La edad de inicio de los signos y sntomas suele estar retrasada

CAPTULO 5: ENFERMEDADES GENTICAS No existen saltos generacionales (salvo que el paciente sea asintomtico)
o Mecanismos bioqumicos
Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas enzimticas, el alelo
La frecuencia durante la vida de enfermedades genticas se estima de 670 por 1000.
defectuoso se comporta como recesivo por compensacin del alelo sano, es decir que
el heterocigoto suele ser sano.
Mutaciones: Se pueden definir como cambios permanentes en el DNA y son las causas de las Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas relacionadas con la
enfermedades genticas. regulacin de las vas metablicas (receptores), la enfermedad se manifiesta ya que el
Se pueden clasificar en 3 categoras: alelo sano no llega a compensar la falla del alelo mutante.
Mutaciones del genoma: Suponen la prdida o ganancia de cromosomas enteros Cuando la mutacin se da en un gen que codifica protenas estructurales, la
Mutaciones de un cromosoma: Derivan del reordenamiento del material gentico y dan lugar a enfermedad se manifiesta ya que el alelo mutante altera la funcin del alelo normal,
cambios estrucutrales visibles en el cromosoma. La mayora son incompatibles con la vida. por negatividad dominante (una subunidad cambiada, basta para alterar la estructura
Mutaciones genticas: Forma parte de la gran mayora de las enfermedades hereditarias. de la protena entera).
Mutaciones puntuales en las secuencias de codificacin: Sustitucin de una nica base por otra
en un exn. o Enfermedades ms frecuentes:
o Silenciosa: Cambia la 3 base nitrogenada del triplete, codificando el mismo aminocido,
para la misma protena. Enfermedades autosmicas dominantes
o Conservadora: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada del triplete, codificando otro aminocido,
para otra protena pero con la misma funcin. Sistema Enfermedad
o No conservadora: Nervioso Enfermedad de Huntington
Missense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, codificando otro aminocido muy
Neurofribromatosis
diferente, para otra protena y con diferente funcin.
Nosense: Cambia la 1 o 2 base nitrogenada, creando o anulando un stopcodon, as Distrofia miotnica
cambiando la longitud de la protena traducida. Esclerosis tuberosa
Mutaciones en las secuencias de no codificacin: Sustitucin de una base por otra en un intrn,
ya sea en un sitio de inicio o regulacin de transcripcin, dando lugar a una reduccin marcada o Urinario Enfermedad renal poliqustica
a una falta total de transcripcin. Gastrointestinal Poliposis colnica familiar
Deleciones o inserciones: Se da cuando una o varias bases se quitan o se agregan al gen,
Hematopoytico Esferocitosis hereditaria Enfermedad de
causando un corrimiento en la lectura de los tripletes y dando lugar a la traduccin de otra
protena, salvo que sea un cambio de bases mltiplo de 3, en la cual se traducir una protena vos Willebrand
parecida con 1 o varios Aa de ms o de menos. Esqueltico Sndrome de Marfan
Mutaciones por repeticin de trinucletidos: Pertenecen a una categora especial ya que se
caracterizan por la amplificacin de una secuencia de tres nucletidos. Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas variantes)
Osteognesis imperfecta
Enfermedades Mendelianas o Monognicas Acondroplasia
Patrones de transmisin: Metablico Hipercolesterolemia familiar Porfiria
intermitente aguda
Enfermedades autonmicas dominantes:
o Caractersticas
Siempre existe un padre afectado (salvo mutacin de espermatozoide u vulo)
Afecta por igual hombres y mujeres
Penetrancia: 50%
Incidencia: 50%
Recurrencia: 50%
Presenta expresividad variable
 Enfermedades autonmicas recesivas: o Caractersticas:
o Caractersticas: Generalmente no hay un padre afectado
No suele haber un padre afectado, ya que comnmente son portadores Afecta ms a hombres que a mujeres
Afecta por igual a hombres y mujeres Penetrancia: Frecuentemente completa
Penetrancia: Frecuentemente completa Incidencia: Depende del caso
Incidencia: 25% No presenta expresividad variable
Recurrencia: 25% El inicio suele presentarse precozmente
No presenta expresividad variable Existen saltos generacionales
El inicio suele presentarse precozmente
Existen saltos generacionales o Casos:
En el caso que la madre sea portadora y el padre sea sano la incidencia:
o Enfermedades ms frecuentes: Hombre: 50%
Enfermedades autosmicas recesivas
Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
Sistema Enfermedad En el caso de madre sana y padre enfermo la incidencia:
Metablico Fibrosis qustica Hombre: 0%
Fenilcetonuria Mujer: casi 0%* (50% de mujeres portadoras)
Galactosemia En el caso de madre portadora y padre enfermo la incidencia:
Homocistinuria Hombre: 50%
Enfermedades por almacenamiento Mujer: poco ms del 50%* (50% portadoras y 50% enfermas)
lisosomales En el caso de madre enferma y padre sano la incidencia
Deficiencia de a1-antitripsina Hombre: 100%
Enfermedad de Wilson
Mujer: baja (100% de mujeres portadoras)
Hemocromatosis

Enfermedades por almacenamiento de
glucgeno
o Enfermedades ms frecuentes:
Enfermedades recesivas ligadas al cromosoma X
Hematopoytico Anemia de clulas falciformes Sistema Enfermedad
Talasemias
Endcrino Hiperplasia suprarrenal congnita Musculoesqueltico Distrofia muscular de Duchenne
Esqueltico Sndrome de Ehlers-Danlos (algunas Sangre Hemofilia Ay B
variantes) Enfermedad granulomatosa crnica Deficiencia de
Alcaptonuria glucosa-6P DH
Nervioso Atrofias musculares neurognicas
Ataxia de Friedreich
Atrofia muscular espinal Inmunitario Agammaglobulinemia
Sndrome de Woskott-Aldrich

Enfermedades ligadas al sexo, o al cromosoma X*: Metablico Diabetes inspida

*La mayora son recesivas, aunque no completamente, ya que en alguna de las mujeres heterocigotas o Sndrome de Lesch-Nyhan
portadoras, puede inactivarse el cromosoma X sano en la mayora de las clulas, dando lugar a la expresin de
la enfermedad.
Nervioso Sndrome del cromosoma X frgil
Bases bioqumicas y moleculares de las enfermedades monognicas:
Defectos enzimticos: Las mutaciones pueden darse debido a la sntesis de una enzima
defectuosa o una actividad disminuida o a una cantidad reducida de una enzima normal. Las
consecuencias bioqumicas pueden dar lugar a:
o Acumulacin de sustrato: Dependiendo del lugar de bloqueo, puede acompaarse de
acumulacin del precursor, los productos de vas intermediarias o productos de vas
alternativas, los cuales, si dicha acumulacin es txica puede producir lesin.
o Bloqueo metablico y cantidad disminuida del producto final: Que puede ser necesario para
el funcionamiento normal.
o Fracaso en la inactivacin de un sustrato que lesiona los tejidos
Defectos en los receptores y sistemas de transporte
Alteraciones en la estructura funcin o cantidad de protenas no enzimticas
Reacciones adversas a frmacos determinadas genticamente
Enfermedades con herencia multifactorial
Se deben a las acciones combinadas de influencias ambientales y dos o ms genes mutantes que
tienen efectos aditivos
o Caractersticas:
El riesgo de expresin de una enfermedad multifactorial est condicionado por el
nmero de genes mutantes heredados. Por lo tanto, el riesgo es mayor en los
hermanos de los pacientes que tienen expresiones graves de la enfermedad.
La tasa de recurrencia de la enfermedad, la cual es del 2 al 7%, es la misma para
todos los parientes de primer grado (padres, hermanos e hijos). Por lo tanto, si nos
padres han tenido un hijo afectado, el riesgo de que el prximo hijo tambin lo sea
est entre el 2 y el 7%.
La probabilidad de que 2 gemelos idnticos estn afectados es del 20 al 40%.
El riesgo de recurrencia de la anomala depende de embarazos posteriores, depende
de la evolucin de embarazos previos. Luego de 1 nio afectado, el riesgo del 2 es
del 7% y despus de 2 nios afectados, el riesgo sube hasta casi el 9% para un
posible futuro 3 hijo.
A diferencia de las enfermedades mendelianas, muchas de las cuales son
infrecuentes, el grupo multifactorial incluye algunas de las enfermedades ms
comunes de las que padecen los seres humanos.
Enfermedades Multifactoriales
Enfermedad Captulo
Labio leporino y/o fisura palatina 10
Cardiopata congnita 12
Cardiopata coronaria 12
Hipertensin 11
Gota 27
Diabetes mellitus 24
Estenosis pilrica 17
Enfermedades citogenticas o Cromosomopatas
Alteraciones Numricas*: Son aquellas alteraciones en el nmero de cromosomas
Euploida: nmero normal (2n) equivalen a 46 cromosomas, 44 somticos y 2 sexuales.
Poliploida: Mltiplos distintos de 2 de nmeros haploides (no compatibles con la vida).
o Triploida: (3n) equivalen a 69 cromosomas.
o Tetraploida: (4n) equivalen a 92 cromosomas.
Aneuploida: Presencia de 1 cromosomas de ms o de menos en 1 par (origina sndromes).
o Trisomas: 47 cromosomas.
o Mososomas: 45 cromosomas.
Mosaicismos: 2 o ms poblaciones de clulas en un mismo individuo dada por errores
mitticos.
*Las alteraciones numricas suelen darse por mecanismos bsicos que implican la NO disyuncin de
cromosomas homlogos y/o cromtides durante una divisin. Durante la mitosis genera mosaicismos y durante
la meiosis aneuploidas.
Alteraciones Morfolgicas:
Deleciones: Prdida de una porcin de un cromosoma.
o Intersticiales: Prdida de una porcin del cromosoma, dada por 2 roturas dentro del brazo,
seguida de la fusin de los extremos fracturados.
o Terminales: Prdida de un telmero por 1 corte.
o Cntricas: Afectan al centrmero.
o Acntricas: No afectan al centrmero.
Cromosoma en anillo: Es una forma especial de delecin en la cual se produce la rotura de
ambos extremos de un cromosoma con fusin de los extremos daados.
Inversin: Doble rotura dentro de un nico cromosoma con reincorporacin invertida de los
segmentos.
o Paracntrica: Afecta slo al brazo
o Pericntrica: Afecta a los 2 brazos
Isocromosomas: Se produce cuando se pierde un brazo de un cromosoma y el brazo que
queda est duplicado, lo que da lugar a un cromosoma formado por 2 brazos cortos slo, o
por 2 brazos largos.
Translocacin: Cuando un segmento del cromosoma es transferido a otro.
o Translocacin recproca equilibrada: Existen roturas nicas en uno de los cromosomas
con intercambio de material.
o Translocacin Robertsoniana: Se da en cromosomas acrocntricos, en las cuales las roturas
se producen cerca de los centrmeros de cada cromosoma, para luego formar 1 cromosoma
muy largo, formado por los 2 brazos largos, y otro muy corto, formado por los 2 brazos
cortos, que eventualmente se pierde. La prdida no es tan importante ya que estos brazos
poseen informacin gentica redundante (RNA ribosomal)
o Retroposicional: RNA se transcribe inversamente en el ADN
o Duplicatoria: Dada por la duplicacin de un fragmento, la cual su copia se transfiere a otra
porcin de ADN.
Enfermedades ms frecuentes que afectan a los autosomas: Occipucio prominente
Micrognatia
Trisoma 21: Sndrome de Down Implantacin baja de las orejas
o Incidencia: 1 de cada 700 nacimientos Cuello corto
1 de cada 1550 si la madre es menor de 20 aos. Superposicin de los dedos de la mano
1 de cada 25 si la madre es mayor de 45 aos. Abduccin de la cadera limitada
o Cariotipos: Pie en mecedora
Tipo trisoma 21 (95%): 47,XX, +21 Neurolgicas:
Tipo translocacin (4%): 46,XX,der (14;21) (q10;q10),
Retraso mental
+21
Otras
Tipo mosaico (1%): 46 XX / 47,XX, +21
Defectos cardacos congnitos
o Manifestaciones Clnicas:
Malformaciones renales
Externas:
Aplanamiento facial.
Hendiduras palpebrales oblicuas. Trisoma 13: Sndrome de Patau
o Incidencia: 1 de cada 15000 nacimientos
Pliegues epicndricos.
o Cariotipos:
Hipotona
Tipo trisoma 13: 47,XX, +13
Surco simiesco Tipo translocacin: 46,XX, +13,der(13;14)(q10;q10)
Abundante piel en el cuello Tipo mosaico: 46,XX/47,XX,+13
Espacio entre el primer y segundo dedo del pie o Manifestaciones Clnicas:
Neurolgicas: Externas:
Retraso mental: El 80% posee un CI entre 20 y 50 Microcefalia
A partir de los 40 aos desarrollan cambios neuropatolgicos caractersticos Microftalmia
de la enfermedad de Alzheimer
Polidactilia
Cardiolgicas: El 40% de los pacientes tienen cardiopatas congnitas.
Labio leporino y fisura palatina
Defectos de los cojinetes endocrdicos
Pie en mecedora
Defectos del tabique interauricular Otras
Malformaciones de las vlvulas auriculoventriculares
Defectos cardacos
Defectos del tabique interventricular
Hernia umbilical
Inmunitarias: Tienen respuestas inmunitarias anormales que les predisponen a:
Defectos renales
Infecciones graves, especialmente de los pulmones
Autoinmunidad tiroidea
Sndrome de delecin del cromosoma 22q11.2: Comprende un pequeo espectro de
Otras:
enfermedades que derivan de una delecin pequea de la banda 11.2 del brazo largo del
Tienen un riesgo entre 10 y 20 veces ms que los nios normales de cromosoma 22.
desarrollar leucemia agudo o Incidencia: 1 de cada 4000 nacimientos
Estenosis intestinal o Manifestaciones Clnicas:
Hernia umbilical Sndrome de DiGeorgeg
Hipoplasia tmica (inmunodeficiencia de clulas T)
Trisoma 18: Sndrome de Edwards Hipoplasia paratifoidea (hipocalcemia)
o Incidencia: 1 de cada 8000 nacimientos (la mayora muere en semanas o meses) Malformaciones faciales leves
o Cariotipos Sndrome velocardiofacial
Tipo trisoma 18: 47,XX, +18 Dismorfia facial (nariz prominente, retrognatia)
Tipo mosaico: 46,XX/47,XX, +18
Fisura palatina
o Manifestaciones Clnicas:
Anomalas cariovasculares
Externas:
 Problemas de aprendizaje Falta de caractersticas sexuales secundarias masculinas (voz grave, vello
facial y corporal, distribucin romboidal del vello pbico, predomino del
Enfermedades ms frecuentes que afectan a los cromosomas sexuales ancho biacromial, etc)
o Datos a tomar en cuenta: Puede haber ginecomastia
Con respecto al cromosoma X Reproductivas:
Slo 1 cromosoma X es activo genticamente. Espermatognis reducida o infertilidad
El otro cromosoma X, ya sea de origen materno o paterno, experimenta En algunos casos los tbulos testiculares estn atrofiados y sustituidos por
una heteropicnosis y se vuelve inactivo. tractos colgenos hialinos rosados y pueden intercalarse o no, con tbulos
La inactivacin del cromosoma X materno o paterno se produce de forma aparentemente normales
aleatoria entre todas las clulas del blastocisto aproximadamente hacia el En otros casos los tbulos parecen embrionarios, formados por cordones de
da 16 de vida embrionaria. clulas
La inactivacin del mismo cromosoma X persiste en todas las clulas Otras
derivadas de cada clula precursora. CI usualmente menor al normal.
Las mujeres normales son mosaicos y tienen 2 poblaciones de clulas. Mayor probabilidad de desarrollar cncer de mama.
El cromosoma inactivo se observa en un ncleo en interfase, como una Mayor probabilidad de desarrollar lupus eritematoso.
pequea masa teido de color oscuro en contacto con la membrana nuclear,
conocida como corpsculo de Barr o cromatina X.
La base molecular de la inactivacin del cromosoma implica un gen especial
Sndrome de Turner: Se debe a la monosoma completa o parcial del cromosoma X y se
denominado Xist, cuyo producto es un ARN no codificador que cubre al
caracteriza principalmente por hipogonadismo en mujeres fenotpicas.
cromosoma X inactivo e inicia un proceso de silenciado.
o Incidencia: 1 de cada 2000 nacimientos de mujeres.
Muchos genes del cromosoma X metilado escapan de la inactivacin. o Cariotipo:
Con respecto al cromosoma Y Prdida de un cromosoma X (57%)*: 45,X
Independientemente del nmero de cromosomas X, la presencia de un Formacin de un isocromosoma de brazo largo: 46,X,i(X)(q10)
nico cromosoma T determina el sexo masculino. Formacin de cromosoma en anillo: 46,X,r(X)
Con respecto a las enfermedades de los cromosomas sexuales Deleciones de porciones de alguno de los brazos: 46,X,del(Xq) o 46,X,del(Xp)
En general, causan problemas crnicos sutiles relacionados con el Mosaicismos: 1)45,X/46,XX;
desarrollo sexual y la fertilidad. 2)45,X/46,XY
Suelen ser difciles de diagnosticar en el nacimiento, y muchos se 3)45,X/47,XXX
reconocen por primera vez en el momento de la pubertad. 4)45,X/46,X,i(X)
En general, cuanto mayor es el nmero de cromosomas X, tanto en el
varn como en la hembra, mayor es la posibilidad de retraso mental. *recientes estudios sugieren la verdadera monosoma del cromosoma X no es compatible con
la vida, sugiriendo que todos los pacientes con Sndrome de Turner tendran grados diferentes
Sndrome de Klinefelter: Hipogonadismo masculino que ocurre cuando existen 2 o ms de mosaicismos.
cromosomas X y uno o ms cromosomas Y.
o Incidencia: 1 de cada 500 nacimientos de varones o Manifestaciones Clnicas:
o Cariotipos: Externas:
Tipo trisoma (82%): 47,XXY En la lactancia presentan edema del dorso de las manos y pies y en la nuca
Tipo mosaicismo normal/trisoma: 46,XY/47,XXY Cuello palmeado (producto del edema de nuca)
Tipo mosaicismo trisoma/tetrasoma: 47,XXY/48,XXXY Implantacin del pelo posterior baja
o Manifestaciones Clnicas: Baja talla
Externas: Trax ancho y pezones separados
Aumento de la longitud entre la planta de los pies y el pubis Cbito valgo
Aspecto corporal eunucoide Nevus pigmentado
Testculos atrficos pequeos En la pubertad no se presentan los caracteres sexuales secundarios
Generalmente pene pequeo (genitales infantiles, escaso vello pbico)
 Cardiovasculares: promotora del gen FMR-1 (gen del retraso mental familiar) ubicado en Xq27.3. Esto causa
Puede haber coartacin de aorta metilacin de la regin no promotora que se extiende a la regin traductora, dando lugar
Puede haber vlvula artica bicspide a su supresin transcripcional. La ausencia de la protena del retraso mental familiar
Reproductivas: (FMRP), importante mediador de la sinapsis en neuronas, provocar retraso mental, entre
Amenorrea primaria otros sntomas.
Cintillas ovricas (bandas fibrosas atrficas) o Transmisin: La paradoja de Sherman dice que el riesgo de efectos fenotpicos, depende
de la posicin del individuo en el rbol genealgico. Por ejemplo El 20% de los varones
que poseen mutacin, son clnicamente normales. Estos transfieren el trastorno a sus
Hermafroditismo verdadero: Supone la presencia de tejido ovrico y testicular.
nietos, con 40% de incidencia, a travs de sus hijas mujeres tambin clnicamente
o Incidencia: Extremadamente raro normales. Sin embargo sus hijos slo poseen un 9% de incidencia. Esto se explica por la
o Cariotipo: siguiente serie de hechos:
Aparentemente normal*: 46,XX En la poblacin normal el nmero de repeticiones CGG es entre 10 y 55
Mosaicismo: 46,XX/46,XY Los hombres y las mujeres portadoras generalmente tienen entre 55 y 200
*Existen pruebas de la presencia del gen SRY en el cariotipo aparentemente normal, el cual desencadenara el repeticiones o expansiones llamadas premutaciones, y son clnicamente
desarrollo testicular en principio que luego no puede continuar por la ausencia del resto de los genes del
cromosoma Y. Tambin se han descubierto translocaciones del cromosoma Y a autosomas.
normales
o Manifestaciones Clnicas: En algunos casos existe un testculo de un lado y un ovario del Los individuos afectados tienen entre 200 y 4000 repeticiones o mutaciones
otro, en otros casos existen tejidos ovrico y testicular combinados (ovotestes). completas.
Durante el proceso de ovognesis, pero no de espermatognesis, se puede dar
amplificacin de la repeticin del triplete
Pseudohermafroditismo femenino:
Entonces slo las premutaciones se pueden expandir a travs de la madre y no
o Cariotipo: 46,XX
del padre, dando lugar a mutaciones verdaderas en futuras generaciones
o Causas: Exposicin excesiva e inapropiada a esteroides andrognicos durante una etapa
Otro dato extra que es que aproximadamente el 50% de las mujeres portadoras
precoz de la gestacin, derivados habitualmente de las glndulas suprarrenales fetales,
estn afectadas, por la lyonizacin desfavorable (mayor cantidad de clulas en
afectadas por una hiperplasia suprarrenal congnita, que se transmite como un rasgo
autosmico recesivo. las que el cromosoma X sano se inhibe).
o Manifestaciones Clnicas: Gnadas y rganos genitales internos femeninos, rganos
genitales externos ambiguos o virilizados. o Manifestaciones Clnicas:
Neurolgicas: Retraso mental, (CI entre 20 y 60)
Externas:
Pseudohermafroditismo masculino:
Cara larga
o Cariotipo: 46,XY
o Causas: Defectos determinados genticamente en la sntesis y/o la accin de los Mandbula grande
andrgenos. La forma ms frecuente es el sndrome de insensibilidad completa a los Orejas evertidas grandes
andrgenos, debida a mutaciones en el gen del receptor de andrgeno, localizado en Xq11- Macroorquidia
Xq12, enfermedad recesiva ligada al cromosoma X. Articulaciones hiperextensibles
o Manifestaciones Clnicas: Poseen testculos, pero sus conductos genitales o los genitales
externos estn incompletos en cuanto a su diferenciacin con el fenotipo masculino.

Enfermedades monognicas con herencia no clsica

Mutaciones con repeticin de triplete

Sndrome del X frgil: Es el prototipo de enfermedades en las que la mutacin se

caracteriza por una larga secuencia de repeticin de 3 nucletidos, afectando
principalmente a los varones.
o Incidencia: 1 de 1550 varones y 1 de 8000 mujeres.
o Causas: Mltiples repeticiones nucleotdicas de CGG (200 - 4000) en la regin no
 Otras enfermedades con repeticiones de nucletidos inestables: Se asocian a enfermedades neurodegenerativas que aparecen a mediana edad.
Resumen de enfermedades por repeticin de trinucletidos
Enfermedad Gen Locus Protena Repeticin Normal Enfermedad Mutaciones en los genes mitocondriales:
Caractersticas:
Expansiones que afectan a regiones no codificantes
o La herencia slo se da por va materna, afectando a varones como a mujeres: Esto se debe
a que los vulos contienen mitocondrias, mientras que los espermatozoides no.
Sndrome X frgil FMRI Xq27.3 FMRP CGG 6-53 60-200 (pre); >
(FRAX 230 (completo) o Las mutaciones del DNAmt tiende a afectar rganos dependientes de la fosforilacin
Ataxia de Friederich A) X25 19q13- Frataxina GAA 7-34 34-80 (pre); > oxidativa: Como el sistema nervioso central, el msculo estriado esqueltico y cardaco, el
100 hgado y los riones.
Distrofia miotnica DMPK 21.1 Proteinasa de CTG 5-37 (comple o La expresin de la enfermedad es bastante variable: Ya que el DNAmt se distribuye
la distrofia to) 50
miotnica
aleatoriamente a las clulas hijas.
91q13
(DMPK) o Son enfermedades raras y muchas afectan al sistema neuromuscular.
Ejemplo:
Expansiones que afectan a regiones codificantes
o Neuropata ptica hereditaria de Leber: Enfermedad neurodegenerativa que se manifiesta
como prdida progresiva de la visin central, observada por primera vez entre los 14 y los
Atrofia muscular espinobulbar AR Xq13- Receptor de CAG 9-36 38-62
21 andrgeno 25 aos de edad y dando lugar, con el tiempo, a ceguera.
(enfermedad de Kennedy)
Impronta Genmica
Enfermedad de Hungtington HD 4p16..3 Hungtingtina CAG 6-35 36-121 Proceso epigentico que inactiva de determinados genes. En algunos casos inactiva selectivamente el
Atrofia dentatorrubral- DRLA 12p13.3 Atrofina-1 CAG 6-35 49-88 alelo materno o paterno. De esta manera la impronta materna se refiere al silenciamiento
1 transcripcional del alelo materno, mientras que la impronta paterna supone que el alelo paterno est
Palidoluisiana (sndrome de inactivado. Esto se puede observar con un ejemplo de enfermedades poco frecuentes.
Haw river El sndrome de Prader-Willi y el sndrome de Angelman son enfermedades con manifestaciones
Ataxia espinocerebelosa tipo 1 SCA1 6p23 Ataxina-1 CAG 6-44 39-82 clnicas diferentes pero que se dan ambos, a causa de una delecin intersticial del cromosoma
15(q11.2q13). Se demostr que en realidad los genes afectados en el sector delecionado, son
Ataxia espinocerebelosa tipo 2 SCA2 12q24.1 Ataxina-2 CAG 15-31 36-63
diferentes, pero que dichos genes se expresan, en un individuo normal selectivamente, pertenezcan al
Ataxia espinocerebelosa tipo 3 SCA3 14q32.1 Ataxina-3 CAG 12-40 55-84 padre o a la madre. El silenciado o impronta se da en la gametognesis, en el caso del gen del sndrome
(Enfermedad de Machado- de Angelman (UBE3A) se silencia normalmente el del padre y en el caso del gen o genes del
sndrome de Prader Willi (desconocidos), normalmente se silencia el de la madre. Es por esto que,
Joseph)
cuando se deleciona el nico gen que supuestamente se expresara en el nuevo individuo, por ejemplo
Ataxia espinocerebelosa tipo 6 SCA6 19p13 Subunidad 1a del CAG 4-18 21-33 el perteneciente a la madre en el sndrome de Angelman, habr una ausencia de transcripcin proteica,
canal de ya que el del padre estara imprentado o metilado.
calcio dependiente del
voltaje Sndrome de Prader-Willi
o Manifestaciones Clnicas: Retraso mental, talla baja, hipotona, obesidad, manos
Ataxia espinocerebelosa tipo 7 SCA7 3p12-13 Ataxina-7 CAG 4-35 37-306 y pies pequeos, hipogonadismo.
o Causa: Delecin del (15) (q11.2q13) paterno.
Sndrome de Angelman
o Expansiones que afectan a regiones no codificantes:
La mutacin se manifiesta por ausencia de transcripcin debido a la metilacin del o Manifestaciones Clnicas: Retraso mental, marcha atxica, convulsiones y risa
gen. inapropiada.
Afectan diferentes sistemas. o Causa: Delecin del (15) (q11.2q13) materno.
o Expansiones que afectan a regiones codificantes: Mosaicismo Gonadal: Se debe a una mutacin en el cigoto, de las clulas destinadas a formar las
Se suele expandir el triplete CAG produciendo traducciones poliglutamina, gnadas. Es decir que mientras que las clulas somticas del individuo son normales, los gametos
dando lugar a un aumento txico de la funcin de la protena. producidos por dicho individuo portarn mutaciones, que se transmitirn a futuras generaciones.

CAPTULO 6: TRASTORNOS DEL SISTEMA INMUNITARIO
a) Reacciones de hipersensibilidad
b) Enfermedades autoinmunitarias
c) Sndromes de deficiencia inmunolgica
d) Amiloidosis.
Hipersensibilidad
Antgenos exgenos desencadenan respuestas inmunitarias Reaccin de hipersensibilidad: Picor en la piel, asma
bronquial, etc.
Existen 4 tipos de hipersensibilidad:
Hipersensibilidad inmediata (Tipo I)
Existe liberacin de sustancias vasoactivas y espasmognicas, y citocinas proinflamatorias. Son
mejor conocidas como alergia. Posee 2 fases bien establecidas: Inmediata (Vasodilatacin,
permeabilidad muscular, espasmo de msculo liso, y/o secreciones glandulares) la cul se da
entre los 5-30 mins y tiende a desaparecer en una hora; y la Tarda ( Infiltracin del tejido por
eosinfilos, neutrfilos, basfilos, monocitos y linfocitos cooperadores, destruccin tisular).
Que se da entre las 2 24 hrs despus de la exposicin al antgeno. Los mastocitos son las
clulas principales en este tipo de hipersensibilidad, activados por enlaces cruzados de IgE.
Pueden ser activados por otros estmulos como las anafilotoxinas, secretagogos (IL-8),
frmacos (codena, morfina, adenosina, melitina (veneno de abeja) ), estmulos fsicos (Calor,
frio, luz solar.) Th2 importantes para la produccin de IgE y quimiotaxis eosinfilos. Las Th2
secretan IL-4, IL-5, e IL-13. Participan las siguientes citocinas: TNF, IL-3,4,5 y 6, y GM-
CSF adems de las quimiocinas MIP-1 y MIP-1beta
Los mastocitos tiene mediadores:
a) Primarios: Aminas vasoactivas (histamina), Enzimas (Proteasas neutras e hidrolasas acidas),
Proteoglucanos (Heparina, condroitin sulfato).
b) Secundarios.- Mediadores lipdicos derivados del acido araquidnico. (Leucotrienos, PG, y PAF).
IL- 5 es la principal activadora de eosinfilos. Estos secretan protena bsica mayor y protena catinica
del eosinfilo.
Atopia es una predisposicin a presentar hipersensibilidad inmediata ante una variedad de alrgenos.
Ejemplos: Anafilaxia sistmica, Reacciones locales (Alergia atpica)
Hipersensibilidad mediada por anticuerpos (tipo II)
Es resultado de la unin de los anticuerpos a los antgenos normales o alterados de la superficie de la
clula.
a) Opsonizacin y fagocitosis.- Las IgM e IgG hacen atractivas a las clulas para la fagocitosis.
Adems el C3b y C4b del complemento pueden opsonizar igualmente a las clulas para ser
fagocitadas. El resultado neto es una fagocitosis de las clulas opsonizadas y su destruccin.
Igualmente puede ocurrir por citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, la cul requiere la
cooperacin de los leucocitos. Clnicamente este fenmeno se observa en : Reacciones
transfusionales, eritroblastosis fetal; Anemia hemoltica, agranulocitosis y trombocitopenia
autoinmunitarias y reacciones a agentes qumicos.
b) Inflamacin mediada por complemento y receptor Fc.- Los anticuerpos se depositan en tejidos
extracelulares, por lo cul la lesin se debe a una inflamacin y no a fagocitosis o lisis de clulas.
Los anticuerpos depositados activan el complemento (C5a, C3a y C4a). Este fenmeno se
observa en Glomerulonefritis, rechazo vascular en injertos.
c) Disfuncin celular mediada por anticuerpos.- Los anticuerpos dirigidos contra los receptores
de la superficie celular reducen o alteran la funcin sin producir lesin celular ni inflamacin.
Este fenmeno se observa en la miastenia gravis, Enfermedad de Graves y Pnfigo Vulgar.
Hipersensibilidad mediada por inmunocomplejos (Tipo III)
La reaccin toxica se da cuando los antgenos se unen al anticuerpo dentro de la circulacin, depositndose
tpicamente en las paredes de los vasos (pueden depositarse en tejidos extravasculares, donde el
antgeno se ha depositado previamente). En el rin provocan glomerulonefritis, en las articulaciones
artritis, y en los vasos Vasculitis. Los complejos antgeno-anticuerpo se depositan en los tejidos con
una alta tasa de filtracin. El prototipo de enfermedad de Hipersensibilidad tipo III es la enfermedad
del suero aguda. Existen 3 fases en la patogenia de esta enfermedad: 1) formacin de
inmunocomplejos, 2) Depsito en varios tejidos y 3) Reaccin inflamatoria en los sitios de depsito.
2 factores que influyen en el depsito de inmunocomplejos son el tamao de los complejos y el estado
funcional del sistema mononuclear fagoctico.
10 das despus del inicio de la 3era fase se observan caractersticas clnicas como fiebre, urticaria,
artralgias, engrosamiento de los ganglios linfticos y proteinuria.
El tejido necrtico y los depsitos de inmunocomplejos, complemento y protena plasmtica producen un
deposito eosinoflico emborronado que oscurece el detalle celular subyacente, una apariencia
denominada necrosis fibrinoide. Los complejos con exceso de antgeno son los que se depositan en
los lechos vasculares con mayor probabilidad. La reaccin de arthus es un rea localizada de necrosis
tisular que puede producirse experimentalmente con inyecciones intracutneas de antgeno a un
animal inmunizado. Se desarrolla al cabo de unas pocas horas y alcanza un mximo entre las 4 y 10
horas cuando puede verse como un rea de edema visible con hemorragia intensa seguida
ocasionalmente de ulceracin.
Hipersensibilidad mediada por clulas (tipo IV)
Se inicia por los linfocitos T activados por antgeno. Incluye las Reacciones de hipersensibilidad tarda
(T CD4+) y la citotoxicidad celular directa (T CD8+)
a) Hipersensibilidad tarda.- El ejemplo clsico es la reaccin de tuberculina. Se caracteriza por la
acumulacin de clulas mononucleares alrededor de las pequeas venas y vnulas. Existe un
aumento de la permeabilidad microvascular. Las protenas plasmticas escapan, dando lugar a
edema de la dermis y depsitos de fibrina en el intersticio. Esto provoca induracin que es
caracterstico de las lesiones de la Hipersensibilidad tarda. A las 2-3 semanas el infiltrado
linfocitario se sustituye por macrfagos que al acumularse se transforman a Clulas
epitelioides. Las clulas epitelioides rodeadas de un collar de linfocitos T es conocida
 Granuloma. Este patrn de hipersensibilidad tipo IV se conoce como inflamacin
granulomatosa. Las Th1 son importantes en la hipersensibilidad retardada por las citocinas que
secretan (principalmente IFN-gamma)
Citocinas importantes:
1) IL-12 aumenta Th1 y secrecin IFN-Gamma mayor proliferacin de clulas Th1
2) IFN-gamma mediador clave de la H. tarda. Es un poderoso activador de macrfagos.
3) IL-2 proliferacin autocrina y paracrina de clulas T
4) FNT y linfotoxina (FNT-beta) actan sobre clulas endoteliales: inducen secrecin de
prostaciclinas provocando vasodilatacin local. Aumenta la expresin de selectina P y E.
Favorece la induccin y secrecin de IL-8
5) Quimiocinas que atraen ms leucocitos al lugar de la reaccin.
b) Citotoxicidad mediada por clulas T.- Las T CD8+ destruyen a la clula diana portadora del
antgeno. Las clulas efectoras se denominan linfocitos T citotxicos. Los CTL juegan un papel
importante en el rechazo de injertos y la resistencia a las infecciones vricas. Poseen 2
mecanismos de dao principal: 1) Perforina-granzima y 2)muerte dependiente de ligando Fas-
Fas.
Enfermedades autoinmunes
Autoinmunidad patolgica: 3 requisitos
1) Presencia de reaccin autoinmune
2) Que la reaccin no sea secundaria a dao del tejido
3) Ausencia de otra cuausa bien definida de la enfermedad.
La autoinmunidad es una prdida de la tolerancia a lo propio.
Tolerancia inmunolgica
Tolerancia a lo propio Falta de respuesta a los antgenos del propio individuo.
Tolerancia:
a) Central.- Se refiere a la muerte de clones de linfocitos T y B autorreactivos durante su maduracin en los
rganos linfoides. Se piensa que una protena denominada AIRE (Autoinmune regulator) estmula la
expresin de muchos antgenos propios perifricos en el timo y, de esta manera, es crtica para la
eliminacin de las clulas T inmaduras autorreactivas.
b) Perifrica.- Existen varios mecanismos de seguridad que silencian a las clulas T autorreactivas:
1) Anergia: Inactivacin funcional prolongada o irreversible de los linfocitos. Esto sucede cuando el
antgeno es presentado por clulas que no tienen recepetor para el coestimulador (B7-1, B7-2. Al
ocurrir esto se enva una seal negativa y la clula se vuelve anrgica. Tambin existe un receptor
para B7 conocido como CTLA-4 que manda seales inhibitorias a los linfocitos.
2) Supresin de clulas T reguladoras: Las clulas T reguladoras impiden las reacciones inmunitarias
contra antgenos propios. Las clulas T reguladoras mejor conocidas son T CD 4+ que expresan
constitutivamente CD25. Esto se realiza mediante la secrecin de citocinas como IL-10 e TGF-beta
que inhiben la activacin linfocitaria y las funciones efectoras. Foxp3 se requiere para el desarrollo
y la funcin de las clulas T reguladoras CD4+, CD25+
3) Eliminacin clonal por activacin de la muerte celular inducida: Las clulas T que reconocen
autoantgenos pueden recibir seales que favorecen su muerte por apoptosis. Esto se lleva a cabo
mediante el Ligando Fas- Fas. (CD95). Esto se demuestra porque una mutacin en el gen Fas lleva a
una enfermedad denominada Sndrome linfoproliferativo autoinmune. Tambin pueden expresar un
miembro pro-apopttico de la familia BCL conocido como BIM el cul inhibe la funcin de los
miembros antiapoptticos de la familia.
4) Secuestro antignico.- Existen antgenos escondidos frente al sistema inmune porque los tejidos
donde se localizan no se comunican con la sangre ni la linfa. ste es el caso de los testculos, el ojo
y el cerebro, conocidos como sitios de privilegio inmunolgico
Mecanismos de enfermedades autoinmunes
2 condicionantes principales: Susceptibilidad gentica y Factores Ambientales (Infecciones).
Los Genes mejor definidos en los trastornos de autoinmunidad son los HLA, sin embargo la mutacin del MHC no
es, por si misma, una causa de autoinmunidad.
2 mecanismos entre infecciones y autoinmunidad:
a) Las infecciones regulan al alza la expresin de coestimuladores sobre clulas presentadoras de antgeno. Si estas
clulas presentan antgenos propios, pueden romper la anergia clonal y activar clulas T autorreactivas.
b) Existen microbios que pueden expresar antgenos con las mismas secuencias de aminocidos que los antgenos
propios. Esto puede dar lugar a la activacin de linfocitos autorreactivos. Este fenmeno se conoce como Mimetismo
molecular
Adems la lesin tisular puede liberar autoantgenos que pueden ser reconocidos por los linfocitos.
La Diseminacin del epitopo es un mecanismo importante para la persistencia y evolucin de la enfermedad
autoinmunitaria.
Lupus eritematoso sistmico
-Prototipo de enfermedad multisistmica de origen autoinmune. Presenta autoanticuerpos conocidos como
Anticuerpos antinucleares (ANA). La enfermedad tiene un comienzo agudo y es crnica, remite y recidiva, a
menudo es febril, caracterizada principalmente por lesin en la piel, articulaciones, riones y membranas serosas.
Es predominante en mujeres en edad frtil con una relacin mujer:hombre de 9:1. Es ms frecuente y ms grave en
mujeres afroamericanas. Habitualmente aparece entre la tercera y cuarta dcada de la vida.
Los ANA se dividen en cuatro categoras: 1) Anticuerpos anti DNA, 2) Anticuerpos frente a histonas, 3) Anticuerpos
antiprotenas no histona ligados al RNA y 4) Anticuerpos antiantgeno nucleolares.
El mtodo ms empleado es el de inmunofluorescencia, el cual detecta los ANA genricos (DNA, RNA y protenas)
Los anticuerpos anti doble hebra del DNA y antgeno Smith son prcticamente diagnsticos de LES.
Los alelos del locus HLA-DQ se han relacionado con la produccin de anticuerpos antidoble hebra del DNA , Anti
Sm y antifosfolpido.
Factores ambientales: Frmacos como la hidralazina, procainamida, D-penicilamina pueden inducir una respuesta
tipo LES. Igual la exposicin a luz ultravioleta puede agravar la enfermedad. Las hormonas sexuales ejercen un
papel importante en la aparicin y manifestaciones del LES.
Factores inmunolgicos: Se observa un patrn conocido como cuerpo de Lupus eritematoso o cuerpos de
hematoxilina.
Morfologa: Dao renal ( + frecuente Glomerulonefritis proliferativa difusa 35-60%). Lesiones en asa de alambre
Reflejan enfermedad activa. En la piel se observa eritema en forma de alas de mariposa. La exposicin a la luz del
sol induce o acenta el eritema. En las articulaciones se observa una sinovitis no erosiva con pequea deformidad.
En cuanto al sistema cardiovascular se observa pericarditis. Antes se observaba una endocarditis verrucosa no
bacteriana conocida como Endocarditis de Libman Sacks por el uso amplio de esteroides. Tambin existe
enfermedad coronaria debido a aterosclerosis, hipertensin, obesidad e hiperlipidemia. El bazo esta moderadamente
agrandado, se observa hiperplasia folicular y clulas plasmticas en la mdula que contienen IgG e IgM. En los
pulmones se observa con frecuencia pleuritis y derrames pleurales, aunque no hay cambios especficos del LES.
Las exacerbaciones de la enfermedad se tratan con corticosteroides u otros frmacos inmunosupresores. La causa
de muerte ms comn son la insuficiencia renal y las infecciones recurrentes.
Se han reconocido 2 sndromes en los cuales la afectacin cutnea es la caracterstica mas prominente:
A) Lupus eritematoso discoide crnico.- Se caracteriza por la presencia de placas en la piel que muestran
diversos grados de edema, eritema, descamacin, taponamiento folicular y atrofia cutnea, rodeadas por
un borde eritematoso elevado.
B) Lupus eritematoso cutneo subagudo.- El exantema cutneo tiende a ser diseminado, superficial y no deja
cicatrices. Los sntomas sistmicos son leves.
Existe un Lupus eritematoso inducido por frmacos que puede ser provocado por frmacos como
hidralazina, procainamida, isoniazida y D-penicilamina. La afectacin renal y del SNC son
infrecuentes. Se encuentra una frecuencia extremadamente alta de anticuerpos antihistona.
Sndrome de Sjgren
Se cacracteriza por ojos secos (Queratoconjuntivis seca) y boca seca (Xerostomia). Esto es
consecuencia de la destruccin inmunolgica de las glndulas lagrimales y salivales. La
destruccin se da por infiltracin linfocitaria y fibrosis de las glndulas. El infiltrado contiene
Clulas T CD4+ y algunas clulas B. 75% de los pacientes presentan factor reumatoide y
ANA en el 50 80%. Los ANA mas importantes son SS-A y SS-B (90% de los pacientes).
Son considerados marcadores serolgicos de la enfermedad. Las posibles causas es una
protena citoesqueltica denominada Alfa-Fodrina y virus como el VEB, Perenne, y virus de
la hepatitis C. LA combinacin de inflamacin de glndulas salivales y lagrimales se conoce
como sndrome de Mikulicz. La Biopsia de labio es esencial para el diagnstico del sndrome
de sjgren
Esclerosis sistmica (Esclerodermia)
Acumulacin anormal de tejido fibroso en la piel y muchos rganos. Se divide en 2 grandes
categoras:
a) Esclerodermia difusa.- afectacin diseminada de la piel al comienzo, progresin rpida y afectacin
viceral precoz.
b) Esclerodermia limitada.- Afectacin de la piel, a menudo limitada a los dedos, antebrazos y cara.
La afectacin viceral ocurre ms tarde. Algunos pacientes con enfermedad limitada presentan
Sndrome de CREST (Calcinosis, fenmeno de Raynaud, alteracin de la motilidad esofgica,
esclerodactilia y telangiectasia).
Se han encontrado Clulas T CD4+ (Th2). En la piel y tejidos afectados, las clulas inflamatorias liberan
mediadores: histamina, heparina, IL-1, 2, 13, TNF, PDGF y TGF-beta. Estos mediadores estimulan a los fibroblastos
para la produccin de colgeno y otras protenas de la MEC. En las arterias digitales se encuentra proliferacin de
la ntima, indicando lesin microvascular. Se cree que las clulas T CD8+ secretan Granzima A, provocando dao
endotelial. Los ciclos repetidos de lesin endotelial desencadenan una fibrosis periadventicial. Se han descrito 2
ANA importantes: Anti- Sc70, altamente especfico, y anticuerpo anticentrmero (la mayora de los pacientes
con este ANA tienen sndrome CREST)
Morfologa: En la piel se observa atrofia esclertica difusa que habitualmente empieza en los dedos de las regiones
distales de las extremidades superiores. En estadios precoces se observan las reas cutneas afectadas edematosas y
con una consistencia como pastosa. La fase edematosa se sustituye por fibrosis progresiva de la dermis. Aveces las
puntas de los dedos sufren autoamputacin. En el tracto alimentario los 2 tercios inferiores del esfago a menudo
adoptan una rgidez en manguera. Puede complicarse a esfago de Barrett y estenosis. La prdida de vellosidades y
microvellosidades en el intestino delgado provoca un sndrome de malabsorcin. En el sistema musculoesqueltico
se observa inflamacin de la sinovia, con hipertrofia e hiperplasia de tejidos blandos, que se sigue de fibrosis. En
los riones se observa un engrosamiento de la ntima de las arterias interlobares, y una proliferacin concntrica de
las clulas de la ntima que recuerda a los cambios de la hipertensin maligna. Las alteraciones estn restringidas
a vasos de 150 a 500 nm de dimetro. En los pulmones se observa hipertensin pulmonar y fobrisis intersticial en
50% de los pacientes. En el corazn se puede observar pericarditis con derrame y fibrosis miocrdica, junto con
engrosamiento de las arteriolas intramiocrdicas en un tercio de los pacientes.
La manifestacin ms ominosa es la hipertensin maligna, con el desarrollo subsiguiente de insuficiencia renal
mortal, siendo ms grave en individuos de raza negra.
Inmunodeficiencias
Sndrome de Inmunodeficiencia Adquirida.
- Es causada por el retrovirus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).
- Se caracteriza por inmunosupresin marcada que da lugar a infecciones oportunistas, neoplasias
secundarias y manifestaciones neurolgicas
- Actualmente existen alrededor de 42 millones de personas con VIH/SIDA, de las cules el 70% est en
Africa y el 15% en Asia.
Epidemiologa.
Existen cinco grupos de adultos con riesgo de desarrollar SIDA.
a) Hombres homosexuales o bisexuales (ms del 50% de los casos). Un 5% tambin era adicto a drogas por
va parenteral. El 42% de los casos nuevos se atribuye a contacto homosexual
 b) Abuso de drogas intravenosas (25% de los individuos afectados). Comprende la mayora de los casos
entre heterosexuales
c) Hemoflicos (0.5% de todos los casos). Aquellos que recibieron grandes cantidades de factor VIII o
concentrado de factor IX antes de 1985.
d) Receptores de sangre y componentes sanguneos (1%)
e) Contactos heterosexuales (10%). El 33% de los casos nuevos se atribuyen al contacto heterosexual.
Las tres vas ms importantes de infeccin son el contacto sexual, la inoculacin parenteral y el paso madre-hijo.
La transmisin sexual es el modo predominante con un 75% de todos los casos. La transmisin del virus puede
ocurrir por inoculacin directa (vasos sanguneos rotos), o en las clulas dendrticas o CD4+ en la mucosa.
Todas las formas de transmisin sexual del VIH estn potenciadas por la coexistencia de enfermedades de
transmisin sexual. La sfilis, herpes y chancro blando so especialmente importantes. La gonorrea y la clamidia
igual, debido al estado inflamatorio que provoca una concentracin mayor del virus en el semen.
La transmisin madre-hijo se da por 3 vas: a)en el tero (diseminacin placentaria), b) durante el parto (canal de
parto infectado) y c)tras el nacimiento (por lactancia materna).
Es importante mencionar la infeccin por VIH NO puede transmitir por contacto personal casual en la casa, lugares
de trabajo o escuela. La diseminacin por picaduras de insecto es prcticamente imposible. El riesgo de
seroconversin para los trabajadores de la salud es de 0.3%.
Etiologa
Existen dos formas del VIH: VIH-1 y VIH-2.
-Estructura.- El virin es esfrico y contiene un ncleo electrodenso, en forma de cono, rodeado por un envoltorio
lipidico derivado de la membrana celular del husped. El ncleo del virus contiene:
o La protena principal de la cpside p24
o La protena de la nucleocpside p7/p9
o Dos copias del RNA genmico
o 3 enzimas vricas: Proteasa, Transcriptasa inversa e integrasa
Respecto al anlisis gentico bsico, el VIH-1 puede dividirse en 3 subgrupos, designados M (mayor), O (extremo)
y N (ni M ni O). Los virus del grupo M son la forma ms frecuente en todo el mundo.
Patogenia
2 dianas principales: Sistema inmunitario y SNC.
Su caracterstica principal es la inmunosupresin profunda, afectando primariamente la inmunidad celular (T
CD4+). La molcula CD4 es un receptor de alta afinidad para el VIH.
La unin a CD4 no es suficiente para la infeccin. La gp120 del VIH debe ligarse a otras molculas de la superficie
celular para penetrar en la clula. CCR5 y CXCR4 tienen este papel. Las cepas R5 utilizan el CCR5 y las cepas X4
utilizan el CXCR4. El paso inicial de la infeccin es la unin de la gp120 al CD4.
Las cepas del VIH pueden clasificarse en dos grupos basndose en su capacidad de infectar macrfagos (M-
Trpicos) y lneas establecidas de clulas T CD4+ (T Trpicos). Las cepas M-trpicas utilizan el CCR5, mientras
que las cepas T trpicas utilizan el CXCR4. En la infeccin aguda la cepa predominante es M-trpica. Al progresar
la infeccin aumenta el nmero de cepas T-trpicas, las cuales son muy virulentas y producen la fase final rpida
en la progresin de la enfermedad.
Las clulas T inducidas por el antgeno o por mitgeno se asocia con la transcripcin de genes que codifican para
la citocina IL-2 y su receptor (IL-2R). Esto se consigue en parte por la induccin del factor NF-kappa beta. Las
secuencias LTR que flaquean el genoma del VIH contienen tambin sitios Kappa Beta similares que pueden
activarse por los mismos factores reguladores nucleares (NF-kappa beta).
La induccin del NF-kappa beta en las clulas infectadas activa la transcripcin del DNA provrico del VIH y
conduce finalmente a la produccin de viriones y la lisis celular. Las citocinas antiinflamatorias como IL-10
inhiben la replicacin del VIH-1 regulando a la baja la produccin de citocinas inductoras del VIH.
Mecanismo de inmunodeficiencia de las clulas T en la infeccin por VIH
La infeccin productiva de las clulas T y la replicacin vrica de las clulas infectadas, es el mecanismo ms
importante por el cual el VIH produce la lisis de las clulas T CD4+. Se cree que el VIH puede conseguir la perdida
de Clulas T de varias maneras:
- El VIH coloniza los rganos linfoides. El virus puede producir destruccin progresiva de la arquitectura
y de la composicin clular de los tejidos linfoides.
- La activacin crnica de clulas no infectadas da lugar a la apoptosi de estas clulas mediante el proceso
de activacin-muerte celular inducida.
- Prdida de clulas inmaduras precursoras de T CD4+. Ya sea por infeccin directa de clulas progenitoras
en el timo, o por infeccin de clulas accesorias, que secretan citocinas esenciales para la maduracin de
clulas T CD4+
- Fusin de clulas infectadas y no infectadas con formacin de sincitios. Esta propiedad esta confinada
generalmente al VIH-1 de tipo X4 T-trpico.
- Linfocitos T CD8+ Txicos pueden destruir clulas T CD4+ revestidas con gp120 liberada por las clulas
infectadas.
Existe un desequilibrio entre las respuestas Th1 y Th2, dando lugar a un dficit profundo en la inmunidad celular,
que tiene como resultado un aumento de la susceptibilidad a las infecciones por virus y otros microbios
intracelulares.
La infeccin crnica de bajo nivel o latente de las clulas T es una caracterstica importante que se debe a que el
0.05% de las clulas T CD4+ de memoria de los ganglios linfticos estn infectadas de forma latente. Estas clulas
tienen una larga duracin de meses a aos, proporcionando un reservorio resistente del virus.
Infeccin por el VIH de clulas no T
El VIH-1 puede infectar y multiplicarse en los macrfagos con diferenciacin terminal, que no se estn
dividiendo. Esta propiedad depende del gen vpr del VIH-1
A pesar del hecho de que los macrfagos permiten la replicacin vrica, son muy resistentes a los efectos
citopticos del VIH, en contraste con las clulas T CD4+.
La infeccin de los macrfagos por el VIH tiene 3 implicaciones importantes:
a) Fbrica y reservorio de virus,
b) los macrfagos sirven de vehiculo para el VIH hacia diferentes partes del cuerpo.
c) En los ltimos estados de infeccin por el VIH cuando los recuentos de las clulas T CD4+
disminuyen marcadamente, los macrfagos pueden ser un sitio importante de replicacin continuada
del virus.

Las clulas dendrticas juegan un papel importante en la infeccin del VIH. Las clulas dendrticas de las mucosas
se infectan por el virus y lo transportan a los ganglios linfticos regionales, donde se infectan las clulas T CD4+.
Las clulas dendrticas foliculares en los centros germinales de los ganglios linfticos son, al igual que los
macrfagos, reservorios importantes del VIH.
Patogenia de la afectacin del SNC
Los macrfagos y la microglia son los tipos de clulas predominantes en el cerebro que se infectan por VIH. Los
virus que infectan en el cerebro son casi exclusivamente M-trpicos. Se cree que las manifestaciones neurolgicas
se deben a productos vricos y factores solubles producidos por la microglia infectada (IL-1, TNF e IL-6). Tambin
se ha implicado el oxido ntrico inducido en las neuronas por la gp41. Estas sustancias actan desencadenando una
entrada excesiva de Ca2+ dentro de las neuronas a travs de su accin sobre los canales de iones activos por el
glutamato para regular el calcio intracelular.
En pacientes asintomticos se ha observado una delecin o mutacion en el gen nef, suigiriendo que las protenas nef
son criticas para la progresin de la enfermedad. Tambin se ha observado una respuesta al VIH vigorosa. (Clulas
T CD8+ con niveles elevados).
Caractersticas clnicas del SIDA.
- las infecciones oportunistas son la principal causa de muerte en pacientes con SIDA.
- Del 15 al 30% desarrollan neumona por P. Carinii. El riesgo aumenta en pacientes con T CD4+ menor a
200 clulas/nl
- La infeccin por candida es la infeccin fngica ms frecuente y se manifiesta por infeccin de boca y
esfago. Esto a menudo anuncia la transicin a sida
- El citomegalovirus afecta al ojo y al tracto gastrointestinal. La retinitis por citomegalovirus ocurre en
pacientes con CD4+ <50cl/nl.

Historia natural de la infeccin por VIH - M. Tuberculosis se manifiesta al principio del curso del sida. La diseminacin es ms frecuente en
pacientes con recuentos bajos de CD4+
Se reconocen 3 fases:
- La criptococosis ocurre en un 10% de los pacientes, y su manifestacin clnica mas importante es la
1) Un sndrome Vrico Agudo.- Es la respuesta inicial. Se caracteriza por un nivel elevado de produccin de meningitis.
virus, viremia y siembra diseminada en los tejidos linfoides. Sin embargo, la infeccin inicial se controla
por una respuesta inmunitaria antivrica. Se asocia por una enfermedad aguda autolimitada con sntomas - Hay infecciones por Virus herpes simple, que muestra ulceraciones mucocutneas en boca, esfago y
inespecficos: Farinigitis, mialgias, fiebre, exantema, prdida de peso y astenia. Es muy parecido a genitales externos.
sndrome gripal - La diarrea persistente se debe a infecciones por protozoos (Cryptosporidium, Isospora belli o
2) Una fase leve crnica.- Hay contencin relativa del virus asociado con un periodo de latencia clnica. microsporidios)
Existe una replicacin continua del VIH, en los tejidos linfoides que puede durar varios aos. Pueden - El sarcoma de Kaposi, linfoma de Hodgkin no B, cncer de cuello uterino en mujeres y cncer anal en
desarrollar desarrollar linfadenopata generalizada y infecciones oportunistas menores (faringitis, herpes hombres. Estas neoplasias son comunes en pacientes con VIH
zoster). La linfadenopata persistente indica el comienzo de una descompensacin del sistema inmunitario.
- El SK es la neoplasia mas frecuente en pacientes en sida. Se caracteriza por lesiones con proliferacin de
3) El SIDA florido.- Quiebra de la defensa del husped, un aumento drstico del virus en el plasma y clulas fusiformes que expresan marcadores de estirpe endotelial. Tambin tiene infiltrados de celulas
enfermedad clnica. El paciente presenta fiebre de larga duracin, astenia, perdida de peso, y diarrea. inflamatorias. Se ha encontrado que la asociacin del VIH con el virus herpes del SK (VHSK) facilita la
Sobrevienen infecciones oportunistas graves, y neoplasias secundarias, o neuropata clnica. Estas Aparicion de esta neoplasia. El VHSK produce protenas que podran facilitar la proliferacin del SK,
enfermedades se llaman en conjunto enfermedades indicadoras del sida. tales como un homlogo vrico de la Ciclina D e inhibidores del p53.
La entrada inicial del virus puede ser a travs de la superficie mucosa, o la sangre. El virus se replica inicialmente
en los rganos linfoides y despus se disemina en la sangre.
El sndrome agudo se caracteriza inicialmente por niveles altos de virus en el plasma y una reduccin abrupta de
clulas T CD4+. En esta fase hay niveles altos del antgeno p24 en el suero. LA respuesta inmunitaria se evidencia
por seroconversin y desarrollo de clulas T CD8+ especficas frente al virus.
La viremia es un predictor de la tasa de disminucin de las clulas T CD4+ y, por lo tanto, la progresin de la
enfermedad.
Se han propuestos varios mecanismos por los cuales el VIH escapa al control inmunitario: Destruccin de clulas T
CD4+, variacin antignica, modulacin a la baja de molculas MHC de clase I.
La clasificacin CFC de la infeccin por VIH dividi a los pacientes en tres categoras:
1) Nivel de CD4+ > o = a 500 clulas/nl
2) 200-499 clulas/nl
3) < 200 clulas/nl.