Anul IV Sem.

CURSUL Nr. 1
 Studierea si prepararea formelor farmaceutice sterile (injectabile,
perfuzabile, implante, seruri si vaccinuri, produse radiofarmaceutice,
preparate oftalmice):
Formulare
Tehnologie de preparare
Spatii de productie
Flux tehnologic
Conditii de calitate si control
Ambalare, pastrare, mod de administrare, utilizari.
Cunoasterea preparatelor obtinute prin extractie din produse vegetale
metode de extractie;
Cunoasterea prevederilor Farmacopeei Romane ed. a X-a si Suplimentelor
(2000-2006); Farmacopeea Europeana ed. a VIII-a.

2
Forme farmaceutice extractive - Notiuni introductive. Avantaje si dezavantaje. Formulare. Natura si umiditatea produsului vegetal. Umectarea
produsului vegetal. Gradul de maruntire. Natura solventului. Raportul produs vegetal/ solvent pentru solutii
extractive apoase. Influenta pH-ului asupra extractiei. Durata de extractie, agitarea, temperatura.

Forme farmaceutice injectabile - Definitie si clasificare. Avantajele si dezavantajele medicamentelor parenterale.

Metode de sterilizare clasificare, metode de sterilizare prevazute de FRX. Prepararea aseptica a medicamentelor.
- Lipsa particulelor insolubile. Apirogenitatea. Izotonia, izohidria. Conditiile de calitate ale substantelor
medicamentoase pentru injectabile.
- Conditiile de calitate ale unui solvent pentru parenterale. Apa distilata pentru preparate injectabile. Uleiul de floarea
soarelui pentru injectabile. Solventi anhidri. Aditivi si adjuvanti pentru injectabile.
- Spatii de productie pentru fabricarea medicamentelor injectabile.
- Recipiente de ambalare primara -sticla: compozitie, tipuri de sticla. Fiole de sticla: tipuri, conditii, capacitate.
Cotrolul si pregatirea fiolelor. Recipiente din plastomeri. - Elastomeri controlul si pregatirea dopurilor de cauciuc.
Flacoane si saci din plastomeri-conditii si control.
- Solutii injectabile apoase. Fazele procesului tehnologic (flux)- livrare, cantarire, dizolvare, filtrare, repartizare,
inchidere (fiole, flacoane), sterilizare, control vizual, marcare, grupare, ambalare, depozitare. Metode moderne de
prelungire a actiunii unui produs injectabil. Clasificarea formelor depot.
- Solutii injectabile uleioase, vascoase, emulsii injectabile, suspensii injectabile, comprimate si implante. Stabilitatea
medicamentelor injectabile.Biodisponibilitatea medicamentelor injectabile.

Perfuzii Definitie, clasificare, diferente fata de solutiile injectabile.

Recipiente de ambalare primara controlul si pregatirea flacoanelor de sticla. Elastomeri. Saci din plastomeri,
proprietati.
Prepararea perfuziilor fazele procesului tehnologic. Spatii de productie.

Forme farmaceutice oftalmice Definitie si clasificare. Calea de administrare oftalmica. Avantaje si dezavantaje. Sterilitatea colirelor. Izotonie,
Izohidrie, toleranta, prelungirea timpului de contact al colirelor.
Formularea colirelor. Substante medicamentoase. Vehicule pentru colire. Agenti de viscozitate, conservanti.
Spatii de lucru in farmacie. Tipuri de recipiente moderne pentru colire.
- Solutii oftalmice viscoase, solutii oftalmice uleioase. Fazele de lucru pentru solutii oftalmice apoase in farmacie si
in industrie. Suspensii oftalmice. Bai oculare. Biodisponibilitatea colirelor.

Vaccinuri si seruri Definitie, clasificare, preparare, utilizari.

Forme radiofarmaceutice Definitie, clasificare, obtinere, utilizari.

3
 Popovici Iuliana, Lupuleasa D.: Tehnologie farmaceutica, Vol. 1, Ed. a 2-a,
Colectia Bios, Editura Polirom, Iasi, 2011.
Popovici Iuliana, Ochiuz Lacramioara, Lupuliasa D., Terminologie
medicala si farmaceutica, Editura Polirom, Iasi, 2007.
Leucuta S.: Tehnologie Farmaceutica Industriala, Editura Dacia, Cluj-
Napoca, 2001.
Farmacopeea Romana, editia a X-a, Editura Medicala, Bucuresti;
Suplimentele I IV 1993-2006.
Gafitanu Eliza, Popovici Iuliana, Braha Steriana, Matei Ioana, Cojocaru
Ileana, Tehnologie Farmaceutica, lucrari practice,vol.II, Litografia UMF
Iasi.
Lachman, Liebermann, Schwartz: Pharmaceutical Dosage Forms, M.
Dekker Inc., New York, 1989.
*** Reguli de Buna Practica Farmaceutica Ghid 2009.

4
Forma farmaceutic este un sistem dispers in care S.M. se afl dispersat omogen sau eterogen.
Reamintim c un sistem dispers reprezint un sistem fizic format din 2 sau mai multe faze, aflate n
aceeai stare de agregare sau diferit (lichid, solid sau gazoas), n care o faz este fin divizat
(dispersat) sub form de particule n cealalt faz. Cele 2 componente ale medicamentului (forma
farmaceutic, sistem dispers) sunt: substana medicamentoas, solutul sau solvatul, numit i faz
dispersat, faz intern, fin divizat n cea de a doua faz;
substana auxiliar, solventul, dizolvantul, vehiculul, mediul
de dispersie, faz dispersant, faz continu, faz extern.

Cnd cele 2 componente ale medicamentului (s.m. i s.aux.) formeaz o singur faz, dar cu mai
multe specii de molecule, sistemul dispers este numit soluie, sistem monofazic, sistem dispers omogen.
Dac particulele de s.m. sunt mai mari dect molecula, sistemul dispers este eterogen (bi- sau
polifazic), format din 2 sau mai multe faze. Sistemele disperse eterogene se clasific n:

ultramicroeterogene (coloidale);
microeterogene;
macroeterogene.

Formele farmaceutice extractive sunt considerate forme farmaceutice intermediare ntre

dispersiile (soluiile) moleculare i dispersiile eterogene.
5
 FORME FARMACEUTICE EXTRACTIVE
1. DEFINIII I GENERALITI
Formele farmaceutice extractive sunt preparate lichide, semisolide sau solide, care conin un
amestec de principii active, obinute prin dizolvarea extractiv a produselor vegetale sau biologice, cu
ajutorul unui solvent sau al unui amestec de solveni.
Materiile prime sunt:
Plantele medicinale sunt specii vegetale de la care se recolteaz partea aerian sau organul
subteran, ce conine principii active cu aciune terapeutic.
Produs vegetal sau drog vegetal organul vegetal sau partea de plant medicinal recoltat i
uscat, mai rar n stare proaspt, utilizat la prepararea unui medicament n diferite forme
farmaceutice (olandez droag = a usca; engl. drug = medicament).
Principii active sunt reprezentate de o substan activ sau un grup de substane active, denumit i
fitocomplex, existent ntr-un produs vegetal, care prezint o aciune terapeutic. Ex.: alcaloizii din
opiu, glicozidele din degeelul rou, alcaloizii din frunzele de mtrgun .a.
Specii medicinale sau ceaiuri medicinale sunt amestecuri de plante medicinale sau pri de
plante uscate i mrunite la gradul prevzut, asociate sau nu cu substane medicamentoase. Se
utilizeaz pentru obinerea de soluii extractive ex tempore de ctre bolnav sau n farmacie ca
vehicul pentru prepararea de formule magistrale.

6
 Produse vegetale (Plantae medicinales) FR X, supl. 2006 (pag. 365)
Prin produse vegetale se neleg plante sau pri din plante, alge,c
iuperci, licheni, prezentate ntregi, fragmentate sau tiate, utilizate ca atare
sau sub form. uscat.
Unele exudate naturale, care nu au suferit prelucrri specifice, sunt
de asemenea considerate produse vegetale.
Produsele vegetale trebuie definite cu precizie prin denumirea
tiinific botanic :gen, specie, varietate, autor.
Produse vegetale pentru ceaiuri (Plantae ad ptisanam) FR X, supl.
2006 (pag. 285)
Produsele vegetale pentru ceaiuri sunt constituite exclusiv din unul
sau mai multe produse vegetale, destinat obinerii de preparate apoase
pentru uz oral, prin decocie, infuzare sau macerare.
Preparatele apoase se prepar imediat nainte de utilizare.
Produsele vegetale sunt pstrate n vrac sau n plicuri.

7
 Soluiile extractive sunt forme farmaceutice care conin, alturi de principiul activ
dizolvat i n dozaj exact, o cantitate variabil de substane secundare, dispersate de cele mai
multe ori coloidal (ex. amidon, pectine, gume, mucilagii, rezine, clorofil), fapt pentru care
sunt considerate ca forme intermediare ntre dispersiile moleculare i dispersiile eterogene.

Solventul apa
de extracie: soluii extractive
alcool sau apoase
solveni
hidroorganici tincturi i extracte

digestii
uleiul vegetal

Soluiile extractive se utilizeaz:

ca atare;
pentru prepararea altor forme farmaceutice: siropuri, soluii, unguente,
supozitoare, capsule, comprimate;
fluide (extractum fluidum)
pentru concentrare (evaporare) extracte:
moi (extractum spissum);
solide (extractum siccum).
8
 n FR X sunt oficializate:

1) soluii extractive apoase (Solutiones extractivae aquosae) preparate

farmaceutice lichide, obinute prin macerarea, infuzarea sau
decocia produsului vegetal cu ap; rezult: macerate:
infuzii;
decocturi.

2) soluii extractive alcoolice (Tincturae) preparate obinute prin macerarea sau

percolarea produsului vegetal cu solvent (alcool) sau amestec de
solveni (ap-alcool, alcool-eter) numite tincturi;
- ncepnd cu supl. 2004 al F.R. X tincturile sunt ncadrate la extracte.

3) extracte (Extracta) preparate fluide, moi sau solide, obinute prin extracia
produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea
parial sau total a solventului i aducerea masei reziduale sau a
pulberii la concentraia sau consistena prevzut.

9
 Avantaje:
Produsele vegetale reprezint o materie prim important pentru industria de medicamente.
1 preparatele extractive sunt forme farmaceutice variate, de consisten lichid,
semisolid sau solid, care conin un fitocomplex activ, alturi de un numr de
substane balast;
2 eficacitatea terapeutic este dat de activitatea tuturor principiilor active care
formeaz fitocomplexul i uneori prin nsi substanele balast;
3 tincturile i extractele se prepar industrial i au un coninut exact dozat n principii
active;
4 extracia se efectueaz la temperatura camerei sau la diferite temperaturi;
5 soluiile extractive apoase se utilizeaz ca atare, fiind indicate, n general, pentru
administrarea pe cale oral, care confer o mare absorbie i biodisponibilitate;
6 preparatele extractive se pot prelucra ntr-o gam variat de forme farmaceutice:
siropuri, soluii, pilule, pulberi, comprimate, drajeuri, granulate, produse
homeopate, gargarisme, splturi, clisme, unguente, supozitoare;
7 aciune terapeutic a preparatelor extractive este mai diversificat i uneori diferit
ca intensitate dect aceea a principiilor active pure, izolate din plante;
8 servesc la izolarea n stare pur a unor substane ca: morfina, chinina, atropina,
codeina, stricnina, rutozidul.
10
Dezavantaje:

numai tincturile i extractele au un coninut exact dozat n principii active;

operaia de extracie industrial este complex, dureaz timp ndelungat, necesit

aparatur special, solveni adecvai i n cantitate mare;

soluiile extractive apoase (maceratele, infuziile i decocturile) se prepar numai n

farmacie, la cerere i n cantiti mici; au o stabilitate limitat, pot fi uor invadate de
microorganisme i fungi, ceea ce impune adugarea de conservani;

concentraia n principii active a soluiilor apoase extractive variaz.

11
 2. ISTORIC
Formele extractive sunt cunoscute i ntrebuinate din timpuri strvechi, plantele fiind primele
medicamente folosite de om. Dup descoperirea focului, plantele au fost fierte soluii extractive apoase.
Informaiile scrise privind arta vindecrii, rmase de la toate civilizaiile antice, se refer la diferite
forme farmaceutice obinute prin extracie din produse vegetale sau animale: macerate, infuzii, decocturi,
vinuri, oeturi, digestii, sucuri. ntreaga farmacie, pe o perioad de 15 secole, s-a aflat sub influena lui
Galenus, inventatorul unui mare numr de preparate din plante.
Multe produse vegetale cunoscute din antichitate sunt i astzi folosite: opiul, reventul, anasonul,
aloe, hiosciamul, ricinul .a.
Odat cu descoperirea Americii s-au adus n Europa: coaja de China, rdcina de Ipeca, balsamul de
Peru, balsamul de Tolu, tutunul .a.
Pn n secolul al XVIII-lea produsele vegetale erau extrase cu ap sau vinuri, se utilizau i sub
form de sucuri sau concentrate de fructe.
Percolarea, ca metod de extracie a fost introdus n sec. al XIX-lea, cnd francezul Ral a propus
un tip de extractor, bazat pe presiunea hidrostatic, iar n 1833, francezii Bollay au propus principiul
deplasrii solventului de extracie. n 1866, Squibb propunea percolarea fracionat i concentrarea soluiei
extractive la cald.
Perfecionarea metodelor de extracie i standardizarea procedeelor a condus la izolarea n stare
pur a unor alcaloizi, ceea ce a impulsionat reproducerea lor prin semisintez i dezvoltarea extraciei
industriale.
ncepnd cu ed. a V-a sunt nscrise separat cele trei monografii de generaliti: Extracta,
Solutiones extractivae aquosae i Tincturae.
12
 3. CLASIFICARE
Formele farmaceutice tradiionale realizate prin extracie se pot grupa n funcie de
diferite criterii:
I. metoda de obinere i natura solventului:
1. prin dizolvare extractiv, folosind ca solvent: apa: macerate, infuzii, decocturi;
alcoolul: tincturi;
uleiul de floarea soarelui: digestii;

2. prin dizolvarea extractiv i evaporare (concentrri): extracte fluide;

extracte moi;
extracte uscate;
II. consisten:
forme lichide: soluii extractive apoase, alcoolaturi, tincturi i extracte fluide;
forme semisolide: extracte moi;
forme solide: extracte uscate;
III. forma farmaceutic:
soluii extractive apoase: macerate, infuzii, decocturi;
soluii extractive uleioase: digestii;
soluii extractive alcoolice: tincturi i alcoolaturi;
soluii extractive concentrate: extracte fluide, extracte moi i uscate.
13
 4. CILE DE ADMINISTRARE
Ca i soluiile, formele farmaceutice extractive se administreaz pe diferite ci: calea
oral, n principal sau extern, pe piele (calea cutanat) sau pe mucoase.

5. FORMULAREA PREPARATELOR EXTRACTIVE

Se utilizeaz produse vegetale uscate.
Produsele vegetale au o structur specific, conin 4 clase de substane:
I. Principii active, fitocomplex
II. Substane secundare
III. Substane balast
IV. Substane care realizeaz structura scheletic a materiei vegetale.

n formularea preparatelor extractive se va ine seama de:

1. produsul vegetal i principiile active pe care le conine;
2. forma farmaceutic de preparat, pentru a
3. selecta solventul adecvat i
4. metoda de extracie.
14
 Scopul extraciei este:
de a obine un preparat farmaceutic bogat n principii active;
acestea pot fi o singur substan (mai rar) (ex. santonina, din somitile florale ale
plantei Artemisia cina);
frecvent un grup de compui = fitocomplex:
o substan activ principal (ex. din opiu: morfina);
substane active secundare (frecvent) (alcaloizii din opiu).

Operaia de extracie are mai multe faze de lucru care urmresc:

separarea principiilor active (fitocomplexul);
sau epuizarea produsului vegetal.

Pentru a extrage selectiv principiile active i substanele secundare se utilizeaz solveni

specifici i procedee de extracie adecvate.
Substane balast: amidon, gume, zaharuri, sruri minerale, proteine, clorofila,
grsimile.
Substanele care realizeaz scheletul: celuloza, lignina, pectinele sunt eliminate prin
operaia de filtrare; ele constituie reziduul vegetal, care se arunc.

15
 Dizolvarea extractiv sau extracia este un proces fizic mai complex ca dizolvarea
simpl, intervin fenomene fizice ca:
difuziunea;
Dizolvarea extractiv este o metod de dizolvare
osmoza;
parial, extracia fiind un procedeu fizic de izolare a unor
capilaritatea;
principii active, dintr-un produs vegetal (drog vegetal sau
tensiunea superficial;
produs biologic).
gravitaia;
Solventul preia o parte din coninutul supus extraciei
absorbia;
i formeaz: extractivul, soluia extractiv sau extractul.
adsorbia;
Prin decantare i filtrare se obine soluia extractiv,
densitatea;
iar produsul vegetal epuizat este aruncat, el se numete
coeficientul de repartiie
reziduu vegetal.
ntre 2-3 solveni.

n procesul de extracie se va ine seama de:

I. Natura i compoziia chimic a produsului vegetal;

II. Proprietile solventului (lor);
III. Metoda de extracie.

16
 6. MATERII PRIME
Pentru fabricarea formelor extractive se utilizeaz ca materii prime: produsele vegetale,
solveni i alte substane auxiliare, eventual modificatori de pH, conservani, substane
tensioactive.
6.1. Produse vegetale

Preparatele extractive se obin prin dizolvarea i extracia principiilor active din

produse vegetale proaspete sau uscate.
Factori care depinde de produsul vegetal:
a) natura produsului vegetal;
b) umiditatea sa;
c) gradul de mrunire i umectarea sa nainte de extracia propriu-zis.
6.1.1. Natura produsului vegetal
Solventul i procedeul de extracie se aleg n funcie de produsul vegetal supus
extraciei i de compoziia chimic a produsului vegetal.
Plantele proaspete sunt utilizate n general pentru obinerea produselor homeopatice.
Deoarece produsele vegetale proaspete, sub aciunea enzimelor pe care le conin, sunt
supuse unor procese fermentative, ce produc alterarea lor i deci scderea valorii terapeutice a
preparatului extractiv, s-a propus stabilizarea acestora. 17
 Stabilizarea produselor vegetale proaspete const n distrugerea enzimelor i pstrarea
nemodificat a componentelor, pe toat perioada depozitrii lor. Se utilizeaz:

1) tratamentul produsului vegetal proaspt cu vapori fierbini de alcool sau aceton,

timp de 1-5-10 minute la temperatura de 100-105C i presiune de 0,25 atm.
Dup stabilizare, planta este uscat repede, n etuv, la 40-45C.

2) tratamentul succesiv al produsului vegetal cu vapori de ap i apoi cu vapori de

alcool, la autoclav, urmat de uscare la etuv;

3) utilizarea de substane chimice care inhib aciunea enzimelor: fluorur de

potasiu pentru a mpiedica hidroliza morfinei; produse ce conin taninuri, prin bi-
sulfit de sodiu; produse cu glicozide prin adugarea de sulfat de amoniu, care
precipit enzimele.

4) stabilizarea produselor vegetale prin cldur.

Fiecare produs vegetal este stabilizat la o temperatur adecvat, pentru a corespunde

condiiilor de calitate cerute. Frunzele de digital se stabilizeaz la aproximativ 70C,
frunzele de beladon la 40-45C, seminele de strofant la 80-100C timp de 5-10 minute,
unele fructe i semine care conin oxidaze sau lipaze la 100C timp de 30-60 minute.
18
 Uscarea natural a produselor vegetale se efectueaz n aer liber la soare, umbr sau
spaii nchise.
I. Operaia de uscare la soare este mai rapid, dar nu se poate aplica dect pentru
unele produse stabile: rdcini, rizomi, scoare.

II. Uscarea cu aer cald este mai rapid. n general, temperatura se alege astfel nct
uscarea plantelor s se efectueze n 2-4 ore.

1. etuv cu rafturi i perei dubli,

prin care circul aer cald;
2. termometru;
3. refrigerent;
4. rezervor pentru condensare;
5. pomp aspiratoare. Fig. 1. Instalaie pentru uscare, cu aer cald

19
 Uscarea produselor vegetale nu se efectueaz pn la deshidratare complet, ci numai
pn la aprox. 15% umiditate sau la gradul de umiditate indicat. Pentru frunzele de digital
se recurge la o uscare mai avansat, de 3% n scopul asigurrii stabilitii.

nainte de depozitare, sacii cu plante sunt trecui din noi ntr-o camer de uscare, apoi
ntr-o camer cu oxid de etilen, n scopul distrugerii insectelor.

Prin uscare, celulele vegetale se contract, protoplasma celulei se strnge devenind

un strat subire, iar substraturile din interiorul celulei precipit sub form cristalizat sau
amorf. Unele celule se rup i enzimele eliberate pot produce procese fermentative.

20
 6.1.2. Umiditatea produsului vegetal
Produsele vegetale uscate mai conin o umiditate de 3-15%
Umiditatea variaz dependent de plant:
frunzele de digital conin 3% ap;
rdcina de ipeca: 8% ap;
rdcina de alteea, frunzele de ment, de ptlagin: 14% ap;
fructele de ienupr 20% ap.
Prin uscare:
1. se pierde apa i coninutul celular trece din sol gel;
2. Umiditatea favorizeaz: hidroliza componentelor;
transformrile enzimatice;
3. Se pierd uleiurile volatile;
4. Vitaminele se degradeaz;
5. Taninurile se oxideaz flobafene insolubile;
6. Umiditatea influeneaz negativ procesul de extracie, n cazul tincturilor (deoarece
apa din plant dilueaz alcoolul i-i scade capacitatea de dizolvare scade
randamentul n principii active).

21
 6.1.3. Gradul de mrunire
Extracia se efectueaz cu produsul vegetal mrunit.
Mrunirea p.v. se efectueaz n momentul prelucrrii;
Se evit o mrunire avansate deoarece:
se distrug celulele; se elibereaz coninutul celular;
o parte din coninutul celular conine substane balast:
amidon;
pectine; fac extracia dificil
mucilagii
FR X prevede pentru p.v. utilizate la prepararea soluiilor extractive apoase un grad
de mrunire diferit: sita I: flori, frunze, ierburi, rdcina de alteea;
sita II: rdcini, rizomi, scoare;
sitele III, IV: fructe, semine;
sita V: produse vegetale care conin: alcaloizi i
glicozide.
Aparate de mrunire: tip Komet (electrice).

n industria farmaceutic: extracia prin macerare: particule mai mari;

n percolare: particule mai mici;
se utilizeaz: mori coloidale. 22
 6.1.4. Umectarea produsului vegetal

Pentru a favoriza dizolvarea i difuziunea principiilor active, produsele vegetale uscate

i aduse la gradul de mrunire convenabil, sunt umectate cu solveni adecvai.

n prezena umiditii, membranele celulare se permeabilizeaz i permit ptrunderea

solventului, restabilind presiune osmotic a celulei.

Pentru umectare, solventul cel mai eficace este apa, dar se mai folosete amestecul
hidroalcoolic sau alcoolul.

Astfel, pentru extracia prin infuzare sau decocie, 1 gram produs vegetal mrunit se
umecteaz cu 3 ml ap distilat, cu excepia produselor vegetale care conin uleiuri volatile,
care se umecteaz cu 0,5 ml alcool diluat i a frunzelor de digital, care nu se umecteaz.
Infuzia de flori de tei se prepar prin procedeul general, fr umectare cu alcool.

Pentru tincturile preparate prin percolare se indic o umectare de 1 gram produs

vegetal mrunit cu 0,5 ml lichid extractiv, timp de 3 ore.

23
 6.2. Substane auxiliare

Principalii solveni folosii pentru extracie sunt:

apa;
alcoolul etilic de diferite concentraii i
amestecurile de alcool-eter;
alcool cu glicerin i ap, propanol, metanol, cloroform, benzin;
eter de petrol, eter etilic.

n procesul de dizolvare extractiv intervin i factori care depind de solvent:

1. natura solventului;
2. raportul dintre produsul vegetal i solvent;
3. pH-ul mediului;
4. agitarea amestecului;
5. durata de extracie;
6. temperatura.

1
 6.2.1. Natura solventului
n scopul realizrii unei extracii optime, solventul trebuie s ndeplineasc
urmtoarele condiii:
s fie chimic pur;
s fie omogen (cnd este un amestec de solveni);
capacitate mare de mbibare a produsului vegetal;
capacitate mare de dizolvare i de extracie;
s nu fie corosiv, s fie stabil, neutru i uor de ndeprtat prin evaporare;
s poat fi recuperabil;
s aib o temperatur de fierbere ct mai sczut;
s fie netoxic, neinflamabil;
s aib un pre de cost ct mai redus.
Apa
Pentru extracia unor produse vegetale prin metode de macerare, infuzare sau decocie,
se folosete apa distilat sau demineralizat (n industria farmaceutic).
Apa prezint avantajul de a se asocia cu alcoolul, glicerolul, acizi, baze, substane
tensioactive, care-i cresc capacitatea de dizolvare. Apa dizolv molecular acizi, alcooli,
fenoli, esteri, aldehide, amine, glicozide i sruri de alcaloizi; dizolv coloidal gume,
mucilagii, albumine, taninuri.
2
 Adaosul de glicerol are mai mult rolul de a stabiliza soluiile extractive, dect de a
favoriza extracia.
Extracia produselor vegetale care conin:

alcaloizi (ex. rdcina de ipeca)

cu ap acidulat cu: HCl;
acid tartric
acid citric
n cantitate egal cu coninutul de alcaloizi din produsul vegetal

excepie alcaloizi din scoara de China:

cu ap acidulat cu HCl 1,5ml la 1g alcaloizi din scoar

produse vegetale cu saponine acide greu solubile n ap:

cu ap n prezena de 1g NaHCO3 pentru 10g produs vegetal
extractul uscat de opiu se prepar prin macerare repetat cu ap acidulat
extracia de taninuri se efectueaz cu ap cald.

3
 Alcoolul etilic
solvent hidrofil
cu capacitate mare de extracie
folosit industrial
n concentraii diferite: de la 20% la 96%
frecvent de 70%
concentraia este aleas n funcie de solubilitatea principiilor active.
pentru fabricarea: soluiilor extractive alcoolice
tincturi
extracte fluide, moi

pentru unele extracte uscate se poate utiliza i metanolul este mai economic
dar este foarte toxic
trebuie eliminat total.
Alcoolul etilic dizolv mai bine substane hidrofobe, glicozide, sruri de alcaloizi,
uleiuri volatile, taninuri, substane amare etc.

Eterul etilic
solvent utilizat mai rar n procesul de extracie
numai n industrie
ex. pt. fabricarea extractului uscat de corn de secar (Secale cornutum, din Claviceps
purpurea). 4
 CURSUL Nr. 2
5.2.2. Raportul produs vegetal / solvent
Fenomenele de osmoz i difuziune au loc ct timp:
concentraia n principiile active extrase de solvent este mai mic dect concentraia
lor n celulele plantei.
Randamentul extraciei depinde de: suprafaa de contact dintre p.v. i solvent;
timpul de contact;
diferena de concentraie;

Expresia matematic a difuziunii dat de FICK:

dc
dm = k ds dt n care:
dx
dm = masa de substane difuzate, n kg; dc = concentraia iniial;
ds = suprafaa de contact, n m2; dx = concentraia la care se ajunge;
k = constanta de difuziune; dt = perioada de timp.

Mrirea suprafeei de contact (ds) se realizeaz prin divizarea produsului vegetal

(dar nu prea avansat pentru a nu produce dificulti procesului tehnologic de
extracie).
Diferena de concentraie (dc, dx) se obine folosind solveni cu solubilitate ridicat
pentru principiile active. 5
FR X prevede diferite proporii de produs vegetal care se va supune extraciei:

I. Soluii extractive apoase:

pentru p.v. la care medicul nu precizeaz cantitatea: 6%
pentru p.v.: rdcina de odolean (Valeriana officinalis)
rdcina de ciuboica cucului (Primula officinalis) 3%
florile de mueel (Matricaria chamomila)
frunzele de digital (Digitalis purpurea): 0,5%
rdcina de ipeca (Uragoga Ipecacuanhae): 0,25%

II. Soluii extractive alcoolice; Tincturi:

pentru p.v. obinuite: 20% (1:5)

pentru p.v. ce conin substane puternic
active (Separanda i Venena): 10% (1:10)

6
5.2.3. pH-ul mediului
asigur un randament de extracie optim;
adugarea de acizi favorizeaz extracia cu ap sau alcool a alcaloizilor;
adugarea de substane alcaline se indic pentru p.v. ce conin saponine acide
insolubile n ap;
ex.: extractul de opiu se obine prin macerare cu ap i soluie de acid fosforic
diluat;
tincturile: alcool de diferite concentraii i acizi: formic, fosforic, clorhidric.

5.2.4. Substane tensioactive

pt. p.v. care conin: alcaloizi
uleiuri volatile
heterozide
se utilizeaz n concentraii foarte mici: 0,010,1%
cresc procesul de extracie
micoreaz tensiunea superficial a solventului
mresc gradul de umectare a p.v.
au i proprieti de solubilizare a principiilor active.
7
5.2.5. Agitarea, durata de extracie i temperatura
agitarea are rolul de a menine procesul de difuziune prin membrana celular;
fr agitare se ajunge la un echilibru ntre: concentraia soluiei din celulele plantei i
lichidul extractiv.
FR X prevede durata de extracie:
I. Soluiile extractive apoase:
macerare: timp de contact: 30 minute: p.v./solvent la temperatura camerei
infuzare i decocie: agitare de 5-6 ori
nu prevede agitare
timp de contact: umectare: 5 minute
infuzii: 30 minute cu ap fierbinte
decocturi: 30 minute cu ap fierbinte i n
baia de ap n fierbere
II. Tincturi: prin macerare (10 zile): se agit mecanic
prin vibroextracie: se agit 5-10 minute

III. Tincturi i extracte: contact p.v./solvent: 10 zile la temperatura obinuit.

Extracia cu alcool sau eter: se efectueaz numai la temperatura camerei;

creterea temperaturii evaporare (pierderi de solvent);
pericol de explozii. 8
 6. TEHNOLOGIA DE FABRICARE
Formele farmaceutice extractive se prepar:
I. n farmacie numai soluiile extractive apoase;
II. n industrie tincturile i extractele.

6.1. Spaii i aparatur utilizate n farmacie

se prepar n laboratorul farmaciei

se utilizeaz aparate de mrunire a p.v., tip Komet (electrice);
site pentru cernere: site IIV fragmente
sita V pulbere
recipiente i ustensile din sticl: pahare Berzelius
sticle ceas
baghete
plnii (pentru filtrare)

9
 6.2. Spaii de producie
n industrie: spaii de producie (hale) pe mai multe nivele;
instalaii cu volum mare: tancuri, cuve;
sisteme de ventilaie (se lucreaz cu solveni volatili i inflamabili);
sisteme cu instalaie antiex (care nu produc scntei la conectare)
pentru a evita exploziile.

6.3. Echipament de producie

Materiile prime sunt produse vegetale.
Ele difer de s.m. utilizate pentru formele lichide (soluii).
Aparate de mrunire: mori coloidale.
Aparate de cernere-sortare: site.
Aparate pentru evaporarea sau concentrarea soluiilor extractive.
Procesul de extracie are loc n: cuve, tancuri, containere:
din material inoxidabil;
cu sistem de agitare cu palete;
nchise cu capac;
recipiente de stocare nchise cu capac, pentru
colectarea i stocarea soluiei extractive. 10
 pentru mrirea vitezei de extracie se utilizeaz:
extractoare centrifugale; turboextractoare;
extractoare pres; vibroextractoare.

pentru evaporarea sau concentrarea

soluiilor extractive se utilizeaz: evaporatoare rotative (rotavapori)

etuve sub vid; prin nebulizare;

uscarea concentratelor: prin liofilizare;

usctoare cu valuri; cu radiaii IR.

6.4. Recipiente de condiionare-ambalare

Formele extractive lichide, moi sau solide se introduc n:

flacoane de sticl, de culoare brun;
de diferite dimensiuni;
unele flacoane au forma aplatizat;
capacitate 1000 g (lichide).

11
 6.5. Procesul tehnologic
6.5.1. Soluii extractive apoase

Soluiile extractive apoase sunt forme lichide obinute prin macerarea, infuzarea sau
decocia produselor vegetale cu ap i pot fi: macerate, infuzii sau decocturi (Solutiones
extractivae aquoasae, FR X).Soluiile extractive apoase sunt foarte diluate.

Se utilizeaz ca atare;
Servesc ca vehicul pentru dizolvarea sau dispersarea substanelor medicamentoase;
Pot intra n compoziia diferitelor forme farmaceutice ca: soluii, siropuri, emulsii,
suspensii, clisme, gargarisme. n acest caz, ele reprezint formule magistrale, care se
prepar la cerere, numai n farmacie, pe baz de reet, prescris de medic.

n primul caz, bolnavul utilizeaz un produs vegetal sau amestecuri de plante,

comercializate n saete uni-doz sau pungi de hrtie, preparnd un ceai
medicinal, sub form de infuzie sau decoct.

12
 Pentru o formul magistral, realizat n farmacie, fazele preparrii prescripiei sunt
urmtoarele:
verificarea reetei;
verificarea dozelor terapeutice maxime (unde este cazul);
alegerea metodei de extracie, a aparaturii, utilajului i recipientelor de condiionare;
mrunirea produsului vegetal, cernerea;
cntrirea produsului vegetal i a solventului;
dizolvarea extractiv: macerare, infuzare, decocie;
separarea lichidului extractiv de reziduul vegetal, prin decantare i filtrare;
completarea la masa prescris cu solvent;
prepararea formulei magistrale (dup regulile generale ale soluiilor);
condiionare, ambalare.
Dac soluia extractiv depete 100 g, n apa distilat folosit se dizolv la cald:
75 mg parahidroxibenzoat de metil i 25 mg parahidroxibenzoat de propil, pentru
fiecare 100 g soluie extractiv rezultat.
Soluiile extractive apoase se prepar la cerere,se pastreaza la temperatura 08C,
ferit de lumin. Timpul de valabilitate este de 10 zile (conin conservant).

13
 Macerate
Maceratele sunt soluii extractive apoase care se obin prin procedeul de macerare.
Macerarea reprezint operaia de dizolvare extractiv, prin care produsul vegetal mrunit
este pus n contact, la temperatura camerei, cu un lichid, n scop extractiv (apa, soluie
conservant), un timp determinat. Produsul lichid rezultat se numete macerat.
Se aplic produselor vegetale care conin principii active uor alterabile la cald, n
special mucilagii (rdcina de alteea, semine de in).
FR X indic pentru macerare urmtoarea metod:
peste produsul vegetal mrunit i splat sub jet de ap se adaug cantitatea de ap
prescris i se menine 30 minute, la temperatura normal, agitnd de 5-6 ori;
lichidul se decanteaz i se filtreaz prin vat. Reziduul se spal cu ap, fr a
presa, pentru a completa soluia la masa prescris. n soluia filtrat, se dizolv 0,1
g amestec nipagin i nipasol, pentru fiecare 100 g soluie extractiv.

Timpul de extracie prin macerare cu ap este limitat astfel, la 30 minute;

Pentru a evita procesele de degradare enzimatic i o eventual invadare cu
microorganisme a maceratului se lucreaz n vas acoperit.

Prin macerare se realizeaz o extracie menajat, lent i incomplet, dar selectiv,

deoarece contactul dintre produsul vegetal i solvent este unic.
14
 Infuzii
Infuziile sunt soluii extractive apoase care se obin prin procedeul de infuzare. Infuzarea
reprezint operaia de dizolvare extractiv, prin care produsul vegetal mrunit, umectat n
prealabil este pus n contact cu apa la temperatura de fierbere i meninut n continuare, pn la
rcire, la temperatura obinuit. Produsul lichid rezultat se numete infuzie.
Infuzarea se folosete pentru produse vegetale care conin esuturi friabile: flori, frunze,
ierburi i uneori pri de plant cu textur dur, lemnoas, rdcini, scoare, semine.

nainte de infuzare, este necesar o umectare a produsului vegetal:

mbib membranele celulare i le permeabilizeaz, facilitnd mai rapid nceperea

fenomenului de difuziune-osmoz;
se elimin aerul prezent n esuturile produsului vegetal mrunit, evitndu-se
fenomenul de flotare sau fixarea particulelor de plant pe pereii recipientului de
extracie.

15
 F.R. X indic pentru infuzare urmtoarea metod:
1 g produs vegetal mrunit se umecteaz cu 3 ml ap; dup 5 minute, se trateaz cu
cantitatea de ap prescris, nclzit la fierbere i se las n contact 30 minute. Se
filtreaz prin vat i soluia extractiv obinut se completeaz la masa prescris prin
splarea sau stoarcerea reziduului.

Metoda de infuzare prezint unele excepii:

produsele vegetale care conin uleiuri volatile se vor umecta cu 0,5 ml alcool
diluat, pentru 1 g produs vegetal;
frunzele de digital nu se umecteaz, ci se trateaz direct cu apa fierbinte
evitarea hidrolizei mai rapide, a glicozidelor cardiotonice;
florile de tei se infuzeaz prin metoda general; se urmrete i extracia
mucilagiilor din florile de tei, cu efect emolient;
produsele vegetale cu alcaloizi se supun infuzrii cu ap la care se asociaz acid
citric, clorhidric sau tartric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi;
scoara de China, prescris sub form de infuzie, se va prepara ca decoct.

Dac soluia extractiv depete 100 g, se adaug 0,1 g amestec de nipagin-nipasol

pentru fiecare 100 g de soluie rezultat.
16
 Decocturi
Decocturile sunt soluii extractive apoase care se obin prin procedeul de decocie.
Decocia reprezint operaia de dizolvare extractiv prin care produsul vegetal, umectat
n prealabil, este pus n contact cu apa la fierbere i meninut 30 minute la aceast
temperatur. Produsul lichid rezultat se numete decoct.
Se indic pentru produsele vegetale cu textur dur, lemnoas, rdcini, rizomi, scoare
sau frunze coriacee, aduse la un grad de diviziune avansat (sita V).
F.R. X indic pentru decocie urmtoarea metod:
1 g produs vegetal mrunit, umectat cu 3 g ap, lsat n repaus 5 minute, se trateaz cu
cantitatea de ap prescris, nclzit la fierbere i se menine 30 min. n baia de ap, n
fierbere. Dup acest timp, soluia fierbinte se filtreaz prin vat i se completeaz la masa
prescris, prin splarea cu ap sau stoarcerea reziduului.
Excepii:
produsele vegetale care conin alcaloizii se supun extraciei cu ap acidulat cu
acid citric, tartric sau clorhidric, n cantitate egal cu coninutul n alcaloizi din
plant, cu excepia scoarei de China, la care se adaug 1,5 ml de acid clorhidric, la
1 g alcaloizi;
produsele vegetale care conin saponine acide, greu solubile se extrag prin decocie
cu ap, n prezen de 1 g bicarbonat de sodiu, la 10 g produs vegetal (rdcin de
primula, de sponaria).
Dac soluia extractiv depete 100 g se adaug 0,1 g amestec de nipagin-
nipasol pentru fiecare 100 g de soluie rezultat. 17
 6.5.2. Tincturi

Tincturile sunt preparate farmaceutice lichide, sub form de soluii alcoolice,

hidroalcoolice sau eteroalcoolice, obinute prin extracia produselor vegetale (Tincturae, FR X).
Tincturile reprezint forme farmaceutice industriale, cu o concentrare mare de principii
active, exact dozate, avnd o stabilitate mai mare, de 1-2 ani.

Raportul produs vegetal / solvent este de 1:10 (m/m) (10%) pentru tincturile preparate din
produse vegetale care conin principii puternic active (Separanda, Venena) i de 1:5 (m/m)
pentru restul plantelor (20%).
Solveni pentru tincturi: alcoolul diluat, alcoolul concentrat, alcoolul acidulat, n diferite
concentraii sau n amestec cu ali solveni.

F.X. indic pentru fabricarea tincturilor trei procedee:

macerarea;
macerarea repetat
percolarea.
n industria farmaceutic se utilizeaz i alte metode moderne de extracie:
modificri ale percolrii;
extracia n contracurent;
extracia n curent continuu.
1
Fazele procesului tehnologic de
fabricare a tincturilor sunt:
livrarea materiilor prime;
cntrire;
mrunirea produsului vegetal;
umectarea produsului vegetal, cu o
eventual degresare anterioar;
dizolvarea extractiv;
separarea soluiei extractive prin filtrare;
stocarea intermediar;
condiionare;
marcare, grupare, ambalare;
depozitare, transport;
controlul n cursul fabricrii.
Fluxul tehnologic de fabricare a
tincturilor este prezentat n fig. 2:
Fig. 2. Fluxul tehnologic de fabricare a tincturilor

2
Macerarea simpl
se aplic pentru fabricarea soluiilor extractive alcoolice: tincturi i extracte;
se efectueaz la temperatura camerei.

Metoda este prevzut de FR X:

Produsul vegetal mrunit la gradul indicat n monografie i lichidul extractiv se
introduc ntr-un recipient, care se nchide i se las 10 zile la temperatura
normal, agitnd de 3-4 ori pe zi. Soluia extractiv se decanteaz i reziduul
vegetal se preseaz. Pe o prob filtrat se determin principiile active (controlul
produsului semifinit) i dac este necesar se dilueaz cu lichid extractiv, la
concentraia prevzut. Tinctura se pstreaz la rece (5-10C) cel puin 6 zile,
apoi se filtreaz, evitnd pierderile prin evaporare.

n diferite farmacopei, timpul de contact poate varia ntre 4 i 10 zile.

3
 Macerarea repetat
1. Macerarea dubl: produsul vegetal este tratat cu dou fraciuni de solvent:
a) nti cu prima jumtate de solvent;
b) dup care se separ lichidul extractiv;
c) reziduul se preseaz i;
d) peste acesta se adaug o a doua fraciune de solvent, obinndu-se al doilea lichid
extractiv;
e) cele dou fraciuni de lichid extractiv se reunesc, se omogenizeaz, se pstreaz la
rece la 5-10C 6 zile i se filtreaz.

n alte variante, lichidul se fracioneaz inegal: 1/5, 1/4 sau 2/3.

2. Macerarea multipl: produsul vegetal mrunit se trateaz succesiv cu diferite

cantiti din volumul total de lichid, meninndu-se n recipient nchis, timpul prevzut.
Lichidul extractiv se separ, produsul vegetal se preseaz i se trateaz cu poriunea
urmtoarea de lichid. Fraciunile de soluie extractive se reunesc; pe o prob filtrat se
determin concentraia n principii active i, dac este necesar, tinctura se aduce cu lichid
extractiv la concentraia prevzut. Se pstreaz la rece, cel puin 6 zile, apoi se filtreaz.

4
 Macerarea cu agitare

Fig. 3. Extractor cu agitare mecanic Fig. 4. Extractor centrifugal

5
 Percolarea
Prin acest procedeu de extracie, care se aplic frecvent n industrie, se obin cele mai
bune randamente. Extracia se efectueaz n recipiente cilindrice sau conice, prevzute cu
dispozitiv de scurgere a lichidului extractiv i de reglare a debitului. Aceste recipiente sunt
denumite percolatoare, dup metoda de extracie.
Denumirea de percolare provine de la cuvintele din latin: per = prin i colare = a curge
pictur cu pictur.
Prin percolare se urmrete epuizarea progresiv a produsului
vegetal cu solvent, prin scurgere lent, repetat i regulat a solventului
prin material, ceea ce face posibil o extracie, practic, total.
Lichidul extractiv obinut prin metoda de percolare este numit
percolat.
Percolatorul de form cilindro-conic este prevzut cu un tub de
scurgere, cu robinet. Un percolator clasic, cu o capacitate de 2 litri, n
care se pot percola 500 g produs vegetal, utilizat n laborator, are
urmtoarele dimensiuni (fig. 5):
trunchiul de con cu o nlime de 36 cm;
diametrul bazei superioare de 10 cm;
diametrul bazei inferioare de 6,5 cm;
nlimea conului de 5 cm;
diametrul tubului de scurgere de 1 cm. Fig. 5. Percolator de laborator
6
 n industrie se utilizeaz percolatoare tot de form
cilindro-conic, din material inoxidabil, cu o capacitate
maxim de 600-700 litri.

Fig. 7. Schema percolatorului industrial cilindro-conic

1. disc perforat inferior;

Fig. 6. Schema percolatorului industrial cilindric
1. tu de evacuare a lichidului extractiv;
2. nivel; 3. disc perforat; 4. capac;
5. perei dubli ai extractorului;
6. gur de evacuare a reziduului.
2. evacuarea condensatului;
3. manta cu perei dubli prin care circul vapori de ap;
4. eliminare abur; 5. fixatorii discului superior;
6. disc superior perforat;
7. tu pentru eliminarea vaporilor de solvent;
8. racord pentru alimentare cu solvent;
9. alimentarea mantalei cu vapori de ap;
10. alimentarea cu vapori sub presiune;
11. eliminarea produsului finit. 7
 Gradul de mrunire a produsului vegetal indicat este cel obinut de sitele III, IV, V.
Umectarea produsului vegetal mrunit n majoritatea cazurilor se efectueaz cu o
cantitate mic de solvent, astfel nct amestecul rezultat s rmn pulverulent.
Se utilizeaz aproximativ 400-600 g de solvent pentru 1 kg produs vegetal.
Se las la umectat 2-4 ore, n sistem nchis, pentru a nu se evapora solventul.
Operaia urmtoare o constituie macerarea:
produsul vegetal este acoperit cu un filtru, peste care se aplic un disc metalic
perforat, un strat de nisip splat sau pulbere de sticl;
se deschide robinetul i se adaug solventul, n mici poriuni;
cnd solventul a strbtut tot stratul de produs vegetal i a nceput s curg prin
robinet, acesta se nchide, se mai adaug solvent, n aa fel nct nivelul solventului s
depeasc cu 2-3 cm nivelul produsului vegetal;se las la macerat 24 ore, uneori 48 ore.
Faza urmtoare o constituie percolarea propriu-zis:
dup macerare, se deschide robinetul percolatorului i se regleaz debitul;
n general, n 24 de ore trebuie s se obin un percolat a crui mas s
reprezinte o dat i jumtate masa produsului vegetal.
Percolatul se las eventual n repaus 2-6 zile, se decanteaz i se filtreaz.
Pe o prob filtrat se determin principiile active i dac este necesar, tinctura se
aduce cu lichid extractiv la concentraia prevzut.
8
 6.5.3. Extracte

Extractele sunt preparate farmaceutice fluide, moi sau uscate, obinute prin extracia
produselor vegetale cu diferii solveni, urmat de evaporarea parial sau total a solventului
i aducerea masei reziduale sau a pulberii la concentraia sau consistena prevzut (Extracta,
F.R. X).
Dependent de consisten pot fi: extracte fluide;
extracte moi care conin cel mult 20% materii volatile;
extracte uscate care conin cel mult 5% materii volatile.

Extractele, ca i tincturile, sunt forme farmaceutice industriale. Ele au o concentraie n

principii active mai mare dect soluiile extractive apoase sau tincturile, exact dozat i o
stabilitate mare; se pstreaz 2 ani.
Ca i tincturile, extractele vegetale nu se utilizeaz dect prelucrate ntr-o form
farmaceutic.
ele pot intra n compoziia unor formule magistrale i industriale, pentru uz intern;
pentru uz extern: lichide: soluii, splturi, gargarisme;
semisolide: unguente;
solide: ovule, supozitoare, pulberi, pilule, comprimate.

9
 EXTRACTE
(Extracta, FR X, supl. 2006)

1. Definiie
Extractele sunt preparate lichide (extracte fluide i tincturi), de consisten semisolid (extracte moi) sau solid
(extracte uscate), obinute din produse vegetale sau materii animale, n general n stare uscat.
Se disting mai multe tipuri de extracte. Extractele titrate (standardizate) sunt ajustate cu o toleran acceptabil la
un coninut dozat n constitueni cu activitate terapeutic cunoscut. Standardizarea extractului este realizat prin
adugarea unei substane inerte sau prin amestecarea mai multor loturi de extracte. Extractele cuantificate sunt ajustate
la o gam definit de constitueni, prin amestecarea unor loturi de extracte. Celelalte tipuri de extracte sunt definite n
principal prin procedeul de producie (starea produsului vegetal sau a materiilor animale supuse extraciei, solvent,
condiiile de extracie) i prin specificaiile lor.

2. Producie
Extractele sunt preparate prin procedee corespunztoare, utiliznd etanol sau ali solveni adecvai. nainte de
extracie, pot fi amestecate diferite loturi de produse vegetale sau materii animale. Produsele vegetale sau materiile
animale, care urmeaz a fi supuse extraciei, pot fi supuse unui tratament prealabil, ca: inactivare enzimatic, mrunire
sau degresare. n plus, unele materii nedorite pot fi eliminate dup extracie.
Produsele vegetale, materiile animale i solvenii organici utilizai la prepararea extractelor trebuie s corespund
prevederilor monografiilor corespunztoare din Farmacopee. n cazul extractelor moi i uscate, la care solventul organic
este eliminat prin evaporare, se poate utiliza un solvent recuperat sau reciclat, cu condiia ca procedeele de recuperare s
fie controlate i monitorizate, pentru a garanta conformitatea calitii solvenilor cu prevederile corespunztoare,
naintea reutilizrii sau amestecrii cu alte produse aprobate. Apa utilizat la prepararea extractelor trebuie s fie de
calitate corespunztoare. Cu excepia determinrii endotoxinelor bacteriene, apa utilizat trebuie s corespund
prevederilor din seciunea Apa purificat vrac din Apa purificat (0008). Poate fi utilizat i apa potabil dac aceasta
corespunde unei specificaii determinate care asigur obinerea de extracte reproductibile corespunztoare.

10
 Cnd este cazul, concentrarea la consistena urmrit se realizeaz prin procedee corespunztoare, de obicei sub
presiune redus i la o temperatur la care degradarea constituenilor este redus la minim. Uleiurile volatile care au fost
separate n timpul prelucrrii, pot fi reintegrate n extracte ntr-o etap corespunztoare a procedeului de fabricaie. n
cursul diferitelor etape de producie pot fi adugai excipieni corespunztori de exemplu, pentru a mbunti anumite
caliti tehnologice precum omogenitatea sau reproductibilitatea. Pot fi adugai, de asemenea, stabilizani i conservani
antimicrobieni corespunztori.
Utilizarea unui anumit solvent de extracie, conduce la obinerea unor proporii bine definite ale constituenilor
caracterizai ai materiei extractibile. n timpul obinerii de extracte titrate i cuantificate pot fi efectuate procedee de
purificare, pentru a crete aceste proporii la valorile vizate; aceste extracte sunt denumite extracte purificate.
3. Identificare
Extractele sunt identificate printr-o metod adecvat.

4. Determinri
Cnd este cazul, pot fi efectuate, n funcie de analiza produselor vegetale sau materiilor animale utilizate pentru
producie i procedeul de extracie utilizat, determinri pentru calitatea microbiologic (5.1.4), metale grele, aflatoxine,
reziduuri de pesticide (2.8.13) din extracte.
5. Dozare
Ori de cte ori este posibil, extractele sunt dozate printr-o metod corespunztoare.
6. Etichetare
Pe etichet se menioneaz:
produsul vegetal sau materia animal utilizat;
dac extractul este fluid, moale sau uscat sau dac este o tinctur;
pentru extractele titrate, coninutul n constituenii cu activitate terapeutic cunoscut;
pentru extractele cuantificate, coninutul n constituenii (markeri) utilizai pentru cuantificare;
raportul dintre cantitatea de materie prim i extractul original (DER);
solventul sau solvenii utilizai pentru extracie;
unde este cazul, dac s-a utilizat un produs vegetal sau o materie animal n stare proaspt;
unde este cazul, c extractul este purificat;
denumirea i cantitatea oricrui excipient utilizat, inclusiv stabilizanii i conservanii antimicrobieni;
unde este cazul, procentul de reziduu uscat. 11
 Extracte fluide extracta fluida
1. Definiie
Extractele fluide sunt preparate lichide pentru care, n general, 1 parte mas sau volum corespunde la 1 parte
mas de produs vegetal sau materie animal, n stare uscat. Aceste preparate sunt ajustate, dac este necesar, astfel
nct s corespund prevederilor coninutului n solveni i, acolo unde este cazul, n constitueni.
2. Producie
Extractele fluide se obin prin extracia produsului vegetal sau a materiei animale cu etanol de concentraie
adecvat sau cu ap. De asemenea extractele fluide se pot obine i prin dizolvarea unui extract moale sau uscat (obinut
prin utilizarea solventului de extracie de aceeai concentraie cu aceea a solventului utilizat pentru obinerea extractului
fluid prin extracie direct) din produsul vegetal sau materia animal, fie n etanol de concentraie adecvat, fie n ap.
Dac este necesar, extractele fluide sunt filtrate.
n repaus, extractele pot prezenta un sediment uor, care este acceptabil, cu condiia s nu fie modificat
semnificativ compoziia extractului fluid.

3. Determinri
Densitate relativ (2.2.5). Cnd este cazul, extractului fluid trebuie s corespund limitelor prevzute n
monografie.
Coninutul n etanol (2.9.10). Pentru extractele fluide alcoolice se efectueaz determinarea coninutului n etanol.
Coninutul n etanol trebuie s corespund cu cel prevzut.
Metanol i 2-propanol (2.9.11): maxim 0,05% V/V metanol i maxim 0,05% V/V 2-propanol pentru extractele
fluide alcoolice, dac nu se prevede altfel.
Reiziduu prin evaporare (2.8.16). Cnd este cazul, extractul fluid trebuie s corespund limitelor prevzute de
monografie, corectate dac este necesar, inndu-se cont de toi excipienii utilizai.

4. Conservare Ferit de lumin.

5. Etichetare
n plus fa de prevederile de mai sus, pe etichet trebuie s se menioneze:
cnd este cazul, coninutul % V/V n etanol n extractul final.
12
 Tincturi tincturae
1. Definiie
Tincturile sunt preparate lichide obinute, n general, dintr-o parte produs vegetal sau materie animal i 10
pri solvent de extracie sau dintr-o parte produs vegetal sau animal i 5 pri solvent de extracie.
2. Producie
Tincturile se obin prin macerare sau percolare (o metod schematic este descris mai jos) utiliznd numai etanol
de concentraie adecvat pentru extracia produsului vegetal sau materiei animale sau prin dizolvarea n etanol de
concentraie adecvat a unui extract moale sau uscat (obinut prin utilizarea solventului de extracie de aceeai
concentraie cu aceea a solventului utilizat pentru obinerea tincturii prin extracie direct), din produsul vegetal sau
materia animal. Dac este necesar, tincturile sunt filtrate.
Tincturile sunt, n general, limpezi. n repaus, tincturile pot prezenta un sediment uor, care este acceptabil, cu
condiia s nu fie modificat semnificativ compoziia tincturii.
Producie prin macerare. Dac nu se prevede altfel, se aduce produsul vegetal sau materia animal care urmeaz a
fi extrase la gradul de mrunire corespunztor, se amestec uniform cu solventul de extracie prevzut i amestecul se
las n repaus ntr-un recipient nchis, o perioad determinat de timp. Reziduul se separ de lichidul de extracie i,
dac este necesar, se preseaz. n acest caz, cele dou lichide obinute se reunesc.
Producie prin percolare. Dac este necesar, se aduce produsul vegetal sau materia animal la gradul de mrunire
corespunztor. Se amestec uniform cu o parte din solventul de extracie prevzut i se las n repaus o perioad
determinat. Se introduce amestecul n percolator i se las percolatul s se scurg lent, la temperatura camerei, avnd
grij ca produsul vegetal sau materia animal supus extraciei s fie mereu acoperite de solvent de extracie. Reziduul
poate fi presat i lichidul exprimat se reunete cu percolatul.
3. Determinri
Densitate relativ (2.2.5). Cnd este cazul, tinctura trebuie s corespund limitelor prevzute n monografie.
Coninutul n etanol (2.9.10). Coninutul n etanol trebuie s fie n conformitate cu cel prevzut.
Metanol i 2-propanol (2.9.11): max. 0,05% V/V metanol i max. 0,05% V/V 2-propanol, dac nu se prevede altfel.
Reiziduu prin evaporare (2.8.16). Cnd este cazul, tinctura trebuie s corespund limitelor prevzute de
monografie, corectate dac este necesar, inndu-se cont de toi excipienii utilizai.
4. Conservare Ferit de lumin.
13
 5. Etichetare
n plus fa de prevederile de mai sus, pe etichet trebuie s se menioneze:
pentru tincturi, altele dect cele standardizate i cuantificate, raportul dintre materia prim i lichidul de
extracie sau raportul dintre materia prim i tinctura final;
coninutul % V/V n etanol n tinctura final.

Extracte moi extracta spissa

1. Definiie
Extractele moi sunt preparate semisolide obinute prin evaporarea total sau parial a solventului utilizat
pentru extracie.

2. Determinri
Reziduu prin evaporare (2.8.16). Extractul moale trebuie s corespund limitelor prevzute de monografie.
Solveni. Cnd este cazul, monografia unui extract moale prevede o determinare a limitei coninutului n solventul
utilizat pentru extracie.

3. Conservare Ferit de lumin.

Extracte uscate extracta sicca

1. Definiie
Extractele uscate sunt preparate solide obinute prin evaporarea solventului utilizat la prepararea lor. Extractele
uscate au, n general, o pierdere prin uscare sau un coninut n ap de cel mult 5% m/m.

2. Determinri
Coninut n ap (2.2.13). Cnd este cazul, extractul uscat trebuie s corespund limitelor prevzute de monografie.
Pierdere prin uscare (2.8.17). Cnd este cazul, extractul uscat trebuie s corespund limitelor prevzute n
monografie.
Solveni Cnd este cazul, monografia unui extract uscat prevede o determinare a limitei coninutului n solventul
utilizat pentru extracie.

3. Conservare n recipiente nchise etan, ferit de lumin.

14
Fazele procesului tehnologic de fabricare a
extractelor fluide, moi sau uscate, sunt
urmtoarele:
livrarea materiilor prime;
cntrirea;
mrunirea produsului vegetal;
umectarea produsului vegetal, cu o eventual
degresare;
dizolvarea extractiv;
separarea soluiei extractive prin filtrare;
concentrarea, evaporarea soluiei extractive;
uscarea concentratului;
stocarea intermediar;
condiionare;
marcare, grupare, ambalare;
depozitare, transport;
controlul n cursul fabricrii.

Primele ase faze ale procesului tehnologic sunt Fig. 8. Fluxul tehnologic de fabricare a extractelor
asemntoare cu cele descrise la tincturi.
15
 Concentrarea, evaporarea soluiei extractive; uscarea concentratului
Aceast faz de lucru se ntlnete numai la fabricarea extractelor. nainte de a trece la
aceast operaie, n unele cazuri, soluia extractiv poate fi supus la diferite tratamente,
pentru ndeprtarea substanelor balast, alteori acest proces se efectueaz dup concentrarea
soluiei extractive, cum este de exemplu cazul lipidelor.
Pentru obinerea de extracte fluide, moi sau uscate, soluia extractiv este evaporat i
concentrat, dup caz, i supus uscrii.

Dup F.R. X:
la prepararea extractelor fluide prin percolare se folosesc 100 g produs vegetal
din care se obine separat o prim fraciune de 80 g lichid extractiv. Se
continu percolarea pn la epuizarea complet a produsului vegetal.
Percolatele astfel obinute se concentreaz, sub presiune redus, la o
temperatur care s nu depeasc 50C, pn la ndeprtarea solventului de
extracie. Reziduul se dizolv n prima fraciune i se completeaz cu acelai
solvent la 100 g sau la concentraia n principii active prevzut. Extractele
obinute se las la temperatura de 5-10C timp de 6 zile i se filtreaz, evitnd
pierderile prin evaporare.

16
 Prepararea extractelor moi i uscate se efectueaz prin supunerea soluiilor extractive,
obinute prin:
macerare;
macerare repetat sau
percolare,
la diferite tratamente, pentru ndeprtarea substanelor balast i concentrarea prin
distilare sub presiune redus la o temperatur care s nu depeasc 50C.

n cazul extractelor moi, soluiile extractive se concentreaz pn la obinerea unei

mase vscoase, care conine cel mult 20% materii volatile.

n cazul extractelor uscate, dup ndeprtarea solventului de extracie prin distilare,

reziduul se usuc n vid, la o temperatur care s nu depeasc 50C, pn la obinerea
extractului uscat care conine cel mult 5% materii volatile.

Pentru concentrarea extractelor fluide se utilizeaz instalaii mai moderne

evaporatoare rotative (fig. 9) fabricate din sticl termorezistent sau metal inoxidabil, cu
capacitatea de aprox. 100 litri.

17
 Fig. 9. Evaporator rotativ (de laborator) pentru
concentrarea soluiilor extractive

Evaporatorul rotativ funcioneaz sub Fig. 10. Evaporator rotativ IKA

presiune redus i evaporarea solventului se
efectueaz n flux lamelar de lichid.
18
 n industrie, extracia se produce n contracurent, ntr-o baterie de percolatoare (fig. 11) I-V; dac
se utilizeaz alcool, n aparatul de antrenare cu vapori 5a se efectueaz recuperarea alcoolului.

Fig. 11. Schema de producere a extractelor moi

1. rezervor pentru alcool etilic; 2. rezervor pentru distilat; 3. rezervor pentru ap; 4. amestector;
5. aparat cu vid; 5a. aparat de antrenare vapori; 6. colector; 7. filtru; 8. sedimentator;
9. colector pentru produsul finit; 10. pomp; I-VI percolatoare
19
 Evaporarea soluiilor extractive se efectueaz numai
pn la o anumit concentrare, dup care amestecul
vscos se supune uscrii, n alte instalaii:

etuve industriale sub vid;

usctoare cu valuri (cilindri);
usctoare cu nebulizoare;
liofilizatoare;
radiaii infraroii .a.

Pentru principiile active foarte labile, se aplic

.
procedeul de uscare prin sublimare n vid (criodesicare,
criosublimare) numit i liofilizare.
Liofilizatorul funcioneaz pe principiul evaporrii
directe a umiditii, solidificat prin rcire, sub vid, fr a se
mai trece prin faza lichid.
Fig. 12. Usctor cu valuri
1. valuri; 2. raclete; 3. lichid extractiv;
Liofilizarea necesit trei faze de lucru: 4. extract uscat.
congelarea;
sublimarea;
condiionarea imediat a produsului care este liofil (avid de ap).

20
 Alte procedee moderne de uscare recurg la instalaii prin pulverizare sau nebulizare
(metod cunoscut i sub numele de atomizare, expresie improprie).

Nebulizatoarele efectueaz pulverizarea

lichidului extractiv sub presiune sau prin
centrifugare.
Se folosesc discuri speciale, care se rotesc cu
vitez mare, de 8.000-50.000 turaii/min. Ele
sunt prevzute cu duze foarte fine, prin care este
forat s treac lichidul extractiv, sub aciunea
forei centrifuge. Lichidul se rspndete ca un
nor, cea fin, particulele avnd diametrul de
aprox. 100-600 micrometri, ntr-o camer de
uscare de form cilindro-conic; intrarea aerului
cald are loc pe la partea inferioar, uscarea
avnd loc la o temperatur menajat. Uscarea
este instantanee, pulberea foarte fin se adun n
partea inferioar, conic a camerei de uscare. Ea
Fig. 13. Nebulizator cilindro-conic, cu aer
poate fi antrenat spre exterior, printr-o spiral. cald, care funcioneaz prin centrifugare

21
 n fig. 14 este prezentat o schem de preparare a extractelor uscate, sistem baterie, prin metoda percolrii.
Extractele uscate se aduc la concentraia prevzut n principii active, prin diluare cu pulberi inerte,
solubile i nehigroscopice: lactoz, dextrin.

Fig. 14. Schema preparrii extractelor uscate

1. rezervor pentru alcool etilic; 2. rezervor pentru distilat; 3. rezervor pentru ap;
4. amestector; 5. pomp; 6, 9. colectoare; 7. filtre; 8. aparat de antrenare sub vid;
10. usctor cu doi cilindri sub vid i separator; 11. pomp de aer umed; IVI percolatoare.
22
 7. STABILITATE, CONSERVARE I DEPOZITARE
I. Soluiile extractive apoase sunt cele mai puin stabile n timp, ele pot fi uor invadate de microorganisme i
fungi, ceea ce oblig la adugarea de conservani antimicrobieni.
II. Tincturile se conserv destul de bine, datorit prezenei alcoolului.
Oxigenul din aer, lumina pot cauza:
reacii de descompunere a principiilor active;
reacii de oxidare, hidroliz, apariia de acid acetic i aldehid acetic, n mici cantiti, prin fermentarea
alcoolului;
modificarea culorii (se nchid la culoare);
are loc formarea de sedimente, datorit depunerii unor substane, care au fost extrase sub form de dispersie
coloidal.
Tincturile au un termen de valabilitate de 1-2 ani, dup care sunt reanalizate i dac ele corespund, se mai pot
folosi 1 an: tincturile cu valabilitate de 1 an, dup control, se mai pot folosi 6 luni.
III. Extractele fluide:
pstrate n condiii necorespunztoare pot s-i modifice concentraia, prin evaporarea solventului;
pot suferi procese de descompunere: reacii de hidroliz, oxidare (alcaloizii, glicozidele), cu apariia de
sedimente.
F.R. X prevede un termen de valabilitate de 2 ani i controlarea coninutului; dac extractele fluide sunt
corespunztoare, ele se mai pot folosi 1 an.
Extractele moi se altereaz mai uor dect extractele uscate sau fluide;
ele pot fixa sau pierde apa;
sunt invadate de microorganisme i fungi;
pot fi supuse unor descompuneri, prin procedee enzimatice;
la lumin i cldur, se altereaz rapid.
Extractele uscate au o stabilitate mai bun dect extractele fluide i moi, unele extracte fiind higroscopice.
Excepie face extractul de opiu, care n aer pierde umiditatea i se concentreaz.
23
 7. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII
1. Soluiile extractive apoase sunt lichide limpezi sau slab opalescente, cu culoarea, mirosul i gustul
caracteristice componentelor extrase din produsul vegetal.
2. Tincturile sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice. Prin diluare cu ap, unele
tincturi devin opalescente sau se tulbur. Dac din pstrare tincturile formeaz sedimente, se folosete
lichidul decantat.
3. Extractele fluide sunt lichide limpezi, colorate, cu mirosul i gustul caracteristice. Se tulbur prin
diluare cu ap.
4. Extractele moi sunt preparate vscoase, semisolide, colorate, cu aspect uniform (ntinse pe o plac nu
trebuie s prezinte particule solide).
5. Extractele uscate se prezint sub form de pulberi, cu aspect uniform, sub form de lamele sau mas
spongioas care pulverizeaz uor; sunt higroscopice.
Pentru soluiile extractive apoase se urmrete aspectul i se verific masa total pe recipient.
La tincturi se verific aspectul i se controleaz: ferul, metalele grele, coninutul n alcool, reziduu prin
evaporare, se determin concentraia n principii active.
Pentru extractele fluide, moi sau solide se controleaz aspectul, ferul, metalele grele, coninutul n alcool.

8. BIOFARMACIE. BIODISPONIBILITATE
Preparatele extractive nu se elibereaz din farmacie dect sub form prelucrat n diferite forme
farmaceutice lichide, semisolide sau solide, astfel nct biodisponibilitatea va fi dat de forma
farmaceutic respectiv.

24
 CURS Nr. 4

FORME FARMACEUTICE STERILE

1
 CALITATEA MICROBIOLOGIC A PREPARATELOR FARMACEUTICE
(Ph. Eur. 5th 2005)
GRUPA EXIGENE
Categoria 1 Sterilizare n condiii impuse de farmacopei n monografia
Preparate obligator sterile respectiv
A. Forme parenterale: Absena de germeni viabili n 1 g sau 1 ml (determinarea sterilitii)
forme injectabile
forme perfuzabile
seruri i vaccinuri
B. Forme oftalmice
C. Soluii pentru irigare, splri sau
aplicri n cavitile interne ale
organismului, pe ulceraii grave i arsuri
Categoria 2 Limite de microorganisme aerobe viabile:
Preparate cu aplicare local determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile:
Preparate administrate pe cale respiratorie maxim 102 microorganisme (bacterii aerobe, plus fungi i levuri) pe
(cu excepia preparatelor obligatoriu g, ml sau pe dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector i
sterile i a dispozitivelor transdermice) stratul suport)
enterobacterii i anumite alte bacterii gram dispozitive
transdermice: absena bacteriilor verificat pe un dispozitiv
(inclusiv filmul protector i stratul suport);
alte preparate: maximum 101 bacterii / g sau ml;
absena: Pseudomonas aeruginosa pe 1 g sau ml sau un dispozitiv
transdermic (inclusiv filmul protector i stratul suport);
absena: Staphyloccocus aureus verificat pe 1 g, 1 ml sau un
dispozitiv transdermic (inclusiv filmul protector i stratul suport).

2
 GRUPA
Categoria 3
A. Preparate pentru administrare pe cale oral
sau rectal
B. Preparate pentru administrare oral care
conin materii prime de origine natural
(animal, vegetal, mineral) atunci cnd nu
se poate efectua o tratare antimicrobian i
cnd autoritatea competent admite o
contaminare microbian a materiilor prime de
peste 103 microorganisme viabile pe 1 g sau 1
ml.
Se exclud medicamentele pe baz de plante
descrise n categoria 4.
Categoria 4
Medicamente pe baz de plante compuse
exclusiv din unul sau mai multe produse
vegetale (ntregi, fragmentate sau pulverizate)
A. Medicamente pe baz de plante crora nainte
de utilizare li se adaug ap fierbinte
B. Medicamente pe baz de plante crora nu li se
adaug ap fierbinte nainte de utilizare
EXIGENE
determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile:
maximul 103 bacterii i 102 fungi i levuri pe 1 g sau 1 ml
absena Escherichia coli (n 1 g sau 1 ml)
determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile:
maxim 104 bacterii i 102 fungi i levuri pe 1 g sau 1 ml
enterobacterii i anumire alte bacterii gram: maxim 102 bacterii
pe 1 g sau 1 ml
absen: Salmonele (10 g sau 10 ml);
absen: Escherichia coli (1 g sau 1 ml);
absen: Staphyloccocus aureus (1 g sau 1 ml).
determinarea numrului total de microorganisme aerobe viabile:
maxim 107 bacterii i 105 fungi i levuri pe 1 g sau 1 ml
maxim 102 Escherichia coli pe 1 g sau 1 ml
determinarea numrului total de microorganisme aerobe: maxim
105 bacterii i 104 fungi i levuri pe 1 g sau 1 ml
enterobacterii i anumite alte bacterii gram maxim 103 bacterii pe
1 g sau 1 ml
absen: Escherichia coli pe 1 g sau 1 ml
absen: Salmonele (pe 10 g sau 10 ml)
3
 FORME FARMACEUTICE STERILE
(PRODUSE STERILE)
Produsele sterile sunt forme farmaceutice dozate de ageni terapeutici, lipsite de
microorganisme vii (sub form vegetativ sau sporulat).
Formele sterile sunt clasificate n 5 grupe:

I. PREPARATE PARENTERALE (FR X, supl. 2004 i Ph. Eur. 7-th)

1. Preparate injectabile (Injections, Small volume parenterals)
2. Preparate perfuzabile (Infusions, Large volume parenterals)
3. Concentrate pentru soluii injectabile sau perfuzabile (Concentrates for injections or
infusions)
4. Pulberi pentru soluii injectabile sau perfuzabile (Powder for injections or infusions)
5. Implanturi (Implants)
II. PREPARATE PENTRU IRIGAII (FR X, supl. 2006) (Preparations for irrigation)
III. FORME RADIOFARMACEUTICE STERILE (Radiopharmaceutics)
IV. SERURI I VACCINURI
V. FORME FARMACEUTICE OFTALMICE (FR X, supl. 2004)
Toate componentele acestor forme i procesele de
producie implicate n fabricaie trebuie s fie selectate i fizic,
proiectate n scopul de a elimina orice tip de contaminare: chimic
sau microbiologic.
4
 FORME FARMACEUTICE PARENTERALE

I. MEDICAMENTE INJECTABILE

1. DEFINIII I GENERALITI

Preparatele parenterale sunt forme sterile destinate administrrii prin injectare,

perfuzare sau implantare, n corpul uman sau animal.

Preparatele injectabile (engl. Injections, Small volume parenterals) sunt forme

farmaceutice sterile ca: soluii, emulsii sau suspensii (FR X, supl. 2004).
Se prepar prin dizolvarea, emulsionarea sau suspendarea s.m. i eventual a
excipienilor n ap pentru preparate injectabile (abrev. Ap ppi), ntr-un lichid steril neapos,
adecvat sau ntr-un amestec al acestor dou vehicule.
Preparatele au un volum mic, ntre 120 ml.
Se administreaz prin injectare, cu seringa.

5
 2. CLASIFICARE

Formele parenterale se pot clasifica dup diferite criterii:

I. Gradul de dispersie: soluii, suspensii, emulsii, pulberi, comprimate.
II. Natura vehiculului: soluii apoase, uleioase, n co-solveni, cu vehicul viscozifiant.
III. Modul de condiionare: multidoze i doz unic.
IV. Cantitatea de vehicul:
preparate injectabile: 120 mL;
perfuzii: 1001000 mL;
splturi ale cavitilor: peste 1000 mL.
V. Calea de administrare:
intravenos (i.v.): soluii apoase, emulsii L/H;
intramuscular (i.m.): soluii i suspensii apoase, soluii i suspensii uleioase,
preparate vscoase apoase;
subcutanat (s.c.): soluii i suspensii apoase;
ci secundare: soluii apoase.
VI. Aciunea farmacologic: anestezice, hipnotice, sedative, vasoconstrictoare,
antiinflamatoare, diuretice, citostatice etc.
6
VII. Viteza de eliberare a substanei medicamentoase:
a. forme parenterale cu eliberare convenional (clasic):
soluii injectabile apoase, perfuzii;
pulberi i comprimate sterile pentru soluii injectabile apoase.
b. forme parenterale cu eliberare modificat: soluii injectabile apoase cu vehicul
forme parenterale cu aciune vscos;
prelungit (dept): soluii injectabile uleioase;
emulsii i microemulsii parenterale;
latexuri injectabile;
implanturi;
forme parenterale cu sisteme perfuzoare;
eliberare controlat: pompe implantabile i neimplantabile perfuzabile;
forme parenterale de transport i cedare la int:
microsfere
vectori de prima generaie:
microcapsule
vectori de a doua generaie: lipozomi
nanosfere
nanocapsule
vectori de a treia generaie:
vectori de a doua generaie pilotai de anticorpi monoclonali. 7
 3. CILE DE ADMINISTRARE Tabelul 1. Cile de administrate a
medicamentelor parenterale
(dup Bauer K.H. 1993)

Cile de
Locul de aplicare
administrare
Ci principale
intravenos (i.v.) - n ven
intramuscular (i.m.) - n esutul muscular
subcutanat (s.c.) - sub piele

Alte ci:
intraarterial (i.a.) - n arter, sub presiune
intraarticular - ntr-o cavitate a articulaiei
intracardiac - n muchiul cardiac
intracutanat (i.c.) - n piele
intralombar - n lichidul cerebrospinal al
mduvei spinrii
intraperitoneal (i.p.) - n cavitatea peritoneal, pentru
dializ peritoneal
Fig. 1. Principalele ci de administrare a intrapleural - n cavitatea pleural
medicamentelor parenterale retrobulbar - n bulbul ocular
intrasternal - n osul stern, pentru aciune
dept
subconjunctival - sub pielea pleoapei

8
 4. FORMULAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE
1. calea de administrare;
Va ine seama de: 2. forma farmaceutic
3. natura solventului, vehiculului i pH-ul soluiei.
1. n primul rnd, n funcie de proprietile fizico-chimice ale s.m. se alege forma de soluie:
se selecteaz apoi solvenii apa distilat ppi
adecvai n care s.m. este solveni hidroorganici dac s.m. nu este solubil n ap
solubil i stabil : uleiuri vegetale dac s.m. nu este solubil n ap
se asociaz diferite substane auxiliare - mrirea solubilitii;
pentru a asigura soluiei injectabile: - modificatori de pH, inhibitori ai hidrolizei;
stabilitatea; - antioxidani;
eficacitatea; - complexani (EDTA);
tolerana i - antimicrobieni;
sterilitatea - substane tampon;
- izotonizani etc.
2. Dac s.m. nu este solubil suspensie sau emulsie, microemulsie:
se selecteaz vehiculul;
agenii de suspensie sau emulsie;
stabilizani.
3. Dac formularea de preparate lichide nu este posibil, se prefer formularea ca pulbere steril.

9
4. Se vor alege recipientele de condiionare primar, care vin n contact direct cu produsul
steril: sticla, plastomeri, elastomeri.
5. Pentru aciune prelungit se recurge i la alte formulri: implanturi, pompe perfuzoare,
latexuri, sisteme vectorizate etc.

n principal, formularea are ca scop realizarea de forme parenterale care trebuie s

prezinte:

I. Caliti obligatorii: 1. sterilitate

2. lipsa particulelor insolubile (soluii)
3. apirogenitate
4. inocuitate

II. Caliti dorite: 5. izotonie

6. izohidrie i capacitate tampon
7. toleran.

10
 4.1. Sterilitate
Este o condiie fundamental pentru a evita infeciile la administrarea medicamentelor
prin injectare.
nseamn o eliminare a germenilor care se pot nmuli.
Starea steril: este definit de absena microorganismelor vii;
este o stare efemer;
nu este posibil dect cu msuri de protecie;
formele parenterale se prepar:
printr-o metod care asigur sterilitatea
i evit prezena de contaminani, pirogene
ct i dezvoltarea de microorganisme metoda aseptic

Asepsia (gr. a = fr + sepsis = infecie) reprezint:

un ansamblu de msuri utilizate pentru
a mpiedica aportul exogen de microorganisme sau virui
ntr-un organism viu, mediu inert (material sau mediu de cultur)
preparat medicamentos.

11
 Asepsia se realizeaz: printr-o serie de metode fizice i chimice i
printr-o serie de precauii
prin care se evit ptrunderea microorganismelor
condiii speciale de fabricaie:
spaii de producie special
boxe sterile
amenajate = zone sterile:
blocuri sterile
Asepsia se completeaz cu antisepsia (gr. anti = contra + sepsis = infecie):
metod prin care se urmrete distrugerea germenilor patogeni (microbieni, fungici, virali)
se utilizeaz: ageni fizici;
substane chimice (antiseptice).

Asepsia este o metod profilactic. Antisepsia este metoda curativ.

Starea steril se obine prin sterilizare desemneaz producerea strii de sterilitate.

Sterilizarea este operaia prin care toate microorganismele vii, sub form vegetativ i
sporulat sunt omorte sau ndeprtate de pe un obiect sau produs (FR X).
Succesul operaiei de sterilizare depinde de:
natura microorganismelor: amestec eterogen, cu sensibilitate diferit la agentul de sterilizare;
rezistena la agentul de sterilizare;
natura materialului de sterilizat. 12
 Metode de sterilizare:
1. cldur
I. Distrugerea microorganismelor se efectueaz prin: 2. ageni chimici
3. radiaii ionizante
II. Eliminarea microorganismelor: 4. filtrare sterilizant

Nici o metod nu poate garanta o sterilitate absolut.

Pentru a crete eficiena, se asociaz mai multe metode de sterilizare.

FR X prevede ca metode:
1. Sterilizarea n etuv (cldur uscat);
2. Sterilizarea n autoclav (cu vapori de ap sub presiune);
3. Sterilizarea prin filtrare;
4. Sterilizarea cu gaze;
5. Produsele care nu se pot steriliza se prepar aseptic.
Se mai pot folosi i alte metode omologate:
6. Sterilizarea prin fierbere;
7. Tindalizarea.

13
 Sterilizarea prin cldur
n spitale
Procedeu frecvent folosit: n industria farmaceutic pentru sterilizarea:
Procedeul cel mai sigur, economic; - materii prime termostabile
Se aplic pentru produsele termorezistente. - recipiente, ustensile
- soluiilor parenterale
- recipiente conditionare
Principiu:
denaturarea macromoleculelor bacteriene
sub aciunea oxigenului ,cldurii si umiditii are loc hidroliza parial a
lanurilor peptidice.
Sensibilitatea microorganismelor la tratamentul termic este n funcie de:
vegetativ
specia microbian i forma
sporulat
durata tratamentului termic; temperatura de sterilizare;
numrul de germeni prezeni iniial; mediul n care se afl germenii microbieni.

Valoarea D (FR X): valoarea unui parametru de sterilizare, durat sau doz absorbit
necesar pentru a obine o reducere de 90% a nr. iniial de microorganisme vii.

14
 1. sterilizarea prin flambare
Principalele metode de sterilizare prin cldur uscat:
2. sterilizarea cu aer cald (n etuv)

I. Procedee de sterilizare prin cldur uscat

1. Flambarea
lmpi cu gaz
Principiu: deshidratarea microorganismelor;
Se efectueaz cu: lmpi cu alcool
carbonizarea lor.
lmpi cu aceton

Procedeu: se trece de mai multe ori prin flacr obiectul de sterilizat (la rou);
se aprinde alcoolul cu care s-au umectat suprafeele unor obiecte (mojar,
capsule de porelan) (arderea 4 minute !).

Se aplic: sterilizarea obiectelor:

metalice: spatule, lingurie, ace de sering
de sticl: anse, gtul flacoanelor (la transvazarea soluiilor sterile)
Dezavantaje: se sterilizeaz numai suprafeele n contact cu flacra;
microorganismele carbonizate rmn pe ustensile si impurific
preparatele cu substane pirogene.

15
 II. Sterilizarea cu aer cald (n etuv)

este prevzut de FR X;
agentul sterilizant:
oxigenul din aer
temperatura crescut: 140180C 250350C
are loc denaturarea proteinelor bacteriene prin oxidare
are loc i depirogenarea materialelor
se aplic: obiectelor cu rezisten termic din sticl i metal
uleiuri i substane grase
substane termorezistente (NaCl)

Timpul de sterilizare: 125C 24 ore 170C 1 or

140C 4 ore 180C 30
160C 2 ore 200C 20
Inconveniente:
repartizarea neuniform a cldurii;
oxidarea obiectelor metalice (fr inox);
dezlipirea instrumentelor din materiale cu coeficient de dilataie diferit;
16
 Clasificarea etuvelor

modele cu convecia aerului

prin gravitaie (convecie
natural) (lat. conveho, -ere
= a transporta)

Fig. 2. Circulaia aerului ntr-o etuv

cu convecie natural

modele cu convecia forat a aerului

(cu ventilatoare)

Fig. 3. Schema unei etuve cu convecie forat a aerului

17
 II. Procedee de sterilizare prin cldur umed
1. sterilizarea cu vapori de ap sub presiune (autoclavarea)
2. sterilizarea cu vapori de ap sub presiune continu
3. sterilizarea prin nclziri repetate (tindalizarea)
4. sterilizarea prin nclziri la 100C

1. Sterilizarea cu vapori sub presiune (autoclavarea)

Este oficializat de FR X.
Principiu: alterarea microorganismelor se produce prin coagularea proteinelor
germenilor microbieni datorit forei de penetraie a umiditii i temperaturii
ca urmare a presiunii la care sunt supui vaporii de ap
Timpul de sterilizare: 3 la 134C
10 la 128C
15 la 121C
soluii injectabile;
Ce se sterilizeaz n autoclav:
soluii perfuzabile;
instrumentar chirurgical;
dispozitive tehnico-medicale;
materiale textile n casolete; 18
 Fig. 4. Autoclave de laborator tip Voigt
a. model cu evacuarea aerului la partea superioar;
b. model cu manta dubl i evacuarea aerului la partea inferioar

19

Fig. 5. Autoclav Voigt cu separator de aer pe
circuitul de evacuare
1. manometru; 2. ventil de siguran; 3. cazan;
4. manta; 5. ap; 6. termometru; 7. robinet de
scurgere; 8. capac; 9. tub de nivel; 10. nclzire;
11. generator de vapori.
Fig. 6. Schema de funcionare a unui autoclav
industrial cu manta dubl i deplasarea aerului prin
gravitaie LAWRENCE i BLOCK
1. gaze sub presiune; 2. valv de reglare; 3. valv
pentru aer; 4. valv de siguran; 5. vapori; 6. aer;
7. ecran; 8. termometru; 9. reglator presiune;
10. surs de vapori; 11. dren; 12. returnare vapori;
13. trap termostatic; 14. oprire aer;
15. evacuare deeuri.
20
 Fazele derulrii unui ciclu de sterilizare n autoclav:

1. deschiderea capacului;
2. introducerea materialelor i produselor de sterilizat;
3. nchiderea capacului;
4. nclzire (electric), pentru evitarea condensrii apei;
5. evacuarea aerului din interiorul autoclavului prin succesiuni de injectri cu ap
vid;
6. urcarea temperaturii prin injecia de vapori de ap sub presiune;
7. faza de sterilizare: reglarea temperaturii
timpul necesar;
8. evacuarea vaporilor de ap;
9. efectuarea de vid terminal pentru: a asigura evacuarea vaporilor de ap;
uscarea ncrcturii;
10. revenirea la presiunea atmosferic prin introducerea de aer filtrat sau gaz inert steril;

11. rcirea eventual a ncrcturii, cu meninerea nchis a aparatului prin:

pulverizarea flacoanelor cu ap rece;
meninerea unei contrapresiuni n autoclav pentru a compensa presiunea
rezidual din interiorul flacoanelor.
21
 Controlul sterilizrii n autoclav
1. Controale fizice
msurarea temperaturii i presiunii cu:
aparate;
tuburi de control cu indicatori de fuziune,
ex.: acid benzoic cu 1% verde brillant 121C lichid azuriu;
sonde (cupluri termoelectrice cu platin / platin / iridiu
mare rezisten la coroziune): cupru / constantan / cupru-nichel
sondele sunt racordate la un nregistrator poteniometric.
2. Controale chimice
tuburi cu indicatori chimici care i schimb culoarea la schimbarea temperaturii
(fiole cu lichid colorat) sau reacioneaz la vapori de ap

ex. tuburi cu PbCO3 + Li2S temp. PbS

albe neagr
ap
tuburi cu CrCl3 coloraie verde
violet

3. Controale biologice: bioindicatori (germeni microbieni)

fiole cu Bacillus stearothermophylus
fiole cu Bacillus subtilis 22
Avantaje: procedeu eficient, simplu, rapid i economic;
nu las reziduuri toxice;
mult utilizat n spitale i industria de medicamente.
Dezavantaje: produsele deformabile la cldur;
produsele termosensibile sau alterabile la cald;
funcioneaz discontinuu.
2. Sterilizarea continu cu vapori de ap sub presiune

lucreaz continuu
aparat: sterilizatorul cu benzi hidraulice
se utilizeaz pentru sterilizarea flacoanelor cu soluii perfuzabile.
Aparatul de sterilizare este format din:
coloane verticale nalte de 1017 m, cu ap, la nivel constant;
meninute sub presiune la partea inferioar, unde sunt injectai
vaporii sub presiune;
temperatura vaporilor este n funcie de nlimea coloanei de ap:
10 m o presiune de 1 atm
121C Fig. 7. Sterilizator hidrostatic continuu
alimentare automat cu flacoane, continuu. A. alimentare cu flacoane; B. transportor; C. band
de prenclzire; D. camer de sterilizare; E. band
de rcire a flacoanelor; F. spray de rcire; G. punct
de descrcare a flacoanelor.
23
Mod de funcionare a sterilizatorului cu benzi hidraulice:

flacoanele sosesc continuu pe o linie transportoare (conveier B);

intr ntr-o linie de prenclzire progresiv la presiunea hidrostatic (coloana C);
apoi intr n camera de sterilizare (D): staioneaz 20-30 minute
n vapori la 121C

flacoanele reurc n coloana trei (E): ap la temperatura ordinar

presiunea hidrostatic
se rcesc

flacoanele coboar n coloana F: sunt supuse la un spray cu ap rece

ajung n punctul G: descrcarea flacoanelor: condiionare

aplicarea etichetei

Avantaje:

se sterilizeaz cantiti mari de soluii perfuzabile

toate flacoanele sunt supuse la acelai regim de sterilizare

24
1
3. Sterilizarea prin nclziri repetate tindalizare
Alte denumiri: sterilizare fracionat, discontinu
A fost propus n 1850 de TYNDAL.
Principiu: are la baz principiul osmozei:
membranele microorganismelor absorb apa,
i modific permeabilitatea;
la cald, protoplasma este coagulat;
sunt distruse prin acest procedeu numai formele vegetative (microorganismele).
Mod de operare: operaia se efectueaz n 3 (trei) perioade de nclzire succesive
ntre cele 3 perioade este un interval de 24 ore
temperatura de sterilizare este de: 60-70C
30 minute
timp diferit: 1 or n funcie de materialul de sterilizat.
3 ore
forme vegetative
n intervalul dintre sterilizri (de 24 ore) sporii
care sunt distruse la
Aparat: autoclav cu robinetul deschis.
nclzirile ulterioare
Ce se sterilizeaz: produse foarte sensibile la cldur (seruri, vaccinuri)
se asociaz cu: procedee de sterilizare chimic (ageni conservani)
metoda aseptic
filtrare sterilizant 2
 4. Sterilizarea prin nclzire la 100C, 60 minute
Alte denumiri: sterilizare n vapori flueni sau destini
sterilizare prin fierbere
Aparat: autoclav cu robinetul deschis (vaporii de ap sunt saturai la presiunea atmosferic)
temperatura 100C
timp 60 minute
Se aplic pentru: soluii injectabile n cantiti mai mari de 5 ml
pentru care FR interzice adugarea de conservani;
se asociaz cu metoda aseptic;
astzi este puin folosit.

III. STERILIZAREA PRIN SUBSTANE GAZOASE

I SUBSTANE ANTISEPTICE
Se sterilizeaz: produsul finit n ambalaj;
zonele sterile ale spaiilor de producie.

Se utilizeaz: 1. substane gazoase: formaldehida, oxid de etilen, acidul peracetic;

2. substane antiseptice diverse;
3. unele metale cu aciune oligodinamic: Cu, Zn, Ni, Ag.
3
1. Sterilizarea prin substane gazoase numit i sterilizare chimic;
oficializat de FR X.
Avantaje: gazele ptrund prin ambalajele de hrtie i carton;
prin dopurile flacoanelor;
se pot steriliza i substanele solide
(gazele ptrund prin reelele capilare);
temperatura de sterilizare este mai sczut ca la celelalte metode descrise.
PE, PP
Ce se sterilizeaz: materiale termosensibile (materiale plastice): PVC
pulberi; policarbonat
articole chirurgicale din materiale plastice polistiren
Mecanism de aciune:
gazele distrug celula bacterian ca entitate biochimic;
produc o combinaie stabil ntre gaze i unii constitueni structurali sau enzimatici
o denaturare chimic a proteinelor bacteriene;
astfel se nltur posibilitile de reproducere ale microorganismelor.
Reacia de denaturare chimic:
Protein NH2 + CH2O Protein NH + CH2OH
aldehida metilolamin
formic
4
Proprietile unui gaz sterilizant:
s se utilizeze n concentraii mici, dar cu putere letal mare pentru germeni;
s difuzeze uor n produsul de sterilizat (pulberi);
s poat fi rapid eliminat, pentru a evita reziduurile;
s aib aciune rapid;
la temperatura cea mai sczut;
s fie puin iritant i puin toxic pentru personalul care le utilizeaz;
s nu fie coroziv;
s nu fie inflamabil.

a) Sterilizarea prin formaldehid

cicluri sub vid,
Se utilizeaz sterilizarea n prin vapori de ap
la temperatur joas: 5580C
autoclav, cu programator:
cu formaldehid: 1-3 g m3 aer umed
timp: 1-3 ore
spaiu etan (datorit toxicitii formaldehidei).
cicluri clasice, cu vapori de ap sub presiune +
formaldehid
la 131134C
5
Aciune: efect bactericid, prin alchilarea acizilor nucleici microbieni
denaturarea proteinelor pereilor bacterieni
distruge: bacterii, virui, fungi
spori
Efecte secundare: formolul este iritant i toxic pentru personal;
prin contact produce: iritaii ale pielii, ochilor;
leziuni ale unghiilor;
leziuni pe cornee;
prin ingestie produce: leziuni orale i gastrointestinale;
durere, spasme, grea;
colaps respirator;
leziuni renale, hematemez;
com, moarte.
Fazele ciclului de sterilizare:
1. introducerea materialului de sterilizat (plasare pe rafturi);
2. nchiderea etan;
3. aplicare de vid;
4. nclzirea (prin pereii dubli), eliminarea aerului vid crescut;
5. admisie de vapori de ap + formaldehid (faza de sterilizare) 1-3 ore;
6. injectare numai de vapori de ap, alternativ cu vid;
7. introducere de aer, alternativ cu vid, pentru eliminarea formaldehidei;
8. deschidere autoclavului.
6
Avantaje: utilizare uoar;
temperatura joas de sterilizare;
gaz cu miros foarte puternic, uor de identificat;
durata foarte scurt de desorbie a formaldehidei la majoritatea plastomerilor;
cost mic.
Ce se sterilizeaz: compartimentele de producie i aerul acestora;
materiale i produse n plastomeri;
se distrug i insectele, roztoarele.

b) Sterilizarea prin acid peracetic Acidul peracetic: CH3COOOH

lichid incolor la temperatura camerei
se utilizeaz o soluie de 3,5%
soluia conc. 3,5%: are un miros foarte neptor;
lacrimogen;
atac pielea i mucoasele.
Aciune: este un oxidant foarte puternic:
H2O
CH3COOOH + H2O CH3COOH + H2O2
O atomic
acioneaz asupra pereilor celulelor i constituenilor citoplasmatici bacterieni;
necesit o umiditate relativ de 80%;
este foarte puin penetrant;
aciune sterilizant puternic;
are aciune coroziv asupra metalelor. 7
Ce se sterilizeaz:
interiorul izolatoarelor de material plastic utilizate:
pentru fabricarea steril de medicamente;
n microbiologie;
materiale de sticl i plastomeri.

Mod de aciune: soluia 3,5% de acid peracetic se nclzete la 40-47C i

este antrenat de un curent de aer cald n compartimentul de sterilizat.

c) Sterilizarea prin oxid de etilen CH2 CH2

Formula: 12 epoxietan
O
Proprieti:
gaz incolor la temperatura ambiant;
lichid incolor la temperatur sczut, gust dulceag, miros eterat;
p.f. 10,7C;
gaz toxic i exploziv n amestec cu aerul: 3-83% (explozii foarte violente);
miscibil cu apa, alcoolul i eterul;
se utilizeaz n preparate comerciale n amestec cu un gaz inert pentru a nu xploda:
CARBOXID: 10% OE + 90% CO2
CRYOXID: 12% OE + 88% freon
8
 vegetativ
Spectru de aciune: distruge: bacterii sub form bactericid
virui; sporulat
este: fungicid
fungi; virulicid
are mare penetrabilitate: sporocid
trece prin ambalajele de hrtie, carton, lemn, colete cu volum mare;
trece prin plastomeri: PVC, poliamide, polistiren;
materiale termosensibile: sonde, endoscoape, electrozi;
trece prin membrana de celofan.

Mecanism de aciune:
agent de alchilare, nlocuiete un H, prin radicalul hidroxietil CH2CH2OH;
reacioneaz cu gruprile sulfhidril;
locul de agresiune: acizii nucleici (ADN, ARN)
produce alchilare ireversibil denaturare chimic

Parametrii de sterilizare:
dispozitive de sterilizare cu nchidere etan;
temperatura: 5060C (produse termolabile);
concentraia de gaz: 500 mg gaz / litru la 55C;
timpul: 4-8 ore;
umiditatea relativ a serului: 30-33%;
n industrie: camere de sterilizare sub vid.
9
Ce se sterilizeaz cu OE:

materiale plastice;cauciuc, mnui chirurgicale;

seringi din plastomeri (dar nu ace de sering); truse de perfuzie;
vat, tifon;
substane solide;
soluii perfuzabile n pungi sau flacoane de plastomeri.
Atenie! Datorit toxicitii OE, el trebuie eliminat total.
expunere accidental edem pulmonar acut
expunere cronic agent mutagen, aberaii cromozomice, leucemie.

Riscuri: pentru muncitorii care lucreaz, n caz de expunere cronic;

pentru pacieni care utilizeaz produsele;
pentru poluarea mediului ambiant, dup evacuarea de gaz.
Un articol sterilizat cu OE nu trebuie utilizat nainte:
de 24 ore de ventilaie forat n etuv la 55C sau
5 zile de pstrare la temperatura camerei (pentru a se elimina total OE).
Controlul sterilizrii:
tuburi cu spori de Bacillus subtilis
tuburi cu spori de Bacillus stearothermophilus

10
2. Sterilizarea prin substane antiseptice
Spre deosebire de toate metodele de sterilizare, n acest caz metoda const:
n introducerea, n medicamentul injectabil, de substane cu proprieti bacteriostatice
sau bactericide;
care distrug, mpiedic nmulirea sau reduc vitalitatea microorganismelor;
acioneaz asupra celulei microorganismelor;
procedeu permis de farmacopei, mai ales pentru preparatele multidoze;
termolabile;
se asociaz cu prepararea aseptic.

Definiie: o substan antiseptic este o substan chimic utilizat n anumite concentraii

pentru a realiza antisepsia (cu rolul de a mpiedic nmulirea sau dezvoltarea
microorganismelor), cu aciune bacteriostatic sau bactericid.

gr. anti = contra + gr. septikos = infectat, putrezit.

O substan antiseptic este numit i substan conservant, cnd are rolul de a
mpiedica alterarea medicamentelor sau alimentelor sau este substan dezinfectant
(gr. dys = greu, dificil + lat. infectus, -a, -um = stricat, otrvit), cnd este folosit ca agent
antimicrobian pe materiale inerte (mediu sau obiecte) i distruge formele vegetative, nu
obligatoriu i sporii.
11
Aciune: blocarea reproducerii microorganismelor

blocare definitiv = aciune bactericid

blocare momentan = aciune bacteriostatic
Mod de aciune:
1) adsorbia substanei antiseptice, prin fixare pe anumite locuri ale membranei bacteriene
sau prin penetrare.
cetrimidul este adsorbit de bacterii
Ex.: fenolul, hexilresorcinolul Escherichia coli
iodul, clorhexidina stafilococi
2) modificarea permeabilitii membranei celulare i punerea n libertate a constituenilor
celulari. derivaii de amoniu cuaternar
Ex.: cetrimidul
hexilresorcinolul
3) n concentraii ridicate coagulare total a constituenilor citoplasmatici ai celulelor
bacteriene. Ex. alcoolul concentrat.
4) influeneaz metabolismul bacteriilor acioneaz asupra constituenilor enzimatici
sau asupra unui lan enzimatic specific.
azotatul de
Ex. derivaii organo-mercuriali: fenilmercur
acetatul de
reacioneaz cu gr. SH ale enzimelor mercaptide.
12
 5) aciunea antiseptic, n general crete cu creterea concentraiei.
Excepie: fenol este mai activ n concentraii mai mici;
alcool este mai activ n concentraii de 50-70% fa de 96%.
6) antisepticele acioneaz n condiii optime n soluii apoase.
n uleiuri, solveni anhidri, membrana microorganismelor nu se hidrateaz
i antisepticul nu ptrunde n celula microbian.

Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un conservant antimicrobian pentru

soluii injectabile: s prezinte aciune bactericid i fungicid;
s produc o sterilizare rapid;
s fie compatibil cu substanele active i solvenii asociai n formula
preparatului injectabil;
s nu coaguleze proteinele tisulare;
s nu fie toxic;
s fie activ n concentraii mici.
Sterilizarea prin substane chimice nu prezint o rezolvare total; ea se asociaz cu
alte metode de sterilizare (prin filtrare, preparare aseptic).
Nu se admite adaosul de conservani n cazul:
1. preparatelor administrate ntr-un volum mai mare de 10 mL indiferent de calea parenteral;
2. care se administreaz (indiferent de volum): intracardiac (i.c.), intraocular;
3. soluii perfuzabile apoase i emulsii. intrarahidian (i.r.);
peridural, intracisternal.
13
 3. Sterilizarea prin aciune oligodinamic
Cantiti infime (ordinul gama) de metal: cupru, zinc, nichel, dar mai ales argint,
foarte fin dispersate n ap, ntr-o anumit zon din jurul lor, au aciune bactericid.

Ex.: 40 gama argint 1 litru ap distilat

reduce vitalitatea la 100.000800.000 bacili coli / 1 mL, 24 ore.

IV. PROCEDEE DE STERILIZARE PRIN RADIAII

Numite i: procedee de sterilizare la rece

U.V.
Se utilizeaz: radiaii electromagnetice: I.R.
raze gama ()
radiaii corpusculare electronice radiaii beta ()
unde elastice ultrasunete

14
1. Sterilizarea prin radiaii ultraviolete (U.V.)
Radiaiile U.V. sunt radiaii optice, electromagnetice;
se utilizeaz radiaiile cu = 1000 ;
au putere bactericid mare;
penetraie foarte mic sterilizare direct, de suprafa;
sunt oprite de: sticla cu grosime de 0,1 mm
un strat de ap de 1,5-2 cm
blocuri sterile
Ce se sterilizeaz cu raze U.V.: aerul din zonele sterile: boxe sterile
sli de operaii
conservarea apei distilate (tuburi generatoare de U.V.
introduse direct n recipientul de pstrare a apei distilate)
Se utilizeaz lmpi de radiaii U.V.:
sunt eficiente prin iradiere direct
menin asepsia n compartimentele de producie n afara orelor de lucru (instalaii cu
flux de aer laminar sterilizat prin filtrare).

Efecte secundare accidente grave: conjunctivite foarte dureroase, acute

eriteme grave
Personalul operator va purta ochelari i echipament de protecie !!
15
2. Sterilizarea prin radiaii infraroii (I.R.)

Numite i raze calorice.

raze electromagnetice invizibile (optice), = 0,751000 m;

produse de oglinzi speciale care transform
energia electric energie caloric

procedeul: o variant a sterilizrii termice, prin cldur uscat.

Ce se sterilizeaz cu radiaii I.R.:

fiole de sticl;
seringi de sticl.

16
3. Sterilizarea prin ultrasunete
sunt vibraii sonore, cu frecvena peste 20.000 perioade pe secund i sub 2 cm
efectul ultrasunetelor este mecanic: asupra virusurilor i microorganismelor:
distrug membrana celular
coaguleaz i disperseaz coninutul intracelular (fenomen de cavitaie)
prin agitarea coninutului protoplasmatic denaturarea strii coloidale
distrugerea celulei bacteriene
Dezavantaje:
impurificarea medicamentului prin coninutul celular al
microorganismelor reacii de reducere, oxidare
metod de sterilizare cu aplicare redus datorit reacii de hidroliz
influenei asupra s.m.: scade pH-ul
descompunerea s.m.
Utilizare: sterilizarea soluiilor de: clorur de sodiu
clorur de potasiu
acid ascorbic
fenol
resorcinol, adrenalin
se oxideaz
Descompune: soluiile de: salicilat de sodiu
procain
sruri de zinc hidroliz
iodur de potasiu elibereaz I2
17
4. Sterilizarea prin radiaii ionizante. Radiosterilizarea

Agent sterilizant: radiaii electromagnetice cu energie mare: raze gama ();

radiaii corpusculare electronice: raze beta ().
Sunt radiaii puternic ionizante, care smulg electroni atomilor.
Aciunea bactericid a radiaiilor ionizante a fost evideniat n 1896 de MINCK.
Dezvoltarea energiei nucleare dateaz din 1939-1945:

radiaiile ionizate sterilizarea materialului i substane

medico-chirurgical (pulberi):
termosensibil, nereutilizabil: antibiotice;
articole de pansament; vitamine;
articole de sutur; hormoni;
truse de perfuzie; extracte vegetale;
seringi din plastomeri;
rinichi artificial;

18
 numite i fotoni;
4.1. Sterilizarea prin raze gama
cu foarte scurt: 10101014 m;
foarte penetrante prin medii
compacte de orice natur;
Surse de radiaii : puternic bactericide.
1. Cobalt 60 obinut n reactorul nuclear prin iradierea cu neutroni a Co 59.
Are perioade de de 5,27 ani.
2. Cobalt 137 emite raze de 0,66 MeV, este extras din produsele de fisiune din
reactorul nuclear
Mod de aciune:
Apa (din microorganisme) sufer radioliza: H2O H + OH radicali liberi cu
n prezena de oxigen dizolvat: H + O2 H O O durat de via scurt
H O O + H2 H2O2
Astfel:
1. la nivelul microorganismelor: ionizarea i excitarea atomilor componeni ai celulei;
eliminarea de electroni periferici;
formarea de radicali liberi f. reactivi;
combinarea ntre ei puni disulfurice
dar i ruperea legturilor de hidrogen
alterarea bazelor de acizi nucleici
2. la nivelul substanelor medicamentoase:
aciune bactericid;
aciune radiochimic (descompunerea substanelor). 19
Principiul aciunii sterilizante:
administrarea unei doze determinate de energie (absorbit)
care va produce transformri ireversibile i moartea microorganismelor.

Radiosensibilitatea este corelat numeric prin D10:

doza necesar pentru a reduce la 1/10 populaia bacterian iniial;
pentru o form sporulat: D10 = 0,13 M rad (1030 kGy) 2,5 M rad.
centre specializate,
Radiosterilizarea: supuse la dispoziii legislative i
reglementri particulare.

O instalaie de radiosterilizare prin radiaii gama cuprinde:

1. sursa de iradiere: un panou cu bare de cobalt 60, nchise n cartue de oel inox (5);
2. un dispozitiv de stocare: piscin din beton, plin cu ap, de 8-9 m adncime;
3. perei de protecie biologic, din beton, de 2,5-3 m grosime, cu un labirint de acces
pentru intrarea i ieirea materialelor de iradiat, care nconjoar celula de iradiere
ce se afl n centrul sursei i piscina;
4. dispozitiv de comand, control i securitate pentru personal (fig. 1).
20
 Fig. 1. Schema unei instalaii de sterilizare prin radiaii (difuzare prin Conservatome 1991)
1. panou de comand; 2. balansoare ncrcate gata pentru iradiat; 3. cadru aerian pentru balansoare;
4. perei de protecie din beton, 2,5-3 m; 5. surs plan constituit din suprapunerea de bare de cobalt 60, imobilizate n
reele; 6. piscin pentru stocarea sursei n poziie de repaus; 7. labirint de evacuare a balansoarelor; 8. expediie produse.
I. cobalt 60; II i III nveli oel inox; IV. suport; V. bar de cobalt 60.

Mod de operare:
1. Produsele de sterilizat sunt condiionate n ambalaje etane; conin i un dozimetru.
2. Sunt plasate n cutii de carton i ncrcate n balansoare.
3. Balansoarele se deplaseaz de-a lungul unui cablu spre interiorul celulei, unde este cobaltul;
ele efectueaz un numr de treceri n zig-zag pentru a expune uniform toate feele obiectelor.
4. Timp de expunere: 24 ore la 2,5 M rad.
5. Descrcarea cutiilor evacuare expediie n camioane.
6. Control: tuburi cu spori de Bacillus pumilus.
21
4.2. Sterilizarea prin electroni accelerai

utilizeaz radiaii corpusculare: beta () cu = 1081010 m.

emise cu aparate de acceleratori de electroni
intensitate mare sterilizare ntr-o fraciune de secund;
dar mai puin penetrante ca razele gama.

Mecanism de aciune: acelai ca la razele gama;

se sterilizeaz cantiti mari de materiale;
sterilizarea dureaz cteva secunde.
Instalaia de sterilizare cuprinde:
1. un accelerator de tip liniar fascicul pulsat de electroni cu energie nalt;
2. hol de manipulare cu produsele de sterilizat;
3. clystron (tub cu vid) amplific unda de hiperfrecven,
o difuzeaz pe suprafaa de iradiat;
4. transportor (conveier) de tip orizontal;
5. celula de iradiere;
6. modulator;
7. perete de beton de 2,5-3 m pentru protecia i evitarea scurgerii de radiaii ionizante.
22
 Fig. 2. Planul de implantare a unei instalaii de sterilizare
prin fascicul de electroni accelerai
(difuzare prin C.A.R.I.C.)
sus: 1. accelerator; 2. hol de manipulare; 3. chei de descrcare;

jos: 1. zona de stocaj; 2. post de ncrcare; 3. conveier (transportor); 4. gril de securitate;

5. celul de iradiere; 6. klystron; 7. modulator; 8. chei de descrcare

23
Comparaie ntre radiosterilizare i alte procedee de sterilizare
Avantaje:
1. este un procedeu de sterilizare la rece
2. este un procedeu continuu;
3. se sterilizeaz cantiti mari de produse (100 m3 material);
4. garanteaz sterilitatea n timp;
5. procedeu uor, automatizat;
6. nu produce compui nocivi.

Dezavantaje:
1. instalaii grele, foarte costisitoare i cu securitate nalt, legislaie specific;
2. nu toate materialele suport sterilizarea, multe s.m. se degradeaz;
3. polimerii devin casani.

4050% SUA
Radiosterilizarea se utilizeaz:
15-20% Frana

24
 B. PROCEDEE PENTRU PRODUSE CARE NU POT FI
STERILIZATE DUP CONDIIONARE DEFINITIV
Pentru produse sensibile la: cldur, ap, gaze sau radiaii. vaccinuri
amestecuri de soluii pentru
1. filtrarea sterilizant Ex.:
alimentare parenteral
Procedee:
2. prepararea n condiii aseptice pulberi liofilizate

Precauii speciale se prepar n condiii concepute pentru a evita contaminarea microbian;

de procesare: spaii de producie sterile;
echipament de producie, recipiente, materii prime, sterilizate;
fabricare n condiii sterile.

V. STERILIZAREA PRIN FILTRARE

numit i filtrare sterilizant;
se aplic numai pentru soluiile apoase (injectabile i perfuzabile);
reprezint o metod de eliminare a germenilor microbieni din produs;
se produce i clarificarea soluiei;
lichidul este trecut (sub presiune sau vid) printr-un material poros (cca. 1 m)
porii filtrelor cu diametrul 0,1-5 m microfiltrare;
porii filtrelor cu diametrul 5-300 m ultrafiltrare;
porii filtrelor cu diametrul 0,3-10 m osmoz invers;
diametrul eficace al porilor filtrului s fie de 0,22 m microfiltrare
pentru a reine: formele vegetative
sporii 25
 Mecanismul filtrrii prin microfiltre:

a. efect de cernere: pur mecanic;

bacteriile sunt reinute la suprafaa filtrului (ca o sit microporoas);
filtre ecrane sau membrane filtrante;
b. efect de adsorbie:
efect de cernere i
efect de reinere n interiorul canalelor filtrului, absorbie pe pereii canalelor;
filtre de profunzime.

Tipuri de filtre:
5.1. Filtre din reele poroase solide: ceramice, de porelan poros, caolin, kieselgur,
pmnt de infuzorii
se mai numesc bujiuri (lumnri) filtrante;
au porii 0,62 m;
sunt primele filtre utilizate, numite dup inventatorii: Pasteur, Selas, Chamberland;
sunt pentru prefiltrare clarifiant (astzi);
filtrarea se efectueaz de la interior exterior (sub vid);
alte tipuri: mas poroas de silice, inventate de: Berkefeld i Mandler;
se cur cu hipoclorit de sodiu i HCl i e sterilizeaz n etuv.
26
 5.2. Filtre de sticl fritat (sinterizat)
reeaua poroas a filtrului se obine prin sudura la topire parial a particulelor de sticl neutr;
mrimea particulelor de sticl condiioneaz porozitatea = sticl sinterizat;
au mare inerie chimic;
sunt fragile i au o suprafa mic de filtrare;
filtrarea se efectueaz sub vid;
au ca suport plnii de sticl, n care este sudat filtrul;
denumiri comerciale: SCHOTT, JEENA, notate GG7, M, F;
G5 are diametrul porilor 11,5 m;
filtratul se repartizeaz n condiii sterile n recipientele sterile, care se sigileaz;
produsul are eticheta: sterilizat prin filtrare;
filtrele se cur cu H2SO4 concentrat i azotat de potasiu; se spal i se sterilizeaz n etuv.

5.3. Filtre de azbest

plci aglomerate de azbest i celuloz filtru SEITZ, notate: EK, EKS, EKS I, EKS II;
porii au 1 m;
se fixeaz pe suport plnie din oel inoxidabil; filtrare sub vid;
se utilizeaz pentru soluii vscoase i reactivi;
au fost mult utilizate cedeaz fibre de azbest n soluia filtrat cancerigene;
n prezent interzise pentru domeniul farmaceutic i alimentar;
sunt nlocuite prin filtrele cu membran.
27
 5.4. Filtre cu membran
filtre cu reea membranar filtre de suprafa (efect de cernere);
pe baz de esteri ai celulozei asociai cu polimeri sintetici (Acril, Dacron) f. rezistente;
au forma de discuri subiri, suple, cu pori cilindrici (milioane de pori): 80% din volumul
total al membranei; mrime 140,025 m;
se aplic pe suporturi rezistente metalice, sticl, plastic livrate n ambalaj steril;
se filtreaz sub vid;
denumiri comerciale: MILLIPORE, SARTORIUS, GELMAN, HOLDER, SZIGMONDY.

Fig. 3. Seciune prin filtru de acetat de

celuloz SARTORIUS GmbH.
28
Fig. 4. Modele de filtre insert, cu membran pentru Fig. 5. Filtrare sterilizant prin filtru
filtrarea sterilizant. MILLIPORE.
29
 VI. PREPARAREA N CONDIII ASEPTICE

Se rezerv pentru produsele care nu pot fi supuse la nici un tratament de sterilizare n

condiionare definitiv.
Metoda previne accesul microorganismelor vii i a particulelor contaminate n:
produsele parenterale i
produsele oftalmice.

Se aplic pentru:

pulberi de uz parenteral;
prepararea de perfuzii;
prepararea de ageni citotoxici (tratamentul cancerului);
asocierea componentelor pentru nutriia parenteral (PN);
producia de forme radiofarmaceutice sterile;
unele vaccinuri;
unele legturi resorbabile;
unii reactivi de laborator.

30
Faze de lucru: I. prepararea produselor
II. repartizarea n recipiente sterile

Condiii speciale de lucru:

sli albe;
1. zone de lucru sterile cu sistem de ventilaie: boxe sterile;
vitrine sterile;
2. cu suprafee uor de decontaminat;
3. se lucreaz sub suprapresiune;
4. n atmosfer controlat i steril (flux de aer laminar, raze U.V.);
5. personal calificat echipat steril n zonele de preparare i repartizare n recipiente;
6. materii prime sterile;
7. echipament de producie steril (aparate, cuve, filtre etc.);
8. recipiente de condiionare primar sterile;
9. se pot asocia i substane antiseptice sau filtrare sterilizant;
10. controlul microbiologic i optic pe tot parcursul fazelor;
11. aplicarea de etichete: preparat aseptic i termenul de valabilitate.

31
 CURSUL Nr. 6

Formularea preparatelor parenterale

Formularea are ca scop realizarea de preparate parenterale cu

I. Caliti obligatorii: 1. sterilitate

2. lipsa particulelor insolubile (soluii)
3. apirogenitate
4. inocuitate

II. Caliti dorite: 5. izotonie

6. izohidrie i capacitate tampon
7. toleran
8. stabilitate

1
 5.2. Lipsa particulelor insolubile
Prin definiie soluiile injectabile trebuie s fie: perfect limpezi i
lipsite de particule
operaia de filtrare clarifiant
Particulele sunt materiale cu Tabelul 1. Originea impuritilor ntr-o soluie injectabil
lungime, lime i grosime
Natura Originea
observabile:
biologice: bacterii i fungi sticla fabricarea fiolelor;
deschiderea fiolelor;
nebiologice: dezagregarea chimic;
fibre, praf, scame; particule de nchiderea fiolelor;
plastomeri, cauciuc, sticl; crbune sterilizarea;
clarificarea i depirogenarea apei sau
talc, amidon, crbune; a soluiilor;
Provenien: particule diverse: dopuri;
cauciuc, tuburile mainilor de umplere;
aduse de materiile prime; plastomeri, caolin, filtre i adjuvani de filtrare;
aduse de recipiente; rugin, talc, ambalaje;
aduse n timpul nchiderii kieselgur, fibre de
celuloz, mtase
recipientelor;
precipitate modificri ale produsului injectabil;
apar n timpul depozitrii;
urme grase mainile de la fabricarea sticlei;
impurific soluia n timpul
microorganisme soluii, aparate, aer etc.
injectrii. 2
Surse de impurificare:

1. spaiul de producie: amplasarea n zone de trafic;

produce poluarea cu praf i microorganisme;
2. apa distilat: particule de crbune (de la clarificare, deci nu se va utiliza crbunele
n acest scop);
microorganisme;
pirogene;
schimbtori de ioni;
3. saci din plastomeri: pot ceda particule fine la sterilizarea prin cldur ;
perfuzoarele
4. fiole i flacoane de sticl: dup sterilizare, fiind nenchise pot ptrunde n ele:
aer, praf, microorganisme;
fibre;
5. dopuri de cauciuc: pot ceda particule fine n momentul nchiderii (rsucire circular);
sau prin introducerea acului de sering prin dop;
6. echipamentul de protecie: halate, bonete cedeaz fibre n aer ;
7. cntrirea substanelor: sticle de ceas (hrtia cedeaz particule);
fiolei
8. introducerea de particule: n momentul deschiderii
flaconului
seringa are particule.
3
 Efecte: pe cale i.m., s.c. particulele sunt digerate sau nchistate fr efecte;
pe cale i.v. nu produc reacii n general;
cristalele mari ocuri moarte;
fibrele de azbest cancerigene;
particulele mai mari: 110 m granuloame
esuturile corpului
microtromboze

5.3. Apirogenitate
Condiie obligatorie pentru: preparatele injectabile administrate n volum peste 15 ml
preparatele perfuzabile administrate n volum peste 100 ml
Definiie: Pirogenele sunt substane responsabile de reacii febrile, observate dup
injectarea, perfuzarea de preparate parenterale
sunt secretate de microorganisme
dup 1 h produc: frisoane, puls rapid, cianoz, dispnee;
temperatura 40C;
cefalee;
timp de 4 12 ore.

Etimologie: gr. piros = foc + genan = a produce

gr. piretos = febr + genan = a produce 4
Provenien:
1. Bacteriile gram
partea legat de endotoxina peretelui microbian:
= endotoxine = provenite de la germeni gram
sunt lipopolizaharide (LPS) cu masa molecular mare, i fosfolipide, parte
din membrana celular;
termostabile i rezistente la autoclavare;
distruse de cldura uscat la 180200C;
trec prin filtre;

2. Alte surse de pirogene:

polizaharide, alge, substane minerale: creta
fosfat de calciu
substane organice: formol, dinitrofenol ,metilen, steroizi,
substane cedate de dopurile de cauciuc
pungi, flacoane de plastomeri substane hipertermizante

3. Se deosebesc de exotoxine provin din bacterii gram +

secretate n mediu
sunt toxine proteice
5
 Fig. 1. Structura peretelui celular (b) al unei bacterii gram (a) i a endotoxinei lipopolizaharidice (c).
Endotoxina (c) este format din acizi grai (liniile bridate), zahr (hexagoane), grupe fosfat (puncte negre) i grupe
fosforate (puncte negre urmate de tract). Lungimea i numrul de catene de acizi grai i natura zaharurilor variaz
dup specia microbian. Nucleul endotoxinei este constituit din diferite oze: lanul O-specific, important antigen pe
care l recunoate organismul, const ntr-o grup de zaharuri (ntre paranteze) repetat de n ori.
6
Efectele pirogenelor: produc pirogenitate;
sunt toxice;
produc leucopenii leucocitoz;
inflamaie, vasodilataie etc.

Cauze de contaminare: apa distilat stocat necorespunztor

ali solveni folosii la preparare
materii prime
utilaje tehnologice
personalul operator
aeromicroflora spaiilor de producie nesplate bine
recipiente de condiionare: fiole nesterilizate
flacoane fisurate
nchise defectuos

7
Metode de depirogenare
1. msuri preventive pregtirea materiilor prime, recipientelor;
igiena personalului operator;
pregtirea echipamentului de producie, a aerului.
2. msuri curative aplicate asupra pirogenelor
a) metode de depirogenare prin inactivarea endotoxinelor:
hidroliza acid sau alcalin hidroliza endotoxinelor;
alchilare;
cldura uscat sterilizare n etuv depirogenarea materialelor;
depirogenarea ustensilelor (sticla);
autoclavarea este ineficace;
sterilizarea cu oxid de etilen depirogenarea materialului medico-chirurgical;
vibraii ultrasonice dezorganizeaz pirogenele.
b) metode de depirogenare prin eliminarea pirogenelor:
adsorbia fizic pe crbune activat soluii, naintea operaiei de filtrare;
ex. soluii de gelatin
ali adsorbani: sulfat de bariu, caolin;
utilizare de antioxidani:apa oxigenat i hipoclorit de sodiu;
distilarea se utilizeaz la prepararea apei ppi;
filtrarea i ultrafiltrarea prin fibre de sticl, celuloz, acril;
osmoz invers.
8
 5.4. Inocuitate
Proprietatea de a fi netoxic, nevtmtor, inofensiv.
Se cere pentru materiile prime: substane medicamentoase depinde de puritatea:
solveni fizic;
adjuvani chimic;
microbiologic.

II. CALITI DORITE

5.5. Izotonie

Preparatele injectabile trebuie s fie: compatibile cu eritrocitele din snge;

bine tolerate;
s se absoarb uor circulaia general.

efect terapeutic

Deoarece intr n contact direct cu lichidele tisulare, trebuie s aib pe ct posibil:

aceeai presiune osmotic
deci aceeai concentraie molar

9
Sngele conine: 91% ap,
9% substan uscat;
densitatea 1,028; viscozitatea 1,635 m.Pa;
pH = 7,357,45; presiunea osmotic 6,727;
punct crioscopic: 0,490,61.

Prin administrarea de soluii injectabile se produc modificri n:

metabolismul apei;
metabolismul electroliilor;
prin fenomenul de osmoz, n care intervine presiunea osmotic.
Osmoza este fenomenul de difuziune a solventului ntre 2 soluii de concentraii
diferite, separate printr-o membran semipermeabil.
Migrarea apei se realizeaz prin difuziune, cu o anumit for, msurat prin presiunea
hidrostatic ce trebuie exercitat asupra soluiei mai concentrate numit presiune
osmotic.
Presiunea osmotic este presiunea exercitat de particulele de substan dizolvat
asupra membranelor semipermeabile (ioni, molecule), care nu pot s difuzeze liber prin
acestea (K+, Na+, Cl, SO42 etc.).

10
Dependent de situaii, soluia traverseaz membrana semipermeabil spre:
soluia mai concentrat: exosmoz, endosmoz
pn la egalarea presiunii osmotice a soluiilor aflate de o parte i de alta a
membranei semipermeabile: izoosmoz
izoosmotic i
Frecvent se utilizeaz termenii:
izotonic
Se consider c:
Soluiile care au presiunea osmotic egal cu
presiunea osmotic a sngelui
presiunea osmotic a lichidului lacrimal
presiunea osmotic a umorilor organismului
se numesc convenional soluii izotonice.

Izotonia gr. isos = aceeai

sau tonicitatea gr. tonus = presiune
n sens biologic, tonicitatea unei soluii exprim:
concentraia la care soluia nu modific dimensiunile i
forma celulelor, respectiv a eritrocitelor.

11
 natura i concentraia s.m.;
Efectul osmotic al unei substane depinde de: natura i concentraia solventului;
penetraie.
Practic izotonizarea se realizeaz prin aducerea unei soluii la o concentraie egal cu
aceea a sngelui.
Se consider c:
Soluiile care au aceeai concentraie molar, la temperatur constant,
au i aceeai presiune osmotic i
acelai punct de congelare (punct crioscopic).

n funcie de concentraie:
soluiile mai diluate, cu o presiune osmotic mai mic dect a serului sangvin se numesc
soluii hipotonice
gr. hypo = sub, mai puin + gr. tonus = presiune
soluiile mai concentrate dect serul sangvin soluii hipertonice
gr. hyper = deasupra, mai mult + gr. tonus = presiune.
n cazul n care concentraia molar, deci i presiunea osmotic i punctul de congelare
sunt egale cu acelea ale serului sangvin, acestea se numesc soluii izotonice.

12
Pentru a demonstra importana izotoniei soluiilor care se administreaz intravascular, se
urmrete comportarea hematiilor plasate n soluii de clorur de sodiu de diferite concentraii:

1. la contactul cu o soluie de clorur de sodiu 2 (hipotonic) sau de ap distilat,

hematiile se umfl rapid (fig. 2).
Apa: ptrunde n interiorul globulului
rou
produce o presiune intracelular
membrana celular nu rezist
mecanic, se rupe i elibereaz
hemoglobina n exterior,
coloreaz soluia n rou
Fig. 2. Influena soluiilor cu presiuni osmotice
fenomen numit = hemoliz (a)
diferite asupra globulului rou
Complicaii:
Introducere de lichide hipotonice n exces
conduce la: invazia de ap n celulele corpului;
anemie, icter hemolitic;
anurie, convulsii, edeme.

13
2. la contactul cu o soluie de clorur de sodiu 20 (hipertonic):
are loc deshidratarea globulului rou, Complicaii:
cu transfer de ap n exterior. hiperglicemie
hematiile se contract, aspect crenelat glicozurie
fenomen numit = plasmoz (c) deshidratare celular
deshidratare general com

3. la diluarea globulelor roii cu o soluie de clorur de sodiu 9 acestea nu sufer nici

o modificare (b).

n general cele mai multe formulri de medicamente injectabile:

realizeaz soluii izotonice, hipotonice sau hipertonice;
izotonia este obligatorie pentru soluiile parenterale administrate n cantiti mari i pe
cale i.v.;
pentru soluii injectabile administrate pe cale s.c. i i.m. izotonia nu este esenial;
FR X prevede izotonizarea soluiilor apoase hipotonice, care se administreaz n
cantiti de 5 ml sau mai mari;
soluiile injectabile coloidale, emulsiile, suspensiile i soluiile uleioase sau cu solveni
anhidri nu se izotonizeaz;
pentru soluiile perfuzabile, izotonizarea este obligatorie.

14
 Concentraiile soluiilor izotonice i izoosmotice nu sunt totdeauna echivalente.
soluiile izoosmotice se obin prin metode fizice: presiune osmotic, punct de congelare
soluiile izotonice se ine seama de permeabilitatea membranei celulare (metode biologice)

Izotonia = presiunea osmotic numai la s.m. care:

nu pot difuza liber prin membrana celular;
nu modific starea de permeabilitate a membranei celulare.

Determinarea concentraiei izotonice:

metode pe baza formulelor ce cuprind coeficientul de disociere (i) (de VRIES) al s.m.
metode pe baza formulelor ce cuprind punctul de congelare a soluiilor injectabile.

Prima metod este oficializat de FR X.

Formulele de calcul au fost stabilite pe baza observaiilor efectuate asupra comportrii
soluiilor injectabile cu presiuni osmotice diferite, fa de globulele roii.
Practic, s-a demonstrat c o soluie de glucoz 41,544 este izoosmotic cu sngele.
Concentraia molar : conc. procentual : masa molecular a glucozei anhidre:
41,544 : 180 = 0,2308
O soluie de glucoz anhidr 0,2308 normal este izoosmotic cu serul sangvin.

15
 Deci pentru a calcula cantitatea (m) dintr-un neelectrolit, care izotonizeaz 1000 mL
soluie, se va multiplica Mr (masa molecular) cu 0,2308:
m = masa n grame de s.m. care izotonizeaz 1000 mL soluie
m = 0,2308 Mr
Mr = masa molecular a s.m.

n cazul electroliilor: disociaz n ioni care

influeneaz presiunea osmotic.
De VRIES a stabilit coeficienii de disociere pentru electrolii, prin experiene:
i=1 pentru neelectrolii;
i = 1,5 pentru electrolii care disociaz n 2 ioni;
i=2 pentru electrolii care disociaz n 3 ioni;
i = 2,5 pentru electrolii care disociaz n 4 ioni.
n aceste cazuri, formula de calcul: m = 0,2308 M r
i
se aplic atunci cnd s.m. realizeaz o soluie izotonic, n conc. terapeutic.
De cele mai multe ori concentraia terapeutic soluie hipotonic, iar conc. mai
mari sunt toxice.
De aceea pentru a obine o soluie izotonic a s.m. se utilizeaz o alt substan inert
d.p.d.v. farmacologic: clorur de sodiu, glucoz, acetat de sodiu, fosfat de sodiu

16
Formula devine:
0,2308 C i C
m= M 'r Ci = i unde:
i' Mr
m= masa n grame de substan care izotonizeaz 1000 mL soluie;
Ci = concentraia molecular a substanei active care este dat de raportul dintre
concentraia sa n g i masa molecular;
C= concentraia n grame de substan activ prescris pentru 1000 mL soluie;
Mr = masa molecular relativ a substanei active;
i= coeficientul de disociere a substanei active;
i = coeficientul de disociere a substanei izotonizante;
Mr= masa molecular relativ a substanei izotonizante.

Pentru cazul cnd se prescriu mai multe substane active ntr-o soluie injectabil care
trebuie izotonizat, farmacopeea prevede urmtoarea formul de calcul:
0,2308 (C i + C1i 1 + C 2 i 2 + ...) C
m= M 'r C i = i unde:
i' Mr
m= masa n grame de substan izotonizant pentru 1000 mL soluie;
C, C1, C2 = concentraiile moleculare ale substanelor active;
i, i1, i2 = coeficienii de disociere ai substanelor active;
Mr = masele moleculare relative ale substanelor active;
Mr = masa molecular relativ a substanei izotonizante;
i = coeficientul de disociere a substanei izotonizante.
17
 5.6. Izohidrie i capacitate tampon. Tolerana

pH-ul rol important n prepararea soluiilor injectabile

el condiioneaz: tolerana soluiilor injectabile
stabilitatea soluiilor injectabile
stabilitatea hematiilor
efectul terapeutic
soluiilor injectabile valoarea pH-ului sangvin ideal: 7,357,40
se aduce ct mai aproape de neutralitate
n toate cazurile pH-ul soluiilor trebuie s asigure
stabilitatea medicamentelor efect terapeutic
O soluie injectabil cu pH ca al sngelui = soluie izohidric

FR X prevede un interval larg de pH: 2,59,5 funcie de stabilitatea s.m.

Majoritatea s.m. sunt stabile la pH-uri diferite de cel al sngelui.
Prin administrare pe cale i.v., de cantiti mici, sngele are capacitatea de a tampona
soluiile injectate prin sistemele tampon ale organismului:
1. H2CO3 / HCO3 extracelular
2. H2PO4 / HPO42 intracelular
18
 adrenalina, pH = 3,54;
insulina, pH = 4,75;
cea mai mare parte a alcaloizilor sruri: atropina, cocaina;
procaina; pH = 3,54,5;
vitamina B1: pH = 3,54;
Exemple de soluii acide vitamina C: pH = 56
si
alcaline: sulfamide: pH = 810;
sol. srurilor acizilor barbiturici: pH = 8,510.
Deci stabilitatea i tolerana unei soluii injectabile variaz cu pH-ul.
Se recurge la un compromis ntre ele: valoare euhidric a pH-ului, la care stabilitatea
fizico-chimic sau biologic a substanei este optim.
n practic se utilizeaz amestecurile tampon:
1. fosfat monosodic / fosfat disodic: pH = 5,48
2. acid citric / citrat trisodic: pH = 36
3. acid acetic / acetat de sodiu: pH = 3,65,6
4. carbonat monosodic / carbonat disodic: pH = 9,210,7
Amestecul de tampon acid boric / borat de sodiu are proprieti hemolitice i nu se
utilizeaz n soluiile injectabile ci numai pentru colire.
19
 5.7. Stabilitatea medicamentelor parenterale

Este un factor esenial de care se ine seama la formulare.

Asigur efectul terapeutic.
Alterri: fizice: formarea de precipitate insolubile
chimice: hidroliz, oxidare, decarboxilare, racemizare.

n funcie de rezultatele testelor de stabilitate se fixeaz:

termenul de valabilitate a medicamentului injectabil

Limitele de mas pt. s.m.: 95%105%

Limita de conservare este deci atins cnd un medicament a pierdut 5% din activitatea sa
(n unele cazuri i 10%).

Medicamentele injectabile se pstreaz la: loc uscat;

rcoros;
ferit de lumin;
se evit tC sub +4C nghearea.

20
 6. MATERII PRIME
substane medicamentoase
n formularea medicamentelor parenterale intr: substane auxiliare
materiale i recipiente
6.1. Substane medicamentoase
s ndeplineasc toate condiiile prevzute n FR;
s prezinte puritate fizic;
chimic i
microbiologic.
Pentru unele substane (ex. glucoza) farmacopeele prevd sorturi Pro injectione.

Impuritile chimice produc: precipitate, coloraii, degradri pierderea efectului

terapeutic

Ex. urmele de fier, metale grele coloreaz dup sterilizare

sol. inj. de MgSO4, se formeaz Fe(OH)3 gel galben.
sol. inj. de glucoz, acid ascorbic,
Gluconatul de calciu cu urme de oxolat de calciu pp. f. fin

21
 Bicarbonatul de sodiu 1,3% -pana la 1% carbonat de sodiu: insolubil
caustic
nu se poate folosi

Substanele eflorescente cu ap de cristalizare pierd apa se concentreaz

(MgSO4 7H2O).
Substanele delicvescente i higroscopice absorb apa se dilueaz
(CaCl2 6H2O,CaBr2 2H2O)
Se vor utiliza substane anhidre.

Impuriti microbiologice: microorganisme, fungi, levuri, virusuri

produsele de metabolizare (pirogene)
se pot afla n: antibiotice, acid citric, glucoz, heparin, aminoacizi obinute prin fermentaie
extracte vegetale, albumin, sruri ale acidului glutamic

Depozitarea s.m. n condiii corespunztoare

Utilizarea n ntregime a coninutului recipientelor

22
 6.2. Substane auxiliare
Aceste sunt: solveni, dizolvani, vehicule;
adjuvani i aditivi.
Alegerea solventului depinde de: solubilitatea s.m.;
aciunea urmrit (efect terapeutic).
Solvenii trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
s corespund cerinelor de calitate prevzute de FR;
s nu reacioneze cu s.m. dizolvate;
s poat fi sterilizai, fr descompunere;
s asigure stabilitatea medicamentelor injectabile
s nu aib aciune farmacologic proprie
s fie bine tolerai de esuturile organismului (fiziologici)
s nu dea reacii locale
s nu fie toxici
s se absoarb bine i rapid
s fie economici, avnd n vedere consumul mare n industrie

apa distilat;
Solveni: solveni hidroorganici (hidrofili);
solveni lipofili.
23
 1. Apa distilat

Exigenele sunt f. severe, deoarece se administreaz n cantiti f. mari (perfuzii).

FR X supl. 2006 prevede:
Apa pentru preparate injectabile (Aqua ad injectabilia)
Definiie: apa utilizat la prepararea medicamentelor cu administrare parenteral:
care utilizeaz apa ca solvent (ap vrac pentru preparate injectabile)
la dizolvarea sau diluarea substanelor sau preparatelor pentru
administrare parenteral (ap sterilizat pentru preparate injectabile).

a. Apa vrac pentru preparate injectabile

Se obine prin distilare, din apa destinat consumului uman sau apa purificat.
Aparatele de distilare sunt din sticl neutr, cuar sau un metal adecvat.
Se arunc prima poiune distilat. Se asigur msuri care s garanteze c nr. total de
microorganisme aerobe viabile este controlat.
Prag de alarm i de intervenie: 10 microorganisme la 100 mL ap.
Aspect: limpede i incolor
Se determin: carbon organic total, conductivitatea, nitrai, aluminiu, metale grele,
endotoxinele microbiene.
24
 b. Apa sterilizat pentru preparate injectabile
Este apa vrac pentru preparate injectabile divizat n recipiente adecvate, nchise i
sterilizate la cald, n condiii care s asigure calitatea apei la determinarea endotoxinelor
bacteriene.
Trebuie s fie lipsit de orice aditiv.
Este limpede i incolor.
Se determin: aciditatea sau alcalinitatea, conductivitatea, substane oxidabile, cloruri,
nitrai, sulfai, aluminiu, amoniu, calciu i magneziu, metale grele, reziduu prin evaporare,
contaminarea cu particule invizibile, sterilitate i endotoxine bacteriene.
Apa p.p.i. se recolteaz n recipiente sterile, n sistem nchis, pentru a evita
contaminarea i apariia de pirogene.
Pentru fabricarea medicamentelor parenterale nu se va folosi apa demineralizat; ea nu
conine impuriti chimice, dar are microorganisme, deci nu este steril.

Depirogenarea apei distilate diferite procedee:

adsorbia pe crbune activ: 1 litru ap distilat 1 g crbune, se agit 15,

filtrare. Se poate asocia i HCl diluat;
ali adsorbani: caolin, hidroxid de aluminiu
tratare 1 litru cu 5 mL soluie de NaOH 1N i 10 mL permanganat de potasiu.
iradiere cu raze U.V.
25
 2. Solveni anhidri
n formularea produselor farmaceutice sterile este uneori necesar eliminarea apei n
totalitate sau n parte datorit: factorilor de solubilitate
reaciilor de degradare hidroliz a s.m.
sau pentru a realiza un efect prelungit
Se pot folosi: solveni anhidri hidrofili;
asocierea de ap i solveni anhidri;
solveni lipofili: uleiurile vegetale.

Proprietile solvenilor anhidri hidrofili:

Solubilitate i miscibilitate cu apa: se pot asocia cu apa;
Solubilitatea sau insolubilitatea influeneaz difuzia s.m. rapiditatea de aciune;
Viscozitatea: unii solveni sunt f. vscoi (uleiurile i polimerii)
injecii dureroase;
ncetinirea difuziei s.m.;
realizarea unei aciuni prelungite;
Puritate: solvenii anhidri sunt mai puin contaminai cu microorganisme ca apa;
se verific absena produilor intermediari f. toxici;
Activitatea proprie, inocuitatea:
s fie netoxici, perfect tolerai (fiziologici);
s se absoarb bine;
s nu aib aciune farmacologic proprie (ex. alcoolul, glicerolul).
26
a. Alcoolul etilic, etanolul
se utilizeaz n amestec cu apa, altfel:
este toxic i pp. proteinele
injecii f. dureroase dilatarea vaselor sangvine
are i aciune proprie. iritarea esuturilor
Utilizri: sol. inj. de digitala, se administreaz 1-2 mL.

b. Alcoolul benzilic
solvent miscibil cu apa i uleiurile vegetale;
mrete coeficientul de solubilitate a s.m.;
asigur bun stabilitate a soluiilor injectabile;
are i aciune anestezic;
are i aciune antiseptic;
se utilizeaz n conc. de 5% (sol. inj. de: progesteron, moruat de sodiu);
produce induraii la locul de aplicare.

c. Glicerolul
crete capacitatea de dizolvare a apei
n amestec cu apa, 30% glicerin 70% ap
este bine tolerat n injecii i.m.
27
d. Propilenglicolul
solvent anhidru miscibil cu apa;
se administreaz n injecii s.c., i.m., n cantiti mici 1-3 mL senzaie de arsur;
dizolv multe s.m.;
asigur stabilitatea s.m.;
efect iritant, caustic;
absorbie bun;
se poate steriliza la cald.
Utilizri: alcaloizi baz, barbiturice, digoxin, cloramfenicol, vitamina A, D
n amestec cu apa (1:1);
se poate utiliza n amestec cu apa i alcool.
e. Polietilenglicolii (PEG-uri) cu Mr: 200600, lichizi
pt. s.m. care hidrolizeaz n ap;
se asociaz cu apa i alcoolul (50%);
se dizolv i n ulei de ricin;
se poate steriliza n autoclav;
are interaciuni cu multe s.m. mai puin utilizat.
f. Glicofurolul (tetraglicol) ester al PEG cu alcoolul tetrahidrofurfurilic
miscibil cu apa i alcoolul (n conc. 40-50%);
netoxic;
utilizri: cloramfenicol, procain, xilin.
28
g. Dimetilacetamida (DMA)
se asociaz cu apa 50%;
utilizri: clorhidrat de tetratciclin, rezerpin, cloramfenicol;
se dilueaz ca o sol. 5% de glucoz n momentul injectrii.

h. Parafina lichid hidrocarbur lichid

inert i neabsorbabil;
produce proliferaii fibroase parafinoame;
nu se utilizeaz pt. sol. injectabile.

i. Uleiuri vegetale
se utilizeaz numai pt. sol. injectabile administrate i.m. i s.c.;
pentru suspensii injectabile administrate i.m.;
niciodat i.v. accidente grave embolie grsoas
produce noduli, iritaii locale;
emulsii L/H (perfuzii);
aciune prelungit;
se utilizeaz uleiul de floarea soarelui neutralizat i sterilizat;
alte uleiuri: msline, susan, germeni de porumb, arahide, soia, semine de bumbac.

29
Uleiurile vegetale fixe: amestecuri de esteri ai acizilor grai nesaturai;
fluide la 20C (oleatul de etil);
limpezi, anhidre, galben-deschis, fr miros;
Uleiul de floarea
fr toxicitate;
soarelui
se absorb lent;
se pot steriliza n etuv: 140160C, 2-3 ore;
se adaug n ele antiseptice i conservani;
Ia = cel mult 0,2;
neutralizare cu:
- carbonat de sodiu (FR);
- sau prin extracia acizilor grai liberi cu alcool;
se conserv greu, se autooxideaz;
sub +5C se tulbur se solidific sub 0C.
Uleiul de soia compoziie asemntoare cu uleiul de floarea soarelui;
vitamine: A, K, B1, B2, E, PP, fosfatide.
Uleiul de ricin Oleatul de etil
mai vscos, administrare i.m.; ester fluid,
dizolv multe s.m.; bine tolerat,
toleran bun; dar se oxideaz f. uor;
utilizri: testosteron, valerianat de estradiol. sterilizare n prezena de gaz inert;
se indic: vitamina A, hormoni.
30
 3. Adjuvani i aditivi
Au rolul de a asigura stabilitatea fizico-chimic i microbiologic (sterilitatea medica-
mentelor injectabile): solubilizani, stabilizani, chelatani, antioxidani, corectori de pH;
izotonizani, ageni de suspensie, emulgatori etc.
O parte din ei au fost prezentai la soluii.
Astfel ca ageni de mrire a solubilitii se utilizeaz: acizi: clorhidric, fosforic, citric,
benzoic, tartric, acetic i srurile lor; bicarbonat de sodiu, care are i rol de modificator de
pH (substan tampon); amestecuri de solveni: ap alcool glicerol, PEG 300, DMA,
polisorbai (tween 20, 40, 80) etc.

Ageni chelatani: EDTA-disodic, EDTA-calciu, EDTA-tetrasodic pentru fixarea urmelor de

metale grele.
Conservani antimicrobieni: alcool benzilic, clorura de benzalconiu, nipagin, nipasol,
tiomersal, clorbutanol. Sunt introdui n preparatele multidoze sau
preparate prin procedeul aseptic, filtrare sterilizant, tindalizare.
Nu se admite adugarea de conservani n soluiile:
care se administreaz: intrarahidian, intracisternal, peridural;
care se administreaz n cantiti mai mari de 10 mL: s.c., i.m. i i.v., hipodermic,
intradermic, cavitatea urechii, cavitatea abdominal.
31
Ageni antioxidani cu rol de a proteja s.m. de oxidare, n special n condiiile sterilizrii
termice; ei acioneaz ca:
ageni reductori: prin mecanism de competiie cu s.m. i consumai treptat: acid
ascorbic, bisulfit de sodiu, metabisulfit de sodiu, tiouree, formaldehidsulfat de sodiu.

ageni antioxigen: esteri ai acidului ascorbic, esteri ai acidului galic (progaline),

BHT, BHA, tocoferol (vitamina E):
blocheaz lanul de reacii oxidative; ei nu sunt consumai;
se folosesc n mediu lipofil.

ageni sinergici cu antioxidanii reductori, crora le cresc eficiena de a bloca

reaciile oxidative
acizi: ascorbic, citric, citraconic, fosforic, tartric.

Ali adjuvani: emulgatori pt. emulsii, ageni de suspensie suspensii, ageni umectani,
promotori de absorbie.

32
 CURS NR. 7
7. TEHNOLOGIA DE FABRICARE
Produsele parenterale sunt medicamente industriale.
se fabric n cantiti mari
pe baza unui proces tehnologic
descris n fia de fabricaie
se respect aceleai reguli de fabricare indicate la soluii (BPF, GMP)
cu o serie de exigene (cerine) specifice, pentru a:
evita contaminarea antimicrobian
eficacitatea
asigura sterilitatea produsului injectabil
terapeutic
asigura stabilitatea produsului injectabil

Aceste cerine se refer la:

zone curate i
1. condiii speciale de fabricare: spaii de producie special amenajate
zone sterile
2. puritatea materiilor prime;
3. echipament de producie i personal pregtit adecvat;
4. proces tehnologic de fabricare n flux continuu;
5. recipiente de condiionare primar i secundar specifice acestei forme;
6. condiii de depozitare.

1
 7.1. Spaii de producie
Fabricarea medicamentelor parenterale:
spaii de producie special amenajate,
divizate n compartimente corespunztoare fiecrei faze a procesului tehnologic,
destinate numai pentru forme sterile,
prevzute cu climatizare i ventilaie,
cu specificri prevzute n ghidurile BPF;
design-ul este ales n funcie de cele 2 tipuri de fabricaie:
I. produse sterilizate n final, n recipientul de condiionare definitiv, dup umplere;
II. umplere aseptic in recipiente de condiionare sterile, cu produs steril.
numrul compartimentelor depinde de:
volumul de lucru (mrimea unei arje de fabricaie);
numrul de forme farmaceutice sterile: soluii, emulsii, suspensii, pulberi,
comprimate;
procesul de fabricaie n sens continuu, cu excluderea ncrucirilor pe parcurs,
utilizarea filtrelor de izolare
spaiile sunt acoperite cu material ce formeaz un strat continuu, uor de curat i
dezinfectat (PVC, plexiglas, rini epoxidice)
fiecare compartiment are mobilier inox i echipament de producie specific fiecrei
faze de lucru (distanat 20 cm de podea, prin picioare metalice) uor de curat i
sterilizat. 2
Principalele compartimente sunt reprezentate de:
1. compartimentul de recepie i depozitare: materii prime, recipiente de condiionare,
ambalaje; aranjate alfabetic, dup starea de agregare; buletin de analiz;
2. compartimentul de intrare i echipare a personalului (instruit i sntos);
personal care lucreaz n spaiile nesterile;
personal care lucreaz n spaiile sterile (fibre sintetice, de unic folosire);
pregtirea personalului (15: dezbrcare du echip. steril);
3. compartimentul de curare i splare linie automat;
4. compartimentul de uscare i sterilizare linie automat (tunel de uscare);
5. compartimentul de preparare a apei distilate;
6. compartimentul de preparare a formelor sterile: zone de cntrire, dizolvare, filtrare,
umplere i nchidere a fiolelor sau flacoanelor;
7. compartimentul de sterilizare a produselor (autoclave);
8. compartimentul de control organoleptic vizual;
9. compartimentul de finisare: signarea fiolelor, flacoanelor;
aplicarea etichetelor;
ambalarea n cutii de carton;
10. compartimentul de depozitare i expediiei
11. compartimente sterile i de preparare aseptic (pentru produsele care nu pot fi
supuse sterilizrii n recipientele de condiionare definitiv). 3
 Fig. 1. Planul spaiilor de producie pentru fabricarea formelor sterile
1-2. Filtre izolatoare; 3. loc de odihn; 4-5. oficiu; 6. depozit uniforme; 7. spltor; 8. vestiar cu du brbai; 9. spltor; 10. vestiar cu du
femei; 11. camera mainilor; 12. transport i recepie; 13. laborator; 14. inspecie i expediie; 15. coridor nesteril; 16. camera pentru echipare,
femei; 17. camer echipare, brbai; 18. filtru aer; 19. coridor steril; 20-22. camere de splare; 23. depozit general; 24-25. grup sanitar; 26.
fabricare nesteril; 27. depozit general; 28. camer frigorific; 29. camer de descrcare; 30. camer de cntrire a pulberilor; 31-33. camere de
preparare, sterile; 34. depozit de solveni nesterili; 35. camer de serviciu; 36-39. camere de umplere a recipientelor cu soluii; 40. umplerea i
nchiderea fiolelor; 41. camer de sterilizare; 42. depozit de pulberi i soluii sterile; 43. sas (filtru aer); 44. camer de control; 45. zon de
4
protecie; 46. depozit de produse sterile; 47-50. diferite puncte de intrare-ieire n spaiile de producie.
Filtrarea sterilizant a aerului
Aerul transport microorgansime germeni nepatogeni i patogeni (stafilococi, streptococi,
pe particule de praf Escherichia coli, bacilul
pe picturi provenite din mucoasa nazal i faringe tuberculozei)
Iniial prefiltrarea aerului prin desprfuire cu filtre uscate sau umede.
Eliminarea microorganismelor n suspensie din aer cu filtre sterilizante din:
hrtie, celuloz, sticl
plasate la baza aparatelor de condiionare a aerului
n soclul de intrare a aerului se plaseaz lmpi U.V.
dispozitivele moderne asigur o curgere laminar a aerului sterilizat
Se utilizeaz filtre absolute sau HEPA (High Efficienty Particulate Air):
dispozitive de filtrare poroase i pliate
ventilatoare
lmpi U.V.
Tipuri de compartimente sterile:
1. Compartimente sterile, clasice: a vitrine (boxe) sterile;
b sli sau blocuri sterile;
2. Compartimente cu flux de aer laminar: c orizontal
d vertical
e multidirecional 5
I. Compartimentul sterile, clasice
a. Vitrine, boxe sterile
mrime mic de forma unor cutii dreptunghiulare;
perei din sticl pentru a permite vizualizarea operaiilor;
boxele din plastomer, au perei supli izolatoare;
se lucreaz cu ajutorul mnuilor etane fixate n perei, ce permit introducerea minii
sau braului operatorului;
operatorul poate manipulare aseptic materialele n interiorul unui izolator n 3 moduri:
utiliznd mnuile
cu semiechipament (semiscafandru)
sau echipat complet steril (scafandru)

Fig. 2. Vitrin steril sau izolator Fig. 3. Gradul de micare a operatorului n izolator
6
b. Sli sau blocuri sterile
cu instalaii complexe
operatorul se afl n interior i deci este o surs de contaminare important
o box steril traversat de aer filtrat, sterilizat
cu lmpi U.V.
instalaii de filtrare sterilizant a aerului bloc
ventilator
sas-uri pentru intrarea personalului
intrarea materialelor
Recircularea aerului steril este asigurat de
2 circuite:
unul pentru sal: aerul exterior
prefiltru climatizor ventilator
filtru bacterian i lamp U.V.
al doilea pentru box: ventilator
deshidratant filtru sterilizant
ventilatoarele sunt reglate ca presiunea Fig. 4. Schema unui bloc steril:
1. coridor; 2 sas; 3. bloc steril; 4. vitrin steril;
s scad de la vitrin sal sas V = ventilator; P.F. = prefiltru; u.v. = ultraviolete; F = filtru
exterior sterilizant pentru aer; C = climatizor; DES = dezumidificator

micrile de aer se produc n sensul de la sala mai

puin contaminat zona contaminat 7
 materialul: recipiente, fiole, flacoane este sterilizat n exterior i are un nveli exterior
nesteril;
se depoziteaz n sas cu lmpi U.V. care sterilizeaz suprafaa materialului
personalul intr echipat steril, prin sas cu U.V.

II. Compartimente cu flux de aer laminar

sunt sli sterile moderne, traversate continuu de un flux de aer;
aerul trece prin filtre poroase;
aerul se deplaseaz n linii paralele, de la o fa la alta;

Sunt de 2 tipuri: sli albe sterile;

hote albe sterile;
c. Sli albe sterile
Se utilizeaz n blocurile operatoare (chirurgie) i pentru operaiile mari de transport de
organe.
Sunt de 3 tipuri:
cu flux de aer vertical
cu flux de aer orizontal
cu flux de aer multidirecional

8

Fig. 5. Principiul unei incinte cu flux de aer laminar vertical
(unidirecional):
1. filtru HEPA; 2. gril de evacuare aer; 3. ventilator;
4. prefiltru.
Aerul este admis prin plafon, care are filtru HEPA i merge
ctre sol.Este cel mai bun.
Fig. 6. Incint cu flux de aer laminar orizontal
(unidirecional):
1. filtru HEPA; 2. gril de evacuare; 3. ventilator.
Aerul merge paralel de la un perete la altul dintr-
un perete vertical.
este mai puin indicat;
suprafeele plane pe care se depune praful sunt
paralele cu fluxul de aer.

Fig. 7. Micrile aerului n fluxul de aer convenional (multidirecional):

1. filtru HEPA; 2. evacuare aer; 3. ventilator.
Aerul este deplasat de la partea superioar spre sol i spre perei
fluxurile de aer nu sunt paralele
sunt cele mai utilizate
aa funcioneaz compartimentele sterile deplasabile (cort izolator) 9
Un izolator deplasabil este redat n fig. 8.
Are forma unui cort;
Este fixat deasupra mainii care trebuie
Fig. 8. Cort cu flux de
s lucreze n mediu steril; aer laminar
Aerul va fi condiionat ca:
temperatur;
umiditate i
direcionat prin filtru steril vertical

d. Hote albe sterile

au mrimi reduse;
sunt rezervate operaiilor cu aparate puin
complicate;
au flux de aer laminar orizontal sau vertical;
sunt utilizate n microbiologie pentru
nsmnarea mediilor de cultur;
n farmaciile de spital, pentru prepararea
aseptic a medicamentelor.
Fig. 9. Hote cu flux de aer laminar orizontal i vertical10
Exist i alte tipuri de spaii curate (clean rooms) n care concentraia microbian este
minima operaii preliminare care se efectueaz lng spaiul steril (tabelul 78).

Tabelul 78. Clasificarea diferitelor caliti ale aerului, cerute pentru

fabricarea de produse sterile

Numr maxim de particule

admis/m3, de mrime egal Numr maximal
Eficacitate
Clasa
%
Schimbare aer/h sau superioar de
microorganisme
la 0,5 m 5 m

Flux vertical 0,3 m/s

A 99,997 3500 0 <1
Flux orizontal 0,45 m/s

B 99,995 5-20 3500 0 5

C 99,95 5-20 350.000 2.000 100

D 95,0 5-20 3.500.000 20.000 500

11
 7.2. Echipament de producie specific
utilaje, aparatur, recipiente i accesorii sterile sau nu
aparate de desprfuire i sterilizare a aerului
dispozitive de depozitare i transport pt. fiole, flacoane
cuve de splare uscare sterilizare linie automatizat
(tunel de uscare)
tip STRUNCK, GILOWAY, CALUMATIC
tancuri (containere) din oel inox, cu perei dubli pentru prepararea
soluiilor i suspensiilor
prevzute cu sistem de agitare, termometru, manometru
instalaie de vid
sisteme de filtrare (vid, suprapresiune);
aparate pentru prepararea i tratarea apei distilate;
linie automat cu maini de condiionare ambalare;
autoclave pentru sterilizare;
maini automate de signare (inscripionare cu tu) sau pentru aplicarea etichetei.

12
 7.3. Recipiente de condiionare
fiole de sticl sau plastomeri;
Sunt specifice medicamentelor injectabile
flacoane de sticl;
i perfuzabile
saci de plastic;
pentru condiionare
recipiente specifice
pentru administrare
Condiii materiale: (seruri, vaccinuri, insulin)
transparente pentru a putea verifica tot timpul coninutul;
inerte, s nu reacioneze cu medicamentul;
s nu permit difuzarea n interior i din exterior de gaze, substane strine etc.;
s asigure sterilitatea, stabilitatea i efectul terapeutic.
7.3.1. Recipiente din sticl
fiole
Material clasic, incolor sau colorat brun
flacoane
Sticla este un polimer anorganic derivat al siliciului i oxigenului

cu legtura: Si O Si , n care se insereaz ionii alcalini i

alcalinotorii Si O Na, legturi instabile, cu apa hidrolizeaz:

Si O Na + H2O NaOH + Si OH reacie accelerat la cald.

13
 Tipuri de sticl
n funcie de rezistena hidrolitic, sticla este clasificat n patru grupe:

tipul I: sticla neutr, boro-silicat, cu rezisten hidrolitic nalt

pentru fabricarea de fiole (sol. injectabile) i flacoane de perfuzii care pot fi recuperate
i sterilizate de mai multe ori
are coeficient de dilataie mic

tipul II: sticla silico-sodico-calcic, tratat la suprafa, cu rezisten hidrolitic nalt

pentru flacoane de perfuzii de unic folosire

tipul III: sticla silico-sodico-calcic, obinuit, cu rezisten hidrolitic moderat

se utilizeaz numai pentru divizarea i condiionarea de pulberi sterile, destinate a fi
injectate dup dizolvare ex tempore
pentru soluiile injectabile uleioase

tipul IV: sticla silico-sodic-calcic, obinuit, cu rezistena hidrolitic joas

nu se utilizeaz pentru produsele sterile, ci pentru restul medicamentelor ct i sticlrie
de laborator etc.

14
7.3.1.1. Fiole o singur doz de medicament form cilindric, tipuri de fiole (A, B, C)
condiii de calitate
capacitatea fiolelor (tabel FR)
Se determin: rezistena la sterilizare, etaneitatea, stabilitatea chimic, rezistena
hidrolitic (LP).
Pregtirea fiolelor pentru procesul tehnologic:
operaii: tiere, splare, uscare sterilizare, signare
a. Tierea fiolelor
fiolele se aleg n funcie de volumul de soluie;
pot fi livrate cu capilarul nchis evit impurificarea cu praf;
contaminarea cu microorganisme;
se taie cu pila de oel (n mic)
pila de carborund
dispozitive automate (n industrie) cu randament mare
praf de sticl ce poate fi absorbit n interior
se prepar fiole cu capilarul deschis, livrate de fabricani
b. Splarea fiolelor
are ca scop ndeprtarea particulelor solide, praf
reduce alcalinitatea peretelui interior
se spal cu ap distilat fierbinte, se golesc, se repet de 2-3 ori
n mic: cu biureta, cu ac de sering (laborator)
n industrie n casete, plasate cu baza n sus n instalaii tip, pe suport cu ace:
Metromotic, Strunck (15.000 fiole pe or)
splare cu ap cald vid introducere ap vid 15
Fig. 10. Plasarea fiolelor n casete, la maina de
splat Netromotic Co.

Fig. 11. Seciune prin maina de splat fiole

c. Uscarea fiolelor Strunck tip R.S.A.

are loc i sterilizare

este obligatorie etuv 140160C n casete cu orificii
n momentul scoaterii, orificiile se nchid asigur sterilitatea

tuneluri de uscare la 150C 300C

(sterilizare)

16
d. Signarea fiolelor (inscripionarea) are loc dup uscarea fiolelor goale;
sau a fiolelor pline (mai rar).
Se imprim: denumirea preparatului injectabil;
concentraia, nr. arjei;
calea de administrare;
marca fabricii.
Unele fabrici aplic etichete de hrtie pe fiole n final, nainte de ambalare.
Se folosete cerneal litografic de diferite culori:
fiolele incolore: culoarea verde strict i.v.;
culoarea roie pentru medicamente f. active (Separanda i Venena);
culoarea albastr pentru anadine;
culoarea neagr uz veterinar;
fiolele brune: cu cerneal alb sau galben
fiolele goale, signate casete etuv, sterilizare 180200C, 1 or;
fiolele pline sunt signate imediat dup umplere i sterilizare (automat).

7.3.1.2. Flacoane multidoze

flacoane cilindrice, mici, tip antibiotic;
se nchid cu dop de cauciuc fixat ermetic cu o capsula metalic (Al);
capacitate 1520 l, rar 50 ml.
17
Fig. 12. Flacoane multidoze pentru medicamentele injectabile
1. flacon tip antibiotic; 2. flacon tip antibiotic; 3. tub multidoze
(insulin); 4. flacon multidoze de 50 ml, cu soluie injectabil;
a. dop de cauciuc; b. capsul metalic de aluminiu pentru sertizare.

se siliconeaz n interior pentru a mri rezistena

hidrolitic i a preleva lichidul integral din flacon
se pregtesc la fel cu fiolele
maina rotativ STRUNCK:

flacoanele vin pe band (A), sunt

umplute cu ap prin scufundare;
sunt tratate cu ultrasunete (B);
sunt antrenate de un arc spiralat (C),
scoase din baie (D);
cu dispozitive automate (E) n
sistemul de cltire (G);
aici (G) sunt splate cu ap pulverizat
cu putere aer ap uscare;
tratare cu ulei de silicon n interior;
rentoarcerea vertical a flacoanelor
banda de evacuare (F).
Fig. 13. Main rotativ de splat flacoane Strunck tip R.S.A. 18
Alte maini firma GILOWY
band transportoare orizontal:

Dup splare flacoanele sunt sterilizate

tunel de uscare la 350C
ies n zon steril.

7.3.2. Dopuri de cauciuc Fig. 14. Main de splat flacoane tip Gilowy GmbH

asigur nchiderea i etaneitatea:

flacoanelor de sticl multidoze;
flacoanelor de sticl pentru sol. parenterale cu volum mare (perfuzii).
natural;
fabricate din cauciuc (elastomer) polimer organic macromolecular de semisintez;
de sintez.
Proprieti cauciuc natural: elasticitate excelent;
Inconveniente permeabilitate la gaze;
sensibilitate la oxidare mbtrnire (lipicios, sfrmicios);
migrarea de impuriti n sol. injectabil.
19
Proprieti cauciuc sintetic:
elasticitate excelent;
nu are impuriti;
asigur etaneitatea (nu intr O, CO2, vapori de ap, microbi);
rezisten la autoclavare;
permite ptrunderea acului de sering fr a disloca fragmente din dop;
dopurile sunt compatibile cu s.m. i solvenii;
pot ceda din componentele lor: 6-10 adjuvani: sulf pt. vulcanizare, antioxidani, pigmeni,
colorani, ag. contra mbtrnirii, plastifiani sol. injectabile.

Controlul dopurilor de cauciuc:

a. control fizic
1. msurarea forei de penetraie a unui ac pentru a perfora dopul;
2. determinarea elasticitii (fragmentarea): nr. de particule detaate din dop, dup
mai multe nepturi;
3. determinarea etaneitii (autoobturrii) dup nepare, propr. caracteristic
elasticitii (flacoanele umplute cu o sol. de albastru de metilen se introduc n ap
se efect. vid s nu se coloreze apa n albastru);
4. permeabilitatea la vaporii de ap (flacoane + silicagel spaiu cu HR 100% se
msoar creterea n greutate);
5. permeabilitatea la oxigen: flacoanele cu o sol. de NaHSO3 spaiu cu oxigen
se dozeaz NaHSO3 rezidual; 20
b. control chimic: 1. controlul masei de cauciuc extras apos din dopuri;
2. culoarea, aspect, reacia lichidului;
3. metale grele, subst. organice.
c. controlul biologic: 1. efectul hemolizant;
2. toxicitatea;
3. subst. pirogene.
Pregtirea dopurilor
1. splarea: se ndeprteaz impuritile superficiale care au migrat la suprafa dup
vulcanizarea cauciucului, subst. organice, pirogenele.
a. dopuri folosite
se spal cu ap cu detergeni mult ap;
se fierb 30 n sol. de carbonat de sodiu 2%, se spal cu ap distilat;
se fierb 30 n sol. de HCl 0,01 N, se spal cu ap distilat;
n final se sterilizeaz n autoclav la 120C, 60 minute.
b. dopuri noi: splare cu ap, ap distilat i firbere 1015 n ap distilat
7.3.3. Capsule metalice
Sunt utilizate pentru sigilarea flacoanelor multidoze, nchise cu dop de cauciuc.
sunt fabricate din aluminiu;
se spal cu ap, se fierb 1h n ap distilat, se usuc n casolete n etuv.
21
7.3.4. Seringi
sunt utilizate pentru administrarea medicamentelor parenterale cu volum mic (injecii);
recipiente de sticl sau plastomer, gradate, cu piston metalic (inox) sau plastic cu care se
preseaz lichidul, prin acul de sering;
sunt 2 tipuri: 1. seringi tuberculinice, cu dimensiuni mici 1 ml;
subdiv. 0,10,01 ml;
teste intradermice, vaccinuri

2. seringi hipodermice cu capac. 250 ml;

gradate n ml i subdiviziuni.
Acele oel inox, cu diferite dimensiuni, vrf ascuit, oblic.
Se sterilizeaz n casolete autoclav (desfcute, piston, corp);
cele din plastomer cu oxid de etilen.

7.3.5. Recipiente din plastomeri

termoplastici
polimeri de sintez
termorezisteni (duroplaste)

se fabric prin polimerizare, policondensare i conin adjuvani: plastifiani, stabilizani,

antioxidani, ignifugi, contra mbtrnirii, colorani, pigmeni, ag. de umplere.

22
Condiii de calitate
1. s fie transparente pentru a permite controlul vizual al coninutului;
2. s aib permeabilitate sczut pt. vaporii de ap, solveni, de la exterior interior i invers;
3. rezisten mecanic la transport i depozitare s nu se fisureze;
s nu se contamineze;
4. stabilitate n timp mbtrnire pierderea transparenei
fisurare
5. compatibile cu sol. sterile pe care le conin;
6. s fie sterilizabile;
7. s nu conin impuriti pirogene;
8. s nu conin arsen; metale grele n limitele admise;
9. s nu aib efect toxic, citotoxic;
10. s nu aib efect hemolitic (globulelor roii).

Principalii plastomeri:
PE, PP, PVC;
polistiren, poliamide, poliuretani.

23
1. Polietilena (PE): [ CH 2 CH 2 ]n a. densitate joas, liniar
trei polimeri diferii: b. densitate joas, radicalar
c. densitate nalt
Proprieti: impermeabile la vaporii de ap;
inerie chimic mare, fr toxicitate;
are 3 inconveniente majore: a. transparena nu e perfect (este translucid);
b. nu suport temp. de 121C, de la 100 se nmoaie;
c. permeabilitatea pt. oxigen, CO2 i SO2.
2. Polipropilena (PP): CH 2 CH
|
CH 3
n
Proprieti: mai rezistent la cald ca PE, se sterilizeaz n autoclav la 121C;
transparen mai bun ca PE;
permeabil pt. oxigen, CO2, dar puin pt. vaporii de ap;
recipientele sunt flexibile.
3. Clorura de polivinil (PVC): CH 2 CH
|
Cl
Proprieti: n Inconveniente:
are transparena dorit; permeabilitate pt. vaporii de ap
este suplu, se sudeaz uor la cald; cedeaz constituenii din compoziia sa
se indic pt. perfuzii i recoltarea de snge. n soluie
de aceea se dubleaz cu PE (perei dubli)
24
 Plastomerii se folosesc pentru: flacoane de perfuzii;
saci de perfuzii;
sisteme de perfuzoare i
transfuzie de snge;
sisteme de colectare a sngelui;
seringi (n ambalaj steril);
seringi i cartue
autoinjectabile.

Fig. 15. Seringi autoinjectabile Fig. 16. Seringa autoinjectabil CARTUJECT

1. sering cu ac, prezentare cu pistonul nefixat n
Soluia injectabil este coninut de un cartu de sticl, nchis
obturatorul de elastomer; capac protector pentru ac, tot
(alturi de ac) i de un obturator nchis printr-o capsul de aluminiu
din elastomer; 2. sering fr ac, cu pistonul fixat n
(tip flacon antibiotic) la cealalt extremitate, de un obturator servind
obturator, capac protector al embou-ului seringii; 3.
de cap de piston, din plastomer
sering cu ac, prezentare cu pistonul fixat n obturator; 4.
1. cartuul este prezentat aranjat n corpul seringii, fr a atinge
sering By-pass cu dou compartimente separate
acul, care ptrunde n interiorul seringii; 2. mpingnd cartuul spre
printr-un obturator. Apsarea pistonului pe obturatorul
baz, el perforeaz obturatorul; 3. se retrage tija pistonului, care
terminal deplaseaz obturatorul central i permite trecerea
protejeaz acul i se fixeaz cartuul n obturator.
lichidului din compartimentul a n b, prin canalul c, lateral
(amestec ex tempore de lichide pentru injectabile). 25
 7.4. Fazele procesului tehnologic
soluii, suspensii, emulsii;
Medicamentele parenterale se pot pulberi i comprimate pt. soluii;
prezenta n diferite forme: suspensii injectabile ex tempore;
implanturi, sisteme vectorizate.
Fiecare se fabric conform normelor specifice formei farmaceutice.
Procesul tehnologic de fabricaie este automatizat i computerizat.

7.4.1. Forme parenterale cu eliberare convenional (clasic)

Medicamentele injectabile sunt forme farmaceutice administrate parenteral i au aciune
general (sistemic) ele ajung n sistemul sangvin (circulaia general).
Formele cu eliberare convenional sunt definite numai prin coninutul n s.m.
eliberarea s.m. se efectueaz dup o cinetic specific formei farmaceutice
eliberarea s.m. este: f. rapid sol. injectabile i.v.;
i rapid sol. injectabile pe alte ci parenterale.

Forme cu eliberare clasic: 1. soluiile injectabile apoase;

2. soluiile injectabile hidroorganice;
3. pulberi pt. soluii injectabile apoase;
4. comprimate pt. soluii injectabile apoase.

26
7.4.1.1. Soluii injectabile apoase
Fabricarea se realizeaz pe baza fiei de fabricaie a fiecrui produs i este divizat n loturi
sau arje de fabricaie.
pregtirea spaiilor de fabricaie;
soluiile injectabile apoase se prepar zone curate;
dup regulile generale ale soluiilor; zone sterile
cu exigene specifice: echipamentul de producie, recipiente
de condiionare;
containere, prep. apei ppi;
Fazele procesului tehnologic sunt: pregtirea personalului.
1. livrarea materiilor prime din depozitul fabricii;
2. cntrire;
3. dizolvare i completare la volumul prevzut;
4. filtrarea soluiei: clarifiant sau sterilizant;
5. repartizarea soluiei n fiole sau flacoane mici umplerea;
6. sigilarea la flacr a fiolelor sau nchiderea flacoanelor;
7. sterilizare;
8. signarea fiolelor sau aplicarea etichetei;
9. verificarea nchiderii i controlul vizual al fiolelor, flacoanelor;
10. marcare, grupare, ambalare;
11. depozitare, expediie;
12. controlul n cursul fabricrii.
27
Fig. 17. Fluxul tehnologic de fabricare a medicamentelor parenterale

28
1. Livrarea materiilor prime
materiile prime se elibereaz din depozitul fabricii n cantitate conform cu necesarul, prin
cntrire transportate n sectorul de fabricaie;
au pe recipient: buletinul de analiz de la productor;
buletinul de analiz de la laboratorul de control al fabricii cu avizul de
acceptare;
2. Cntrire
materiile prime se cntresc conform fiei de fabricaie, cu balane de precizie;
se ia un exces 30% pt. a compensa pierderile pe parcurs;
compartimente speciale, numai pt. cntrire, eventual sterile, dac se lucreaz n condiii
aseptice;
dup cntrire sunt transferate n recipientul de dizolvare.
3. Dizolvare
s.m. se dizolv n apa ppi, n ordinea indicat n fia de fabricaie
dizolvarea la rece;
la cald;
ntr-un volum mic de solvent;
completare cu apa ppi la volum (m/v);
substanele coloidale se dizolv mai lent.
29
4. Filtrarea pt. a obine soluii perfect limpezi;
operaie: obligatorie.
filtrare
Obiective soluie injectabil.
sterilizare

Materiale filtrante:
n laborator:
hrtie de filtru sterilizat n etuv;
hrtie de filtru + vat n etuv;
filtre G5, sub vid; fierbere 15
sol. opalescente + crbune 1-5 filtrare
n industrie: depirogenare
n circuit nchis;
filtre Seitz, cu membran; Fig. 18. Plnie cu filtru plisat i neplisat (stnga):
sub vid, pt. a fi rapid (4-5 ore volume mari); schema unei filtrri sub vid, cu un filtru tip
Bchner, care utilizeaz hrtie de filtru sau este
filtratul este colectat n recipient steril; din sticl fritat (dreapta)
trimis prin conducte maina de umplere;
soluiile coloidale, emulsiile i suspensiile nu se filtreaz (se prepar aseptic).
Fig. 19. Schema de fritare sterilizant a unei soluii
1. generator de azot; 2. rezervor cu soluie, sub presiune;
3. filtru sterilizant tip Seitz, cu membran filtrant pe suport;
4. recipient cu soluie sterilizant; 5. filtre.
30
5. Repartizarea soluiei n recipiente
fiole
are loc imediat dup filtrare, n flux continuu, n: se nchid se sterilizeaz.
flacoane
pt. a evita contaminarea cu microorganisme pirogene;
pt. volume mici: seringa cu piston;
biureta cu ac de sering;
n industrie: maini automate de umplere lucreaz pe
principiul seringii cu piston cu dozator tuburile se demonteaz,
se cur i se spal cu ap distilat fierbinte, steril, apirogen;
instalaii din sticl, boro-silicat, plastomeri
Tipuri de umplere:
umplerea unitar: pt. fiole i flacoane;
umplerea colectiv, sub vid (numai pt. fiole); Fig. 20. Metod de umplere unitar
a fiolelor cu ajutorul seringii

a. Umplerea unitar: maini automate STRUNCK FMA

se umple fiecare fiol, fiolele uscate band transportoare, una dup alta, vertical pe
2 rnduri maina de alimentare cu soluie injectabil;
spre dispozitivul de nchidere (sigilare) la flacr i pens de tragere;

31
 seringile dozatoare
sticl sau oel inox;
ca pompe aspiro-respingtoare;
eventual se scoate aer gaz inert;
acul ajunge la baza fiolei;
capilarul fiolei nu este udat de lichid, ultima
pictur care rmne n vrful acului este aspirat
odat cu retragerea pistonului.
Urmeaz sigilarea la flacr banda transportoare
intr n tunelul de sterilizare.

Avantaje:
posibilitatea splrii eficace a fiolelor cu gt larg;
precizie mare la dozarea soluiei n fiol;
nu este necesar splarea capilarului fiolei;
nu se face risip de soluie.
Dezavantaje: Fig. 21. Linie automat de
pre de cost crescut. umplere i nchidere a fiolelor

32
b. Umplerea colectiv, sub vid
se aplic pt. fiolele cu 2 capilare;
se lucreaz n spaiu nchis, sub vid (casete);
casetele au latura de 20 cm, conin 700 fiole de 1 ml sau
145 fiole de 10 ml;
fiolele sunt plasate vertical, cu o extremitate nchis, n sus i capilarul deschis, n jos, n
soluia injectabil;
se efectueaz vid aer fiolele se umplu cu lichid, dar au sol. n vrf;
pentru a ndeprta pictura de lichid casoletele se rstoarn cu capilarul deschis n sus;
se efectueaz al doilea vid se elimin pictura din vrf;
randament: 70.000 fiole de 1 ml;
umplerea este urmat de splarea vrfului deschis la fiolelor;
urmeaz sigilarea la flacr.

Avantaje:
ritm rapid de umplere pt.
fiolele cu 2 capilare
Dezavantaje:
precizia umplerii depinde de calibrajul fiolelor;
splarea capilarului este dificil;
se pierd cantiti de soluie;
pre de cost puin crescut.
1
 Fig. 1. Umplerea colectiv sub vid a fiolelor

Repartizarea soluiilor cu s.m. sensibile la oxidare se efectueaz:

n absena aerului;
prin barbotare de gaz inert: CO2, azot, argon sterilizat prin filtrare.

2
6. Sigilarea fiolelor

operaia are loc imediat dup umplerea cu soluie a fiolelor

n spaiu aseptic s fie etan
se realizeaz n dou moduri:

sigiliu pictur (bead-seals)

se obine prin topirea unei cantiti suficiente de sticl, la vrful fiolei
se formeaz o pictur, care nchide capilarul;
se poate folosi i o baghet de sticl;
se utilizeaz pentru nchiderea unui numr mic de fiole, n laborator;

sigiliu prin tragere (pull-seals)

se nclzete capilarul pn la incandescen, prin rotaie
se strnge vrful cu pensa pentru nchidere se formeaz un capilar mic
tras cu o pens i eliminat.

3
 7. nchiderea flacoanelor
n laborator se efectueaz manual, cu mnui sterile;
n mic: se utilizeaz o pens steril pentru aplicarea dopului de cauciuc prin apsare;
se aplic apoi o capsul de aluminiu i se nchide cu maina, prin presare;
uneori se aplic i capsule duble sau triple.
n industrie: linii tehnologice, cu vitez mare nchidere automat;
dopurile de cauciuc sunt siliconate n interior.
Dup nchidere control organoleptic sterilizare aplicarea etichetei.
8. Sterilizarea medicamentelor injectabile
metoda de sterilizare se alege n funcie de forma farmaceutic parenteral;
pt. preparatele lichide, cea mai utilizat metod: sterilizarea n autoclav: 121C, 15
tindalizarea;
se mai utilizeaz: sterilizarea la 100C, 60;
prepararea aseptic i asociere cu ageni conservani.
lichidele termolabile: filtrare sterilizant
urmat de repartizare n recipiente, n condiii aseptice
eventual un agent conservant
preparatele solide (pulberi): preparare i repartizare aseptic n fiole sterile
sterilizarea prin gaze flacoane
FR X nu a introdus sterilizarea prin radiaii ionizante.
n industrie se utilizeaz: autoclave cu capacitate mare;
se sterilizeaz: soluii injectabile n fiole i flacoane;
soluii perfuzabile n flacoane. 4
 9. Verificarea i controlul vizual al coninutului
dup sterilizare, se triaz fiolele sparte se verific la vizualizare, contor de particule
COULTER;
se controleaz: aspectul, claritatea, culoarea, lipsa impuritilor;
pe fiecare fiol;
fiolele, flacoanele care nu corespund sunt reluate n procesul tehnologic;
se recupereaz soluia;
se refiltreaz nfioleaz .
10. Signarea fiolelor. Aplicarea etichetei
obinuit fiolele goale sunt signate cu cerneal litografic
dup, splare i uscare pt. a evita erorile;
alteori, signarea se efectueaz n final
sau se aplic etichete de hrtie i pe fiole, nu numai pe flacoane;
etichete de hrtie se aplic n final pe flacoanele cu perfuzii.
Eticheta cuprinde: denumirea produsului injectabil;
formula produsului;
concentraia;
cantitatea (volumul, n ml);
numrul de fiole, flacoane;
calea de administrare;
ntreprinderea productoare, marca fabricii;
seria i termenul de valabilitate.
5
11. Marcare, grupare, ambalare
Ambalarea factor important al produciei;
ambalajul reprezint pe productor;
intervine n marketingul medicamentului;
eticheta produsului identitatea;
cutii de carton de diferite mrimi;
cu diferite compartimente cu jgheaburi n form de U fiole orizontal;
pt. a asigura protecia cu sistem grtar fiole vertical;
din carton sau plastomer:
fa de solicitri mecanice exterioare;
manipulare, transport, depozitare;
lumin;
fia de control: cu data fabricrii, nr. controlorului;
prospectul medicamentului cu: date fizico-chimice;
date farmacologice;
unele precauii de pstrare.
12. Depozitare. Expediie
la loc uscat, la temp. camerei sau n condiiile specificate pe ambalaj;
n depozitul seciei Buletinul de analiz de la LC
n depozitul central expediie comercializare.

6
7.4.1.2. Pudre sterile
Acestea dizolvrii sau suspendrii ex tempore n solveni;
sunt forme cu eliberare convenional (clasic);
se prepar ca: pulbere uscat
steril s.m. solide hidrolizabile.
pulbere liofilizat
Pulberile uscate se obin prin nebulizare (atomizare).
Pulberile criodesicare (criosublimare, impropriu liofilizare)
liofilizate: tehnologie de desicare prin congelare i vid uscare menajat
pt. produse sensibile: preparate biologice i microbiologice (opoterapice);
ser;
plasm; albumin;
elemente de plasm: globulin;
fibrinogen;
medicamente injectabile: antibiotice;
vitamine;
hormoni hipofizari.
const n: congelarea soluiilor, la temp. joas;
sublimarea gheii formate, sub vid;
prin nclzire la 20-60C pudr fin liofil (corp poros hidrofil);
se lucreaz aseptic, n spaii uscate;
metoda are pre de cost ridicat (echipament de producie special);
decurge lent;
7
 uneori soluia este repartizat direct n flacoane sterile
se nghea, se elimin vaporii de ap;
n final se preseaz dopul i se nchide sub vid;
se aplic i capsula metalic, eticheta;
alteori pulbere liofilizat vrac repartizeaz aseptic n recipiente sterile
linii automate: splarea i sterilizarea flacoanelor;
condiii aseptice aprovizionarea mainii cu pudr steril;
suprapresiune de aer repartizarea n flacoane i nchiderea cu dop;
flux de aer laminar sertizarea (sigilarea cu capac de aluminiu);
marcare, grupare, ambalare.
Pudrele se pot utiliza ca atare sau se disperseaz ntr-un
solvent steril, prin agitare, nainte de utilizare.

Fig. 2. Schema unei instalaii de umplere i nchidere

automat, pentru pulberi sterile
1. mas turnant pentru alimentare cu flacoane; 2. colector de
vid, pentru pulbere; 3. introducere de aer; 4. efectuarea de vid;
5. variaie aer-vid; 6. introducerea pulberii; 7. roat de
alimentare; 8. indexuri de fixare a flacoanelor; 9. band
transportoare; 10. aplicator pentru dopuri de cauciuc;
11. aplicator pentru capace de aluminiu; 12-13. zone de control;
14. mas rotativ de evacuare a flacoanelor.
8
7.4.1.3. Comprimate sterile
se utilizeaz mai rar;
s.m.: se fabric n forma de comprimate sterile;
se condiioneaz n fiole sau
cu gt larg;
flacoane sterile
un recipient are un comprimat (o doz);
se dizolv ntr-un solvent steril (disperseaz), prin agitare, nainte de utilizare.
II. Forme cu eliberare modificat
Sunt forme farmaceutice cu eliberare modificat, la care:
viteza de eliberare a s.m. este schimbat i depinde de formulare.
Se clasific n: forme cu eliberare prelungit;
forme cu eliberare controlat.
7.4.2. Forme parenterale cu aciune prelungit (depot)
Termenii: aciune prelungit, depot sau retard definesc medicamentele la care:
s.m. este eliberat treptat din forma farmaceutic;
efectul terapeutic se produce ntr-o perioad de timp mai lung;
corect pt. formele parenterale este termenul depot (lb. francez) se realizeaz un depozit
n muchi (i.m.) sau subcutanat (s.c.)
termenul retard (lb. francez) se refer la medicamentele administrate pe cale oral;
vitez de eliberare a s.m. din forma farmaceutic este mai lent comparativ cu o form cu
eliberare clasic, destinat aceleiai ci de administrate;
are ca urmare o prelungire a duratei de absorbie a s.m. efect prelungit. 9
Aceste forme parenterale:
conin o cantitate de s.m. superioar aceleia din forma clasic;
sunt concepute a prelungi durata de aciune;
pentru: a modifica frecvena administrrilor (pot fi injectate la intervale de
timp mai mari dect formele clasice);
a reduce efectele secundare, nedorite.
Medicamente parenterale clasice:
Efectul terapeutic al unui medicament clasic, administrat parenteral, ca i pe orice alt cale,
este limitat n timp.
Pentru a asigura continuitatea tratamentului:
se administreaz mai multe doze n 24 de ore;
aceste doze se stabilesc n funcie de biotransformarea i eliminarea s.m.
ex.: antibiotice: 6 ore.
Reprezentarea grafic a concentraiei s.m. sangvine are aspectul:
Conc. 6h
tera- Cmax 6h 6h 6h
peu-
tic

6 ore 12 ore 18 ore 24 ore timp

cu minime i maxime, care scad rapid: 4 injecii n 24 ore timp de 7-10 zile.
10
 pentru a mri (prelungi) aciunea unui medicament s-au preparat forme farmaceutice cu
eliberare modificat realizeaz o concentraie a s.m. constant;
pe o durat mai lung de timp (aciune prelungit, depot);
reprezentarea grafic a conc. s.m. sangvine are aspectul:
Conc.
tera- Cmax = platou
peu-
tic

12 ore 24 ore 1 lun 1 an

timp

Avantajele prelungirii aciunii:

obinerea unui nivel sangvin i tisular constant, de lung durat, cu eliminarea oscilaiilor,
datorit dozelor repetate;
micorarea dozei totale de s.m. administrat, necesar efectului terapeutic optim;
reducerea efectelor secundare;
comoditate de administrare, reducerea nr. de doze (nepturi);
economie de timp;
frecvent i.m.;
se administreaz numai pe cale extravascular:
uneori s.c. = subst. neiritante,
hidrosolubile ca insulina
11
 Metode de prelungire a aciunii unui preparat injectabil
I. Metode fizice: adugarea de macromolecule care, prin creterea viscozitii
vehiculului, ncetinesc viteza de eliberare a substanei;
adugarea de ageni gelifiani (monostearat de aluminiu);
utilizarea de vehicule uleioase;
soluii care precipit n contact cu esuturile musculare;
suspensii apoase sau uleioase;
latexuri din polimeri biodegradabili;
implante i pompe infuzoare.
II. Metode chimice: transformarea chimic a substanei: formarea de esteri, eteri,
compleci cu solubilitate mic (prodrug), care in vivo se
scindeaz, elibernd substana medicamentoas.
III. Metode injectare i.m. n loc de i.v.;
farmacologice administrarea simultan a unui vasoconstrictor;
blocajul eliminrii renale.

Forme cu eliberare prelungit: soluii injectabile cu vehicule apoase vscoase;

soluii injectabile uleioase;
emulsii;
suspensii injectabile apoase;
suspensii injectabile uleioase;
implante;
sisteme perfuzoare.
12
7.4.2.1. Soluii injectabile cu vehicule apoase vscoase
sunt preferate de pacieni sunt mai puin dureroase;
substanele macromoleculare hidrofile cresc viscozitatea prelungire a aciunii
datorit ncetinirii difuziei s.m. la locul de injectare;
viteza de eliberare a s.m. depinde de: natura s.m.;
natura s. aux. macromoleculare viscozifiante;
concentraia s.m.;
caracterul ionogen al s.m.;
pH.
Exemple: sol. injectabil de ACTH CMC-sodic
sol. injectabil heparin Se mai utilizeaz:
sol. injectabil ACTH gelatina dextranii;
sol. injectabil de procain polividona
alginatul de sodiu.
sol. injectabil de insulin

7.4.2.2. Soluii injectabile uleioase

Se administreaz numai pe cale i.m. profund.
Sunt puin dureroase la injectarea unor volume mici.
Pe cale i.v. embolie, nu se recomand alt cale.
Sol. injectabile uleioase se absorb lent depozit i.m. aciune prelungit.
Aciunea prelungit: micorarea vitezei de difuzie a moleculelor de s.m.;
viscozitatea crescut a solventului lipofil;
13
 intervine i coeficientul de distribuie a s.m. ntre cele 2 faze:
lipofil sol. inj. uleioas
hidrofil sngele
Se utilizeaz ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat, cu Ia = 0,2
(proprieti fizico-chimice) (1 h 180C)
n ulei vegetal se pot aduga adjuvani: (2 h 150C)
esteri fluidifiani: oleatul de etil, benzoatul de benzil;
subst. conservante: alcool benzilic 2%;
antioxidani: BMT 0,11, BHA 0,2, NDGA 0,1
tacoferol 0,10,5, palmitat de ascorbil 0,20,5;
ageni de mrire a viscozitii: stearat de aluminiu.
Fabricarea reguli generale descrise la soluii: dizolvare
filtrare la cald;
repartizare n fiole a sol. calde
(scade viscozitatea);
sterilizarea fiolelor: 2 h la 150C
prin cldur uscat (etuv)
Exemple: sol. inject. cu vitamine: A, D, E, K;
sol. inject. cu hormoni: progestativi: progesteron, hidroxiprogesteron i esteri;
oestrogeni: benzoat i ali esteri de estradiol;
androgeni: testosteron-esteri;
anabolizani: nandrolon-esteri.
14
 7.4.2.3. Emulsii injectabile
Definiie: Forme farmaceutice sterile, lichide, de tip L/H, formate dintr-un sistem dispers
eterogen bifazic 2 faze lichide: H i L, emulsionate i stabilizate cu cel de al 3-lea
component obligatoriu emulgatorul, E.
se administreaz i.v.;
se prepar n condiii aseptice particule sub 2 m.
Materii prime: s.m.; faza lipofil;
s. auxiliare: faza hidrofil;
emulgatori, i ali adjuvani;
materiale i recipiente de condiionare.
Substane medicamentoase:
liposolubile: barbiturice, anestezice, tranchilizante, antiinflamatoare, antitumorale,
vitamine: A, D, E, K, antibiotice (amfotericina);
n concentraii terapeutice;
s ndeplineasc condiiile de calitate cerute de FR.
Substane auxiliare
1. Faza lipofil: uleiuri naturale: fl. soarelui, bumbac, soia, msline, arahide, susan 1020%
subst. grase semisintetice i sintetice: triolein, oleat de etil.
2. Faza hidrofil: ap distilat ppi, sol. izotonice cu adaos de glicerol 1-2,5%, manitol 6%,
sorbitol izotonizare (ul. vegetale nu au efect osmotic).
electroliii i glucoza nu se folosesc ca izotonizani reacioneaz cu lecitinele (emulgatorii).
3. Emulgatorii: gelatine, polisorbai, lecitine (ou, soia) purificate;
pluronici bine tolerai (Pluronic F68). 15
Tehnologia de fabricare
condiii de fabricare ca i pentru soluiile sterile;
realizarea de picturi sub 1-2 m, apropiate de chilomicronii naturali din snge: 0,2-0,3 m;
se prepar progresiv prin amestecarea i omogenizarea componentelor: hidrofile, lipofile i
emulgatorului.
Emulsiile stabilizate cu lecitin (E): etape:
I faz: 1. dispersarea lecitinei n ap ppi
cald: 70C;
2. amestecarea cu faza lipofil
nclzit la 70C;
3. se obine o emulsie grosier, cu
picturi de 5 m;
a
II-a faz emulsia omogenizator: emulsia
primar este forat s treac:
sub presiune printr-un spaiu inelar,
ntre 2 supape i apoi
Fig. 3. Omogenizator cu piston, sub presiune nalt,
dispersat sub azot, la 35.000 Pa
cu dou etape, tip GAULIN Co. sau CHERRY-
picturi de 0,1-1 m (fig. 3) BURRELL
b
omogenizare cu ultrasunete 1. arc; 2. urub cu mner; 3. lichid sub presiune; 4. set de
c valve; 5. corpul omogenizatorului; 6. coloan de protecie;
omogenizare cu microfluidizor 7. piston conic I; 8. piston conic II; 9. evacuarea emulsiei.

16
n microfluidizor: 2 curente de fluide
vitez mare interacioneaz
n camera de reacie prevzut cu
microcanale
sub presiune mare: 50020.000 Pa

Condiionare:
recipiente de sticl (fiole) siliconate n interior;
se realizeaz o suprafa hidrofob;
permite extragerea rapid a emulsiei;
nu se utilizeaz plastomeri
acestea au permeabilitate pt. oxigen;
cedeaz subst. auxiliare;
sau flacoane siliconate, cu dopuri lcuite Fig. 4. Diagrama unui microfluidizator (Courtesy of
n interior realizeaz o barier ntre Microfluidics Corporation, Newton, Massachusetts)
1. intrare aer; 2. pomp; 3. ieire aer; 4. rezervor; 5. filtru;
cauciuc i emulsie; 6. camer de interacie; 7. ieirea curentului de emulsie final;
nchidere sub azot. 8. reciclare.

Sterilizare: autoclav, 121C, 15-20 minute.

nainte de repartizare n fiole sau flacoane, pH-ul emulsiei stabilizate cu lecitin se va ajusta la 8;
n timpul sterilizrii are loc hidroliza lipidelor i a lecitinelor acizi grai liberi scad pH-ul
emulsiei la 6,5-7.
Depozitare: 25-30C, ferit de lumin i nghe produce separarea celor 2 faze.
17
ntrebuinri: pt. ameliorarea efectelor secundare a s.m.;
pt. ameliorarea efectelor dureroase;
pt. a evita riscul de apariie a trombozelor i tromboflebitelor;
rol de carrier pentru s.m.. Ex. INTRALIPIDE pt.: barbiturice;
anestezice generale;
ca snge artificial: emulsii perfluorurate; corticosteroizi;
adjuvani pentru vaccinuri. subst. antitumorale;

7.4.2.5. Suspensii injectabile

Definiie: Forme farmaceutice sterile lichide formate dintr-un sistem dispers bifazic:
o faz solid, insolubil: una sau mai multe s.m.
suspendat ntr-o faz lichid
destinate administrrii parenterale: i.m i s.c.
Pot fi formulate i ca forme solide: pulbere suspendabil ex tempore = suspensii solide.
Forma de suspensie se alege dac:
s.m. este insolubil n solvenii convenionali: hidrofili, lipofili;
se urmrete realizarea unui efect prelungit;
se asigur stabilitatea fizico-chimic a s.m.
Materii prime: s.m.;
s. auxiliare: vehicule, adjuvani;
materiale i recipiente de condiionare.
18
1. Substane s ndeplineasc cond. de calitate din FR sau norme;
medicamentoase: mrimea particulelor solide insolubile: 5-80 m (40 m);
mrimea particulelor s nu fie sub 5 m pt. a nu fi antrenate n
capilarele sangvine obstrucia vaselor;
embolii;
se utilizeaz amestec ntre subst. amorf i cea cristalizat;
ex. insulina: 30% s. amorf;
70% s. cristalizat;
cantitatea de s.m. variaz:
a) sub 0,5% dispersii fluide, uor de administrat:
suspensia se prepar dificil, prin procedee de pulverizare;
ex. susp. injectabile cu ACTH, insulin-zinc-protamin
aciune prelungit de 36 ore;
b) 1-5% suspensia se prepar prin procedee de microprecipitare
pentru a realiza microcristale;
particule de s.m. ~ 10 m
c) peste 5% 50%:
suspensii cu viscozitate mare;
se prefer prepararea ca suspensii solide i ex tempore
suspensie lichid cu vehicule: sol. inj. NaCl 0,9%;
ex.: procain-penicilina, Efitard, Moldamin.

19
2. Substane auxiliare:
vehicule solveni hidrofili, lipofili;
ageni adjuvani: ageni de suspensie floculare umectare a s.m.
surfactani; surfactani; glicerol, alcool;
coloizi; electrolii; propilenglicol;
polisorbai, lecitine;
ageni antimicrobieni antioxidani tonicitate
fenol; sulfii; electrolii;
alcool benzilic; bisulfii; dextroza;
nipagin-nipasol; cistein;
chelatani sisteme tampon
EDTA; acetat de sodiu / potasiu acid acetic;
fosfat sodiu acid fosforic;
citrat sodiu / acid citric.

Tehnologia de fabricaie
Se utilizeaz 2 procedee pt. suspensii fluide:
n mediu umed;
1. procedee fizice de micropulverizare
la sec;
2. procedee chimice de precipitare particule cu mrimea cerut.

20
 n primul caz: s.m.:
se pulverizeaz f. fin;
se disperseaz n vehicul, n condiii aseptice;
se repartizeaz n recipiente sterile;
se sigileaz, se aplic eticheta.

n al doilea caz: se dizolv substanele

se pp. sm. n n solveni (aceton); Fig. 5. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor injectabile prin
dispersare aseptic
condiii se adaug un solvent
aseptice, contrar;
controlate de: are loc pp cristale;
concentraie se filtreaz aseptic;
agitare se elimin solventul
temperatur
organic;
rezult o suspensie;
se repartizeaz n
recipiente sterile.

Fig. 6. Fluxul tehnologic de fabricare a suspensiilor injectabile prin

precipitare de solveni 21
Pentru prepararea de suspensii solide se aplic o a 3-a metod:
s.m. termolabile, vehicule i adjuvani liofilizare produs uscat;
condiionare n recipiente sterile.
s.m. termolabile se pot steriliza cu OE (oxid de etilen) 2-4 ore, la 50-60C i
umiditate relativ 70%;
eliminarea OE se depoziteaz 3 zile.

Fazele procesului tehnologic:

livrarea materiilor prime;
cntrire;
pulverizarea s.m. i sterilizare;
dispersarea aseptic a s.m. sau
precipitarea aseptic a s.m. n vehicule i adjuvani;
amestecare, omogenizare;
fiole;
repartizarea n recipiente:
flacoane;
marcare, grupare, ambalare, depozitare;
control n cursul fabricrii.

Condiionarea se efectueaz n recipiente de capacitate mai mare (siliconate n interior):

fiole cu gt larg;
flacoane;
pt. a permite agitarea nainte de utilizare.
22
 IMPLANTURI
Produse farmaceutice solide, mici comprimate sterile, destinate a fi administrate sub piele
(s.c.) prin incizie, pe cale aseptic.
se mai pot administra: i.m. (intramuscular);
i.a. (intraarterial);
cu efect prelungit 1 an.
Clasificare: 2 grupe:
s.m. singur sau
1. Implanturi biodegradabile: comprimate formate din:
n amestec cu excipieni
au forma de microcapsule sau microgranule.
Se obin prin comprimare sau cristalizare n condiii aseptice, n matri de polimer
biodegradabil i biocompatibil: poli- i copolimeri ai acidului lactic;
poliamide, poliesteri, polipeptide, poliacetali;
Se absorb total n timp.
2. Implanturi nebiodegradabile: au forma de cilindri sau sfere.
pe baz de polimeri insolubili n mediu biologic: polimetilsiloxan reticulat;
copolimeri de polihidroximetilmetacrilat;
Ele necesit 2 incizii: una pentru introducere;
a doua pt. a scoate matria inert dup cedarea s.m.

Utilizri: hormoni steroizi (anticoncepionale, cu durata 1 an);

benzilpenicilin, progesteron;
sruri de aur, sulfadiazin.
23
8. Caracterele i controlul calitii
un control n cursul procesului de fabricaie a fiecrui lot;
un control al produsului finit, ambalat, stocat n depozitul seciei;
se controleaz dup FR:
aspect: soluiile inj. s fie limpezi, fr particule n suspensie;
suspensiile inj.: omogene dup 1-2 min. agitare;
s treac prin acul de sering m 16;
mrimea particulelor solide 5-80 m (40 m)
culoare se compar cu etalon FR; nu sub 5 m.
pH: 2,59,5;
impuriti pirogene: 1) pe iepuri metoda FR: soluia se injecteaz n vena marginal a
urechii se msoar evoluia tenperaturii
2) urmrirea nr. de globule albe, dup injectarea soluiei la iepure
normal: 11.000 scade la 4.000 / ml snge.
3) testul L.A.L. (Lymulus Amoebocyte Lysate)
Reactivul este un lizat de celule sangvine ale unui crab din America (Ocean Atlantic)
LIMULUS POLYPHEMUS, crustaceu necomestibil de cteva kg.
n hemolimfa circulant are amoebocite (elemente figurate, ca macrofagele)
aceste fagocite coagulare local n caz de rnire a crabului.
in vitro, lizatul (soluie) trece n gel, n prezena de endotoxine
reacie simpl, se efectueaz pe lama de sticl
sterilitate conform FR;
dozarea s.m.;
masa pe recipient. 24
9. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Cile parenterale sunt unele din cele mai importante posibiliti de administrare a medica-
mentelor, mai ales n cazuri de urgen.
Absorbia s.m. din sol. inj. este total transfer direct al s.m. din forma lichid n snge;
cel mai rapid efect, uneori instantaneu (i.v.);
repartizare n tot organismul n 20-45 sec.
n cazul altor ci de administrare parenterale i a Tabelul 1. Rapiditatea debitului aciunii i durata
altor forme: sol. vscoase, uleioase, suspensii, aciunii depind de forma farmaceutic
emulsii durata crete de la cteva
Rapiditatea
minute la o aciune prelungit: debutului Forme parenterale
Durata de
ore, sptmni, luni, ani. aciune
aciunii
Un rol important irigarea cu vase de snge Soluii apoase
are rol mare n transportul s.m.: Soluii hidroorganice
Soluii apoase cu
esut puternic irigat efect rapid; macromolecule
esut muscular efect ncet; Suspensii apoase
esut adipos efect prelungit. Suspensii apoase vscoase
Soluii uleioase
n funcie de calea de administrare, Soluii uleioase cu spunuri
rapiditatea de aciune scade de la (tabelul 1): metalice
Suspensii uleioase
i.v. > i.m. > s.c. > i.d. Suspensii uleioase cu
spunuri metalice
Implante
Pompe osmotice 25
n fig. 7 se observ eliberarea s.m. din diferite forme farmaceutice, n inj. s.m.

1. n cazul soluiilor inj. apoase (a) (Penicilin sodic)

se elibereaz rapid s.m. i vehiculul n muchi;
s.m. molecule difuzeaz uor n snge;
are loc un transfer al s.m. snge;
dac se adaug n sol. inj. ag. viscozifiani:
difuzia scade;
absorbia este lent.
2. Suspensii injectabile (b) (Penicilina-retard)
cristalele de s.m. rmn n esutul muscular dup
migrarea solventului;
viteza de absorbie a s.m. depinde de viteza de
dizolvare a s.m.;
se obine o prelungire a duratei de aciune (este mai
mare cu ct mrimea partic. este mai mare).
3. Soluie uleioas (c): hormoni, vitamine
faza lipofil se va dispersa n picturi mici n muchi
i esuturi, va fi metabolizat lent;
s.m. s fie eliberat progresiv.
4. Emulsii tip L/H Fig. 7. Reprezentarea schematic a eliberrii
eliberarea s.m. depinde de coeficientul de reparaie substanei medicamentoase din formele
ntre cele 2 faze. parenterale de soluie apoas, suspensie apoas
Viteza de absorbie din formele depot: i soluie uleioas
Soluii apoase vscoase > Suspensii apoase > Soluii uleioase > Suspensii ulerioare 26
 FORME FARMACEUTICE PERFUZABILE

1. Definiie i generaliti
Definiie: Soluii apoase sterile sau emulsii sterile, n care apa este faza extern (L/H), fiind
izotonizate i destinate n principal administrrii n volum mare, i.v.
(cu dispozitiv de perfuzare)
Nu conin conservani antimicrobieni (Parenteralia, FR X supl. 2006, engl.
INFUSIONS).

Avantaje:
sol. parenterale cu volum mare, conin electrolii, subst. energetice i reconstituante,
vitamine, substitueni de plasm, rar s.m.
au apa ca vehicul i sunt introduse direct n torentul circulator
pot fi i emulsii de tip L/H
conduc la un efect sistemic direct i f. rapid
sunt indicate n cazul unor pierderi masine de lichide i electrolii din corp
peritoneal;
se administreaz strict i.v., cu unele excepii
intraarterial;
nlocuiesc pierderile masive de snge: accidente, operaii chirurgicale
se pot folosi pt. administrarea de diferite medicamente
reprezint o alimentaie parenteral dac nu e posibil una normal

1
Dezavantaje:
materii prime cu puritate nalt fizic, chimic i microbiologic;
fabricaie costisitoare cu instalaii mari i spaii special destinate;
mod de administrare traumatizant, timp lung: zile, luni;
complicaii: interaciuni la asocierea de medicamente;
risc de septicemie, infecii fungice, hepatit, SIDA;
fenomene secundare: sclerozarea venelor, tromboflebite,
tulburri cardiovasculare, pulmonare;
modificri n izostructura sngelui;
nu se pot administra dect n spital sub control medical.

2
 Diferene ntre medicamentele injectabile i perfuzabile
1. Forma farmaceutic
Preparate farmaceutice sterile, sub form de: Preparate farmaceutice sterile, sub form de soluii
soluii, suspensii, emulsii, pulberi, comprimate sau apoase sau emulsii L/H, izotonice i apirogene,
implante, repartizate n fiole sau flacoane, care se administreaz i.v. n volume de 100 mL sau
destinate administrrii prin injectare (sau mai mari, cu ajutorul unui dispozitiv de perfuzare.
implantare).
FR X INJECTABILIA FR X INFUNDABILIA
PREPARATE PARENTERALE 5th E. Ph. 2005
(Parenteralia)
engl. Parenteral preparations
Definiie: Preparate sterile destinate administrrii prin injectare, perfuzare sau implantare n corpul
uman sau animal
Se clasific n 5 grupe: 1. Preparate injectabile (injections)
2. Preparate perfuzabile (infusions)
3. Concentrate pentru soluii injectabile sau perfuzabile
4. Pulberi pentru soluii injectabile sau perfuzabile
5. Implanturi
Definiie: Preparatele perfuzabile sunt soluii apoase sterile
Preparatele injectabile sunt soluii, emulsii sau sau emulsii sterile, n care apa este faza extern,
suspensii sterile fiind izotonizate i destinate n principal
administrrii n volum mare. Nu conin
conservani antimicrobieni.

3
2. Componente
Substane active
Conin s.m. cu aciune farmacologic cert Conin: electrolii, substane energetice, reconsti-
tuante i mai rar s.m. (perf. medicamentoase)
Substane auxiliare
Solveni diferii: ap, amestecuri hidroorganice, Solventul principal este apa p.p.i., n care s.m. sunt
uleiuri vegetale n care s.m. sunt dizolvate, dizolvate sau emulsionate L/H.
suspendate sau emulsionate, realizndu-se forme cu
viscozitate crescut;
- sau chiar solide, cu excipieni adecvai: pulberi,
comprimate, implanturi.
3. Volum
Se prepar n volume mici 1-20 mL; foarte rar 50 Se prepar n volume mari, de la 100 mL civa
mL (preparate parenterale de volum mic) (Small litri (preparate parenterale de volum mare) (Large
volume parenterals) volume parenterals).
4. Recipiente de condiionare
- fiole 1-20 mL; - flacoane tip perfuzie de 100, 150, 250, 500 mL;
- flacoane tip antibiotic 2-5 mL; - bidoane de 10-20 L;
- flacoane 50 mL. - saci plastomer 100, 500, 1.000 i 2.000 mL.
5. Ci de administrare
- diferite ci: i.v., i.m., s.c., i.a., i.c., i.p., i.r. etc. - i.v. frecvent i foarte rar i.p. sau i.arterial;
- numai n spital, sub control medical.
6. Dispozitive de administrare
- seringa cu ac; - pictur cu pictur cu aparatul de perfuzie
- implantare (act chirurgical). (perfuzor). 4
7. Durata de administrare
cteva secunde sau minute. 30 minute la cteva ore, zile sau luni, n
funcie de volum i de necesitile
terapeutice.
8. Condiii ndeplinite Condiii obligatorii
- sterilitate; - sterilitate;
- apirogenitate; - izotonie, izohidrie, izoionie;
soluiile injectabile administrate n cantiti mai mari - apirogenitate.
de 5 mL se izotonizeaz.
9. Conservani
Se admite adugarea de conservani antimicrobieni Nu se admit (efecte toxice datorate
- nu se adaug conservani n soluia injectabil care administrrii de volume mari).
se administreaz:
intrarahidian
intracisternal
intracardiac
peridural
- i nici la sol. inj. administrate n cantiti mai mari
de 10 mL s.c., i.v., i.m., hipodermic, intradermic,
cavitatea urechii, cavitatea abdominal.
10. Rapiditate de aciune (BD)
efectul cel mai rapid efectul cel mai rapid
i.v. > i.m. > s.c. > i.d. i.v.

5
 11. Controlul calitii
- aspect; - aspect;
- culoare, pH; - culoare;
- impuriti pirogene; - pH, uniformitatea volumului i impuritile
- sterilitate; pirogene;
- izotonie; - sterilitatea;
- dozarea s.m. - dozarea s.m.

2. Istoric
Evoluia perfuziilor se mpletete cu aceea a medicamentelor injectabile.
n 1832 OSHAUGHNESSY a recunoscut deficitul de ap i/sau la pacienii cu holer
din Asia i Anglia.
n 1833 medicul LATTA a demonstrat valoarea perfuziei cu clorur de sodiu n cazurile
de holer.
R. KAUSH n 1911 administreaz i.v. perfuzia de glucoz, dar cu fenomene secundare,
datorate pirogenelor din ap.
Progresele n domeniul perfuziilor apar odat cu descoperirile tiinifice.
FR ed. a VI-a (1948) nscrie primele 2 perfuzii: sol. fiziologic Ringer;
sol. fiziologic Ringer-Locke.
6
 FR ed. a VIII-a (1965), supl. I (1968) nscrie monografia de generaliti INFUNDABILIA
i separ perfuziile de soluiile injectabile, denumire care se menine n FR IX (1976) i
FR X (1993) nsoit de exemple.

Suplimentul 2004 al FR X reunete cele 2 monografii generale n una singur cu numele

de PARENTERALIA (Medicamente parenterale), n care include:
1. Preparate injectabile (Injectiones);
2. Preparate perfuzabile (Infusions);
3. Concentrate pentru soluii injectabile sau perfuzabile;
4. Pulberi pentru soluii injectabile sau perfuzabile;
5. Implanturi.

7
 3. Clasificare
Medicamentele perfuzabile se pot clasifica funcie de:
I. Forma farmaceutic:
soluii apoase;
emulsii de tipul L/H;

II. Scopul terapeutic urmrit:

perfuzii care asigur reglarea dezechilibrului hidric i ionic al organismului;
perfuzii pentru restabilirea echilibrului acido-bazic;
perfuzii cu substane energetice;
perfuzii folosite n metabolismul reconstituant;
perfuzii pentru nutriie parenteral i nutriie total parenteral;
perfuzii cu preparate de snge i nlocuitori de plasm;
perfuzii medicamentoase;
soluii pentru dializ peritoneal i hemodializ;
soluii pentru nutriie enteral (hiperalimentaie enteric).

8
 4. Cile de administrare
Preparatele perfuzabile se administreaz numai pe cale i.v.
n cantiti mari de 100 mL i mai mult;
n timp ndelungat;
cu un dispozitiv special aparat de perfuzare, care elibereaz lichidul pictur cu pictur.
intraperitoneal (i.p.)
Rar se administreaz
intraarterial (i.a.)

5. Formularea perfuziilor
Se vor respecta aceleai cerine ca pentru orice form steril:
sterilitate, apirogenitate, lipsa particulelor insolubile (la soluiile apoase)
stabilitate, n plus, fa de soluiile injectabile trebuie s fie pe ct este posibil:
izotonice;
izohidrice (pH aproape de neutralitate) i
izoionice (compoziie ionic apropiat de aceea a lichidelor organismului).
Aceste condiii se datoreaz n primul rnd cii de administrare i.v., de unde i diferenele
ce exist ntre cele 2 grupe de medicamente.
n perfuzii nu se permite adugarea de conservani. 1. m/v (g/l);
2. milimoli / 1000 ml;
Coninutul n substan medicamentoas se exprim: 3. miliosmoli / 1000 ml;
4. miliechivaleni / l;
5. calorii / l. 9
 6. Materii prime
Substanele farmaceutice: s.m., subst. auxiliare, trebuie s ndeplineasc condiiile cerute de FR.
Se utilizeaz n principal substane ca: electrolii;
substane energetice;
substane reconstituante;
mai rar s.m.: metronidazol, tinidazol etc.
Solveni: apa pentru preparate injectabile.
Nu se adaug sisteme tampon i nici ageni conservani.
Emulsiile L/H se prepar cu aceleai materii prime ca emulsiile injectabile.

7. Tehnologia de fabricare
Procesul tehnologic de fabricaie a perfuziilor este asemntor cu acela descris la Soluiile
injectabile.
Soluiile i emulsiile perfuzabile se prepar n prezent numai n industrie, nu mai exist n
spitale laboratoare de soluii sterile.

7.1. Spaii de fabricaie

n mare, compartimentele de fabricaie sunt aceleai ca pentru sol. injectabile.
diferena const n capacitile mari de fabricaie, datorit volumului mare de lichid.
10
Compartimente
1. Compartimentul de aprovizionare cu materii prime, recipiente, dopuri etc.;
2. Compartimentul de splare a flacoanelor, dopurilor, capsulelor maini automate;
3. Compartimentul de uscare i sterilizare etuve;
4. Compartimente sterile de preparare a soluiilor perfuzabile blocul steril cu echipament
din inox lamp de raze U.V., mese de lucru din inox;
5. Compartimentul de preparare a apei distilate;
6. Compartimentul de sterilizare;
7. Compartimentul de control.
7.2. Recipiente de condiionare
Se utilizeaz recipiente: din sticl de tip I i II, capacitate de 1001000 ml cu perei
groi pt. a rezista la sterilizare;
din plastomeri.
Flacoanele de sticl L.P. pag. 157168
Dopuri de cauciuc L.P. pag. 168169
Flacoane din plastomeri L.P. pag. 169172
Exemple de perfuzii L.P. pag. 179226
Firma american ABBOTT fabric perfuzii ngheate n saci de plastomeri sau pulberi n saci
de plastomeri, care se dizolv ex tempore.
Depozitare: n recipiente nchise etan, la temp. +4C 25C.
Control: aspect, culoare, pH, emulsii: 5 m particula, uniformitate volum, pirogene, sterilitate,
dozarea s.m.
11
 VACCINURI I SERURI
Sunt biopreparate utilizate n metodele terapeutice bazate pe imunitate.
Imunitatea este proprietatea pe care o are un organism de a lupta i a rezista.
Vaccinurile i serurile sunt destinate:
prevenirii diferitelor boli (rol profilactic);
i mai rar n terapeutic pentru tratarea infeciilor (rol curativ).

Principiul general al imunitii se explic prin faptul c:

unele substane strine numite antigene (gr. anti = contra + gennan = a produce) introduse n
organism declaneaz apariia:
unor substane speciale: anticorpi care reacioneaz specific cu ele, formnd complexul
antigenanticorp.
Antigenele se numesc modern imunogene i sunt: seruri i vaccinuri.
Anticorpii sunt de natur proteic: globuline din clasele: IgG, M, A, D, I, E.
OMS definete:
Vaccinul este un preparat antigenic derivat dintr-un agent patogen specific sau puternic
nrudit cu acesta, capabil s induc, la un subiect receptiv, un rspuns imunitar, fa de
agresiunea microbian.
12
 Vaccinoprevenia este operaiunea n cadrul creia persoanele sau grupurile receptive
la aciunea unui agent patogen primesc, ntr-o anumit schem, dozele necesare de antigen,
pentru a le conferi protecie specific.

Pentru prepararea de vaccinuri se utilizeaz:

1. microorganisme vii, la care se atenueaz virulena;

2. microorganisme omorte, inactivate;
3. virui vii, atenuai;
4. virui omori, inactivai;
5. toxine bacteriene = substanele proteice, produse de metabolizarea
microorganismelor, acestea sunt modificate pentru a nu mai fi toxice
anatoxine (gr. ana = fr + toxikon = otrav).

produc
n organism anatoxinele antitoxine i imunizeaz organismul contra
aciunii toxinei sau anatoxinei.

13
 Istoric
Vaccinoprevenia i are originea n antichitate, cnd omenirea a fost confruntat cu
epidemii i pandemii severe, cauzate de: variol, holer, pest, grip.
Grecul TUCIDIDE meniona c: acei care au scpat teferi de o boal contagioas nu se
mai mbolnvesc a doua oar!
Cea mai veche i grav boal infecioas a fost variola i istoria vaccinopreveniei ncepe
cu aceasta.
n vechea Chin i India s-a constatat c fostul bolnav de variol nu se mai mbolnvete
la un nou contact cu agentul patogen. Aa s-a ajuns la ideea imunizrii prin variolizare:
se utilizau cruste recoltate de la bolnavi, uscate i pulverizate, care se insuflau n nas la
persoanele care nu au fcut boala.
n China se utiliza un tampon de bumbac impregnat cu o past din crustele de la bolnavi,
care se introducea n nas.
n India i rile caucaziene: variolizarea se efectua la un om sntos prin injectri
multiple cu un mnunchi de spini, introdui n prealabil n puroiul bolnavilor de variol.
n Rusia se flagela pielea cu mturi unse cu puroi de la bolnavi cu variol, n timpul
bilor cu aburi.
14
 De la Marea Caspic Constantinopol (Turcia), variolizarea ajunge n Europa Anglia
America de Nord.
n 1880 medicul bacteriolog LOUIS PASTEUR prepar vaccinul antirabic (contra turbrii).
n 1885 microbiologul romn VICTOR BABE perfecioneaz vaccinul antirabic, iar n
1890 face experimente cu antitoxina: tetanic i difteric.
n 1894 PFEIFFER descoper anticorpii.
n 1911 BEHRIN i KITASATO premiul Nobel pentru cercetri asupra anticorpilor.
n 1912 I. CANTACUZINO prepar vaccinul antiholer, antitifo-paratific A, B.
n 1921 CALMETTE-GUERIN i HALLE prepar i experimenteaz vaccinul contra TBC
(vaccinul BCG).
Se descoper vaccinuri virale i antihepatit.
Din 1988 ncep primele experimente pe oameni cu vaccinuri anti HIV/SIDA i cercetrile
continu...

15
 Clasificarea vaccinurilor

I. n funcie de categoria agenilor patogeni

1. vaccinuri din virusuri: anti-variol, rabie, grip, febr tifoid;
2. vaccinuri din bacterii: anti-tuberculoz, anti-tetanos, difterie etc.;
3. vaccinuri din parazii: anti-malarie, a-schisostomiaz;
4. vaccinuri mixte: anti-candidoz.

II. n funcie de starea agenilor patogeni

1. ag. patogeni vii: vaccinia (cowpox, variola vacilor), pest, lues, febr tifoid, hepatita A;
2. ag. patogeni atenuai: rubeolic, rujeolic, poliomielitic;
3. ag. patogeni supraatenuai: hepatita B;
4. ag. patogeni omori: gripal, antipoliomielitic.

III. Natura componentelor

1. corpi bacterieni sau virali integrali;

2. fraciuni;
3. produse ale metabolismului bacterian (toxine).

16
IV. Numrul antigenelor
1. simple 2. mixte 3. polivalente
- monovalente vaccin simplu mai multe specii
conin o singur asociat la una sau microbiene
specie microbian. mai multe anatoxine (Polidin cu 13 tulpini)
V. Indicaii de utilizare
a. prevenionale, administrate n program extins: anti-TBC, tetanus, difertie;
b. prevenionale, administrate n anumite circumstane epidemiologice: anti-hepatit,
holer, pest, grip, febr tifoid etc.;
c. de combatere: TBC, poliomielit, difterie, tetanos;
d. de urgen: anti-tetanos, rabie, hepatit B, pest, holer, febr tifoid.

VI. n raport cu alte circumstane epidemiologice

a. vaccinuri de cltorie: holer, febr galben, febr tifoid, tuse convulsiv, poliomielit,
hepatita A i B, tetanos, malarie, infecie cu meningococ A i C, E. coli;
b. vaccinuri pt. femeia gravid: tetanos, poliomielit (virus omort), holer, hepatita B,
rabie (virus omort), grip (virus omort), infecie cu steptococ;
c. pacieni imunosupresai: tetanos, difterie, varicel, grip, infecie cu: pneumococ, Hib
(Hem. influenazae b), meningococ;
d. aduliL tuberculoz, tetanos, difterie, poliomielit, rubeol, hepatita B, febra galben,
infecie cu adenovirus, revaccinri etc;
e. vrstnici: tetanos, grip, hepatit B, febr tifoid, infecie cu pneumococ.
17
 4. Cile de administrare a vaccinurilor

calea oral: ingestie de soluii, capsule;

Sunt variate: calea intranazal: instilaii, pulverizaii, microsfere;
cile parenterale: injecii sau scarificare: i.m., s.c., i.d.

VACCINUL ANTI Calea de administrare

Tuberculoz i.d.
Poliomielit (virus viu atenuat) oral
Poliomielit (virus omort) s.c., i.m.
Tetanos i.m., s.c. profund
Difterie i.m., s.c. profund
Tuse convulsiv s.c., i.m.
Rujeol i.m., s.c.
Hepatit B i.m., s.c., i.d.
Hepatit A i.m., s.c.

1
 VACCINUL ANTI Calea de administrare
Rubeol s.c.
Parotidit i.m., s.c.
Grip (cu virus omort) s.c., i.m.
Infecii cu H, influenzae b i.m., s.c.
Adenoviroze (cu virus viu atenuat sau omort) oral, s.c.
Infecii cu pneumococ i.m., s.c.
Febr tifoid, paratifoid A i B s.c., i.m.
Dizenterie bacilar (cu ageni vii atenuai) oral
Holer cu vibrioni omori s.c., i.m.
Infecii cu rotavirusuri oral, s.c.
Rabie i.d., s.c.
Antrax i.m.
Pest s.c., i.m.
Tifos exantematic s.c., i.m.
Meningit meningococic s.c., i.m.
Encefalit japonez i.m., s.c.
Febr galben s.c.

2
 5. Tehnologia de fabricaie

Vaccinurile se prepar aseptic:

din specii microbiene, culturi vii, atenuate sau omorte;
pe medii de cultur n ser fiziologic sau bulion de carne;
lichidul se concentreaz i se dizolv n ser fiziologic, n diferite proporii.

Toxinele se transform n anatoxine prin: tratare termic;

metode chimice (cu formol).

Vaccin absorbit cu se adsorb pe un adjuvant (Al(OH)3)

aciune prelungit sau fosfat de aluminiu

Solveni: ser fiziologic, tampon fosfat, soluie de dextran, soluie de glucoz.

Conservani: fenol, tiomersal.
Depozitare: +3 +5C (frigider): vaccinurile adsorbite lichide nu trebuie
congelate!!
3
VACCINURILE REALIZEAZ O IMUNOTERAPIE ACTIV,
prin formare de:
anticorpi n organism, n urma injectrii unor antigeni modificai;
formarea are loc n timp;
i deci imunitatea (autoaprarea) se instaleaz dup un timp;
dar durata de imunizare este lung: ani i zeci de ani.

Exemple de vaccinuri: antivariol, antirabie, antitific i paratific A i B,

antidifterie, antitetanos, antituberculoz (BCG),
antigripal, antirubeol, antiholer, antipest,
antistafilococic, antipiogen polivalent.

Exemple de anatoxine: difteric, tetanic, stafilococic.

4
 FR
Supl. 2006 (pag. 300) al FR X introduce monografia:
VACCINURI PENTRU UZ UMAN
(Vaccina ad usum humanum)
Definiie: Vaccinurile pentru uz uman sunt preparate care conin substane antigenice
avnd proprietatea de a induce la om o imunitate activ i specific mpotriva
agentului infecios sau a toxinei acestuia sau a antigenului produs de acesta.
Trebuie s se dovedeasc c vaccinurile posed o activitate imunogen
acceptabil la om, atunci cnd sunt administrate conform programului de
vaccinare preconizat. Pot s conin un adjuvant.
Vaccinurile de uz uman pot fi constituite din:
organisme inactivate prin mijloace fizice sau chimice, care pstreaz propr. imunogene;
organisme vii, care sunt nevirulente n mod natural sau care au fost tratate pentru
atenuarea virulenei, dar care pstreaz propr. imunogene;
antigene extrase din organisme secretate de acestea sau obinute prin inginerie genetic.
Ele se utilizeaz: n stare natural sau pot fi
detoxifiate (fizic, chimic)
pot fi sub form de: agregate;
conjugate;
polimeri.
5
1. Vaccinurile bacteriene
Sunt suspensii, cu opacitate variabil, n lichide incolore sau aproape incolore sau pot fi
liofilizate.
Concentraia n bacterii vii sau inactivate este exprimat n Uniti Internaionale de
Opacitate sau, dup caz, este determinat prin numrarea germenilor ntr-o camer de
numrat sau pentru germeni vii, prin cultivare.

2. Anatoxinele bacteriene
Sunt preparate din toxine prin: reducerea toxicitii lor la un nivel nedecelabil
sau prin neutralizarea complet a toxicitii
(metode fizice sau chimice).
Toxinele sunt obinute din tulpini de microorganisme selecionate.
Toxina este transformat n anatoxin.
Anatoxinele pot fi: lichide sau
liofilizate
purificate sau adsorbite.
Anatoxinele adsorbite sunt: suspensii de particule albe sau gri
dispersate n lichide incolore sau galben pal
i pot forma un depozit pe fundul recipientului.
6
3. Vaccinurile virale

Sunt preparate din virusuri cultivate pe animale

pe ou embrionate
pe culturi celulare sau esuturi corespunztoare
sau pe culturi de celule modificate genetic.

Pot fi: lichide, de opacitate variabil, n funcie de modul de preparare;

liofilizate.

Preparatele lichide i cele liofilizate reconstituite pot fi colorate, dac n mediul de

cultur s-a utilizat un indicator de pH (rou de fenol).

Controlul vaccinurilor
aspect;
determinri pe animale a activitii;
pH, adjuvant, aluminiu, calciu, fenol, formaldehid liber, coninut n ap;
volumul extractibil.

7
Eticheta
denumirea preparatului;
o referin care identific lotul final;
doza uman recomandat i calea de administrare;
condiii de conservare;
data expirrii;
denumirea i concentraia conservanilor antimicrobieni;
denumirea antibioticelor, adjuvanilor, aromatizanilor i stabilizanilor
prezeni n vaccin;
denumirea tuturor substanelor ce pot provoca reacii secundare i
contraindicaii de utilizare a vaccinului.

n cazul vaccinurilor liofilizate:

denumirea sau compoziia ct i volumul lichidului de reconstituire ce
trebuie adugat;
perioada n care vaccinul trebuie utilizat, dup reconstituire.
8
 SERURI
Definiie: Serurile sunt biopreparate obinute din sngele recoltat de la animale (cal), la
care s-au injectat doze cresctoare de germeni vii, un anumit timp. Sngele
acestor animale conine doze masive de anticorpi; el este recoltat i dup
coagulare (separ eritrocite, trombocite i plachete) rmne un ser bogat n
anticorpi i antitoxine. Corect IMUNOSERURI.

Serurile determin o imunizare pasiv, prin anticorpi formai n alt organism.

Serurile se introduc aseptic n fiole sterile;
Se obin i seruri solide prin criodesicare (liofilizare) la 40C i pulberea se nfioleaz
aseptic; n momentul utilizrii soluie.

Ex.: ser antidifteric, antigangrenos, antitetanic, antipestos, antipneumococic, antiveninos

(viper), antifaloidic (ciuperci otrvitoare), antirabic, antipiogen polivalent.
Serurile globale au determinat iniial reacii alergice la proteinele serice, astfel c din
ele s-au izolat imunoglobulinele: Ig: G, M, A, D, E (5 clase)
Ig G = gama glubulina cea mai activ.

Depozitare: +3C +5C, ferit de lumin.

9
 FR
Supl. 2006 al FR X (pag. 231) introduce monografia:

IMUNOSERURI DE ORIGINE ANIMAL PENTRU UZ UMAN

(Immunosera ex animale ad usum humanum)

Definiie: Imunoserurile de origine animal pentru uz uman sunt preparate

lichide sau liofilizate, coninnd imunoglobuline sau fragmente de
imunoglobuline purificate, obinute din serul sau plasma animalelor
provenite de la diferite specii, imunizate.

Imunoglobulinele sau fragmentele de Ig au capacitatea de a neutraliza specific

sau de a se lega de antigenul utilizat n scopul imunizrii.

10
Antigenele pot fi: microorgansime sau
toxine
antigene de origine uman
suspensii de antigene bacteriene sau
suspensii de antigene virale sau
veninuri de arpe, de scorpion sau de pianjen.

Preparatul este destinat administrrii: i.v. sau

i.m
dup diluare, unde este cazul.
Control:
sterilitate, solubilitate, volum extractibil, pH, osmolaritate;
coninut n proteine, conservant, fenol, distribuia masei
moleculare;
stabilizant, puritate, proteine strine, albumin, pirogene, activitatea
(n Uniti Internaionale / ml).
11
 FORME RADIOFARMACEUTICE
1. Definiii i generaliti

Formele (preparatele) radiofarmaceutice sunt preparate dozate de radioelemente

artificiale care conin unul sau mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi), destinate
administrrii umane, n scop terapeutic sau de investigaie.
Denumirea de radiofarmaceutic provine din: lat. radius, -ii = raz luminoas + gr.
pharmakon, lat. pharmacum = medicament.
Se mai numesc medicamente radioactive sau substane farmaceutice marcate.

FR X supl. 2006 introduce monografia de generaliti: Preparate radiofarmaceutice

(Radiopharmaceutica). Conform acestei monografii, sunt considerate preparate radiofarma-
ceutice urmtoarele:
produs radiofarmaceutic: orice medicament care, atunci cnd este gata de utilizare,
conine unul sau mai muli radionuclizi (izotopi radioactivi), introdui n scopuri
medicale;
generator de radionuclizi: orice sistem care conine un radionuclid printe fixat, de la
care se obine un radionuclid fiic prin eluie sau prin orice alt metod, folosit ntr-un
produs radiofarmaceutic;
12
 trus (kit) pentru preparate radiofarmaceutice: orice preparat care urmeaz s fie
reconstituit sau combinat cu radionuclizi n produsul radiofarmaceutic final, n mod
obinuit anterior administrrii lui;
precursor radionuclidic: orice alt radionuclid produs pentru radiomarcarea altei
substane naintea administrrii.

Nuclid notat: Z A
M sau
A
M : este o specie atomic ce este caracterizat prin numrul de
protoni i de neutroni coninui n nucleul su (deci prin numrul su atomic Z i numrul su
de mas A), precum i prin starea sa energetic.

Izotopii unui element sunt nuclizi cu acelai numr atomic Z, dar cu numere de mas A
diferite.
stabili n elementele naturale
Nuclizii pot fi:
(Izotopii) nestabili numii izotopi radioactivi, radioizotopi sau
radionuclizi, constituii dintr-un aranjament instabil de protoni i de
neutroni i se transform spontan n ali nuclizi (combinaie stabil sau
instabil, de protoni i neutroni).

13
 Dezintegrarea sau transformarea radioactiv (radioactivitatea) este proprietatea unor
nuclizi de a: emite spontan particule ncrcate ( i ) sau radiaii (),
ca urmare a capturii de electroni orbitali (CE)
sau prin tranziie izomer (TI).

Dezintegrarea este o caracteristic a izotopilor radioactivi, nestabili, care se transform,

emind radiaii nucleare.
Particulele ncrcate electric, emise de nucleu, pot fi:
1. particule alfa (): nucleu de heliu, numr de mas 4, sunt ncrcate pozitiv;
2. particule beta (): numite n general electroni, cu sarcin negativ
sau pozitroni, cu sarcin pozitiv;
3. emisie de radiaii gama (fotoni, gr. phos, photos = lumin) sau radiaii
electromagnetice.

Nuclizii nestabili (izotopi radioactivi) sunt caracterizai prin timp de njumtire.

T : timpul n care o cantitate dat dintr-un radionuclid scade la jumtate din valoarea sa
iniial (se dezintegreaz).
Acesta poate fi: de la cteva minute la mai muli ani.
n medicin se utilizeaz radionuclizii cu T de la cteva minute cteva luni.

14
 Radiaiile , , variaz ca putere penetrant n funcie de energia i natura lor,
astfel:
particulele , ncrcate pozitiv, sunt grele, au o raz foarte scurt i de aceea nu
se utilizeaz n produse farmaceutice;
particule i mai ales se utilizeaz n medicin.

n general expresia radioactivitate este utilizat pentru a descrie fenomenul

de dezintegrare radioactiv i pentru a exprima activitatea acestui fenomen.
Deci radioactivitatea unui preparat reprezint numrul de dezintegrri
sau transformri nucleare care se produc n unitatea de timp.
n Sistemul Internaional de uniti (SI) radioactivitatea este exprimat n
bequerel (Bq):

1 Bq corespunde unei transformri nucleare pe secund.

15
Avantajele utilizrii radiofarmaceuticelor:
se utilizeaz n cantiti extrem de mici;
se obin rezultate exacte;
tehnic de investigaie sau de tratament comod, nu produce durere, traumatism sau
sngerri;
bolnavul nu este solicitat nici fizic nici psihic;
pot fi dirijate n diferite locuri ale organismului; soluii, emulsii, suspensii;
se pot realiza diferite forme farmaceutice: unguente, aerosoli;
tratament capsule, comprimate, pulberi;
se pot folosi pentru: sol. injectabile;
radiodiagnostic

Dezavantaje:
necesit laboratoare de medicin nuclear i personal calificat;
necesit protecie contra radiaiilor pentru operator i pentru pacient;
se condiioneaz n containere speciale;
separare dificil a izotopilor radioactivi.

16
 2. Istoric
n 1927 BLUNGART i JENS au efectuat injecii cu soluii saline iradiate cu
radon.
n 1938 HERTZ, ROBERT i EVANS au utilizat I128 n studiul funciei glandei
tiroide.
n 1943 ncepe producia industrial de radioizotopi n Frana i SUA.
n ara noastr se nfiineaz IFIN: Institutul de Fizic Atomic i Inginerie
Nuclear, la Turnu Mgurele, care prepar izotopi radioactivi n scop medical.
n 1965 FR VIII nscrie pentru prima dat 2 monografii cu soluii radioactive:
sol. de radioiodur de sodiu cu I131;
sol. de radiofosfat de sodiu cu P32;
i la Metodele generale de analiz, capitolul: Radioactivitatea.
Aceleai prevederi i n FR IX 1976.
n 1993 FR X nscrie i 3 monografii de capsule i la Metode generale de analiz:
Controlul radioactivitii.
Supl. 2006 al FR X nscrie pentru prima dat monografia de generaliti:
Radiopharmaceutica (Preparate medicofarmaceutice).
17
 3. Clasificare

I. Forme farmaceutice

sol. orale, sol. injectabile, suspensii, emulsii, aerosoli

unguente, sol. perfuzabile;
capsule, pudre.

II. Domeniul de utilizare

n medicin se utilizeaz:

1. Radioizotopi ca emitori de energie radiant cu aplicaii n terapie

pentru iradiere, asemeni ca razele X (Rentgen);
terapie sau
2. Radioizotopi ca produse farmaceutice pentru
diagnostic.

18
 4. Cile de administrare

Calea oral: soluii, pulberi liofilizate n flacoane unidoze sau multidoze

care se dizolv: n ap, alcool diluat, uleiuri vegetale;
capsule gelatinoase;

Cile perenterale: sol. injectabile, sol. perfuzabile, pulberi liofilizate care se

dizolv ex tempore;
soluii n seringi unidoz, de uzaj unic;
suspensii i emulsii injectabile;

Calea pulmonar: aerosoli radioactivi;

Calea cutanat: soluii, suspensii, unguente, pudre.

19
 5. Materii prime
n practic exist diferite procedee care permit obinerea de radionuclizi care
vor fi utilizai n preparatele farmaceutice sau ca preparate farmaceutice sau
pentru diagnostic. Se utilizeaz 4 procedee:

bombardamentul cu neutroni a materialelor int (n reactorul nuclear);

bombardamentul cu particule ncrcate a materialelor int (n acceleratori
precum ciclotronii);
fisiunea nuclear a nuclizilor grei din materialele int (n general dup
bombardamentul cu neutroni sau cu particule ncrcate);
generatorul radionuclidic.

Cele 106 elemente au 1.000 nuclizi; 9 radionuclizi care aparin la 6

elemente se utilizeaz n practica medical:
I131, Cr51, Tc99, I125, I132, Na22, Kr85, Hg197 i Hg203.

20
 Radiofarmaceutice terapeutice
Se utilizeaz n tratamentul unor tumori pentru distrugerea celulelor neoplazice prin
localizare n partea de corp dorit.
Se folosesc radionuclizi care emit particule , cu T de cteva zile, ex.: I131 i P32.

Radiofarmaceutice pentru diagnostic

Ele permit obinerea de informaii despre pacient: structura sau poziia unui organ din corp
sau cum funcioneaz acesta.
Se utilizeaz diferite radiofarmaceutice care emit radiaii , ce sunt detectabile cu un
detector de scintilaii: Tc99, I123, Indiu111, Ta201, Ga67.

6. Fabricaia formelor radiofarmaceutice

Are loc n laboratoarele de medicin i farmacie nuclear, care sunt supuse unor
reglementri speciale, au o construcie specific: perei i paravane de protecie din
plumb, contra radiaiilor (pe care s le absoarb); camere mari, spaioase, aerisite, fr
denivelri, cu nie special amenajate.
Substanele radioactive se manevreaz cu roboi sisteme telecomandate i
radiosintez automatizat.

21
 Operaiile se urmresc printr-un vizor, cu sticl groas, plumbuit.
Formele sterile se lucreaz n boxe cu flux de aer laminar vertical i filtre HEPA.
Lucrtorul este protejat de un ecran acrilic, cu vizor, n faa boxei.
Deeurile lichide se dilueaz i cele solide se depoziteaz 6-7 luni n locuri special
destinate.
Pentru transferul soluiilor sau pentru administrare la bolnav se utilizeaz o sering
special, care s ofere protecie, fabricat din 90% tungsten i 10% Ni-Cu, grosime de 3
cm. Seringa are o fereastr din sticl cu plumb pentru vizualizare.
n spitalele mari exist o farmacie nuclear cu instalaii de producie a Tc99 din
Mo99, care are T de 67 ore ce emite i Tc99 cu T de 6 ore.

Condiionarea radiofarmaceuticelor
Pentru ecranarea radiaiilor, dup condiionarea preparatului n fiole sau flacoane de
sticl multidoze, acestea sunt ambalate n containere speciale, protejate n interior pentru a
nu se sparge sau deschide n timpul manevrrii lor, la transport.
Containerul este nchis n alte 2 containere, din care unul de plumb, cu material
absorbabil. Containerul extern trebuie s fie rezistent la lovire.
Ecranarea trebuie s fie n aa fel nct radiaiile care eventual scap din container s
nu depeasc 10 miliroentgeni / or la contactul cu o suprafa oarecare.
22
Recipientele au eticheta cu reglementrile naionale i europene:
denumirea sau referina produsului;
numele productorului, arja;
un numr de identificare;
volumul sau nr. de uniti (capsule, unguente);
pentru preparatele lichide sau gazoase: radioactivitatea total coninut n recipient sau
concentraia radioactiv pe ml la data i (dac este necesar) ora indicat;
pentru preparatele solide (ex. liofilizate): radioactivitatea total la data i (dac este
necesar) la ora stabilit;
pentru capsule: radioactivitatea pe capsul la data i (dac este necesar) ora stabilit, ct
i nr. de capsule coninute n recipient.
Pe ambalajul extern trebuie s se menioneze n plus:
calea de administrare;
perioada de valabilitate sau data expirrii;
denumirea i concentraia oricrui conservant antimicrobian adugat;
condiii speciale de conservare;
Atenie radiaii !
Schema grafic de radioactivitate: trifoi rou

23
 Vrsta de ncepere a lucrului n laboratorul nuclear: 18 ani.
CIPR (Comisia Internaional de Protecie mpotriva Radiaiilor) a stabilit valoarea
de iradiere de 5 remi / an.
1 rem (Roentgen Equivalent Man) = doza biologic ce rezult din absorbia de ctre
1 g esut viu, iradiat cu particule ionizante a energiei de 100 ergi.
Uniti de msur:
1 Bq
1 Ci = 1 Curie sau 1 mCi (miliCurie) = 103 Ci
1 Ci = 106 Ci
Pentru radiaiile X Roentgen:
rep = Roentgen Equivalent Physical
rad = Roentgen Absorbed.

Efectele radiaiilor: Doza Efectul

25 rem nesesizabil (doza maxim admis)
50 rem modificri ale elementelor figurate sangvine
100 rem oboseal, modificri ale constantelor sangvine
200 rem tulburri nervoase, elemente celulare patologice
300 rem vom, 20% decese n prima lun de la iradiere
400 rem 50% decese n prima lun de la iradiere
600 rem doz letal cert
24
Protecia contra radiaiilor

mijloace preventive; profesional

mijloace de eliminare a efectelor tardive, la persoanele iradiate medical
accidental

Aplicaii clinice

mijloc de tratament: leucemii, tumori maligne, hipertiroidie;

vizualizarea unor organe prin injectare n diferite structuri;
mijloc de studiere a strii funcionale a sistemelor fiziologice i a organelor corpului;
studierea mecanismului procesului de schimb n organism: metabolismul protidic,
lipidic, glucidic, vitamine i combinaii minerale;
studiul distribuiei diferitelor substane medicamentoase n esuturi, organe i celule
ct i a cilor de eliminare a lor din organism (cercetare farmacocinetic);

analiza calitativ i cantitativ a unor substane.

25
 PRODUSE ALERGENE
1. DEFINIII I GENERALITI

Produsele alergene sunt preparate farmaceutice obinute din extracte de materii prime
de origine natural, care conin alergene, acestea fiind substane care cauzeaz i/sau
provoac reacii alergice (hipersensibilitate).
Produsele alergene sunt utilizate pentru diagnosticul i tratamentul alergiilor
(manifestri imunopatologice).
Sunt oficializate pentru prima data de supl. 2006 al FR X (Producta allergenica).
Mai sunt denumite i extracte alergene.

Alergia (gr. allos = altul + ergon = lucru, aciune, de la ergein = a lucra) este un mod
deosebit, aparte, particular, patologic de rspuns al organismului, al sistemului
imunoformator la ptrunderea unui agent strin (antigenul) n mediul lui intern.
Alergia este orice modificare din organism provocat de o substan care se comport
ca un antigen ct i rspunsul modificat al organismului, la al doilea contact cu acelai
antigen, subiectul devenind mai sensibil n cazul anafilaxiei, ori reacioneaz ntr-un mod
atenuat, n caz de imunitate.
1
 Anafilaxia (gr. ana = fr + phylaxis = protecie) este o stare de hipersensibilitate
specific a organismului, de tip imediat, indus de contactul repetat cu o substan, de obicei
de natur proteic i care genereaz n organism anticorpi serici specifici.
Anafilaxia mai poate fi definit ca o stare a organismului care are o reactivitate crescut,
pe baza unui mecanism imunologic (include i imunitatea sau rezistena dobndit), la
ntlnirea unor substane din mediul nconjurtor, alimente, medicamente (alergenice), la care
cea mai mare parte a indivizilor nu sunt sensibili. n prezent termenul de alergie este utilizat
n sens mai restrictiv, pentru a desemna o reacie de hipersensibilitate.

Alergene: sunt definite ca antigene care induc manifestrile reaciilor anafilactice prin
capacitatea de a se lega de anticorpii IgE (i IgG); reacia de hipersensibilitate este de tipul I
i se produce la indivizii atopici.
Muli oameni prezint rspunsuri importante de IgE numai ca aprare contra infeciilor
parazitare i microbiene (imunitatea), totui unii indivizi prezint un rspuns de IgE contra
antigenelor mediului nconjurtor. Aceast predispoziie ereditar se numete atopie.

2
 Natura chimic a alergenilor este foarte divers (eterogen). Organismul uman vine n
contact cu circa 14.000 de substane chimice:
unele sunt substane alimentare;
altele sunt ingerate odat cu alimentele, fiind adugate n procesul industrial al
prelucrrii lor;
o categorie larg o formeaz substanele poluante;
unele medicamente etc.

Din punct de vedere chimic, alergenele sunt glicoproteine i polizaharide, de origine

vegetal sau animal, sau molecule mici cu rol de haptene.

Alergenii comuni includ:

1. Produse de la animale
blan, piele, pr, saliv, excreii (cine, pisici) i praf de la psri de apartament;
gndaci de buctrie;
fire de ln;
praf de cas: excreii i praf de chitin de la acarieni, Dermatophagoides,
Euroglyphus.
3
 parfum;
2. Medicamente cosmetice
i alcool medicinal;
penicilina;
detergeni solveni organici volatili;
sulfonamide;
produse de splare i curare
salicilai;
(spray-uri, deodorizante);
anestezice locale;
- vopsele de pr

3. Alimente
fragi, cpuni, zmeur; gru i derivate;
elin, morcov, mutar, ridichi; cafea, buturi alcoolice sau nealcoolice;
portocale, lmi, mandarine; lapte;
porumb; fructe i legume: susan, boabe, alune,
carnea de porc; boabe de soia i derivate, pecan, migdale,
ou (albu); dovleac;
pete, fructe de mare, scoici; sulfii (aditivi din alimente, la 10 ppm),
edulcorani, colorani;

4
4. nepturi de insecte albine;
viespi, pianjeni;
nari;
plonie;

5. Spori de mucegai (din interiorul ncperilor i din exterior);

6. Plante, polen (febra fnului):

ierburi: secar, timoftic, patlagin, urzic, pelini, mcri, coada calului;
copaci: mesteacn, anin negru, alun, castan, carpen, tei, juniper, salcie, plop;

7. Diverse
fumul de tutun;
latex;
metale;
procese de combustie, fum de crbune: CO, NO2, SO2, aldehide, hidrocarburi
aromatice policiclice, particule materiale inhalabile;
sisteme de ventilaie, aclimatizare.

5
Principalele manifestri nedorite constau n:

1. Tulburri respiratorii: tulburri respiratorii acute i cronice, bronite cronice,

astm, simptome astmatice fr febr, uierturi (wheezing),
tuse persistent, flegm persistent, dispnee, scurtarea
respiraiei, boli obstructive ale plmnilor, respiraie forat,
capacitate vital forat, rinoconjunctivitate; oc anafilactic,
moarte;
2. Tulburri oculare: lcrimare, conjunctivite;
3. Tulburri digestive: greuri, vrsturi, colici biliare, intestinale, diaree, icter,
fenomene de pancreatit (alergie alimentar);
4. Tulburri cutanate: boala serului, lupus, febra medicamentoas, febra fnului,
urticarie, angioedem, dermatite de contact, fotodermatite,
dermatite exfoliante, eritem, erupii medicamentoase etc.

6
 2. ISTORIC
Observaii despre bolile alergice sunt descrise n din antichitate, n papirusul lui EBERS din Egipt, la
moartea faraonului MENEAUS prin oc alergic la nepturi de albine, la MITHRIDATE care s-a imunizat contra
petelui inaugurnd o nou metod de tratament numit mithridare. Acesta a nghiit contiincios i regulat o
mixtur de 46 tipuri de peti, rmnnd totui refractar, ns a murit de mna soldailor si.
Istoricete, este ns greu de separat alergia de conceptul imunitii pentru c de cele mai multe ori
fenomenele se ntreptrund.
TUCIDIDE descria istoria rzboiului peloponezian i spunea c, dac un individ scpa dintr-o epidemie, nu
mai fcea din nou o aceeai boal; aceste persoane erau folosite apoi pentru curarea cmpurilor de cadavrele
celor secerai de epidemii.
n sec. XVIII, E. JENNER, pe baza observaiilor fcute timp de peste 20 de ani asupra variolei, ncearc i
reuete s induc artificial o stare de imunitate a omului la aceast boal. El a denumit procedeul vaccinare,
termen care a rmas pn n zilele noastre; metoda de imunizare const n inocularea vaccinei vacilor similar
variolei la om n scopul obinerii rezistenei la mbolnvire.
Observaiile i lucrrile lui JENNER pun bazele studiului tiinific asupra fenomenelor de imunitate,
iar ulterior ale unei noi discipline: Imunologia.
Mai trziu cercetrile lui PASTEUR (18221895) au dovedit c bolile infecioase sunt produse de anumii
microbi care, n anumite condiii, i pot pierde din virulen, astfel nct, administrate omului, pot provoca o form
uoar de boal. Organismul capt proprietatea de a nu se mai mbolnvi a doua oar de aceeai boal.
Mac BURNETT numete imunitatea un proces de pstrare a integritii individului.
Doi biologi francezi, RICHET i PORTIER, au introdus termenul de anafilaxie (contrar proteciei).
Acetia au studiat un animal marin care coninea mici vezicule transparente, irizante ce pluteau n ap, susinute de
bule de gaz. Ei au efectuat experiene pe un cine cruia i s-a injectat lichid din tentaculele actiniei. La 22 e ore,
cinele care avea o excelent stare de sntate, dup o nou injecie cu aceeai doz, la cteva secunde, a devenit
agitat, cu respiraie dificil, vrsturi sangvinolente i a murit dup 25 minute.
S-a descris, astfel, c drama anafilactic se joac n trei acte: injecia zisa injecie sensibilizant,
timpul de laten cu durata de 2 sptmni n cursul crora animalul fabrica n organismul su anticorpi
fa de substana injectat, sau antigene, i injecia declanant care pune n conflict antigenele cu
anticorpii determinnd ocul adesea mortal, numit oc anafilactic. 7
Pentru aceste observaii, RICHET primete premiul Nobel n medicin n anul 1919.
 naintea acestor doi savani care sunt considerai ca iniiatori, au fost ns numeroi precursori cu observaii
asemntoare.
n 1839, fiziologul MAGENDIE remarca faptul c iepurele poate suporta o prim injecie de albumin, dar nu
i o a doua injecie.
n 1893, bacteriologul german BEHRING constata c dac cobaiului i se injecteaz toxina difteric, la o a doua
injecie acesta are o extrem sensibilitate la aceast toxin.
n 1903, ARTHUS studiaz anafilaxia la iepure, artnd c substanele care nu sunt toxice, cum este serul de
cal, pot dup sensibilizare s duc la oc anafilactic la iepure. ARTHUS descrie faptul c n afara anafilaxiei generale
exist o anafilaxie local. Dac unui iepure i se injecteaz subcutanat o injecie de ser, repetat timp de 6 zile, la a patra
injecie se observ o induraie inflamatorie, iar n a 7-a zi o plac de gangren. Acest fenomen a fost numit fenomen
Arthus.
Anafilaxia pasiv a fost descoperit n 1907.
ROSENAN i ANDERSON, pe de o parte, n 1906, Maurice NICOLLE, pe de alt parte, n 1907, demonstreaz
posibilitatea de transmitere la un animal a unei stri anafilactice, dac i se injecteaz ser de animal sensibilizat.
Ulterior s-a descris termenul de antianafilaxie, numeroi autori susinnd c exist o posibilitate de aprare
pentru anafilaxie. n 1907, la Paris, BESREDKA relateaz faptul c unui cobai anafilactizat la ser de cal, dac i se
administreaz doze mici i repetate de ser, nemortale, poate suporta apoi doze mortale.
n 1910, fiziologul englez Henry DALE studiaz aciunea histaminei, constatnd o asemnare frapant ntre
diversele simptome pe care le produce aceast substan injectat unui animal i simptomele de oc anafilactic.
Ulterior a fost introdus termenul de hapten atribuit oricrei substane chimice simple ce poate sensibiliza
organismul datorit fixrii pe o protein a acestuia i care ulterior este transportat i devine antigenic fiind
capabil s provoace apariia de anticorpi.
n 1906 Von PIRQUET a constatat c organismul unui individ cu tuberculoz reacioneaz altfel la tuberculin
dect individul sntos i anume prezint o cutireacie la tuberculin care se manifest printr-o reacie local. El a
numit aceast reacie alergie de la cuvintele greceti allos (nsemnnd altul, diferit, schimbat) i ergos (aciune, lucru,
reacie alterat).
Anterior lui Von PIRQUET, Paul ERLICH (18501913), fondatorul terapiei antiinfecioase, a dat primele
scheme ale reaciei antigenanticorp.
8
 Prezena anticorpilor n ser, la subiectul bolnav i transmiterea lor pasiv a fost pus n eviden de ctre Carl
PRAUSNITZ (18761963) i Heninz KSTNER (18971963). n 1921 acetia au efectuat o experien de transfer.
PRAUSNITZ era alergic la polen de iarb, iar KSTNER la pete. Prausnitz injecteaz o mic cantitate din serul lui
Kstner n propria piele i aplic pe locul respectiv extract de pete. Imediat a observat apariia unei vezicule cu
roea n jur, indicator al unei hipersensibiliti a donatorului de ser.
Creatorii termenului de atopie au fost COCA i COOKE. Ei au grupat numeroase afeciuni alergice
de diverse tipuri, considerndu-le boli atopice ale omului, cum sunt: febra de fn, astmul i alergia alimentar.
Acest termen este de origine greac i semnific strin, neobinuit, necomun (a = nu, fr + topos = loc).
Atopia este hipersensibilitatea la persoane cu tendin familial la boli alergice.
Aceast descriere a fost efectuat cu 40 de ani nainte ca bazele moderne ale atopiei s fie puse de soii
ISHIZAKA K. i T. care au reuit s izoleze anticorpul reaginic i s-l defineasc ca un nou tip de anticorp
numit IgE. Acetia au izolat o fraciune seric bogat n reagin de la o persoan extrem de alergic la polen.
S.G.O. JOHANSSON i Hnass BENNICH au obinut o protein atopic, de la un pacient cu mielom, care au
denumit-o IgMD dup iniialele pacientului. Cnd cele dou echipe s-au ntlnit n 1968, a devenit clar c ei au studiat
aceeai clas de imunoglobuline i au fost de acord s-o numeasc IgE.
n practica curent au nceput s se foloseasc cutireaciile i intradermoreaciile, acestea aducnd antigenul la
nivelul pielii, realiznd la subiectul alergic o reacie antigenanticorp in situ.
Lucrri mai recente au artat c antigenul este legat de structura chimic a moleculei determinanii
antigenici, c anticorpii sunt grupe complexe de proteine cu structur similar, numite imunoglobuline de ctre
TISELIUS i KABOT.
Au fost definite apoi alergia imediat de tip umoral (mediat de anticorpi) i alergia de tip ntrziat (celular).
Alturi de aceste 2 mari tipuri de alergie au fost evideniate mai apoi i alte modaliti de hipersensibilitate
umoral: reaciile citotoxice i citolitice i hipersensibilitatea semintrziat, unde leziunile sunt provocate de
precipitarea complexelor antigenanticorp denumind fenomenul de tip Arthus. 9
 Hiposensibilizarea specific ca metod terapeutic a fost iniiat de Leonard NOON, n
1911, pentru tratamentul astmului polinic i al febrei de fn, folosind injecii intradermice de
extracte de polen.
n tratamentul alergiilor digestive se folosete skeptofilaxia, propus de PAGNIEZ i Pasteur
VALLER-RADOT.
Antihistaminicele au fost folosite experimental de francezii BONNET i NELTI, iar
HALPERN, n 1942, le introduce n terapeutica uman.
Corticoizii au fost introdui iniial de cercettorii americani, iar apoi au fost folosii n toat
lumea, de la formele per os i injectabile pn la formele de astzi, retard i aerosoli.
n Romnia, profesorul E. SEROPIAN a fcut primele investigaii n alergologie, a introdus
consultaiile pe baz de fise-tip alergologic, a introdus noiunea de preoc alergic i a folosit o prob
de provocare: testul cutaneo-bronic.
El a ntemeiat coala romneasc de alergologie i imunologie clinic i a organizat informri
periodice ale specialitilor prin conferine naionale bianule i cursuri de perfecionare.
Imunologia i alergologia studiaz rspunsul organismului uman la contactul cu un agent
strin.
Deosebirea ntre cele dou specialiti medicale const n punctul de vedere din care este privit
efectul rspunsului uman:
imunologul este interesat de modul n care se produce neutralizarea i eliminarea agenilor
patogeni ptruni n organism (care produc infeciile);
alergologul este preocupat de efectele nedorite pe care rspunsul imun le produce asupra
organismului. 10
Produsele alergene sunt oficializate pentru prima dat de supl. 2006 al FR X.
 3. CLASIFICARE
Produsele alergene se pot clasifica n funcie de diverse criterii:
Forma farmaceutic
produse finite: soluii;
suspensii;
pulberi liofilizate;
produse n vrac, concentrate care se dilueaz nainte de utilizare: soluii;
suspensii;
Modul de fabricaie
forme solide;
n condiii cu numr limitat de germeni;
n condiii sterile; formele administrate: parenteral;
bronic;
Modul de utilizare conjunctival.
produse alergene pentru diagnostic: sunt extracte nemodificate ntr-o soluie de
glicerol 50%, v/v, pentru determinri cutanate.
Pentru determinri intradermice sau determinri de provocare pe cale nazal, ocular
sau bronic pot fi preparate diluii corespunztoare din extracte apoase sau glicerinate
sau prin reconstituirea ex tempore a extractelor nemodificate liofilizate.
produse alergene destinate imunoterapiei pot fi extracte nemodificate sau modificate
pe cale chimic i/sau prin adsorbie pe vectori (hidroxid de aluminiu, fosfat de calciu
11
sau tirozin).
Monografia din supl. 2006 al FR X nu se aplic:
1 substanelor chimice utilizate exclusiv pentru diagnosticul dermatitelor de contact;
2 produselor obinute prin sintez chimic;
3 alergenelor obinute prin metoda ADNrecombinant;
4 produselor finite de uz nominal i
5 produselor alergene de uz veterinar.

4. CILE DE ADMINISTRARE

Produsele alergene se pot administra pe toate cele 4 ci principale: calea oral,

parenterale, piele i mucoase.

5. MATERII PRIME
Sunt n principal: polenuri, mucegaiuri, acarieni, epitelii de animale, veninuri de
himenoptere i anumite alimente.
Ele sunt caracterizate dup: originea, natura, metoda de recoltare, de producie;
pretratamentul aplicat.
Sunt conservate n condiii definite pentru a limita riscurile de deteriorare.
12
Polenuri
contaminani chimici i pesticide, metale grele n cantiti reduse;
polenuri strine sub 1%;
spori de mucegaiuri sub 1%;
nu trebuie s fie contaminat cu bacterii.
Acarieni i mucegaiuri
contaminani biologic activi
n cantitate redus i justificate
micotoxine pentru mucegaiuri
medii de cultur adecvate.

Epitelii de animale se obin de la animale sntoase, selectate, pentru a:

evita riscul de transmitere a agenilor patogeni.

6. PROCESUL DE PRODUCIE
Produsele alergene se obin din materii prime alergene de natur foarte divers.
Se prepar deseori ca produse vrac care se dilueaz sau
nainte de utilizare.
se concentreaz
Pot fi supuse unui tratament n scopul modificrii sau reducerii activitii alergenice.
Pot rmne nemodificate. 13
Metode de obinere
prin extracie din materiile prime, apoi
purificate adecvat
dezvoltarea microbian i
n condiii care s limiteze
degradarea enzimatic
pot conine un conservant antimicrobian.
De ex. polenul se macin i se degreseaz cu eter sau eter de petrol.
Procedeul de extracie aplicat ine seama c alergenele sunt proteine solubile n ap.
Extracia se efectueaz cu soluie tampon la pH = 8, timp de 2472 ore, la rece.
Dup preparare produsele alergene sunt stabilizate prin diferite metode.

Procesul de producie cuprinde diferite etape:

1. Extractele alergene native: se obin dup separarea din materiile prime supuse extraciei.
2. Produsele alergene intermediare
se obin prin prelucrarea sau modificarea extractelor iniiale, prin
procedee chimice (conjugare chimic);
procedee fizice (adsorbie pe vectori ca: hidroxid de aluminiu, fosfat de calciu, tirozin);
prin includerea n vehicule ca: lipozomi, microsfere;
prin adugarea altor ageni biologic activi, care le mresc eficacitatea i/sau sigurana;
14
pot fi i liofilizate.
3. Preparate alergene n vrac
- sunt soluii sau suspensii care nu vor fi supuse prelucrrilor i/sau modificrilor;
- ele sunt diluate i/sau repartizate n recipiente finale;

PREPARAT DE REFERIN INTERN (PRI)

acesta se alege ca reprezentativ;

este caracterizat i utilizat pentru verificarea uniformitii produciei de la un lot la altul;

este conservat n cantiti corespunztoare, n condiii care s asigure stabilitatea sa, n general
sub form liofilizat.
Se determin: - coninutul n proteine, profilul proteic;
- componentele alergene;
- coninutul n alergene individuale;
- dac e posibil activitatea biologic prin metode in vivo
sau prin imunodozri;
sau prin metode cantitative

Determinri biochimice i imunologice (Supl. 2006, pag. 268-270, FR X):

- coninut n ap
- sterilitate
- coninut n proteine
- profil proteic
- toxicitate anormal
- aluminu, calciu
- profil antigenic
- profil alergenic
- activitate alergenic total
- alergene individuale

15
Pstrare. Stabilitate
Extractele de alergene tind s se degradeze prin pstrare.
Att temperaturile ridicate, ct i cele coborte produc dezomogenizare, precipitri i
aglomerri.
Unele extracte pot conine enzime proteolitice care contribuie la descompunerea
alergenelor.
Produsele care conin glicerin sunt mai stabile dect cele apoase.
Produsele alergene care se degradeaz rapid sunt liofilizate.
Produsele alergene adsorbite nu trebuie congelate.

Etichetare: se menioneaz:
activitatea biologic i/sau coninutul n proteine i/sau concentraia de extracie;
calea de administrare i utilizarea;
condiiile de pstrare;
unde este cazul, denumirea i concentraia conservantului antimicrobian adugat.
Pentru preparatele liofilizate:
denumirea, compoziia i volumul de lichid adugat pentru reconstituire;
durata de valabilitate, dup reconstituire;
unde este cazul: meniunea steril;
16
unde este cazul: denumirea i concentraia adsorbantului utilizat.
 FORME FARMACEUTICE OFTALMICE
(OPHTHALMICA, EYE PREPARATION)
1. Definiie i generaliti
Preparatele oftalmice sunt forme farmaceutice sterile utilizate n tratamentul i
diagnosticul ochiului bolnav sau lezat.
Denumirea de forme oftalmice provine din gr. ophtalmos = ochi.
Denumirea de forme oculare provine din lat. oculus, -i = ochi.
Alt denumire este cea de colir.
Supl. FR X 2004 le numete preparate oftalmice.

Utilizri: pentru o aciune local administrat pe mucoasa conjunctival, pleoape, gene

dar i ca injecii oculare
pentru o aciune general.
FR X, supl. 2004:
Definiie: Preparatele oftalmice sunt preparate sterile, lichide, semisolide sau solide,
destinate administrrii pe globul ocular i/sau pe conjunctiv sau aplicrii n
sacul conjunctival.
17
Se disting urmtoarele categorii de preparate oftalmice:

Picturi oftalmice (engl. eye drops, lat. oculoguttae): soluii sau suspensii sterile, apoase
sau uleioase, care conin una sau mai multe substane active destinate
administrrii pe globul ocular. Se administreaz n cantiti mici, prin instilare (fr.
instiller = a picura) cu pictorul n sacul conjunctival sau pe cornee.

Soluii pentru bi oculare (engl. eye lotions, lat. Oculobalnea): soluii apoase sterile,
destinate splrii sau impregnrii pansamentelor oculare.

Pulberi pentru soluii oftalmice sau pentru bi oculare (engl. powder for eye drops and
powder for eye lotions): pulberi condiionate sub form uscat, steril, urmnd a fi
dizolvate sau dispersate ntr-un lichid corespunztor nainte de administrare.

Preparate oftalmice semisolide (engl. semi-solid eye preparations, lat. unguenta

ophtalmica): sunt unguente, creme sau geluri sterile, destinate aplicrii pe
conjunctiv. Conin una sau mai multe substane active, dizolvate sau dispersate
ntr-o baz de unguent corespunztoare i are un aspect omogen. Ele trebuie s
corespund i prevederilor monografiei: Preparate semisolide pentru aplicaii
cutanate. 18
Inserte oftalmice (engl. ophtalmic insert): preparate solide sau semisolide sterile, de mrime
i form corespunztoare, destinate aplicrii n sacul conjunctival, pentru a
produce un efect local (fr. inserer = a introduce). n general, sunt formate dintr-
un rezervor cu o substan activ nglobat ntr-o matri sau nconjurat de o
membran, care controleaz viteza de eliberare a s.m.
S.m., mai mult sau mai puin solubil n lichidele fiziologice, este eliberat ntr-o
perioad de timp determinat.
Insertele oftalmice sunt condiionate individual n recipiente sterile.

Alturi de aceste forme oftalmice oficializate de supl. 2004 al FR X, n practica medical

se mai utilizeaz i alte forme:
spray-uri (aerosoli) oftalmice; forme sterile ca soluii, suspensii n flacoane sub presiune,
cu valv dozatoare, se pulverizeaz pe mucoasa ocular;
injecii intraoculare (admin. subconjunctival i retrobulbar);
pulberi oftalmice preparate sterile care se administrau prin insuflare n ochi (n medicina
veterinar mai ales); au fost nlocuite de spray-uri;
creioane oftalmice forme farmaceutice solide, mici cilindri, care se utilizeaz pentru
cauterizare (pe baz de azotat de argint);
19
 lamele oftalmice forme farmaceutice solide, sterile, transparente sau opace, ovale sub
form de discuri sau film, care se aplic pe globul ocular, unde se dizolv.
soluii pentru lentile de contact soluii sterile pentru ntreinerea, umectarea i aplicarea
lentilelor de contact (nlocuitoare a ochelarilor);
lentile terapeutice lentile de contact hidrofile, suple cu rol cicatrizant pot fi lentile-
pansamente sau lentile-rezervoare cu s.m., utilizate n servicii spitaliere specializate.

Avantajele medicamentelor oftalmice:

administrare local, direct n zona afectat, cu efect rapid, a unor concentraii mici de
medicament;
realizarea de concentraii ridicate de s.m. n esuturile oculare, mai ales n umoarea apoas,
ceea ce prin snge (administrare pe calea general) nu este posibil, datorit existenei
barierei hemato-oculare, care se opune absorbiei s.m.;
se utilizeaz o gam variat de forme farmaceutice: lichide, semisolide i solide;
se administreaz uor, rapid, nedureros, fr traumatism, cu pictorul;
se pot aplica uor i unguente, pe pleoape, mai ales cu antibiotice;
se pot aplica bi oculare, cu rol antiinflamator, astringent, calmant, antiseptic;
efect sistemic, general, prin utilizarea de promotori de absorbie.
20
 Dezavantaje:
materii prime cu puritate fizic, chimic i microbiologic nalt;
condiii de fabricaie adecvate, ca i la medicamentele injectabile, pt. a realiza forme sterile;
sensibilitatea mare a mucoasei oculare

Ochiul este organul cel mai sensibil al omului;

declanarea reflexului de aprare a ochiului: contractarea musculaturii;

lcrimare i
eliminarea colirului;
fotofobie, iritaie local (unele s.m.);
aciune scurt: 5-6 minute.
2. ISTORIC
Colirele sunt forme farmaceutice foarte vechi spre deosebire de medicamentele
injectabile i perfuzabile.
Sunt menionate n papirusul lui EBERS i n lucrrile lui HIPOCRATE i GALENUS.
La vechii romani aveau forma de turte mici, formate din fin, care se aplicau calde, pe
globul ocular. Ei foloseau i soluii extractive din plante ca: macerate, infuzii, decocturi din:
petale de trandafir, rdcin de revent (ca astringent), decoct din coaj de stejar sau chiar
21
unguente pe baz de grsimi animale.
 Vechii greci foloseau aceleai preparate; ei au dat i denumirea de colir, care este foarte
veche i este utilizat i astzi; ea i are originea n:
greaca veche, de la kollao = aglutinare;
gr. kollorion = past turtit, de la kolla = clei, denumiri care se refer la forma de paste
turtite, aglutinate.
Denumirea de colir are i o provenien din lb. arab de la: Kohl = stibin (Sb2S3),
minereu numit i Kohl el Hhagar, utilizat pentru colorarea genelor n negru, n antichitate,
ceea ce ddea strlucire ochilor; cuvntul a luat apoi sensul general de preparat pentru ochi.
Din vechime, la prepararea colirelor se acorda o mare atenie, privind modul foarte
curat de preparare, pentru a avea grij de ochi, organul cel mai preios al omului organul
vederii ceea ce a condus la prepararea n condiii sterile, de azi.
Abia din secolul 19 ncep s se utilizeze mai mult colirele lichide.
n 1904 se prepar primele colire uleioase.
n 1912, FR III prevede termenul de Collyria n partea a III-a a tratatului, la Farmacia
veterinar, cu 3 exemple: colirul cu azotat de argint, cu atropin i opiaceu.
n 1926, FR IV nscrie exemplul de: Collyrum astringens luteum.
n 1943, FR V nscrie pentru prima dat monografia de generaliti Collyria, care se
menine i n ed. VI, VII, i 2 exemple: Collyrum astringens luteum i Colirul cu azotat de
argint. 22
 n 1965, FR VIII schimb denumirea n: Solutiones ophthalmicae.
n 1976, FR IX schimb denumirea n Oculoguttae sau Collyria i are i 6 exemple,
denumirea se menine i n 1993, de FR X, dar cu 3 exemple.
n 2004, supl. FR X schimb denumirea n: Preparate oftalmice (Ophthalmica) i
include 5 forme farmaceutice.

3. CLASIFICAREA COLIRELOR
Gama variat de forme farmaceutice oftalmice se poate clasifica n funcie de diferite criterii:

colire apoase;
I. Natura vehiculului, solventului: colire uleioase;
colire apoase cu vehicul vscos;

II. Gradul de dispersie a s.m.

colire lichide: soluii, emulsii, suspensii, aerosoli;

colire semisolide: unguente, creme, geluri;
colire solioe: pulberi, creioane, comprimate, lamele, inserte;
23
III. Modul de administrare
a. Colire care se administreaz local, fr suport intermediar:
colire multidoz: soluii sau suspensii, volum 5 ml (15 ml pn n 1950); se
administreaz n picturi; se utilizeaz 15 zile de la deschidere;
colire unidoz, numite i oftadoze: soluii n recipiente din PE;
volum 0,40,5 ml;
bi oculare: 50 ml (preparate multidoze);
soluii chirurgicale apoase: lacrimi artificiale;
sol. injectabile intraoculare;
sol. pt. irigarea ochiului, pt. intervenii chirurgicale;
sol. destinate conservrii grefoanelor corneene;
injecii locale de tip subconjunctival: 1-2 ml (cu antibiotice);
soluii pentru lentile de contact
unguente oftalmice: 3-10 g n tuburi mici
doz unitar: capsule gelatinoase moi (din 1976);
comprimate, lamele, spray-uri, pulberi, creioane oftalmice.
b. Colire care se administreaz local, cu suport intermediar
hrtii pentru diagnostic (cu fluorescein), 5,5 cm lungime; 24
 forme farmaceutice care opun rezisten la drenajul lacrimal:
inserte extraoculare insolubile (Ocusert) (1973);
inserte extraoculare solubile, se dizolv n lichidul lacrimal;
lentile terapeutice (din 1970) cu rol cicatrizant;
produse parafarmaceutice: proteze intraoculare (nlocuirea cristalinului);
proteze extraoculare (ptr. estetica globului ocular);
implanturi oculare interne i externe.
IV. Modul de condiionare colire multidoze;
colire unidoze (oftadoze).
V. Scopul urmrit preparate pt. tratamentul afeciunilor oculare;
oftalmodiagnostic;
soluii pentru lentile de contact;
nlocuitori de lacrimi.
VI. Durata efectului terapeutic a. imediat: colire apoase;
b. prelungit: suspensii, emulsii, colire apoase vscoase;
unguente;
lamele, inserte, sisteme terapeutice.
VII. Aciunea terapeutic: antiinflamatoare, antiinfecioase, cicatrizante, anestezice,
midriatice, miotice, antiglaucomatoase, sedative, de diagnostic,
25
adjuvante n chirurgia ocular.
 4. CILE DE ADMINISTRARE
Colirele se administreaz
n primul rnd pentru aciune local pe mucoasa conjunctival ocular, cornee, pleoape,etc.
in al doilea rnd pentru o aciune general (cu promotori de absorbie).
Locul de administrare este: ochiul, organul cel mai sensibil al omului analizatorul vizual

Ochiul este plasat n partea superioar

a cavitii osoase craniene (numit orbit)
i este protejat de 2 pliuri (pleoape),
mrginite de cili (gene)
Pleoapele (7) sunt acoperite (tapetate)
la interior de mucoasa conjunctival (1)
care face legtura ntre pleoape i cornee
(suprafaa care acoper albul ochiului) (6).
Mucoasa conjunctival are o culoare
roz-roie, deoarece este bogat vascularizat Seciune prin globul ocular
cu vase capilare sangvine; 1. conjunctiva; 2. umoarea apoas; 3. cristalin;
4. pupil; 5. iris; 6. cornee; 7. pleoape; 8.
zona conjunctival este locul principal
sclerotica; 9. coroida; 10, retina; 11. nerv optic;
de absorbie a S.M.; 12. umoarea sticloas.
infeciile microbiene inflamaie
conjunctivit. 1
Corneea (6) acoper partea anterioar a ochiului i pupila (4).
n spatele ochiului se continu cu sclerotica (8);
este un esut fin, transparent, nevascularizat, dar
bogat n terminaii nervoase, de aceea este esutul cel mai sensibil din organism;
la exterior este acoperit de lichidul lacrimal (film precorneean hidrofil).

Corneea are o structur bifazic (tip sandwich) L/H/L, alctuit din 5 straturi:
1. epiteliul anterior lipofil (la exterior sub filmul lacrimal) strat L foarte fin i foarte
fragil, care permite penetraia s.m. lipofile;
2. membrana lui BOWMAN, o lam elastic ce leag esutul corneean de stratul al doilea;
3. stroma corneean, hidrofil, ce reprezint 90% din grosimea total a corneei, format
din fibre de colagen, fr capilare sangvine, ceea ce o face transparent strat H;
este permeabil numai pentru s.m. hidrofile i electrolii;
nu permite trecerea s. lipofile;
4. membrana bazal DESCEMET, care face legtura cu ultimul strat;
5. endoteliul corneean, bogat n fosfolipide strat L
permite trecerea s.m. lipofile.

Afeciunile corneei keratite.

2
 Sclerotica (8), plast sub conjunctiv, n faa anterioar este rupt i se continu cu
corneea.
Suprafaa globului ocular este acoperit continuu de lichidul lacrimal (lacrimi)
(secretat de glandele lacrimale), pe care pleoapele l etaleaz continuu;
are mai multe roluri:
mpiedic uscarea poriunii ochiului, expus la aer;
faciliteaz nchiderea pleoapelor;
are i rol metabolic, de nutriie a esutului corneean;
asigur aprarea imunologic = protecie fiziologic bacterian;
efectueaz o curare mecanic = prin eliminarea oricrui corp strin.
Filmul lacrimal este format din 3 straturi suprapuse:
I. Stratul interior, plasat pe cornee, gros de 0,020,05 m, format din: mucin, un
mucopolizaharid, aderent;
II. Stratul intermediar, gros de 7 m: o soluie mucinic: 9899% ap, albumine,
globuline i sruri minerale i organice, o enzim: lizozim care are proprietatea de liz a
microorganismelor;
are capacitate tampon;
III. Stratul exterior, cel de deasupra, strat lipidic, gros de 0,1 m, cu rol de protecie.
3
 Volumul lichidului lacrimal este de 710 m, deci ntre pleoape i globul ocular se
afl 12 picturi de lichid.

Caracteristicile fizico-chimice ale lacrimilor:

pH lacrimal: 7,17,6
temperatura: 3035C
viscozitate: 1,35,9 mPas
tens. superficial: 4671 dyn/cm
capacitate tampon mic: bicarbonat / acid carbonic
albumine (proteine acide)
mucine (proteine alcaline); lizozim
osmolalitate: 318 m.moli / kg
indice de refracie: 1,3361,357
scderea p. crioscopic: 0,550,64C
compoziia chimic: Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn, Mn;
clor, fosfat, bicarbonat;
uree, amoniac, acid uric;
glucoz, acid citric, acid ascorbic.

4
 5. FORMULAREA COLIRELOR
Cele mai multe colire sunt formulate ca:
soluii sterile apoase, izotonice i tamponate, deoarece cele mai multe S.M.sunt solubile
n ap; colire multidoze i oftadoze aciune rapid.
dac S.M.nu este solubil se recurge la prepararea de
forme eterogene:sol. coloidale vscoase, emulsii, suspensii,
unguente, lamele, inserte etc. aciune prelungit.
La aplicarea unui colir n ochi acesta se comport
ca un corp strin i declaneaz:
nchiderea pleoapelor; nroirea conjunctivei;
lcrimare, reacie dureroas; eliminarea colirelor.
La aplicarea medicamentelor oftalmice, se va ine seama de
urmtorii factori:
sterilitate, izotonie, izohidrie, stabilitate; toxicitate;
toleran; timpul de contact cu mucoasa ocular;
lipsa particulelor insolubile (soluii); penetraia prin cornee.
Aceste cerine specifice implic alegerea s.m., selectarea de solveni, vehicule, adjuvani,
stabilirea unei metode de preparare, alegerea recipientelor de condiionare primar, ambalajul
i condiiile optime de depozitare.
5
 5.1. Sterilitate
Prin definiie, colirele sunt ncadrate la formele obligatoriu sterile:
pe toat durata de valabilitate;
pe toat durata administrrii;
cu toate c ochiul sntos are o mare capacitate de aprare contra aciunii
microorganismelor,
epiteliul corneean barier fa de infecii,
dac este lezat corneea bacteriile ptrund n strom produc ulceraii i
infecii grave;
cel mai periculos este: Pseudomonas aeruginosa secret o enzim care
lezeaz colagenul distruge esutul corneean;
alte microorganisme: Ps. fluorescens, Ps. pyoceanea, Staphyloccocus aureus,
Escherichis coli, Bacillus subtilis.
Sterilitatea colirelor se asigur prin procedee:
1 sterilizare;
2 preparare pe cale aseptic;
3 filtrare sterilizant;
4 adugarea de substane conservante antimicrobiene;
6
5 combinarea procedeelor menionate.
 Procedee de sterilizare

Pentru majoritatea colirelor se prevede sterilizarea n recipientul de condiionare definitiv.

sterilizare n autoclav la 121C, 1520 minute;
sterilizare prin fierbere la 100C, 30 minute.
Ustensilele i recipientele de sticl se sterilizeaz n etuv la 160180C, 1 or.
Dopurile de cauciuc, pictoarele din polietilen sau ali plastomeri se sterilizeaz cu oxid
de etilen.
Sterilizarea este obligatorie pentru colirele unidoze, colire pt. ochi traumatizat sau
intervenii chirurgicale la care nu este permis adugarea de conservani.
filtrarea sterilizant colire cu s.m. termolabile
filtre speciale poroase;
filtre cu membran: Millipore, Satorius.
adugarea de substane antimicrobiene colire multidoze:
1. borat de fenilmercur;
FR X 2. diacetat de clorhexidin;
3. clorur de benzalconiu.

Un colir se va utiliza: maximum 15 zile de la deschiderea recipientului ! 7

 5.2. Izotonie
Lacrimile lubrifiaz continuu suprafaa ochiului prin micrile pleoapelor;
sunt izotonice i au un pH ~ 7,4.
Ideal, un colir izotonic cu lichidul lacrimal;
tonicitatea are importan numai n momentul administrrii;
hipotonia sau hipertonia altereaz, deterioreaz stratul epitelial al corneei
produc iritaii
dar cantiti mici de colir pot fi tamponate de lacrimi;
la variaii mari de concentraii durere i iritaie;
bile oftalmice care se administreaz n cantiti mari obligatoriu
FR X prevede: izotonice.
sol. hipotonice s se izotonizeze;
dac s.m. este sub 1% (m/m), colirele se prepar prin dizolvarea s.m. n soluii
izotonice sterile;
dac s.m. este peste 1% (m/m), colirele se prepar
prin calcularea izotoniei cu formula de la Injectabilia: g = 0,2308 Ci M 'r
sol. oftalmice coloidale nu se izotonizeaz. i'
Ca soluii izotonice se utilizeaz: clorura de sodiu 0,9%
azotat de potasiu 1,45%
acid boric 1,8%
Se mai pot folosi formule bazate pe scderea p. de congelare, nomograme, 8
echivalenii de clorur de sodiu.
 5.3. Izohidrie
Realizarea unui pH adecvat asigur stabilitatea fizico-chimic a s.m.;
tolerana pe ochi;
penetraia prin cornee;
deci i eficacitatea terapeutic a colirului.
Valorile de pH tolerate de ochi variaz: 7,59,5.
Lichidul lacrimal are pH ~ 7,4 7,357,95.
Izohidria nu este ntotdeauna posibil valoare euhidric de pH, la care:
stabilitatea fizico-chimic a s.m. este asigurat
i tolerana oftalmic
se va realiza un colir cu pH apropiat de pH-ul fiziologic,
numai dac s.m. sunt stabile fizico-chimic.
sol. oft. cu sulfat de atropin, pH = 4,55;
n practic, industria fabric sol.
sol. oft. cu tetracain: pH = 46;
oftalmice cu diferite valori de pH:
sol. oft. cu pilocarpin: pH = 4;
sol. oft. cu bromhidrat de scopolamin: pH = 6,5;
sol. oft. cu cocain: pH = 6,1.
Pentru ajustarea pH-ului colirelor se utilizeaz soluii tampon:
1. acid boric / borax cu pH = 6,89,1;
2. fosfat monosodic / disodic cu pH = 4,58,5;
9
3. citrat de sodiu / acid citric, cu pH = 2,56,5.
 5.4. Stabilitate
Soluiile apoase sunt cel mai puin stabile.
S.m. este degradat de factori externi:

aerul: oxigen
lumina recipiente brune, apa dezaerat, gaz inert,
temperatura depozitare la loc rcoros, ferit de lumin.

Factori interni: subst. auxiliare, apa r. de hidroliz, oxidare, reducere;

pH-ul soluiei decarboxilare, pp, colorare a soluiei.

Evitarea alterrilor:
adugarea de antioxidani, chelatani i fotoprotectori;
nlocuirea apei cu solveni anhidri lipofili ca uleiul de fl. soarelui, deoarece solv.
anhidri hidrofili ca: propilenglicol, PEG lichizi sunt iritani (datorit higroscopiei
lor mari);
asigurarea pH-ului de stabilitate a s.m. n soluie.

Colirele industriale au termen de valabilitate ntre 15 ani dependent de s.m.

Se utilizeaz 15 zile de la deschidere.
10
 5.5. Tolerana, lipsa de toxicitate

Formularea are ca scop realizarea de colire bine tolerate de ochi.

Tolerana este strns legat de eficacitatea terapeutic i asigur o BD optim.
Ochiul este puin vascularizat, dar f. sensibil (bogat inervat) i reacioneaz rapid la
iritaiile fizice i chimice durere declanare de lacrimi eliminare colir.

unele s.m., datorit structurii i proprietilor fizico-chimice, sunt iritante produc

durere la aplicare.
ex.: anestezicele locale, ionii metalelor grele (Zn)
produii de N4+.
pH-ul influeneaz tolerana;
unele s.m. sunt alergizante reacii de sensibilizare, ex: sulfamidele;
unele antibiotice;
anestezice locale.
solvenii anhidri: alcool, propilenglicol, glicerol, PEG lichizi nu se utilizeaz
senzaie de arsur.
conservanii sunt iritani.

11
 5.6. Timpul de contact la nivelul mucoasei oculare i penetraia

Dup aplicare n ochi colirul este revrsat n sistemul de drenaj naso-lacrimal.

Instilarea a 50 l (o pictur) n fluidul din sacul conjunctival (ce are o capacitate de 710 l
i maxim 30 m) revrsare imediat n canalul naso-lacrimal.
La aciunea secreiei lacrimale se adaug i clipirea pleoapelor eliminarea colirului n
exterior.
Colirul dispare din sacul conjunctival n 30 secunde;
ntreaga cantitate instilat de colir se va elimina n 1020 minute.
Pentru a prelungi contactul colirului cu zona ocular se va asigura o
viscozitate asemntoare cu lichidul lacrimal (prin adaos de polimeri hidrofili)
astfel se prelungete durata de aciune;
se micoreaz producerea reflex a lacrimilor;
se evit ndeprtarea colirului din ochi;
se va absorbi o cantitate mai mare de sm.;
prelungirea efectului terapeutic;
respectiv la scderea dozei de medicament;
deci conduce la mrirea BD; toleran mai bun;
n plus agenii de viscozitate confer i: aciune emolient;
stabilitate n timp a s.m.; 12
scade toxicitatea medicamentului.
 sol. apoase de macromolecule hidrofile se utilizeaz i ca lacrimi artificiale;
viscozitatea crete la 15 mPas prin adugarea unui agent viscozifiant duce la
scderea drenajului lacrimal;
viscozitatea nu poate depi
risc de obstruare a canalului lacrimal;
valoarea limit: 4050 mPas:
o conc. mare formare de gel n loc de soluie;
viscozitate mai mare o au i colirele uleioase.
Dezavantajul folosirii polimerilor hidrofili n colire:
frneaz viteza de transport a s.m.;
relaiile ntre viscozitatea vehiculului i puterea de penetraie nu este dovedit ntotdeauna;
pot cauza voalarea vederii (cea);
dup evaporare, formeaz cruste pe pleoape.
Pentru mrirea penetraiei intraoculare se pot aduga i ageni tensioactivi:
cresc solubilitatea s.m.;
realizeaz o bun umectare a corneei;
se ajunge la o concentraie zonal mai mare de s.m.;
surfactanii acioneaz n 4 moduri:
scad tensiunea superficial, mrind miscibilitatea cu lacrimile;
cresc timpul de contact cu corneea i conjunctiva;
scad rezistena barierei epiteliale (prin alterarea stratului lipidic al corneei);
scad legturile dintre s.m. i proteinele corneei. 13
 se utilizeaz surfactani neiritani, la o concentraie inferioar CMC (concentraie
micelar critic), pentru care nu se mpiedic cedarea s.m. i nu se formeaz compleci
neabsorbabili.

5.7. Lipsa particulelor insolubile (soluii) i limite pentru sist. eterogene

Soluiile apoase limpezi, lipsite de impuriti mecanice;
se evit iritaia corp strin n ochi;
filtrare clarifiant i sterilizant.

Suspensii apoase: particule cu diametru de cel mult 25 m (90%)

(FR X) (50 m 10%)

6. MATERII PRIME

Substane medicamentoase;
Substane auxiliare: solveni, vehicule, excipieni;
adjuvani, aditivi;
Materiale i recipiente.
14
 6.1. Substane medicamentoase

Forme farmaceutice variate: lichide, semisolide i solide gama variat de s.m. din
diferite clase terapeutice:
s ndeplineasc toate condiiile de puritate (fizic, chimic, microbiologic)
FR, ca i pentru sol. injectabile.
Se utilizeaz:
substane antiseptice: sruri de N4+, clorhexidin, organomercuriale, azotat de argint,
sruri coloidale de argint;
antibioitice: gentamicina, tobnamicina, polimixina, kanamicina, cloramfenicol,
rifampicin, n asociere cu corticosteroizi;
chimioterapice: clotrimazol, ciprofloxacin; sulfamidele pentru tratamentul unor
infecii mai puin severe conjunctivite i blefarite produc alergie;
antivirale: -globuline, iodoxuridina; eritromicina, cloramfenicol i tetracicline pentru
infeciile secundare, cauzate de infeciile virale;
antifungice: nistalina, natamicina, clotrimazol (f. rar se produc infecii fungice n ochi);
antiinflamatoare:
steroidiene: hidrocortizon, prednison, fluorometalon acetat, dexa- i betametazone;
nesteroidiene: indometacin, heparin, diclofenac sodic, derivai de piroxicam;
15
 cicatrizante: aminoacizi, vitamine: C, E, A;
anestezice locale: xilina, tetracaina, cocaina, procaina;
miotice i antiglaucomatoase: pilocarpin, timolol, carbacol;
midriatice i cicloplegice: atropin, homatropina, scopolamina;
tratamentul cataractei: ioduri, vitamina C, trifosfadenina, aminoacizi;
sedative: asocierea unui antiseptic cu un vasoconstrictor;
substane pt. diagnostic: fluoresceina, ageni viscozifiani;
adjuvani n chirurgia ocular: soluii saline, MC, acid hialuronic;
diverse: antihistaminice;
substane pt. produsele cu lentile de contact: clorhexidina, apa oxigenat, ageni
umectani, viscozifiani, antiseptice etc.;
substane vascularizante: dionin, efedrin, nafazolin.

6.2. Substane auxiliare

6.2.1. Solveni i vehicule
apa distilat vrac;
apa distilat p.p.i.;
soluii tampon izotonice sterile: fosfatul, acetatul i boratul;
ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat. 16
Ca solvent se recomand soluiile:
1) clorur de sodiu 0,8 g, borat de fenilmercur sol. 0,2%, 1 g, ap distilat la 100 g, cu
pH = 5,57;
2) acid boric 1,9 g, borat de fenilmercur sol. 0,2%, 2 g, ap distilat la 100 g, cu pH = 5;
3) dihidrogenfosfat monosodic 0,56 g, monohidrogenfosfat disodic 0,284 g, borat de
fenilmercur 0,2%, 1 g, ap distilat la 100 g, cu pH = 6,5;
4) pentru colirele vscoase se indic: APV 1,4%, MC 0,5%, dextran 5%, PVP 3%;
5) F. Hung. prevede: metilceluloz 0,80 g, clorur de sodiu 0,70 g, borat de fenilmercur
0,2%, 2 g i ap distilat la 100 g.

6.2.2. Adjuvani

Au rolul de a asigura stabilitatea fizico-chimic i microbiologic (sterilitatea) ct i

tolerana colirelor: ageni solubilizani, stabilizani, antioxidani, corectori de pH,
izotonizani, viscozifiani i conservani.
Pentru izotonizare se indic: clorura de sodiu, acetatul de sodiu, glucoza, azotatul de
sodiu, acidul boric, tampon fosfai.
Stabilitatea fizico-chimic se realizeaz prin asigurarea unui pH optim al s.m., cu
ajutorul modificatorilor de pH: acizi i baze slabe i sisteme tampon.
17
 Agenii viscozifiani se indic n colire izotonice. Condiii:
s fie hidrosolubili i s sol. transparente;
s fie ineri d.p.d.v. chimic (s nu reacioneze cu s.m. din formul) i farmacologic;
s formeze soluii cu indice de refracie, asemntor cu lichidul lacrimal;
Ir = 1,3340 1,370
s nu obstrueze canalele larimale; viscozitate = 4050 mPas;
s fie bine tolerai de mucoasa ocular;
s permit sterilizarea, s nu se modifice la cald;
s nu fie medii prielnice pt. dezvoltarea microorganismelor i fungilor.

Se utilizeaz: MC, HPMC, HEC, CMC sodic, APV, PVP, dextrani 40 i 70, gelatina, colagen.
MC polimetileterul celulozei, utilizat din 1945, slab solubil n ap rece, insolubil n
ap la cald; sol. neutru, pH stabil mare: 212, sol. opalescente; polimer neionogen;
conc. 0,251%; se dizolv n sol. conservant la 60C n timp, sub agitare, se las 24
ore la +4C pentru structurare; viscozitatea scade n prezen de electrolii, interac. cu
conservani (nipaesteri).
HPC sol. mai clare i mai bine tolerate.
CMC sodic sarea de sodiu a policarboximetilesterului celulozei, polimer anionic,
18
pH = 69; conc. 0,251%; formeaz compleci cu s.m. alcaloizi, antibiotice.
 APV n conc. 1,4%, polimer sintetic, neionogen, sol. foarte clare, transparente, se
dizolv lent, la cald, se poate steriliza, pH = 67, are mare contact cu mucoasa ocular i
viscozitate sczut trece prin filtre cu membran (0,22 m); lacrimi artificiale.
Soluiile sale gelific n prezen de bicarbonat de sodiu i borat de sodiu.
PVP polimer sintetic, neionogen, n conc. 3,55%, solubil la rece f. uor, pH = 5,7;
are o aciune de mrire a solubilitii s.m.;
scade efectul iritant al s.m.;
slab tensioactiv;
aciune prelungit colirelor;
poate fi sterilizat i trece prin filtre cu membran;
lacrimi artificiale.
Dextranii macromolecule de biosintez, polimeri ai dglucopiranozei, se obin prin
fermentarea zaharozei cu Leuconostoc mesenteroides; se dizolv n ap rece, pH = 3,57;
se utilizeaz n conc. 610%;
sunt bine tolerai de mucoasa ocular;
se elimin din organism nemodificai.
Gelatinele produse naturale, de origine animal, se obin prin hidroliza parial a
esuturilor animale care conin colagen.

19
 se utilizeaz n conc. 0,51%;
solubile la cald (80C): a. mbibare cu apa rece; b. dizolvare la cald;
soluii clare, i.r. = 1,330;
lacrimi artificiale.
Colagenul i derivai hidrolizate de colagen: macromolecule bioresorbabile cu coninut
mare de aminoacizi: 30 aminoacizi, se utilizeaz n conc. 3%;
are rol trofic al esutului ocular;
antiinflamator.

Ageni tensioactivi
n colire se utilizeaz pt. mrirea penetraiei intraoculare a s.m.:
polisorbaii;
derivaii de N4+;
laurilsulfatul de sodiu.

Ageni reductori pt. s.m. degradabile: metabisulfit de sodiu 0,050,5%.

Ageni complexani pt. metale EDTA disodic 0,13%.

20
 Ageni conservani antimicrobieni evit dezvoltarea microorganismelor i fungilor.
Condiii:

1. spectru larg de aciune antimicrobian, dar i fa de Pseudomonas aeruginosa;

2. eficace n doze mici autosterilizare la 1 h de la preparare (excepie clorbutanol 12 ore);
3. bine tolerat de mucoasa ocular, s nu fie iritant, toxic;
4. solubil n ap sau solventul utilizat la prepararea colirului;
5. compatibil cu: componentele asociate n colir;
recipientele de condiionare (sticl, plastomeri, elastomeri);
6. stabil la autoclavare, ct i n timpul pstrrii colirelor.
boratul de fenilmercur;
FR X prevede 3 conservani: clorura de benzalconiu;
acetatul de clorhexidin.

Suplimentele: conservani adecvai, fr a-i specifica.

1) Clorura de benzalconiu (zefirol) (FR X)

sare de N4+, tensid cationic; se indic conc. 0,010,02%;
cel mai activ contra germenilor G+ i G;
21
activitate crescut la pH = 8 i sczut n mediu acid;
 aciunea sa antimicrobiologic ptrunde n membrana celulei bacteriene;
dar are inconvenientul duce la o solubilizare a stratului protector corneean lipofil,
care se rupe i permite ptrunderea i a microorganismelor;
solubil n ap, dar fotosensibil;
poate fi sterilizat, este stabil la temp. ridicate;
mrete penetraia transcorneean a s.m. neliposolubile;
la pacienii cu lentile de contact se adsoarbe pe lentile iritaii;
incompatibil cu s.m. cu molecula ncrcat negativ;
este adsorbit de dopuri i capace din polietilen;
este cel mai eficace i cel mai utilizat conservant.
2) Clorura de cetilpiridiniu: 0,2%.
3) Clorura de benzetoniu: 0,2%.
4) Clorhexidina: se utilizeaz ca acetat, digluconat i diclorhidrat.
5) Acetatul de clorhexidin: 0,0010,005% (FR X)
derivat de biguanidin;
acioneaz asupra germenilor G+ i G prin atacul i ruperea membranei celulare a
microorganismelor;
inactiv asupra: spori, virui, fungi;
solubil n ap; 22
 nu se poate steriliza, se descompune n: 4cloranilin (toxic);
este mai activ n soluii acide, stabil la pH = 56;
interacioneaz cu srurile: cloruri, sulfai, bicarbonai, citrai;
pp. subst. anionice: alginat de sodiu, CMC sodic, tensioactivi anionici;
este mai puin toxic dect clorura de benazlconiu i tiomersal.
6) Clorbutanol (alcool triclorteriar butilic, clorbutol): 0,10,8% (0,5%)
solubil n ap 1:130, fotosensibil, volatil flacoane brune;
peste 60C hidrolizeaz rapid, mai ales n mediu alcalin;
stabil la pH = 5;
activ fa de germeni G+ i G, fungi;
este adsorbit pe recipientele din polietilen (PE) sticle brune;
un inconvenient mare: aciunea antiseptic apare dup circa 12 ore !!!
este bine tolerat de ochi.
7) Srurile organice de mercur: acetat, nitrat, borat de fenilmercur: 0,002%
puin solubile n ap, la cald, 1:100 n ap fierbinte.

Boratul de fenilmercur a fost cel mai utilizat, este un amestec de borat i hidroxid de
fenilmercur, cu spectru larg de aciune asupra microorganismelor i fungilor,
dar inactiv asupra sporilor.
23
 srurile nu sunt toxice, dar dup utilizare ndelungat (ca n glaucom) pot produce
depuneri de mercur pe cornee ulceraii orbire.
produce keratopatie;
de aceea este scos din utilizare, nu mai este prevzut de nicio farmacopee;
nu se utilizeaz nici n produsele cosmetice aplicate n jurul ochilor.
Tiomersalul (mertiolat, etiltiomercurisalicetat de sodiu): 0,0050,01%
solubil n ap 1:1;
stabil la pH neutru i la autoclavare;
fotosensibil;
nu distruge filmul lipidic al corneei, ca ali conservani;
este adsorbit de gume i plastomeri;
poate da alergie: nroire (conjunctivit), prurit, temperatur, creterea produciei de
mucus; produce keratopatie.

8) Derivai fenolici
au aciune antiseptic mare dar sunt foarte iritani pentru ochi;
produc senzaie de arsur i leziuni;
se utilizeaz: p-clor-m-crezol 0,5; are incompatibilitile fenolilor:
precipit cu alcalozii;
este inactivat de macromolecule (MC). 24
Esterii acidului p-hidroxibenzoic: 0,010,2%
Nipagin: p-hidroxibenzoatul de metil
Nipasol: p-hidroxibenzoatul de propil
solubili n ap la cald;
interacioneaz cu agenii de viscozitate;
se indic mai mult n unguentele oftalmice.
Alcooli aromatici
Alcoolul benzilic mai ales n unguente oftalmice 0,51%
este un bun conservant, anestezic i solubilizant.
Alcoolul feniletilic (fenetanol): 0,5%
bine tolerat, uor anestezic i activ fa de Pseudomonas aeruginosa.
Polyquat (Policuaternium-1)
produs nou, de N4+;
nu penetreaz prin cornee;
este de 10 ori mai puin toxic.
Promotori de absorbie, numii i ageni de permeabilizare
au rolul de a crete penetraia ocular;
se indic: ageni tensioactivi: clorura de benzalconiu, digluconat de clorhexidin;
azone, taurocolatul i taurodezoxicolatul de sodiu. 25
 7. TEHNOLOGIA DE FABRICAIE A COLIRELOR
Fiind forme industriale sterile, se fabric n aceleai condiii descrise la formele parenterale.

7.1. Spaii de fabricaie

sunt prevzute cu flux de aer laminar i filtru HEPA;
se lucreaz sub presiune, n condiii aseptice;
personalul este echipat cu mbrcminte steril.
7.2. Echipament de producie
se utilizeaz echipament din inox i sticl, uor de curat i de dezinfectat;
se sterilizeaz cu alcool, ap fiart, vapori flueni, autoclav (121C, 1 h) sau etuv;
aerul din ncperi se sterilizeaz cu formol, 6 ore, apoi se introduce aer steril;
recipientele din plastomeri se sterilizeaz cu oxid de etilen.
7.3. Recipiente de condiionare
sunt specifice comparativ cu alte forme farmaceutice;
se fabric din: sticl, plastomeri, elastomeri;
sticla, de tip I, neutr, incolor sau brun;
plastomerii: capace i subcapace, pictoare;
elastomerii: dopuri.
1
 Capacitatea flacoanelor s-a redus de la 15 ml la 35 ml pt. colire multidoze.
colirele unidoze: fiole de sticl de 1-2 ml;
oftadoze din PE de 0,4-1 ml.
Tipuri de recipiente: diferite ca form, dimensiuni, material (sticl, plastomeri).

flacon de sticl, nsoit de pictor, ambalat separat n plic

de PE, termosudat; pictorul are la o extremitate o
garnitur de cauciuc, flexibil, care prin presare
elibereaz picturile pictorul este plasat n interiorul
flaconului, la utilizare.
Flacon de sticl cu pictor intern

flacon de sticl, cu pictor din plastomer, extern

prin rsturnare permite obinerea picturii;

apsare uoar pe pictor;
protejat de un capac.

Flacon din sticl cu pictor din plastomer, extern 2

fiol de sticl cu 1 sau 2 capilare
n momentul utilizrii, un capt se
sparge i se aplic pictorul.

Fiole de sticl autocasabile nsoite de un saet

coninnd un embou pictor

flacon de sticl tip antibiotic cu soluie

nchis cu dop de cauciuc i capsul
de aluminiu;
separat are pictor ambalat steril n
saet;
n momentul utilizrii se aplic
pictorul.

Flacon de sticl tip antibiotic nsoit de un saet coninnd un embou pictor 3

flacon din plastomer (PE), multidoze, cu
pictor i dop protector
prin presarea flaconului se elimin pictura.

Flacon multidoze din plastomer

flacon multidoze din plastomer cu

pictor extern, monobloc nchis cu
capac perforator

n momentul folosirii se perforeaz

emboul vrstor cu un perforator
din capac.

Flacon multidoze din plastomer, monobloc,

nchis cu capac perforator
4
 flacon multidoze din plastomer,
monobloc: 110 ml
se deschid prin rsucirea capilarului;
sare prin secionare cu foarfece steril.

Flacon multidoze din plastomer, monobloc

oftadoze flacon din plastomer pentru o singur administrare
obinute prin procedeul de suflare-umplere-sigilare automat
de 0,40,5 ml

Diferite forme posibile de condiionare prin

sistemul automat suflare-umplere-sigilare Oftadoze, obinute prin procedeul de suflare-
5
(Courtesy of Automated Liquid Packaging Inc.) umplere-sigilare
condiionare de colir cu preparare ex tempore
pulbere
comprimat

Condiionare de colire cu preparare ex tempore:

flacon de sticl, gol, steril (de 10 ml);
fiol steril coninnd pulbere de substane;
fiol steril cu solvent;
saet steril coninnd pictor intern.

n ambalaj se afl:
flacon de sticl, gol, steril, de 10 ml;
fiol steril cu pulbere sau comprimat;
fiol steril cu solvent;
saet steril cu pictor intern.

Condiionare de colir cu preparare ex

tempore
(comprimat, fiol, dop pictor) 6
 colir presurizat
aerosol

Flacon de colir presurizat de 15 ml, care elibereaz doze

de 0,1 ml prin micropulverizare

7.4. Fazele preparrii medicamentelor oftalmice

I. Forme oftalmice cu eliberare convenional:
soluii apoase;
bi oculare;
comprimate i pulberi pt. soluii oftalmice;
soluii pentru lentile de contact.
7.4.1. Soluii oftalmice apoase
Sunt numite picturi oftalmice (FR X, supl. 2004) i Oculoguttae (FR X).
Se prepar m/m sau m/v.
7
 n farmaciile de spital, prepararea const din fazele urmtoare:
1 cntrirea s.m. i auxiliare;
2 dizolvare;
3 clarificarea soluiei (eventual filtrare sterilizant);
4 umplerea i nchiderea recipientului;
5 sterilizare;
6 aplicarea etichetei.

Se prepar aseptic, pentru a evita contaminarea cu microorganisme.

Substanele se cntresc pe sticle de ceas, se dizolv n solventul indicat, se completeaz
cu solvent (m/m).
Clarificarea soluiei se realizeaz prin filtrare prin G5 (filtru sinterizat) sau filtru cu
membran are loc i sterilizarea.
Soluia este filtrat n recipientul final, acesta este nchis cu dop pictor sau alt
dispozitiv.
Colirele unidoz cu s.m. stabile se sterilizeaz n autoclav la 121C, 15 minute;
Colirele multidoze se pot steriliza la cald (100C, 30) dar se asociaz i un conservant;
Colirele cu s.m. termolabile se prepar aseptic, se sterilizeaz prin filtrare (pori ~ 0,22 m):
Swinex, Millipore, Gelmer. 8
Suporturi Swinnex pentru filtrri bacteriene,
pentru sering: de 13 mm i 25 mm
1. canal de intrare; 2. garnitur; 3. filtru
Millipore; 4. canal de ieire; 5. suport din
plastic pentru filtru.
Elementele filtrului bacterian Millex
1. nchidere ermetic; 2. sering; 3. intrare
soluie; 4. suport filtru bidirecional; 5.
membran filtrant de 0,22 m; 6. ieire
soluie; 7. ac de sering.
9
 n industrie, fazele procesului tehnologic de fabricaie sunt:
filtrarea soluiei;
livrarea materiilor prime;
condiionare primare;
cntrirea;
marcare grupare ambalare;
sterilizarea materiilor termostabile
depozitare;
dizolvare;
control n cursul fabricrii i al
completare la masa prevzut (m/m sau m/v);
produsului finit

Fluxul tehnologic de fabricare a

colirelor n boxa steril 10
 Fabricaia colirelor are loc n instalaii automatizate i n flux continuu.
Se respect regulile generale, urmrindu-se dup caz: tehnologia de preparare aseptic:
filtrare sterilizant, conservani
sau sterilizarea prin autoclavare;
dac s.m. sunt instabile, aerul este nlocuit cu azot sau alt gaz inert sterilizat, n
recipientele de condiionare definitiv.

Colirele moderne oftadoze, n recipiente

unitare, pe baz de polietilen, se fabric cu maini
industriale de tipul BOTTLE-PACK care realizeaz
automat prepararea i condiionarea.

Main automat cu matri de

suflare-umplere-nchidere pentru colire
(Courtesy Automated Liquid Packaging Inc.)

11
Fazele de fabricaie la maina automat BOTTLE-PACK sunt:
se pleac de la granule de PE, cu densitate joas care sunt utilizate pt. formare de
plachete, de recipiente unidoz prin procedeul de extruziune-suflare, la o presiune
de 200-250 kg/cm2 i temp. de 160180C, materialul devine steril n timp ce capt
forme;
umplerea aseptic a dozelor de plastomer cu soluia oftalmic steril;
nchiderea (sigilarea) la cald i signarea recipientelor;
rcirea, eliminarea i divizarea n plachete cu 5 sau 10 oftadoze;
ambalarea i depozitarea.

Granulele de PE trec n cteva secunde n stare pseudoplastic, includ soluia steril i

devin apoi solide, prin rcire.
Maina lucreaz n boxa steril, 12 ore continuu i necesit mai puin de o or pentru
splare i sterilizare.
Se lucreaz pe o arj de 8 l soluie, care se repartizeaz n oftadoze de 0,40,5 ml.
Se pot realiza i colire multidoze cu volum de 5 ml sau 10 ml, pe o arj de 25 l.
Nu se pot condiiona n flacoane de PE produsele oxidabile ca: vitamina C, adrenalina,
produse volatile.
12
Ambalarea colirelor
Se efectueaz n cutii de carton inscripionate specific:
denumirea i formula produsului industrial;
concentraia soluiei oftalmice;
marca i denumirea fabricii;
termenul de valabilitate (data expirrii);
modul de administrare;
condiii de pstrare.
data fabricaiei;
Cutiile de ambaleaz n pachete 25 buc; numrul arjei de fabricaie;
cu o fi de control care conine: numrul verificatorului;
prospectul colirului.

Pachetele se stocheaz n depozitul seciei pn la obinerea avizului de calitate

buletin de analiz, eliberat de Laboratorul de control.

Depozitare
La loc uscat, ferit de lumin, la temperatura camerei.
Colirele multidoze (sterilizate prin adaos de conservani) nu se vor folosi mai mult de
15 zile de la deschiderea flaconului.
13
7.4.2. Soluii pentru bi oculare
Sunt numite i ape oftalmice, loiuni oculare sau simplu bi oculare.
FR X, supl. 2004 le definete astfel: soluii apoase sterile, destinate splrii sau impregnrii
pansamentelor oculare.
Conin concentraii relativ reduse de s.m.;
Sunt folosite pt. splarea globului ocular i a conjunctivei, n afeciuni oculare minore;
sau n cazul ptrunderii n ochi a unui corp strin, substane chimice.
Conin: acid boric, borax, clorur de sodiu, sulfat de zinc, sruri de aluminiu, de cupru,
camfor, soluii extractive apoase, ape aromatice florale etc.
Avnd n vedere cantitatea mare de lichid care vine n contact direct cu ochiul i nu pot fi
tamponate de lichidul lacrimal, aceste forme trebuie s fie: sterile;
izotonice i izohidrice;
lipsite de particule n suspensie.
Pot conine adjuvani pt. ajustarea tonicitii, viscozitii sau a pH-ului; aceste substane nu
trebuie s produc iritaii sau s influeneze negativ aciunea terapeutic a soluiei;
Soluiile multidoz conin un conservant antimicrobian adecvat, compatibil cu s.m. i s-i
pstreze eficacitatea pe toat perioada;
Dac soluiile nu conin conservani, se vor condiiona n recipiente unidoz;
14
 Soluiile utilizate n scop chirurgical sau n tratament de urgen nu trebuie s conin
conservani i vor fi condiionate n recipiente unidoz;
Sol. pentru bi oculare sunt limpezi i fr impuriti mecanice;
Pot avea o capacitate de 50 ml i cel mult 200 ml.

Etichete cuprinde ca i la picturile oculare aceleai date.

n plus, dac e necesar, se menioneaz c produsul este destinat unei utilizri unice;
recip. multidoz se va meniona c au perioad limitat de administrare, dup deschiderea
flaconului; s nu depeasc 4 sptmni;
se administreaz cldue (3537C) cu un pahar special, care se aplic plin soluie, pe arcada
ocular: ochiul deschis vine n contact cu lichidul cteva secunde un anumit timp.

7.4.3. Pulberi pentru soluii oftalmice i bi oculare

Sunt forme farmaceutice solide, condiionate sub form uscat, steril, urmnd a fi
dizolvate sau dispersate ntr-un lichid corespunztor, nainte de administrare.
Se respect aceleai reguli generale descrise la prepararea pulberilor pentru soluii
injectabile.
Pot conine excipieni pentru a favoriza dizolvarea sau dispersarea, pentru a mpiedica
aglomerarea particulelor, pentru ajustarea tonicitii sau pH-ului, pentru asigurarea
stabilitii colirului. 15
 Se condiioneaz n recipiente de sticl, o doz unitar de pulbere, care se dizolv sau se
disperseaz n solventul adecvat, condiionat n ambalaj.
Dup aducerea n forma lichid, colirul trebuie s corespund prevederilor pentru
picturile oftalmice sau pentru bile oculare.
Control: uniformitatea coninutului i uniformitatea masei.

7.4.4. Soluii pentru lentile de contact

Nu sunt oficializate n FR.
- Sunt soluii pentru lentile de contact, nlocuitoare a ochelarilor;
-Lentilele de contact se aplic direct pe partea anterioar a globului ocular;
-Pot fi lentile dure sau flexibile (moi);
- Cele mai solicitate sunt cele moi pe baz de: HEMA (hidroximetilmetacrilat) dect cele
tari, clasice, din PMMA (polimetilmetacrilat).
-Se deosebesc i prin mrimea porilor:
lentilele moi: 2,23,0 nm, cu putere de sorbie mai mare ca
lentilele dure: 0,10,2 nm.

16
- Se aplic n condiii aseptice, cu etapele: Aplicare Scoatere
1. splare 1. cltire
2. curare 2. curare
3. cltire 3. cltire
4. lipire 4. pstrare
La aceste serii de operaii se folosesc diferite soluii sterile destinate:
ntreinerii
ngrijirii i
aplicrii lentilelor de contact.
Aceste soluii conin izotonizani, substane tampon, conservani; nu trebuie s produc
iritaii sau fenomene toxice.
1. Soluii de splare
se utilizeaz pt. eliminarea depozitelor care se pot acumula pe suprafaa lentilelor (ct
stau n ochi o zi sau o sptmn);
conin detergeni i antioxidani ca: ap oxigenat, perborat de sodiu, enzime (papaina,
lipaza) i substane tampon;
se pot prezenta i ca pulbere care se dizolv extemporaneu n soluie steril de clorur
de sodiu 0,9% sau ap distilat;
17
aceste soluii nu trebuie s vin n contact cu ochiul.
2. Soluii de decontaminare
au rol de a elimina sau distruge microorganismele prezente pe suprafaa lentilelor;
conin substane antiseptice: clorhexidin, ap oxigenat;
sunt soluii sterile;
nu trebuie s vin n contact direct cu ochiul.
3. Soluii de neutralizare
acioneaz pe cale fizic, chimic sau enzimatic;
au rol de a elimina urmele de antioxidani reziduali de pe lentile;
conin: tiosulfat de sodiu, catalaza, substane tampon, izotonizani conservani;
sunt sol. sterile, dar nu trebuie s vin n contact direct cu ochiul.
4. Soluii de umectare
se utilizeaz pt. a pstra lentilele de contact;
conin: izotonizani, subst. tampon, conservani i sunt soluii sterile.
5. Soluii de cltire
au rol de a cura lentilele de contact;
sunt soluii sterile de clorur de sodiu 0,9%, fr subst. tampon i fr conservant.
6. Soluii de lubrifiere
sunt soluii sterile, care se aplic pe lentilele de contact n momentul utilizrii;
faciliteaz aderarea de globul ocular;
conin: umectani i viscozifiani (MC, PVP, dextrani, CMC-Na, HPC), izotonizani,
18
substane tampon, conservani.
II. Forme oftalmice cu aciune prelungit
Efectul terapeutic se produce ntr-o perioad de timp mai lung.

7.4.5. Soluii oftalmice apoase cu vehicul viscozifiant

conin substane macromoleculare care asigur prelungirea efectului terapeutic;

influeneaz tolerana, eficacitatea i stabilitatea colirelor;
sunt emoliente i au un contact prelungit cu mucoasa ocular;
micoreaz producerea reflex a lacrimilor i deci se evit ndeprtarea colirului din
ochi;
realizeaz absorbia unei cantiti mai mari de s.m. n ochi;
asigur o stabilitate optim a s.m. n timp, ncetinind reaciile de degradare;
viscozitatea colirului nu poate depi 40-50 mPas, apare riscul obstrurii canalelor
lacrimale;
agenii viscozifiani micoreaz toxicitatea colirelor;
se utilizeaz: MC, PVP, APV, carbopoli, gelatina.

1
7.4.6. Soluii oftalmice uleioase
sunt mai puin utilizate ca soluiile apoase, se prefer unguentele oftalmice;
realizeaz un contact prelungit cu mucoasa ocular i prelungete activitatea s.m.;
vehicule lipofile: ulei de floarea soarelui neutralizat i sterilizat (FR X), ulei de ricin, de
arahide, soia;
se adaug antioxidani ca: tacoferol 0,01%;
alte substane auxiliare: acid oleic, alcool benzilic;
se prepar aseptic, n ulei sterilizat la 150C, 1 or;
nu necesit izotonizani;
ca substane lipofile: pilocarpina, atropina, cocaina, fizostigmina.

7.4.7. Suspensii oftalmice (Picturi oftalmice, supl. 2004, FR X)

Sunt forme farmaceutice lichide, sterile, formate din 2 faze:
o faz solid, s.m. dispersat ntr-o
faz lichid, destinate tratamentului afeciunilor oculare.
Se prepar suspensii dac s.m. nu este solubil n ap
sau se dorete o prelungire a aciunii terapeutice.
Condiiile de fabricare sunt asemntoare cu cele de la formule parenterale.
Materii prime: s.m. i auxiliare cu puritate nalt: fizic, chimic i microbiologic. 2
 Mrimea particulelor: 25 m (90%) i 10% cu cel mult 50 m, cu forma sferic.
Se prepar aseptic.
Pot conine ageni de stabilitate, viscozifiani, conservani antimicrobieni.
Se condiioneaz n recipiente de sticl, cu dop pictor.
Pe etichet este i meniunea: A se agita nainte de ntrebuinare.
7.4.8. Preparate oftalmice semisolide (supl. 2004, FR X)
Sunt unguente, creme sau geluri sterile, destinate aplicrii pe conjunctiv.
Conin una sau mai multe s.m. dizolvate sau dispersate ntr-o baz de unguent
corespunztoare i au aspect omogen.
Baza de unguent nu trebuie s irite conjunctiva.
S corespund prevederilor din monografia Preparate semisolide pentru aplicaii
cutanate.
Condiionare: tuburi de capacitate mic, sterilizate (5 g), cu canul i securizate;
recipiente unidoz.
Pot conine conservani antimicrobieni.
Baza de unguent fr a conine o s.m. poate fi utilizat n scop emolient sau lubrifiant.
Unguentele tip suspensie trebuie s conin particule solide fina < 25 m (90%) i 10%
50 m. 3
 Baza de unguent oftalmic trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii:
s fie liposolubil;
s nu fie iritant;
consistena moale, s se etaleze facil prin micarea pleoapelor;
sterilizabil i stabil n timp;
s cedeze uor s.m.
Se utilizeaz: excipieni lipofili ca: vaselina, parafina, parafina lichid, lanolina, alcool
cetilic, colesterol, cear unguente emulsii tip H/L, miscibile cu
lacrimile;
baze emulsii tip L/H
au absorbie rapid.
hidrogeluri
Pot conine: stabilizani, antioxidani, conservani (clorbutanol, alcool feniletilic, nipaesteri).
Excipienii se pot steriliza la 150160C, 1-2 ore.
Vesela se sterilizeaz n etuv (mojar, spatule, tuburi metalice).
Substanele termolabile se sterilizeaz cu oxid de etilen.
Unguentele se prepar aseptic.
dizolvare
H/L
S.m. este dispersat n baza de unguent prin: emulsionare, tip
L/H
suspendare 4
polifazic
 Fazele preparrii unguentelor
1 livrarea materiilor prime;
2 cntrire;
3 prepararea bazei de unguent;
4 clarificarea i sterilizarea bazei de unguent;
5 adugarea s.m. i auxiliare;
6 omogenizare (dezaerare sub vid);
7 condiionare;
8 marcare grupare ambalare;
9 depozitare;
10 controlul n cursul fabricrii i al produsului finit.
Ecipienii anhidri se fluidific la cald i se filtreaz la cald n container steril nchis
pt. a oferi protecie fa de contaminarea microbian;
S.m. solubile se dizolv n baza de unguent, se omogenizeaz;
Unguentul este transferat n recipient steril repartizare n tuburi;
S.m. insolubile se disperseaz n baza de unguent, ca pulbere fin;
Cristale f. fine se obin i prin recristalizarea s.m.;
Tuburile de metal (aluminiu) sunt siliconate n interior;
Tuburile din plastomer se sterilizeaz cu oxid de etilen;
Umplerea tuburilor volumetric, cu dispozitive automate;
5
Ambalarea n cutii de carton inscripionate + prospect.
III. Forme cu eliberare controlat
7.4.9. Inserte oftalmice (supl. 2004 FR X)
Definiie: preparate solide sau semisolide sterile, de mrime i form corespunztoare,
destinate aplicrii n sacul conjunctival, pentru a produce un efect local.

n general, sunt formate dintr-un rezervor cu s.m., nglobat ntr-o matri sau nconjurat
de o membran, care controleaz viteza de eliberare a s.m.
S.m. mai mult sau mai puin solubil n lichidele fiziologice, este eliberat ntr-o
perioad de timp determinat.
Insertele sunt condiionate individual n recipiente sterile.
Cel mai cunoscut este sistemul rezervor OCUSERT, n care s.m. este nchis i
nconjurat de o membran polimeric.
Eliberarea s.m. are loc prin difuziune prin pereii membranei polimerice care
controleaz viteza de eliberare.
Insertul conine:
s.m.: pilocarpina baz;
rezervor: nucleul central, gel de acid alginic care conine pilocarpina baz;
elementul de control: rezervorul este nconjurat de 2 membrane transparente
copolimerice, opacifiat cu TiO2;
6
o suprafa sau o deschidere permite eliberarea.
 Tot ansamblul:
disc elipsoidal membranar, f. suplu;
are aspectul unei lentile de contact: 0,3 mm nlime
13 mm lungime
5,5 mm lime
Produsul se fabric n 2 variante:

OCUSERT PILO 20: 5 mg pilocarpin care

asigur eliberarea controlat a alcaloidului pe timp
de 7 zile, cu o vitez de 20 micrograme pe or;

OCUSERT PILO 40: 11 mg pilocarpin, pt. 7 zile,

cu 40 g/or.
Fig. 345. Sistemul terapeutic OCUSERT
Caracteristicile i programul terapeutic al produsului OCUSERT sunt redate n tabelul:
Caracteristici PILO 20 PILO 40
1. Viteza de eliberare g/h 20 40
2. Doza total de pilocarpin n sistem (mg) 5 11
3. Durata aciunii terapeutice (zile) 7 7
4. Doza eliberat n 7 zile (n mg) 3,4 6,7
7
5. Cantitate de pilocarpin n exces, n rezervor (mg) 1,6 4,3
 8. CARACTERELE I CONTROLUL CALITII COLIRELOR
Calitatea formelor oftalmice se controleaz dup FR i Normele de fabricaie
prin examene: macroscopice;
analize chimice;
analize biologice;
Determinri:
analize microbiologice.
Aspect
picturile pentru ochi: soluii apoase sau uleioase: lichide limpezi, fr particule;
colirele vscoase transparente sau slab opalescente;
suspensiile au sediment, uor redispersabil (supl. 2004, FR X).
pH-ul se determin la formele lichide i moi poteniometric (FR X).
Sterilitate pt. toate formele oftalmice (FR X).
Masa sau volumul eliberat pt. colirele lichide sau semisolide condiionate n recipiente
unidoz (supl. 2004, FR X).
Mrimea particulelor colire suspensii 25 m (supl. 2004, FR X)
colire semisolide 25 m (supl. 2004, FR X).
Uniformitatea coninutului pulberi pt. soluii oftalmice supl. 2004
inserte oftalmice supl. 2004
Uniformitatea masei supl. 2004
Alte controale: tonicitatea pentru soluii; 8
viscozitatea pentru colirele vscoase i unguentele oftalmice.
 9. BIOFARMACIE BIODISPONIBILITATE
Ochiul este: protejat d.p.d.v. fizic de structurile rezistente ale scleroticii i corneei;
izolat d.p.d.v. anatomic de bariera hemato-ocular.
Suprafaa ochiului nu este un loc favorabil penetraiei s.m.
Exist 3 factori majori care intervin n eliberarea s.m.:
1. strbaterea barierei hemato-oculare sau a corneei pt. a ajunge n interiorul ochiului;
2. localizarea aciunii s.m. n ochi, fr a afecta restul corpului;
3. prelungirea duratei de aciune a s.m. pt. a micora frecvena administrrilor.

Barierele care se opun pasajului s.m. sunt:

secreia lacrimal;
drenajul lacrimal;
umoarea apoas;
structura corneei de tip bifazic: L/H/L, care se opune absorbiei.
Penetraia s.m. are loc:
1. pe cale general (oral sau parenteral): cnd s.m. din snge i fluidele oculare
(umoarea apoas) trec prin capilarele sangvine: aceast cale cale conjunctival, este
o cale secundar;
9
2. pe cale transcorneean dup instilare n ochi numeroase s.m. ca: antibiotice, anestezice
locale, antiinflamatoare, strbat bariera corneean
cale paracelular
cale principal de difuzie
cale transcelular

3. prin sclerotic, cale necorneean, tot o cale secundar, minor.

fiziologici
Absorbia s.m. prin aceste ci depinde de 2 grupe de factori:
fizico-chimici
I. Factori fiziologici:
starea i funcionarea ochiului;
dinamica fluidului lacrimal i a umorii apoase viteza de secreie i de drenare a
lacrimilor prin canalul nazol-lacrimal gur esofag stomac;
absorbia prin esutul conjunctival;
penetraia prin cornee i sclerotic;
viteza de clipire, reflexul de lcrimare;
capacitatea normal a sacului lacrimal este de 7 l;
ochiul se poate acomoda cu 30 l de soluie, suspensie, unguent n absena clipirii;
recipientul din plastomer elibereaz 20-60 l / pictur;
deci 7075% din colir se elimin prin scurgere n tractul nazo-lacrimal;
10
 pacientul simte un gust amar sau srat n gur, dup administrarea colirului;
n cazul clipirii se elimin 90% din volumul a 2 picturi de colir care au fost administrate;
n caz particular, leziunile epiteliale, iritaia conjunctivei dat de infecia sau prezena unui
corp strin
cresc permeabilitatea esuturilor
deci viteza de absorbie a s.m.
ct i timpul de contact s.m./cornee favorizat de clipirea pleoapelor.
II. Factori fizico-chimici
Proprietile fizico-chimice ale s.m. i auxiliare cu importan n pasajul corneean:
1. solubilitatea: hidro- sau liposolubilitatea;
2. coeficientul de repartiie L/H a s.m.;
3. starea de ionizare a s.m.;
4. tonicitatea colirului;
5. pH-ul colirului;
6. concentraia de s.m.;
7. viscozitatea colirului;
8. masa molecular a s.m.;
9. promotori de absorbie;
10. modificri chimice ale s.m. 11
 Solubilitatea s.m., coeficientul de repartiie L/H, starea de ionizare
n principal, epiteliul corneean controleaz pasajul s.m. n funcie de natura sa lipidic.
Structura bifazic a corneei L/H/L (fat-water-fat sandwich) permite ca s.m. cu proprieti
amfifile (hidrofile i lipofile) s penetreze liber.
O liposolubilitate crescut i o disociere slab vor favoriza transferul de s.m.
deoarece forma neionizat poate penetra epiteliul i endoteliul corneean care sunt lipofile
calea trans-stromal (hidrofil) fiind preferat de forma ionizat a s.m.
Cele mai maulte s.m. folosite n colire sunt baze slabe.
Srurile lor sunt folosite n soluii apoase, de ex. alcaloizii: atropina, pilocarpina, epinefrina.
Alcaloizii pot exista n 2 forme:

BH+, n mediu acid, forma ionizat, hidrofil

B, n mediu alcalin, forma neionizat, lipofil

n soluie apoase, cele 2 forme exist n echilibru, n funcie de pH-ul colirului, constanta de
ionizare, pKa.
Deci la suprafaa corneei cele 2 forme sunt n echilibru.
Dar numai alcaloidul baz va traversa epiteliul corneean lipofil i va ajunge la stroma
(hidrofil).
12
 Prin stroma (hidrofil) difuzeaz numai ionii ncrcai cu sarcini electrice, deci depinde
difuzia de pH-ul mediului.
Pentru a trece prin endoteliu (lipofil) este necesar ca s.m. s treac din nou n forma de baz,
neionizat, lipofil:

BH+ B B BH+ B BH+

STROMA
H
EPITELIU EENDOTELIU
L L
Mecanismul de difuzie intraocular a s.m. prin cornee

Compuii de N4+ au solubilitate n lipide trec prin cornee.

Tonicitatea colirului
Soluiile hipertonice sunt bine tolerate i nu antreneaz modificri ale permeabilitii
corneene.
Soluiile hipotonice sunt mai puin tolerate i produc o cretere a permeabilitii prin
cornee a s.m.

13
 pH-ul colirului
pH-ul lichidului lacrimal este 7,4.
Colirele nu sunt iritante la un pH = 7,49,6.
Se va stabili un compromis ntre stabilitate, tolerana i eficacitatea colirului pt. a nu fi
iritant.

Concentraia de s.m. din colir

dm dc
Viteza de difuzie a s.m. este dat de legea lui Fick: = D S
dt dx
dm = cantitatea de solut care difuzeaz n timp tranversnd o
suprafa S, sub influena unui gradient de concentraie dc
D = coeficient de difuzie. dx
Semnul arat c diferena merge de la concentraii mari la mici.
Dar n sacul conjunctival nu se poate administra dect o pictur de soluie,
Deci 7090% din s.m. nu ajunge s acioneze, este eliminat prin reflexul de lcrimare.

Viscozitatea colirului
Macromoleculele prelungesc timpul de contact
prin ncetinirea vitezei de difuzie.
Nu se va trece de = 40-50 mPas pentru a nu obstrua canalele lacrimale.
14
 Masa molecular a s.m.
n general, Mr a s.m. este mic i permite penetraia prin cornee.

Promotori de absorbie (ageni de permeabilizare)

Cresc penetraia prin cornee a s.m.:

Tensidele cresc penetraia i absorbia s.m. dar sunt iritante;

dar au dezavantajul c emulsioneaz lipidele epiteliale i
diminueaz importana barierei corneene.
Azonele, EDTA, srurile biliare ca: taurocolatul i taurodezoxicolatul de sodiu, cresc
absorbia s.m.

Modificri chimice ale s.m.

Formarea perechilor de ioni faciliteaz transportul transcorneean.
ex.: aspocierea clorurii de benzalconiu (cation) n colirul cu cromalin sodic (anion)
Transformarea s.m. n prodrug (transformarea s.m. in vitro n ester inactiv); devine
esteraze
activ in vivo prin aciune enzimatic scindare.
din ochi
ex.: tindol, pilocarpina, imidazolina, epinefrina.
15