Agenii alchilani sunt printre cei mai vechi ageni anticanceroi utilizai n clinic.

Aceti ageni
i exercit efectul antiproliferativ prin legarea covalent a gruprilor alchil de
sediile nucleofilice celulare i le perturb funcia. Alchilarea apare prin formarea
radicalilor reactivi intermediari care atac sediile nucleofilice ale ADN. Majoritatea utilizrii
clinice a agenilor alchilani determin formarea unor legturi ncruciate ntre lanurile ADN cu
inhibarea sintezei ADN i moartea celulei. Unii ageni alchilani determin rupturi ale lanurilor
de ADN mai curnd dect legturile intercatenare ncruciate.
Cele mai susceptibile sedii pentru alchilare sunt oxigenul din poziia 6 a guaninei (O ), azotul din poziia 7 a
6

guaninei (N ) (alkilare O sau N ). Alte sedii de atac sunt azotul din poziia 3 a citozinei i poziiile 1, 3 i 7 ale
7 6 7

adeninei. Alkilarea bazelor din structura ADN comport formarea de puni ntre lanurile de ADN (ADN cross-
link). Efectul citotoxic al agenilor alkilani apare ca reacie a interaciunii dintre poriunile electrofile i ADN.
Reaciile ultime determin formarea de legturi covalente prin alkilare a unui spectru larg de sedii nucleofilice
inclusiv bazele ADN i acestea, se crede sunt responsabile pentru citotoxicitatea final i efectul terapeutic.
Modalitatea primar de aciune a unui alkilant este prin formarea legturilor ncruciate ntre lanurile de ADN.
Citotoxicitatea este probabil rezultatul lezrii structurii ADN mai curnd dect prin inactivarea ADN polimerazei
i altor enzime responsabile pentru sinteza de ADN.

Agenii alkilani sunt citotoxici, mutageni i carcinogenetici; sunt ageni ciclo-specifici dar nu i
fazo-specifici. Rezistena la alkilani apare ca urmare a capacitii celulei de a repara leziunile
acizilor nucleici i de a inactiva substana prin conjugarea cu glutation.
Agenii alkilani determin o toxicitate preponderent hematogen pe celula stem hematopoietic a
mduvei osoase. Agenii alkilani pot determina sterilitate mai accentuat la sexul masculin i sunt
potenial carcinogeni, determinnd neoplazii secundare.
Citostaticele alkilante sunt clasificate n funcie de structurile lor chimice i mecanismele legrii
covalente.
Agenii alkilani cuprind subclasele:
derivaii de azot mutar: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
derivai de etilen-amin: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
alkilsulfonaii: Busulfan
triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
derivaii de nitrozuree: Carmustine, Lomustine, Streptozotocin
srurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin
a. Nitrogen mutarii: Aceste componente determin ioni carboniu care reacioneaz cu punctele
electrotronofobe ale moleculelor susceptibile. Nitrogen mutarul (Mecloretamina, Azot mutarul,
H3N) este unul dintre primele citostatice utilizate, derivat din gazul toxic de lupt cu efect
vezicant din clasa agenilor alkilani cu efecte puternice. Metaboliii acestui component sunt nalt
reactivi n soluie apoas, form sub care sunt rapid ncorporai n sistemul hematopoietic, care
este n primul rnd lezat. Astzi, rolul H3N este limitat numai la tratamentul bolii Hodgkin (doz
de 0,4 mg/kg greutate ideal, n protocolul MOPP). Greaa i vrsturile severe limiteaz doza de
administrat.
Clorambucilul (Leukeran) este un derivat aromatic de Mecloretamin, utilizat n tratamentul
leucemiei limfatice cronice (LLC), n boala Hodgkin, limfoamele limfocitare, mielomul multiplu,
macroglobulinemia Waldenstrm i alte gamapatii monoclonale. Melfalan (Alkeran, L-PAM) este
un derivat mutar dezvoltat din L-fenilalanil mutar. Melfalan un agent alkilant bifuncional ce
determin legturi inter- i intracatenare ADN i legturi ncruciate ADN-proteine. Melfalanul
este activ n mielomul multiplu, cancerul ovarian i mamar (tratament adjuvant), sarcoame de
pri moi i n terapiile cu doze nalte asociate cu transplant de mduv (BMT) n neoplasmele
refractare.
b. Subclasa oxazofosfarine: Ciclofosfamida (Cytoxan, Endoxan, CTX) este unul din cele mai
utilizate citostatice din toate timpurile, ce aparine clasei alkilanilor, constituind un model de
citostatic. Este un ester fosfamidic ciclic al Mecloretaminei, stabil i inactiv. CTX este
metabolizat n ficat (hidroxilare hepatic de ctre citocromul P-450) n dou componente active:
4-hidroxi-ciclofosfamida i aldofosfamida; 4-hidroxi-ciclofosfamida este metabolizat n ficat n
compui netoxici, excretai de rinichi, iar aldofosfamida este convertit neenzimatic n esuturi la
alkilanii fosforamid mutar i acrolein. Fosforamid mutarul este alkilantul bifuncional
considerat componentul activ n timp ce acroleina poate determina urotoxicitate. CTX poate fi
utilizat ca mono- sau polichimioterapie. Se administreaz fie intravenos (I.V.), fie per os (P.O.),
ntr-o varietate de doze i protocoale, dependente de neoplazie, rspunsul la tratament i alte
terapii.
Ifosfamida (Holoxan, IFM) este un analog structural al CTX care necesit de asemenea activare
hepatic. Spectrul de aciune al IFM este similar cu CTX, la care se adaug sarcoame de pri moi,
tumori germinale non-seminomatoase (tratamente de linia a II-a), limfoame non-Hodgkin i
tratamentele high dose asociate cu transplantul medular. n scopul prevenirii toxicitatii vezicale,
se va administra hidratare energic (2 l/zi), la care se asociaz sodium-2-mercaptoetansulfonat
(Mesna), un compus sulfhidril ce se leag activ de acrolein i asigur
uroprotecie. Toxicitatea uzual la Ifosfamid este similar cu a Ciclofosfamidei. Dozele crescute
de Ifosfamid determin somnolen, letargie i confuzie (encefalopatia la Ifosfamid). Toxicitatea
neurologic la Ifosfamid este favorizat de disfunciile hepatice i renale.
c. Subclasa aziridine cuprinde Thiotepa, un alkilant activ ntr-o varietate de tumori precum
cancerul mamar, ovarian, boala Hodgkin i leucemii. Thiotepa este de asemenea eficace ca
tratament intracavitar n cancerele ovariene i n tumorile superficiale de vezic urinar. Dozele
2 2
convenionale de Thiotepa sunt de 12 mg/m . Dozele nalte (900-1125 mg/m n 3 zile) sunt
utilizate, n asociaie cu celule hematopoietice, n tratamentul cancerelor mamare. n administrarea
intra-vezical se folosesc doze de 30-60 mg (1 mg/ml soluie), odat pe sptmn, 4 sptmni
consecutiv, cu control hematologic.
d. Alkil-sulfonaii sunt substane cu aciune selectiv pe linia hematopoietic granulocitar.
Busulfanul (Myleran) este un alkilant din subgrupa alcalansulfonai, cu o citotoxicitate selectiv
pentru precursorii granulocitari, utilizat pentru tratamentul leucemiei mieloide cronice (LMC).
e. Nitrozureele sunt un grup de alkilani ce se disting de ceilali prin solubilitatea lor lipidic i
instabilitatea chimic. Reprezentani ai nitrozureelor sunt cloroetilnitrozureele: Carmustina
(BCNU), Lomustina (CCNU), Semustina (metil-Lomustina, metil-CCNU). Natura nalt lipofilic
le confer proprietatea singular de traversare a barierei hematoencefalice, permind concentraii
crescute la nivelul SNC. n consecin, aceti ageni sunt utilizai n tratamentul tumorilor
cerebrale. Mielotoxicitatea este important i intervalul lor de administrare este de 6 sptmni.
Carmustina (BCNU) este prima nitrozuree introdus n clinic, care se administreaz n doz de
2
200 mg/m n perfuzie I.V. de 2 ore la fiecare 6 sptmni, activ n tumorile cerebrale, limfoame
i carcinomul de colon. Nu este comercializat n Romnia. Lomustina (CCNU) este un analog
2
stuctural al BCNU, care se administreaz n monoterapie n doz de 130 mg/m la fiecare 6-8
sptmni; se recomand n diverse tumori solide i n boala Hodgkin.
g. Triazenele cu Dacarbazina (DTIC) este unicul reprezentant pseudoalkilant ce necesit activare
hepatic prin sistemul citocromului P450. Se administreaz I.V. n perfuzii scurte, n doze de 250-
2 2
850mg/m . Indicaiile actuale ale DTIC sunt boala Hodgkin (ABVD: 375mg/m I.V., ziua 1, 14),
melanoamele i sarcoamele de pri moi.
Temozolamid (Temodal) este un derivat imidazoltetrazinic, prodrog activat prin hidroliz
spontan la pH fiziologic la metiltriazeneinidazol carboxamid, metabolitul activ al Dacarbazinei,
care traverseaz bariera hematoencefalic i este excretat particular prin urin. Toxicitatea
principal este cea gastro-intestinal prin greuri i vrsturi n 42% din cazuri. Toxicitatea
hematologic principal este trombocitopenia, ce survine la 3 sptamni de la tratament. Indicaia
principal este tratamentul glioblastoamelor multiforme (astrocitoame de grad IV) recidivate.
2
Schema de tratament recomandat este de 200 mg/m /zi timp de 5 zile consecutiv (la pacienii
2
netratai anterior) sau de 150mg/m /zi x 5 zile (la pacienii cu chimioterapie prealabil). Terapia se
repet la fiecare 4 sptmni. Tumorile cerebrale cu pierderea expresei genei MGMT
*metil/guanidin/ADN/transferaza( prezint un rspuns crescut la alkilani.
2
Procarbazina (Natulan) este o substan ce se administreaz oral (100 mg/m /zi x 14 zile
consecutiv, 1 cp = 50 mg) n boala Hodgkin (protocolul MOPP - Mecloretamin, Oncovin,
Procarbazin i Prednison).. Alte indicaii ale Procarbazinei sunt limfoamele non-Hodgkin,
mielomul multiplu, melanoamele, tumorile cerebrale, cancerele bronho-pulmonare i policitemia
vera ( 1,4).
Cisplatin i derivaii
Cisplatin este unul dintre cele mai active citostatice n uz clinic cu un spectru foarte larg de
activitate antitumoral. Introducerea sa n 1975 a modificat semnificativ spectrul neoplaziilor care
sunt chimiosensibile: cancerele bronho-pulmonare, ovariene, tumori germinale, etc.
Cisplatin este un citostatic foarte activ n majoritatea tumorilor solide care, dup introducerea sa
n clinic n 1975, a revoluionat chimoterapia cancerelor de testicul, ovar, vezic urinar, ORL,
bronho-pulmonare non-microcelulare etc
n lumina profilului toxic al Ciscplatin au fost dezvoltate analogi cu toxicitate mai redus i
eicacitate mai crescut, sau amele.
e. Srurile de platin :Cisplatinul (Sindplatin, Platinol, Platinex, C-DDP) este un complex
anorganic de metal greu (platin) ce acioneaz n modalitatea unui agent alkilant fazo-nespe-cific.
Aceast sare de platin elibereaz ionul de metal greu platina ce determin legturi inter- i
intracatenare ADN, inhibnd sinteza ADN pin modifcarea configuraiei spaiale i n final inhib
sinteza ADN, ARN i a proteinelor. Cisplatinul a demonstrat o activitate radiosensibilizant,
ameliornd rspunsul la radioterapie. Toxicitatea sa renal impune condiii speciale de hidratare i
diurez (a se vedea la mai jos). Este nalt emetogen, neuro- i nefrotoxic.
Carboplatinul (Paraplatin, CBDCA) este un analog de C-DDP dezvoltat pentru a diminua
efectele toxice renale ale acestuia. Prezint efectele puternic citotoxice ale C-DDP dar cu
descreterea toxicitii renale i a emezei. CBDCA este mielotoxic, determinnd trombocitopenie.
Carboplatinul determin rezultate notabile i n cancerele pulmonare non-microcelulare, ovariene,
cancerele ORL, seminoamele metastatice, cancerele endometriale i leucemia acut refractar sau
recidivat. O metod uzual pentru calcularea dozei de Carboplatin este formula Calvert care este
bazat pe rata de filtrare glomerular (RFG) a pacientului i relaia existent ntre aria de
concentraie n timp sub curb (AUC) a citostaticului i gradul de toxicitate hematologic. AUC
reprezint expunerea total la citostatic integrat n timp i este un important parametru att
farmacocinetic ct i farmacodinamic. Aceast formul este urmtoarea:
Doza total (mg) = AUC (mg/ml/min) x [RFG (ml/min) + 25],
unde: AUC = aria de concentraie n timp sub curb (expunerea la drog) i
RFG = rata de filtrare glomerular.

Oxaliplatin (Eloxatin ) este un complex de generaia a III-a de legare a ionului de platin care
comport o activare metabolic n dou trepte cu formarea de puni pe lanurile de ADN, ce induc
leziuni urmate de apoptoz. Prin procesul de transformare neenzimatic, Oxaliplatinul d natere
la 10 componente dotate cu citotoxicitate. Se recomand n tratamentul adenocarcinoamelor colo-
rectale avansate, n asociaie cu 5-Fluorouracil i Acid folinic (Leucovorin) i n tratamentul
carcinoamelor ovariene pretratate cu ali derivai de platin. n monoterapie se recomand doze de
2
130 mg/m , perfuzie I.V. timp de 2 ore la 3 sptmni interval, fr prehidratare prealabil. n
2
asociaie cu 5-FU i Leucovorin, dozele sunt de 85mg/m , I.V. timp de 2 ore n ziua 1. Toxicitatea
principal este neurologic (neuropatia senzitiv cu risc de 10% de dezvoltare la doze totale de
2
850 mg/m , sindromul de disestezie acut faringo-laringian la 2% din pacieni), gastro-
intestinal, rash cutanat. Ali componeni de platin sunt: satraplatin, picoplatin n curs de studiu,
ntre altele i n tratamentul cancerelor bromho-pulmonare.
Efectele secundare principale ale agenilor alkilani:
- mielosupresia
- greuri vrsturi ( dozadependent)
- cistita hemoragic
- alopecia
- pneumonita sau fibroza pulmonar
- sindromul de liz tumoral
- imunosupresia
- sinromul secreiei inadecvat de hormon anti diuetic ( SIADH)
- sterilitatea
- a doua malignitate
- cariotoxicitatea
- rash cutanat ( rar)
- sindromul Stevan-Jonson- necroza toxic epidermal. (rar)(1,2,4).