AGONISTAS DE LOS RECEPTORES NICOTINICOS

Agentes que actan en la unin neuromuscular y ganglios autonmicos
Agentes de bloqueo neuromuscular
Agentes de bloqueo neuromuscular
Secuencia y caractersticas de la parlisis
Propiedades de los agentes de bloqueo neuromuscular
Efectos potencialmente letales de los agentes de
bloqueo
Aplicaciones teraputicas
ANTICOLINESTERASAS
El receptor colinrgico nicotnico media la neurotransmisin a nivel de la unin neuromuscular, ganglios autonmicos y algunos sitios del sistema nervioso central.
1.- Agentes competitivos: Atracuronio, mivacuronio, pancuronio, tubocurarina, rocuronio.
2.- Agentes despolarizantes: Decametonio succinilcolina.
El curare, es un alcaloide derivado del gnero Strychnos.
La galamina es un derivado sinttico del curare.
La exploracin de las relaciones entre la estructura y la actividad de los alcaloides vegetales dio lugar al desarrollo del grupo de agentes denominados compuestos del metonio.
La seleccin teraputica debe orientarse a lograr un espectro farmacocintico compatible con la duracin del procedimiento a efectuar, minimizando los efectos adversos cardiovasculares y de otra ndole.
A nivel de msculo estriado estos compuestos bloquean de manera competitiva la accin transmisora de la ACh, cuando estos se aplican directamente en la placa motora terminal de una fibra muscular asilada, esta se
vuelve insensible a los impulsos nerviosos motores y a la ACh aplicada de manera directa sin embargo la regin de la placa terminal y el resto de la membrana de la fibra muscular conservan su sensibilidad.
Los agentes depolarizantes manifiestan una accin doble, pues cuando el agonista(succinilcolina) se aplica de manera sostenida, la despolarizacin inicial va seguida de una repolarizacin gradual.
Cuando en el ser humano se inyecta una dosis de tubocurarina ev, el bloque se inicia pronto. Existe una debilidad motora y da paso a una parlisis flcida total, se afecta los msculos pequeos de movimientos rpidos,
como los de los ojos, antes que los de las extremidades, cuello y tronco. Por ultimo se paralizan los msculos intercostales y al final el diafragma, interrumpindose la respiracin. La recuperacin de los msculos suele
ocurrir en orden inverso.
La succinilcolina en cambio antes de producir parlisis provoca fasciculaciones musculares transitorias que se observan en especial en trax y abdomen, conforme avanza el efecto paraltico se ven afectados los msculos
del cuello, brazo y piernas mientas que hay solo debilidad de los msculos faciales, masticatorios, linguales, farngeos y larngeos, durante esta etapa no es pronunciada la debilidad de los msculos respiratorios.
Despues de una dosis intravenosa nica de 10 a 30 mg de succinilcolina, ocurre fasciculacin muscular de duracin breve, al minuto sobreviene la relajacin que se vuelve mxima luego de dos minutos y desaparece antes
de lo cinco minutos.
La relajacin mxima se logra con inyecciones repetidas a intervalos apropiados o mediante administracin sostenida de una solucin intravenosa. La accin de este farmaco suele desaparecer muy rpidamente
A nivel del SNC, la tubocurarina y otros agentes cuaternarios de bloqueo neuromuscular carecen de efectos centrales, debido a que no son capaces de atravesar la barrera hematoencefalica.
A nivel de ganglios autonmicos y sitios muscarnicos, estos agentes de bloqueo neuromuscular manifiestan potenciales variables para producir bloqueo ganglionar. Es probable que ocurra bloqueo parcial con las dosis
de tubocurarina que se emplean en clnica a nivel tanto de los ganglios autonmicos como de la mdula suprarrenal, lo cual da como resultado disminucin de la presin arterial. La succinilcolina rara vez origina afectos
atribuibles al bloqueo ganglionar a dosis usuales para producir relajacin muscular. Liberacin de histamina, la tubocurarina produce ronchas caractersticas del tipo de las originadas por la histamina, cuando se inyecta
por vi intracutanea o intraarterial, as mismo se manifiestan ciertas reacciones como broncoespasmo, hipotensin, secrecin bronquial y salival por liberacin de histamina. La succinilcolina produce tambin descarga de
histamina, pero en menor grado, a menos que se administren con rapidez.
Aparato cardiovascular, la inyeccin intravenosa rpida de grandes dosis de tubocurarina en el ser humano, puede producir disminucin rpida y grave de la presin arterial, debido a que se provoca una vasodilatacin
perifrica por descarga de histamina y bloqueo ganglionar simptico.
Estos agentes despolarizantes pueden descargar K+ con rapidez desde los sitios intracelulares, produciendo una apnea prolongada.
La succinilcolina produce hiperpotasemia siendo esta peligrosa en pacientes con ICC que reciben digital o diureticos.
Estos agentes de bloqueo neuromuscular tienen su principal aplicacin como coadyuvantes en la anestesia quirrgica para lograr relajacin del msculo estriado, sobre todo en la pared abdominal de modo que faciliten las
manipulaciones operatorias.
Estos agentes se administran por iv.
El curare se aplica con finalidad diagnostica para identificar el dolor causado por la compresin de races nerviosas encubierto por espasmo doloroso de msculos.

Los frmacos anticolinesterasa son aquellos que prolongan la existencia de la acetilcolina despus de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinrgicas. Dichos frmacos inhiben a la acetilcolinesterasa que se encuentra en las regiones sinpticas. Las anticolinesterasas se utilizan
para tratar el glaucoma,y otras afecciones oftalmolgicas, facilitar la motilidad gastrointestinal y vesical e influir en la actividad a nivel de la unin neuromuscular del msculo estriado(Tratamiento de la miastenia).
En vista de la distribucin generalizada de las neuronas colinrgicas, los agentes anticolinesterasa(anti-ChE), son un grupo de aplicacin extensa como agentes txicos, en forma de insecticidas agrcolas y de gases
nerviosos en la guerra qumica.
Antes de la 2da Guerra Mundial, solo se conocian los agentes anti-ChE reversibles cuyo ejemplo mas sobresaliente es la fisostigmina.
HISTORIA Posteriormente fueron desarrollados una clase nueva de productos qumicos muy txicos, que realizan una inactivacin irreversible, los rganofosforados.
La fisostigmina se llama tambien eserina, es un alcaloide obtenido de la nuez de ordala, Physostigma venenosum.
La neostigmina es un miembro derivado de los esteres fenlicos sustituidos de los cidos alquilcarbmicos.
El primer organofosforado sintetizado fue el tetraetilpirofosfato(TEPP), otros miembros de este grupo son el Paration, malation,etc.
Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constituyen los sitios de fijacin para ligandos inhibidores y fundamentan las diferencias de especificidad entre la acetilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa. Bsicamente el
mecanismo de accin consiste en la unin ya sea reversible o irreversible de estas sustancias a la enzima acetilcolinesterasa, evitando que esta actu sobre la acetilcolina, permitiendo que esta ejerza sus acciones sin
MECANISMO DE ACCION
interferencia. Si bien la acetilcolinesterasa, hidroliza frmacos como fisostigmina y neostigmina, lo hace con mucha mas lentitud (3 a 4 horas) que a la Acetilcolina. Los inhibidores organofosforados funcionan como
verdaderos semisustratos dando como resultado un conjugado muy estable.
Llamados tambin Inhibidores del carbamato, debido a que se demostr que la molcula esencial de la fisostigmina era el metilcarbamato. La neostigmina es un compuesto mas estable y de mayor potencia., La
INHIBIDORES REVERSIBLES
piridostigmina, tambin es un congnere, y se usa para tratar la miastenia grave. El edrofonio, carece del grupo carbamoilo y por eso es menos potente y de accin ms breve.
Llamados tambin compuestos organofosforados, producen inactivacin irreversible de la acetilcolinesterasa, por alquilfosforilacin. En este grupo destacan los gases nerviosos, tabn, sarn y somn, los cuales son los agentes
txicos sintticos mas potentes conocidos. El paratin, cuyo metabolito activo es el paraoxn.El demecario es una molcula de mayor potencia y de mayor duracin de accin. El ambenonio, es un compuesto bis cuaternario
INHIBIDORES REVERSIBLES
que se usa para el tratamiento de la miastenia grave. El malatin, se usa como insecticida y se ha empleado para el control de la mosca de la fruta. El nico miembro de este grupo de compuestos organofosforafos con
aplicacin clnica es el Ecotiofato, empleado en el tratamiento de glaucoma.
Accin en los rganos efectores, los efectos farmacolgicos caractersticos de los agentes anti-ChE se deben primordialmente a la prevencin de la hidrlisis de la ACh por la acetilcolinesterasa en sitios de accin
colinrgica, por lo tanto hay acumulacin de neurotransmisor intensificndose la accin de ste.
Ojo, cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y constriccin del msculo del esfnter de la pupila, causando miosis, adems produce bloqueo del reflejo de la
acomodacin.
PROPIEDADES FARMACOLGICAS Tubo digestivo, a este nivel las acciones de estos agentes son indistinguibles, aunque algunos agentes como la neostigmina, intensifican las concentraciones gstricas y aumentan la secrecin de cido gstrico, incrementa
la actividad motora de los intestinos delgado y grueso, mejorando la atona intestinal.
Unin neuromuscular del msculo estriado, a este nivel provocan despolarizacin de la placa terminal sobreviniendo bloqueo a causa de la despolarizacin. Por este motivo son capaces de revertir el antagonismo
causado por los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos.
Acciones en otros sitios, estos agentes anti-ChE, a dosis bajas producen incremento de las reacciones secretoras bronquiales, lagrimales, sudorparas, salivales, gstricas.
Entre los primeros signos estn los muscarnicos, la miosis notable, dolor ocular, congestin conjuntival, visin disminuida, dolor en las cejas. Se producen sntomas gastrointestinales como anorexia, nuseas, vmito, clico y
diarrea. Adems existe salivacin extrema, defecacin y miccin involuntarias, sudacin, bradicardia, hipotensin. Los efectos nicotnicos a nivel de las uniones neuromusculares se producen fatiga y debilidad generalizada,
INTOXICACIN AGUDA
fasciculaciones involuntarias, debilidad y parlisis graves, produciendo parlisis de los msculos respitarorios. Las acciones centrales son bsicamente, confusin,ataxia, habla farfullante, prdida de los reflejos, convulsiones
generalizadas, coma y parlisis respiratoria central, producindose tambin hipotensin.
El tratamiento es especfico y muy eficaz, la atropina a dosis suficiente antagoniza con eficacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarnicos, no teniendo actividad contra la activacion neuromuscular perifrica y la
parlisis subsecuente. Para estas acciones ultimas se pueden usar sustancias como la Pralidoxima,que es un reactivador de la colinesterasa. La dosis recomendada de pralidoxima es en el adulto de 1 a 2 g en solucin iv
TRATAMIENTO DE INTOXICACCION
administrada mximo en 5 min. Diversas oximas bis-cuaternarias son molculas reactivadoras de la colinesterasa, siendo por tanto un antdoto en la intoxicacion por gas nervioso, otro ejm, de estos compuestos es la
Obidoxima.
APLICACIONES TERAPUTICAS 1.- Atona del msculo liso del tubo digestivo(Ileoparaltico) y de la vejiga urinaria. 2.- Glaucoma, 3.- Miastenia grave 4.- Supresin de los efectos de los frmacos de bloqueo neuromuscular competitivo.