Bases moleculares de la interaccin entre la obesidad y el cncer

de mama: el caso de la leptina como factor promotor de la

progresin tumoral
M. en C. Migue1. A. Mendoza-Cataln1, QBP. Ana Bertha Nava-Cataln1, QBP. Maribel Hernndez-Cruz1,
QBP. ngel Salmern-Hernndez1, QBP. Ramn Antao-Arias1, Dr. Jos F. Coppe2, Dra. Laura Sierra-
Lpez2, Dr. Eneas A. Chavelas-Adame1, Dr. Eduardo Castaeda Saucedo1
1
Laboratorio de Biologa Celular del Cncer. Unidad Acadmica de Ciencias Qumico Biolgicas
Universidad Autnoma de Guerrero.
2
Departamento de Patologa, HGR. Vicente Guerrero- IMSS.

El Cncer de Mama, un problema de salud mundial.

El cncer de mama es una enfermedad maligna ocasionada por la proliferacin acelerada,
desordenada y no controlada de clulas pertenecientes a distintos tejidos de la glndula
mamaria, lo cual lleva a la formacin de tumores que invaden los tejidos vecinos y
metastatiza a rganos distantes del cuerpo. Es una de las neoplasias con mayor prevalencia
a nivel mundial y aunque Mxico no se encuentra entre los pases con mayor incidencia de
cncer de mama, este padecimiento es la primera causa de muerte de mujeres por
neoplasias en el pas (GLOBOCAN, 2008), contribuyendo con 13.3% de las defunciones
por neoplasias. El nmero de nuevos casos de cncer de mama ha incrementado a nivel
mundial y aunque las tasas de mortalidad en algunos pases europeos y en Estados Unidos
han disminuido en los ltimos aos [1], en otros pases como Japn y Mxico las tasas de
mortalidad han aumentado [2].
A pesar de los esfuerzos que se han realizado en los ltimos aos por implementar
programas de deteccin temprana de cncer de mama y al progreso en el entendimiento de
la biologa celular y molecular de esta patologa, no ha sido posible controlar los ndices de
mortalidad asociados a esta neoplasia, en parte debido a dos factores:
1. El cncer mamario es una enfermedad multifactorial cuyo desarrollo requiere de la
convergencia de diversos factores de riesgo que pueden agruparse en factores genticos
(mutaciones en los genes BRCA1, BRCA2 y p53 [3]), reproductivos (edad tarda al
primer embarazo, periodos cortos de lactancia y menopausia tarda), ambientales
(exposicin a carcingenos qumicos) y factores relacionados con el estilo de vida
(sedentarismo, consumo de alcohol, dietas altas en carbohidratos [4]), lo cual complica
la implementacin de estrategias de prevencin para el desarrollo de esta enfermedad.
2. Los tumores mamarios pueden ser originados a partir de diversos tipos celulares en la
glndula mamaria, y presentan una gran heterogeneidad tanto en sus caractersticas
clnico-patolgicas como desde el punto de vista molecular, por lo que algunos autores
consideran que se trata de un grupo de enfermedades ms que de una sola. Esto
contribuye a que los mtodos actuales para el diagnstico y tratamiento de esta
patologa no sean eficientes en todos los casos.
La obesidad como factor de riesgo para el desarrollo y progresin del cncer
de mama.
Estudios epidemiolgicos y experimentales realizados en los ltimos 15 aos sugieren que
la obesidad es un factor de riesgo importante para el desarrollo y progresin del cncer de
maman [5]. Un estudio multitnico realizado recientemente revel que las tasas de
mortalidad por cncer de mama en mujeres obesas es mayor que en mujeres delgadas,
independientemente del grupo tnico al que pertenezcan [6]. Adems, se ha sugerido que la
obesidad est relacionada con un aumento en el riesgo para desarrollar cncer de mama en
mujeres postmenopusicas [7], mientras que en mujeres pre-menopusicas se asocia con
menor riesgo a desarrollar esta neoplasia [8]. Por otro lado, estudios realizados en cultivos
celulares y animales de experimentacin revelan que los adipocitos pueden estimular la
proliferacin y la migracin de las clulas cancerosas y el crecimiento tumoral [9, 10].
El potencial de los adipocitos para estimular el crecimiento de los tumores mamarios est
asociado con su capacidad para producir y secretar diversas molculas biolgicamente
activas como son los estrgenos, la leptina y la adiponectina. Los estrgenos son potentes
estimuladores de la proliferacin de las clulas del epitelio mamario, y se ha observado que
en mujeres post-menopusicas los adipocitos son una fuente importante de produccin de
estrgenos, lo cual podra estimular la proliferacin de las clulas del epitelio mamario
[11]. Otra de las molculas producidas por los adipocitos en la que se ha puesto especial
inters por su potencial papel como inductora del desarrollo de los tumores mamarios es la
leptina. La leptina es una hormona que juega un papel importante en la regulacin de la
ingesta de alimentos [12], es producida principalmente por los adipocitos, secretada a la
circulacin y llevada hasta el hipotlamo, donde a travs de receptores especficos, estimula
la produccin de sustancias que dan seales de saciedad e incrementan el metabolismo .
Estudios en modelos experimentales muestran que la leptina estimula el crecimiento de
clulas de mama transformadas [13] y de clulas derivadas de cncer de mama en cultivo
[14], y promueve el crecimiento tumoral de injertos de clulas de cncer de mama en
ratones [15]. Estudios en ratones modificados genticamente demuestran que en ausencia
del gen de la leptina, los ratones obesos desarrollan menos tumores que los ratones
silvestres, lo cual soporta la idea de que la leptina promueve el desarrollo de los tumores
mamarios [16]. Las evidencias en humanos indican que los niveles sricos de leptina no se
correlacionan con el desarrollo del cncer de mama, sin embargo se ha demostrado que
mientras que la leptina y su receptor no se expresan (o se expresan en niveles muy bajos) en
las clulas epiteliales normales de la glndula mamaria, su expresin incrementa de manera
importante en las clulas tumorales [17, 18]. Esto sugiere que la produccin local de leptina
puede favorecer el desarrollo tumoral. Adems, recientemente se demostr que la leptina es
capaz de modificar el microambiente tumoral en la glndula mamaria, estimulando la
proliferacin y la migracin de las clulas tumorales [19], favoreciendo la reaccin
inflamatoria y promoviendo la angiognesis [20].

Mecanismos moleculares implicados en la migracin de clulas de cncer

de mama en respuesta a leptina
De manera interesante, se ha demostrado, que el efecto promotor de migracin e invasin
de la leptina en varios modelos celulares esta mediado en parte, por la activacin de un
grupo de protenas que pertenecen a la familia de GTPasas Rho. Estas protenas participan
en la regulacin de diversos procesos biolgicos como la proliferacin, la apoptosis y la
migracin celular. En nuestro laboratorio estamos interesados en descifrar el papel que
juega la protena Rac1, un miembro de la familia de GTPasas Rho, en la regulacin de la
migracin de clulas de cncer de mama en cultivo en respuesta a leptina. Estudios
recientes han evidenciado la importancia de las protenas de la familia Rho en la progresin
y metstasis del cncer de mama. La sobreexpresin de Rac1 en clulas de cncer de
mama, incrementa la capacidad migratoria y el potencial metasttico de estas clulas,
mientras que la expresin de un dominante negativo de Rac1 [21], o la inhibicin de la
expresin de Rac1 por medio de RNAi, las disminuye [22]. Estos resultados sugieren que
Rac1 juega un papel importante en la progresin de cncer de mama y que la estimulacin
con leptina en clulas de cncer mamario podra activar a Rac1 favoreciento as la
migracin celular y el proceso de invasin. Tiam1 es un activador especfico para Rac1 y se
ha demostrado que juega tambin un papel importante en progresin de cncer de mama
[23], ya que la sobreexpresin de una forma hiperactiva de Tiam1 (C1199) en las clulas de
carcinoma mamario humanas o de ratn incrementa el potencial invasivo de stas [24, 25].

En nuestro laboratorio, estamos interesados

en estudiar los mecanismos moleculares
mediante los cuales la leptina puede estimular
la migracin de las clulas de cncer de
mama, y en particular, el papel de las
protenas Rac1 y Tiam1 como reguladores del
proceso de migracin e invasin en respuesta
a leptina. Con la finalidad de determinar si la
expresin de la leptina, su receptor y de las
protenas Rac1 y Tiam1 en tumores mamarios
estn correlacionados con el el ndice de masa
corporal (IMC), en nuestro laboratorio
realizamos un estudio exploratorio en el que
analizamos la expresin de estas protenas en
biopsias de pacientes con cncer de mama
mediante la tcnica de inmuohistoqumica
(Figura 1).
No encontramos ninguna correlacin entre la
expresin de estas protenas en el tumor y el
IMC, sin embargo, encontramos que la
expresin de la leptina est correlacionada
con la expresin de Rac1 en los tumores
(Tabla 1), lo cual sugiere que la sobreexpresin
de las dos protenas en el mismo tumor podra Figura 1. Deteccin de la leptina y su receptor en biopsias de
tumores mamarios mediante inmunohistoqumica. Se
favorecer la migracin de las clulas tumorales muestran ejemplos representativos de la expresin de leptina
a tejidos aledaos, independientemente del y su receptor en tumores mamarios de mujeres con sobrepeso
u obesidad
IMC. Para complementar este estudio,
pretendemos medir los niveles sricos de la leptina y de su receptor soluble en pacientes
con cncer de mama mediante la tcnica de ELISA y determinar si hay correlacin entre los
niveles de expresin en el tumor y los niveles sricos de leptina.
Tabla 1. Correlacin entre la expresin de Rac1 y la leptina en tumores mamarios

Finalmente, en nuestro laboratorio estamos utilizando un sistema de cultivo de clulas de

cncer de mama que nos permite explorar los mecanismos moleculares mediante los que la
leptina estimula la migracin celular in vitro. Nuestros estudios preliminares utilizando este
modelo de estudio muestran que la leptina es capaz de estimular la migracin de las clulas
de cncer de mama en cultivo y que la inhibicin qumica de Rac1 disminuye el efecto de
la leptina (Figura 2).

Figura 2. Efecto de la leptina y del inhibidor

de Rac1 sobre la migracin de clulas de
cncer de mama
Referencias
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[cited 2010; Available from: http://sinais.salud.gob.mx/.
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