Respuestas inmunitarias en la piel en la vejez

Se ha observado un aumento marcado en la susceptibilidad a infecciones cutneas y neoplasias malignas en seres

humanos mayores, lo que indica que la inmunidad cutnea es defectuosa con la edad. En esta revisin nos
centraremos en los desarrollos recientes en la comprensin de los cambios relacionados con la edad en la funcin
inmune de la piel con un nfasis particular en cmo las alteraciones en la interaccin entre las clulas implicadas en
la inmunidad innata y adaptativa conduce a disminucin de clulas T especficas de antgeno cutneo
Inmunosupresin.

Piel e inmunidad
La piel forma la interfaz ms grande del cuerpo con el medio ambiente y su funcin principal es la de una barrera.
Protege al organismo por ser impermeable a una multitud de sustancias exgenas perjudiciales y mantiene la
homeostasis interna al prevenir el exceso de agua y la prdida de calor. Adems, existe un sistema inmunitario
altamente especializado constituido por leucocitos que son residentes, reclutados o recirculados dentro del tejido
(Tabla 1). Estas clulas se distribuyen en las capas epidrmica y drmica de la piel y participan en ambas respuestas
inmunes adaptativas e innatas. Tambin son responsables de distinguir el yo del no-yo que es de fundamental
importancia ya que la piel entra en contacto diario con sustancias exgenas. Una estrecha interrelacin entre las vas
innatas y adaptativas de la inmunidad juega un papel importante en la iniciacin y amplificacin de las respuestas
inmunes en este tejido. Sin embargo, hay una disminucin de la funcin inmune cutnea en los seres humanos
mayores que conduce a un aumento bacteriano (como Streptococus y Staphylococus inducida por la celulitis) y las
infecciones por hongos (a menudo candidseas) [1] y contribuye al aumento de tumores cutneos [2, 3] . Esto indica
que la inmunidad cutnea defectuosa se desarrolla durante el envejecimiento y el propsito de este artculo para
evaluar los datos recientes que aclaran la naturaleza del defecto que se produce.

La investigacin de las respuestas de clulas T especficas de antgeno en la piel

Dado que la induccin y amplificacin de la inmunidad cutnea es un proceso integrado de varios pasos, los modelos
experimentales in vivo son los ms informativos. Un sistema experimental particularmente til es la respuesta de
hipersensibilidad de tipo retardado (DTH), donde los antgenos de memoria se inyectan por va intradrmica [4-6].
Este es un modelo clsico de una respuesta de clula T de memoria antignespecfica (secundaria) ya que los
individuos (ratones o seres humanos) que no han sido expuestos al antgeno no responden a la prueba de antgeno
[4 - 7]. El nivel de reacciones de DTH en seres humanos se determina por el dimetro de la induracin cutnea y la
extensin del eritema en el sitio de la inyeccin de antgeno a las 48 h despus de la inyeccin de antgeno o en
ratones por la cantidad de odo o hinchazn de la almohadilla a las 24 h [4-7 ]. Hay algunas diferencias en la cintica
y la naturaleza de la respuesta en los ratones y los seres humanos, posiblemente debido a la diferente sitio de la
inyeccin de antgeno, sin embargo, en lneas generales, los infiltrados celulares son similares en ambas especies [4 -
7]. Mientras que otros modelos experimentales para el estudio de la inmunidad cutnea en ratones existen [8, 9], en
los seres humanos, la respuesta DTH proporciona un modelo ticamente aceptable para estudiar la cintica y la
regulacin de una respuesta de clulas T de memoria in vivo. En las secciones posteriores se discutir principalmente
la respuesta humana DTH y cmo se ha utilizado para estudiar los cambios en la inmunidad cutnea durante el
envejecimiento.

Desde el punto de vista histolgico, la exposicin al antgeno y el trauma en la piel inducen seales de peligro no
especficas para reclutar y activar las clulas del sistema inmune innato y en los puntos temporales muy tempranos
(4-6 h) la mayora de las clulas infiltrantes son neutrfilos [5] . Esta infiltracin celular depende de la produccin de
citoquinas pro-inflamatorias como IFN-g y TNFa que estimulan la expresin de molculas de adhesin en el endotelio
y aumentar la permeabilidad de los vasos sanguneos locales [10]. La e-selectina se induce en el endotelio capilar tan
pronto como 1-2 h despus de la inyeccin y por 12 h las molculas de adhesin ICAM-1 y VCAM-1 tambin se
expresan [7]. Estas molculas interactan con LFA-1 y VLA-4 en monocitos y linfocitos permitiendo la acumulacin
de estas clulas en la dermis [7, 11]. En paralelo con la activacin endotelial y el acondicionamiento en el sitio de
exposicin al antgeno, las clulas que presentan el antgeno de la piel transportan el antgeno al ganglio linftico
donde lo presentan y activan las clulas T de memoria que posteriormente migran a travs de la sangre al sitio de
inflamacin en la piel [10]. La infiltracin de clulas T durante una respuesta DTH es bifsica, que comprende una
temprana infiltracin no especfica de estas clulas que aparecen alrededor de los vasos sanguneos drmicos
aproximadamente 12 h despus de la estimulacin [7] y un pico posterior de la acumulacin de clulas T
antgenospecfica [4, 5] Que puede ser en parte debido a la proliferacin de estas clulas en la piel [12, 13]. Mximo
nmero de macrfagos estn presentes a las 24 h, pero en 48 h la mayora de las clulas infiltrantes son las clulas T
[5, 7, 14].

Recientemente, los estudios elegantes de infeccin cutnea con HSV-1 han sugerido que las clulas especficas de
HSV que han migrado al sitio de exposicin al Ag, permanecen residentes en la piel despus de Ag-clearance [15 ?,
16?]. Estas clulas residuales de larga vida proporcionan una respuesta rpida a la reexposicin subsiguiente al
mismo patgeno, presentada por la DC residente en tejidos y podran contribuir a los pasos iniciales de activacin ya
la iniciacin de la cascada inflamatoria [15?, 16?] .

Ancianos y los ratones se han demostrado que tienen defectuoso DTH respuestas [17 - 19]. A primera vista esto
parece sugerir que esto puede reflejar el desarrollo de la memoria inmune defectuosa al antgeno durante el
envejecimiento. Sin embargo, como se ver ms adelante, la disminucin de la manifestacin de la inmunidad
cutnea especfica del antgeno es en realidad debido a la alteracin de la coordinacin entre los brazos innatos y
adquiridos del sistema inmune cutneo en sujetos mayores. Para apreciar plenamente las implicaciones de esto,
primero es necesario considerar los datos disponibles sobre defectos de las poblaciones de leucocitos individuales
que se acumulan durante el envejecimiento.

Receptores tipo Toll y envejecimiento

Se considera que la activacin endotelial y el acondicionamiento del entorno cutneo en el sitio de la estimulacin
antignica, que permite el reclutamiento de leucocitos de la sangre, se deben a la secrecin de citoquinas
proinflamatorias por las clulas del sistema inmune innato que a su vez son activadas por 'Seales de peligro'
[10,20,21]. Los receptores tipo peaje (TLR) son uno de los transductores ms importantes de las 'seales de peligro'
[20], resultantes de la presencia de antgenos y traumatismos en la piel. TLRs se expresan por varias clulas de los
sistemas inmunes innatos incluyendo monocitos, macrfagos (MF), clulas dendrticas (DC) y clulas de Langerhans
(LC), as como queratinocitos. Evidencia en humanos y ratones sugieren que TLR expresin o TLR inducida por la
produccin de mediadores inflamatorios por las clulas del sistema inmune innato se reduce durante el
envejecimiento (revisado en [22]). Adems, un estudio reciente demostr la disminucin de la produccin de
citoquinas pro-inflamatorias como TNF-a, IL-6 e IL-12 de circulacin de DC en ancianos estimulados con diversos
ligandos TLR [23]. Por lo tanto, es posible que una de las razones de la inmunidad cutnea defectuosa durante el
envejecimiento pueda estar relacionada con el condicionamiento defectuoso del ambiente de la piel por las clulas
innatas resultante de la sealizacin TLR defectuosa.

Piel APC y envejecimiento

Los principales componentes del sistema inmune innato en la piel son las clulas de Langerhans, las clulas
dendrticas drmicas y los macrfagos residentes en la piel. Estas clulas presentadoras de antgenos producen
mediadores inflamatorios en respuesta a la sealizacin de TLR, presentan antgeno y proporcionan coestimulacin a
clulas T tanto en la piel como en el ndulo linftico drenante. Un nmero de revisiones recientes han cubierto en
detalle los cambios en las clulas inmunes innatas que se producen con el envejecimiento [24, 25], esta seccin
destaca algunos de los estudios recientes que son particularmente relevantes para el antgeno presentando clulas
en la piel.

En general, el nmero y el fenotipo de los DC cutneos son comparables en los sujetos jvenes y viejos durante el
envejecimiento, sin embargo, la migracin, la fagocitosis y la capacidad de estimular las clulas T puede ser
disminuido [24 - 26]. Un estudio usando un modelo de melanoma de ratn por Grolleau-Julius et al. Encontr que las
edades de DC tienen una capacidad disminuida de migrar de la periferia a la LN a pesar de expresar niveles
equivalentes de CCR7 como clulas jvenes [27]. Sin embargo, incluso cuando la migracin defectuosa fue corregida
estas DC de edad fueron menos eficientes en la induccin de la inmunidad anti-tumoral sugiriendo un defecto
funcional adicional que se correlaciona con un selectivo reducido DC-SIGN expresin [27]. Del mismo modo humanos
DC de los ancianos mostraron alteracin de la migracin hacia MIP-1b a pesar de equivalente CCR7 expresin [28].

Plasmacytoid clulas dendrticas (PDC) son un nico subconjunto de clulas dendrticas, que est presente en la piel
normal en nmeros muy pequeos. Sin embargo, desempean un papel importante en la infeccin viral (por
ejemplo, VZV) y trastornos inflamatorios de la piel (como psoriasis, lupus eritematoso y liquen plano) [29]. PDCs
tambin se han descrito en tumores de piel (melanoma, BCC, SCC, CTCL) [29]. Las lesiones cutneas (por bandas de
cinta o por tratamiento qumico) tambin resultan en el reclutamiento rpido de PDCs [30] y en la secrecin rpida y
transitoria de interfern tipo I que promueve la cicatrizacin de heridas [31]. En contraste con DC clsico, hay
pruebas claras de que la secrecin de citoquinas PDC se reduce con la edad [23, 32]. Jing et al. Tambin observ que
el nmero de PDC circulante y la produccin de IFN-a disminuyeron en sujetos mayores [33]. La evidencia de que las
personas mayores a menudo tienen problemas con la reactivacin de VZV, causando herpes zoster, apoya la
posibilidad de la funcin deteriorada de PDC en la piel, ya sea a travs de la disminucin de la migracin, la
activacin o la secrecin de citoquinas.

Un nmero de funciones de macrfagos disminuyen con el envejecimiento, incluyendo la disminucin de la

expresin de TLR (o disminucin de la secrecin de citoquinas en respuesta a la estimulacin TLR), reduccin de la
capacidad fagoctica y una disminucin de la secrecin de quimiocinas y citoquinas (revisado en [24]. En el modelo
DTH, existe una disminucin de la capacidad de los macrfagos en la piel desafiada con antgeno de los seres
humanos mayores para secretar citoquinas inflamatorias tales como TNF-a despus de la estimulacin con antgeno
[11 ??].

Las clulas de Langerhans son clulas dendrticas derivadas de mieloides que residen en la epidermis, en estrecho
contacto con queratinocitos. Hasta hace poco se consideraba LC como la principal clula presentadora de antgeno
en la piel, responsable de promover la respuesta inmune a patgenos invasores [10]. La visin clsica es que la
captura de LC y el proceso de los antgenos cutneos luego migrar en el LN, donde presentan el antgeno a las clulas
T [10]. Ms recientemente, se inform de que las clulas de Langerhans desempear un papel crucial en la induccin
de IL-22 secretor de clulas T (Th22) [34, 35] que desempean un papel importante en la respuesta inmune cutnea.
Otros estudios han sugerido que LC desempear un papel importante en downregulating respuestas inmunes [36].
Por ejemplo, las clulas de Langerhans son necesarios para la radiacin UV inducida por la supresin, y esta falta de
respuesta inmunolgica est mediada a travs de la induccin de Treg [37 - 39]. La capacidad de LC para migrar a
drenaje de los ganglios linfticos se ha demostrado que disminuye con la edad [40, 41]. Colectivamente estos
resultados sugieren que una amplia gama de defectos pueden ocurrir en poblaciones innatas de leucocitos en la piel
durante el envejecimiento, pero no est claro cmo esto puede conducir a la susceptibilidad de los seres humanos
mayores o ratones a las infecciones de la piel o malignidad.