Anticonvulsivante

n mod normal, semnalele electrice ale neuronilor cerebrali sunt coordonate astfel
nct micrile membrelor (mini i genunchi) s fie permanent sub control. Aceste semnale
pot deveni paroxistice i haotice, situaii n care se declaneaz o activitate muscular
dezordonat, aprnd convulsiile. Cauza cea mai frecvent a acestor crize este epilepsia
esenial. Crizele sunt declanate de elemente externe, precum: succesiuni de strluciri
luminoase, rni sau maladii care au lezat creierul. n cazul copiilor cauza poate fi febra.

Anticonvulsivantele sunt medicamente care scad numrul i intensitatea atacurilor

convulsive din epilepsie sau care suprim ori reduc convulsiile din diferite stri patologice
(traumatisme cerebrale, tumori intracraniene, boli infecioase: meningit, tifos, febr).

Aciunea anticonvulsivant const n:

stabilizarea membranei neuronale;

ridicarea pragului de excitabilitate i a pragului convulsivant;
diminuarea tendinei la descrcri repetate, a neuronilor modificai patologic;
diminuarea tendinei la iradiere a excitaiei n afara focarului epileptogen.
n funcie de criteriile farmacodinamic i farmacoterapeutic, sunt antiepileptice cu
eficacitate predominant n:

marele ru epileptic si celelalte forme (cu excepia micului ru epileptic):

barbiturice (fenobarbital), hidantoine (fenitoin), dibenzazepine
(carbamazepin), acid valproic, lamotrigin, topiramat;
micul ru epileptic, iar experimental n convulsiile induse cu ajutorul
excitantelor SNC: oxazolidindione (trimetadion), succinimide (etosuximid),
acetazolamid, acid valproic, lamotrigin;
starea de ru epileptic (status epilepticus), iar experimental n convulsiile
induse prin electrooc i prin excitante SNC: benzodiazepine i.v. (diazepam,
clonazepam), fenitoin;
crize mioclonice: acid valproic, clonazepam, lamotrigin, topiramat;

Farmacocinetica anticonvulsivantelor

biotransformarea majoritii anticonvulsivantelor se realizeaz la nivel hepatic cu

ajutorul SOMH;
exist posibilitatea apariiei competiiei ntre anticonvulsivante, cu inhibiia reciproc
a biotransformrii (apare riscul de supradozare la trecerea de la un anticonvulsivant la
altul);
majoritatea anticonvulsivantelor se comport ca inductori enzimatici puternici (la
asocierea cu alte medicamente scad eficacitatea acestora anticoagulante orale,
digoxin, corticosteroizi);
inhibitoarele enzimatice puternice pot scdea biotransformarea anticonvulsivantelor,
cu efect de supradozare relativ, cu risc de apariie a reaciilor adverse.
 Fenitoina

Constituie medicamentul de elecie pentru tratamentul i profilaxia convulsiilor tonico-

clonice i psihomotorii. Dac singur nu este eficace se poate asocia cu fenobarbitalul.

Terapia cu fenitoin este iniiat cu doze de 100-300 mg/zi la adult i de 4 mg/kg corp/zi la
copil. Deoarece absorbia sa este variabil i medicamentul exprim o cinetic de ordinul 0
(nelinear), dozele trebuie ajustate ntr-un interval de 5 zile utilizand concentraia seric
pentru ghidarea terapiei. Biodisponibilitatea orala variaz ntre 80% i 95% fiind dependent
de diet.

Fenitoina prezint de asemenea o farmacocinetic de ordinul 0, adic rata clearance-ului este

dependent de concentraia medicamentului. Astfel, fenitoina nu are un timp de njumtire
clasic ca celelalte medicamente, deorece acesta variaz n funcie de concentraia sangvin.
La o concentraie de 15 mg/L aproximativ o jumtate din cantitatea total de fenitoin din
organism va fi eliminat n decurs de 20 ore. Pe msura ce nivelul sangvin se reduce rata de
excreie a medicamentului crete.

Fenitoina are un volum de distribuie de 0.65 L/kg fiind legat ntr-o proporie de 90% de
proteinele plasmatice, n special de albumin.

Se prezint sub form de pulbere microcristalin, alb, fr miros, fr gust, p.t. =

295-2980C, practic insolubil n ap la rece, solubil n cloroform, greu solubil n alcool
etilic i eter; se dizolv n soluii de hidroxizi alcalini.

Obinere

Fenitoina rezult prin condensarea benzilului cu ureea n mediu alcalin.

De fapt, n condiiile de reacie (mediu alcalin) are loc transpoziia benzilic a

benzilului la acid difenilglicolic (acid benzilic), care se condenseaz cu ureea.

Mecanismul transpoziiei benzilice, reacie caracteristic 1,2-dicetonelor, comport

iniial adiia unui ion de hidroxid la una dintre grupele carbonil cu caracter puternic electrofil,
rezultnd un anion. Acesta transfer o grup fenil cu cei doi electroni de legtur celeilalte
grupe carbonil formndu-se un nou anion, care se stabilizeaz sub forma unui ion carboxilat
prin cedarea unui proton.

Benzilul necesar sintezei rezult prin oxidarea benzoinei cu acid nitric sau cu sulfat de
cupru n piridin.

Benzoina se obine prin condensarea benzoinic a benzaldehidei sub aciunea

catalitic a unei cianuri alcaline, la nclzire n soluie alcoolic. Condensarea benzoinic
presupune formarea iniial a unei cianhidrine, prin adiia HCN la benzaldehid; aceasta
reacioneaz cu o nou molecul de benzaldehid formnd un intermediar instabil, care trece
n benzoin, prin eliminarea HCN.
 Aceasta se explic prin adiia ionului de cianur, catalizatorul specific, la grupa
carbonil formndu-se un anion intermediar, care trece ntr-un carbanion printr-o izomerizare
prototropic datorit efectului activant al grupei CN asupra atomului de hidrogen din poziia
.

Carbanionul format condenseaz printr-un atac nucleofil cu alt molecul de aldehid,

formnd un anion care se stabilizeaz prin eliminarea unui ion de cianur concomitent cu o
nou izomerizare prototropic.

I.Benzoina
Substane necesare.

Benzaldehid (Mr= 106,12; 425 =1,043) .......................................20,3 ml= 21,2 g (0,20 moli)

Cianur de sodiu (Mr= 49,02)........................................................2 g (0,04 moli)

Alcool etilic....................................................................................q.s.

Carbonat de sodiu soluie 10%.......................................................q.s.

ntr-un balon cu fund rotund de 250 ml, prevzut cu refrigerent ascendent, se introduc
25 ml alcool etilic, benzaldehid purificat prin splare cu soluie 10% carbonat de sodiu i
ap distilat la presiune redus i cianur de sodiu dizolvat n 20 ml ap. Amestecul se
nclzete pe sita de azbest , la fierbere, 30 minute. Dup rcire precipitatul format se
esoreaz i se spal pe filtru cu puin ap rece. Produsul brut se purific prin recristalizare
din alcool etilic la fierbere. Se obin 15,6 g (rdt.= 73,58% fa de benzaldehid) cristale cu
p.t.= 137oC, solubile n aceton i eter la rece, n alcool etilic la fierbere, greu solubile n ap
rece, solubile n ap la cald.

II.Benzilul

Substane necesare.

Benzoin (Mr= 212,22) .....................................................................15,9 g (0,075 moli)

Cianur de sodiu (Mr= 63,01; 416 =1,400).........................................22,5ml=31,5 g (0,5 moli)

Alcool etilic.........................................................................................q.s.

ntr-un balon cu fund rotund de 100 ml, prevzut cu refrigerent ascendent, se

introduce benzoina bine pulverizat, se adaug acidul nitric 65% i se nclzete pe baia de
ap, 1,5-2 ore. Reacia se consider terminat cnd degajarea vaporilor nitroi nceteaz.
Coninutul balonului se toarn peste 100 ml ap rece i precipitatul format se esoreaz se
spal pe filtru cu ap rece, se usuc la aer i se recristalizeaz din alcool etilic sau tetraclorur
de carbon. Rezult 12,8 g ( 87,52% fa de benzoin) cristale galbene, p.t.= 94-95oC,
insolubile n ap rece, solubile n alcool etilic, eter, cloroform.
 III.Fenitoina

Substane necesare

Benzil (Mr= 210,22) ......................................................................10,5 g (0,05 moli)

Uree (Mr= 60,05).............................................................................6 g (0,1 moli)

Alcool etilic...................................................................................250 ml

Hidroxid de potasiu........................................................................20 g

Dioxid de carbon...........................................................................q.s.

ntr-un balon cu fund rotund de 500 ml, prevzut cu refrigent, ascendent, se dizolv
benzilul i ureea n 250 ml alcool etilic, se adaug o soluie obinut din hidroxidul de potasiu
i 30 ml ap i se nclzete la fierbere, pe baia de ap, 2 ore. Dup rcire, amestecul de
reacie se toarn ntr-un pahar Berzelius peste un litru de ap, precipitatul format se esoreaz,
iar n filtrat se introduce un curent de dioxid de carbon , pn ce soluia devine slab alcalin.
Fenitoina format se izoleaz prin filtrare, se spal cu 50 ml ap i se usuc la etuv, la
105oC. Rezult 5,8 g ( rdt.= 46,03% fa de benzil).