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Abreviaturas
Ac: anticuerpo
Ag: antgeno
APC: clula presentadora de antgeno
HEL: lisozima de huevo de gallina
HLA: antgeno leucocitario humano MHC en humanos
Ig: inmunoglobulina
LPS: lipopolisacrido de la pared bacteriana de Gram negativas
MHC: complejo mayor de histocompatibilidad
MO: mdula sea
TCR: receptor para antgeno del linfocito T
BIBLIOGRAFA:
Abbas, AK. Inmunologa celular y molecular.
Tolerancia y autoinmunidad
Mantenimiento de la autotolerancia
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Experimento de los aos 50: tenemos 2 cepas de ratn distintas. Es necesaria la inyeccin de
leucocitos de la otra cepa antes del injerto para que desarrolle esta tolerancia. Los linfocitos
que le inyectamos los conserva: microquimerismo en la sangre perifrica.
La tolerancia es especfica de los Ag que la producen.
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3. Mecanismos de generacin: Los principales mecanismos de eliminacin de
clones de linfocitos autorreactivos son:
a. DELECCIN CLONAL: muerte de la clula por apoptosis inducida por
su propia activacin. (Tol Central/Tol Perif)
b. ANERGIA CLONAL. Inactivacin clonal. (Tol Perif)
TOLERANCIA CENTRAL
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- Modelo de inyeccin intratmica.
Otra cuestin que no est clara en absoluto sobre la seleccin tmica es que en
el adulto el timo est casi por completo atrofiado, con lo que no parece existir un lugar
para que se produzca esta seleccin a pesar de que en el individuo adulto sigue
existiendo linfopoyesis T en la mdula sea y la tolerancia T se mantiene a lo largo de
toda la vida. Es posible que en humanos postpuberales la seleccin negativa de las
clulas T se produzca a nivel extratmico, o bien que los restos de tejido tmico sean
suficientes para que se produzca esta seleccin.
Finalmente es claro que aunque a nivel del timo deben existir muchas
protenas propias para ser presentadas, existe un nmero tambin muy grande de
protenas especficas de tejido que no se expresan a nivel del timo.
TOLERANCIA PERIFRICA
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En modelos experimentales en los que CTLA4 no funciona, como los ratones
K.O. (knock out; bloqueo por anticuerpos anti-CTLA4), se produce una activacin
y expansin incontrolada de clones de linfocitos T, con infiltracin en mltiples
rganos y enfermedad. Tienen una esperanza de vida de 3-4 semanas.
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Dos tipos:
Naturales (nTreg): controlan autoinmunidad
Inducidas (iTreg): frenan las respuestas inmunes
Las nTreg tienen un origen tmico. Son el 5-10% de CD4 que hay en sangre.
Adquieren esa capacidad supresora gracias a la expresin de un marcador
caracterstico: factor de transcripcin Fox p3.
Mecanismo:
Expresan CTLA4 (constitutivamente) probablemente necesita contacto
(no citocinas).
Factores solubles antiinflamatorios: IL10/TGF-
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MECANISMO SIMILAR PARA AGS NO PROTEICOS.
ANTGENO SOLUBLE
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ANTGENO ASOCIADO A
MEMBRANA
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4. Finalmente se ha estudiado la tolerizacin frente a Ags no proteicos propios
(lpidos y polisacridos como los Ags de grupo sanguneo ABO) y se ha visto
que los mecanismos pueden ser en general bastante similares a los que
intervienen con las protenas.
Mecanismos de autoinmunidad
PRINCIPIOS GENERALES
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La autoinmunidad resulta de un fallo o ruptura en los mecanismos que
normalmente son responsables del mantenimiento de la autotolerancia. En todos los
individuos existe la posibilidad de que se desarrollen fenmenos autoinmunes ya que
cuentan con la informacin gentica necesaria para producir receptores linfocitarios
especficos de autoantgenos. En condiciones normales esto se evita mediante
procesos de seleccin durante la maduracin de los precursores linfoides o de
inactivacin de los linfocitos autorreactivos maduros. La prdida de la autotolerancia
puede ser el resultado de tres factores:
Sean cuales sean los mecanismos por los que se inicia y mantiene un
determinado proceso autoinmune es importante tener en cuenta que:
Es muy importante no perder de vista el hecho de que existen dos tipos generales
de enfermedades autoinmunes:
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reacciones de tipo II son las asociadas tpicamente a enfermedad organo-
especfica, las de tipo III a las no-organoespecficas.
ALTERACIONES LINFOCITARIAS
A pesar de que este podra ser un mecanismo que explicase de manera global
la aparicin de fenmenos autoinmunes, no existen evidencias formales de que una
deficiente seleccin negativa en el timo sea la causa. En el caso de autoinmunidad
organo-especfica puede que este fracaso sea algo fisiolgico.
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lpr se ha situado en un gen llamado fas, y consiste en una insercin que previene la
transcripcin y expresin normal de la protena fas en los ratones lpr homocigticos.
La protena fas interviene en la induccin de APOPTOSIS en varios tipos de clulas,
incluyendo los linfocitos. Aparentemente, clones de linfocitos T con potencial
autoinmune no son inactivados y a su vez inducen la expansin de clulas B
autorreactivas que producen la gran cantidad de autoanticuerpos caractersticos de
estos animales. Este fallo en la inactivacin de los linfocitos T no ocurre a nivel de la
seleccin tmica, sino a nivel perifrico (la seleccin tmica est conservada).
3. Activacin policlonal
Un ejemplo clsico es el efecto del LPS sobre los linfocitos B de ratn (no
sobre los humanos o de otras especies). El LPS es muy mitognico sobre estos
linfocitos B, induciendo la produccin de Igs, incluso en aquellos linfocitos
autorreactivos en situacin de anergia. Si estudiamos las Igs producidas en respuesta
a LPS veremos que se producen gran cantidad de Acs especficos de Ags propios.
Este fenmeno podra representar un nexo entre infecciones y autoinmunidad. VER
FIGURA
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Finalmente existe otro modelo de induccin de fenmenos autoinmunes
mediante la activacin linfocitaria policlonal. En el trasplante de mdula sea (TMO)
alognico, en que se infunde un inculo al receptor, conteniendo clulas T del
donante frecuentemente se produce una enfermedad del injerto contra el husped
(GVHD) que caractersticamente cursa con numerosas manifestaciones de origen
autoinmune, y aparicin de ttulos elevados de autoanticuerpos. Las clulas T
infundidas en el receptor reconocen a las clulas B del propio receptor como extraas
(tienen un MHC extrao). En este caso, las clulas B, algunas de las cuales muestran
especificidades autorreactivas pueden recibir seales estimuladoras accesorias de los
linfocitos T alognicos trasplantados y superar la anergia fisiolgica que les impeda
responder frente a protenas propias produciendo autoanticuerpos de alta afinidad.
4. Reacciones cruzadas
5. Regulacin anormal.
6. Estudios de clonalidad.
Existe una gran cantidad de trabajo sobre los genes para las regiones variables
del TCR y las Igs en los linfocitos autorreactivos de diferentes enfermedades y
modelos experimentales.
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1. En pacientes con determinada enfermedad autoinmune especfica de
rgano, los linfocitos en las lesiones expresan un nmero limitado de genes
V, mientras que en la circulacin se expresan por igual con otros genes V.
De esto se ha deducido que posiblemente las enfermedades autoinmunes
especficas de rgano estn producidas por la respuesta frente a un
nmero limitado de autoantgenos (respuesta oligoclonal).
FACTORES GENETICOS
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cualquier alelo de este HLA. Adems es muy interesante el hecho de que
las diferencias entre estos alelos se dan fundamentalmente a nivel de la
hendidura donde se produce la presentacin de los pptidos a los linfocitos
T; esto apoya la idea de que las molculas del MHC controlan de algn
modo la generacin de fenmenos autoinmunes mediante el control y la
seleccin de la clula T.
Uno de los ejemplos clsicos, y sin duda de los mejor estudiados, en cuanto a
la asociacin entre enfermedad autoinmune y HLA, es la asociacin entre la diabetes
mellitus (DM) dependiente de insulina (TIPO 1) y HLA de clase II. Desde hace tiempo
se sabe que:
90-95% de los pacientes son DR3, o DR4, o DR3/DR4 positivos, frente a una
frecuencia en la poblacin normal de un 40%.
40-50% de los enfermos son heterocigotos DR3/DR4, frente a slo un 5% de la
poblacin normal.
Se ha visto que la asociacin real es con un alelo de DQ; el DQ 3.2.
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3. El gen relacionado con estas enfermedades podra no ser el gen para HLA,
sino otro gen heredado junto a este, como p ej los genes para TNF o para
las protenas del proteasoma o los transportadores TAP.
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