PATOGNESIS VIRAL

El trmino patognesis deriva de dos palabras griegas y puede traducirse como

el origen de la enfermedad. El estudio de la patognesis viral, por lo tanto,
implica el conocimiento de los procesos mediante los cuales un virus produce
enfermedad en el hospedador. Es importante recordar que un virus puede
ingresar y replicar en un hospedador, y an inducir una respuesta
inmunolgica, sin producir signos ni sntomas de enfermedad. Para muchos
virus, la mayora de las infecciones, bajo circunstancias normales, son
asintomticas. La infeccin puede ser de corta duracin y auto limitada
(aguda), puede ser de duracin prolongada (crnica), o persistir durante toda la
vida del hospedador. Para algunos virus, como el de la influenza, la infeccin
aguda es seguida por la eliminacin del virus y la produccin de inmunidad
contra la reinfeccin por la misma cepa viral.
En otros casos, como en los herpes virus, la infeccin aguda es seguida por la
persistencia del virus en un estado no infeccioso denominado LATENCIA, a
partir del cual puede haber reactivaciones peridicas y diseminacin. Otro
modelo de infeccin incluye infeccin aguda seguida por diseminacin continua
del virus desde los tejidos infectados. En estos casos hay una falla en la
respuesta inmune del hospedador para eliminar completamente al virus. Esto
puedo ocurrir como consecuencia de las estrategias utilizadas por el virus para
eludir los mecanismos de inmunidad del hospedador. Dentro de esas
estrategias se pueden mencionar: restriccin de la expresin gnica viral,
infeccin delimitada a sitios inmunolgicamente privilegiados, rpida evolucin
de variantes antignicas virales, supresin o interferencia viral con las defensas
celular, humoral o mediada por citoquinas. En el modelo clsico de la infeccin
aguda, el dao celular ocurre como resultado directo de la replicacin y
liberacin de partculas virales. De todos modos, est ampliamente reconocido
que los virus tambin pueden producir enfermedad utilizando otros tipos de
mecanismos, por ejemplo mediante la induccin de neoplasias (oncognesis),
supresin del sistema inmune y alteracin de funciones celulares especficas
sin necesidad de matar la clula blanco.
La patognesis viral puede ser analizada como una serie de interacciones entre
el virus y el hospedador. Aunque los pasos especficos en este proceso pueden
diferir de acuerdo al tipo de virus y de hospedador, puede considerarse un
esquema general aplicable a la mayora de los casos:
1- ingreso a un hospedador susceptible.
2- replicacin para aumentar su poblacin.
3- diseminacin desde el sitio de entrada hasta los tejidos blanco, donde se
produce la infeccin y el dao a poblaciones celulares u rganos en particular
(produccin de enfermedad).
4- diseminacin al ambiente.
5- persistencia en el ambiente.
6- transmisin a nuevos hospedadores recomenzando un nuevo ciclo.
Para una mejor comprensin de la patognesis viral podemos considerar en
forma particular, cada uno de los pasos del ciclo de infeccin viral.

1 INGRESO AL HOSPEDADOR
Las vas de ingreso al organismo mas comunes son: a travs de la piel, tracto
respiratorio, tracto gastrointestinal, tracto urogenital y conjuntiva.
1. 1 - PIEL
En circunstancias normales la piel es una barrera efectiva contra la entrada de
virus al organismo. Las clulas queratinizadas muertas de la capa externa
(estrato crneo) no son aptas para la replicacin viral. Las infecciones a nivel
de la dermis pueden ocurrir cuando un virus es transmitido por una mordedura
profunda, como ocurre con el caso del virus de la rabia.
1. 2 - TRACTO RESPIRATORIO
Algunos virus que inician la infeccin a nivel del tracto respiratorio, cumplen su
ciclo replicativo casi exclusivamente en las clulas de las mucosas (por ej.
Virus de la influenza y parainfluenza), mientras que otros se diseminan en
forma sistmica luego de una fase de replicacin primaria en los tejidos
infectados inicialmente (virus del sarampin y del moquillo canino). Los
mecanismos de defensa del hospedador contra el inicio de la infeccin viral en
el tracto respiratorio son complejos. El proceso de filtracin a nivel nasal reduce
el nmero de partculas (principalmente las de mayor tamao). La accin del
mucus y de las cilias tambin colaboran para impedir el ingreso de las
partculas virales (el mucus es producido por las clulas caliciformes y expelido
al exterior por la accin de batido de las clulas ciliadas del epitelio). Los virus
atrapados en el mucus son eliminados al exterior. El sistema inmune a nivel
respiratorio incluye tejido linfoide asociado a bronquios y el tejido linfoide de las
tonsilas y adenoides. La IgA se encuentra en el tracto respiratorio superior, y su
deficiencia puede aumentar el riesgo de desarrollar infecciones a este nivel. La
IgG, derivada de la circulacin sistmica, contribuye a la defensa antiviral en la
porcin inferior del aparato respiratorio. La inmunidad celular es mediada por
linfocitos intraepiteliales y macrfagos alveolares y bronquiales.
1. 3 - TRACTO GASTROINTESTINAL
Los virus que ingresan a travs del tracto gastrointestinal (TGI), deben ser
resistentes a las condiciones de acidez del estmago, a las sales biliares, a las
enzimas proteolticas del intestino delgado y a la cobertura de mucus del
intestino. Tambin deben evitar la inactivacin por la IgA secretoria y la accin
de los macrfagos y las clulas linfoides. Los virus entricos pueden producir
enfermedades tanto asintomticas como sintomticas, dependiendo del grado
de lesin que ocasionen en el enterocito. Los virus que no producen sntomas
gastrointestinales significativos, pueden diseminarse causando infecciones
sistmicas (por ej. los poliovirus). Muchos virus entricos pueden diseminarse
en altos ttulos por materia fecal durante perodos prolongados aunque no p
roduzcan enfermedad localizada. Las clulas blanco para los virus entricos
incluyen los enterocitos maduros de las vellosidades intestinales y las clulas
inmaduras, en divisin, de las criptas. Algunos virus (reovirus, picornavirus,
astrovirus, retrovirus etc.), pueden infectar las clulas epiteliales especializadas
(clulas M) del tejido linfoide del intestino delgado (linfonodos agregados).
Cuando la infeccin viral involucra al epitelio de la vellosidades o a las clulas
de la cripta se producen sntomas locales: la destruccin de las
microvellosidades de los enterocitos resulta en malabsorcin, y la consiguiente
carga osmtica intraluminal culmina en diarrea. La infeccin de las clulas de
las criptas (las que desarrollan a clulas de absorcin), resulta tambin en la
prdida de capacidad de absorcin, produciendo diarreas. La accin de ciertas
protenas virales, que actan como toxinas secretorias, puede ser otro
mecanismo de produccin de diarreas; por ej. la protena NSP4 de los rotavirus
produce una estimulacin hipersecretoria del enterocito culminando en diarrea.
Otra consecuencia importante de la infeccin en los enterocitos es la excrecin
de grandes cantidades de virus por materia fecal; esta es la fuente de
transmisin predominante de muchos virus entricos cuyos ciclos de infeccin
son fundamentalmente fecal-oral. La primera barrera que deben enfrentar los
virus que ingresan por el tracto digestivo superior es la acidez del estmago.
Los virus deben ser resistentes a pH cidos para sobreviviren este ambiente.
Los efectos que causa la acidez sobre los virus pueden verse claramente en
las diferentes especies de picornavirus; por ej. los rinovirus son sensibles a los
pH bajos, su cpside es alterada liberndose el ARN, perdiendo as su
infectividad. En contraste, otros miembros de la familia picornaviridae son
resistentes a esta degradacin de la cpside y pueden producir infecciones
entricas en condiciones de acidez (enterovirus). Los virus que inician la
infeccin a travs de la va entrica deben resistir tambin la inactivacin por la
enzimas proteolticas secretadas por las clulas gstricas y pancreticas. En
realidad, la digestin proteoltica aumenta la infectividad de varios virus
entricos. Por ej. el clivaje parcial de la protena VP4 de los rotavirus, producido
por las proteasas intestinales, potencia la penetracin directa del virin en el
enterocito. En el caso de los reovirus, el clivaje proteoltico de las protenas de
la cpside externa da como resultado la produccin de partculas subvirales
infecciosas. Estas parecen desempear un rol fundamental en el inicio de la
infeccin intestinal siguiente. Por lo tanto, puede verse que en general los virus
que originan o producen una infeccin en el tracto intestinal, no son inactivados
por las enzimas proteolticas; en realidad parece ocurrir lo opuesto: en muchos
casos la accin proteoltica sobre las protenas de la cpside inducen cambios
conformacionales en la partcula viral o exponen nuevos determinantes
funcionales de protenas especficas, las que a su vez facilitan eventos
especficos (unin a receptores, fusin de membranas, ingreso a la clula,
activacin transcripcional, etc.), en el ciclo de replicacin viral. Las sales
biliares son otro factor importante en la inhibicin del ingreso viral en el tracto
intestinal. Las envolturas de los virus son particularmente susceptibles a la
digestin por la accin de las sales biliares. La capacidad de las sales biliares
para destruir la infectividad viral era la forma de evidenciar la presencia de
envolturas lipdicas, antes de que fuera posible la observacin directa de las
ultraestructuras de las partculas virales, A excepcin de los coronavirus, la
mayora de los virus que inician la infeccin en el tracto gastrointestinal son
desnudos. El sistema inmune entrico aporta otra importante defensa contra la
infeccin viral. La infeccin viral entrica induce una rpida produccin de
anticuerpos intestinales, predominantemente IgA secretoria. Los virus entricos
inducen tambin la produccin de linfocitos T citotxicos especficos y linfocitos
T colaboradores. Estas clulas forman parte del sistema de tejido linfoide
asociado a intestino (GALT). La inmunidad celular (CD4 + CD8+ clulas T)
juegan un rol clave en eliminar la infeccin entrica. Los eventos celulares que
dan base a la iniciacin de la infeccin sistmica por virus entricos estn
comenzando a ser mejor comprendidos. Los reovirus y los poliovirus
inicialmente se unen a la superficie luminal de la clulas epiteliales
especializadas (clulas M), que recubren los agregados de tejido linfoide
intestinal (linfonodos agregados). Luego los viriones son transportados en
vesculas a travs del citoplasma de las clulas M y son descargados en el
tejido linfoide subepitelial, donde puede haber una primer replicacin en clulas
linfoides y macrfagos.
1. 4 - SISTEMA GENITOURINARIO
Un importante nmero de virus tanto en animales como en humanos son
transmitidos por va venerea. Durante el acto sexual pueden producirse
pequeos desgarros o laceraciones en el epitelio rectal, uretral o vaginal,
permitiendo la entrada de virus como HIV, herpes o papilomavirus. Entre los
factores del hospedador que pueden inhibir el ingreso viral por estas vas, se
encuentran el mucus cervical, el pH de las secreciones vaginales, la
composicin qumica y la accin de limpieza, por arrastre, de la orina y la
presencia de IgA secretoria.
1. 5 CONJUNTIVA
Aunque la conjuntivitis viral es una patologa comn, y puede presentarse
como entidad aislada o en asociacin con otras infecciones sistmicas (por ej.
moquillo canino, sarampin), la conjuntiva raramente sirve como sitio de
entrada de virus en el hospedador. La infeccin local puede ser iniciada por
inoculacin directa del virus luego de alguna maniobra oftalmolgica o por el
contacto directo del tejido conjuntival con material contaminado (por ej. material
biolgico de secreciones infectantes o el agua de las piletas de natacin en el
caso especfico de humanos). La mayora de las veces, este tipo de infecciones
permanece localizada. El enterovirus E70 (virus de humanos) parece ser una
importante excepcin; generalmente produce una conjuntivitis hemorrgica
aguda, y en raras ocasiones (quizs 1 caso en 1000) se disemina desde el ojo
hacia el sistema nervioso produciendo parlisis de los nervios craneales,
mielitis o encefalitis.
2 - DISEMINACIN EN EL HOSPEDADOR
Para los virus que producen infecciones localizadas, los pasos ms importantes
en la patognesis son el ingreso al hospedador y la replicacin primaria en las
clulas y tejidos prximos al sitio de infeccin. En muchas infecciones
localizadas la diseminacin viral se produce predominantemente por pasaje
entre las clulas que estn en contacto. El impacto del dao queda
circunscripto a la capa epitelial, aunque los tejidos linfoides locales pueden
estar tambin involucrados. Este tipo de infeccin circunscripta es tpica de
algunos virus que producen enfermedades en el tracto respiratorio superior
(coronavirus, rinovirus, virus de la influenza), y rotavirus que producen diarrea
aguda. Estas infecciones tambin pueden ser acompaadas por sntomas mas
generales (fiebre, escalofros, mialgias, anorexia), pero estos generalmente son
el resultado de la produccin de citoquinas u otros mediadores de la
inflamacin. No hay un conocimiento demasiado profundo sobre los factores
que restringen a algunos virus a producir infecciones localizadas mientras que
otros pueden diseminarse en el 6 hospedador. De todos modos dentro de estos
factores pueden considerarse la direccin de la liberacin viral desde la clula
hospedadora, la distribucin de receptores virales y los efectos de las
diferencias entre la temperatura corporal interna y la de las superficies
epiteliales. La liberacin de algunos virus envueltos se produce
preferentemente desde la superficie apical de las clulas hacia el lumen (por ej.
paramixovirus, ortomixovirus), o desde la superficie basolateral en direccin
subepitelial de las clulas epiteliales infectadas (por ej. rabdovirus). El tipo de
liberacin est determinado por el sitio de insercin de las glucoprotenas de la
envoltura viral en la membrana de la clula. Esto a su vez est condicionado
por secuencias de aminocidos presentes en las protenas virales, que actan
como seales especficas. Este tipo de liberacin polarizada puede ser un
factor importante para limitar o favorecer una invasin viral sistmica. Por
ejemplo, la liberacin de partculas virales hacia el lumen del tracto respiratorio
o digestivo, facilitara la infeccin localizada de la superficie epitelial, inhibiendo
la invasin de tejidos subepiteliales mas profundos. Contrariamente, la
liberacin de virus desde la superficie basolateral de las clulas facilitara la
invasin de las capas subepiteliales con la consiguiente diseminacin de virus
por va de vasos sanguneos, linfticos o nervios.
2. 1 - DISEMINACIN A TRAVS DEL TORRENTE SANGUNEO
El ingreso directo de virus en la circulacin sangunea, sin replicacin previa
en el hospedador (viremia pasiva), es un evento poco frecuente. Puede ocurrir
en casos de inoculacin intravenosa utilizando agujas infectadas o por
transfusiones de sangre (o productos derivados) infectada. Las picaduras de
artrpodos pueden ser otra forma de entrada de virus al torrente sanguneo en
forma directa. En general la presencia de virus en sangre (viremia), es
siguiente a una fase inicial de replicacin viral en el hospedador (viremia
activa). Los sitios de replicacin primaria mas importantes son el tejido
subcutneo, el msculo esqueltico, la grasa marrn, las clulas endoteliales y
el tejido linftico regional. Los virus ingresan a la sangre desde estos sitios
(viremia primaria), y luego son diseminados a los rganos reticuloendoteliales
(mdula sea, bazo, hgado), y clulas endoteliales. Una segunda replicacin
es seguida por una viremia secundaria, de mayor duracin y magnitud que la
viremia primaria. Por lo general no resulta fcil identificar claramente estas
distintas fases de viremia primaria y secundaria en las infecciones virales. Una
vez que se hallan en sangre, las partculas virales pueden vehiculizarse libres
en el plasma o asociadas con elementos celulares. Por ejemplo los enterovirus
y los togavirus frecuentemente pueden ser encontrados libres en plasma.
Algunos retrovirus y herpesvirus infectan subpoblaciones de linfocitos T, otros
virus infectan linfocitos B y otros pueden infectar clulas precursoras de
eritrocitos. Cabe aclarar que no es excluyente que un virus pueda estar libre en
plasma o asociado a un elemento celular; en el caso del HIV, se lo puede
encontrar libre en plasma y asociado con linfocitos T CD4 y monocitos.
Tambin algunos virus pueden estar asociados a clulas sin que ello implique
que haya un proceso de replicacin activa, por ejemplo la hemadsorcin de los
ortomixovirus en los eritrocitos. La finalizacin de la viremia es generalmente
abrupta y suele coincidir con la aparicin de anticuerpos neutralizantes. La
magnitud de la viremia est determinada por el balance entre el ingreso de
virus en la circulacin y la subsiguiente eliminacin por las defensas del
organismo. El tiempo promedio que pasa una partcula viral en la circulacin
(tiempo de trnsito), es generalmente menos de una hora. Las partculas
virales de mayor tamao y las que estn recubiertas con anticuerpos o por el
complemento, son eliminadas con mayor eficiencia que aquellas partculas
pequeas que no han sido opsonizadas, y pueden permanecer escasos
minutos en sangre. Los factores adicionales que influyen en la eliminacin del
virus y en el tiempo de trnsito, incluyen la carga neta de la partcula viral y la
composicin de la cpside y de la envoltura. Adems de los anticuerpos,
existen otros factores de las defensas del hospedador que colaboran en la
eliminacin del virus del torrente sanguneo; las diferencias en la capacidad de
los macrfagos de los organismos inmaduros para eliminar los virus, en
comparacin con la de los adultos, puede ser uno de los mecanismos que
contribuyen a establecer las diferencias en la susceptibilidad relacionada con la
edad en ciertas infecciones virales. Por otra parte, hay evidencias que sugieren
que diferentes cepas de un mismo virus muestran marcadas diferencias en su
capacidad de replicar en los macrfagos; esto puede ser asociado a los
distintos modelos de tropismo y virulencia. La captura de virus por parte de los
fagocitos, no siempre resulta en su inactivacin. Muchos virus (algunos
retrovirus, paramixovirus, togavirus, coronavirus, arenavirus, reovirus), poseen
la capacidad de replicarse dentro de los macrfagos y de esta forma
vehiculizarse para infectar otros tejidos (virus del moquillo canino). La
interaccin de los virus con las clulas hepticas de Kupffer es otro ejemplo de
las consecuencias posibles que ocurren cuando un virus infecta a los
macrfagos. Las clulas de Kupffer pueden inactivar los virus y por lo tanto
limitar la infeccin. Por su parte el virus puede replicar o bien ser transportado
pasivamente por estas clulas para ingresar a la circulacin sangunea a travs
de los sinusoides hepticos o siguiendo las vas de excrecin biliar. Los
macrfagos poseen receptores para la porcin Fc. de los anticuerpos, y en
algunos casos la captura de la partcula viral es facilitada por la presencia de
anticuerpos antivirales (potenciacin mediada por anticuerpos). Esta captura
puede conducir a la inactivacin viral o por el contrario puede facilitar la
infeccin productiva de los macrfagos. Hay una correlacin directa entre la
magnitud de la viremia y la capacidad de los virus para invadir los tejidos (como
el sistema nervioso central), por eso la deficiencia de algunos virus atenuados
para producir una viremia significativa incide en su prdida de capacidad para
invadir otros tejidos. Por ejemplo, algunos bunyavirus neurotrpicos son
extremadamente virulentos luego de una inoculacin intracerebral directa, pero
son avirulentos luego de una inoculacin perifrica, dado que fallan en producir
una viremia suficiente como para invadir el tejido nervioso. De todos modos,
debe considerarse que la viremia no es el nico parmetro para relacionar con
la capacidad de invasin de tejidos desde el torrente sanguneo. El mecanismo
por el cual los virus salen de la circulacin sangunea y penetran en los tejidos
no est comprendido en profundidad. En algunos casos, los virus infectaran
directamente las clulas endoteliales, y as seran transportados a travs de
esas clulas hacia el parnquima subyacente. En otros casos, entraran en los
tejidos transportados por clulas con capacidad de emigrar a travs de
capilares (diapdesis). El transporte de virus dentro de clulas infectadas, a
travs de endotelios ha sido denominado como mecanismo de ingreso del
Caballo de Troya. Este tipo de proceso puede ser muy importante en la
patognesis de virus como los lentivirus. Los factores que alteran la
permeabilidad vascular pueden facilitar la invasin tisular de algunos virus, de
ah que la permeabilidad endotelial sea considerada un factor de importancia
en la invasin viral de los tejidos. Las clulas endoteliales presentan uniones
fuertes en la mayora de los rganos, sin embargo, en algunas regiones como
el plexus coroides las clulas endoteliales de los capilares carecen de esas
uniones; estas reas de endotelios capilares fenestrados pueden ser el sitio de
entrada de los virus hacia el tejido perivascular.
3 TROPISMO
Se denomina tropismo a la capacidad de un virus para infectar selectivamente
determinadas poblaciones celulares en un rgano en particular. El tropismo
viral tambin puede ser influenciado por factores virales y del hospedador.
3. 1 RECEPTORES
Los virus deben unirse a la clulas blanco antes de iniciar la infeccin. El
ingreso a la clula es el resultado de la interaccin del virus con un receptor
celular especfico, seguida de una endocitosis mediada por ese receptor.
Algunos virus tienen la capacidad de fusionarse directamente a la membrana
plasmtica, permitiendo que la nucleocpside ingrese al citoplasma mediante
un proceso no endoctico. Los virus que ingresan por endocitosis, pueden tener
receptores que se encuentran slo en ciertos tipos de clulas, por lo tanto la
distribucin del receptor juega un rol importante en la determinacin del
tropismo viral. En otros casos los receptores virales parecen tener una
distribucin mas amplia, por ello deben considerarse otros factores para la
especificidad en el mecanismo de infeccin viral. Muchas de las protenas que
funcionan como receptores virales son glucoprotenas de membrana. Estas
glucoprotenas varan en su estructura y cumplen diferentes funciones en el
hospedador; por ejemplo entre las molculas receptoras se encuentran
receptores para neurotransmisores, factores de crecimiento, citoquinas y
complemento. Otros receptores virales incluyen integrinas, molculas del CMH,
molculas de adhesin intercelular, antgenos de superficie de linfocitos (CD4,
CD46, CD55) etc. Algunos receptores tienen funciones enzimticas y otros de
transporte; en otros casos los receptores virales son glucoprotenas con
funciones desconocidas. Un gran grupo de receptores incluye cido silico,
glucosaminoglicanos y glucoplpidos; estos componentes estn generalmente
distribuidos en una amplia variedad de clulas y tejidos. Muchos virus tienen la
capacidad de utilizar receptores alternativos en diferentes clulas, en diferentes
tejidos y cruzar la barrera de las especies. En ciertos casos es necesaria la
presencia de molculas co-receptoras adicionales. En el caso de los virus que
utilizan como receptores a componentes de membrana de amplia distribucin,
como el cido silico o glucosaminoglicanos, puede verse facilitada la
interaccin inicial entre la envoltura viral y la membrana celular, la cual es
seguida entonces, por interacciones mas especficas entre protenas virales
adicionales y la membrana celular, o por fusin de la envoltura viral y la
membrana plasmtica. Los herpesvirus son un ejemplo de este modelo,
muchos miembros de esta familia interactan mediante glucoprotenas
especficas de la envoltura con glucosaminoglicanos de la superficie celular,
posteriormente la interaccin virus-clula es mediada por un proceso complejo
que involucra glucoprotenas adicionales de la envoltura viral. Diferentes cepas
de un mismo virus pueden utilizar diferentes receptores, y por el contrario, virus
sin ningn tipo de relacin pueden compartir el mismo receptor. 10 Tambin es
importante considerar que aunque es necesaria la presencia de un receptor
viral apropiado sobre una clula, generalmente esto slo, no es suficiente para
que se produzca la infeccin.
3. 2- PROTENAS DE UNIN VIRUS-CLULA
La interaccin de un virus con su receptor celular es mediada por una o ms
protenas de superficie. Entre las protenas que tienen un rol fundamental en la
unin virus-clula estn las glucoprotenas de la envoltura. Las protenas de la
cpside tienen un rol similar en los virus desnudos. Estudios realizados por
cristalografa tridimensional de alta resolucin, sobre estructuras del virus de la
influenza y de varios picornavirus, han aportado informacin a nivel atmico y
subatmico de los sitios de unin virus-receptor. Los dominios de unin del
virus de la influenza al cido silico, se ubican en una pequea depresin cerca
del extremo distal de la molcula. El sitio de unin de los picornavirus al
receptor forma una depresin tpica en la superficie del virin, descripta como
can, hoyo o valle en diferentes gneros de esta familia. En el caso del virus
de la fiebre aftosa (aftovirus de la familia picornaviridae), el sitio de unin al
receptor se localiza sobre una prominencia de un plegamiento de la protena
VP1. Para los virus envueltos, el estrecho contacto de la envoltura viral con la
membrana plasmtica celular, puede resultar en la fusin de ambas
membranas. Si bien la presencia de receptores virales especficos facilita la
aproximacin de la membrana celular y la envoltura viral, esta interaccin
tambin puede ocurrir independientemente de la presencia de receptores
virales especficos. Las protenas virales de fusin pueden ser las mismas o
diferentes de las protenas de unin virus-clula. La actividad de fusin es
iniciada por un cambio conformacional en la protena, a su vez este cambio
puede ser generado por un clivage especfico de la protena o por cambios
inducidos luego de la unin al receptor. El clivage proteoltico puede ser
producido por proteasas intra o extracelulares, por protenas codificadas por el
virus o por eventos autocatalticos.
3. 3 - ACTIVADORES TRANSCRIPCIONALES, ENHANCERS Y
PROMOTORES ESPECFICOS DE TEJIDOS
Aunque la unin de un virus a su receptor puede ser un evento inicial
necesario en la mayora de las infecciones virales, hay una serie de factores
tanto virales como del hospedador que influencian el tropismo. Los virus
pueden contener diferentes elementos genticos (promotores, enhancers), que
pueden potenciar la transcripcin de determinados genes en una clula. Un rol
importante de los elementos potenciadores (enhancers) virales en la expresin
de genes especficos ha sido descripto en los poliomavirus, papilomavirus y en
el virus de la hepatitis B
3. 4 SITIOS DE ENTRADA Y VAS DE DISEMINACIN
El sitio de entrada de un virus en el hospedador puede influenciar su tropismo.
Se han demostrado, en forma experimental, variaciones en las distribuciones
de la patologa, del virus infeccioso y de antgenos virales, luego de utilizar
diferentes sitios o vas de inoculacin viral para poliovirus, virus de la rabia,
herpes simplex, reovirus, coronavirus y la cepa neurolgica de virus de la
influenza. Como ejemplo se puede citar la infeccin con el virus de la rabia, el
11 sitio de la mordedura (rostro versus piernas) incide sobre el pronstico, la
sintomatologa inicial, el perodo de incubacin y la probabilidad del
subsiguiente desarrollo de enfermedad clnica.
3. 5 FACTORES RELACIONADOS AL HOSPEDADOR
Es importante considerar que los factores dependientes del hospedador
pueden desempear un rol crtico en la produccin de la enfermedad y en
muchos aspectos de la patognesis de las infecciones virales. Entre estos
factores se pueden considerar como los mas importantes la edad, el sexo, la
gentica, el status inmune y el estado nutricional. La importancia de los
factores del hospedador en determinar el desenlace de una infeccin viral
puede verse claramente cuando una poblacin queda expuesta a un mismo
patgeno. Inesperados experimentos de este tipo resultaron cuando grandes
poblaciones fueron inmunizadas con vacunas contra la fiebre amarilla,
contaminadas con virus de la hepatitis B, y en otros casos con lotes de vacunas
incompletamente inactivadas, contra el virus de la poliomielitis. En ambos
casos, todos los vacunados mostraron un amplio espectro de consecuencias,
desde infeccin sin manifestaciones clnicas hasta cuadros severos de la
enfermedad (hepatitis o poliomielitis paraltica). Como se puede apreciar los
resultados fueron diversos a pesar de la aparente uniformidad de la naturaleza
del patgeno, de la dosis y de la ruta de administracin. Con respecto al rol de
los factores genticos, hay mltiples mecanismos por los cuales las diferencias
genticas conducen a diferencias en la susceptibilidad a infecciones virales;
entre los que han sido caracterizados se mencionan las diferencias en la
respuesta inmune, en la expresin de receptores virales en rganos blanco y
en la expresin de protenas antivirales inducidas por interfern. La importancia
de las diferencias en la edad y sexo del hospedador, sobre la produccin de
una enfermedad viral, puede evidenciarse en una variedad de infecciones
virales en animales y en humanos. Por ejemplo, virus como el de la varicela,
paperas, poliomielitis y hepatitis A, generalmente producen infecciones mas
leves en nios que en adultos; lo contrario ocurre con virus como los rotavirus y
el virus del sarcoma de Rous. Hay estudios experimentales que sugieren que
las diferencias en la susceptibilidad a las infecciones virales, relacionadas a la
edad, tienen mltiples mecanismos. Entre estos se pueden mencionar la
maduracin del sistema inmune, cambios en la naturaleza y distribucin de
poblaciones de clulas mitoticamente activas, o en el estado de diferenciacin
celular. Como ejemplos de factores del hospedador que actan a nivel celular
se incluye el requerimiento de los retrovirus con respecto al estado de mitosis
de la clula hospedadora para lograr la integracin del DNA proviral en los
cromosomas. Otros ejemplos incluyen a los virus que slo replican
eficientemente cuando las clulas se encuentran en fases especficas del ciclo
celular. Esto puede reflejar un requerimiento de protenas celulares
(polimerasas o factores de transcripcin), cuyos niveles de actividad varan
durante las diferentes fases del ciclo. Las diferencias de susceptibilidad a una
infeccin en particular, relacionadas al sexo del hospedador, pueden deberse a
diferencias en el riesgo de exposicin o a los mecanismos de 12 transmisin
viral. El riesgo de transmisin de algunas infecciones virales parece mayor
cuando el individuo infectado es el macho. El estado de gestacin es otro de
los factores que marca diferencias importantes en la naturaleza y
susceptibilidad a las infecciones virales; esto puede relacionarse con
variaciones de los niveles de hormonas sexuales o esteroides, adems del
estado de inmunosupresin relacionado a la preez.
4 - TRANSMISIN Y DISEMINACIN
Para que un virus pueda propagarse eficientemente en la naturaleza debe
poseer la capacidad de pasar de un hospedador infectado a otros individuos
susceptibles. El primer paso de este proceso es la diseminacin desde el
hospedador inicial. Existen varias rutas para la diseminacin viral; los virus
entricos son diseminados en altos ttulos y por perodos prolongados a travs
de la materia fecal. Algunos virus respiratorios son diseminados por aerosoles
producidos por la tos o estornudos, otros virus respiratorios pueden
encontrarse en la saliva y en secreciones nasales y son transmitidos por el
contacto directo con esas sustancias. Los virus que infectan el tracto genital
estn frecuentemente en las secreciones genitales. La transmisin sexual a
travs de semen infectado tiene un rol muy importante en la transmisin de
ciertos virus como los herpesvirus, HIV etc. Los virus presentes en leche y
calostro pueden ser los causantes de algunas infecciones perinatales. Aunque
muchos virus pueden encontrarse en orina (viruria), esta no constituye una
fuente importante de transmisin viral. Una excepcin importante a esta regla
pueden ser los arenavirus y Hantavirus, para los que la orina de los roedores
es una fuente importante de transmisin viral, y el contacto con los aerosoles
resultantes de la orina deshidratada puede provocar infecciones en humanos.
En otros casos, la sangre u otros tejidos infectados pueden ser una fuente
importante de transmisin viral , por ejemplo en el caso de los virus de la
hepatitis B y C, el HIV, HTLV, etc. Esta va de infeccin se ve facilitada por
ciertas prcticas mdicas (transfusin de sangre o de productos derivados,
procedimientos quirrgicos, transplantes de rganos), y algunas prcticas
culturales (tatuajes, aplicacin de drogas endovenosas, aplicacin de
piercings). En el caso de los arbovirus, la transmisin mediante un artrpodo
desde un hospedador virmico a un individuo no infectado, constituye una parte
esencial del ciclo de vida natural de los virus . En este caso la probabilidad de
transmisin est afectada por la duracin y magnitud de la viremia y por varios
factores especficos del vector, tales como el grado de replicacin viral en el
vector, sus hbitos alimenticios y ciclo de vida estacional. La transmisin de
una infeccin por material contaminado con sangre infectada, es tambin una
parte integral del ciclo vital de muchos virus que producen sndromes de fiebres
hemorrgicas. ( Kenneth L. Tyler Junio -2004)