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 Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2. a edicin

Estadstica y epidemiologa

Revisor
Luis Cabeza Osorio

Autores
Manuel Moreu Gamazo
Antonio Martn Conejero

Grupo CTO
Editorial
 NOTA

La medicina es una ciencia sometida a un cambio constante. A medida que la investigacin y la experiencia
clnica amplan nuestros conocimientos, son necesarios cambios en los tratamientos y la farmacoterapia.
Los editores de esta obra han contrastado sus resultados con fuentes consideradas de confianza,
en un esfuerzo por proporcionar informacin completa y general, de acuerdo con los criterios aceptados
en el momento de la publicacin. Sin embargo, debido a la posibilidad de que existan errores humanos
o se produzcan cambios en las ciencias mdicas, ni los editores ni cualquier otra fuente implicada
en la preparacin o la publicacin de esta obra garantizan que la informacin contenida en la misma sea
exacta y completa en todos los aspectos, ni son responsables de los errores u omisiones ni de los resultados
derivados del empleo de dicha informacin. Por ello, se recomienda a los lectores que contrasten dicha
informacin con otras fuentes. Por ejemplo, y en particular, se aconseja revisar el prospecto informativo
que acompaa a cada medicamento que deseen administrar, para asegurarse de que la informacin
contenida en este libro es correcta y de que no se han producido modificaciones en la dosis recomendada
o en las contraindicaciones para la administracin. Esta recomendacin resulta de particular importancia
en relacin con frmacos nuevos o de uso poco frecuente. Los lectores tambin deben consultar
a su propio laboratorio para conocer los valores normales.

No est permitida la reproduccin total o parcial de este libro, su tratamiento informtico, la transmisin
de ningn otro formato o por cualquier medio, ya sea electrnico, mecnico, por fotocopia, por registro
y otros medios, sin el permiso previo de los titulares del copyright.

CTO EDITORIAL, S.L. 2016

Diseo y maquetacin: CTO Editorial

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Pgina Web: www.grupocto.es

ISBN Estadstica y epidemiologa: 978-84-16527-20-5

ISBN Obra completa: 978-84-16527-11-3
Depsito legal: M-26880-2015
 Estadstica y epidemiologa

Manual CTO
de Medicina y Ciruga

2.a edicin
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. en
+--'

ce
+--'
05. Medidas de impacto o del efecto . .
5.1.

5.2.
Diferencia de incidencias
o riesgo atribuible (RA) .......................................................................
Fraccin atribuible en expuestos (FAE)
o fraccin etiolgica del riesgo .....................................................
12

12

12
en
LU 5.3. Reduccin absoluta del riesgo (RAR) ..................................... 12
5.4. Reduccin relativa del riesgo (RRR) ...................................... 12
5.5. Nmero de sujetos necesario para trat ar ..................... 12

01 . Estudio de un test.
06. Tipos de estudios epidemiolgicos ... 14
Parmetros de uso..... . 1
6.1. Estudios descriptivos .......................................................................................... 14
1.1. Estudio de un test.
6.2. Estudios analticos ...................................................................................... 1s
1.2. Relacin entre prevalencia
y valores predictivos ..... 2
1.3. Aceptabilidad de un mtodo diagnstico ..... 3
07. Validez y fiabilidad de los estudios
1.4. Screening ..... 3
1.5. Coeficiente Kappa 3
epidemiolgicos ................... ..... ............ 18
7.1. Tipos de error ............................... 18
7.2. Validez y fiabilidad .......................... ... 19
02. Conceptos 7.3. Validez de un test diagnstico ...................................................... 20
y uso de la epidemiologa 5
2.1. Concepto de epidemiologa ..... S
08. Ensayo clnico . ...... . ......................... ..... . ............... ...... .. 21
2.2. Indicadores de riesgo.
Causas de enfermedad .... S 8.1. Introduccin ......... ................................................................. ....................... 21
8.2. Etapas en la realizacin de un ensayo clnico ......... 21
8.3. Tipos de ensayos cl nicos ....... ...... ................ .......... 23
03. Medidas de frecuencia 8.4. Estudios de bioequivalencia ........ 24
de la enfermedad ...................... ........ ...................... ............ 7 8.5. Ensayo clnico de tamao nico ................................... 24
8.6. Recomendaciones para la publicacin
3.1. Formas bsicas de medida.... . . .................................. 7
de ensayos clnicos
3.2. Medidas de frecuencia de la enfermedad..... 7 (recomendaciones CONSORT) ........................................................... 2S

04. Medidas de asociacin ...................................................... 9 09. Niveles de calidad de la evidencia

4.1. Riesgo relativo (RR) ................................ . 9 cientfica ............ ...... ...... ............ . ........ .. ............ .. 28
4.2. Odds ratio (razn de desventaja) (OR) ......................... 9
9.1 . Metanlisis ............................................................................. 28
4.3 . Razn de p revalencia .................................. 10
9.2. Factores determinantes de la calidad
de la evidencia cientfica .................................................................................. 28
9.3. Escalas de gradacin
de la evidencia cientfica . .... ..... .......................... 28
 ,.
Estadstica y epidemiologa 11n d i C 8

1 O. Estadstica. Generalidades .... 30 14. Estimacin de parmetros.

10.1. Tipos de estadstica . ............... .................................................................. 30 Estadstica inferencia! . 39
10.2. Poblacin y muestra ..... . 30 14.1. Estimacin de medias ........... . .. ............................................................. 39
10.3. Variables . .. ... ..... . ........................................................................................ 30 14.2. Estimacin de un porcentaje .................................................................. 40
14.3. Estimacin de medidas de asociacin .. ........................ 40

11. Estadstica descriptiva 32

11.1. Representacin grfica .................................................................................... 32 15. Contraste de hiptesis . 41
11.2. Sntesis de los datos..... ........................................................ 33 15.1. Hiptesis nula, hiptesis alternativa
y grado de significacin estadstica ..................... . ... 41

15.2. Errores a y JJ 4 1
12. Probabilidad ..... 35 15.3. Pruebas de significacin estadstica .......... ................. 42
12.1. Probabilidad ............................................................................................................................... 35
12.2. Probabilidad condicionada ....................................................................... 35
12.3. Regla de la multiplicacin ....................................................................... 35 16. Anlisis de correlacin
12.4. Regladelasuma ....... . ............ ............................................................................. 36 y de regresin 45
16.1. Anlisis de correlacin y de regresin .................................. 45

13. Principales leyes de distribucin

de variables aleatorias .... 37 17. Tamao muestra 47
13.1 . Principales leyes de distribucin 17.1. Tamao muestra!.. ....................................................................................................... 47
de variables aleatorias ................................................................................. 37
13.2. Distribucin binomial . . .. . m. 37
13.3. Distribucin de Poisson .. .......................................................................... 37 Bibliografa . 49
13.4. Distribucin normal o de Gauss .. ................................... .................. 37
Estadstica y epidemiologa

Estudio de un test.
Parmetros de uso

Enfermo Sano
Este es un tema sencillo.
ORIENTACIN Hay que conocer los diferentes VPa FP b Total de positivos

ENARM conceptos, as como resolver

las tablas.
a+b

FN e VNd Total de negativos

c+d

Tota l de enfermos Tota l de sanos Total de individuos

1.1. Estudio de un test a+c b+d a +b +e+ d

Verdaderos positivos: resultados positivos en sujetos enfermos. Verdaderos

negativos: resultados negativos en sujetos sanos
La actividad epidemiolgica estudia la frecuencia de enfermedad. Sin Falsos positivos: resultados positivos en sujetos sanos. Falsos negativos:
embargo, todas sus medidas son realmente de la frecuencia de diagns- resultados negativos en sujetos enfermos
ticos de enfermedad, de ah la importancia de conocer la autntica co- Tabla 1. Resultado de la prueba diagnstica eval uada
rrespondencia entre el diagnstico y la realidad patolgica. Muy pocas
pruebas diagnsticas, quiz ninguna, identifican con certeza si el pacien- Individ uos sanos con test(-) VN d
E=
te padece o no la enfermedad. Total sanos VN + FP b+d

La eficacia de una prueba d iagnstica depende de su capacidad para

detectar correctamente la presencia o la ausencia de la enfermedad Tasa de falsos negat ivos (TFN): es la probabilidad de que un indi-
que se estud ia, lo que se expresa matemticamente med iante los cua- viduo, estando enfermo, sea clasificado como sano.
tro ndices siguientes: sens ibilidad, especificidad, valor pred ictivo po-
sitivo y valor predictivo negativo. Los dos primeros marcan lo que se Individuos enfermos con test(-) FN e
TFN =
denomina val idez interna del test y los dos segundos, la validez externa; Total enfermos VP+ FN a+c
esto es, la que se obtiene al aplicar esa prueba en un entorno poblacio-
nal determinado.
Tasa de falsos positivos (TFP): mide la probabilidad de que a un
Los citados ndices se obtienen a pa rtir del anl isis de una serie de pa- individuo sano se le clasifique como enfermo.
cientes a los que se les rea liza una prueba d iagnstica (prueba problema),
comparndose los resultados con los de una prueba de superior rendi- Individuos sanos con test(+) FP b
TFP =
miento diagnstico (prueba de referencia). Los resu ltados obtenidos se Total sanos VN + FP b+d
expresan de la siguiente manera (Tabla 1 ):
Sensibilidad (S): se define como la probabilidad de que un indivi-
duo enfermo tenga un test positivo. La sensibilidad indica la propor- Razn de probabil idad positiva: compara la probabilidad de que
cin del total de enfermos que el test es capaz de detectar: un paciente enfermo presente un resu ltado positivo frenta a la proba-
bil idad de que el resu ltado positivo se presente en un ind ividuo sano.
Individuos enfermos con test(+) VP a
S= Probabilidad test (+) en enfermos VP/enfermos
Total enfermos VP+ FN a+c RP(+)=
Probabilidad test (+) en sanos FP/sanos

Especificidad (E): es la probabilidad de que un individuo sano tenga

S
un test negativo. La especificidad indica la proporcin de individuos RP+=
sanos confirmados como tales por el resultado negativo del test. 1 -E
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Razn de probabilidad negativa: re laciona la probabilidad de que
un paciente enfermo presente un resultado negativo con la probabi-
lidad de que el resultado negativo se d en un individuo sano.
Probabilidad test (-) en en fermos FN/enfermos
RP (-) =
Probabilidad test (-) en sanos VN/sanos
1 -S
RP (-) =
E S
Valor predictivo positivo: se trata de la proporcin de verdaderos
positivos entre aquellos que han sido identificados como positivos
en una prueba de test.
VPP=
VP a o
VP + FP a+ b
Valor predictivo negativo: se trata de la proporcin de verdaderos
negativos entre aquellos que han sido identificados como negativos
en un test.
VN d cidad y viceversa.
VPN =
VN + FN e+ d
Valor global (eficiencia) del test: indica la proporcin de resu lta-
dos vlidos entre el conjunto de resultados.
VP+VN a+d
VGT=
VP + VN + FP + FN Tota l
Sensibilidad +tasa de falsos negativos= 100%.
Especificidad +tasa de falsos positivos= 100%.
La sensibili dad y la especificidad clasifican a los suje-
tos en fu ncin del estatus de enferm edad. Los valores
predictivos lo hacen en funcin del resultado del test.
El resultado de un test puede ser cont inuo (por ej.: niveles de glucemia
en mg/dl) y entonces hay que decidir cu l se considera r como resu ltado
positivo del mismo, por lo que es necesario elegir un punto de corte.
E
70 140
El punto de corte escogido determinar la sensibilidad y la especificidad
de la prueba (si elegimos 70, la prueba ser muy sensible y poco especfi-
ca; si se selecciona 140, ser poco sensible y muy especfica).
Para determinar el punto de corte se pueden ut ilizar las curvas de Ca rac-
tersticas Operativas para el Receptor (COR). Se seleccionan varios puntos
de corte y se estima la sensibilidad y la especificidad para cada uno de
01 Estudio de un test. Parmetros de uso
ellos. Posteriormente, se representa grficamente la sensibilidad en fu n-
cin de (1-Especificidad). La prueba idea l se sita en el ngulo superior
izq uierdo (S y E= 1). En general, para hacer la eleccin del mejor punto de
corte se suele emplear lo que se denom ina rea bajo la curva COR (o ROC
en su terminolog a inglesa), a mayor rea bajo la curva, mejor capacidad
de discriminacin de esa pru eba.
100
1 -E 100
Una prueba sin ningn valor sigue la diagona l que va del ngulo inferior
izquierdo al ngu lo superior derecho (cada incremento de la sensibilidad
se asocia a una prd ida de igual magnitud de la especificidad).
De esta form a, la sensibilidad y la especificidad son va lores interdepen-
dientes, de manera que si au m enta la sensibilidad, dism inuye la especifi-
Si se adoptan criterios de diagnstico muy estrictos, decrece la sensibili-
dad (hay menos enfermos que cumplen estos criterios), y para lelamente
se incrementa la especificidad (pocos sanos cumplen los citados crite-
rios).
1.2. Relacin entre prevalencia
y valores predictivos
Los va lores predictivos de un test son variables, dependen de la preva-
lencia de la enfermedad en la poblacin. La sensibil idad y la especificidad
son caractersticas propias del test y no se modifican con cambios en la
prevalencia.
Si la preva lencia de la enfermedad aumenta, se incrementa el valor pre-
dictivo positivo, mientras que dismin uye el va lor pred ictivo negativo.
Esto es fci l de entender, por ejemplo, en el caso del VPP, si en una pobla-
cin la prevalencia de una enfermedad es elevada, tendr mayor proba-
bilidad de hacer test a individuos realmente enfermos, lo que dism inu ir
la tasa de falsos posit ivos y, por ello, aumentar el VPP.
Por el contrari o, si la prevalencia de una enfermedad es muy pequea,
se pu ede tener una alta probabilidad de realizar test que den resulta-
dos falsos pos itivos, porq ue en la mayor parte el test se estar aplican-
do sobre individuos sanos, incluso con cifras de buena sensibi lidad
de l test, el VPP disminuye, en ocasio nes notablemente. Por eso es tan
importante conocer no slo los valores de se nsibili dad y especificad
sino el mbito en el que se aplican para entender los conceptos de
VPP yVPN.
Por el contrario, si la preva lencia de la enfermedad decrece, aumenta el
va lor predictivo negativo y se reduce el va lor predictivo posit ivo.

i PREVALENCIA: i VPP Y -!- VPN
-!- PREVALENCIA: -!- VPP Y i VPN
1.3. Aceptabilidad de un mtodo
diagnstico
No existe un parmetro gu a ti l para todas las situaciones. La aceptabi-
lidad de un test depende de la patologa estudiada y de las condiciones
rea les en el medio y en la colectividad.
Si lo que interesa es detectar el mayor nmero posible de enfermos, se
debe usar un test con alta sensibil idad. As se escaparn pocos enfermos,
aunque con un coste de obtencin de bastantes "fa lsos positivos'~
Se elegir un test sensible cuando:
La enfermedad sea grave y no pueda pasar desapercibida .
La enfermedad sea tratable.
Los resultados falsamente positivos no suponga n un trauma psicol-
gico en los individ uos exam inados.
Como un test sensible da muchos fa lsos positivos,
la rentabilidad del m ismo es que su res ul tado sea
negativo .
Si lo que se quiere es "asegurar" el diagnstico, se ha de emplear un test
cuya especificidad sea mxima. Se uti lizar un test lo ms especfico po-
sible cuando:
La enfermedad sea importante, pero difcil de curar o incurable.
Los resu ltados falsamente positivos puedan suponer un trauma psi-
colgico para el individuo examinado.
El tratamiento de los falsos positivos pud iera tener graves consecuencias.
1.4. Screening
El screening es una estrategia de deteccin precoz de la enfermedad. Lo
ideal es aplicar primero un test muy sensible (que detecta todos los casos
posibles de enfermedad; por tanto se obtienen muchos FP y pocos FN) y
en una segunda fase, aplicar un test muy especfi co (con el que se confir-
ma el diagnstico de esos posibles enferm os; se obtienen muy pocos FP).
En la puesta en marcha de un programa de screening deben tenerse en
cuenta los criterios dependientes de la enfermedad, del test y de la po-
blacin diana que se detallan a continuacin.
Ideas clave Z:
" La sensibilidad y la especificidad se refieren respectivamente a
la capacidad del test para detectar correctamente a los indivi-
duos enfermos y a los sanos. La sensibilidad y la especificidad
no dependen de la prevalencia.
Estadstica y epidemiologa 1 01
Criterios dependientes de la enfermedad
Los criterios dependientes de la enferm edad son los sigu ientes:
La enfermedad debe ser comn y grave.
Ha de conocerse la historia natural de la enferm edad.
El tratamiento, en el estado presintomtico, tiene que reducir la
morbimorta lidad en mayor med ida que el tratamiento despus de
la aparicin de los sntomas.
Criterios dependientes del test
Los criterios depend ientes del test son :
De fcil aplicacin.
Coste razonable dentro del presupuesto de salud.
Inocuo para la poblacin.
Confiabi lidad o capacidad de repeticin.
Validez: se refiere a la capacidad del test de medir lo que realmente
se desea medir. El concepto de validez incluye los de sensibilidad,
especificidad y va lor p redictivo; ya se han mencionado previamente
los conceptos de validez interna y externa.
Criterios dependientes de la poblacin diana
Estos criterios se deta llan a continuacin:
El riesgo de ser afectado por la enfermedad debe ser alto.
La informacin demog rfica t iene que estar disponible en la comu-
nidad.
La comunidad ha de sentir la necesidad de programas de salud p-
blica.
1.5. Coeficiente Kappa
El coeficiente Kappa es la medida del grado de concordancia no alea-
toria entre varios observadores o entre distintas med iciones de la misma
variable. Vara de -1 a + 1.
k= -1. Discrepan ms med iciones de lo esperado por azar.
k = O. Concordancia debida al azar.
k=+ 1. Concordancia completa.
Ejemplo: dos oftalmlogos rev isaron la misma serie de 100 fotogra-
fas de fondo de ojo para determinar el g rado de retinopata . Se desea
medir el grado de coincidenc ia, concordanc ia entre los dos observa-
dores.
El ndice Kappa sirve para medir la concordancia cuando la variable de
estud io es cuantitativa. Sin embargo, si de lo que se trata es de comparar
concordancias, el ndice ms apropiado para cuantificar la concordancia
entre diferentes mediciones de una variable numrica es el llamado coe-
ficiente de correlacin intraclase.
" Los valores predictivos dependen de la prevalencia. El positivo
se refiere a la probabilidad de ser enfermo cuando el test es po-
sitivo y el VPN, a la probabilidad de estar sano cuando el test ha
sido negativo.
" Los test sensibles sirven para descarta r enfermedad. Los espec-
ficos, para confirmar enfermedad.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin

" Las curvas COR representan la relacin recproca entre sensibili- " La prevalencia va a determinar el tipo de test ms til en una
dad y especificidad. Cuanto mayor es el rea bajo la curva COR, comunidad. Si la prevalencia es alta, se realizar un test sensible.
mejor ser el test. Si es baja, uno especfico.

1) Se puede descartar por completo estenosis coronaria porque la

Casos clnicos
La probabilidad de padecer estenosis coronaria en hombres de
ms de 65 aos, con angina de pecho de esfuerzo tpica, es ma-
yor del 90%. A un paciente de estas caractersticas se le practica
un ECG de esfuerzo que resulta negativo. La sensibilidad es del
80% y su especificidad del 90%. Cul de las siguientes afirma-
ciones es correcta?
prueba es negativa.
2) No se puede excluir la estenosis coronaria porque el valor pre-
dictivo positivo de la prueba es alto.
3) No se puede excluir la estenosis coronaria porque el valor pre-
dictivo negativo de la prueba es bajo.
4) Se podra descartar el diagnstico de estenosis coronaria si la
especificidad de la prueba fuera del 100%.
RC: 3

Which is the closest to the sensitivity of the clinical diagnosis

Case Study of ulcus?

You are comparing the clinical diagnosis of gastroduodenal ul- 1) 3%.

cus and its prevalence in a series of 10,000 autopsies. When yo u 2) 43%.
begin to analyze the data yo u plot the following table: 3) 87%.
4) 100%.
Ulcus Non-ulcus
Correct answer: 2
Ulcus 130 20
Non-ulcus 170 9.680

01 Estudio de un test. Parmetros de uso

_Estadstica y ep idemio1nga___,

Conceptos
y uso de la epidemiologa

Se deben reconocer los criterios

2.2. Indicadores de riesgo. Causas
ORIENTACIN
de causalidad; en especial, de enfermedad
ENARM la demostracin experimental.

2.1. Concepto de epidemiologa
Etimolgicamente, la palabra epidem iologa procede del griego y signifi-
ca tratado sobre el pueblo (epi: sobre, demo: pueblo, lagos: tratado).
Se puede definir la epidemiologa como la ciencia que estudia la dis-
tribucin y los determinantes del fenmeno salud-enfermedad en las
poblaciones humanas. La comunidad sustituye al individuo a la hora de
buscar la respuesta a ciertas preguntas sobre la etiologa y la prevencin
de la enfermedad, as como acerca de los recu rsos necesarios para los
cuidados de salud de esa poblacin.
La epidemiologa se ocupa de los dos aspectos fundamentales si-
guientes:
Estudiar la distribucin de las enfermedades en relacin con las va-
riables lugar, tiempo y persona. Es lo que se denomina epidem iolo-
ga descript iva.
Buscar los factores que determinan la distribucin encontrada e
identificar las asociaciones causa les. Es lo que hace la llamada epi-
demiologa analtica.
Conceptos
Riesgo: es la probabilidad de desarrollar una enfermedad por estar
expuesto a ciertos factores.
Causa: es la condicin que, sola o acompaada de otras condicio-
nes, inicia o permite iniciar una secuencia de acontecimientos que
producen un determinado efecto.
Factor de riesgo: variable endgena o exgena al individuo, con-
trolable, que precede al comienzo de la enfermedad y que est aso-
ciada a un incremento de la probabil idad de aparicin de la mis-
ma, y a la que se puede atribuir "responsabilidad" en la enfermedad
(por ejemplo: tabaco como factor de riesgo de cncer de pulmn).
Marcador de riesgo: variable no controlable, endgena al ind ividuo
(constitucional), y cuya presencia anuncia a los individuos particular-
mente vulnerables (por ej.: sexo femenino como marcador de riesgo
de cncer de mama).
Indicador de riesgo: variable sin relacin causal con el problema,
pero cuya presencia alerta precozmente sobre el padecimiento.
(por ejemplo: manchas de Koplik como signo precursor de la apari-
cin del sarampin).
Criterios epidemiolgicos de causalidad

Las principales posibil idades de aplicacin de la epidemiologa son las La existencia de asociacin estadstica no es sinnimo de causalidad, sino
que se enumeran a continuacin: que para que se d deben cumplirse los denominados criterios de causa-
Establecer el diagnstico de salud de una comun idad. lidad, que son los que se definen a continuacin:
Conocer los factores causales de una enfermedad y las probabilida- Fuerza de asociacin: es un criterio muy importante, consistente en
des de enfermar. cuntas veces ms riesgo de enfermedad tienen las personas expues-
Evaluar la eficacia/efectividad/eficiencia de los procedimientos pre- tas al factor estud iado que las no expuestas (vase el Captulo 4).
ventivos y teraputicos de los servicios de sa lud. Efect o dosis-respuesta: es decir, que la asociacin tenga coheren-
cia interna, que al incrementarse la presencia del factor de riesgo
Los pasos fundamenta les dentro del mtodo epidemiolgico son los si- aumente la de la enfermedad.
guientes: Secuencia temporal: la exposicin al presunto factor de riesgo
1. Observar un fenmeno. debe preceder al efecto.
2. Elaborar una hiptesis. Coherencia externa o consistencia de los resultados: los resul-
3. Probar la hiptesis. tados deben ser concordantes con los obtenidos en otros estudios
4. Em itir un informe o ley. (reproductibilidad).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Ausencia de distorsiones metodolgicas en el estudio: debidas
a sesgos.
Ausencia de explicaciones alternativas: es decir, ausencia de otras
hiptesis que expliquen los res ultados.
Plausibilidad biolgica: que los resultados sean compatibles con el
marco de los conocim ientos cientfi cos previos.
Efecto de la cesacin o reversibilidad: es decir, que exista una dis-
minucin del riesgo tras la reducc in de la exposicin al presunto
facto r de riesgo.
Demostracin experimental: es la prueba causal por excelencia,
pero su realizac in p lantea en ocasiones problemas ti cos.
Modelos causales
Los modelos causales son los siguientes:
Determinista o unicausal: este modelo dice que siem pre que se
presente la ca usa (causa suficiente) y slo cuando se presente la ca u-
" El principal inconveniente de la demostracin experimental son
Ideas clave ~ los problemas ticos.
" La demostracin experimental supone la m ejor evidencia de
causal idad.
02 Conceptos y uso de la epidemiologa
sa (causa necesa ria), ocurre el efecto. Hay especificidad de causa (el
efecto t iene una n ica causa) y ta m bin de efecto (cada causa pro-
d uce un nico efecto).
Multicausal: postul a que hay plura lidad de causas y mu ltiplicidad
de efectos, formando redes causa les, de forma q ue diferentes cau-
sas prod ucen el m ism o efecto y una n ica ca usa ocasiona varios
efectos.
Determinista modificado (Rothman): en este modelo se distin-
guen tres t ipos de causas:
Causa suficiente: es aq uel la q ue inevitablemente produce el
efecto cua ndo se presenta.
Causa complementaria o contribuyente: son aquellas causas
que forma n parte de una causa suficiente.
Causa necesaria: es la que debe esta r presente inevita-
b lemente pa ra que se prod uzca el efecto. Por tanto, ha de
for m ar parte de todas las ca usas suficientes de una enfer-
medad .
Estad st ie a y e_pid e mi o 1o gf-L-Wa.' ________.

Medidas de frecuencia
de la enfermedad

Su va lor es ms alto a mayor in cidencia y duracin de la enfer-

En este tema es importante
ORIENTACIN conocer los conceptos de medad.

ENARM incidencia, de prevalencia

y de densidad de incidencia. N. 0 total de casos de enfermedad
Pv= --------------------------
Poblacin en ese momento

3.1. Formas bsicas de medida
Las formas bsicas de medida son las siguientes:
Nmero: es un valor absoluto. Al no conocer el denominador no se
puede saber la importancia relativa del problema .
Razn: es el cociente en el que el numerador no est incluido en
el denominador, es decir, cociente entre dos entidades que poseen
caracteres distintos. Sus valores oscilan entre O e infinito.
Frmula: R = a/b
Ejemplo: razn de hombres/mujeres.
Incidencia acumulada: se define como el nmero de casos nuevos
de una enfermedad que se producen en un periodo de tiempo. Es
la probabilidad de que un individuo desarrolle la enfermedad en ese
periodo.
N. 0 casos nuevos en un periodo de tiempo
lA =
Poblacin en riesgo al inicio de ese periodo
La incidencia acumulada se puede re lacionar con la prevalencia se-
gn las sigu ientes frmu las:

Proporcin: es el cociente en el cual el numerador est incluido en Pv < 10%:

el denominador. Sus valores oscilan entre O y l. Es adimensional.
Frmula: P = a/a+b Pv = 1 x duracin media de la enfermedad
Ejemplo: proporcin de aprobados en un examen .

Tasa: mide la ocurrencia de un suceso durante un periodo de tiem- Pv > 10%:

po en una poblacin determinada. Es un cociente en el que el nu-
merador est inclu ido en el denominador pero donde, a diferencia 1X D
Pv =
de la proporcin, el tiempo tambin est incluido en ste. Tiene, por 1 + (1 X D )
tanto, dimensin temporal.
Frmula: T = a/persona x tiempo.
Ejemplo: 300 ca. pulmn/1 00.000 personas-ao. Densidad de incidencia: se define como el nmero de casos nue-
vos de la enfermedad que se producen en un periodo de tiempo, te -
niendo en cuenta la informacin que aporta el sumatorio de riesgo
3.2. Medidas de frecuencia de cada uno de los individuos.

de la enfermedad N.0 casos nuevos

Las medidas de frecuencia de la enfermedad se llevan a cabo con los
siguientes indicadores:
Prevalencia: es el nmero total de casos entre el tota l de la po-
blacin. No hace distincin entre casos antiguos y nuevos y nos
describe la situacin en un momento determinado del tiempo.
DI=
Personas x tiempo
Personas x tiempo: es una unidad de medida de la poblacin en
riesgo. Se obtiene sumando la cantidad de tiempo que cada indivi-
duo ha estado expuesto al factor de estudio.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Ejemplo: La densidad o tasa de incidencia, por tanto, expresa los casos nuevos de en-
fermedad que se producen en un periodo de tiempo que corresponde al
1 ao sumatorio de los periodos individuales de riesgo. Es decir, que si se lee que la

2 4 aos
3 5 aos
4 2 aos
5 8 aos
densidad de incidencia es de 2 por 1.000 personas-ao, quiere decir que apa-
recen de media dos casos por cada 1.000 individuos en un ao de exposicin,
su mando los t iempos de exposicin de todos los individuos de la cohorte.
Este concepto se conoce tambin con el nombre de fuerza de la morbilidad.

<aos> TOTAL: 20 aos

Hay que observar que en las preguntas en las que a

2 casos partir de datos se pide ca lcular inc idencias, en el de-
DI= - -- - - - -- O, 1 personas-ao nominador habr que restar los enfermos al inic io del
20 personas-ao periodo, mientras que no habr que restar los si lo que
se pregu nta es la preva lenc ia.

Clculo Significado
Prevalencia Casos existentes Proporcin de individuos enfermos en una poblacin
en un momento concreto
Poblacin total

Incidencia Casos nuevos observados Riesgo individual de enfermar

acumulada
Poblacin susceptible al comienzo
del periodo

Densidad Casos nuevos observados Velocidad con que determinada enfermedad apa rece
de incidencia en una poblacin
Su ma de los periodos de riesgo

Tabla 2. Medidas de frecuencia de la enfermedad

" La prevalencia o probabilidad pretest se refiere a la cantidad de

Ideas clave ;S enfermos en una poblacin, no slo a los casos nuevos.

" La incidencia es sinnimo de riesgo, porque se refiere a los nue- " Es importante conocer los aspectos de incidenci a, prevalencia y
vos casos debidos a una enfermedad. d ensidad de incidencia .

" Como incidencia es riesgo, todos los parmetros que incluyen

el trmino riesgo (RR, RAE, RRR, RAR) se calculan utilizando in-
cidencias.

03 Medidas de frecuencia de la enfermedad

 _Estadistica y epidemiolog[a___

. . ;

Medidas de 8SOCI8CIOn

Total
Sin duda, lo ms importante FR a b a+b
es el concepto del riesgo
relativo. No FR e d c+d
Total a+c b+d a+b+c+d
Tabla 3. Clculo del RR
Las medidas de asociacin sirven para cua ntificar cunto y cmo se aso-
cia un factor de riesgo a una enfermedad, a partir de la frecuencia con
la que aparece el evento resultado en un grupo expuesto a un factor 4.2. Odds ratio
de ri esgo, fre nte al grupo que no est expuesto a dicho fa ctor. Es decir,
se emplean para decir si un factor ana lizado es protector o de riesgo y
(razn de desventaja) (OR)
se utilizan pa ra cuantificar la asociacin entre factor de riesgo y evento
res ultado. La odds ratio es una razn. Constituye la med ida bsica de los estudios
casos-controles. Su significado es idntico al del RR, au nque no puede
calcula rse como este, ya que en los estudios casos-controles no es po-
4.1. Riesgo relativo (RR) sible va lorar la incidencia de la enfermedad. Pa ra que la OR sea un buen
estimador del RR es necesa rio que los controles sean representativos de
la poblacin de la cua l han surg ido los casos y que la enfermedad tenga
El riesgo rela ti vo es la medida de asociaci n en los estudios de cohortes. una prevalencia baja, inferior al 10%.
Mide la "fuerza de la asociacin" entre el fa ctor de riesgo y la enfermedad.
Puede variar entre Oe infin ito.

\ E(riesgo relativo responde a la preg unta : cunto ms frecuente es la Odds de exposicin Casos expuestos
enfermedad entre los expuestos a un factor de riesgo respecto a los no en los casos Casos no expuestos
expuestos? OR
Controles expuestos
Odds de exposicin
Su sign ificado vara depend iendo de l va lor que tome: en los controles Controles no
RR > 1: factor de riesgo (FR). expuestos
RR = 1: indiferente: la incidencia es ig ual en expuestos y en no ex-
puestos.
RR < 1: factor de proteccin. Casos Controles
Total
(enfermos) (sanos)
Incidencia en expuestos
RR = FR a b a+b
Incidencia en no expuestos
No FR e d c+d

TOTAL a+c b+d a+b+c+d

Incidencia en expuestos: 1. =ala+ b
Incidencia en no expuestos: 10 =c/c+ d Tabla 4. Clculo de la OR

1. a/a + b a/c axd

OR=
lo c/c+ d b/d bxc
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin
4.3. Razn
de prevalencia
La razn de prevalecencia es la medida de asociacin de los estudios
transversales. Su interpretacin es simi lar a la del riesgo relativo, es decir,
Ideas clave J!!S
" El RR es la medida de asociacin de los estudios prospectivos, es
decir, de cohortes y de los ensayos clnicos.
" Es importante conocer los valores posibles, as como el signifi-
cado de RR menor, igual o mayor de 1.
Casos clnicos
En un estudio de seguimiento a largo plazo de pacientes con
fibrilacin auricular crnica en la prctica clnica habitual, se
ha documentado un riesgo relativo de padecer una hemo-
rragia intracraneal para anticoagulantes orales (en compa-
racin con antiagregantes plaquetarios} de 3 (intervalos de
confianza del 95% 1,5-6}. Cul de las siguientes afirmacio-
nes es cierta?
1) Los intervalos de confianza del riesgo relativo estimado con-
firman que las diferencias no alcanzan la significacin esta-
dstica.
2) El riesgo relativo estimado significa que la incidencia de hemo-
rragia intracraneal es un 3% superior en el grupo tratado con
anticoagulantes orales.
3) El riesgo relativo estimado significa que existe una alta propor-
cin (superior al 3%) de pacientes tratados con anticoagulantes
orales que presentaron hemorragia intracraneal.
4) El riesgo relativo estimado significa que la incidencia de hemo-
rragia intracraneal entre los pacientes tratados con anticoagu-
lantes orales ha sido tres veces superior a la de los tratados con
antiagregantes plaquetarios.
RC: 4
Case Study
You are reading a cohort study, which evaluates the effect of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) on decompen-
sating heart failure (HF). The relative risk (RR) is 1.25 (0.7-2.2).
Which of the following is true:
1) The use of NSAIDs causes decompensating heart failure, beca u-
se the RR confidence interval does not atta in O.
2) The relationship between the use of NSAIDs and the Cl appears
to be accounted for by causality, but before asserting that the
relationship is causal, it should be carefully evaluated whether
the study has bias or confounding factors.
04 Medidas de asociacin
el nmero de veces ms que padecen la enfermedad los expuestos fren-
te a los no expuestos.
Enfermos expuestos
R. Pv =
Enfermos no expuestos
" Cuando en una pregunta, adems del RR, se proporcione un
intervalo de confianza, hay que fijarse en este ltimo. Si el in-
tervalo incluye el 1, entonces se dice que el RR no ha sido signi-
ficativo.
" La ORes la medida de asociacin de los diseos retrospectivos
o de casos y controles. Su mayor utilidad es cuando la enferme-
dad de estud io es poco preva lente.
Para determinar si la ingesta total de lquidos reduce el ries-
go de padecer cncer de vejiga urinaria, se estudi durante
1O aos la frecuencia de este cncer en un grupo de 47.909
hombres que no lo tenan al inicio del estudio. De todos ellos
se haba obtenido informacin sobre el consumo de lquidos,
y se compar la frecuencia de enfermedad segn el volumen
de lquidos consumidos, agrupado por quintiles. Entre los re-
sultados, destacaba que la ingesta total de lquidos se asoci
con el cncer de vejiga, de forma que para el quintil superior
(ingestin> 2.531 mi de lquidos por da) se calcul un riesgo
relativo de 0,51 (intervalo de confianza al 95%: 0,32 a 0,80) al
compararlo con el quintil inferior (< 1.290 mi por da). Seale la
respuesta correcta:
1) Los autores han realizado un estudio de casos y controles.
2) El valor de "p'; obtenido a partir del estadstico de la compara-
cin de las medidas de frecuencia de cncer de vejiga entre los
dos grupos de ingesta citados, debe ser mayor de 0,005.
3) Se ha detectado un menor riesgo de padecer cncer de vejiga
en las personas que consuman mayor volumen de lquidos por
da.
4) El intervalo de confianza nos da una idea del grado de precisin
estadstica del estudio, de forma que cuanto ms amplio, me-
nos error aleatorio.
RC: 3
3) Cohort studies are unable to establish causal relationships
between variables.
4) We cannot say that causality is responsible for the relationship
between the two variables, as the RR confidence interval inclu-
des the value 1.
Correct answer: 4
We performed a retrospective cohort study to determine
whether patients taking antipsychotics have an increased risk
of sudden death than the population without antipsychotics.
Once the adjustment for potential confounders was made we
obtained a relative risk of 2.39 (confidence interval1.77 to 3.22
 Estadstica y epidemiologa 1 04
with a 95% confidence) . What is the correct interpretation of 3) The result is not interpretable because we have not randomly
the result? allocated treatments.
4) The result supports the hypothesis that the use of antipsycho-
1) The result is consistent with an increased risk associated with tics increases the risk of sudden death.
the use of antipsychotics, but not statistically significant.
2) The result suggests that antipsychotics protect against the risk Correct answer: 4
of sud den death.
 .--.___E...___stadstica y epidemiologa_

Medidas de impacto
o del efecto

S.3. Reduccin absoluta

DRI[Nli\CION Los conceptos m s im portantes
ENARM son el NNT, la RAR y la RRR. del riesgo (RAR)

Cua ndo se evala una med ida preventiva, como un factor protector o
el resultado de un frmaco frente a placebo en un ensayo clnico, el be-
S.1. Diferencia de incidencias o riesgo neficio de dicha medida se cuantifica como una reduccin del nmero
de enfermos nuevos. Este concepto est representado por la reduccin
atribuible (RA) absoluta del riesgo (RAR).

Es una med ida que informa sobre el exceso de riesgo en los individuos RAR = 1o - 1e
expuestos frente a los no expuestos al factor de riesgo. Indica la inciden-
cia acumulada en el grupo de expuest os que se debe exclusivamente al
factor de riesgo. Representa el descenso en el n mero de casos nuevos S.4. Reduccin relativa
entre los expuestos si se evita ra el FR.
del riesgo (RRR)

De nuevo se emplea para calcular el beneficio de una medida pre-

ventiva .
S.2. Fraccin atribuible en expuestos
En este caso, se expresa como porcentaje de casos evitados por haber
(FAE) o fraccin etiolgica del riesgo sido expuestos a d icho factor protector:

1 - 1
o e
La fraccin atributi ble en expuestos es la propo rci n de la enfermedad RRR =
que se debe a la exposicin; es decir, la proporcin de casos nuevos de
enfermedad, entre los expuestos, que se evitara si se eliminase el fa ctor
de riesgo. Por tanto, estas dos medidas son muy importantes a la hora
de eva luar, en trminos de sa lud pblica, cu l puede ser el impacto con S.S. Nmero de sujetos necesario
determinadas medidas, ca lcula r los costes y determ inar prioridades.
para tratar
1 - 1
e o
FAE =
A partir de los parmetros anteriores, puede calcu larse el nmero de suje-
tos que deberan exponerse al factor preventivo o teraputico para con -
seguir una curacin .

M ientras que el riesgo atribuibl e mi de cu ntos ca- 100

sos se deben exc lusivamente a un factor de riesgo, la NNT=
1 - 1
fracc i n atribuibl e hace referencia al porcentaje de o e
enfermedad atribuibl e directamente a dicho factor.

Ideas clave RS
" El NNT siempre se pregunta de la misma forma: "a cuntos pa-
cientes se debera tratar para conseguir un evento?':
" El NNT es tanto mejor cuanto menor sea.
Estadstica y epidemiologa 1 05
" La RRR y la RAR sirven para cuantificar la relevancia cl-
nica de una medida teraputica. Su clculo se realiza
mediante una resta de incidencias.
" El RA y la FAE cuantifican cunto de la enfermedad se debe a
un factor de riesgo, en el grupo de sujetos expuestos a dicho
factor.

relativo de 0,66. Suponiendo que estos datos se pudieran extra-

Casos clnicos polar a la prct ica habitual, a cuntos pacientes y durante cunto
tiempo deberamos tratar con clortalidona para evitar un AVC?
En un ensayo clnico controlado, aleatorizado y enmascarado a
doble ciego en pacientes con hipertensin arterial, se compar 1) A 50 pacientes dura nte un ao.
el riesgo de aparicin de accidente vascular cerebral (AVC) en un 2) A 34 pacientes dura nte cinco aos.
grupo tratado con clortalidona y en otro tratado con placebo. A 3) A 50 paci entes dura nte cinco aos.
los cinco aos, en el grupo tratado con clortalidona, al compararlo 4) A 34 pacientes durante cinco aos.
con el grupo placebo, se constat una reduccin del riesgo de AVC
del6% al4%, una reduccin relativa del riesgo del34% y un riesgo RC: 3

Tipos de estudios epidemiolgicos
Se encuentran dos tipos de cuestiones a tener en cuenta y que son caractersticas. Por una parte,
ORIENTACIN las que se refieren a temas concretos o aspectos tericos de los diferentes tipos de estudios.
ENARM Por otra, un tipo de cuestiones ms "clnico": a partir de un estudio se pide que se indique
de qu tipo de estudio se trata.
6.1. Estudios descriptivos
Los objetivos de los estud ios descriptivos son los sig uientes:
Describir las ca ractersticas y la frec uencia de un problema de sa lud,
en func in de las ca ractersticas de la persona (edad, sexo, estado
civil. ..), del lugar (rea geogrfica ... ) y del tiempo de aparicin del
problema y su tendencia.
Servir de base pa ra estudios analticos.
Los tipos de estudios descriptivos son los que se citan a continuacin:
Series de casos clnicos: describen las caractersticas de un grupo
de enfermos. Son estudios long itud inales ya que contienen infor-
macin adqui rida a lo largo del ti empo. Su principa l ventaja es que
perm iten generar nuevas hi ptesis, mientras q ue el mayor inconve-
nient e es que no presenta n g ru po co ntrol, por lo q ue cua lq uier FR
puede ser un hallazgo casual.
Estudios ecolgicos: los cong lomerados pueden esta r constituidos
por gru pos poblaciona les, comunidades, reg io nes, o pa ses. La ca-
racterstica principa l de este tipo de estudios es q ue se cuenta con
info rm aci n sobre la exposicin o el evento para el cong lomerado
en su t ot alidad, desconocindose la informacin a nivel individual
para cada uno de los miembros del gru po. Son estudi os en los que
la unidad de anli sis son gru pos de individuos, no individuos (po r ej.:
clases de una escuela, ciudades, reg iones).
Son tiles cuando no se pueden hacer medicio nes de exposicin
individua les (contaminacin del aire, ruidos, etc.). En este t ipo de es-
t udios es com n asig nar la misma exposici n (exposicin promedio)
a todo el cong lo merado, no considerando la variacin individ ua l de
cada m iembro del mismo. Ig ual sucede con la med ici n del evento;
dado que slo se cuent a con el nmero de eventos reg istrados para el
conglomerado, no es posible discerni r los eventos que se presenta ron
en los sujetos expuestos de los q ue ocurrieron en los no expuestos,
por lo q ue es frecuente atribuir la totalidad de eventos a la exposicin
promed io que se reg istr en el interior del conglomerado.
Estadstica y epidemiologa_
Los estudios ecolg icos permiten estudiar grandes grupos poblacio-
na les en poco t iempo y con un coste re lativa mente m uy bajo ya que,
en general, utilizan estad sticas existentes recolectadas con otros fines.
Sin emba rgo, dado que son uno de los peores estudios en la esca la de
causa lidad, deben ser considerados nicamente para sugerir hipte-
sis, que tendrn necesa ri amente que ser verifi cadas med iante otros
estudios ms rigurosos de base ind ivid ual, rea lizados posteriormente.
Ventajas: perm iten describi r d ife rencias en poblaciones que
habr n de ser estudiadas con ms deta lle posteriormente.
Limitaciones: los datos son promed ios de poblaciones. Se usan
med idas aproximadas de exposicin (im puest os por alcohol,
ventas de cajeti llas de cigarrillos ...) y de enfermedad (mortalidad
en vez de incidencia...), lo que li mit a el valor de los hallazgos.
Los principa les problemas de este tipo de estudios son que se
ignora la variabilidad ind ivid ual de los integrantes de los con-
g lo merados y que no es posible correg ir por d iferencias en otras
va ri ables que pud ieran esta r t am bin asociadas con la exposi-
ci n y el evento en estu d io.
Estudios transversales o de prevalencia: son estudi os descripti-
vos y transversa les, ya que analiza n la relaci n ent re una enfe rm edad
y alg unas va riables en un mom ento concret o del ti em po. Busca n
hallar una posibl e relaci n entre un FR y una enfe rm edad, que luego
habr de ser verifi cada por estudios analt icos.
Caractersticas: es de"corte" o transversa l, ya q ue enfermedad y
ca ract ersti cas se mide n simultnea mente.
Ventajas: no ti enen problemas ticos, son de duracin m nima,
su cost e es baj o y son de fc il reprod ucibilidad. Son t iles para el
estudi o de enferm edades crnicas en la poblaci n.
Inconvenientes: no es t il pa ra estud iar en fermedades raras,
ya q ue no permite ver el mecan ismo de prod uccin de la en-
fe rm edad y no sirve para com probar una hiptesis previa de
causa lidad (es imposible conocer la secuencia tempora l porque
la informacin sobre el factor de riesgo y la enfermedad se re-
cogen a la vez).

Anlisis de las medidas de enfermedad: con el estudio de preva-
lencia, la medida que se obtiene es la razn de prevalencia de indi-
viduos expuestos.
6.2. Estudios analticos
Los estudios analticos intentan establecer una relac in de causalidad en-
tre el factor de riesgo y la enfermedad; se pueden clasificar en experimen-
tales y observacionales. En los primeros es el investigador el que asigna el
factor de estudio (qu frmaco, vacuna, campaa de educacin ..., cunto
tiempo, cundo, cunta dosis recibirn los individuos ...), mientras que en
los segundos, el investigador se limita a observar qu es lo que sucede en
un grupo de individuos, sin manipular el estudio.
Estudios analticos experimentales
Se dice que un estudio es experimenta l cuando cumple las dos condicio-
nes siguientes:
Asignacin por parte del investigador del factor de estudio.
Aleatorizacin de la muestra de modo que los participantes son ads-
critos al azar a uno u otro grupo de estudio.
Limitaciones
Los problemas ticos son el principa l inconveniente de este tipo de es-
tudios. No es admisible exponer a unos sujetos a un factor de riesgo que
presumiblemente es el causante de una enfermedad.
Ventajas
Son los estudios que mejor valoran la utilidad de una intervencin y
aportan mayor evidencia causal.
Permiten un gran control sobre cualqu ier efecto que no sea el estu-
diado.
Posibilitan el empleo de tcnicas de enmascaram iento.
Los tipos de estudios analticos experimenta les son los siguientes:
Ensayo clnico aleatorio: es, con mucho, el estudio experimenta l
ms frecuente. La asignacin aleatorizada del factor de estudio (un
frmaco o una intervencin sanitaria) se hace sobre los individuos.
Es el mejor para demostrar causalidad y la eficacia de una actua-
cin. Por ejemplo, la asignacin aleatorizada de un antirretroviral o
un placebo a un grupo de pacientes con VIH (ampliar estudio en
el Captulo 8).
No siempre que se evalan dos tratamientos se est
ante un ensayo clnico. Si los pacientes no fueron
asignados por el investigador y este no introdujo el
factor de estudio, nos encontramos ante un estudio
de cohortes.
Ensayo de campo: es un estudio que valora la eficacia de una medi-
da preventiva. En general, estos estud ios son ms caros que los ensa-
yos cln icos y requieren mayor nmero de individuos. Las principales
diferencias respecto a los ensayos clnicos son :
Se hacen sobre individuos sanos.
Valoran la eficacia de las med idas preventivas.
Estadstica y epidemiologa 1 06
Por ejemplo, la evaluacin de la eficacia de una campaa de vacu-
nacin en 10.000 nios, de forma que 5.000 reciben aleatoriamente
una vacuna y los otros 5.000, un placebo.
Estudios analticos cuasiexperimentales
Se diferencian de los estud ios experimentales puros en que no hay asig-
nacin al azar (aleatorizacin). Sus tipos son los sigu ientes:
Ensayo comunitario de intervencin: es una variedad de los en-
sayos de campo:
Se trabaja con individuos sanos.
Valora la eficacia de medidas preventivas.
No se aplica aleatorizacin individual.
Por ejemplo, una campaa san itaria de agua fluorada en una comu-
nidad y de agua clorada en la otra, comparando la frecuencia de ca-
ries en los dos grupos.
Ensayos antes-despus: en este tipo de estudios, el frmaco (o
medida en general) se administra a los individuos y se compara el
resultado con la situacin basa l. Los estudios antes-despus tienen
la ventaja de que son ms fciles de hacer, pero poseen el inconve-
niente grave de que, al no disponer de grupo de control, los resulta-
dos son difciles de interpretar.
Por ejemplo, a un grupo de pacientes cardipatas se les administra
un lECA, comparando laTA media en el conjunto antes y despus de
admin istrar el tratamiento.
Estudios controlados no aleatorios: se realizan cuando la asigna-
cin aleatoria no ofrece ventajas o no se puede hacer.
Por ejemplo, se quiere hacer un ensayo en pacientes cardipatas.
A un grupo se le administra lECA (se trata de pacientes no dislip-
micos) y al otro (que adems son dislipmicos), lECA ms estatinas.
Aqu no hay asignacin aleatorizada, sino que la inclusin en uno u
otro grupo de estudio se ha hecho tomando como base los factores
de riesgo que presentan los pacientes.
Estudios analticos observacionales
Los tipos de estudios analticos observacionales son los que se enumeran
a continuacin.
Estudios de cohortes (Figura 1)
Partiendo de un grupo de ind ividuos expuestos al factor de riesgo (co-
horte expuesta), y de otro conjunto comparable en todo pero cuyos in-
dividuos no estn expuestos al FR (cohorte no expuesta), se estudia la
incidencia de la enfermedad en ambas cohortes. Por ejemplo, se sigue a
un grupo de fumadores y a otro de no fumadores a lo largo del tiempo,
observando el nmero de casos nuevos de cncer de pulmn que apare-
cen en cada grupo de pacientes.
Caractersticas:
Son estudios longitud inales, de segu imiento.
Es prospectivo (excepto en los estudios de cohortes histricas).
Va de la causa al efecto (enfermedad).
Ventajas:
Es el mejor estudio para comprobar hiptesis previas de causali-
dad cuando, por razones ticas, no es posible realizar un estudio
experimental.
Es el mejor para el estudio de la "mu ltiefectividad del factor de
riesgo" (todos los efectos del factor de riesgo).
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

La posibilidad de sesgos es baj a. Caracterst icas:

Sirve pa ra el estu dio de exposicio nes raras. Es un estudio long itu dinal.
Es retrospectivo.
Va de l efecto (enfermedad) a la causa.

- r--------,..--~

L..._.:..
FRG:l
(e_:xp:_u_e_st_o_:s):....~t---
Enfermos

Sanos Ventajas:
Es de corta duracin.
Es idea l pa ra el estud io de enfermedades raras.

-
Es el mejor para el estudio de enfermedades de largo periodo
r---:::--
FRe
- -1---- -+- Enfermos de ind uccin.
(no expuestos)
L__ _ _ _ _ _J-- -+- Sanos El coste es baj o.
Es el ms adecuado pa ra el estudio de la mu lt icausa lidad de la
Inicio enfermedad (los posibles facto res de riesgo de una determina-
Figura 1. Estudio de cohortes da enfermedad).
Es el mejor pa ra formular nuevas hipotesis etiolgicas.
Inconvenientes:
No es bueno para el estud io de enfermedades ra ras.
No es adecuado para el estud io de enfermedades de largo pe- MjiM
riodo de incubacin. M;M
El coste es alto.
No sirve para el estudio de la "multicausalidad de la enferme-
dad':
Es d ifc il mente reproducible. MjA+
Inicio
Anlisis de las medidas de la enfermedad: los estud ios de cohortes
son los q ue perm iten saber cu l es la incidencia de la enfermedad. Las Fig ura 2. Estudio de casos-controles
medidas que se obtienen son:
Riesgo relativo: es la med ida de la fue rza de la asociacin. Inconvenientes:
Diferencia de incidencias o riesgo atribuible: informa sobre el ex- No es bueno pa ra comprobar hipotes is previas de causalidad.
ceso de riesgo de enferma r. No perm ite el estudio de la "mu lt iefectividad del factor de riesgo':
Fraccin atribuible: estima la proporci n de la enfermedad entre La posibil idad de sesgos es muy alta, su control difcil.
los expuestos q ue es debida al factor de riesgo.
Anlisis de las medidas de la enfermedad: en los est ud ios de casos-
controles no es posib le o btener informacin sobre la incidencia de la
Es necesa rio darse cuenta de que como en un estud io enferm edad, ya que se parte de una pob lacio n seleccio nada. Ta m poco
de cohorte todos los suj etos estn sa nos en el mo- _._.;;::.._, . ,.,~. se tiene info rm acin acerca de la preva lencia, ya que el nmero de pa-
mento ini cial, los enfermos que vayan aparec iendo cientes slo depende de los q ue se elijan. Debido a ello, la fu erza de la
sern nuevos; es dec ir, incidentes. Por ell o, la med ida
asociacion no se pued e ca lcul ar d irecta mente, co mo en el estud io de
de frecuencia es la incidencia y la de asociacin, el
coho rtes, sino de for ma ind irecta m ed iante la odds rat io.
ri esgo re lativo.

En la Tabla S se exponen las d ife rencias fu nda mentales entre los dos ti-
Estudios de cohortes histricas (retrospectivas) pos de estudios ana lt icos observacio nales.

El investigador identifica, media nte reg istros, una cohorte expuest a en

el pasado a un factor de riesgo, y otra coho rte no expuesta. Med iante Caractersticas Cohortes Casos-controles
dichos registros (por ej.: historias clnicas) sig ue la evolucin de ambas Poblacin en riesgo Defi nida Indefinida
cohortes, compa rando los resultados. C lcu lo de la incidencia S No
N de efectos medibles Varios Uno
Por ejemplo, se selecciona una muestra de 100 histori as cln icas de un hos-
N.0 de exposiciones Una Varias
pital que se divide en dos grupos en fu nci n del antecedente de tabaqu is- posibles a estudiar
mo o no. Se observa en cada grupo la frecuencia de c ncer de laringe. Enfermedades raras Poco ti l Muy til
Exposiciones raras Muy til Poco til
Estudio de casos-controles (Figura 2) Sesgos posibles Pocos Muchos
N. 0 de sujetos en estudio Muchos Pocos
Partiendo de un grupo de ind ividuos enfermos (casos), y de otro com-
parable a ellos en todo, pero que no t ienen la enfermedad (controles), se Coste Elevado Bajo
estudia la exposicin, en ambos, a d istintos factores de riesgo. Por ejem- Duracin Larga Corta
plo, se comparan los factores de riesgo a los que ha estado expuesto un Evidencia causal Regular Mala
grupo de pacientes con cncer de pncreas frente a los factores a los que Tabla S. Diferencias entre los estudios de cohortes y los de casos-
ha estado un grupo de individuos sanos. controles

06 Tipos de estudios epidemiolgicos


Ideas clave z tiempo O, nadie presenta el evento final de estudio. Son los me-
" Los estudios experimenta les son aquellos en los que el inves-
tigador forma parte "activa" del estudio al asignar el factor de
estud io. La aleatorizacin de la muestra es otra condicin indis-
pensable.
" Los estudios observacionales son aquellos en los que el inves-
tigador se limita a "observar" a los sujetos enfermos-sanos (es-
tudio de casos y controles), a sujetos expuestos-no expuestos
(cohortes) o a observar cuntos sujetos estn enfermos en una
comunidad (transversal).
" Los estudios de cohortes son prospectivos porque se empieza a
partir del factor de riesgo (FR hacia enfermedad). Es decir, que a
Casos clnicos ,
Para tratar de establecer una relacin causal entre el consumo de
benzodiacepinas durante el embarazo y el riesgo de fisura pala-
tina en el recin nacido, se seleccionaron madres de recin na-
cidos con fisura palatina y se compararon con madres de recin
nacidos sanos en cuanto a los antecedentes de toma de benzo-
diacepinas. Cul es el tipo de diseo de estudio empleado? 1)
1) Casos y controles.
2) Estudio de cohortes.
3) Ensayo clnico aleatorizado.
4) Estudio ecolgico.
RC: 1
Case Study .
A study without manipulation in the main variable that starts
with patients without disease is a:
1) Quasi-experimental study.
2) Experimental study.
Estadstica y epidemiologa 1 06
jores estudios de entre los observacionales para verificar causa-
lidad. La medida de asociacin es el RR.
" Los estudios de casos-controles son retrospectivos porque la
seleccin de pacientes se hace en funcin de si estn enfermos
o no (enfermedad hacia FR) . En este estudio a tiempo O, ya hay
sujetos portadores del evento final de estudio. Son los mejores
para enfermedades raras y su principal limitacin es la relativa
validez por la facilidad para cometer sesgos. La medida de aso-
ciacin es la OR.
" Los estudios transversales o de prevalencia se caracterizan por
la ausencia de seguimiento. En estos estudios slo "se ve" a los
sujetos una nica vez. La medida de frecuencia de enfermedad
es la prevalencia .
A qu tipo de estudio corresponde el estudio de Framingham,
que empez en 1949 para identificar factores de riesgo de enfer-
medad coronaria, en el que, de entre 10.000 personas que vivan
en Framingham de edades comprendidas entre los 30 y los 59
aos, se seleccion una muestra representativa de ambos sexos,
reexaminndose cada dos aos en busca de seales de enferme-
dad coronaria?
Ensayo clnico.
2) Estudio de cohortes.
3) Estudio de prevalencia.
4) Estudio de casos y controles.
RC: 2
3) Cohort study.
4) Case-control study.
Correct answer: 3

Validez y fiabilidad de los estudios
epidemiolgicos
Suelen presentarse estudios
en los que se ha cometido algn
error sistemtico y puede
no ser sencillo identificar
el posible sesgo
que se ha cometido.
Cuando se real iza un estud io de investigacin clnica, cas i nunca se
trabaj a con poblaciones completas. Lo que se hace es, partiendo de
observaciones rea lizadas en un grupo red ucido de personas (la llama-
da muestra), genera lizar o extrapola r los resu ltados obtenidos a co-
lectivos ms amplios. El hecho de que no se trabaje con poblaciones
completas, sino con muestras, puede introducir en las observaciones
errores produc idos por el aza r, a los que se les llama errores aleatorios.
Existen adems otros t ipos de errores no re lacionados con el hecho de
trabajar con muestras, y que son conocidos como errores sistemticos
o sesgos.
7 .1. Tipos de error
Los tipos de error son los siguientes:
Error aleatorio: es el error que puede atribu irse a la variabi lidad
aleatoria que con lleva siempre un proceso de muestreo. El azar
hace que la muestra con la que se va a a trabajar no sea repre-
sentativa. El error aleatorio no afecta a la validez interna de un es-
tudio, pero reduce la posibilidad de elaborar conclusiones sobre
la relacin exposicin-enfermedad, aunque no altera el sentido
de la asociacin. Los errores aleatorios, a diferencia de los errores
sistemticos, se pueden minimizar aumentando el tamao de la
muestra.
Errores sistemticos o sesgos: son los errores producidos cuan-
do hay un fallo en el diseo o en la ejecucin del estud io que hace
que los resultados de la muestra sean d iferentes de la poblacin de
la que proceden. No se relac ionan con el tamao de la muestra y,
cuando no se controlan, tienden a inva lida r las condiciones de un
estudio; es decir, la existencia de sesgos conduce a la elaboracin
Estadstica y epidemiologa_
de conclusiones incorrectas sobre la re lacin entre una exposicin
y una enfermedad.
La mayora de los sesgos acontecen hab itualmente en
los estudios de casos-controles (retrospectivos).
Tipos de errores sistemticos
Sesgo de seleccin
Se prod uce cuando se asignan sujetos al grupo control que difieren sig-
nificativamente, en alg una ca racterstica clave, del grupo problema. Este
t ipo de sesgos se puede co ntrolar med iante un proceso de aleatorizacin
en la constit ucin de los distintos grupos de est ud io.
Son ejemplos de este t ipo de sesgo los siguientes:
Sesgo de autoseleccin o del voluntario: la participacin o auto-
derivacin del individuo al estud io compromete su validez.
Sesgo diagnstico o sesgo de Berkson: es el que se produ-
ce cuando, para saber qu ocurre en la poblacin, se elige una
muestra hospitalaria de esa poblacin y el factor de riesgo que
se est estud iando se asocia a una mayor probabilidad de hos-
pital izacin. Tamb in se incluye en este t ipo de sesgo aquel que
puede surgir al seleccionar como control a pacientes con alguna
enfermedad que tambin se asocia al factor de exposicin estu-
diado.
Sesgo del obrero sano: la salida del trabajador enfermo del merca-
do laboral compromete la validez del estudio.
Falacia de Ney man: se produce en los estudios de casos-con-
troles al seleccionar casos prevalentes (ya existentes) en vez de
casos incidentes (casos nuevos). Esto conlleva que en los casos
sea menos frecuente la exposicin a aquel los FR que disminuyen
la supervivencia; esto es, los casos rep resentaran a individuos con
rasgos de mayor resistencia a la enfermedad o formas menos gra-
ves de esta.
Por ejemplo: se quiere estud iar si la actividad fsica tiene alg n efecto
sobre la frecuenc ia de la insuficiencia coronaria. Se compara a per-
 Estadstica y epidemiologa 1 01
sonas con actividad y a personas sedentarias. Un sesgo de seleccin Ser un factor de riesgo para la enfermedad.
sera cuando la inactividad de los sedentarios fuese a consecuencia Estar asociado con la exposicin.
de padecer la enfermedad cardaca. No ser un paso intermedio entre la exposicin y la enfermedad.

Sesgo de informacin
Tiene lugar cuando hay un error sistemtico en la medicin de alguna
va riable clave del estudio. La clasificacin incorrecta puede o no afectar
de igua l manera a todos los grupos de estudio. Los sesgos de informacin
debidos al investigador o a los participantes en el estud io se controlan
mediante tcnicas de enmascaramiento.
Clasificacin incorrecta diferencial: la probabilidad de clasifica-
cin errnea de la exposicin (en un estudio de casos-controles)
afecta de forma desigual a sanos y enfermos o la clasificacin de en-
fermo o no enfermo (en un estudio de cohortes) se hace de manera
distinta, segn se est o no expuesto al factor de estudio. Este tipo
de sesgo produce una subestimacin o sobreestimacin del efecto
del factor de exposicin en la enfermedad. Dentro de este grupo
cabe destacar:
Sesgo de memoria : se produce en los estud ios de casos-
controles. El hecho de padecer la enfermedad hace que se
est ms motivado para recordar posibles antecedentes de
exposicin .
Sesgo de atencin o efecto Hawthorne: los participantes en
un estud io pueden mod ifica r su com portamiento si saben que
estn siendo observados.
Clasificacin incorrecta no diferencial: la probabilidad de clasifica-
cin errnea ocurre en todos los grupos de estudio de forma similar.
El error de clasificacin no diferencial ocasiona una infraestimacin
(hace que la med ida de asociacin tienda a 1) del efecto del factor
de exposicin estudiado en la enfermedad.
Por ejemplo: se quiere estudiar el efecto del tabaco sobre la apari-
cin de bronquitis crn ica, comparndose a un grupo de fumadores
y a otro de no fumado res. Existe la posibilidad de que los fumadores
sean diagnosticados ms fcilmente de bronquitis crn ica que los
no fumadores, simplemente por el hecho de que fumar se considera
que est asociado a est a patolog a (Tabla 6).
Factor de confusin ( confounding)
Un factor de confusin es una variable extraa al estudio que modifica
los resultados que se obtienen. Todo factor de confusin debe cumplir
tres condiciones:
Para prevenir los sesgos de confusin, existen distintas tcnicas:
Fase de diseo: aleatorizacin (estudios experimentales), aparea-
miento y restriccin.
Fase de anlisis estadst ico: anlisis estratificado (se dividen los da-
tos globales en dos grupos, segn la presencia o no del factor de
confusin) y anl isis mu ltiva ri ante.
Ejemplo: se desea saber si existe relacin entre el alcohol y el cncer de
pulmn. La OR cruda es de 2,4.
Se sospecha que el tabaco puede actuar como factor de confusin. Al
estratificar, se observa lo siguiente:
OR cruda : 2,4.
ORen fumadores: 1,S.
ORen no fumadores: 1,5.
El tabaco es un facto r de confusin, puesto que el valor de la OR se ha
modificado en los estratos (de 2,4 a 1,5). La verdadera OR entre alcohol y
cncer de pulmn es de 1,5.
7 .2. Validez y fiabilidad
Se definen los siguientes conceptos:
Validez: el estudio cuantifica lo que realmente se propone medir. Es
el grado de ausencia de error sistemtico. Tambin recibe el nombre
de exactitud.
Validez interna: es el grado de validez del resultado para los
pacientes del estudio. Se dice que un estudio tiene validez in-
terna cuando los resu ltados del mismo son aplicables a los indi-
viduos del citado estudio.
Validez externa: un estud io tiene va lidez externa cuando los
resultados del mismo son aplicables a otros ind ividuos distintos
de los del estud io.
Fiabilidad: es el grado de reproductibilidad de un estudio, es decir,
el grado de simil itud que presentaran los resultados si se repitiese el
estudio en condiciones similares. Es decir, es el grado de ausencia de
error aleatorio.

Caractersticas Afecta a la validez interna Solucin o control

Error aleatorio Simtrico NO i tamao muestra!
Incorregible
Impredecible
Estimable por estadstica
Sesgo o error sistemtico Asimtrico sr Sesgo de seleccin: aleatorizacin
Corregible Sesgo de clasificacin: enmascaramiento
Predecible Factor de confusin:
Prevencin y control por epidem iologa Aleato rizacin
- Apareamiento
- Restriccin
- Estratificacin
- Anlisis multivariante
Tabla 6. Tipos de error
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2 .a edicin

7 .3. Validez de un test

o
diagnstico

Para conocer si una pru eba diag nstica es t il, se co mpa ran sus res ulta- o lA\
~
dos con los de otra pru eba que act a co mo patrn de referencia (gold
standard). El grado en el que las med idas de la prueba eva luada se corre-
lacionan con las de referencia se denomina va lidez de criterio (Figura 3).

La prueba de referencia debe haber sido aceptada como ta l por la com u-

nidad cientfica, se ha de aplicar a toda la serie de casos estud iados y no
puede incorporar informacin procedente de la prueba que eva la. o
El valor real de la prueba slo podr ser establecido si el estud io se lleva Validez o exactitud Precisin o fiabilidad
a cabo en cond iciones semejantes a la prctica cl n ica habit ual; es decir, Grado de ausencia de sesgos Grado de ausencia de error aleatorio
No aumenta al crecer n Aumenta al crecer n
incorporando un ampl io espectro de pacientes a los que en condiciones
normales se les aplica ra dicho procedim iento diag nstico. Figura 3. Va lidez y fi abilidad

" Los errores de clasificacin se deben a un error al incluir a los

Ideas clave PiS pacientes en los diferentes grupos de estudio, ya sea porque los
sanos (controles) no recuerdan el antecedente de la exposicin
" Los errores aleatorios son errores producidos por el azar. Son (sesgo de memoria), o porque varan su comportamiento al
una falta de precisin, no afectan a la validez interna y se corri- sentirse observados.
gen aumentando el tamao de la muestra.
" En los ensayos clnicos, se pueden controlar los sesgos de cla sifi-
" Los errores sistemticos o sesgos no se deben al azar, afectan a cacin mediante las tcnica s de ciego o enmascaramiento; y los
la validez de los estudios y no se corrigen aumentando el tama- de seleccin, por medio de la aleatorizacin.
o de la muestra.
" El sesgo de confusin se debe a la existencia de un factor de con-
" Los sesgos de seleccin se deben al hecho de elegir mal la fu sin, que es esencialmente un factor que est desigualmente
muestra del estudio, bien por escoger controles hospitalarios distribuido entre los dos grupos de pacientes del estudio y que
(Berkson), por disponer de pocos casos enfermos al estudiar en- se relaciona etiolgicamente con la enfermedad final. Los sesgos
fermedades de rpida mortalidad (Neyman), o por seleccionar de confusin se controlan mediante asignacin aleatoria, aparea-
voluntario s. miento, restriccin, anlisis multivariante y anlisis estratificado.

3) Un error aleatorio.
Casos clnicos 4) Sesgo de observacin .

En un estudio de casos y controles se encontr una asociacin RC: 2

entre la ingesta de alcohol y el desarrollo de cncer esofgico.
Dado que el consumo de tabaco se encontr asociado tanto a Suponga que, en la lectura de un ensayo clnico cuya variable
la ingesta de alcohol como al desarrollo de cncer de esfago, principal de respuesta es la mortalidad a cinco aos, observa
el consumo de tabaco en este estudio debe considerarse como: usted que los pacientes de un grupo tienen una media de edad
al inicio del tratamiento de 64 aos y los del otro de 52 aos,
1) Un factor (sesgo) de confusin. no siendo estadsticamente significativas estas diferencias.
2) Un sesgo de infor maci n . Cmo cree que podra afectar este hecho a los resultados del
3) Un sesgo de memoria. ensayo?
4) Un sesgo de fa lacia ecolg ica.
1) De ninguna forma, ya que las diferencias inicia les en la edad se
RC: 1 deben al azar.
2) Inva lida el estud io, ya que los grupos no ti enen inicialmente el
En un estudio de casos y controles se estudia la relacin ente mismo pronstico.
cncer de cavidad bucal (efecto) y consumo de bebidas alcoh- 3) Invalida el estud io, ya q ue sign ifi ca q ue la asignacin al azar de
licas (exposicin). Cmo definira el fenmeno que puede pro- los pacientes a los grupos (aleatorizacin) no ha producido gru-
ducir el hecho de que el hbito de fumar se asocie a la aparicin pos inicialmente homogneos y, por tanto, ha sido incorrecta.
de cncer bucal y t ambin a un mayor consumo de bebidas al- 4) Hara necesario uti lizar alg una tcn ica estadstica que permita
cohlicas? comparar la morta lidad entre grupos, teniendo en cuenta las
posibles diferencias entre ellos en las caractersticas basa les.
1) Sesgo de informacin.
2) Sesgo por factor de confusin. RC:4

07 Validez y fiabilidad de los estudios

epidemiolgicos
_Estad sti ca_y_epidemiDlugia _ .
Ensayo clnico
Uno de los temas ms
importantes en el ensayo
clnico, ya sea por sus
conceptos tericos ya sea por
el tipo de ensayo que se trate.
8.1. Introduccin
Un ensayo clnico es un experimento cuidadosa y ticamente diseado
con el fin de dar respuesta a preguntas que tienen que ver con la util idad
de procedimientos diagnsticos, teraputicos y profilcticos en el ser hu-
mano.
Los ensayos clnicos son estudios prospectivos y experimenta les en los
que, una vez seleccionada la muestra, se divide aleatoriamente en dos
grupos de pronstico comparable que idea lmente slo se diferencian en
la intervencin teraputica que van a recibir.
Teniendo en cuenta los objetivos perseguidos en el desarrollo de un me-
dicamento, se distinguen cuatro fases:
Ensayo en fase 1: es la primera vez que un frmaco se administra a
humanos. Genera lmente, se rea liza con voluntarios sanos (n = 20-
80) y sin grupo contro l. Suelen ser EC abiertos, no aleatorizados y,
muchas veces, no comparativos. El principa l objetivo es eva luar la
toxicidad y conocer la dosis nica aceptable no txica . Se lim itan al
terreno experi mental y/o a sus efectos fa rmacocinticos y farmaco-
dinmicos.
Ensayo en fase 11: el principal objetivo es aportar informacin so-
bre la relacin dosis/respuesta, proporcionando una informacin
preliminar acerca de la eficacia. Se lleva a cabo en pacientes (n =
100-200). No necesariamente tienen que ser comparativos. Ge neral-
mente, este t ipo de EC es contro lado y con asignacin aleatoria del
tratamiento. Algunas clasificaciones d istinguen a su vez una fase lla
(estudios piloto realizados en pocos pacientes con crite rios de in-
clusin/exclus in ms estrictos) y una fase llb (que evala la eficacia
y la seguridad en un mayor nmero de pacientes y representa una
demostracin ms rigurosa de la eficacia del nuevo compuesto).
Ensayo en fase 111: es el prototipo del ensayo clnico. Suele ser com-
parativo con la teraputica de referencia o con un placebo. Es la inves-
tigacin cl nica ms extensa y rig urosa sobre un tratamiento mdico.
Sirve para establecer la eficacia de un nuevo frmaco y la existencia de
efectos adversos frecuentes. Un paciente debe conocer que probable-
mente ha recib ido placebo, pero no si lo ha rec ibido con certeza o no.
Lo idea l es comparar frente al mejor t ratam iento, a la mejor alternativa
existente. Se realiza en un grupo mayor de pacientes (varias decenas
de miles), seleccionados con unos criterios de inclusin/exclusin ms
laxos, que norma lmente se encuentran polimedicados y que permi-
tan hacer una extrapolacin de los resultados al resto de la poblacin
(validez externa). Es posible, a su vez, d istinguir las fases lila y lllb. La pri-
mera incluye EC que se llevan a cabo una vez determinada la eficacia
teraputica, pero antes de ser enviada a las Autoridades Reguladoras
la solicitud de aplicacin del nuevo compuesto, y constituyen la evi-
dencia de efectividad teraputica que se exige para la tramitacin del
expediente del nuevo compuesto. Con frecuencia son considerados
como pivota! tria ls. La segunda comprende estudios que se realizan
una vez aceptada la tramitacin y antes de la aprobacin y comerciali-
zacin del nuevo compuesto.
Ensayo en f ase IV: tambin se denomina farmacovigilancia, y con-
siste en el seguimiento, posterior a la comercializacin del frmaco,
de un nmero muy elevado de pacientes con el fin de detectar efec-
tos adversos poco frecuentes o de aparicin tarda. La fase IV tam-
bin sirve para evaluar interacciones entre medicamentos y sugerir
nuevas indicaciones de frmacos ya aceptados para otro fin.
As, la farmacovigilancia es la recog ida de datos sobre seguridad de fr-
macos una vez que se autoriza su comerc ializacin . Su objetivo es detec-
ta r reacciones adversas poco frecuentes que no han sido identificadas
durante el desarrollo del ensayo, dado que este se ha real izado en una
poblacin limitada (generalmente n < 2.000).
En genera l, se acepta cua lquier reaccin adversa. Sin embargo, las de
mayor inters son las reacciones adversas graves, inesperadas o raras y
aquellas de frmacos de comerc ializacin reciente (menos de tres aos).
8.2. Etapas en la realizacin
de un ensayo clnico
A continuacin se desarrollan los pasos a segu ir para la realizacin de un
ensayo cln ico en fase 111con dos grupos de intervencin .
Manual CTO de Med icina y Ciruga, 2. a edicin
Seleccin de la cohorte de estudio
Consiste en la eleccin de un g rupo de sujetos adecuados pa ra la eva-
luacin del med icamento, de los cuales se extrapolarn los resu ltados
del ensayo clnico. Med iante la fo rmulacin de los criterios de inclusin,
se establecen las caractersticas cln icas y sociodemog rfi cas de los pa-
cientes en los que se emplea r el f rmaco. Los criterios de exclusin se
usan pa ra rechazar a aq uellos pacie ntes con criterios de inclusin pero
que presentan alguna contraindicacin, cond iciones que pueden afecta r
a la variable resu ltado o alguna caracterstica que haga comp licado su
estudio.
En funcin de los criterios de inclusin, se puede dividir los EC en dos
grandes grupos:
EC pragmticos: se acercan lo ms posible a la poblacin genera l.
Los criterios de inclusin son muy laxos (prcticamente los nicos
son los diagnsticos).
EC explicat ivos: los criterios de inclusin son muy estrictos,
por lo que la muestra no es exactamente igual a la poblacin general.
Si los criterios de inclusin son muy estrictos, el EC presenta una muestra
ms homognea y se necesita menor tamao muestra ! para detectar las
d iferencias. Adems, hay mayor validez interna. Sin emba rgo, existe una
clara limitacin a la hora de genera lizar los resu ltados y de reclutar a los
pacientes. Se uti lizan, sobre todo, en las fases 11 y 11 1. En cambio, cuando
no son estrictos, el reclutamiento se ver facilitado, se podrn generali-
zar los resultados con mayor facilidad y tendr mayor validez externa. Sin
embargo, la muestra ser heterognea, por lo que se necesita un mayor
tamao muestra! y los resu ltados son confusos si slo es eficaz en sub-
grupos de pacientes. Se emplean en las fases 11 1y IV.
En esta etapa, tambin hay que determinar el tamao muestra!. Este ha
de ser suficiente para obtener un IC del 95% de la eficacia cuyos lmites
sean clnicamente relevantes.
Medicin de variables basales
La medicin de variables basales consiste en determinar una serie de va -
riables en los sujetos que cumplen los criterios de inclusin y que han
aceptado pa rticipar en el estudio (consentimiento informado), con los
siguientes propsitos:
Defin ir las ca ractersticas de la poblacin a la que podr extrapolarse
el resultado del ensayo cln ico.
Aportar una serie de datos que permitan posteriormente verificar
que la aleatorizacin ha sido eficaz y hacer el an lisis estratificado
(por ejemplo: por edad), en caso de d iferencias entre los dos grupos.
Demostrar que el evento resu ltado, cuya frecuencia se pretende dis-
minu ir con el frmaco estudiado, no est presente al comienzo del
estudio.
Registrar posibles predictores del evento inters, de modo que se
pueda eva luar su interaccin con el frmaco estudiado, si la aleato-
rizac in no los ha d istribuido homogneamente entre los distintos
grupos de estud io.
Aleatorizacin
La aleatorizacin consiste en asignar por azar, sin que influya ningn fac-
tor, los pacientes de la muestra a los dos g rupos de intervencin de modo
que, si el tamao muestra! es suficientemente grande, se consiga una
distribucin homognea de las variables pred ictoras en ambos grupos.
08 Ensayo clnico
Se puede rea lizar de tres fo rmas d iferentes:
Al eatorizacin sim ple: cada paciente t iene la m isma probabilidad
de ser asignado a cualquiera de los grupos de tratamiento. Con este
mtodo, existe riesgo de desig ualdad numrica entre grupos.
Al eatorizaci n por bloques: se establecen bloques de aleatoriza-
cin, de modo que en cada uno de ellos la m itad de los pacientes
rec iba el tratamiento experimental y la otra mitad, el control. Con
este t ipo de aleatorizacin se evita la desigualdad numrica entre los
distintos grupos, por lo que es especialmente ti l cuando el tamao
muestra! no es muy grande.
Aleatoriza cin est ratificada: los pacientes son divididos en grupos
(estratos) homogneos respecto a alguna variable de inters pro-
nstico y posteriormente son asignados aleatoriamente a uno de los
dos grupos de intervencin (Figura 4).
Pacientes totales
Obesos No obesos
Figura 4. Aleat orizaci n estratifica da
En general, la aleatorizacin debe consegu ir asignar los tratamientos de
forma desconocida e impredecible, tiene que ser un proceso reprodu-
cible y estar documentado, ha de basarse en propiedades matemticas
conocidas, no debe ser prevista la secuencia de los tratamientos y, final-
mente, ha de ser posible detectar los fallos de la asignacin. Para evitar
sesgos en la aleatorizacin es importante que quien decide la inclusin
de los pacientes en el ensayo y la persona que lleva a cabo la aleato riza-
cin desconozcan la secuencia de aleatorizacin hasta que se aplique a
cada uno de los pacientes reclutados. En caso de no hacerse ocultacin
de la secuencia de aleatorizacin, existe la posibi lidad de seleccionar
incorrectamente a los sujetos del ensayo y perder la comparabilidad de
los dos grupos de tratamiento. La ocu ltacin de la secuencia de alea-
torizacin se puede conseguir mediante un sistema de aleato rizaci n
centralizado en un lugar d istinto a aquel en el que se lleva a cabo el
ensayo o mediante sobres numerados secuencialmente, opacos y lacra-
dos, que contengan el tratamiento y que slo se abran tras la inclusi n
del paciente en el EC.
Aplicacin de la intervencin
Es importante evitar que tanto investigadores como otros proveedores de
cuidados traten de forma diferente a los dos grupos de intervencin. Para
evitar este hecho, llamado sesgo de cointervencin, y que la medicin de
la variable resultado pueda estar sesgada por el m ismo motivo, se utiliza el
enmascaramiento. Los tipos de enmascaram iento son los siguientes:
Simple ciego: el paciente desconoce el grupo de tratamiento al que
est asignado.
Doble ciego: paciente, persona l sanitario y evaluador de la variable
resu ltado lo desconocen.
Triple ci ego: adems de los anteriores, el analista de los datos no
sabe el t ipo de tratamiento de cada uno de los grupos.
Tanto las reacciones adversas especficas como la falta de eficacia y los
cambios analticos especficos pueden desenmascarar un EC. Otro aspec-

toa considerar en esta fase del ensayo cln ico es que siempre que exista
un tratamiento eficaz, hay que administra rl o al grupo control, as que lo
que se determina r con el ensayo clnico ser la eficacia relativa del nue-
vo frmaco. En caso de no existir alternativa teraputica previa, se medir
la eficacia en trminos absolutos.
Anlisis de los resultados (Tabla 7J
En este punto se deben tener en cuenta los siguientes aspectos:
Las prdidas de sujetos incluidos en el ensayo clnico ocurridas antes
de la aleatorizacin va n a afectar a la capacidad de generalizacin de
los resultados, mientras que las prdidas postaleatorizacin pueden
afectar a la validez interna.
El anlisis estadstico de los ensayos clnicos es muy parecido al de
los estudios de cohortes, pero es ms frecuente el uso de mtodos
no paramtri cos y, al tener importancia no slo que ocu rra la varia-
ble resultado, sino cundo ocu rre, es frecuente el empleo de anlisis
de supervivencia.
Compa raciones mltiples: al aumentar el nmero de comparacio-
nes, se incrementa la posibi lidad de resultados falsamente positivos.
Anlisis de subgrupos: puede ocasionar problemas, especial-
mente cuando no se tiene previsto desde el principio. Produce
comparaciones mltiples, aumenta la probabil idad de resul t ados
espurios y, por tanto, sus resultados deben interpretarse con pre-
caucin.
Anlisis por intencin de tratar frente a anlisis por protocolo:
Por p rot ocolo: incluye slo a aquellos pacientes que han cum-
plido los requisitos del protocolo y/o han finalizado el estudio.
Por intencin de t rata r: el anl isis incluye a todos los pacien-
tes que han sido seleccionados y en el grupo en el que fueron
asignados, aunque no haya n fina lizado el estud io o hayan cam-
biado de grupo.
Pragmticos Muestra heterognea, validez externa
Explicativos Muestra homognea, validez interna
Cruzado Cada grupo toma ambos frmacos con periodo
de lavado
Paralelo Cada grupo toma un n ico frmaco
Por intencin Todos los sujetos incluidos son analizados
de tratar
Por protocolo Slo se analizan los que terminan el estudio
De tamao Tamao muestra! conocido a priori
predeterminado
Secuenciales Incorporacin progresiva de pacientes al estudio
De superioridad Demostrar que un frmaco es mejor que otro
De no inferioridad Se supone una eficacia similar, el nuevo
frmaco tiene otras ventajas
Enmascarados
Empleo de tcnicas de ciego para evitar sesgos
Abiertos No enmascarados
Tabla 7. Clas ificacin de los ensayos clnicos
Los anlisis intermedios se realizan durante las fases 11 1 y IV del estu-
dio. Estn justificados para evitar que los pacientes del grupo control
no se beneficien del tratamiento. Sin embargo, el realizar muchos
anlisis intermedios aumenta el riesgo de cometer un error tipo 1,
debe estar previsto en el protocolo del est udio, se ha de mantener
la confidencialidad de los resultados y tiene que haber una penaliza-
Estadstica y epidemiologa 1 08
cin estadstica porque, de nuevo, se estn rea lizando comparacio-
nes mltiples.
La magnitud del efecto del tratamiento en los ensayos clnicos se
puede expresar de va rias formas:
El ri esgo relativo: cociente entre el riesgo de sufrir un deter-
m inado evento en el grupo expuesto a un determinado trata-
m iento y el de sufrir el mismo evento en el g rupo control (no
expuesto al tratamiento).
La reduccin absoluta del riesgo (RAR): que es la diferencia
entre el porcentaje de eventos en el grupo control y el mismo
porcentaje en el grupo experimental.
La reduccin relativa del ri esgo (RRR): se define como la di-
ferencia entre el porcentaje de eventos en el grupo control y
el mismo porcentaje en el grupo experimenta l, dividido por el
porcentaje de eventos en el grupo contro l.
El nmero necesa rio de pacient es a trat ar (NNT): que se ob-
tiene como el inverso de la RAR multiplicado por 100, y es el n-
mero de pacientes que se deben tratar para prevenir un suceso
indeseable adicional.
8.3. Tipos de ensayos clnicos
Los tipos de ensayos clnicos son los siguientes:
Di seo cl sico o en paralelo: el grupo control recibe el tratamiento
a la vez que el grupo experimental con el fin de controlar el efecto de
factores pronsticos que pudieran cambiar a lo largo del tiempo. El
anlisis de los datos consiste en comparar la diferencia en la variable
resultado entre ambos grupos con la variabil idad esperable dentro
de cada grupo por el mero efecto del aza r. Es muy apropiado en los
casos de enfermedades agudas (Figura 5).
Resu lta do 1 Resu ltado 2
Comparacin .....: - - - - - '
Figura S. Ensayo cln ico parale lo
Di seo cruzado o int rapacient e: consiste en que un mismo pa-
ciente va a recibir los dos tratamientos objeto de comparacin en
dos momentos distint os, de modo que el propio paciente sirve de
control a s mismo, lo que permite lleva r a cabo el estudio con un
tamao muestra ! menor al del diseo clsico al reduc ir la variabilidad
(Figura 6).
Uno de los problemas es el efecto carry-overo de arrastre (el efecto
de uno puede influir sobre la toma del otro), por lo que debe haber
un periodo de lavado entre la administracin de ambos frmacos,
o entre las intervenciones teraputicas, de modo que el primero
haya sido totalmente aclarado del organismo antes de administrar
el segundo.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. a edicin
1 d"!!.fU!M
t
W1:Hi 11:!111lih
Periodo de blanqueo
Resultado 2
'------1~ Comparacin~---'
Fig ura 6. Ensayo clnico cruzado
Diseo secuencial: consiste en introducir pares de pacientes alea-
torizados a los dos tratamientos hasta q ue la diferencia entre los dis-
tintos tratam ientos favorezca a uno u otro (exceso de preferencias),
momento en el que el ensayo clnico se detiene.
Diseo factorial: en ese tipo de diseo se eval an simul tneamen-
te dos tratamientos distintos en una m isma muestra de sujetos, asig-
nndose aleatoriamente a los suj etos a uno de los cuatro grupos
posibles: A, B, A + By placebo (Tabla 8). Con este d iseo es posible
eva luar la interacci n ent re los dos tratam ientos, au nque hay que
asum ir q ue entre am bos no hay interaccio nes. La eva luacin de dos
o ms interve nciones puede hacerse mediante un diseo de t ipo
pa ralelo.
Sin em ba rgo, esto es posibl e qu e requiera un gran ta mao mu estral
y sea inefi ciente, especialmente si hay t ambin inters en considerar
combinacio nes de las int ervencio nes.
El diseo ms apropiado en esta situaci n es de t ipo factor ial, donde
se pueden asignar de manera aleat oria dos o ms intervencio nes de
forma independ iente, de ta l modo q ue los sujetos pueden no recib ir
ning una intervencin, una de ellas o eventualmente todas.
Tratamiento Placebo
B 8.5. Ensayo clnico de tamao nico
Placebo A Placebo
Cada paciente se asigna a uno de los 4 grupos resu ltantes
Tabla 8. Ensayo clni co de di seo factorial
Diseo de no-inferioridad: habitualmente los ensayos clnicos se
rea liza n con el fin de demostrar la superiorid ad de un frm aco con
respecto a otro. Sin embargo, puede ser til probar que dos frmacos
son al menos ig ualmente eficaces, con lo cual se podr emplear, por
ejem plo, el ms barato. Es decir, im porta q ue NO sea inferior, de mane-
ra que si es ig ual o superior se considera q ue el frmaco experimenta l
es "no-i nferior" compa rado con el g rupo control. Se denom ina equiva-
lente teraputico a un f rmaco d iferente en su estructu ra qum ica del
original, pero del que se espera un efecto teraputico y un perfil de
efectos adversos sim ilares cuando se ad ministra a un paciente.
La eq uivalencia teraput ica se defi ne a pa rt ir de los estudios de no-
inferioridad. En estos estud ios es importa nte tener en cuenta dos
aspectos:
Valor delta: es la mxima d iferencia clnica que se acepta para
definir dos t ratam ientos co mo equiva lentes, que es d istinta para
cada t ipo de f rm aco analiza do. Habitua lmente se considera un
08 Ensayo clnico
25-50% de las d ife rencias detectadas en estud ios de superiori-
dad previos.
Anlisis de las variables: el an lisis que suele real izarse es "por
protocolo". Est e anlisis permite aumentar las diferencias entre
los tratam ientos, lo que dificulta poder conclui r que dos trata-
mientos son equiva lentes, manten iendo la posicin ms cauta
en la interpretaci n de los resul tados.
8.4. Estudios de bioequivalencia
Los estud ios de bioeq uiva lencia son ensayos cl n icos en los que su objeti-
vo es la demostracin de la similitud en biodisponi bilidad de dos formu-
laciones de un m ism o principio activo a pa rtir de la compa racin de sus
caractersti cas farmacocinti cas.
En la mayora de los casos, el d iseo de los estud ios de bioequivalencia
es el de un ensayo clnico cruzado y con asignacin aleat oria de dos se-
cuencias de tratam iento.
Con el fi n de red ucir la va riabi lidad de la muestra, se suelen elegir pa ra
pa rticipar en el estud io voluntarios sa nos (no persig uen, por ta nto, com-
pa rar la eficacia de dos fo rmas de tratam ient o, depend iendo el tamao
de la muestra de la va riabilid ad interind ividua l (diferente farmacocintica
para cada sujet o) qu e se haya o bservado en estud ios piloto previos.
La demostraci n de bioequiva lencia se o bt iene mediante la compara-
cin de los perfil es farm acocinticos de los f rm acos estu d iados. Para
ello, despus de la admini stracin de cada formulaci n, es necesa rio sa-
ber qu ca ntidad de frm aco existe en el organ ismo y cmo va variando
a lo largo del t iem po.
El proced im iento ms habit ual consiste en la obtencin de sucesivas de
muestras de sangre. Es m ucho menos frecuente que sea necesa ria la de-
terminacin del f rmaco en orina o en otras muestras bio lg icas.
El ensayo cln ico de tamao n ico (n: 1) se basa en mod ificar el t ratam ien-
to de una enfe rm edad de un paciente a lo largo de una seri e determ ina-
da de peri odos de t iempo. El fin del estudio es confirmar la efi cacia o no
del trat amiento en un nico paciente.
Como en este caso hay un nico paciente, no es posible comparar-
lo con ot ros, po r lo que aqu se com para n peri odos de t ratamiento
para el mismo paciente. Por ejemplo, el paciente L.G. recibe duran-
te un t iempo el t rata miento A y luego el B. Es decir, en un ensayo n: 1,
la unidad experi menta l es el periodo de t ratam iento y no el pacien-
te. Se compara la eficacia del tratamiento A frente al B en el seor L.
Por supuesto, la secuencia de tratamientos puede hacerse al azar
y con tcnicas de enmasca ramiento. El ensayo clnico n: 1 es m uy til para:
Eva luar el t ratam iento si ntomtico en enfermedades en las q ue no
se haya encontrado una intervencin eficaz en ensayos convencio-
na les, como por ejem p lo en enfermedades raras.
En aq uel las situaciones en las que exista una gran variabi lidad inte-
rindividua l en la respuesta al trata miento, como en el caso de trata-
mient o con d icu marnicos.
 Estadstica y epidemiologa 1 08
Tratam iento sinto m tico de enfe rmeda des co n im portante com po- Se ha demostrad o qu e la imp lem ent acin d e los criterios CONSORT
nente subjet ivo, como por ej em p lo m ig ra as, do lores arti cu lares en mejo ra la ca lida d de la in fo rmaci n publ ica d a en los estu di os aleato-
la artros is, fi brom ialgia .. rios.

Es necesario que la cond icin estu d iada sea crn ica, con sntomas re-
petidos pero reversibles y con respuesta al t ratam iento evaluable por el Valorados: elegibilidad (n= ... )
paciente (por ej., cefalea tens iona l). Se evala, po r ta nto, un tra tam iento
sintomtico y no cura ti vo.
Excluidos (n= .. )
Por las caractersti cas del estu d io es evide nte que las co nclusio nes obte- Sin criterios de inclusin (n=...)
Rechazan participar (n= ...)
nidas no son generalizables a todos los pa cient es co n la m isma enfe rme- Otras razones (n= ...)
dad o sntoma.

Aleatorizados (n=...)
8.6. Recomendaciones
para la publicacin de ensayos 2 Asignados a la intervencin (n= ...)
Reciben intervencin asignada (n= ...)
clnicos (recomendaciones CONSORT) No reci ben intervencin asignada (razn) (n=...)

Los estudios aleatorizados rep resenta n el patrn de refe rencia para cono-
ce r la eficacia de un determ inado trata miento. Sin embargo, la calidad de
los estu dios puede no ser ptima. La declaraci n CONSORT (Consolida-
ted Standards of Reporting Tria/s) persigue mej o rar la m etodolog a de los
ensayos clnicos, ya q ue permit e p resentar de forma sist ema t izada y co n
total transpa rencia los resu ltados pa ra mej ora r su va lidez. Se basa en el
seguimiento de una lista de variab les en fu nci n de la evidencia (Tabla 9)
y un diagrama de flujo (Figura 7) du rante el proceso de escritu ra, revisin
y an lisis de los ensayos clnicos.
3 Perdi dos seguimiento (razn) (n= ...)
Intervencin no continuada (razn) (n= ...)
4 Anal iza dos (n= ...)
Excluidos del anl isis (razn) (n= .. )
Figura 7. Diag rama de fl ujo de los sujetos participantes en las diferentes
fases de un estu dio aleato rizado: (1) Periodo de inclusin, (2) As ig nacin
a la intervencin, (3) Seg uimiento, (4) Anl isi s

Variable (nmero) Descripcin

Ttulo y resumen (1) Cmo se asign a los pacientes a la intervencin ("asignacin aleatorizada': "aleatorizados"
o "asignados aleatoriamente")
Int roduccin Antecedentes (2) Antecedentes cientficos y explicacin de la hiptesis
Mtodos Participantes (3) Criterios de elegibilidad de los participantes y situacin y lugar donde los datos se obtuvieron
Intervenciones (4) Deta lles precisos de las interve nciones planeadas en cada grupo y cmo y cu ndo se realiza ron
fi nalmente
Objetivos (S) Objetivos e hi ptesis especficos
Resultados (6) Defi nicin clara de los objetivos de valoracin de res ultados pri marios y secundarios y, en su caso,
de los mtodos utilizados para mejorar la calidad de las mediciones (por ej.: observaciones
mltiples, entrenamiento de los valoradores)
Tamao de muestra (7) Cmo se determin el tamao muestra! y, en su caso, explicacin de cualqu ier anl isis interno
y de las reg las pa ra la fina lizacin del estudio
Aleatorizacin Generacin Mtodo utilizado para generar la secuencia de asignacin aleatoria, incl uyen do los detalles
de la de cualquier rest ricc in (por ej.: bloques, estratificacin)
consecuencia (8)
Ocultacin Mtodo utilizado para implementar la secuencia de asignacin aleatoria (sistemas ce rrados
de la asignacin numerados, central telefnica) especifican do si la secuencia perm aneci ocu lta hasta el momento
(9) de la asignacin a la intervencin
Implementacin Quin gener la secuencia de asignacin, quin incl uy a los participantes y quin asign
(10) a los participantes a sus grupos respectivos
Cegamiento (enmascaramiento) Especifica r si los pa rticipantes, las personas que realiza ron o asignaron la inte rvencin y las que
(11) valoraron los resultados conocan a qu gru po estaban asignados los pacientes. En caso contra rio,
cmo se va lor el xito del enmasca ramiento
Mtodos estadsticos (12) Mtodos estadsticos uti lizados para comparar la variable de valorac in de resu ltado pri maria
entre los grupos. Mtodos empleados en los an lisis adicionales, como los anlisis de subgrupos
y ajustes
Tabla 9. Li sta de variabl es CONSORT (contin a en la pgina siguiente)
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Variable (nmero) descripcin

Resultados Flujo de participantes (13)
Seleccin (14)
Datos basales (1 S)
Nmeros analizados (16)
Resultados y estimaciones (17)
Anlisis secundarios (18)
Acontecimientos adversos (19)
Discusin Interpretacin (20)
Generabilidad (21)
Evidencia global (22)
Flujo de participantes en cada fase del estudio (se recomienda enca recidamente usar un diagrama).
De forma especfica se debe detallar en cada grupo el nmero de pacientes asignados a cada
tratamiento, los que recibieron el tratami ento previsto, los que completaron el protocolo de estudio
y los que fueron ana lizados para la variable principal de resultado. Describir las desviaciones
del protocolo inicial y sus razones
Fechas que definan los periodos de seleccin y segu imiento
Caractersticas demogrficas y cln icas basales de cada grupo
Nmero de participantes (denominador) de cada grupo incluido en cada anlisis especificando si el
anlisis se realiz por intencin de tratar. Si es posible, indicar los resultados con nmeros absolutos
(por ej.: 10/20, no 50%)
Para cada va riable de va loracin de resultado primaria y secu ndaria, indicar resumidamente
los resultados en cada grupo y la estimacin de la importancia del efecto y de su precisin (por ej.:
1Cdel 95%)
Valorar la presencia de multipl icidad presentando cualquier otro an lisis realizado, incluyendo
anlisis de subgrupos y ajustes, indicando los que fueron preespecificados y los de ca rcter
exploratorio
Indicar todos los acontecimientos adversos importantes o los efectos secundarios en cada grupo
de intervencin
Interpretacin de resu ltados en la que se tenga en cuenta la hiptesis del estudio, las posibles
fuentes de sesgos o imprecisiones y los peligros asociados con la multiplicidad de anlisis
y de resu ltados
Generabilidad (validez externa) de los resultados del estudio
Interpretacin general de los resultados en el contexto de la evidenci a actualmente disponible

Tabla 9. Li sta de variables CONSORT (continuacin)

" Un aspecto importante es manejar las prdidas que se produ-

Ideas clave RS
" El objetivo de la fase 1del ensayo clnico es determinar las pro-
piedades farmacodinmicas del frmaco, as como la dosis txi-
ca del mismo.
" En una fase 11 se establece la dosis eficaz del frmaco.
cen en un ensayo clnico. Lo mejor es tenerlas previstas a priori.
Si an as se produjeran, sera conveniente realizar un nuevo es-
tudio con el tamao apropiado. Sin embargo, no todas las pr-
didas afectan de igual manera al EC. Si las prdidas se producen
antes de la asignacin del factor de estudio, no necesariamente
se ve afectada la validez del mismo, al contrario que si se produ-
cen despus de tal asignacin.

" La fase 111 se caracteriza porque se compara la eficacia de otro
frmaco con la del que se est investigando. Tras esta fase, el
frmaco se introduce en el mercado.
" La fase IV es la fase de la farmacovigilancia . En este caso, se re-
gistra la aparicin de efectos secundarios infrecuentes. La no-
tificacin en la prctica clnica de posibles eventos adversos se
realiza mediante la tarjeta amarilla.
" La correcta secuencia en un ensayo clnico es:
1. Los pacientes cumplen los criterios de inclusin y exclu -
sin.
2. Firman el consentimiento informado (sabiendo que po-
siblemente reciban placebo, si uno de los tratamientos
lo es).
3. Sean asignados a uno u otro grupo de intervencin (prefe-
riblemente mediante aleatorizacin).
" Los EC se dividen en:
1. Pragmticos (muestra heterognea) y explicativos (mues-
tra homognea) .
2. Cruzado (cada grupo de sujetos toma los dos frmacos con
un tiempo de lavado) y paralelo (cada grupo de tratamien-
to toma un nico frmaco) .
3. Por intencin de tratar (todos los sujetos incluidos en el es-
tudio son analizados) y por protocolo (slo se analizan los
que finalizan el estudio).
4. De tamao predeterminado (se conocen a priori el tamao
de la muestra) o secuenciales (los pacientes van incorpo-
rndose al estudio progresivamente).
S. De superioridad (interesa demostrar que un frmaco es
mejor que otro) y de no-inferioridad (se supone una efica-
cia similar, la ventaja del nuevo frmaco es ser ms barato,
tener una administracin ms fcil. .. ).
6. Enmascarados (se han realizado tcnicas de ciego para evi-
tar sesgos) o abiertos (no enmascarados).

08 Ensayo clnico
 Estadstica y epidemiologa 1 08
2) De nin guna forma, si en el diseo del estudio se haban previs-
Casos clnicos to las prdid as y, por t anto, se incluy un nmero de pacientes
mayor para compensarlas.
En un estudio de seguimiento a largo plazo de pacientes con 3) Aumentando la probabi lidad de un resultado negativo falso al
fibrilacin auricular, en la prctica clnica habitual, se ha docu- reducirse la muestra, pero si n que este hecho aumente las posi-
mentado un riesgo relativo de padecer un accidente vascular bilidades de sesgos.
cerebral, para anticoagulantes orales (en comparacin con an- 4) Si el estud io era a doble ciego, el hecho no tiene importan cia,
tiagregantes plaquetarios), de 0,57 (intervalo de confianza al pero si el investigador conoca el tratamiento de cada paciente,
95% 0,40-0,80). La incidencia de accidente vascular cerebral entonces pudo haber sesgado los res ultados.
durante los dos primeros aos de seguimiento es de un 2% y
un 3,5% respectivamente. Supon iendo que estos resultados RC: 1
sean vlidos, a cuntos pacientes habra que tratar con anti-
coagulantes orales, en lugar de antiagregantes, para evitar un Los ensayos clnicos de fase 11:
accidente vascular cerebral?
1) Se suelen realizar en grupos de paci entes no muy numerosos.
1) 50-60. 2) Regula rmente son estudios observaciona les.
2) 60-70. 3) Su obj etivo principa l es confirmar la efectividad de un medica-
3) 70-80. mento en una pato loga concreta.
4) 80-90. 4) Su objetivo principa l es eval uar la seguridad y tolerabilidad de
un med icamento.
RC: 2
RC: 1
Suponga que, en la lectura de un ensayo clnico en el cual se
han incluido SO pacientes por grupo, observa usted que los re- A qu tipo de ensayo clnico nos referimos cuando los criterios de
sultados se refi eren a 47 pacientes en un grupo y 42 en el otro. inclusin se ajustan a las indicaciones, con criterios de exclusin me-
Con respecto a los pacientes que faltan, el autor comunica que nos restrictivos para incluir una amplia representacin de la enfer-
fueron retirados por no seguir el tratamiento y que no hay di- medad en estudio y fundamentar as el registro de un medicamento?
ferencias estadsticamente significativas entre g rupos en cuanto
al porcentaje de prdidas de pacientes. Cmo cree que podra 1) Estud io en fase l.
afectar este hecho a los resultados del ensayo? 2) Estudio en fase 11.
3) Estudio en fase 111.
1) La val idez del estudio podra ser dudosa, ya que la prdida de 4) Estudio en fase IV.
pacientes tal vez est re lacionada con los efectos de los t rata-
mientos. RC: 3

Niveles de calidad de la evidencia
cientfica
Este es un tema importante
y sencillo. Hay que conocer
los diferentes conceptos, as
como resolver tablas que incluyan
los conceptos anteriores.
9.1. Metanlisis
El metanlisis es un anlisis estadstico que combina o integra los resul-
tados de varios ensayos cl nicos independientes que el ana lista considera
que se pueden combinar. Aade a la mera revis in de los datos, un anlisis
estad st ico de los mismos para dar un resu ltado conjunto de todos los es-
tud ios revisados. Es un estud io observacional (de ensayos clnicos), lo que
implica que est sometido a los mismos sesgos de los citados estudios.
No puede tener mayor fortaleza metodolgica que los estud ios prima-
rios. Si anal iza ensayos clnicos (EC) de buena ca lidad, obtendr resu lta-
dos fiables y viceversa.
Mtodos estadsticos para la combinacin
de los resultados de diferentes estudios
Los mtodos estadsticos ms utilizados en la prctica pueden clasifica rse en
dos grupos, segn se tenga en cuenta o no la heterogeneidad entre estud ios
en el an lisis: los modelos de efectos fijos y los modelos de efectos aleatorios.
Modelos de efectos fijos
En el modelo de efectos fijos se asume que no existe heterogeneidad
entre los estudios incluidos en la revisin, de modo que todos ellos esti-
man el mismo efecto, y las diferencias observadas se deben nicamente
al azar. El efecto g loba l puede estimarse como un promed io ponderado
de los efectos ind ividua les de cada estud io.
M odelos de efectos aleatorios
Por el contrario, con un modelo de efectos aleatorios se asume que los
estudios incluidos en la revisin constituyen una muestra aleatoria de to-
Estadstica y epidemiologa
dos los estudios existentes. Del m ismo modo que en el modelo de efec-
tos fijos, el efecto g loba l se estima aqu como una media ponderada de
los estimadores ind ividua les.
M ientras que algunos autores defienden la uti lizacin del modelo de
efectos aleatori os en todos los casos, ot ros hacen hincapi en sus posi-
bles deficiencias, como el hecho de que es menos preciso, proporcio-
nando intervalos de confianza ms amplios que el modelo de efectos
fijos. Si las discrepancias son muy grandes, el modelo de efectos alea-
torios se convierte en la alternativa al modelo ms sencil lo con efectos
fijos para combinar los resultados. En el de efectos fijos, la genera liza-
cin se limita a la poblacin de estudios de caractersticas simi lares a
los incluidos en el metan lisis. En el modelo de efectos aleatorios, por el
contrario, los resultados pueden genera lizarse a una poblacin mayor
de posibles estudios.
9.2. Factores determinantes
de la calidad de la evidencia cientfica
Los aspectos del diseo de un estud io epidemiolg ico que estn asocia-
dos a una mayor calidad y rigor cientfico son los sig uientes:
El sentido prospectivo del estud io (secuencia tempora l).
La asignacin aleatoria a los grupos experiment al y co nt rol.
La existencia de un grupo control concurrente.
El enmascaramiento de pacientes e investigadores participa ntes.
La inclusin en el estud io de un nmero suficiente de pacientes
como para detectar, en caso de haberlas, diferencias estadsticamen-
te significativas entre los distintos grupos del estudio.
9.3. Escalas de gradacin
de la evidencia cientfica
Todas las esca las de gradac in son muy sim il ares entre s y presen-
tan al metanlisis de EC contro lados y aleatorizados como el estu-
dio ms riguroso y que aporta mayor evidencia causa l. La medic ina
basada en la evidencia persigue la int egracin de la maestra cl-
nica individua l con las mejores evidencias cient ficas disponibles
(Tablas 1 O y 11 ).

La calidad de la evidencia cientfica se clasifica en tres grados de reco-
mendacin para la adopcin de una med ida sa nitaria :
Buena (grado A): existe adecuada eviden c ia cientfica para re-
co mendar o desaconsejar la adopcin del procedimiento m-
dico.
Estadstica y epidemiologa 1 09
Regular (grado B): hay cierta evidencia cientfica (no concluyente)
para recomendar o desaconsejar la adopcin del procedimiento
mdico.
Mala (grado C): existe insuficiente evidencia cientfica para reco-
mendar o desaconsejar la adopcin del procedimiento mdico.

Fuerza de la recomendacin
A Existe adecuada evidencia cientfica para adoptar una prctica 1, 11- 1
B Existe cierta evidencia para recomendar la prctica 11- 1' 11- 2
e Hay insuficiente evidencia pa ra recomendar o no recomendar la prctica 111
D Existe cierta evidencia para no recomendar la prctica 11- 1' 11- 2
E Existe adecuada evidencia cientfica para no adoptar la prctica 1, 11- 1
Tabla 1O. Fuerza de recomendacin clnica basada en los ni veles de evidencia

Niveles de evidencia
Grado 1 Evidencia obtenida a partir de al menos un ensayo clnico aleatorizado y contro lado bien diseado
Grado 11 - 1 Evidencia obtenida a partir de ensayos clnicos no aleatorizados y bien diseados
Grado 11- 2 Evidencia obtenida a partir de estudios de cohortes (2a: prospectivo y 2b: retrospectivo)
Grado 11- 3 Evidencia obtenida a partir de mltiples series comparadas en el tiempo, con o sin grupo control. Incluye resultados "d ramticos"
producidos por experimentos no controlados (por ej., penicilina en los aos cuarenta)
Grado 111 Opiniones basadas en experiencias clnicas, estudios descriptivos o informes de comits de tica
Tabla 11. Gradacin de la evidencia cientfica

" Si est realizado correctamente, es el estudio que aporta mayor

Ideas clave ff5 evidencia cientfica.

" El metanlisis es un estudio en el que se realiza una combina- " Una limitac in importante se debe a que slo se publican resul-
cin estadstica de los resultados de ensayos previos similares. tados favorables (sesgo de publicacin).

Estadstica. Generalidades
En este tema slo hay que saber
ORIENTACIN dos cuestiones, qu son
ENARM los tipos de muestreo y los tipos
de variables.
Se define la estadstica como el mtodo de razonamiento que permite
interpreta r un conjunto de datos cuyo carcter esencial es la va ri abilidad.
1 0.1. Tipos de estadstica
Existen dos tipos de estadstica:
Estadstica descriptiva: organ izacin, presentacin y sntesis de los
datos de una manera cientfi ca y lg ica.
Estadstica inferencia!: bases lgicas med iante las cua les se esta-
blecen conclusiones relacionadas con poblaciones, a pa rtir de los
resu ltados obtenidos en muestras; trabaja con los datos que le pro-
porciona la estadstica descriptiva y es la parte de la estadstica fun-
damental para la medicina cl ni ca. Se basa en dos pilares bsicos,
que son el contraste de hiptesis y la estimacin de intervalos de
confianza.
1 0.2. Poblacin y muestra
La poblacin es el conjunto de todos los individuos, genera lmente inac-
cesible, que tienen en comn alguna caracterstica observable y del que
se pretende obtener una serie de conclusiones.
Se denom ina muestra al conjunto menor de individuos, accesible y limi-
tado, sobre el que se rea liza el estudio co n idea de obtener co nclusiones
genera lizab les a la poblacin.
El proceso de seleccin de los ind ividuos se puede rea lizar mediante dis-
tintas tcn icas de muestreo. Los t ipos de muestreos se detallan a conti-
nuacin. Es importante conocer que el tipo de muestreo ms importante
es el muestreo probabilstico, en el que todos los elementos de la pobla-
cin tienen la misma probabilidad de ser incluidos en la muestra:
Estadstica y epidemiologia_
Muestreos probabilsticos: en ellos se conoce la probabilidad de
que un individ uo sea eleg ido para la muestra. Son interesantes para
usar estadstica matemtica con ellos. La eleccin de la muestra se
hace aleatoriamente. La est adstica inferencia! exige este tipo de
muestreo.
Muestreos no probabilsticos: en el los no se conoce la proba-
bi lid ad. Son muestreos que muy pos ibl emente esconden ses-
gos. En principio, no se pueden extrapolar los resultados a la
pob lacin.
Los muestreos con la menor posibil idad de sesgo (probabilsticos) son
los siguientes: aleatori o simple, sistemtico, estratificado y por grupos o
cong lomerados.
Muestreo aleatorio simple: es aquel tipo de muestreo en el que
cada individuo t iene las mismas posibilidades de ser elegido para
forma r parte de la muestra.
Muestreo aleatorio estratificado: en l la poblacin se divide en
estratos. La muestra se obtiene seleccionado de cada estrato un
nmero proporcional a la poblacin que representa. Con este tipo
de muestreo se asegura que la muestra tenga la misma proporcin
de una(s) variable(s) que la poblacin de la que procede y que po-
dra tratarse de una variable pronstico diferente en los grupos de
estudio.
Muestreo sistemtico: el proceso de seleccin em pleado se basa
en alguna reg la sistemtica sim ple, como por ejemplo, eleg ir uno de
cada n individuos.
Muestreo por conglomerados: en este tipo, la seleccin se real i-
za fundamenta lmente con el objetivo de reducir costes, utilizando
como base del muestreo al grupo de sujetos.
Por ltimo, ind ividuo ser cada uno de los componentes de la poblacin
y de la muestra. Al nmero de individuos que forman la muestra se le
llama tamao mu estra ! (n).
1 0.3. Variables
Una variable es una caracterstica observable que se desea estudiar en
una muestra de individuos, pudiendo tomar diferentes valores. Los tipos
de variables estn recog idos en la Tabla 12.
 Estadstica y epidemiologa 1 10
Variable Subtipo Ejemplo

Cualitativa Nominal dicotmica Sexo

Nominal no dicotmica Raza
Ordinal Nivel socioeconmico

Cuantitativa Discreta N episodios de asma/sem.

Contin ua Uri cem ia
Tabla 12. Tipos de variables

estratificado debe realizarse cuando haya en la muestra una hi-

Ideas clave 16
" La obtencin de una muestra a partir de la poblacin puede hacer-
se de forma probabilstica (mediada por el azar) y no probabilstica.
" Los tipos de muestreo probabilstico son el muestreo aleatorio
simple, el estratificado, el sistemtico y por conglomerados. El
pottica variable pronstica que pudiera influir en el desarrollo
de la enfermedad.
" Las variables son caractersticas observables. Pueden ser
cuantitativas o cualitativas, en funcin de que la variable ana-
lizada pueda cuantificarse o expresarse en funcin de una ca-
racterstica.
 Estadstica y epidemiologa_

Estadstica descriptiva

Oceana
Lo ms importante de este tema
8%
ORIENTACIN es conocer la definicin de los
ENARM parmetros de tendencia central
y de los de dispersin.
Europa
7%
Asia
28,5%

Antrtida
Se p uede cons ide rar la est adst ica descr ipti va co m o el co nj unto d e 9%
tcnicas que fac ilita n la o rga nizac i n, resu m en y co municac i n de
datos.

11.1. Representacin grfica

frica
20,5%

La representacin g rfica de los datos obten idos en cua lquier estudio fa- Amrica
28%
cilita un an li sis visua l. Seg n la natu raleza de las variables estu d iadas, se
util izan diferentes tipos de representacin. Figura 9. Diagrama sect ori al

Variables cualitativas En ambos casos, se debe cum p lir el prin cipi o de proporcio nal idad de las
reas a las frecuencias ab solutas. En los d iag ramas de sect ores, el ngu lo
Se emplea n: ce ntral es propo rcio nal a la frec uencia absoluta co rrespo nd iente, por lo
Diag rama de ba rras (Figura 8). que tambin lo es su rea. Los d iag ramas de ba rras ti enen una base co ns-
Diag rama sectoria l (paste l) (Figura 9). tante y una altura proporcio nal a la frecuencia absoluta cor respond iente
(tambin su rea lo es a la frecuencia ab soluta).

Variables cuantitativas discretas

0,5

Diagrama de barra s: en un diagrama, sobre el va lor que puede to-

0,4 mar la variable, se levanta una ba rra cuya altura mide exactamente
la frecuencia absolut a del va lor. Tambin es posible rep resentar la
frec uencia re lativa y/o los porcentajes.
0,3

Variables cuantitativas continuas (Figura lO)

0,2
Histograma: es un grfi co q ue est fo rmado por rectng ulos adya-
ce ntes q ue t ienen por base cada uno de los interva los y por altura,
0,1
las frecuencias absolutas. La superfi cie de ca da rect ng ulo es pro-
porcio nal a la frecuencia de cada una de las clases, y el rea total lo
o ser al nmero de ind ividuos en la muestra .
L M X V S D
Polgono de frecuencias: es una lnea quebrada q ue une los puntos
Figura 8. Diag rama de ba rras med ios de las barras superiores de los rect ng ulos del histog rama.
 Estadstica y epidemiologa 11
distintas: la media utiliza todos los datos y es, por tanto, preferible si los
datos son homogneos; tiene el inconveniente de que es muy sensible
a observaciones atpicas, y un error de datos o un valor anormal puede
modificarla totalmente.

Por el contrario, la mediana emplea menos informacin que la media, ya

que slo tiene en cuenta el orden de los datos y no su magnitud, pero,
en contrapartida, no se ve alterada si una observacin (o, en general, una
pequea parte de observaciones) es extrema o contiene errores grandes
de medida o de transcripcin.

En consecuencia, es siempre recomendable ca lcu lar la media y la media-

na, puesto que ambas medidas diferirn mucho cuando la distribucin
sea muy asimtrica (Figura 11 ), lo que sugiere heterogeneidad en los
9,5 19,5 29,5 39,5 49,5 59,5 69,5 79,5
datos.
Figura 1O. Histograma y polgono de frecuenc ias

11.2. Sntesis de los datos

Medidas de localizacin o tendencia central

Las medidas de centralizacin indican alrededor de qu valores se agru-

Moda t Media

pan los datos observados. Se distinguen las siguientes: Mediana

Media aritmtica: es la medida de centralizacin ms comn. Se
ca lcula sumando los va lores numricos de todas las observaciones y Figura 11. Distribucin as imtrica
dividiendo el total por el nmero de observaciones.
Medidas de dispersin o variabilidad
x= Junto a las medidas de tendencia central, las medidas de dispersin o
n
variabilidad completan la informacin sobre la distribucin de la variable
(ind ican si los va lores de la m isma estn muy dispersos o se concentran
La media arit mtica verifica la propiedad de eq ui librar las desviacio- alrededor de la medida de central izacin) (Tabla 13).
nes positivas y negativas de los datos respecto a su va lor, es decir,
I (x, - x) =O. Acta, por tanto, como centro geomtrico o centro de
"g ravedad" para el conju nto de puntos. Medida de centralizacin Medida de dispersin
Mediana: es el valor numrico que divide al conjunto de datos orde-
Distribucin Media Desviacin tpica
nados en dos partes iguales, es decir, el SOo/o de los datos ser menor
homognea o estndar
que ella y el resto, mayor. En una d istribucin simtrica, la mediana
coincide con la media aritmtica, pero no as en una asimtrica. Distribucin Mediana Rango intercuartlico
asimtrica
Moda: es el va lor ms corriente o el valor de la variable que se pre-
senta con mayor frecuencia. Pueden existir distribuciones con ms Tabla 13. Formas de med ida
de una moda.
Parmetros de posicin: cuartiles, deciles, percentil es. Son valores Rango o recorrido: diferenc ia entre el valor mximo y el mnimo
que dividen el conjunto de las observaciones en cuatro, d iez o cien observado en una seri e.
partes igua les, respectivamente. Por ejemplo:
R = Mx. - Mn.
Q2 = OS = PeSO= mediana
Desviacin media: es la media de las desviaciones respecto a la me-
El SOo/o de las observaciones ser inferior al segundo cuartil, quinto d ia aritmtica.
decil o percentil 50.
Media geomtrica: muy utilizada en Microbiologa y Serologa, cu- - x-'-
L.-'I-x'-i_ 1
Dm= -
yos datos t ienen una marcada asimetra positiva (hacia la derecha). n
Por ejemplo: ttu los de anticuerpos.
Varianza: se define como la media del cuadrado de las desviaciones
Comparacin de medidas de centralizacin de los elementos respecto a la media aritmtica.

Aunque desde un punto de vista pu ramente descri ptivo, estas medidas L. (xi - x) 2
proporcionan informacin complementaria, sus propiedades son muy n
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
Desviacin tpi ca o estndar: es la raz cuadrada positiva de la va-
rianza. Es, junto con esta, la med ida de dispersin ms utilizada.
~
s = V s2 =
J L:(xi -x?
n (V= - -X- -
La desviacin tpica es una medida complementaria de la media arit-
mtica; mientras que esta da una idea de la magnitud genera l de la
distribucin, la desviacin estnda r muestra cmo se distribuyen los
valores alrededor de la media.
Rango intercuartlico: es la diferencia entre el percentil 75 y el 25.
Es, junto con el rango, la medida de dispersin usada para los datos
asimtricos.
Coeficiente de variacin (CV): es una med ida de d ispersin ad i-
mensional. Se define como el porcentaje que representa la desvia-
Ideas clave J!iS
" La forma de representacin grfica va a depender del tipo de va-
riable. Para las cua litativas y las cuantitativas discretas, se emplea
el diagrama sectorial y el diagrama de barras. Para las cuantitativas
continuas se ut iliza el histograma y el polgono de frecuenc ias.
" Para definir correctamente una variable en una muestra se ne-
cesitar un parmetro que sirva para aglutinar todos los valores
de dicha muestra (parmetro de tendencia central) y otro que
sirva para informar de lo agregados o no que estn los valores
(parmetro de dispers in).
" El tipo de distribucin ms frecuente es la normal o de Gauss,
que es simtrica . En distribuciones simtricas se usar como pa-
Casos clnicos
Un nio de S aos pesa 20 kg. Segn las tablas de Tanner-White-
house, este valor corresponde aproximadamente al percentil 75
de la distribucin del peso en nios de dicha edad. Qu significa
esta expresin?
1) El 75% de los nios de 5 aos pesan aproximadamente 20 kg.
2) El nio pesa un 75% ms que el promedio de los nios de su
edad.
3) El 75% de los nios de 5 aos pesan menos de 20 kg.
4) El nio tiene un peso que es un 75% superior a la mediana del
peso de los nios de su edad .
RC: 3
11 Estadstica descriptiva
cin estnda r sobre la media. Es el mtodo de eleccin para com-
pa rar la variabilidad o d ispersin relativa de variables que estn
expresadas en las mismas o en d ifere ntes un idades.
~ 00
Propiedades de media y varianza
Si a todos los va lores de una distribucin se les suma una constante,
su media queda aumentada en ese va lor, mientras que su varianza
no se modifica.
Si a todos los va lores de una distribu cin se les multiplica por una
constante, su med ia y su desviacin t pica quedan mu lt iplicadas por
la constante, mientras q ue su va rianza queda multiplicada por el
cuad rado de esa constante.
rmetro de tendencia central la med ia y de dispersin, la des-
viacin tpica .
" En distribuciones asimtricas, se emplea la mediana como pa-
rmetro de tendencia centra l y el ra ngo como parmetro de
dispersin.
" En la distribucin de Gauss, media, mediana y moda coinciden
en el mismo valor.
" El coeficiente de variacin es el parmetro que se emplea pa ra
decir si una distribucin es homognea o dispersa. Adems, in-
forma de cul de entre dos distribuciones muestra una mayor
variabilidad (dispersin).
En un estudio en el cual se ha medido la intensidad de dolor en
un grupo de 145 pacientes con artritis reumatoide mediante una
escala de O (ausencia de dolor) a 1O (dolor de intensidad mxi-
ma), se informa de que la mediana es de 6. Cul el significado
de este valor?
1) La mitad de los sujetos de la muestra tienen valores de intensi-
dad de dolor iguales o inferiores a 6.
2) El va lor 6 indica la intensidad de dolor que puede considerarse
normal en la escala utilizada.
3) El valor 6 de la escala ha sido la puntuacin obtenida con mayor
frecuencia por los sujetos de la muestra.
4) El valor 6 es la media aritmtica de las puntuaciones obtenidas
por los sujetos de la muestra.
RC: 1
Estadstica y epidemiologa - ..

Probabilidad

Si A es el suceso complementario de A, que sucede siempre que no

Todo el tema se puede resumir
ORIENTAC I N lo hace A, entonces: P(A) = 1 - P(A).
en dos frmulas,
ENARM que son la de la suma
y la de la multiplicacin.
Dos sucesos son mutuamente excluyentes (incompatibles) cuan-
do no pueden ocurrir a la vez (por ej., ser mujer y tener cncer de
prstata).

P(A n B) = P(A y B) = o
12.1. Probabilidad
Dos sucesos son independientes cuando la probabilidad de apari-
cin de uno de ellos no est relacionada o no se modifica por la
Se supone una poblacin finita con N elementos, k de los cuales tienen aparicin del otro (por ej., efectos secunda rios de un frmaco en dos
la caracterstica A. Se conoce como probabilidad de la caracterstica A en pacientes).
la poblacin a: P (A)= k/N. La probabilidad se define, desde un punto de
vista ptimo, en t rminos de frecuencia re lativa. P(A n B) = P(A y B) = P(A) x P(B)

Nmero de veces que ocurre A

P(A) =
Nmero de veces que puede ocurrir A 12.2. Probabilidad condicionada

De esta forma: La probabilidad de A cond icionada a la ocurrencia de 8 se define consi-

derando n icame nte los casos en los q ue apa rece 8, y viendo en cuntos
Casos favorab les de estos casos t iene lugar el suceso A. Es la probabi lidad de que suceda A,
P(A) =
Casos posibles una vez que ya ha sucedido B.

P(A n B) P(A) x P(B!A)

Propiedades (Figura 12)
P(A/8) =
P(B) P(B)

La probabilidad es un valor entre Oy 1, es decir, O:> P(A)::; l .

Se llama suceso seguro E al que ocurre siempre, entonces: P(E) = l.
12.3. Regla
de la multiplicacin

Reg la Reg la Es la probabilidad de que sucedan A

de la multiplicacin de la suma y B.

P(A n 8) = P(A/8) x P(8)

An B (Ay B)
Si dos sucesos son independientes,

Au B (A o B)
entonces:

Figura 12. Reglas de la probabilidad P(A n 8) = P(A) x P(8)

Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

12.4. Regla de la suma Si dos sucesos son mutuam ente excluyentes (o bien se da A o bien ocu-
rre 8), entonces:

Esta reg la nos indica la probabilidad de que suceda A o de que suceda B: P(Au8) = P(A) + P(8)

P(A u 8) = P(A) + P(8) - P(A n 8)

" La multiplicacin se aplica cuando se pregunta por la probabili-

Ideas clave RS dad de que ocurra un evento y el otro (probabilidad de que un
sujeto tenga cncer de pulmn y de laringe) .
" La frmula de la suma se debe aplicar cuando se pregunta cul es
la probabilidad de que ocurra un evento u otro (por ejemplo, pro-
babi lidad de que un sujeto tenga cncer de pulmn o de laringe).

12 Probabilidad
Estadstica y epidemiologa
Principales leyes de distribucin
de variables aleatorias
Se debe saber interpretar
los intervalos de una muestra
a partir de la curva de Gauss
y manejar perfectamente esta
distribucin.
13.1. Principales leyes de distribucin
de variables aleatorias
Una vez que se ha eleg ido la muestra y recog ido los datos, el siguiente paso
es inferir las propiedades de la poblacin a partir de la m uestra. El instru-
mento conceptua l que permitir esta generalizacin es un modelo de la
poblacin, es decir, una represe ntac in simblica de su co m portam iento.
Existen tres leyes te ricas q ue tienen la particularidad de ser seguidas por
una inmensa mayora de los fenmenos biolg icos habituales; estas leyes
son las siguientes:
Distribucin binomial (distribuciones discretas).
Distribucin de Poisson o de los sucesos raros (distribuciones discretas).
Distribucin normal o de Gauss (distribuciones continuas).
13.2. Distribucin binomial
Es una ley terica de aplicacin siempre que se conozca, de entrada, la
probabi lidad de aparicin de un fenme no bio lg ico (p). El resultado es
dicotmico y puede ser eva luado co m o "xito o co n fracaso': La variab le
de inters es el nmero de xitos alcanzados en n pruebas.
La distri bucin binom ial co nstitu ye siempre un diagrama de barras dis-
continuo se aplica a va ri ables d iscretas.
13.3. Distribucin de Poisson
En general, se emplear la d istribucin de Poisson como aproximacin de
experimentos binomiales donde el nmero de pruebas es muy alto, pero
la probabilidad de xito muy baja. Es, por consiguiente, la ley adecuada
para los "sucesos raros': cuando p <O, 1 y n x p < 5.
13.4. Distribucin normal o de Gauss
Este t ipo de distribucin es seguida por una inmensa cantidad de varia-
bles biolgicas cuyas medidas se agrupan alrededor de un va lor central,
y que presentan una frecuencia cada vez menor a med ida que se alejan
de dicho va lor.
Caractersticas
Las caractersticas de la d istribucin norm al o de Gauss son las sigu ientes:
Corresponde a variab les cuantitativas con ti nuas.
Se caracteriza por dos med idas: med ia y desviacin tpica.
Es unimodal.
Es simtrica alrededor de la media. Por tanto, media, mediana y
moda coinciden.
Tiene forma acampanada, sin un pico excesivo.
Va desde- oo a + oo (asinttica al eje de abscisas).
El rea bajo la cu rva tiene un va lor igual a l.
El 50% de las observaciones se encuentran por debajo de la media arit-
mtica y el 50% por encima. El 68% de las m ismas estn dentro del in-
tervalo x s; el 95% dentro del intervalo x 1,96s y el 99% dentro del
intervalo x 2,57 s.
Tipificacin
La distribucin normal viene defin ida por la med ia y por la desviacin
t pica; pueden existir, por tanto, infin itas curvas de este t ipo, tantas como
va lores puedan toma r la med ia y la desviacin tpica (Figura 13). La dis-
tribucin norma l tip ificada t iene una media ig ual a O y una desviacin
tpica cuyo va lor es 1 [N (O, 1)] y se encue ntra tabu lada. Es posible trans-
formar cua lquier variable aleatoria q ue se distribuya normalmente a una
normal tipificada med iante la sigu iente ecuacin:
Xi -x
Z=
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

68%
Ideas clave RS
" La distribucin normal o de Gauss es una curva de probabili-
dad continua con forma de campana.

" Los tres parmetros de tendencia central: med ia, mediana y

moda, coinciden en el mismo valor.

" Los lmites de dicha campana son+/-= y su rea es l.

" Siempre se cumple que en el intervalo media +/- 1,96 s est

incluido el 95% de la muestra.

3s 2s 1s X 1s 2s 3s

95%
99,7%

Figura 13. Distribucin normal

2) El rango de valores de IMC observado en las 275 mujeres va des-

Casos clnicos de 19 a 35 .
3) Aproximadamente, el95% de las mujeres estudiadas tienen va-
En una muestra aleatoria extrada de poblacin sana se encuen- lores de IMC situados entre 19 y 35.
tra que una variable bioqumica tiene como media 90 y como 4) Aproximadamente, el 95% de las mujeres estudiadas tienen va-
desviacin tpica 1O. La afirmacin: "aproximadamente el 95% lores de IMC situados entre 23 y 31.
de los individuos sanos tiene un valor de esa variable compren-
dido entre 70 y 11 O" es correcta: RC: 3

1) Siempre. Un estudio realizado sobre una muestra de 200 sujetos infor-

2) Nunca. ma de que su edad media es de 45 aos, con una desviacin
3) Slo si la variable tiene distribucin normal. estndar de 8 aos. Cul de las siguientes afirmaciones es
4) Slo si la variable tiene distribucin normal y la muestra es sufi- correcta?
cientemente grande.
1) La mayora de sujetos tienen entre 37 y 53 aos.
RC: 4 2) Aproximadamente, el 95% de los sujetos tienen entre 29 y 61
aos.
En un estudio sobre 275 mujeres premenopusicas, se informa 3) Se tiene un 95% de confianza de que la verdadera edad media
de que su ndice de masa corporal (IMC) sigue una distribucin se site entre 29 y 61 aos.
normal, con una media de 27 y una desviacin tpica de 4. Cul 4) Se tiene un 95% de confianza de que la verdadera edad media
de las siguientes afirmaciones es cierta? se site entre 37 y 53 aos.

1) El rango de valores de IMC observado en las 275 mujeres va des- RC: 2

de 23 a 31.

13 Principales leyes de distribucin

de variables aleatorias
_fstadlst iea y epi demi olug_____
a ----

Estimacin de parmetros.
Estadstica inferencial

normal cuya media, la media de las medias, es la media poblacional (!l) y

Para abordar con garantas
ORIENTAC I N de xito este tema se debe cuya desviacin tpica se conoce como "error estndar de la media"; por

ENARM conocer muy bien el tema

anterior.
tanto, es la dispersin de las medias muestrales con respecto a la media
poblaciona l. Se calcula mediante la frmula (Figura 14):

La tarea fundamenta l de la estadstica inferencia! es hacer inferencias

acerca de la poblacin a partir de una muestra extrada de la misma.

x,
14.1. Estimacin de medias

En este caso, se quiere conocer la media poblacional a partir de la media

muestra l. Pa ra ello, se pueden aplicar:
Estimacin puntual: la media muestra! es un buen estimador de la
media poblacional (!l).
Estimacin por intervalos: el valor numrico de los estimadores pun-
tuales determinados en muestras diferentes puede variar. Es decir, si se
repiten los c lculos con otra muestra distinta de la misma poblacin,
el resultado de la media muestral podra ser diferente. Por tanto, sera
mejor que, adems, se aportase un intervalo que presumiblemente
incluya tambin el parmetro de la poblacin. Por ello, es preferible la
estimacin por interva los, ya que entonces se indican lmites devalo-
res dentro de los cuales el parmetro poblacional tiene la probabilidad
x, x_
de estar. Al interva lo alrededor del estadstico muestra! se le denomina
intervalo de confianza, y a sus lmites, lmites de confianza. El c lculo Figura 14. Clcu lo del error estndar de la media
de los lmites de confianza comprende el empleo del error estndar de
la med ia y los principios de la distribucin normal. o
eem=
El nivel de confianza 1 - a da la probabilidad que hay de que la media
poblacional, 1-1, pertenezca a ese intervalo; es frecuente expresarlo en
porcentajes. Son equivalentes las expresiones "n ivel de confianza 1 -
a"y "sign ificacin a "; as, suele hablarse de obtener un intervalo con o= desviacin tpica poblacional
un nivel de confianza del 95% o para una significacin a= 0,05 (este
va lor de a indica la probabil idad que hay de errar en la estimacin. A Si se construye un interva lo de confianza del 95%, se concluye que en el
veces esa probabilidad se indica con la letra P). 95% de las ocasiones la media poblaciona l estar entre:

Error estndar de la media

o
_ X 1,96 X
De una poblacin pueden extraerse infinitas muestras, cada una de ellas
con su media. Este conjunto de med ias se distribuye segn una curva
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

Mientras que en un 5% de las ocasiones esta r equivocado. Si se estable- En caso de m uestras peq ueas (n < 100), la esti macin de un por-
ce el nivel de confianza en el 99%, la med ia poblacion al se situar en un centaj e pob laciona l sig ue una distribucin bi nom ial y su c lculo est
99% de las ocasiones entre: tabu lado.

a En caso de muestras grandes (n > 100) y si n x p > 5 y n x (1 - p) > 5, la

_ X 2,57 X
distribucin binomial se pu ede aproximar a la di stribucin normal y la
estimacin del porcentaj e poblacional sera :

p 1,96 x eep, p < 0,05

En el caso de que se desconozca el va lor del parmetro a (que es lo ms
habitual en la prctica) o cuando n < 30, los lmites de confianza se ca lcu- p 2,57 x eep, p < 0,01
laran sigu iendo:
donde:
p: proporcin (en ta nto por uno) hallada en la mu estra.
_x t x
eep: error est ndar del porce ntaje.

~ n-p)
eep = Y n
Donde el va lor t corresponde a los valores tabu lados de la distribucin
terica t de Stu dent.

No ti ene nada que ver la desv iac in tpi ca de los va- 14.3. Estimacin de medidas
lores de la va riabl e de la muestra o en la pobl acin
con el error estndar de las med ias muestra les alrede- de asociacin
dor de la medi a pobl acional.

Independientemente de l t ipo de es tu d io epidemiolg ico y de l pa -

14.2. Estimacin de un porcentaje
Si se estudia una vari able cualitativa, el objetivo ser aplica r a la pob lacin
el porcentaje o proporcin obtenido en la mu estra co n un margen de
tolerancia (interva lo de confianza) .
rmetro uti lizado pa ra medir la fue rza de asoc iacin (RR, OR, RP), la
esti macin de las med idas de asociac in ha de ser extrapo lada a
la poblaci n ge neral med iante la construcc in de un intervalo de
confianza .
Si el IC incluye el 1 (efecto neutro del factor de estudio), se habla de un
result ado no significativo.

" La curva de probabilidades de los intervalos de confianza sigue

Ideas clave ES
" La estadstica inferencia! o analtica se encarga de, a partir de la
muestra, extrapolar datos a la poblacin.
" El parmetro de dispersin qu e se emplea para el clculo de los
intervalos de confianza de medias es el error estndar de la me-
dia.
otra cu rva de Gauss, por lo que se puede decir que, en el inter-
valo media+/ - 2 eem, estar incluida la media poblacional con
una probabilidad del 95%.
" Los intervalos as obtenidos se denominan intervalos de con-
fi anza del 95%.
" El 5% restante es la probabilidad de que el intervalo est mal
estimado. A este error se le llama a .

Si la media es 25, la desviacin estndar es 5 y el tamao mues-

Casos clnicos t ra ! es de 101. Cul ser el intervalo que incluya el verdadero
valor poblacional con una probabilidad del 95%?
Si la media es 25, la desviacin estndar es 5 y el tamao mues-
tra! es de 101, cul ser el error estndar de la media? 1) 23-27.
2) 23,5-26,5.
1) 5/5. 3) 24-26.
2) 5/1 O. 4) 25.
3) 10/5.
4) 0,05 . RC: 3

RC: 2

14 Estimacin de parmetros.
Estadstica inferencia!
 a -----
Estadstica y epidemiolog~
Contr aste de hipte sis
OHIENTACI N Lo que hay que tener claro de este tema es el significado de los errores a y ~, y del poder
de un test estadstico y sobre cmo se modifican Jos parmetros anteriores en funcin
ENARM del tamao de la muestra.
15.1. Hiptesis nula, hiptesis
alternativa y grado de significacin
estadstica
Para la comprensin de este concepto, se parti r de un caso prctico.
Se compara un tratamiento nuevo (N) contra la HTA con uno tradiciona l
(T) en dos series de individuos. Tras cierto tiempo, N controla al 70% de
los ind ividuos y T al 30%. El problema consiste en saber si este hecho es
debido a una mayor eficacia rea l de N o lo es simplemente por diferen-
cias que el azar puede establecer (variaciones aleatorias del muestreo),
sin que exist an d iferencias reales en el control de hipertensos entre am-
bos tratamientos.
Para abordar este problema, se consideran dos hi ptesis:
Hiptesis nula (H 0 ): no existen diferencias entre los dos tratamien-
tos (N= T).
Hiptesis alternativa (H,): s existen diferencias entre los dos trata-
m ientos (N oF- T).
Estas dos hiptesis son mutuamente excluyentes, de forma que slo hay
dos decisiones posibles:
Rechazar H0 ~ acepta r H 1.
No rechazar H0 ~ no poder aceptar H 1.
Previamente al ensayo de una hiptesis, se fija la probabilidad mxima de
que los resultados diferentes observados entre los dos grupos puedan ser
debidos simplemente al azar (HO cierta), que suele ser por convenio del
5%. A continuacin, se ca lcula cul es la probabilidad de que las d iferen -
cias que se han observado puedan ser explicadas por aza r. Esta probabi-
lidad es el va lor de la p o "grado de significacin estadstica': As, cuanto
menor sea p, es decir, cuanto ms baja sea la probabil idad de que el azar
sea el responsable de las diferencias, mayor ser la evidencia contra H0 y
a favor de H,.
De tal forma, si :
p < 0,05 ~ diferencias rea les. Poca probabilidad de que se deban
al azar. Se acepta H,. El resu ltado es estadsticamente significativo.
Rechazo de H0 .
p > 0,05 ~ no existe suficiente evidencia como para decir que ambos
tratamientos son distintos. Las diferencias pueden deberse al azar, con
una probabilidad mayor al nivel de exigencia. No se rechaza H0 .
15.2. Errores a y ~
Error tipo 1: se rechaza H0 siendo cierta (se acepta que hay diferen-
cias y, de hecho, no las hay). Es como un falso positivo: dar como
significativo algo que no lo es. Se denomina a a la probabilidad de
cometer el error ti po l. El va lor de p coincide con la probabilidad de
cometer el error tipo l.
Cuando entre los distintos grupos de estudio se compara ms de
una variable de resu ltado, aumenta la posibilidad de resultados fal-
samente positivos. Para evitarlo, se incrementa la exigencia del nivel
de sign ificacin como sigue :
0,05
p=
n.o de comparaciones
Error t ipo 11: no se rechaza H0 y esta es falsa (no se aceptan las d i-
ferencias y s las hay). Sera como un falso negativo: se da como no
significativo algo que lo es. Se denomina ~ a la probabi lidad de co-
meter un error t ipo 11.
Poder o potencia del test : lo complementario del error~ es la "po-
ten cia o poder estadstico de un test" (1- ~) que se define como la
capacidad que t iene un test de detectar una d iferencia cuando esta
existe en rea lidad; es decir, corresponde a la probabilidad que se t ie-
ne de demostrar la hiptesis alternativa, siendo cierta (Tabla 14).
 Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2. 8 edicin

Realidad Datos apareados: en una n ica muestra se estudia si existe una

Existe diferencia No existe dife rencia significativa en la variable resultado antes y despus de
diferencia alg n acontecimiento relevante.
Va riable resultado cualitativa de dos o ms categoras: test de
H0 falsa H0 cierta
McNemar.
Resultados Hay diferencias 1- ~ Errortipo 1 Variable resultado cuantitativa: t de Student apareada.
del test significativas Poder estadstico o error a. Va riabl e resultado cuantitativa (varias medidas repetidas): ANO-
o potencia del VA para medidas repetidas.
Rechazo HO test

No hay diferencias Error tipo 11 1 -a. Test no paramtricos: son pru ebas que no d ependen de la distri-
significativas o error ~ b ucin de la va ri able y no precisa n condicin previa de normalidad
{Figura 16). Estas pruebas no manejan los va lores cuantitativos
No rechazo HO que toma la variable en cuestin, sino nicamente sus rangos. Son
Tabla 14. Contraste de hiptesis pruebas de menor precisin que las paramtricas, por lo que so-
lamente demostra rn como sign ificativas d iferencias mayores. Por
tanto, generalm ente se prefiere uti lizar p ru ebas para mtricas (t de
1 5.3. Pruebas de significacin Stud ent, an lisis de la va ri anza, etc.) y el uso de los t est no para-
mtricos se lim ita a estud ios con tamaos muestra les menores de
estadStica {Figura 15)
- Asociacin estadstica entre dos variables: el objetivo es demos-
30, en los que las poblaciones no puedan ser consideradas como
normal es, o bi en cuando la va riable represente n ica m ente una
medida aproximada del ca rcter, sin una valoracin exacta. Si las
trar o no la asociacin estadstica entre dos variables observadas en muestras son mayores de 30, no existe inconveniente en utilizar
una muestra. pruebas paramtricas.

N > 30 < 30 (No paramtncas)

DICOTMICAS No dependen de la
(sexo (V/H, DISTRIBUCIN
enfermo, No necesitan de la
CUALITATIVA (" si/no ...) normalidad de la poblacin
> 2 CATEGOR[AS

1
Se toma slo su RANGO
(raza, nivel
socioeconmico) Ms EXIGENTES, menos
POTENTES

VARIABLES
INDEPENDIENTES

Medidas en
grupos diferentes

CUANTITATIVA Rho Spearman

(talla, peso,
glucemia ...)

CUALITATIVA +
- CUALITATIVA
VARIABLES
DEPENDIENTES
--._ CUALITATIVA +
Medidas en los CUANTITATIVA
MISMOS
sujetos en momentos
diferentes se repite
medida
L
ANOVA: anlisis de la varianza

Figura 1S. Pruebas de asociacin estad stica

15 Contraste de hiptesis
 Estadstica y epidemiologa 1 15
Cualitativa con cuantitativa si n < 30 apa recen los sntomas .. . Uno de los an lisis estadsticos ms fre-
Cualitativa con ordinal
cuentemente empleados es el de Kaplan-Meier. La ca racterstica
distintiva del anli sis con este mtodo es que la proporcin acu-
2 categoras mulada que sobrevive se calc ul a para el tiempo de superviven-
Ms de 2 categoras
(variables dicotmicas)
cia individual de cada paciente. Para saber si hay diferencias en el
t iempo en el q ue se produce el evento para los dos grupos de tra-
U Cle Mann-Whtney Test ae Krusl<aiWa lis tamiento hay que usar test especficos para tal fin como son el test
Test de Wlcoxon Test de Fredman
(tanto para datos apareados (s datos apareados)
de Breslow o el Logra nk.
como no apareados)
La Figura 17 resume los test estadsti cos ms empleados.
Ordinal con ordinal

Rho de Spearman Tau de Kendall

Figura 16. Test no paramtricos

(si pequeo tamao
muestral)
Anlisis multivariante: es un conju nto de test estadsticos que se
aplica cuando se intenta establecer la asociacin estad sti ca entre Cualitativa con cuantitativa
dos va riables, pero controlando el efecto de terceros factores que
podran actua r como factores de confusin. Un tipo de test mu lti- 2 categoras
Ms de 2 categoras
va riante frecuentemente empleado es el test de reg resin log stica . (variables dicotmicas)
Por ejemplo: se desea saber si existe una rel acin entre la infeccin
de herida qu irrg ica y el tipo de cirug a, controla ndo que la profil axis t de Student (si datos apareados,
antibitica empleada no acte como factor confusor. t de Student para datos
a:>areados)
Anlisis de supervivencia: en ocasiones, para saber si por ejemplo
un frmaco es mejor que otro se necesita conocer la id ea dinmica
de cmo fallecen los pacientes incluidos en uno u otro grupo de
tratamiento a lo largo del tiempo. Es decir, no slo importa si fallecen Coeficiente
Regresin
o no, sino el ti empo en el que se produce en evento. de correlacin de Pearson

Esta idea es extra polab le a otras situaciones como por ejempl o,

tiempo hasta que se produce la cu raci n, t iempo hasta que des- Figura 17. Test estad sticos ms empleados

" Ambos errores a y 13 son dos formas diferentes de errores alea-

Ideas clave RS
" El contraste de hiptesis se basa en intentar rechazar H0 (no hay
diferencias) para as aceptar H, (s existen diferencias).
" Cualquier resultado observado en un estudio puede atribuirse
al azar. El valor de p, o nivel de significacin, se refiere a la proba-
bilidad de que el azar explique un resultado obtenido.
" Si la p < 0,05, se admite poca probabilidad de azar y entonces
se habla de que hay diferencias estadsticamente significativas.
" Si la p > 0,05, la probabilidad de azar es demasiado grande
como para que se afirme que hay diferencias significativas en
los resultados obtenidos.
" La probabilidad que existe de que yo afirme que hay diferen-
cias, cuando en realidad no las hay, equivale a la probabilidad p
y se llama error a o tipo l.
" Por el contrario, si verdaderamente existen diferencias y no se
detectan, se estar incurriendo de nuevo en un error, que en
este caso es el 13 o tipo 11.
torios, por lo que se podrn reducir si se aumenta el tamao de
la muestra.
" Si verdaderamente hay diferencias reales en los resultados ob-
tenidos y estas diferencias son detectadas por el test, entonces
se est en la situacin de acierto que se conoce como poder o
potencia del test.
" Los test estadsticos que se van a emplear dependern del tipo
de variable que se haya utilizado:
Cuali + cuali: Chi cuadrado.
Cuanti + cuali dicotmica: t de Student (equivalente no pa ra-
mtrico: Wilcoxon, U de Mann-Whitney).
Cuanti + cuali no dicotmica: ANOVA (equivalente no para-
mtrico: Kruskaii-Wallis, Friedman).
Cuanti + cuanti : correlacin de Pearson (equivalente no pa-
ramtrico: Spearman).
" Los test para mtricos son mejores, pero slo pueden realizarse
cuando la distribucin de estudio sea la normal.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

1) Regresin logstica.
Casos clnicos 2)
3)
Prueba de la t .
Prueba de chi cuadrado.
Un investigador est interesado en determinar si existe una aso- 4) Correlacin de Pearson .
ciacin entre las cifras de tensin arterial diastlica (medida en
mm de Hg) y los niveles de colesterol (medidos en mg/ml). Para RC: 4
ello, ha realizado estas mediciones a 230 voluntarios. Qu prueba
estadstica es la ms apropiada para examinar dicha asociacin?

15 Contraste de hiptesis
Estadstica y epidemiologa

Anlisis de correlacin
y de regresin

Tambin es ms eficaz cuando la prediccin se obtiene a partir de

Los aspectos ms importantes
va lores de x prximos a la med ia (Figura 18).
de este tema son
la interpretacin correcta
del coeficiente r y de los valores
a y f3 de la regresin lineal.
y= a+ px

16.1. An lisis de correlacin

y de regresin a

Los anlisis de correlacin y de regresin sirven para estudiar la relacin

entre dos variables cuantitativas.
Anlisis de regresin: es til para determinar la posible forma de
relacin entre variables y, por tanto, se puede usar para hacer predic-
ciones o para estimar el valor de una variable que corresponde para
un valor de la otra .
En este anlisis se dispone de dos variables de inters, x e y.
La variable x se llama variable independiente o exp licativa y es
contro lada por el investigador. La variab le y se denomina de-
pendiente.
Con el anlisis de regresin lineal, se obtiene una ecuacin del
tipo:
y=a+~x
Figura 18. Recta de regresin lineal
Anlisis d e correlacin : estudia tambin la relacin entre dos
variables cuantitativas, aunque aqu no se habla de variable de-
pendiente ni independiente. El coeficiente de correlacin de
Pearson mide la intensidad de la relacin lineal entre las dos va-
riables cuantitativas.
Las caractersticas de l coeficiente de co rrelacin son las siguien-
tes:
Vara entre- 1 y+ 1 ~ -1 ~ r ~ + l.
Para r = 1, hay una re lacin perfecta entre x e y, es decir, todos
los puntos (x,y) estn en una lnea recta.

donde u y~ son los coeficientes de regres in.
El coeficiente a representa el punto en el que la lnea corta el eje
vertical (valor de y para x = 0). El coeficiente ~ es la pendiente de
la recta que muestra la cantidad que vara y por una unidad de
cambio de x.
La recta de regresin es ms potente para hacer pred icciones
cuando el coeficiente de correlacin (r) est prximo a + 1 o
a-1.
Un valor positivo de r indica que a med ida que aumenta una va -
riable, lo hace la otra, o que conforme disminuye una, tambin
lo hace la otra. Un coeficiente de correlacin negativo denota
que a medida que disminuye una variable, aumenta la otra o
viceversa.
r =O ind ica que no hay correlacin lineal.
La Figura 19 resume los distintos tipos de relacin entre las varia -
bles.
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin

A l. B
J
..
. .. .. . .. . . ...... .
"1
~ 1,
: "1 1
y - . ~ - -ro :- =- y - ...!. -:-". _:_, -; :_:_: ~ : _.

. . : :. :J .. Relacin lineal
: r
Falta

....
1 .1
positiva de relacin
.. 1

.. ..
1
Relacin lineal .. . Relacin
....
1
negativa
.... :. ...., : ... ... no lineal

: . : ... 1: .
: 1 1
y - .-:-T.-:-.- y .
..
1 :
. .....
. T
... ..
1' :
e D

Figura 19. Distintos tipos de relacin entre las va ri ables

o dbil de la correlacin, considerndose fuerte cuando esta es

Ideas clave J6 mayor de 0,7.

" Los test de correlacin y de regresin sirven para establecer aso- " Una r de 1 o de -1 implica una correlacin cuya nube de disper-
ciacin entre dos variables cuantitativas. sin se aproxima a la lnea recta.

" El anlisis del test de correlacin se basa en la interpretacin del " Cuando la correlacin es fuerte, podr entonces hacerse el test
coeficiente r. El valor de r est comprendido entre -1 y +1. Un de regresin lineal, cuya frmula es y= a + )x, donde ) es la
valor positivo significa que si la variable "n" aumenta, la variable pendiente de la recta y a el punto de corte de esta en el eje de
"m" lo har tambin. El valor absoluto de la restablece lo fuerte ordenadas.

1) El consumo de tabaco es la causa de que disminuya el HDL-Col.

Casos clnicos
Un estudio relaciona las concentraciones de colesterol ligado a
las lipoprotenas de alta densidad (HOL-Col) con el nmero de
cigarrillos fumados en la actualidad, en una muestra de 100 indi-
viduos. El coeficiente de correlacin es- O, 1S (p < 0,05). Cul de
las siguientes afirmaciones es correcta?
2) El consumo de tabaco es la causa de la disminucin del HDL-
Col, porque la correlacin es estadsticamente significativa.
3) El consumo de tabaco no es la causa del HDL-Col, porque la co-
rrelacin es negativa.
4) Se ha observado una dbil correlacin negativa, estadstica-
mente significativa .
RC: 4

16 Anlisis de correlacin y de regresin

 Tamaio muestral
1
ORIENT/\CION
Tema relativamente complejo.
ENARM
17 .1. Tamao muestra!
Para realizar un estudio sobre una poblacin es necesario trabajar con
una muestra, ya que abarca r a todos los miembros de una comunidad es
prcticamente imposible.
El tamao de la muestra se determina en el diseo del estudio de modo
que sea apropiado pa ra los obj etivos buscados en el mismo y con los
condicionamientos que se est dispuesto a asum ir. Un nmero insufi-
ciente de participantes imped ir encontrar las diferencias buscadas, con -
cluyendo errneamente que no existen, mientras que un nmero excesi-
vo, aumenta innecesariamente el coste.
Maneja r muestras es ms barato, rpido, fcil y suficientemente preciso y
exhaustivo que manejar poblaciones. Los datos obtenidos en la muestra
se generalizarn a la poblacin original utilizando ciertas pruebas estads-
ticas con una mnima probabilidad de error(< 5% habitualmente).
Hay dos campos en la inferencia estadstica donde se va a desarrollar el
c lcu lo del tamao muestra!:
Estimacin de parmetros: el tamao depender de la variab il idad
del parmetro que se desea estimar (esta ha de ser previamente co-
nocida, o bien aproximarse a partir de datos preexistentes o estudios
pi lotos), de la precisin con que se pretenda obtener la estimacin
(a mplitud deseada del interva lo de confianza, t en iendo en cuenta
que a mayor precisin, se necesitar un nmero ms alto de sujetos)
y del nivel de confianza.
Para estimar una proporcin se debe conocer:
El nivel de confianza o seguridad (1-a). Pa ra una seguridad del
95% = 2; para una seg uridad del99% = 2,6.
La precisin que se desea para el estudio.
Una idea del valor aproximado del parmetro que se quiere me-
dir, revisando la literatura o los estudios previos. En caso de no te-
ner dicha informacin, se emplear el va lor p = 0,05 (5%). En este
caso, se necesita mayor n, pero garantiza r una mejor estimacin.
Ejemplo: A cuntas personas se tendran que estudia r para cono-
cer la prevalencia de esqu izofren ia en un rea residencial de Madrid?
Seguridad = 95%; precisin = 5%; proporcin esperada = prxima
al 10%:
n: (22 X p X q)/d2= (4 X 0,1 X 0,9)/0,052 = 144 donde
22 ya que la seguridad es del 95%.
p = proporcin esperada (en este caso, 10% =O, 1).
q = 1- p (en este caso 1-0,1 = 0,9).
d = precisin (en este caso, se desea un 5%: 0,05).
Para estimar una media se debe conocer:
El nivel de confianza o seguridad (1-a), habitualmente 95%.
La precisin con que se desea estima r el parmetro.
Una idea de la va rianza de la variable cuantitativa que se supone
existe en la poblacin.
Ejemplo: Si se desea conocer la media de la colesterolemia basal de
una poblacin, con una seguridad del 95% y una precisin de 4
mg/d l, y se tiene informacin por un estudio piloto o revisin biblio-
grfica de que la varianza es de 300 mg/dl:
n: (22 x 300) 1 42 = 75
La precisin est en el denom inador y al cuadrado, lo
que significa que cuanto ms preciso se pretenda ser,
ms pequeo ser el nmero del denomi nador y, por
el lo, el tamao muestra ! requerido ser ms grande.
En la estimacin de parmetros, NO se necesita co-
nocer el error 13 para estimar el tamao muestra!.
Contraste de hiptesis: se uti liza para estudios comparativos y,
en l, el tamao de la muestra indica el nmero aproximado de
sujetos que se neces itan para detectar una diferencia determinada,
si existe, con unos mrgenes de error previamente definidos. Los
Manual CTO de Medicina y Ciruga, 2.a edicin
factores a tener en cuenta para determinar el tamao muestra! son
los siguientes:
La magn itud de la diferencia a detectar que tenga inters cl-
nicamente relevante. Se pueden compara r dos proporciones o
dos med ias.
Tener una idea aproximada de los parmetros de la va ri able que
se estudia (bibliografa, estud ios previos).
La variabilidad de la variable principal.
La seguridad del estud io (riesgo de cometer un error a: 5%).
El poder estadstico (1 - ~: 80% al menos) (riesgo de cometer un
error~:O, 1- 0,2).
La proporcin de pacientes en los distintos grupos que respon-
der a cada tratamiento.
Ideas clave J!!S
" Lo primero que se debe hacer cuando se pregunte sobre tama-
o muestra! es conocer si se trata de una estimacin de parme-
tros o de un contraste de hiptesis, para as saber qu es lo que
se necesita en el estudio.
" Si se trata de un intervalo de confianza, entonces se debe cono-
cer si se trata de una variable cualitativa (proporcin) o de una
Casos clnicos
Para calcular el nmero mnimo de sujetos que es necesario in-
cluir en un estudio sobre la prevalencia de un problema de salud,
se han de realizar las siguientes asunciones, EXCEPTO:
17 Tamao muestra!
La proporcin de prdidas (d): se deber mu ltiplicar el tamao
ca lcu lado por: 1/(1 - d).
La defin icin de si la hiptesis va a ser unilateral o bilateral.
Bilateral: cualquiera de los dos parmetros a comparar
(medias o proporciones) puede ser mayor o menor que el
otro. No se establece direccin. H0 diferente de H,.
Unilateral: cuando se considera que uno de los pa rme-
tros debe ser mayor que el otro, indicando, por tanto, una
direccin de las diferencias. Slo H0 >o< H,.
La hiptesis bilatera l es una hiptesis ms conservadora y dism inuye el
riesgo de cometer un error de tipo l.
cuantitativa (media). En ambos casos es preciso saber el nivel de
confianza y la precisin con la que se desea el estudio. Evidente-
mente, en el caso de la proporcin, se necesitar conocer la pro-
porcin esperable y en el de las medias, la varianza esperable.
" En los casos de contraste de hiptesis, los aspectos ms impor-
tantes a tener en cuenta son los errores alfa y beta del estud io,
la magnitud de la diferencia a detectar clnicamente relevante,
la proporcin de pacientes en los distintos grupos que respon-
dern a cada tratamiento y la proporcin de prdidas.
1) Proporcin de sujetos que se espera encontrar con el problema
de salud.
2) El error tipo l.
3) El nmero de no respuestas esperado.
4) El error tipo 11.
RC: 4
 Estadstica y epidemiologa J Bibliografa

Bibliografa
Estadstica y epidemiologa

0i1 Dawson/Trapp. Bioestadstica mdica. 4. ed. Manual Moderno, 0i1 Grupo CTO. Manual UO de Estadstica y epidemiologa. Planifica-
2005. cin y gestin. 9. ed. CTO Editorial, Madrid, 2014.

[lil Hernndez Aguado. Manual de Epidemiologa y Salud Pblica. 2. [lil Ruiz, Morillo. Epidemiologa clnica. Editorial mdica Panamerica-
ed. Editorial mdica Panamericana, 2011 . na, 2004.

OJ Greenberg. Epidemiologa mdica. 4. ed. Manual Moderno, 2005.