Combinatii ale terapiei antiplachetare si trombogenicitatea la

pacientii cu fibrilatie atriala non valvulara

Yongwhi Park, MD , Kye Hwan Kim, MD , Min Gyu Kang, MD , Jong-Hwa Ahn, MD1, Jeong Yoon
1 2 2

Jang, MD , Hyun Woong Park, MD , Jin-Sin Koh, MD , Jeong-Rang Park, MD , Seok-Jae Hwang,
1 2 2 2

MD , Young-Hoon Jeong, MD , Jin-Yong Hwang, MD , Hye Ryun Lee, MD3, and Choong Hwan
2 1 2

Kwak, MD 1

1Department of Internal Medicine, Gyeongsang National University School of Medicine, Cardiovascular Center,
Gyeongsang National University Changwon Hospital, Changwon, 2Department of Internal Medicine, Gyeongsang
National University School of Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Jinju , 3Department of Laboratory
Medicine, Gyeongsang National University Hospital, Gyeongsang National University School of Medicine, Jinju,
Korea.

Background i obiective: Terapia combinat antiplachetar reduce riscul accidentului vascular

cerebral ischemic n comparaie cu administrarea de aspirin n monoterapie, la pacietii cu
fibrilaie atrial non valvular(FANV). Totui, mecanismul de baz al terpiei rmne neclar. n
plus, asocierea ntre inhibitorii plachetari i trombogenicitate n FANV nu a fost evaluat.
Materiale i metode: Am randomizat 60 de pacieni cu FANV, care au luat 100 mg de aspirin
zilnic (>de o lun), introducnd ulterior 75 mg clopidogrel zilnic (grupul CLPD), 100 mg de
cilostazol, de 2 ori pe zi( grupul CILO), sau 1000 mg de acizi grai omega 3 polinesaturati, de
2 ori pe zi(grupul PUFA). Biomarkerii(antigenul Factor von Wilebrand [vWF:Ag], fibrinogenul, D
dimerii, proteina C reactiv cu sensibilitate nalt[hs CRP] i reactivitatea plachetara[RP],
care reprezentau nivelele n urma stimulrii cu adenozin difosfat[ADP], peptide agoniste ale
receptorului trombinic, colagen i acid arachidonic, au fost msurate la momentul iniial i dup
30 de zile de urmrire.
Rezultate: Terapia combinat antiplachetar a redus semnificativ valorile vWF:Ag i ale
fibrinogenului(7.7 UI/dl, p=0.015 , respectiv 15.7 mg/dl, p=0.005), dar fr s se fi produs
schimbri n valorile D dimerilor i ale hs CRP. Grupurile CLPD i CILO au artat o
reducere a valorilor fibrinogenului i ale vWF:Ag (24.9 mg/dl, p=0.015, respective 9.3 UI/dl,
p=0.044), pe cnd grupul acizilor grai nesaturai nu a artat nicio diferen n valorile
biomarkerilor. Indiferent de regim, modificrile valorilor de fibrinogen i vWF:Ag au fost n
principal asociate cu reactivitatea plachetara ADP mediat (r=0.339, p=0.008, respectiv
r=0.322, p=0.012).
Concluzii: La pacienii cu FANV, terapia combinat antiplachetar a artat o reducere a
nivelelor de fibrinogen i vWF: Ag, care poate fi asociat cu nivele inhibitorii ale reactivitii
plachetare ADP-mediate. Implicaiile clinice ale acestor descoperiri necesit s fie evaluate n
studii ulterioare.
Cuvinte cheie: Fibrilaie atrial; inhibitori ai agregrii placetare; plachete sangvine; biomarkeri.
Introducere:
Fibrilaia atrial(FA) este cea mai comun aritmie susinut, care crete n mod semnificariv
riscul de trombembolism sistemic, inclusiv riscul de accident vascular cerebral. Factori multipli,
precum staz, disfuncia/leziunile endocardice, inflamaia, disfunciile plachetare i anomaliile
factorilor de coagulare, contribuie la formarea unui mediu pro-trombotic la pacienii cu FA, la
care n mod frecvent se produc fenomene embolice sistemice. Dei activarea cascadei
coagulrii este un factor major care contribuie la formarea trombilor n FA, activarea plachetara
iniiaz cascada coagulrii prin activarea factorul tisular (calea extrinsec) i a factorul XII(
calea intrinsec). n plus, cea mai mare producie de trombin are loc dup formarea iniial a
trombului de ctre plachetele activate. Bazat pe aceste constatri, aspirina a fost utilizat o
lung perioad de timp c tratament pentru prevenia accidentului vascular cerebral(AVC) la
pacienii cu fibrilaie atrial non valvular. Cu toate acestea, aspirina reprezint un slab agent
antiplachetar, reducnd cu numai 20 % riscul de apariie al AVC.
Utilizarea clinic a Noilor Anticoagulante Orale (NOACs) este ntr-o continu cretere datorit
unui profil mai singur pentru pacient i a unei eficacitii clinice similare, n comparaie cu
antagonistii orali anti vitamina K(AVK). Totui, NOACs nc au o serie de probleme clinice n
ceea ce privete siguran, costul i lips unor medicamente antidot. Aceste NOACs au fost
asociate cu un risc mai mare de sngerri gastro intestinale. n plus, aprobarea antidotului
inhibitorului factorului Xa de ctre US Food and Drug Administration, este nc n ateptare.
Administrarea de NOACs este limitat la pacienii cu boal renal cronic, n care studiile au
artat risc nalt de sngerare i tendine de organizare trombotica. ntr-adevr, NOACs nu sunt
recomandate pacienilor cu afectare renal sever, iar adjustarea dozelor este obligatorie
pentru pacienii cu un grad de afectare renal moderat.
Ghidurile curente nu furnizeaz recomandri adecvate pentru reluarea tratamentului dup un
epsisod sever de sngerare. Aceste dezavantaje pot reduce acceptarea pe scar larg a
NOACs n practic clinic de zi cu zi. De exemplu, ntr-un studiu observaional la scar larg,
36.9 % dintre pacienii cu scorul CHA2DS2 Vasc 2 au fost tratai cu anticoagulante n
defavoarea antiagregantelor plachetare.
Fibrilaia atrial este mai puin frecven n populaia asiatic, n comparaie cu restul lumii.
Totui, pacienii cu FA, asiatici, au un risc mai mare de a dezvolta un AVC i o rat mai mare a
mortalitii dect rasa caucazian. Tipurile de AVC frecvent aprute n populaia asiatic au
particulariti diferite fa de cele aprute n populaia caucazian, care prezint o proporie mai
mare de AVC hemoragice. n plus, pacienii asiatici au artat o prevalen mai mare pentru
hemoragiile intracerebrale, n comparaie cu cei non asiatici, chiar cu un INR sczut, care s-ar
datora unei anumite rezistente la utilizarea warfarinei n populaia asiatic. Aceste descoperiri
au dus la o cretere a prescripiei aspirinei n monoterapie n rile asiatice pentru prevenia
primar i secundar a AVC. Cu toate acestea, contribuia plachetelor sangvine n formarea
trombilor la pacienii cu fibrilaie atrial rmne neclar. Studii clinice recente au demostrat c,
terapia combinat antiplachetar poate reduce riscul apariiei episoadelor clinice la pacienii cu
FANV, n comparaie cu administrarea de aspirin n monoterapie. Interesant este c, terapiile
combinate antiplachetare reduc riscul de deces de cauz vascular( hazard ratio [HR] = 0.79;
95% intervalul de ncredere [CI]= 0.64 0.97 ) la pacienii koreeni, care au suferit accident
vascular cardio embolic ( n= 6197), fr s creasc riscul deceselor asociate cu accidente
vasculare hemoragice( HR= 0.97; 95% CI= 0.38 2.45), n comparaie cu monoterapia cu
aspirin.
Unele medicamente cu proprieti antiplachetare( ex. clopidogrel, cilostazol i acizii grai omega
3 polinesaturati [PUF]) au demonstrat efecte prevenitive fa de evenimentele clinice asociate
cu accidentele vasculare. Dei, adugarea acestor ageni terapeutici la schema de tratament cu
aspirin mbuntesc nivelul inhibiiei plachetare n comparaie cu monoterapia cu aspirina,
efectele terapiei antiplachetare combinate la pacienii cu FANV i mediu favorizant protrombotic,
nu au fost studiate la populaia asiatic. Aadar, acest studiu a fost efectuat pentru a evalua
dac inhibarea intesiv plachetara, utilzand terapia antiplachetar combinate bazat pe
clopidogrel, cilostazol i PUFA poate modula trombogenicitatea la pacienii cu FANV, n
comparaie cu administrarea n monoterapie a aspirinei.

Materiale si metode
Population and study design
Studiul de fa reprezint un studiu unic, prospectiv, randomizat. Au fost prospectiv nrolai
pacieni cu FANV permanen, pe o perioad definit, ntre Iulie 2010 i Martie 2013. FANV
permanen a fost confirmatape baz nregistrailor electrocardiografice, identificate la cel puin
2 nregistrri separate ( 4 sapatamani diferen). Pacienii au fost considerai eligibili dac au
avut scorul CHA2DS2 Vasc 1 sau nu doreau s utilizeze anticoagulante orale. Toi pacienii
au fost tratai cu 100 mg de aspirin zilnic, pentru o perioad de cel puin o lun nainte de
nrolarea n studiu. Criteriile majore de excludere din studiu au fost: vrst< 20 de ani, fibrilaie
atrial valvular, cei cu contraindicaii la clopidogrel, cilostazol sau PUF, sngerri active sau
diateze hemoragice, fracia de ejecie a ventriculului stng<30%, leucocite <3000/L, trombocite
<100.000/L, nivelul aspartat aminotransferazei sau alanin aminotransferazei 3 ori dect
limit superioar admis, hemoragii intracerebrale n antecedente, boal non cardiac cu
sperana de via<1 an i ncapacitatea de a urm protocolul.
Probele de snge au fost recoltate n timpul administrrii cronice de aspirin. Pacienilor le-a
fost ulterior, n mod aleatoriu, administrat la terapia cu aspirin, 75mg Clopidogrel(Plavix, Sanofi
Aventis, grupul CLPD) zilnic, 100 mg cilostazol(Pletaal, Otsuka Korea) de 2 ori pe zi sau 1000
mg PUF(Omacor, Kunil Pharmacy, Seoul,Korea), de 2 ori pe zi, pentru 30 de zile. Nu au fost
permise alte modificri ale schemelor de tratament n timpul studiului. Dup 30 de zile de
urmrire, aderen la tratament a pacienilor i reaciile adverse au fost evaluate de medical
currant, pe baz interviului, a unor chestionare i a evalurilor de laborator. Dac pacienii
demonstrau c au fost complianti, investigaiile se continu cu efectuarea unor analize de
snge. Comitetul instituional de etic(Instituional Ethics Committee) a aprobat protocolul
studiului i toi pacienii participani la studiu i-au dat consimmntul informat n scris.
Masuratori de laborator
Probele de snge au fost recoltate din vena antecubitala i colectate n eprubete de plastic,
care conineau 3.2 % citrat de sodiu pentru plasm i o eprubet pentru recoltarea separat a
serului.

Analiza biomarkerilor trombogenici

Acetia include antigenul factorul von Wilebrand ca marker al disfunciei/injuriei endoteliale n
plasm, D dimerii i fibrinogenul ca markeri ai coagulrii active i proteina C reactiv cu
sensibilitate nalt(hs CRP) ca marker al inflamaiei, n ser. Probele pentru plasm i ser,
recoltate n vederea cuantificrii biomarkerilor, au fost separate la o or de la recoltare prin
centrifugare la 1500 2000xg, pentru 15 minute. Alicoturile au fost stocate la o temperature
70 grade C pentru a permite analiz ulterioar a lotului. Antigenul factor von Wilebrand a fost
msurat prin tehnica ELISA, cu ajutorul kit-ului antigen factor von Wilebrand REAADS i a
cititorului de microplaci Sunrise(Tecan, Grodig, Austria). Fibrinogenul a fost msurat prin metoda
Clauss cu reactiv STA fibrinogen(Diagnostica Stago, Paris, Frana) i nivelele de D dimeri au fost
msurate prin metoda imunoturbidimetrica cu reactiv ST Liatest D DI, utiliznd sistemul hemostatic
Stago STA R Evoltion(Diagnostica Stago). Proteina C reactiv cu sensibilitate nalt a fost msurat
prin metoda imunoturbidimetrica, utiliznd un analizor chimic automat( Modular DP; Roche Diagnostics,
Mannheim, Germania). Coeficentii de variaie pentru testul ELISA au fost<5% , respectiv 10%.
Schimbrile absolute ale fiecrui marker trombogenic au fost calculate dup formula: biomarker
trombogenic = nivelul biomarkerului trombogenic n timpul terapiei cu aspirin nivelul biomarkerului
trombogenic n cea de-a 30 a zi de terapie combinat antiplachetar.

Testul de functie plachetara:

Agregometria prin transmitere de lumin a fost realizat n primele 2 ore de la recoltarea probelor de
snge, n concordan cu protocolul. Plasma bogat n plachete sangvine(PRP) a fost obinut dup
centrifugarea probelor de snge la 1200xg timp de10 minute pentru a recupera plasma srac n
plachete sangvine(PPP). Numrtoarea plachetelor din PRP a fost ajustata la 250000 celule/mm 3 prin
adugarea de PPP, n caz de nevoie. Reactivitatea plachetara(PR) a fost evaluate timp de 10 minute la
37 grade C, utiliznd un agregometru AggRAM(Helena Laboratories Corp, Beaumont, TX, SUA).
Reactivitatea plachetara a fost determinate ca extinderea maxim a agregrii plachetare dup adugarea
a 10M ADP, 25M agonist peptidic al receptorului trombinic(TRAP), 6g/ml collagen i 0.5 mg/ml acid
arachidonic (AA). Absolute change n reactivitatea plachetara a fost calculat astfel: PR = PR n timpul
terapiei cu aspirina(monoterapie) PR n cea de-a 30 a zi a terapiei combinate antiplachetare.

Endpoints

Primul endpoint a fost reprezentat de modificarea nivelului de antigen factor von Wilebrand, n timpul
monoterapiei cu aspirin i dup fiecare terapie combinat antiplachetar.

Endpoint-urile secunde au fost: (1) modificri n valorile fibrinogenului, D dimerilor i ale hs CPR ; (2)
modificri ale valorii reactivitii plachetare( stimulat de ADP, TRAP, colagen i AA); (3) corelaia dintre
nivelele markerilor trombogenici i ale RP n timpul monoterapiei cu aspirin; (4) corelaia ntre
modificrile dintre markerii trombogenici i PR dup fiecare combinaie terapetica.
Statistici si dimensiunea esantionului

Asumandu-ne o diferenta relativa de 25% intre nivelul vWF:Ag din cadrul monoterapiei cu aspirina si
fiecare terapie combinata, a fost nevoie de cel putin 17 pacienti pentru a demonstra o putere de 80% si
un nivel de semnificatie de 0.05 la testul 2 tailed, cu o abatere standard de 35%. Asteptand o scadere
cu 20% a numarului de pacienti inrolati, s-a determinat ca 20 de pacienti au fost necesari pentru fiecare
grup.

Values are presented as meanstandard deviation or number. CLPD: clopidogrel, CILO: cilostazol, PUFA:
omega-3 polyunsaturated fatty acid, vWF:Ag: von Willebrand factor antigen, LS: least mean square, hs-
CRP: high sensitivity C-reactive protein.
Variabilele continue au fost exprimate ca valoare medie abatere standard iar variabilele categorice au
fost exprimate ca procente. Students unpaired t test sau Mann Whitney U test, si ANOVA sau Kruskal
Wallis test au fost utilizate pentru comparatia variabilelor continue, iar comparatiile facute intre
variabilele categorice au fost facute utilizand staitistica Chi square sau Students paired t -test sau
Wilcoxon singned rank test. Efectul farmadinamic al diferitelor regimuri a fost comparat cu un model
mixt linear, luand in considerare corelatia dintre subiectii studiului si o prima eroare de structura
autoregresiva. Fiecare model a inclus tratament, timp, interactiune intre tratamentul facut sit imp si
parametrii farmacodinamici de baza, ca o covariata. Metoda celor mai mici patrate estimeaza ca,
diferenta medie, care evalueaza parametrii prin minimizarea discrepantelor dintre datele observate si
valorile asteptate, sunt prezentate cu 95% Cls si o valoare p la testul two tailed pentru efectul
tratamentului. Un model de regresie liniara multivariate a fost folosit pentru a testa legatura indirecta
dintre masuratorile clinice, ecocardiografice sau plachetare si modificarile biomarkerilor trombogenici.
Variabilele independente au fost selectate din scorul CHA2DS2 VASc si cele cunoscute cu influenta
semnificativa raportata asupra trombogenicitatii, la pacientii cu FANV. O valoare p < 0.05 a fost
considerata semnificativ statistica iar analizele statistice au fost realizate utilizand SPSS ver. 21.0(SPSS
INc,. Chicago, IL, USA).

Rezultate

Caracteristici de baza
Un total de 65 de pacienti cu FANV au fost inrolati, iar 5 pacienti au fost exclusi din analiza initiala
datorita compliantei incomplete(n = 2)(Fig.1). Pentru intreaga cohorta, varsta medie a fost 63.59.0 ani
si aporximativ doua treimi dintre pacienti au fost barbate.
Values are presented as meanstandard deviation or number (%). CLPD: clopidogrel, CILO: cilostazol, PUFA: omega-3
polyunsaturated fatty acid, ADP: adenosine diphosphate, LS: least mean square, CI: confidence interval, TRAP: thrombin
receptor agonist peptide
Aproximativ jumatate dintre pacienti (n =26, 43,3%) au avut o valoare 2 la scorul CHA2DS2 VASc.
Dintre acestia, 7 pacienti au avut in antecedente istoric de sangerari importante associate cu terapia cu
AVK, iar 12 pacienti nu s-au incadrat pentru tratamentul cu AVK, datorita refuzarii monitorizarii regulate
a probelor de sange. In plus, 7 pacienti cu un control sarac al valorilor INR ului, care a fost in principal
asociat cu complianta scazuta la tratament, au fost, de asemenea, inrolati in studio. Caracteristicile de
laborator si clinice, de baza, au fost bine potrivite intre grupurile de studiu.

Pe parcursul monoterapiei cu aspirina, nivelele antigenului vWF:Ag, fibrinogenului, D dimerilor si ale

PCR hs au fost 141.133.9 UI/dL, 288.0 57.9 mg/dL, 509.5722.5 ng/mL si 112.0102.7 g/dL(Tabelul.
In plus, valorile medii ale RP mediate de ADP, TRAP, colagenului si AA au fost: 67.512.9%, 62.616.5% si
24.117.8%(Tabelul 3). Pacientii cu cu scor CHAD2DS2 VASc inalt(>2) per total, au asociat nivele mai
mari ale biomarkerilor trombogenici si ale RP comparative cu pacientii cu scoruri scazute(2)(Fig.2).
Nivelele RP ADP mediate si markerii de coagulare(fibrinogenul si D dimerii) au fost semnificativ mai
mari la pacientii cu scor CHA2DS2VASc inalt(>2) fata de cei cu scoruri scazute(2) (p=0.014 pentru RP
mediata ADP, p=0.014 pentru fibrinogen, iar pentru D dimeri P<0.001)(Fig.2)

Nivelele biomarkerilor trombogenici

Nivelele antigenului vWF si ale fibrinogenului s-au redus in mod semnificativ dupa 30 de zile de terapie
combinata antiplachetara(7.7 UI/dL; p=0.015 si 15.7 mg/dL; p=0.005), dar fara vreo schimbare notabila
in valorile D -dimerilor sau ale PCR hs(Fig. 3). De asemenea, modificarile in valorile markerilor
trombogenici au fost diferite, in functe de regimurile folosite(Tabel 2). In comparatie cu monoterapia cu
aspirina, adaugand clopidogrel sau cilostazol, s-a redus nivelele antigenului vWF(12.1 UI/dL; p=0.081
pentru clopidogrel, respectiv 9.3UI/dL; p=0.044 pentru cilostazol) si ale fibrinogenului (24.9 mg/dL;
p=0.015 pentru clopidogrel si 11.4 mg/dL; p=0.151 pentru cilostazol). Totusi, antrenand in terapie si
PUFA, nu s-a observant o scadere a nivelurilor oricaruia dintre biomarkerii trombogenici(Tabel 2).
Intr-un subgroup cu scorul CHA2DS2 VASc 2, regimurile de tratament combinat antiplachetar nu a
aratat o scadere semnificativa a markerilor trombogenici, pe cand terapia combinata cu clopidogrel a
aratat o reducere numerica a nivelului de fibrinogen(28.2 mg/dL; p=0.071)

Reactivitatea plachetara si

In timpul monoterapiei cu aspirina, nivelurile fibrinogenului au fost semnificativ correlate numai cu

reactivitatea plachetara ADP mediata (r=0.349, p=0.006), pec and valorile PCR hs au fost legate de
toate valorile RP(r0.262, p0.043), exceptand RP mediate de TRAP(r=0.127, p=0.976) (Tabel 4). Cu
toate astea, nu s-au evidentiat relatii semnificative intre vWF:Ag/ D dimeri si nivelele RP.

Dupa 30 de zile de terapie combinata antiplachetara, modificarile in Rp mediate ADP au fost semnificativ
associate cu modificari ale antigenului vWF (r=0.322, p=0.012) si fibrinogenuluir=0.339, p=0.008)(Fig.4).
Intr-o analiza a unui subgroup, care includea pacienti cu un scor CHA2DS2 VASc 2, numai modificarile
nivelurilor de fibrinogen au fost correlate cu mofificari ale RP ADP mediate(r=0.396, p=0.045). In plus,
modificari ale RP collagen mediata au fost semnificativ correlate cu modificari ale nivelurilor de D -
dimeri(r=0.404, p=0.041). Cu toate astea, modificarile RP mediate de alti agonisti nu a determinat
aparitia de modificari la nivelul niciunui biomarker trombogenic. Analize multivariate au aratat ca
modificarea RP mediate ADP prin terapia antiplachetara combinata a fost singurul determiant al
scaderii antigenului vWF ( coeficent = 0.396; eroarea standard[ES] = 0.188; p=0.018) si al
fibrinogenului( coeficent = 0.818; eroarea standard=0.349; p=0.024), in timp ajustat pentru scorul
CHA2DS2 VASc, varsta, numarul de leucocite, trombocite, hematocrit, rata de filtrare glomerulara, LDL
c, FEVS si LAVI.

Discutie

Acesta a fost primul studiu care a evaluat efectul terapiei combinate antiplachetare asupra nivelurilor
markerilor trombogenici si reactivitatea plachetara la est asiaticii cu FANV.

Principalele constatari ale studiului sunt, dupa cum urmeaza: (1) un scor CHA2DS2 VASc 2 a fost
asociat cu nivele mai intalte ale D dimerilor , fibrinogenului si ale RP ADP mediate, in comparatie cu
un scor scazut (<2); (2) desi orice regim antiplachetar combinat nu a redus nivelurile D dimerilor si ai
PCR hs, adaugand clopidogrel sau cilostazol, nivelurile antigenului vWF si ale fibrinogenului au fost
reduse semnificativ.;(3) clopidogrelul, un inhibitor al receptorului ADP P2Y12, scade nivelul reactivitatii
plachetare ADP mediate, in timp ce cilostazolul scade semnificativ nivelurile RP stimulate de multipli
agonisti; si (4) in timpul terapiei combinate, modificarile fibrinogenului si ale antigenului vWF au fost
semnificativ correlate cu modificari ale RP ADP mediate, cee ace poate indica o legatura stransa intre RP
ADP mediata si mediul protrombotic al pacientilor cu FANV.

Beneficiul introducerii clopidogrelului alaturi de doaza scazuta de aspirina la pacientii cu FANV, a fost
bine documentata in studiul placebo controlat ACTIVE A( (Atrial Fibrillation Clopidogrel Trial with
Irbesartan for Prevention of Vascular Events-A) si la scara larga in Korean Stroke Registry(n=7554).

Cu toate astea, terapia combinata a fost definitoriu inferioara celei cu warfarina in preventia AVC la
pacientii cu FANV. Datele colectate din studiul Korean Stroke Registry a aratat, de asemenea, ca terapia
antiplachetara combinata nu a fost superioara tratamentului cu warfarina, pentru preventia secundara
dupa accidentul ischemic, la pacientii cu FA. (HR=0.79, 95% CI=0.64 0.97 pentru terapia combinata
antiplachetara vs. HR=0.66; 95% CI=0.59 0.74 pentru warfarina, amandoua comparate cu monoterapia
cu aspirina).

Studiul present sugereaza mecanismul posibil pentru eficacitatea limitata a terapiei combinate
antiplachetare pentru prevenirea accidentului vascular cerebral la pacientii cu FANV. Terapia combinata
antiplachetara nu a fost eficenta in reducerea nivelelor de D dimeri la pacientii cu FANV, pec and
nivelurile D dimerilor au fost eficent reduse de catre ACO. Intr-adevar, D dimerul este considerat
biomarkerul standard de aur dintre toti ceilalti biomarkeri, utilizati pentru a prezice riscurile accidentului
vacular cerebral la pacientii cu FANV. In meta analiza realizata de Wu et. al., nivelurile inalte ale D
dimerilor au fost associate cu un risc crescut de evenimente tromembolice la pacientii cu FANV. In
plus,nivelele D dimerilor au crescut cu acumularea de factori de risc clinic pentru trombembolism sau
odata cu prezenta de trombi atriali. Rezultatele acestui studio, a demonstrate, de asemenea, ca pacientii
cu scor CHA2DS2 VASc (>2) au aratat nivele mai inalte ale D dimerilor decat cei cu scorul scazut (2).
Aceste descoperiri sugereaza ca terapia combinata antiplachetara poate fi nepotrivita la pacientii cu
FANV cu risc thromboembolic ridicat.

Ghidurile international pentru regimurile antitrombotice sunt in intregime dependente de scorul

CHA2DS2 VASc. Conform acestui system, terapia antitrombotica nu este preferata la pacientii cu
scor=0, in timp ce numai aspirina este recomandata ca optiune terapeutica antiplachetara la pacientii cu
FA si scorul=1. Cu toate acestea, capacitatea predictive a scorului CHA2DSs- VASc nu este atat de
puternica pe cat era de asteptat.( C statistic=0.606, 95CI=0.513 0.699) si nu toti pacientii cu un scor
CHA2DS2 VASc scazut au fost in siguranta, asa cum ar fi indicat scorul. Rata la 1 an de evenimente
tromboembolice la pacientii cu scor CHA2DS2 VASc =1 variaza intre 0%(comparabil cu scorul CHA2DS2
VASc =0) si 3,4%(comparabil cu scor CHA2DS2 VASc =3). In plus, aproximativ o treime dintre pacientii
cu FANV au fost clasificati ca pacienti cu risc scazut, de exemplu cu un scor CHA2DS2 VASc = 0 sau 1.
Aceasta sugereaza ca un numar substantial de pacienti cu FANV pot beneficia de terapii antitrombotice.
Avand in vedere ca biomarkerii trombogenici testatati in acest studio au fost strans asociati cu
eventimente tromboembolice la pacientii cu FANV, terapia antiplachetara combinata cu clopidogrel sau
cilostazol poate fi o optiune pentru tratarea pacientilor cu scor CHA2DS2 VASc =1 si nivele inalte de
vWF:Ag sau fibrinogen.

Varsta >65 ani este unul dintre cei mai importanti factori determinant atat pentru riscul de accident
vascular cerebral cat si pentru riscul de sangerare. Pacientii varstnici cu varsta intre 65-74 ani au avut cel
mai important beneficiu cand clopidogrelul a fost asociat cu aspirina in monoterapie in studiul ACTIVE
A. Aceasta sugereaza ca pacientii care au intre 65-74 de ani si au un scor HAS BLED ridicat pot fi cei mai
buni candidate pentru terapia combinata antiplachetara la pacientii asiatici cu FANV. In plus,
clopidogrelul plus aspirina au aratat o mai buna eficenta a costurilordecat aspirina in monoterapie, la
pacientii cu scor CHA2DS2 2 si risc major de sangerare < 2.5%, care corespunde unui scor HAS-BLED
intre 2 3.

Acest studiu a aratat ca RP ADP mediata a fost strans legata de nivelele de vWF:Ag si fibrinogen, care
sunt predictor importanti ai evenimentelor tromboembolice si ateroembolice. Aceasta descoperire
sugereaza ca inhibitorii receptorului PYP12 pot reprezenta unul dintre regimurile antiplachetare cheie
pentru pacientii care necesita o combinatie antitrombotica cu anticoagulante si agenti
antiplachetari.Este importan ca, intre 5-8% dintre pacientii care necesita interventie coronariana
percutana(PCI) necesita tripla terapie antitrombotica(TAT) contituita din anticoagulant oral plus terapie
antiplachetara duala, pentru a preveni atat episoadele tromboembolice legate de FA cat si recurenele
ischemice ale bolii coronariane. Cu toate astea, TAT este asociat cu o crestere semnificativa a
complicatiilor hemoragice. Asadar, balanta dintre riscul evenimentelor tromoembolic/ateroembolic si
hemoragie este foarte important pentru pacienti si ar trebui sa fie luat atent in considerare. Recent,
studiul WOEST( What is the Optimal antiplatelet and anticoagulant therapy in patients with oral
anticoagulation and coronary StenTing) a scos la iveala noi informatii despre riscul crescut de sangerare
asociat cu TAT. Studiul a demostrat ca terapia duala antitrombotica cu ACO si clopidogrel a fost asociata
cu risc scazut de evenimente hemoragice si ischemice, in comparative cu TAT conventional. Bazat pe
aceste rezultate, ghidurile europene recomanda terapia duala antitrombotica cu ACO plus un singur
agent antiplachetar( de preferat, clopidogrel) dupa 1-6 luni de TAT la pacientii cu FA care sufera
interventii coronariene de stentare. Ghidul, de asemenea, recomanda monoterapia antitrombotica cu
un ACO dupa 12 luni. Cu toate acestea, preocuparile raman legate de eficacitatea pe termen lung a
acestei monoterapii la pacientii cu risc inalt. Intr-adevar,un risc residual al recurentelor ischemice,
incluzand mortalitatea cardiovasculara, persista chiar si la mai mult de un an dupa infarctul miocardic.
Avand in vedere siguranta relativa a dublei terapii antitrombotice prezentata in studiul WOEST,
incluzand clopidogrel alaturi de ACO poate fi o mai buna optiune pentru pacientii cu infarct miocardic
decat administrarea unui singur ACO. Mai mult, studiul present sugereaza ca, clopidogrelul ar putea
oferi beneficii aditionale acestor pacienti, imbunatatind astfel disfunctia endoteliala.

Limitari

Studiul present a evaluat modificari ale unor biomarkeri. Asadar, nu am putut demonstra eficenta clinica
a terapiei combinate antiplachetare. Cu toate acestea, avand in vedere ca biomarkerii din FANV sunt
predictori bine cunoscuti ai embolizarii sistemice, constatarile studiului pot oferi un context important
pentru selectarea terapiei combinate antiplachetare la pacientii care nu sunt adecvati pentru ACO.
NOACs pot fi mai eficente decat DAPT, chiar la pacientii cu scoruri CHA2DS2 VASc mici. Cu toate astea,
preocuparile legate de eterogenitatea din Asia inca persisita chiar si dupa devoltarea terapiei cu NOACs.
Intr-adevar, dovezile clinice au sugerat ca asiatici au un risc mai mare al hemoragiilor in perioada
tratamentului cu NOACs in compartie cu non asiaticii. Terapia cu 150 mg dabigatran, de 2 ori pe zi a
aratat aproape un risc dublu de accident vascular cerebral hemoragic la asiatici in comparative cu non
asiaticii(0.17%/an vs. 0.09%/an). In comparative cu rezultatele studiului global care presupune ttilizarea
zilnica a 20 mg de rivaroxaban, pacientii japonezi care au primit o doza mai mica de riboroxavban(15
mg/zi) a aratat o incidenta mai mare de sangerari relevante clinic(14.9%/an in cohort globala de studio
vs. 18.0%/an in cohort japoneza). Asadar, terapia antiplachetara continua sa aiba un rol anumite conditii
clinice, asa cum a fost discutat anterior. Studiul present nu a testat eficacitatea inhibitorilor potenti ai
receptorului P2PY12, cum ar fi prasugrel si ticagrelor. Asadar, corelatia dintre inhibitia RP ADP indusa si
reducerea nivelelor de fibrinogen si vWF: Ag sugereaza rolul potential al inhibitorilor la unii pacienti cu
FANV. Studii viitoare care evalueaza NOACs la pacientii cu FA care sufera o PCI vor raspunde la posibilele
roluri ale NOACs si ale terapiei potente inhibitoare a receptorului P2Y12.

Concluzii:
Terapia combinata antiplachetara a fost partial eficenta in reducere unui mediu protrombotic la
pacientii koreeni cu FANV, pentru ca a redus valorile vWF:Ag si ale fibrinogenului ar nu si ale D
dimerilor si PCR hs. Deoarece modificarile nivelelor de vWF:Ag si ale fibrinogenului au fost
determinate in primul rand de nivelele inhibitorii ale RP induse ADP, mai degraba deact de regimul
antiplachetar combinat, este posibil ca inhibitorii P2P12 sa reprezinte agenti cheie la pacientii cu
FANV. Cu toate acestea, clopidogrel nu a redus suficent nivelul vWF:Ag, posibil datorita efectului slab
inhibitor pe receptorul P2Y12. Acest lucru justifica studiile viitoare pentru a evalua eficacitatea
inhibitorilor potenti de P2Y12 la pacientii cu FANV. Implicatiile clinice ale acestor constatatri trebuie
evaluate in continuare, in studiile viitoare.

Recunoasteri

Acest studiu a fost sustinut de un grant de la Kunil Pharmacy si de Institute of Health Sciences,
Gyeongsang National University. Kunil Pharmacy si Otsuka Korea au furnizat PUFA(Omacor) si
cilostazol(Pletaal).

Materiale suplimentare

Suplimentele de date online sunt disponibile cu articolul, la adresa:

https://doi.org/10.4070/kcj.2016.0384.