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ACTUALIZACIN

PUNTOS CLAVE

Lupus eritematoso Etiopatogenia. Factores etiolgicos (hormonales,

genticos y ambientales) conducen a una
sistmico disregulacin del sistema inmunitario, cuya
consecuencia final es la produccin de
anticuerpos.
G. Espinosa Garriga, R. Cervera Segura
y J. Font Franco Manifestaciones clnicas. Esta entidad
Servicio de Enfermedades Autoinmunes sistmicas. presenta una gran variedad de patrones de
Hospital Clnic. Barcelona. expresin. Puede afectar a cualquier rgano
y evoluciona a brotes. El estrs emocional
y fsico, el embarazo, diversos frmacos,
los estrgenos, las infecciones intercurrentes
y la luz ultravioleta de la radiacin
solar pueden desencadenar
el inicio de la sintomatologa.
Introduccin
Laboratorio. La valoracin analtica debe
El lupus eritematoso sistmico (LES) presenta una gran personalizarse en cada caso. La presencia de
complejidad desde el punto de vista clnico dada su gran va- anticuerpos antinucleares es una de las
riedad de patrones de expresin. Puede afectar a cualquier caractersticas ms importantes del LES.
rgano y evoluciona a brotes, con unos perodos de actividad La presencia de valores elevados
y otros de inactividad. Su carcter multisistmico y la gran de anticuerpos anti-ADN es relativamente
variedad de sntomas con los que puede manifestarse requie- especfica y suele correlacionarse
ren la aplicacin de un cuidadoso estudio diagnstico, as con la actividad clnica de la
como la utilizacin de una teraputica diferenciada segn la enfermedad.
gravedad del cuadro1. Diagnstico. No existe ninguna caracterstica
clnica patognomnica ni tampoco ninguna
prueba de laboratorio especfica, por lo que se
Etiopatogenia han elaborado unos criterios que si bien no son
tiles para el diagnstico de todos los pacientes,
Factores etiolgicos s al menos para su clasificacin de forma
uniforme.
Factores hormonales
Tratamiento. Se basa en unas medidas de
Los estrgenos desempean un papel importante en la etio- carcter general y en el uso de AINE,
loga de esta enfermedad. Esto se desprende de las siguientes antimalricos, glucocorticoides e
consideraciones: a) mayor incidencia femenina2, b) disminu- inmunosupresores. El objetivo del tratamiento,
cin de sta en las pocas en que no existen unos niveles de es mantener al paciente en una remisin clnica
estrgenos elevados, es decir, antes de la menarqua y en la que le permita desarrollar sus actividades
posmenopausia3, y c) agudizacin de la enfermedad en el cotidianas con la dosis ms baja de frmaco
puerperio o con la administracin de anticonceptivos orales4. posible.
Sin embargo, el mecanismo de modulacin inmunolgica de
las hormonas sexuales no est del todo establecido. Recien- Pronstico. La supervivencia a los diez aos
temente, algunos estudios apoyan el concepto de que la hi- se sita por encima del 90%. Ello es debido a la
perprolactinemia se asocia a actividad clnica del LES5. precocidad en el diagnstico, el manejo ms
correcto de los corticoides, la aparicin de
Factores genticos los inmunosupresores, los avances en el
Es probable que el LES resulte de los efectos de cierto n- tratamiento de la hipertensin arterial y de las
mero de genes que actan de forma aditiva6. Sin embargo, un infecciones intercurrentes, as como una
individuo podra tener todas las variantes gnicas posible- mayor disponibilidad de dilisis y el trasplante
mente requeridas para desarrollar la enfermedad y aun as, renal.
no hacerlo. Es decir, la penetrancia en el LES es relativa-
mente baja.

1942 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952 14

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

Factores ambientales
Entre stos cabe destacar los pat-
Factores genticos: Factores hormonales: Factores ambientales:
genos microbianos y, en particular, HLA Estrgenos RUV
los virus. Diversos estudios epide- C def Prolactina Virus
CR disminuido Frmacos
miolgicos han documentado in- Estrs
cuestionablemente la asociacin de
al menos 6 frmacos con un sn-
Apoptosis anmala
drome clnico similar al LES. La Aclaramiento CD 40 CD 40 L
mayora de los pacientes tienen fo-
tosensibilidad, lo que sugiere una HLA RCT
participacin de los rayos ultravio- Nucleosomas B T CD4
leta en la etiopatogenia de la enfer- CD 28
B7
medad.

Alteraciones inmunolgicas
Ac
+
En la patogenia del LES intervie- Ag
nen principalmente dos factores
inmunolgicos: a) predisposicin
gentica a una estimulacin exce- Circulantes In situ
siva en los linfocitos B y b) una res-
puesta excesiva, genticamente de- Inmunocomplejos
Glomrulo/SNC Hemates/linfocitos
terminada, frente a antgenos lin-
focitarios o nucleares. Este grado
de hiperestimulacin hacia los lin- Anomalas eliminacin
Aumento formacin Activacin complemento
focitos y antgenos nucleares per-
mite la expansin de las diferentes
Reaccin inflamatoria
clonas de los linfocitos B, capaces
de producir anticuerpos contra di-
chos antgenos7. El resultado final Dao tisular

son las manifestaciones clnicas de

la enfermedad, la hipergammaglo- Fig. 1. Mecanismos etiopatognicos del lupus eritematoso sistmico. SNC: sistema nervioso central; C def:
bulinemia, la sntesis de autoanti- complemento defectuoso; RUV: radiacin ultravioleta; B: linfocito B; Ac: anticuerpo; Ag: antgeno.
cuerpos y la disminucin de la fun-
cin supresora, con el consiguiente
desarrollo de un crculo vicioso. las apoptticas por parte del sistema mononuclear fagoctico
(SMF) (fig. 1)9.
Mecanismos patogenticos: apoptosis y autoinmunidad
La apoptosis est involucrada en la seleccin del repertorio
de linfocitos T y en el mantenimiento de la tolerancia, ya que
es el mecanismo por el que se eliminan las clulas que podr-
Manifestaciones clnicas
an dar lugar a respuestas autoinmunes. En el ser humano se
han identificado algunos genes cuya transcripcin parece ser
Sntomas generales
crucial en este proceso. Se sospecha que cambios en la ex-
presin de los mismos (en especial: Fas y Bcl-2) podran de- Son frecuentes en forma de fiebre, astenia, anorexia y prdi-
sempear algn papel en la patogenia de las enfermedades da de peso. La fiebre es una de las manifestaciones ms fre-
autoinmunes, al favorecer la proliferacin de determinadas cuentes en el LES activo (80%-97%). No existe un patrn de
poblaciones celulares de efecto autorreactivo8. fiebre caracterstico, y puede ser vespertina y moderada, re-
La formacin de autoanticuerpos contra la cromatina del mitente y, en ocasiones, elevada y cursar con escalofros. En
ncleo de la clula es la caracterstica principal del LES. Es- estos casos, debe descartarse siempre la presencia de una in-
tos autoanticuerpos van dirigidos contra el ADN, las his- feccin intercurrente.
tonas, o contra estructuras de la cromatina. Todos estos
elementos se encuentran contenidos en el nucleosoma, ele-
mento que se forma durante el proceso de la apoptosis. En Manifestaciones cutneas
condiciones normales, estas clulas en apoptosis son rpida-
mente eliminadas por las clulas fagocticas que las rodean. La enfermedad lpica se expresa frecuentemente en la piel,
En el LES existe un incremento de restos apoptticos y/o en forma de: lesiones cutneas especficas o lupus eritemato-
una alteracin en el aclaramiento o eliminacin de las clu- so cutneo (LEC) e inespecficas, muy frecuentes y que, en

15 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952 1943

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
Fig. 2. Eritema en vespertilio.
general, orientan hacia la naturaleza multiorgnica del pro-
ceso. Las primeras se pueden clasificar en: a) LEC crnico,
caracterizado por lesiones localizadas preferentemente en
cara, de curso crnico y persistente y que dejan cicatriz
permanente; b) LEC subagudo (descrito en el apartado de
subgrupos clnicos) y c) LEC agudo, dentro del cual en-
contramos una lesin muy caracterstica que es la erupcin
en forma de alas de mariposa en las mejillas y dorso de la
nariz (eritema en vespertilio) (fig. 2). Es una lesin de evolu-
cin fugaz (das o semanas), y coincide, en general, con
fiebre y otros sntomas de afectacin sistmica de la enfer-
medad.
Manifestaciones musculoesquelticas
Los sntomas del aparato locomotor son la forma de presen-
tacin ms habitual2. El 95% de los pacientes con LES re-
fiere artralgias, por lo que constituyen el sntoma ms fre-
cuente de esta enfermedad. La artritis intermitente es la
forma ms habitual de artritis lpica, suele ser simtrica y
afecta, con mayor frecuencia, a las pequeas articulacio-
nes. En un porcentaje de pacientes no superior al 8%-10%,
puede observarse una artritis poliarticular, que por persistir
ms de 6 semanas y, en general, menos de un ao, merece el
calificativo de persistente. En un 10%-13% de los LES se
pueden instaurar una artritis deformante (artritis de Jaccoud)
(fig. 3)10.
La osteonecrosis asptica se presenta en alrededor del
10% de los pacientes con LES y se ha relacionado con la te-
1944 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952
Fig. 3. Artropata de Jaccoud.
raputica corticosteroidea, vasculitis, el fenmeno de Ray-
naud y la trombosis relacionada con los anticuerpos antifos-
folipdicos. Las localizaciones ms frecuentes son la cabeza
femoral y humeral y el platillo tibial11.
Tambin es relativamente frecuente la aparicin de debi-
lidad muscular, mialgias y miositis. En ocasiones es difcil di-
ferenciar la miositis lpica (dolor a la palpacin de las masas
musculares con elevaciones enzimticas) de la miopata pro-
ducida por el tratamiento con esteroides o antipaldicos.
Manifestaciones renales
La afeccin renal del LES es una de las principales causas de
morbilidad y mortalidad de esta enfermedad12. Su frecuencia
clnica se sita alrededor del 30%-50%2. La nefropata lpi-
ca se puede presentar con cualquier sndrome renal y todos
los componentes anatmicos del rin pueden afectarse, si
bien destaca fundamentalmente el dao glomerular. Dentro
de ste, existen diversas formas anatomopatolgicas segn la
clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud (OMS)
(tabla 1). Recientemente y fruto de una conferencia de con-
senso, se ha hecho pblica una revisin de esta clasificacin
de la nefropata lpica (tabla 2)13. Independientemente de es-
tas clasificaciones, en numerosas ocasiones existen formas
mixtas, y tambin es posible la transformacin y/o evolucin
de un tipo histolgico a otro, de forma espontnea o induci-
da por el tratamiento. Por otra parte, es interesante la valo-
racin de los signos de actividad y/o cronicidad, ya que ello
repercutir en la teraputica y, a largo plazo, en el pronsti-
co (tabla 3). Los vasos renales tambin pueden estar afectos
en parte como consecuencia de la presencia de hipertensin
arterial y/o de vasculitis. Recientemente, se ha descrito la
presencia de microtrombos en los pequeos vasos renales en
aquellos pacientes con anticuerpos antifosfolipdicos14.
Se han analizado numerosos parmetros analticos como
indicadores de actividad de la nefropata. As, en algunos es-
tudios se han relacionado las alteraciones del complemento
con la actividad de la nefropata. La persistencia de niveles
disminuidos de CH50 o de C3 se ha asociado a la progresin
de la nefropata. Los niveles de anticuerpos anti-ADN tam-
bin se han relacionado con la actividad de la nefropata15.
16
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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

TABLA 1
Clasificacin de la Organizacin Mundial de la Salud de la nefropata
lpica
Tipo I. Rin morfolgicamente normal o con cambios mnimos (2%-25%)
No presenta alteraciones en la microscopa ptica, la inmunofluorescencia es
negativa y la microscopa electrnica no releva depsitos electrodensos
Tipo II. Glomerulonefritis mesangial (10%-20%)
La microscopa ptica muestra un rin normal o con una discreta proliferacin
mesangial. La inmunofluorescencia y microscopa electrnica revelan depsitos
de IgG y complemento en el mesangio. El sedimento de orina suele ser normal o
presentar proteinuria transitoria o microhematuria. Se ha subdividido en
clase IIA cuando la hipercelularidad es escasa y clase IIB cuando sta
es moderada
Tipo III. Glomerulonefritis proliferativa focal (15%-30%)
Adems de las alteraciones mesangiales descritas en el tipo II, presenta reas
segmentarias de proliferacin endo y/o extracapilar en menos del 50% de los
glomrulos renales. La inmunofluorescencia y microscopa electrnica demuestran
depsitos subendoteliales y mesangiales. La proteinuria y microhematuria son
frecuentes y ocasionalmente desarrollan un sndrome nefrtico. La insuficiencia
renal, en caso de estar presente, suele ser moderada
Tipo IV. Glomerulonefritis proliferativa difusa (30%)
Las anomalas son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan
a ms del 50% de los glomrulos. En ambas formas proliferativas es frecuente la
presencia de cuerpos hematoxilnicos, imgenes en asa de alambre y
trombos hialinos. La presencia de esclerosis supone un pronstico grave. El cuadro
clnico se caracteriza por proteinuria de intensidad variable y es frecuente la
presencia de sndrome nefrtico, hematuria, hipertensin arterial e
insuficiencia renal grave. Suele acompaarse de unos valores elevados de
anticuerpos anti-ADN y de una disminucin marcada de las cifras
de complemento
Tipo V. Glomerulonefritis membranosa (10%-25%)
Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogneo, difuso y generalizado
de la membrana basal glomerular, con escasa proliferacin celular. La
inmunofluorescencia y la microscopa electrnica demuestran fundamentalmente la
existencia de depsitos subepiteliales. Los enfermos presentan proteinuria
importante, en la mayora de los casos de rango nefrtico. Sin embargo,
el pronstico suele ser satisfactorio
TABLA 2
Clasificacin de la ISN/RPS de la nefropata lpica
Tipo I. Mesangial mnima
No presenta alteraciones en la microscopa ptica, pero se detectan depsitos
mesangiales en la inmunofluorescencia
Tipo II. Mesangial proliferativa
La microscopa ptica muestra hipercelularidad y depsitos mesangiales. La
inmunofluorescencia evidencia escasos depsitos subendoteliales
o subepiteliales
Tipo III. Focal
Glomerulonefritis focal activa o inactiva, segmentaria o global que afecta
a menos del 50% de los glomrulos de la biopsia, tpicamente con depsitos
subendoteliales focales. Dependiendo de la presencia de lesiones activas (A)
o crnicas (C) se subdivide en tipo III (A), III (A/C) o III (C)
Tipo IV. Difusa
Las anomalas son semejantes a las del tipo III, pero en este caso afectan
a ms del 50% de los glomrulos, con depsitos difusos subendoteliales. Se
subdivide en difusa segmentaria (IV-S) cuando 50% de los glomrulos presentan
lesiones segmentarias (lesin que afecta menos de la mitad del capilar glomerular)
y difusa global (IV-G) cuando 50% de los glomrulos presentan lesiones globales.
Es frecuente la presencia de cuerpos hematoxilnicos, imgenes en
asa de alambre y trombos hialinos. A su vez existen 6 subclases dependiendo
de la presencia de lesiones activas o crnicas: IV-S (A), IV-G (A), IV-S (A/C), IV-G
(A/C), IV-S (C) y IV-G (C)
Tipo V. Membranosa
Las alteraciones consisten en un engrosamiento homogneo, difuso y generalizado
de la membrana basal glomerular, con escasa proliferacin celular. La
inmunofluorescencia y la microscopa electrnica demuestran fundamentalmente
la existencia de depsitos subepiteliales de distribucin segmentaria o global,
con o sin alteraciones mesangiales. Puede tener lugar en combinacin
con lesiones de tipo III o IV y mostrar esclerosis avanzada
Tipo VI. Esclerosis avanzada
Definida como la existencia de 90% de glomrulos globalmente esclerosados sin
actividad residual

Tipo VI. Glomerulosclerosis

Entre los pacientes con LES es poco frecuente el hallazgo de una nefropata en
estadio final o esclerosis glomerular. No obstante, existen casos de pacientes con Manifestaciones cardiovasculares
nefropata tratados durante perodos prolongados, que presentan lesiones
glomerulares crnicas en la autopsia. Esto puede ser difcil de diferenciar
morfolgicamente de otras formas de glomerulonefritis crnica o de
glomerulosclerosis senil. Sin embargo, en los glomrulos menos afectos, puede La lesin ms frecuente es la peri-
observarse cambios residuales proliferativos, asas de alambre y alteraciones TABLA 3
en la inmunofluorescencia o en el estudio ultraestructural sugestivos de carditis (40%), que suele ser de ndices histolgicos de
nefritis lpica intensidad leve o moderada y pue- actividad y cronicidad en la
nefritis lpica
LES: lupus eritematoso sistmico. de ser la primera manifestacin de
la enfermedad. Por lo tanto, siem- ndice de actividad
pre se debe descartar el LES ante (lmites 0-24)

una pericarditis aguda idioptica. Lesiones glomerulares

Proliferacin celular
El miocardio tambin se puede
Manifestaciones neuropsiquitricas afectar en forma de miocarditis, Necrosis fibrinoide/cariorrexis
Trombos hialinos
caracterizada por taquicardia,
Semilunas celulares
La incidencia real de estas manifestaciones en el LES vara cambios no especficos de la onda
Infiltracin por leucocitos
significativamente segn las series (46%-91%)16. En 1999, T o ST en el electrocardiograma
Lesiones tubulointersticiales
el American College of Rheumatologist (ACR) a travs de un (ECG), ritmo de galope, insufi-
Infiltracin por clulas
comit de expertos propuso una serie de definiciones de las ciencia cardaca congestiva, car- mononucleares
diferentes manifestaciones neuropsiquitricas del LES diomegalia sin derrame pericrdi- ndice de cronicidad
(http://www.rheumatology.org/ar/ar.html). Entre las ma- co o elevacin de las enzimas (lmites 0-12)
nifestaciones neurolgicas centrales destacan la enferme- cardacas. La endocarditis aspti- Lesiones glomerulares
dad cerebrovascular (isqumica o hemorrgica), el sndro- ca (Libman-Sacks) y las alteracio- Glomrulos esclerosados
me desmielinizante, la cefalea (migraa), crisis comicial y nes funcionales valvulares son re- Semilunas fibrosas

epilepsia, mielopata, trastornos del movimiento (corea), lativamente frecuentes en los Lesiones tubulointersticiales

meningitis asptica y estado confusional agudo (el comit estudios ecocardiogrficos, pero Atrofia tubular
Fibrosis intersticial
desaconseja el uso del trmino sndrome orgnico cere- suelen ser asintomticas17. La aso-
Las lesiones individuales reciben
bral). La afectacin del sistema nervioso perifrico en ciacin de los anticuerpos antifos- una puntuacin de 0 a 3
forma de polineuropata, sndrome de Guillain-Barr o dis- folipdicos con lesiones valvulares (ausencia, leve, moderada y
grave).
funcin autonmica de origen perifrico, es poco frecuen- cardacas se ha comprobado en La necrosis/cariorrexis y las
semilunas celulares se valorarn
te. bastantes series de LES. Es cono- como 2.

17 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952 1945

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
cida la relacin entre los bloqueos auriculoventriculares en el
recin nacido, con la presencia de anticuerpos anti-Ro.
Finalmente, la afectacin coronaria en el LES ms co-
mn es la isquemia miocrdica. Los mecanismos de esta le-
sin coronaria incluyen la arteriosclerosis, la arteritis, la
trombosis y el embolismo y el espasmo y reserva de flujo co-
ronario anormal.
Manifestaciones del aparato respiratorio
La pleuritis, con o sin derrame asociado, es la manifestacin
del aparato respiratorio ms frecuente en el LES. La afec-
cin parenquimatosa es menos frecuente y se ha descrito en
forma de neumonitis lpica aguda, hemorragia alveolar, en-
fermedad intersticial difusa crnica y obstruccin de la va
area (bronquiolitis). Respecto a la primera, el mecanismo de
produccin es una capilaritis por depsito de inmunocom-
plejos y las manifestaciones clnicas incluyen fiebre, disnea,
dolor torcico e hipoxemia18. La hemorragia alveolar repre-
senta, probablemente, una forma grave de la neumonitis l-
pica aguda. La afectacin de la vasculatura pulmonar puede
producir cuadros de hipertensin pulmonar, con un curso
anlogo al de la hipertensin pulmonar primaria. La disfun-
cin muscular respiratoria con prdida progresiva de volu-
men pulmonar (sndrome del pulmn pequeo o encogido)
es un hallazgo bien conocido en el LES19, que se caracteriza
por un patrn restrictivo con volmenes pulmonares peque-
os, hemidiafragamas elevados y atelectasias basales en la ra-
diografa de trax. Estos pacientes pueden beneficiarse del
uso de frmacos betaadrenrgicos por va inhalatoria.
Manifestaciones gastrointestinales y hepticas
Las manifestaciones gastrointestinales del LES son las me-
nos conocidas debido a su baja frecuencia. La presencia de
lceras orales es una manifestacin comn en el lupus y
constituye uno de los criterios diagnsticos de esta enferme-
dad. Los sntomas gastrointestinales pueden incluir nuseas,
vmitos, disfagia, reflujo gastroesofgico y dolor abdominal
por peritonitis asptica. Las complicaciones digestivas ms
importantes y potencialmente ms graves ocurren a nivel del
intestino delgado y grueso, siendo la vasculitis intestinal la
etiologa ms frecuente, seguida de la trombosis. Se pueden
presentar como una hemorragia gastrointestinal o como un
abdomen agudo secundario a isquemia o infarto con perfo-
racin.
Manifestaciones hematolgicas
En la patogenia de la anemia pueden intervenir mltiples
mecanismos: la inflamacin, la insuficiencia renal, las prdi-
das sanguneas y la hemlisis. Manifestaciones como la ane-
mia hemoltica y la trombocitopenia autoinmune son fre-
cuentes y, en ocasiones, pueden preceder en varios aos al
resto de manifestaciones del LES. Otras alteraciones hema-
1946 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952
tolgicas habituales son la linfopenia, la anemia normocr-
mica (o de enfermedad crnica) y las alteraciones de la coa-
gulacin, como la presencia del denominado anticoagulante
lpico. La aparicin de leucocitosis debe alertar sobre la pre-
sencia de una infeccin intercurrente. El sndrome de Evans
consiste en la asociacin de una trombocitopenia y de una
anemia hemoltica y/o granulocitopenia autoinmunes, que
ocurren de manera simultnea o sucesiva en un mismo pa-
ciente.
Manifestaciones oculares
Las manifestaciones vasculares retinianas son la forma ms
frecuente de afectacin oftalmolgica en estos pacientes. La
enfermedad oclusiva retiniana es una complicacin grave que
puede conducir a la ceguera transitoria o permanente. En el
polo anterior ocular se ha descrito tambin la aparicin de
conjuntivitis y epiescleritis en perodos de actividad clnica.
La sequedad ocular es frecuente y se debe, en muchas oca-
siones, a la coexistencia con el sndrome de Sjgren.
Laboratorio
Manifestaciones biolgicas inespecficas
La elevacin de la velocidad de sedimentacin globular (VSG)
es frecuente en las fases de actividad y en el curso de com-
plicaciones infecciosas20. En cambio, la protena C reactiva
(PCR) aumenta slo ligeramente en las reagudizaciones de
la enfermedad, mientras que, en los casos de infeccin so-
breaadida sufre un marcado aumento. Otros hallazgos fre-
cuentes son anemia, leucopenia, linfopenia, hipergammaglo-
bulinemia y elevacin de la beta-2-microglobulina. Las
citopenias, en cualquiera de sus modalidades, son muy habi-
tuales durante los brotes de agudizacin, pero pueden obser-
varse tambin con gran frecuencia en la mayora de los pa-
cientes sin que presenten otros datos de actividad clnica.
Anticuerpos
Anticuerpos antinucleares
Los anticuerpos antinucleares (ANA) son inmunoglobulinas
que se unen a eptopes de molculas de ADN y ARN, unidas
o no a protenas, o slo a protenas individuales, de localiza-
cin nuclear, nucleolar y/o citoplasmtica. Los determinan-
tes antignicos corresponden a componentes de la cromati-
na, a partculas de ribonucleoprotena (RNP) o a protenas
no asociadas al ADN o ARN.
Actualmente los ANA son tiles clnicamente como mar-
cadores de enfermedades autoinmunes. Su presencia o au-
sencia influye en la seguridad del diagnstico; sin embargo,
la relacin entre autoanticuerpos y las manifestaciones clni-
cas es, en muchos casos, confusa. En aproximadamente un
5% de los pacientes lpicos no se detectan en ningn mo-
mento de su evolucin21.
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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

TABLA 4
Criterios revisados de la American Rheumatism Association (ARA)
para la claificacin del LES (1997)

Fig. 4. Anticuerpos antinucleares.
Mediante la tcnica clsica de inmunofluorescencia indi-
recta, se detectan 4 patrones distintos:
1. Patrn homogneo o difuso: se observa en pacientes con
anticuerpos contra desoxirribonucleoprotenas e histonas.
No es especfico del LES y se ha descrito en otras enferme-
dades autoinmunes (fig. 4).
2. Patrn perifrico: es muy especfico del LES, detecta
anticuerpos dirigidos contra el ADN nativo.
3. Patrn moteado: traduce la existencia de anticuerpos
frente a diferentes protenas no histonas extrables del ncleo
(ENA).
4. Patrn nucleolar: indica la presencia de anticuerpos con-
tra el ARN nucleolar. Su incidencia en el LES es muy baja.
Anticuerpos anti-ADN
Constituyen un conjunto de anticuerpos dirigidos contra
eptopes situados sobre la molcula de ADN. Se detectan en
el 40%-70% de los pacientes con LES2, mientras que en
otras enfermedades autoinmunes su hallazgo es infrecuente.
La presencia de valores elevados de estos anticuerpos es re-
lativamente especfica de LES y suele correlacionarse con la
actividad clnica de la enfermedad.
Anticuerpos anti-ENA
Dirigidos contra antgenos nucleares y citoplasmticos solu-
bles, que corresponden a protenas no-histonas desnudas
y complejos RNP. Aparecen en el 10%-40% de los pacien-
tes con LES, pero se detectan tambin en otras enfermeda-
des autoinmunes. Los ms frecuentes son los anticuerpos
anti-Ro/SSA, anti-La/SSB, anti-Sm y anti-RNP. De ellos,
los ms especficos del LES son los anticuerpos anti-Sm,
aunque slo se detectan en, aproximadamente, el 20% de
los pacientes2.
1. Eritema facial
2. Lupus discoide
3. Fotosensibilidad
4. lceras orales
5. Artritis no erosiva
6. Serositis (pleuritis o pericarditis)
7. Enfermedad renal (proteinuria > 0,5 g/da o presencia de cilindros celulares o
hemticos)
8. Alteraciones neurolgicas (convulsiones o psicosis)
9. Alteraciones hematolgicas
Anemia hemoltica o
Leucopenia (menor de 4.000 en dos o ms ocasiones) o
Linfopenia (menor de 1.500 en dos o ms ocasiones) o
Trombocitopenia (menor de 100.000)
10. Alteraciones inmunolgicas
Anticuerpos anti-ADN a ttulo elevado
Anticuerpos anti-Sm
Anticuerpos antifosfolipdicos
(Anticuerpos anticardiolipina positivos o presencia de anticoagulante lpico
o serologa lutica falsamente positiva)
11. Anticuerpos antinucleares
Otros parmetros inmunolgicos
La valoracin del sistema del complemento constituye un
buen parmetro para el control del LES. La disminucin del
mismo y su depsito en determinados tejidos sugieren acti-
vidad de la enfermedad23; tambin es frecuente la deteccin
de inmunocomplejos circulantes y crioglobulinas.
Diagnstico
En 1982 un grupo de expertos del American College of Rheu-
matologists elabor unos criterios que se actualizaron en 1997
(tabla 4)24,25. Es importante remarcar que son unos criterios
tiles bsicamente para la clasificacin de los enfermos con
la finalidad de incluirlos en un registro o en un estudio cien-
tfico, pero no deben reemplazar el proceso diagnstico, ni
mucho menos, el inicio del tratamiento, aun cuando no se
cumplan los 4 criterios.
Diagnstico diferencial
El LES es una enfermedad con un diagnstico diferencial
muy amplio y en el que hay que destacar un buen nmero de
entidades (tabla 5). Adems, durante el proceso diagnstico
pueden aparecer algunos problemas relacionados con ciertas
manifestaciones clnicas o con la interpretacin de algunos
resultados inmunolgicos.

Otros autoanticuerpos
Se han detectado tambin, entre otros, anticuerpos antihisto- Subgrupos clnicos del LES
nas (positivos en ms del 90% de los casos de lupus inducido
por frmacos), anticromatina (relacionados con el desarrollo Sndrome lpico inducido por frmacos
de nefropata)22, linfocitotxicos, factor reumatoide (presente
en el 30% de los pacientes con LES) y los anticuerpos anti- Existen numerosas sustancias que pueden inducir un sndro-
fosfolipdico (30%-40% de los pacientes con LES). me clnico similar al LES (tabla 6). Suele remitir tras la su-

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)

TABLA 5 minacin completa de los anticuer-

Enfermedades a considerar en el diagnstico diferencial del lupus eritematoso sistmico
pos maternos. Habitualmente es
Autoinmunes/Reumticas/Inflamatorias Infecciosas Otras autolimitado, es ms frecuente en
EMTC Endocarditis bacteriana Fibromialgia/sndrome de fatiga crnica los recin nacidos de sexo femeni-
EITC Enfermedad de Whipple Leucemia no y no se ha observado una mayor
SAF Infecciones virales Sndromes mieloproliferativos incidencia de LES en estos pacien-
Artritis reumatoide Tuberculosis Neoplasia tes en la edad adulta. Actualmente,
Artritis crnica juvenil Lepra Sndromes paraneoplsicos se considera que esta afeccin es
Sndrome de Felty Sfilis secundaria Porfirias consecuencia del paso transplacen-
Sndrome de Sjgren Borreliosis Crioglobulinemia tario de anticuerpos maternos27.
Esclerodermia Brucelosis Amiloidosis Afortunadamente slo se desarrolla
Polimiositis/dermatomiositis Meningococemia crnica Linfadenopata angioinmunoblstica en el 2% de las madres portadoras
Polimialgia reumtica mbolos de colesterol de estos anticuerpos.
Vasculitis
PAN
Angetis de hipersensibilidad LES de inicio en la infancia
Sndrome de Behet
Asociadas a ANCA
Aproximadamente el 8% de los
Arteritis de clulas gigantes
pacientes desarrollan la enferme-
Sarcoidosis
dad antes de los 14 aos. En este
Prpura trombtica trombocitopnica
grupo, la relacin mujeres/varo-
Prpura trombocitopnica idioptica
nes no es tan pronunciada como
Hepatitis autoinmune
Cirrosis biliar primaria
en los adultos (7:1 en la infancia
frente a 10:1 en edad adulta) y es
EMTC: enfermedad mixta del tejido conectivo; EITC: enfermedad indiferenciada del tejido conectivo; SAF: sndrome
antifosfolipdico; PAN: poliarteritis nodosa; ANCA: anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo. ms frecuente como forma de pre-
sentacin la aparicin de afeccin
orgnica grave, sobre todo nefro-
TABLA 6
pata, enfermedad neurolgica, trombocitopenia y anemia
Frmacos inductores de lupus eritematoso sistmico
hemoltica28.
Relacin muy probable
Hidralazina, procainamida, isoniazida, clorpromacina, metildopa, minociclina

Relacin posible LES de inicio tardo

Bloqueadores beta: practolol, atenolol, acebutolol, propranolol, pindolol, metoprolol,
labetalol
Anticomiciales: difenilhidantona, etosuximida, fenitona, carbamacepina, cido
valproico
Antitiroideos: propiltiouracilo, metiluracilo, metimazol
Otros: penicilamina, quinidina, captopril, enalapril, sulfasalazina, interfern,
nitrofurantona, carbonato de litio, levodopa, sulfonamidas, cimetidina, estatinas,
Anti-TNF.
Dudosa relacin
cido aminosaliclico, fenilbutazona, sales de oro, anticonceptivos orales,
griseofulvina, penicilina, estreptomicina, tetraciclina, metisergida, alopurinol,
reserpina
El LES de inicio despus de los 50-60 aos de edad englo-
ba aproximadamente al 10%-15% del total de pacientes29.
No existe una preponderancia tan marcada del sexo feme-
nino (relacin mujeres-varones de 5:1) y presentan una me-
nor incidencia de manifestaciones tpicas, como eritema
en vespertilio, fotosensibilidad, artritis y nefropata, pero
mayor de sndrome seco y miositis, por lo que se asemeja
ms al cuadro clnico del sndrome de Sjgren primario o a
la polimialgia reumtica29.

presin del frmaco y su perfil de autoanticuerpos es dife- LES en el varn

rente (generalmente los pacientes no tienen anticuerpos
anti-ADN nativo ni anti-ENA, pero la mayora poseen anti-
cuerpos antihistonas). Las manifestaciones clnicas son muy
similares a las del LES idioptico26.
Lupus neonatal
Puede desarrollarse en hijos de madres seropositivas para an-
ticuerpos anti-Ro/SSA. La manifestacin ms grave es el
bloqueo cardaco congnito, usualmente de tercer grado, en
alrededor del 50% de los pacientes. El resto desarrolla lesio-
nes cutneas similares a las del LEC subagudo que suelen
desaparecer a los 6-8 meses de edad, coincidiendo con la eli-
Se ha asociado a una frecuencia menor de artritis como ma-
nifestacin inicial y, por el contrario, son ms frecuentes la
serositis y las lesiones de lupus discoide. La presencia de pro-
teinuria, leucopenia, linfopenia y trombocitopenia es aproxi-
madamente tres veces ms frecuente en varones30.
LES sin anticuerpos antinucleares
En aproximadamente un 5% de los pacientes lpicos no se
detectan estos anticuerpos en ningn momento de su evolu-
cin. Con ms frecuencia presentan lesiones cutneas discoi-
des o de LEC subagudo y fenmenos trombticos21.

1948 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952 20

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LUPUS ERITEMATOSO SISTMICO

LES con anticuerpos antifosfolipdico

Un 30%-40% de los pacientes con LES tienen anticuerpos

antifosfolipdico positivos2. Parece que alrededor del 50% de
estos pacientes desarrollarn trombosis en los 10-20 aos si-
guientes a la determinacin positiva de estos anticuerpos. El
sndrome antifosfolipdico (SAF) se caracteriza por presentar
trombosis venosas y arteriales mltiples, abortos y muertes
fetales de repeticin y trombocitopenia. La coexistencia de
anticuerpos antifosfolpidico y las manifestaciones clnicas
descritas ha recibido el nombre de sndrome antifosfolpi-
dico.

Sndrome similar al lupus (lupus-like

syndrome) o probable LES
Este trmino se usa para clasificar aquellos pacientes que
presentan algunas manifestaciones habituales del LES (artri-
tis no erosiva, linfopenia o ANA), pero que no renen al me-
nos 4 criterios de la American Rheumatim Association (ARA)
para la clasificacin de esta enfermedad.

Lupus eritematoso cutneo subagudo

Se presenta de forma eruptiva, con brotes desencadenados
frecuentemente por la exposicin al sol. Las lesiones se ini-
cian en forma de mculas o ppulas eritematosas, discreta-
mente escamosas, con tendencia al crecimiento perifrico
(fig. 5). Afectan a cara, cuello, escote, espalda, zona de ex- Fig. 5. Lupus eritematoso cutneo subagudo.
tensin de brazos y antebrazos, as como dorso de manos.
Despus de persistir semanas o pocos meses, habitualmente
de eliminar conceptos errneos y conseguir una buena cola-
durante primavera y verano, las lesiones evolucionan a la cu-
boracin por parte del enfermo en el tratamiento y control
racin con hipopigmentacin transitoria, pero no cicatrices
posterior.
atrficas ni alopecia permanente. Esta afeccin puede tam-
En cualquier brote clnico son medidas imprescindibles
bin incluir otras manifestaciones sistmicas como sndrome
el reposo, guardar suficientes horas de sueo y evitar las si-
de Sjgren, pericarditis, artritis y, en ocasiones, la aparicin
tuaciones que pudieran fatigar psquica o fsicamente. Sin
de bloqueo cardaco congnito en los recin nacidos de estas
embargo, una vez superado el brote, el paciente debe rea-
pacientes (lupus neonatal). El 50% de los pacientes con LEC
nudar progresivamente una vida normal o incluso puede
subagudo desarrolla un LES definido. Su marcador serolgi-
realizar de forma regular un ejercicio moderado. A nuestro
co son los anticuerpos anti-Ro (SSA), presentes en el 60%-
juicio, es aconsejable evitar la exposicin solar en aquellos
70% de los casos.
pacientes cuyos sntomas empeoran claramente en relacin
con la misma; en todo caso, es imperativo aplicar previa-
mente en las partes expuestas una crema de proteccin
Tratamiento solar y utilizar prendas de vestir adecuadas. Es muy impor-
tante no prescribir frmacos con capacidad para desencade-
Antes de formular un plan teraputico debe procederse a una
nar nuevos brotes (como los anticonceptivos) y prestar una
valoracin del tipo y la gravedad de los sistemas afectados, de
adecuada atencin a las situaciones que pueden reactivar la
la actividad de la enfermedad y de la monitorizacin de la
enfermedad (embarazo, infecciones, aborto o intervencio-
respuesta al tratamiento.
nes quirrgicas).

Medidas de soporte general Tratamiento farmacolgico

Antes de iniciar cualquier teraputica es fundamental expli- Antiinflamatorios no esteroideos
car de forma asequible la naturaleza y el pronstico actual Las manifestaciones articulares (artralgias y artritis) y de las
de la enfermedad al paciente y a su familia, con la finalidad serositis (pleuritis y/o pericarditis) responden con frecuen-

21 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952 1949

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ENFERMEDADES DEL SISTEMA INMUNE (III)
cia a los salicilatos y otros antiinflamatorios no esteroideos
(AINE).
Antipaldicos
Son tiles en el tratamiento de las manifestaciones cutneas
y articulares, aunque hay que tener en cuenta que los efectos
de estos frmacos no se observan hasta pasadas 3 4 sema-
nas. Los dos frmacos ms usados son el sulfato de cloroqui-
na, y la hidroxicloroquina. Los principales efectos secunda-
rios estn relacionados con el depsito del frmaco en el
organismo y se han descrito en relacin con el primero. As,
si se sobrepasan las dosis habituales, se puede observar la
aparicin de retinopata, miocardiopata (en forma de altera-
ciones del ritmo) o miopata. Es aconsejable efectuar contro-
les oftalmolgicos y electrocardiogrficos al inicio del trata-
miento y cada 6 9 meses e interrumpir la teraputica si es
necesario31. Durante el embarazo se desaconseja la utiliza-
cin del sulfato de cloroquina debido a la falta de estudios
controlados de teratogenicidad, no as en el caso de la hidro-
xicloroquina.
Glucocorticoides
Estn indicados en aquellos pacientes con enfermedad cut-
neo-articular activa que no han respondido a los AINE y an-
tipaldicos, en casos de intensa alteracin del estado general
que no ha mejorado con el reposo y el tratamiento anterior y
en las manifestaciones sistmicas graves (nefropata, anemia
hemoltica, trombocitopenia marcada, miocarditis y vasculi-
tis). Las dosis de inicio son de 0,25-0,50 mg/kg/da por va
oral. En los casos ms graves se inician a dosis ms altas
(1 mg/kg/da) en dosis nica diaria matutina. En casos de ne-
fropata proliferativa con proliferacin extracapilar, hemorra-
gia pulmonar o alteracin del sistema nervioso central se pue-
den administrar en forma de bolos intravenosos (1 g/da
durante 3 a 5 das) seguidos de la va oral a dosis de 1 mg/kg/
da. En los casos que requieren dosis elevadas durante un pe-
rodo prolongado se aconseja su asociacin con inmunosu-
presores. Sus mltiples efectos secundarios (osteoporosis,
hipertensin arterial, hiperglucemia, dislipemia, etc.) obligan
a buscar la mnima dosis eficaz y la citada asociacin con in-
munosupresores que faciliten su progresiva disminucin32.
Inmunosupresores
Estn indicados en la nefropata proliferativa difusa o la fo-
cal con proliferacin extracapilar, en casos de afectacin del
sistema nervioso central, hemorragia pulmonar, citopenias
graves y en aquellos pacientes que requieran dosis altas de
corticoides para controlar la actividad de la enfermedad o
que precisen reducir sus dosis por presentar efectos secunda-
rios establecidos. Los ms importantes son:
Ciclofosfamida. Actualmente se considera de eleccin en el
tratamiento de induccin en la nefropata lpica difusa. En
este caso se administra en forma de bolo intravenoso aunque
la dosis y la duracin de este tratamiento es motivo de con-
troversia. Los resultados preliminares de los estudios (Euro-
pean Lupus Nephritis Trial) indican que la pauta corta (del St
Thomas Hospital de Londres en la que se administra 6 bolos
quincenales de 500 mg/m2, para pasar posteriormente a aza-
1950 Medicine 2005; 9(30): 1942-1952
tioprina y corticoides) es tan eficaz como la clsica (de Na-
tional Institute of Health en la que la ciclofosfamida se admi-
nistra en dosis de 0,750 g/m2 mensual durante 6 meses y se-
mestral hasta completar 2 aos) en conseguir la remisin a
corto plazo33. En la prctica clnica es probable que lo mejor
sea una combinacin de las dos pautas, y en aquellos casos de
afectacin renal grave que no responden a pautas con dosis
bajas sean necesarios regmenes ms agresivos34. Respecto a
los efectos secundarios, hay que destacar entre stos las in-
fecciones, la supresin del sistema hematopoytico, la insufi-
ciencia ovrica y un mayor riesgo de desarrollo de neoplasias
a largo plazo.
Azatioprina. Se administra por va oral a dosis de 2-3
mg/kg/da. Las indicaciones seran las mismas que para la ci-
clofosfamida, cuando el uso de sta est contraindicado35. Su
efecto inmunosupresor es menor y se manifiesta ms tarda-
mente, pero por el contrario posee mejor tolerancia, menor
toxicidad y adems puede utilizarse durante el embarazo. La
toxicidad hematolgica es el efecto secundario ms impor-
tante.
Metotrexate. Sus indicaciones seran los casos de afectacin
articular grave con escasa respuesta a otras teraputicas y el
tratamiento de lesiones cutneas, serositis o fiebre36. La do-
sis inicial sera de 2,5 mg/12 horas 3 veces a la semana au-
mentando a intervalos mensuales hasta 15-20 mg semanales.
Sus principales efectos secundarios son la toxicidad medular
y heptica. Su probada teratogenicidad restringe su uso a pa-
cientes que no planeen quedarse embarazadas.
Micofenolato de mofetilo. Frmaco usado en el trasplante
renal, tambin se ha utilizado en casos de glomerulonefritis
proliferativa difusa con buenos resultados aunque el nmero
de pacientes tratados es an muy pequeo37. La dosis utiliza-
da en estos pacientes es de 0,5-1 g, dos veces al da.
Otros tratamientos
La ciclosporina A puede ser til en casos de afectacin cu-
tnea del LES. Su mxima utilidad reside en el hecho de que
permite reducir la dosis de corticoides. Recientemente se ha
utilizado en el tratamiento de la nefropata lpica membra-
nosa sin insuficiencia renal, pero el nmero de pacientes ana-
lizados es pequeo y parece que su efectividad desaparece al
suspender el frmaco. La talidomida se ha utilizado para el
tratamiento del lupus discoide cuando las terapias clsicas
con antipaldicos y corticoides no han sido eficaces. Sin em-
bargo, al suspender su administracin los pacientes recaen
hasta en el 75% de los casos. La neuropata aparece como
efecto secundario entre el 20% y 50% de los pacientes. Su
conocida teratogenicidad restringe absolutamente su uso a
aquellas pacientes que no se planteen quedar embarazadas.
El danazol, las inmunoglobulinas intravenosas y la plasmafresis
pueden estar indicadas en casos de trombocitopenia marcada
que no ha respondido a otros tratamientos. En este caso cabe
contemplar la posibilidad de realizar una esplenectoma. Las
dos primeras tambin se han utilizado en el tratamiento de la
afectacin renal del LES. La hemodilisis es necesaria en caso
de insuficiencia renal crnica en fase terminal. En estos pa-
22
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