Encyclopdie Mdico-Chirurgicale 17-062-A-10

17-062-A-10

Aspects neurochimiques
de la maladie de Parkinson
P Damier

Rsum. La destruction de la voie dopaminergique nigrostriatale constitue le cur lsionnel de la maladie

de Parkinson. Cest en effet cette lsion qui est directement lorigine des lments smiologiques
caractristiques de cette maladie, savoir un syndrome parkinsonien corrigeable par le traitement
dopaminergique. Dautres systmes dopaminergiques ou non (noradrnergiques, cholinergiques,
srotoninergiques, cortex) peuvent aussi tre atteints. Il est probable que des variations dans la distribution
lsionnelle expliquent la varit des tableaux cliniques observs (association au syndrome parkinsonien de
signes axiaux, de dtrioration cognitive ; susceptibilit au dveloppement sous traitement dopaminergique
de dyskinsies, dhallucinations, etc).
Les consquences neurochimiques crbrales du dficit en dopamine commencent tre mieux
apprhendes : modification de lexpression des rcepteurs dopaminergiques mais aussi changements au
niveau des systmes cellulaires modulant le fonctionnement de ces rcepteurs et de rcepteurs non
dopaminergiques ; modification du niveau dexpression de divers neuropeptides prsents dans la plupart des
neurones des noyaux gris centraux. Ces phnomnes neurochimiques refltent probablement les mcanismes
de compensation mis en place pour tenter de maintenir un fonctionnement crbral satisfaisant, au moins
jusquau stade de lmergence des premiers symptmes de la maladie. La tentative de rtablissement de la
transmission dopaminergique effectue par le traitement mdicamenteux va tre source de nouvelles
modifications neurochimiques. Certaines dentre elles, probablement consquentes au caractre
insuffisamment physiologique du rtablissement dopaminergique et laggravation des lsions neuronales,
sont associes au dveloppement des complications lies au traitement que sont les fluctuations motrices,
dyskinsies et hallucinations.
Bien que de nombreuses inconnues persistent, la connaissance des bases neurochimiques de la maladie de
Parkinson permet de mieux comprendre le rationnel des traitements actuels et de leurs complications ; elle
ouvre aussi les pistes des approches thrapeutiques de demain.
2003 Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS. Tous droits rservs.

Mots-cls : maladie de Parkinson, locus niger, noyaux gris centraux, dopamine, noradrnaline,
actylcholine, srotonine, fluctuations motrices, dyskinsies.

Introduction 1 Destruction slective

de la voie dopaminergique
La relative simplicit des lsions fait de la maladie de Parkinson lorigine dun dficit en do-
une des affections neurodgnratives dont les bases pamine au sein des noyaux
neurochimiques sont aujourdhui les mieux connues. ce titre, elle gris centraux. 1. Noyaux
gris centraux ; 2. voie dopa-
est souvent considre comme un modle pathognique et 1 minergique nigrostriatale.
physiopathologique de ces maladies [1]. La maladie de Parkinson est
en effet la consquence de la destruction relativement slective du
systme dopaminergique nigrostriatal (fig 1). Le dficit en dopamine
qui en rsulte explique lessentiel de la symptomatologie. Cette
premire notion est lorigine des traitements symptomatiques
pharmacologiques remarquablement efficaces notre disposition : la
L-dopa, qui permet un apport de dopamine exogne au cerveau, et
les agonistes dopaminergiques. Chez certains patients, dautres
systmes neuronaux non dopaminergiques peuvent tre atteints
expliquant la prsence concomitante de signes rsistants au cognitive par exemple). De faon plus rcente, certaines
traitement dopaminergique (troubles de lquilibre ou dtrioration consquences neurochimiques du dficit en dopamine crbrale ont
t identifies permettant de mieux comprendre les
dysfonctionnements des noyaux gris centraux qui sous-tendent les
symptmes de la maladie de Parkinson et les complications motrices
Philippe Damier : Professeur des Universits, praticien hospitalier, clinique neurologique, centre
dinvestigations cliniques, Inserm U437, centre hospitalier universitaire de Nantes, 44093 Nantes cedex 1,
(fluctuations defficacit, dyskinsies) du traitement dopami-
France. nergique. Ces connaissances ont jou un rle dterminant dans le

Toute rfrence cet article doit porter la mention : Damier P. Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson. Encycl Md Chir (Editions Scientifiques et Mdicales Elsevier SAS, Paris, tous droits rservs), Neurologie,
17-062-A-10, 2003, 9 p.
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson
dveloppement de la stimulation subthalamique comme le
traitement des formes svres de maladie de Parkinson.
Systmes neurochimiques lss
Le cur lsionnel de la maladie de Parkinson est latteinte du
systme dopaminergique nigrostriatal. Pour autant cette maladie ne
se rsume pas la destruction de ce seul systme. Dautres systmes
dopaminergiques peuvent tre lss, mais avec une svrit
gnralement moindre, ainsi que des systmes non
dopaminergiques.
LSIONS DOPAMINERGIQUES
Ds 1919, Tretiakof [86] dcouvrit que la dpigmentation de la
substance noire est lorigine du tableau clinique dcrit un sicle
plus tt par James Parkinson sous le nom de paralysie tremblante
(shaking palsy) [68]. Cest en 1963 quHornykiewicz dmontre qu ces
lsions correspond un dficit en dopamine dans le striatum
lorigine de la symptomatologie caractristique [42]. Ainsi tait
dmontr le rle dterminant du dficit dopaminergique dans la
maladie de Parkinson. Cette dcouverte fut la base de la
dcouverte par Cotzias de lintrt de la L-dopa dans le traitement
de cette affection [21]. Les tudes neuropathologiques qui ont suivi
ont permis de montrer que la plupart des systmes
dopaminergiques crbraux et extracrbraux sont touchs. Ils le
sont cependant avec un degr de svrit variable dun groupe de
neurones lautre.
Lsions msencphaliques
Dans le systme nerveux central, le plus grand nombre de neurones
dopaminergiques est localis dans le msencphale. ce niveau,
cinq groupes de neurones dopaminergiques sont classiquement
identifis chez lhomme (fig 2) :
la substantia nigra pars compacta, dans la partie ventrale du
msencphale juste en arrire du pdoncule crbral. Les neurones
de ce groupe participent la majeure partie de linnervation
dopaminergique du striatum [36, 48, 56] ;
la rgion mdiale et mdioventrale, quivalent de laire
tegmentoventrale chez le rat dont les effrences se dirigent
prfrentiellement vers le cortex frontal et le systme limbique [56] ;
CGS
A8
M lsions sont plus marques chez les patients qui ont eu une dure
pl
SN
NR
pd
SN
Mv
Matrice
PC
2 Les diffrents groupes dopaminergiques du msencphale.
CGS : substance grise priaqueducale ; M : rgion mdiale ; Mv : rgion mdioven-
trale ; A8 : groupe dopaminergique A8 ; SNpd : substantia nigra pars dorsalis ; SNpl :
substantia nigra pars lateralis ; SNpc : substantia nigra pars compacta, subdivise en
une matrice et des nigrosomes (N) ; NR : noyau rouge ; PC : pdoncule crbral
2
Neurologie
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 3 Pourcentages moyens
de perte neuronale dans les
% Pertes cellulaires diffrents groupes dopami-
nergiques msencphali-
ques un niveau rostral, in-
termdiaire et caudal. Les
pourcentages de perte sont
NR reprsents laide dune
chelle colorimtrique.
NR : noyau rouge ; PC : p-
PC doncule crbral ; DBC : d-
cussation du brachium
conjonctivum.
Dorsal
Latral DB
DBC
pont
Caudal
le groupe dopaminergique A8 ;
la partie latrale de la substance noire ;
la rgion priaqueducale.
Les effrences des neurones de ces trois rgions ne sont pas connues
chez le primate.
Ltude de la perte des neurones dopaminergiques a clairement
dmontr lhtrognit des lsions ce niveau. Les lsions sont en
effet massives au niveau de la substantia nigra pars compacta (plus
de 75 % de perte neuronale), mais absentes au niveau de la rgion
priaqueducale. La situation est intermdiaire et probablement
variable dun patient lautre dans les trois autres rgions (de
lordre de 50 % de perte neuronale) (fig 3) [38].
En fait mme au sein de la substantia nigra pars compacta la perte
neuronale apparat htrogne. Le marquage immunohistochimique
de la calbindine permet de subdiviser cette rgion en une matrice
nigrale (zone riche en fibres marques par la calbindine) et en cinq
nigrosomes (zones dpourvues de fibres marques par la calbindine)
(fig 2). Cette organisation anatomique est retrouve de faon trs
constante dans le cerveau de sujets tmoins et surtout est prserve
dans celui des patients atteints de maladie de Parkinson (les fibres
marques par la calbindine sont issues de neurones striatonigriques,
pargns par le processus dgnratif) [23]. Dans la maladie de
Parkinson, la perte neuronale apparat nettement plus forte dans les
nigrosomes (en particulier dans le nigrosome 1 o elle est
vraisemblablement systmatiquement suprieure 90 % lorsque les
symptmes sont prsents) que dans la matrice nigrale (fig 3). Les
dvolution plus prolonge de la maladie. Mais, quelle que soit la
dure dvolution clinique de la maladie, le classement des diffrents
sous-groupes neuronaux de la substantia nigra pars compacta en
fonction du degr de svrit des lsions reste inchang. Ce gradient
de perte neuronale permet dextrapoler le mode probable de
progression des lsions dopaminergiques. Les lsions dbuteraient
dans le nigrosome 1 et stendraient progressivement vers les autres
nigrosomes puis la matrice selon une direction caudale vers rostrale,
latrale vers mdiale, ventrale vers dorsale (fig 4) [24].
La consquence directe de la destruction des neurones de la
substantia nigra pars compacta est une dnervation dopaminergique
massive du striatum. Au gradient de perte observ au niveau
msencphalique correspond un gradient de dnervation
dopaminergique striatale. ce niveau, les lsions des terminaisons
dopaminergiques sont en effet plus marques dans la partie
Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson 17-062-A-10

ge
4 Pourcentages de neu-
e nta rones restants dans les dif-
urc frentes subdivisions de la
Po n
de t substantia nigra pars com-
res pacta chez cinq patients de
dures dvolution clinique
%
60 de maladie diffrentes. Ma : 2
matrice ; Ni : diffrents ni-
grosomes (i = 1-5).
%
40 D
A

20

5 Diffrents sites lsionnels possibles dans la maladie de Parkinson. VTA : aire teg-
mentoventrale (rgion dopaminergique mdiale et mdioventrale) ; LC : locus coeru-
N

leus ; PPN : noyau pdonculopontin ; RD : raph dorsal ; NM : nucleus basalis de

dorsolatrale du putamen que dans le noyau caud et le striatum
ventral, comme montr en tude neuropathologique post mortem [49]
et en tomographie par mission de positons (TEP)-scan la
fluorodopa [54]. La symptomatologie clinique caractristique du
syndrome parkinsonien est la consquence directe de cette
dnervation dopaminergique. Lhtrognit de la dnervation
striatale, reflet de lhtrognit lsionnelle nigrale en dbut de
maladie, explique vraisemblablement le caractre souvent focal des
symptmes initiaux : frquence dun syndrome akintorigide
localis un membre infrieur [89] . Il existe une organisation
somatotopique au niveau striatal, le contrle de la motricit du
membre infrieur tant situ dans le striatum dorsolatral, et celui
du membre suprieur et de la face dans le striatum ventral [3, 22]. Or,
une dnervation dopaminergique massive (probablement suprieure
90 %) dans certaines zones striatales est ncessaire pour que les
systmes de compensation crbraux soient dpasss et quainsi
une symptomatologie focale merge. Lorsque le processus
dgnratif progresse ( des vitesses variables dun patient lautre)
la symptomatologie parkinsonienne stend progressivement aux
autres parties de lorganisme. Des variations interindividuelles dans
la distribution prcise des lsions dopaminergiques, dans
lorganisation somatotopique du striatum et dans les capacits de
mise en place de systmes de compensation plus ou moins efficaces
sont probables et expliqueraient ainsi les variations dexpression de
la symptomatologie parkinsonienne observes en dbut de maladie.
Contrairement ce qui se passe dans la substantia nigra pars
compacta, la svrit des lsions ne semble pas lie la dure
dvolution de la maladie dans les autres rgions dopaminergiques
msencphaliques [24]. Cela pourrait expliquer certaines des variantes
cliniques de la maladie. Ainsi, des lsions svres dans laire
dopaminergique A8 ont t retrouves chez des patients chez
lesquels le tremblement tait particulirement svre [40]. De mme,
des lsions importantes dans les rgions mdiale et mdioventrale
seraient associes la prsence dune dtrioration cognitive [78]. Ces
relations anatomocliniques restent relativement prliminaires et sont
considrer avec prudence.
Les raisons de cette variabilit lsionnelle dun patient lautre
demeurent encore inconnues. Elles pourraient reflter lhtrognit
des causes de la maladie de Parkinson (diffrentes formes gntiques
identifies, formes sporadiques) [13].
Lsions extramsencphaliques
Des neurones dopaminergiques en nombre nettement plus restreint
que dans le msencphale existent au niveau de lhypothalamus et
de la moelle. Leur fonction nest pas connue. Comme dans la
substance grise priaqueducale, ces neurones semblent non affects
par le processus dgnratif [58, 82].
Au niveau de la rtine, des neurones dopaminergiques sont
prsents ; ils joueraient un rle dans le contraste visuel. Une partie
de ces neurones, en particulier ceux de la rgion fovale, sont
Meynert ; 1. cortex ; 2. noyaux gris centraux ; 3. voie dopaminergique nigrostriatale.
dtruits dans la maladie de Parkinson [35, 70]. Ces lsions pourraient
tre lorigine de difficults de discrimination visuelle dont se
plaignent certains patients, en particulier en conditions de faible
luminosit [91].
Enfin des neurones dopaminergiques sont prsents dans la paroi du
tube digestif. Ils semblent eux aussi touchs dans cette affection, ce
qui pourrait participer aux troubles digestifs frquemment observs
dans cette maladie [84].
LSIONS NON DOPAMINERGIQUES
Aux cts des lsions dopaminergiques, des lsions de nombreux
autres systmes neuronaux ont t dcrites (fig 5). Le rle de ces
lsions dans la symptomatologie observe dans la maladie de
Parkinson est nanmoins nettement moins bien connu.
Systmes noradrnergiques et adrnergiques
Le principal noyau noradrnergique est le locus coeruleus, un noyau
allong situ dans la partie dorsale du pont. Il envoie des projections
diffuses lensemble du cortex. Des lsions de ces neurones ont t
dcrites dans ce noyau dans la maladie de Parkinson [38] ainsi que
les dficits noradrnergiques corticaux consquents [32] . Leur
intensit semble variable dun patient lautre. Le rle de ces lsions
reste indtermin : elles pourraient jouer un rle dans la survenue
de trouble de lquilibre et dans certains troubles cognitifs ou
thymiques [16]. Dautre part, certaines tudes ont montr que la
destruction du locus coeruleus rendait les neurones
dopaminergiques du msencphale plus sensibles diffrents agents
potentiellement dltres [33]. Les lsions de ce noyau pourraient
ainsi tre lorigine de lsion neuronale dopaminergique plus grave,
donc de formes cliniques plus svres.
Des lsions des neurones adrnergiques des rgions C1 et C3 de la
medulla oblongata ont t rapportes [31]. Leur rle prcis nest pas
connu.
Systmes cholinergiques
Les neurones cholinergiques ne sont pas non plus pargns dans
cette maladie. Des lsions neuronales sont prsentes au niveau du
nucleus basalis de Meynert [90] et pourraient jouer un rle dans la
gense des troubles cognitifs prsents par certains patients [28, 51].
Les lsions des neurones cholinergiques du noyau
pdonculopontin [39] pourraient tre impliques dans la survenue de
troubles de lquilibre [53] . Enfin, la destruction des neurones
cholinergiques du noyau subcoeruleus (situs juste sous le locus
coeruleus) pourrait tre implique dans les troubles du sommeil
observs [81] en particulier dans la perte de linhibition motrice qui
accompagne le sommeil paradoxal, pouvant ainsi expliquer les crises
dagitation nocturne, voire les comportements anormaux lis au
sommeil paradoxal frquents dans la maladie de Parkinson [83]. De

3
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson
faon plus rcente, il a t suggr que les lsions de ce noyau
puissent jouer un rle dans la gense de certaines hallucinations [7,
71]
. traux.
Systmes srotoninergiques
Des lsions des neurones srotoninergiques du raph ont t aussi
rapportes [47]. Elles sont suspectes dtre impliques dans les
troubles thymiques souvent observs dans cette maladie [52, 59, 60]. Les
rapports entre les systmes srotoninergique et dopaminergique sont
troits, chacun tant capable dinfluencer lautre. Il est par
consquent trs difficile de dterminer en clinique humaine le rle
prcis dun ventuel dficit srotoninergique dans la maladie de
Parkinson. Ainsi, quelques cas daggravation motrice ont t
rapports chez des patients recevant des mdicaments
srotoninergiques [55] alors quune tude rcente, limite en nombre
de patients nanmoins, suggre un effet bnfique dinhibiteurs de
la recapture de la srotonine sur lhumeur de patients dprims mais
aussi sur leur performance motrice [74].
LSIONS CORTICALES
Le cortex des patients nest pas non plus indemne de lsion. Il
nexiste pas de claire dmonstration de perte neuronale, mais la
prsence de stigmates neuropathologiques, comme les corps de
Lewy ou les dgnrescences neurofibrillaires laisse suspecter la
possibilit de processus dgnratif ce niveau [30].
De telles lsions, lorsquelles sont intenses, sont vraisemblablement
impliques dans le dveloppement de la dtrioration cognitive dont
sont affects 20 % des patients [19, 45, 57]. La probable variabilit des
processus pathogniques est cohrente avec lhtrognit des
tableaux observs : syndrome frontal isol, association une
symptomatologie cognitive de maladie dAlzheimer, ou syndrome
confusionnel chronique associ des phnomnes hallucinatoires
dans la dmence dite corps de Lewy [50].
CONCLUSIONS
Au niveau de la distribution lsionnelle, il apparat clairement que
la maladie de Parkinson ne constitue pas une entit unique : les
tableaux lsionnels sont variables dun patient lautre. Il existe un
cur lsionnel commun au niveau de la substantia nigra pars
compacta, qui en outre semble suivre une progression lsionnelle
strotype la base du syndrome clinique qui permet au clinicien
didentifier une maladie de Parkinson. Les variabilits lsionnelles
au niveau du systme dopaminergique, essentiellement extranigral,
et des autres systmes anatomiques pourraient expliquer les
variantes cliniques observes : forme motrice pure, prsence de
troubles de lhumeur, du sommeil, cognitifs, rponse plus ou moins
satisfaisante au traitement dopaminergique. Les raisons de cette
variabilit sont encore mal connues. Une telle variabilit pourrait
tre la consquence de processus tiologiques diffrents. Il est en
effet clair aujourdhui que des causes multiples peuvent conduire
au syndrome maladie de Parkinson : altrations monogniques
identifies (mutation dans les gnes Parkin, alphasynucline, par
exemple), intoxication au 1-mthyl-4-phnyl-1, 2, 3,
6-ttrahydropyridine (MPTP), origine multifactorielle dans la
plupart des autres cas [13]. Elle pourrait tre aussi, pour une mme
tiologie, le fait de facteurs gntiques et environnementaux associs
qui modulent lexpression neuropathologique finale de la maladie
et donc de son expression clinique.
Consquences neurochimiques
de la dnervation dopaminergique
et de sa correction par le traitement
Les diffrents neurones qui constituent les noyaux gris centraux
contiennent des neurotransmetteurs, des rcepteurs et des systmes
peptidiques que la dnervation dopaminergique et sa tentative de
4
Neurologie
Cortex 6 Organisation schma-
tique des noyaux gris cen-
Dopamine
Striatum
Noyaux
effecteurs
rtablissement par les agents pharmacologiques actuels vont
profondment bouleverser. De nombreux travaux exprimentaux, en
particulier ces vingt dernires annes, ont permis de mieux les
apprhender. Sont ici essentiellement abords les systmes les mieux
connus, en particulier pour leur implication dans la
physiopathologie de cette maladie et des complications de son
traitement.
ORGANISATION NEUROCHIMIQUE DES NOYAUX GRIS
CENTRAUX EN SITUATION NON PATHOLOGIQUE
De faon schmatique, les noyaux gris centraux comportent un
systme dentre, un systme de sortie et un systme de traitement
de linformation (fig 6) [2, 26].
Le striatum (noyau caud et putamen, chez le primate) est le
systme dentre dans les noyaux gris centraux ; il reoit des
affrences de presque lensemble du cortex. Le striatum est compos
90 % de neurones de projection gabaergiques. Leur corps cellulaire
est de taille moyenne et leurs dendrites prsentent des pines
caractristiques o sont situes les synapses de leurs multiples
affrences (medium spiny neurons). Ces neurones contiennent ainsi
de nombreux rcepteurs : glutamatergiques (en rapport avec
linnervation corticale glutamatergique importante quils reoivent),
mais aussi dopaminergiques, srotoninergiques, noradrnergiques,
cholinergiques, cannabinodes et adnosine. La localisation
spcifique des diffrentes catgories de rcepteur explique
linfluence plus ou moins importante du neurotransmetteur
correspondant sur le neurone gabaergique [85]. Ainsi, les affrences
cholinergiques puis dopaminergiques plus proches du corps
cellulaire que les affrences glutamatergiques joueraient un rle
rgulateur important sur la nature du message issu du cortex.
De faon schmatique, deux sous-populations de neurones
gabaergiques sont distingues (fig 7A) : les neurones qui constituent
la voie directe avec une projection axonale directe sur le pallidum
interne et la substantia nigra pars reticulata (certains de ces neurones
projettent aussi sur les neurones dopaminergiques de la substantia
nigra pars compacta) ; les neurones qui constituent la voie indirecte,
avec une projection axonale sur le pallidum externe. Leur effet, via
le gaba libr, est neuro-inhibiteur sur les neurones sur lesquels ils
projettent. Ces deux populations neuronales se diffrencient en
particulier par les rcepteurs dopaminergiques quelles portent : de
type D1 pour les neurones de la voie directe, de type D2 pour ceux
de la voie indirecte [34]. Laction de la dopamine variant selon le type
de rcepteur dopaminergique (neuroexcitatrice travers les
rcepteurs D1 ; neuro-inhibitrice travers les rcepteurs D2), ce
neurotransmetteur exerce un effet diffrent sur les deux populations
de neurones gabaergiques striataux : activation de la voie directe,
inactivation de la voie indirecte. Ces deux voies se diffrencient aussi
par les neuropeptides quelles contiennent, la substance P et la
dynorphine pour la voie directe, lenkphaline pour la voie indirecte.
Le rle prcis des neuropeptides est encore mal connu mais il est
certainement important dans le fonctionnement physiologique des
noyaux gris centraux et peut-tre mme plus lors des
dysfonctionnements de ce systme [41]. Le striatum contient aussi des
interneurones (leur corps cellulaire est de taille plus importante et
leur arborisation dendritique ne porte pas les pines
caractristiques des neurones de projection). Certains contiennent de
Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson
Cortex
D2 E Striatum SP D1
Noyaux
SNpc effecteurs
GPe GPi / SNpr
Gaba (inhibiteur)
STN Glutamate (excitateur)
Dopamine (inhibiteur/D2)
(excitateur/D1) *
A 8
Cortex
D2 E Striatum SP D1
Noyaux
effecteurs
GPe GPi / SNpr
STN
*
B
7 A. Les deux grandes voies de sortie du striatum : voie directe sur le globus palli-
dus interne (GPi) et la substantia nigra pars reticulata (SNpr) ; voie indirecte sur
le globus pallidus externe (GPe) puis le noyau subthalamique (NST). La dopamine
exerce une action duale sur les neurones striataux en fonction du rcepteur quils
contiennent : excitateur sur les neurones de la voie directe qui portent des rcep-
teurs de type D1 et contiennent le neuropeptide substance P (SP) ; inhibiteur sur
les neurones de la voie indirecte qui portent des rcepteurs de type D2 et contien-
nent le neuropeptide enkphaline (E).
B. Dans la maladie de Parkinson, le dficit en dopamine entrane un bouleverse-
ment dans le fonctionnement des noyaux gris centraux, avec une rduction dac-
tivit de la voie directe et une augmentation dactivit de la voie indirecte. La
consquence finale est laugmentation du tonus inhibiteur des structures de sortie
(GPi/SNpr) sur les noyaux effecteurs, lorigine de la symptomatologie parkinso-
nienne.
lactylcholine, dautres du Gaba et mme pour certains de la
dopamine ; divers neuropeptides et des enzymes particulires
comme la nicotinamide-adnine-dinuclotide phosphate (NADPH)-
diaphorase sont prsents aussi dans leur cytoplasme. Leur rle
prcis est encore mal connu, mais ils sont vraisemblablement
impliqus dans la rgulation du traitement de linformation striatale.
Le pallidum interne et externe ainsi que la substantia nigra pars
reticulata sont forms de neurones Gabaergiques. Les neurones
pallidaux possdent une large arborisation dendritique oriente
dans un plan parallle au bord externe du noyau [67]. Le pallidum
interne et la substantia nigra pars reticulata constituent les structures
de sortie des noyaux gris centraux. Leur neurones projettent sur les
noyaux effecteurs que sont en premier lieu le thalamus, mais aussi
le noyau pdonculopontin et le colliculus suprieur, sur lesquels ils
exercent une action inhibitrice. Lactivit de base de ces neurones
est leve ; en permanence, ils inhibent les structures de sortie (tonus
inhibiteur) [18]. Les neurones du pallidum externe projettent sur le
noyau subthalamique. Ce dernier est constitu de neurones
glutamatergiques darborisation dendritique plus restreinte. Ses
neurones projettent principalement sur les systmes de sortie que
sont le pallidum interne et la substantia nigra pars reticulata, mais
aussi sur le pallidum externe, la substantia nigra pars compacta. Par
le glutamate libr, ce noyau exerce une action excitatrice.
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Cortex
Dopamine
exog
ne
ne
Rcepteurs Dopaminergiques
Glutamatergiques
Adnosine
Cascade dvnements cellulaires au sein de la cellule striatale provoque par le d-
ficit en dopamine et le caractre insuffisamment physiologique de lapport en dopamine
exogne par le traitement mdicamenteux.
Ainsi sur le plan fonctionnel, deux grandes voies de traitement sont
schmatiquement diffrencies dans les noyaux gris centraux : la
voie directe qui, lorsquelle est active, lve le tonus inhibiteur des
structures de sortie et peut donc tre considre comme favorable
la ralisation dun acte moteur ; la voie indirecte, au contraire,
renforce ce tonus inhibiteur et peut tre considre comme
dfavorable la ralisation dun acte moteur (fig 7A). La ralisation
dune motricit correcte impose un parfait quilibre entre ces deux
voies. La dopamine, par son action duale sur ces dernires, joue par
consquent un rle cl ce niveau.
MODIFICATIONS PROVOQUES
PAR LA DNERVATION DOPAMINERGIQUE
La dnervation dopaminergique est lorigine dun bouleversement
dans le mode de fonctionnement des noyaux gris centraux. Certains
de ces stigmates neurochimiques ont pu tre identifis, mme si le
lien entre les diffrentes modifications observes reste encore
souvent mal connu et la physiopathologie de lensemble des
dysfonctionnements provoqus obscure. En outre, il nest pas
toujours facile dinterprter et surtout dextrapoler la situation
clinique humaine les diffrentes tudes exprimentales. Elles varient
souvent grandement dans leur paradigme exprimental : espces
animales diffrentes, type de lsions dopaminergiques (totale,
partielle, aigu, chronique), modalits danalyse des diffrents
marqueurs (binding, immunohistochimie, hybridation in situ).
Des modifications apparaissent en premier lieu au sein de la
machinerie cellulaire des neurones gabaergiques striataux (fig 8). En
condition exprimentale chez le rongeur, la dnervation
dopaminergique entrane leur niveau la synthse de certaines
protines issues des gnes dits prcoces immdiats : c-Fos et
autres gnes de sa famille Fos-B et D-Fos, et certains gnes de la
famille Jun, comme Jun-D [27, 88]. Ces deux types de protines peuvent
se combiner et alors se lier au complexe AP-1 prsent sur de
nombreux gnes, et donc moduler la synthse protique de ces
cellules. Par exemple, sont ainsi modifis les niveaux de synthse
des neuropeptides contenus dans ces neurones, mais aussi la
synthse de protines rgulant les multiples rcepteurs ports par
ces cellules. La dnervation dopaminergique modifie par consquent
de faon durable la machinerie cellulaire des neurones gabaergiques
striataux et donc son mode de fonctionnement et en particulier la
manire dont est traite linformation issue de la voie corticostriatale.
Les modifications provoques actuellement les mieux identifies
sont celles qui existent au niveau des rcepteurs dopaminergiques,
glutamatergiques et des neuropeptides.
Au niveau des rcepteurs dopaminergiques
Cinq catgories de rcepteurs dopaminergiques nommes D1 D5
ont t identifies au cours de ces dernires annes sur la base de
leurs proprits pharmacologiques, lectrophysiologiques et
5
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson
molculaires [46]. La plupart des tudes ralises aussi bien chez
lhomme que chez lanimal ont concern les rcepteurs D1 et D2 car
ils sont majoritaires dans le striatum, en particulier dans le striatum
dorsal sensorimoteur. Les expriences ralises chez les animaux
avec dnervation dopaminergique ont montr une augmentation de
la densit des rcepteurs dopaminergiques D2, condition que la
dnervation soit suffisamment svre (diminution des taux de
dopamine striatale dau moins 95 %) [80, 92]. Chez lhumain, seules
sont disponibles les donnes obtenues par analyse en TEP-scan en
dbut de maladie utilisant des ligands des diffrents rcepteurs
dopaminergiques ; ensuite, un traitement tant initi, les
modifications observes sont le fait de la combinaison du dficit en
dopamine et du traitement dopaminergique instaur. Plusieurs
tudes ont montr une augmentation modre (10-20 %) en
rcepteurs dopaminergiques de type D2 en phase initiale de maladie
avant introduction de tout traitement dopaminergique [5, 11]. La
densit en rcepteurs de type D1 au contraire semble ne pas tre
modifie [77].
Au niveau des rcepteurs non dopaminergiques
Les modifications sont loin de concerner les seuls rcepteurs
dopaminergiques des cellules striatales. Cest en particulier au
niveau des rcepteurs glutamatergiques que des modifications
fonctionnelles consquentes la dnervation dopaminergique ont
t rcemment mises en vidence. De faon exprimentale, il a t encore prliminaires, montrent que selon la modalit retenue pour
en effet montr que le niveau de phosphorylation de certains des
rcepteurs glutamatergiques tait modifi en labsence de
dopamine [61, 66], modifiant ainsi leur mode de fonctionnement. Or,
ces rcepteurs recevant les informations corticales sont un des
lments cl de la voie corticostriatale, le systme dentre dans les
noyau gris centraux. Labsence de dopamine change donc les
modalits de transmission de linformation du cortex vers le
striatum. Des modifications existent aussi probablement au niveau
de lensemble de la cascade dvnements cellulaires qui suit
lactivation de ces rcepteurs ou dautres rcepteurs, comme ceux
adnosine.
Au niveau des neuropeptides
Chez le singe rendu parkinsonien par injection de MPTP, la
dnervation dopaminergique saccompagne dune augmentation de
lexpression de lacide ribonuclique messager (ARNm) de la
protine prcurseur de lenkphaline, la prproenkphaline, et dune valuer la densit en rcepteurs, modle de dnervation
diminution de lexpression de lARNm de la protine prcurseur de
la substance P, la prprotachykinine [37, 65].
Paralllement ces modifications neurochimiques, lactivit
lectrique de ces systmes neuronaux se modifie et influence ainsi
lactivit des systmes neuronaux sur lesquels ils agissent (fig 7B).
En particulier, laugmentation dexpression de la prpro-
enkphaline dans les neurones striataux constituant la voie indirecte
correspond une augmentation de lactivit lectrique de ces
neurones et inversement pour la diminution dexpression de la
prprotachykinine et la diminution de lactivit des neurones de la
voie directe [26].
RLE DES MODIFICATIONS
NEUROCHIMIQUES OBSERVES
Les raisons des nombreuses modifications neurochimiques
provoques par la dnervation dopaminergique sont encore
inconnues. Elles sont vraisemblablement le reflet des tentatives
dadaptation que mettent en place les noyaux gris centraux pour
maintenir un niveau de fonctionnement satisfaisant malgr une
dopamine dficitaire. Elles expliqueraient ainsi la phase de latence
asymptomatique de plusieurs annes dans la maladie de Parkinson,
les lsions dopaminergiques devant atteindre un certain seuil pour
6
Neurologie
tre lorigine de dysfonctionnements dpassant les capacits de
compensation du systme.
MODIFICATIONS PROVOQUES
PAR LE TRAITEMENT DOPAMINERGIQUE
La tentative de rtablissement dopaminergique par le traitement
mdicamenteux (L-dopa, agonistes) dans la maladie de Parkinson
entrane une nouvelle cascade de modifications au sein de la
circuiterie des neurones gabaergiques (fig 8). Elles sont l encore
refltes par des modifications de protines correspondant aux gnes
prcoces immdiats [15, 20, 62]. Le traitement est par consquent
lorigine de diverses synthses protiques qui donc modifient les
modalits de fonctionnement de ces neurones. Pendant un temps,
ces adaptations permettent de corriger de faon satisfaisante le mode
de fonctionnement des noyaux gris centraux et donc la
symptomatologie du patient (cest la classique phase dite de la
lune de miel ). Le mode de fonctionnement retrouv grce au
traitement mdicamenteux nest cependant probablement pas celui
dun sujet sans dnervation dopaminergique. Puis, le niveau de
correction devient insuffisant en raison de la progression de la
dnervation dopaminergique, mais aussi et peut-tre surtout du
caractre insuffisamment physiologique du rtablissement de la
transmission dopaminergique. Apparaissent alors les complications
lies au traitement dopaminergique que sont les fluctuations
motrices et les dyskinsies. Des travaux rcents, mme sils restent
le rtablissement dopaminergique, les modifications cellulaires au
sein de ces neurones diffrent. Ainsi, il apparat en particulier que
lorsque la correction dopaminergique est pulsatile , comme cest
le cas lors de ladministration de fortes doses dagents
dopaminergiques demi-vie brve, comme la L-dopa, ces anomalies
seraient plus importantes [14]. Ceci serait une des explications la
plus grande propension de la L-dopa provoquer les dyskinsies
que les agonistes dopaminergiques [75]. Les anomalies consquentes
au niveau des rcepteurs dopaminergiques et des neuropeptides
sont en partie identifies.
Au niveau des rcepteurs dopaminergiques
Modification des rcepteurs D2 et D1 et leur rle dans la survenue
des dyskinsies
Chez lanimal, les rsultats sont souvent contradictoires, variant en
fonction des conditions exprimentales (mthode utilise pour
dopaminergique, modalit de traitement). Les donnes obtenues
chez lhomme en post mortem ou TEP-scan varient aussi dune
tude lautre et des conclusions formelles sont encore difficiles
tirer.
Rcepteurs D2
Les tudes exprimentales animales suggrent le plus souvent que
le traitement dopaminergique permet une correction partielle de
laugmentation des rcepteurs D2 provoque par la dnervation
dopaminergique. Dans les tudes post mortem chez lhumain, la
liaison dagonistes D2 a t retrouve augmente dans le putamen
de patients atteints de maladie de Parkinson et recevant un
traitement dopaminergique [8] . Le TEP-scan (utilisant comme
marqueur agoniste D2 le 11C-raclopride), suggre, comme dans les
tudes chez lanimal, une normalisation aprs traitement
dopaminergique de laugmentation initiale des rcepteurs D2
constate chez les patients de novo [6, 79].
Rcepteurs D1
Les tudes ralises chez lhomme post mortem concernant les
rcepteurs D1 ont gnr des donnes contradictoires. En effet, la
stimulation de ladnylate cyclase couple au rcepteur D1 semble
pour certains [76] diminue chez les Parkinsoniens, augmente pour
Neurologie Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson
dautres auteurs [64]. Les rsultats obtenus concernant la liaison du
3
H-SCH23390 [73] ou du 3H-flupentixol [77], des ligands spcifiques
des rcepteurs D1, sont aussi contradictoires. En outre, une autre
tude na pas pu mettre en vidence de diffrence de densit
striatale des rcepteurs D1 entre des malades parkinsoniens et des
sujets tmoins [72] . Une diminution de 20 % de fixation aux
rcepteurs D1 a t suggre par les tudes en TEP-scan (utilisant
comme marqueur le 11C-SCH23390) [87].
Absence de rapport manifeste entre les modifications de rcepteurs
D1 ou D2 et la survenue des dyskinsies
Lhypersensibilit des rcepteurs D2 ne semble pas corrle la
prsence ou labsence deffets secondaires du traitement, comme les
mouvements anormaux involontaires [ 7 2 ] , suggrant que la
physiopathologie des dyskinsies pourrait ne pas rpondre une
simple surexpression du rcepteur D2. Les tudes ralises en TEP-
scan chez des patients parkinsoniens montrent aussi une absence de
relation entre des modifications de la liaison de ligands
dopaminergiques D1 et D2 et la prsence de dyskinsies [87].
Piste des rcepteurs D3
Des modifications des rcepteurs dopaminergiques D3 ont t
observes de faon exprimentale sous leffet du traitement
dopaminergique. Ce rcepteur nest normalement dtect que dans
le seul striatum ventral chez les rats normaux ou rendus
parkinsoniens par lsion unilatrale de la substantia nigra. Le
traitement des animaux par agent dopaminergique entrane son
expression ectopique dans le striatum dorsal [9]. Cette modification
de la distribution des rcepteurs dopaminergiques D3 semble lie
la stimulation rpte des rcepteurs D1 car elle est bloque par un
antagoniste des rcepteurs dopaminergiques D1 mais pas par un
antagoniste des rcepteurs D2. Le rle de ce type de phnomne
chez le primate reste hypothtique, car de tels changements de
distribution des rcepteurs D3 nont pas t observs chez le singe
rendu parkinsonien par administration de MPTP, quil soit ou non
trait par L-dopa [43], ou chez les patients atteints de maladie de
Parkinson [44].
Importance de la localisation des rcepteurs
Les tudes classiques sur les rcepteurs dopaminergiques
napprhendent pas une ventuelle modification des caractristiques
fonctionnelles des rcepteurs due une localisation cellulaire
diffrente. En effet, il est gnralement admis que les rcepteurs des
neurotransmetteurs sont localiss la surface de la membrane
cytoplasmique des neurones postsynaptiques. Toutefois, une tude
rcente a dmontr, chez lanimal, que lactivation aigu des
rcepteurs D1 par des agonistes spcifiques ou par la libration
endogne de dopamine, pouvait provoquer une internalisation de
ces rcepteurs dans les neurones [29]. Une tude ultrastructurale
ralise chez cinq patients atteints de maladie de Parkinson et quatre
sujets tmoins indique que tel est aussi le cas chez lhomme [63]. La
signification et la cintique long terme de ce phnomne ne sont
pas encore connues. De mme, son extension dautres rcepteurs
dopaminergiques reste hypothtique. Ces remaniements de la
localisation des rcepteurs aprs traitement la L-dopa pourraient
jouer un rle dans les complications provoques par le traitement
dopaminergique.
Au niveau des autres rcepteurs
Le traitement dopaminergique modifie aussi le niveau de
phosphorylation des rcepteurs glutamatergiques ainsi que les
autres systmes rgulant leur activit. Ces modifications pourraient
tre variables selon le mode plus ou moins pulsatile du
rtablissement dopaminergique et participer la gense des
complications motrices du traitement dopaminergique [17].
17-062-A-10
Cortex Cortex
D2 E Striatum SP D1 D2 E Striatum SP D1
L-DOPA Agoniste
9 Variations des modalits de rponse des noyaux gris centraux aux diffrents trai-
tements dopaminergiques : normalisation de lactivit de la seule voie directe lors dun
traitement par L-dopa ; normalisation de la seule voie indirecte lors dun traitement par
agoniste dopaminergique.
Au niveau des neuropeptides
Le traitement par L-dopa entrane dans les modles animaux de
maladie de Parkinson des modifications de lexpression des peptides
striataux : diminution de lexpression de la prprotachykinine qui
se normalise ; persistance de lhyperexpression de la
prproenkphaline. Des donnes prliminaires suggrent quun
traitement par agoniste dopaminergique D2 pourrait avoir un effet
diffrent. Ainsi, ladministration de lagoniste dopaminergique
ropinirole chez le primate normalise lhyperexpression de
lenkphaline striatale mais pas la diminution dexpression de
prprotachykinine (fig 9)(P Jenner, communication personnelle). Les
modifications de lexpression des peptides striataux pourraient tre
troitement lies aux phnomnes qui sont lorigine des
dyskinsies, le potentiel de gense des dyskinsies tant en effet
diffrent entre la L-dopa et les agonistes dopaminergiques D2 [69].
Dautres travaux exprimentaux ont montr des modifications dans
lexpression de divers peptides autres neuromodulateurs, comme la
cholcystokinine [10], les cannabinodes, ou les opiodes [12] aprs
traitement dopaminergique. Ils pourraient tre aussi impliqus dans
la gense des complications motrices du traitement anti-
parkinsonien. Ils constituent tous des pistes thrapeutiques
potentielles pour tenter de corriger de faon plus satisfaisante le
dficit dopaminergique et donc traiter et idalement prvenir les
complications provoques par les traitements actuels.
Les modifications neurochimiques provoques par la dnervation
dopaminergique et par le traitement sont terriblement complexes et
ne peuvent se rsumer aux schmas pharmacologiques classiques
de la synapse avec un neurotransmetteur agissant sur des rcepteurs
spcifiques. Cest en fait toute une cascade dvnements cellulaires
qui est mise en jeu au niveau de la cellule striatale lorsque la
dopamine nexerce plus de faon suffisante son rle rgulateur, puis
lorsque de la dopamine exogne ou des agonistes dopaminergiques
sont apports par le traitement. En outre, sintresser aux
consquences sur la seule cellule striatale est trop rducteur et il est
en fait ncessaire denvisager le systme comme un rseau global de
neurones interconnects formant un oscillateur dont lactivit est
perturbe par la progressive dnervation dopaminergique. Des
systmes de compensation se mettent en place de multiples
niveaux jusqu ce que ces derniers soient dpasss et que les
consquences cliniques de la maladie apparaissent. La mise en route
dun traitement dopaminergique va initialement permettre de
retrouver un quilibre favorable, et donc un contrle de la
symptomatologie. Mais, probablement en raison du caractre
insuffisamment physiologique de ce rtablissement et de la
progression des lsions dopaminergiques, le contrle de la
symptomatologie devient avec lvolution moins satisfaisant avec le
dveloppement de divers types de complications. chacune de ces
tapes, des modifications neurochimiques sont observes. Mme si
leur rle exact dans la physiopathologie de la maladie reste encore
mal connu, elles tmoignent de lexistence dune relle plasticit
neurochimique. ses cts, une relle plasticit anatomique
(modification de larborisation de certains systmes neuronaux) a
t dmontre [4] . Une question importante qui reste sujet de
7
17-062-A-10 Aspects neurochimiques de la maladie de Parkinson Neurologie

discussion est de savoir quel est le niveau de rversibilit de ces Conclusion

modifications neurochimiques et anatomiques. Elles pourraient en
effet participer au phnomne dit du priming . Ce phnomne
correspond aux modifications de ractivit un traitement
dopaminergique provoques par un traitement gnrateur de
dyskinsies. Ainsi, chez un singe parkinsonien (par intoxication par
le MPTP) ayant t pralablement trait par L-dopa, les agonistes
dopaminergiques provoquent des dyskinsies alors que donns de
faon isole chez un animal nayant jamais reu de traitement par
L-dopa, ils nen provoquent pas [25, 69].
La meilleure comprhension de ces phnomnes est une tape
importante pour optimiser les stratgies thrapeutiques au potentiel
le moins dltre (en termes de risque de dveloppement des
complications motrices en particulier) et pour envisager de
nouvelles cibles thrapeutiques capables de corriger les
dysfonctionnements sous-tendant les complications provoques par
le traitement dopaminergique.
Les connaissances des bases neurochimiques de la maladie de Parkinson
ont t un des lments cl des progrs thrapeutiques dans cette
maladie. la connaissance du rle majeur de la dnervation
dopaminergique a rpondu la dcouverte de lintrt de la L-dopa puis le
dveloppement des agonistes dopaminergiques ; la connaissance des
consquences neurochimiques provoques par la dnervation
dopaminergique et sa correction par le traitement ont rpondu la
dcouverte de lintrt de la stimulation subthalamique et le choix des
stratgies thrapeutiques initiales. Les progrs venir dans ce domaine
pourraient permettre lmergence de traitements pharmacologiques
nouveaux pour mieux prvenir et traiter les complications du
traitement dopaminergique actuel, mais surtout devraient peut-tre
permettre de rsoudre le problme majeur que posent les consquences
des lsions non dopaminergiques (en particulier, signes axiaux et
cognitifs) qui constituent actuellement une relle impasse
thrapeutique et concernent, avec lvolution, la majorit des patients.

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