FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI

LIPIDIC

ATEROSCLEROZA
 Lipoproteine
Complexe structurale alctuite din lipide i
apoproteine care ndeplinesc funcia de
transport a colesterolului, TG i fosfolipidelor
n plasm
Structura:
nveli hidrofil (conine apoproteine, fosfolipide i
colesterol neesteridicat)
Nucleu hidrofob conine colesterol esterificat i
TG
Electroforeza Ultracentrifugare

CHY care NU migreaz electroforetic Chilomicronii (CHY)

pre - LP (corespund cu VLDL) LP cu densitate foarte mic sau VLDL

(Very Low Density Lipoproteins)

-LP (corespund cu LDL) LP cu densitate mic sau LDL (Low

Density Lipoproteins)

-LP (corespund cu HDL) LP cu densitate mare sau HDL (High

Density Lipoproteins)
Fiecare clas de lipoproteine are dimensiune, structur (compoziie de
lipide i apolipoproteine) i funcie diferit.

Cu ct raportul proteine-lipide este mai mic, cu att densitatea este mai

mic.
 Structura principalelor lipoproteine
Apo
aparitie B48 CII CIII E B100 AI AII
CHILOMICRONI intestin
+ + + + +
ANTEROGRAD
TRASPORT

VLDL ficat
+ + + +
ApoB

IDL ficat
+ +
LDL ficat
+
HDL ficat
+ + + + +
TRASPORT RETROGRAD
ApoA
 Funcia de transport a lipoproteinelor
Chilomicroni VLDL IDL LDL HDL

Transport Transport Transport Transport Transport

trigliceridele trigliceridele resturi de colesterolul de colesterolul de
exogene de la endogene de la VLDL care la ficat ctre la esuturile
intestin spre ficat spre esut contribuie la esuturile periferice
esut adipos i adipos i formarea LDL periferice ctre ficat
muchi muchi
 Apo-proteine
Clasa majora Funcia
de
Apo-proteine
Apo A A I (HDL) Trasportul retrograd al colesterolului (LCAT lecitin
A II (HDL) col.acyl transferase)
A IV (HDL, Chilo)
A V (HDL, TG)
Apo B B 48 Legarea de LDL-R i clearence-ul din circulaie
(Chilomicroni)

B 100 (VLDL,
IDL, LDL)

Apo C C II Activarea LPL

C III
(in TRL)
Apo E Legarea de Remnant Receptor hepatic i clearence-ul
resturilor de chilomicroni i LDL
Rolul funcional al principalelor clase
de apolipoproteine
APOPROTEINA LIPOPROTEINA ROL
APO A I HDL Cofactor LCAT,
ligand SR-B1 de la
nivel hepatic si
extrahepatic
APO B100 LDL Ligand al LDL R de
la nivel hepatic si
extrahepatic
APO CII CHILOMICRON, Cofactor la LPL de
VLDL la nivelul
capilarelor
tesutului adipos si
muscular
APO E CHILOMICRONI- Ligand LRP 1 de la
RESTURI SI IDL nivel hepatic
LCAT = Lecitin-Cholesterol-AcylTransferase, SR-B1 = Scavenger Receptor
class B, tipe1, LDLr = Low Density Lipoprotein receptor, LPL = Lipoprotein Lipase,
LRP1 = Lipoprotein Receptor-related Protein 1
 Circuitul EXOGEN al
lipoproteinelor (1)
Calea METABOLIC a CHY (Sistemul apo-B48)

CHILOMICRONII sunt sintetizai n

enterocite sub form de
CHILOMICRONI nativi alctuii
din TG exogene, apo-B48 i
cantiti reduse de colesterol i
fosfolipide.

CHILOMICRONII nativi ptrund n C

Circulaia general pe calea sistemului
limfatic i devin CHILOMICRONI
maturi prin preluarea apo-CII i
apo-E de la HDL.
 Circuitul EXOGEN al
lipoproteinelor (2)

CHILOMICRONII maturi ajung la

nivelul capilarelor esutului adipos
i muscular, sub aciunea LPL
activat de apo-CII, TG de la
nivelul CHILOMICRONILOR
sunt hidrolizati n AGL i glicerol.

AGL rezultai sunt utilizai astfel:

esutul adipos depozite de TG,
muchiul scheletic i miocardulsurs energetic.
 Circuitul EXOGEN al
lipoproteinelor (3)

Pe msur ce hidroliza TG
din structura CHILOMICRO-
-NILOR progreseaz, apo-CII
este transferat pe HDL, iar
resturile de CHILOMICRONI
sunt captate de ctre ficat prin
fixarea apo-E si apo-B48
pe receptorii celulari specifici LRP1.
 Circuitul EXOGEN al
lipoproteinelor (4)
La nivelul celulei hepatice resturile de
CHILOMICRONI endocitate sunt degradate n
TG,
colesterol
fosfolipide
Produii de degradare vor fi utilizai n principal
n metabolismul colesterolului (ex, sinteza de
acizi biliari), dar i n sinteza de VLDL i HDL.
 Circuitul ENDOGEN al
lipoproteinelor
Deoarece aportul de lipide prin diet nu este
constant, calea endogen furnizeaz TG pentru
necesitile energetice tisulare.
Circuitul endogen cuprinde sistemul apo-
B100 sau non-HDL i sistemul apo-AI sau
HDL.

Sistemul apo-B100: cuprinde clasele de

lipoproteine VLDL, IDL i LDL
 Calea METABOLIC a VLDL (pre-)

Ficatul sintetizeaz TG endogene pe care le

ncorporeaz n VLDL native mpreun cu
apo-B100 i o cantitate mic de colesterol i
fosfolipide.
 VLDL native n circulaie primesc apo-
CII, apo-E de la HDL, VLDL maturela
nivelul capilarelor esutului adipos i
muscular hidrolizate de LPL (similar CHY)
AGL i glicerol.
 Pe msur ce hidroliza TG avanseaz, apo-CII
este transferat pe HDL, iar resturile de
VLDL, numite IDL, pot fi catabolizate pe 2
ci:
 50% din IDL sunt convertite n LDL prin
transferul apo-E ctre HDL i hidroliza TG
sub aciunea lipazei hepatice (LH)
 50% din IDL se fixeaz pe LRP1 cu ajutorul
apo-E i vor fi endocitate/prelucrate hepatic
ntr-o manier similar cu resturile de
CHILOMICRONI
 Calea metabolic a LDL
LDL format n plasm este catabolizat pe 2 ci:
cale specific dependent de LDLr - la
nivelul ficatului/esuturilor extrahepatice
cale nespecific independent de LDLr la
nivelul monocitelor/macrofagelor
Calea specific dependent de LDLr
Asigur captarea (lent) a 70% din LDL plasmatic de ctre
ficat i esuturile extrahepatice
glandele suprarenale i gonade preiau LDL prin endocitoz
mediat de receptori.
apo-B100 se fixeaz pe LDLr care sunt receptori specifici
cu afinitate pentru LDL
LDLr sunt supui unui fenomen de reglare prin mecanism
feed-back (-).
La nivelul endozomilor, complexul LDL-apoB100/LDLr
este desfcut
LDLr sunt reexprimai pe suprafaa celular.
La nivelul lizozomilor LDL este degradat n colesterol
neesterificat, fosfolipide i aminoacizi.
 Calea nespecific independent de
LDLr
Asigur captarea (mai rapid) a 30% din LDL
plasmatic modificat (care prezint alterri ale
componentelor proteice sau lipidice de tipul acetilrii
sau glicozilrii) de ctre monocitele/macrofagele ce
exprim receptorii de tip SR-A (Scavenger Receptor
class A).
SR-A sunt receptori nespecifici, cu afinitate pentru
LDL i care nu sunt supui fenomenului de reglare prin
mecanism feed-back (-) ei permit macrofagelor s
se ncarce cu colesterol celulele spumoase de la
nivelul plcilor de aterom.
 HIPERLIPOPROTEINEMII
Clasificarea hiperlipoproteinemiilor
(a) Clasificarea ETIOPATOGENIC
1. HLP primare (genetice)
2. HLP secundare (unor boli preexistente)
(b) Clasificarea FREDRICKSON cuprinde 5
fenotipuri de HLP
Criterii:
aspectul serului la 4 C dup 24h
ELFO lipoproteinelor plasmatice
profilul lipidic plasmatic (TG, CT)
 Clasificarea Fredrickson
Tip Lipoproteina Lipidul crescut Defectul
crescut
Ia Chilomicroni Trigliceride LPL
Ib Chilomicroni Trigliceride Apo CII
IIa LDL Colesterol LDL-R
IIb LDL i VLDL Colesterol LDL-R i Apo B-100
(mixta)

III -VLDL Colesterol i Apo E

trigliceride
IV VLDL (Colesterol i) VLDL supraproducie
trigliceride sau subutilizere
V VLDL i (Colesterol i) Deficien LpL sau HL
(endoge
na) chilomicroni trigliceride
Clasificarea NOU: utilizata de ctre clinicieni
A. HLP PRIMARE
1. HIPERCOLESTEROLEMII
Hipercolesterolemia familial(HLP tip IIa)
Deficitul familial de apo-B100
Hipercolesterolemia poligenic
2. HIPERTRIGLICERIDEMII
Hipertrigliceridemia familial(HLP tip IV)
Deficitul familial de LPL (HLP tip I)
Deficitul familial de apo-CII
3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE)
Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb)
Disbetahiperlipoproteinemia familial (HLP tip III)
B. HLP SECUNDARE
 Cauze genetice de dislipidemie
HDL VLDL LDL TG Defect genetic

Hipercolesterolemia ++ N LDL-R
familial
Deficit de ApoB ++ N anomalii ApoB

Familial mixt 1/3 1/3 exces ApoB

1/3
Hipercolesterolemia + poligenic
poligenic
Hipertrigliceridemia + 200- scade activitatea LpL
familial 1000
Hipertrigliceridemia ++ >1000 LpL
sever
Hipoalfalipoproteine < 30 B scade Apo AI
mia familiala < 35 F
Dis- + + + anomalii ApoE
betalipoproteinemia
Sinteza colesterolului se face din acetat prin mai multe
etape.
Enzima care limiteaz siteza colesterolului este 3-hidroxy
3-metil glutaril CoA reductaza (HMG CoA reductaza).
Statinele inhib competitiv aceast enzim i inhib
sinteza endogen de colesterol cu pn la 80%
Celulele corpului rspund sintezei de colesterol prin
creterea nr i activitii receptorilor pt LDLc pentru a-l
capta i a-l ndeprta din circulaie. (!!! n pereii
intestinali statinele pot crete absorbia colesterolului).
Cea mai frecvent cauza de hiper LDLc emie
este cunoscut ca i hiperlipidemie combinat
familial diagnosticat la 15% din pacienii cu
BCI precoce.
Aceti paciei prezint sinteza crescut i de
(apo) B-100.
 Acetia au nivel normal de squalene dar nivel
crescut de lathosterol i nivelul crescut al
colesterolului indic metabolism sterolic
alterat i creterea conversiei squalene n
lathosterol. Acest lucru poate fi detectat prin
msurarea nivelului de sterol n plasm.
HIPERLIPOPROTEINEMIILE SECUNDARE
HLP secundare au dou cauze principale:
Afeciuni sistemice:
- diabet zaharat
- hipotiroidism-
- alcoolism cronic
- boli hepatice
- boli renale
Induse medicamentos:
- diuretice tiazidice
- beta-blocante i glucocorticoizi
- contraceptive orale
 HLP din DZ tip 1

Mecanisme PATOGENICE:
n deficitul acut de insulin: activarea LPL la
nivelul esutului adipos determin mobilizarea
de AGL care vor fi utilizai de ficat pentru
producia de VLDL i cetogenez
n deficitul cronic de insulin: cresterea
activitii LPL determin scderea
catabolismului VLDL i CHY
!!! Cresc VLDL (+ CHY) n plasm
 HLP n DZ tip 2
HiperTG secundar
Caracteristic: HLP este prezent n mod constant (i cnd glicemia e bine controlat)
Mecanisme PATOGENICE: insulinorezistena i hiperinsulinismul sunt responsabile
de triada: TG + HDL + particule LDL cu aterogenitate crescut(LDL mici i
dense, LDL-oxidate i LDL-glicozilate)
activiii LPL catabolismului VLDL i CHY
activitii lipazei hormonosensibile AGL pentru sintez de VLDL
activitii CETP ( transferului de TG de pe VLDL pe LDL, la schimb cu
esterii de colesterol i fosfolipide) + activitii HL ( hidrolizei TG din LDL)
LDL mici i dense cu aterogenitate crescut
activitii LCAT ( esterificrii colesterolului captat de HDL) + clearance-ul
plasmatic al HDL3 HDL n plasm

Nivele crescute de LDL NU sunt caracteristice n DZ tip 2, dar atunci cnd apar reflect
coexistena unei tulburri primare a metabolismului LP
 HLP din HIPOTIROIDISM

Caracteristici: reprezint 2% din HLP secundare i este a

doua ca frecven dup DZ
Mecanism PATOGENIC: secreiei hh tiroidieni
expresiei LDLr, a activitii CEPT i HL i activitii
LCAT
Consecine:
expresiei LDLr LDL
activiti CEPT ( transferului de TG de pe VLDL pe
HDL3) + activitii HL ( hidroliza TG din HDL3) +
activiti LCAT ( esterificarea colesterolului liber
fixat pe HDL3 i formarea HDL2) HDL
HLP din ALCOOLISMUL CRONIC
HiperTG secundar
Caracteristic: efectul alcoolului asupra metabolismului LP depinde de
cantitatea/tipul de consum
MODERAT/regulat: poteneaz efectul insulinei de inhibiie a CETP i HL
i de stimulare a LCAT ( HDL2) HDL
MULT/ regulat TG (HLP tip IV sau V)
Mecanisme PATOGENICE: alcoolul inhib -oxidarea hepatic a AGL i
[NADH] hepatic. Consecine:
[NADH] hepatic i sintezei de novo a AGL
excesul de AGL sintezei de VLDL
sintezei/stocrii de TG steatoz hepatic
sintezei de VLDL acumularea CHY prin competiie la nivelul LPL
!!! CETP= Cholesteryl ester transfer protein colecteaza TG de la VLDL sau
LDL si le preda la schimb cu colesteril esteri HDL-ului.
 HLP din TRATAMENTUL
ESTROGENIC HiperTG secundar

Caracteristic: apare n cazul preparatelor cu un

coninut mare de ESTROGENI
Mecanism PATOGENIC
sintezei hepatice de apoB-100 VLDL
sintezei hepatice de apo-AI i activitii
HL HDL
 HLP din BOLILE HEPATICE
HiperTG sau HiperC secundar

n hepatitele CRONICE (de orice etiologie):

sinteza apo-B VLDL
sinteza apo-AI HDL
n sindroamele de COLESTAZ
excreiei colesterolului n bil determin prin
mecanism feed-back (-) expresiei LDLr LDL
fosfolipidele + colesterolul lipoproteina X
n insuficien hepatic
scderea sintezei de apo, CT, TG hipolipidemie
 HLP din BOLILE RENALE
HLP mixt
n sindromul NEFROTIC: HLP este proporional
cu severitatea hipoproteinemiei
pierderea pe cale renal de proteine determin
sinteza hepatic compensatorie de globuline,
inclusiv de apo-B100 VLDL + LDL
pierderea urinar de LPL VLDL + CHY
pierderea urinar a apo-AI HDL
n INSUFICIENA RENAL CRONIC:
pierderea urinar de LPL VLDL
ATEROSCLEROZA
Ateroscleroza reprezint procesul progresiv de depozitare la
nivelul intimei arteriale de lipide, macrofage, leucocite,
limfocite, matrice extracelular, celule musculare netede.
Ateroscleroza se produce la nivelul arterelor mari i medii i
mai putin la nivelul venelor.
Peretele arterial normal - dinspre interior spre exterior:
- endoteliu (strat celular aflat n contact direct cu fluxul
sanguin);
- intima (fibre elastice, colagen, proteoglicani);
- media (celule musculare netede - controleaz diametrul
vasului i presiunea sngelui);
- adventicea (esut conjunctiv ce separ peretele vascular de
esutul irigat de vasul respectiv).
Structura peretelui arterial normal
Apariia plcii de aterom este legat de existena a dou
condiii patologice:

Disfuncia endotelial- modificarea proceselor

biochimice, fiziologice ale endoteliului.

Stressul oxidativ- producerea n exces de substane cu

potenial oxidant raportat la producerea de substane cu
rol antioxidant, dezechilibru ce poate conduce la leziuni
celulare.
Endoteliulmenine homeostazia vascular
prin:
vasodilataie / vasoconstricie
(-) adeziunii leucocitare la endoteliu
(-) / (+) proliferrii i migrrii celulelor
musculare netede
trombogenez / fibrinoliz
Disfuncia endotelial
LDL
Se consider c ateroscleroza este iniiat de afectarea endoteliului vascular urmat de disfuncie
endotelial. Factorii de risc enumerai reprezint cauze generale care se pot i asocia.
Condiii patologice ce induc stress oxidativ i disfuncie endotelial:

Dislipidemie ( TG, LDL, HDL, fenotipuri lipoproteine LDL mai mici i mai dense care pot
penetra mai uor peretele vascular).
hiperglicemie cronic
insulinorezisten
modificarea fluxului laminar prin HTA i modificrile de calibru vascular
Radicali liberi precum specii reactive de oxigen
Variaii genetice;
Nivele plasmatice crescute de homocistein;
Boli infecioase precum herpes virus sau Chlamydia pneumoniae
Deficit de sintez a NO
Speciile reactive de oxigen (SRO) sunt produse de ctre enzime de la nivelul peretelui vascular
inclusiv NADPH oxidaza ( NOX ), xantin oxidaza, i NO sintetaza. Familia NOX, care este
exprimat de ctre neutrofile, monocite, VSMC, celule endoteliale, fibroblasti, macrofage i
celule mastocitare reprezint o surs important de SRO n peretele vascular.
Activitate anormal a NOX se observ n disfuncia endotelial ceea ce conduce la supraproducie
de SRO, inclusiv anionul superoxid (O 2 ), care promoveaz mai departe disfuncia endotelial
prin:
Apoptoza celulelor endoteliale
Vasoconstricie
Peroxidarea lipidelor
Proliferare celular
Formare de izoprostan
 !!!
O 2 reacioneaz cu NO negativndu-i efectele cardioprotective i determinnd formare de noi
SRO sub form de peroxinitrit .

SRO moduleaz multe procese implicate n ateroscleroz precum:

inflamaia
apoptoza,
Replicatrea VSMC,
angiogeneza,
Turnover-ul matrixului
Din aceste motive se consider c expresia i/sau activitatea crescut a NADPH oxidazei are rol
important n ateroscleroz
 SECVENE PATOGENICE N
ATEROSCLEROZ
LDL traverseaz endoteliul (permeabilitate ca urmare a
disfunciei endoteliale).
LDL se fixeaz de proteoglicanii de la nivelul intimei
arteriale (principalii purttori de sarcini
electronegative).

Cantonarea n intima arterial este favorizat de

modificrile structurale suferite de LDL ca urmare
a stressului oxidativ , dar i a celorlalte modificri
ale homeostaziei (ex hiperglicemie cronic n
diabetul zaharat glicozilare neenzimatic)
 Oxidarea LDL colesterol
LDL oxidat/glicozilat are proprieti citotoxice inducnd
disfuncie endotelial prin
1. sinteza de ctre celulele endoteliale de factori chemotactici
( Ex- MCP-1 monocyte chemoatractant protein-1)
2. Sinteza de citokine proinflamatorii (IL-1, TNF) i
inhibitori ai motilitii macrofagelor
3. Eexpresia de molecule de adeziune ( VCAM-1- vascular
cell adhesion molecule-1, selectina P i selectina E)

Monocitele atrase de factorii chemotactici ( MCP-1) ader

la celulele endoteliale i migreaz la nivelul intimei.
Monocitele se matureaz i se transform n macrofage.
Migrarea i activarea monocitelor
 Activarea macrogfagelor
Macrofagele fagociteaz LDL oxidat/glicozilat i se
activeaz.

Macrofagele activate elibereaz chemokine i citokine

proinflamatorii, ce atrag n focar noi monocite, leucocite.

n condiii fiziologice, dup fagocitoz macrofagele prsesc

leziunea.

La nivelul leziunii aterosclerotice, se elibereaz inhibitori ai

motilitii macrofagelor
 Captarea LDL oxidat de ctre
macrofage
LDL oxidat nu este recunoscut de receptorii nativi pentru LDL.

LDL oxidat este captat de macrofage prin intermediul receptorilor

scavenger. (A and B1, and CD36)

SREBP este un factor transcripional nuclear cu rol n reglarea c%

celulare a colesterolului.

Fiziologic, pentru a preveni suprancrcarea celular cu LDL numrul

receptorilor pentru LDL este reglat printr-un mecanism de down-
regulation (mecanismul de feed-back, colesterol dependent, al
SREBP - sterolregulatoryelementbindingprotein).
Dac celula prezint o c% adecvat de colesterol, SREBP se gsete n
stare inactiv la nivelul membranei reticulului endoplasmic.
Dac nivelul celular al colesterolului scade, SREBP este translocat
ctre aparatul Golgi, unde are loc activarea SREBP.
SREBP activat se translateaz la nivel nuclear unde activeaz genele
care codific:
- expresia receptorilor nativi pentru LDL-colesterol;
- expresia enzimei HMG-coA-reductaza (hidroxi-3-metil-glutaril-coenzima A
reductaza) (controlez rata de sintez a colesterolului. )
 Captarea LDL c la nivelul
macrofagelor
Captarea LDL prin intermediul receptorilor
scavenger mecanism independent de controlul
SREBP - permite suprancrcarea macrofagelor cu
LDL i transformarea lor n celule spumoase.

Acumularea de celule spumoase la nivelul intimei

ncheie prima etap n fenomenul de
ateroscleroz, respectiv formarea striurilor
lipidice.
Placa de aterom- formarea striurilor
lipidice
Macrofagele activate i celulele endoteliale elibereaz citokine
proinflamatorii care induc secreia factorilor de cretere (VEGF,
PDGF, IGF, TGF-beta).

Sub aciunea factorilor de cretere, celulele musculare netede de la

nivelul mediei migreaz la nivelul intimei, prolifereaz i
sintetizeaz matrice extracelular (colagen, elastin, proteoglicani).

Celulele musculare netede se ncarc, de asemenea, cu lipoproteine i

se transform n celule spumoase.

Se formeaz, astfel, placa de aterom format dintr-un miez de celule

spumoase i un nveli de celule musculare netede i matrice
extracelular
 Apoptoza celulelor spumoase
n timp, celulele spumoase sufer procese de apoptoz, cu
generarea la nivelul plcii de aterom a unui miez de
colesterol esterificat i neesterificat i resturi celulare.

Macrofagele activate, celulele endoteliale i celulele

musculare netede continu s secrete factori
chemoatractani, citokine proinflamatorii, factori de cretere
placa de aterom crete n timp.

Persistena factorilor declanatori (hiperglicemie, dislipidemie,

etc) ntreine procesul inflamator i procesul de sintez a
matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
Placa de aterom stabil
Placa de aterom instabil
 Structura plcii de aterom
Aspecte legate de stabilitatea placii
La nivelul plcii de aterom pot fi evideniate urmtoarele
componente:
- un miez de colesterol esterificat i neesterificat rezultat prin moartea
celulelor spumoase;
- miezul este nconjurat de celule spumoase (rezultate prin
ncrcarea lipidic a macrofage recrutate n timp i a celulelor
musculare netede), macrofage i celule musculare netede;
- la periferie, placa prezint o capsul fibroas format din colagen,
proteoglicani, elastin etc. i matrice extracelular secretat de
celulele musculare netede migrate la nivelul intimei;
Proteinazele extracelulare sunt supraexprimate n placa de
aterom n toate stadiile de dezvoltare.
Matrixmetaloproteinazele (MMP) sunt o familie de 23 proteine
care degradeaz direct componentele matrixului extracelular i
sunt eficiente la pH neutru.
Ele toate au un nucleu catalitic care conine Zn2+, sunt produse ca
i proforme i au nevoie de activare proteolitic intra sau
extracelular i sunt inhibate de unul sau mai muli din cei 4
inhibitori ai MMP, TIMP ( tissue inhibitor of MMP) .
Cele mai multe MMP sunt secretate ca i pro-proteine i sunt
activate proteolitic de ctre alte MMP, de serin proteaze precum
plasmina, kalicreina chemaze si triptaze sau de ctre cistein
proteinaze precum catepsinele.

MMP pot fi activate i de ctre speciile reactive de oxigen i oxid

nitric.
S-a demonstrat participarea direct a MMP n creterea i
stabilitatea plcii de aterom.
MMP favorizeaz ruperea plcii prin degradarea
matrixului extracelular.
Pierderea colagenului din capionul plcii reduce
rezistena n timp ce absena colagenului din miezul plcii
permite transferul stresului hemodinamic ctre capion n
timpul ciclului cardiac.
Ambele aspecte favorizeaz ruptura plcii.
Doar MMP - 1, MMP -2, MMP - 8, MMP - 13, i MMP
14 degradeaz activ fibrele de colagen intacte i au un
rol special n slbirea rezistenei plcii de aterom.
Placa de aterom rupt
 n cursul evoluiei aterosclerozei, se poate produce ruptura
capsulei fibroase care nconjoar miezul lipidic, rezultatul
fiind declanarea procesului de tromboz.

Macrofagele activate elibereaz metaloproteinaze ce

acioneaz asupra matricei extracelulare ruperea capsulei
fibroase a plcii de aterom.

Factorii de coagulare sanguini iau contact cu factorul tisular

(tromboplastina tisular, protein procoagulant) exprimat
de celulele spumoase i macrofage coagularea pe calea
extrinsec.
 Un alt mecanism care duce la declanarea procesului de tromboz
este erodarea plcii de aterom, proces datorat apoptozei celulelor
endoteliale.

Prin apoptoza celulelor endoteliale se elibereaz n circulaie i la

suprafaa plcii de aterom fosfatidil-serin (substan puternic (+) a
factorului tisular) declanarea coagulrii pe calea extrinsec.

Tromboza suprapus ngustrii lumenului vascular prin prezena

plcii de aterom produce stenoz vascular.

O stenoz important sau complet a unei arterei are drept

consecin infarctizarea teritoriului deservit de respectiva artera.
Clasificarea tipurilor de plci:
1. Plcile cu miez lipidic necrotic mare, coninut
mare de celule inflamatorii i capion fibros
subire este denumit plac instabil
2. Placile cu miez lipidic necrotic mic, cu cantitate
mic de celule inflamatorii i capion fibros gros
este denumit plac stabil
Placa instabil se rupe mai uor dect placa stabil.
 Consecinele rupturii plcii de aterom
Ruptura unei plci poate conduce la:
1. Formarea unui tromb care poate ocluza
lumenul vascular provocnd simptomele IMA
sau AVC.
2. Rupere urmat de restabilizarea plcii i
vindecarea rupturii. Acest aspect are i un pre
deoarece placa vindecat este mai mare i
episoadele repetate de ruptur a plcii urmate de
vindecare sunt asociate cu o inciden mai mare
a unui eveniment fatal.
Vindecarea rupturii plcii de aterom
Ruptura plcii se poate vindeca prin regenerare
sau cicatrice. Ambele variante conduc la creterea
dimensiunii plcii.
n timpul procesului natural de reparare este
eliberat TGF care stimuleaz VSMC s
produc esut conjunctiv i componente ale
matrixului extracelular eseniale pentru reticularea
capisonului.
Trombina care este eliberat n timpul formrii
trombului este un stimulator al creterii VSMC i
este fundamental pentru formarea capionului .
 sub aciunea factorilor de cretere, la nivelul
plcii de aterom se dezvolt plexuri vasculare
aflate n conexiune cu vasa vasorum care asigur
irigarea plcii de aterom; aceste plexuri vasculare
furnizeaz o mare suprafa de trecere a celulelor
proinflamatorii spre placa de aterom;

la nivelul plcii se pot observa microcalcificri

rezultate prin moartea celular; microcalcificrile
contribuie la pierderea elasticitii vasculare.
 Disfunctia endoteliala- deficit oxid
nitric
Endoteliul pstreaz tonusul vascular eliberare de substane:
cu rol vasodilatator (oxid nitric, bradikinina, prostaciclina)
cu rol vasoconstrictor (endotelina, angiotensina II, tromboxan A2)

n general, disfuncia endotelial este semnalizat de scderea

bioactivitii oxidului nitric - dezechilibrarea balanei ntre sinteza
endotelial i degradarea moleculei de oxid nitric.

NO regleaz multe aspecte ale homeostaziei cardiovasculare , inclusiv

presiunea vascular i fluxul, contracia musculaturii netede, inflamaia,
activarea plachetara i este cunoscut ateroprotectiv.
 Rolurile oxidului nitric
Oxidul nitric (NO):
mediaz vasodilataia
permebilitatea endotelial
(-) modificrile oxidative ale LDL
(-) adeziunea endotelial i infiltrarea subendotelial monocite,
leucocite
(-) aderarea i agregarea plachetar
(-) migrarea i proliferarea celulelor vasculare musculare netede
Bradikinina (+) eliberarea NO i prostaciclin
- (+) eliberarea endotelial de activator tisular al
plasminogenului (rol n fibrinoliz).

Endotelina cel mai puternic vasoconstrictor endogen.

Angiotensina II - rol prooxidant,

- sinteza NO,
- (+)producia de endotelin,
- (+) proliferarea celulelor musculare netede.
 Deficitul de sintez a oxidului nitric
NO se sintetizeaz n celulele endoteliale prin oxidarea L-Argininei sub aciunea
enzimei NO-sintetaz-endotelial.

Pentru sinteza NO este necesar prezena cofactorului TH4 (tetrahidrobiopterina).

Mecanismele moleculare din spatele deficitului de sintez al NO este nc neclar dar

studii recente sugereaz c modificri n activitatea i reglarea NO sintetazei prin
cofactorul ei, tetrahidrobiopterin a( BH4 ) sunt implicate.

NO difuzeaz n celulele musculare netede, unde activeaz Guanilat-ciclaza, care

determin defosforilarea GTP la GMPc - crete GMPc intracelular - inducerea
relaxrii musculare vasculare (vasodilataie).
eNOS este localizat n caveole (microdomenii la nivelul membranei
plasmatice a celulelor endoteliale), legat de proteina Cav1
(caveolin), protein ce inhib activitatea enzimei NOS.

Eliberarea calciului intracitoplasmatic i formarea complexului Ca-

calmodulin n celulele endoteliale are ca efect desfacerea legturii
Cav1- eNOS i activarea enzimei.

Sub aciunea PKB (proteinkinazei B) are loc fosforilarea de tip serin a

eNOS cu activarea enzimei.
Scderea biodisponibilitii NO este una din cele mai precoce
modificri ce caracterizeaz disfuncia endotelial.

n anumite condiii, NO sintetaza poate deveni proaterogenic,

cataliznd formarea de specii reactive de oxigen DECUPLAREA
NO sintetazei.

NOS este format din dou domenii:

Domeniul reductaz care are rolul de a genera electroni prin
dehidrogenarea NADPH
Domeniul oxidaz care preia electronii i catalizeaz oxidarea L-
argininei.
Prin decuplarea NOS electronii din domeniul reductaz sunt dirijai
spre oxigenul molecular i nu spre L-arginin, rezultnd anionul
superoxid - specie reactiv de oxigen.
Fosforilarea NOS la nivelul treoninei 495 determin decuplarea
enzimei.
Fluxul laminar (fiziologic, cu o for de forfecare ), valori normale
insulina, HDL fosforilare NOS la serina 1177 fosforilare
fiziologic.

Pierderea fluxului laminar , formarea de citokin IL8 la nivelul

leziunii aterosclerotice, HDL - decupleaz NO-sintetaza
endotelial.
Mecanismele efectului vasculoprotectiv
reglarea ciclului celular
Reglarea angiogenezei
Mentinerea homeostaziei redox,
Modularea sistemului complement
 Protecia n faa ateromatozei
Enzima antiinflamatorie hem oxigenaza - 1 ( HO - 1 )
are efect citoprotectiv n disfuncia endotelial.
HO - 1 este forma inductibil a sistemului
hemoxigenazei i importana ei n vasculoprotecie este
demonstrat prin leziunile endoteliale severe i
persistente la pacienii cu deficit de HO-1
HO 1 are efect potent protectiv fa de aterogenez
HO - 1 protejeaz esuturile de stresul inflamator prin
degradarea hemului prooxidativ, produciei de
bilirubin i monoxid de carbon i reglarea fierului
celular.
Consecinele evoluiei plcii de aterom
Placa de aterom evolueaz lent, determinnd modificarea peretelui
vascular i a elasticitii vasculare.

Din cauza plcii de aterom, structurile musculare ale peretelui

vascular (media) adiacente plcii se dilat (fenomen de remodelare),
ca adaptare la ngustarea lumenului vascular.

n timp, aceast dilatare duce la apariia anevrismelor - peretele

vascular este friabil, lipsit de elasticitate hemoragii prin ruptura
anevrismului arterial.

n timp, remodelarea prin dilatarea mediei nu mai reuete s

compenseze creterea plcii de aterom ngustarea lumenului
vascular (consecine clinice: angin, claudicaie)
 Ateromatoza ntreine procesul
aterogenetic
Prin modificarea lumenului vascular, fluxul sanguin prin vas nu
mai este laminar.

n condiii normale, fluxul sanguin laminar:

- (-) expresia moleculelor de adeziune la nivelul celulelor endoteliale
- induce activitatea NO- sintetazei constitutive
- (-) apoptoza celulelor.

Pierderea acestei caracteristici a fluxului sanguin (curgerea laminar)

contribuie la inducerea disfunctiei endoteliale si ntretinerea
procesului de aterogeneza
 La nivelul plexului vascular al plcii de aterom pot aprea leziuni,
cu microhemoragii activarea hemostazei.

Trombocitele implicate n acest proces prezint receptori pentru

LDL oxidat.

Prin contactul cu LDL oxidat, trombocitele se activeaz i secret

factori de cretere, citokine proinflamatorii, trombin.

Tombina induce proliferarea celulelor musculare.

n aceste condiii, se ntrein procesul inflamator i procesul de

sintez a matricei extracelulare, cu evoluia plcii de aterom.
Infarctul miocardic este consecina
amenintoare de via a aterosclerozei cu
prevalena cea mai crescut.

Descoperirea legaturii dintre colesterol si

ateromatoza reprezinta una dintre cele mai
importante descoperiri din domeniul medicina.