Sindromul Alport

Mihai Gafencu

Definiie clinic
Sindromul Alport nsumeaz un grup de tulburri heterogene motenite ale membranelor bazale
de la nivelul rinichiului, frecvent incluznd i alte structuri precum cohleea i ochiul. n 1927
Alport descrie pentru prima data combinaia dintre nefrita ereditar progresiv i surditatea
senzoneural.
Aceste tulburri sunt rezultatul unor mutaii la nivelul genei colagenului tip IV (COL4A3, COL4A4,
COL4A5). Colagenul este o protein fibroas care formeaz structura de rezisten la nivelul
membranei bazale (o foi subire care separ i sustine celulele i prin care se realizeaz diverse
schimburi). Transmiterea se face dominant legat de X n 80% din cazuri, recesiv autozomal n
15% din cazuri i dominant autozomal n 5% din cazuri.
Frecvena bolii
Sindromul Alport este o afeciune rar, n Statele Unite frecvena sa fiind de 1 la 5000 de
pacieni, iar n Europa se estimeaz c 2,3% din cazurile de insuficien renal n stadiul terminal
se datoreaz sindromului Alport, fr ca aceast afeciune s survin preferenial la vreuna
dintre rase.
Forma comun, dominant legat de X, afecteaz preferenial brbaii, cu progresie spre IRC n
proporie de 90% n a patra decad de via. Femeile prezint forme mai blnde de boal, dei
ultimele studii arat o morbiditate renal crescut la femeile ce dezvolt proteinurie i pierdere a
auzului. Forma autozomal recesiv afecteaz ambele sexe n mod egal.
Aspecte genetice
Consultul genetic este necesar iar analizele sunt obligatorii dac biopsia de piele i cea renal nu
ofer date suficiente. Screeningul pentru mutaiile COL4A3, COL4A4, COL4A5este excesiv de
costisitor i dificil de efectuat, nefiind accesibil unor centre medicale. Mai mult chiar detectarea
mutaiei COL4A5este prezent doar la 50% din cazuri aadar analiza genetic trebuie s fie
dedicat diagnosticului prenatal, cnd acesta este justificat, ori la cazurile cu transmitere
dovedit n familie.
Semne clinice
Au fost identificate dou subtipuri clinice ale sindromului Alpont, pe baza ratei de progresie.
Primul este subtipul juvenil, ereditar, n care IRC apare la vrsta de aproximativ 20 de ani, al
doilea subtip este cel adult, n care IRC apare dup vrsta de 40 de ani. Copiii cu sindrom Alport
prezint o dezvoltare normal fzic i intelectual, dei a fost descris de curnd o form rar de
deleie a unei gene de pe cromozomul Xq22.3, care include, pe lng sindromul Alport, i retard
mental.
Practic, sunt trei afeciuni ce caracterizeaz sindromul Alport: insuficiena renal cronic (IRC),
surditatea pentru sunete cu frecven nalt i tulburri oculare (ulceraii corneene, flecks?
perimacular i lenticuloz anterioar), ce duc la miopie avansat i chiar la orbire.
Cel mai frecvent simptom este hematuria, prezent nc din copilrie sub form de
microhematurie persistent; episoadele de hematurie franc, precipitate uneori de infecii
respiratorii sunt comune primelor dou decade de via.
Hipertensiunea arterial, edemele i sindromul nefrotic apar n a doua decad de via; odat cu
instalarea insuficienei renale pot deveni evidente i simptomele anemiei i osteodistrofiei.
Pierderea bilateral senzoneuronal a auzului pentru sunetele cu frecven nalt ncepe din
copilria trzie i adolescen, putnd fi detectat n stadiile incipiente numai prin intermediul
audiometriei. Pe msur ce boala progreseaz, ea se extinde i la sunetele cu frecven joas,
inclsiv la cele conversaionale, iar pacienii ajung s necesite aparate auditive. 50% dintre
brbaii cu Sindrom Alport X-linkat prezint surditate pn n jurul vrstei de 25 de ani, iar pn
la 40 de ani 90% dintre ei sunt surzi.
Tulburrile oculare includ ulceraii corneene i lenticuloz anterioar, patognomonic pentru
sindromul Alport, prezent la aproximativ 25% dintre copiii afectai), ce duc la miopie avansat i
chiar la orbire. La orice copil cu hematurie microscopic persistent trebuie cutat cu atenie un
istoric familial de hematurie, surditate timpurie i insuficien renal, n special la brbai.
Asocierea cu leiomiomatoza difuz esofagian sau genital feminin apare mai frecvent la
subtipul juvenil. Simptomele apar n copilaria trzie i includ disfagie, vrsturi postprandiale,
bronit recurent, dispnee, tuse, stridor, leiomiomatoz vulvar sau clitoridian.
Stabilirea diagnosticului. Metode de diagnostic
hematurie inexplicabil i istoric de nefrit la o rud de gradul nti a pacientului sau la un alt
brbat de care acesta este legant printr-un numar oarecare de femei
hematurie persistent fr dovada unei alte nefropatii dobndite, cum ar fi rinichiul polichistic,
GBM sau nefropatie IgA.
pierdere bilateral senzoneuronal a auzului ntre 2000 i 8000 de Hz; pierderea auzului
survine gradual, nu este prezent in copilria timpurie i apare cel mai frecvent dup vrsta de
30 de ani.
mutaii survenite la nivelul COL4A3, COL4A4, COL4A5.
evidena imunohistochimic a lipsei complete sau pariale a epitopului Alport la nivelul
membranelor bazale glomerulare i sau epidermice.
anormaliti larg rspndite la nivelul ultrastructurii membranei bazale glomerulare, n mod
particular separare, slbire i subiere.
leziuni oculare ce includ cataracta posterioar subcapsular, distrofie polimorf posterioar,
lenticuloza anterioar amd.
progresie gradual spre IRC a pacientului n cauz i cel puin nc doi membri ai familiei.
leiomiomatoz difuz esofagian sau genital feminin sau ambele.
Certitudinea pentru forma X linkat este analiza genetic dar diagnosticul pozitiv poate fi pus pe
detectarea absenei lanului alpha-5 (IV) al tipului IV de colagen la nivelul memranei bazale a
epidermei la biopsia de piele, cnd nu mai e necesar biopsia renal (prezent la peste 80% din
brbaii afectai).
Sfat genetic
Sfatul genetic este diferit n funcie de modul de transmitere al afeciunii n familie.
n forma dominant legat de X, riscul pentru descendeni difer de sexul acestora. Fetele unui
tat afectat pot manifesta boala sub o form mult mai blnd, bieii lui fiind sntoi (ei
motenesc de la tat cromozomul Y i nu cromozomul X cu gena mutat). O femeie care poart
gena cu mutaie poate avea din descendeni afectai, fetele cu forme mai atenuate de boal,
bieii cu forme grave.
n forma recesiv autozomal ambii prini sntoi dar purttori ai genei cu mutaie au un risc de
25% de a avea copii afectai.
Forma dominant autozomal este foarte rar, un printe afectat are un risc de de a transmite
boala copiilor si, indiferent de sexul acestora.
Diagnostic prenatal
Este indicat n sarcinile cu risc i se realizeaz prin metoda direct cnd anomalia genei (sau
genelor, n caz de transmitere autozomal recesiv) implicate a fost pus n eviden i prin
metoda indirect, n special n formele dominant legate de X familiale. Analiza molecular se
face, de obicei, pe viloziti coriale, n sptmna 11-12 de sarcin. Obinuit testul molecular nu
se face dac ftul este de sex feminin, avnd n vedere forma atenuat a bolii.
Evoluie i prognostic
Prognosticul afectrii renale depinde de tipul mutaiei. Aproximativ 90% dintre pacieni dezvolt
IRC naintea vrstei de 40 de ani. Pentru cei ce ajung la IRC nainte de 25-30 de ani, mutaia
masiv a genei COL4A5este mai mult ca sigur, prezent.
Prognosticul femeilor cu forma dominant legat de X este bun, rar dezvolt IRC (12% pn la 40
de ani i 30% pn la 60). Factorii de risc pentru predicia unui prognostic prost, n copilrie, sunt:
hematuria masiv, proteinuria cu valori asemntoare sindromului nefrotic, precum i leziunile
membranei bazale glomerulare la examinarea electron-microscopic.
Posibiliti de tratament, ngrijire i urmrire
Nu exist un tratament al acestei afeciuni. Se studiaz terapia genic dar i studii pe animale
folosind lanul alpha-5 (IV) de colagen uman (la cini cu sindrom Alport forma legat de X ). Tot
studii pe animale sugereaz efecte benefice ale inhibitorilor de enzim de conversie a
angiotensinei (IECA) avnd ca efect reducerea proteinuriei i a progresiei spre IRC, cu sau fr
hipertensiune adugat. Unele studii necontrolate i pe loturi mici arat beneficiul utilizrii
cyclosporinei ce reduce proteinuria. Transplantul renal este soluia pentru cei cu IRC
decompensat, cu supravieuire bun a grefei renale.
Viaa cotidian
Este aproape normal la femeile afectate, la brbai evoluia poate fi bun dup transplant renal i
permite o activitate cu efort rezonabil.