CONCEPTIA SI PRODUCTIA UNUI

MEDICAMENT

1. Crearea unui medicament; etapele crearii unui

medicament

In viata unui medicament exista doua perioade distincte, formate din mai multe etape:

Prima perioada, cea a conceperii, productiei si comercializarii, este etapa (dupa verificarea
activitatii farmaceutice a substantei medicamentoase) formularii si alegerii formei farmaceutice
adecvate. Perioada de conceptie conduce la realizarea unui lot riguros definit (prototip), ale carui
unitati sunt supuse la diverse studii clinice. Acestea permit precizarea indicatiilor terapeutice, a
efectelor secundare, a reactiilor adverse si a contraindicatiilor si se finalizeaza cu obtinerea
autorizatiei de fabricatie de la Agentia Nationala a Medicamentului. Medicamentul urmeaza sa fie
realizat intai in faza pilot, dupa care are loc transpunerea sa in mediul industrial - fabricare si
conditionare, in vederea eliberarii sale la public (comercializare). Productia industriala se realizeaza
conform cu calitatea lotului prototip care a servit la studiile clinice.

A doua perioada debuteaza din momentul cand bolnavul deschide cutia cu medicamentul, il
administreaza pana cand, in urma unui proces dinamic complex, acesta isi exercita efectul terapeutic
(biodisponibilitatea).

Etapele principale ale conceperii si productiei unui medicament industrial sunt:

: 1. cercetare si dezvoltare;
2. realizare in faza pilot;
3. productie industriala.

1. Cercetare si dezvoltare
1.1. Cercetarea si prepararea substantei medicamentoase

In problema cercetarii si dezvoltarii unui medicament, calitatea are un rol primordial. Acest
termen reprezinta capacitatea cercetarii de a aduce o inovatie terapeutica, fie prin descoperirea unei
noi molecule cu mecanism de actiune original, fie prin introducerea unei ameliorari notabile, intr-o
clasa de produse deja cunoscute.
Pentru a obtine noi substante medicamentoase, mult timp s-a utilizat o metodologie bazata pe
principiul studiilor, in care totul pleca de la o entitate chimica, a carei farmacologie experimentala
depindea de punerea in evidenta a efectelor terapeutice.

1
 Procedeele moderne de proiectare vor permite determinarea facila a structurii moleculare a
substantei care ar prezenta activitatea cercetata, cu maximum de specificitate, in vederea trecerii la
sinteza de laborator.
Descoperirea de noi molecule impune cercetari din ce in ce mai complexe, ceea ce nu este
posibil decat prin intensificarea colaborarii intre universitate si industria de medicamente.
In continuare, substanta nou sintetizata este supusa studiului analitic - al proprietatilor fizice,
chimico-analitice, urmand studiul pe animale de laborator, pentru a determina sau verifica activitatea
farmacologica si evaluarea ei fata de substantele analoage; se verifica apoi eventuala toxicitate.

1.2. Dezvoltarea unui medicament

Dupa descoperirea unei noi substante urmeaza dezvoltarea sa, care este a doua faza din
conceptia viitorului medicament. Ea cuprinde:

A. dezvoltarea preclinica
B. dezvoltarea clinica

A. Dezvoltarea preclinica
Imperativele dezvoltarii unui medicament sunt de ordin:
-analitic: substanta medicamentoasa trebuie sa fie controlata si analizata, impuritatile sale
caracterizate si cuantificate etc.;
-cinetic: biodisponibilitatea substantei trebuie sa fie cunoscuta, ca si cea a formei farmaceutice
alese;
-economic: medicamentul trebuie sa fie produs la un pret de cost la care sa poata fi
comercializat;
-industrial: prototipurile si micile serii care servesc la diferitele studii vor trebui sa fie
reproduse apoi in mare, la scara industriala;
-international: medicamentul de astazi si mai ales cel de maine se adreseaza numeroaselor
piete si trebuie sa se conformeze diferitelor exigente reglementate in tarile respective;
-marketing: medicamentul trebuie sa corespunda la nevoile si sperantele pacientilor, dar el
depinde totodata de medicul prescriptor si de pacient;
-medical: medicamentul trebuie sa fie eficace si sa raspunda la obiectivele terapeutice pentru
care a fost dezvoltat;
-farmaceutic: medicamentul trebuie sa pastreze in toata viata sa modalitatile de folosire si
caracteristicile sale analitice si cinetice. El trebuie sa fie conform cu dosarul farmaceutic;
-toxicologic: toxicologia unei substante medicamentoase trebuie cunoscuta si verificata, la fel
forma farmaceutica, formularea in efect neputand sa agraveze toxicitatea substantei.

Etapele dezvoltarii preclinice sunt:

1. Preformularea
2. Formularea si optimizarea

2
 1. Preformularea

O etapa extrem de importanta a procesului de dezvoltare este aceea a preformularii, care

furnizeaza caracteristicile fizice si chimico-analitice ale substantei medicamentoase, indispensabile
unei bune formulari.
Design-ul procesului de formulare rezulta deci din cunoasterea amanuntita a tuturor proprietatilor
fizico-chimice fundamentale ale substantelor medicamentoase si ale celor auxiliare, date care se obtin
in cursul studiilor de preformulare: solubilitatea, constanta de ionizare, coeficientul de partitie,
dizolvarea, stabilitatea, higroscopicitatea, polimorfismul.

Proprietatile fizice. Se refera la identificare, puritate, dozare, stabilitate, cuprinse in

farmacopei, norme interne si standarde.
Deosebit de importanta este cunoasterea solubilitatii in apa, proprietate esentiala care va orienta
alegerea formei de adminstrare, avand un mare rol in biodisponibilitate. De asemenea, trebuie sa se
cunoasca solubilitatea in apa la diferite pH-uri, cat si coeficientul de partaj al substantei, in functie de
pH, in prezenta a doua faze (hidrofila si lipofila). Dimensiunea particulelor influenteaza viteza de
dizolvare, iar starea cristalina si amorfa, de asemenea. Viteza de dizolvare influenteaza absorbtia si,
deci, efectul terapeutic.

Marimea particulelor poate sa influenteze si toleranta. Stabilirea dimensiunii particulelor este

importanta si sub aspect tehnologic, in special pentru: suspensii, unguente, comprimate, supozitoare,
pulberi etc.

Proprietati chimice. Acestea sunt esentiale pentru studiul stabilitatii substantei, rezistenta la
variatiile de temperatura si umiditate, influenta oxigenului din aer si a luminii. De asemenea, trebuie
sa se cunoasca produsii de degradare, pentru a-i putea identifica in produsul finit, prin metodele
stabilite. In acest scop, substanta este supusa unor teste de imbatranire accelerata, in vederea stabilirii
duratei limita de utilizare a medicamentului. Un studiu chimic complet va permite prevenirea
interactiunilor substantei cu alti componenti asociati si cu recipientele de conditionare.

Proprietati toxicologice. Elementele privind soarta substantei in organism sunt furnizate de

farmacolog si toxicolog si completate de medicul clinician. Toxicitatea substantei medicamentoase
este studiata prin determinari aprofundate privind toate tipurile de toxicitate, in particular:
teratogeneza, mutageneza si cancerogeneza. Aceste studii au in vedere stabilirea dozelor terapeutice,
toxice, letale si a posologiei.

Testarile toxicologice se efectueaza asupra unor sisteme izolate, celule, organe sau animale de
experienta. Studiile de toxicologie cauta sa deceleze efectele secundare ale medicamentelor si ele pot
dura pana la 2 ani pentru toxicologia generala, pentru explorarea teratogenezei si carcinogenezei;
mutageneza este testata pe sisteme izolate.

Proprietati farmacologice. Studiile farmacologice sunt efectuate pe cel putin doua specii de
animale in scopul determinarii si verificarii activitatii farmacologice a substantei. Aceste teste
constituie "screening"-ul pe animal (testul de triaj); se studiaza: absorbtia, metabolizarea si eliminarea
substantei medicamentoase, utilizand in general produsi radioactivi. Se stabileste activitatea
terapeutica: locul de actiune, mecanismul de actiune, efectele secundare si biodisponibilitatea -
profilul optimal.

3
 2.Formulare si optimizare

Substanta medicamentoasa este rareori eliberata ca atare bolnavului; in general, pentru fiecare
substanta medicamentoasa, sau pentru fiecare asociere de substante, trebuie gasita prezentarea
medicamentoasa cea mai bine adaptata unei boli.
Formularea reprezinta procedeul prin care una sau mai multe substante
medicamentoase sunt asociate cu substantele auxiliare pentru realizarea unui preparat dozat,
adecvat administrarii la bolnav.

Pentru a fi acceptat de pacient, medicamentul formulat trebuie sa corespunda anumitor criterii:

in primul rand, formularea nu trebuie sa modifice senzatiile vizuala, gustativa, tactila si
mirosul pacientului; ca prima impresie, preparatul trebuie sa corespunda organoleptic: aspect, gust si
miros; aceasta se are in vedere pentru preparatele orale, evitandu-se pe cat posibil gustul neplacut
dupa administrare;
formele lichide orale trebuie sa curga usor, sa se poata redispersa facil (daca este necesar), sa
fie placute la gust, usor de inghitit si ideal necariogene (sa nu produca carii dentare);
capsulele si comprimatele nu trebuie sa aiba dimensiuni prea mari;
preparatele de uz extern cum sunt colirele, picaturile pentru ureche, unguentele si cremele
etc. trebuie sa fie neiritante, nealergizante si sa produca o senzatie placuta la nivelul pielii sau al
mucoaselor, sa nu pateze pielea sau lenjeria etc.

Un produs ideal formulat trebuie sa fie lipsit de toxicitate, neiritant, sa fie stabil, sa nu constituie un
mediu favorabil cresterii microorganismelor si, pe cat posibil, lipsit de efecte secundare.

Astfel, formularea determina:

compozitia calitativa si cantitativa a medicamentului;

enumera diferitii componenti inclusi in formula farmaceutica care va fi fabricata;

Cunoasterea formulei medicamentului permite mai departe:

definirea modului de fabricare;
alegerea conditionarii.

Factori care intervin in formularea unui medicament:

1. substanta medicamentoasa;
2. calea de administrare;
3. forma farmaceutica
4. substantele auxiliare
5. procedeul de fabricatie si control
6. materialele si articolele de conditionare

4
 1. Substanta medicamentoasa

Plecand de la proprietatile fundamentale si derivate cunoscute ale substantelor, se aleg metoda

terapeutica de tratament (homeopata sau alopata), doza si posologia noului medicament.

2. Calea de administrare

Alegerea caii de administrare depinde de:

- biodisponibilitatea substantei active

- viteza de actiune dorita, durata tratamentului si numarul de doze pe zi
- tipul de boala si tipul de bolnav

In general calea de administrare normala a unui medicament este calea orala, ea fiind adaptata pentru
cea mai mare parte a substantelor active: din medicatie se refera la calea orala.

3. Forma farmaceutica

Alegerea formei farmaceutice este dictata de calea de administrare a noului medicament si de

proprietatile tehnologice ale substantei medicamentoase.

Alegerea este in acelasi timp esential terapeutica (posologie modulabila cu comprimate de exemplu)
si comerciala (capsule bicolore, comprimate cu pelicula colorata etc.). Alte forme farmaceutice nu
sunt abordate decat pentru a raspunde la anumite caracteristici ale substantei medicamentoase, ca:
amareala: microcapsule;
intoleranta sau instabilitate gastrica: forme gastrorezistente;
timp de injumatatire scurt: forme cu eliberare prelungita.

Astfel, in functie de tipul de forma farmaceutica, se pot distinge trei cazuri diferite (vezi tabel).
formele cu eliberare imediata: forma dispare in cateva minute dupa administrarea medicamentului;
formele cu eliberare controlata orale: forma se mentine in timpul trecerii prin tractul gastro-
intestinal sau numai printr-o parte a lui;
formele ultradispersate (ultramicroeterogene: forma traverseaza (chiar in cantitati mici) mucoasa
intestinala .

4. Substantele auxiliare
Forma farmaceutica determina alegerea substantelor auxiliare.
Excipientul, este un element important al formei si in particular un element de calitate. El
poate influenta realizarea formei farmaceutice, stabilitatea si biodisponibilitatea sa, chiar toxicitatea,
in cazul noilor excipienti.
O proprietate comuna tuturor excipientilor este inertia lor; dupa cum s-a aratat, trebuie sa
asigure o inertie fata de:
substanta medicamentoasa;
materialele de conditionare;
organismul uman.

Pe farmacist il intereseaza mai mult proprietatile tehnologice - utilizarea si functionalitatea

acestora.

5
 Initial, substantele auxiliare au fost alese pentru a ameliora prezentarea sau pentru a facilita
administrarea unei substante la bolnav. Mai tarziu au aparut excipientii care aveau roluri bine
definite: coloranti, conservanti, antioxidanti.
Caracteristicile fizice ale substantelor auxiliare determina, mai putin decat natura lor,
performantele lor tehnologice.
Numeroase functii ale substantelor auxiliare evidentiaza si rolul lor intr-o forma farmaceutica, acesta
fiind astazi considerat a fi pasiv sau activ.

Rolul pasiv al substantelor auxiliare. Intr-o forma farmaceutica substantele auxiliare par sa
aiba un rol pasiv;
Substantele auxiliare trebuie sa prezinte pasivitate chimica.Cea mai mare parte a substantelor
auxiliare nu reactioneaza cu substantele active, dar sunt si exceptii, adesea voite, care pun problema
identitatii chimice si a entitatii terapeutice.

Rolul activ al substantelor auxiliare. In functie de acest rol activ, pus recent in evidenta,
farmacistul realizeaza formularea unui medicament.
Actiunea substantelor auxiliare se manifesta in numeroase domenii, pe diferite planuri, astfel
ca distingem un rol activ pe plan:
cinetic;
clinic;
tehnologic;
comercial;
legal.

Activitatea pe plan cinetic

Pentru a modula cinetica unei substante active in organism, formulatorul are la dispozitie un
mare numar de substante auxiliare si procedee de fabricare a unui medicament.

Promotorii de absorbtie sunt substante auxiliare care maresc disponibilitatea unei substante
active.
Pentru a mari biodisponibilitatea unei substante, formulatorul va actiona fie asupra dizolvarii
substantei (in cazul unei substante lipofile), fie asupra absorbtiei (in cazul unei substante solubile).
Promotorii de absorbtie actioneaza prin procedeele urmatoare:
amelioreaza eliberarea substantei active: tensioactivii, lactoza, compusii hidrofili, polividona,
polietilenglicolii;
favorizeaza dizolvarea: ciclodextrinele, prin formarea de compusi de incluziune;
cresc viteza de dizolvare a substantelor active;
cresc absorbtia substantelor active;
favorizeaza pasajul transmembranar: agenti tensioactivi, chelatanti etc.

Activitatea pe plan clinic

Numeroase substante auxiliare sunt active pe plan clinic: la nivel biologic, farmacologic,
imunologic si psihologic.
La nivel biologic, unii excipienti sunt toxici: solventii anhidri utilizati pe cale injectabila,
acizi, baze, substante organo-mercuriale etc.
La nivel farmacologic este prezenta doza, care limiteaza efectul laxativ al zaharurilor, de
exemplu efectul alcoolului sau al tensioactivilor. Dimpotriva, puterea tampon a cuplului efervescent
6
in solutie a fost revendicata de medici drept unul dintre componentele efectului terapeutic al unui
medicament antisecretor gastric.
La nivel imunologic cazurile de idiosincrasie sunt descrise din ce in ce mai mult.
Sulfitii, lactoza, tartrazina sau dextranul au dat loc la multiple observatii la nivel psihologic.
Substantele auxiliare concura la efectul placebo, cu mentiunea particulara pentru coloranti
si arome.
Activitatea pe plan tehnologic

Aceasta este de fapt activitatea traditionala, functionala a substantelor auxiliare. Acest rol
activ al substantelor auxiliare este dat de prezenta lor intr-o formulare, pentru a permite realizarea
formei farmaceutice. Ex.: un solvent este necesar pentru prepararea unei solutii, un emulgator pentru
o emulsie; alte substante auxiliare asigura stabilitatea formei farmaceutice. Ex.: antioxidanti,
crioprotectoare etc. Aceasta activitate tehnologica contribuie in majoritatea cazurilor la eficacitatea
formei farmaceutice.

Activitatea pe plan comercial

La nivelul costului, alegerea substantelor auxiliare in productie se realizeaza astfel incat sa se

simplifice procedeele de fabricare, pentru a putea permite o crestere a productivitatii;

Activitatea pe plan legal

In contradictie aparenta cu cele prezentate privind rolul pasiv al substantelor auxiliare,

autoritatile competente din domeniul sanatatii impun din ce in ce mai mult ca lista cu excipientii care
intra in compozitia noilor medicamente sau a celor aflate deja in fabricatie sa apara in formulare, in
compendii si pe eticheta flaconului de conditionare a medicamentului, tocmai pentru a cunoaste
eventuala actiune toxica, clinica etc. Astfel, astazi substantele auxiliare concura la efectul placebo sau
la efectul nocebo.
Efectul nocebo caracterizeaza aparitia de simptome neplacute, reactii adverse dupa
administrarea unui medicament sau a unui procedeu terapeutic; intervin se pare fenomene
psihologice.

5. Procedeul de fabricare

Caracteristicile produsului finit vor depinde nu numai de materiile prime folosite (proprietatile
fizico-chimice si tehnologice ale substantelor medicamentoase si auxiliare), de modul de formulare
(asocierea mai multor materii prime, in proportii definite si tinand seama de eventualele interactiuni),
de scopul terapeutic urmarit, ci si de procedeul de fabricare ales, adica de tratamentele succesive la
care sunt supuse materiile prime.
Inainte de a selectiona o cale tehnologica particulara, sunt studiate diferite procedee de lucru,
pentru realizarea formei farmaceutice. Aceste studii de realizare necesita alegeri cantitative, calitative
si tehnologice, pe baza datelor anterioare achizitionate. Obiectivul lor este de a evalua diferentele
intre:
caracteristicile teoretice ale formei farmaceutice;
caracteristicile reale, determinate pe forma farmaceutica preparata in laborator.

Prima etapa consta intr-un studiu de preparare realizat la scara de laborator (1 kg), utilizand
conditii de fabricare pe cat posibil apropiate de cele considerate in industrie. Sunt fabricate trei loturi,

7
dupa formula optimala. Daca calitatea produsului finit nu este corespunzatoare, trebuie corijate datele
observate, modificand formula cantitativa.
Pentru aceasta, va fi realizat un studiu utilizand aceleasi conditii de fabricare ca si cele
utilizate pentru cele trei loturi precedente. Din aceste studii va fi selectionat un domeniu in care
formulele cantitative permit satisfacerea calitatii raspunsurilor.

Deoarece scopul final il constituie realizarea unui medicament cu o biodisponibilitate optima,

pentru cercetarea acestui parametru s-au propus diferite teste, care dau indicatii asupra comportarii
medicamentului in organism, numite teste in vitro si in vivo, care vor fi inscrise in dosarul noului
medicament.

6. Materiale si articole de conditionare

In realizarea unui nou medicament, un mare rol il au, pe langa ceilalti factori, si recipientele
de conditionare, mai precis natura materialului care va fi in contact direct cu medicamentul -
recipientul de conditionare primara. Acesta este un element indispensabil al medicamentului, avand
un rol de protectie (izoleaza si pasteaza medicamentul in timp), un rol functional (facilitatea
utilizarii medicamentului ca si intrebuintarea sa de catre bolnav) si un rol de identificare si de
informare (el are o eticheta cu indicatii de utilizare, precautii de luat, numarul lotului de fabricare
etc.).
Un recipient ideal ar trebui sa fie rezistent intr-un domeniu larg de temperatura si umiditate, la
influenta luminii si la imbatranire, sa posede o rezistenta mecanica adecvata, sa impiedice
patrunderea de lichide si gaze, sa fie rezistent la microorganisme si sa nu reactioneze fizic sau chimic
cu continutul medicamentos, adica puritatea, calitatea si continutul in substanta medicamentoasa sa
nu fie alterate de recipient.

Optimizarea formularii

.
Tehnologia farmaceutica moderna vizeaza doua mari scopuri:
aducerea intacta a substantei active la locul de actiune in organism;
realizarea profilului de eliberare optimala a substantei active, pentru a-si exercita actiunea sa.

Optimizarea biodisponibilitatii unui medicament se poate realiza, in principal, pe trei cai:

a. modularea proprietatilor bio-fizico-farmaceutice ale substantelor active;
b.adaptarea formularii si a formei farmaceutice administrate;
c.modificarea mediului din compartimentele organismului.

Pana in prezent s-a acordat o atentie deosebita formularii medicamentului si formei

farmaceutice, cercetari care fac obiectul studiilor de biofarmacie; ele influenteaza biodisponbilitatea
substantei active in faza initiala, preabsorbtiva, prin conditionarea vitezei si a gradului de cedare a
substantei la locul de admnistrare.
Proprietatile biofarmaceutice ale subtantelor sunt proprietati fizico-chimice si biologice, care
determina acceptarea medicamentului de catre bolnav, implicate si in farmacocinetica. Optimizarea
proprietatilor biofarmaceutice reprezinta o problema de interes deosebit pentru design-ul modern al
unui medicament.

8
 a.Modularea proprietatilor biofarmaceutice s-a axat pe variate modalitati, care au impus trei
tipuri de substante medicamentoase:

derivati bioreversibili analogi;

prodrog-uri;
tipul intermediar hibrid.

Prima grupa, de derivati bioreversibili analogi, se obtine prin modificari de schelet si/sau prin
introducerea sau eliminarea in molecula unei substante medicamentoase de substituenti (daca relatiile
structura-activitate permit aceasta modulare), fara modificarea efectului biologic. Analogii prezinta
acelasi tip specific de actiune ca si substantele de baza, dar avand un comportament farmacocinetic
diferit.
A doua grupa de derivati bioreversibili - prodrug-urlle, numiti si precursori medicamentosi -
sunt substante biologic inactive, rezultate prin modularea structurii chimice a substantelor de baza; la
aceste noi substante, activitatea biologica se manifesta numai in vivo, pe cale enzimatica sau
neenzimatica. Ei au fost propusi in scopul de a inlatura unele proprietati nedorite ale substantelor
medicamentoase: gust amar, iritabiliate, solubilitate redusa, absorbtia si/sau stabilitatea redusa
precum si pentru depasirea barierelor psihologice, famaceutice, biologice, care se opun administrarii
adecvate a unui medicament si a manifestarii depline a efectului biologic.
A treia grupa, derivatii hibrizi, reprezinta un grup intemediar intre derivatii analogi si
prodrug-uri, cuprinzand substante medicamentoase mai putin active, a caror activitate este potentata
prin metabolizare in vivo. Sunt substante care apartin partial derivatilor analogi, deoarece isi
pastreaza actiunea specifica prin metabolizare, si partial prodrug-uri, intrucat potentarea actiunii lor
are loc in vivo, enzimatic sau neenzimatic.

b. Barierele farmaceutice conditioneaza natura formularii si a formei farmaceutice in care se

administreaza o substanta medicamentoasa.
Alegerea formei farmaceutice este de multe ori limitata de proprietatile fizico-chimice ale
substantelor, ele constituind barierele farmaceutice.
Optimizarea formulei farmaceutice proiectate si studiate in cadrul etapei de dezvoltare
farmaceutica se poate efectua intervenind in principal la trei niveluri:

la nivelul substantei medicamentoase, prin modularea proprietatilor fizico-chimice;

la nivelul substantelor auxiliare;
la nivelul procesului de fabricare, prin alegerea unei tehnologii corespunzatoare.

c. Limitarea biodisponibilitatii unui medicament poate fi cauzata si de barierele biologice,

cum ar fi: eliberarea ineficienta a substantei active din forma farmaceutica administrata, instabilitatea
sa in mediul gastric, sensibilitatea marita fata de efectele primului pasaj si absorbtia redusa prin
bariera gastro-intestinala.
Optimizarea biodisponibilitatii sistemice se poate realiza pe cale tehnologica si chimic, prin
modelarea structurii moleculare a substantei bioactive si/sau a compartimentelor organismului.
Optimizarea absorbtiei substantei medicamentoase se poate realiza prin:

marirea solubilitatii substantei (din forma farmaceutica) in sucurile gastrointestinale prin:

-reducerea marimii particulelor de substante;
-utilizarea de forme polimorfe metastabile;
-reducerea energiei de cristal;
-cresterea caracterului polar;
marirea constantei de disociere;
9
 modificarea transportului prin membranele biologice (transport activ, mecanism de
difuziune, transport facilitat, pinocitoza);
optimizarea coeficientului de repartitie;
sinteza de derivati analogi, prodrug-uri.

Rezultatele cercetarilor de dezvoltare preclinica, sunt reunite in trei dosare:

1. Dosarul farmaceutic
2. Dosarul farmacologic preclinic
3. Dosarul toxicologic preclinic

1. Dosarul farmaceutic cuprinde:

datele chimice, analitice si farmaceutice privind compozitia si proprietatile substantei(lor)

medicamentoase si a formei(lor) farmaceutice: compozitia produsului finit (date calitative si
cantitative complete), denumirea (D.C.I., chimica, farmacopee) substantelor medicamentoase si
auxiliare (coloranti, aromatizanti etc.), cantitatile pentru fiecare component;
specificatii relative la fiecare substanta medicamentoasa si auxiliara;
specificatii relative la fiecare forma farmaceutica:
-descrierea procedeului de fabricare;
-controlul materiilor prime: substante medicamentoase si auxiliare, materiale de conditionare;
-controlul produsului finit (norma de calitate a noului medicament);
-descrirerea conditiilor de depozitare si transport;
recipiente;
stabilitate;
cercetari de biodisponibilitate pentru substanta activa si forma farmaceutica;
interactiuni.

2. Dosarul farmacologic preclinic: curpinde datele de farmacocinetica si

farmacodinamie ale substantei active si formei farmaceutice:
farmacocinetica: absorbtia, concentratia sanguina, plasmatica, legarea de proteine, distributia,
biotransformarea, eliminarea, cinetica la doze repetate, modul de administrare la om, rezultatele
prelucrate statistic, T1/2;
farmacodinamie: efectele asupra animalelor sanatoase pe organismul intreg sau pe organe izolate;
metodele utilizate si animalele de experienta; efectele farmacologice importante pentru indicatiile
prevazute sau efectele adverse previzibile; DL50, comparatii calitative cu produse avand aceleasi
efecte.

3. Dosarul toxicologic preclinic: cuprinde studii de toxicitate acuta si cronica, toleranta

locala, cercetari de toxicologie speicale. Studiile se efectueaza pe animale sanatoase, alimentate cu o
dieta constanta, mentinute in conditii optine de temperatura, umiditate, iluminare, in afara contactului
cu insecticide. Se determina: toxicitatea acuta, cronica, efectele asupra reproducerii, efectul
cancerigen, mutagen, toleranta locala.
Aceste trei dosare sunt supuse aprobarii autoritatilor sanitare, care decid daca noul medicament
prezentat justifica faptul ca activitatea si toleranta sa ii permit sa fie testat mai departe, la om.
10
 Impreuna cu aceste trei dosare necesare pentru cererea avizului de fabricare se intocmeste si
Metodologia de analiza si control a noului medicament, de catre sectia analitica a
laboratorului de cercetare si dezvoltare, precum si o Monografie care vor permite controlul diferitelor
loturi de materii prime si al produsului finit. In continuare, lucrarile de dezvoltare preclinica se
completeaza in paralel cu studiile clinice. De asemenea, se exploreaza caile de obtinere a materiilor
prime si metodele de fabricare cele mai eficace.

B. Dezvoltarea clinica

Dupa finalizarea testelor preclinice, daca se permite, se trece la studiul activitatii

farmacologice pe om (studii clinice).
Etapele de studiu ale unui nou medicament sunt numite faze de dezvoltare clinica si sunt
urmatoarele:
faza I: studiul pe voluntari sanatosi (farmacocinetica); pe 20 - 80 persoane;
faza II: studii clinice pentru stabilirea eficacitatii noului medicament si a posologiei
(doze finding), pe voluntari bolnavi, uzual mai mult de 100 bolnavi;
faza III: eficacitatea si acceptabilitatea noului medicament la un numar mare de
bolnavi (500 - 5.000 persoane);
faza IV: continuarea studiilor clinice comparative; aceasta ultima faza urmeaza dupa
obtinerea avizului de fabricare si introducerea noului medicament in terapeutica (post-marketing);
se efectueaza pe un numar mare de bolnavi.
Primele loturi clinice se administreaza de regula la voluntari sanatosi. Scopul principal este de
a stabili toleranta umana fata de doze crescatoare, studierea factorilor farmacologici si obtinerea
primelor informatii privind repartitia si biotransformarile metabolice ale moleculei de substanta, apoi
eliminarea se, in vederea definirii locului si mecanismului de actiune, adica domeniul dintre doza
terapeutica si doza la care apar efecte secundare sau toxice. De asementea, trebuie sa se cunoasca
modul de penetrare a substantei in organism, pentru a-i evalua biodisponibilitatea.
A doua faza clinica stabileste daca noua substanta este activa in medicatia cercetata, defineste
marginea de securitate si cauta sa precizeze schema posologiei noului medicament. Aceste doua faze
sunt reunite sub numle de farmacologie clinica si conduc spre cererea de a largi studiile clinice.
Fazele clinice III si IV au scopul de a confirma valoarea terapeutica a noului medicament
testat, daca este mai eficient decat un placebo si mai util decat produsele deja cunoscute,
comercializate. Tot in aceasta faza se studiaza cazurile de utilizare particulara, cum ar fi: pacientii in
varsta, copiii, persoanele cu insuficienta hepatica sau renala. De asemenea, va fi investigata
administrarea simultana cu alte medicamente, pentru a decela eventualele interactiuni.
Studiile clinice reclama mii de pacienti si se intind pe mai multi ani. Protocolurile lor sunt
supuse aprobarii comisiilor stiintifice care se preocupa cu experimentarea, iar rezultatele sunt
analizate prin metode statistice cele mai critice.
Testele clinice permit in final precizarea valorii formei farmaceutice, posologia
medicamentului, indicatiile, fenomenele secundare si contraindicatiile, care vor figura in prospectul
viitorului medicament.
Rezultatele testelor clinice sunt reunite in Dosarul clinic. Documentatia clinica trebuie sa
cuprinda efectele terapeutice, mecanismul de actiune, testele famacocinetice, efectele adverse ale
noului medicament. Toate aceste cercetari, la om, trebuie sa respecte principiile de etica a medicinei
umane.
Cele patru dosare (farmaceutic, farmacologic preclinic, toxicologic preclinic si clinic) cuprind
datele esentiale ale cercetarilor anterioare efectuate asupra noului medicament, in timpul perioadei
de concepere si formulare privitoare la studiile tehnologice si analitice, de farmacocinetica si

11
 biodisponibilitate, posologia stabilita in functie de limitele terapeutice, considerente tehnologice si
economice.

Autorizarea si inregistrarea unui nou

medicament
Farmacistul, de-a lungul acetui vast si complex proces de optimizare, are un rol central, nu
totdeauna recunoscut, la conexiunea disciplinelor implicate in dezvoltarea unui nou medicament: el
primeste substanta medicamentoasa, intervenind uneori in momentul selectiei si alegerii aceteia, el
dialogheaza in permanenta cu analistii si cineticienii, pentru a realiza calitatea, stabilitatea si
prioritatile biofarmaceutice ale medicamentului, el furnizeaza formele farmaceutice toxicologilor si
clinicienilor, el este luat in considerare pentru marketing, el stabileste pentru domeniul sau dosarele si
expertizele pentru inregistrarea noului medicament, el transmite in final, tehnologiile de fabricare
necesare productiei si tot el fabrica si elibereaza medicamentul bolnavului.
Responsabilitatea farmacistului consta deci in a construi dosarele oficiale, plecand de la
rapoartele generale ale serviciilor de cercetare si dezvoltare.
Pentru utilizarea in terapeutica, orice medicament trebuie sa fie autorizat si/sau inregistrat de
Ministerul Sanatatii prin intermediul Agentiei Nationale a Medicamentului..
Legii nr. 95/2006 Privind Reforma n Domeniul Sntii, Titlul XVII Medicamentul
prevede o serie de reglementari asupra metodologiei, etapelor cercetarii, autorizarea fabricarii si
inregistrarea medicamentelor si produselor de uz uman.

Cererea de autorizare si/sau inregistrare a unui medicament este adresata Departamentului

Evaluare-Autorizare din cadrul Agentiei Nationale a medicamentului, de persoana sau institutia
responsabila cu introducerea sa in circuitul terapeutic (fabricant, importator, propietar, concesionar
etc.)
Autorizarea este actul prin care Agentia Nationala a Medicamentului acorda unitatilor
producatoare dreptul de a fabrica medicamente.
Inregistrarea este operatia pe baza careia Agentia Nationala a Medicamentului emite actul
prin care se permite detinerea si eliberarea medicamentelor de catre farmacii si depozite farmaceutice,
precum si recomandarea si folosirea de catre medici a unui medicament, fabricat in tara sau provenit
din import.

Cererea de autorizare si inregistrare cuprinde:

numele si adresa solicitantului si numarul autorizatiei sale;
denumirea comerciala si internationala a medicamentului;
forma farmaceutica, compozitia completa: formula chimica a substantelor medicamentoase si
auxiliare;
proprietatile medicamentului (clasificarea terapeutica);
indicatii terapeutice, doze, caile de administrare, modul de intrebuintare;
efecte adverse, contraindicatii, precautii, interactiuni;
recipiente, ambalaj, eticheta;
termen de valabilitate, conditii de pastrare;
inregistrarea in strainatate (tara, data, numarul de inregistrare).

La aceasta cerere se anexeaza:

12
 cele patru dosare: farmaceutic, toxicologic, farmacologice preclinic si clinic,
intocmite conform prevederilor;
prospectul de conditionare primara si ambalaj;
descrierea si prezentarea ambalajului, etichetelor;
probe pentru analizele de laborator (fizice, chimice, microbiologice, biologice si
tehnologice), pentru substanta medicamentoasa si pentru forma farmaceutica in care va fi
comercializat produsul si substanta de referinta;
proiectul standardului tehnic (norma de calitate);
angajamentul de a respecta decizia privind retragerea medicamentului din terapeutica
in cazul unei hotarari a Ministerului Sanatatii;
copia certificatului de inregistrare in tara de origine, pentru produsele importate;
certificatul G.M.P. al producatorului;
chitanta pentru plata taxei de inregistrare.

Pentru autorizare sunt necesare doua etape:

initial, la cerere, solicitantul anexeaza primele trei dosare: farmaceutic, toxicologic si
farmacologic preclinic.
in cazul in care, in cadrul experimentarilor farmacologice, s-au obtinut rezultate favorabile,
Agentia Nationala a Medicamentului acorda avizul terapeutic, care este comunicat producatorilor.
Acestia, impreuna cu unitatea producatoare, prezinta comisiei probe din seria 0 (seria zero), proiectul
de prospect si proiectul de norma interna. Agentia Nationala a Medicamentului aproba trecerea la
cercetarea clinica, indica si autorizeaza clinicile care vor efectua aceasta cercetare. Probele de
medicamente pregatite pentru cercetarea clinica vor fi utilizate de C.M. Cercetarea clinica se
deruleaza in cel putin trei servicii de specialitate, prin intelegerea dintre producator si executant, pe
baza unui protocol aprobat de Agentia Nationala a Medicamentului., care controleaza si desfasurarea
cercetarii clinice. Dupa efectuarea cercetarilor clinice, Agentia Nationala a Medicamentului
analizeaza rezultatele (in decurs de trei luni), definitiveaza proiectul de norma interna impreuna cu
propunatorul si producatorul.
Daca cercetarea s-a confirmat prin protocolul intocmit si are rezultatele prevazute, Agentia
Nationala a Medicamentului se pronunta asupra autorizarii si trimite toata documentatia la Ministerul
Sanatatii, ce elibereaza autorizatia de fabricatie si certificatul de inregistrare, in care se mentioneaza
modul de distribuire a medicamentului (cu sau fara prescriptie medicala) exclusiv prin farmacii sau/si
prin alte unitati. Inregistrarea este valabila 5 ani.
O noua inregistrare trebuie solicitata si in cazul cand s-au adus modificari calitative si
cantitative unei substante medicamentoase, auxiliare, posologiei, metodei de analiza, termenului de
valabilitate, care pot influenta actiunea medicamentului, efectele adverse sau contraindicatiile.
In vederea introducerii in terapeutica a medicamentelor straine cunoscute si inregistrate in
tara de origine, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine documentatiile pentru
produsele noi, care avizeaza produsele ce prezinta interes pentru tara noastra. Pentru medicamentele
avizate, Agentia Nationala a Medicamentului solicita firmelor straine mostrele de medicamente
necesare pentru verificarile de laborator si experimentarile clinice.
In continuare, Agentia Nationala a Medicamentului trimite la Ministerul Sanatatii
documentatia pentru emiterea certificatului de inregistrare.
In cazul existentei unui produs in mai multe forme farmaceutice, se elibereaza certificate de
inregistrare separat pentru fiecare forma.
De asemenea, pentru produsele cu compozitie identica fabricate de mai multe firme, se
elibereaza certificate de inregistrare separat pentru fiecare firma.
Radierea inregistrarii si anularea certificatului de inregistrare sunt dispuse de Ministerul
Sanatatii in urmatoarele conditii:
13
 -cand medicamentul este depasit de progresele terapeutice, are eficacitate necorespunzatoare,
nu corespunde parametrilor de calitate sau prezinta un bilant negativ beneficiu/risc;
-la aparitia de reactii adverse noi si grave;
-cand producatorul solicita oprirea fabricarii medicamentului, daca prin aceasta nu se aduc
prejudicii asistentei cu medicamente a populatiei.
Agentia Nationala a Medicamentului urmareste impreuna cu producatorul si beneficiarul
existenta, siguranta si calitatea tuturor medicamentelor produse in tara si din import, precum si alte
actiuni privind supravegherea acestora.
In acest scop, Agentia Nationala a Medicamentului primeste informatii privind reactiile
adverse, intoxicatiile, interactiunile si alte observatii in cadrul actiunii de farmacovigilenta,
analizeaza eficienta, siguranta si calitatea medicamentelor.
Farmacovigilenta reprezinta activitatea organizata de depistare, examinare, inregistrare,
validare si evaluare sistematica a efectelor (reactiilor) adverse ale medicamentelor, eliberate cu sau
fara prescriptie medicala.
Aceasta activitate este efectuata voluntar de catre medicii practicieni si farmacistii clinicieni,
in spitale sau centre prealabil desemnate (farmacovigilenta spotana), sau prin aplicarea de tehnici
epidemiologice pentru culegerea sistematica de informatii, de la surse precise - spitale, reprezentanti
ai corpului medico-farmaceutic (famacovigilenta intensiva).
Toate studiile efectuate in etapa de cercetare si dezvoltare au stabilit formula definitiva a
noului medicament si s-au finalizat cu:
obtinerea brevetului de inventie, in urma cererii adresate catre O.S.I.M. (Oficiul de Stat
pentru Inventii si Marci). Inventia este prima etapa care reprezinta aparitia unui medicament si/sau a
unui proces tehnologic.
obtinerea autorizatiei de fabricatie si de introducere in terapeutica, pe baza cererii de
autorizare st/sau inregistrare a unui medicament.
Esantionul este o specialitate propusa pentru marketingul medicamentului; in general, acest
medicament este gratuit si pe flaconul produsului este specificata expresia: Esantion medical
necomercializabil.
Un alt termen intalnit este cel de medicament generic. Acesta reprezinta un medicament industrial,
reprodus (copiat) dupa formula unui medicament original, existent deja in circulatie; el trebuie sa corespunda
urmatoarelor conditii:
-sa fie esential similar cu medicamentul original, adica sa aiba aceeasi compozitie calitativa si
cantitativa in substante, aceeasi forma farmaceutica;
-revendica aceeasi activitate, pentru aceleasi indicatii terapeutice; daca este necesar, trebuie
demonstrata bioechivalenta prin studii comparative de biodisponibilitate, cu produsul original;
-conform dispozitiilor in vigoare ale C.E.E.(Comunitatii Economice Europene) nu poate fi inregistrat
si nu poate sa constituie obiectul unei ameliorari terapeutice, demonstrate, in raport cu medicamentul original;
-este comercializat de o firma, alta decat cea producatoare a medicamentului original, fie sub numele
generic (stabilit), fie sub un nume propriu si cu pretul de vanzare mai mic (deoarece aceste medicamente
generice nu au fost supuse la testele clinice, toxicologice etc., ca medicamentele originale);
-comercializarea unui medicament generic este posibila numai daca medicamentul original este
protejat de brevet.
Brevetul (sinonime: inventie, patent): creatie stiintifica sau tehnica care prezinta noutate si progres
tehnic, solutie tehnica cu aplicabilitate industriala. Titlul este eliberat sub forma unui document de catre o
autoritate (Oficiul de Stat pentru Inventii si Marci - O.S.I.M.) inventatorului unui produs sau procedeu de
fabricare si ii confera dreptul exclusiv de a exploata inventia sa intr-un timp definit (15-20 ani), asigurandu-i-se
protectia.
Fundamentale sunt doua sisteme de protectie prin brevete:
-brevete aplicate unui medicament specific;
-brevete acordate procedeelor de fabricare.

14
 Cea mai mare parte a tarilor utilizeaza primul tip (brevetul produsului), altele pe amandoua. Sistemul
de brevete asigura monopolul de productie (proprietatea firmei) si o comercializare a medicamentului pe o
perioada, dupa tara, de pana la 25 ani.
Daca produsul nu a fost protejat de un brevet, el poate fi fabricat si comercializat, eventual si de o alta
firma producatoare, sub alt nume.

15