consum de cldur.
Valorile entalpiilor de formare se pot calcula i cu ajutorul cldurilor de neutralizare:

R H (H f )sare (H f )apa (H f )acid (H f )baza

Variaia entropiei de reacie ( R S ) n condiii standard dau informaii asupra spontaneitii


reaciei i se calculeaz cu relaia:

R S298 i S fi
i = coeficienii stoechiometrici
S fi =entropia substanelor organice exprimat n kj/mol grad
Expresia entropiei standard pentru lichide organice este:

R S298 4, 6 C p [ KJ / mol grad ] 1,1[ Kcal / mol grad ]
n
C p i Ci
i 1

C p = reprezint cldura specific i se determin din cldurile atomice ( Ci ) care se gsesc n literatura
de specialitate;
i = coeficienii stoechiometrici
Cunoscnd valorile entalpiei i ale entropiei calculm entalpia liber Gibbs n condiii standard.
Aceasta stabilete dac procesul este posibil sau nu, la temperatura dat. n urma calculelor
termodinamice putem ti care dintre reacii este endoterm i care exoterm, lucru necesar n stabilirea
tehnologiei de obinere a produsului.


9 8 4 + 18[] 92 + 42
= 92 + 42 9 8 4
9 8 4 = 92 + 42
= 52.2 18 = 939.6/ = 3.937 103 /

27
9 8 4 = 9 (393.51) + 4 (241.84) + 3.937 103
9 8 4 = 571.95 /


2 4 2 + 4[] 22 + 22
= 22 + 22 2 4 2
= 52.2 4 = 208.8 / = 874.87/
2 4 2 = 2 (393.51) 2 241.84 + 874.87 = 395.88/


7 6 3 + 14[] = 72 + 32
= 72 + 32 7 6 3
= 52.2 14 = 730.8 / = 3062.05/
7 6 3 = 7 (393.51) + 3 (241.84) + 3062.05 = 418.04/


4 6 3 + 8[] = 42 + 32
= 72 + 32 7 6 3
= 52.2 8 = 417.6/ = 1749.74/
7 6 3 = 4 (393.51) + 3 (241.84) + 1749.74 = 549.82/


298 = 571.95 395.88 + 418.04 + 549.82 = 0.03 /

9 8 4 = 9 + 8 + 4 = 9 25.9 + 8 20.79 + 4 21.9 = 487.02 /


2 4 2 = 2 + 4 + 2 = 2 25.9 + 4 20.79 + 2 21.9 = 178.76 /
7 6 3 = 7 + 6 + 3 = 7 25.9 + 6 20.79 + 3 21.9 = 371.74 /
4 6 3 = 4 + 6 + 3 = 4 25.9 + 6 20.79 + 3 21.9 = 294.09 /

= 487.02 + 178.76 371.74 294.09 = 0.05 /
9 8 4 = 4.6 487.02 = 2240.3 /
2 4 2 = 5.9 178.76 = 1054.684 /
7 6 3 = 4.6 371.74 = 1710.004 /

28
46 3 = 5.9 294.09 = 1735.13 /

298 = 2240.3 + 1054.684 1710.004 1735.13 = 1389.68 /

298 = 298 298 298

298 = 30 298 1389.68 = 4.14 105 /

Procesul de esterificare are loc la 80 C.


353

353 = 298 +
298
353

353 = 30 + (0.05) = 30 + (0.05) 80 = 26 /
298
353

353
353 = 298 = 1389.68 + 0.05 = 1389.688 /
298
298

353 = 353 353 353



353 = 26 353 1389.688 = 4.905 105 = 490.5 /

29
3.2. Elaborarea schemei tehnologice si a schemei de
fabricatie
Schema de operatii presupune insiruirea ordonata a tuturor etapelor necesare obtinerii
aspirinei precum si a tuturor fluxurilor de intrare respectiv iesire la fiecare etapa in parte.
CaCl2
Anhidridaacetica Acid acetic glacial
Acid salicilic Acid acetic recirculat

Acilare

Filtrare (1)
CaCl2
Cristalizare (1)

Cristalizare (2)

Filtrare (2)
i-propanol Acid acetic de recirculat
Recristalizare

Filtrare (3)
i-propanol
Uscare
vapori
Aspirina
Fig 12. Schema de operatii pentru procesul de obtinere a acidului acetil salicilic

30
3.3. Bilantul de materiale

Bilantul de materiale are la paza principiul conservarii masei conform caruia cantitatea
totala de materiale intrate este egala cu cantitatea totala de materiale iesite.
(materiale intrate) = (materiale iesite)
Cunoscand productia anuala, numarul de zile de functionare a instalatiei intrun an si
timpul pentru o sarja putem calcula productia pe sarja.Scopul bilantului de materiale consta in
determinarea cantitatii de materii prime, reactanti, ce trebuie introdusi in reactor pentru a
obtine productia impusa.
Timpul pentru o sarja este format din timpul de operare si timpul de reactie: ts = to + tr .
Numarul de sarje se calculeaza din raportul fondului anual de timp (FAT) si timpul pentru o
sarja.
Productia pe o sarja se va calcula cu urmatoarea relatie:
Pa
Ps =
ns g
in care Pa este productia anuala iar g este randamentul global al procesului (produsul
randamentelor tuturor etapelor).
Datele de operare pentru instalatia tehnologica de obtinere a aspirinei sunt :
Pa = 700 t/an;
FAT = 100 zile;
Randamentele etapelor :
- Acilare: = 99%;
- Filtrare (1): = 99%;
- Cristalizare (1): = 99%;
- Cristalizare (2): = 99%;
- Filtrare (2): = 98%;
- Recristalizare: = 98%;
- Filtrare (3): = 98%;
- Uscare: = 99.8%;
ts = 2 ore (tr= 30 min, to = 90 min).
Calculele incep prin calcularea cantitatii de aspirina produsa intr-o sarja.

FAT 100 24
ns 1200 sarje
ts 2
g i 0.9271 ;
Pa 700 103
Ps 629.2021 kg / sarja
ns g 1200 0.9271
Pa 700 103
Ps 583.33kg
ts 1200

31
In continuare se vor calcula cantitatile de reactanti, catalizator si solvent conform
stoechiometriei reactiei si a repoartelor molare date de tehnologia procesului.

COOH COOH
OH OCOCH 3
+ (CH 3 CO)2 O + CH 3 COOH

1 mol acid salicilic .............................. 1 mol aspirina


138 kg acid salicilic ............................. 180 kg aspirina
x kg acid salicilic ................................. 629.2021 kgaspirina
x = 482.3882 kg acid salicilic teoretic ( = 100%);
x= 482.3882/0.99 = 487.2608 kgacid salicilic introdus ( = 99%);
x = 487.2608 - 482.3882= 4.8726 kgacid salicilic nereactionat;
Anhidrida acetica este introdusa in reactorul de acilare intr-un raport molar acid
salicilic : anhidrida acetica = 1:1.07.

1 mol acid salicilic .............................. 1.07 moli anhidrida acetica


138 kg acid salicilic ............................ 102 1.07 kg anhidrida acetica
487.2608kg acid salicilic y kg anhidrida acetica
y = 385.3597 kganhidrida introdusa;
1 mol acid salicilic (138 kg) ............... 1 mol anhidrida acetica (102 kg)
482.3882 kg acid salicilic ..................... z kg anhidrida acetica
z = 356.5478 kg anhidrida teoretica (stoechiometric)
y z = 28.8119 kganhidrida nereactionata;
Cantitatea de catalizator necesara in reactie este data de raportul molar:
acid salicilic : CaCl2 = 1 : 0.01.
1 mol acid salicilic (138 kg) ............... 0.01 mol CaCl2 (0.01 111 kg)
487.2608kg acid salicilic ... t kg CaCl2
t = 3.9192 kgCaCl2;

Pe langa reactanti si catalizator, in reactor se mai introduce si acid acetic. Cantitatea de


acid se compune din doua fractii, una este acidul acetic recirculat iar cealalta este acid acetic
proaspat (glacial). Acesta se introduce sub un raport molar anhidrida acetica : acid acetic
glacial : acid acetic recirculat = 1 : 0.64 : 1.12;

32
1 mol anhidrida acetica (102 kg) ......... 0.64 moli acid acetic glacial (60 kg)
385.3597kg anhidrida ........................ a kg acid acetic glacial
a = 145.0765 kg acid acetic glacial introdus;

1 mol andidrida acetica (102 kg) ......... 1.12 moli acid acetic recirculat (60 kg)
385.3697 kg anhidrida ......................... b kg acid acetic recirculat
b = 253.884 kg acid acetic recirculat;
Dupa ce reactia se termina pe langa acidul acetic introdus initial se va mai gasi si
acidul acetic rezultat in urma reactiei.

1 mol aspirina (180 kg) ....................... 1 mol acid acetic din reactie (60kg)
629.2021 kg aspirina ........................... c kg acid acetic din reactie
c = 209.734 kg acid acetic din reactie;
a + b+ c = 145.0765 + 253.884 + 209.734 = 608.6945 kg acid acetic total iesit;
In continuare se va intocmi un tabel centralizator pentru prima etapa reactia de
acilare in care se vor trece materiile intrate si materiile iesite. Apoi se va calcula pentru fiecare
cantitatea totala introdusa respectiv iesita din reactor.

Tabel 1. Bilant de materiale pentru reactia de acilare

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 487.2608 Acid salicilic 4.8726
Anhidrida acetica 385.3597 Anhidrida acetica 28.8119
Acid acetic glacial 145.0765 Acid acetic glacial 154.0765
Acid acetic recirculat 253.884 Acid acetic recirculat 253.884
CaCl2 3.9192 CaCl2 3.9192
TOTAL 1275.5002 Acid acetic din reactie 209.734
Aspirina 629.2021
TOTAL 1275.5003

Urmatoarea etapa este cea de filtrare ( = 99%) in care este recuperat catalizatorul si
trimis la regenerare. Se vor separa doua faze, una lichida, in care se gaseste si produsul
interesat (aspirina) si cealalta solida, in care majoritar este catalizatorul.

33
Tabel 2. Bilant de materiale pentru prima etapa de filtrare

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 4.8726 Faza lichida
Anhidrida acetica 28.8119 Acid salicilic 4.8238
Acid acetic total 608.6945 Anhidrida acetica 28.5237
CaCl2 3.9192 Acid acetic 602.6075
Aspirina 629.2021 Aspirina 622.9100
TOTAL 1275.5003 Total lichid 1258.865
Faza solida
CaCl2 3.9192
Acid salicilic 0.0488
Anhidrida acetica 0.2882
Acid acetic 6.087
Aspirina 6.2921
Total solid 16.6353
TOTAL 1275.5003

Dupa indepartarea catalizatorului urmeaza doua etape de cristalizare. Acestea se


realizeaza prin racirea in doua trepte a amestecului rezultat: intai pana la 40-45C apoi pana la
20-22C. In aceste etabe aspirina trece in faza solida. Deoarece randamentul fiecarei etape de
cristalizare este de 99% vor exista pierderi conform randamentului.

Tabel 3. Bilant de materiale pentru etapa cristalizare (1)

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 4.8238 Acid salicilic 4.7755
Anhidrida acetica 28.5237 Anhidrida acetica 28.2384
Acid acetic 602.6075 Acid acetic 596.5814
Aspirina 622.91 Aspirina 616.6809
TOTAL 1258.865 Total 1246.2762
Pierderi
Acid salicilic 0.0482
Anhidrida acetica 0.2853
Acid acetic 6.026
Aspirina 6.2291
Total 12.5886
TOTAL 1258.865

34
Tabel 4. Bilant de materiale pentru etapa cristalizare (2)

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 4.7755 Acid salicilic 4.7277
Anhidrida acetica 28.2384 Anhidrida acetica 27.956
Acid acetic 596.5814 Acid acetic 590.6155
Aspirina 616.6809 Aspirina 610.514
TOTAL 1246.2762 Total 1233.8132
Pierderi
Acid salicilic 0.0478
Anhidrida acetica 0.2824
Acid acetic 5.9659
Aspirina 6.1669
Total 12.463
TOTAL 1246.2762

Dupa etapele de cristalizare este necesara recuperarea produsului solid, unde majoritar
este aspirina. Astfel urmeaza o etapa de filtrare. Din partea lichida se recupereaza acidul
acetic care este recirculat la acilare.

Tabel 5. Bilant de materiale pentru etapa filtrare (2)

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 4.7277 Faza solida
Anhidrida acetica 27.956 Acid salicilic 0.0946
Acid acetic 590.6155 Anhidrida acetica 0.5592
Aspirina 610.514 Acid acetic 11.8124
TOTAL 1233.8132 Aspirina 598.3037
Total 610.7699
Faza lichida
Acid salicilic 4.6331
Anhidrida acetica 27.3968
Acid acetic 578.8031
Aspirina 12.2103
Total 623.0433
TOTAL 1233.8132

Pentru a realiza o purificare mai avansata a aspirinei se face o recristalizare din


izopropanol. Cantitatea de izo propanol introdusa in cristalizor este intr-un raport molar
aspirina aflata in amestec dupa filtrare si i-propanol de 1:1.01.

35
1 mol aspirina (180 kg) ........................... 1 mol i-propanol (60 kg)
598.3037 kg aspirina ............................... i moli i-propanol
i = 199.4345 kg i-propanol la punctul de saturatie;
i= 203.5049 kg i-propanol introdus

Tabel 6. Bilant de materiale pentru etapa recristalizare

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 0.0946 Acid salicilic 0.0927
Anhidrida acetica 0.5592 Anhidrida acetica 0.548
Acid acetic 11.8124 Acid acetic 11.5761
Aspirina 598.3037 Aspirina 586.3376
i-propanol 203.5049 i-propanol 199.4348
TOTAL 814.2748 Total 797.9892
Pierderi
Acid salicilic 0.0019
Anhidrida acetica 0.0112
Acid acetic 0.2362
Aspirina 11.966
i-propanol 4.07
Total 16.2853
TOTAL 814.2748

Pentru separarea fazei solide de cea lichida, dupa recristalizare, se face o filtrare.
Aceasta are ca efect indepartarea i-propanolului introdus. Acesta va retine cea mai mare
cantitate din produsii ce insotesc aspirina (produsul urmarit).

Tabel 7. Bilant de materiale pentru etapa filtrare (3)

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 0.0927 Faza solida
Anhidrida acetica 0.548 Acid salicilic 0.0908
Acid acetic 11.5761 Anhidrida acetica 0.5369
Aspirina 586.3376 Acid acetic 0.2315
i-propanol 199.4348 Aspirina 574.6108
TOTAL 797.9892 i-propanol 3.9886
Total 579.4586
Faza lichida
Acid salicilic 0.0019
Anhidrida acetica 0.0111
Acid acetic 11.3445
Aspirina 11.7267

36
i-propanol 195.4461
Total 218.5303
TOTAL 797.7892

Ultima faza a procesului de producere a aspirinei este uscarea. Aceasta se face pentru
indepartarea componentilor lichizi (in urme) care mai exista in cantitatea de aspirina tehnica.
Astfel aspirina obtinuta va avea o puritate inalta si nu va contine produsi toxici pentru
organism.

Tabel 8. Bilant de materiale pentru etapa de uscare

Materiale intrate kg Materiale iesite kg


Acid salicilic 0.0908 Faza solida
Anhidrida acetica 0.5369 Acid salicilic 0.0906
Acid acetic 0.2315 Anhidrida acetica 0.0011
Aspirina 574.6108 Acid acetic 0.0005
i-propanol 3.9886 Aspirina 573.4615
TOTAL 579.4586 i-propanol 0.008
Total 573.5617
Faza de vapori
Acid salicilic 0.0002
Anhidrida acetica 0.5358
Acid acetic 0.231
Aspirina 1.1493
i-propanol 3.9806
Total 5.8969
TOTAL 579.4586

Dupa ce uscarea se termina medicamentul este trimis la conditionare, ambalare


depozitare si transport catre utilizator.
In acest proces medicamentul are o puritate foarte mare. Valoarea acesteia este de
98.725%.

37
Capitolul 4. Controlul, reglarea si
automatizarea procesului
Conducerea automat a proceselor din industria chimic implic reglarea automat a
parametrilor tehnologici care caracterizeaz desfurarea acestora. Principalii parametri
tehnologici pe care i lum n considerare sunt: nivelul, presiunea, debitul i temperatura.
Reglarea automat a unui parametru tehnologic poate interveni fie n cadrul
automatizrii unui utilaj simplu, n care procesul este caracterizat numai prin acel parametru-
sisteme SISO, fie ca o bucl oarecare de reglare dintr-un utilaj complex de tip sistem
multivariabil. n ambele cazuri structura schemelor de reglare este de regul aceeai,
intervenind numai probleme de interdependen ntre bucle. De asemenea stabilizarea
automat a unui parametru tehnologic funcie de caracteristicile dinamice ale procesului va fi
realizat fie cu o bucl simpl de reglare, fie cu un SRA evoluat.

Reglarea automat a nivelului

Schemele de reglare a nivelului precum i tipul de regulator utilizat depind de:

1.obiectivul urmrit prin reglarea automat:


a). pentru meninerea cu precizie ridicat a unui nivel constant se va folosi un regulator PI
b). pentru reglarea nivelului n limite largi se utilizeaz regulatoare P, aici nivelul fiind
meninut ntre limitele date de poziiile A i B; n aceste cazuri mai important dect
stabilizarea nivelului este stabilizarea debitului de ieire din rezervoare.

2. mrimea manipulat disponibil: debitul fluxului de intrare Fi sau debitul fluxului


de ieire din rezervor. Alegerea variabilei manipulate este dictat de poziia rezervorului n
schema tehnologic din care face parte. Astfel dac principala perturbaie apare pe calea de
evacuare a lichidului, venitilul de reglare se plaseaz pe conducta de intrare i invers, dac
vcariaia debitului de intrare este perturbaia major, variabila manipulat va fi debitul de
evacuare.

38
3.presiunea din rezervor : n cazul unui rezervor nchis cu seciune transversal mare
i cu suprapresiune depind considerabil presiunea hidrostatic, variii ale suprapresiunii vor
induce abateri relativ mici ale nivelului, dar modificri nsemnate ale debitului de ieire.
Pentru aceste situaii se recomand reglarea nivelului cu SRA evoluate, n cascad nivel-
debit.

4.tipul de proces- cu autostabilizare (rezervoare deschise cu evacuare liber sub


influena presiunii hidrostatice) sau fr autostabilizare (rezervoare cu evacuare forat
asigurat de o pomp debit constant sau rezervoare nchise, cu suprapresiune) nu modifc
schemele de reglare i este luat n consoderare doar la alegerea regulatorului i la acordarea
acestuia.

Reglarea automat a presiunii

n industria chimic ntlnim dou situaii distincte privind problema reglrii automate
a presiunii:
1. reglarea presiunii n vase cu circulaie
2. reglarea presiunii n vase nchise
n primul caz, reglarea presiunii se realizeaz manipulnd fie debitul de intrare n
rezervor, ventiulul fiind plasat n amontele vasului, fie debitul de ieire din rezervor, ventilul
fiind montat n aval de rezervor. Soluia adoptat depinde de procesul tehnologic n care este

39
integrat vasul si de funcia pe care acesta o ndeplinete n proces. n schema cu ventilul n
amontele vasului, ventilul joac rol de reductor de presiune. Aceast schem este utilizabil
numai atunci cnd fluxul de alimentare are n permanen, presiunea mai mare dect valoarea
un rezervor de unde sunt de referin i rezerv de debit suficient de mare pentru a satisface
cererea. Domeniile curente de utlizare sunt: reducerea presiunii abundente, reglarea presiunii
combustibilului gazos ntr-alimentai mai muli consumatori.
n schema cu ventiluri n aval de rezervor presiunea este stabilizat prin eliminarea
excesului de gaz. Domenii de utilizare curent sunt: reglarea asupra presiunii n unele coloane
de fracionare, n separatoare de faze, n unele tipuri de reactoare.
n ambele cazuri se folosesc regulatoare P, sau daca se impun condiii severe de
calitate a reglrii, regulatoare PI.

Reglarea automat a debitului

Reglarea automat a debitului nseamn automatizarea surselor de presiune, adic a


pompelor. Structura sistemului de reglare automat a debitului depinde de:
1. caracteristica static presiune-debit a sursei de presiune care poate fi:
a). de tip elastic (la pompe centrifuge);
b). de tip rigid (la pompe volumice pompe cu roti dinate, pompe cu piston).
n primul caz ventilul se plaseaz direct pe conducta de refulare sau, pe o conduct de
ocolire care unete refularea cu aspiraia. n al doilea caz ventilul de reglare se monteaz
numai pe conducta de ocolire, deoarece trangularea conductei de refulare ar duce la blocarea
pompei i distrugerea motorului de antrenare al acestuia.
2. tipul motorului de antrenare al pompei, care poate fi:
a). motor electric, de regul asincron;
b). turbin antrenat cu abur.
n prima situaie n afara cazurilor n care reglarea debitului se realizeaz cu ventile de
reglare plasate ca mai sus, exist posibilitatea utilizrii ca mrime manipulat, a turaiei
motorului. Turaia poate fi comandat cu dispozitive bazate, de exemplu pe variaia frecvenei
si a tensiunii de alimentare.

40
Reglarea automat a temperaturii

n procesele din industria chimic, cldura este transferat prin radiaie, prin
amestecarea fluidelor reci i calde sau prin conducie prin pereii utilajelor. Sistemele de
reglare evoluate, mai ales n cascad sunt curent utilizate pentru stabilizarea temperaturii n
reactoare chimice.

41
Capitolul 5. Utilitati
Sub aceast denumire sunt definite materialele sau energiile care nu intra n fluxul
tehnologic i servesc pentru acionarea mainilor, transvazri, etc. Utilitile folosite sunt: ap,
abur, condens, energie electric, aer comprimat, vid, gaze inerte, combustibil. n scopul
reducerii preului de cost pe unitate de produs finit, este necesar aprovizionarea cu utiliti
din lacuri apropiate, pentru reducerea cheltuielilor de transport.

Apa
Funcie de utilizarea care se d apei se deosebesc mai multe categorii:
- apa tehnologic (de fabricaie) este apa care intr direct n procesul de fabricaie, se
amestec cu produsul, se regsete n produsul finit (dup splri i rciri directe)
- apa de rciere - poate proveni din fntni de adncime, temperatura ei fiind ntre 10-
15C sau de la turnuri de rcire cnd n timpul verii temperatura este de 25-30 C,
temperatura apei la ieirea din aparate nu trebuie sa depeasc 50 C. Rcirile cu ap
industrial se pot realiza pn la 35-40 C
- apa de alimentare- folosit pentru cazane
- apa potabil - folosit n instalaiile sanitare, birouri, laboratoare, spltorii,etc
- apa de incendiu - folosit n hidrani i instalaii speciale
- apa de nclzire poate fi cald cu temperatura pn la 90 C i ap fierbinte sub presiune,
pn la 130-150 C
Apa este un agent termic cu capacitate caloric mare, uor de procurat. Pentru nclzire
se prefer apa dedurizat n scopul evitrii depunerilor.

Aburul
Aburul este cel mai utilizat agent de nclzire i poate fi: abur umed, abur saturat, abur
supranclzit.
Aburul umed conine picturi de ap i rezult de la turbinele cu contrapresiune sau din
operaiile de evaporare ca produs secundar. Este cunoscut sub denumirea de abur mort.
Aburul saturat este frecvent folosit ca agent de nclzire avnd cldur latent de
condensare mare i coeficieni individuali de transfer de cldur mare. Temperatura aurului
saturat poate fi reglat uor prin modificarea presiunii, nclzirea cu abur se poate realiza
direct prin barbotare sau indirect prin intermediul unei suprafee ce separ cele dou fluide.
Aburul supranclzit cedeaz n prima faz, cldura sensibil de rcire, ns la atingerea
temperaturii de saturaie, cnd coeficientul individual de transfer de cldur este mic iar apoi
cldura latent prin condensare. Aburul ca agent de nclzire este n general scump.

Energia electric
Aceasta reprezint una din formele de energie cele mai folosite n industria chimic
datorit uurinei de transport la distane mari i randamentelor mari cu care poate fi
transformat n energie mecanic, termic i luminoas. Energia electric transformat n

42
energie mecanic este utilizat la acionarea electromotoarelor cu care sunt dotate diversele
utilaje din industria chimic (pompe, ventilatoare, reactoare cu agitare mecanic).
Energia electric este folosit i la nclzire prin transformare n cldur, folosind mai
multe tehnici:
- trecerea curentului prin rezistene electrice
- transformarea energiei electrice n radiaii infraroii
- folosirea curenilor de nalt frecven, medie i mic
- folosirea pierderilor dielectrice
- nclzirea prin arc electric
Avantajul nclzirii electrice const n reglarea uoar a temperaturii, posibilitatea
generrii cldurii, introducerea unei cantiti mari de cldur ntr-un volum mic, realizarea
unei nclziri directe, fr impurificarea mediului i la orice presiuni.
Dezavantajul este costul ridicat i impunerea unor msuri speciale de protecie a
muncii.

Condens
Rezult din aburul care a servit pentru nclzire. Nu trebuie s fie impurificat cu
diferite substane din instalaie sau ulei. Condensul se clasific funcie de presiunea aburului
n:
- condens de joas presiune
- condens de presiune medie
- condens de presiune nalt

Aer comprimat
n industria chimic aerul comprimat poate fi utilizat cu urmtoarele scopuri:
- ca purttor de energie (pentru acionarea aparatelor de msur i reglare n atelierul
mecanic)
- ca fluid inert pentru manipulri de produse necesitnd o presiune de 4-5 at;
- pentru amestecare pneumatic;
- pentru uscarea i curirea utilajelor.

Aer instrumental
Se folosete pentru acionarea AMC-urilor. Spre deosebire de aerul comprimat aerul
instrumental are o puritate avansat pentru a nu influena mrimile indicate de aparate.
Presiunea este de 2 ata.

Vid
Se utilizeaz:
- vid tehnic 760 - 4,6 torri
- vid fin: 4,6- IO"2 torri
- vid nalt: l02-106 torri
Pentru realizarea vidului se folosesc baterii de ejectoare.

43
Gaze inerte
Se utilizeaz la splarea reactoarelor, ca fluid de suflare a instalaiei la opriri, opriri
sau n caz de avarii sau la uscarea unor materiale i n procesul de amestecare.

Combustibil
Se utilizeaz n producerea aburului i n scopuri tehnologice.
n instalaia de obinere a benzoatului de benzii se folosesc ca utiliti:
- apa, pentru rcirea masei de reacie de la 110 C la 50 C i splarea produilor de reacie;
- aburul, pentru nclzirea masei de reacie de la 20 C la 110 C si meninere la reflux a
masei de reacie;
- vidul- pentru distilarea benzoatului de benzii la 5-10 torri.
Necesarul de ap (pentru rcire i splare) rezult din bilanul termic i din bilanul de
materiale. Vom folosi i energia electric pentru iluminat, acionarea agitatoarelor, etc.
Curentul electric este primit de la sistemul naional, cu o tensiune de 380V sau 220V i
frecvena de 50Hz.

44
Capitolul 6. Transport, depozitare,
ambalare

Transportul materiilor prime si al produselor, incarcarea si descarcarea acestora


necesita utilaje performante pentru a creste productivitatea muncii si pentru a accelera
procesele industriale. Transportul si manipularea materiilor prime se va realiza conform
STAS-urilor.
Transportul materialelor solide se realizeaza mecanic, dar si manual. Pentru
transportul manual se utilizeaza parghii, carucioare etc. Transportul, incarcarea si descarcarea
lichidelor toxice si corozive trebuie efectuata cu mare atentie, intrucat acestea pot provoca
accidente (arsuri chimice) sau imbolnaviri (intoxicatii).
Transportul lichidelor cu ajutorul aerului comprimat este periculos deoarece se pot
forma amestecuri explozive, in acest caz preferandu-se utilizarea unui gaz inert. Pentru
pomparea si transportul lichidelor inflamabile se utilizeaza montejust-ul. Acesta utilizeaza
energia unui gaz comprimat pentru a transporta materia necesara de la nivelele inferioare
catre nivele superioare.
Materialele trebuie s fie manipulate i depozitate astfel nct s se previn
degradarea, contaminarea i contaminarea ncruciat. Trebuie s fie disponibile faciliti
pentru depozitarea tuturor materialelor n condiii corespunztoare (de ex. temperatur i
umiditate controlate cnd este necesar). Trebuie s se pstreze nregistrri ale acestor condiii,
dac ele sunt critice pentru pstrarea caracteristicilor materialului.

Ambalarea trebuie s fie redactata i aprobata oficial, trebuie s conin sau s fac
referire la urmtoarele: numele produsului, datele i orele de ncepere a procesrii, a etapelor
intermediare importante i cele de ncheiere a fabricaiei, numele persoanei responsabile
pentru fiecare etap de fabricaie, iniialele operatorilor pentru fiecare etap important a
fabricaiei i, dac este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaii (de
exemplu cntrirea), iniialele operatorilor pentru fiecare etap important a fabricaiei i,
dac este cazul, ale persoanei care a verificat fiecare din aceste operaii (de exemplu
cntrirea), orice operaie de procesare sau eveniment important i principalele echipamente
folosite, o nregistrare a controalelor n proces i iniialele persoanelor care le-au efectuat,
precum i rezultatele obinute, randamentul produsului obinut n diferitele etape relevante ale
fabricaiei, note detaliate privind orice problem special, cu aprobare semnat pentru orice
deviaie de la formula de fabricaie i instruciunile de procesare.

Produsele finite trebuie pstrate n carantin, n condiiile stabilite de fabricant, pn la


eliberarea definitiv a seriei.

45
Capitolul 7. Masuri de tehnica masurii
muncii si norme PSI
Art.374 Aparatele , utilajele, mainile i instalaiile vor fi atat din punct de vedere
tehnico-economic cat i din punct de vedere al proteciei muncii, n concordana cu progresul
tehnic, inannd seama permanent de uzura lor fizic i morala.
Art . 375 La proiectarea unei instalaii, maina, utilaj sau aparat, proiectantul este
obligat s dea tot atata importana realizarii condiiilor de securitate ct acorda i parametrilor
tehnici i economici. Soluia adoptata va fi totdeauna cea care prezinta cea mai mare
securitate.
Art.376. Dintre doua aparate, utilaje maini sau instalaii similare, va fi aleasa cu
precdere, aceea care prezinta cele mai bune condiii de securitate i cele mai uoare condiii
de munca .
Art. 377. La proiectarea unui aparat, utilaj, maina i instalaie, proiectantul este
obligat sa cunoasc i s-i insueasc perfect procesul tehnologic, individual i pe ansamblu,
care se va aplica sesizand toate pericolele care pot aparea. Prin aplicarea procesului
tehnologic respectiv s prevad toate dispozitivele i instalaiile de prevenire a lor, la
parametrii de securitate cerui de norme, de realizarea crora proiectantul rspunde ca i de
parametriitehnico-economici.
Art. 378. Fiecare aparat, utilaj, maina sau instalaie in parte i pe ansamblu vor fi
prevazute prin proiect cu toate dispozitivele de protecie necesare care s-i asigure
funcionarea in condiii de securitate perfect.
Art.379. La proiectarea i construirea mainelor, aparatelor, utilajelor i instalaiilor,
proiectantul este obligat s prevad msuri pentru reducerea zgomotului sub limitele maxim
admise, rspunznd de realizarea lor mpreun cu constructorul.
Art.380. proiectantul este obligat ca la proiectarea aparatelor, mainilor, utilajelor i
instalaiilor care n timpul proceselor de producie, sau prin rolul acestora n procesul de
producie, fac posibil degajarea de substane toxice, gaze i vapori nocivi, substane caustice-
corozive, substane inflamabile-explozive, praf, vapori de ap, radiaii, cldur puternic etc,
s doteze ntregul agregat cu dispozitive i instalaii de adsorbie i neutralizare astfel nct s
se realizeze un microclimat i o atmosfer in zona de lucru care s corespund ntocmai
normelor de protecie a muncii. Fiecare aparat sai ansamblu proiectantva fi prevazut, prin
proiect i pe rspunderea proiectantului, cu toate dispozitivele i instalaiile necesare
condiiilor de mai sus, ca fcnd parte din nsi aparatul sau ansamblul respectiv.
Art.381. La amplasarea aparatelor, utilajelor, mainilor i instalaiilor pe flux,
proiectantul este obligat s gseasc fluxul tehnologic cel mai raional i s dea posibilitate
organizrii tiinifice a produciei.
Art. 382. La ntocmirea planului de amplasare se vor prevedea intervale pentru spaii
carosabile i pasaje de trecere ntre utilajele i elementele cldirii precum i ntre utilaje in
funcie de caracteristicile activitilor respective. Dimensiunile acestor intervale, respectnd
absolut dimensiunile minime normate, se vor calcula n funcie de dimensiunile maxime ale

46
pieselor ce se prelucreaz, de caracteristicile funcionale ale utilajelor, de dimensiunile
pieselor de schimb pentru montare- demontare, de operaiunile de ntreinere de deservirea
comod a utilajelor, fr pericol de accidentare, de dimensiunile i numrul ambalajelor
pentru materii prime, intermediare i finite etc.
Art.383. La calcularea acestor intervale se va ine seama de dimensiunile elementelor
utilajelor care n timpul funcionarii depesc gabaritul normal al utilajelor astfel nct s se
asigure o distana de minimum 800 mm ntre ele i elementele fixe ale cldirii sau elementele
celorlalte utilaje.
Art. 384. Spaiul rezervat pentru muncitorii care deservesc utilajul respectiv , va fi
astfel proiectat, nct s asigure comoditatea i sigurana n timpul lucrului.
Art. 385. Drumurile de trecere ntre utilaje, organe de transmisie etc, vor avea o lime
calculata ( in funcie de caracterul produciei i al utilajelor) nct s asigure trecerea fr
pericole de accidentare ale muncitorilor.
Art.386. Se interzice instalarea utilajelor grele, care produc vibraii sau ocuri pe
planeele cldirilor cu mai multe nivele sau pe platforme metalice ( ciocane, compresoare,
centrifugi etc) fr a se asigura prin msuri eficiente, sigurana n exploatare i eliminarea
zgomotului i trepidaiilor.
Art.387. Utilajele , aparatele, mainile sau instalaiile vor lucra numai la parametrii
tehnici pentru care au fost proiectate, construite i avizate ( presiune, vid, temperatura, turaie
mediu etc.) fiind absolut interzis suprasolicitarea lor.
Art.388. Este absolut obligator a se repecta tehnologia prevzut pentru maina,
utilajul, etc., respectiv i sunt strict interzise orice modificri ale proceselor tehnologice,
instalaiilor i orice probe pe instalaii i tehnologii industriale fr avizul sfatului tehnic al
interprinderii.
Art. 389. Este strict interzis transferarea unui proces tehnologic parial sau total pe
alte instalaii sau utilaje fr asigurarea tuturor msurilor de protecie a muncii.
Art. 390. Sunt interzise improvizaiile de orice natur , precum i funcionarea
utilajelor, aparatelor, mainilor, instalaiilor uneltelor, sculelor etc.,care prezint defeciuni
accidentale sau care nu sunt prevzute cu toate dispozitivelor de protecie necesare asigurrii
securitaii muncii.
Art.391. n exploatarea utilajelor se va urmri ndeaproape respectarea disciplinei n
conformitate cu instruciunile de lucru pentru fiecare utilaj n parte i cu normele de protecie
a muncii.
Art. 392. Prghiile, manetele de comand, butoanele de pornire i oprire etc., vor fi
astfel amplasate nct s fie vizibile de la locul de munc i s fie posibil manevrarea lor
comod, fr deplasarea angajailor de la locul de munc. Amplasarea lor va exclude
posibilitatea manevrrii lor involuntare. Construcia comenzilor de orice fel va fi astfel fcut
nct s se disting poziia de nchis sau deschis n cazul dublei comenzi ct i diferena ntre
comanda de pornire i cea de oprire n cazul simplei comenzi. Este obligatorie att tanarea
sau etichitarea ct i colorarea diferit a celor dou aciuni chiar pe comand.
Art. 393. Prghiile i manetele de comand vor fi prevzute cu dispozitive de protecie
astfel construite i amplasate nct manevrarea lor s exclud posibilitatea de accidentare a
angajailor ce o deservesc.

47
Art. 394. Este obligator ca sensul de micare al prghiilor i manetele s corespund cu
sensul micrii organului sau mainii comandate.
Art. 395. Prghiile i manetele de comand vor fi prevzute cu dispozitive de blocare
care s nu permit deplasarea liber a acestora, sau cuplarea i decuplarea necomandat dup
fixarea ntr-o anumit poziie.
Art. 396. Pornirea utilajelor i instalaiilor care nu pot fi supravecheate din locul de
amplasare a pupitrului de comand se va face numai dup confirmarea semnalului de pornire
de la posturile de supraveghere.
Art. 397. Utilajele, mainile i instalaiile care nu pot fi supravegheate dintr-un singur
loc, vor fi prevzute cu un sistem de semnalizare n ambele sensuri ntre locul de comand i
locurile de munc sau de supraveghere ale instalaiilor.
Art. 398. Este indicat s se ntrebuineze comenzile individuale la transmiterea
energiei la organele de transmisie pentru asigurarea independenei mainii.
Aparate de masurasi control
Art.539. Este interzis funcionarea utilajelor, mainilor, instalaiilor etc., fr
aparatele de msur i control cerute de procesul tehnologic i de prevenirea pericolelor.
Art. 540. Este strict interzis ntrebuinarea aparatelor de msur i control neverificate
n termen sau defecte.
Art. 541. Proiectantul este obligat ca la proiectarea unui utilaj sau instalaie s prevad
locurile speciale pentru montarea aparatelor de msur i control cerute de procesul
tehnologic i ligislaia n vigoare.
Art. 542. Proiectantul este obligat ca pentru prevenirea fiecrui pericol s prevad
minimum dou msuri de sigurana din care ultima s avertizeze defectarea primei msuri, iar
la defectarea i ulimei msuri de siguran s se ntrerup funcionarea instalaiei, utilajului
etc.
Art. 543. Utilajele care lucreaz la parametri nali (temperatur, presiune, etc.)
precum i acelea la care depirea sau nerealizarea exact a parametrilor respectivi poate
produce accidente, vor fi dotate cu aparate de msur i control duble pentru acelai
parametru, n vederea stabilirii controlului i exactitii, prin comparaie imediat. n orice
caz, clasa de precizie a acestor aparate va fi n coresponden direct cu exactitatea cerut.
Art. 544. Aparatele de msur i control indicatoare vor fi prevzute cu un semn rou
pentru parametru maxim admis i cu un semn verde pentru parametrul de regim. Aceste dou
mrimi nu trebuie s coincid. Semnele vor fi marcate pe cadran i nu pe geamul aparatului.
Art. 545. n punctele de pericol, att aparatele indicatoare ct i instalaiiile de reglare
sau de automatizare vor fi prevzute cu sisteme de alarmare acustic, optic sau mixt pentru
depirea sau nerealizarea accidental a parametrilor care pot crea puncte periculoase.
Art. 546. Toate aparatele de reglare cu rol de protecie ( supape, membrane etc.) care
au direct legtura cu atmosfera de la locul de munc, vor avea gurile de evacuare prevzute
cu conducte scoase n exterior i cu dispozitive de neutralizare, stingtoare de flcri, filtre,
etc. n funcie de caracteristicile substanei ce se poate evacua prin ele.
Art. 547. Toate aparatele de msur i control supuse verificrii periodice vor avea
sigiliul de siguran i banda de control de la ultima verificare, n perfect stare.

48
Art. 548. Toate aparatele de msur i control reglabile vor avea mecanismele de
reglare etane, sigilate i asigurate contra reglrii accidentale i interveniilor neorganizate.
Aceste sisteme vor fi controlate la scurte intervale conform unui plan intern ntocmit de secia
A.T.M. i vizat de conducerea interprinderii.
Art. 549. Aparatele de msur i control pentru recipienisub presiune vor fi marcate n
concordan cu regimul de presiune pentru care s-a acordat autorizaia de funcionare a
recipientului i n strns concordan cu supapa de siguran reglat pentru acceai mrime a
parametrului.
Art. 550. Este strict interzis orice modificare a marcajului sau a reglrii aparatelor de
msur i control ca i blocarea prin orice mijloc a aparatelor de reglare i siguran.
Art. 551. Este strict interzis orice reparaie sau intervenie la aparatele de msur i
control de ctre alte persoane dect de personalul de specialitate.
Art. 552. Conductele de legtur ntre camerele de comand i utilajele deservite de
poriunea amplasat n exterior, vor fi izolate termic pentru prevenirea blocrii aparatului prin
condensarea i eventual cristalizarea unor fraciuni din substanele care se pot afla n
conductele respective.
Art. 553. Aparatele de msur i control care sunt amplasate la locuri de munc sau
utilaje cu posibiliti de coroziune vor fi construite din material anticoroziv sau protejate
mpotriva coroziunii interioare i exterioare.
Art.554. Aparatele de msur i control vor fi nsoite de instruciuni de funcionare i
scheme de montaj afiate n secie n vedrea folosirii lor nepericuloase.
Art. 555. Aparatele de msur i control vor fi astfel afiate astfel nct citirea i
controlul lor s se fac uor, s nu fie mascate de alte instalaii i s nu oblige angajatul s
prseasc locul de munc pentru a le citi i controla.

Acilari-esterificari
Art.1260. La reaciile de acilare a aminelor, dat fiind caracterul lor toxic, se vor lua
msuri de alimentare a instalaiilor de acilare prin dispozitive mecanizate care s exclud
contactul direct al personalului de deservire cu aminele toxice.
Art. 1261. Pentru prevenirea ntoxicaiilor cu amine prin vapori sau gaze degajate de
instalaiile de acilare, acestea vor fi etane i prevzute cu dispozitive de absorbie local, iar
halele de fabricaie vor avea sisteme de ventilaie general.
Art.1262. pentru acilarea aminelor cu acid sulfuric (monohidrat sau oleum) sau acid
clorosulfonic se vor aplica ntocmai normele de la sulfonare-clorosulfonare.
Art. 1263. Pentru acilarea aminelor cu cloruri acide organice i minerale se vor lua
urmtoarele msuri:
a) Acidul clorhidric degajat din reacie va fo absorbit i neutralizat
b) Manipularea clorurilor acide se va face n instalaii mecanizate i etane, pentru a
preveni contactul direct sau degajarea vaporilor
c) Pentru tri- i pentaclorur de fosfor se vor izola instalaiile de celelalte instalaii din jur
d) Pentru acilri cu clorur de tionil se vor prevedea instalaii de absorbie i neutralizare
pentru acidul clorhidric i bioxidul de sulf care se degaj din reacie

49
e) Pentru acilrile cu fosgen i difosgen se vor aplica ntocmai normele de la clorurare cu
aceti ageni
f) Pentru acilrile cu clorurp de acetil se vor lua msurile de prevenirea incendiilor i
exploziilor, dat fiind caracterul ei inflamabil
g) Pentru acilrile cu cloruri acide se va evita contactul acestor substane dat fiind c ele
sunt incompatibile cu apa, alcalii i substanele reductoare.
Art.1264. pentru acilarea aminelor cu acizi organici se vor lua urmtoarele msuri:
a) Se vor lua msuri de prevenire a coroziunii puternice datorite acidului formic, acetic,
oxalic
b) Formilarea sau acetilarea simpl sau n prezena unui solvent organic cu distilare
azeotrop se va face n instalaii etane, n vase de colectare nchise i cu conducte de
aerisire scoase n exteriorul seciei i prevzute cu opritoare de flcri. Instalaiile de
electrice vor fi antiexplozive
c) Formilarea sau acetilarea la reflux vor fi prevzute cu conducte de aerisire i cu sistem
de interblocare a reglrii nclzirii cu rcirea, de la schimbtorul de cldur
d) Formilrile i acetilrile n prezena catalizatorilor vor fi dotate cu instalaii
mecanizate de prepararea i manipularea catalizatorului
e) Alimentarea instalaiilor cu acizi organici se va face mecanizat, n circuit etan, pentru
a preveni degajrile locale, coroziunea exterioar i pericolul de incendiu i explozie
f) n staiile de acilare, pardoseala va fi antiacid, sursele de foc deschis i lmpile
potrative sunt interzise
g) nclzirea instaliilor de acilare se va face prin intermediul regulatoarelor de
temperatur pentru prevenirea ambalrilor i exploziilor
h) Aparatele de msur, de control i siguran vor fi n construcie antiexploziv i cu
lichide de separare; ele vor corespunde normelor n vigoare privind controlul i
verificarea periodic
Art. 1265. Pentru acilarea aminelor cu sulfur de carbon sau cu clorcian se vor aplica
urmtoarele msuri:
a) Instalaiile de acilare vor fi izolate i prevzute cu dispozitive de alimentare
mecanizat n circuit perfect nchis;
b) Conducerea i comanda vor fi exterioare, instalaiile respective vor fi antiexplozive,
iar nclzirea reglat automat;
c) Spaiul de lucru va fi dotat cu gazanalizator specific i cu dispozitive de adsorbie i
captare a hidrogenului sulfurat sau a acidului clorhidric care se degaj.
Art. 1266. La acilarea alcoolilor i fenolilor pentru obinerea esterilor se vor lua
urmtoarele msuri:
a) Dat fiind caracterul inflamabil i exploziv al alcoolilor, esterilor i fenolilor, halele de
fabricaie a esterilor vor fi dotate cu instalaii electrice de for i lumin, receptori i
echipament electric entiexploziv; se interzice ntrebuinarea lmpilor portative
indiferent de tensiune, iar lmpile de control vor fi n construcie antiexploziv i
fixate n punctul de control, avnd tensiune nepericuloas;
b) Toate prile instalaiilor care pot fi puse accidental sub tensiune vor fi legate la
prizele de pmnt, cldirea va corespunde normelor P.C.I. i va fi dotat cu
paratrsnete corespunztoare;

50
c) Toate elementele instalaiilor vor avea legturi echipoteniale corespunztoare, iar
capetele conductelor de alimentare a utilajelor, vaselor de reacie, rezervoarele etc. vor
fi montate n apropierea fundului vasului i fixate cu legturi de tola vasului;
d) n asemenea instalaii se va lucra numai cu scule din materiale neferoase, este interzis
purtarea mbrcmintei sau lenjeriei din fibre sintetice sau plastice; de asemenea, este
interzis purtarea nclmintei cu placheuri , potcoave sau inte de metal; se interzice
fumatul;
e) n instalaiile de esterificare este interzis nclzirea tehnologic sau pentru
microclimat, cu diverse dispozitive electrice, sobe sau foc deschis. Se admite numai
nclzirea cu abur, aer, sau ap cald;
f) Instalaiile de ventilaie mecanic vor fi n construcie antiexploziv.
Art.1267. Alimentarea instalaiilor de esterificare cu materii prime (alcali, fenoli, ageni de
esterificare, catalizatori) se va face mecanizat n instalaii de alimentare etane.
Alimentatoarele, pompele de vehiculare sau dozatoarele vor fi de asemenea in construcie
antiexploziv.
Art. 1268. Halele de esterificare vor fi dotate cu duuri de salvare corespunztoare sau cu
bazine de ap pentru stingere a crorfuncionare va fi controlat la fiecare operaie.
Art.1269. Instalaiile cu funcionare discontinu, nainte de a fi evacuate de ncrctur,
vor fi rcite la temperatura de 20 C, degazate i apoi golite.
Art.1270. Toate apele reziduale din halele de fabricarea a esterilor vor fi n prealabil
degazate i apoi evacuate la canalul colector. Este interzis evacuarea substanelor inflamabile
n instalaiile de canalizare.
Art.1271. Pentru esterificrile cu alcooli foarte toxici sau cu ageni de esterificare foarte
toxici (sulfat de dimetil, acid cianhidric, fosgen etc.) se vor lua urmtoarele msuri:
a) Instalaiile de esterificare vor fi izolate i comandate din exterior;
b) Instalaiile de alimentare vor fi automatizate;
c) Halele vor fi dotate cu ventilaie cu ventilaie de avarie i cu gazanalizatoare specifice;
d) Vor fi prevzute dispozitive de inundare cu substane neutralizate;
e) Accesul n hale se va face dup degazare, verificat analitic, cu toate materialele de
protecie necesare, alimentarea deconectat i ventilaia de avarie n funcie.
Art.1272. n cazul fabricrii esterilor narcotici sau cu ageni de esterificare narcotici,
instalaiile vor fi perfect etanate, iar halele vor fi prevzute cu ventilaie mecanic general
eficient, dup ce n prealabil a fost rezolvat problema absorbiei locale.

Operatii cu substantetoxice
Art. 1810 Transportul, depozitarea, circulaia i manipularea substanelor toxice se vor
face cu respectarea tuturor msurilor legale n vigoare.
Art. 1811 Toate locurile de munc unde se lucreaz cu substane toxice vor fi
prevzute cu un responsabil calificat, pentru urmrirea lor, vor fi dotate cu depozite de zi
pentru 24 ore, nchise i sigilate i cu instruciuni speciale, n afara instruciunilor de lucru i
instruciunilor de protecie a muncii.
Art. 1812 Operaiunile cu substane toxice i inflamabile vor fi mecanizate, iar
instalaiile pentru substanele foarte agresive vor fi izolate i comandate din exterior. Spaiul

51
n care sunt amplasate asemenea instalaii vor fi prevzute cu dispozitive de inundare cu
substane neutralizate.
Art. 1813 Este interzis funcionarea utilajelor n care se prelucreaz substane toxice
dac ele nu sunt bine etanate i prezint scpri.
Art. 1814 Locurile de munc unde se lucreaz cu substane toxice vor fi dotate cu
dispozitive de absorbie local i neutralizare, iar halele de fabricaie vor fi dotate cu instalaie
de ventilaie de avarie. Este interzis evacuarea gazelor toxice n atmosfer.
Art. 1815 locurile de munc unde se lucreaz cu substane toxice vor fi dotate cu
gazanalizoare pentru depiri de concentraii admise, n special pentru substane gazoase sau
acolo unde exist posibilitatea degajrii accidentale de vapori sau aerosoli. Este interzis
funcionarea instalaiilor care lucreaz cu substane toxice foarte agresive sau insidioase, dac
locul de munc respectiv nu este prevzut cu gazanalizor specific i semnalizare optic i
acustic n caz de depirea concentraiei admise.
Art. 1816 Este interzis evacuarea apelor reziduale cu substane toxice, nainte ca
acestea s fie neutralizate i verificate analitic.
Art. 1817 n cadrul proceselor de fabricaie, recipienii mobili cu gaze toxice lichefiate
sau comprimate vor fi montai n aer liber, prevzui cu dispozitive de siguran la cuplarea
conductelor fixe, cu reductoare de presiune i aparate de msur i control i siguran
corespunztoare i cu bazine de neutralizare rapid, n caz de defeciune.
Art. 1818 Toate locurile de munc unde se lucreaz cu substane toxice vor fi dotate
cu mti, verificate periodic i prevzute cu cartue filtrante specifice i cu termenele de
ntrebuinare nedepite. Asemenea locuri de munc vor fi dotate cu cel puin o masc
izolant pentru intervenii n cazurile de depire accidental a concentraiilor pentru care
cartuele filtrante devin ineficace.
Art. 1819 Ambalajele pentru substanele toxice vor fi neutralizate i date n fofosin
numai dup p perfect curare i dup controlul laboratorului. Cele care nu pot fi splate
perfect vor fi arse sau distruse sub control.
Art. 1820 Deeurile recuperabile ce conin substane toxice vor fi depozitate i
prelucrate n acelai condiii ca i substanele toxice respective, dat fiind potenialul lor nociv
ce poate duce la accidente.
Art. 1821 Substanele care nu sunt toxice ca atare, dar care prin manipulare sau n
cursul procesului de fabricaie pun n libertate substane toxice sau care n condiiile
tehnologice elibereaz potenialul toxic vor fi supuse aceluiai regim ca i substanele toxice
respective. De asemenea, se vor lua msuri de depozitare, circulaie i tehnologice pentru
prevenirea incompatibilitilor din care rezult substane toxice.

52
Bibliografie

1. C. Oniscu, Chimia si tehnologia medicamentelor, Ed. Tehnnica, Bucuresti, 1986


2. C. Daescu, Chimia si tehnologia medicamemntelor, Ed. Didactica si Pedagogica, Bucuresti,
1977
3. E. Zota, Chimia farmaceutica, Ed. Medicala, BUCURESTI, 1975
4. Nenitescu, Manualul inginerului chimist, Tabele fizico-chimice si tehnice, Ed. Tehnica
5. Creanga, Tehnica securitatii muncii in industria chimica, Ed. Tehnica, Bucuresti
6. Gr. Lupuor, E. Merica, C. Gorea, Ingineria sintezei intermediarilor aromatici, procese
fundamentale, vol II, Ed. Tehnica Bucuresti, 1981
7. Niac, V. Voiculescu, Formule, tabele, probleme de chimie-fizica, Ed. Dacia, Cluj Napoca,
1984
8. Drimu, Stoica, Procese fundamentale n ingineria organic de sintez, vol II, Ed. Tehnic,
Bucureti, 1964
9. Pavlov, Procese i aparate n industria chimic, exerciii i probleme, Ed. Tehnic,
Bucureti, 1981
10. E. Dumitriu, S. Oprea, Hulea, Tehnologii moderne in prelucrarea hidrocarburilor
aromatice, I.P.I 1992
11. Margareta Avraam, Chimie Organic, vol I, Bucuresti 1999
12. tefan Ungureanu, Rodica Diaconescu, Automatizarea proceselor din industria organic,
Ed. Cermi, Iai 2008
13. S. Dumitriu, V. Popa , Elemente de tehnologie organic, I.P.I 1984
14. Dumitriu, V. I. Popa, Elemente de tehnologie organic, vol. II, Iai 1984
15. D. Mareci, G. Crj, N. Aelenei, Chimie-fizic, Ed. Ecozone, Iai, 2009
16. tefan Ungureanu, Conducerea automat a proceselor, Teorie i aplicaie n ingineria
chimic, vol I , Matrix Rom, Bucureti 2005
17. S. Oprea, E. Dumitriu, Tehnologia chimic organic, procese chimice fundamentale n
industria organic de sintez, 1987

53