Cap 6 Modificari Endocrine În Bolile Hepatice1

Modificri endocrine n bolile hepatice Cap.
Cap itolu l 6
MODIFICRI ENDOCRINE N BOLILE HEPATICE
Aurelian Emil Ranetti, Andrada Loredana Popescu
Boala hepatic cronic este condiionat de tendina de progresie a

distrugerii esutului hepatic. Lrgirea posibilitilor de investigaie a fcut ca
disfunciile hormonale s fie menionate tot mai frecvent n patologia hepatic.
S-a observat c unele modificri endocrine (de exemplu, cele tiroidiene), sunt
corelate mai ales cu factorul etiologic, altele (de exemplu, tulburrile de
glicoreglare) sunt dependente de forma clinic, acut sau cronic de hepatopatie,
iar cele mai multe (de exemplu, tulburrile gonadice, suprarenale, de metabolism
fosfocalcic), sunt n legtur direct cu gradul de afectare a funciei hepatice (1).
Recunoaterea i interpretarea corect a modificrilor endocrine contribuie la
creterea acurateei diagnosticului, fiind util att endocrinologului ct i
gastroenterologului.
n evoluia bolilor hepatice, sunt ntlnite multe perturbri endocrine, de
exemplu, pacienii cu hemocromatoz se prezint cu simptome de diabet zaharat
sau insuficien testicular (orhitic); pacienii cu carcinom hepatocelular pot
prezenta eritrocitoz i hipercalcemie, datorit unor peptide asemntoare
hormonilor eritropoetin i parathormon (2). n fazele avansate, alterarea funciei
hepatice poate conduce la sindroame endocrine clinic manifeste.
Prevalena i severitatea modificrilor endocrine sunt accentuate n
situaiile n care att ficatul ct i glandele endocrine sunt afectate printr-un
proces fiziopatologic comun. Majoritatea sindroamelor endocrine clinic manifeste
sunt provocate de deficitul metabolizrii hormonilor sau a precursorilor hormonali
n ficat. Un grup aparte de tulburri endocrine sunt cele care apar prin aciunea
direct exercitat asupra glandelor endocrine de factorul etiologic al bolii hepatice
(alcool, virus etc).
81
Modificri endocrine n bolile hepatice Cap. 6
Este dificil de apreciat oportunitatea terapiei hormonale corectoare ntr-o

boal cronic hepatic asociat cu tulburri endocrine. n condiiile unei funcii
hepatice deficitare este imprudent s se introduc noi solicitri metabolice.
Metabolismul glucidic
n cazul lipsei de aport alimentar, ficatul contribuie la homeostazia glucozei
prin glicogenoliz i gluconeogenez ca rspuns la hipoinsulinemie i
hiperglucagonemie. Meninerea nivelurilor normale ale glucozei sanguine prin
gluconeogenez este n direct relaie cu catabolismul proteinelor musculare care
asigur aminoacizii precursori necesari, n special alanina. n mod complementar,
postprandial, ficatul direcioneaz alanina i aminoacizii cu lan ramificat ctre
esuturile periferice, unde sunt apoi ncorporai n proteinele musculare. Se
formeaz asftel, o cale de transformare bidirecional glucoz-alanin, care este
modulat de schimbrile ambientale i de hormonii menionai mai sus (3,4). Dei
s-a presupus c sinteza glicogenului i a acizilor grai n stadiul postprandial
pornete de la conversia direct a glucozei, exist date care sugereaz c, de fapt,
aceste ci sunt indirecte, cu produse derivate din metaboliii glucozei, coninnd
trei atomi de carbon, sau din ali compui gluconeogenetici, cum ar fi lactatul,
fructoza i alanina (5). Anomaliile homeostaziei glucozei n ciroz sunt redate n
tabelul nr. 1. Cel mai frecvent se observ hiperglicemia i intolerana la glucoz (6).
Tabelul nr. 1. Tulburrile metabolismului glucozei n ciroz.
Factori care conduc - Scderea gradului de preluare hepatic a glucozei

la hiperglicemie - Scderea sintezei hepatice de glicogen
- Rezisten hepatic la insulin
- Trecerea glucozei prin unturi portosistemice
- Rezisten periferic la insulin
- Anomalii hormonale (n ser):
Glucagon ,
Cortizol ,
Insulin , cu meniunea c n hemocromatoz este initial prin
insulinorezistenta, apoi .
Factori care conduc - Gluconeogenez sczut
la hipoglicemie - Stocuri sczute de glicogen hepatic
- Rezisten hepatic la glucagon
- Aport oral sczut
- Hiperinsulinemie secundar unturilor portosistemice.
82
Cauzele hiperglicemiei asociate bolii hepatice cronice sunt numeroase. Unii

pacieni cu hemocromatoz (datorit depunerilor pancreatice de fier),
consumatori cronici de alcool, fibroz chistic i schistosomiaz pot prezenta
afectare pancreatic, cu reducerea numrului de celule beta (7).
La pacienii cu ciroz (i uneori cu hepatit acut) este ntlnit triada
alctuit din: intoleran la glucoz, hiperinsulinemie i hiperglucagonemie (8,9).
Intolerana la glucoz este asociat cu niveluri normale sau crescute ale insulinei
plasmatice (cu excepia pacienilor cu hemocromatoz) (10).
Intolerana la glucoz deriv din dou anomalii care apar: rezistena la
insulin n esuturile periferice (celulele musculare, esutul hepatic i cel adipos) i
ulterior, un rspuns inadecvat al celulelor , acestea nereuind s secrete insulina
corespunztor cerinelor, din cauza unei reduceri a masei celulare funcionale
(1,2,9,11,12).
Exist, de asemenea, dovezi c rspunsul la insulin este diminuat datorit
unui defect att de receptor, ct i postreceptor la nivelul hepatocitelor pacienilor
cu ciroz. n plus, att hiperinsulinemia, ct i hiperglucagonemia, pot fi prezente
datorit scderii clearance-ului lor hepatic, rezultat al unui unt portosistemic.
Pacienii cu ciroz pot avea i niveluri crescute ale lactatului seric, reflectnd
capacitatea sczut a ficatului de a utiliza lactatul pentru gluconeogenez
(11,13,14).
Diferenierea dintre diabetul hepatogen i diabetul zaharat (DZ) tip 2 poate
fi dificil de fcut. Diabetul hepatogen prezint cteva caracteristici clinice
(2,15,16):
spre deosebire de DZ tip 2, este mai puin asociat cu factori de risc
precum vrsta, indexul de mas corporal i istoricul familial de diabet;
este mai puin frecvent asociat cu complicaii precum retinopatie,
complicaii cardiovasculare i renale;
predispune la episoade de hipoglicemie (n urma terapiei antidiabetice)
drept rezultat al funciei hepatice alterate.
n funcie de etiologie, de gradul afectrii hepatice i de criteriile de
diagnostic, incidena raportat a intoleranei la glucoz variaz ntre 60 i 80%, iar
cea a diabetului ntre 20 i 60% (4,14,17-21). nc din stadiile timpurii de boal
hepatic cronic, rezistena la insulin i intolerana la glucoz pot fi descoperite la
83
cei mai muli dintre aceti pacieni (10,22). Diabetul se manifest clinic pe msur
ce funcia hepatic se deterioreaz, astfel c diabetul hepatogen poate fi
considerat drept un indicator al bolii hepatice avansate (23).
n dezvoltarea diabetului hepatogen un rol important l deine etiologia
afectrii cronice a ficatului, mai ales alcoolul, virusul hepatitic C (VHC),
hemocromatoza i steatohepatita non-alcoolic (NASH) (24).
Alcoolul
Alcoolul influeneaz metabolismul glucozei att la pacienii diabetici ct i
la cei non-diabetici. Deoarece alcoolul inhib att gluconeogeneza ct i
glicogenoliza, ingestia acut fr alimente poate provoca hipoglicemie, mai ales n
cazurile cu rezerve reduse de glicogen sau n combinaie cu un sulfonilureic (25).
Consumat cu o mas de carbohidrai, alcoolul poate duce iniial la creterea
glicemiei i stimula rspuns insulinic la pacienii cu diabet tip 2. n funcie de tipul
de carbohidrai consumai, aceasta poate fi urmat de hipoglicemie reactiv (25).
Consumul moderat de alcool este asociat cu reducerea riscului aterosclerotic. n
cazul folosirii moderate, riscul dezechilibrului glicemic, ponderal i al tensiunii
arteriale este limitat (25). n schimb, consumul excesiv nu determin doar
pierderea controlului metabolic, dar i creterea riscului de diabet prin afectarea
cronic a pancreasului i lezarea celulelor beta insulare (26).
Hepatita cronic viral C

ntr-un studiu, condus de The National Health and Nutrition Examination
Survey, a fost identificat un risc de trei ori mai mare pentru diabet zaharat la
indivizii cu vrst peste 40 ani i cu hepatit cronic C, comparativ cu pacieni cu
hepatit cronic non-C (27). La pacienii cronic infectai cu virusul hepatitic C,
ficatul gras a fost observat n 30-70% dintre cazuri (28, 29).
La pacienii cu hepatit cronic C este raportat o prevalen mare a
anomaliilor glicometabolice precum intolerana la glucoz n peste 40% dintre
cazuri i diabetul zaharat, n peste 17%. n plus, rezistena la insulin observat la
aceti pacieni este un factor de risc independent pentru steatoz, fiind n relaie i
cu severitatea fibrozei (5,30-32).
Mecanismele prin care virusul hepatitic C (VHC) produce rezistena la
insulin i diabet zaharat nu sunt pe deplin nelese, ns supraproducia de TNF-
84
(tumor necrosis factor-) pare a fi mecanismul primar, determinnd fosforilarea

serinei IRS (receptorului insulinic) i supraexpresia de SOC (supresori ai
citokinelor). Mai mult, supraproducia de TNF- la pacienii cu hepatit cronic C
se coreleaz cu o progresie mai rapid a fibrozei i cu rspunsul mai slab la
tratamentul cu interferon (33).
Pe de alt parte, genotipul VHC poate fi important n determinarea
anomaliilor metabolismului glucidic, ntruct genotipurile 1 i 4 sunt semnificativ
asociate cu rezistena la insulin, mult mai frecvent dect genotipurile 2 i 3 (37%
vs. 17%) (32). Este clar demonstrat c genotipurile 1 i 4 sunt asociate cu un
rspuns viral susinut mai slab la terapia antiviral dect genotipurile 2 i 3 (34).
Rezistena la insulin poate fi un cofactor care scade rspunsul la tratamentul
antiviral observat la aceti pacieni (35).
n plus, se pare c, odat declanate mecanismele ce induc rezistena la
insulin i diabetul zaharat n hepatita cronic C, cursul lor nu mai este afectat de
prezena sau absena activitii virale (31,36). ntr-un studiu recent s-a observat c,
eradicnd VHC prin tratamentul cu interferon pegylat i ribavirin, nu s-a redus
riscul pentru diabet zaharat la pacienii cu hepatit cronic i glicemii jeun
normale, ntr-o perioad de urmrire de pn la 8 ani posttratament. Pacienii cu
un rspuns susinut au avut o inciden similar a diabetului zaharat, comparativ
cu aceia care nu au rspuns la tratament (14,8% vs. 18,5%) (37,38).
Hemocromatoza
Hemocromatoza ereditar este caracterizat de acumularea de fier n
organism ca urmare a unei alterri a metabolismului acestui metal, caracterizat
prin absorbia intestinal crescut, produs de o mutaie a genei HFE (39,40).
ncrcarea cu fier poate fi i secundar, ntlnit n anemia aplastic, deficitul de
piruvat kinaz, anemia sideroblastic, talasemia major, suprancrcarea
parenteral de fier, transfuzii repetate, boal hepatic alcoolic, hepatita viral B,
C, steatohepatita non-alcoolic (NASH), porfiria cutanea tarda, unt portocav.
n hemocromatoza ereditar, hemosiderina se poate acumula la nivelul
ficatului, pancreasului, miocardului, glandelor suprarenale, tiroidei, paratiroidelor,
n articulaii i n piele. n pancreas, concentrarea fierului are loc predominant la
nivelul acinilor responsabili de secreia exocrin. Totui se poate observa i
85
infiltrarea insulelor Langerhans cu afectarea celulelor productoare de insulin.

Acesta este motivul pentru care diabetul poate fi observat la 50-85% din pacienii
cu hemocromatoz ereditar n stadii avansate (10,41).
Steatohepatita non-alcoolic
Steatohepatita non-alcoolic (NASH) este o manifestare sever a bolii
ficatului gras non-alcoolic-NAFLD (nonalcoholic fatty liver disease). NAFLD
cuprinde un spectru de boli hepatice cronice, de la steatoza benign (acumularea
gras) (42) pn la ciroza avansat i cancer. Dei majoritatea pacienilor cu NAFLD
au o evoluie benign, dezvoltarea steatohepatitei cu necroinflamaie i fibroz
progresiv, crete riscul dezvoltrii cirozei i complicaiilor ei (43). Dintre pacienii
cu NASH aproximativ 28% fac ciroz ntr-o perioad de urmrire de 8 ani (44).
Factori demografici, antropometrici, clinici i de laborator sunt asociai cu
NAFLD i cu modificrile serioase histologice ale bolii. Dintre aceti factori cea mai
reprezentativ asociere a NAFLD cu fibroza include vrsta avansat, rezistena la
insulin/diabet, obezitatea i hipertensiunea arterial, ns potenialul acestor
factori de a prezice severitatea bolii i evoluia ei este limitat (45).
Enzimele serice hepatice sunt folosite de rutin pentru screening-ul bolii
cronice hepatice, inclusiv al steatohepatitei non-alcoolice. Dei alanin-
aminotransferaza (ALT) sau aspartat-aminotransferaza (AST) tind s fie mai mari la
pacienii cu NASH comparativ cu steatoza, aceti markeri nu au suficient
specificitate i sensibilitate pentru un diagnostic sigur de NASH. Sensibilitatea
creterii ALT pentru diagnosticul NASH este de aproximativ 40-50%, iar
specificitatea, aproximativ 50% (46). ntr-o serie de 354 de pacieni cu citoliz,
valoarea predictiv pozitiv a transaminazelor n diagnosticul NASH a fost de doar
34% (47). ntr-un alt studiu pe un grup de femei supraponderale, sensibilitatea ALT
n diagnosticul NASH a fost 42% (48). Aceste descoperiri nu sunt surprinztoare
avnd n vedere c unii pacieni cu NASH, muli chiar cu fibroz, au adesea
transaminaze normale (49).
Dei unele studii arat o legatur ntre ras i prevalena NAFLD i NASH,
rasa nu poate fi luat drept predictor al fibrozei avansate n NAFLD (50).
Similar cu celelalte boli hepatice cronice, vrsta >45 de ani este predictiv
pentru fibroz i ciroz n NAFLD (45). Dezvoltarea sindromului metabolic n
86
grupuri de vrst naintat poate fi parial responsabil de acest aspect. Unele

studii au gsit o asociere ntre sexul feminin i progresia fibrozei (51).
Persoanele cu steatoz sunt n general asimptomatice, cel mai frecvent
simptomatologia este legat de obezitate, rezisten la insulin i diabet. Imagistic
se evideniaz ncrcarea gras a ficatului; biopsia hepatic nu se folosete n
practica curent, dei este cel mai sigur diagnostic, putnd preciza extinderea
steatozei, prezena steatohepatitei i fibroza. Creterea AST i ALT se regsete la
>90% dintre pacienii cu NASH (52). Raportul AST/ALT este de obicei subunitar, n
contrast cu steatohepatita alcoolic, cnd raportul este > 2 (52). n ciuda citolizei
pacienii pot fi asimptomatici sau pot prezenta astenie fizic ori disconfort
abdominal datorat hepatomegaliei (52).
Morfologic, steatoza include de obicei peste 5% din hepatocite i uneori
peste 90%, la nivelul lor acumulndu-se micro- sau macrovezicule de grsime (52).
Steatohepatita (NASH) este caracterizat de steatoz i inflamaie
parenchimatoas multifocal, neutrofile, corpi Mallory, hepatocitoliz i fibroz
sinusoidal (52). Ciroza poate aprea ca rezultat al anilor de progresie subclinic al
proceselor necroinflamatorii i fibrotice.
NAFLD este strns corelat cu DZ tip 2, cu obezitatea, cu hiperlipidemia i
cu sindromul metabolic. Incidena sa n ntreaga lume este n cretere, inclusiv n
rile n care malnutriia era pn nu de mult frecvent (53). Estimrile actuale
indic o prevalen a steatozei n populaia general a USA de aproximativ 30% i
s-a sugerat c ciroza i carcinomul hepatocelular (HCC), ca stadii finale de evoluie
a bolii ficatului gras non-alcoolic, ar putea deveni indicaia principal de transplant
hepatic n USA pn n anul 2025, nlocuind infecia hepatic cronic cu VHC
(24,54).
Sindromul metabolic, marca ficatului gras non-alcoolic, este caracterizat de
o multitudine de anomalii metabolice ce includ obezitatea troncular
(abdominal), intolerana la glucoz, hipertensiunea arterial i dislipidemia (cu
niveluri crescute de trigliceride i niveluri sczute de lipoproteine cu densitate
mare, HDL colesterol). Dei au fost propuse multe criterii de diagnostic pentru
sindromul metabolic, exist un consens general asupra faptului c rezistena la
insulin este cea mai important anomalie metabolic a acestui sindrom (55).
Chiar i n absena obezitii i a diabetului zaharat, rezistena la insulin pare a
juca un rol important n patogeneza i progresia bolii ficatului gras non-alcoolic.
87
Semnalizarea insulinic deficitar i obezitatea determin o cascad de

evenimente ce conduc la un aport crescut de acizi grai liberi la ficat. Atunci cnd
captarea acizilor grai liberi din plasm i sinteza de novo a acestora depete
oxidarea lor i exportul din hepatocite sub forma trigliceridelor, excesul de
trigliceride se acumuleaz n hepatocite conducnd la steatoz, marca histologic a
bolii ficatului gras non-alcoolic (56).
n prezena steatozei, concentraiile intracelulare n exces de acizi grai pot
determina stres oxidativ, conducnd la apoptoza hepatocitelor i la activarea
celulelor stelate, i n final determinnd fibroza. Multe alte citokine inflamatorii
sistemice i tisulare (hepatice, esut adipos- adipocitokine, incluznd:
adiponectina, leptina, resiztina i TNF) joac un rol important n patogeneza
NAFLD (57).
Adiponectina scade gluconeogeneza hepatic i crete utilizarea periferic
a glucozei i acizilor grai liberi de ctre muchi. Concentraii mici ale acestei
citokine au fost observate n obezitate, rezistena insulinic i NAFLD. Adiponectina
se presupune a avea, de asemenea, proprieti antiinflamatorii, iar administrarea
sa la modelele animale a redus steatoza ca i markerii inflamaiei hepatice (58).
Leptina, o alt citokin produs de esutul adipos, este implicat n reglarea
aportului alimentar. La modelele animale, deficiena leptinei determin cteva
alterri metabolice i endocrine incluznd obezitate marcat, hipogonadism,
hipotiroidism, rezisten la insulin i diabet; prin administrarea de leptin cele
mai multe dintre aceste anomalii au disprut (59). Sunt ns puine studii pe
oameni; folosirea leptinei recombinate la pacienii cu deficien congenital de
leptin sau cu mutaii ale receptorului leptinei au avut rezultate ncurajatoare.
Astfel, administrarea leptinei a sczut rezistena la insulin i steatoza hepatic la
pacienii cu lipodistrofie sever (60,61). Totui, tratamentul pe termen lung pare a
fi ineficient datorit dezvoltrii rapide a rezistenei. Mai mult, leptina mpreun cu
receptorii ei funcionali pot juca un rol important n fibrogeneza hepatic, efect
probabil mediat de activarea celulelor stelate hepatice. Avnd n vedere posibilele
efecte secundare hepatice, administrarea de leptin ar putea s nu prezinte
suficiente beneficii terapeutice care s justifice utilizarea sa (62).
Valorile circulate ale leptinei att la brbai ct i la femeile cu NASH,
mpreun cu peptidul C seric i vrsta, sunt predictori independeni de severitate a
88
steatozei hepatice (63). Leptina crete att rspunsul proinflamator ct i

rspunsul profibrogenic hepatic prin up-reglarea TGF una din citokinele cheie
ale reparaiei tisulare i fibrogenezei hepatice. n plus, leptina crete expresia
ASMA (anti-smooth muscle antibody), element definitoriu al transactivrii
celulelor stelate dup potenarea TGF 1 mRNA n ficat dup administrarea de
tetraclorur de carbon. Acestea stabilesc legtura ntre obezitate, steatoz i
progresia bolii hepatice cronice (62,64).
Rezistina (65), o alt citokin, este un agent proinflamator potent care
determin rezisten la insulin printre pacienii cu diabet zaharat tip 2. Niveluri
mari de rezistin i TNF, care stimuleaz celulele hepatice stelate inducnd n
mod direct fibroza hepatic (61), sunt descoperite la pacienii cu NASH (33). NASH
este asociat cu obezitate visceral, hipertrigliceridemie i rezisten la insulin.
De aceea nu este surprinztor c diabetul zaharat de tip 2 este prezent la
aproximativ 30-45% dintre pacienii cu NASH (6).
Tratament
Tratamentul diabetului la pacienii cu ciroz hepatic prezint cteva
particulariti (16,17):
aproape jumtate dintre pacieni sunt malnutrii;
cnd diabetul este diagnosticat clinic, pacienii prezint boal hepatic
avansat;
cei mai muli ageni hipoglicemiani orali sunt metabolizai n ficat;
pacienii prezint episoade frecvente de hipoglicemie (16,17).
Pacienii asimptomatici, cu intoleran uoar la glucoz nu necesit alt
tratament n afara evitrii excesului de carbohidrai, ntruct n acest stadiu
rezistena la insulin este factorul dominant. Totui, aceste msuri terapeutice ar
putea fi compromise de dietele foarte restrictive, ntruct ar putea agrava
malnutriia la unii pacieni. Pe de alt parte, exerciiul fizic, care mbuntete
rezistena la insulin, ar putea s nu fie o msur corespunztoare la pacienii cu
boal hepatic activ (66).
Biguanidele, care reduc rezistena la insulin, administrate per oral ar
putea fi utile. Metforminul este o biguanid care este contraindicat la pacienii cu
insuficien hepatic avansat i la pacienii care continu s consume alcool
datorit riscului crescut de acidoz lactic (67).
89
Pe de alt parte, secretagogele de insulin, n ciuda faptului c sunt

medicamente sigure pentru pacienii cu boal hepatic, probabil c nu sunt utile
datorit faptului c nu modific rezistena la insulin, iar pacienii cu ciroz
alcoolic prezint frecvent distrugerea insulelor pancreatice de celule (68). Aceti
pacieni au hiperinsulinemie compensatorie cronic, pn cnd sunt epuizate
celulele (16,68).
Inhibitorii de alfa-glucozidaz pot fi utili la pacienii cu ciroz hepatic,
ntruct mecanismul lor de aciune const n reducerea absorbiei de carbohidrai
n intestin, reducnd astfel riscul de hiperglicemie postprandial, care este frecvent
la aceti pacieni (16). Tiazolidindionele pot fi n particular utile la pacienii cu
ciroz i diabet, ntruct ele cresc sensibilitatea la insulin. Totui, troglitazona a
fost retras de pe pia datorit potenialului su efect hepatotoxic. Rosiglitazona
(care a fost retras de ctre EMEA de pe piaa European n septembrie 2010) i
pioglitazona par a fi medicamente sigure, dar este recomandat ca acestea s nu fie
iniiate dac exist dovezi de boal hepatic activ sau dac nivelurile de ALT sunt
de peste 2,5 ori mai mari dect valoarea normal (69).
Insulina ar trebui administrat dac pacientul nu rspunde la acest
tratament; de notat c n general sunt necesare doze mari de insulin datorit
rezistenei periferice determinate de hiperglucagonemie i administrrii de
corticosteroizi (16,70). De aceea, terapia cu insulin ar trebui iniiat la pacienii
spitalizai, putndu-se astfel monitoriza atent nivelul sanguin al glucozei i evita
apariia hipoglicemiilor.
n final, transplantul hepatic normalizeaz rapid tolerana la glucoz i
sensibilitatea la insulin. Se crede c acest efect se datoreaz unei mbuntiri a
clearance-ului hepatic i a disponibilitii periferice a glucozei. Acest ultim efect ar
putea fi determinat de corectarea hiperinsulinemiei cronice. S-a observat c
transplantul hepatic, prin reducerea rezistenei insulinice, vindec diabetul
hepatogen la 67% dintre pacienii cirotici-diabetici. La 33% dintre pacieni diabetul
nu s-a corectat datorit persistenei unei funcii reduse a celulelor , determinat
prin metoda testului de toleran oral la glucoz. Aceast anomalie i-ar face pe
aceti pacieni eligibili pentru transplantul insular combinat (71, 72).
90
Hipoglicemia
Episoadele de hipoglicemie sunt rare la pacienii cu ciroz non-alcoolic, cu
excepia cazurilor de insuficien hepatic sever, dar acestea sunt importante la
alcoolici, recipienii de transplant hepatic, precum i la pacienii cu insuficien
hepatic acut i carcinom hepatocelular. Nerecunoaterea i, n consecin,
netratarea episoadelor de hipoglicemie pot conduce la neuroglicopenie i
demen cronic ireversibil (53).
Alcoolul inhib gluconeogeneza, favoriznd apariia hipoglicemiei care
poate fi de patru tipuri (4):
hipoglicemie matinal dup perioada de repaus alimentar nocturn,
hipoglicemie reactiv dup consumul acut de alcool,
hipoglicemie cu un aport alimentar sczut,
hipoglicemia indus de medicamente (de exemplu, propranolol,
antidiabetice orale, insulina) care poate fi exacerbat de aportul
alimentar sczut (17,54).
Toate aceste tipuri de hipoglicemie pot fi prevenite prin abstinen.
Hipoglicemia la pacienii cu insuficien hepatic acut este determinat de
pierderea aportului metabolic major al ficatului n glicogenoliz i gluconeogenez.
Ea poate fi tratat prin suplimentarea adecvat de glucoz fie oral, fie intravenos,
n funcie de necesiti.
La pacienii cu hepatocarcinom hipoglicemia poate aparea att timpuriu
ct i n stadiile preterminale de evoluie ale bolii. Hipoglicemia evideniat
timpuriu n evoluia bolii apare la pacienii cu tumori bine difereniate i este
asociat cu dou deficite enzimatice (glucozo-6-fosfataza i fosforilaza), ceea ce va
determina alterarea gluconeogenezei i a glicogenolizei (73). Hipoglicemia n
stadiul preterminal/avansat apare ca o consecin a cererii crescute a tumorii
pentru glucoz, cuplat cu scderea aportului oral datorat denutriiei i sintezei
hepatice insuficiente de glucoz. Tumora are cretere rapid, apetitul este
diminuat, masele musculare se topesc i astenia fizic e marcat (73). Dac excizia
chirurgical a formaiunii tumorale nu este posibil, se poate ca hipoglicemia s fie
destul de greu de tratat. O posibil form de tratament ar putea fi reprezentat de
administrarea continu de glucoz, fie pe sond nazo-gastric, fie prin
91
administrare intravenoas, pe parcursul nopii, atunci cnd pacientul prezint cel

mai mare risc de hipoglicemie (73).
Bolile tiroidiene
Alterrile funciei tiroidiene pot conduce la disfuncii hepatice, dar i
invers, afeciunile hepatice pot avea efecte asupra metabolismului hormonilor
tiroidieni. A fost notat o asociere ntre hepatita cronic activ i ciroza biliar
primitiv att cu hipotiroidismul autoimun, ct i cu antecedentele de
tireotoxicoz, dar studii prospective atent conduse, care s foloseasc i martori i
s urmreasc tirotropina seric (TSH) i hormonul eliberator de tirotropin (TRH),
nu sunt disponibile dect n asociere cu hepatita cronic activ (4). Numeroase
studii au artat o inciden crescut a titrului mare de autoanticorpi antitiroidieni
la pacienii cu boli hepatice autoimune (75-76). Este notat, de asemenea, i o
asociere rar ntre colangita sclerozant i tiroidita Riedel (77).
Testele funciei tiroidiene continu s provoace interes i controverse la
pacienii cu boli hepatice cronice. Principalul hormon tiroidian este
tetraiodotironina (tiroxina, T4) care se comport ca un prohormon prin conversia
periferic (deiodare) n triiodotironin (T3). Exist date care evideniaz o
conversie sczut a tiroxinei (T4) n T3 la pacienii cirotici, precum i sinteza unui
hormon denumit revers T3, inactiv fiziologic (78,79).
O alt problem major este proteina plasmatic de legare a hormonului
tiroidian. n circumstane normale, T3 i T4 sunt legate n plasm de globulina de
legare tiroidian (75%), de prealbumina de legare a tiroxinei (15%) i de albumin
(10%). La pacienii cu ciroz biliar primitiv, cu hepatit cronic activ i cu
hepatit viral, proteinele serice de legare a hormonilor tiroidieni, determinate
prin raportul de legare a resinelor de T3, cresc. Aceasta determin o uoar
cretere a concentraiilor serice totale de T3 i T4, dar cu concentraii reduse ale
fraciilor libere T3 i T4, biologic active, astfel c, dac se efectueaz doar
determinrile standard ale nivelurilor serice de T3 total i T4 total, hipotiroidismul
ar putea s nu fie evident biochimic la aceti pacieni. Prin contrast, pacienii cu
boal hepatic alcoolic au un nivel redus al proteinelor serice de legare a
hormonilor tiroidieni. De aceea, la pacienii cu boal hepatic cronic,
hipotiroidismul este cel mai bine apreciat prin concentraia seric a TSH: mai mult
92
de 4-5 mIU/l sugereaz hipotiroidismul; acesta poate fi confirmat printr-un

rspuns exagerat la administrarea intravenoas de TRH. Interpretarea modificrilor
funciilor hepatice i tiroidiene concomitente trebuie s ia n considerare faptul c
metabolismul hormonilor tiroidieni este normal n bolile hepatice cronice. Att
producia de TBG (globuline care leag tiroxina) ct i conversia periferic a T4 n
T3 pot fi reduse la pacienii cu boal hepatic cronic.
Concentraiile serice ale TBG cresc la pacienii cu hepatit, datorit
reducerii clearance-ului TBG (secundar coninutului crescut de acid sialic).
Rspunsul la tratamentul cu tiroxin la pacienii cu hipotiroidism i boal
hepatic cronic ar trebui investigat prin determinarea nivelului seric de TSH i T3
total (dac este disponibil, fracia T3 liber este de preferat). n formele de ciroz
hepatic avansat conversia din T4 n T3 poate s nu se realizeze; de aceea, la
pacienii care prezint astfel de dovezi clinice sau biochimice, ar putea fi luat n
considerare tratamentul cu T3 (triiodotironin).
ntr-un studiu efectuat pe 118 pacieni cu ciroz hepatic s-a constatat o
cretere a guii i a volumului tiroidian cu 17% (80).
Cel mai frecvent profil hormonal la pacienii cu ciroz este descris ca fiind
T3 total i T3 liber reduse (81) i rT3 crescut (82), modificri similare cu acelea din
sindromul bolii eutiroidiene, reflectnd probabil activitatea redus a deiodazei tip
1, avnd drept rezultat o conversie redus a T4 n T3. Se produce o conversie
crescut a T4 n rT3 prin sistemul de deiodare tip 3 i o cretere a raportului
rT3/T3.
S-a constatat c exist o corelaie negativ ntre raportul T3/rT3 i
severitatea cirozei atunci cnd este apreciat la pacienii cu ciroz non-alcoolic
(83).
ntruct T3 i rT3 se leag de aceleai proteine plasmatice, raportul T3 /rT3
ofer un parametru al funciei hepatice, care este n mare msur independent de
legarea de proteine, astfel T3/rT3 i nivelele de T3 liber sunt cu valoare prognostic
(84).
Nivelele reduse de T3 total i T3 liber pot fi privite ca un mecanism
adaptativ care reduce rata metabolismului bazal n hepatocite i conserv funcia
hepatic i depozitele proteice totale ale organismului.
Un alt studiu la cirotici a demonstrat c apariia hipotiroidismului datorat
unor boli tiroidiene intrinseci (de etiologii variate), n timpul cirozei, a avut drept
93
rezultat o mbuntire a biochimiei funciei hepatice (de exemplu, coagulograma)

(85).
Hipotiroidismul a fost asociat cu un grad mai redus de decompensare la
cirotici (86). Acesta este motivul pentru care poate fi luat n calcul un hipotiroidism
indus controlat pentru pacienii cirotici.
n hepatita acut i n insuficiena hepatic acut, pacienii prezint T4
crescut (prin creterea TBG), sintetizat ca reactant de faz acut, dar free T4 este
normal.
n cazuri severe scade T4 total, valorile T3 serice sunt variabile, dar raportul
T3/T4 se coreleaz negativ cu severitatea bolii hepatice i are valoare prognostic
(87). Acestea sunt datorate activitii diminuate a deiodazei tip 1, care determin o
conversie redus T4 n T3.
Unii autori au descris, n hepatita acut viral, apariia guii, care s-a remis
odat cu mbuntirea funciei hepatice (88).
La pacienii cu ciroz biliar primitiv (CBP) exist o prevalen crescut a
bolilor tiroidiene autoimune (89,90). Aceste afeciuni pot aprea datorit unei
disfuncii tiroidiene. Hipotiroidismul apare la 1025% dintre pacienii cu CBP (91),
exist o cretere a T4 care mascheaz hipotiroidismul (fiind necesar dozarea att
a free T4, ct i a TSH). Anticorpii antimicrozomiali sunt prezeni la 34% i anti-
tireoglobulin la 20% dintre pacieni (92). Disfuncia tiroidian poate precede sau
poate urma diagnosticul de CBP.
Colangita sclerozant primitiv este asociat cu o cretere a incidenei bolii
BasedowGraves, tiroiditei Riedel i a tiroiditei Hashimoto (77).
La pacienii cu hepatit cronic care au boli co-existente hepatice i
tiroidiene, T4 total, T3 total i TBG sunt adesea crescute, dar TSH i free T4 sunt
normale, iar pacienii sunt eutiroidieni clinic (93).
Trebuie menionat, datorit interesului clinic deosebit, asocierea
frecvent dintre hepatita cronic cu VHC i tiroidita autoimun, cu eu/ hipo/
hipertiroidie. Aceste asocieri au fost descrise att la pacienii netratai, ct i dup
terapia cu interferon (26,33).
Anticorpii antitiroidieni sunt prezeni la pn la 30% dintre pacienii cu
hepatit cronic cu VHC, n funcie de variatele studii publicate (94). Semnificaia
anticorpilor antitiroidieni i relaia lor cu VHC nu este clar, iar unele studii neag
94
existena unei relaii cauzale. Prevalena acestor anticorpi la populaia general

este variabil, ei fiind mai frecveni la persoanele de sex feminin i cu vrst mai
naintat (95,96). Tiroidita autoimun nu se asociaz cu o inciden mai mare a
infeciei cu VHC, iar n 5% dintre cazuri boala tiroidian precede infecia cu VHC
(97-99).
Dac, asupra relaiilor dintre tiroidit i VHC nu exist o opinie unanim,
este o certitudine c aceste anomalii pot surveni n cursul terapiei cu interferon.
Disfuncia tiroidian poate s apar la aproximativ 2,5 10% dintre pacieni (100,
101) (mai ales femei n vrst) i se manifest ca hipo- sau hipertiroidie
(tireotoxicoz), fapt ce necesit o monitorizare clinic a funciei tiroidiene. n cazul
apariiei unei distiroidii, decizia asupra terapiei cu interferon se va lua n funcie de
rspunsul virusologic, de severitatea hepatitei cronice i de evoluia distiroidiei sub
terapie specific, avnd n vedere mai ales riscul unei hipotiroidii definitive n cazul
continurii neadecvate a terapiei. Se admite c, dup oprirea terapiei, un procent
de 3% dintre cei afectai vor rmne cu o distiroidie (27,61,102). Motivul nu este
foarte clar, dar foarte probabil se induce o reacie autoimun (103) sau apare un
efect pe organificarea intratiroidian a iodului (104).
Factorii de risc pentru apariia disfunciei tiroidiene dup interferon sunt:
sex feminin, malignitate, doze mari, durat lung, imunoterapie combinat (IL 2)
precum i prezena ATPO nainte de nceperea tratamentului (105, 106).
Durerile musculare determinate de interferon pot s apar n disfunciile
tiroidiene (hipotiroidism) (107).
n hepatita cronic viral B, frecvena anticorpilor antitiroidieni i a
inducerii acestora de ctre terapia cu interferon este mai redus dect n hepatita
cronic viral C (108).
Sindromul pseudo-Cushing
Ocazional, pacienii cu ciroz alcoolic prezint semne de sindrom Cushing
florid, n mod deosebit facies pletoric, obezitate troncular, piele subire i
fragilitate capilar. ntr-un studiu recent, patru pacieni alcoolici, cu boal hepatic
minim sau absent, ce prezentau semne de sindrom Cushing, au fost descoperii
a avea o cretere a concentraiilor plasmatice de cortizol ntre 9 a.m. i miezul
nopii, o cretere a excreiei urinare pe 24 ore a cortizolului liber urinar, precum i
95
pierderea ritmului circadian al hormonului adrenocorticotrop (ACTH) i, deci, a

nivelului de cortizol. Revenirea la normalitate biochimic s-a produs n una dou
sptmni de la stoparea consumului de alcool (6). Cea mai probabil explicaie a
acestui sindrom (aa numitul sindrom pseudo-Cushing) este efectul stimulator al
etanolului asupra metabolismului ACTH-ului.
Obezitatea troncular, faciesul n lun plin, vergeturile abdominale,
acneea vulgar i hirsutismul apar clasic la pacienii (n particular tinere
adolescente) cu hepatit cronic activ. Aceste modificri sunt corelate cu
concentraiile plasmatice crescute de cortizol i se pot nruti tranzitor la
administrarea de corticosteroizi. Dup muli ani de tratament cortizonic se pot
dezvolta semnele unui sindrom Cushing iatrogen cuprinznd fracturi datorate
osteoporozei, atrofie muscular, hipertensiune arterial sistemic i diabet
zaharat, ceea ce necesit reducerea dozelor de cortizon la minimum (28).
n concluzie, axa hipotalamo-adrenal este puin (minim) alterat n ciroz.
Concentraiile serice ale CBG (corticosteroid binding globulin) sunt adesea
sczute i timpul de njumtire seric al cortizolului i al dexametazonei este
prelungit la cirotici, din cauza afectrii parenchimului hepatic (109). S-a constatat
totui c pulsatilitatea secreiei i concentraiei de cortizol poate fi uor diminuat
n ciroz (110).
Hipoadrenalismul
Insuficiena hepatic se aseamn ntr-o mare msur ocului septic,
amndou fiind caracterizate de prezena insuficienei circulatorii, hipotensiune
arterial, scderea rezistenei vasculare, cu consecine asupra funciei
suprarenalelor. Insuficiena suprarenalian asociaz instabilitate hemodinamic i
mortalitate ridicat, corelate cu severitatea bolii hepatice. 70% din cortizolul
plasmatic este legat de CBG (cortisol-binding globulin), 20% legat de albumin i
10% cortizol liber biologic activ. n condiiile insuficienei hepatice, cnd albumina
i CBG scad, cortizolul total poate fi sczut, dei fraciunea liber poate fi normal
sau chiar crescut (111).
Afectarea osoas
Pierderea rezistenei osoase, ce caracterizeaz osteoporoza, duce la
fracturi pe os patologic. Prevalena fracturilor la pacienii cu ciroz biliar primitiv
96
este ntre 2-20%, iar la cei cu insuficien hepatic n stadiul pretransplant hepatic
este de aproximativ 22% (112). Mecanismul apariiei osteoporozei n ciroza biliar
primitiv nu a fost complet elucidat, deoarece unele studii susin creterea
resorbiei osoase, n timp ce altele sugereaz scderea osteogenezei (113).
Reducerea grosimii peretelului osului trabecular i creterea turnover-ului
sunt proporionale cu severitatea disfunciei hepatice i a colestazei (114).
Deficienele de calciu i de vitamin D, ce duc la hiperparatiroidism secundar, au
fost propuse ca fiind cauza turnoverului osos crescut. De asemenea,
osteoprotegerina, un membru al familiei receptorului pentru factorul de necroz
tumoral (TNF), care inhib diferenierea osteoclastelor, poate contribui la apariia
osteoporozei n ciroza biliar primitiv, deoarece scderea funciei hepatice poate
duce la reducerea produciei de osteoprotegerin i la creterea resorbiei
osteoclast mediate. Deocamdat rolul osteoprotegerinei rmne speculativ, mai
ales c s-au constatat i niveluri crescute n ciroza biliar primitiv, nelegate de
osteoporoz (115).
Complicaiile datorate colestazei cronice includ astenia fizic, pruritul,
steatoreea, deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K), i boala metabolic
osoas. Deficitul nutriional apare datorit scderii absorbiei vitaminelor
liposolubile, ca rezultat al reducerii concentraiei intestinale a acizilor biliari
conjugai. Boala metabolic osoas, numit i osteodistrofie hepatic, se poate
evidenia prin densitometria mineral osoas a coloanei lombare. La pacienii cu
osteopenie trebuie suplimentat aportul zilnic de calciu i de vitamin D, iar la cei
cu osteoporoz se adaug terapia cu bifosfonai (116).
Momentan nu exist suficiente dovezi care s susin eficiena
tratamentului cortizonic la pacienii cu ciroz biliar primitiv, iar atunci cnd acest
tratament este administrat, crete riscul osteoporozei induse de tratamentul cu
glucocorticoizi i al tasrilor vertebrale (29). Consumul de alcool ar trebui oprit,
tratamentul cu cortizon redus la doze minime, iar dieta ar trebui adaptat cu
supliment de calciu i cu vitamin D (26,117). De asemenea, trebuie evitat
imobilizarea prelungit.
Hipercalcemia, probabil datorat unei secreii tumorale de hormon
polipeptidic paratiroid-like, apare la unii pacieni cu hepatocarcinom. Alte anomalii
biochimice notate la aceti pacieni sunt: hipofosfatemie, hiperfosfaturie, precum
i o excreie urinar crescut de hidroxiprolin (118).
97
Funcia sexual masculin

Hiperestrogenismul i scderea nivelului de testosteron, constatate n
ciroza hepatic, sunt rezultatul unui proces de conversie exagerat a hormonilor
androgeni i de reducere a metabolizrii hepatice a estrogenilor. Aceste modificri
endocrine sunt trecute frecvent cu vederea, dei aproximativ 51% dintre pacienii
cu ciroz hepatic prezint alterarea funciei sexuale i un risc crescut de fracturi
pe os patologic (119, 120). Ciroza hepatic poate altera axul hipotalamo-hipofizar,
inducnd la brbai manifestri clinice de feminizare: ginecomastie, atrofie
testicular bilateral cu impoten sexual, iar la femei, tulburri ale ciclului
menstrual (oligo-amenoree); la ambele sexe se constat scderea libidoului,
pilozitate redus, angioame stelate i eritem palmar (17).
Anomaliile funciei sexuale la brbaii cu ciroz pot fi mprite n anomalii
datorate hipogonadismului i anomalii datorate feminizrii (8).
Instalarea hipogonadismului la brbatul adult este marcat, iniial, de
diminuarea potenei i a libidoului. Ulterior, prul facial se diminueaz cantitativ,
simultan cu scderea ritmului de cretere, remarcat prin rrirea brbieritului.
Concomitent se reduce prul corporal i cel cu caracter sexual (pubo-axilar). Pielea
devine fin, palid, distrofic; se constat o ridare precoce, n special n jurul
ochilor i a gurii. Secreiile sebacee i sudoripar se diminueaz. Vocea capat o
tonalitate nalt. Regresia caracterelor sexuale secundare poate s apar brusc sau
pe parcursul anilor, n funcie de regresia brutal sau treptat, uneori
imperceptibil pe termen scurt, a secreiei androgene.
Feminizarea este caracterizat prin ginecomastie i, uneori, de o distribuie
de tip feminin a prului corporal. Exist controverse n ceea ce privete frecvena
mai mare a feminizrii la pacienii cu hepatopatie alcoolic, dar aceasta nu pare a
se corela cu gradul afectrii hepatice (30).
Anomaliile biochimice din hipogonadism sunt n prezent mai bine nelese.
La brbaii cu ciroz exist un nivel sczut de testosteron plasmatic asociat cu o
cretere a globulinei serice de legarea hormonilor sexuali, ceea ce reduce i mai
mult fracia liber, fiziologic activ, de testosteron plasmatic. Insuficiena sintezei
de testosteron apare n testicule; ea este datorat lipsei de conversie a
androstendionului n testosteron de ctre enzima 17 hidroxisteroid
dehidrogenaza 3. Drept rezultat al insuficienei sintezei de testosteron de ctre
98
testiculul pacientului cirotic, nivelul plasmatic de androstendion crete i o

cantitate mic este convertit n testosteron n esuturile periferice (121).
n procesul feminizrii masculine, important este reducerea raportului
plasmatic androgeni-estrogeni, precum i o posibil cretere a sensibilitii
esutului mamar la brbaii cu ciroz (32). Exist nc controverse n ceea ce
privete concentraiile plasmatice i urinare ale celor trei forme principale de
estrogeni neconjugai (estradiol, estron i estriol). Estradiolul este estrogenul cel
mai activ biologic, iar unele studii au evideniat concentraii crescute att ale
fraciei libere ct i a nivelului total. Cu toate acestea, corelaia dintre un nivel
plasmatic crescut de estradiol i ginecomastie este slab. Totui, a fost notat o
corelaie ntre nivelul plasmatic de estron, biologic mai slab, i ginecomastie.
Studiile clinice au artat o cretere a conversiei periferice a androgenilor n
estrogeni (121).
S-a presupus i existena unui defect hipotalamic la aceti pacieni,
deoarece concentraiile plasmatice de hormon foliculo-stimulant (FSH) i hormon
luteinizant (LH) nu sunt suficient de mari, avnd un grad att de pronunat de
insuficien testicular (22). Rspunsul hipofizar de eliberare plasmatic a FSH i
LH la stimularea determinat de hormonul eliberator de hormon luteinizant (LH-
RH) este normal.
O alt cauz a hipogonadismului ar putea fi nivelul plasmatic mare de
prolactin. Hiperprolactinemia a fost asociat cu ginecomastia indus
medicamentos i apare la unii pacieni cu boli hepatice, dei importana sa n
producerea ginecomastiei n aceste afeciuni nu este nc foarte clar, ntruct
ginecomastia din boala hepatic nu este nsoit i de galactoree.
Dei concentraiile plasmatice crescute de progesteron i, ntr-o msur
mai mic, hiperprolactinemia, sunt descoperite la brbaii cu afeciuni hepatice
cronice, niciunul dintre aceti factori nu poate oferi o explicaie satisfctoare
pentru dezvoltarea ginecomastiei n aceast patologie. Progesteronul poate fi,
totui, un agent adiional care s acioneze mpreun cu hiperestrogenemia uoar
i nivelul circulant redus de androgeni, modificri care n prezent par a fi cele mai
importante anomalii asociate cu ginecomastia.
Tratamentul att al hipogonadismului, ct i al feminizrii, este dificil. La
pacienii cu ginecomastie, medicamentele cunoscute a produce aceast condiie
99
(n particular spironolactona) nu ar trebui folosite. Alcoolul trebuie evitat deoarece

are un efect nociv direct asupra testiculului, inducnd direct atrofia acestuia. Nu
exist dovezi c tratamentul cu testosteron este benefic, iar privind din perspectiva
riscurilor numeroase (inclusiv de colestaz i de degenerare malign) ar trebui
evitat. Au fost cteva studii care au raportat o ameliorare a funciei sexuale dup
tratament cu bromocriptin pentru encefalopatia porto-sistemic cronic (9). La
pacienii cu concentraii plasmatice mari de prolactin, ar trebui efectuat o
radiografie de a turceasc pentru a exclude o tumor hipofizar, iar dac
rezultatul este negativ, ar putea fi luat n considerare tratamentul cu
bromocriptin. Dac radiografia evideniaz vreo formaiune expansiv hipofizar,
atunci pacientul trebuie ndrumat spre endocrinolog pentru stabilirea conduitei
terapeutice (9,31,32).
n concluzie ciroza hepatic, indiferent de etiologie (alcoolic sau
nonalcoolic) este asociat cu un tablou hormonal ce caracterizeaz
hipogonadismul primar (testosteron liber sczut, LH crescut i normal sau normal-
crescut la limita superioar a nivelelor de FSH) n boala uoar-moderat (Child-
Pugh Clasa A sau B) i cu hipogonadism secundar (testosteron liber sczut i
LH/FSH sczute sau la limita inferioar a normalului), n boala terminal/sever
Child-Pugh Clasa C (122).
SHBG (sex hormone-binding globulin) crete progresiv cu severitatea
cirozei, avnd ca rezultat creterea nivelelor de testosteron total, concentraia
sczut de testosteron liber i manifestri clinice de deficien androgenic.
Spermatogeneza este afectat i motilitatea spermatozoizilor este redus la
brbaii cu ciroz.
n ciroza alcoolic, estrona seric i nivelele de estradiol sunt relativ
crescute datorit produciei de androgeni adrenali (androstendion) induse de
alcool i metaboliii si (acetaldehida), reducerea clearance-ului hepatic,
aromatizarea androstendionului n estron i conversia sa n estradiol.
Hiperestrogenismul relativ este responsabil pentru manifestrile clinice
observate la brbaii cu ciroz alcoolic, ginecomastie, eritem palmar, angioame
cutanate (spider angioma) i pierderea pilozitii de tip masculin (axilar i pubian).
Brbaii cu ciroz alcoolic sever au atrofie testicular datorit efectului
toxic direct al alcoolului. Malnutriia protein caloric, complicaile infecioase i
100
consumul de alcool contribuie la manifestrile clinice de hipogonadism la pacienii

cu ciroz hepatic.
Transplantul hepatic mbuntete dar nu normalizeaz funcia gonadic
datorit tratamentului imunosupresiv cronic cu glucocorticoizi i ali ageni (123).
Funcia sexual feminin

La femeia adult, deficitul hormonilor estrogeni produce oligomenoree
i/sau amenoree secundar, regresia progresiv a morfo-funcionalitii organelor
int, plus modificri sexuale, vasomotorii i psihice.
ntruct exist o inciden crescut a amenoreei, oligomenoreei i a
ciclurilor non-ovulatorii la femeile cu ciroz, infertilitatea este frecvent. Printre
primele tulburri se remarc scderea pn la pierdere a libidoului, cu
dispareunie. Pilozitatea pubo-axilar diminueaz sau dispare, iar volumul snilor
regreseaz (se menin ns n unele cazuri, normali ca volum, pe seama esutului
gras mamar). Cvasi-constant se constat o simptomatologie vasomotorie
caracteristic, cu senzaie de cldur i vasodilataie cutanat (flush) afectnd
trunchiul i extremitatea cefalic. Aceste manifestri, denumite n mod curent
bufeuri, ncep brusc, au o durat i o frecven variabil, i sunt nsoite de semne
obiective precum: transpiraiile i vasodilataia cutanat generalizat, ce permit
astfel emisia brutal de cldur, cu scderea temperaturii centrale. Bufeurile
reprezint un epifenomen caracteristic menopauzei. ntre simptomele psihice se
remarc reducerea energiei, a capacitii de efort intelectual i psihic, iritabilitatea,
insomnia, depresia. Pielea se atrofiaz i se rideaz. Treptat devine evident
simptomatic pierderea efectului protector al estrogenilor asupra aparatului cardio-
vascular i a capitalului osos.
Att amenoreea, ct i reducerea libidoului sunt, n particular, proeminente
n timpul perioadelor de acutizare a hepatitei cronice active i pot reveni ctre
normal n timpul perioadelor de remisiune. Dou grupuri separate de paciente cu
fertilitate relativ normal sunt reprezentate de cele cu boal Wilson i de cele cu
ciroz biliar primitiv dezvoltat timpuriu, putnd prezenta primul simptom de
boal n trimestrul trei de sarcin. Au fost raportate ns i rare cazuri de concepie
dup episoade de decompensare hepatic i unturi porto-cave (124-126). Studiile
hormonale la femeile cu ciroz au prezentat ns un interes mult mai mic
101
comparativ cu brbaii. A fost raportat hiperprolactinemia; tratamentul cu

bromocriptin poate fi luat n considerare la aceste paciente (127).
Sarcina la pacientele cu ciroz este asociat cu o inciden crescut a
avorturilor prin deces intrauterin al ftului, dar nu pare a influena prognosticul
bolii hepatice. Aproximativ 20% dintre paciente dezvolt icter, ascit sau
encefalopatie n cursul sarcinii. Presiunea intraabdominal crete n ultimul
trimestru, determinnd o cretere a presiunii venoase portale. O cretere i mai
dramatic are loc n etapa a doua a travaliului. Hematemeza prin efracia varicelor
porto-sistemice poate fi o complicaie amenintoare de via. Hemoragia
postpartum poate reprezenta o problem datorit trombocitopeniei sau a
diminurii factorilor de coagulare (26,38,128,129). Incidena anomaliilor
congenitale la copiii ce supravieuiesc este similar cu aceea a populaiei generale,
dar aceia care se nasc din mame purttoare de antigen HBs prezint o inciden
crescut a antigenemiei HBs cronice (130).
O alt problem specific este aparitia icterului n mod acut, uneori cu
insuficien hepatic, la femeile nsrcinate, anterior sntoase. Toate cauzele de
icter acut (hepatocelular, obstructiv sau hemolitic) trebuie luate n considerare.
Printre cauzele de icter hepatocelular se numr: hepatitele virale i, dup
sptmna 30 de gestaie, ficatul gras acut de sarcin, eclampsia i coagularea
intravascular diseminat (117). Prognosticul hepatitelor este bun dar, n prezena
ficatului gras acut de sarcin, att mama ct i copilul, de cele mai multe ori nu
supravieuiesc n ciuda tuturor msurilor de resuscitare. Icterul colestatic
intrahepatic de sarcin se prezint de obicei cu prurit n al treilea trimestru de
sarcin i se crede c acesta se datoreaz concentraiilor plasmatice mari de
estrogeni. Colestiramina administrat oral amelioreaz pruritul i nu afecteaz
ftul (117). Pruritul dispare dup natere, dar poate reapare la sarcinile ulterioare
i, de asemenea, rar, la sfritul fiecrui ciclu menstrual. Exist dovezi indirecte ale
legturii dintre menarha timpurie i probabilitatea crescut de carcinom
hepatocelular (122,131).
Metabolismul sodiului
Retenia de sodiu este un factor n dezvoltarea ascitei datorat cirozei. Ali
factori majori sunt: hipoalbuminemia i hipertensiunea portal. Retenia de sodiu
102
este asociat cu o cretere mare a concentraiei totale de sodiu n organism,

precum i cu o excreie renal de sodiu extrem de sczut. Excreia urinar zilnic
normal de sodiu este de aproximativ 100 mmol, iar cea de potasiu, de 50 mmol;
la pacienii cirotici excreia de potasiu este uneori crescut, n timp ce excreia
renal de sodiu este frecvent de doar 1-5 mmol/24h.
Principalul mecanism pentru aceast retenie sodat este probabil
hiperaldosteronismul secundar sever, datorat la rndul lui concentraiilor mari de
renin plasmatic, cauzat de o reducere a aportului plasmatic la nivelul aparatului
juxtaglomerular. n unele cazuri aceasta este asociat cu o reducere a fluxului
sanguin total ctre rinichi; dar chiar i atunci cnd fluxul sanguin renal este normal
sau crescut, fluxul sanguin ctre aparatul juxtaglomerular se presupune a fi tot
sczut, drept rezultat al unturilor intrarenale cortico-medulare (41). Creterea
concentraiilor de renin determin, prin intermediul angiotensinei I i II, o
cretere a secreiei de aldosteron. Exist, de asemenea, i dovezi asupra existenei
unui clearance metabolic redus al aldosteronului la pacienii cu ciroz hepatic.
Hormonul de cretere
La unii copii cu boal hepatic cronic, ntrzierea de cretere este legat
mai mult de statusul de boal cronic, dect de existena unei deficiene a
hormonului de cretere. Creterea poate fi agravat la copii de tratamentul cu
cortizon, motiv pentru care un astfel de tratament ar trebui evitat sau s li se
administreze doze ct mai mici, cel puin n perioada de pubertate.
Concentraii crescute ale hormonului de cretere, att nivelul bazal ct i
cel stimulat de administrarea de hormon eliberator tireotrop, au fost descoperite
la pacienii cu ciroz alcoolic (132). Dac va fi confirmat, aceast cretere ar
putea fi un alt factor care s contribuie la patogeneza toleranei sczute la glucoz
i a dezvoltrii diabetului la aceti pacieni. Boala hepatic aprut n copilrie
afecteaz creterea, iar reducerea aportului de alimente, malabsorbia vitaminelor
liposolubile i a oligoelementelor contribuie la retardul creterii (133-137).
Copii au rezisten la GH (growth hormone), nivele sczute de IGF (insulin
like growth factor) i IGFBP3 (insulin-like growth factor binding protein 3) i
103
secreie crescut de GH, i de IGFBP1 (insulin-like growth factor binding protein 1),
dar secreie redus de IGF2 (insulin-like growth factor 2).
Un IGF sczut indic sinteza sczut hepatic i expresia redus a
receptorului de GH ca n malnutriie (138). Posttransplant hepatic se
mbuntete creterea (135, 139-141), iar administrarea de glucocorticoizi poate
avea un rol n retardul creterii (135, 141). Valorile GH/IGF1 sunt n limite
normale, dar IGF liber este redus - nivelul de IGFBP3 este crescut.
Tratamentul cu GH exogen stimuleaz creterea i crete nlimea medie
cu 0,3- 0,6 uniti (Deviaie Standard) dup 1 an de tratament (142 145).
Eritropoietina
Dezvoltarea eritrocitozei, cu creterea hemoglobinei, a numrului de celule
roii, precum i a masei eritrocitare, n asociere cu un numr normal de
trombocite i leucocite la un pacient cu ciroz, de obicei precede dezvoltarea
hepatocarcinomului. Sindromul apare uneori i la pacienii non-cirotici.
Carcinoamele hepatocelulare reprezint a doua cauz de eritrocitoz dup
carcinoamele renale. Cercetarea radioimunologic a eritropoietinei este dificil de
efectuat, dar cea mai probabil explicaie a eritrocitozei este sinteza tumoral
inadecvat a acestui polipeptid.
Peptidul intestinal vasoactiv

Peptidul intestinal vasoactiv (VIP) este un polipeptid prezent n creier i
intestin, putnd fi i un neurotransmitor. Concentraiile plasmatice crescute de
VIP au fost raportate la pacienii cirotici, dar acestea nu sunt suficient de crescute
pentru a determina semnele clasice de hipervipemie, cu diaree secundar. VIP
este concentrat n ficat i plmni. n experimentele efectuate pe animale, dac
ficatul este bypassat, VIP se acumuleaz n plmni (146). De aceea, VIP ar putea
contribui la patogeneza edemului pulmonar din insuficiena hepatic acut.
Bolile endocrine i ficatul

Bolile endocrine primare nu rareori pot determina modificri clinice,
biochimice sau histologice n ficat i este important de recunoscut c aceste
modificri pot apare i n absena unei boli hepatice preexistente. Tratamentul
104
eficient al afeciunii endocrine va determina rezoluia complet a anomaliilor

hepatice.
Hepatomegalia i anomaliile hepatice biochimice apar frecvent la pacienii
diabetici tineri insulino-dependeni, cu un control glicemic slab i cetoz. Creterea
glicogenului hepatic pare a determina hepatomegalia. Sindromul Mauriac, cu
hepatomegalie gras, obezitate i facies florid, este rar. Infiltrarea gras a ficatului
este ns frecvent la pacienii supraponderali cu diabet dezvoltat la maturitate
(147).
Sindromul Cushing i tratamentul cortizonic cu doze mari pot determina
steatoz hepatic. Obezitatea singur determin depozite grase n ficat i,
consecutiv, anomalii ale testelor funcionale hepatice. Anomaliile hepatice sunt
proporionale cu excesul de greutate corporal i pot fi legate de mobilizarea
crescut de acizi grai din grsimea periferic.
Tireotoxicoza poate determina insuficien cardiac i poate fi asociat cu
icterul i, ocazional, cu ascita. Poate apare, de asemenea, i infiltrarea gras
hepatic. Fluxul sanguin hepatic nu prezint modificri fa de normal, dar
necesitile metabolice sunt crescute. Hipoxia relativ rezultat poate determina
necroz centrizonal, care poate demasca o boal Gilbert anterior asimptomatic,
putnd astfel duce la icter. Ciroza determinat de combinaia dintre congestia
venoas, necroza hepatocitar i, posibil, infiltrarea gras a fost raportat n
cazurile severe netratate.
Hipotiroidismul netratat poate determina ascit cu un coninut mare n
proteine. El este asociat cu o congestie hepatic centrizonal i fibroz.
Tratamentul cu tiroxin adecvat poate determina rezoluia bolii.
n final, acromegalia este asociat cu hepatomegalia, care ar putea fi dificil
de detectat clinic.
Concluzii
Patologia endocrin la pacienii cu boal hepatic cronic poate pune
probleme de diagnostic i tratament. Modificrile endocrine care apar la un bolnav
hepatic sunt polimorfe, fiind imposibil de conturat un model specific de tulburare
endocrin asociat hepatopatiei, acestea depinznd att de susceptibilitatea
individual, ct i de etiologia i evoluia bolii hepatice.
105
Progresul metodelor de investigaie de-a lungul timpului face ca datele

oferite de diverse studii s fie dificil de comparat ntre ele sau incluse ntr-un
proces de metaanaliz (72). Fiecare pacient trebuie investigat cu atenie pentru a
face un diagnostic corect, deoarece tratamentul eficient i chiar curativ poate fi
posibil (de exemplu, n hemocromatoz, boal Wilson, tumori rezecabile i boli
endocrine primare).
BIBLIOGRAFIE
1. Hickman IJ, Macdonald GA. Impact of diabetes on the severity of liver disease. Am. J. Med.
2007; 120: 829-834.
2. El-Serag HB, Tran T, Everhart JE. Diabetes increases the risk of chronic liver disease and
hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 126:460-468.
3. El-Serag HB, Everhart JE. Diabetes increases the risk of acute hepatic failure. Gastroenterology
2002; 122:1822-1828.
4. Holstein A, Hinze S, Thiessen E, Plaschke A, Egberts EG. Clinical implications of hepatogenous
diabetes in liver cirrhosis. J. Gastroenterol. Hepatol. 2002; 17:677-681.
5. Custro N, Carroccio A, Ganci A, et al. Glycemic homeostasis in chronic viral hepatitis and liver
cirrhosis. Diabetes Metab. 2001; 27:476-481.
6. Harrison SA. Liver disease in patients with diabetes mellitus. J. Clin. Gastroenterol. 2006;
40:68-76.
7. Long RG. Endocrine aspects of liver disease. Br Med J. 1980; 280: 225228.
8. Postic C, Dentin R, Girard J. Role of the liver in the control of carbohydrate and lipid
homeostasis. Diabetes Metab. 2004; 30:398-408.
9. Barthel A, Schmoll D. Novel concepts in insulin regulation of hepatic gluconeogenesis. Am. J.
Physiol. Endocrinol. Metab. 2003; 285:E685-E692.
10. Niederau C, Fischer R, Purschel A, Stremmel W, Haussinger D, Strohmeyer G. Long-term
survival in patients with hereditary hemochromatosis. Gastroenterology 1996; 110:1107-1119.
11. Tappy L, Minehira K. New data and new concepts on the role of the liver in glucose
homeostasis. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care 2001; 4:273-277.
12. Petrides AS, Groop LC, Riely CA, DeFronzo RA. Effect of physiologic hyperinsulinemia on
glucose and lipid metabolism in cirrhosis. J. Clin. Invest. 1991; 88:561-570.
106
13. Cotrozzi G, Casini Raggi V, Relli P, Buzzelli G. Role of the liver in the regulation of glucose
metabolism in diabetes and chronic liver disease. Ann. Ital. Med. Int. 1997; 12:84-91.
14. Nielsen MF, Caumo A, Aagaard NK, et al. Contribution of defects in glucose uptake to
carbohydrate intolerance in liver cirrhosis: assessment during physiological glucose and insulin
concentrations. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver. Physiol. 2005; 288:G1135-G1143.
15. Nishida T, Tsuji S, Tsujii M, et al. Oral glucose tolerance test predicts prognosis of patients with
liver cirrhosis. Am. J. Gastroenterol. 2006; 101:70-75.
16. Garcia-Compean D, Jaquez-Quintana JO, Gonzalez-Gonzalez JA, Maldonado-Garza H. Liver
cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management.
World J Gastroenterol. 2009; 15:280-288.
17. Tolman KG, Fonseca V, Dalpiaz A, Tan MH. Spectrum of liver disease in type 2 diabetes and
management of patients with diabetes and liver disease. Diabetes Care 2007; 30:734-743.
18. Merli M, Leonetti F, Riggio O, et al. Glucose intolerance and insulin resistance in cirrhosis are
normalized after liver transplantation. Hepatology 1999; 30: 649-654.
19. Blendea MC, Thompson MJ, Malkani S. Diabetes and Chronic Liver Disease: Etiology and
Pitfalls in Monitoring. Clinical Diabetes 2010; 28:139-144.
20. Wlazlo N, Beijers HJ, Schoon EJ, Sauerwein HP, Stehouwer CD, Bravenboer B. High prevalence
of diabetes mellitus in patients with liver cirrhosis. Diabet Med. 2010; 27:1308-1311.
21. Memon MS, Arain ZI, Naz F, Zaki M, Kumar S, Burney AA. Prevalence of type 2 diabetes
mellitus in hepatitis C virus infected population: a Southeast Asian study. J Diabetes Res. 2013;
2013:539361.
22. Buzzelli G, Chiarantini E, Cotrozzi G, et al. Estimate of prevalence of glucose intolerance in
chronic liver disease. Degree of agreement among some diagnostic criteria. Liver 1988; 8: 354-
359.
23. Del Vecchio Blanco C, Gentile S, Marmo R, Carbone L, Coltorti M. Alterations of glucose
metabolism in chronic liver disease. Diabetes Res. Clin. Pract. 1990; 8:29-36.
24. Tellez-Avila FI, Sanchez-Avila F, Garcia-Saenz-de-Sicilia M, et al. Prevalence of metabolic
syndrome, obesity and diabetes type 2 in cryptogenic cirrhosis. World J. Gastroenterol. 2008;
14: 4771-4775.
25. Van de Wiel A. Diabetes mellitus and alcohol. Diabetes Metab. Res. Rev. 2004; 20:263-267.
26. Zein NN, Abdulkarim AS, Wiesner RH, Egan KS, Persing DH. Prevalence of diabetes mellitus in
patients with endstage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol, or cholestatic disease. J.
Hepatol. 2000; 32:209-217.
107
27. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, Strathdee SA, Szklo M, Thomas DL. Prevalence of type
2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann.
Intern. Med. 2000; 133:592-599.
28. Knobler H, Schihmanter R, Zifroni A, Fenakel G, Schattner A. Increased risk of type 2 diabetes
in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. Mayo Clin. Proc. 2000; 75:355-
359.
29. Anty R, Gelsi E, Giudicelli J, et al. Glucose intolerance and hypoadiponectinemia are already
present in lean patients with chronic hepatitis C infected with genotype non-3 viruses. Eur. J.
Gastroenterol. Hepatol. 2007; 19:671-677.
30. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Simo R. Proinflammatory cytokines, insulin resistance, and
insulin secretion in chronic hepatitis C patients: A case-control study. Diabetes Care 2006; 29:
1096-1101.
31. Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus
infection and fibrosis progression [corrected]. Gastroenterology 2003; 125:1695-1704.
32. A Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatem D, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C:
association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology
2008; 134:416-423.
33. Romero-Gomez M. Insulin resistance and hepatitis C. World J. Gastroenterol. 2006; 12:7075-
7080.
34. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J Hepatol. 2011;
55:245-264.
35. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained
response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology
2005; 128:636-641.
36. Lecube A, Hernandez C, Genesca J, Esteban JI, Jard R, Sim R. High prevalence of glucose
abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering
the liver injury. Diabetes Care 2004; 27:1171-1175.
37. Chalasani N, Gorski JC, Asghar MS, et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in nondiabetic
patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology, 2003; 37:544-550.
38. Giordanino C, Bugianesi E, Smedile A, et al. Incidence of type 2 diabetes mellitus and glucose
abnormalities in patients with chronic hepatitis C infection by response to treatment: results of
a cohort study. Am. J. Gastroenterol. 2008; 103:2481-2487.
39. Feder JN, Gnirke A, Thomas W, et al. A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with
hereditary haemochromatosis. Nat Genet. 1996;13:399-408.
108
40. Bodmer JG, Marsh SG, Albert ED, et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1996.
Vox Sang. 1997; 73:105-130.
41. Adams PC, Kertesz AE, Valberg LS. Clinical presentation of hemochromatosis: a changing
scene. Am. J. Med. 1991; 90:445-449.
42. Browning JD, Szczepaniak LS, Dobbins R, et al. Prevalence of hepatic steatosis in an urban
population in the United States: impact of ethnicity. Hepatology 2004; 40:1387-1395.
43. McCullough AJ. The clinical features, diagnosis and natural history of non-alcoholic fatty liver
disease. Clin. Liver Dis. 2004; 8:521-533.
44. Ekstedt M, Franzen LE, Mathiesen UL, et al. Long-term follow-up of patients with NAFLD and
elevated liver enzymes. Hepatology 2006; 44: 865-873.
45. Pagadala M, Zein CO, McCullough AJ. Predictors of steatohepatitis and advanced fibrosis in
non-alcoholic fatty liver disease. Clin. Liver Dis. 2009; 13:591-606.
46. Ruhl CE, Everhart JE. Epidemiology of non-alcoholic fatty liver. Clin. Liver Dis. 2004; 8:501-519.
47. Skelly MM, James PD, Ryder SD. Findings on liver biopsy to investigate abnormal liver function
tests in the absence of diagnostic serology. J. Hepatol. 2001; 35:195-199.
48. Kunde SS, Lazenby AJ, Clements RH, Abrams GA. Spectrum of NAFLD and diagnostic
implications of the proposed new normal range for serum ALT in obese women. Hepatology
2005; 42:650-656.
49. Mofrad P, Contos MJ, Haque M, et al. Clinical and histologic spectrum of non-alcoholic fatty
liver disease associated with normal ALT values. Hepatology 2003; 37:1286-1292.
50. Campos G.M, Bambha K, Vittinghoff E, et al. A clinical scoring system for predicting non-
alcoholic steatohepatitis in morbidly obese patients. Hepatology 2008; 47:1916-1923.
51. Harrison SA, Oliver D, Arnold HL, Gogia S, Neuschwander-Tetri BA. Development and
validation of a simple NAFLD clinical scoring system for identifying patients without advanced
disease. Gut 2008; 57:1441-1447.
52. Kumar V. Nonalcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD), n Robbins and Cotran Pathologic Basis of
Disease, Professional Edition, 8th ed. Elsevier Saunders
53. Angulo P. GI epidemiology: nonalcoholic fatty liver disease. Aliment. Pharmacol. Ther. 2007;
25:883-889.
54. Caldwell SH, Oelsner DH, Iezzoni JC, Hespenheide EE, Battle EH, Driscoll CJ. Cryptogenic
cirrhosis: clinical characterization and risk factors for underlying disease. Hepatology 1999; 29:
664-669.
55. Alberti KG, Zimmet P, Shaw J. Metabolic syndrome-a new world-wide definition. A Consensus
Statement from the International Diabetes Federation. Diabet Med. 2006; 23:469-480.
109
56. Fabbrini E, Sullivan S, Klein S. Obesity and Nonalcoholic Fatty Liver Disease: Biochemical,
Metabolic and Clinical Implications. Hepatology 2010; 51:679689.
57. Polyzos SA, Kountouras J, Zavos C. Nonalcoholic fatty liver disease: the pathogenetic roles of
insulin resistance and adipocytokines. Curr Mol Med. 2009; 9:299-314.
58. Bertolani C, Marra F. The role of adipokines in liver fibrosis. Pathophysiology 2008; 15: 91-101.
59. Owen JB, Treasure JL, Collier DA. Leptin deficiency, n Animal Models - Disorders of Eating
Behaviour and Body Composition. Springer 2011, p4-5.
60. Angulo P, Keach JC, Batts KP, Lindor KD. Independent predictors of liver fibrosis in patients
with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 1999; 30: 1356-1362.
61. Qureshi K, Abrams GA. Metabolic liver disease of obesity and role of adipose tissue in the
pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol. 2007; 13:3540-3553.
62. Honda H, Ikejima K, Hirose M, et al. Leptin is required for fibrogenic responses induced by
thioacetamide in the murine liver. Hepatology 2002; 36:12-21.
63. Wauters M, Considine RV, Van Gaal LF. Human leptin: from an adipocyte hormone to an
endocrine mediator. Eur J Endocrinol. 2000; 143:293-311.
64. El-Badawy RM, Al-Ghamdi AS, Al-Mofleh IA. Concepts in leptin and liver disease. Saudi J
Gastroenterol. 2004; 10:57-66.
65. Steppan CM, Bailey ST, Bhat S, et al. The hormone resistin links obesity to diabetes. Nature
2001; 409:307-312.
66. Petrides AS, Stanley T, Matthews DE, Vogt C, Bush AJ, Lambeth H. Insulin resistance in
cirrhosis: prolonged reduction of hyperinsulinemia normalizes insulin sensitivity. Hepatology
1998; 28:141-149.
67. Di Bisceglie AM. What every hepatologist should know about endocrinology: obesity, diabetes,
and liver disease. Gastroenterology 2004; 126:604-606.
68. Wideroff L, Gridley G, Mellemkjaer L, et al. Cancer incidence in a population-based cohort of
patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark. J. Natl. Cancer. Inst. 1997; 89:1360-
1365.
69. Fujino Y, Mizoue T, Tokui N, Yoshimura T. Prospective study of diabetes mellitus and liver
cancer in Japan. Diabetes Metab. Res. Rev. 2001; 17: 374-379.
70. Marchesini G, Forlani G, Zoli M, et al. Insulin and glucagon levels in liver cirrhosis. Relationship
with plasma amino acid imbalance of chronic hepatic encephalopathy. Dig Dis Sci. 1979;
24:594-601.
71. Bianchi G, Marchesini G, Zoli M, et al. Prognostic significance of diabetes in patients with
cirrhosis. Hepatology 1994; 20: 119-125.
72. Perseghin G, Mazzaferro V, Sereni LP, et al. Contribution of reduced insulin sensitivity and
secretion to the pathogenesis of hepatogenous diabetes: effect of liver transplantation.
Hepatology 2000; 31: 694-703.
110
73. Yeung RT. Hypoglycaemia in hepatocellular carcinoma: a review. HKMJ, 1997; 3:297-301.
74. Zeniya M. Thyroid disease in autoimmune liver diseases. Nihon Rinsho. 1999; 57:1882-1887.
75. Daher R, Yazbeck T, Jaoude JB, Abboud B. Consequences of dysthyroidism on the digestive
tract and viscera. World J Gastroenterol. 2009; 15:2834-2838.
76. Teufel A, Weinmann A, Kahaly GJ, et al. Concurrent autoimmune diseases in patients with
autoimmune hepatitis. J Clin Gastroenterol. 2010; 44:208-213.
77. Saarinen S, Olerup O, Broome U. Increased frequency of autoimmune diseases in patients
with primary sclerosing cholangitis. Am J Gastroenterol. 2000; 95:31953199.
78. Normura S, Pittman CS, Chambers JB Jr, Buck MW, Shimizu T. Reduced peripheral conversion
of thyroxine to triiodothyronine in patients with hepatic cirrhosis. J Clin Invest. 1975; 56:643
652.
79. Chopra IJ. An assessment of daily production and significance of thyroidal secretion of 3, 3', 5'-
triiodothyronine (reverse T3) in man. J Clin Invest. 1976; 58:32-40.
80. Bianchi GP, Zoli M, Marchesini G, et al. Thyroid gland size and function in patients with
cirrhosis of the liver. Liver 1991; 11:7177.
81. L'age M, Meinhold H, Wenzel KW, Schleusener H. Relations between serum levels of TSH,
TBG, T4, T3, rT3 and various histologically classified chronic liver diseases. J. Endocrinol. Invest.
1980; 3:379383.
82. Faber J, Thomsen HF, Lumholtz IB, Kirkegaard C, Siersbaek-Nielsen K, Friis T. Kinetic studies of
thyroxine, 3,5,3-triiodothyronine, 3,3,5-triiodothyronine, 3,5-diiodothyronine, 3,3-
diiodothyronine, and 3-monoiodothyronine in patients with liver cirrhosis. J. Clin. Endocrinol.
Metab. 1981; 53:978984.
83. Guven K, Kelestimur F, Yucesoy M. Thyroid function tests in nonalcoholic cirrhotic patients
with hepatic encephalopathy. Eur. J. Med. 1993; 2:8385.
84. Van Thiel DH, Udani M, Schade RR, Sanghvi A, Starzl TE. Prognostic value of thyroid hormone
levels in patients evaluated for liver transplantation. Hepatology 1985; 5:862866.
85. Oren R, Sikuler E, Wong F, Blendis LM, Halpern Z. The effects of hypothyroidism on liver status
of cirrhotic patients. J. Clin. Gastroenterol. 2000; 31:162163.
86. Oren R, Brill S, Dotan I, Halpern Z. Liver function in cirrhotic patients in the euthyroid versus
the hypothyroid state. J. Clin. Gastroenterol. 1998; 27:33941.
87. Kano T, Kojima T, Takahashi T, Muto Y. Serum thyroid hormone levels in patients with
fulminant hepatitis: usefulness of rT3 and the rT3/T3 ratio as prognostic indices. Gastroenterol.
Jpn. 1987; 22:34453.
88. Hegeds L. Thyroid gland volume and thyroid function during and
after acute hepatitis infection. Metabolism 1986; 35:495-498.
111
89. Crowe JP, Christensen E, Butler J, et al. Primary biliary cirrhosis: the prevalence of
hypothyroidism and its relationship to thyroid autoantibodies and sicca syndrome.
Gastroenterology 1980; 78:14371441.
90. Krawitt EL. Autoimmune hepatitis. N. Engl. J. Med. 1996; 334:897903.
91. Sherlock S, Scheuer PJ. The presentation and diagnosis of 100 patients with primary biliary
cirrhosis. N. Engl. J. Med. 1973; 289:674678.
92. Elta GH, Sepersky RA, Goldberg MJ, Connors CM, Miller KB, Kaplan MM. Increased incidence
of hypothyroidism in primary biliary cirrhosis. Dig. Dis. Sci. 1983; 28:971975.
93. Borzio M, Caldara R, Borzio F, Piepoli V, Rampini P, Ferrari C. Thyroid function tests in chronic
liver disease: evidence for multiple abnormalities despite clinical euthyroidism. Gut 1983;
24:631636.
94. Gad YZ, El-Bendary M, Arafa MM, Lotfy FZ. HLA Status and Antithyroid Autoantibodies in
Egyptian Patients with Chronic Hepatitis C Virus Infection. Euroasian Journal of Hepato-
Gastroenterology 2011; 1:15-18
95. Bjoro T, Holmen J, Krger O, et al. Prevalence of thyroid disease, thyroid dysfunction and
thyroid peroxidase antibodies in a large, unselected population. The Health Study of Nord-
Trondelag (HUNT). Eur J Endocrinol. 2000; 143:639-647.
96. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T(4), and thyroid antibodies in the
United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey
(NHANES III). J Clin Endocrinol Metab. 2002; 87:489-499.
97. Nair Kesavachandran C, Haamann F, Nienhaus A. Frequency of thyroid dysfunctions during
interferon alpha treatment of single and combination therapy in hepatitis C virus-infected
patients: a systematic review based analysis. PLoS One. 2013; 8(2):e55364.
98. Tomer Y. Hepatitis C and interferon induced thyroiditis. J Autoimmun. 2010; 34:J322-326.
99. Andrade LJ, Atta AM, D'Almeida Junior A, Parana R. Thyroid dysfunction in hepatitis C
individuals treated with interferon-alpha and ribavirin--a review. Braz J Infect Dis. 2008;
12:144-8.
100. Benelhadj S, Marcellin P, Castelnau C, et al. Incidence of dysthyroidism during interferon
therapy in chronic hepatitis C. Horm. Res. 1997; 48:209214.
101. Shimizu Y, Joho S, Watanabe A. Hepatic injury after interferonalpha therapy for chronic
hepatitis C. Ann. Intern. Med. 1994; 121:723.
102. Hatzitolios A, Savopoulos C, Lazaraki G, et al. Efficacy of omega-3 fatty acids, atorvastatin and
orlistat in non-alcoholic fatty liver disease with dyslipidemia. Indian J. Gastroenterol. 2004;
23:131-134.
112
103. Fonseca V, Thomas M, Dusheiko G. Thyrotropin receptor antibodies following treatment

with recombinant alpha-interferon in patients with hepatitis. Acta Endocrinol. (Copenh) 1991;
125:491493.
104. Roti E, Minelli R, Giuberti T, et al. Multiple changes in thyroid function in patients with
chronic active HCV hepatitis treated with recombinant interferonalpha. Am. J. Med. 1996;
101:482487.
105. Koh LK, Greenspan FS, Yeo PP. Interferon-alpha induced thyroid dysfunction: three clinical
presentations and a review of the literature. Thyroid 1997; 7:891896.
106. Lisker-Melman M, Di Bisceglie AM, Usala SJ, Weintraub B, Murray LM, Hoofnagle JH.
Development of thyroid disease during therapy of chronic viral hepatitis with interferon alfa.
Gastroenterology 1992; 102:21552160.
107. Deutsch M, Dourakis S, Manesis EK, et al. Thyroid abnormalities in chronic viral hepatitis and
their relationship to interferon alfa therapy. Hepatology 1997; 26:206210.
108. Melman ML. Interferon-alpha in the treatment of chronic viral hepatitis. Rev. Gastroenterol.
Mex. 1994; 59:4648.
109. Kawai S, Ichikawa Y, Homma M. Differences in metabolic properties among cortisol,
prednisolone, and dexamethasone in liver and renal diseases: accelerated metabolism of
dexamethasone in renal failure. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1985; 60:848-854.
110. Rosman PM, Farag A, Benn R, Tito J, Mishik A, Wallace EZ. Modulation of pituitary-
adrenocortical function: decreased secretory episodes and blunted circadian rhythmicity in
patients with alcoholic liver disease. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1982; 55:709-717.
111. OBeirne J, Holmes M, Agarwal B, et al. Adrenal insufficiency in liver disease What is the
evidence? Journal of Hepatology 2007; 47:418423.
112. Guichelaar MMJ, Kendall R, Malinchoc M, Hay JE. Bone mineral density before and after
OLT; long-term follow-up and predictive factors. Liver Transpl. 2006; 12:1390-1402.
113. McCaughan GW, Feller RB. Osteoporosis in chronic liver disease: pathogenesis, risk factors,
and management. Dig. Dis. 1994; 12: 223-231.
114. Hodgson SF, Dickson ER, Eastell R, Eriksen EF, Bryant SC, Riggs BL. Rates of cancellous bone
remodelling and turnover in osteopenia associated with primary biliary cirrhosis. Bone 1993;
14: 819-827.
115. Pars A, Guaabens N, Alvarez L, et al. High osteoprotegerin and low RANKL levels in
primary biliary cirrhosis. Relationship with the severity of liver disease but not with
osteoporosis. Hepatology 2004; 40:463A.
113
116. Samarasena JB, Ke-Qin Hu. Hepatobiliary Manifestations of Gastrointestinal and Nutritional
Disorders. Clin. Liver Dis. 2011; 15:89-110.
117. Wei M, Gibbons LW, Mitchell TL, Kampert JB, Blair SN. Alcohol intake and incidence of type 2
diabetes in men. Diabetes Care 2000; 23: 18-22.
118. Pun KK, Tam SM. Humoral hypercalcemia of hepatocellular carcinoma associated with
elevated levels of parathyroid-hormone-related-peptide. Endocr. Pract 1995; 1:166-169.
119. Simsek I, Aslan G, Akarsu M, Koseoglu H, Esen A. Assessment of sexual functions in patients
with chronic liver disease. Int J Impot Res. 2005; 17:343-345.
120. Guaabens N, Pars A. Liver and bone. Arch Biochem Biophys. 2010; 503:84-94.
121. Gordon GG, Olivo J, Rafil F, Southren AL. Conversion of androgens to estrogens in cirrhosis of
the liver. J Clin Endocrinol Metab. 1975; 40:1018-1026.
th
122. Cooke DW, Divall SA and Radovick S. Williams Textbook of Endocrinology, 12 edition,
Elsevier Saunders Ed. 2011, p. 973.
123. Labrie F. Intracrinology. Mol. Cell. Endocrinol. 1991; 78:C113-C118.
124. Tan J, Surti B, Saab S. Pregnancy and cirrhosis. Liver Transpl 2007; 14:10811091.
125. Britton RC. Pregnancy and esophageal varices. Am J Surg. 1982; 143:421-425.
126. Whelton MJ, Sherlock S. Pregnancy in patients with hepatic cirrhosis. Management and
outcome. Lancet 1968; 292:995-999
127. Verhelst J, Abs R. Hyperprolactinemia: pathophysiology and management. Treat
Endocrinol. 2003; 2:23-32.
128. Chalasani N, Gorski JC, Asghar MS, et al. Hepatic cytochrome P450 2E1 activity in
nondiabetic patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2003; 37: 544-550.
129. Sanyal AJ, Chand N, Comar K, et al. Hyperinsulinemia blocks the inhibition of hepatitis C virus
(HCV) replication by interferon: a potential mechanism for failure of interferon therapy in
subjects with HCV and nonalcoholic liver disease. Hepatology 2004; 40 (4 Suppl 1): 179A.
130. Tang JR, Hsu HY, Lin HH, Ni YH, Chang MH. Hepatitis B surface antigenemia at birth: a long-
term follow-up study. J Pediatr. 1998; 133:374-7.
131. Mucci LA, Kuper HE, Tamimi R, Lagiou P, Spanos E, Trichopoulos D. Age at menarche and age
at menopause in relation to hepatocellular carcinoma in women. Br. J. Obstet.
Gynecol. 2001; 108:291-294.
132. Van Thiel DH, Gavaler JS, Wight C, Smith WI Jr, Abuid J. Thyrotrophin- releasing hormone
(TRH)-induced growth hormone (HGH) responses in cirrhotic men. Gastroenterology 1978;
75:66-70.
114
133. Wasserman D, Zemel BS, Mulberg AE, et al. Growth, nutritional status, body composition,
and energy expenditure in prepubertal children with alagille syndrome. J.
Pediatr. 1999; 134:172-177.
134. Viner RM, Forton JT, Cole TJ, Clark IH, Noble-Jamieson G, Barnes ND. Growth of long-term
survivors of liver transplantation. Arch. Dis. Child. 1999; 80:235-240.
135. Bartosh SM, Thomas SE, Sutton MM, Brady LM, Whitington PF. Linear growth after pediatric
liver transplantation. J. Pediatr. 1999; 135:624-631.
136. Bucuvalas JC, Cutfield W, Horn J, et al. Resistance to the growth-promoting and metabolic
effects of growth hormone in children with chronic liver disease. J. Pediatr. 1990; 117:397-
402.
137. Russell WE. Growth hormone, somatomedins, and the liver. Semin. Liver. Dis. 1985; 5:46-58.
138. Shen XY, Holt RI, Miell JP, et al. Cirrhotic liver expresses low levels of the full-length and
truncated growth hormone receptors. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998; 83:2532-2538.
139. Holt RI, Jones JS, Stone NM, Baker AJ, Miell JP. Sequential changes in insulin-like growth
factor I (IGF-I) and IGF-binding proteins in children with end-stage liver disease before and
after successful orthotopic liver transplantation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81:160-168.
140. Sarna S, Sipila I, Vihervuori E, Koistinen R, Holmberg C. Growth delay after liver
transplantation in childhood: studies of underlying mechanisms. Pediatr. Res. 1995; 38:366-
372.
141. Codoner-Franch P, Bernard O, Alvarez F. Long-term follow-up of growth in height after
successful liver transplantation. J. Pediatr. 1994; 124:368-373.
142. Puustinen L, Jalanko H, Holmberg C, Merenmies J. Recombinant human growth hormone
treatment after liver transplantation in childhood: the 5-year
outcome. Transplantation 2005; 79:1241-1246.
143. Sarna S, Sipila I, Ronnholm K, Koistinen R, Holmberg C. Recombinant human growth
hormone improves growth in children receiving glucocorticoid treatment after liver
transplantation. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996; 81:1476-1482.
144. Rodeck B, Kardorff R, Melter M, Ehrich JH. Improvement of growth after growth hormone
treatment in children who undergo liver transplantation. J. Pediatr. Gastroenterol.
Nutr. 2000; 31:286-290.
th
145. Cooke DW, Divall SA, Radovick S. Williams Textbook of Endocrinology, 12 edition, Elsevier
Saunders Ed. 2011, p. 973.
146. Humphrey CS, Murray P, Ebeid AM, Fischer JE. Hepatic and pulmonary clearance of
exogenous vaso-active intestinal peptide in the rat. Gastroenterology 1979; 77:55-60.
115
147. Trombetta M, Spiazzi G, Zoppini G, Muggeo M. Review article: type 2 diabetes and chronic liver
disease in the Verona diabetes study. Aliment. Pharmacol. Ther. 2005; 22 (Suppl 2): 24-27.
116

Cap 6 Modificari Endocrine În Bolile Hepatice1

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Cap 6 Modificari Endocrine În Bolile Hepatice1

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Modificri endocrine n bolile hepatice Cap.

MODIFICRI ENDOCRINE N BOLILE HEPATICE

Aurelian Emil Ranetti, Andrada Loredana Popescu

Boala hepatic cronic este condiionat de tendina de progresie a

Este dificil de apreciat oportunitatea terapiei hormonale corectoare ntr-o

Tabelul nr. 1. Tulburrile metabolismului glucozei n ciroz.

Factori care conduc - Scderea gradului de preluare hepatic a glucozei

Cauzele hiperglicemiei asociate bolii hepatice cronice sunt numeroase. Unii

Hepatita cronic viral C

(tumor necrosis factor-) pare a fi mecanismul primar, determinnd fosforilarea

infiltrarea insulelor Langerhans cu afectarea celulelor productoare de insulin.

grupuri de vrst naintat poate fi parial responsabil de acest aspect. Unele

Semnalizarea insulinic deficitar i obezitatea determin o cascad de

steatozei hepatice (63). Leptina crete att rspunsul proinflamator ct i

Pe de alt parte, secretagogele de insulin, n ciuda faptului c sunt

administrare intravenoas, pe parcursul nopii, atunci cnd pacientul prezint cel

de 4-5 mIU/l sugereaz hipotiroidismul; acesta poate fi confirmat printr-un

rezultat o mbuntire a biochimiei funciei hepatice (de exemplu, coagulograma)

existena unei relaii cauzale. Prevalena acestor anticorpi la populaia general

pierderea ritmului circadian al hormonului adrenocorticotrop (ACTH) i, deci, a

Funcia sexual masculin

testiculul pacientului cirotic, nivelul plasmatic de androstendion crete i o

(n particular spironolactona) nu ar trebui folosite. Alcoolul trebuie evitat deoarece

consumul de alcool contribuie la manifestrile clinice de hipogonadism la pacienii

Funcia sexual feminin

comparativ cu brbaii. A fost raportat hiperprolactinemia; tratamentul cu

este asociat cu o cretere mare a concentraiei totale de sodiu n organism,

Peptidul intestinal vasoactiv

Bolile endocrine i ficatul

eficient al afeciunii endocrine va determina rezoluia complet a anomaliilor

Progresul metodelor de investigaie de-a lungul timpului face ca datele

103. Fonseca V, Thomas M, Dusheiko G. Thyrotropin receptor antibodies following treatment

S-ar putea să vă placă și