Actualizacin en el manejo perioperatorio de la antigregacin plaquetaria
Actualizacin en el manejo perioperatorio
de la antiagregacin plaquetaria
Milln Bueno MP1 Alados Arboledas FJ2 Soriano Perez A1.
UGC de Anestesiologa y Reanimacin1. UGC de Pediatria2. Complejo Hospitalario de Jan
RESUMEN
El tratamiento antiplaquetario se usa amplia-
mente hoy da. Nuevas molculas se han diseado,
con perfiles farmacocinticos y farmacodinmicos
diferentes, haciendo que el enfoque tradicional pe-
rioperatorio no sea adecuado. Se realiza una revisin
sistemtica sobre el manejo perioperatorio del pa-
ciente antiagregado y ciertos aspectos novedosos
como la recomendacin de la no suspensin del ci-
do acetilsaliclico en el perioperatorio, la terapia
puente, la adecuada monitorizacin del efecto antia-
gregante para enfocar el manejo perioperatorio y
otros aspectos de inters.
PALABRAS CLAVE:
Antiagregantes plaquetarios, Perioperatorio,
Terapia puente,
INTRODUCCIN
Los frmacos antiagregantes plaquetarios
(AAP) se usan para prevenir fenmenos trombti-
cos, tanto como profilaxis primaria (paciente asin-
tomtico con factores de riesgo cardiovascular) y
como profilaxis secundaria en los siguientes supues-
tos:
Sndrome coronario agudo
Enfermedad coronaria crnica estable
Intervencin coronaria percutnea (ICP)
Ictus isqumico
Arteriopata perifrica
Estenosis carotdea
Prtesis valvular cardiaca
Fibrilacin auricular
En los ltimos aos se han descubierto nuevas
molculas de los AAP, algunas todava estn en fase
de ensayo clnico, pendiente de ser aprobadas para
su uso. Todo esto supone un nuevo reto para el
anestesilogo1.
ABSTRACT
ANTIPLATELET THERAPY IN THE
PERIOPERATIVE SETTING. AN UP-TO-DATE
Antiplatelet therapy is worldwide used no-
wadays. New molecules have been discovered, with
diverse pharmacokinetic and pharmacodynamic pro-
files, so classic perioperative management doesnt
suit. An up-to-date of the perioperative management
of patients on antiplatelet therapy is made, focusing
on new relevant proposals, as the non interruption
of aspirin, the bridge therapy, laboratory monitoring
of the new antiplatelet agents and more.
KEY WORDS:
Antiplatelet therapy, perioperative period, brid-
ge therapy
FISIOPATOLOGA PLAQUETARIA
Cuando se lesiona el endotelio o se daa la
pared vascular se produce la adhesin plaquetaria
que a su vez activa a la plaqueta. La plaqueta activa
sufre un cambio en su conformacin que da lugar a
una degranulacin de sus vesculas densas, con
liberacin de: ADP, tromboxano A2, y trombina.
Estas sustancias activan a su vez a las plaquetas y
cambian la morfologia del receptor GP IIb/ IIIa y
hacen que se exprese en la superficie de la plaque-
ta. Al emerger a la superficie este receptor favore-
ce que las plaquetas se unan a otras plaquetas, a
traves de puentes que hace el fibringeno, produ-
ciendo un reclutamiento o agregacin de plaque-
tas2.
Por tanto, podemos actuar farmacolgica-
mente:
Disminuyendo la produccin de las sustan-
cias que activan a las plaquetas o de los
segundos mensajeros.
Bloqueando los receptores especficos
dnde actan estas molculas trigger
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 INTERNET
El tromboxano A2 (TX A2) se sintetiza por la
enzima ciclooxigenasa (COX). La COX cataliza la
reaccin que transforma el cido araquidnico a la
prostaglandina H2, la cual se transforma posterior-
mente a TX A2 y PG I2.
La trombina acta sobre el receptor de la pro-
teasa activada (en ingls PAR). En el ser humano las
plaquetas expresan la PAR 1 y la PAR 4.
El ADP es un tipo de nucletido de la adenina,
que est acumulado en grnulos densos del interior
de las plaquetas. El ADP acta en los receptores P2
plaquetarios P2Y(1) y P2Y(12); la activacin P2Y (12)
ocasiona que aumente la agregacin plaquetaria al
permitir que se exprese en la superficie plaquetaria
la glicoprotena IIb/IIIa
5AMP y 5GMP se obtienen al ser metaboliza-
dos el AMPc y el GMPc, respectivamente, por enzi-
mas del tipo de las fosfodiesterasas.
El fibringeno y el factor de vW, al interactuar
con la glicoprotena IIb/IIIa de la membrana plaque-
Figura 1. Esquema de una plaqueta. Se indican los diferentes receptores moleculares enmarcados, los frmacos antiagregantes se
indican en negrita y las flechas indican los pasos enzimticos dnde actan o los receptores que bloquean. AA: cido araquidnico,
TxA2: tromboxano A2
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taria favorecen la agregacin plaquetaria.
LOS NUEVOS AAP3-5 (FIGURA 1)
1) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR P2Y(12)
(tabla 1)
De los receptores plaquetarios tipo P2, el ms
importante es el denominado P2Y (12). El ADP al
actuar en el receptor P2Y (12) favorece la agrega-
cin plaquetaria. Sobre el receptor P2Y(12) actan
clopidogrel, prasugrel, cangrelor, elinogrel y ticagre-
lor.
El bloqueo de este receptor disminuye la inci-
dencia de infarto miocrdico, accidente isqumico
cerebral, trombosis y mortalidad.
El clopidogrel es un profrmaco. Se administra
va oral, su absorcin es variable, con una biodispo-
nibilidad del 50%. Adems casi el 85% del frmaco
absorbido se metaboliza por esterasas a un metabo-
lito inactivo. Su metabolito es sobre todo por los
citocromos CYP3A4/3A5 . Por todo esto hay mucha
variabilidad interpaciente.
 Actualizacin en el manejo perioperatorio de la antigregacin plaquetaria
Tabla 1. Caractersticas farmacolgicas de los frmacos antiagregantes antagonistas del receptor P2Y (12).
El pico srico del metabolito activo ocurre al
cabo de 1-2 h de su ingesta.
Su efecto teraputico (a dosis de 75 mg diaria)
se obtiene al cabo de 3-7 das. Este efecto se puede
conseguir antes si se administra una dosis de carga
inicial.
Su efecto es irreversible, pues altera qumica-
mente al receptor P2Y(12).
Las estatinas lipoflicas parece que disminuyen
la produccin del metabolito y los frmacos inhibi-
dores de la bomba de protones (omeprazol, etc)
disminuyen el efecto antiplaquetario.
El efecto secundario ms frecuente es el riesgo
de sangrado. Otros efectos secundarios son la dia-
rrea, rash y, raramente, prpura trombtica trombo-
citopnica.
Hay un fenmeno denominado HPR o High on
treatment platelet reactivity (reactividad plaqueta-
ria alta con el tratamiento) que ya se haba descrito
con la aspirina. Son pacientes que a pesar de recibir
dosis adecuadas, tiene una resistencia bioqumica;
este HPR tambin se ha encontrado con el clopido-
grel. Existen situaciones y pacientes concretos dn-
de se ha encontrado esta resistencia:
1) Los pacientes diabticos suelen tener peor
respuesta al clopidogrel y a las tienopiridinas
en general
2) Tambin la presencia de niveles plamticos
elevados de catecolaminas hace que el clopi-
dogrel sea menos efectivo (esta situacin de
altos niveles plasmticos de catecolaminas
puede suceder en cuaquier postoperatorio).
De hecho se plantea que al reintroducir el
clopidogrel sea necesario una dosis de carga
en pacientes con riesgo trombtico elevado,
de 300-600 mg.
El prasugrel es ms efectivo que el clopido-
grel, aunque tiene ms riesgo de sangrado, espe-
cialmente en ancianos y en ciruga de bypass coro-
nario. (2.4% vs 1.8% de sangrado en general); por
eso se aconseja no administrarlo o disminuir la do-
sis en mayores de 75 aos, < 60 kg, stroke previo y/
o accidente isqumico transitorio previo.
Es un profrmaco y se administra va oral. Slo
tiene un paso enzimtico. Su efecto se altera me-
nos que el clopidogrel en las personas con variacio-
nes genticas del CYP2C19 Y CYP2C9. Y los frma-
cos que son sustrato del CYP3A4 apenas alteran su
eficacia. Pacientes no respondedores a clopidogrel,
pueden serlo al prasugrel. Hay menos variabilidad
en el efecto plaquetario que con el clopidogrel.
El pico de concentracin se obtiene a los 30
minutos. Se administra una dosis inicial de 40-60
mg y luego un mantenimiento de 15 mg al da.
Tambin es irreversible en su efecto, alteran-
do qumicamente al receptor. El efecto mximo se
consigue a los dos das de su administracin. Tras
cesar su administracin tambin a los 2 das se re-
cupera la actividad plaquetaria
Elinogrel. No es un profrmaco. Y su unin es
reversible. Adems existe la posibilidad de la admi-
nistracin oral e intravenosa.
Pertenece a las sulfonilureas. Tiene el inconve-
niente de provocar disnea. Esto se debe tener en
cuenta y slo estudios ms amplios podrn estable-
cer lmites de seguridad
En 20 minutos ya inhibe la agregacin plaque-
taria, aunque el pico mximo es a las 6 h. Su vida
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media de eliminacin es de 12 h. De hecho a las 24 h Su mecanismo de accin es por aumentar los
de su cese la funcin plaquetaria es normal. niveles de AMPc (al inhibir a la fosfodiestereasa).
Tambin induce la liberacin de prostaciclina endo-
De momento todava no est disponible.
telial y tiene efecto vasodilatador por este motivo.
Cangrelor. Frmaco activo (no precisa metabo- Esta vasodilatacin y la taquicardia refleja puede ser
lismo), slo se puede administrar por va parenteral. un factor limitante para su uso.
Antagonista reversible. Es un anlogo del ADP. De
El cilostazol tiene efectos antiplaquetarios y es
momento no ha demostrado ser superior a otros
vasodilatador. Se usa en enfermedad vascular peri-
frmacos antiagregantes intravenosos (como el
frica (ejem en la claudicacin). Hay esquemas de
abciximab), aunque tampoco tiene ms complica-
tratamiento conjunto con aspirina y clopidogrel
ciones que stos (en sangrado, eventos cardiacos,
(triple antiagregacin)6. Comparado con aspirina,
etc.).
es ms til para los accidentes isqumicos cerebra-
El efecto se inicia en minutos, con completa les.
recuperacin de la funcin plaquetaria a la hora-2
Su absorcin oral es muy variable. Se metaboli-
horas de cesar su infusin. Si no se administra dosis
za por CYP3A4/5 y tambin por el CYP2C19. Tambin
de carga, sino slo la infusin continua, el estado de
se une mucho a protenas. Su vida media es de 10 h.
niveles estables plasmticos se consigue en unos 30
No precisa ajuste ni en Insuficiencia renal ni hepti-
minutos. El metabolismo es por defosforilacin y no
ca. La cefalea es su efecto adverso ms frecuente.
hay metabolitos activos. Este metabolismo es en
Precaucin si administramos omeprazol (que inhibe
plasma y no parece alterarse ni en disfuncin hepti-
al CYP2C19) o eritromicina (inhibe a la CYP3A4), des-
ca ni renal.
cendiendo el nivel del metabolito activo.
Su ventaja es administracin endovenosa, con
rpido inicio y corta vida media.
3) ANTAGONISTAS DE LA GLICOPROTENA IIb /
Ticagrelor. Tampoco precisa metabolismo,
IIIa
pues es activo per se; es un antagonista reversible.
Es ms efectivo que el clopidogrel en el sndrome Abciximab, es un anticuerpo monoclonal que
coronario agudo, aunque tiene ms riesgo de san-
grado que el clopidogrel. Tiene un metabolito acti- vW, con lo que bloquea el efecto proagregante del
vo. Su efecto antiplaquetario es evidente ya a las 2-4 fibringeno. Sin embargo es muy inmungeno y
horas de su ingesta (el clopidogrel tarda hasta 24 h). caro. Es endovenoso.
Al tener menor vida media, precisa administrarse
Eptifibatide y tirofiban son molculas ms pe-
cada 12 h. No precisa ajuste ni en Insuficiencia Renal
queas y slo actuan en el GP IIb/IIIa y no son inmu-
ni heptica Tras cesar su administracin, en 5 das se
ngenas. Tambin son endovenosas.
recupera totalmente la funcin plaquetaria.
Las tres son tiles en cardiopata isqumica, se
Un inconveniente es que tiene como efectos
usan en cateterismo cardiacos. En los ltimos aos
adversos disnea, pausas ventriculares y aumenta el
se ha planteado su uso en la denominada terapia
nivel srico de cido rico y de creatinina.
puente (ver ms adelante)

2) INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA II
4) ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE LA PRO-
La fosfodiesterasa cataliza el paso de AMPc a TEASA ACTIVADA
5AMP y de GMPc a 5GMP. 5AMP y 5GMP son se-
Vorapaxar se administra va oral y es un anta-
gundos mensajeros implicados en la activacin pla-
gonista competitivo, bloqueando el acceso de la
quetaria.
trombina al PAR 1. No altera la hemostasis ni el tiem-
El dipiridamol: Su eficacia no es superior al po de hemorragia y no altera ni a la trombina ni al
clopidogrel (incluso en algunos estudios parece que fibringeno. Tiene buena biodisponibilidad y es se-
es menos eficaz) y puede provocar cefalea; se usa guro.
asociado a la aspirina en la prevencin de los
Atopaxar se administra tambin va oral y es
(accidentes isqumicos transitorios) AIT no car-
similar al vorapaxar
dioemblicos.
Ambos son frmacos activos .Pendientes de su
Su absorcin oral es variable. Se metaboliza a
aprobacin
nivel heptico por glucuronizacin y se excreta por
va biliar. Su vida media es de unas 19 h. Se une fuer-
temente a protenas.

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5) OTROS
Anticuerpos contra el GPIb, Anticuerpos anti
vWF (factor de von Willebrand)
ACTITUD PERIOPERATORIA
Trataremos de responder a las siguientes cues-
tiones.
1) Se debe interrumpir siempre el AAP antes
de la intervencin quirrgica?
NO, NO SIEMPRE SE DEBE INTERRUMPIR LA
ADMINISTRACIN DE AAP.
En funcin de estos factores:
1. El riesgo trombtico del paciente: bajo, me-
dio, alto (ver tabla 2)
2. Los riesgos hemorrgicos de la ciruga: bajo,
medio, alto (ver tabla 3)
3. La tcnica anestsica: anestesia neuroaxial/
bloqueo profundo
Se han elaborado organigramas de flujo para la
toma de decisiones7-10. Son interesantes diferentes
trabajos que se han centrado en campos quirrgicos
RIESGO BAJO
TROMBTICO
Paciente asintomtico que recibe
AAP como profilaxis primaria
Tabla 2. Riesgo de fenmenos trombticos potencialmente graves
RIESGO HEMO- BAJO
RRGICO
Ciruga que permite hemostasia ade-
cuada
La posibilidad de sangrado no com-
promete el resultado de ciruga
La ciruga habitualmente no requiere
transfusin
Ciruga plstica, perifrica, endoscpi-
ca, cmara anterior ocular y procedi-
miento dental, Ciruga menor de oto-
rrino, trauma/ortopedia,general
Tabla 3. Riesgo de hemorragia segn tipo de ciruga (Modificado de Oprea et al9)
tan diversos como Urologa, Ciruga Ocular, Trau-
matologa11-15. As sugieren que la biopsia prostti-
ca es segura si el paciente recibe aspirina14, otros
encuentran que el clopidogrel no aumenta el riesgo
hemorrgico en ciruga de cadera15.
Algoritmo de actuacin (figura 2)
Respecto a la interrupcin del AAS, la Socie-
dad Espaola de Anestesiologa y Reanimacin esti-
ma que si el riesgo trombtico es moderado o man-
tienes aspirina o, si la quitas valorar terapia puente.
En el paciente con alto riesgo trombtico, y alto
riesgo de sangrado recomienda valorar terapia sus-
titutiva si se considera quitar la aspirina7. Sin em-
bargo Oprea et al indican que si el paciente tiene
alto riesgo de trombosis y alto riesgo de sangrado,
recomiendan cesar aspirina y el inhibidor ADP y
usar la terapia puente9.
Y si el paciente slo recibe tratamiento AAP
con clopidogrel, ste se puede sustituir por dosis
bajas de aspirina (100 mg)7.
Terapia puente (figuras 3 y 4)
La terapia puente, por tanto se recomienda en
pacientes con moderado/alto riesgo de trombosis
MEDIO ALTO
Enfermedad arterial perifrica Menos de 12 meses tras stent farma-
coactivo
Transcurridos ms de 3 meses de (A)
- Infarto de miocardio
- Ciruga de Bypass coronario Menos de 3 meses de lo indicado en
- Cateterismo coronario percutneo (A)
- Stent coronario convencional
- Ictus isqumico
Transcurridos ms de 12 meses de Stent
farmacoactivo
MEDIO ALTO
Intervenciones en que la hemorragia La hemorragia puede comprometer
aumenta la necesidad de reinterven- la vida del paciente o el resultado
cin quirrgico
Hemostasia quirrgica puede ser difcil
Ciruga mayor visceral, ortopdica, Ciruga intracraneal, canal medular,
C. cardiovascular, amigdalectoma cmara posterior del ojo
laringe, urologa endoscpica
(reseccin transuretral de prstata)
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Figura 2. Algoritmo de manejo perioperatorio del paciente con antiagregantes plaquetarios. Segn el riesgo trombtico, la urgencia o
no de la ciruga y el riesgo hemorrgico de la misma (al respecto ver tablas 2 y 3) se decide la actitud ms adecuada. AAP:

cardiovascular y que precisen suspender la doble

antiagregacin por riesgo alto de sangrado. Si se
estima conveniente terapia sustitutiva la heparina
no es buena opcin (aumenta riegos de sangrado,
no previene la trombosis). El frmaco ideal sera un
AAP de administracin intravenosa, reversible, se-
guro y de corta duracin16-18.
De la terapia puente, actualmente existen tra-
bajos con cangrelor, eptifibatide y tirofiban. Desta-
ca el metaanlisis de Morici et al, con 420 pacientes.
En su conjunto la eficacia de prevenir eventos car-
diacos es 96% (100% para tirofiban, 93% eptifibatide y
96% cangrelor). Respecto a la ausencia de sangrado/
necesidad de transfusin en su conjunto, se logra
en 72% (ms seguro el cangrelor con un 88%, 81% Figura 3. Esquema prctico de terapia puente. Se indican los
tirofiban y 58% eptifibatide)18. das previos al procedimiento como negativos (-1, -2) y los
das del postoperatorio como positivos )+1, +2). Como se
El estado actual de la terapia puente es de que: aprecia se recomienda el cese del cangrelor 4-5 das antes e
inicio al da siguiente de esta suspensin con la terapia
No se recomienda el abciximab, debido a puente endovenosa, que se suspende 4 horas antes del
Mayor vida media procedimiento. A las dos horas del mismo, en pacientes con
riesgo elevado de fenmeno trombtico se puede valorar
Mayor riesgo de sangrado reinicia terapia puente.

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 Actualizacin en el manejo perioperatorio de la antigregacin plaquetaria
Figura 4. Dosificacin de la terapia puente
Est autorizado el uso de tirofiban y eptifibati-
de.
Cangrelor, aunque parece ms seguro no est
todava autorizado
Y no se debe usar heparina de bajo peso mole-
cular como puente, pues no tiene efecto antiagre-
gante y aumenta el riesgo de fenmenos hemorrgi-
cos18.
2) Cul es el tiempo recomendable de inte-
rrupcin del AAP antes de tcnicas anestsicas re-
gionales o perifricas?7-10,20-21 (Tabla 4)
Aunque los riesgos de los bloqueos son meno-
res que en anestesia raqudea, se recomienda que se
usen los mismos intervalos que para la anestesia
neuroaxial, especialmente tcnicas en plexo lumbar,
bloqueo paravertebral.
AAS no necesario. (as lo indica la Sociedad
Espaola de Anestesiologa y Reanimacin)
5 das el ticagrelor y cilostazol
7 das clopidogrel (5 segn Horlocker20)
7-10 das prasugrel
48 h abciximab
8-10 h eptifibatide y tirofiban
La Austrian Society es ms conservadora y
aconseja suspender el AAS en los bloqueos interes-
calnicos, supraclavicular, infraclavicular y simptico
-lumbar.
Tabla 4. Tiempo de interrupcin recomendado de AAP antes
de tcnicas anestsicas regionales y/o perifricas. La sus-
pensin de aspirina no siempre es necesaria
3) Cundo reiniciar el AAP?7-10
La Sociedad Europea de Anestesiologa dice
que a las 6 h de la ciruga. Otras sociedades opinan
que 24 h, especialmente si el AAP es prasugrel o
ticagrelor.
En pacientes con stent, la sociedad Americana
de Cirujanos Torcicos recomienda que el bloqueo
antiplaquetario se debe reiniciar lo antes posible
una vez que estn estables y el riesgo de sangrado
sea pequeo (recomendacin clase I, evidencia A).
En estos casos la monitorizacin de funcion plaque-
taria puede ser eficaz (recomendacin IIb, eviden-
cia B)10.
4) Actuacin en paciente con sangrado y to-
ma de AAP7-13,19
Se recomienda la infusin de plaquetas. Es
discutible la administracin de cido tranexmico,
as Weber et al s encuentran que el tranexmico
mejora parcialmente la agregacin plaquetaria19.
Hay que tener en cuenta que en ciruga ur-
gente todava podemos tener frmaco residual y
las plaquetas transfundidas pueden verse afecta-
das y no ser funcionantes.
No se recomienda la transfusion de plaquetas
rutinaria, ni frmacos prohemostticos de forma
profilctica.
MONITORIZACIN DEL EFECTO
ANTIPLAQUETARIO
Hay que recalcar que no se recomienda reali-
zar ningun test preoperatorio de forma rutinaria
para monitorizar el efecto de los APP debido a su
baja sensibilidad para predecir el riesgo de hemo-
rragia inducido por un frmaco antiagregante7.
Tradicionalmente se usaba el tiempo de he-
morragia, hasta la dcada de los 90, pero est ob-
soleto. Estos son los test ms usados7,22:
1) El gold estndar es la agregometra por
transmisin de luz o LTA (light transmission
aggregometry). Una tcnica de agregometra
ms usada es el Verify Now, especialmente en
Cardiologa. La capacidad de agregacin se
expresa en PRU (unidades de reaccin pla-
quetaria). Se consideran valores normales 194
-418 PRU. Los valores altos indican que hay
poco efecto inhibidor plaquetario; y los valo-
res bajos indican que la inhibicin plaquetaria
es intensa.
2) Se dispone de un dispositivo (PFA-200 ) que
Analiza la Funcin Plaquetaria en muestra
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sangunea de forma rpida, en su globalidad
(adhesin y agregacin) Su inconveniente es
que si la disfuncin plaquetaria es leve no la
detecta. Esta medicin es comparable a la ob-
tenida con LTA y VASP (ver ms adelante).
3) Otro test es el del tromboelastograma (TEG) .
El tromboelastograma evala la formacin del
trombo plaquetario y la fibrinolisis. Un valor de
corte inferior al 30% de inhibicin se considera
seguro para la ciruga. Hay diferentes mtodos
de analizar el tromboelastograma: PMA
(platelet mapping assay), ROTEM (rotational
tromboelastography) y s se usa en Anestesio-
loga y Ciruga
4) Otra tcnica es la citometra de flujo. Una de
los test de citometra es el test vasodilatador
mediado por fosfoprotena (VASP); ste ltimo
es el gold estndar para los frmacos anti
P2Y12. Se expresa su valor como PRI o platelet
reactivity index (ndice de reactividad plaqueta-
ria). Mayor del 50% de PRI indica que las pla-
quetas conservan su capacidad de reactividad.
Si es menor de 16% existe riesgo de fenmenos
hemorrgicos.

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p. 10 abril 2016