Endotelia

Insuficiencia cardiaca crnica. Dr.
Fernando de la Serna
CAPTULO 6.
ENDOTELIO
Introduccin
El interior de los vasos sanguneos est recubierto por una monocapa de clulas nucleadas,
llamadas culas endotheliales (CE). Las CE desempean un muy importante papel en la
regulacin, mantenimiento y control de las funciones cardiocirculatorias a travs de la produccin y
liberacin de mltiples sustancias.- de accin autocrina y paracrina - que participan en la
vasorregulacin (vasodilatacin y vasoconstriccin) y mantenimiento del tono vasomotor basal), la
coagulacin, y la fibrinolisis. En un corte transversal se observa que los vasos sanguneos estn
formados por tres capas, la ntima , la media y la adventicia: Componen la ntima: a) el endotelio o
capa endothelial, formado por clulas endotheliales poligonales o fusiformes y dotadas de ncleos
redondeados; b) El subendotelio, constituido por tejido conjuntivo y clulas ramificadas; c) la
lmina elstica interna, formada por fibras orientadas longitudinalmente que dejan orificios dndole
una apariencia fenestrada. La capa media est compuesta por fibras musculares lisas dispuestas
de forma concntrica, fibras elsticas y fibras de colgeno, en distintas proporciones en funcin del
tipo de arteria). La adventicia est compuesta por fibroblastos y colgeno, y es vascularizada por
los vasa vasorum..
Histolgicamente el endotelio es una capa simple de 10-50 m de espesor, formada por clulas
[1]
poligonales, orientadas longitudinalmente en direccin al flujo sanguneo, con cierta
heterogeneidad estructural. El alineamineto de las CE de acuerdo a la direccin del flujo
representa un remodelamiento estructural endothelial vinculado a la tensin de roce (shear stress).
En algunos lechos vasculares las CE estn apretadamente interconectadas con las adyacentes
y rodeadas por una membrana basal continua (endotelio continuo); mientras que en otras
regiones el endotelio presenta aberturas u orificios (endotelio fenestrado), y en otros casos
hendiduras unidas a una membrana basal pobremente constituida (endotelio discontinuo). Puede
decirse que hay distintos tipos de CE, con dismiles estructuras y en cierto grado con diferente
[1]
funcin . Se encuentra endotelio continuo en arterias, venas y capilares del cerebro, piel, corazn
y pulmn; mientras que el fenestrado es propio de zonas caracterizadas por filtracin
incrementada o con mayor transporte transendothelial, como por ejemplo capilares de glndulas
de secrecin interna, mucosa gastrointestinal, plexo coroideo, glomrulos y algunos tbulos
renales. Las CE presentan invaginaciones de la membrana celular en zonas ricas en colesterol y
esfingolpidos, de forma de canasta o redoma, llamada caveolas (pequeas caverna); en su
estructura participa la protena caveolina-1, Las caveolas son esenciales para el proceso de
endocitosis. En las CE y en las CMLV las caveolas son los sitios preferidos para la entrada de
2+
Ca . Las vas de transduccin vinculadas a los GPCR (G Protein Coupled Receptors) y enzimas
103
Insuficiencia cardiaca crnica. Dr. Fernando de la Serna
cmo la adenilciclasa, la prostaciclina (PGI2) sintasa y la xido ntrico sintasa (NOs) estn
concentradas en esas estructuras.
La membrana celular de las CE est formada por una capa doble de fosfolpidos, que es
atravesada por protenas transportadoras que permiten conexin entre el exterior y el interior
celular. En el citoplasma estn presentes las protenas contrctiles actina y miosina, responsables
de la actividad motora. Algunas protenas dan la base de estructuras tales como la red cortical, el
sistema de filamentos de actina (FAU) vinculados con la zona de unin intercelular y haces de
[2]
filamentos tipo miofibrillas estriadas (fibras de estrs) . En la cortical se posicionan anexinas,
selectinas y caderina El FAU regula el pasaje de molculas entre la sangre y el espacio
subendothelial.
Las CE liberan diversas sustancias, tales como el xido ntrico (NO), el factor hiperpolarizante
derivado del endotelio (EDHF), la endotelina-1 (ET-1), bradiquinina (BK) y PGI2, Angiotensina II
(Ang II), y adems factores de crecimiento; citoquinas y molculas de adhesin; trombina; y
factores de la coagulacin. Es fcil inferir que la existencia de disfuncin endothelial (ver ms
[3-8]
adelante) ocasionar un estado proaterognico (con inestabilidad de la placa ateromatosa ),
trastornos vasomotores con repercusin hemodinmica, alteraciones de la estructura vascular,
presencia de inflamacin y de estrs oxidativo, y tendencia a la trombosis.
Las CE regulan las respuestas inmunolgicas, controlan la coagulacin, modulan el tono
vascular, la angiognesis y la reparacin tisular, y participan en el intercambio entre la sangre y
[3-5]
los tejidos . En la Tabla 6-1puede verse un resumen de las funciones del endotelio, y en la
Tabla 6-2. Efectos favorables y antiaterosclerosis.[6] Tabla 6-2 los efectos protectores de
Induccin de vasodilatacin aterosclerosis..
Efectos antiinflamatorios El endotelio cubre la superficie interna
Efectos antioxidantes de toda la vasculatura ocupando un rea
[8]
Inhibicin adhesin y migracin de que mide alrededor de 1200 m . El
leucocitos
plasmalema luminal de las CE posee un
Inhibicin de proliferacin y migracin de
celulas musculares lisas glicoclix cargado negativamente que
Inhibicin de adhesin y agregacin tiende a repeler a los neutrfilos y a

plaquetarias impedir la adherencia, y que es anti-
Efectos anticoagulantes trombognico al poseer heparina,
Efectos profibrinolticos antitrombina-III y trombomoduln. Adems
las CE poseen numerosos receptores para distintos componentes vasoactivos, vasodilatadores y
vasoconstrictores, como la acetilcolina, catecolaminas, histamina, serotonina, bradikinina (BK) y
nucletidos de adenosina.
Activacin de las CE y regulacin vasomotora

La activacin de las CE se produce como respuesta a factores mecnicos y citoquinas. El
endotelio interviene de forma muy relevante en el remodelamiento vascular, consecutivo a factores
mecnicos.. Las CE estn expuestas a la tensin de roce que opera en la direccin del flujo
104
sanguneo pero tambin suifren el estiramiento cclico circunferencial tangencial a la direccin del
flujo. La presin pulstil es un determinante mayor del estiramiento vascular. Las CE tienen la
capacidad de modular los efectos de las fuerzas mecnicas que operan sobre las CMLV: el
estiramiento mecnico cclico provoca estimulacin de las mtaloproteinasas de la matriz (MMPs),
mayor produccin de TNF- (Tumor Necrosis Factor alfa) y activacin de proteasas (plasmina,
[9]
elastasa) que inducen desprendimiento celulary apoptosis . La tensin de roce aumentada es
contrarrestada por la liberacin por las CE de sustancias vasodilatadoras como el NO, la PGI2, y
el EDHF (Endothelial Derived Hyperpolarizing Factor), mientras que cuando disminuye esa tensin
se facilita la presencia de sustancias vasoconstrictoras como la endotelina-1 (ET-1), el tromboxano
(TXA2( y la Ang II. Adems la tensin de roce induce hiperplasia de la CE y de las CMLV, efectos
[10]
contrarrestados por el NO .
En la activacin de las CE es muy importante la participacin del factor de transcripcin NF-kB
(Nuclear Factor kappa B) quien entre otras funciones promueve la expresin de P-selectina
endothelial. Las anfilotoxinas como la C5a tambin estimulan a las CE. El NFkB es un factor de
transcripcin sensible a potencial redox que regula una cantidad de genes inflamatorios, y su
activacin genera la aparicin de diversos factores, entre ellos molculas de adhesin, leucocitos y
citoquinas; puede ser activado por radicales libres (RL), MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase),
productos bacterianos, radiaciones ultravioletas, lipopolisacrido (LPS). La familia NFkB est
integrada por distintos miembros: p50, p52, p65 (RelA), c-Rel y RelB, siendo las formas mas
[11]
comunes la p50 o p52/RelA htero-dmero . El NFkB interviene en respuestas inmunolgicas e
inflamatorias, y es activado por la seal CD40/CD40L, que adems es potente activadora de las
CE y promotora de aterosclerosis. En respuesta al NFkB las EC adquieren un fenotipo
proinflamatorio y expresan Factor Tisular y molculas de adhesin para leucocitos. La protena
CD40 es miembro de la familia del TNF- y est presente en los linfocitos T, plaquetas activadas y
CML. El bloqueo de CD40 previene la progresin de la placa y promueve su estabilidad. El agente
protector A20 prbeviene la activacin de las CE al bloquear la activacin del NF-kB y tambin
inhibe la cascada de las caspasas (responsables de la apoptosis). Se ha demostrado que A20
bloquea las respuestas inflamatorias, procoagulantes y apoptticas de las CE, mediadas por
[12]
CD40/CD40L. Puede tener gran importancia en la progresin de las lesiones aterosclerticas .
El RANKL (Receptor Activator of Nuclear factor KB ligand) es el ligando del activador del
receptor del NFKB y est relacionado con el sistema osteoprotegerin. Conforma una red de
citoquinas que controla la homeostasis sea y est implicada en la aterosclerosis y sndromes
coronarios agudos. Est regulado hacia arriba en las lesiones aterosclerticas proclives a ruptura y
[13]
contribuye a la transicin de placa estable a inestable . Es expresado por las CE activadas y por
la clulas T almacenadas en la placa. Es miembro de la superfamilia del TNF- que cuando se liga
a RANK estimula la liberacin de quimioquinas, migracin de monocitos/macrfagos matriciales, y
actividad de las MMPs), aumenta la permeabilidad endothelial y la neoangiognesis y promueve
calcificacin vascular.
105
Las CE normales en estado inactivo mantienen la homeostasis, regulando el equilibrio entre

factores procoagulantes y anticoagulantes: por ejemplo elaborando trombomodulna e inhibiendo
la formacin de Factor Tisular (FT), para evitar la formacin inadvertida de trombo; adems
inhiben la inflamacin al liberar PGI2 y evitar la adherencia de leucocitos. Las CE activadas
expresan FT y PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) y molculas que intervienen en la
[14,15]
inflamacin como la E-selectina y la interleucina-1 (IL-1) . Puede decirse entonces que es
fundamental la participacin del endotelio en la hemostasis y en la trombosis, con mecanismos
tales como vasoconstriccin local, adhesin y agregacin de plaquetas y puesta en marcha de las
reacciones que llevan a la formacin del cogulo. Cuando la barrera endothelial no est daada
se impide el contacto entre plaquetas y la matriz extracelular y las CE inhiben la adhesin y
agregacin plaquetaria y favorecen la actividad fibrinoltica, aparte de intervenir como
anticoagulantes. Cuando se lesiona o activa el endotelio las CE liberan FT (que forma un complejo
con el Factor VII para iniciar la coagulacin); se inhibe la actividad fibrinoltica y la expresin de
trombomodulina, y comienza la adhesin plaquetaria. La activacin de la cascada de la
coagulacin produce liberacin de sustancias que participan en reacciones inflamatorias
(mitigadas por la limitacin de la hemorragia que realiza el endotelio); los anticoagulantes que
libera el endotelio como respuesta balancean la situacin evitando exceso de coagulacin y la
[16]
trombosis in situ.
En el individuo sano el efecto predominante de la activacin del endotelio es la vasodilatacin,
consecuencia como ha sido dicho de la liberacin del NO, de PGI2 y de EDHF. El endotelio
tambin produce sustancias vasoconstrictoras como la ET-1) y la Ang II tisular. La acetilcolina y
la trombina tienen accin vasodilatadora cuando la integridad del endotelio est preservada, y
vasoconstrictora cuando el endotelio ha desaparecido o est lesionado. Las plaquetas producen
tromboxano (TXA2) y serotonina.
El FT es el iniciador primario del proceso de coagulacin. Es una glucoprotena que se liga al
[17]
Factor VII/Factor VIIa , y es expresada en muchas clulas incluyendo fibroblastos y pericitos de
las paredes de los vasos sanguneos, asi como en el msculo cardiaco, pero est ausente en las
clulas de la sangre y en las CE no activadas. El endotelio vascular normal tiene protenas
fibrinolticas, anticoagulantes naturales, e inhibidores plaquetarios que mantienen la superficie
antitrombtica. El FT juega un papel central expresado localmente en sitios de injuria vascular o
de monocitos circulantes en el fenotipo trombtico, por lo cual su antagonista el TFPI (Tissue
Factor Pathway Inhibitor), ha merecido considerable atencin.. El TFPI se expresa en las CE. La
administracin de heparina causa movilizacin hacia la circulacin de TFPI, aumentando la
[17]
actividad anticoagulante y prolongando la vida de proteasas de serina .
Uno de los activadores de la CE es el MAC (Membrane Attack Complex) quien induce rpidos
cambios conformacionales del endotelio que incluyen creacin de brechas intercelulares (gaps),
expresin de la molcula de adhesin P-selectina, y activacin de proteinasas que liberan
heparn-sulfato. El MAC provoca adems regulacin hacia arriba de FT, de COX-2
[17]
(ciclooxigenasa-2) y de quimioquinas (en un perodo de horas) .
106
En la IC la activacin neurohormonal genera vasoconstriccin con aumento de la resistencia

perifrica. Adems, hay atenuacin del necesario aumento fisiolgico del flujo sanguneo hacia
el msculo en ejercicio. Estos efectos no son consecuencia exclusiva del aumento de las
catecolaminas y/o de la Ang II, sino que tambin se aade una perturbacin del sistema
[17-22]
vasorregulador ubicado en el endotelio .
Molculas de adhesin
En el endotelio se producen "molculas de adhesin", que regulan la interaccin con los
leucocitos. Por ejemplo la molcula de adhesin P-selectina est presente tanto en plaquetas
[23]
como en las CE y las interrelaciona y participa en los fenmenos de adhesin y migracin
transendothelial. La P-selectina es producida en los grnulos alfa de las plaquetas y en los
cuerpos de Weibel-Palade de las CE.
Hay 4 clases o tipos de molculas de adhesin: las selectinas, los ligandos contenedores de
hidratos de carbono, las integrinas y las inmunoglobulinas. La adhesin se hace por la interaccin
de las integrinas en la superficie de los leucocitos y las inmunoglobulinas del endotelio, que son la
ICAM-1(Intercellular Adhesin Molecule-1) y la VCAM-1(Vascular Cell Adhesin Molecule-1). Las
integrinas son los ligandos de las inmunoglobulinas, y las ms importantes de ellas son tres 2 y
una 1; sta ltima es la integrina VLA-4 (Very late antigen-4), tambin llamada 41 o
CD49/CD29. Las otras integrinas son la LFA-1, 12 CD11/CD18, MAC-1 M2
CD11CD18, y la glucoprotena p150,95 (X2) CD11c/CD18
[24]
. Las integrinas se encuentran en
la superficie de las plaquetas y de las CE, lo que les da una posicin favorable para cumplir con
sus funciones adhesivas, necesarias para la hemostasis; adems desempean funciones de
sealamiento, que permiten la recepcin de seales intra y extracelulares que trasmisibles hacia
adentro o afuera de la clula. Estos receptores duales estn conectados a otras seales entre
plaquetas y CE, y ayudan a explicar como el anclaje celular mediado por integrinas puede afectar
la organizacin citoesqueltica y la motilidad celular, asi como al crecimiento, diferenciacin y
apoptosis de las CE.
[25]
Las selectinas son una familia de glucoprotenas que tienen tres componentes : a) la E-
selectina participa en la angiognesis; aparece solamente en las CE y es activada por citoquinas
proinflamatorias (tambin se la reconoce como ELAM-1) y es la causante del rodamiento lento de
los leucocitos (esencial para una eficiente adhesin leucocitaria en respuesta a estmulos
quimiotcticos locales); b) la L-selectina promueve la recirculacin de linfocitos; es expresada en
los leucocitos y no requiere ser activada para promover adhesin celular; y c) la P-selectina atrae
las plaquetas a las reas de injuria, y crea una especie de nido donde se alojan leucocitos
(monocitos), y promueve la remodelacin vascular. En animales de experimentacin los
anticuerpos contra P-selectina y L-selectina protegen de la injuria por reperfusin, mientras que la
E-selectina no interviene en la reperfusin. La E-selectina y la L-selectina aumentan su expresin
despus de la injuria endothelial producida por baln. Un antagonista de las selectinas es el
x x [25]
oligosacrido sialil Lewis (SLe ) .
107
En la aterosclerosis uno de los cambios observables en el endotelio es el aumento de la

expresin de los receptores de adhesin leucocitaria, tales como P-selectina, E-selectina, VCAM-1
e ICAM-1.
La P-selectina se liga a monocitos, neutrfilos, clulas El endotelio mantiene una
T y plaquetas y es mediadora del rodamiento leucocitario; estrecha relacin con las
plaquetas. Cuando el endotelio
parece ser un receptor de adhesin clave que media el es daado se produce primero
reclutamiento leucocitario hacia las lesiones y promueve activacin y adhesin de las
[26,27] plaquetas al endotelio, y luego
aterosclerosis . Es expresada en la superficie de las agregacin plaquetaria. Las
CE pocos minutos despus de ser stas activadas. Su plaquetas liberan sustancias
como el ADP, la serotonina y el
expresin es de vida corta con su pico mximo a los 10 tromboxano (TXA2), quienes
minutos. Las citoquinas TNF-(Tumor Necrosis Factor ejercen importantes acciones
sobre la vasomotilidad.
alfa) e IL-6 (interleucina-6) proporcionan un aporte
adicional de la molcula de adhesin, dentro de las 2 horas de iniciado el proceso. El ligando de la
P-selectina es el PSGL-1 (P-selectin Glycoprotein Ligand-1), presente en los leucocitos. La P-
selectina interviene mediando la interaccin de plaquetas activadas con los polimorfonucleares
[26-30]
neutrfilos, monocitos, basfilos, eosinfilos y linfocitos T . Los estmulos trombognicos
inducen la agregacin plaquetaria por medio de la glucoprotena IIb/IIIa y la expresin de P-
selectina en la superficie endothelial en lugares de injuria del tejido. Las selectinas actan como
intermediarias en la adhesin al endotelio de los leucocitos y reconocen como ligandos a los
hidratos de carbono presentes en glucoprotenas y glucolpidos.
Las inmunoglobulinas del endotelio son la VCAM.1 y la ICAM-1. Las plaquetas activadas
modulan las propiedades quimiotcticas (MCP-1) y adhesivas (ICAM-1) de las CE mediante un
mecanismo dependiente del NF-kB. La activacin del NF-kB por las plaquetas puede contribuir a
los procesos inflamatorios precoces en la aterognesis. La concentracin plasmtica de la forma
soluble de la ICAM-1 se encuentra elevada varios aos antes de la presentacin de
[31]
manifestaciones clnicas de aterosclerosis . Adems de la produccin de MCP-1 (Monocyte
Chemoattractant Protein-1) por las CE, inducida por fuerzas mecnicas, la produccin de ICAM-1
tambin puede ser modulada por la tensin de roce (pero no la de VCAM-1 o de E-selectina). La
tensin de roce o friccin induce liberacin de ICAM-1 por las CE, que se acompaa de aumento
[32]
de adhesividad de monocitos y migracin transendothelial . El aumento de expresin de ICAM-1
por las CE puede ser un mecanismo autoprotector que previene la ulterior adhesin leucocitaria.
Se ha sealado que la expresin protooncognica del gen de c-fos en las CE es mayor en caso de
flujo pulstil. La tensin de roce modula la expresin de los genes de ET-1, PDGF (Platelet
Derived Growth Factor) y MCP-1 .
La trombina induce adhesin endothelial de los neutrfilos, expresin de ICAM-1(CD54) y
VCAM-1(CD106), y de las selectinas P y E, y produccin de citoquinas, en las CE de la vena
[33]
umbilical; esto se acompaa con incremento de la adhesin de monocitos a las CE .
108
En el estudio WHI (Womens Health Initiative Observational Study) que comprendi a 93.676
mujeres postmenopusicas (de las cuales(82.069 o sea el 87,6% no presentaban historia previa
de diabetes),y luego de un seguimiento de 5,9 aos, se determin que los niveles de las molculas
de adhesin, entre ellas E-selectina, VCAM-1 e ICAM-1 se encontraban al inicio significativamente
[34]
elevadas en aquellas mujeres sanas que posteriormente desarrollaran DM clnica . No se
establecieron diferencias acerca del riesgo de DM de aquellos
La E-selectina y la ICAM-
1 estuvieron fuertemente con ascenso de los marcadores biolgicos sealados entre los
relacionadas con riesgo
grupos tnicos. S se observ que la disfuncin endothelial en la
aumentado de DM en los
distintos grupos tnicos, mujer se asocia fuertemente con la edad y la menopausia. Un
independientemente de
elevado nivel de E-selectina puede ser mejor y ms precoz
presencia de obesidad,
resistencia a la insulina, e marcador de disfuncin endothelial que otras molculas de
inflamacin sistmica.
adhesin.
Las CE, la vasomotilidad y la hemostasis

[33,34]
Las CE estn expuestas a fuerzas mecnicas que modulan la regulacin del tono vascular
y de all la hemostasis. Adems se relacionan con otras clulas - como las CMLV, leucocitos,
plaquetas y macrfagos - a travs de mediadores vasoactivos que sintetizan o excretan, o por
uniones intercelulares o por molculas de adhesin, como ha sido visto .
La sntesis y liberacin de factores derivados del endotelio como la PGI2, el NO, y el factor von
++
Willebrand (FvW) son dependientes del Ca ; o sea que cambios en el intercambio transitorio
2+
(transient) de Ca intervienen en la modulacin del tono vascular. Las CE, los macrfagos y las
clulas cebadas sintetizan y liberan NO y es probable que tambin lo hagan los eritrocitos para
[35]
modular su propia fisiologa . Las CE responden a los estmulos incrementando la cantidad de
++
Ca citoslico, proveniente de sus almacenes intracelulares o del espacio extracelular, que
[36]
penetra por canales L del plasmalema, puestos en actividad por los receptores .
Cuando por un traumatismo se produce denudacin endothelial, aparece ide inmediato primero
adhesin y y luego agregacin de las plaquetas que van a recubrir la zona lesionada y liberar una
serie de sustancias, en procura de restaurar el equilibrio hemosttico y mantener la regulacin
vasomotora. La adhesin plaquetaria se hace por medio de la interaccin de la glucoprotena Ib
con el FvW (sintetizado por las CE), y es seguida por la liberacin de grnulos por las plaquetas,
que son de tres tipos: 1) densos, con sustancias que promueven activacin de plaquetas, tales
como ADP, ATP y serotonina; 2) grnulos alfa, con protenas proadhesivas: FvW, fibringeno,
fibronectina, vitronectina (ligada al PAI-1), trombospondina y tambin Factor V y P-selectina
(GPIIa). Adems contienen PAF (Platelet Activating Factor). Otras distintas sustancias se
encuentran en los grnulos alfa: el PDGF (Platelet Derived Growth Factor), que interviene en la
proliferacin de msculo liso; el CTAP III (Conective Tissue Activating Peptide III) , precursor de
beta-tromboglobulina; el TGF- (ransforming Growth Factor beta ), que interviene poderosamente
en la proliferacin celular (activando o inhibiendo, segn el tejido).; 3) lisosmicos, con
109
[37]
glucosidasas y proteasas; 4) multimerina que liga al Factor V y al Va en plaquetas , y puede
desempear funciones adhesivas.
El proceso de liberacin de grnulos culminar con la formacin del cogulo, que se produce
[36]
por la conversin del fibringeno (Factor I) en fibrina . Adems de la exocitosis de grnulos por
las plaquetas, estas liberan pasivamente TxA2, poderoso vasoconstrictor. Como el ADP, el TxA2
amplifica el estmulo inicial de activacin de las
La agregacin plaquetaria es
estimulada por ADP, trombina, plaquetas y ayudar a reclutar nuevas para aumentar la
colgeno, adrenalina, TxA2,
agregacin. Cuando hay injuria vascular con denudacin
serotonina y PAF. Cada una de las
plaquetas estimuladas liga ~40.000 endothelial, el FT de las clulas no vasculares contacta
molculas de fibringeno, siendo
2+ con la sangre, formndose de inmediato un complejo del
necesaria la presencia de Ca . El
receptor del fibringeno es la GP FT con factor VIIa. Otra forma de coagulacin es
IIb/IIIa..
dependiente de la P-selectina. No hay contacto de la
sangre con FT de clulas no vasculares. El FT de la sangre circulante (muy baja concentracin) se
[36]
acumula en el trombo en desarrollo que contiene plaquetas, FT y fibrina . En forma muy
++
resumida puede decirse que el FT forma un complejo con el factor VIIa (el complejo VIIa-FT-Ca
es llamado tenasa extrnseca), quien va a favorecer la formacin de factor IXa y Xa (a partir de
++
factores IX y X, y en presencia de Ca ), inicindose asi la fase extrnseca de la coagulacin. El
factor Xa hidroliza a la protrombina llevndola a alfa-trombina, quien activa al factor V, formndose
factor Va, pero fundamentalmente hidroliza al fibringeno, llevndolo a fibrina.
Las CE intervienen en el remodelamiento vascular y en la formacin de lesiones. Constituyen
una interfase con la sangre y sensan cambios en presin, flujo, seales inflamatorias y niveles de
[37 ]
hormonas circulantes . Las CE tambin responden liberando o activando sustancias que regulan
4 procesos: 1) Crecimiento celular; 2) Apoptosis; 3) Migracin celular y 4) Composicin de la
[38]
matriz extracelular (MeC) .
XIDO NTRICO
Furchgott y Zawadzki demostraron en 1980 que la aceticolina (AC) y agentes muscarnicos

relacionados a ella relajan el tejido vascular previamente contracturado slo cuando su endotelio
est intacto, y atribuyeron este fenmeno a la presencia de un factor humoral producido in situ al
que denominaron EDRF(Endothelial Derived Relaxing Factor). Observaron que su accin era
inhibida por la hemoglobina (Hb) y por los radicales libres (RL), mientras que se potenciaba con la
*
super-xido dismutasa (SOD), que es un barredor (scavenger) del RL anin superxido (O2 ).
Tambin sealaron que el EDRF es un potente inhibidor de la adhesividad y agregabilidad
plaquetaria, y activador de la guanilato-ciclasa, que provoca aumento de GMPc en las clulas
[19,20]
musculares lisas o en las plaquetas, con inhibicin de la contractilidad . En 1986 Furchgott y al
mismo tiempo Ignarro sugirieron que el EDRF era xido ntrico (NO) o algo muy cercanamente
relacionado.
110
[19]
Finalmente Moncada logr demostrar que el EDRF es el NO, que se forma a partir de los
1
tomos terminales guanido nitrgeno de la l-arginina, estimulado por la BK. Nota al pi
El NO es una citoquina autocrina de accin fugaz , dado que la Hb lo neutraliza en 5-6
segundos. Interviene como un factor vasodilatador de gran importancia en la regulacin del tono
2+
vascular y contrarresta la vasoconstriccin vinculada a la mayor entrada de Ca en la clula.
Fig.5-1 y 5-2 . El mediador responsable de la estimulacin del NO es el ADP (derivado de las
plaquetas), aunque tambin contribuye algo la serotonina. El NO inhibe la adhesin al endotelio de
plaquetas , neutrfilos y monocitos; es vasodilatador poderoso y acta sinergsticamente con la
PGI2 , e inhibe adems el crecimiento de CMLV.
Cuando se activa la cascada de la coagulacin, se produce trombina que forma fibrina a partir
del fibringeno. Si el endotelio est intacto la trombina causa vasodilatacin, e inhibe las
plaquetas a travs de un mecanismo dependiente del endotelio (la trombina estimula la liberacin
de NO), o sea que neutraliza la activacin directa de las plaquetas por la trombina: constituye una
forma de retroalimentacin negativa protectora.
El NO es un gas inorgnico con estructura de RL que acta como mensajero biolgico en
[42]
soluciones fisiolgicas . En condiciones lquidas aerbicas es espontneamente oxidado a su
producto final (estable e inactivo) nitrito y en menor cuanta a nitrato Reacciona con la Hb para
formar nitrato y metaHb y se liga al medio heme de la enzima guanilatociclasa, por lo cual provoca
aumento de la sntesis de GMPc. La vida media del NO se relaciona entonces con la relacin de la
oxihemoglobina con el anin superxido (O2*) . El O2* interacta con el NO y forma peroxinitrito
(OONO-), el cual puede formar cido peroxinitroso, altamente daoso para los tejidos. Hay exceso
de OONO- cuando la formacin de O2* est aumentada por la ciclooxigenasa (COX), xantino-
[43]
oxidasa (XO) y NADH oxidasa, o cuando hay carencia de tetrahidrobioptern (BH4) . Estimula
adems la COX e inhibe la ribonucletido reductasa, el citocromo P450, y la oxidasa de NADPH.
Una vez generado el NO activa la guanililciclasa soluble (GCs) para producir GMPc el que a su
[44]
vez activa las kinasas PKGI y PKGII dependientes del GMPc . La GCs es un hterodmero
compuesto de dos subunidades a1 y b1. La hipercolesterolemia inducira sobreexpresin de GCs
++
disfuncional. En las CMLV el aumento de GMPc produce una cada del Ca intracelular con
subsiguiente disminucin de la contractilidad. El GMPc es sintetizado por enzimas de la
membrana plasmtica llamadas guanililciclasas o guanilato ciclasas (GC), de las cuales se han
encontrado desde la A hasta la G (GC-A hasta GC-G). La guanililciclasa soluble es parcialmente
homloga a esas enzimas, y es el receptor del NO. Las GCs de la membrana tienen una tipologa
caracterstica: un dominio extracelular, una regin transmembrana y un dominio intracelular que
contiene la regin cataltica en su terminal carboxilo. Estas enzimas funcionaran como receptores
para ligandos especficos. Los activadores de las GC solubles son pequeas molculas gaseosas
como el NO y el CO, mientras que las GC de membrana son activadas por pptidos. La primera de
1
. En 1998 RF Furchgott, J. Ignarro y F. Murad recibieron el Premio Nobel de Medicina por sus contribuciones sobre
los efectos del xido ntrico
111
las GC que fue aislada presenta receptores para la familia de los PNs: GC-A para el ANP y el BNP
[40]
y GC-B para el CNP .
La reduccin de un electrn del NO genera al nitroxilo (HNO), elemento que mejora la
[45]
relajacin y contraccin in vivo de corazones normales y en insuficiencia . El mecanismo de
estas acciones consiste en una interaccin directa del HNO con la SERCA2a y el receptor
++
ryanodnico, provocando mayor captacin de Ca y liberacin del contenido en el Retculo
Sarcoplsmico. Se abre entonces la posibilidad del uso del HNO en el tratamiento de la
insuficiencia cardiaca.
Sintasas del xido ntrico (NOs). Tetrahidrobioptern (BH4)

El NO se sintetiza a partir de la L-arginina en presencia de oxgeno y de NADPH, y actan
como intermediarias enzimas denominadas NO sintasas (NOs). La reaccin comprende la
transferencia de electrones de NADPH (nicotinamida adenina dinucletido fosfato reducida) - a
travs de las flavinas FAD y FMN -, desde el dominio de reductasa terminal-carboxi al heme en el
dominio oxigenasa terminal amino de la NOs, donde el sustrato L-arginina es oxidado a L-citrulina
[46,47]
y NO . Las sintasas poseen como principal componente al citocromo P-450, el cual contiene
un grupo prosttico heme que cataliza la activacin reductiva del oxgeno molecular requerido para
la oxidacin de la L-arginina, y flavinas estrechamente adheridas que trasportan los electrones
derivados del NADPH al heme. Cuando no hay coincidencia o acoplamiento entre reduccin de
oxgeno y reduccin de L-arginina, se genera O2* y subsecuentemente perxido de hidrgeno
[47-51]
(H2O2) . Las isoformas de NOs requieren la presencia de los cofactores protoporfirina IX
[47]
(heme), mononucletido de flavina (FMN) y BH4 . La activacin de la NOs en ausencia o escasez
[46]
del BH4 resulta en falta de acople. Li y col. han observado que la inhibicin de la ECA estimula
la sntesis de NO pero tambin la expresin de la NOs.
La NOs funciona como un dmero con los dominios mencionados, y entre ambos se encuentra
el dominio de la calmodulina, quien juega un papel de suma importancia en la estructura y funcin
de la enzima. Para la dimerizacin es esencial el grupo heme.
Es adems fundamental la
presencia de BH4 como
[43,47,48,52,53]
cofactor . El BH4 es una
potente molcula reductora
susceptible a oxidacin durante el
EOx. Cuando los niveles de BH4
son insuficientes cuando se activa
la eNOs se forma O2* en vez de
NO, contribuyendo as a la
disfuncin endothelial: esto ocurre
en la IC, la HTA, DM, la
Figura 6-1. Formacin del NO (ON en la figura)
112
[54-57]
aterosclerosis, la hipercolestrolemia y en los fumadores . El aumento de EOx o la disminucin
de la expresin de GTP ciclohidrolasa (enzima que interviene en la formacin de BH4) provocan la
disminucin de BH4. El dficit de BH4 tambin puede deberse a mayor produccin de O2* a partir
de la NADPH oxidasa activada por la ET-1, con la consiguiente disfuncin endothelial. Figura 6-1
La biosntesis del NO se lleva a cabo por una oxidacin en dos pasos de la L-arginina a la L-
G
citrulina : primero hay una hidroxidacin de L-arginina, formndose N -hidroxi-L-arginina, y luego
[40,45]
oxidacin de esta ltima (tomando un electrn de la NADPH), formndose as L-citrulina y NO .
Pero la NOs tambin puede producir, en determinadas condiciones, O2*. Las NOs estn
[58]
presentes en las caveolas , donde se encuentran, aparte de las sintasas de NO, receptores de
ET-1 y de BK, EGF (Epidermal Growth Factor), PDGF, MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase);
PKC, Protenas G, etc. Tambin ha sido dicho que las caveolas producen caveolna-1, inhibidor de
[58]
la sntesis de NO, inhibicin que es revertida por la calmodulina . La caveolina-1 se liga a la
2+
calmodulina para inhibir la actividad de la eNOs; cuando el Ca se liga a la calmodulina desplaza
a la caveolina-1, activa de esa forma a la eNOs y genera produccin de NO. Estn presentes
cofactores como la NADPH y el BH4. La transformacin enzimtica que lleva a la produccin de
NO es inhibida por la L-NMMA (Nitro-mono-metil-arginina), L-NAME (nitro-arginina-metil-ster) y
[47]
L-NA (nitro-L-arginina) . Tambin es inhibidor de la produccin de NO el isoprenoide
[59]
geranilgeranil pirofosfato .
La NOs tiene 3 isoformas ubicadas en dos clases: a) la constitutiva con dos isoformas:
endothelial (eNOs o Tipo III), y neuronal (nNOs o Tipo I); y b ) la no constitutiva, con la isoforma
inducible (iNOs o tipo II). De las isoformas de NOs la primera purificada y clonada fue la neuronal;
luego la del endotelio y finalmente la de los macrfagos o inducible. Las sintasas constitutivas son
dependientes del complejo calcio-calmodulina, mientras que la no constitutiva es independiente
2*
del Ca .
La eNOs es una enzima que se nutre de la NADPH, en forma tal que hay un flujo de electrones
desde el dominio reductasa hacia el heme que contiene el dominio oxigenasa (con vehiculizacin
por medio de la calmodulina). En presencia de oxgeno se forma un complejo sumamente reactivo
superxido ferroso-peroxi-frrico que en ausencia de BH4 se disocia a superxido o si lo que falta
es l-arginina, a perxido de hidrgeno. Esta situacin es denominada la eNOs desacoplada, que
[60]
implica alteracin del sistema de defensa del organismo .
La va L-arginina-NO es un mecanismo transductor ampliamente diseminado en el organismo
presente en el endotelio vascular, macrfagos, neutrfilos, cerebro, suprarrenales, nervios no-
adrenrgicos no-colinrgicos, y clulas de Kupffer. En esos lugares el NO estimula la
guanilatociclasa soluble. Adems ejerce accin citotxica sobre clulas fagocticas,
probablemente como resultado de una interaccin con metales de transicin existentes en
enzimas. Evidencias actuales indican que la arginasa es un mediador crucial de la disfuncin
[61]
endothelial en distintos procesos patolgicos . Hay asociacin entre la actividad de la arginasa y
el desarrollo de dficit funcional endothelial y de hipertensin arterial. Un inhibidor de la arginasa
es la S-(2-boronoetil)-L-cisteina (BEC), y el tratamiento de vasos con el mismo aumenta las
respuestas arteriolares al flujo y a la acetilcolina en ratas Dahl sensibles al sodio.
113
NOs constitutivas: eNOs o NOs III y nNOs o NOs I

La tirosino-kinasa PYK2 desempea un papel fundamental en la activacin de la eNOs. Ambas
son activados por estrs mecnico y estrs isqumico y estimuladas por factores de crecimiento;
2+
la PYK2 vehiculiza las vas de sealamiento del Ca y la del Akt, que activan la eNOs, y hace
suponer que una droga que active la PYK2 podra ser una forma de mantener la homeostasis
[62]
cardiovascular en varias condiciones de estrs . La PYK2 tambin interviene en el sealamiento
mediado por Ang II para la induccin de aterosclerosis, e incluye vasoconstriccin, inflamacin
vascular, y proliferacin de CMLV, que indican el ejercicio de una doble funcin vascular.
La hipoxia, los estrgenos y el ejercicio alteran la expresin de la eNOs. La sintasa es activada

2+
a pleno por el aumento de Ca citoplasmtico, sea por entrada del in desde el exterior o desde
almacenes intracelulares. Las hormonas como la N-A y la vasopresina, los autacoides como la BK
y la histamina, y los mediadores derivados de las plaquetas como la serotonina y el ATP pueden
activarla. Tambin es activada por fuerzas mecnicas como el estiramiento y la tensin de roce.
La eNOs es la responsable del control del consumo miocrdico de oxgeno (MVO2).
[63]
La biodisponibilidad del NO endothelial est regulada por tres mecanismos : 1) regulacin
hacia arriba de la eNOs; 2) activacin de la eNOs; y 3) aumento de mecanismos antioxidativos con
disminucin de RL. El ejercicio aumenta la expresin y puesta en marcha de la actividad
enzimtica de la eNOs por medio de la fosforilacin dependiente de Akt. La fosforilacin del
aminocido Ser1177 presente en la eNOs por la serina/treonina kinasa Akt (Proten-Kinasa B) es
crtica para la activacin de la sintasa segn distintos estudios. La estimulacin de Akt inducida por
2+
la tensin de roce, es responsable de la activacin prolongada de la eNOs dependiente del Ca ,
que acta al agregarse a la estimulacin de la eNOs en el corto plazo. La adrenomedulina induce
2+
produccin de NO en las CE por medio de un aumento de los niveles intracelulares de Ca ,
[64]
activando as a la eNOs .
La presencia de la eNOs es fundamental para el desarrollo de los efectos protectores del
[65]
acondicionamiento tardo por isquemia, al actuar como disparador del proceso .
La eNOs es expresada por la mayora de las clulas del sistema cardiovascular incluyendo
[45,46,66-72]
miocitos y plaquetas . Numerosas clulas del organismo como los hepatocitos, neuronas,
neutrfilos, CE, CMLV, miocitos cardacos y macrfagos - presentes en condiciones inflamatorias -
son lugares de expresin de las NOs. La eNOs y la nNos se expresan en los miocitos cardiacos
en distintos compartimentos celulares: la eNOs en las caveolas del sarcolema, y la nNOs en el
[71]
retculo sarcoplsmico .
El NO derivado de la nNOs acelera la relajacin ventricular, mediando un mecanismo
independiente del GMPc/Proteinkinasa G. El proceso implicara una reduccin de la actividad de la
[72]
proten-fosfatasa. Algunas protenas interactan con la nNOs inhibindola : la CAPON (carboxy-
2+
terminal associated protein of nNOs), la PMCA (plasma membrane Ca adenosin triphosphatase),
y la PIN (protein inhibitor of NOs). La nNOs de localiza en el tejido de conduccin y en neuronas
intracardiacas en las mitocondrias e inhiben la XOR (xantino xido-reductasa) provocando
114
disminucin de la formacin de ROS; tambin se regula hacia abajo la respiracin mitocondrial

2+
como consecuencia de la acumulacin de nNOs. La nNOs inhibe las corrientes L de Ca ; estas
diversas acciones de la nNOs ejercen cierta proteccin de los miocitos contra la
[53]
injuria/reperfusin .
NOs no constitutiva: iNOs o NOs II

La iNOs se encuentra en los macrfagos; es inducida por citoquinas o endotoxinas
bacterianas, y produce grandes cantidades de NO por perodos prolongados; no es un
constituyente normal de la clula sana y se expresa como respuesta a procesos inflamatorios. Las
[52]
tres isoformas estn presentes en el corazn : La iNOs puede aparecer en prcticamente todas
las clulas del corazn, asociada a la expresin de citoquinas proinflamatorias, y la eNOs se
presenta en el endotelio coronario, en el endocardio, en los miocitos y en el tejido de conduccin
[47-49] [49]
. Segn Heymes y y col. en pacientes con miocardiopata dilatada la expresin de los
genes de la eNOs y de la iNOs en el VI se relaciona con el grado de IC. La iNOs prcticamente no
existe en condiciones fisiolgicas, pero puede ser inducida por mediadores inflamatorios y
presentarse en distintas clulas como las CE, miocitos y macrfagos, y formar NO, cuyo exceso
produce efectos perjudiciales. En la aterosclerosis la presencia de iNOs en los macrfagos y
[53,56]
CMLV de las placas podra indicar un efecto perjudicial del NO . La expresin de la iNOs se
[64]
ha documentado en todas las clulas nucleadas en el sistema cardiovascular , que son la
mayora de las CE y endocrdicas, las CMLV y los cardiomiocitos, asi como clulas inflamatorias
del subendotelio (leucocitos, fibroblastos y clulas cebadas). La expresin de la iNOs es regulada
transcripcionalmente por citoquinas proinflamatorias (TNF-, IL-1, IL-2, IFN-) o por estimulacin
por el LPS. El TGF- disminuye la expresin de la iNOs al disminuir la estabilidad del mARN
(mensajero del cido ribonucleico). La transcripcin de la iNOs por citoquinas se incrementa por
Ang II y por fenilefrina, asi como por agentes que incrementen el AMPc, y es inhibida por la
dexametasona y el TGF-.
La iNOs expresada en miocitos aislados puede regular la respuesta a la estimulacin beta
durante el estado de sepsis, pero cuando los neutrfilos estn en proximidad de los miocitos,
usan a la iNOs para producir dao celular. En la sepsis los miocitos, neutrfilos y macrfagos, son
[65]
fuentes proveedoras de iNOs . La iNOs es mediadora principalsima en el desarrollo de
disfuncin ventricular por miocardiopata secundaria txica producida por antraciclinas (p.ej.
[59]
doxorrubicina) . Las alteraciones txicas incluyen: generacin de ROS, generacin de RNS
2+
(Reactive Nitrogen Species), inhibicin de genes de msculo cardiaco, sobrecarga de Ca ,
trastornos del sealamiento. La toxicidad cardiaca por doxorrubicina resulta en apoptosis celular.
El NO participa en la injuria pulmonar aguda inducida por endotoxina, al reducir la actividad de
+ + + +
los canales de Na del epitelio alveolar apical y la bomba epitelial Na -K . El Na genera por
smosis pasaje de fluido hacia el alvolo por canales de acuaporina alveolares y caminos
paracelulares.
115
Acciones del NO
El NO regula el consumo miocrdico de oxgeno (MVO2), efecto que se pierde en la IC. En ese
caso hay un aumento del MVO2 a cualquier nivel de trabajo.
Acta como integrante de un sistema de sealamiento y como antioxidante. Si por
determinadas circunstancias se forman cantidades importantes de NO, el medio se modificar
aparacer el O2*, quien ser promotor de la formacin de especies nitrogenadas como el trixido
-
de dinitrgeno (O3N2) y el peroxinitrito (OONO ): ste ltimo es un potente oxidante que participa
en la oxidacin de grupos sulfhidrilos, de lpidos y la nitracin de residuos de tirosina, y en altas
[70,73]
concentraciones es sumamente txico . Experimentalmente ell peroxinitrito altera la
contractilidad en corazn aislado y se ha observado que cuando es agregado al cultivo de clulas
2+
miocrdicas de ratn, se produce sobrecarga de Ca y cese de actividad contrctil. Sin embargo
el peroxinitrito en bajas cantidades puede ser cardioprotector, al atenuar la interaccin
neutrfilo/endotelio. Por su parte las especies nitrogenadas producen EOx y estrs nitrosativo,
punto de partida de toxicidad celular; intervienen en la inflamacin, en el shock sptico y en la
[70]
injuria por isquemia/reperfusin . (Ver ms adelante Estres Oxidativo).
El NO tiene numerosas funciones antiaterosclerticas. En forma autocrina inhibe la apoptosis
de CE, suprime la activacin inflamatoria y aumenta la de los barredores de RL. Dentro de los
efectos paracrinos del NO estn la inhibicin de la agregacin plaquetaria, la inhibicin de la
proliferacin de CML y la promocin de la remodelacin vascular positiva. El ejercicio - en
pacientes con enfermedad coronaria - asociado a la activacin de la eNOs mediada por Akt, tiene
[66]
efectos antiaterosclerticos .
El NO puede actuar sobre grupos sulfuro en residuos de cistena de protenas, y producir su
nitrosilacin. Provoca adems modificacin nitrosativa de metales de transicin como el grupo
heme de la Hb. De tal forma el NO est muy capacitado para un rol coordinador y sincronizador de
procesos vitales a travs de la modificacin de protenas esenciales; una funcin importante en las
CE es su rol de competir con el O2 como aceptador de electrn en la fosforilacin oxidativa, o sea
que cuando hay disminucin de la disponibilidad de O2 el NO predomina como aceptador de
electrn y reduce as la fosforilacin oxidativa y el gasto de energa.
Dado que la Hb inhibe rpidamente al NO, se necesita explicar como es que este acta pese a
la accin barredora casi inmediata de la primera. Probablemente el flujo laminar central vascular
de los eritrocitos crea una zona libre prxima a las CE. Adems el NO puede ser almacenado en el
eritrocito en forma de nitrito o S-nitroso-tiol (S-nitroso-Hb). Hay datos experimentales importantes
indicando que el anin nitrito representa el mayor almacn intravascular de NO, cuya
transformacin a NO se hace a travs de una reaccin de una nitrito-reductasa con el sustrato
Heme de la Hb. De esta forma se explica la generacin por hipoxia de NO a partir de nitrito y como
[75]
es que los glbulos rojos actan como vasodilatadores en ciertas oportunidades .
El NO participa en forma relevante en la modulacin de los barorreflejos arteriales y de la
descarga simptica en la IC, probablemente a travs del Sistema Nervioso Central (SNC). Hay
evidencias que muestran la modulacin por el NO de la actividad simptica refleja a nivel del
[76-79]
SNC . La Ang II aumenta la liberacin de NO en estructuras neuronales in vivo o en cultivo.
116
Hay una interrelacin entre Ang II y NO, de forma tal que una reduccin de la sntesis de NO
[77]
mediara una amplificacin de la seal de la Ang II para aumentar la descarga simptica . El
bloqueo de NO incrementa la actividad nerviosa simptica solamente cuando los niveles de Ang II
estn aumentados. En las sinpsis excitatorias e inhibitorias el NO acta en forma paracrina y
autocrina, alterando a los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA) y del cido gamma-
2+
aminobutrico (GABA), as como la excitabilidad de la membrana (por medio de canales de Ca y
+ [80]
de K ). Tambin altera la liberacin presinptica de neurotrasmisores .
El NO - adems de su intervencin relevante como vasodilatador - juega un papel importante
en la regulacin de la funcin cardaca por su accin inotrpica negativa. Afecta la funcin
diastlica y acelera la relajacin ventricular. En la IC la respuesta disminuida a los agonistas beta
se correlaciona con un aumento de la
produccin de NO por los miocitos que se
puede imitar al administrar citoquinas como el
[79,81]
TNF- , la IL y el IFN (Interferon gamma).
Las citoquinas inhibiran la estimulacion beta del
AMPc. El TNF altera la estabilidad del ARN
mensajero (ARNm) de la NOs. En la IC se
producira una reduccin de la expresin del
ARNm de la NOs, probablemente por reduccin
Figura 6-2: Vasodilatacin, mecanismos. La tensin de la tensin de roce (shear stress). Figura 6-2
de roce activa la formacin de ON y de PGI2. En la IC existe una alteracin del sistema
Acciones de la vasopresina, histamina y N-A, en
formacin de ON. Bradikinina produce PGI2 vasorregulador dilatador como consecuencia de
[82,83]
disfuncin endothelial : hay aumento de la
[84,85]
expresin del TNF y de la iNOs y reduccin de produccin de NO por la microvasculatura en
[86]
pacientes en casos terminales . El NO puede inhibir la contractilidad y ser citotxico por su
[87]
capacidad de producir EOx y apoptosis .
El aumento de la actividad de la NOs puede incrementar el dao inducido por el EOx.. La vida
media del NO es determinada fundamentalmente por su reaccin con la oxiHb y con el O2*..
[88]
Se ha comprobado que el NO inhibe la hipertrofia mioctica , probablemente a travs de la
PKG-1 (Proten Kinasa dependiente del GMPc). La PKG-1 acta sobre la va calcineurn-NFAT e
impide la transcripcin (por el NFAT) de factores productores de hipertrofia.
[89]
Hare y col. han demostrado que el NO inhibe la respuesta inotrpica positiva a la
estimulacin beta-adrenrgica en pacientes con IC. La inhibicin del NO cardaco aumenta la
respuesta a la estimulacin beta en pacientes con miocardiopata dilatada idioptica pero no en
controles con funcin ventricular normal.
La mayora de los estudios se ocupan de la accin del NO sobre la funcin sistlica, o sea el
[90,91]
inotropismo. Paulus y Shah han reportado que el NO tiene efectos sobre la funcin diastlica
basal, que consisten en un aumento de la distensibilidad miocrdica. Hay variaciones en la
liberacin de NO de acuerdo con las cargas cardacas, que producen seales a travs de
117
precarga, flujo coronario, fuerzas mecnicas y frecuencia cardaca y que pueden constituir un
valioso mecanismo de retroalimentacin autorregulatoria que optimiza la funcin diastlica y de la
bomba, globalmente.
[92]
Los efectos del NO sobre la contractilidad en la IC son : 1) aceleracin de la relajacin del VI
que abrevia la contraccin y reduce ligeramente la PFD previniendo desperdicios de trabajo
mecnico contra ondas reflejadas arteriales; 2) Depresin de la contractilidad de VI (cada de
dP/dtmax y desplazamiento a la derecha de la relacin P-V de fin de sstole) pero slo siguiendo al
tratamiento previo con agonistas beta y no en condiciones basales; 3) Aumento de distensibilidad
ventricular, que facilita la respuesta Starling o la reserva de precarga. Se ha planteado la hiptesis
de que el NO juega un papel trascendente en el preacondicionamiento miocrdico por isquemia
previa. El NO interviene en la formacin de radicales libres derivados del oxgeno los que pueden
gatillar ese acondicionamiento.
El NO juega un importante papel en fisiopatologa renal, por su participacin en la
vasorregulacin de la microcirculacin glomerular al produc ir modulacin del tono vascular de la
+
arteriola eferente y relajacin del mesangio. Interviene tambin en la excrecin de Na e inhibe la
[93]
liberacin de renina en las clulas yuxtaglomerulares .
La produccin basal de NO en los pulmones de pacientes con IC est alterada, probablemente
por el alto tono vascular pulmonar observable en pacientes con disfuncin de moderada a
[94]
severa . Se ha sealado que en la IC existe un aumento de la respuesta ventilatoria ante
[95-97] [98]
ejercicio , probablemente vinculada entre otras cosas a la atenuada produccin de NO , con
subsiguiente defectuosa vasodilatacin de vasos pulmonares e incremento del espacio muerto
(discordancia ventilacin/perfusin).
Cuando sus niveles fisiolgicos son bajos, el NO acta como un antioxidante, y deshace las
reacciones tipo Fenton y las de radicales en cadena, e inhibe peroxidasas y oxidasas (por
nitrosilacin). Las reacciones de NO con el O2*, en condiciones basales, producen agentes
nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. O sea que la produccin de ROS y de RNS
[99]
preserva un medio antioxidante pero a la vez encamina al NO hacia sustratos de cistena . A la
inversa cuando el NO y el O2* estn elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas
habituales a que estn destinados. La produccin de O2* en relacin con la de ROS puede facilitar
la produccin de nitrosilacin de protenas en condiciones basales pero la altera en altas
concentraciones. La superxido dismutasa (SOD), barredor (scavenger) del O2*, cataliza las
reacciones de S-nitrosilacin.
Se han presentado evidencias de que el TRPV4 (transient receptor gene super-family vanilloid
type 4) est involucrado en la sntesis del NO y del sealamiento del EDHF. TRPV4 puede ser
activado por estrs osmtico, calentamiento moderado, cido araquidnico (AA) y su metabolito el
cido epoxieicosatrienoico (5,6 EET); tambin probablemente por pH bajo, y farmacolgicamente
[100]
por el ster de forbol. De acuerdo a Hartmannsgruber y col. , la activacin de TRPV4 en arterias
por tensin de roce fisiolgicamente relevante e injuria por hipoflujo/reperfusin es un componente
crtico de transduccin mecnica del endotelio.
118
Vasorregulacin endothelial
[101]
Chesebro y Fuster sealan que hay sustancias cuya accin vasodilatadora es dependiente
de la integridad endothelial, y otras que no lo son.. Dentro de las dependientes del endotelio estn
la acetilcolina, el ADP, la serotonina, la vasopresina y la trombina. Las no dependientes son la
NTG, la papaverina, el nitroprusiato sdico, la adenosina y la PGI2. Los factores mecnicos como
la tensin de roce (shear stress) activan la liberacin de NO.

Los factores vasodilatadores derivados del endotelio incluyen entonces a la PGI2, el NO, los
EDHF (Endothelium Derived Hyerpolarizing Factor), la BK . En el grupo de los EDHF se incluye a

los cidos epoxieicosatrienoicos (EETs), que responden a estmulos como la acetilcolina, la BK y
el estrs de roce. Los EETs son metabolitos de la epoxigenasa araquidnica del citocromo P-450
producidos por el endotelio, contribuyen a la regulacin del tono vascular; y son particularmente
importantes en las arterias coronarias Los vasodilatadores mencionados actan al provocar la
+ [102-105]
apertura de canales de K . Algunos autores suponen que el perxido de hidrgeno (H2O2),
funciona como EDHF. La superxidodismutasa (SOD) convierte al O2* en H2O2.
El EDHF induce diversos mecanismos, al generar: a) aumento de la concentracin intracelular

2+ + 2+
de Ca ; b) apertura de canales de K activados por Ca de conductancia pequea e intermedia
(canales no dependientes de la adenosina); c) hiperpolarizacin de CE. Cuando se acumulan los
+ +
iones de K hiperpolarizan a las CMLV, al activar canales de K rectificadores de entrada y la
+ +
bomba Na /K .ATPasa. En las coronarias las CE liberan EET. Adems el endotelio produce
[106]
derivados de las lipooxigenasas y H2O2 . El EDHF tiene importante accin en arterias pequeas,
+
e influye en la distribucin de flujo y regulacin de la PA. Acta abriendo los canales de K
2+
sensibles al Ca , que no son dependientes de la adenosina, dado que la hiperpolarizacin no es
inhibida por sustancias tales cono la glibenclamida. El EDHF tambin est controlado por la
++
concentracin citoslica de Ca , y es inhibido por antagonistas de la calmodulina. Para Chauhan
[107]
y col. el CNP (Pptido Natriurtico tipo-C) se comporta como un EDHF.
La capacidad vasodilatadora dependiente del endotelio est reducida en pacientes hipertensos.
La inhibicin de las NOs aumenta la PA, pero ha sido negada la existencia de relacin entre la
[108]
alteracin gentica de la NOs y la HTA . En ratas SHR la administracin de inhibidores de la
COX con disminucin de la produccin de PGH2 (endoperxido) y TXA2 , restituye la capacidad
vasodilatadora dependiente del endotelio, sugiriendo que la relajacin alterada se debera en parte
a la existencia concomitante de vasoconstrictores. En arterias grandes, como la aorta y las
coronarias, el NO es probablemente quien induce vasodilatacin, mientras en los vasos pequeos
[109]
de resistencia sera el EDHF el vasodilatador .
El NO aumenta la distensibilidad arterial, la cual disminuye cuando se bloquea su sntesis
[110]
endgena por medio de LNMA . El efecto de la acetilcolina en grandes arterias depende del
NO.
119
En el endotelio actan localmente sustancias

vasoconstrictoras, como las ROS , el PGH2, y
el TXA2, (estos dos ltimos derivados del Acido
Araquidnico), y la ET-1, (que no intervendra

en los cambios instantneos que se suceden en
la vasorregulacin, sino en la modulacin a largo
[105,111]
plazo del tono vascular ). Figura 6-3
Hay una biodegradacin aumentada de NO

[112]
producida por el O2*. Bauersachs encuentra
Figura 6-3. Vasoconstrictores. Endoperxido
(PGH2) y TXA2 comparten un receptor en la CMLV. disminucin de NO en la IC. Habra una
EDCF1 vinculado a la hipoxia
reducida actividad de guanilatociclasa soluble
(pese a que su expresin est aumentada), inducida por el O2*., con disminucin de GMPc. La
elevacin de niveles plasmticos de perxidos lipdicos indican la presencia de EOx en la IC. La
fuente de O2*. parece ser el msculo liso vascular en respuesta a la Ang II quien estimula la
expresin de la oxidasa dependiente de NAD(P)H.
El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

representados por distintas sustancias: 1) Metabolitos vasoconstrictores del acido araquidnico o
de los RL (el O2*.es para algunos el EDCF2); 2) el EDCF liberado por anoxia (EDCF1); 3) La ET-1,
de accin prolongada y duradera (ver ms adelante).

En resumen las CE producen por lo menos tres sustancias que causan relajacin de CMLV : el
NO, el EDHF, y la PGI2; y los que producen vasoconstriccin (los EDCF) entre los que se
destaca, la ET-1.
Efectos de distintas sustancias sobre la funcin endothelial
Bradiquinina (BK):
Son quininas la Kalidina (Lys-BK) y la Bradiquinina (BK). La Lys-BK, que se forma en los tejidos
es rpidamente convertida en BK, quien da como productos de degradacin a BK-(1-8), BK-(1.7) y
[113] 2
BK-(1-5). Las quininas provienen del sistema plasmtico kalicrena-quinina (SKK) . Nota
Las protenas de SKK que circulan como un complejo formado por la pre-kalicrena (PK) y
el Kiningeno de alto peso molecular (HK) - se ligan a un complejo receptor multiprotenico en el
compartimiento intravascular que contiene citoqueratina (CK1), receptor del activador urokinasa-
plasmingeno, y gC1qR. La activacin de la PK puede producirse an en ausencia del factor XII
(Hageman). Cuando las protenas del complejo HK/PK se ligan a las CE, la PK es rpidamente
convertida a Kalicrena (K) por la enzima prolilcarboxipeptidasa (PRCP) de las membranas
2
. En las siglas sobre quininas y bradiquinina se mantiene la K de Kinina en vez de la Q de quinina, para amoldarse a la
nomenclatura internacional
120
endotheliales. La K autodigiere a su receptor HK para liberar BK, quien a su vez libera NO, tPA y
[113]
PGI2 de las CE .
Se establece una interaccin entre el SRA y el SKK. La Ang II estimula la liberacin por las CE
del inhibidor del activador tisular del plasmingeno (PAI-1). Al mismo tiempo la ECA degrada a la
BK a BK1-7 o BK1-5 (pptido con actividad inhibitoria de la trombina). La PCRP degrada a la Ang II o
a la Ang I a Ang (1-7), que es un peptido vasodilatador. La Ang (1-7) estimula la formacin de NO
y de PGI2 quienes potencian los efectos de la BK. La PCRP convierte a la PK en K. La K formada
[114]
digiere kiningenos liberando BK .
Los quiningenos se encuentran en todo el organismo, pero particularmente en las plaquetas y
en la pared vascular. La infusin intracoronaria de BK produce un incremento preferencial del flujo
hacia el subendocardio a travs de la activacin de receptores B2 y la liberacin de NO . Hay un
[115]
sistema cardaco kalicrina-quinina . Figura 6-4
En el lecho vascular la ECA (Enzima de Conversin de la Angiotensina) degrada a la BK,
mientras que en el intersticio miocrdico la BK es degradada por la endopeptidasa neutral
[116]
(NEP) . Hay dos receptores de BK, BK-1R y BK-2R, pero el primero solo interviene en muy
determinadas condiciones patolgicas (tal como injuria tisular); no se lo encuentra en el tejido
normal pero si siguiendo a un proceso inflamatorio, donde su expresin es inducida en una
variedad de clulas incluyendo CMLV, CE y fibroblastos. Estos receptores se acoplan a la
protena G , o sea que son parte de la familia GPCR (G-Protein Coupled Receptor = GPCR).
Probablemente los dos receptores mencionados pueden ser componentes de distintos sistemas
regulatorios. La regulacin hacia arriba del BK-1R es controlada por citoquinas tales como TNF-
[117]
y especialmente la IL-1 .
La mayora de los efectos biolgicos

de la BK son mediados por el BK-2R,
expresado en tejidos vasculares,
cardiacos y renales, donde se activan
los componentes de la cascada
prostaglandina/NO. Los BK-1R reciben
estmulos tales como dao tisular o LPS
bacteriano y estn involucrados en
reacciones inflamatorias y nociceptivas.
Los roedores carentes de los BK-2R
presentan HTA leve y muestra una
exagerada respuesta hipertensora a la
Figura 6-4, Acciones vasomotoras de distintas sustancias que +
actan en el endotelio. BK: bradikinina; SP : Sustancia P; PTr . sobrecarga de Na , DOCA y a la Ang II
Protrombina; Tr: Trombina; HST: Histamina; 5-HT: 5- [118]
hidroxitriptamina; S2: Serotonina exgena, aunque no a la endgena .
El efecto hemodinmico ms importante
es la reduccin de la vasoconstriccin sistmica y coronaria como resultado de la activacin del
BK-2R, seguido de aumento de la produccin y liberacin de NO. Otros efectos cardiovasculares
121
incluyen la induccin de hipotensin, regulacin de flujo local y aumento de la permeabilidad

vascular. Los efectos hipotensores son mediados en parte por el NO, la PGI2 y el EDHF. Los BK-
2R se localizan en el msculo liso de las arteriolas y en el endotelio de los grandes vasos
[119]
elsticos .
La BK tiene efectos de proteccin cardiaca a corto y largo plazo. A corto plazo protege al
corazn de la injuria por reperfusin mientras que a largo plazo reduce la HVI y previene la IC, por
medio de la estimulacin de los BK-2R, y la produccin y liberacin de NO por las CE, juntamente
[120]
con efectos antiproliferativos y antihipertrficos sobre fibroblastos y miocitos . Estos resultados
indican la participacin del BK-2R en la fisiopatologa de la IC.
Los BK-2R median la mayora de los efectos cardiovasculares de la BK. Tambin contrarrestan
los efectos de la Ang II al inhibir la contraccin y crecimiento de CMLV.
La experiencia del uso de los IECA sugiere que sus beneficios son mediados por la BK. La BK
induce incremento de la relajacin atribuible a la liberacin paracrina de NO. En forma similar el
captopril induce aumento de la velocidad de relajacin sin afectar parmetros sistlicos o el flujo
coronario en el corazn aislado del cobayo y en corazn hipertrofiado de la rata. La infusin de
enalaprilat en la arteria coronaria descendente anterior de pacientes con HVI mejora la funcin
[121]
diastlica de la pared anterior en ausencia de efectos sistmicos y neurohormonales . La BK
est regulada hacia arriba en la isquemia aguda de miocardio, y sus efectos pueden contrarrestar
los aumentos de la demanda de O2 impuestos por la produccin local de catecolaminas y de
[122]
angiotensina . Figura 6-5
HK-PK
Kiningeno PRCP Pro-Renina
HKa Kalicrena A-geno
Renina
Bradiquinina
ANG I
BK (1-5)
ECA
PRCP
ANG II
PRCP
tPA PAI-1
ANG (1-7)
extracelular
intracelular
Vasodilatacin
Vasoconstriccin vasodilatacin
NO , PGI2
Figura 6-5 Interrelacin entre SKK y SRA
122
La BK promueve vasodilatacin al estimular la produccin de metabolitos derivados del AA,

NO, y EDHF. Adems inhibe la activacin de trombina inducida por plaquetas. Es un potente
[123-125]
estimulador de la liberacin de t-PA por las CE y tiene efectos antiproliferativos . Estos
efectos de la BK son incrementados por los IECA. Juega un muy importante papel en el
preacondicionamiento miocrdico por isquemia, dado que antagonistas de su receptor evitan que
se produzca el mismo. Es probable que la BK active el BK-2R que se acopla con la Proten-kinasa
[126]
C, e inicie un camino similar al de la adenosina . Tiene efectos de proteccin cardiaca contra la
[127]
injuria por isquemia-reperfusin .
Trombina y productos plaquetarios:
La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la

serotonina y el ADP estimulan la produccin de NO. El mediador plaquetario de la agregacin es
[128]
el receptor GPIIb/IIIa . Existen aproximadamente 45.000 receptores de esa glucoprotena en
cada plaqueta, que se liga principalmente al factor von Willebrand (en menor proporcin al
fibringeno, fibronectina, vitronectina y quizs trombospondina), mientras que las otras
glucoprotenas tienen aproximadamente 1.000 receptores en la superficie plaquetaria.
La agregacin plaquetaria cuenta como agonistas a: 1) La adhesin plaquetaria en la cual
intervienen las integrinas (GPI/II o VLA-2, I/II o VLA-6I*/IIa o VLA-5, alfav/IIIa, IIb/IIIa, Ib, IV,
67kD) que se ligan a colgeno, Laminina, Vitronectina, Fibronectina, factor von Willebrand,
Trombospondina; 2) Trombina; 3) Tromboxano; 4) ADP; 5) Adrenalina; 6) Serotonina; 7)
Vasopresina; 8) Plasmina; 9) tPA; 10) Tensin de roce. Participan como transductores el AA y la
[128]
proten-kinasa C, siendo la GPIIb/IIIa el principal efector .
La interaccin endotelio-leucocitos se realiza por la mediacin de molculas de adhesin :
ELAM-1, ICAM-1, V-CAM 1 e ICAM-2 en el endotelio y Mac-1, LFA-1 y VLA-4 en los leucocitos.
Acetilcolina:
La acetilcolina induce hiperpolarizacin de las CMLV por un mecanismo dependiente del

endotelio, que no involucra al NO, pero si al EDHF (Ver ms atrs).
Endotelina:
[129]
La endotelina-1 estimula la liberacin de NO y prostaglandinas en varios lechos vasculares .
(Es discutida ms adelante).
Insulina:
El aumento de insulina por arriba del rango fisiolgico incrementa el flujo coronario en
aproximadamente un 20%, probablemente por mediacin del NO. En el ser humano la
hiperinsulinemia incrementa el flujo de miembro inferior por un mecanismo que es bloqueado por
la L-NMMA (inhibidora del NO), quien tambin disminuye la respuesta vasodilatadora coronaria. La
hiperinsulinemia aumenta la captacin miocrdica del sustrato total oxidable
123
(glucosa+lactato+cidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxgeno

[130]
probablemente por restriccin de la oxidacin mitocondrial de sustratos . La resistencia a la
insulina es un importante integrante del Sndrome Metablico (resistencia a la insulina,
hipertensin arterial, obesidad, hipertrigliceridemia, disminucin de HDL), ligado a enfermedad
coronaria, HTA y aterosclerosis. La insulina tiene importantes acciones vasculares que llevan a
vasodilatacin, aumento de flujo sanguneo y aumento de disponibilidad de glucosa en el msculo
esqueltico, la mayora de ellas dependientes del NO. Las interacciones entre insulina y endotelio
intervienen muy activamente en la homeostasis cardiovascular.
La rama mayor del sealamiento insulnico que regula funciones metablicas es la kinasa-3 del
fosfatidilinositol, quien lleva a la activacin de la eNOs y aumento de produccin de NO. Otro
mecanismo es la activacin por insulina del sustrato del receptor de insulina (IRS), que liga y
activa la kinasa-3 del fosfatidilsinositol, y fosforila y activa PDK-1 (kinasa dependiente del
[131]
fosfoinositol), y hace lo mismo con el Akt .
La insulina puede regular la expresin del gen de la eNOs por medio de la activacin de la
inositol trifosfato kinasa, en las CE y en la microvasculatura, o sea que puede regular
crnicamente el tono vascular. La activacion de PKC como pasa en la resistencia a la insulina y en
la diabetes pueden inhibir la IP-3 y la expresin de eONs explicando la disfuncin endothelial de
[132]
esos estados .
La insulina puede llevar a hipertrofia miocrdica y a un aumento de la masa ventricular izquierda
[133]
(MVI) a travs de distintos caminos, siendo importante el efecto antiproteoltico en el corazn .
Prostaciclina:
La prostaciclina o prostaglandina I2 (PGI2), derivada del AA, es una sustancia vasodilatadora y
antiagregante plaquetaria aparentemente de accin poco relevante. Es producida en el endotelio,
luego de la transformacin a forma esterificada del AA por la fosfolipasa, y subsiguiente accin de
la COX, con formacin intermedia de endoperxidos, sobre los cuales actuarn sintasas, una de
las cuales lleva a la formacin de PGI2. Los efectos biolgicos de la PGI2 se basan en el
incremento de formacin del AMPc. Es potencialmente sinrgica con el NO quien como ha sido
dicho produce GMPc. Este ltimo es un inhibidor endgeno de la fosfodiesterasa, quien a su vez
inhibe o destruye el AMPc, con lo cual se explica la accin sinrgica. La liberacin de prostanoides
vasodilatadores y de NO contribuye al tono vascular de reposo y a la hiperemia pico funcional asi
[134]
como a la vasodilatacin mediada por flujo despus de un estmulo metablico . El endotelio
puede ser un mecanismo clave para prevenir la isquemia miocrdica en la enfermedad coronaria.
La PGI2 puede inducir hiperpolarizacin, con apertura de uno o ms tipos de canales de potasio
(ATP-sensibles; activados por calcio; rectificadores de entrada; activados por voltaje), o sea que
[103]
en ciertos lechos vasculares, la PGI2 puede ser considerada como un EDHF .
Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)

Est localizada en la membrana celular de las CE y en los fibroblastos. Cuando hay disfuncin
endothelial se produce perturbacin en la regulacin vasomotora, en el crecimiento celular y el
124
estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, y se incrementa la

produccin local de Ang II y la degradacin de BK, acciones que perturban profundamente la
homeostasis circulatoria. El tratamiento crnico con inhibidores de la ECA (IECA) revierte esas
alteraciones. Un aspecto importante a resaltar es la accin moduladora de los IECA (Inhibidores
de la ECA) sobre el consumo miocrdico de O2, que se producira por aumento local de la BK,
[135,136]
quien a su vez estimula la produccin de NO . Menos del 10% de la ECA circula en el
plasma, y su funcin precisa - probablemente mnima - es incierta.
Adenosina
La activacin de la Proten-Kinasa-C por la N-A y la Ang II activa a su vez a la 5-nucleotidasa,
quien transforma en la clula al ATP en adenosina, que es cardioprotectora por atenuacin de
liberacin de catecolaminas; la adenosina adems provoca aumento de contractilidad mediado por
++
beta-receptores y sobrecarga de Ca , aumento del flujo coronario e inhibicin de la activacin de
plaquetas y leucocitos. Adems inhibe la liberacin de renina y la produccin de TNF en modelos
[137]
experimentales. Los niveles de adenosina aumentan en pacientes con IC .
Tensin de roce (shear stress)

Los efectos de la tensin de roce (o tensin de friccin o cizallamiento, o shear stress)han sido
descriptos en varios acpites de esta revisin. Debe recordarse aqu que la tensin de roce es
directamente proporcional al flujo, y que el aumento de ste estimula la liberacin de NO, a travs
de la activacin del SKK de la pared vascular. Cuando disminuye el flujo, o sea que es menor la
[138,139]
tensin de roce, aparece mayor permeabilidad vascular a macromolculas tales como LDL .
[139]
Tsao y col. consideran que el NO inducido por aumento de flujo regula la actividad enzimtica
oxidativa intracelular inhibiendo caminos involucrados en la adhesividad endothelial. La LDL
oxidada y citoquinas inducen elaboracin endothelial de O2*, aumentan la actividad como ligando
del NF-kB, y la adhesin de los monocitos.
Fibroblastos
[140]
Takizawa y col. han producido en ratas rpida induccin de fibrosis cardaca con la infusin
de Angiotensina II, pero observaron que ese efecto se acentuaba marcadamente si los animales
eran tratados previamente con un inhibidor de la NOs, por lo cual infirieron que el NO antagoniza
los efectos de la Ang II sobre los fibroblastos cardacos. Los mismos fibroblastos son capaces de
generar NO, actuando localmente como autocrinos e influenciando en la evolucin de fibrosis.
Disfuncin endothelial
En las ltimas dcadas se ha determinado que las alteraciones de la funcin endothelial
ejercen un papel de fundamental importancia en la fisiopatologa de la IC, y acompaan a las
[141]
reacciones neurohormonales del SNS y del SRA.. Siguiendo a Endemann y Schiffrin puede
decirse que en la disfuncin endothelial se observan trastornos de regulacin vasomotora
125
(disminucin de vasodilatacin), presencia de efectos producidos por inflamacin y tendencia a la

trombosis. Existe disfuncin endothelial en los principales sndromes cardiolgicos, como la HTA,
la IC, las vasculopatas y la enfermedad renal crnica, como consecuencia de EOx. inflamacin,
disminucin de produccin de NO y de EDHF, aumento de PAI-1, de ET-1 y de Ang II, a los que se
suman la acumulacin de ADMA y la deficiencia de BH4, la hipercolesterolemia y la
hiperhomocistinemia, a todo lo cual se asocia desprendimiento de CE y apoptosis de las mismas.
En la IC hay disfuncin endothelial de las arterias de resistencia perifricas y atenuacin de la
vasodilatacin por NO dependiente del flujo, explicable por la disminucin de la expresin del
mRNA de la NOs, aunque tambin puede deberse a una inactivacin de NO por ROS (Reactive
[142]
Oxygen Species), aumentados en la IC como expresin del EOx existente . El EOx produce
reduccin de BH4 y aumento de BH2, altera la produccin de NO y activa la funcin reductasa de
eNOs con mayor formacin de ROS, es decir que la eNOs va de su funcin oxigenasa que
[141]
produce NO a la funcin reductasa que forma ROS . La disfuncin endothelial produce
adherencia de leucocitos, activacin de plaquetas, vasoconstriccin, mitognesis, favorecimiento
de oxidacin, protrombosis, alteraciones de la coagulacin, inflamacin vascular y
[143]
aterosclerosis . Forma parte del cuadro fisiopatolgico de distintas afecciones cardiovasculares.
El EO indudablemente interfiere con las funciones del endotelio, y provoca modulacin de la
oxidacin de la LDL, de la biodisponibilidad del NO, y de la expresin de los genes inflamatorios
vasculares.
La vasoconstriccin es con seguridad el eje fisiopatolgico de la IC, y su presencia es debida a
la hiperactividad del SNS, a la activacin del SRA, a la aparicin de vasoconstrictores tales como
la ET-1, o a la disminucin de produccin de vasodilatadores. Hay una muy amplia evidencia
experimental y clnica de la alteracin de la relajacin dependiente del endotelio en la IC, que
puede obedecer a varias causas: regulacin hacia debajo de la NOs: reduccin de la
disponibilidad de la L-arginina; inactivacin de NO por ROS; aumento de la ECA con disminucin
de BK (menor liberacin de NO). Hay adems diversos factores que afectan la capacidad
vasodilatadora del endotelio, tales como dislipidemia, diabetes, HTA o el tabaquismo, a travs de
una alteracin de la va NOs/NO, que comprende disminucin de actividad de la eNOs,
disminucin de la sensibilidad del NO y aumento de la degradacin del mismo por medio del O2* .
[144]
La LDLox y la lisofosfatidilcolina interfieren con la activacin de la eNOs, inhibindola . El
colesterol elevado y la LDL regulan hacia arriba la abundancia de caveolina aumentando el
complejo caveolina-eNOs, y as atenan la produccin de NO por las CE. Existen otros inhibidores
importantes de la NOs tales como el ADMA, la NMA (N-monometilarginina) y el TNF-. .
Actualmente se conoce que la accin del NO en el Sistema Nervioso Central est involucrada
en la regulacin de la actividad de los nervios simpticos que se ocupan del sistema
[145]
cardiovascular . Se ha sugerido que el NO endgeno en el tallo cerebral interviene en los
mecanismos de adaptacin rpida del control barorreflejo de la actividad simptica y de esta forma
juega un papel importante en el mantenimiento de la inhibicin en respuesta a un cambio
sostenido en la seal de entrada del barorreceptor. Est involucrado en la determinacin del tono
126
basal cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulacin miognica. Sera una

[146]
quimioregulacin a travs del eje CO2/NO .
Como ha sido dicho en la disfuncin endothelial se observa disminucin de la produccin de
NO y aumento de la secrecin de ET-1, por lo cual hay aumento del tono vascular por
vasoconstriccin acompaado por liberacin de citoquinas proinflamatorias. Tambin se observa
mayor agregacin plaquetaria y liberacin de factores de crecimiento. Hay niveles elevados de
cidos grasos asociados a resistencia a la insulina, obesidad, diabetes (sndrome metablico) que
activan mecanismos inmunes innatos inflamatorios tales como el factor nuclear de trascripcin o el
[147]
FNB .
Hay una fuerte asociacin entre disfuncin endothelial y disfuncin erctil por lo cual en
presencia de la segunda deben pesquisarse factores modificadores de riesgo cardiovascular y
probablemente aterosclerosis subclnica. Sildenafil y tadalafil mejoran la vasodilatacin de la
arteria braquial mediada por flujo en hombres con riesgo aumentado de enfermedad
[147]
cardiovascular; hay tambin efectos favorables en casos de diabetes 2 .
En modelos experimentales se ha conjeturado que en la fisiopatologa de la disfuncin
diastlica juega un papel importante la disfuncin endothelial coronaria. Asi se ha visto que sta
ltima y la hiperlipidemia se asocian independientemente con alteraciones en la relajacin en
[148]
pacientes con Fr.Ey. normal, en ausencia de enfermedad coronaria oclusiva e IC . De tal forma
los factores der riesgo de aterosclerosis participan en la fisiopatologa de la disfuncin diastlica
al promover disfuncin endothelial y enfermedad coronaria. Esto servira de apoyo a quienes
sostienes que las estatinas mejoran la mortalidad en pacientes con IC diastlica.
En hombres sanos mayores de 63 aos - comparados con ms jvenes - se observa
disminucin de la dilatacin de la arteria braquial flujo dependiente (DFD) estudiada por ecografa,
[149]
como signo de disfuncin endothelial . Con la hiptesis de que esta disfuncin se vincula a un
exceso de EO, se ha estudiado como indicador del mismo a la nitrotirosina (mayor
inmunofluorescencia), en arteria braquial y venas del antebrazo y umbilical de mayores de 63 aos
[149]
y en jvenes con edad promedio 231 aos : la nitrotirosina fue mas abundante en arterias y
venas de los mayores, y la DFD se relacion inversamente con la misma. En las muestras
venosas se encontr mayor expresin de NADP(H) oxidasa en los ms viejos comparados con los
jvenes. Se encontr en muestras arteriales y venosas de los hombres de mayor edad mayor
cantidad de NFKB.. Estas son evidencias que en los hombres normales se desarrolla EO con el
envejecimiento, y que el EO es causante de la disminucin de la DFD braquial. El aumento de la
expresin de la NADP(H) oxidasa y el NFKB contribuyen al EO endothelial.
ADMA (Dimetil Arginina asimtrica)

Existe un potente inhibidor competitivo endgeno de la sntesis del NO, denominado ADMA
[150-154]
(Asymmetric DiMethylArginine), quien inhibe la forma constitutiva de la NOs en el endotelio .
[151]
Se lo ha encontrado en formas experimentales de IC y en circunstancias de estrs, como la
[152]
hipoxia . En los ltimos aos se han publicado comunicaciones de investigaciones que
127
[155]
establecen una fuerte correlacin entre niveles de ADMA e incremento de la morbimortalidad .
Probablemente la ADMA interviene en la gnesis de la aterosclerosis. Al disminuir la
biodisponibilidad del NO por accin de ADMA se produce progresin de disfuncin renal. Se ha
observado en pacientes con hipercolesterolemia y aterosclerosis que las concentraciones
plasmticas de ADMA est elevadas, y asi mismo las intracelulares en CE regeneradas en caso
de injuria endothelial (baln). La administracin endovenosa en bajas dosis de ADMA provoca
[141]
reduccin de la frecuencia cardiaca y del volumen minuto (VM) y aumenta la PA media . Esto
fundamenta la hiptesis de que las concentraciones plasmticas de ADMA, a travs de la
inhibicin de la NOs, intervienen en la atenuacin de respuestas vasodilatadoras como se ve en
[153]
pacientes con diabetes tipo 2, explicndose as la aterosclerosis acelerada de esos pacientes .
La acumulacin de ADMA en los ancianos est involucrada en la disminucin de la perfusin renal
[156] [157]
y en el aumento de la PA. Usui y col. han observado que los pacientes con IC exhiben altos
niveles de ADMA, de NOx y de citoquinas como el TNF- (inductor potente de NOs). En casos de
miocardiopata dilatada encontraron aumento de actividad de la iNOs.
En consecuencia la sobreproduccin de NO local o sistmica inducida por citoquinas en la IC
ejerce un efecto inotrpico negativo y puede tener efectos hemodinmicos nocivos. Los niveles
plasmticos de ADMA fueron estudiados en pacientes valvulares, en hipertensos, en isqumicos o
en portadores de miocardiopata dilatada, con IC. Los niveles plasmticos de NOx (HNO o nitroxilo
= trmico genrico que involucra a xido ntrico [NO] y a dixido de hidrgeno [NO2]) y de ADMA
[43]
estuvieron significativamente elevados en los pacientes con IC , y se correlacionaron
positivamente con la clase funcional (NYHA). Tambin hubo correlacin negativa entre niveles
plasmticos de NOx y la fraccin de eyeccin (ecocardiogrfica). Hubo correlacin significativa
(p= 0.01) entre NOx y ADMA en aquellos pacientes con IC moderada a severa. Para Usui y col.
los hallazgos sugieren que la ADMA juega un papel compensador en contra de la induccin de
[157]
actividad de la NOs en pacientes con IC ; con lo cual se contradecira la creencia corriente que
el NOx es marcador de la produccin endgena de NO y adems se demuestra que el nitrito
plasmtico (ms que el nitrato), refleja los cambios en la actividad de eNOs.
Se ha encontrado aumento de ADMA en pacientes jvenes hipercolesterolmicos, condicin
que se asocia con perturbacin de la vasodilatacin dependiente del endotelio.
La hipercolesterolemia inhibe la vasodilatacin mediada por las CE, efecto mas acentuado si
[158,159]
existe aterosclerosis . Probablemente el mediador es la LDL oxidada. En el hombre joven la
hipertrigliceridemia se asocia con disfuncin endothelial y con aumento de la concentracin
plasmtica de ADMA, sin que sea necesaria la presencia de aumento de espesor de la capa
[160,161]
media de la cartida, o sea que la disfuncin precede al cambio estructural .
La dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH) degrada a la ADMA. La homocistena se liga a
la DDAH e interfiere con su accin inhibidora; tambin genera H2O2 y anin superxido a travs de
la formacin de disulfuros aumentando la degradacin oxidativa de NO. Por esta accin oxidativa
[162-164]
se piensa que la homocistena ocasiona disfuncin endothelial . Experimentalmente se ha
comprobado que la hiperhomocistinemia produce acumulacin de ADMA, acompaada de grados
128
variados de disfuncin endothelial. El DDAH tiene un papel importante en la regeneracin y

[163]
formacin de la neontima .
Se han encontrado elevados niveles de ADMA en diversas circunstancias clnicas:
preeclampsia, IC e hipertensin pulmonar, diabetes, HTA e hipercolesterolemia. Sus niveles
elevados se correlacionan con el grado de disfuncin endothelial (experimental). ADMA en infusin
endovenosa aumenta la adhesin de monocitos y el EO y formacin de lesiones a las CE. La ET-1
contribuye a la formacin de ADMA. Se observa elevacin de ADMA en el caso de EOx y de
administracin de Ang II, que se asocia a un aumento de la actividad de la PRMT-1 (Protein
arginine N-methyltransferase type-1), que es la enzima que interviene en la degradacin
[165]
proteoltica de protenas metiladas de arginina; y a una disminucin de la actividad de la DDAH .
Cuando se siencia al gen de DDAH-2 se impide la relajacin dependiente del endotelio y la
produccin de NO.
Dada su preferencial excrecin renal sus niveles aumentan en caso de insuficiencia renal;
quizs esto se explique por el hecho de que el rin alterado funcionalmente disminuye su
contenido en DDAH (antagonista de ADMA), aunque se han reportado casos de pacientes en
shock cardiognico con funcin renal preservada (sin afectar el contenido de DDAH) con elevados
niveles de ADMA, indicando la probable presencia de vas alternativas de su produccin. La
expresin en exceso de DDAH tiene efectos favorables sobre angiognesis, resistencia perifrica
y volumen sistlico.
La DDAH es afectada por la S-nitrosilacin, y pierde su actividad. El EO y nitrosativo que
acompaa a estados inflamatorios como el observable en el shock cardiognico pueden tener un
gran impacto sobre los niveles circulantes de ADMA, al aumentar su sntesis y disminuir su
[166]
metabolismo . En el shock cardiognico existe disminucin del metabolismo de la arginina,
asociado a EO. Hay presencia de niveles elevados de inhibidores de la NOs. Se observa adems
aumento de los niveles de de derivados metilados de la arginina que se correlacionan con la
disfuncin hemodinmica.
-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
ENDOTELNA
La endotelna-1 (ET-1) es un pptido de 21 aminocidos (aa), cuya potencia vasoconstrictora

es mayor que la de cualquier otra sustancia conocida, que en un principio fue considerado como
producto exclusivo de las CE. Actualmente se sabe que se expresa en diversos tejidos, incluido el
corazn. En ste se presenta en el endocardio, el miocardio y el endotelio vascular coronario,
actuando de forma autocrina y paracrina en los miocitos. Tambin es producida por las clulas
[167,168]
musculares lisas vasculares . El sistema endotelina es particularmente importante en el
+[169]
control de la PA sistmica y en la homeostasis del Na . Pero debe tenerse en cuenta que en
los mamferos adems es esencial en el desarrollo embrionario, y que participa en la regulacin de
129
la fisiologa renal, la angiognesis, la actividad respiratoria, la funcin reproductiva y la fertilidad. El

sistema est fuertemente involucrado en la fisopatologa de la IC, la HTA la aterosclerosis, el
[170]
remodelamiento cardiaco y la hipertensin pulmonar , y tendra un rol importante en la
patogenia del cncer de ovario.
[171]
Fue aislada por Yanagisawa , en 1988. Se forma por el procesamiento de la
preproendotelna-1 que posee, 212 residuos aa, a proendotelina (Big-ET-1) por una convertasa de
furina. La Big-ET-1 es un pptido de 39 aa que es clivado por la ECE-1 (enzima convertidoras de
la Big-ET)) y llevado a ET-1; la ECE-1 es una mtalo-endopeptidasa asociada a la membrana
[172,173]
celular . Figura 6-6
La familia de las ETs est constituida
por tres miembros: ET-1, ET-2 y ET-3;
GEN DE ENDOTELINA (cada uno contiene 21 aa y dos ligaduras
Estimulan: Ang II, Inhibido por PNA,
Catecolaminas, vasopresina, Prostaglandinas, ON [174]
Fact.crecimiento disulfricas ), de los cuales la ET-1 es la
PREPROENDOTELINA isoforma predominante. La ET-1 tiene gran
parecido a safarotoxinas, familia de
PROENDOTELINA
ECE pptidos aisladas del veneno de las
ENDOTELINA vboras de la familia Atractaspis
engaddensis, y es potente vasoconstrictor.
La ECE-1 existe en cuatro isoformas
Figura 6-6
(a,b,c,d), ubicadas intre y
extracelularmente. Existen adems las ECE-2 y EC-3. Tanto la ECE-1 como la ECE-2 son
[175]
homlogas con la endopeptidasa neutral 24.11 . La ECE-1 est ubicada predominantemente
pero no exclusivamente en las CE, y tiene alta afinidad por la Big-ET-1, pero puede proteolizar
otros pptidos. La Big-ET-1 puede presentarse en el plasma en concentraciones similares o
mayores que las de ET-1, por lo cual sugiere que la conversin extracelular es fisiologicamente
[180]
relevante . En los cuerpos de Weibel-Palade de las CE puede almacenarse ET-1, para ser
liberada luego de estimulacin. La quimasa convierte a la Big-ET-1 en ET-1-(1-31), potente
vasoconstrictor, que a suvez puede ser convertdo en ECE por la endopeptidasa neutra. La
endopeptidasa neutra degrada en parte a la ET-1, y la ET-1 tambin puede ser proteolizada por la
deamidasa (proteina protectora del lisosoma). En condiciones fisiolgicas la ET-1 es producida en
pequeas cantidades principalmente enlas CE, actuando como un mediador autocrino/paracrino,
En condiciones patolgicas hay produduccin de ET-1 en diversas clulas, incluyendo CE, CMLV,
miocitos y clulas inflamatorias (macrfagos, leucocitos)
Hay dos receptores de ET-1, el ETA y el ETB. El ETA contiene 427 aa, su gen est localizado en
el cromosoma 4, se ubica en el msculo liso y es mediador de vasoconstriccin potente y
prolongada. El ETB,, de 442 aa,,tiene su gen en cromosoma 13, y es de idntica afinidad por todas
las ETs: es vasoconstrictor si est en las CMLV y vasodilatador si est en el endotelio. A travs
del ETA se activa la formacin de inositol-trifosfato. Los receptores ETB en las CE estimulan la
[176]
produccin de NO y de PGI2, e inducen efectos vasodilatadores y antiproliferativos . La
130
estimulacin del ETA promueve proliferacin celular y fibrosis, mientras que la del ETB ocasiona
efectos opuestos.
Diversos estudios sugieren que los receptores ETB actan como receptores de depuracin
[177]
(clearance) para el ET-1 . Hay una regulacin hacia arriba del sistema ET-1 en la
miocardiopata isqumica, provocando una acelerada sntesis del pptido. Se ha encontrado
aumento de su concentracin en el miocardio en insuficiencia, pero no en la miocardiopata
dilatada donde no se ve aumento de su formacin por los miocitos o aumento de densidad de los
receptores. Los pacientes con sobrecarga de volumen no presentan aumento de formacin de ET-
[178]
1 por los miocitos .
La presencia de ET-1 en los miocitos puede interpretarse como una adaptacin al estrs dado
[179-181]
que proporciona apoyo inotrpico y aumenta la sntesis proteica; pero el exceso de ET-1
puede producir vasoespasmo, miocitolisis y aumento de la fibrosis miocrdica. Las
concentraciones plasmticas de ET-1 y de Big-ET-1 estn aumentadas en la IC experimental y en
[174,180,182-189] [174,189]
la humana y guardan relacin con la gravedad y el pronstico .
Es importante recalcar que la biologa de la ET-1
Tabla 6-3 Factores que inducen liberacin debe ser analizada en funcin de su produccin local y
de ET-1
o Estrs mecnico acciones. Los niveles plasmticos de ET-1 son muy
o Tensin de roce baja (shear stress)
bajos y no intervendran en la regulacin de las
o Vasopresina
o Angiotensina II funciones celulares; las concentraciones tisulares son
o Catecolaminas
o Citoquinas proinflamatorias (TNF-, Il- mucho mayores que las encontradas en la
1, IL-2)
[169]
o Hipoxia circulacin . Las CE secretan ET-1 hacia el msculo
o LDL oxidada
o Trombina liso o hacia el intersticio; de la misma forma las las
o TGFb
o Bradiquinina clulas de los tbulos renales secretan ET-1 hacia el
o Leptina intersticio y menos hacia la orina. Es decir que las ETs
deben ser vista como reguladores autocrinos y paracrinos de la funcin celular, pero no como
endocrinos. Distintos agentes estimulan la liberacin de ET-1, y entre ellos la disminucin de
tensin de roce (que cuando es elevado es potente inhibidora de la secrecin de la misma), la
hipoxia, trombina, insulina, adrenalina, Ang II, vasopresina, cortisol, N-A, ciclosporina, bradiquinina
[178]
y TGF-1. Tambin el EOx induce expresin de ET-1 en las CMLV . Otra sustancia humoral -
fuertemente ligada con la obesidad y condiciones asociadas como la aterosclerosis y la diabetes -
[190]
es la leptina, quien induce la produccin de ET-1 por las CE . Cuadro 6-3.
Se ha visto que el PPAR- (Peroxisome Proliferator Activator Receptor-gamma) inhibe la
[191]
produccin de ET-1 por las CE, inducida por trombina , por lo cual la rosiglitazona, agonista de
PPAR-, disminuye la produccin de ET-1 y por ende la hipertensin arterial en experimentos en
[192]
ratas .
Acciones fisiolgicas y fisiopatolgicas de la ET-1

En la produccin de la ET-1 interviene la Ang II que acta sobre las CMLV y las CE. De
esta forma algunos efectos mitognicos de la Ang II podran estar mediados por la ET-1. Adems
131
[193]
la ET-1 vascular puede actuar como amplificadora del efecto vasoconstrictor de la Ang II .
En personas sanas la ET-1 incrementa la PA media, el VM y el VS y causa vasoconstriccin
potente duradera, en la vasculatura pulmonar, renal, esplcnica, miocrdica y del msculo
esqueltico. Hay aumento de la sensibilidad del ETA en la HTA y en la aterosclerosis, con mayor
respuesta vasoconstrictora en los hipertensos, que sugiere fuerte participacin de la ET-1 en el
[194]
mantenimiento del tono vascular en humanos .
La Ang II induce hipertrofia mioctica en la rata a travs de la produccin celular autocrina de
ET-1 que a su vez gatilla la produccin de ROS, quh inhibe al NO, y forma OONO-, Las ROS
+ ++
ponen en marcha al intercambiador Na /Ca (accin reversa), dando como resultado aumento
[193]
del inotropismo, como lo ha demostrado Cingolani y col. . La ET-1 aumenta la produccin de
[195]
O2* en las CE va del ETB de las CE . La estimulacin de O2* est lligada a efectos funcionales
[196]
dado que se ha demostrado que la ET-1 altera la relajacin de aorta dependiente del endotelio .
La Ang II y la ET-1 son agentes vasoactivos con acciones multiples sobre los vasos
sanguneos, mediadas por GPCRs (G Protein Coupled Receptors) y participacin de vas de
sealamiento como las MAPKs (Mitogen Activated Protein Kinase), GTPasas pequeas y
[197]
tirosinokinasas . Las MAPKs se vinculan con la contraccin, migracin, adhesin, crecimiento,
diferenciacin y sobrevida de CMLV : las ms caracterizadas son la ERK1/2 (extracellular signal-
regulated kinases), p38 MAPK, y SAPK/JNK (stress-activates protein kinase/c-Jun N-terminal
kinases). Para la activacin de la MAPK se requiere la kinasa MEK (MAP ERK kinase), mientras
que para la fosforilacin de ERK1/2 se requiere MEK1/2; para SAPK/JNK y p38 MAPK se requiere
MEK4/7 y MEK3/6, respectivamente. La activacin de las MAPKs depende de c-Src. que es una
tirosina-kinasa no receptora (han sido identificadas catorce c-Src). Otros reguladores de MEK
incluyen la va Ras-Raf, que no necesariamente incluye a la c-Src. c-Src regula a la oxidasa
NADPH, que interviene en la generacin de O2* cuando es activada por la Ang II, contribuyendo a
la amplificacin del EO inducido por la activacin de la MAPK. La Ang II estimula la fosforilacin de
ERK1/2, SAPK/JNK y p38MAPK por vas dependientes del c-Src (en esa fosforilacin est
involucrada la va Ras-Raf), mientras que la ET-1 lo hace por vas independientes del c-Src
[198]
(tambin podra ser la va Ras-Raf) .
El estiramiento mioctico provoca un rpido aumento del desarrollo de fuerza contrctil, como lo
indica la Ley de Frank-Starling. Pero luego de ~15 minutos aparece un segundo incremento
2+
gradual de fuerza, debido a un aumento cuantitativo de la amplitud del "transient" de Ca , efecto
[193,199,200]
conocido como Anrep. Para Cingolani y col. la cadena de eventos que se suceden a
consecuencia del estiramiento mioctico comprende: 1) liberacin de Ang II; 2) liberacin de ET-1;
3) activacin del receptor mineralocorticoide y liberacin de aldosterona; 4) Activacin del EGF
(Epidermal Growth Factor); 5) aumento de formacin de ROS en mitocondrias 6) activacin del
+ + + 2+
intercambiador Na /H (NHE) ; 7) activacin del intercambiador Na /Ca ; 8) Aumento del transient
2+
de Ca .
En formas severas de hipertensin pulmonar se observa produccin excesiva de ET-1, que
adems de su efecto vasomotor potencia el crecimiento y migracin de las CMLV pulmonares, es
decir contribuye al remodelamiento vascular caracterstico del proceso. Los cambios de las CMLV
132
pulmonares estn asociados a alcalinizacin del pH intracelular por activacin del NHE. La ET-1
[201]
aumenta pH, la actividad de la NHE y estimula el crecimiento va Rho kinasa .
Aparte de sus efectos cardiovasculares, la ET-1 est involucrada en el desarrollo embrionario,
la broncoconstriccin, el crecimiento prosttico, la carcinognesis y funciones gastrointestinales y
[174]
endocrinas . Produce elevacin de la PA y aumenta las concentraciones plasmticas de
[198]
aldosterona, renina, vasopresina, adrenalina, N-A, y ANP . Es vasoconstrictora, inotrpica
positiva en la rata, en el conejo y en el hurn, pero no en el cobayo o en el perro, y estimulante de
la proliferacin de CMLV y de miocitos; tambin modula la actividad del SRA. Acta como factor
de crecimiento induciendo hipertrofia. Tambin ejerce funciones reguladoras extra cardacas,
como se ver ms adelante.
Rol de la ET-1 en procesos de fisiopatologa fundamentalmente vascular
[202]
La ET-1 interviene en la fisiopatologa de la HTA, de la hipertensin pulmonar asi como del
[203]
IAM. La activacin de la PKC favorece la liberacin del pptido por las CE .. En la HTA esencial
se encuentran niveles plasmticos normales o ligeramente elevados de ET-1, aunque a nivel
[204]
vascular la ET-1 est aumentada en casos de HTA moderada a severa .
La infusin de ET-1 reduce la vasodilatacin que se produce durante handgrip en individuos
normotensos sugiriendo que la ET-1 endgena puede limitar la vasodilatacin inducida por
ejercicio en las condiciones en las cuales la actividad vasoconstrictora de esta mediadora est
[205]
aumentada como en el caso de la HTA esencial . La ET-1 endgena - actuando a travs del
receptor ETA - limitara la vasodilatacin perifrica en respuesta al ejercicio en hipertensos
esenciales.
[206]
Moreau P y col. han demostrado que la Ang II aumenta la ET-1 tisular y que induce
hipertrofia vascular. Algunos de los
Tabla 6-4. Efectos del endotelio favorables y
protectores de aterosclerosis.
[6] efectos hipertensores de la Ang II
Induccin de vasodilatacin son probablemente mediados por la

[207,208]
Efectos antiinflamatorios ET-1 , a travs de un aumento
Efectos antioxidantes de sensibilidad del miofilamento al

++
Inhibicin adhesin y migracin de leucocitos Ca . Tabla 6-4
En personas sanas la ET-1
Inhibicin de proliferacin y migracin de
celulas musculares lisas aumenta la PA y el VM, y produce
Inhibicin de adhesin y agregacin vasoconstriccin en los territorios
plaquetarias
pulmonar, miocrdico, renal,
Efectos anticoagulantes esplcnico y esqueltico. La ET-1
Efectos profibrinolticos cumple un papel fisiolgico en la
[194]
regulacin del tono vascular .
Rol de la ET-1 en la fisiopatologa de la insuficiencia cardiaca (IC)

En pacientes con IC los niveles plasmticos de ET-1 se encuentran aumentados, y se
[209]
correlacionan con los grados de gravedad ; sus receptores, crnicamente expuestos a altas
133
concentraciones del pptido, podran estar regulados hacia abajo o disminuidos en su sensibilidad
[210]
pero, por lo contrario, tienen una tendencia a aumentar en densidad y sensibilidad .
[211]
Tsutamoto y col. encontraron que la concentracin de ET-1 es considerablemente mayor en la
vena femoral que en la arteria femoral en pacientes con IC con clase funcional II (NYHA),
mientras que en pacientes de clase IV el ET-1 fue significativamente menor en la vena femoral que
en la arteria femoral. Estos resultados sugieren que la ET-1 es extrada en la circulacin perifrica,
indicando la posibilidad de regulacin hacia arriba de sus receptores en lechos vasculares de
miembros inferiores en pacientes con IC severa. Se ha sealado ms atrs que la ET-1 es de
accin fundamentalmente autocrina y paracrina, y escasamente endocrina
[212]
Sakai, Miyauchi y col. han observado que el tratamiento a largo plazo con el inhibidor del
receptor de la ET-1 mejora marcadamente la sobrevida de ratas con IC crnica. Este efecto
beneficioso se acompa de mejora de la funcin ventricular, y hubo prevencin de la
remodelacin.
[213]
Kiowski y col. han estudiado el efecto de un inhibidor del receptor de la ET-1, el bosentn,
en 24 pacientes con IC crnica que presentaban elevaciones de ET-1 y bigET-1 correlacionadas
con la severidad de la hipertensin pulmonar, con las presiones cavitarias izquierdas y derechas, y
con la resistencia pulmonar e inversamente con el Indice Cardiaco. El bosentn provoc
descenso de la PA media, de las presiones de la arteria pulmonar, aurcula derecha y wedge y
aument el Indice Cardaco en un 13,6%, disminuy la resistencia perifrica en un 16,5% y la
resistencia pulmonar en un 33,2%.
En la IC las CE vasculares y los macrfagos parecen ser los sitios principales de sntesis de
ET-1, aunque hay abundancia de la misma en los miocitos cardacos de corazones con o sin
[214,215] [215]
insuficiencia . Picard y col. han confirmado la importancia potencial de la ET-1 en la IC y
sugieren que el aumento de expresin de los receptores de ET-1 en el ventrculo insuficiente
contribuye a la alteracin en la contractilidad basal y de la reestructuracin miocrdica.. Kobayshi y
[216]
col. encontraron en ratas con IC que la concentracin de ET-1 estaba aumentada en mucho
mayor extensin en el plasma que en el pulmn. Coligieron entonces una regulacin hacia abajo
selectiva de los receptores ETB, pero no de los ETA, en el pulmn con congestin circulatoria
venosa. El aumento de la ET-1 circulante se debera a la regulacin hacia abajo de los receptores
ETB con subsecuente menor depuracin plasmtica del pptido. El bloqueo crnico de la ET-1 de
corazones de ratas normales produce depresin de la contractilidad y de la relajacin, pero, en
animales con miocarditis - en los cuales el contenido de ET-1 cardaca est elevado - se observa
preservacin y aumento de la contractilidad y mejor funcin diastlica. La conclusin es que la
[217]
elevacin crnica de la ET-1 altera el desempeo sistlico y diastlico .
[218]
Cowburn, Cleland y col. investigaron los efectos de la ET-1 exgena sobre la vasculatura
pulmonar en pacientes con disfuncin sistlica ventricular izquierda: se presentaron cambios
hemodinmicos dependientes de la dosis con la infusin de la ET-1; ascendieron la PA media y la
resistencia perifrica, mientras que cay el Indice Cardaco; no se presentaron cambios en la
134
presin media de la arteria pulmonar ni en la resistencia vascular pulmonar. Es decir que la ET-1
en infusin causa vasoconstriccin sistmica pero no pulmonar.
[219]
Wada, Tsutamoto, Fukai y col. estudiaron : 1) en que extensin la ET-1 endgena afecta la
hemodinamia y el balance fluido y hormonal, a travs de los receptores ETA y ETB, en la IC; y 2)
cuales son los beneficios y efectos adversos de los antagonistas de los receptores de ET-1 sobre
variables cardiorrenales y neurohumorales. Encontraron: a) En los lechos vasculares los
receptores ETA musculares median vasoconstriccin, mientras que los ETB endotheliales
vasodilatacin, a travs de la liberacin de NO y de PGI2.. b) Los receptores ETB presentes en el
msculo liso generan vasoconstriccin. Adems administraron FR139317 y RES-701-1,
antagonistas de ETA y ETB, respectivamente, a perros con IC inducida por marcapaseo. El
FR139317 disminuy las presiones cardacas y los niveles de ANP y aument el VM, la diuresis y
natriuresis, asi como el flujo renal. A la inversa el RES-701-1 elev las presiones cardacas y
disminuy el VM, el flujo renal y el nivel plasmtico de aldosterona. Ningn antagonista afect los
niveles de N-A. La conclusin fue que la ET-1 endgena aumenta las presiones cardacas y la
retencin de lquidos a travs de los receptores ETA en la IC. Pero la accin vasodilatadora a
travs de los ETB es ms importante funcionalmente que la accin vasoconstrictora a travs de los
mismos receptores. De esta forma se piensa que el antagonismo selectivo del ETA tiene efectos
teraputicos potencialmente benficos.
En la progresin de la IC la elevacin crnica de la ET-1 y consecuente activacin de la ETA
[220]
constituyen mecanismos fisiopatolgicos importantes. Spinale y col. han estudiado los efectos
del bloqueo del receptor ETA sobre la geometra y funcin ventricular en un modelo experimental
de IC progresiva producida en conejos por marcapaseo. El marcapaseo produce dilatacin
cardaca y falla de bomba con estimulacin neurohormonal, y adems activacin crnica del
receptor ETA, que provoca disminucin de la contractilidad. La administracin de un inhibidor de la
ETA mejora la contractilidad significativamente y tiene efectos favorables sobre las condiciones de
cargas hemodinmicas ventriculares. Tambin se observa que la ET-1 aumenta la resistencia
[212,221]
perifrica por vasoconstriccin en la circulacin coronaria y en la pulmonar, mecanismo que
ciertamente contribuye a la progresin y al empeoramiento. Los efectos vasoconstrictores
[222]
coronarios son mediados por el receptor ETB (recordemos que estos receptores producen
vasoconstriccin cuando estn ubicados en las CMLV, y vasodilatacin cuando estn en las CE)
Se han evidenciado correlaciones positivas entre la cuanta del incremento de niveles de ET-1
con la gravedad y mortalidad de IC. El bloqueo de los receptores de ET-1 mejorara aspectos
hemodinmicos pero provoca aumento de los sntomas congestivos, como lo ha sealado
[174]
Lscher . La falta de efecto positivo de los IECA en disminucin de la mortalidad sugiere que
algn otro sistema involucrado, como puede ser el de la ET-1, contribuye a la progresin de la IC.
En animales de experimentacin, durante la fase de transicin de remodelacin hasta la aparicin
+
de retencin de Na , la expresin de ET-1 est regulada hacia arriba, sin que se observen
evidencias de activacin del SRA. El antagonismo del receptor de la ET-1 provoca aumento de la
actividad de renina plasmtica y aumento del nivel plasmtico de ET-1. Probablemente en esa
135
fase la ET-1, a travs de vasoconstriccin, provoca aumento de la PA y regula hacia abajo al SNS
y al SRA, quizs por medio de barorreceptores. En esas condiciones el antagonismo ET-1 puede
[222]
provocar activacin del SRA .
[223]
Schirger y col. han encontrado en perros con IC inducida por marcapaseo que la ET-1 se
activa selectivamente - antes que el SRA - en la fase que va de la alteracin estructural a la
presencia manifiesta de IC. La inhibicin del receptor de la ET-1 en esas fases iniciales
experimentales ocasiona efectos perjudiciales renales y neurohumorales con activacin del SRA y
+ +
aumento de retencin de Na . A la 4ta. semana de marcapaseo la excrecin de Na disminuye al
coincidir con aumentos plasmticos y miocrdicos de ET-1, sin aumentos de la Ang II tisular o de
la actividad de renina plasmtica. Esto sugiere una importante participacin del ET-1 en las
fases iniciales de la IC. Segn los autores la administracin oral de un antagonista del receptor
+
de ET-1, pese a mejorar el VM, no mejora la excrecin de Na y, ms un, tiende a producir
retencin del in. En el rin la ET-1 acta como modulador inhibidor de la trasmisin
neuroadrenrgica renal a travs de receptores ETB, probablemente por induccin de produccin
[224,225]
de NO .
. El ejercicio mximo no incrementa los niveles de ET-1, y el VO2 pico y los niveles de BNP se
[225]
asocian independientemente con los de ET-1 en reposo .
[226]
En caso de injuria por isquemia/reperfusin la funcin cardaca est deprimida, pese a que
hay produccin ms bien aumentada de NO, muy probablemente a consecuencia del efecto
nocivo de la ET-1. Este efecto puede ser superado con antagonistas de receptores de la ET-1 o
[227]
por sustancias donantes de NO . En resumen la ET-1 plasmtica se encuentra elevada en la
[228]
IC, y es mayor su concentracin cuando ms severa es la disfuncin . Su elevacin da
informacin pronstica en el IAM. Es mejor indicador de mayor mortalidad, en casos de IC de
moderada a severa, que otras variables (tales como la fraccin de eyeccin y niveles de BNP.
[229,230]
Permite evaluar la respuesta teraputica al carvedilol . Puede decirse entonces que en la
IC la ET-1 ejerce inicialmente un papel compensador al mantener la PA y el flujo sanguneo, pese
[231]
a que su efecto vasoconstrictor contribuye a sobrecargar al corazn , tal como sucede con la
vasoconstriccin por hiperactividad simptica o por aumento de Ang II.
Rol del a ET-1 en angiognesis y procesos inflamatorios

La ET-1 y la ET-3 estimulan la sntesis de VEGF (Vascular Endothelium Growth Factor) en
[232]
CMLV cultivadas, en la misma magnitud que lo hace la hipoxia . Los pptidos actan a travs
de los receptores ETA y ETB, con sealamiento por la PkC. Los pptidos natriurticos inhiben la
produccin de VEGF. Las CMLV incubadas por ET-1 producen proliferacin de CE, la cual es
inhibida por ANP. Este sera un novedoso mecanismo de angiognesis. Una observacin
experimental interesante es que la sobreexpresin de ET-1 en ratones provoca aumento de la
expresin de citoquinas proinflamatorias causando una miocardiopata inflamatoria que lleva a la
[233]
IC y eventualmente a la muerte . La inmunoreactividad de la ET-1 circulante y tisular se
136
correlaciona con la gravedad de la aterosclerosis humana, y sugiere que la ET-1 juega un rol en la
evolucin y progresin de la aterosclerosis coronaria. La ET-1 activa al NFKB, dando asi mayor
firmeza al concepto de intervencin de la ET-1 en el desarrollo de inflamacin, factor clave en la
[234]
aterosclerosis . La ET-1 participa en la aterognesis a travs de la formacin de tejido fibroso e
inhibicin de la sntesis de NO, con subsecuente alteracin de la relajacin vascular. Estimula la
agregacin plaquetaria, la expresin de molculas de adhesin y crecimiento, y proliferacin de
[235]
CMLV y fibroblastos . Participa en la inflamacin estimulando citoquinas proinflamatorias como
el TNF- e IL-6 y el NFB.
CITOQUINAS
Hemos visto a travs de captulos anteriores sobre fisiopatologa de la IC que sta progresa
como resultado de la presencia exagerada de neurohormonas. Pero tambin se hacen presentes
las citoquinas, consideradas actualmente como muy importantes en el desarrollo y progresin del
[236-241]
sndrome . En el proceso inflamatorio actan citoquinas que son molculas producidas por
distintas clulas y que concurren al rea injuriada o que necesita reparacin.
Estas sustancias autacoides similares a hormonas - son molculas glucoproteicas de
pequea masa (10-80 kD) secretadas por clulas de diversos tejidos en respuesta a distintos
estmulos, que ejercen acciones autocrinas y paracrinas y generalmente no endocrinas, mediando
interacciones celulares a travs de receptores especficos de superficie. Ejercen efectos biolgicos
directos y tambin indirectos, al activar factores de transcripcin. Regulan la diferenciacin y el
crecimiento de varios tipos de clulas. A consecuencia de su activacin pueden producir efectos
perjudiciales sobre el corazn y la circulacin, llevando a la progresin de la IC por distintos
mecanismos, incluyendo la muerte celular. Son liberadas por clivaje de un precursor proteico en la
membrana plasmtica. La sntesis de estos precursores es regulada por factores de transcripcin,
[229]
siendo uno de los mas importantes el Nuclear Factor kappa B (NF-kB) . Dentro de las
citoquinas se distinguen a las interleucinas, que se nombran por la siglas IL, seguidas de un
nmero (IL-1, IL-6 , etc), y otras con denominaciones vinculadas a su efecto preponderante, como
por ejemplo el TNF- (Tumor Necrosis Factor alfa), el GCSF (Granulocyte Colony Stimulating
Factor), etc. Las citoquinas son producidas fundamentalmente por linfocitos y macrfagos, por
neutrfilos, y clulas epiteliales y endotheliales.
Pertenecen a una familia de pptidos dentro de los cuales se encuentran factores de
crecimiento, prolactina, eritropoyetina, TGF- (Transforming Growth Factor beta) y citoquinas
proinflamatorias. Estos pptidos tienen la capacidad de activar sistemas de transduccin de
seales que regulan sntesis de protenas y expresin de genes, asi como apoptosis. Se ha
confirmado que las citoquinas estn involucradas en respuestas de crecimiento que pueden ser
[237]
adaptativas o no en el corazn insuficiente .
137
En la fisiopatologa de la IC juegan un importante papel las citoquinas proinflamatorias, que se

asocian a sobreproduccin de radicales libres,
Tabla 6-5. Efectos perjudiciales de los [238-242]
mediadores inflamatorios en IC. (Mann239) apoptosis mioctica y de CE .
Disfuncin ventricular izquierda
Edema de pulmn La hiptesis del papel fisiopatolgico de las
Miocardiopata
Reduccin de flujo a msculo esqueltico
citoquinas en IC sostiene que la enfermedad
Anorexia y caquexia progresa, al menos en parte, como resultado de los
Desacoplamiento con adenilciclasa
(experimental) efectos txicos de cascadas de citoquinas sobre el
Activacin experimental del programa de
genes fetales corazn y la circulacin perifrica. No significa que
Apoptosis (experimental)
las citoquinas causan el sndrome, sino que por su
[237]
exceso llevan a la progresin del mismo . Los efectos daosos pueden verse en Tabla 6-5,
[239]
propuesta por Mann .
En la fisiopatologa de la IC intervienen la activacin inmunolgica y la inflamacin. Los
pacientes con IC tienen niveles elevados de citoquinas circulatorias y cardiacas a consecuencia de
activacin neurohormonal, sobrecarga hemodinmica y activacin del sistema inmune secundario
a estrs cardiaco. El TNF-, la IL-1, IL-6, IL-8; IL-18 y las MCP-1 (Monocyte Chimiotactic Protein-
1) y MIP-1 (Macrophague Inflammatory Protein-1) contribuyen al desarrollo y progresin de la IC
al promover hipertrofia miocrdica, activar las mtalo-proteinasas de la matriz (MMPs), provocar
[243]
disfuncin contrctil e inducir apoptosis . Las citoquinas se elevan en relacin con la gravedad
clnica y hemodinmica. El aumento de mediadores inflamatorios no se acompaa de incremento
de anti-inflamatorios, tales como IL-10. Hay fenmenos inflamatorios en la vasculatura, y en
particular en la circulacin coronaria. Con respecto a activacin neurohormonal se ve que la Ang II
activa a los leucocitos y favorece la expresin de molculas de adhesin, y provoca aumento de
ROS, que van a activar al NFB. Los linfocitos y monocitos expresan receptores beta
adrenrgicos y su estimulacin genera citoquinas probablemente por mayor produccin de AMPc,
al ligar catecolaminas en exceso con la activacin inmunolgica. El sealamiento colinrgico es
antiinflamatorio. Las citoquinas inducen disfuncin contrctil al estimular la produccin de NO y
esfingosina y activar el complemento.
Hay citoquinas vasoconstrictoras, como la ET-1, y proinflamatorias, como el TNF, la IL-6 y el
IFN-.
)
Tumor Necrosis Factor-alfa (TNF-
El TNF- (en el texto a continuacin simplemente TNF) es un integrante de la respuesta
inmune general, juntamente con miembros de la familia de las interleucinas. Es un polipptido
trimrico de 17 kDa producido por monocitos y macrfagos, que integra el grupo de las citoquinas
proinflamatorias, juntamente con las interleucinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y el interfern gamma (IFN) .
A bajas concentraciones el TNF produce efectos autocrinos y paracrinos sobre leucocitos y CE, y
sirve como regulador de la respuesta inflamatoria; su principal fuente de produccin es el
macrfago. Tambin liberan TNF los linfocitos, fibroblastos, clulas cebadas, neutrfilos y CMLV.
Los miocitos pueden producir la citoquina cuando son sometidos a hipoxia o son estimulados
138
mecnicamente o por endotoxinas; o sea que el ubicuo macrfago hace que la citoquina se
[244]
exprese en casi todos los rganos . La produccin por los miocitos puede representar un
[245]
mecanismo perjudicial causante de mala adaptacin .
El TNF participa en distintos procesos patolgicos regulando respuestas inmunolgicas e
inflamatorias. Modula el crecimiento y la diferenciacin de distintos tipos celulares y tiene
propiedades antitumorales. Los efectos del TNF se inician al ligarse a receptores especficos de la
membrana plasmtica : el receptor TNF p55 (TNFR-I CD120) de 55 kD, con alta afinidad, que
es el dominante en el corazn y el receptor TNF p75 (TNFR-II CD120) de 75 kD y baja afinidad,
mediando el primero la induccin de muerte celular y la defensa contra agentes patgenos
mientras que el segundo participa en las respuestas inflamatorias; hay sin embargo distintas
actividades en las que ambos receptores se superponen interviniendo indistintamente. Sus
actividades son complejas y en algunas circunstancias sus efectos se contraponen; por ejemplo
contribuyen a la apoptosis mientras que cuando ciertos estmulos evocan respuestas leves y de
[245,246]
corta duracin de produccin de TNF, se observan efectos de proteccin tisular local .
El TNF fue identificado en 1975 por Carswell como una endotoxina causante de necrosis
tumoral; diez aos despus se aisl una molcula proteica que fue denominada caquectina. Es
producido como una prohormona de 233 aminocidos que est anclada en la membrana celular y
[247]
que luego es procesada a un residuo maduro de 157 aminocidos . Responde a varios
estmulos: LPS, virus, antgenos micticos o parasitarios, y a la IL-1. Regula a factores tales como
IL-2, IL-6, PDGF (Platelet Derived Growth Factor),TGF (Transforming Growth Factor ), ciertos
[242] [242]
eicosanoides, PAF (Platelet Activated Factor) y adrenalina . Torre Amione ha sealado la
existencia de correlacin entre niveles de TNF- y clase funcional (NYHA) de IC. No hay
[247]
correlacin entre niveles de TNF con grados de caquexia .
Cuando es liberado produce efectos endocrinos o exocrinos con desgaste metablico,
[245]
coagulacin microvascular, hipotensin arterial y fiebre . Es citotxico e induce la sntesis de
colgeno, proteasas, ROS, y metabolitos del AA. Interviene en la muerte celular. Participa como
factor causal en distintas enfermedades tales como shock sptico, artritis reumatoidea,
preeclampsia, sndrome urmico-hemoltico, rechazo de injerto, y enteritis regional. En el corazn
ejerce efectos inotrpicos negativos. Tambin inactiva a los inhibidores (TIMPs) de las MMPs.
Provoca respuesta de crecimiento hipertrfico en miocitos. Tabla 6-I
Todas las clulas nucleadas en el miocardio, incluyendo los miocitos, son capaces de
sintetizar TNF en respuesta a variadas formas de injuria, incluyendo isquemia/necrosis y
sobrecarga de presin. El TNF interviene en la reestructuracin cardiaca, al producir hipertrofia
mioctica, muerte mioctica por apoptosis y alteraciones de la contractilidad. Los efectos
inotrpicos negativos son mediados por el NO y por el camino de la endopeptidasa neutra.
Tambin produce regulacin hacia abajo de la SERCA2a. Aumenta la actividad de la lipoproten
[246]
lipasa e interfiere con el metabolismo de la insulina .
En roedores con resistencia a la insulina asociada a obesidad, el TNF se expresa en exceso en
el tejido graso, y los anticuerpos contra l mejoran la sensibilidad a la insulina. En 20 pacientes
139
[248]
Rask-Madsen y col. han demostrado que el TNF tiene la capacidad de inhibir la captacin de
glucosa estimulada por insulina as como la funcin vasodilatadora del endotelio.
La medicin tanto del TNF- como de su receptor soluble (sTNFR) es esencial para la
evaluacin de esta citoquina en la IC. Los niveles aumentados de sTNFR-2 se correlacionan
[240,241]
independientemente con el mal pronstico a corto plazo .
Dentro de las respuestas al TNF estn la inmunoregulacin, la regulacin transcripcional, la
[242]
citotoxicidad y la actividad antivrica . El TNFR-1 es el que ms efectos produce: citotoxicidad,
proliferacin de fibroblastos, resistencia bacteriana, sntesis de prostaglandina E2, actividad
antivrica, e induccin de SOD. El TNFR-2 interviene en la proliferacin de clulas T, en la necrosis
drmica y la resistencia a la insulina.
En un modelo experimental en el ratn de IC (resultante de sobreexpresin de TNF) la
interrupcin funcional del gen de TNFR2 exacerba la IC y disminuye la sobrevida, mientras que la
ablacin del TNFR1 atena la IC y mejora la sobrevida. El sealamiento a travs de TNFR2 puede
representar un mecanismo protector del corazn en la fisiopatologa de la IC producida por
[249]
citoquinas .
Las citoquinas proinflamatorias son expresadas en el corazn en respuesta a sobrecarga
mecnica o injuria isqumica. La prdida del sealamiento que es mediado por el receptor gp130
o por el TNF se asocia con apoptosis acelerada de miocitos cardiacos y aumento de injuria tisular
despus de estrs cardiaco agudo, sugiriendo que el sealamiento de la citoquina confiere
[250]
respuestas citoprotectoras beneficiosas dentro del miocardio .
El TNF est aumentado en pacientes con injuria cardaca incluyendo miocarditis, IAM y Angina
inestable.
Las evidencias indican que la inflamacin juega un papel significativo en la fisiopatologa de la
IC aguda. Las citoquinas proinflamatorias como el TNF-, IL-1, IL-1 e IL-6 participan en la
respuesta del husped y en la reparacin de tejidos, promueven remodelamiento ventricular y
disfuncin contrctil ventricular, y generan desacople de receptores adrenrgicos miocrdicos. La
expresin en exceso de TNF es causa de miocardiopata y de muerte prematura. Los pacientes
con IC crnica muestran niveles aumentados de estas citoquinas, que se correlacionan con los
grados funcionales y el pronstico, aunque esa correlacin no se ve en casos de
descompensacin aguda.. Esto se explicara porque hay diversos y numerosos mecanismos
neurohormonales en la IC, que entre sus efectos llevan a activacin de clulas mononucleares y
aumento de produccin de citoquinas proinflamatorias. Estas citoquinas inducen localmente
disfuncin ventricular sin correlacionarse con niveles circulantes de las mismas, con lo cual se ve
que la mayor parte de las citoquinas proviene del miocardio en insuficiencia. Se ha dicho adems
que el miocardio en estado terminal de insuficiencia es una fuente de citoquinas proinflamatorias.
[251]
Segn Chen y col. cuando se descarga al ventrculo por medio de implementos de asistencia
mecnica ventricular se produce una significativa reduccin del contenido miocrdico de TNF. Se
sugiere que el TNF es un importante marcador biolgico en la IC.
140
En el estudio C-ALPHA (The Cytokine Activation and Long-Term Prognosis in Myocardial

[252]
Infarction) se evaluaron el TNF y sus receptores 1 y 2, las interleucinas 6 y 10 y el antagonista
del receptor de IL-1 en 184 pacientes ingresados por IAM. Hubo un grupo control de 45 individuos
sanos. Todas las citoquinas investigadas estuvieron relacionadas con la evolucin, pero cuando se
realiz un ajuste estadstico en base a las caractersticas basales y clnicas, el TNFR-1 se mostr
como el nico premonitor independiente de muerte e IC, juntamente con Fr.Ey., clase Killip, y CK-
MB.
La mutacin de un gen que contiene la codificacin de la deaminasa-1 de AMP (AMPD1) puede
estar asociada con IC de progresin ms lenta. Como consecuencia de la disminucin de la
deaminacin de la adenosina, los pacientes con una mutacin en el gen de AMPD1 pueden
desarrollar niveles elevados de adenosina intracelular cardiomioctica: estos niveles de adenosina
atenan la expresin de TNF, retardando de esta forma la progresin de la IC. Es entonces un
[247]
mecanismo por el cual, a travs de una mutacin puntual, se benefician los pacientes .
Se ha propuesto el uso de una protena de fusin del receptor soluble p75 de TNF que bloquea
el efecto del TNF (etanercept). La infusin intravenosa de etanercept, un inhibidor del TNF, sera
[253]
aparentemente segura y bien tolerada en pacientes en IC clase III . Sin embargo, estudios con
comparacin al azar entre grupos no han logrado demostrar eficacia de la sustancia (Ver Captulo
19).
La enzima convertidora del TNF (siglas en ingls TACE) ha sido purificada y clonada como una
desintegrina mtaloproteinasa. Esta produce el clivaje del predecesor ubicado en la membrana.
La TACE est significativamente aumentada en pacientes con miocardiopata dilatada. El TNF se
expresa en miocitos de pacientes con miocardiopata dilatada con disfuncin ventricular avanzada
[254]
y gran volumen ventricular .
[255]
Para Anker y col. la endotoxina LPS) estimula fuertemente la produccin de TNF y su
liberacin por monocitos y/o macrfagos; su hiptesis sera que el edema intersticial intestinal por
aumento de las presiones venosas mesentricas lleva a una absorcin aumentada de endotoxina
por mayor permeabilidad intestinal y traslocacin
probablemente
Tabla 6-7. Efectos de TNF-
bacteriana, con activacin inmunolgica del TNF.
pro-catablicos, segn Berry[242]
1. Apoptosis Varios son los mecanismos de accin del TNF, pero uno
2. Cardiotoxicidad de los ms importantes es la regulacin del metabolismo
3. Activacin de factores del NO, en las CE y en los miocitos. Aparte de los
transcripcionales
monocitos se ha demostrado que los
nucleares p.ej. NF-kB
4. Induccin de iNOs monocitos/macrfagos activados constituyen la principal
5. Aumento de actividad de ROS fuente en la IC. Se ha observado disminucin de la
produccin por los monocitos de TNF con ouabana,
[256]
amlodipina y amiodarona, asi como con adenosina . Tabla 6-7
[257]
Comini y col. han demostrado la produccin de NOs por los monocitos/macrfagos, en la IC
[258]
severa. En los pacientes con IC hay activacin del sistema inmunitario , hecho que puede
relacionarse con el deterioro general y el mal pronstico.
141
Se ha dicho que el TNF es nocivo para el corazn insuficiente. El TNF es producido en el

[259]
corazn insuficiente, pero no en el sano . La activacin del TNFR-1 produce efectos inotrpicos
negativos en miocitos aislados y lleva a apoptosis en miocitos en cultivo. En pacientes con IC
severa los niveles elevados de sTNFR-2 (receptor soluble de TNF tipo 2) predicen mayor
mortalidad mejor que los niveles de N-A o de ANP, o la clase de la NYHA.
Tambin es posible que las citoquinas participen en procesos adaptativos. Pueden proteger al
corazn contra la injuria isqumica, al activar la sntesis de enzimas antioxidantes o aumentar la
expresin de protenas de
Estmulos de citoquinas
shock (Hsp=Heat shock
---------------- Procesos cardiacos
Autoinmunidad --------------------
proteins) en los miocitos
Sobrecarga mecnica Reduccin de contractilidad [260]
Infeccin/endotoxinas Miocardiopata dilatada
cardacos . Los elevados
Isquemia Fibrosis
LDLox niveles de TNF circulante y
de IL-6 que se observan en
[261,262]
la IC avanzada , no se
Citoquinas inflamatorias en IC Procesos celulares
------------------ --------------------- correlacionan con los niveles
TNF-alfa Alteracin seales beta
IL-1beta Hipertrofia miocitos cardacos de neurohormonas
IL-6 Apoptosis
Quimioquinas(MCP-1, IL-8) Produccin de colgeno circulantes.
El TNF y la IL-1 pueden
Damas JK Curr Control Trials Cardiovasc Med 2001;2:271
inducir disfuncin miocrdica
Figura 6-7. Intervencin de las citoquinas segn Damas[249].
por varios mecanismos. La
IL-6 y citoquinas
relacionadas participan en la produccin de HVI, activando el receptor gp130 (glucoprotena 130).
En la IC se observa aumento de la bioactividad de la IL-6 sugiriendo efectos inflamatorios.
Tambin est presente un disbalance entre citoquinas inflamatorias y antiinflamatorias,
predominando marcadamente las primeras. Las anormalidades del sistema de citoquinas son
mayores en los casos mas severos de IC.
[262]
Munger y col. no encontraron diferencias entre las concentraciones de IL-1, receptor
soluble de IL-2, o TNF- en pacientes con IC leve a moderada comparados con grupo control,
mientras que la IL-6 estuvo significativamente elevada. Las concentraciones de citoquinas no
difirieron en las distintas etiologas. Las concentraciones de receptor soluble de IL-2 se
correlacionaron significativamente con la clase funcional (NYHA) y negativamente con el tiempo de
tolerancia de ejercicio. Asi, la IL-6 est significativamente elevada en la IC leve a moderada. Liu y
[263] ++
Schreur han demostrado que la IL-1 suprime rpidamente la corriente de Ca por el canal L
en miocitos de rata.
[261]
Para Testa y col. la activacin de elementos inmunolgicos localizados en el corazn o en la
periferia, o en ambos, pueden promover la liberacin de citoquinas. Estudiaron 80 pacientes con
IC por enfermedad isqumica o hipertensin arterial, evaluando la severidad de sus sntomas con
la clasificacin funcional de I a IV de la NYHA, confirmada por mediciones de consumo mximo
de oxgeno (VO2max). El porcentaje de pacientes con niveles elevados de citoquinas aument
142
significativamente a medida que la clase funcional fue ms alta. Los receptores sTNFR-2 y de IL-1
beta son ms sensibles de activacin inmune que los niveles circulantes de TNF- y de IL-1.
Para la interaccin del TNF con su receptor se requiere neoptern, que es un metabolito del
BH4. Las concentraciones de neoptern se correlacionan con los niveles plasmticos de TNF y de
[264]
sTNFR, y son mayores en las clases III y IV que en la de las clases I y II de la NYHA .
Las IL-2 y el sIL-2R (Receptor soluble de InterLeucina-2) no se elevan cuando la IC se debe a
enfermedad coronaria o a hipertensin arterial.
Varios estmulos pueden inducir la produccin de citoquinas proinflamatorias en la IC. Esta
pueden a su vez influenciar la contractilidad y contribuir al proceso de remodelacin (hipertrofia,
[265]
apoptosis), resultando en un fenotipo tipo miocardioptico con dilatacin y fibrosis . Ver Figura
[266]
6-7. Segn Blum y Miller el TNF-, y las IL-2 e IL-6 inhiben la contractilidad del msculo
papilar, efecto bloqueado por la L-NMMA, siendo la inhibicin revertida por la L-arginina,
sugiriendo esto la intervencin del NO. Adems las concentraciones elevadas de TNF se asocian
con caquexia cardaca y activacin del SRA.
El TNF aumenta la expresin de la iNOs en macrfagos, CE y CMLV y aumenta la produccin
en CMLV de anin superxido. La citoquina es expresada por las CMLV despus de injuria por
baln y en lesiones de reestenosis . La transduccin de seales mediada por el TNF que lleva a la
migracin de CMLV tiene una dependencia crtica de la activacin precoz de la Mitogen Activated
[267]
Protein Kinase (MAPK) .
En la IC los niveles circulantes de citoquinas aumentan paralelamente con la gravedad de los
sntomas. Asi, por ejemplo, cuando el TNF- es expresado en concentraciones suficientemente
altas se produce disfuncin ventricular izquierda, edema de pulmn, remodelacin (deformacin)
[246]
ventricular y miocardiopata .
En pacientes con IC (clase III) el grado de variabilidad natural de los niveles circulantes de
citoquinas aumenta con el tiempo, siendo mayor para la IL-6 que para el TNF. Asi que para
asegurar desde el punto de vista estadstico incremento o cambio de una determinada citoquina
deben considerarse las posibles variaciones de la especie de citoquina y el perodo de tiempo
durante el cual la citoquina es revisada.
El TNF es entonces una muy importante citoquina que adems de las acciones sealadas
puede regular la expresin de factores de crecimiento como PDGF, el FGF(Fibroblast Growth
Factor), el TGF- y el VEGF(Vascular Endothelium Growth Factor), molculas de adhesin,
citoquinas y MMPs.
Las concentraciones plasmticas de las molculas de adhesin se correlacionan con los
niveles de TNF. Las concentraciones de TNF se correlacionan con la PA sistlica y diastlica, el
grado de lipemia alimentaria, concentraciones plasmticas de triglicridos y tamao de partcula
[268]
de LDL. Tambin hay correlacin con el grado de espesor de la ntima carotdea .
Los niveles plasmticos aumentados de citoquinas y sus receptores predicen mayor mortalidad
en IC. Dentro de las determinaciones de citoquinas la de mayor valor predictivo de mortalidad
aumentada es el receptor soluble de TNF-1. Por cada 1.000 pg/ml de aumento de sTNF-R1 el
143
hazard de mortalidad se incrementa en un 50%. Los receptores sTNF son mayores en pacientes
[269,270]
con IC severa, durante las fases de descompensacin edematosa, y en caqucticos .
[271]
Anker y col. estudiaron 53 pacientes con IC crnica de los cuales 16 fueron clasificados en
"con caquexia"(16 pacientes) y "sin caquexia"(37 pacientes). En ellos evaluaron marcadores de
gravedad, como VO2max, Fr.Ey. y clase funcional (NYHA) y los compararon con las
concentraciones plasmticas de factores anablicos y catablicos potencialmente importantes. El
grado de activacin neurohormonal y el disbalance entre anabolismo y catabolismo se
correlacionaron estrechamente con la consuncin muscular pero no con los marcadores
mencionados de IC. Los pacientes caqucticos mostraron hiponatremia y aumento de N-A, de
adrenalina (p = 0,0001), de cortisol, de TNF- (p = 0,002) y de hormona de crecimiento (p = 0,05).
El IGF-1 ( Insulin-like Growth Factor-1), la testosterona, y los estrgenos fueron similares en
ambos grupos. La dehidroepiandrosterona se encontr disminuida en los caqucticos (p = 0,02)
Las conclusiones fueron que la caquexia se asocia frecuentemente con los cambios hormonales
en la IC, ms que las medidas convencionales de gravedad de la enfermedad. El estudio sugiere
que la progresin hacia caquexia se produce si se altera el balance entre anabolismo y
catabolismo.
Distintos tipos de Interleucinas
Las interleucinas son citoquinas que estimulan las actividades vinculadas con el crecimiento de
los leucocitos y otros tipos de clulas. Incrementan la proliferacin y diferenciacin cellular,
sntesis de ADN, secrecin de otras molculas biolgicamente activas y respuestas a estmulos
inmunolgicos y/o inflamatorios
Hay numerosos evidencias de la presencia de niveles elevados de TNF-, interleucina-1 (IL-1),
e interfern- (que son consideradas citoquinas proinflamatorias) en pacientes con IC, que
permiten afirmar que hay una importante participacin de la inflamacin en la fisiopatologa del
sndrome. Las citoquinas actan sobre los miocitos o sobre los fibroblastos para producir
alteraciones estructurales o funcionales. Entre esas alteraciones est la participacin en la
remodelacin posinfarto.
La IL-1, producida por los monocitos, CE y epiteliales, clulas B, fibroblastos, astrocitos,
[266]
osteoblastos , tiene dos formas, la IL-1 y la IL-1, que median respuestas inmunes a travs de
la produccin de prostaglandinas. Produce activacin de linfocitos y macrfagos, molculas de
adhesin y reaccin proteica de fase aguda. Ejerce sus efectos sobre miocitos, CE, macrfagos, y
tambin sobre clulas T y B, hepatocitos y neutrfilos. Induce la liberacin secundaria de
citoquinas.
La IL-2 es producida por las clulas T y activa su proliferacin; induce produccin de citoquinas
[273,274]
por las natural Killer (NK) y clulas T, activa citotoxicidad monoctica y en clulas T y NK .
Las interleuquinas 2 a 6, 9 y 10 y 13 a 17 son producidas por las clulas T. La IL-6 es tambin
producida por clulas B y fibroblastos. La IL-7 y la IL-11 por clulas del estroma de mdula sea.
144
La IL-8 por monocitos (tambin la IL-12 y la IL-15) y fibroblastos. La IL-15 es producida por
[273,274]
epitelio y msculo, La IL-16 por eosinfilos y la IL-18 por hepatocitos .
Dentro de la familia del receptor de IL-1 estan los receptores toll-like (TLRs), que reconocen
ligandos exgenos como lipopolisacrdido, pptidoglicano, lipoprotena bacteriana y
oligonucletidos, durante las respuestas inflamatorias. Estos receptores activados median
sealamientos en respuesta a ligandos exgenos que pueden inducir disfuncin cardiaca, pero
tambin pueden ser activados por ligandos endgenos, como la HSP (Heat Shock Protein) y el
[275]
EOx, en miocitos aislados .
Se piensa actualmente que las citoquinas proinflamatorias, juntamente con el estrs fsico
agudo, influencian la descarga de los nervios simpticos. La IL-1 produce respuestas fisiolgicas
que requieren ser integradas en el SNC y el SNS es mediador de las respuestas fisiolgicas al
estrs ambiental, por lo tanto se ha hipotetizado que la citoquina modula las respuestas al estrs
fsico agudo.
La IL-6 es expresada por diversas clulas mediadoras de respuestas inflamatorias e

[275,276]
inmunolgicas , incluyendo a los monocitos/macrfagos, linfocitos T, fibroblastos y CE.
[277] [278]
Participa en la fisiopatologa de la HV . En el estudio de Petretta y col. las concentraciones
de IL-6 estuvieron elevadas en los pacientes de clase III-IV. Hay una correlacin negativa entre
[274]
niveles plasmticos de IL-6 y la Fr.Ey .
La IL-6 comparte familia con la IL-11, LIF (Leukemia Inhibitor Factor), Factor neurotrfico ciliar,
[279]
oncostatina M y cardiotrofina-1 . Intervienen en la hematopoyesis, inflamacin, regeneracin
neuronal y heptica, desarrollo embriolgico y fisiologa cardiovascular. La cardiotrofina sera el
nexo entre HTA, HVI e IC. La cardiotrofina se encuentra elevada en la HTA y en la IC, habindose
sugerido que es el ligando natural cardiaco de gp130/LIF. Los genes de cardiotrofina y de gp130
se encuentran aumentados en los ventrculos de ratas despus de infarto de miocardio.
[280]
Lommi y col. encuentran que aumentos del TNF y del receptor II del TNF se asocian con
sntomas de IC y pobre capacidad para el ejercicio, mientras que el mas fuerte premonitor de IL-6
elevada es el aumento de presin venosa. En la IC la IL-6 aumenta en la circulacin perifrica en
[281]]
relacin a la gravedad del cuadro , y se infiere que el aumento en el plasma de IL-6 est
principalmente vinculado a la activacin del SNS. Cuando hay altos niveles plasmticos de IL-6
empeora el pronstico , que es entonces un indicador que no depende de la Fr.Ey. o de la N-A
plasmtica, por lo que se deduce que juega un importante papel en la fisiopatologa del proceso.
[282]
MacGowan encuentra, en pacientes con IC severa, que la IL-6 pero no el TNF- tiene
correlacin positiva con la presin de aurcula derecha, pero que pese a que ambas citoquinas
estn elevadas la IL-6 tiene mayor correlacin con las alteraciones hemodinmicas. La IL-6
produce efectos inotrpicos negativos, aparentemente debidos a estimulacin de la produccin de
[283]
NO . Tambin podran deberse a estimulacin de IL-18 .Controla la secrecin heptica de la
[284]
Protena C Reactiva (tambin interviene el TNF y la IL-1) . La presencia de IL-2 en casos de
[285]
miocardiopata dilatada con IC severa indica la activacin de clulas T en ese proceso .
145
La IL-18 es conocida tambin como Factor inductor de Interfern. Es fundamentalmente

proinflamatoria, y se la encuentra aumentada en los sndromes coronarios agudos, sobre todo
[286]
cuando hay disfuncin ventricular asociada . Cuando a las clulas endotheliales de la
[287]
microvasculatura cardiaca se las pone en contacto con IL-18 se observa : 1) Activacin de NF-
kB quien a su vez induce expresin de IL-1 y de TNF-; 2) Actividad proapopttica (aumentan
Fas, FasL y Bcl-xs; 3) activacin de caspasas 8 y 3 y 4) muerte celular por apoptosis. Los
resultados indican que la IL-18 induce directamente muerte celular endothelial, e interviene en la
injuria e inflamacin miocrdica.
La IL-8 es una potente citoquina proinflamatoria y pertenece a la familia de las quimioquinas
[288]
CXC, mientras que la IL-10 es antiinflamatoria .
[289]
Para Ikeda y col. los niveles proinflamatorios de citoquinas no estn elevados en aquella IC
que no est complicada con caquexia o infeccin.
Quimioquinas
Las quimioquinas son protenas de pequea masa molecular (8-10 kD) que provocan
migraciones de leucocitos a tejidos lesionados o inflamados, siendo quimiotcticas para monocitos
y tambin moduladoras de las funciones de estas clulas (tales como produccin de citoquinas y
ROS). Su presencia abona la hiptesis de procesos inmunolgicos e inflamatorios vinculados con
la fisiopatologa de la IC, aunque principalmente de la aterosclerosis. Las quimioquinas son
[290]
mediadoras de la migracin, crecimiento y activacin de leucocitos y otras clulas . Las
quimioquinas juegan un rol central en condiciones inflamatorias o inmunolgicas tales como la
injuria por isquemia/reperfusin, sndrome de distress respiratorio del adulto, reacciones
autoinmunes y tumores malignos.
Hay aproximadamente 50 quimioquinas, agrupadas en tres familias, de acuerdo a diferencias
[291]
estructurales y funcionales . Se ha observado aumento de niveles circulantes de quimioquinas
[292]
en la IC. Damas y col. ha encontrado en pacientes con IC, niveles aumentados de
quimioquinas C-X-X, IL-8, oncgeno-a relacionado con crecimiento, y el pptido epitelial activador
de neutrfilos. La familia ms grande es la de las quimioquinas CC siendo la ms caracterstica la
MCP-1 (Monocyte Chemoatractant Protein) , potente agonista para monocitos, clulas T y
[284]
basfilos . Puede inducir disfuncin del msculo cardaco. Tambin favorece la formacin de
radicales libres por los monocitos, pudiendo participar en el incremento de apoptosis. Otros
miembros de esa familia son la CCL5 o RANTES y la protena inflamatoria de los macrfagos alfa
y beta.
La MCP-1 es inducida por isquemia/reperfusin y su neutralizacin disminuye el tamao del
[285]
IAM a las 24 hs de reperfusin . Se ha sugerido que la sobrecarga mecnica induce la
expresin de quimioquinas que atraen y activan monocitos y macrfagos, y estos por su parte
producen citoquinas proinflamatorias que contribuyen a la fisiopatologa de la aterosclerosis. La
familia CXC tiene como prototipo a la IL-8 y la familia CX3C est compuesta por un solo miembro:
[292]
fractalquina (FK o CX3CL1) . Las quimioquinas inducen quimiotaxis a travs de receptores
[293]
acoplados a las protenas G (GPCR)
146
Estrs oxidativo (EO) y nitrosativo (EN)
Hay abundantes evidencias de que el estrs oxidativo (EO) participa en la fisiopatologa de

diversas afecciones cardiovasculares, tales como hipertensin arterial, aterosclerosis e IC. En
esas y otras condiciones se observa aumento de la expresin de anin superxido y alteracin de
la funcin de regulacin vasomotora del endotelio, probablemente debido a la accin inhibitoria del
[294]
anin sobre el NO . El EO se correlaciona con el grado de alteracin de pendiente del endotelio
y con eventos cardiovasculares
Se define EO como el disbalance entre produccin de las ROS y los mecanismos protectores
[295]
que los neutralizan . Cada tomo de O2 contiene dos electrones no apareados en su rbita ms
externa. Los tomos o molculas que tienen electrones no apareados en su rbita externa son
llamados radicales libres (RL), entidades altamente reactivas que pueden participar o
[296]
desencadenar una variedad de reacciones bioqumicas . El O2, es un biradical, y su reduccin
a agua como evento terminal en la cadena de transporte de electrones requiere 4 de ellos . El
aporte de electrones al oxgeno durante ese proceso puede generar ROS (especies reactivas de
oxgeno) como intermediarios. El aporte o donacin de un solo electrn al O2 molecular provoca la
formacin de O2* . El aporte de un segundo electrn forma prxido de hidrgeno (H2O2). El
aporte de un tercer electrn, como ocurre con la reaccin de Fenton lleva a la produccipon del
-
altamente reactivo radical hidroxilo (OH ), y cuando se aade el 4to. electrn produce agua.
Oxidacin es la prdida de electrones y Reduccin es ganancia de electrones, Los electrones
cedidos deben ser captados: no pueden quedar libres. El aporte o captacin son llamadas
[272]
reacciones de xido-reduccin o redox . Interviene en la qumica del balance nitroso-redox 2
principales clases de molculas de sealamiento de los sistemas biolgicos: 1) ROS (Reactive
Oxygen Species) que son intermediarios reactivos del metabolismo del oxgeno, y 2) un grupo
cercanamente relacionado de RNS (Reactive Nitrogen Species). Dentro de los ROS tenemos el
O2*, el H2O2 y el radical hidroxilo (OH-), Los RNS de importancia incluyen al NO, nitrosotioles de
[298]
bajo y alto peso molecular y el peroxinitrito (OONO-) .
-
Las ROS, que incluyen los RL como el O2* y el hidroxilo (OH ); y compuestos como el H2O2,
son producidas durante el metabolismo oxidativo. El O2* se forma principalmente en las
mitocondrias, a travs de una reduccin catalizada por la citocromo oxidasa, en la cual una
molcula de O2 adquiere un electrn (se reduce), por activacin de la NADPH oxidasa o de la
xantino oxidasa (XO), o por desacoplamiento de la NOs, y por transporte de electrones y filtrado
[299-302]
durante la fosforilacin oxidativa . La XO produce distintas proporciones de O2* y de H2O2
-
durante la reoxidacin de la enzima. El OH , que se forma a travs de la reaccin del H2O2 con
[
metales de transicin como el hierro (Reaccin de Fenton), en condiciones patolgicas . genera
radicales a partir de H2O2 y de O2* y de otros RL entre s (Reaccin de Haber-Weiss). De los
metales que interactan el mas importante es el hierro y la ubicacin de este ltimo es
determinante de la localizacin de lesiones tisulares oxidativas. Por ejemplo el sangrado en el
miocardio daado y la necrosis miocrdica liberan hemoglobina y mioglobina, que contienen
- [300]
hierro, pudiendo participar en la Reaccin de Fenton y formar OH induciendo injuria ulterior .
147
[301]
Segn Griendling y Fitzgerald las ROS ms importantes son el NO, el anin superxido
-
(O2*), el perxido de hidrgeno (H2O2) y el peroxinitrito (ONOO ), actuando este ltimo en la
peroxidacin lipdica (oxidacin de la LDL) y en la nitrosilacin proteica. El O2* es convertido en
H2O2 por la superxido dismutasa (SOD) y luego en H2O por la catalasa o la glutatin peroxidasa
(GPO). Cuando el NO se mantiene en niveles fisiolgicos acta como un antioxidante,
deshaciendo reacciones tipo Fenton, dando fin a reacciones de RL en cadena, e inhibiendo
peroxidasas y oxidasas (por nitrosilacin). Las reacciones de NO con el O2*, en condiciones
basales, producen agentes nitrosativos que reaccionan principalmente con tioles. Hare y
[99]
Stamler destacan que la produccin de ROS y de RNS preserva un medio antioxidante pero a
la vez canaliza al NO hacia sustratos de cistena. A la inversa, cuando el NO y el O2* estn
elevados se altera la naturaleza y especificidad de las metas habituales a que estn destinados.
La produccin de O2* en relacin con la de ROS puede facilitar la produccin de nitrosilacin de
protenas en condiciones basales pero la altera en altas concentraciones. La SOD, barredor
(scavenger) del O2* cataliza las reacciones de S-nitrosilacin
Los RL causan en general dao celular. Las fuentes ms importantes provienen del trasporte
de electrones mitocondrial, del metabolismo de los peroxisomas de cidos grasos, de las
reacciones del citocromo P 450 y de las clulas fagocticas. Pero hay adems enzimas capaces de
generar los RL: estos cumplen funciones favorables tales como regulacin de la respuesta
proliferativa o participando en mecanismos de defensa. Tambin intervienen en transduccin de
seales. Es decir que son beneficiosos o daosos dependiendo de su concentracin y de la
cantidad o eficacia de los mecanismos antioxidantes. Si los RL superan las defensas antioxidantes
se entra en EO que daa a las molculas biolgicas como lpidos, protenas y cidos nucleicos.
Cuando el EO es crnico, como en la inflamacin crnica, provoca incremento del sistema
antioxidativo, pero si es agudo no se observa respuesta inmediata mostrando que es de reaccin
[298]
lenta. Esto tericamente podra ser compensado con antioxidantes como las vitaminas C y E ,
aunque las experiencias clnicas son negativas.
El NO, aparte de su accin estimulante del GMPc, interacta con protenas a travs de la S-
nitrosilacin de residuos especficos de cistena alterando sus funciones, proceso que es facilitado
por el O2* en sus niveles fisiolgicos aunque inhibido con concentraciones altas. El O2* interacta
con el NO para formar peroxinitrito (ONOO-), que puede producir peroxidacin lipdica, oxidacin
de protenas y nitracin (alterando el acoplamiento excitacin-contraccin), y activando a las
[299]
mtalo-proteinasas, participando as en la remodelacin .
Aparte de la oxidasa de NADPH, y la XO, otras sustancias o enzimas pueden generar RL, tales
como glucosa-oxidasa, mieloperoxidasa (MPO), y enzimas mitocondriales. Las ROS participan en
sealamientos, como el de VEGF, en activacin de MMPs y en la regulacin de fosfatasas
celulares. La MPO es una enzima derivada de los leucocitos que produce cido hipocloroso y
[302]
otras ROS, que llevan a la peroxidacin lipdica e inhibicin de la NOs . La MPO plasmtica est
elevada en pacientes con IC, y es liberada durante estados inflamatorios, siendo por ello su
ascenso utilizado como un parmetro de activacin leucocitaria y EO; el ascenso es mayor
cuando ms avanzada es la IC.
148
En el caso de HTA, la existencia de disfuncin endothelial constituye un indicador de procesos

cardiovasculares futuros. Es importante la va del cido epoxieicosatrienoico (EET), sintetizado
por la epooxigenasas Citocromo P 450, que interviene juntamente con el NO en la regulacin del
tono y del remodelamiento vascular. La disminucin de EET estara involucrada en los daos de
[303]
los rganos blancos en la HTA . De all que se supone que la HTA es fruto del disbalance entre
factores vasoconstrictores y vasodilatadores de origen endothelial, que se caracteriza por
supresin de la va EET, alteracin del balance NO/ROS y falta de adaptacin de la va ET-1 ante
el aumento de flujo
[295]
Las defensas que el organismo dispone contra las ROS pueden ser agrupadas en : a)
Antioxidantes extracelulares. Comprenden a una variedad de protenas que ligan o transportan
iones metlicos transicionales, haciendo que las especies de hierro y cobre dejen de estar
disponibles para participar en reacciones de RL dependientes de iones metlicos. La transferrina
3+
liga al hierro en estado frrico (Fe ). La ceruloplasmina liga iones de cobre y tambien convierte
+ 3+
Fe en Fe . La haptoglobina absorbe a la hemoglobina libre. b) Antioxidantes lipdicos
solubles de membrana , conocidos como vitaminas antioxidantes. c) Defensas enzimticas
intracelulares. La SOD, que convierte al O2* en H2O2; la catalasa (ubicada en los peroxisomas),
que transforma al H2O2 en agua y oxgeno, y la GPO que cataliza la capacidad del glutatin
-
reducido (GSH) en liberar hidrgeno a radicales OH y H2O2, formando agua. El tioredoxn acta
como barredor y es protector del miocardio de la isquemia y de txicos, y se ha sugerido que
inhibe la aparicin de miocarditis al disminuir la oxidacin de proteinas y el trfico de leucocitos.
Adems tioredoxn afecta diversos caminos que llevan a miocarditis, al actuar como barredor de
-
OH y de H2O2. Tambin reduce factores de trascripcin tales como NF-kB, p53 y AP-1 y degrada
[304]
a la ASK-1 (apoptosis signal-related kinase) disminuyendo apoptosis .
La oxidasa NAD(P)H que se encuentra en la membrana celular es la mayor fuente de
[305-309]
produccin de RL . Es similar a la oxidasa NADPH fagoctica, la cual consiste en un
phox phox
citocromo b558; y est compuesta por las glucoprotenas gp91 (o Nox 2) y la p22 , y los
phox
componentes citoslicos p47 ,
phox phox
p67 , p40 y la protena G
Rac1/2. La activacin de la
p22phox
NADPH requere asociacin de
phox phox
p47 y p67 seguida por su
Rac1/Rac2 p47phox
envo a la membrana por la Rac-
NADPH GTP. Figura 6-8.
La Ang II interviene en la
gp91phox p40phox fisiopatologa de procesos tales
p67phox como la IC, la HTA y en la
aterosclerosis, al favorecer la
[309]
presencia de EO , La Ang II
Figura 6-8. Elementos constitutivos de la NADPH estimula la produccin de RL, y
149
estos a su vez contribuyen a disfuncin endothelial a travs de inactivacin del NO, produciendo
adems liberacin de citoquinas proinflamatorias, activacin de MAPKs, e induccin de hipertrofia
cardiaca. Se explica as como la Ang II almacenada en los miocitos, liberada ante el estiramiento
mecnico, genera una respuesta contrctil em dos fases: 1) aumento inmediato de la fuerza
contrctil (Ley de Frank-Starling) y 2) e inmediatamente despus un nuevo aumento, pero ahora
lento, de la contractilidad (fenmeno Anrep), que es debido a la presencia de una secuencia de
eventos, que comienza por la activacin de la Ang de sus receptores AT1,; liberacin de ET-1, que
activa al receptor mineralocorticoide, y este transactiva al EGFR (Epidermal Growth Factor
Receptor), quien va a estimular la produccin mitocondrial de ROS (dependiente de NADPH), y
estos causan activacin de kinasas sensibles al potencial redox y estimulacin del transportador
+[193,199,200,309] 2+
Na/H , y finalmente del intercambio Na+/Ca , que lleva a un aumento del "transient"
2+
de Ca .
La clula usa diferentes defensas contra el EO. Los principales mecanismos enzimticos son
la SOD, la catalasa y la GPO. La SOD reduce el O2* a H2O2 quien es "barrido" por la catalasa.
Las fuentes celulares de produccin de O2* en animales son el endotelio vascular, las CMLV y los
fibroblastos adventiciales, y en la pared vascular la NADPH oxidasa, xantino-oxidasa y la eNOs. El
anin puede ser barrido por SOD, de la cual hay tres formas: la Cu/Zn-SOD, la Mn-SOD y la
extracelular (EC-SOD). La actividad de la NADPH oxidasa puede ser regulada por la Ang II. La
Ang II aumenta la produccin de O2*por las CML a travs de la NADPH oxidasa.
La protena Akt (Proteinkinasa B) intermedia la fosforilacin de la eNOs y la secrecin de NO, y
adems previene la movilizacin de la protena rac-1 a la membrana celular, la cual tiene el rol de
phox
translocar al p47 hacia el NADPH, favoreciendo la formacin de O2* y por ende incrementando
[308]
el EO . O sea que cuando falta el Akt es mayor la formacin de NADPH, y se presenta
hiperinsulinemia con resistencia a la insulina e hiperglucemia leve.
Es probable que el envejecimiento se deba a dao de las protenas y del ADN de las
[311]
mitocondrias causado por acumulacin de los RL. Se ha propuesto que los blancos del ataque
de los RL son las membranas celulares y el genoma nuclear. Sin embargo las mitocondrias
producen la mayor parte de los RL, por lo cual su ADN peligra ms que el del ncleo. Las enzimas
y protenas que defienden del ataque de estos elementos estn ubicadas en el citoplasma.
El aumento de produccin de O2* puede llevar a una reducida disponibilidad de NO y alteracin
de la relajacin endotelio-dependiente, la cual es una caracterstica de enfermedades o estados
[312]
tales como la HTA, hipercolesterolemia, diabetes e IC .
El EO y el p21 Ras activan a la familia de las MAPKs, incluyendo las ERK1/2 (Extracellular
[313]
signal-Regulated Kinases1/2), la JNK (c-Jun NH2-terminal Kinase) y la p38 MAPK . La ERK1/2
ha sido involucrada tanto en la proteccin como en la induccin de apoptosis.
Se ha constatado que los inhibidores de la enzima de conversin de la angiotensina (IECAs)

[314]
mejoran la sensibilidad a la insulina y disminuyen el EO en pacientes hipertensos . La infusin
[315]
aguda de angiotensina causa EO en hipertensos, indicando que el SRA contribuye al mismo .
150
Se habra demostrado que la Ang II local produce disfuncin microvascular cerebral mediada
[316]
por el O2*, va oxidasa NADPH .
[317]
Laursen y col. han sugerido que la HTA que se induce en ratas por medio de la Ang II est
asociada a una gran produccin del O2* (quien va a impedir la accin vasodilatadora vascular del
NO).
La Ang II provoca una reaccin inflamatoria en las CMLV a travs de estimulacin de citoquinas
y activacin de factores nucleares. La activacin inflamatoria de la pared vascular por un SRA
[318] [319]
disregulado puede contribuir a la fisiopatologa de la aterosclerosis . Rajagopalan y col. han
encontrado que ciertas formas de HTA asociadas con altos niveles de Ang II circulante muestran
singulares efectos vasculares por el aumento de msculo liso vascular, debido a un incremento de
la produccin de O2* vascular. Las infusiones de Ang II aumentan los niveles de O2* en
segmentos articos de la rata, mientras que infusiones de N-A , que producen el mismo efecto
[320]
presor, carecen de efecto sobre la produccin del RL . Este efecto estresante puede ser
suprimido con losartn o con liposomas que contengan SOD.
[321]
En un estudio de Zhang y col. se emple Ang II para estimular la oxidasa de NADPH y de
esta forma incrementar la produccin de H2O2 en la pared vascular, observndose si aparecan
signos de disfuncin vascular. El H2O2 es usado por la MPO para producir cido hipocloroso
(HOCl), que es muy daoso para la vasculatura, provocando trastornos de la relajacin
dependientes del endotelio. El camino de la MPO podra representar un nuevo mecanismo que
interviene en las vasculopatas vinculadas a procesos inflamatorios.
Con respecto al H2O2 se conoce que induce vasodilatacin (dependiente del endotelio) a
travs de liberacin de prostaglandina E2 (mediada por COX-1); tambin relaja el msculo liso por
+ ++[322]
hiperpolarizacin por activacin del canal de K dependiente del Ca .
En el sndrome de isquemia/reperfusin se observa apoptosis causada por EO, siendo los ROS
producidos (durante isquemia/reperfusin) por la monoaminooxidasa (MAO), enzima responsable
[323]
de la degradacin metablica de la serotonina, adrenalina y dopamina . El EO inducido por la
MAO es serotonina dependiente. Los ROS derivados de los efectos de la serotonina juegan un
importante papel en la disfuncin ventricular que acompaa al sndrome isquemia/reperfusin. La
apoptosis de la isquemia/reperfusin tambin se vincula por medio de los ROS - con la
acumulacin de la ceramida (perteneciente a la familia de los esfingofosfolpidos, resultante de la
unin amdica de cido graso y esfingosina), a travs de la inhibicin de la esfingosina kinasa. La
ceramida es proapopttica. Quiere decir que este aumento de apoptosis podra ser evitado con
tratamiento antioxidante e inhibicin de la MAO, y por medio de la esfingosina kinasa-1 (siglas en
ingls SphK-1).
151
La ceramida se forma por la degradacin de esfingofosfolpidos y puede ser desacetilada por la

esfingosina que a su vez pude ser fosforilada por kinasas de esfingosina (SphK) formando
esfingosina-1-fosfato (S1P). La ceramida responde al estrs induciendo interrupcin del
crecimiento celular y apoptosis, y por lo contrario, S1P promueve proliferacin y sobrevida celular.
El estrs activa a las esfingomielinasas, produciendo ceramida que lleva a apoptosis, mientras que
factores de sobrevida activan a las SphK, provocando acumulacin de S1P y por ende supresin
de la apoptosis mediada por la ceramida. El balance entre ceramida y S1P constituye el restato
esfingolpido (sphingostat) siendo la regulacin de estos caminos de direcciones opuestas factor
[318]
determinante del destino celular .
phox
En la obesidad se observa mayor expresin de la oxidasa NAD(P)H oxidasa-p47 ms
evidencias de EO endothelial, con regulacin hacia arriba de enzimas antioxidantes y de eNOs.
Tambin parecen estar elevados la ET-1 y el NFB. Esos mecanismos explicaran la relacin de
[324]
la obesidad con la aterosclerosis .
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161

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Sintasas del xido ntrico (NOs). Tetrahidrobioptern (BH4)

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La hipoxia, los estrgenos y el ejercicio alteran la expresin de la eNOs. La sintasa es activada

disminucin de la formacin de ROS; tambin se regula hacia abajo la respiracin mitocondrial

NOs no constitutiva: iNOs o NOs II

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El EDHF induce diversos mecanismos, al generar: a) aumento de la concentracin intracelular

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el TXA2, (estos dos ltimos derivados del Acido

Araquidnico), y la ET-1, (que no intervendra

Hay una biodegradacin aumentada de NO

El endotelio produce a su vez los EDCF (Endothelium Derived Contracting Factor)

de accin prolongada y duradera (ver ms adelante).

Efectos de distintas sustancias sobre la funcin endothelial

La mayora de los efectos biolgicos

incluyen la induccin de hipotensin, regulacin de flujo local y aumento de la permeabilidad

HKa Kalicrena A-geno

Figura 6-5 Interrelacin entre SKK y SRA

La BK promueve vasodilatacin al estimular la produccin de metabolitos derivados del AA,

Trombina y productos plaquetarios:

La trombina se acopla a los receptores de NO y lo libera. Otros factores plaquetarios como la

La acetilcolina induce hiperpolarizacin de las CMLV por un mecanismo dependiente del

(glucosa+lactato+cidos grasos libres) en un 30% sin aumentar el consumo de oxgeno

Enzima convertidora de la angiotensina II (ECA)

estado inflamatorio de la pared vascular, y activacin de la ECA tisular, y se incrementa la

Tensin de roce (shear stress)

(disminucin de vasodilatacin), presencia de efectos producidos por inflamacin y tendencia a la

basal cerebrovascular sin estar implicado en la autoregulacin miognica. Sera una

ADMA (Dimetil Arginina asimtrica)

variados de disfuncin endothelial. El DDAH tiene un papel importante en la regeneracin y

La endotelna-1 (ET-1) es un pptido de 21 aminocidos (aa), cuya potencia vasoconstrictora

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Acciones fisiolgicas y fisiopatolgicas de la ET-1

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