Plaga craniocerebrala frontala stanga (accident casnic) pentru care s-a

intervenit operator
Peritonita prin ruptura de rect (colostomie temporara)

8-16 martie 2005

Meningita postoperatorie de etiologie neprecizata

Tratament cu meropenem si rifampicina

La externare leucocitele la 15/mmc de la 175/mmc
31 martie-11 aprilie
Interventie chirurgicala pentru inchiderea fistulei LCR cranio-nazale

Evacuarea unui hematom extradural parietal stang

Din plaga se izoleaza o tulpina de S aureus meti-R

Din LCR se izoleaza o tulpina de Stafilococ coagulazo-negativ (moderat
senzibil la ciprofloxacina, rifampicina, meropenem)
Tratament- vancomicina asociata cu tienam si ciprofloxacina
11-22 aprilie 2005 In urma examenului fizic la internarea in Clinica de Boli Infectioase se pune in
evidenta sindromul de contractura la un pacient comatos-GCS 9, afebril,
ehilibrat hemodinamic
Hemiplegie dreapta si plaga cranio-cerebrala frontala stanga
http://pathophysiology.umft.ro/doku.php?id=ro:program:mg:curs

PAR
http://www.toplineshop.ro/coafura/colorare-profesionala/vopsea-semi-permanenta/

http://www.bucataras.ro/retete/prajitura-cu-merenuci-si-scortisoara-8674.html

http://linksmedicus.com/main-menu/books/?gclid=CPfO5vvn5csCFdYK0wodFOQPfQ

http://www.bucataras.ro/retete/chec-rapid-si-ieftin-57236.html
Prof. Univ. Dr. RUXANDRA IONESCU

Centrul de Cercetare n Patologia i Tratamentul Bolilor Sistemice Reumatismale, Spitalul Clinic

Sf. Maria, UMF Carol Davila, Bucureti

O nou nelegere a factorilor care influeneaz lupusul eritematos sistemic (LES) i nelegerea
autoimunitii au creat multiple opiuni terapeutice n aceast boal i o mai bun utilizare a
medicamentelor tradiionale. De asemenea, au nceput s fie evaluate i aplicate tratamentele
preventive. Prevenia bolilor cardiovasculare, a osteoporozei i monitorizarea atent a
activitii bolii au ameliorat morbiditatea i mortalitatea pacienilor cu LES.

Lupusul eritematos sistemic (LES), boal inflamatoare cronic cu afectare multisistemic,

caracterizat prin pierderea pasager a toleranei la self i apariia fenomenelor autoimune,
continu s reprezinte o problem serioas i o provocare att pentru medic ct i pentru pacient
deoarece:

a) studiile epidemiologice raporteaz o triplare a incidenei bolii n ultimii 30 de ani,

b) mortalitatea n rndul acestor bolnavi, dei semnificativ redus fa de anul 1950, cnd peste
50% dintre pacieni decedau dup 5 ani, continu s fie mare, chiar dac n anul 1990
aproximativ 68% dintre pacieni supravieuiau dup 20 ani de evoluie a bolii (1),

c) calitatea vieii pacienilor cu LES continu s fie nesatisfctoare i

d) prea muli medici trateaz formele uoare de lupus cu cortizonice, pentru c nu sunt
familiarizai cu asocierea altor medicamente, antrennd o patologie iatrogen.

Cu toate acestea, ultimii ani au fost marcai de progrese remarcabile n ngrijirea pacienilor cu
LES. La acestea a contribuit nelegerea patogeniei autoimunitii i a etiopatogeniei bolii, ceea
ce a permis extinderea paletei terapeutice.

Dezvoltarea ntre anii 1990 i 2000 a unor indici validai de evaluare a activitii bolii a
contribuit la stabilirea unor strategii de obinere a remisiunii bolii. Cei mai utilizai dintre acetia
sunt SLAM (Systemic Lupus Activity Measure), SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus
Disease Activity Index), i BILAG (British Isles Lupus Assesement Group)

Evaluarea iniial a activitii bolii este crucial pentru c reprezint baza deciziilor terapeutice.

La aceasta se adaug evaluarea distrugerilor tisulare datorate att bolii, tratamentului folosit, ct
i altor factori fr legtur cu cei menionai. Scorurile de distrugere a SLICC/ACR (Systemic
Lupus International Cooperating Clinics/American College of Rheumatology) evalueaz efectul
bolii de la debut i modificrile organice nregistrate. n final trebuie evaluat i calitatea vieii
pacienilor cu LES, indicii utilizai fiind cei folosii pe scar larg i n poliartrita
reumatoid: Health Assessement Questionnaire (HAQ) i Short Form 36 (SF- 36). Aceti indici
nu se coreleaz ntotdeauna cu indicele de activitate SLEDAI deoarece sunt centrai n special pe
suferina articular (2). n ultimii 5 ani, o serie de rapoarte au demonstrat c strategiile preventive
pot influena prognosticul i calitatea vieii pacienilor. Acestea vizeaz educaia pacienilor cu
LES i creterea complianei, accesul la specialist, depistarea precoce a boli cardiovasculare i a
osteoporozei precum i identificarea prezenei anticorpilor antifosfolipide i a sindromului
antifosfolipidic, n vederea iniierii unei terapii adecvate.

Ateroscleroza i complicaiile atero-trombotice din LES reprezint o problem seriosa n

condiiile n care 40% dintre pacieni au plci aterosclerotice detectate la ultrasonografia
carotidian, iar infarctul de miocard reprezint o cauz important de deces la pacienii tineri (3).
Prevalena crescut a aterosclerozei n LES nu poate fi atribuit doar factorilor de risc standard
(hipertensiune, hiperlipemie, hiperglicemie, fumat, vrst, factori genetici,
hiperhomocisteinemie) ci i unora legai strict de LES. Acetia ar putea fi reprezentai de
inflamaia sistemic, tulburrile imunologice (anticorpi anti-endoteliu sau fosfolipide, complexe
imune circulante, produi de activare a complementului), afectarea renal i dislipidemia (4). Pe
modele experimentale, complexele imune stimuleaz acumularea de colesterol n celulele
musculare netede. Hipertensiunea secundar bolii renale i tratamentului cortizonic,
hiperlipidemia sindromului nefrotic i cea indus de glucocorticoizi reprezint factori importani
de risc pentru ateroscleroza din LES.

Aa nct nu greim dac considerm aceast boal ca un veritabil factor de risc pentru
ateroscleroz. Strategiile de prevenire a aterosclerozei accelerate din lupus sunt reprezentate de:

a) ntreruperea fumatului, care agraveaz leziunile tegumentare i fenomenul Raynaud i

interferereaz cu eficiena hidroxiclorochinei,

b) corectarea hiperhomocisteinemiei prin administrare de acid folic, vitamina B12 i B6,

c) tratamentul hipertensiunii arteriale, de preferin cu inhibitori ai enzimei de conversie, cu rol

renoprotector, a hiperglicemiei i dislipidemiei (statine), dublat de controlul greutii,

d) efectuare periodic a ecografiei Doppler carotidiene, electrocardiogramei, glicemiei i

lipidogramei,

e) terapie profilactic cu aspirin n cazul prezen ei anticorpilor anti-fosfolipide,

f) folosirea dozelor cortizonice cele mai mici posibile i asocierea hidroxiclorochinei, cu efecte
favorabile pe profilul lipidic.

Osteoporoza datorat corticoterapiei pe termen lung, inactivitaii fizice, menopauzei premature i

evitrii estrogenilor determin o cretere de a riscului fracturilor de aproape 5 ori mai mare la
pacientele cu LES (5). Msurile de prevenire includ efectuarea anual a DEXA i folosirea,
alturi de calciu si vitamina D, a bisfosfonailor, dac terapia cortizonic este folosit pe o
perioad mai mare de 3 luni iar doz zilnic depete 5mg. La acestea se adaug kinetoterapia,
cu efecte benefice pe masa muscular. Descoperirea sindromului antifosfolipidic ca o suferin
protrombotic i profilaxia antitrombotic cu aspirin la pacienii cu anticorpi anti-fosfolipide
sau continuarea unei terapii anticoagulante orale peste 3 luni cu meninerea unui INR n jur de 3
la bolnavi cu LES care au prezentat un prim episod trombotic s-a dovedit a fi benefic reducnd
mortalitatea acestor pacieni prin complicaii tromboembolice (6).

Progresele legate strict de terapia LES se refer la folosirea adecvat a unor medicamente mai
vechi i introducerea unor noi terapii: hormonale, imunosupresoare i biologice.

Dintre medicamentele vechi, antimalaricele de sintez, folosite pentru efectele benefice asupra
manifestrilor cutanate i articulare, previn recderile de boal, atenueaz producia de anticorpi
antifosfolipide, scad indexul distrugerilor tisulare i amelioreaz dislipidemia. Efectele se
datoreaz inhibrii producerii unor mediatori ai inflamaiei, scderii produciei de autoanticorpi
i a proliferrii limfocitelor. De asemenea, antimalaricele blocheaz absorbia razelor UV, ceea
ce explic efectul lor fotoprotector. Folosirea hidroxiclorochinei n sarcin, dei mult timp
controversat, pare s fie sigur, studiile artnd c substana nu este teratogen (7).

Dapsona n doz de 100-200mg/24h s-a dovedit util n special n leziunile buloase, iar
talidomida n doze de 100-300mg/24h poate fi folosit n formele refractare la terapiile uzuale.

Ameliorarea apare de regul n primele 2 sptmni, dar folosirea medicamentului trebuie fcut
cu

pruden, datorit riscului de neuropatie i efectului teratogen, medicamentul fiind contraindicat

la femeile care i doresc o sarcin (8).

Glucocorticoizii, de care se face mult abuz n LES, sunt utili pentru corectarea citopeniilor,
tratamentul vasculitelor, serozitelor, afectrilor nervoase i renale. n lipsa afectrilor organice,
doza de cortizonic nu trebuie s fie mai mare de 10 mg/24h. Dozele mari amelioreaz supravie
uirea pacienilor cu nefrit lupic i afectri cerebrovasculare.

Patologia iatrogen indus frecvent de cortizonice la pacienii cu LES a impus asocierea

imunosupresoarelor pentru evitarea corticodependen ei.

Dintre imunosupresoare, metotrexatul este util n tratamentul sinovitei, i leziunilor tegumentare,

permind reducerea dozei de glucocorticoizi.

Le-flunomidul poate fi administrat pentru reducerea suferinei articulare precum i n formele

uoare de boal, fr afectri organice importante. Ciclosporina n doz de 3-5 mg/kg/ 24h s-a
dovedit a fi util n nefrita membranoas i la pacienii cu citopenii care nu tolereaz alte
imunosupresoare (9). Ciclofosfamida (CYC) asociat glucocorticoizilor se administreaz n
nefrita lupic, hemoragiile alveolare, vasculitele sistemice sau afectrile sistemului nervos. CYC
rmne nc standardul de aur, cu care se compar alte terapii imunosupresoare. Substana i-a
dovedit superioritatea fa de corticoizi n protejarea func- iei renale la pacienii cu nefrit
lupic. Regimul exact de folosire al CYC rmne nc controversat. Problemele sunt legate de
dozele utilizate, forma de administrare, durata tratamentului. Nefrita lupic beneficiaz de studii
largi efectuate pe perioade lungi de timp. n studiul NIH (National Institute of Health), CYC n
doz de 0,5-1g/m2 a fost administrat iv n bolus lunar timp de 6 luni, urmat de administrarea
ulterioar la 3 luni pentru alte 24 luni. De regul, pacienii care au rspuns la dozele NIH la 6
luni au avut un prognostic bun pe termen lung. n studiul european Euro lupus trial, CYC n
doz de 500mg administrat la 2 sptmni, cumulnd o doz total de 3 gr urmat de
administrarea azatioprinei, a fost urmat de remisiune asemntoare cu cea obinut n
studiul NIH (10).

Exist de asemenea studii n care au fost folosite doze foarte mari de CYC (50mg/kg/24h iv 4
zile), urmate de administrarea factorului de stimulare a coloniilor granulocitare, fr transplant
de celule stem. Acestea au raportat o remisiune prelungit la 35% dintre pacieni, dei acetia nu
rspunseser anterior la alte terapii imunosupresoare (11). Terapia prelungit cu CYC este
asociat cu creterea riscului infeciilor, infertilitii i neoplaziilor. Asocierea cortizonicelor,
dei mbunt ete prognosticul renal, crete riscul infeciilor.

Azatioprina poate fi folosit ca terapie de novo, dar cel mai frecvent este utilizat pentru
meninerea remisiunii.

Imunoglobulinele administrate intravenos rmn o alternativ pentru trombocitopeniile refractare

la alte terapii. Plasmafereza nu i-a dovedit superioritatea fa de CYC i glucocorticoizi n
nefrita lupic. Ea rmne un tratament de excepie i se poate folosi n condiiile n care se
nregistreaz purpur trombotic trombocitopenic, crioglobulinemie, hiperviscozitate sau
alveolit hemoragic (12).

Deoarece terapiile menionate pn acum au o serie de limite, legate de aciunea lor nespecific,
remisiunile incomplete i multiplele efecte adverse, n ultimii ani s-au ncercat o serie de alte
medicamente. Pentru leziunile cutanate refractare la terapiile clasice s-au mai ncercat tacrolimus
i pinecrolimus topic, cu rezultate ns modeste. Terapiile hormonale ncearc s contracareze
excesul de estrogeni i prolactin. Multiple studii cu dehidroepiandrosteronul (DHEA) n doz de
200mg/24h au demonstrat reducerea recderilor de boal, posibilitatea reducerii cortizonicelor,
ameliorarea mineralizrii osoase i a funciilor cognitive (13). Bromcriptina, un agonist al
dopaminei, inhib selectiv secreia de prolactin, crescut n LES. Medicamentul s-a dovedit a
reduce activitatea bolii. Se administreaz n doze de 3,75+7,5mg/24h. Ameliorarea indus de
bromcriptin este comparabil cu cea indus de hidroxiclorochin. S-au mai ncercat patch-urile
cu testosteron, tamoxifen.

n anii din urm s-au acumulat o serie de date care atest efectele favorabile ale mycofenolatului
mofetil (MMF) n lupus. Pn n anul 1990, medicamentul a fost folosit doar n patologia legat
de transplant. Substana este activ prin metabolitul su, acidul mycofenolic, care inhib
inozinmonofosfat-dehidrogenaza determinnd prin aceasta reducerea sintezei de purine i
blocarea proliferrii limfocitelor. Efectul favorabil n LES este datorat att inhibrii proliferrii
limfocitelor ca rspuns la antigen, ct i scderii produciei de molecule de adeziune i reducerii
recrutrii de leucocite la locul inflamaiei.

Eficiena MMF n nefrita lupic a fost dovedit n studii clinice, medicamentul fiind util att n
inducerea remisiunii la pacienii care nu tolereaz CYC, ct i n meninerea remisiunii. n
studiul lui Chan i Tang (14), efectuat pe 42 pacieni cu nefrit difuz proliferativ, randomizai
s primeasc prednison i MMF sau predison i CYC oral pe o perioad de 12 luni, urmat de
azatioprin, rezultatele obinute au fost asemntoare Exist un studiu n derulare, sponsorizat
de FDA, care compar MMF cu CYC. n ciuda entuziasmului, MMF rmne un imunosupresor
eficient pentru meninerea remisiunii la fel ca i azatioprina.

Agenii biologici reprezint alternative terapeutice promitoare, pentru c evit imunosupresia

nespecific, care antreneaz o cretere a riscului de infecii i neoplazii. Utilizarea acestora se
bazeaz pe nelegerea mecanismelor patogenice ale bolii, astfel de substane ncercnd s
interfereze procesele imune reprezentate de activarea celulei T i colaborarea cu limfocitul B,
producerea de autoanticorpi, depozitarea complexelor imune, activarea complementului i
activarea citokinelor. Utilizarea agenilor biologici n LES este mult n urma folosirii lor n
poliartrita reumatoid, rezultatele multor studii nefiind concludente.

S-a ncercat producerea de anticorpi monoclonali anti-molecule costimulatoare plecndu-se de la

observaia c activarea limfocitului T necesit dou semnale, unul antigen-specific, prin
receptorul pentru antigen al celulei T, i altul prin cile costimulatoare. Acestea presupun
recunoa terea moleculei CD40 cu CD40 ligant, a CTLA-4 de pe celula T activat cu antigenul
B7 prezent pe limfocitul B. Rolul moleculelor costimulatoare a fost dovedit n LES, unde CD40
i CDL are expresie crescut, fiind observate n glomeruli la pacienii cu LES. Pe modele
experimentale deficiena de CD40 s-a asociat cu titruri sczute de autoanticorpi, activarea
limfocitelor T i B fiind inhibat cnd este blocat interaciunea CD40 cu CD40L, CTLA-4 cu
B7. Folosirea de anticorpi monoclonali anti CD40 ligant s-a dovedit eficient n LES suprimnd
producerea de anticorpi, dar s-a asociat cu evenimente tromboembolice (15).

De asemenea folosirea unui receptor solubil pentru CTLA-4 reprezentat de CTLA-4 Ig a suprimat
nefrita pe modele experimentale. Anticorpii monoclonali anti B7 s-au asociat cu scderea
produciei de anticorpi anti ADNdc. Mai sunt n studiu anticorpi anti C5 dovedii a interfera cu
activitatea C5. Este n derulare un studiu de faz II cu anticorpi monoclonali umaniza i folosii
n nefrita lupic.

Dovedirea rolului IL10 n patogenia LES prin inducerea unei hiperactiviti a limfocitului B a
dus la ncercarea blocrii acestei citokine folosind anticorpi monoclonali anti IL-10 n doz de
20mg zi. Studiile au demonstrat tolerana bun a preparatului, scderea activitii bolii i a
necesarului de cortizonic.

LJP-394 (Abetimus sodium, Riquent) reprezint patru oligonucleotide B toleragen care ac-
ioneaz ca un anti-ADNdc. Riquent interfer cu producia de anticorpi, prin blocarea
rspunsului limfocitului B la imunogeni i ndeprtarea acestuia prin apoptoz. Administrat n
perfuzie sptmnal, medicamentul s-a dovedit util la pacienii cu titruri crescute de anticorpi
anti ADNdc, n prezent fiind n derulare un studiu de faz III (16).

Rezultate promitoare s-au obinut i cu rituximab, un anticorp chimeric monoclonal anti CD20
de pe limfocitul B. CD20 este un marker specific celulei B, prezent n toate stadiile de dezvoltare
ale acesteia, exceptnd stadiile precoce i tardive. Rituximabul determin reducerea numrului
de celule B prin inducerea apoptozei acestora sau prin liza lor, fie mediat de complement sau
prin reacie de citotoxicitate mediat celular via macrofage i celule NK (atural killer).
Medicamentul a fost aprobat n anul 1997 pentru tratamentul limfoamelor B non-hodgkiniene i
a mai fost evaluat la pacienii cu trombopenie idiopatic cronic, granulomatoz Wegener i
poliartrit reumatoid. Rezultate promitoare au fost observate i la pacienii cu nefrit lupic
rezistent la imunosupresie, n asociere cu CYC i doze mari de glucocorticoid (17). Asocierea
menionat a determinat reducerea semnificativ a scorului SLAM, reducerea necesarului de
prednison, normalizare C3 fr ns s se nregistreze o reducere semnificativ a titrului de
anticorpi anti-ADN nativ (18). Prezena anticorpilor antichimerici umani a fost observat la 25%
dintre pacieni (17).

Imunoabsorbia C1q este eficient i sigur la pacienii cu acutizri de boal, dar fr afectri
organice majore. C1q este cunoscut a fi responsabil de clearance-ul inadecvat al celulelor
apoptotice, iar creterea anticorpilor anti-C1q a fost frecvent asociat cu nefrita proliferativ sau
cu recderile de boal.

Imunoablaia i transplantul de celule stem nu pare s ofere avantaje comparativ cu dozele mari
de CYC, dar este mult mai scump. Remisiunea obinut la aproximativ 66% dintre subiecii
studiai a fost urmat de recderi ulterioare la o treime dintre pacieni i de o mortalitate de 12%
(19).

Terapia genic are aplicaii limitate, dar este posibil ca n viitor s-i dovedeasc eficiena. n
concluzie, nelegerea factorilor care influen eaz boala a contribuit la dezvoltarea unor opiuni
terapeutice i a permis o utilizare adecvat a terapiilor existente. Implicarea factorilor hormonali
n producerea bolii a dus la elaborarea de noi terapii hormonale de tip DHEA i bromcriptin,
care s contracareze excesul de prolactin i nivelurile sczute de testosteron. Medicamentele
imunosupresoare de tipul MMF i ciclosporinei ncep s nlocuiasc cortizonicele n lupus.
Terapia biologic este cu cel puin 10 ani n urma celei din poliartrita reumatoid.

BIBLIOGRAFIE

1. Urowity MB, Gladman DD How to improve morbidity and mortality in systemic lupus
erytematosus, Rheumatology 2000, 39: 238-244
2. Fernando MA, Isenberg DA How to monitor SLE in routine clinical practice, Ann Rheum
Dis 2005, 64: 524-527
3. Manzi S, Meilham EN Age specific incidence rates of myocardial infarction and angina
in women with systemic lupus erytematosus: comparison with the Framingham study, Am J
Epidemiol 1997, 145: 408-415
4. Hahn BH Systemic lupus erythematosus and accelerated atherosclerosis, N Engl J
Med 2003, 349 2379-2380
5. Ramsey-GordonR, Dunn JE, Huang CF Frequency of fracture in women with systemic
lupus erytematosus, Arthr Rheum 1999,42. 882-90
6. Wahl DG, Bounameaux H, Sarasin FP Prophilactic antitrombotic therapy for patients
with or without antiphospholipid antibodies: do the benefits outweight the risks? A decision
analysis, Arch Intern Med 2000,160:2042-2048
7. Costedoat-Chalumeau N, Amoura Z, Duhaut P Safety of hydroxichloroquine in
pregnant patients with connective tissue diseases: a study of hundred thirty three cases
compared with a control group, Arthr Rheum 2003, 46. 3207- 3211
8. Tseng S, Pak G, Washenik K Rediscovering thalidomide: a review of its mechanism of
action, side effects and potential uses, J Am Acad Dermatol 1996, 35: 969-979
 9. Hallegua D, Wallace DJ Cyclosporine for lupus membranous nephritis: experience with
ten patients and review of the literature, Lupus 2000, 9: 241-251
10. Houssiau FA, Asconcelos C Immunosuppresive therapy in lupus nephritis: the Euro-
Lupus Nephritis trial, a randomized trial of lowdose versus high dose intravenous
cyclophosphamide, Arthr Rheum 2002, 46: 2121-31
11. Brodsky RA, Petri M Immunoablative highdose cyclophosphamide without stemcell
rescue for refractory severe autoimmune disease for refractory, severe autoimmune
disease, Ann Int Med 1998,129:1031-1035
12. Mac Grown J, Isenberg D Systemic lupus erytematosus, in: Rheumatology Highlights
1999- 2000 Health Press Limited, London, 2000: 61-69
13. Mease PJ, Lahita RG Dehydroepiandrosterone improves systemic lupus erytematosus,
Abstr Arthr Rheum 2000, 43: 271
14. Chan TM, Tang C Efficacy of mycophenolate mophetil in patients with diffuse proliferative
lupus nephritis, N Engl J Med 2000, 343: 1156-1162
15. Strand V New therapies for systemic lupus eritematosus, Rheum Dis Clin N Amer 2000,
26: 389-406
16. Wallance DJ, Tunlin JA LJP (Abetimus,Riquent) in the management of systemic lupus
eritematosus, Lupus 2004,13. 323- 327
17. Lonely JR Cell depletion as a novel treatment for systemic lupus eritematosu, Arthr
Rheum 2004, 50: 2580-2588
18. Leandro MJ, Edwards JC, Cambridge G, Isengerg DA An open study of B lymphocite
depletion in systemic lupus eritematosus, Arthr Rheum 2002, 46: 2673-2677
19. Jayne D, Tyndall A Autologous stem cell transplantation for systemic lupus
eritematosus, Lupus 2004,13. 359-365

Link-uri