INMUNOLOGA APLICADA

Tema 8: Inmunologa de los transplantes. Frmacos inmunosupresores.

Definiciones

- Transplante: proceso por el cual se toman clulas, tejidos u rganos de un

individuo y se le ponen a otro individuo que, habitualmente es distinto.
- Injerto: clula, tejido u rgano que se transplanta.
- Donante: individuo que dona el injerto
- Receptor: individuo que recibe el transplante.

Tipos de transplante

Segn la localizacin del transplante podemos hablar de:

- Transplante ortotpico. Este tipo ha ce referencia a cuando el injerto se

coloca en el mismo lugar donde estaba el injerto original. Ej,: corazn.

- Transplante heterotpico. En este caso el injerto se coloca en un sitio distinto

al rgano inicial. Ej.: riones (el injerto se coloca en la zona de la fosa ilaca).

Otra clasificacin sera con respecto a la relacin donante receptor:

- Transplante antlogo. Donante y receptor son el mismo individuo. Ej.: injertos

de piel.

- Transplante singnico. Se realiza entre individuos de la misma especie y,

adems, que son genticamente iguales. Ej.: donante y receptor son hermanos
gemelos.

- Transplante alognico. Se realiza entre individuos de la misma especie pero

stos son genticamente distintos. Este tipo de transplante es el ms
frecuente.

- Transplante xenognico. En este caso, donante y receptor son individuos de

distinta especie.

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 Antgenos de histocompatibilidad

En la poca de la segunda Guerra Mundial se empezaron a realizar los

primeros transplantes pero cuando se pona el injerto en el individuo receptor,
prcticamente en todos los casos se rechazaba el injerto.

Aos despus se descubri que este rechazo se deba a que el sistema

inmune del receptor reconoce algo en el injerto que no est presente en sus clulas
pero en las del injerto s, es decir, el sistema inmune responde a molculas
polimrficas llamadas molculas de histocompatibilidad.

Podemos encontrarnos dos tipos distintos de complejos de histocompatibilidad:

1) Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC)

La funcin fisiolgica de este complejo es presentar los antgenos a los

anticuerpos.

En el humano, este MHC recibe el nombre de HLA (del ingls Antgenos

Leucocitarios Humanos) y podemos encontrar dos tipos:

- MHC I (HLA I): est prcticamente

presente en todas las clulas. Presenta
tres loci distintos: A, B y C.

- MHC II (HLA II): lo podemos

encontrar en muy pocas clulas como por
ejemplo en las clulas dendrticas. Igual
que en el caso anterior, tambin podemos
encontrar tres loci distintos: DR, DQ y DP.

Estas molculas de histocompatibilidad

presentan muchos polimorfismos y se transmiten
por una herencia mendeliana simple con expresin
codominante, es decir, el antgeno que heredamos
de la madre y el antgeno que heredamos del padre
se van a expresar (se expresan ambas molculas en
el mismo individuo).

Por tanto, el nmero de combinaciones

posibles de todos estos alelos es muy grande, por lo
que la probabilidad de rechazo entre individuos
escogidos al azar es muy alta (es muy poco probable
que dos individuos que no estn emparentados
presenten exactamente la misma combinacin de
alelos).

Una caracterstica de estos antgenos mayores de histocompatibilidad es que

provocan respuestas inmunes muy fuertes en comparacin con las respuestas
inmunes frente a grmenes. Esto es as porque dentro de todos nuestros linfocitos T
tan slo 1 de cada 10000 100000 es especfico de un antgeno contra un germen; en
cambio, en la respuesta contra los transplantes hasta el 2% de los linfocitos T, es decir,
1 de cada 50, est respondiendo contra el injerto.

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 Todo esto ocurre porque el reconocimiento de los antgenos de
histocompatibilidad alognicos (extraos) es un reconocimiento directo en la
mayora de los casos, es decir, los linfocitos T directamente reconocen el MHC
alognico sin necesidad de que haya sido procesado y presentado en el MHC propio
de las CPA del receptor. Este tipo de reconocimiento es el ms frecuente.

En algunos ocasiones puede haber un reconocimiento indirecto donde el

MHC alognico del donante es cortado en pequeos trozos (pequeos pptidos) por
las CPA del receptor, y estos trozos son presentados en el MHC a los linfocitos del
receptor.

Reconocimiento Directo
2) Antgenos Menores de Histocompatibilidad

Estos antgenos son poco conocidos. Se sabe que son protenas que
presentan cierta variacin entre la poblacin pero no son tan polimrficos como los
anteriores. En este caso el reconocimiento es indirecto y las respuestas inmunes
son ms dbiles.

3) Respuesta Inmune a aloantgenos

En esta respuesta intervienen los siguientes elementos:

- Clulas presentadoras de antgenos de histocompatibilidad. Las clulas

pueden ser CPA del donante o del receptor.

o Las del donante son:

Leucocitos pasajeros: se pasan leucocitos del donante al
receptor.
Clulas endoteliales: recubren los vasos sanguneos del rgano
transplantado, por tanto, es con lo primero que se va a encontrar
el sistema inmune del receptor. En este caso, hay un
reconocimiento directo.

o Las del receptor son:

Hay clulas del MHC propio y el reconocimiento es indirecto.

- Mecanismos efectores. Los principales son los LT.

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 o LT CD4+: reconocen el MHC-II alognico. Su tipo de respuesta es la
produccin de citoquinas ya que son LTh.

o LT CD8+: reconocen el MHC-I alognico y su tipo de respuesta es

citotxico, es decir, matan a las clulas sobre las que reconocen ese
MHC-I propio.

o Tambin actan los Anticuerpos antiMHC alognico: activan el sistema

del complemento principalmente aunque tambin pueden favorecer el
proceso de inflamacin.

- Clulas diana. Las clulas diana que se destruyen fundamentalmente son:

o Clulas endoteliales del rgano transplantado.

o Clulas parenquimatosas (clulas propias del rgano transplantado).

4) Tipos de rechazo

Habitualmente, el rechazo se clasifica de modo cronolgico. Atendiendo a este

criterio, podemos encontrarnos con:

- Rechazo Hiperagudo
- Rechazo Agudo
- Rechazo Crnico

Sin embargo, adems de la clasificacin cronolgica, tambin podemos

clasificarlo atendiendo al tipo de lesin que produce.

Rechazo Hiperagudo:

- Comienzo:

Comienza al cabo de minutos u horas despus de haberse producido el

transplante (por ejemplo, en el momento en el que se estn uniendo los vasos).

- Mecanismo:

Una de las causas de este tipo de rechazo es la existencia de anticuerpos que

estn presentes en el receptor en el momento del transplante, los cuales
responden frente a los antgenos del donante (responden contra el HLA (MHC
humano)).

El rechazo hiperagudo se puede dar en individuos politransfundios, es decir, en

individuos que han sufrido varias transfusiones sanguneas, ya que el concentrado de
hemates de las transfusiones habitualmente est contaminado con algunos
leucocitos.

Durante el embarazo tambin pueden darse este tipo de reaccin. En estos

casos, el feto tendr la mitad de su HLA como el de la madre y la otra mitad como el
del padre por lo que, durante el embarazo y sobre todo en el momento del parto
(donde puede haber contacto entre la sangre fetal y la sangre materna), la madre
puede hacer anticuerpos contra el HLA paterno. De este modo, si el transplante

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comparte HLA con el padre, la madre podr tener anticuerpos contra el HLA del
transplante.

Adems de estos casos, en individuos con transplantes previos tambin

podemos encontrarnos este tipo de rechazo. A veces, hace falta poner varios
transplantes ya que el primero no ha funcionado, por lo que si el primer donante
comparte afinidad con el segundo donante pueden haber anticuerpos preformados.

La segunda causa de la existencia de anticuerpos preexistentes sera la

presencia de anticuerpos contra el grupo sanguneo ABO. Las clulas endoteliales
expresan antgenos ABO por lo que el sistema inmune del receptor puede reconocer al
sistema ABO de las clulas endoteliales del donador como antgeno, y por ello se
desencadena el rechazo.

- Lesin:

Los anticuerpos se unen a los antgenos presentes en

las clulas endoteliales y activan al complemento. Hay
inflamacin, se activa la coagulacin y se produce trombosis en
los vasos sanguneos transplantados (puede producirse
necrosis del rgano por falta de riego sanguneo (falta de
oxigenacin)).

- Tratamiento:

Es una respuesta muy grave, por tanto los

inmunosupresores no sirven. El nico tratamiento es quitar el
rgano transplantado (transplantectoma).

Por tanto, hay que prevenir esta reaccin respetando la

compatibilidad ABO y haciendo pruebas cruzadas (debe
comprobarse que en el suero del receptor no hay anticuerpos
frente al HLA del donante).

Hoy en da este tipo de rechazo se da rarsimamente.

Rechazo Agudo:

- Comienzo:

El comienzo es agudo pero ms tarde que el anterior, es

decir, de das a semanas. Podemos encontrar dos tipos de
rechazo agudo: el vascular y el celular.

o Rechazo Agudo Vascular:

Se debe a que los anticuerpos responden frente al

HLA del donante. En este caso los anticuerpos no estaban
preformados sino que cuando se produce el transplante el
sistema inmune del receptor comienza a producir anticuerpos
contre el HLA del donante.

En este caso la lesin es una vasculitis (inflamacin de

los vasos), y la respuesta al tratamiento con

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inmunosupresores es mala porque stos actan contra los LT y esta respuesta es
producida por anticuerpos.

o Rechazo Agudo Celular:

Se debe a LTc. Produce una lesin de las clulas del parnquima (del propio
rgano), y el tratamiento inmunosupresor tiene buen resultado porque frenan a los
LT.

Rechazo Crnico:

- Comienzo: Empieza al cabo de meses o aos.

- Mecanismo:

El mecanismo inmunolgico que lo causa no est bien

conocido pero se piensa que es debido a una hipersensibilidad
retardada donde los LTh van a producir citoquinas que, a su
vez, estimula a los macrfagos que van a acabar lesionando al
rgano.

- Lesin:

El tipo de lesin que se observa es fibrosis y

arteriosclerosis acelerada del injerto. sto consiste en que los
macrfagos producen citoquinas que activan a los fibroblastos
pero tambin producen citoquinas que hacen que las clulas del
msculo liso de los vasos proliferen, hacindose ms pequea
la luz del tubo.

- Tratamiento:

Suele responder mal a los inmunosupresores.

5) Prevencin y tratamiento del rechazo

Existen dos tipos de estrategias:

- Hacer que el injerto sea menos inmunognico.

Buscamos la mayor compatibilidad entre

donante y receptor. Se intenta que haya
compatibilidad del grupo ABO, compatibilizar lo
mximo posible el HLA y hacer pruebas cruzadas.

Dentro de los loci del HLA los ms

importantes son el A, el B y el DR, por tanto hay
seis combinaciones posibles, por lo que para que
el transplante funciones se tiene que buscar la
mxima compatibilidad (ver dibujo).

- Suprimir el sistema inmune del receptor.

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 Utilizamos inmunosupresores que frenan la respuesta inmune del receptor.

6) rganos transplantados
Transplantes de rganos solidos
- Rin

Tiene unas ventajas sobre los dems. La persona a la que le fallan los riones
puede estar en dilisis durante varios aos; los riones cuando se extraen del donante
pueden aguantar hasta 48 horas en condiciones adecuadas, lo que permite hacer
todas las pruebas oportunas para que no haya rechazo.

- Corazn:

En este caso no hay sustituto adecuado y el rgano aguanta poco tiempo

(puede tenerse como mucho 4-5 horas en condiciones adecuadas antes del
transplante). Por tanto, no se busca la compatibilidad HLA (slo se realizan las
pruebas cruzadas y se busca compatibilidad ABO).

- Hgado:

Es un rgano con caractersticas similares

al corazn.

- Pncreas:

Se transplanta en caso de Diabetes mellitus. Los inmunosupresores van a

tener efectos secundarios muy fuertes, por tanto, en personas diabticas el tratamiento
requerido es la insulina que no presenta efectos secundarios tan severos como los
inmunosupresores, por lo que es preferible pincharle la insulina.

Slo se hacen transplantes de pncreas en casos aislados: en personas

diabticas a las que se les va a transplantar el rin tambin se les transplanta el
pncreas ya que hay que aplicar inmunosupresores para el transplante de rin.

- Pulmn:

Presenta unas caractersticas similares al hgado y corazn, pero en este caso,

debemos de tener en cuenta el tamao del rgano, ya que la caja torcica del
individuo receptor tiene una cabida limitada.

- Crnea:

Presenta una ventaja: no tiene vasos, por tanto no produce rechazo

habitualmente.

- Mdula sea (tranplante de rgano liquido):

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 El donante y el receptor tienen que ser
idnticos en el HLA, si no se produce un
rechazo brutal. Adems, el donante de
mdula sea es un donante vivo porque este
rgano se muere enseguida. Otra de las
caractersticas de este transplante es que se
produce una reaccin del injerto contra el
husped (y no la revs como en los casos
anteriores).

Lo que se hace es dar radiacin al receptor para eliminar por completo su

mdula sea, y una vez eliminada se inyecta la mdula sea del donante. En este
caso, la mdula sea del donante puede rechazar al organismo del receptor.

7) Transplante xenognico

Se utilizan injertos se animales pero puede provocar un rechazo muy intenso,

en concreto es un rechazo hiperagudo porque el grupo sanguneo del cerdo (animal
ms comnmente utilizado en transplantes) es diferente. A parte de sto, se produce
otro tipo de rechazo donde los rganos transplantados duran como mucho tres meses.

Adems, existen otros problemas no inmunolgicos como, por ejemplo, el

tamao, infecciones, problemas ticos, etc.

INMUNOSUPRESORES

Caractersticas generales

Se utilizan para suprimir el sistema inmune en los casos donde la respuesta

inmune produzca patologa como las enfermedades de tipo autoinmune o los
transplantes.

Ha diferentes tipos de inmunosupresores:

- Agentes citotxicos
- Cicloposrina A
- Anticuerpos antilinfocitos

o Agentes citotxicos

Son utilizados como quimioterapia contra los tumores. Son medicamentos que
matan a las clulas en proliferacin. Su principal inconveniente es que tienen una
toxicidad muy elevada.

Como ejemplos de estas sustancias podemos encontrarnos:

- Azatioprina: fue el primer agente citotxico utilizado en transplantes en los aos

60.
- Micofenolato: introducido hace poco tiempo. Es especfico de los linfocitos por
lo que es menos txico.
o Ciclosporina A

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 Altera la activacin de los LT porque inhibe la sntesis de IL 2 (que es la
citoquina producida por los LT y que les sirve para su proliferacin), por tanto no
proliferan lo LT.

Es un inmunosupresor muy potente y supuso una revolucin

en los transplantes. Es selectivo de LT, por tanto es menos txico
que los de antes pero, sin embargo, produce toxicidad renal (es
nefrotxico).

o Anticuerpos antilinfocitos

Se utilizan anticuerpos contra CD3 que reconocen a los LT y los destruyen.

Otro tipo es el antiCD25 ya que el CD25 es el receptor de la IL 2, por tanto, se estn
bloqueando los LT activos que estn causando el rechazo.

Efectos secundarios

Aunque los inmunosupresores son cada vez ms especficos, se produce una

supresin del sistema inmune generalizada. Por tanto, los efectos secundarios
sern infecciones, sobre todo vricas, ya que los inmunosupresores actan contra los
LT y en la respuesta inmune frente a virus actan los LTc.

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 Lo que se suele hacer en estos casos es comprobar si el paciente ha sufrido
alguna infeccin vrica, como por ejemplo una infeccin por citomegalovirus. Si el
receptor ha pasado por este tipo de infeccin se le hace el transplante; pero si no la ha
pasado lo que se hace es poner el rgano de un donante que no haya pasado una
infeccin por citomegalovirus, o si el donante ha presentado esta infeccin, al receptor
se le trata con inmunosupresores para evitar la infeccin.

El segundo efecto secundario sera la aparicin de tumores. Si inhibimos el

sistema inmune, las personas que reciben transplantes tienen algo ms de frecuencia
de aparicin de tumores que las personas normales.

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