Sunteți pe pagina 1din 17

CIROZA HEPATICA

= conditie patologica in care ficatul raspunde la vatamarea sau moartea celulelor


sale prin:
- producerea de tesut fibros (septuri fibroase vascularizate) care
se interpune intre insule de hepatocite (noduli de regenerare)

Principalele reacii patologice implicate n dezvoltarea cirozei hepatice:


- necroza hepatocitelor - procesul iniiator i perpetuant;
- inflamaia;
- regenerarea hepato-celulara;
- fibroza;
- dezorganizarea arhitecturii lobulare cu generarea de
pseudolobuli n ntregul parenchim hepatic
- pierderea elasticitatii (scleroza) tesutului hepatic care impiedica
circulatia sanguina in cadrul parenchimului hepatic, conducand la
hipertensiune portala
Etiologia cirozei hepatice

- alcoolismul cronic (cea mai frecventa cauza)

Agentul profibrogenic este reprezentat de produsul de metabolizare a etanolului


(acetaldehida) rezultat prin actiunea alcool dehidrogenazei (majoritar),
sistemului microsomal de oxidare a etanolului (citocrom P450) si sistemului
catalazic (detine rol minor din cauza capacitatii limitate a hepatocitului de a
genera H2O2)
Acetaldehida in exces
reactioneaza cu GSH si astfel
hepatocitele devin susceptibile
la actiunea SRO pe
msura consumarii GSH
- SRO determina leziuni
mitocondriale si alterarea
functiei de transport membranar
Leziunile mitocondriale vor
impiedica metabolizarea
acetaldehidei la acetat
(cerc vicios)
De asemenea, acetaldehida:
- intensifica sinteza factorului
de crestere TGF- 1 si
- induce expresia receptorului II al TGF- 1 in celulele hepatice stelate (celule
cheie n producerea de constituenti ai MEC in ficat)

- hepatita virala cronica BD, C

- hepatita autoimuna

- toxicitatea unor medicamente si substante chimice

- obstructia prelungita a cailor biliare - maladii genetice:

- fibroza cistica (chistica)

- deficienta in 1 anti-tripsina

- hemocromatoza

- boala Wilson (scadere a eliminarii biliare de Cu cu cresterea concentratiei


sale in ser i urin, difuzie i depunere crescuta in tesuturi)
Ciroza = stadiul final al fibrozei hepatice
- proces ireversibil
- poate conduce la:
- afectarea functionala a hepatocitelor
-hipertensiunea portala (rezistenta vasculara intrahepatica crescuta)
- dezvoltarea carcinomului hepatocelular
Ciroza micronodulara cu noduli de pn la 3 mm, alcool i bolilor tractului biliar
care sunt Ciroza macronodulara
distribuii uniform n ficat cu noduli de mrimi variabile; =
- se datorete consumului exagerat de rezultatul hepatitelor virale
Efectele leziunilor hepatice asupra dezvoltarii fibrozei (v. slide 7)

Leziunile centro-lobulare acute (2) care se produc de obicei o data se regenereaza arhitectura normala (1)
a ficatului este refacuta (3)

Vatamarile repetate sau leziunile severe pot initia fibroza hepatica


(4)
In fazele timpurii: fibroza poate fi reversibila dar pe masura ce progreseaza se atinge un punct
critic in care repararea este ireversibila
Fibroza incepe cu depozitarea unor fibre fine de colagen intre regiunile tractului portal si venei centro-lobulare,
sau care traverseaza parenchimul hepatic (5, 6)

Cu trecerea timpului:
- cantitati mai mari de colagen si matrice extracelulara
(MEC) sunt depozitate si
- arhitectura lobulara devine progresiv distorsionata
Intr-un stadiu tarziu:
Se produc regenerarea nodulara (7-8) si fibroza masiva circumferentiala
Nodulii pot depasi dimensiunile lobulilor hepatici normali comprimand vena centro-lobulara
(Ficat cirotic)

Ficat cirotic de catel: Ficatul este mic,


ferm si neregulat, cu multipli noduli de
regenerare ce sunt separati de septuri de
tesut fibros

Fibroza hepatica progreseaza catre ciroza cu viteze variabile in


functie de: - factorul etiologic al afectarii hepatice
- factori de mediu
- factori specifici organismului gazda
Diagrama schematica a
efectelor leziunilor hepatice
asupra dezvoltarii fibrozei
Patogeneza fibrozei
hepatice (v. Fig. slide 10)

Parenchimul hepatic
contine:
- o componenta
epiteliala (hepatocite)

- o structura vasculara
delimitata de pereti cu
pori (fenestratii) =
sinusoide

- macrofage tisulare
(celule Kupffer)

- celule mezenchimale
perivasculare = celule
perisinusoidale =
celule stelate (anterior
denumite: celule Ito =
lipocite = celule de depozitare a lipidelor)

In ficatul normal:
Spatiul Disse (spatiul din jurul capilarului sinusoid, respectiv intre peretele acestuia si celulele
hepatice vecine) contine o matrice extracelulara (MEC) tip membrana bazala, esentiala pentru
mentinerea functiilor diferentiate ale tuturor celulelor rezidente in ficat In urma vtmrii cronice a ficatului:

- limfocitele se infiltreaz n parenchimul hepatic

- unele hepatocite sufer apoptoza

- celulele Kupffer sunt activate elibereaz mediatori profibrogenici (factorul de crestere transformant
TGF- 1)

- Celulele hepatice stelate (HSC) prolifereaza si sufera o activare fenotipic secret cantiti mari de
proteine ale MEC

! HSC activate devin miofibroblaste i contraciile lor determin creterea rezistenei la fluxul de sange prin
sinusoidele hepatice ce conduce la hipertensiune portal

- celulele endoteliale din pereii sinusoidelor ii pierd


fenestraiile
Modificri ale arhitecturii normale a ficatului (A) n fibroza hepatic avansata (B)
Fibroza hepatic include nu numai modificari celulare ci si o complexitate de modificri cantitative si
calitative la nivelul MEC a ficatului:
1- o cretere de 5-6 ori a moleculelor din MEC (colageni, proteoglicani - PG, glicoproteine - GP)
ca rezultat al perturbarii echilibrului dintre sinteza si degradarea acestor molecule

Astfel, pe langa supraproductia de MEC se inregistreaza:


o activitate redusa a proteazelor ce degradeaza MEC
(metaloproteinaze matriceale - MMP) ca rezultat al supraexpresiei inhibitorilor lor specifici TIMP (tissue
inhibitors of metalloproteinases)

2- o cretere disproporionat a diferitelor tipuri de molecule structurale din MEC:


- colagenul de tip I crete mai mult dect alte tipuri de colagen
- dintrePG, creterea dermatan sulfatului (DS) este predominant
3- apariia unor modificri subtile in microcompoziia diferitelor tipuri de molecule din MEC, modificri ce
pot afecta:
- gradul de hidroxilare a lanurilor de colagen
- gradul de sulfatare a PG

4- o redistributie topografic a MEC n ficatul cu leziuni ceea ce conduce la o acumulare de esut


conjunctiv (MEC) localizat subendotelial n spaiul Disse - fibroza perisinusoidal

Fibroz perisinusoidal = mecanismul prin care se ajunge la suferina parenchimului hepatic:

- se perturb difuzia oxigenului i substanelor nutritive de la sinusoide spre hepatocite


- se reduce fluxul sanguin intrasinusoidal necroza hepatocitelor proces
inflamator fibroza, realizndu-se astfel un cerc vicios

Etape in evolutia leziunilor hepatice: alterarea parenchimului hepatic normal (a) determina inflamatia (b)
si activarea HSC (maron) pentru a secreta MEC (colagen in special), culminand cu dezvoltarea fibrozei
(c) si in final a cirozei (d)
Rezolutia (rezolvarea) spontana a fibrozei dupa indepartarea agentului lezional determina
revenirea la arhitectura aproape normala (f)
Indepartarea agentilor lezionali poate permite remodelarea matricei
cicatriceale in ficatul cirotic (e)
Nu se cunoaste inca daca rezolutia cirozei este completa
Complicaiile cirozei

1.Hipertensiunea portal (HT portala)


In mod normal, sangele de la nivelul intestinului si splinei ajunge la nivelul ficatului prin intermediul venei porte
(5-8 mmHg)
Ciroza impiedica acest circuit normal (datorita distructiilor tisulare si activarii HSC in miofibroblaste ale caror
contractii determina cresterea rezistentei la fluxul de sange prin sinusoidele hepatice) si creste presiunea in
vena porta peste 10-12 mmHg = HT portala

2. Varicele gastro-esofagiene
Cand apare hipertensiunea portala, sangele venos provenit de la intestin si splina, reflueaza in venele de la
nivelul esofagului sau stomacului
Aceste vene se dilata pentru ca sunt supraincarcate cu sange, rezultand varicele gastro-esofagiene:
- au peretii subtiri, un continut mare de sange cu o presiune mult crescuta, astfel incat se pot
rupe foarte usor o hemoragie digestiva superioara (esofagiana sau stomacala) - o urgenta medicala

3. Ascita (v. slide 16)


= prezena fluidului liber n cavitatea peritoneal Se datoreste:
- hipertensiunii portale care exercit o presiune hidrostatic local i trecerea fluidului
intravascular n cavitatea peritoneal
- nivelului sczut de albumin seric, datorit capacitii biosintetice reduse a ficatului, care
conduce la reducerea presiunii osmotice intravasculare i revrsarea fluidului n cavit. peritoneal
4. Icterul apare cand sunt afectate functia de asimilare hepatica a bilirubinei i fluxul biliar datorit
leziunilor hepato-celulare

5. Pruritul
Metabolitii bilirubinei, depozitati la nivelul pielii, determina prurit sever (mancarimi)

6. Calculii biliari
Daca ciroza impiedica curgerea bilei catre vezica biliara, se pot dezvolta calculi (pietre) biliari
Pacient cu ascita
7. Encefalopatia hepatica (acumulare de toxine in circulatia sanguina si in creier)
= caracterizata prin leziuni la nivelul SNC sau sistemului neuro-muscular date de:
- afectarea functiei hepatocitelor ce secreta metaboliti anormali care produc
edem cerebral si retractia astrocitelor
Rezultatul este alterarea functiilor mentale, conducand la tulburari de personalitate, coma si chiar deces

8. Sensibilitatea crescuta la medicamente


Ciroza afecteaza functia hepatica de eliminare a medicamentelor din circulatia sanguina
medicamentele se acumuleaza in organism si actioneaza pentru o perioada mai ndelungat decat cea
normala Toate acestea, conduc la o sensibilitate mai mare a pacientilor cu ciroza la medicamente si la efecte
secundare mai pronuntate

9. Cancerul hepatic
Carcinomul hepatocelular este un tip de cancer hepatic cu rata de mortalitate crescuta, cauzat frecvent de
ciroza
Diagnosticul de laborator al fibrogenezei hepatice

1. Modul tradiional de a confirma prezena fibrozei i a cirozei pe baza evalurii histologice a


biopsiei de ficat (v. Fig. slide 19) prezint o serie de dezavantaje:
- tehnica este invaziv i nu se poate repeta spre a putea
monitoriza evoluia procesului i eventuala eficienta a terapiei
- biopsia implic un considerabil risc de eroare prin posibilitatea obinerii unei probe de tesut
dintr-o zona
necaracteristica

2. Tehnici radioimunologice (RIA) de detectare n ser a unor produi rezultati n cursul proceselor
de sinteza/maturare sau de degradare a diferitelor molecule din MEC (colageni, PG, GP, etc.) Astfel, la
pacienii cu fibroz se inregistreaza o cretere n ser:
- a unui propeptid aminoterminal format n cursul procesrii extracelulare a
procolagenului tip III nou secretat i depus n MEC - a acidului hialuronic provenit din degradarea
PG, a unor produi de degradare a lamininei i a TIMP-1

Coloratia Azan-Mallory a probelor biopsice din ficatul normal si cirotic uman

Noduli de regenerare delimitati de benzi fibroase abundente in ficatul cirotic


Zona colorata in albastru : fibre de colagen si reticulina
n ciuda progreselor inregistrate in diagnosticarea fibrogenezei, mai sunt nc o serie de
probleme nerezolvate ca de exemplu:

- produii menionai anterior nu sunt specifici pentru:


- un anumit esut sau organ putnd crete i n fibrozele altor esuturi

- nu s-a putut preciza nc n ce msura creterea in ser a acestor markeri


- este o consecin a sintezei crescute de molecule din MEC sau
- apar ca rezultat al unei perturbri a vitezei de sinteza
pe de o parte si de catabolizare (degradare) sau de eliminare a acestora pe de alta parte

- nu sunt suficient elucidate cile prin care produii derivai din esutul conjunctiv al
ficatului ajung n circulaia sistemic
Efectuate serial la diferite intervale de timp i interpretate:
- n lumina rezultatelor obtinute la examenul clinic
- n ansamblul datelor de laborator
explorrile anterior menionate pot totui s furnizeze informatii asupra procesului de fibroz hepatica

Indicatori serici de prognostic n ciroz sunt:


- albumina seric sczut (< 2,8 g/dl)
- deficiena factorilor de coagulare care poate predispune pacientul la hemoragie si
implicit:
- timp de protrombin mare

- valori crescute ale indicatorilor de citoliz hepatic:


AST, ALT
GGT

- Fibrotest este un test patentat care combin evaluarea urmtorilor parametrii:


GGT, bilirubina total, haptoglobina, alfa-2macroglobulina, apolipoproteina A1, vrsta i sexul
Abordari terapeutice in fibroza hepatica/ciroza
Vizeaz: - inhibarea activrii CSH
- creterea degradrii MEC att prin stimularea celulelor care produc MMPs ct i prin
blocarea TIMPs

Terapiile anti-fibrotice completeaza tratamentul hepato-citoprotector si pot sa difere in functie de natura


etiologica a bolii hepatice:
-
terapii imunosupresante (la pacienti cu hepatite
autoimmune): reduc procesele inflamatorii si exercita efecte antifibrotice
- tratamente antivirale (IFN pegylat plus ribavirina,
lamivudina) in special la pacienti cu infectie cronica cu virusul hepatitei C (inlatura infectia virala la peste 50%
din cazuri)
- terapia cu antagonisti ai TGF- 1 (transforming growth
factor- 1= factorul de crestere transformant- 1= factor profibrogenic):
diminueaza transformarea celulelor stelate in miofibroblaste Transplantul de ficat:
- la pacientii cu ciroza in stadiul final (75% dintre pacientii cu transplant hepatic au sansa de
supravietuire pentru 5 ani)