CIMETIDINA

La cimetidina es el primer antagonista de los receptores H2 de histamina comercializado para el tratamiento

de la lcera pptica. Fue una modificacin del primer antagonista de estos receptores, la metiamida, que fue
descubierta por Black y col en la dcada de los 60. La cimetidina se utiliza para el tratamiento de desrdenes
digestivos que tienen lugar por un exceso de la produccin de cido.

Mecanismo de accin: la cimetidina bloquea los efectos de la histamina en los receptores localizados en la
membrana basolateral de las clulas parietales del estmago, receptores denominados H2. Como
consecuencia de este bloqueo disminuye la secrecin gstrica de cido con la correspondiente reduccin
tanto en el volumen del fluido gstrico como en su acidez. La cimetidina reduce igualmente la secrecin
gstrica de cido en respuesta a otros estmulos como los alimentos, la cafena, la insulina, el betazol o la
pentagastrina. La cimetidina no reduce la secrecin de cido de una forma tan intensa como los inhibidores de
la bomba de protones (p.ej.omeprazol o lansoprazol) debido a que las secreciones de cido responden a
mltiples estmulos, no todos ellos controlados por la cimetidina. La cimetidina no altera la motilidad gstrica,
el vaciado gstrico, la presin esofgica o las secreciones pancretica y de la vejiga. La cimetidina exhibe un
dbil efecto anti-andrognico.

Farmacocintica: la cimetidina se absorbe rpida y completamente por el tracto digestivo, pero experimenta
un metabolismo heptico de primer paso que reduce su biodisponibilidad a un 60-70%. La cantidad de
frmaco absorbida no es afectada por el alimento.

La cimetidina se distribuye por todo el cuerpo, siendo detectable en la leche materna y la placenta.
Aproximadamente el 48% de una dosis oral y el 75% de una dosis intravenosa se eliminan por la orina, siendo
el resto eliminado con las heces. En los pacientes con la funcin renal normal. la semi-vida de eliminacin es
de unas dos horas, aumentando hasta las 5 horas en los pacientes con insuficiencia renal. La insuficiencia
heptica, p.ej.la cirrosis, tambin reduce de forma significativa el aclaramiento de la cimetidina,
recomendndose en los enfermos hepticos una reduccin de las dosis

INDICACIONES Y POSOLOGIA

o Tratamiento de las lceras gstricas o duodenales

o Tratamiento de la lcera gstrica o duodenal asociada a la presencia del Helicobacter pylori en
combinacin con otros frmacos
o Tratamiento del reflujo gastroesofgico
o Tratamiento de la pirosis (ardor de estmago) o dispepsia: (automedicacin)
o Tratamiento de condiciones patolgicas hipersecretoras, incluyendo el sndrome Zollinger-Ellison,
mastocitosis sistmica o sndrome del adenoma endocrino mltiple
o Para el tratamiento de la hemorragia digestiva alta, gastritis aguda, esofagitis pptica
o Para la profilaxis de la gastritis de estrs en los pacientes crticamente enfermos
o Para la profilaxis de la aspiracin cida antes de la intubacin o anestesia
o Profilaxis de la lcera inducida por AINEs
o Tratamiento de la urticaria aguda o, severa o del angioedema asociada con sntomas sistmicos en
combinacin con un bloqueador H1
o Prevencin de la urticaria y otras reacciones mediadas por la histamina en algunos tipos especficos
de quimioterapia (por ejemplo, paclitaxel)
o Para el tratamiento de las verrugas vricas

Los pacientes con insuficiencia heptica: Las recomendaciones varan segn el grado de insuficiencia
heptica que presente el paciente, pero no existen directrices cuantitativas disponibles. En general, debe ser
administrada una dosis menor a los pacientes con enfermedad heptica grave (por ejemplo, de Child-Pugh
grado de cirrosis C).

Pacientes con renal: aclaramiento de creatinina > 30 ml / min:no es necesario ningn reajuste; aclaramiento
de creatinina 15-30 m /min: reducir la dosis recomendada en un 50% (o ampliar el intervalo de dosificacin);
aclaramiento de creatinina <15 ml / min: reducir la dosis recomendada en un 75% (o ampliar el intervalo de
dosificacin).

Hemodilisis intermitente: la cimetidina se elimina en cierta medida por la hemodilisis.

CONTRAINDICACIONES

o La cimetidina est contraindicada en cualquier paciente con hipersensibilidad al medicamento o a sus

componentes. Se ha observado una sensibilidad cruzada en esta clase de frmacos, por lo que la
cimetidina debe ser administrada con precaucin en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad
de bloqueantes H2.
o Se han producido casos raros de arritmias cardacas e hipotensin tras la administracin intravenosa
rpida de cimetidina en un bolo intravenoso. La cimetidina debe ser diluida y se debe infundir en las
dosis recomendadas.
o La respuesta sintomtica a la terapia con cimetidina puede enmascarar un cncer gstrico. En los
pacientes automedicados, la continuacin de la acidez, la indigestin o dispepsia despus de 2
semanas seala la necesidad de consultar a un mdico para su evaluacin.
o Igualmente, la respuesta sintomtica a la terapia con cimetidina pueden enmascarar una infeccin
por H. pylori. La cimetidina no parece interferir con la sensibilidad de biopsia gstrica, el test de la
ureasa o las pruebas de respiracin para la deteccin de H. pylori en la mayora de los pacientes. Los
bloqueantes H2, como agentes nicos, no son capaces de erradicar la infeccin por H. pylori, si est
presente.
o La cimetidina debe usarse con precaucin en pacientes con enfermedad heptica, como cirrosis,
insuficiencia renal o insuficiencia renal, porque el aclaramiento de la cimetidina puede estar reducido.
o Varios tipos de estados de confusin reversibles han sido atribuido a la cimetidina. Si bien la
disminucin del aclaramiento parece predisponer a los pacientes a estas reacciones adversas, no se
han demostrado de manera concluyente que aumente el riesgo de reacciones sobre el sistema
nervioso central. Las personas mayores no parecen tener un mayor riesgo de experimentar eventos
adversos sobre el SNC. Sin embargo, se deben utilizar dosis ms bajas en cualquier paciente con
insuficiencia heptica y/o insuficiencia renal.
o La cimetidina se clasifica dentro de la categora B de riesgo en el embarazo.

INTERACCIONES

o La cimetidina es el ejemplo clsico de un medicamento que inhibe de forma no selectiva el

metabolismo oxidativo heptico del citocromo P450. La cimetidina inhibe las isoenzimas CYP1A2,
CYP2C9 y CYP3A, y por lo tanto, puede disminuir la eliminacin de otros frmacos que se metabolizan
a travs de estas vas. La inhibicin del metabolismo heptico puede ser especialmente importante
para los frmacos metabolizados en el hgado de estrecho margen teraputico, como la teofilina. La
cimetidina no slo reduce el metabolismo heptico de la teofilina, sino que tambin ocasiona una
reduccin en el aclaramiento renal de la teofilina debido a la competencia por la secrecin tubular
renal. Cuando se deba utilizar un agente con una estrecha ventana teraputica est presente, debe ser
considerada una alternativa a la cimetidina.
o La cimetidina inhibe el metabolismo heptico de los siguientes anticonvulsivantes: carbamazepina,
fosfenitona y fenitona. Las concentraciones sricas de estos frmacos puede aumentar produciendo
efectos secundarios no deseados y aumento la toxicidad de los mismos. Cuando sea posible, el uso de
cimetidina en la presencia de estos medicamentos deben ser evitados.
o El uso concomitante de la cimetidina con con astemizol, cisaprida, pimozida, o terfenadina, est
contraindicado, debido a la inhibicin de su metabolismo con los correspondiente efectos sobre el
intervalo QT y arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes y muerte
o La inhibicin del metabolismo heptico producido por la cimetidina puede ser especialmente
significativo para los antiarrtmicos con estrecho margen teraputico como encainida, flecainida,
lidocana y la quinidina
o El aclaramiento de los beta-bloqueantes puede ser reducido por la cimetidina, incluyendo acebutolol,
alprenolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, oxprenolol, pindolol, propranolol y el timolol. Igualmente el
 metabolismo de los antagonistas de los canales de calcio como diltiazem, felodipina, isradipina,
nifedipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil es inhibido por la cimetidina.
o La cimetidina tambin puede reducir el aclaramiento de los frmacos que se eliminan a travs de una
secrecin tubular renal, como la procainamida. La biodisponibilidad oral de la tocainida puede verse
afectada por el uso de cimetidina.
o La cimetidina, a travs de la inhibicin de la heptica CYP450 del metabolismo oxidativo, puede
disminuir el aclaramiento de los agonistas opiceos, incluyendo el alfentanilo, fentanilo, hidrocodona,
hidromorfona, meperidina, metadona, morfina, oxicodona y propoxifeno.
o La administracin concomitante de cimetidina y warfarina aumenta el INR y puede inducir un sangrado
moderado a severo en algunos pacientes. La cimetidina parece inhibir estereoselectivamente la
eliminacin heptica de R-warfarina en comparacin con el ismero ms potente, S-warfarina. Segn
un estudio de las interacciones de warfarina, es preferible evitar la combinacin con cimetidina y
seleccionar una alternativa terapia supresora de cido.
o El sildenafilo se metaboliza principalmente por isoenzimas del citocromo P450, CYP3A4 (va principal)
y CYP2C9 (va menor). La cimetidina (800 mg) produjo un aumento del 56% en las concentraciones
plasmticas de sildenafilo cuando se administr 50 mg de sildenafilo a voluntarios sanos. Si es posible,
el uso de cimetidina debe evitarse en pacientes que toman sildenafilo.
o La cimetidina puede inhibir el aclaramiento heptico de algunas benzodiazepinas que experimentan un
metabolismo oxidativo. Estas incluyen: alprazolam, clordiazepxido, clonazepam, clorazepato,
diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, prazepam, y triazolam.
o El zalepln, un hipntico no benzodiazepnico, puede exhibir igualmente una disminucin de su
aclaramiento en presencia de cimetidina. En algunos casos, ser necesario reducir la dosis del
frmaco que interacciona o considerar una alternativa a la cimetidina. Algunas benzodiazepinas que no
parecen tener interacciones clnicamente significativas con cimetidina son lorazepam, oxazepam y
temazepam.
o La cimetidina puede inhibir el aclaramiento heptico de algunos antidepresivos tricclicos entre los que
se incluyen: amitriptilina, desipramina, doxepina, imipramina, nortriptilina y protriptilina. El metabolismo
de los antidepresivos inhibidores de la recaptacin de serotonina fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina,
sertralina y los frmacos relacionados (por ejemplo, venlafaxina) tambin puede ser inhibida hasta
cierto punto por la cimetidina.
o Los medicamentos catinicos, como cimetidina, pueden disminuir el aclaramiento renal de la
metformina debido a la competencia por los sistemas de transporte tubulares renales. Esta interaccin
ha sido clnicamente observada cuando se administr cimetidina con metformina. La disminucin de la
excrecin renal ocasion un aumento del 40% en el AUC de metformina. La famotidina o nizatidina
pueden ser menos propensos a interactuar con la metformina debido a una eliminacin tubular menos
intensa.
o La cimetidina puede afectar la absorcin oral de frmacos que son susceptibles a los cambios en el pH
intragstrico como didanosina. La ranitidina, un frmaco con acciones similares a la cimetidina, ha
demostrado aumentar la biodisponibilidad oral de didanosina. Es poco probable que esta interaccin
sea clnicamente significativo.
o La administracin concomitante de delavirdina con agentes que aumentan el pH gstrico, incluyendo
los bloqueadores H2, puede resultar en la disminucin de la absorcin de delavirdina. Debido a la
accin sostenida de los bloqueantes H2, una interaccin farmacolgica clnicamente significativa con
delavirdina todava puede ocurrir incluso despus de la retirada de la cimetidina.
o Los anticidos pueden disminuir la absorcin de la cimetidina en aproximadamente un 25%. Se
recomienda administrar estos agentes con 1 hora por lo menos de diferencia.
o La cimetidina puede disminuir el metabolismo heptico de metronidazol. Como resultado, su
eliminacin puede ser retrasada y sus concentraciones sricas pueden aumentar. Las secuelas de
esta interaccin no estn claras, aunque la administracin prolongada de metronidazol se ha asociado
con convulsiones. Si es posible, cimetidina no debe ser utilizado durante la terapia con metronidazol.
o La cimetidina reduce el aclaramiento heptico de estradiol endgeno. Se desconoce la importancia
clnica de la accin de la cimetidina sobre los estrgenos exgenos, como los anticonceptivos orales.
Los pacientes que toman cimetidina podra experimentar un aumento de ciertos efectos secundarios
relacionados con los estrgenos.
o La cimetidina afecta a la farmacocintica de algunas sulfonilureas orales, en particular, glipizida. En un
estudio controlado con placebo, los pacientes diabticos estabilizados con glipizida recibieron
 cimetidina 3 horas antes de una comida. La cimetidina redujo significativamente el aumento de la
glucosa en la sangre despus de la comida y tambin aument la AUC de la glipizida en
aproximadamente un 20%. Efectos similares se han sido reportados con gliburida y tolbutamida. El
mecanismo de la interaccin no es conocido, pero se ha observado hipoglucemia asintomtica como
consecuencia de esta interaccin. Se recomienda precaucin.

REACCIONES ADVERSAS

o Las reacciones adversas durante el tratamiento con cimetidina son muy poco frecuentes y suelen ser
leves y transitorias. Sin embargo, se han observado dolores de cabeza moderados a fuertes en 2.1-
3.5% de los pacientes que reciben cimetidina
o Tambin se han descrito alteraciones reversibles del estado mental, incluyendo agitacin, ansiedad,
confusin, delirio, mareos, alucinaciones, hostilidad, paranoia, depresin y desorientacin, por lo
general en pacientes crticamente enfermos. Estos cambios generalmente se resuelven en 3-4 das al
retirar el frmaco. Una reciente revisin de las reacciones sobre el sistema nervioso central producidas
por los bloqueantes H2 revel que la tasa de incidencias vara ampliamente dependiendo del informe
especfico, y que ningn agente nico tiene ms probabilidades de inducir reacciones del sistema
nervioso central que otro. La incidencia de eventos relacionados con el sistema nervioso central para
todos los bloqueantes H2 se estima en 0,2% para los pacientes ambulatorios y hasta el 1,9% de los
pacientes hospitalizados.
o Aunque existen comunicaciones asociando cimetidina con varios tipos de citopenias en sangre, la
incidencia global de estas reacciones es baja (2,3 por cada 100.000 pacientes). La neutropenia (1 caso
por cada 100.000 pacientes) y agranulocitosis (3 casos por 1 milln de pacientes), y trombocitopenia (3
casos por 1 milln de pacientes) son las discrasias sanguneas ms frecuentes.
o Algunos casos se han repetido con la reexposicin. La recuperacin es usualmente rpida despus de
la interrupcin de la cimetidina.
o La cimetidina presenta dbil actividad antiandrognica y se ha asociado con una disfuncin endocrina.
Se han observado ginecomastia, galactorrea, hiperprolactinemia y disfuncin sexual (incluyendo la
disminucin de la libido e impotencia) durante el tratamiento con cimetidina, por lo general despus de
al menos 1 mes de tratamiento. No hay evidencias de disminucin de la espermatognesis o la
alteracin de la fertilidad en los hombres. La disminucin de la infertilidad, la impotencia y la libido son
reversibles con la discontinuacin de la cimetidina.
o Se ha reportado diarrea durante el tratamiento con cimetidina, pero es por lo general leve y transitoria.
La hepatitis con ictericia y elevacin de las enzimas hepticas suele ser bastante raras comunicado
con la cimetidina. Se conoce un caso de fibrosis heptica demostrada por biopsia.
o La cimetidina es una de las causas de pancreatitis inducida por frmacos con una buena asociacin
causa/efecto. Sin embargo, la aparicin de pancreatitis con la cimetidina es poco frecuente, y
generalmente se resuelve con la discontinuacin de la droga.
o Las reacciones dermatolgicas son muy raras, pero pueden consistir en erupcin maculopapular,
erupcin acneiforme, urticaria, sndrome de Stevens-Johnson, necrlisis epidrmica txica y dermatitis
exfoliativa.
o Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilcticas y la vasculitis
(por ejemplo, broncoespasmo, angioedema, etc) la con cimetidina.
o Como ocurre con otros bloqueantes H2, se han producido durante el tratamiento con cimetidina casos
raros de taquicardia sinusal, bradicardia sinusal, bloqueo auriculoventricular (BAV) y contracciones
ventriculares prematuras (PVC). En algunos casos, estas reacciones adversas se han asociado con la
inyeccin intravenosa rpida de inyeccin cimetidina sin diluir.
o Puede ocurrir un pequeo aumento de la creatinina srica, posiblemente relacionado con la dosis
durante el tratamiento con cimetidina, pero este aumento no refleja una disminucin de la funcin
renal. La cimetidina puede competir con la creatinina en la secrecin tubular proximal. Esta alteracin
de la concentracin plasmtica de creatinina es bastante comn durante el tratamiento con cimetidina.
o En casos aislados, se han descrito nefritis intersticial y retencin urinaria que se han resuelto con la
discontinuacin del frmaco. Igualmente, algunos raros efectos musculoesquelticos incluyendo
artralgias y mialgias desaparecen con la interrupcin del tratamiento.
ALPRAZOLAM
El alprazolam es una benzodiazepina oral para el tratamiento de los desrdenes de ansiedad incluyendo el
pnico con o sin agarofobia y la ansiedad en general. Aunque las benzodiazepinas tambin tienen
propiedades sedantes, es preferible utilizar otros frmacos que tengan menos poder de adiccin. El
alprazolam es a menudo preferible a otras benzodiazeinas como el clordiazepxido, el clorazepato y el
prazepam, por tener una semi-vida ms corta y metabolitos con una mnima actividad, si bien existen otras
benzodiazepinas como el lorazepam o el oxazepam con duracin todava ms corta.

Como otras triazolobenzodiazepinas el aprazolam muestra interacciones significativas con otros frmacos que
se metabolizan va el citocromo heptico P-450.

Mecanismo de accin: las benzodiazepinas actan a nivel de las regiones lmbica, talmica, e hipotalmica
del sistema nervioso central produciendo una depresin de su actividad que se traduce en sedacin, hipnosis,
relajacin muscular y actividad anticonvulsivante. Recientes estudios apuntan a que las benzodiazepimas
ejercen sus efectos a travs del complejo receptor benzodiazepnico-GABA. El cido g-aminiobutrico (GABA)
es un neurotransmisor inhibitorio que acta sobre varios subtipos de receptores denominados GABA-A y
GABA-B. GABA-A es el subtipo de receptor primario del SNC a travs del cual actan los ansiolticos y
sedantes. Algunos subtipos de receptores benzodiazepnicos parecen estar acoplados a los receptores
GABA-A.

Se conocen tres subtipos de receptores benzodiazepnicos localizados en el cerebelo y corteza cerebral , los
situados en el cortex (BNZ1), los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la mdula espinal y los receptores
BNZ3 en los tejidos perifricos. La activacin de los BNZ1 induce el sueo, mientras que los frmacos que se
unen a los BNZ2 ocasionan relajacin muscular, actividad anticonvulsivante y afectan la memoria. Las
benzodiazepinas se unen de forma inespecfica a los receptores BNZ1 y BNZ2 lo que exalta los efectos del
GABA. A diferencia de los barbituratos que aumentan las respuestas del GABA manteniendo abierto durante
ms tiempo el canal del Cl-, las benzodiazepinas aumentan los efectos del GABA lo que permite mantener
abierto el canal de cloro en clulas hiperpolarizadas y evitar una posterior excitacin de las mismas.

Farmacocintica: Despus de la administracin oral, el principio activo es rpidamente absorbido y las

concentraciones mximas en plasma se obtienen 1 a 2 horas despus de la administracin. Despus de la
dosis nica de alprazolam, los niveles en plasma son proporcionales a la dosis administrada: con dosis de
0,50 mg a 3,0 mg se observaron niveles de 8,0 a 37 ng/ml. Durante la administracin mltiple de 1,5 a 10
mg/da de alprazolam, en dosis divididas, los niveles de equilibrio fueron de 18,3 a 100 ng/ml. La vida media
del alprazolam es 12-15 horas. El alprazolam y sus metabolitos son excretados principalmente por orina. Los
metabolitos predominantes son: alfa hidroxialprazolam y una benzofenona derivada de alprazolam. La
actividad biolgica de alfa hidroxialprazolam es aproximadamente la mitad de la de alprazolam; benzofenona
es esencialmente inactiva. Los niveles en plasma de estos metabolitos son muy bajos, sin embargo, su vida
media es similar a la de alprazolam. Alprazolam no afect a los tiempos de protrombina o los niveles de
warfarina en plasma, en estudios en voluntarios, a los que se administr warfarina sdica por va oral. In vitro,
la fijacin proteica (protena de suero humano) de alprazolam es de 80%. Cuando se administr alprazolam
marcado con carbono-14 a ratones preadas, ste apareci uniformemente distribuido en el feto, siendo las
concentraciones del carbono-14 casi iguales a las encontradas en la sangre y msculo de la madre.

Se ha comparado alprazolam con placebo en estudios clnicos, doble ciego, en pacientes con diagnstico de
ansiedad y asociacin de ansiedad-depresin. Alprazolam fue significativamente mejor que placebo en cada
periodo de evaluacin de estos estudios de 4 semanas, segn se juzg mediante las siguientes variables:
impresin global del mdico, escala de Hamilton de ansiedad, lista de sntomas, impresin global del paciente
y escala de autoevaluacin. Adems, el alprazolam fue mejor que placebo en las variables psquicas y
somticas de la escala de Hamilton de ansiedad, y, segn las preguntas individuales sobre el estado de nimo
ansioso, tensin, miedo, insomnio, sntomas cognitivos, estado de nimo deprimido, sntomas somticos
musculares, sntomas somticos sensoriales, sntomas cardiovasculares, sntomas respiratorios, sntomas
gastrointestinales, sntomas genitourinarios, diversos sntomas propios del sistema nervioso vegetativo y
conducta durante la entrevista, en todas las evaluaciones. Por ltimo, alprazolam fue mejor que placebo en
todas las evaluaciones, en las siguientes variables de la escala de autoevaluacin de sntomas: somatizacin,
obsesivo / compulsivo, interpersonal, depresin, ansiedad y miscelneos.

En otros estudios clnicos doble ciego, en pacientes con el diagnstico de ansiedad y ansiedad-depresin, se
compar alprazolam con diazepam y placebo.El alprazolam fue significativamente mejor que diazepam al final
de estos estudios de cuatros semanas, segn se juzg por: impresin global del mdico, escala de Hamilton
de ansiedad, las variables psquicas y somticas de esta escala y los sntomas individuales del estado de
nimo ansioso, estado de nimo deprimido, tensin, miedo, sntomas cognitivos, sntomas somticos
musculares y sntomas cardiovasculares. Asimismo, el alprazolam fue superior a diazepam en la evaluacin
correspondiente a la impresin global del paciente. Por ltimo, alprazolam produjo menor incidencia de
efectos secundarios que diazepam, especialmente en cuanto a somnolencia, aturdimiento, depresin y
confusin. Un nmero significativamente menor de pacientes con alprazolam abandon los estudios debido a
efectos secundarios, en comparacin con diazepam. En los estudios de laboratorio del sueo en el hombre, el
alprazolam redujo el periodo de latencia del sueo, increment la duracin del mismo y disminuy el nmero
de despertares nocturnos, produciendo una ligera disminucin de los estadios 3-4 y REM del sueo.

En estudio multinacional sobre crisis de angustia, en su fase a corto plazo, se estudiaron 526 pacientes con el
diagnstico de agorafobia con crisis de angustia o trastornos por angustia con o sin evitacin fbica: 259
pacientes recibieron alprazolam y 267 placebo. En este estudio, la dosis de alprazolam que vari entre 1,0 mg
a 10,0 mg al da (dosis media diaria al final de las 8 semanas de tratamiento fue de 5,7 2,27 mg) fue eficaz
para bloquear o atenuar crisis de angustia y reducir el miedo y la evitacin fbica. El lprazolam mejor
significativamente la calidad de vida de estos pacientes, segn se juzg por las evaluaciones del deterioro de
la actividad laboral, social y de ocio, y la vida familiar y responsabilidad del hogar. Como seguimiento de este
estudio a corto plazo, una parte de los pacientes (180) fueron tratados durante 8 meses con alprazolam,
recibiendo dosis inferiores a las empleadas en estudios de 8 semanas.

Toxicidad: no se ha observado potencial carcinognico de alprazolam en estudio de bioensayo de 2 aos en

ratas, a dosis de hasta 30 mg/kg/da (150 veces la dosis mxima recomendada) y en ratones a dosis de hasta
10 mg/kg/da (50 veces la dosis mxima recomendada en humanos). El alprazolam no fue mutagnico en
pruebas de microncleo de rata, a dosis de hasta 100 mg/kg, la cual es 500 veces la dosis diaria mxima
recomendada en humanos de 10 mg/da. Tampoco fue mutagnico in vitro en el ensayo del dao en
DNA/elucin alcalina o en el ensayo de Ames. El alprazolam no afect la fertilidad en ratas a dosis de hasta 5
mg/kg/da, lo que supone 25 veces la dosis diaria mxima recomendada en humanos de 10 mg/da.

INDICACIONES y POSOLOGIA

Estados de ansiedad (neurosis de ansiedad): los sntomas que se presentan en tales pacientes incluyen:
ansiedad, tensin, agitacin, insomnio, aprensin, irritabilidad y/o hiperactividad del SN vegetativo que a su
vez produce una variedad de trastornos somticos. Como tratamiento de los trastornos por angustia, con o sin
evitacin fbica, as como para el bloqueo o atenuacin de crisis de angustia y agorafobia en los pacientes
que las padecen.

Asociacin de ansiedad y depresin: pacientes que presentan simultneamente sntomas de ansiedad

como de depresin. En estudios clnicos sistemticos, no ha sido establecida la eficacia de alprazolam en el
tratamiento de ansiedad y asociacin de ansiedad y depresin, en tratamientos a largo plazo que excedan de
6 meses, sin embargo, pacientes con trastornos por angustia fueron tratados eficazmente durante periodos de
hasta 8 meses.

DOSIFICACION

o La dosis ptima de alprazolam deber ser determinada individualmente en base a la gravedad de los
sntomas y a la respuesta individual del paciente. La dosis diaria (ver tabla en este apartado) satisfar
las necesidades de la mayora de pacientes.
o En aquellos que necesiten dosis ms altas, la dosificacin se incrementar, paulatinamente, para
evitar los efectos secundarios. Si se necesitan dosis altas, se incrementar la dosis que se administra
antes de acostarse.
 o En general, los pacientes que no hayan recibido previamente medicacin psicotrpica necesitarn
dosis ms bajas que los tratados previamente con tranquilizantes menores, antidepresivos o
hipnticos, o aqullos con antecedentes de alcoholismo crnico.
o Se recomienda sea seguida la costumbre general de usar la dosis efectiva ms baja para evitar el
desarrollo de sedacin excesiva o ataxia. Se debe reevaluar a los pacientes peridicamente y hacer
los ajustes de dosis necesarios.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

o No se ha establecido su utilidad en depresin con rasgos psiquitricos, en trastornos bipolares y en

depresin endgena, es decir, en pacientes hospitalizados severamente deprimidos. Habituacin y
dependencia psquica/fsica: puede producirse con benzodiazepinas, incluyendo alprazolam. Se debe
tener precaucin al prescribir benzodiazepinas a pacientes con tendencia a abuso de drogas, tales
como alcohlicos y drogadictos, debido a su predisposicin al hbito y dependencia.
o Los pacientes que desempeen trabajos que requieran vigilancia (trabajo con maquinaria, conduccin
de vehculos, etc.) debern ser advertidos de la posibilidad de aparicin de somnolencia o aturdimiento
durante el tratamiento con alprazolam.
o Han aparecido sntomas de abstinencia despus de disminucin rpida o supresin abrupta de
benzodiazepinas, incluyendo alprazolam. Por lo tanto, la dosis debe ser reducida gradualmente para
evitar sntomas por una supresin rpida. Estos sntomas pueden variar, desde ligera disforia e
insomnio, a un sndrome ms importante que puede incluir calambres abdominales y musculares,
vmitos, sudoracin, temblor y convulsiones. Estos signos y sntomas, especialmente los ms graves,
son normalmente ms frecuentes en aquellos pacientes que han recibido altas dosis durante un largo
periodo de tiempo. Sin embargo, han aparecido tambin sntomas de abstinencia despus de
supresin abrupta de benzodiazepinas administradas a niveles teraputicos. Por lo tanto, se debe
evitar supresin brusca, y debe disminuirse la dosis gradualmente. Cuando se suprime la terapia en
pacientes con trastornos por angustia, los sntomas asociados con recurrencia de crisis de angustia, se
asemejan a menudo a los de supresin.
o El medicamento debe administrarse con precaucin a pacientes con depresin grave o con idea
suicida y prescribirse a la concentracin apropiada. Se han asociado trastornos por angustia con
trastornos depresivos mayores primarios y secundarios y un aumento de la incidencia de suicidio entre
pacientes no tratados. Por lo tanto, se debe tener la misma precaucin al administrar altas dosis de
alprazolam para el tratamiento de pacientes con trastornos por angustia como en caso de cualquier
frmaco psicotrpico en pacientes deprimidos o en aquellos en los que se sospecha una ideacin o
planes de suicidio. En pacientes con trastornos de la funcin renal o heptica debern ser observadas
las precauciones habituales dado que el aclaramiento reducido del frmaco puede ocasionar su
acumulacin.
o El alprazolam est contraindicado en pacientes con glaucoma agudo de ngulo cerrado que estn
recibiendo un tratamiento adecuado.
o El alprazolam debe ser empleado con suma precaucin en pacientes con depresin respiratoria,
enfermedad pulmonar obstructiva crnica (EPOC) o apnea del sueo ya que puede exacerbar la
insuficiencia respiratoria. En algunos casos, se han producido muertes en estos pacietes al iniciarse un
tratamiento con alprazolam.
o El alprazolam puede emperorar los casos de miastenia grave. Los pacientes con un Parkinson tardo
puede agravarse o pueden mostrar un mayor deterioro de su funcin cognitiva al ser tratados con
benzodiazepinas. Estas tambin pueden causar reacciones de incoordinacin en estos sujetos que
pueden empeorar su condicin
o La administracin del alprazolam puede exacerbar una porfiria aguda intermitente, por lo que se
deber administrar con precaucin a pacientes que padezcan esta condicin.
o En ancianos, el aclaramiento del alprazolam se encuentra reducido. La semi-vida plasmtica del
frmaco aumenta hasta 16.3 horas en comparacin con las 11.2 horas de los sujetos normales. Este
retraso en la elimiacin puede intensificar o prolongar los efectos del frmaco. De hecho, la
administracin de benzodiazepinas ha sido asociado a un aumento de las cadas en los ancianos, con
un deterioro de las las funciones cognitiva y motora ms acentuado. Se recomienda comenzar con las
dosis ms bajas en esta poblacin.
o El alprazolam se clasifica dentro de la categoria X de riesgo en el embarazo.
 o El uso de benzodiazepinas puede conducir a una dependencia. Esto ocurre, principalmente, tras la
toma de forma ininterrumpida del medicamento durante largo tiempo.

INTERACCIONES

o Algunos imidazoles antifngicos como el ketoconazol y el itraconazol son potentes inhibidores de la

isoenzima CYP3A4, isoenzima que participa de forma mayoritaria en el metabolismo del alprazolam.
La administracin concomitante de estos frmacos est contraindicada ya que pueden prolongar las
concentraciones plasmticas de la benzodiazepina.
o Otros frmacos que tambin inhiben la isoenzima CYP3A4 son la amiodarona, el amprenavir,
cimetidina, dalfopristina, quinupristina, danazol; diltiazem, fluconazol, fluoxetina, indinavir, isoniazida,
INH, itraconazol; los antibiticos macrlidos (por ejemplo la azitromicina, claritromicina, diritromicin,
eritromicina and troleandomicina); mibefradil, miconazol, mifepristona, RU-486; nefazodona,; nelfinavir,
omeprazole, propoxyfeno; quinidina, quinina, ritonavir, saquinavir, verapami y zafirlukast. El disulfiram
y la fluvoxamina han mostrado tambin reducir el metabolismo heptico de las benzodiazepinas y del
alprazolam [649] aunque no afectan la isoenzima CYP3A4 tanto como los frmacos antes descritos. La
coadministracin de alprazolam y fluvoxamina aument las concentraciones plasmticas del primero
en un 100%, reduciendo al mismo tiempo el aclaramiento plasmtico en un 49% y la semivida de
eliminacin en un 71%. Los pacientes tratados con alprazolam y alguna de estas medicaciones
debern ser vigilados para determinar una respuesta alterada a la benzodiazepina.
o Los efectos del sobre el sistema nervioso central pueden ser potenciados si se administran
concomitantemente otros frmacos que actan sobre el sistema nervioso central. Se han descrito
efectos aditivos (aumento de la sedacin o depresin respiratoria con los siguientes frmacos:
butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazines, barbituratos, alcohol, entacapona, algunas
antihistaminas H1 (por ejemplo, bromfeniramina, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, prometazina, trimeprazina), anestsicos
generales, tramadol, antidepresivos tricclicos y otros ansiolticos, sedantes e hipnticos. As, se han
observado aumentos de las concentraciones plasmticas de imipramina y desimipramina cuando se
administraron concomintantemente con el alprazolam
o Los anticonceptivos orales pueden, igualmente, aumentar los efectos del alprazolam, ya que inhiben
su metabolismo oxidativo incrementando las concentraciones plasmticas de las benzodiapezinas en
las que la oxidacin participa en el metabolismo. Se ha observado un aumento de los niveles
plasmticos de alprazolam del 18% cuando se administr el frmaco con anticonceptivos orales
o En algn caso se ha observado una interaccin entre la digoxina y el alprazolam, produciendose una
intoxicacin digitlica. Esta puede ser debida a un aumento de las concentraciones plasmticas de
digoxina al interferir el alprazolam con su fijacin a las protenas del plasma o por un efecto sobre los
tbulos renales reduciendose la eliminacin de la digoxina. Hasta que se disponga de ms datos, se
recomienda una cuidadosa vigilancia de los niveles plasmticos de digoxina en los pacientes tratados
al mismo tiempo con alprazolam.

REACCIONES ADVERSAS

o Los efectos adversos ms frecuentes estn relacionados con los efectos farmacolgicos del producto,
es decir depresin del sistema nervioso central. Si se producen, se observan generalmente al inicio del
tratamiento, y normalmente desaparecen durante el tratamiento continuado o con disminucin de
dosis.
o En pacientes con ansiedad y asociacin de ansiedad y depresin, los efectos ms comunes son
somnolencia y aturdimiento/mareo. Estos efectos se presentan en el 1% de los casos.
o Menos frecuentemente aparecen: visin borrosa, dolor de cabeza, depresin, insomnio,
nerviosismo/ansiedad, temblores, cambios en el peso, deterioro de memoria/amnesia, trastornos de la
coordinacin, diversos sntomas gastrointestinales y sntomas propios del sistema nervioso vegetativo.
Al igual que con otras benzodiazepinas, se han observado las siguientes reacciones: estimulacin,
agitacin, dificultades en la concentracin, confusin, alucinaciones u otros efectos adversos sobre la
conducta.
o Raramente se ha comunicado un aumento en la presin intraocular. Adems, se han observado los
siguientes efectos secundarios asociados al uso de benzodiazepinas ansiolticas, incluyendo
 alprazolam: distona, irritabilidad, anorexia, fatiga, disartria, ictericia, debilidad muscular, cambios en la
libido, irregularidades menstruales, incontinencia, retencin urinaria y funcin heptica anormal.
o Las reacciones adversas ms comunes en pacientes con trastornos por angustia son:
sedacin/somnolencia, fatiga, ataxia/deterioro de la coordinacin, disartria, y menos frecuentemente:
alteraciones del estado de nimo, sntomas gastrointestinales, dermatitis, problemas de la memoria,
disfuncin sexual, alteracin de las funciones intelectuales y confusin.
o Incluso despus de tratamientos de corta duracin se presentan evidencias de dependencia fisiolgica
con sndromes de abstinencia. Estos puedn variar desde una disforia leve e insomnio a sntomas ms
graves con calambres musculares y abdominales, vmitos, sudoracin, temblores y convulsiones. Las
dosis ms altas y el uso prolongado son los que ocasionan mayor dependencia. La discontinuacin del
tratamiento puede ocasionar un fenmeno de rebote con un pnico ms severo que al inicio del
tratamiento.
o Se han asociado los siguientes sntomas a la discontinuacin del alprazolam: percepcin sensorial
exaltadas, deterioro de la capacidad para concentrarse, disosmia, parestesias, calambres musculares,
diarrea, visin borrosa y prdida de apetito. Tambin se han observado depresin e insomnio si bien
estos sntomas se pueden atribuir a la condicin subyacente. Si es necesario discontinuar el
tratamiento, las dosis se deben ir reduciendo poco a poco para reducir al mximo los sntomas de la
abstinencia.
o En algn caso se ha observado un aumento de la bilirrubina y de las enzimas hepticas acompaado
de ictericia
o Sobredosis: las manifestaciones por sobredosis de alprazolam incluyen acentuacin de sus
propiedades farmacolgicas, generalmente ataxia y somnolencia. Se recomienda inducir vmito y/o
lavado gstrico. Como en todos los casos de sobredosis, la respiracin, pulso y tensin arterial
debern ser controlados, adaptndose las medidas generales necesarias, tales como administracin
intravenosa de lquidos, ventilacin pulmonar adecuada, etc. Los experimentos en animales han
indicado que puede producirse colapso cardiopulmonar despus de dosis intravenosas masivas de
alprazolam (ms de 195 mg/kg; 975 veces la dosis diaria mxima recomendada en humanos de 10
mg/da). En estos casos, los animales fueron reanimados con ventilacin mecnica e infusin
intravenosa de levarterenol. En otros estudios en animales se observ que la diuresis forzada o la
hemodilisis son de poco valor en el tratamiento de la sobredosificacin. Como en el tratamiento de
cualquier sobredosis, el mdico deber tener en cuenta que pueden haberse ingerido mltiples
agentes.
DIAZEPAM
DESCRIPCION

El diazepam es una benzodiazepina oral y parenteral de accin prolongada. El diazepam es similar al

clordiazepxido y clorazepato en que los tres generan el mismo metabolito activo. El diazepam se usa por va
oral para el tratamiento a corto plazo de los trastornos de ansiedad y abstinencia aguda de alcohol, y como
relajante del msculo esqueltico. Por va parenteral est indicado como un agente contra la ansiedad, como
anticonvulsivo, sedante, inductor de una anestesia complementaria, como tratamiento para la abstinencia de
alcohol. Adicionalmente, ha demostrado ser eficaz en la prevencin de la recurrencia de las convulsiones
febriles. Aunque el diazepam ha sido la benzodiazepina de eleccin para el estado de mal epilptico, la
evidencia reciente indica que el lorazepam puede ser ms beneficioso, ya que proporciona un control ms
duradero de las convulsiones y produce menos depresin cardiorrespiratoria.

Mecanismo de accin: las benzodiazepinas actan a nivel de las regiones lmbicas, tlamo, hipotlamo del
sistema nervioso central y puede producir todo tipo de depresin del SNC incluyendo la sedacin y la
hipnosis, as como la relajacin del msculo esqueltico, y una actividad anticonvulsiva. La evidencia reciente
indica que las benzodiazepinas ejercen sus efectos a travs de la fijacin del cido gamma-aminobutrico al
receptor complejo (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce sus efectos
en los subtipos de receptores especficos denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el subtipo de
receptor primario en el SNC y se cree que participa en las acciones de ansiolticos y sedantes. Otros subtipos
especficos del receptor de benzodiazepina estn acoplados a los receptores de GABA-A. Tres tipos de
receptores BNZ se encuentran en el SNC y otros tejidos; los receptores BNZ1 estn situados en el cerebelo y
la corteza cerebral, los receptores BNZ2 en la corteza cerebral y la mdula espinal, y los receptores BNZ3 en
los tejidos perifricos. La activacin del receptor BNZ1 es un mediador del sueo mientras que el receptor de
BNZ2 afecta a la relajacin muscular, la actividad anticonvulsivante, la coordinacin motora, y la memoria. Las
benzodiazepinas se unen inespecficamente a BNZ1 y BNZ2, lo que en ltima instancia, modulan los efectos
de GABA. A diferencia de los barbitricos que aumentan la respuesta de GABA mediante la prolongacin del
tiempo en el que los canales de cloruro estn abiertos, benzodiazepinas aumenran los efectos de GABA
mediante el aumento de la afinidad del GABA para el receptor de GABA. La unin de GABA al sitio abre el
canal de cloruro lo que resulta en una membrana celular hiperpolarizada que impide an ms la excitacin de
la clula.

La accin ansioltica de las benzodiazepinas puede ser un resultado de su capacidad para bloquear la
excitacin cortical y lmbica despus de la estimulacin de las vas reticulares mientras que las propiedades
relajantes musculares estn mediadas por la inhibicin de las vas mono-y polisinpticas. Las
benzodiacepinas tambin pueden deprimir la funcin muscular y nerviosa motora directamente.

Los estudios en animales sobre las acciones anticonvulsivas sugieren que las benzodiazepinas aumentan la
inhibicin presinptica de las neuronas, limitando de este modo la propagacin de la actividad elctrica, a
pesar de que no inhiben la descarga del foco anormal.

Las benzodiazepinas alivian el insomnio mediante la disminucin de la latencia de sueo y el aumento de la

continuidad del mismo y el tiempo total de sueo a travs de sus efectos sobre el GABA.

Las benzodiazepinas tambin pueden tener otras acciones. Por ejemplo, el diazepam ha demostrado
contrarrestar la toxicidad cardiovascular de la cloroquina. Se cree que el diazepam aumenta el aclaramiento
urinario de cloroquina mediante la mejora de la funcin electrocardiogrfica y hemodinmica.

Farmacocintica: El diazepam se administra por va oral, rectal y parenteral. El diazepam es la

benzodiazepina de absorcin ms rpida tras una dosis oral. Por el contrario, la absorcin despus de una
inyeccin IM es lenta y errtica. El diazepam administrado por va rectal se absorbe bien con una
biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 90% con respecto a la inyeccin intramuscular. Los efectos
relajantes del msculo esqueltico, anticonvulsivos y ansiolticos suelen ser evidentes despus de la primera
dosis. El comienzo de la accin despus de una dosis IV es 1-5 minutos. La duracin de algunos efectos
clnicos (por ejemplo, sedacin, actividad anticonvulsivante) es mucho ms corta de lo que cabra esperar
teniendo en cuenta la semi-vida muy larga, tanto del diazepam como de su metabolito, desmetildiazepam.

El diazepam se distribuye ampliamente, con los niveles de LCR similares a los niveles plasmticos. Esta
benzodiacepina cruza la placenta y distribuye a la leche materna.

La disparidad entre la vida media de eliminacin y la duracin de la accin en algunas condiciones puede
explicarse en parte por los cambios rpidos en la distribucin de diazepam fuera del SNC. Aunque diazepam
se une en 99% a las protenas, las interacciones basadas en la unin de protenas no son clnicamente
significativos.

El metabolismo del diazepam es principalmente heptico e implica la desmetilacin (que implica

principalmente a CYP2C19 y CYP3A4) y la 3-hidroxilacin (que implica principalmente por CYP3A4). El
diazepam se metaboliza ampliamente al metabolito desmetildiazepam y dos menores metabolitos activos
temazepam (3-hidroxidiazepam) y oxazepam (3-hidroxi-N-diazepam), con vidas medias de 30 a 100 horas, 9,5
a 12 horas, y 5 -15 horas, respectivamente. En dosis teraputicas, desmetildiazepam se encuentra en el
plasma a concentraciones equivalentes a las de diazepam. Las concentraciones plasmticas del oxazepam y
del temazepam son generalmente indetectables. La semi-vida del diazepam es de 30-60 horas. Todos los
metabolitos son posteriormente conjugados por glucuronidacin y excretados en la orina.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

o Tratamiento de la ansiedad
o Tratamiento de la abstinencia de etanol aguda
o Tratamiento de la abstinencia de benzodiazepinas
o Tratamiento del espasmo muscular debido a locales patologa como el msculo o inflamacin o
traumatismo articular; atetosis, sndrome del hombre rgido, el ttanos, o la espasticidad debida a
enfermedades de las neuronas motoras superiores como la parlisis cerebral
o Para el tratamiento del estado epilptico o para el tratamiento de las convulsiones inducidas por
drogas
o Tratamiento adyuvante de las crisis no sean estado epilptico en pacientes refractarios seleccionados,
con crisis parciales o convulsiones tnico-clnicas generalizadas, que requieren el uso intermitente de
diazepam para controlar episodios de aumento de la actividad convulsiva
o Profilaxis de la convulsin febril
o Para la induccin de la amnesia o sedacin previa al procedimiento de induccin
o Para el tratamiento de la agitacin en pacientes en cuidados intensivos
o Para el tratamiento de la sobredosis aguda de cloroquina asociado a la adrenalina

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

o El diazepam puede causar dependencia fsica y psicolgica, y se debe utilizar con extrema precaucin
en pacientes con un historial conocido de abuso de sustancias. La interrupcin brusca de diazepam
despus de su uso prolongado puede causar convulsiones en pacientes susceptibles. La abstinencia a
benzodiacepinas provoca irritabilidad, nerviosismo e insomnio. Es ms probable que ocurra la
abstinencia a benzodiacepinas despus de la interrupcin brusca despus de dosis excesivas o
prolongadas, pero puede ocurrir despus de la interrupcin de las dosis teraputicas administradas
para tan solo 1-2 semanas. La abstinencia a benzodiacepinas tambin es ms grave si el agente
implicado tiene una duracin de accin ms corta. Las benzodiazepinas deben retirarse con cuidado y
poco a poco, con una pauta de disminucin de la dosificacin muy gradual.
o El diazepam y otras benzodiazepinas se deben administrar con precaucin a los pacientes con
depresin del SNC. Existe un potencial de efectos depresores sinrgicos del SNC, si se administran
benzodiacepinas concomitantemente con alcohol u otros depresores del SNC. El diazepam no debe
administrarse por va parenteral a pacientes con intoxicacin aguda de etanol, shock o coma ya que el
medicamento puede empeorar la depresin del SNC.
o se ha observado la depresin prolongada del SNC en recin nacidos tratados con diazepam y, por lo
tanto, diazepam no est recomendado en nios menores de 6 meses de edad. Adems, la respuesta
 de los nios a la terapia benzodiazepnica puede ser impredecible. En general, la poblacin peditrica
es ms sensible a los efectos de las benzodiazepinas. Inicialmente, los nios deben recibir la dosis
ms baja de diazepam, con incrementos realizados de acuerdo a la respuesta.
o El diazepam est contraindicado en pacientes con glaucoma de ngulo cerrado. El diazepam puede
utilizarse en pacientes con glaucoma de ngulo abierto que estn recibiendo el tratamiento adecuado.
o El diazepam se debe utilizar con extrema precaucin en pacientes con depresin respiratoria,
enfermedad pulmonar, como EPOC (enfermedad pulmonar obstructiva crnica) grave o apnea del
sueo ya que el medicamento puede exacerbar la insuficiencia respiratoria.
o El diazepam se debe utilizar con extrema precaucin en pacientes con miastenia gravis ya que el
medicamento puede exacerbar esta condicin.
o El diazepam es a veces beneficioso para los pacientes con depresin mayor o psicosis. El frmaco
debe administrarse con precaucin a pacientes con ideacin suicida.
o El diazepam se clasifica dentro de la categora D de riesgo en el embarazo
o El diazepam se debe administrar con precaucin a pacientes con enfermedad heptica grave, ya que
su semi-vida de eliminacin puede prolongarse con riesgo de toxicidad. El diazepam se metaboliza a
un metabolito activo, y los pacientes con enfermedad heptica tienen mayor probabilidad de
experimentar reacciones adversas del SNC y deben recibir las dosis iniciales reducidas.
o Los pacientes con insuficiencia renal deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento
prolongado con benzodiacepinas para evitar las reacciones adversas que se producen por su
acumulacin.
o Los pacientes con enfermedad de Parkinson en estado tardo pueden experimentar empeoramiento de
la psicosis o del deterioro cognitivo con la administracin de benzodiazepinas. Las benzodiazepinas
tambin pueden causar falta de coordinacin o reacciones paradjicas que pueden empeorar los
sntomas de la enfermedad de Parkinson.
o El aclaramiento y la eliminacin de muchos frmacos se reducen en los ancianos. La eliminacin
retardada puede intensificar o prolongar las acciones de las reacciones adversas del frmaco. Las
benzodiazepinas se han asociado con un aumento de las cadas en los ancianos. El deterioro de la
funcin cognitiva y motora puede ser ms marcada en este grupo de pacientes, por lo que se
recomienda una dosis inicial menor junto con una vigilancia estrecha.

INTERACCIONES

o El diazepam es metabolizado por metabolismo oxidativo, en concreto, por las isoenzimas hepticas
CYP2C19 y CYP3A4. Como resultado, el diazepam es susceptible a las interacciones con frmacos
que inhiben estas enzimas hepticas.
o La fluoxetina inhibe ambas vas metablicas del diazepam: sin embargo, el efecto farmacodinmico
sobre el diazepam no est claro. Otros frmacos que han demostrado inhibir el aclaramiento del
diazepam incluyen cimetidina, dalfopristina; quinupristina, disulfiram, eritromicina, fluvoxamina, o
itraconazol al disminuir el metabolismo heptico del diazepam si se administran concomitantemente. El
itraconazol afecta la farmacocintica del diazepam, pero no sus efectos La ciprofloxacina tambin
inhibe el aclaramiento diazepam aunque no afecta sus efectos.
o El probenecid tambin debe inhibir el metabolismo heptico de diazepam aunque esta interaccin ha
sido documentada con otras benzodiazepinas y no para el diazepam per se.
o El omeprazol inhibe tanto la CYP2C19 y CYP3A4, aunque su efecto sobre la farmacodinmica del
diazepam no est claro. El rabeprazol no tiene ningn efecto sobre la farmacocintica de diazepam en
los metabolizadores pobres; el AUC de desmetildiazepam se incrementa durante la administracin
concurrente de rabeprazol, pero este cambio no es clnicamente significativa. El tratamiento a largo
plazo con lansoprazol en conjuncin con diazepam no afecta la semi-vida de eliminacin, el
aclaramiento y volumen de distribucin del diazepam.
o La administracin concomitante de diazepam con frmacos depresores del SNC, incluyendo los
agonistas opiceos, butorfanol, nalbufina, pentazocina, fenotiazinas, barbitricos , etanol, algunos H1-
bloqueadores (por ejemplo, bromfeniraminae, carbinoxamina, cetirizina, clorfeniramina, clemastina,
ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamina, prometazina, trimeprazina), entacapona,
anestsicos generales, tramadol, antidepresivos tricclicos u otros ansiolticos, sedantes e hipnticos
pueden potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central (por ejemplo, aumento de la sedacin o
depresin respiratoria) de cualquiera de los agentes.
o El uso concomitante de isoniazida y diazepam puede aumentar las concentraciones sricas del
diazepam debido a alteraciones en su semi-vida y aclaramiento de diazepam. Los pacientes deben ser
observados para detectar signos de efectos alterados del diazepam si se inicia o se suspende el
tratamiento con isoniazida.
o Una interaccin entre digoxina, cuando se administra concomitantemente con alprazolam o diazepam,
ha sido reportada. Se ha producido toxicidad por digoxina en un paciente tratado con alprazolam y
digoxina. Esta interaccin puede ser el resultado de una mayor unin a protenas plasmticas de la
digoxina y/o de efecto de la benzodiazepina en los tbulos renales que se traduce en disminucin de la
eliminacin de digoxina.
o Los anticonceptivos orales pueden aumentar los efectos de diazepam, ya que inhiben el metabolismo
oxidativo, lo que aumenta las concentraciones sricas de benzodiazepinas administradas
concomitantemente. Los pacientes bajo tratamiento anticonceptivo oral deben ser vigilados
cuidadosamente para detectar un aumento de la respuesta a diazepam.
o La administracin de cido valproico a los pacientes tratados con diazepam puede causar un aumento
en las concentraciones sricas de diazepam y un aumento simultneo de las crisis de ausencia. Si las
crisis de ausencia aumentan en los pacientes que reciben estos medicamentos, debe prescribirse un
anticonvul-sivante alternativo.
o La rifampicina es un potente inductor de la isoenzima CYP3A4 heptica, una de las vas responsables
del metabolismo heptico de diazepam. Los pacientes tratados con rifampicina podrian requerir dosis
ms altas de diazepam para lograr el efecto clnico deseado. Adems, los pacientes deben ser
estrechamente monitorizados para detectar signos de reduccin de los efectos de diazepam si se
aade rifampicina.
o La rifabutina puede ejercer efectos similares sobre el aclaramiento de diazepam, aunque no en el
grado que lo hace la rifampicina.
o El flumazenil y las benzodiazepinas poseen efectos farmacolgicos opuestos. El flumazenil se utiliza
especficamente para revertir las acciones de las benzodiazepinas. Los mdicos deben tener en
cuenta que la duracin de la accin de algunas benzodiazepinas puede ser mucho ms larga que la de
flumazenil y que puede ser necesario repetir las dosis de flumazenil.
o REACCIONES ADVERSAS
o La mayora de los efectos adversos asociados con el diazepam son dosis-dependientes y relacionadas
con el SNC incluyendo dolor de cabeza, somnolencia, ataxia, mareos, confusin, depresin, sncope,
fatiga, temblores y vrtigo. Puede desarrollar tolerancia a estos efectos.
o La estimulacin del SNC ocurre en hasta el 10% de los pacientes y es de especial importancia en los
pacientes psiquitricos y los nios hiperactivos. Este efecto paradjico se debe posiblemente a la
liberacin de las respuestas previamente inhibidas. Los sntomas de estimulacin del SNC incluyen
pesadillas, locuacidad, excitacin, mana, temblor, insomnio, ansiedad, inquietud, euforia, reacciones
agudas rabia e hiperactividad. El tratamiento con benzodiazepinas debe interrumpirse si se producen
signos de estimulacin del sistema nervioso central.
o Se han reportado apnea, hipotensin y paro cardiaco despus de la administracin parenteral de
benzodiacepinas a ancianos, los pacientes gravemente enfermos o pacientes con la funcin
respiratoria comprometida, en ocasiones con resultado de muerte.
o La interrupcin brusca de diazepam despus de su uso prolongado puede causar convulsiones en
pacientes susceptibles. La abstinencia a benzodiacepinas provoca irritabilidad, nerviosismo e
insomnio. La abstinencia a las benzodiacepinas es ms probable que ocurra despus de la
interrupcin brusca de dosis excesivas o prolongadas, pero puede ocurrir despus de la interrupcin
de las dosis teraputicas administradas solo durante 1-2 semanas. La abstinencia a benzodiacepinas
tambin es ms grave si el agente implicado tiene una duracin relativa de accin ms corta. Durante
el sndrome de abstinencia se producen calambres abdominales, confusin, depresin, alteraciones
perceptuales, sudoracin, nuseas, vmitos, parestesias, fotofobia, hiperacusia, taquicardia y
temblores. Tambin pueden ocurrir convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia.
o Se ha comunicado disfuncin sexual con el diazepam con disminucin de la libido, impotencia,
disfuncin de la eyaculacin (eyaculacin retardada), y disfuncin del orgasmo (retraso o ausencia de
orgasmo).
o Varios informes han documentado que el diazepam causa nefritis intersticial, aunque esto se considera
un efecto adverso poco frecuente.
MIDAZOLAM
El midazolam es una benzodiazepina de accin muy corta que se utiliza para la sedacin consciente,
ansiolisis y amnesia durante procedimientos quirrgicos menores o procedimientos de diagnstico, o como
inductor anestsico o como adyuvante a la anestesia general. El midazolam tiene un tiempo de induccin ms
lento y un tiempo de recuperacin ms largo que el tiopental. El midazolam es preferible a otras
benzodiazepinas para la sedacin consciente debido a su potencia y su corta duracin del efecto, aunque
algunos estudios han puesto de manifiesto que no posee ventajas clnicas sustanciales con respecto a otras
benzodiazepinas de efecto ms prolongado como por ejemplo el diazepam.

El midazolam inyectable se utiliza terapeticamente para el tratamiento de la agitacin en los pacientes bajo
ventilacin asistida en las unidades de cuidados intensivos y para tratar el estado epilptico refractario. El
midazolam oral es til para reducir la ansiedad e inducir una sedacin en nios que necesitaran de otra
manera una sedacin intravenosa o una anestesia general y tambin puede ser una alternativa al diazepam
rectal que se utiliza para el tratamiento del estado epilptico.

Mecanismo de accin: las benzodiazepina actan sobre el sistema lmbico, talmico e hipotalmico del
sistema nervioso central produciendo sedacin, hipnosis, relajacin muscular al mismo tiempo que ejercen
una actividad anticonvulsiva. Las benzodiazepinas ejercen su accin estimulando el complejo receptor para
cido gamma-aminobutrico (GABA)-benzodiazepina. El GABA es un neurotransmisor inhibitorio que ejerce
sus efectos en los subtipos de receptores GABA denominados GABA-A y GABA-B. El GABA-A es el
subreceptor primario en el SNC y est implicado en los efectos de los ansiolticos y sedantes, habindose
identificado tres subtipos de receptores benzodiazepnicos (BNZ) acoplados al mismo: el BNZ-1 se localiza en
cerebelo y en la corteza crebral; el BNZ-2 se encuentra tambin en la corteza cerebral y en la mdula espinal,
mientras que el BNZ-3 se encuentra en los tejidos perifricos. La activacin del BNZ-1 induce el sueo,
mientras que el BNZ-2 se encuentra implicado en la relajacin muscular, actividad anticonvulsivante,
coordinacin motora y memoria. Al unirse a los receptores BNZ, las benzodiazepinas estimulan, de forma
indirecta, el GABA. El midazolam muestra una afinidad hacia los receptores benzodiazepnicos muy superior a
la diazepam y, exalta los efectos del GABA aumentando la afinidad de este hacia los receptores
GABArgicos. La unin del GABA a su receptor, abre el canal de cloro lo que origina una hiperpolarizacin de
la membrana celular que impide su posterior excitacin. La accin ansioltica de las benzodiazepinas se
explica por su capacidad de bloquear el despertar cortical y lmbico que sigue a una estimulacin de las vas
reticulares. Finalmente, los efectos relajantes musculares se deben a una inhibicin mono y polisinptica en
las vias neuromusculares, aunque tambin tienen un efecto directo depresor sobre el msculo y el nervio
motor. Las benzodiazepinas aumentan la inhibicin pre-sinptica de las neuronas, limitando la dispersin de
la actividad elctrica y reduciendo la posibilidad de convulsiones aunque no inhiben las descargas focales
anormales.

Farmacocintica: El midazolam se puede administrar por mtiples vas (incluyendo la va intranasal o rectal)
sin bien las ms utilizadas son la administracin oral y la parenteral. Despus de una inyeccin intramuscular,
la absorcin es muy rpida, con una biodisponibilidad de ms del 90%. Por esta va, los efectos
farmacolgicos se manifiestan en 5-15 minutos, mientras que trs la inyeccin i.v., los efectos son ya evidente
a los 1.5-5 minutos. Los efectos mximos aparecen a los 20-60 minutos y luego disminuyen hasta
desaparecer en 2 a 6 horas.

Despus de su administracin oral, el midazolam experimenta un importante metabolismo de primer paso,

siendo biodisponible en un 36%. Aunque su absorcin oral no es afectada por los alimentos, el midazolam por
sus indicaciones clnicas, se suele administrar en ayunas. Los efectos ansiolticos y sedantes aparecen a los
10-30 minutos y dependen de la dosis y de que se hayan administrado otras medicaciones. Los efectos
desaparecen igualmente, entre las 2 y 6 horas.

El midazolam se distribuye ampliamente, cruzando tanto la barrera hematoenceflica como la placentaria. No

se sabe si se excreta en la leche. El midazolam se une en un 94-97% a las protenas del plasma y muestra
una semi-vida de 1 a 5 horas. A su paso por el hgado, el midazolam se hidroxila a a-hidroximidizolam que es
equipotente al midazolam y depus se conjuga siendo excretado por va urinaria en forma de glucurnido
de a-hidroximidazolam. Otros metabolitos, que constituyen el 4% de la dosis son el 1-hidroximidazolam y 1,4-
dihidroximidazolam, con una actividad menor que el producto de partida y que tambin se excretan en la orina
en forma de glucurnidos.

INDICACIONES Y POLOGIA

o Sedacin y amnesia previas a procedimientos de diagnstico o endoscopia

o Sedacin y amnesia previas a ciruga
o Sedacin en pacientes con ventilacin mecnica
o Tratamiento del status epilepticus refractario

CONTRAINDICACIONES y PRECAUCIONES

o El midazolam ha sido asociado a depresin y parada respiratorias, en particular cuando se ha utilizado,

por va intravenosa para la sedacin consciente. Sin embargo, pueden ocurrir serios efectos
respiratorios despus de la administracin oral, especialmente si se han utilizado otros agentes
depresores del sistema nervioso central. El midazolam se debe utilizar con precaucin en pacientes
con EPOC, status asthmaticus, anatoma anormal de las vas respiratorias, enfermedad ciantica
congnita o cualquier otra enfermedad pulmonar. Las probabilidades de que el midazolam ocasione
una depresin respiratoria es mucho mayor cuando se administra a pacientes con depresin del
sistema nervioso central debida a ictus, coma, tumores intracraneales, intoxicacin alcohlica o
traumas en la cabeza. Igualmente, el midazolam se debe usar con precaucin en pacientes con
enfermedades neuromusculares tales como distrofia muscular, miotona o miastenia grave.
o Los pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada pueden experimentar un empeoramiento de su
psicosis y estado cognitivo cuando se administran benzodiazepinas como el midazolam. Las
benzodiazepinas tambin pueden ocasionar incoordinacin o reacciones paradjicas que pueden
empeorar la enfermedad de Parkinson.
o Ocasionalmente el midazolam ha producido hipotensin y parada cardaca. Por lo tanto, en pacientes
con enfermedades cardiovasculares, shock o hipovolemia la administracin de midazolam debe ser
cuidadosamente monitorizada.
o Las personas de la tercera edad son ms sensible a algunos de los efectos del midazolam como son la
somnolencia, hipoxemia o depresin cardiorespiratoria. Estas personas necesitan un mayor tiempo
para recuperar sus capacidades cognitivas despus de la ciruga, por lo que es necesario tomar las
debidas precauciones si se ha practicado un procedimiento ambulatorio, para asegurarse de que el
paciente se encuentra en condiciones de caminar, conducir o realizar otras actividades que requieren
una alerta mental completa.
o El midazolam se metaboliza en el hgado y, por lo tanto, deber utilizarse con precaucin en pacientes
con enfermedades hepticas. En los pacientes obesos y en los pacientes con insuficiencia cardaca
congestiva, la semi-vida y el volumen de distribucin estn aumentados. Por su parte, en los pacientes
con insuficiencia renal las concentraciones plasmticas mximas del midazolam son mayores con lo
que pueden experimentar una induccin ms rpida y pueden necesitar un mayor tiempo de
recuperacin despus de la anestesia.
o El midazolam est contraindicado en los pacientes con glaucoma agudo de ngulo cerrado, aunque
puede usarse en los pacientes con glaucoma de ngulo abierto que estn bajo un tratamiento
adecuado. La medida de la presin intraocular disminuye ligeramente en los pacientes sin afecciones
visuales, pero se desconoce si este efecto tambin ocurre en el glaucoma.
o El midazolam se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo
o Si el midazolam se ha administrado durante perodos prolongados, su discontinuacin abrupta puede
originar un sndrome abstinencia que se manifiesta por calambres abdominales, confusin, depresin,
sudoracin, naseas y vmitos, fotofobia, taquicardia, hiperacusia, y con menor frecuencia,
convulsiones, alucinaciones, delirio y paranoia.

INTERACCIONES

o El uso simultneo del midazolam con otros depresores del sistema nervioso central como el alcohol,
los anestsicos generales, algunos antihistamnicos H1 (por ej. la bromfeniramina, carbinoxamina,
 cetirizina, clorfeniramina, clemastina, ciproheptadina, dimenhidrinato, difenhidramina, doxilamine,
prometazina, trimeprazina), antidepresivos tricclicos, agonistas opiceos, butorfanol, nalbufina,
pentazocina, tramadol, fenotiazinas, barbitricos u otros ansiolticos, sedantes o hipnticos puede
producir una profunda depresin respiratoria, hipotensin y prolongacin del tiempo de recuperacin
de la anestesia.
o Adems, los efectos hipotensores de muchos antihipertensivos pueden ser potenciados por el
midazolam.
o El midazolam se metaboliza a travs del sistema enzimtico heptico CYP3A4, por lo que los
inhibidores de este sistema al reducir su aclaramiento, pueden potenciar sus efectos clnicos. Las
interacciones de esta naturaleza son ms evidentes con el midazolam oral, pero tambin puede verse
afectada la farmacocintica intravenosa. As, la cimetidina y, posiblemente la ranitidina, que inhiben el
sistema enzimtico del citocromo P-450 retrasan el metabolismo del midazolam, aumentando las
concentraciones plasmticas de este ltimo hasta en un 30%. De igual forma, estudios realizados en
voluntarios tratados con midazolam y claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamil, itraconazol y
fluconazol han puesto de manifiesto un aumento de las AUCs del midazolam y una reduccin de las
capacidades psicomotoras de los participantes. Lo mismo ocurre con la dalfopristina:quinupristina que
aumentan las concentraciones de midazolam a travs de una inhibicin del CYP3A4.
o El midazolam es metabolizado mediante el sistema enzimtico CYP3A4, por lo que los frmacos que
inducen este sistema pueden reducir la biodisponibilidad del frmaco. Aunque no se ha estudiado
especficamente la interaccin entre la pioglitazona y el midazolam, la primera es un inductor del
CYP3A4 y, tericamente puede reducir el rea bajo la curva y la efectividad del segundo.
o Los inhibidores de la proteasa (p.ej. ritonavir, indinavir, saquinavir, y nelfinavir) tambin han
demostrado aumentar las reas bajo las curvas (AUC) del midazolam oral y de otras benzodiazepinas
hasta en 300% potenciando de forma significatica la sedacin producida por las mismas.
o El pretratamiento con probenecid acorta el tiempo de induccin y aumenta la respuesta al midazolam
probabablemente por inhibir la excrecin renal de sus metabolitos.
o Cuando el tiopental se utiliza en la induccin de la anestesia concomitantemente con el midazolam se
deben reducir sus dosis en un 15%.
o El midazolam reduce la concentracin mnima de halotano necesaria para una anestesia general,
siendo necesarias menores dosis del anestsico.
o El flumazenil y las benzodiazepinas son farmacolgicamente antagonistas. El flumazenil se utiliza
especficamente para revertir los efectos de las benzodiazepinas, pero los clnicos deben tener en
cuenta que muchas benzodiapezinas tienen un efecto mucho ms prolongado que el del flumazenil y
que es posible que sea necesario repetir las dosis de este ltimo.
o La mifepristona inhibe in vitro el sistema CYP3A4. La administracin concomitante de midazolam y
mifepristona puede ocasionar un aumento de los niveles plasmticos de midazolam. Adems, dada la
lenta eliminacin de la mifepristona, estos efectos pueden aparecer mucho tiempo despus de su
administracin.

REACCIONES ADVERSAS

o La amnesia a corto plazo es mayor despus del midazolam cuando se usa con premedicacin que en
el caso del placebo, pero este efecto se considera ms un beneficio que una reaccin adversa.
Despus de su administracin intravenosa, el midazolam produce depresin respiratoria en el 11% de
los pacientes. Esta depresin se manifiesta por una menor frecuencia respiratoria y por una reduccin
del volumen tidal. Se ha observado apnea hasta en el 15% de los pacientes, as como
laringoespasmo, obstruccin de las vas respiratorias e hipoxia. Estas reacciones adversas son ms
frecuentes cuando se tratan condiciones relacionadas con el aparato respiratorio, o cuando los
pacientes han recibido medicacin opioide o frmacos que deprimen el sistema nervioso central.
o Cuando el midazolam por va oral se administra a las dosis recomendadas, la depresin respiratoria
ocurre en el 8% de los pacientes peditricos.
o Otros efectos cardiorespiratorios tales como parada cardaca o parada respiratoria son poco
frecuentes pero pueden ser fatales.
o Se ha comunicado hipotensin con cierta frecuencia despus de la administracin del midazolam por
va intravenosa. Tambin se han reportado taquicardia y contracciones ventriculares prematuras, pero
con menor fecuencia, siendo la incidencia de < 2%.
o Algunas reacciones adversas que se producen con cierta frecuencia son hipos (en el 3.9% de los
casos) y reacciones locales en el lugar de la inyeccin (5%). Se pueden producirse casos de depresin
respiratoria neonatal cuando el midazolam se administra durante el parto.
o Tambin se han descrito reacciones paradjicas tanto en adultos como en pacientes peditricos
despus de haber sido tratados con midazolam. Tales reacciones incluyen agitacin, movimientos
involuntarios (temblores, actividad tnico/clnica), hiperactividad y agresividad y ocurren en el < 2% de
los pacientes. Se desconocen las causas de estos cambios temporales de comportamiento.
o Algunos estudios sugieren que el midazolam puede ocasionar una dependencia similar, por lo menos,
a la del diazepam. Puede desarrollarse tolerancia de sus efectos sedantes en casos de administracin
crnica.
o El hecho de que el midazolam produce dependiencia queda demostrado por la aparicin de un
sndrome de abstinencia. La brusca discontinuacin de las benzodiazepinas produce iritabilidad,
nerviosismo, insomnio. Auque normalmente el sndrome de abstinencia ocurre cuando las
benzodiazepinas se han administrado durante mucho tiempo o se han administrado dosis altas,
tambin puede ocurrir despus de dosis terapeticas durante una o dos semanas. El sndrome de
abstinencia se manifiesta por calambres abdominales, confusin, depresin, sudoracin, naseas y
vmitos, fotofobia, taquicardia, hiperacusia, y con menor frecuencia, convulsiones, alucinaciones,
delirio y paranoia. Las benzodiazepinas deben ser discontinuadas con precaucin, con
administraciones que lenta y gradualmente se van reduciendo.
o Las manifestaciones de la sobredosis de midazolam son similares a las observados con otras
benzodiazepines, incluyendo sedacin, somnolencia, confusin, prdida de la coordinacin,
disminucin de los reflejos, coma, y signos vitales deteriorados. No se han descrito signos de toxicidad
sobre un rgano especfico de la sobredosis de midazolam.
o El tratamiento de la sobredosis de midazolam es el mismo que el seguido para la sobredosis con otras
benzodiazepinas. La respiracin, el pulso y la presin arterial deben ser monitorizadas y se deben
emplear medidas generales de apoyo. Se debe prestar atencin al mantenimiento de una va area
permeable y apoyo de la ventilacin, incluyendo la administracin de oxgeno. En caso de
desarrollarse hipotensin, el tratamiento puede incluir la administracin intravenosa de fluidos,
reposicionamiento, el uso de vasopresores adecuados a la situacin clnica,, y otras contramedidas
adecuadas. No hay informacin sobre si la dilisis peritoneal, la diuresis forzada o la hemodilisis son
de ningn valor en el tratamiento de la sobredosis de midazolam.
Tambin se recomienda la descontaminacin gastrointestinal con lavado y/o carbn activado una vez
despejada la va area del paciente.
o El flumazenil, un antagonista especfico del receptor de benzodiazepina, est indicado para la
reversin completa o parcial de los efectos sedantes de midazolam y puede ser utilizado en
situaciones en las que se sabe que se ha producido una sobredosis con una benzodiazepina. Existen
informes anecdticos de respuestas hemodinmicas adversas asociados con midazolam despus de
la administracin de flumazenil para pacientes peditricos.
o Antes de la administracin de flumazenil, las medidas necesarias deben ser instituidas para asegurar
la va area, asegurar una ventilacin adecuada, y establecer un acceso intravenoso adecuado. El
flumazenil se concibe como un complemento a, no como un sustituto de una adecuada gestin de la
sobredosis de benzodiazepina. Los pacientes tratados con flumazenil deben ser monitorizados para
resedacin, depresin respiratoria y otros efectos residuales de la benzodiazepina durante un periodo
apropiado despus del tratamiento. El mdico debe estar al tanto de que hay un riesgo de
convulsiones en asociacin con el tratamiento con flumazenil, particularmente en los usuarios de las
benzodiazepinas a largo plazo y en caso de sobredosis de antidepresivos cclicos.
FLUMAZENILO
El flumazenil es un antagonista de benzodiazepinas utilizado por va parenteral. Es un derivado de
imidazobenzo-diazepina y fue el primer antagonista de las benzodiazepinas en ser utilizado en clnica. El
flumazenil se utiliza para tratar las sobredosis de benzodiazepinas y para revertir la sedacin debida a las
benzodiazepinas durante la anestesia. El flumazenil tambin antagoniza las acciones sedantes de zolpidem.
El flumazenil se administra slo mediante inyeccin intravenosa rpida, ya que es altamente irritante, y se
debe tener cuidado para evitar la extravasacin. No revierte la accin de los barbitricos, los agonistas
opiceos, antidepresivos tricclicos.

Mecanismo de accin: el flumazenil tiene una alta afinidad por el receptor complejo GABA/ benzodiazepina,
el sitio de unin especfico de las benzodiazepinas. Este sitio es donde se produce la inhibicin. El flumazenil
compite con benzodiazepinas para la unin. Debido a que la unin es competitiva y que flumazenil tiene una
duracin mucho ms corta de accin que la mayora de las benzodiazepinas, es posible que los efectos de
flumazenil sean disipados antes que los efectos de la benzodiazepina.

Si bien que el flumazenil revierte la sedacin inducida por las benzodiazepinas, no tiene eficacia comprobada
en el tratamiento de la hipoventilacin inducida por estas. La deteccin rpida de hipoventilacin y el soporte
ventilatorio adecuado son esenciales, especialmente en la inversin de una sobredosis aguda de
benzodiazepina.

El brusco despertar despus de la administracin de flumazenil puede estar asociado con disforia, agitacin, y
posiblemente un aumento de los efectos adversos. Si se administra a pacientes que han recibido una
benzodiazepina crnicamente, la interrupcin abrupta de la benzodiazepina por el flumazenil puede inducir el
sndrome de abstinencia de benzodiazepinas incluyendo convulsiones. El flumazenil no revierte la accin de
los barbitricos, los agonistas opiceos, antidepresivos tricclicos.

Farmacocintica: El flumazenil se administra por va intravenosa ya que si se administra oralmente,

experimenta un extenso metabolismo de primer paso. El medicamento se introduce rpidamente en el cerebro
con un inicio de accin de 1-2 minutos. Las concentraciones mximas son proporcionales a la dosis y ocurren
1-3 minutos despus de su administracin. La unin a protenas es de aproximadamente 50% y disminuye en
pacientes con insuficiencia heptica.

El metabolismo heptico es responsable del aclaramiento del frmaco. La disminucin del flujo sanguneo
heptico o una disfuncin heptica grave altera radicalmente el aclaramiento del flumazenil. La semi-vida
inicial es de 7-15 minutos, con una semi-vida de 20-30 minutos en el cerebro. La semi-vida terminal es de 41 a
79 minutos. La disfuncin heptica grave reduce aclaramiento a aproximadamente un 25% de lo normal y
prolonga la vida media. La semi-vida puede aumentar desde 1 hora aproximadamente en pacientes con
funcin heptica normal hasta 2,4 horas en pacientes con disfuncin heptica grave. La comida en el tracto GI
aumenta la tasa de aclaramiento alrededor de un 50%, probablemente debido a un aumento del flujo
sanguneo heptico asociado con la digestin.

La excrecin es aproximadamente el 90-95% renal, principalmente como metabolitos, con 5-10% que aparece
en las heces. La excrecin es esencialmente completa en 72 horas.

INDICACIONES Y POSOLOGA

o Para reversin sedacin cuando la sedacin inducida por un tratamiento con benzodiazepinas
o Para la recuperacin de la toxicidad de las benzodiazepinas en sospecha de sobredosis
o Tratamiento de la encefalopata heptica

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES
 o El uso de flumazenil puede precipitar sntomas de abstinencia de benzodiazepinas. Pueden ocurrir
convulsiones como resultado de la administracin de flumazenil. La probabilidad de convulsiones
aumenta si flumazenilo se administra a pacientes con trauma en la cabeza o a pacientes que se sabe
que dependen de las benzodiazepinas. El flumazenil debe utilizarse tambin con precaucin en la
unidad de cuidados intensivos, donde existe la posibilidad de una dependencia de benzodiazepinas no
reconocida.
o El flumazenil debe utilizarse con precaucin en pacientes que tienen un historial de abuso de
sustancias o que se sabe que abusan de sustancias.
o No se recomienda para su uso en la intoxicacin por antidepresivos cclicos.
o El flumazenil no debe utilizarse en pacientes con estado epilptico, convulsiones, o aumento de la
presin intracraneal debido a la posible precipitacin de convulsiones.
o El flumazenil debe utilizarse con precaucin en pacientes en tratamiento con una benzodiazepina para
la ansiedad o el trastorno de pnico. La inversin de la benzodiazepina puede precipitar un episodio de
ansiedad o ataque de pnico. En estos pacientes se recomienda una cuidadosa titulacin de la dosis,
especialmente si tienen una enfermedad cardiaca concomitante.
o El estrs o la ansiedad asociada con la abstinencia de benzodiazepinas puede dar lugar a un aumento
en la presin arterial. Los pacientes con aumento de la presin diastlica final del ventrculo izquierdo
deben recibir flumazenil con precaucin. Despus de la cateterizacin cardiaca hay un pequeo riesgo
de aumento de la presin.
o La reversin de la depresin respiratoria inducida por una benzodiazepina por el flumazenil es de corta
duracin ya que el efecto de flumazenil normalmente desaparece antes que el efecto de la
benzodiazepina. El beneficio del flumazenil en el tratamiento de hipoventilacin resultante de la
administracin de benzodiazepinas no se ha establecido. Es necesario el control constante de la
funcin pulmonar, dependiendo del tipo de benzodiazepina utilizado. Los pacientes con enfermedad
pulmonar significativa que desarrollan depresin respiratoria debido a benzodiazepinas pueden
requerir soporte ventilatorio.
o El flumazenil tiene una duracin mucho ms corta de la accin que muchas de las benzodiazepinas a
las que debe contrarrestar. Puede ocurrir resedacin. Los pacientes que tienen recuperaron la
conciencia no deben ser dados de alta hasta que la posibilidad de resedacin ha sido eliminada.
o Los pacientes con enfermedad heptica muestran una reduccin del aclaramiento y una disminucin
de la protena de unin de flumazenil, y si la dosis inicial no es clnicamente eficaz en la reversin de la
sedacin, deben administrarse dosis repetidas en dosis niveles ms bajas y menos frecuentemente.
o El flumazenil se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo

INTERACCIONES

o El uso de flumazenil para tratar la sobredosis de mezclas de frmacos deben llevarse a cabo con
precaucin. El tratamiento con flumazenil puede provocar convulsiones y arritmias cardacas inducidas
por medicamentos como los antidepresivos cclicos.
o El flumazenil se debe utilizar con precaucin en pacientes que reciben nalmefeno. Aunque no se
descrito en los seres humanos, tanto nalmefeno y flumazenil han causado convulsiones en animales.
o El flumazenil compite con las benzodiazepinas para la unin en el receptor complejo GABA
benzodiazepina, el sitio de unin especfico de las benzodiazepinas. Debido a que la unin en el
receptor es competitiva y que el flumazenil tiene una duracin mucho ms corta de accin que la
mayora de las benzodiazepinas, es posible que los efectos del flumazenil desaparezcan antes que los
efectos de la benzodiazepina.
o El flumazenil no afecta a la farmacocintica de las benzodiazepinas. El despertar brusco puede causar
disforia, agitacin, y posiblemente aumento de los efectos adversos.
o Si se administra a pacientes que han recibido una benzodiazepina crnicamente, la interrupcin
abrupta de la benzodiazepinapor flumazenil puede inducir un sndrome de abstinencia de
benzodiazepinas incluyendo convulsiones.
o El flumazenil tiene efectos mnimos sobre la depresin respiratoria inducida por las benzodiazepinas;
debe estar disponible un soporte ventilatorio adecuado, especialmente en el tratamiento de la
sobredosis aguda.
o El flumazenil tambin antagonizar las acciones sedantes de zaleplon y zolpidem. El flumazenil no
revierte la accin de los barbitricos, los agonistas opiceos, antidepresivos tricclicos.
REACCIONES ADVERSAS

o Los efectos adversos de flumazenil se pueden dividir en dos categoras: los que son directamente
atribuibles al flumazenil y las que son resultado de la abstinencia aguda de benzodiazepinas.
o El flumazenil puede desenmascarar los efectos txicos de otros compuestos y producir arritmias
cardacas o convulsiones previamente controladas por las benzodiazepinas. Esto es cierto para los
pacientes cuyos sntomas han sido legtimamente controlados por las benzodiazepinas, los que han
pasado a depender de las benzodiazepinas, y aquellos que han tomado grandes sobredosis de
mezclas de frmacos.
o Cuando se utiliza el flumazenil para la reversin benzodiazepnica despus de la ciruga, el control del
dolor se vuelve ms importante a medida que el paciente recupera la conciencia. El flumazenil tiene
una duracin de accin mucho ms corta que muchas de las benzodiazepinas a las que debe para
contrarrestar. Puede ocurrir resedacin. Los pacientes que recuperan la conciencia no deben ser
dados de alta hasta que la posibilidad de resedacin ha sido eliminada.
o Las reacciones adversas ms frecuentes asociadas con flumazenil son mareos (10%), sudoracin,
dolor de cabeza y visin borrosa. Han sido reportados nuseas/vmitos en el 11% de los pacientes,
pero esta reaccin adversa puede ser debido, en parte, a la anestesia general.
o Comnmente se produce una reaccin en el lugar de inyeccin, acompaada de dolor (3% a 9% de los
pacientes) despus de la administracin de flumazenil. Los pacientes deben ser monitorizados para
detectar posible tromboflebitis, erupcin cutnea o cualquier otra anomala en el sitio de la inyeccin.
o La agitacin y labilidad emocional tambin pueden producirse a partir de la administracin de
flumazenil. Los sntomas asociados incluyen astenia, depresin, disnea, sofocos, hiperventilacin,
insomnio, malestar, palpitaciones, temblor y xerostoma.
o Los pacientes con un trastorno de pnico preexistente pueden desarrollar un ataque de pnico agudo.
o Las parestesias se han reportado despus del uso de flumazenil, incluyendo hipoestesia.
AMITRIPTILINA
La amitriptilina es un antidepresivo tricclico activo por va oral y parenteral. Despus de su administracin, se
metaboliza a nortriptilina, un metabolito activo. La amitriptilina es utilizada para tratar los estados depresivos,
el dolor de origen neurognico y la falta de atencin relacionada con la hiperactividad.

Mecanismo de accin: No se conoce con exactitud el mecanismo de accin de los antidepresivos tricclicos,
anque se cree que est relacionado con una reduccin en la recaptacin de la norepinefrina y serotonina. La
amitriptilina es metabolizada a nortriptilina que tambin posee actividad antidepresiva. El aumento de las
concentraciones de neurotransmisores sinpticos que se observa despus de la administracin de la
amitriptilina ocasiona un reajuste en los receptores lmbicos. La amitriptilina no afecta a la monoaminaoxidasa
ni tampoco acta sobre la recaptacin de dopamina. La amitriptilina posee una potente actividad
anticolinrgica que explica una buena parte de sus efectos secundarios.

Farmacocintica: aunque la amitriptilina se absorbe muy bien por el tracto digestivo, existen considerables
variaciones interindividuales. Los efectos mximos se consiguen despus de varias semanas de tratamiento,
aunque los efectos adversos pueden manifestarse a partir de la primera dosis. La amitriptilina se une
fuertemente a las protenas de las plasma y de los tejidos. La semivida de eliminacin es de 10 a 50 horas
para la amitriptilina y de 20 a 100 horas para la nortriptilina. Ambos compuestos se distribuyen en el hgado,
pulmones y cerebro y ambos experimentan una importante circulacin enteroheptica. Despus de una dosis
nica, entre el 25 y 50% de la dosis se excreta en la orina y una pequea parte en las heces.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

o Tratamiento de la depresin (incluyendo pacientes con esquizofrenia o psicosis depresiva)

o Tratamiento de la neuropata diabtica
o Tratamiento de la neuralgia postherptica
o Tratamiento del pnico y fobias
o Tratamiento de deficit de la atencin asociado a un sndrome de hiperactividad
o Profilaxis de la migraa
o Tratamiento de la enuresis nocturna
o Tratamiento del hipo persistente

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

o La amitriptilina est contraindicada en pacientes alrgicos al frmaco o, debido a la posibilidad de

sensibilidades cruzadas, a los antidepresivos tricclicos. Los pacientes alrgicos a la carbazepina,
maprotilina o amoxapina pueden tambin mostrar alergia a los antidepresivos tricclicos.
o La amitriptilina est contraindicada para su uso concomitante con inhibidores de la monoaminaoxidasa
y no se deber utilizar por lo menos en las dos semanas siguientes a interrumpir el tratamiento con un
IMAO con objeto de que la monoaminooxidasa recupere sus niveles normales.
o La amitriptilina puede transformar la depresin en mana en algunos pacientes predispuestos (por
ejemplo en pacientes con desrdenes bipolares). Si un paciente muestra sntomas manacos se
deber discontinuar la amitriptilina e iniciar un tratamiento adecuado.
o La amitriptilina produce sedacin y por lo tanto los conductores y pacientes que tengan a su cargo
maquinaria debern ser adecuadamente advertidos. El alcohol puede potenciar los efectos sedantes
de la amitriptilina.
o Los pacientes de la tercera edad son particularmente sensibles a los efectos anticolinrgicos de la
amitriptilina y debern ser observados cuidadosamente, reduciendose las dosis de forma apropiada.
Adems, las cadas pueden ser ms frecuentes en los ancianos tratados con este frmaco.
o Los antidepresivos tricclicos deben usarse con precaucin en pacientes con enfermedades
cardiovasculares (insuficiencia cardaca, infarto de miocardio) y no se debern administrar en
pacientes que muestren alargamiento del QT o problemas de conduccin (arritmias cardacas, bloqueo
A-V, etc,). Tampoco se deben administrar antidepresivos tricclicos a pacientes en fase de
recuperacin de un infarto reciente ya que pueden ocasionar la muerte sbita.
 o Los antidepresivos tricclicos deben ser utilizados con suma precaucin en los pacientes con epilepsia
dado que pueden rebajar el umbral convulsivo. Si se producen convulsiones al comenzar un
tratamiento con amitriptilina, esta debe ser discontinuada. De igual forma, los antidepresivos tricclicos
debern ser usados con prudencia en pacientes con Parkinson. Aunque raramente, se han descrito
sntomas extrapiramidales que aparecen o empeoran con los antidepresivos tricclicos. Adems
pueden aparecer movimientos involuntarios como los que se observan en la diskinesia tarda.
o En alguna ocasin se han observado agranulocitosis, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, o
purpura en pacientes tratados con antidepresivos tricclicos. Los pacientes con historia de
enfermedades hematolgicas anteriores debern ser tratados con precaucin.
o Los pacientes tratados con antidepresivos tricclicos son ms propensos a las quemaduras solares.
Antes de tomar el sol, estos pacientes debern usar filtros solares con factores de proteccin elevados
o usar sombrero y mangas largas.
o No se recomienda el uso de los antidepresivos tricclicos durante el embarazo, salvo que los beneficios
superen ampliamente los posibles riesgos. La amitriptilina est clasificada dentro de la catergora D de
riesgo para el embarazo.

INTERACCIONES

o Los barbitricos y la carbamazepina inducen las enzimas hepticas microsomales y aceleran el

metabolismo de los antidepressivos tricclicos. Se pueden reducir las concentraciones plasmticas de
los mismos siendo necesario aumentar las dosis para conseguir la misma respuesta teraputica.
Adems, el uso concomitante de antidepresivos tricclicos y anticonvulsivantes puede requerir un
aumento de las dosis de estos ltimos para controlar las convulsiones.
o Se ha observado de que la amitriptilina puede bloquear los efectos hipotensores de la clonidina, de la
guanetidina y del guanabenz, producindose hipertensin, en particular durante la segunda semana de
tratamiento con el antidepresivo. Se deber controlar frecuentemente la presin arterial en los
pacientes hipertensos tratados con bloqueantes a en los que se instaure un tratamiento con
amitriptilina. Tambin se reduce la eficacia antihipertensiva de la reserpina y del levodopa habindose
informados de casos de severa hipertensin en pacientes tratados con levodopa, probablemente
debida a una biodisponilidad disminuda de la l-dopa.
o Los ansiolticos, sedantes e hipnticos pueden producir efectos aditivos si se administran
concomitantemente con antidepresivos tricclicos. Puede producirse, en consecuencia, hipotensin o
depresin respiratoria.
o Los antidepresivos tricclicos pueden potenciar los efectos farmacolgicos de los simpaticomimticos
de accin directa (epinefrina y norepinefrina) pero reducir la respuesta presora de los que actan
indirectamente (por ejemplo, las anfetaminas). Por este motivo, se deber evitar en principio el uso
simultneo de frmacos simpaticomimticos y antidepresivos tricclicos. Los mdicos debern tener en
cuenta que los efectos presores de los vasoconstrictores nasales u oftmicos, pueden ser potenciados
por los antidepresivos tricclicos.
o Los frmacos con propiedades antimuscarnicas (atropina; antihistamnicos como mesoridazina,
promazina, tioridazina, triflupromazina, otros antidepresivos tricclicos como amoxapina, clomipramina,
protriptilina; y otros sustancias con propiedades antimuscarnicas como la clozapina, ciclobenzaprina y
disopiramide) administrados conjuntamente con la amitriptilina puede ocasionar efectos secundarios a
nivel del msculo liso gastrointestinal y afectar la funcin de la vegija, ojos y a la regulacin de la
temperatura.
o Los opiceos pueden ocasionar efectos aditivos sobre la motilidad intestinal o la funcin de la vejiga
adems de somnolencia.
o El uso concomitante de inhibidores de la aminooxidasa (IMAOs) como furazolidona, linezolid,
fenelzina, procarbazina, selegilina, o tranilcipromina) con los antidepresivos tricclicos puede producir
hiperpirexia, hipertensin y convulsiones y est contraindicado. Se recomienda un perodo de lavado
de al menos 14 das antes de iniciar un tratamiento con amitriptilina en pacientes previamiente tratados
con IMAOs y viceversa.
o La hormonas tiroideas aumentan la sensibilidad de los receptores e incrementan la actividad de la
imipramina y de otros antidepresivos tricclicos. Se han observado, por este motivo, arritmias cardacas
y toxicidad cardiovascular, debiendose reducir las dosis de ambos tipos de frmacos.
o La asociacin de la amitriptilina con disulfiram puede ocasionar delirium tremens.
 o La utilizacin de la amitriptilina con el tramadol puede inhibir el metabolismo de este ltimo,
reducindose su eficacia y pudiendo aumentar los efectos secundarios debido al aumento de la
concentracin de tramadol en la sangre y a la reduccin de su metabolito activo.
o El metilfenidato inhibe el metabolismo de la imipramina in vitro aunque se desconoce la significancia
clnica de este hallazgo y si la amitriptilina puede actuar de la misma manera.
o El modafinilo inhibe la isoenzima microsomal heptica CYP2C19 a bajas concentraciones y puede
interferir con frmacos como los antidepresivos tricclicos que son metabolizados por esta va (por ej.,
la amitriptilina, la clomipramina y la imipramina) aumentando sus concentraciones plasmticas. Dado
que el modafinilo puede ser prescrito concomitantemente con los antidepresivos tricclicos para el
tratamiento de la catalexia en los pacientes narcolpticos, ser necesario reducir las dosis dosis estos
ltimos en caso de prescripcin del modafinilino.
o Los clnicos debern tener presente que otros antidepresivos selectivos de la recaptacin de
serotonina (fluoxetina, sertralina, etc) que tambin inhiben las isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 pueden
incrementar la toxicidad de los antidepresivos tricclicos. Se ha informado al menos de una muerte
ocasionada por la administracin concomitante de amitriptilina y fluxetina. Adems hay que tener en
cuenta que, debido a la larga semivida de eliminacin de la norfluoxetina, metabolito activo de la
fluoxetina, esta interaccin puede prolongarse considerablemente en el tiempo (7 a 9 das).
o La cimetidina puede inhibir el aclaramiento sistmico de los antidepresivos tricclicos, lo que resulta en
un aumento de los niveles plasmticos de estos ltimos. Se ocasiones, se han observado sntomas
clnicos de toxicidad. Se recomienda vigilar estrechamente a los pacientes tratados con amitriptilina a
los que se aade cimetidina. No parece que otros antagonistas H2 afecten de forma similar la
farmacocintica de la amitriptilina.
o Se han comunicado aumentos de los valores del INR en pacientes estabilizados con warfarina
despus de iniciarse un tratamiento con amitriptilina. De igual forma, se han observado aumentos de
los niveles plasmticos de dicumarol cuando se ha aadido amitriptilina al tratamiento. No se conoce el
mecanismo de esta interaccin aunque puede deberse a los efectos anticolinrgicos de la amitriptilina
que disminuyen la motilidad gastrointestinal y pueden aumentar la biodisponilidad del anticoagulante.
o La administracin concomitante de un antidepresivo tricclico y dofetilida debe ser evitada por el riesgo
de aumentar el intervalo QT y producir torsade de pointes.
o Deben extremarse las precauciones en los pacientes tratados con amitriptilina que vayan a recibir la
metrizamida como medio de contraste para la obtencin de radiografas. La metrizamida puede inducir
convulsiones en estos pacientes. El tratamiento con la amitriptilina se deber interrumpir al menos 48
horas antes de la mielografa y no se deber reanudar hasta por lo menos 24 horas despus.
o La cisaprida est contraindicada en pacientes tratados con frmacos que prolongan el QT como la
amitriptilina y otros antidepresivos tricclicos. Adems, el efecto antimuscarnico de los antidepresivos
tricclicos puede inteferir con los efectos de los agentes procinticos como la metoclopramida o la
eritromicina.

REACCIONES ADVERSAS

o Efectos cardiovasculares: los efectos secundarios a nivel cardiovascular mostrados por los
antidepresivos tricclicos se deben a su parecido estructural con la quinidina, a sus propiedades
anticolinrgicas y a su capacidad para potenciar los efectos de la norepinefrina. Los efectos
secundarios ms frecuentes son taquicardia ventricular, palpitaciones, hipertensin e hipotensin
ortstica. La imipramina y otros antidepresivos tricclicos prolongan el intervalo QT y PR, por lo que es
posible que la amitriptilina tenga un comportamiento similar. Aunque la amitriptilina est includa entre
los frmacos que pueden ocasionar torsades de pointes por su efecto sobre el QT, a las dosis
terapeticas este efecto has sido muy raramente observado. Raramente han sido observados efectos
cardiovasculares graves como infarto de miocardio, insuficiencia cardaca o ictus.
o Efectos sobre el SNC: la modorra o somnolencia es el efecto adverso ms frecuente observado
durante el tratamiento con los antidepresivos tricclicos en general y con amitriptilina en particular.
Aunque la sedacin puede ser un efecto beneficioso por la noche, puede producir graves trastornos
durante el da. Los mareos estn relacionados con la hipotensin ortstatica y pueden minimizarse
advirtiendo al paciente que no realice cambios bruscos de posicin. En algunos pacientes, sobre todo
de la tercera edad, la amitriptilina puede ocasionar confusin. A nivel del sistema nervioso perifrico se
observan temblores, seudoparkinsonismo y ms raras veces sntomas extrapiramidales. En los nios o
 jvenes se observan con mayor frecuencia consulsiones y cambios en el EEG. Los pacientes con
epilepsia pueden necesitar un reajuste en las dosis de los anticonvulsivantes. En raras ocasiones se
ha comunicado un sndrome parecido al sndrome neurolptico maligno al iniciar o aumentar las dosis
de amitriptilina con sntomas de rigidez muscular, fiebre, diaforesis, taquicardia y temblores. Debidos a
sus efectos anticolinrgicos pueden aparecer sequedad de boca, visin borrosa, midriasis y un
aumento de la presin intraocular, que habr que vigilar en pacientes con glaucoma.
o Efectos sobre el aparato digestivo: los ms frecuentes son constipacin, estomatitis, dolor
abdominal o retortijones, diarrea, leo paraltico e ictericia. La constipacin se observa con mayor
frecuencia en los ancianos.
o Reacciones alrgicas: se han descrito rash cutneo, fotosensibilizacin, urticaria, vasculitis, fiebre y
prurito.
o Reacciones hematolgicas: depresin de la mdula sea, leucopenia, prpura y trombocitopenia son
algunas de las reacciones adversas que se pueden presentar
o Reacciones endocrinas: los efectos endocrinos de los antidepresivos tricclicos incluyen disfuncin
sexual (disminucin de la lbido), impotencia, inflamacin de los testculos y disfuncin en la
eyaculacin. En las mujeres se han descrito galactorrea y aumento del tamao de las mamas y en el
hombre ginecomastia. En metabolismo de la glucosa puede ser alterado por lo que se deber
comprobar en los diabticos el control glucmico. Tambin se ha comunicado el sndrome de
secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica.La interrupcin brusca del tratamiento despus de la
administracin prolongada puede producir un efecto rebote con nasea, cefalea y malestar. La
reduccin gradual de la dosis puede ocasionar en las dos primeras semanas intranquilidad, irritabilidad
y alteracin del sueo.
FLUOXETINA
La fluoxetina es un frmaco antidepresivo que pertenece a la familia de los inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina. Este frmaco difiere tanto qumica como farmacolgicamente de otros frmacos
antidepresivos como los inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAOs) o los antidepresivos tricclicos.

Mecanismo de accin: el mecanismo exacto de accin de los inhibidores selectivos de la recaptacin de

serotonina no es del todo conocido. Se cree que su efecto ms importante es el que incrementan las acciones
de la serotonina al bloquear de una manera muy especfica su recaptacin en la membrana de la neurona.
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina tienen menos efectos sedantes, anticolinrgicos y
cardiovasculares que los antidepresivos tricclicos por no ser ligandos para los receptores a la histamina,
acetilcolina y norepinefrina. Tampoco tienen ningn efecto inhibidor sobre la monoaminooxidasa.

Farmacocintica: la fluoxetina se adminuistra por va oral y se absorbe muy bien por el tracto digestivo. La
presencia de alimentos en el estmago retrasa la absorsin pero no la extensin de esta. El frmaco
experimenta un cierto metabolismo de primer paso heptico. Las concentraciones plasmticas mximas se
alcanzan a las 6-8 horas. Las concentraciones en el estado de equilibrio ("steady state") de la fluoxetina y de
su metabolito ms importante, la norfluoxetina, se alcanzan a las 2-4 semanas. La fluoxetina tiene un carbono
asimtrico y, por lo tanto, existen dos enantimeros que difieren en su farmacocintica y actividad. La S-
fluoxetina parece tener una mayor duracin del efecto antidepresivo en comparacin con el racmico.

La fluoxetina se une en gran medida a las protenas del plasma, sobre todo a la glicoprotena a-1, y se
distribuye ampliamente por todo el organismo. Cruza fcilmente la barrera hematoenceflica y, muy
probablemente, la placentaria. Tambin se excreta en la leche materna.

La fluoxetina es desmetilada en el hgado, producindose vatios metabolitos, de los cuales, el nico activo es
la norfluoxetina que parece ser tan efectivo como la fluoxetina en el bloqueo de la recaptacin de serotonina.
De todos los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, la fluoxetina es el que se elimina ms
lentamente. La semi-vida de elininacin de la fluoxetina es de 2-3 das, y la de su principal metabolito, de 7 a 9
das. Existen grandes variaciones interindividuales en lo que se refiere a la eliminacin de este frmaco,
debido probablemente a las diferentes velocidades de metabolizacin entre los diferentes sujetos.
Aproximadamente el 60% de una dosis se elimina en los 35 das siguientes en la orina, mientras que en las
heces se excreta alrededor del 12%.

Las personas mayores metabolizan y responden a los efectos clnicos de la fluoxetina igual que los pacientes
de menor edad. La insuficiencia heptica puede afectar la eliminacin de este frmaco, aumentando la semi-
vida de eliminacin de la fluoxetina y de su metabolito, la norfluoxetina, a 7.6 y 12 das respectivamente en los
pacientes cirrticos en comparacin con los sujetos normales. La insuficiencia renal no parece afectar la
farmacocintica de la fluoxetina ni de la norfluoxetina y no se ha observado acumulacin de estas sustancias
en pacientes sometidos a hemodilisis.

INDICACIONES Y POSOLOGIA

o Tratamiento de la depresin (formulacin para dosis diarias)

o Tratamiento de la depresin (formulacin para una dosis semanal)
o Tratamiento de los desrdenes obsesivos-compulsivos
o Tratamiento de la bulimia nerviosa
o Tratamiento de la anorexia nerviosa
o Tratamiento de la obesidad
o Tratamiento de la dependencia al alcohol en pacientes alcohlicos
o Tratamiento de la fibromialgia
o Profilaxis de la migraa
o Tratamiento del pnico
o Tratamiento del estrs postraumtico
o Tratamiento del autismo
 o Tratamiento de la hipotensin ortosttica grave
o Tratamiento del sndrome disfrico premenstrual
o Tratamiento de los sofocos en las mujeres con cncer de mama que experimentan sntomas similares
a los de la menopausia

Casos especiales:

Enfermos con disfuncin heptica: las dosis diarias se deben modificar en funcin del grado de
insuficiencia y de la respuesta clnica. No se han publicado pautas cuantitativas de tratamiento para
estos pacientes.
Pacientes con disfuncin renal: no se requieren reajustes de las dosis.
Pacientes bajo dilisis intermitente: en dosis de 20 mg/da no se ha observado acumulacin
significativa de de fluoxetina o de su metabolito norfluoxetina.

CONTRAINDICACIONES Y PRECAUCIONES

La fluoxetina est contraindicada en los pacientes con hipersensibilidad al frmaco o a cualquiera de

los componentes de su formulacin. La retirada de una medicacin con inhibidores selectivos de la
recaptacin de serotonina se debe hacer gradualmente para evitar un sndrome de retirada. En el caso
de la fluoxetina el riesgo de que se produzca este sndrome es menor debido a la larga semi-vida del
frmaco y de su metabolito activo.
La fluoxetina se debe utilizar con precaucin en pacientes con epilepsia o desrdenes convulsivos.
Aunque se han comunicado convulsiones con la fluoxetina slo en raras ocasiones, pueden ocurrir en
caso de sobredosis. Se desconocen los efectos de la fluoxetina sobre la terapia electroconvulsiva,
aunque algunos autores han comunicado una prolongacin de las convulsiones en los pacientes
tratados con el frmaco.
Como ocurre con todos los frmacos antidepresivos, la fluoxetina puede transformar un estado
depresivo en una mana o hipomana en los sujetos predispuestos. Si un paciente desarrolla sntomas
manacos, debe discontinuarse la fluoxetina y administrar un tratamiento adecuado para la mana.
La posibilidad de un suicidio es inherente a todo paciente con sndromes depresivos, y puede ocurrir
tanto en una depresin primaria como en una depresin asociada a otros desrdenes. Los pacientes
con historia de intento de suicidio deben ser vigilados estrechamente al iniciarse un tratamiento con
fluoxetina. Adems, la fluoxetina se debe administrar en las menores dosis posibles con objeto de
minimizar el riesgo de sobredosis.
En los pacientes con cirrosis, la semi-vida de eliminacin de la fluoxetina y de la norfluoxetina estn
prolongadas de forma significativa y, por lo tanto se debe administrar con precaucin, reduciendo la
dosis o aumentando el intervalo entre dosis.
La fluoxetina puede ocasionar el sndrome de secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica
(SIADH). Los ancianos y los pacientes tratados con diurticos son ms propensos a desarrollar este
sndrome.
La fluoxetina debe ser administrada con precaucin en los pacientes con diabetes mellitus que pueden
ver afectado el control de su enfermedad y necesitar ajustes en su medicacin hipoglucmica. La
fluoxetina ocasiona una prdida de peso y se debe administrar con precaucin en los pacientes con
anorexia nerviosa.
La fluoxetina se clasifica dentro de la categora C de riesgo en el embarazo.

INTERACCIONES

o De todos los inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina, la fluoxetina es, quizas, el que
inhibe en mayor grado la mayora de las enzimas lisosomales hepticas.
o Los efectos farmacolgicos de la fluoxetina se deben a una inhibicin de la recaptacin de la
serotonina. La serotonina es metabolizada a travs de una monoaminooxidasa tipo A, por lo que la
administracin de un frmaco que bloque dicha enzima al mismo tiempo que la fluoxetina, puede
provocar una seria reaccin adversa conocida como "sndrome de la serotonina o sndrome
serotoninrgico". Se caracteriza por confusin, convulsiones e hipertensin elevada as como por otros
sntomas menos graves. La mayor parte de los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) bloquean
 el tipo A de esta enzima, por lo que no se deben administrar con la fluoxetina. Tampoco se debe usar
concomitantemente con la fluoxetina la seleginina, un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa tipo
B debido a que, en dosis altas, este frmaco tambin puede inhibir la MAO tipo A. Se recomienda un
plazo de al menos 2 semanas entre la retirada de una medicacion IMAO y el inicio de un tratamiento
con fluoxetina y al menos de 5 semanas entre la discontinuacin de un tratamiento con fluoxetina y el
inicio de una medicacin IMAO.
o La fluoxetina, en dosis terapeticas, altera la va metablica dependiente del sistema CYP2D6, por lo
que cualquier frmaco que sea metabolizado por esta va aumentar sus concentraciones plasmticas.
Adems, los efectos de la fluoxetina sobre el metabolismo heptico se mantienen durante varios das
despus de discontinuar su administracin debido a los efectos prolongados de este frmaco.
o Son muy numerosos los frmacos antipsicticos cuyos niveles plasmticos aumentan cuando se
administra fluoxetina, incluyendo la tiorizadina, la clozapina, el haloperidol, la loxapina, el molindano, la
pimozida, la risperidona y otros muchos ms. De igual forma, los niveles plasmticos de ciclosporina
aumentan cuando se administra con fluoxetina, debindose vigilar los niveles del inmunosupresor para
evitar una toxicidad renal. Probablemente ser necesario un reajuste de la dosis de ciclosporina. Las
mismas recomendaciones son aplicables al sirolimus: la fluoxetina puede inhibir el metabolismo del
sirolimus en el intestino y el higado.
o Los frmacos anorexgenos fenfluramina o dietilpropin estimulan la liberacin de serotonina y
norepinefrina y, adems, se metabolizan va isoenzima CYP2D6, por lo que la fluoxetina puede inducir
con ellos un sndrome serotoninrgico por los dos mecanismos. Por lo tanto, la administracin de
fluoxetina y fenfluramina est contraindicada.
o El diazepam es metabolizado por los sistemas enzimticos CYP2C19 y CYP3A4 ambos inhibidos por
la fluoxetina. Esto puede resultar en un aumento sustancial de la semi-vida del diazepam. Lo mismo
ocurre en el caso del alprazolam, cuyo aclaramiento es reducido por la fluoxetina. Por el contrario, ni el
clonazepam ni el triazolam son afectados por la fluoxetina.
o Se han comunicado alucinaciones visuales cuando se ha administrado dextrometorfano (que se
metaboliza va CYP2D6) a pacientes tratados con fluoxetina. Debe procederse con precaucin si se
administran ambos frmacos concomitan-temente.
o La buspirona y la fluoxetina tienen efectos farmacolgicos opuestos: la buspirona reduce la sntesis y
liberacin de serotonina actuando sobre los receptores serotoninrgicos, mientras que la fluoxetina
potencia la serotonina al impedir su recaptacin. Se ha comunicado un aumento de los sntomas de
ansiedad cuando la fluoxetina se aadi a un rgimen a base de buspirona y trazodona y convulsiones
en otro caso cuando se aadi fluoxetina a un tratamiento previo con buspirona. Por el contrario, en
pacientes con desrdenes obsesivos-compulsivos, la combinacin fluoxetina-buspirona parece mejorar
la eficacia de la fluoxetina. Hasta que se disponga de una ms amplia informacin, se recomienda
precaucin si se prescribe esta combinacin.
o La ciproheptadina es un antagonista de los receptores de la serotonina en el sistema nervioso que se
utiliza en el tratamiento de la anorexia y el sndrome de Cushing. Su accin farmacolgica se opone a
la de la fluoxetina. Desde el punto de vista clnico, la ciproheptadina empeora la depresin cuando se
administra a pacientes tratados con fluoxetina.
o La carbamazepina es metabolizada por la isoenzima CYP3A4 que es inhibida por la fluoxetina. Al
aumentar las concentraciones plasmticas de carbamazepina pueden desarrollarse alteraciones
oculares, vrtigo y temblores. Se recomienda la monitorizacin semanal de los niveles plasmticos de
carbamazepina ajustando sus dosis en consecuencia hasta alcanzar un estado de equilibrio (lo que se
suele conseguir en unas 8 semanas)
o Una de las dos vas de metabolizacin de la fenitona es la isoenzima CYP2C19, que es inhibida por la
fluoxetina. Se han descrito varios casos de toxicidad por fenitoina cuando se aadi fluoxetina al
tratamiento.
o Tanto el astemizol como la terfenadina son metabolizados a travs de la isoenzima CYP3A4, que es
inhibida por la norfluoxetina. Aunque slo existen datos limitados, se ha sugerido que la taquicardia
aparecida en el caso de un paciente bajo terfenadina al cabo de un mes de iniciar un tratamiento con
fluoxetina podra estar relacionada con una interacccin entre el antidepresivo y el antihistamnico. Se
recomienda evitar estas antihistaminas durante el tratamiento con fluoxetina. Hay que tener en cuenta,
adems, que tanto la fluoxetina como el astemizol son frmacos de larga duracin que estn presentes
varios das en el plasma despus de su retirada.
 o Se ha descrito una interaccin significativa entre la cimetidina y la paroxetina, otro frmaco
antidepresivo y, tericamente la farmacocintica de la fluoxetina podra verse afectada por la
cimetidina e, inversamente, la farmacocintica de la cimetidina podra verse afectada por la fluoxetina.
Es recomendable tomar precauciones si ambos frmacos se administran conjuntamente.
o Se ha descrito una interaccin entre la fluoxetina los beta-bloqueantes propranolol y metoprolol, al
potenciar la fluoxetina los efectos inotrpicos negativos de estos frmacos. Se ha observado
bradicardia y un bloqueo cardaco trs la administracin de metoprolol y propranolol, respectivamente.
Estos efectos son probablemente debidos a la inhibicin de su metabolismo. Sin embargo, se debe
tener en cuenta que la fluoxetina no inhibe el aclaramiento de todos los beta-bloqueantes.
o La fluoxetina puede alterar las concentraciones de litio, recomendndose la monitorizacin de esta
sustancia. Unas concentraciones inadecuadas de litio (< 0.6 mEq/L) pueden desencadenar un ataque
de mana en los pacientes con desrdenes bipolares.
o Si bien los datos clnicos son limitados, la fluoxetina puede potenciar los efectos hipoprotrombinmicos
de la warfarina. Esta interaccin podra ser producida por dos mecanismos: por inhibicin del
metabolismo heptico de la warfarina (que se verifica a travs de la isoezima CYP2C9) o por un efecto
directo de la fluoxetina sobre la agregacin plaquetaria. En la medida de lo posible, debe evitarse el
uso simultneo de estos dos frmacos.
o Otros frmacos metabolizados por la isoenzima CYP3A4 y cuyos efectos son potenciados por la
fluoxetina son el modafinilo y el cilostatol. En el caso del cilostatol, el fabricante recomienda una
reduccin de la dosis del 50% para evitar el aumento de las reacciones adversas.
o Estudios "in vitro" han puesto de manifiesto que la fluoxetina inhibe el metabolismo de la metadona,
por lo que podran aumentar las reacciones adversas producidas por este narctico si se administra
con fluoxetina. En el caso del tramadol, se han documentado el sndrome serotoninrgico y un
aumento del riesgo de convulsiones. Se cree que los inhibidores selectivos de la recaptacin de
serotonina inhiben la formacin del metabolito activo del tramadol, lo que por una parte reduce su
eficacia analgsica y por otra parte mantiene unas concentraciones ms elevadas de tramadol sin
alterar, que tiene una mayor actividad serotoninrgica que su metabolito. Igualmente, se han descrito
casos aislados del sndrome serotoninrgico en pacientes bajo tratamiento con pentazocina. Todos
estos frmacos deben ser evitados durante el tratamiento con fluoxetina o, al menos, utilizados con
suma precaucin.
o Por los mismos motivos, la fluoxetina aumenta los niveles plasmticos de la bupivacana (y de la
levobupivacana), de la dofetilida, y de la cevimelina y tambin reduce el aclaramiento de los
antagonistas del calcio (verapamil, diltiazem o 1,4-dihidropiridinas). En todos estos casos, aumenta el
riesgo de los correspondientes efectos txicos o reacciones adversas.
o En algunos pacientes tratados con inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina, la
administracin concomitante de zolpidem ha provocado desorientacin, delusiones y alucinaciones
que a veces han sido de corta duracin, pero que otras veces se han mantenido durante 7 horas o
ms. Se desconoce el mecanismo de esta interaccin, aunque en algn caso se ha observado que el
metabolismo del zolpidem era parcialmente inhibido al asociarlo a la sertralina, otro inhibidor selectivo
de la recaptacin de la serotonina.
o Se han comunicado varios casos de serias reacciones neurolgicas cuando se administr ritonavir con
fluoxetina. En efecto, el ritonavir afecta a varias de las isoenzimas hepticas implicadas en el
metabolismo de la fluoxetina, reduciendo su metabolismo y eliminacin (lo mismo ocurre con otros
inhibidores selectivos de la recaptacin de la serotonina). Algunos informes recomiendan reducir hasta
el 50% las dosis de estos frmacos si se administra ritonavir al mismo tiempo.

REACCIONES ADVERSAS

o Las reacciones adversas sobre el sistema nervioso central que pueden ocurrir en los pacientes
tratados con fluoxetina incluyen ansiedad, nerviosismo, insomio, somnolencia, sedacin, fatiga,
mareos, temblores, mareos y cefaleas. Las cefaleas son la reaccin adversa sobre el SNC ms
frecuentemente observada. Algunos de estos efectos adversos pueden ir reduciendose con el
tratamiento debido a que estn asociados a un estado depresivo pero, en ocasiones, si son muy
graves, pueden obligar a discontinuar el tratamiento. La sedacin es un efecto secundario menos
importante que en el caso de los antidepresivos tricclicos, si bien los pacientes deben ser advertidos
de que el uso de fluoxetina puede reducir el estado mental de alerta y, afectar algunas actividades que
 requieren la totalidad de la actividad mental. De acuerdo con el fabricante, el frmaco produce
somnolencia en el 11.6% de los casos, mientras que la sensacin de sedacin slo afecta al 1.9%.
o Como todos los frmacos antidepresivos, le fluoxetina puede transformar una depresin en mana en
los pacientes predispuestos. En los estudios clnicos realizados en el tratamiento de la depresin, el
paso a mana/hipomana fu observado en el 0.1% de los pacientes tratados con fluoxetina y el 0.1%
de los pacientes tratados con placebo. En los estudios clnicos realizados en el tratamiento de los
desrdenes obsesivos compulsivos, la incidencia de man/hipomana fue observada en el 0.8% de los
pacientes tratados con fluoxetina y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.
o La fluoxetina puede inducir convulsiones pero la incidencia de esta reaccin adversa es realmente baja
(12 casos en 6.000 pacientes). Adems esta reaccin solo parece darse en casos de sobredosis,
tratamientos muy prolongados o cuando existe un estado convulsivo previo.
o Tambin son raros los sntomas extrapiramidales (distona, tortcolis y acatisia, as como otras
reacciones distnicas ) en los pacientes tratados con fluoxetina. El ms frecuente de estos es la
acatisia que puede confundirse fcilmente con ansiedad o agitacin. Como es el caso de todos los
antidepresivos, la fluoxetina debe usarse con precaucin debido a que puede inducir ideas de suicidio.
Los pacientes debe ser vigilados en particular durante los primeros das de tratamiento.
o Las nauseas y vmitos aparecen hasta en un 20% de los pacientes. En la mayor parte de los casos,
desaparecen al cabo de unas pocas semanas de tratamiento, pero en algunos pacientes pueden llegar
a ser tan intensos que obligan a la retirada del frmaco. Las nuseas aparecen con mayor frecuencia
con la fluoxetina que con los antidepresivos tricclicos. Otras reacciones adversas frecuentes
(alrededor del 10%) que pueden requerir cuidados mdicos son la anorexia, la diarrea y la xerostoma.
La anorexia es el resultado del bloqueo de la recaptacin de la serotonina y no suele desarrollarse
tolerancia a la misma. Se observa una prdida de peso de ms del 5% en el 10-15% de los pacientes
tratados con fluoxetina, existiendo una relacin lineal entre esta prdida de peso y las dosis. Un 1% de
los pacientes tienen que discontinuar el tratamiento debido a esta reaccin adversa.
o Estos efectos gastrointestinales son dosis-dependientes y suelen disminuir o desaparecer al reducir las
dosis.
o Se ha observado ocasionalmente hipoglucemia en los pacientes tratados con fluoxetina e
hiperglucemia al discontinuar el frmaco. Los pacientes con diabetes mellitus debern ser
monitorizados al iniciar o discontinuar un tratamiento con fluoxetina.
o En un 3% aproximadamente de los pacientes la fluoxetina produce algn deterioro de la visin,
incluyendo visin borrosa.
o La fluoxetina es bastante menos cardiotxica que los antidepresivos tricclicos. En menos del 1% de
los pacientes se han descrito bradicardia sinusal (disminucin de 3 latidos/min), e hipotensin
ortosttica y, todava ms raramente sofocos, palpitaciones o angina. Tampoco son frecuentes la
mialgia y/o dolor articular. El dolor de espalda ocurre en un 1-2% de los casos.
o Se ha descrito anemia en menos del 1% de los casos. Igualmente el sangrado es una reaccin
adversa muy infrecuente, debida al parecer a los efectos de la fluoxetina sobre la hemostasia, en
concreto sobre la agregacin plaquetaria.
o Se han observado infecciones del tracto respiratorio superior en el 8% de los pacientes tratados con
fluoxetina. Otros sntomas respiratorios que aparecen en el 1-3% de los pacientes son faringitis,
congestin nasal, cefalea sinusal, tos y disnea.
o Aproximadamente el 2% de los pacientes padece disfuncin sexual representada por retrasos en la
eyaculacin, impotencia, anorgasmia, disminucin de la lbido y anestesia penil. Aunque el fabricante
reporta un 2% de casos de disfuncin sexual, muchos autores creen que puede afectar hasta el 75%
de los pacientes tratados con fluoxetina. Por el contrario, el priapismo rara vez se presenta con los
inhibidores selectivos de los receptores de serotonina.
o La fluoxetina puede producir el sndrome de la secrecin inapropiada de la hormona antidiurtica
(SIADH) que se presenta como una hiposmolalidad del plasma y de la orina acompaada de
hiponatremia. Los pacientes mayores y los tratados con diurticos presentan un mayor riesgo de
experimentar este sndrome.
o En un 2% de los pacientes tratados con fluoxetina se observa un aumento de la frecuencia urinaria. En
un 1% de los casos, se reportado un hipoparatiroidismo, aunque no ha sido posible establecer
inequivocamente una relacin causal. Esto es importante dado que incluso un ligero hipoparatiroidismo
puede prevenir la respuesta a un tratamiento antidepresivo.
o En un 10% de los pacientes se observa diaforesis.
o En lo que se refiere a las reacciones alrgicas, slo el 1% de los pacientes tienen que discontinuar el
tratamiento con fluoxetina debido a reacciones alrgicas. Sin embargo, todas las reacciones
dermatolgicas debe ser investigadas puesto que pueden ser precursoras de reacciones sistmicas
serias. En la mayor parte de los casos, el rash inducido por la fluoxetina responde a un tratamiento con
antihistamnicos o corticoides, o simplemente a la retirada del frmaco. El rash inespecfico con o sin
prurito se desarrolla en el 2-4% de los pacientes en las primeras semanas de tratamiento. Otras
reacciones alrgicas (< 1%) incluyen alopecia, rash acneiforme, dermatitis de contacto, eritema
nudoso y xerosis. Ocasionalmente, los pacientes con rash pueden evolucionar a vasculitis con
sntomas similares a los del lupus. Aunque estos eventos son raros pueden ser bastante serios,
afectando a los pulmones, riones o hgado y pueden incluso producir fatalidades.
o Se han reportado reacciones anafilcticas incluyendo broncoespasmo, angioedema, laringoespamo y
urticaria. En raras ocasiones se han producido reaccciones pulmonares de tipo inflamatorio o fibrtico,
generalmente precedidas por disnea. Se desconoce el fundamento inmunolgico de estos procesos.
o Se recomienda una reduccin gradual de las dosis cuando se procede a la discontinuacin de
cualquier inhibidor selectivo de la recaptacin de la serotonina para prevenir un sndrome de retirada.
En el caso de la fluoxetina el riesgo de aparicin de un sndrome de retirada es menos probable que
con otros frmacos de la misma familia debido a la larga semi-vida plasmtica de su metabolito activo.
Los sntomas que presenta el sndrome de retirada son fatiga, dolor abdominal, naseas, mareos,
temblores, escalofrios, diaforesis e incordinacin y suelen aparecer entre 1 y 3 das despus de la
abrupta discontinuacin del frmaco inhibidor selectivo de la recaptacin de serotonina. Sin embargo,
en el caso de la fluoxetina no se han comunicado casos significativos del sndrome de retirada.
o El sndrome serotoninrgico (ver precauciones) es relativamente frecuente en el caso de la fluoxetina.
Los sntomas que lo acompaan incluyen nasea, vmitos, sedacin, mareos, diaforesis, sofocos,
cambios en el estado mental, mioclona, escalofrios e hipertensin.
o Los signos y sntomas ms comunes en caso de sobredosis no fatales son convulsiones, somnolencia,
nasea, taquicardia y vmitos. Ocasionalmente se han observado anormalidades electrocardiogrficas
(prolongacin del intervalo QT, arritmia ventricular y torsades de pointes) as como otros sntomas muy
similares a los del sndrome neurolptico maligno.