ABSTRACT
One third of the world population have
been in contact with the hepatitis B virus
(HBV), and a significant number of them
persists as a chronic carrier, so they can
develop cirrhosis, hepatic insufficiency and
hepatocellular carcinoma (HCC). Recent
developments on the field of molecular
biology, like HBV DNA quantification,
mutants and genotype identification, brings
new comprehension of the several forms
of clinical presentation of this severe world
health problem Such developments and new
therapeutic agents, as pegilated interferon
and nucleos(t)deos analogues changes subs-
tantially the chronic B hepatitis management.
HBV structure, clinical and epidemiological
aspects and the implication of these new
acquisitions in the natural history and the
management of this pathology are revisited
in this chapter.
Endereo para correspondncia:
Rua Fonte da Saudade, 235/302
Lagoa Tel: (21) 2535-6809.
E-mailralvariz@uerj.br
34 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
HEPATITE C CRNICA: HISTRIA NATURAL
Fernando Guerra Alvariz
Livre Docente em Gastroenterologia (PUC, RJ)
Professor Adjunto de Clnica Mdica da Faculdade de Cincias Mdicas da UERJ (aposentado)
Ex-Chefe do Servio de Clnica Mdica do Hospital Geral de Bonsucesso
Ex-Research-Fellow do Mount Sinai Hospital (NY)
Membro e ex-Presidente da Sociedade de Gastroenterologia do Rio de Janeiro e da Federao Brasileira de Gastro-
enterologia
Membro Fundador da Sociedade Brasileira de Hepatologia
Membro da Sociedade Latino-Americana de Hepatologia (ALEH), da International Association for the Study of
the Liver (IASL) e da European Association for the Study of the Liver (EASL)
RESUMO mais de um exame, por mtodo sensvel. A
fase aguda da HCC mais vezes assintomti-
Neste trabalho so revistos os principais ca e ignorada pelo paciente, sendo a afeco
aspectos conhecidos da histria natural da
comumente detectada por deteco fortuita
hepatite C crnica, luz da literatura atual e de elevao de transaminases e positividade
dos dados da experincia do autor, oriundos
do anti-HCV. Nessa eventualidade e na falta
do estudo de 1208 casos sucessivos, ao longo de claro antecedente epidemiolgico, surge
de mais de 30 anos, em sua maior parte no
a dvida de tratar-se de um caso agudo ou
Ambulatrio de Hepatologia do Hospital crnico, por vezes exigindo a espera de seis
Universitrio Pedro Ernesto. So abordados meses para esclarecimento. A cronificao da
aspectos fundamentais, como a prevalncia hepatite C ocorre em 75% a 85% dos casos,
da evoluo cronicidade, e, dentro desta, segundo a maioria dos autores (1,22,32,54),
da evoluo da fibrose at a cirrose, dados alguns estudos acusando taxas algo menores
que diferem em cada estudo, neste estando (55). Desse fato decorre a alta prevalncia de
situado em 28%. Os fatores que nisso podem infectados pelo vrus C na populao mundial,
influir dos quais a idade no contgio da avaliada em torno de 3% (3). No esto bem
maior importncia so amplamente discu- esclarecidos as razes para to elevada croni-
tidos, assim como as manifestaes clnicas, ficao, tendo sido sugerida a influncia de
incluindo as extra-hepticas, a contribuio fatores, como idade, sexo, raa e deficincia
da bipsia heptica, realizada em nmero imunolgica, representada, principalmente,
de 1068 em 862 dos 1208 doentes, alm de por mudanas na atividade das clulas CD4 e
outros exames complementares. Evoluo e CD8 (32). Lembradas, tambm, uma maior
prognstico foram, igualmente, discutidos. carga viral, mutaes na estrutura viral e
PALAVRAS-CHAVE- Hepatite C; He- formao de quasispcies (30)
patite Crnica Neste trabalho, alm de resumir os prin-
cipais conhecimentos atuais sobre a histria
INTRODUO natural da HCC, apresentaremos dados rela-
Convencionou-se considerar como crni- tivos a 1208 casos por ns estudados.
ca a hepatite aguda viral que no tenha curado
num prazo de seis meses. Considera-se curado CASOS E MTODOS EMPREGADOS
um caso de hepatite C crnica (HCC) quando Os 1208 pacientes foram consecutiva-
as transaminases permanecem normais em mente acompanhados, ao longo de mais de
vrios exames, e o HCV RNA negativo, em 30 anos, num estudo que poderia ser classi-
Ano 5, Janeiro / Junho de 2006 35
 ficado como retrospectivo-prospectivo (53).
Em sua maioria procederam do Ambulatrio
de Hepatologia do Hospital Universitrio
Pedro Ernesto (HUPE, UERJ), que esteve
sob nossa coordenao desde 1982, ano de
sua fundao, at final de 2004. Uma minoria
foi inicialmente atendida no Hospital Geral
de Bonsucesso, onde trabalhamos desde
1950 at 1990. Em ambos, contamos com a
colaborao de equipes de dedicados colegas.
Foram includos, ainda, 174 (14,4% do total)
pacientes da clnica privada.Todos foram por
pessoalmente por ns acompanhados.
O critrio de incluso foi a positividade
do anti-HCV (ELISA-2 ou 3). Casos arro-
lados antes de 1992 tiveram estabelecida
essa positividade em soros mantidos sob
congelao, ou durante a evoluo posterior.
Alguns haviam sido includos em estudos
anteriores, com o rtulo de hepatite no-B
ou no-A, no-B, (6,7,8). Foram excludos
os que apresentassem HBsAg ou anti-HIV
positivos, co-morbidades capazes de influir
decisivamente no quadro clnico ou na evo-
luo, alm de 118 pacientes com anti-HCV
e/ou anti-HCV e HCV RNA positivos,
porm com transaminases permanente-
mente normais, nos quais a bipsia heptica
excluira hepatite, ou no fora realizada.
Diabetes, alcoolismo ou doena hemoltica
no constituram motivo de excluso. No
foram computados dados obtidos durante
ou aps uso de interferon, monoterapia ou
associado ribavirina, em pacientes com
resposta favorvel.
O prazo mdio de acompanhamento foi
de 34,443,0 meses. A mdia de idade
primeira consulta foi de 45,712,3 anos;
828 (68,5%) eram do gnero masculino,
e a composio racial foi a seguinte: 691
(57,2%) brancos, 341 (28,2%) mestios,
174 (14,4%) negros e 2 (0,16%) amarelos.
O nmero de doadores de sangue elevou-se
a 615 (50,9%).
Muitos dados foram expostos separa-
damente em dois subgrupos: HCC sem
36 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
cirrose (HCC), em nmero de 865, e com lminas foram analisadas por patologistas durante investigao de doena no heptica,
cirrose (CIR), abrangendo 343 doentes. Para experientes na rea, e tambm pelo autor. As e 114 no controle de cura de casos agudos,
algumas concluses foram selecionados os realizadas nos ltimos 7 anos foram classifi- recentes ou no. Outros foram detectados
dados de 524 pacientes cuja poca do con- cadas pelo sistema Metavir (0 a 3 para leso fortuitamente em outros exames comple-
tgio podia ser suposta por um antecedente necro-inflamatria e 0 a 4 para a fibrose), e mentares ou em atos mdicos ou cirrgicos.
epidemiolgico limitado a curto perodo as demais reclassificadas segundo o mesmo Assim, em 39 casos a suspeita foi levantada
hemotransfuso, uso de drogas injetveis sistema, com base no reexame das lminas por plaquetopenia, esplenomegalia em 14,
ou de cocana aspirada ou pelo incio da disponveis, ou em detalhados laudos. hepatomegalia em 9, aspecto anormal do
infeco identificado e, geralmente, por ns Outros exames, como ultra-sonogra- fgado durante laparotomia em 8. Noutros
assistido e acompanhado. fia, simples ou com doppler, e endoscopia 63 doentes, a manifestao inicial j indicava
Exames de rotina Provas funcionais digestiva alta, foram realizadas em muitos a presena de cirrose, como ascite em 39,
hepticas, hemograma, contagem de pla- pacientes com suspeita ou diagnstico de varizes esofagianas endoscopia em 17 e, em
quetas, determinao de uria, creatinina, cirrose, nestes de forma periodicamente menor nmero, achados ultra-sonogrficos
glicose - foram realizados em cada caso, repetida. ou presena de ictercia ou de spiders.
pelos mtodos usuais. Foram feitas 16.533 Na tabela 1 esto relacionadas as princi-
determinaes de transaminases, com mdia MANIFESTAES CLNICAS pais manifestaes clnicas no conjunto dos
de 13,714,5 por paciente. Tendo em vista A suspeita do diagnstico de HCC surge, 1208 pacientes e, separadamente, nos grupos
a poca em que muitos foram estudados, e na maioria dos casos, fortuitamente, tendo HCC e CIR. No grupo HCC, destacam-se
ocasionais limitaes tcnicas, a pesquisa do em vista a acentuada tendncia evoluo somente a palpao de fgado moderada-
HCV RNA, sempre positiva, ficou limitada oligo ou assintomtica da doena. A posi- mente aumentado de volume (28,4%), alm
a 354 (29,3%) casos, e a genotipagem a 185 tividade do anti-HCV, em exame ocasional de astenia (14,4%), sendo assintomtica a
(15,3%). O gentipo 1 foi encontrado em de indivduos assintomticos, levantou a evoluo na maioria dos doentes. No grupo
165 (57 do subtipo 1 a, 88 do 1b e 20 no suspeita em 754 (62,4%) dos 1208 casos, CIR essas duas manifestaes foram mais
subtipados), o 2 em 2 casos, o 3 em 17, e o 606 dos quais eram doadores ou candidatos freqentes, sendo a astenia incapacitante em
4 somente em 1. Foi realizado blotting em doao de sangue. Em outros 303, a HCC foi 12 pacientes.
320 (InnoLia em 293, Riba em 27). denunciada por elevao de transaminases, Sendo a astenia um sintoma altamente
Todo paciente sem contra-indicaes foi em 189 dos quais em exames fortuitos ou subjetivo, muitas vezes difcil assegurar sua
convidado a submeter-se bipsia heptica,
feita nos 862 (71,3%) que a aceitaram. Uma Tabela 1 - Manifestaes clnicas em 1208 casos de hepatite C crnica.
bipsia adicional foi feita em 118 doentes, H.Crnica Cirrose H.Crnica Cirrose
Manifestao N: 865 N: 343 Manifestao N: 865 N: 343
duas em 40 e 5 em outros 2, elevando para N (%) N (%)
1.070 o total de bipsias. Em todas foi usada Fgado palpvel* 246 (28,4) 191(55,7) Pneumopatia ag. 5 (0,6) 15 (4,4)
agulha do tipo Menghini, com aspirao, Astenia total 133 (15,4) 124(36,1)
Erisipela 3 (0,3) 22 (6,4)
incapacitante 0 12
realizada sob viso laparoscpica em 890. Outras infeces
Eritema palmar 80 (9,2) 136(39,6) 2 (0,2) 19 (5,5)
Para tanto foi utilizado laparoscpio Storz Ascite total 2 (0,2) 114(33,3)
Spiders 42 (4,8) 126(36,7)
fino (tica de 7mm), introduzido, com pr- resistente 0 5
via induo de pneumoperitnio, atravs de Edemas 30 (3,5) 148(43,1) Hemorr.digest.alta 0 43 (12,5)
Bao palpvel 21 (2,4) 128(37,3)
pequena inciso praticada sob anestesia tpi- J esplenectomizados 13 4
Encefalopatia heptica 0 39 (11,4)
ca, observando-se a face anterior do fgado, Gengivorragias, epista- Peritonite bacte-riana
18 (2,1) 102(29,7) 0 13 (3,8)
decisiva no diagnstico seguro da cirrose em xes, prpura espontnea
Queda do estado geral
muitos pacientes, assim como partes visveis total 14 (1,6) 63 (18,4) Sndrome hepato-renal 0 10 (2,9)
do bao, peritnio, ligamentos, permitindo acentuada 1 15
Ginecomastia Circulao
tambm um controle seguro da hemostasia.. (no iatrognica)
8 (0,9) 11 (3,2)
colateral
0 11 (3,2)
O estudo histolgico baseou-se nas colora- Ictercia 7 (0,8) 48 (14,0) Derrame pleural 0 6 (1,7)
es habituais, com nfase nas tcnicas de * Fgado palpvel a >1cm sob a reborda costal, na linha hemiclavicular direita
hematoxilina-eosina e tricrmica. Todas as
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 filiao hepatopatia. Hoofnagle, em 108
casos de HCC compensada, comparados a
100 controles normais, assinalou presena de
astenia em 62% daqueles e em 70% destes
(31). No h dvida, no entanto, de que a as-
tenia possa ser um sintoma real e incmodo
da HCC, muitas vezes sem correlao com
o grau da leso. Poynard refere-se fadiga
como a mais freqente das manifestaes
extra-hepticas da HCC (50). Alguns estudos
mencionam reduo, em alguns casos, da
qualidade de vida relacionada sade ou da
funo cognitiva (17).
No grupo CIR ocorreram manifestaes
ausentes ou escassas no HCC. Observamos,
em ordem decrescente (tabela 1), as seguin-
tes: edemas perifricos, eritema palmar,
bao palpvel, spiders, ascite resistente
em alguns casos mais avanados ictercia,
hemorragia digestiva alta, secundria rotu-
ra de varizes esofagianas e, eventualmente,
gastropatia congestiva, infeces, como
pneumopatias, erisipela, peritonite bacte-
riana espontnea, encefalopatia heptica,
sndrome hepato-renal. Em sua maioria,
essas manifestaes traduzem grau avanado
de insuficincia heptica e/ou hipertenso
porta, sendo algumas mais prprias da fase
terminal.
Enfatizamos que na fase, freqentemente
longa, de cirrose compensada, essas manifes-
taes podem faltar, como ocorreu durante a
evoluo de cerca de 60% de nossos pacien-
tes com cirrose (tabela 1). Mais adiante sero
abordados aspectos evolutivos e prognsticos
da doena.
MANIFESTAES EXTRA-
HEPTICAS
Inmeras manifestaes extra-hepticas
ou sistmicas tm sido atribudas HCC.
Com poucas excees, tm baixa prevalncia
e discutido vnculo patognico com o HCV
(2,57). Algumas, no entanto, como a crio-
globulinemia mista e o diabetes, acumulam
fortes evidncias desse vnculo.
38 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
Alteraes no sistema imunolgico, de
carter auto-imune ou linfo-proliferatvo,
esto na base da maioria das manifestaes
extra-hepticas. No esto bem esclarecidos
os mecanismos que as deflagram. Admite-se,
por um lado, a importncia da resistncia do
vrus imuno-eliminao, com conseqente
acmulo de anticorpos e de imuno-comple-
xos circulantes, como fatores reumatoides
monoclonais. Uma das conseqncias, a
formao de crioglobulinas mistas dos tipos
II e III que, ao depositarem-se na parede
de pequenos vasos - arteriais, capilares ou
venosos - acarretam leses em mltiplos
rgos, podendo ainda ter um grave carter
disseminado. Por outro lado, h estmulo
s clulas B do sistema linftico, podendo
at levar ao surgimento de linfomas do tipo
no-Hodgkin (19,46).
longa a srie de manifestaes extra-he- (27). Estudo de 231 casos, 92% portadores
pticas cujo papel do HCV, seja como agente
indutor ou desencadeador, foi admitido ou
lembrado (2,29,46,57). Segue-se relao
das mesmas, vendo-se, entre colchetes, o
nmero de vezes em que foram observadas
em nossos casos. Esse nmero certamente
aumentaria, caso tivssemos submetido to-
dos os pacientes a testes especficos. Anemia
hemoltica auto-imune [3], artrite [6], car-
diomiopatia hipertrfica, crioglobulinemia
mista, com vasculites dela decorrentes [10],
deficincia de IgA, depresso [5], dermato-
miosite, diabetes mellitus [162], distrbios
neuro-cognitivos, eritema multiforme,
eritema nodoso [2], fibromialgia [2], fibro-
se pulmonar idioptica, glomerulonefrite
membrano-proliferativa [1], hipoplasia me-
dular [4], lquen plano [1], lupus eritema-
toso sistmico [7], macroglobulinemia de
Waldenstrom [1] mieloma mltiplo, neo-
plasias malignas (linfoma no Hodgkin em
3, carcinoma de tireide em 2), panarterite
nodosa, pancreatite, polimiosite [2], porfi-
ria cutnea tarda [2], psoriase [5], prpura
trombocitopnica auto-imune, sialadenite
linfoctica com sndrome Sicca [3], sndrome
anti-fosfolipdio, sndrome de Behcet, sn-
drome CRST, sndrome de fadiga crnica,
sndrome de Guillain-Barr, tireoidopatias
benignas [tireoidite auto-imune com hipoti-
reoidismo em 16, hipertireoidismo em 11],
uveite [1], vitiligo [2].
Crioglobulinemia mista - talvez a mais
legtima das manifestaes extra-hepticas
da HCC (2,57), mais vezes representada
pela trade sintomtica de prpura palpvel,
astenia e artralgias. Presena de crioglobu-
linas do tipo II ou III no soro foi assinalada,
segundo meta-anlise, em 44% dos casos
de HCC, sendo bem mais freqente nos
casos com cirrose ou mais longa evoluo
(36). Estudos sobre crioglobulinemia mista
evidenciam ser ela associada, em mais de
90% dos casos, ao HCV (25-26,27,36,41),
embora na maioria sem traduo clnica
do HCV, mostrou quadro benigno em mais
da metade, e moderado a grave em cerca
de um tero, seja por leso renal, vasculite
difusa ou leses malignas, especialmente
linfomas (27). Outro estudo, do mesmo
grupo (25), detalha as manifestaes em 200
casos: prpura (95%), astenia (94%), artral-
gias (85%), neuropatias perifricas (45%),
sndrome sicca (35%), artrite (9%), linfoma
de clulas B (8,5%), presena de anticorpo
anti-msculo liso (22%).
Diabetes e insulino-resistncia Desde
a dcada de 1960 estudos europeus aponta-
vam para a prevalncia de diabetes mellitus
(DM) em hepatopatias, especialmente
cirrose e hepatites virais (18). Seguiu-se
a demonstrao de hiperinsulinemia em
cirrticos, discutindo-se se devida a maior
produo ou menor metabolizao heptica
(34). Embora ambos possam ocorrer, ficou
ressaltada a importncia da hiperproduo,
associada insulino-resistncia (IR) (51).
Coube a Allison e colaboradores, em 1994,
estudando casos de cirrose de variada etio-
logia, demonstrar acentuada prevalncia de
DM nos secundrios ao HCV em relao
a outras causas, inclusive o HBV (4). Isso
foi confirmado, mesmo em casos pouco
avanadas de HCC (16,37,43,47). Idade
mais avanada, histria familiar de diabetes,
obesidade e fibrose heptica mais acentuada
revelaram-se fatores independentes de risco
para DM na HCC. Presena de esteatose em
53,6% dos casos com DM, com grau correla-
cionado ao da fibrose, sugeriu sua co-respon-
sabilidade (47). Avaliao da IR (HOMA IR)
em 81 casos com HCC sem DM, evidenciou
sua instalao precoce (47).
A patogenia dessa associao no ficou
bem esclarecida. A IR teria papel fundamen-
tal, e igualmente na progresso da fibrose
(45). Alguns autores sugerem que a ativao
do fator de necrose tumoral- (TNF-),
ativado na HCC, seja um passo inicial na
determinao desses distrbios (38).
Assinalamos DM em 13,4% dos 1208
casos, sendo 9% nos no cirrticos, e 24,5%
nos cirrticos.
Manifestaes tireoidianas Tireoidite
auto-imune, hipotireoidismo, muitas vezes
dela decorrente, alm de casos de hiperti-
reoidismo e at de cancer da glndula vem
sendo assinalados na HCC. Estudo recente
avaliou 630 casos consecutivos de HCC, sem
cirrose ou hepatocarcinoma, e sem uso de
interferon, comparando-os com 80 doentes
com hepatite crnica B, e outros controles.
Detectou naqueles, nveis superiores aos
controles de TSH (p=0,001), e inferiores de
T3L e T4L (p<0,0001), assim como maior
prevalncia de hipotireoidismo (13%), e po-
sitividade dos anticorpos anti-tireoglobulina
(17%) e anti-tireoperoxidase (21%) (12).
O interferon alfa, obrigatrio no tra-
tamento da HCC, pode desencadear casos
de tireoidite (20,40). Em estudo de 120
pacientes virgens de tratamento e normo-
tireoideos, 40 (33%) apresentaram, pelo uso
de interferon alfa, as seguintes alteraes:
tireoidite auto-imune em 14 (11,7%), hi-
pertireoidismo em 33 (27,5%), e hipotireoi-
dismo em 7 (5,8%). Nos demais, somente
Ano 5, Janeiro / Junho de 2006
 alteraes temporrias na taxa de TSH. Em
4 casos o tratamento foi suspenso pela tire-
otoxicose, sendo necessria suplementao
hormonal em 6 (40).
Em nossos casos, como j mencionado,
observamos 16 casos de hipotireoidismo
e 11 de hipertireoidismo, em sua maioria
secundrios a tireoidite auto-imune, e 2
de carcinoma da glndula. Quatro outros
tiveram o tratamento com interferon inter-
rompido por disfuno tireoidiana.
Artrite Com o surgimento de mar-
cadores sorolgicos da hepatite C, foram
apontados, mais consistentemente, casos de
artrite em portadores de HCC. Inicialmente
considerados como de artrite reumatoide
(52), foram depois identificados como uma
forma especial, muito semelhante, mas no
idntica a ela (13). Faltava o carter simtrico,
a localizao preferencial por articulaes m-
dias ou grandes, eroses articulares e ndulos
reumatoides, alm da presena freqente de
crioglobulinemia (15). Mais recentemente,
vem sendo admitidas duas formas de artrite
associadas ao HCV (23). Uma enquadra-se
nessas caractersticas, com presena freqen-
te de crioglobulinemia e fator reumatoide.
Noutra, a crioglobulinemia est geralmente
ausente, o fator reumatoide menos fre-
qente, podendo haver comprometimento
poliarticular e simtrico e eroses articulares,
como na artrite reumatoide. O diagnstico di-
ferencial com esta pode ser difcil, podendo a
maior freqncia do anticorpo anti-queratina
orientar em favor da forma associada HCC
(23). Em 4 de nossos casos, ocorreu quadro
similar ao da artrite reumatoide.
EXAMES COMPLEMENTARES
O diagnstico sorolgico baseia-se na
positividade do anti-HCV, que atingiu alto
grau de sensibilidade e especificidade, de
forma a dispensar o uso do blotting. A
pesquisa do RNA viral (HCV RNA) tem
grande importncia por afirmar a presena
de infeco atual. Pode ser pesquisada por
40 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
mtodo ramificante (branching), PCR, atu- Tabela 2 Dados laboratoriais relativos aos 1208 casos de hepatite C crnica.
almente com alta sensibilidade, e pelo TMA
EXAME H. Crnica Cirrose
(transcription-mediated amplification), o N=865 N=343
> mdia dos maiores % casos
mais sensvel, capaz de detectar at o mnimo valores % casos com:
com:
de 6 UI. A genotipagem importante para < mdia dos menores N Mdia N Mdia
orientar o tratamento, podendo, ainda, ser valores
avaliada a carga viral. Bilirrubina> mg/mL 821 1,0 0,8 >3: 1,5 334 2,3 3,2 >3: 17,5
As transaminases, especialmente a ALT, ALT> xLSN 865 3,4 3,2 >5: 7,7 341 4,5 3,6 >5: 31,0
so essenciais, desde o screening at o acom- AST> xLSN 857 2,5 2,3 >5: 7,8 341 4,4 3,4 >5: 31,3
Gama-GT> xSN 803 3,0 5,0 >5: 14,2 333 3,9 4,7 >5: 21,9
panhamento da evoluo e da resposta ao tra- Fosfatase alcalina>
tamento. Seu nvel guarda certa correlao 712 0,8 0,7 >2: 2,9 290 1,2 0,8 >2: 9,6
xLSN
com o risco de cirrose (tabelas 2 e 4), com Albumina< mg/dL 831 4,4 0,4 <3: 0,1 339 3,8 0,7 <3: 13,0
TA< % normal 835 89 9,8 <50: 0 336 69 16,7 <50: 13,1
muitas excees. As transaminases podem Plaquetas< mil/mL 824 218 67 <100: 2,3 332 123 67 <100: 43,0
conservar-se normais em toda a evoluo Leuccitos< mil/mL 832 6.0 1,9 <3: 2,4 335 4,6 1,9 <3: 16,7
de diversos casos, na maioria leves, mas so- xLSN = Vezes sobre o limite superior do normal
mente aqueles com bipsia afirmativa para Nmero mdio de determinaes de transaminases por caso: 13,7 14,5
a hepatite foram includos neste estudo. A
relao ALT/AST, geralmente superior a 1,
penias, podendo, ainda, ocorrer prpura intra-hepticos, esto entre os dados extre-
pode atenuar-se ou inverter-se na evoluo
auto-imune, favorecida pela infeco pelo mamente teis que fornece.
cirrose.
vrus C (5). A endoscopia digestiva alta , natural-
Na tabela 2 encontram-se os resultados
Alguns exames so da maior importncia mente, imprescindvel frente suspeita ou
mdios de vrios exames de rotina efetuados
para caracterizar distrbios metablicos evidncia de cirrose, ao mostrar gastropatia
em nossos pacientes, dispostos em colunas
associados, como a glicemia e a insuline- congestiva e/ou varizes esfago-gstricas,
separadas: HCR e CIR. No grupo CIR, s
mia, seja em jejum, seja em determinaes muitas vezes permitindo medidas profilticas
computamos exames realizados aps consta-
repetidas aps aporte glicdico. A avaliao das hemorragias da decorrentes.
tao da cirrose. Para obteno das mdias,
peridica da alfa-fetoproteina essencial em A bipsia heptica , a nosso ver e no de
foram considerados os resultados mais ex-
todo caso com cirrose, visando deteco muitos, indispensvel para avaliar adequa-
pressivos de cada caso. Na segunda coluna
de cada grupo, est expressa a porcentagem precoce do hepatocarcinoma. damente o comprometimento heptico e a
com comprometimento mais acentuado. A ultra-sonografia simples, embora pou- evoluo na HCC. J mencionado o mtodo
Alm das transaminases, a gama-GT co ou nada se altere nos casos sem cirrose, utilizado e o nmero de bipsias em nossos
esteve elevada nos dois grupos, com algum pode ser muito til nessa suspeita, ao mos- casos.
predomnio do CIR. Bilirrubina, fosfatase trar alteraes como irregularidades no con-
alcalina, atividade da protrombina (TAP), torno heptico, mas deixa, com freqncia, EVOLUO E PROGNSTICO
albumina, mantiveram-se normais na gran- de evidencia-la. Comprovada a presena de Inmeras observaes mostram que a
de maioria dos casos do grupo HCR. TAP, cirrose, sua realizao peridica mandat- HCC, no evoluindo cirrose, e no apre-
e albumina e bilirrubina s apresentaram ria na deteco precoce do hepatocarcinoma. sentando uma das manifestaes extra-hep-
alterao importante na cirrose descompen- A ultra-sonografia com doppler, que usamos ticas potencialmente graves, mas raras, como
sada. No inclumos outras provas funcionais regularmente, com a colaborao do Dr. certas vasculites, pode ser considerada uma
hepticas, ou indicativas da fibrose, por no Marcio Miguez, embora no possa apontar forma de baixa morbidade e de mortalida-
as usarmos rotineiramente. todos os casos com cirrose, a que mais se de praticamente nula. Evoluindo cirrose
Leucopenia, anemia e plaquetopenia aproxima desse ideal. Elementos como o tudo pode mudar, pois embora os pacientes
ocorrem na HCC, especialmente nos casos dimetro e o padro circulatrio das veias possam manter-se compensados e assinto-
com cirrose. Hiperesplenismo, reduo hepticas e do sistema porta, com medidas mticos por tempo varivel, no raramente
da hematopoietina e da trombopoietina de velocidade do fluxo e dos ndices de re- longo, esto sujeitos a vrias complicaes,
(28), dividem a responsabilidade por cito- sistncia e pulsatilidade em ramos arteriais descompensao e ao carcinoma hepato-
Ano 5, Janeiro / Junho de 2006 41
 celular e, portanto, ao bito. A ateno dos
pesquisadores voltou-se para a tentativa de
avaliar a prevalncia e os fatores eventual-
mente envolvidos na instalao da cirrose.
Os estudos feitos ao tempo da hepatite
ps-transfusional crnica da dcada de 70
sugeriam, de incio, uma doena de curso
prolongado e indolente, clinicamente ina-
parente e benigna. Estudo de 1991 (21),
porm, mostrou, por meio de bipsias he-
pticas realizadas em 39 casos, ao longo de
um prazo mdio de 9,7 anos de evoluo,
a presena de cirrose em 8 (20,5%), em
prazos extremos de 1,5 a 16 anos aps o
contgio, tendo sido, inclusive, registrados
dois bitos.
Seguiram-se estudos retrospectivos
provenientes de vrios centros especiali-
zados tercirios, alguns com cifras ainda
mais alarmantes. Seef (55) sintetizou esses
estudos, mostrando que, em prazos de 9 a
29 anos, ocorrera cirrose entre 17% e 55%,
segundo o estudo, com 42% de mdia. O
mesmo levantamento, no entanto, mostrou
prevalncia bem menor, entre 7% e 16%,
com mdia de 11%, em estudos prospecti-
vos. Menor prevalncia, ainda, entre 0,3% e
5,9%, com mdia de 2,1%, entre 6 estudos
de coorte, especialmente nas formadas por
crianas ou mulheres jovens (55).
A dificuldade em conhecer a verdadeira
prevalncia de cirrose e, portanto, o prog-
nstico da HCC, torna-se ainda maior se
levarmos em conta que cerca de 25% (10%
a 40%) dos casos costuma evoluir com
transaminases normais (42), podendo-se
imaginar o nmero de doentes que passam
pela vida sem tomar conhecimento da do-
ena. Um estudo (42) incluiu 135 pacientes
com anti-HCV positivo e o mnimo de trs
tansaminases normais, num perodo de seis
meses, e follow-up mdio de 3,68,5 anos.
Diga-se que, ao longo da evoluo, 21%
deles acusaram elevao dessas enzimas, o
que mostra certa dificuldade em definir o
que sejam transaminases persistentemente
42 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
normais. O RNA viral foi negativo em 38,
devendo tratar-se de casos curados. Bipsias
hepticas de 55 pacientes com HCV RNA
positivo mostraram aspecto normal em 7%
e leses moderadas em 48%. A benignidade
da grande maioria dos doentes que evoluem
com transaminases normais foi demonstrada
em diversos outros estudos, mas existem
excees, o que, a nosso ver, aconselha a re-
alizao da bipsia, inclusive nesses casos.
Outro importante aspecto a considerar
a possibilidade de evoluo por surtos iso-
lados de agudizao, com picos de elevao
das transaminases separados por perodos,
at longos, de normalidade ou pequenas ele-
vaes. Observamos esse padro em alguns
casos, cujas conseqncias, aps cada surto,
no foram sempre to incuas como visto
por alguns autores (56).
Muitos estudos foram realizados, no in-
tuito de identificar varveis correlacionadas
com a progresso da doena, traduzida, ba-
sicamente, pelo grau de fibrose, e a evoluo
cirrose. Muitas foram avaliadas, como o
gentipo e a carga viral, durao da doena,
idade avanada, alcoolismo, atividade necro-
inflamatria, imuno-deficincia, gnero,
composio racial, forma de contgio, co-
infeces com HIV ou HBV, outras co-mor-
bidades, como a diabetes (5,14,35,55).
O grupo liderado por Poynard trouxe
esclarecedoras contribuies em dois estudos,
um de 1997 (48), outros de 2002 (49). Neles
foram revistas as bipsias hepticas, respec-
tivamente, de 2.235 e 2.313 pacientes com
HCC, recrutados em estudos multicntricos
franceses, a maioria com data do contgio
presumida por transfuses ou uso de drogas
injetveis. Dividindo o grau de fibrose pelo
tempo de infeco, em anos, obtiveram uma
taxa de progresso anual da fibrose, cujo valor
mdio foi de 0,252, com mediana de 0,133.
Da avaliaram em 30 anos o prazo mdio para
a evoluo cirrose, classificando os casos
segundo essa taxa em fibrosadores rpidos,
intermedirios e lentos. Concluram que,
em 33%, bastariam 20 anos para chegar acompanhados desde a fase inicial, pudemos
cirrose, enquanto 31% nunca o fariam ou, se anteriormente estudar a enorme influncia da
o fizessem, demandariam pelo menos 50 anos idade no contgio sobre a evoluo cirrose,
para isso. Construram curvas de evoluo es- determinada por critrios clnicos e/ou his-
timada cirrose, notando uma fibrose rpida tolgicos (9,49). Num dos estudos (49), essa
somente nos infectados aps os 50 anos. Nos evoluo ascendeu progressivamente nas seis
demais, identificaram 4 fases na progresso faixas etrias do contgio, inde de 12,4% na
da fibrose: escassa ou nula nos primeiros 10 de 0 a 20 anos, at o extremo de 59,2%, aps
anos, lenta e regular nos 15 seguintes, inter- os 60 anos. O prazo mdio entre o contgio
mediria nos cerca de 10 anos subseqentes, e a cirrose diminuiu progressivamente, de
e acelerada nos ltimos 5 anos. Por anlise 24,5 anos na primeira faixa, at 8,7 anos na
multivariada, identificaram os seguintes fa- ltima. Noutros estudos (10,11), avaliamos
tores favorecedores dessa progresso: idade 406 bipsias, em correlao com a idade
no contgio (p<0,001), durao da infeco no contgio, classificada em 4 faixas etrias
(p<0,001), consumo de mais de 50g ao dia (0-30, 31-40, 41-50, >50), e com a durao
de lcool (p<0,001). O gnero masculino. da doena (at 10 anos, ou maior). Ocor-
O gnero masculino guardou correlao reu cirrose (F4 Metavir), nessas faixas, em
com a fibrose somente aps os primeiros 20 5,2%, 19,5%, 18,2% e 31,6%, nas bipsias
anos da infeco, enquanto o mesmo ocorreu feitas nos primeiros 10 anos, elevando-se a
com a forma de contgio (p<0,001) somente 20,3%, 44,3%, 52,9% e 64,7%, nas feitas
nesses primeiros 20 anos, quando havia 11% aps mais de 10 anos de doena. Esses dados
de cirrose entre os transfundidos e 5% entre comprovavam a importncia, no somente da
os contagiados pelo uso de drogas injetveis. idade no contgio [(OR 7,28 (3,38-15,68)],
Atividade necro-inflamatria, gentipo ou mas tambm da durao da doena [OR 3,97
carga viral no se correlacionaram com a (2,23-7,06)]. .
evoluo da fibrose. Na tabela 3 encontram-se dados atuais de
Embora algumas restries possam ser 524 portadores de HCC, distribudos por 6
feitas a esses trabalhos, como a no avalia- faixas etrias no contgio. Entre as extremas
o de outros eventuais fatores de risco, 0 a 20 anos e mais de 60 anos houve pro-
a indisponibilidade de novas bipsias em gressivo aumento da prevalncia de cirrose, e
prazos variados da evoluo, a falta de dados encurtamento do prazo contgio-diagnstico
laboratoriais e o nmero limitado de casos de cirrose, repetindo resultados anteriores.
observados por mais de 20 anos, foi grande Outros fatores coincidiram, em nossos
sua importncia para o conhecimento, com doentes, com maior prevalncia de cirrose
aspectos ainda obscuros, da histria natural (tabela 4) a qual, tomada em bloco, foi de
da HCC, inclusive confirmando a supremacia 28,4%. Nos 615 doadores de sangue, acom-
da fibrose sobre a atividade necro-inflamat- panhados pelo prazo mdio de 28,932,5
ria na determinao do prognstico. meses, a prevalncia foi de 12,2%, enquan-
Nossa ateno sempre foi voltada para a to nos outros 593, elevou-se a 45%. Essa
boa evoluo dos doentes contagiados preco- diferena deve-se, tudo indica, diferente
cemente, e a gravidade dos que o foram em forma de encaminhamento entre os dois
idade avanada. Presumindo a poca do con- grupos: doadores assintomticos enviados
tgio por antecedentes de hemotransfuso ou pelos bancos de sangue versus casos muitas
pelo uso compartilhado de drogas injetveis vezes mais avanados ou sintomticos, en-
ou de cocana aspirada, limitados a um curto caminhados por outros hospitais ou postos
perodo no passado, somados aos que foram de sade.
Ano 5, Janeiro / Junho de 2006 43
 Outros fatores coincidiram com preva- esfago-gstricas, um evento omnioso, que plaquetas, assim como a idade entrada no de 1,3% a 3,7% nos prospectivos, e nula ou
lncia maior de cirrose (tabela 4), como praticamente s ocorre na vigncia da cirrose. estudo, sido preditivos da mesma (33). quase nos estudos de coorte j mencionados.
abuso de bebidas alcolicas, contgio por Estudo europeu, com 384 casos de cirrose Dos nossos 343 casos de HCC com cirro- Tivemos 53 (4,4%) bitos pela hepatopatia
transfuses, maior elevao das transamina- compensada, com mdia de observao de se, 133 (38,8%) apresentaram descompen- entre os 1208 doentes com HCC. Todos es-
ses, raa branca em relao a negros e/ou 61 (6 a 153 meses), mostrou que somente sao num prazo mdio de observao de tavam entre os 343 cirrticos, representando
mestios, dado pouco comentado na litera- em 65 (18%) dos 355 que no apresentavam 3,84,3 anos aps o diagnstico de cirrose. 15,4% desse grupo. A causa dominante ficou
tura (55), tendo havido ligeira prevalncia de carcinoma, apresentaram descompensao, As manifestaes, em ordem de freqncia assim distribuda: carcinoma hepatocelular
cirrose no gnero feminino, contrariamente tendo isso ocorrido num prazo de 37 (3 a 137 (tabela 1) foram ascite, em 114 casos, icte- [14], Insuficincia heptica [12], infeces
ao observado em outros grupos. meses). Outro relato, com 112 cirrticos e rcia em 48, hemorragia digestiva por rotura [10, incluindo 4 com peritonite bacteriana
Descompensao heptica - Caracterizada follow-up de 4,5 (2-7,7 anos), registrou des- de varizes em 43 e encefalopatia em 39. A espontnea], insuficincia renal [3], e no
pelo aparecimento de ascite, ictercia, encefa- compensao, aos 5 anos, em 22,2%, tendo figura 1 mostra a freqncia cumulativa de transplante heptico [2]. A figura 2 mostra a
lopatia e/ou hemorragia digestiva por varizes os nveis iniciais de albumina, protrombina e surgimento de ascite em 292 doentes com- curva de sobrevida em 201 de nossos pacien-
pensados que acompanhamos. tes compensados, a partir do diagnstico de
Tabela 3 Prevalncia de cirrose por faixa etria no contgio e prazo medio entre o contgio
Carcinoma hepatocelular Ocorre em cirrose, indicando sobrevida superior a 50%
e o diagnstico de cirrose em cada faixa, em 524 pacientes com poca de contgio presumida.* propores variadas na HCC, conforme o aps mais de 20 anos de evoluo.
estudo, mas quase exclusivamente na fase
Prazo mdio entre de cirrose. Seef (55), revendo a literatura,
Faixa etria no
N (%) dos casos contgio e diagnstico OBSERVAES FINAIS
contgio N
com cirrose de cirrose
encontrou prevalncia entre 1% e 23% em
(anos)
(anos) estudos retrospectivos e entre 0,7% a 1,3% No cabe menosprezar a importncia e
0 20 81 13 (16,0) 24,211,0 em estudos prospectivos, e at menos em o risco representado pela HCC, doena que
21 30 135 32 (23,7) 23,37,9 alguns estudos de coorte. Em nossos casos atinge cerca de 3% da populao mundial,
31 40 138 54 (39,1) 17,67,5 podendo ser fatal. Para ela no esto dis-
41 50 86 47 (54,6) 14,25,9
o carcinoma foi identificado em 14 doentes
51 60 59 33 (55,9) 11,95,3 (1,15%), tendo incidido somente entre os ponveis vacinas e o tratamento, base de
> 60 25 16 (64,0) 8,74,8 cirrticos. interferon alfa, convencional ou peguilado, e
* Transfuso, uso grupal de droga ilcita injetvel ou cocana Mortalidade A taxa de mortalidade pela ribavirina, cuja abordagem no est includa
aspirada, em prazo curto e sabido no passado
hepatopatia , igualmente, muito varivel nos objetivos desta reviso, ainda dista do
segundo o estudo. Na reviso de Seef (55) ideal. Embora tenha logrado bons resultados
Tabela 4 Prevalncia da evoluo da hepatite C crnica cirrose, segundo algumas variveis. foi de 4% a 15% em estudos retrospectivos, em algo mais do que a metade dos casos,
Cirrose (N) Erro pa-
Varivel N OR IC 95% Figura 1 Hepatite C crnica: Curva de ocorrncia cumulativa de ascite em 292 casos de cirrose
Sim No dro
compensada, a contar do diagnstico de cirrose
Doadores?
Sim 615 75 540
5,90 0,15 4,41-7,89
No 593 267 326
Alcoolismo
Acentuado* 265 30 235
1,72 0,23 1,09-2,71
No/Ocasional 939 65 874
Transfuso**
Sim 584 206 378
1,96 0,13 1,51-2,53
No 602 131 471
ALT (x LSN)
At 3 vezes 530 102 428 0,25-0,45
0,34 0,15
> 3 vezes 454 188 266
Gnero
Masculino 828 208 620
0,62 0,13 0,47-0,80
Feminino 380 134 246
Raa
Branca 691 161 530
4,59 0,20 3,08-6,83
No branca 515 32 483
50g/dia/>5 anos
**Prazo curto e determinado no passado, ou droga injetvel ou cocana aspirada, ambos com uso grupal

44 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ Ano 5, Janeiro / Junho de 2006 45
 Figura. 2 - Hepatite C Crnica: Sobrevida cumulativa em 201 casos aps o diagnstico de cirrose
apresenta alguns bices, como seus efeitos
colaterais, alto custo e, naturalmente, o
nmero de casos ainda resistentes. Por ouro
lado, a benignidade observada na maioria dos
casos da doena no justifica o pnico que
tem se apossado de tantos afectados, mal ou
erradamente informados.
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ABSTRACT
Main aspects of natural history of chro-
nic viral C hepatitis were revisited in this
article, based on many actual contributions
from the literature, and also on the study of
1208 consecutive cases personally followed
by the author, along more that 30 years,
mainly at Hepatology Outpatient section of
Pedro Ernesto University Hospital (UERJ).
48 Revista do Hospital Universitrio Pedro Ernesto, UERJ
Pivotal subjects are discussed, like evolution
to cirrhosis prevalence extremely variable
HEPATITE CRNICA C NO PACIENTE
among several trials, and present in 28% in
this study and possible risk factors for that, RENAL CRNICO
emphasizing importance of age at contagion.
Clinical and complementary data has been Renata de Mello Perez
detailed, including extra-hepatic manifes- Professora Adjunta do Departamento de Clnica Mdica da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ)
Mdica do Servio de Gastroenterologia do Hospital Universitrio Pedro Ernesto - Universidade do Estado do Rio
tations. Importance. of liver biopsy - 1068 de Janeiro (UERJ)
done in 862 of the 1208 patients has been Maria Lucia Gomes Ferraz
emphasized. Evolution and prognosis were Professora Adjunta da Disciplina de Gastroenterologia da Escola Paulista de Medicina - Universidade Federal de
also discussed. So Paulo (EPM-UNIFESP)
KEY-WORDS Chronic viral Hepatitis,
C Hepatitis
RESUMO INTRODUO
A hepatite C tem impacto na sobrevida Embora a taxa de infeco pelo vrus
de renais crnicos e transplantados renais e, da hepatite C em renais crnicos esteja
sempre que possvel, deve ser tratada antes da apresentando reduo progressiva nos lti-
realizao do TxR. Pacientes com replicao mos anos, esta infeco ainda importante
viral devem ser submetidos bipsia hepti- causa de morbi-mortalidade nesse grupo
ca e, se preencherem critrios de indicao de pacientes, j que a hepatite C representa
de tratamento, devem ser tratados com a principal causa de doena heptica entre
interferon em monoterapia (3MU, 3x/sem, portadores de insuficincia renal crnica
por 12 meses). Pacientes sem evidncias de (IRC) em dilise. No Brasil, segundo ltimo
replicao viral (HCV-RNA negativo) no censo realizado pela Sociedade Brasileira
tm indicao de bipsia heptica e podem
de Nefrologia (2004-2005), a prevalncia
ser liberados paraTxR. Idealmente, pacientes de anti-HCV positivo entre pacientes em
com anti-HCV positivo e HCV-RNA negativo dilise de 11%.
devem ser submetidos a pelo menos mais uma
determinao do HCV-RNA, para afastar HEPATITE AGUDA C
viremia intermitente e melhor caracterizar EM PORTADORES DE IRC
ausncia de replicao. O tratamento tambm
est indicado em pacientes com hepatite aguda Apesar da queda na incidncia de infeco
C. Embora apresente pouca expresso clnica pelo vrus da hepatite C entre renais crnicos,
ainda so descritos novos casos de hepatite
e nveis pouco elevados de ALT em portadores
de IRC, a hepatite aguda C importante pela aguda C nesses pacientes, principalmente
sua alta taxa de cronificao. O diagnstico nos submetidos hemodilise, que tm maior
feito pela elevao dos nveis de ALT seguida exposio parenteral. fundamental identi-
pelo surgimento do anticorpo anti-HCV, asso- ficar estes casos precocemente, para maior
segurana dos demais pacientes que com-
ciado presena de viremia. No necessria
partilham o mesmo equipamento de dilise e
a realizao de bipsia heptica para confirma-
para benefcio do prprio paciente, que pode
o deste diagnstico, quando a soroconverso
se favorecer de um tratamento precoce que
puder ser documentada. O tratamento se
reduza o risco de cronificao da infeco.
baseia no uso de IFN em monoterapia, por
Em portadores de IRC, a infeco aguda
6 a 12 meses.
PALAVRAS-CHAVE: hepatite C, he- pelo vrus da hepatite C habitualmente
modilise, transplante renal assintomtica e anictrica. Embora no atinja
Ano 5, Janeiro / Junho de 2006 49