Fiziopatologia Metabolismului Glucidic (I)

http://www.dreamstime.com/photos-images/glucose-molecule.
html
FIZIOPATOLOGIA
METABOLISMULUI GLUCIDIC
Fiziopatologia metabolismului glucidic
CUPRINS
Homeostazia glucozei
Glicemia - definiie, generaliti
Insulina i efectele ei metabolice
Biosinteza i secreia insulinei
Aciunea insulinei la nivel celular
Insulinosensibilitate vs insulinorezisten
Rolul insulinei n metabolismul glucidic/lipidic/proteic
Diabetul zaharat
Clasificarea diabetului zaharat
Factori etiopatogenici
Fiziopatologia DZ tip 1, DZ tip 2, diabetului gestaional
GLICEMIA -DEFINIIE, GENERALITI

-Glicemia-
Glicemia reprezint nivelul plasmatic al glucozei.

Valoarea normal a glicemiei (normoglicemie /euglicemie) este de 60-100
mg/dl, conform ADA (American Diabetes Association) i OMS (Organizaia
Mondial a Sntii)
Catabolismul
Aport exogen: celular
Cantitate al glucozei:
Absorbie Glicoliza
Aport endogen: Glicogenogeneza
Glicogenoliza Proteinogeneza
Gluconeogeneza Lipogeneza
Nivelul Glicemiei (60-100 mg/dl)

- Metabolizarea glucozei-
Glucoza Glicogen
Exogen endogen
Ardere Eliberare de
Glucoza simpl energie
Glicoliza (proces rapid)
DHAP Glicerol
Reducere
Lactat
Alanina Piruvat Trigliceride
Transaminare
Corpi cetonici Acetil CoA Acizi Grai
Ciclul Krebs DHAP dihidroxiaceton-fosfat

ATP adenozin trifosfat
ATP, CO2, H2O
Hiperglicemie
GLUCAGON
STH (GH)
INSULINA Glicemie: 60-100 mg/dL T3
ADRENALINA
CORTIZOL
Hipoglicemie
Dezechilibrul metabolismului glucidic poate determina variaii ale valorilor

glicemiei fa de limitele normale:
- creteri (hiperglicemii)
- scderi (hipoglicemii)
Meninerea homeostaziei glicemice se face cu ajutorul unui aparat reglator
complex, n special hormonal, n care insulina este hormonul hipoglicemiant, iar
glucagonul, catecolaminele, cortizolul, somatotropul etc. sunt hormoni
hiperglicemiani
-Distribuia i utilizarea glucozei n repausul alimentar-
n condiii bazale, dup 4-6 ore postprandial,

glicemia se menine la un nivel de 80-90 mg/dl, situaie n care consumul i
producia de glucoz sunt aproximativ egale (cca 2 mg/kg corp/minut)
producia de glucoz este asigurat prin glicogenoliz (cca 70-80%) i
gluconeogenez (20-30%)
100%
90% Splahnic
Glucoza este distribuit predominat esuturilor care 80%
nu necesit insulin pentru aportul su (es. cerebral) 70%
60% Muchi
Aprox 50% din toat glucoza disponibil n acest 50%
perioad este consumat la nivel cerebral. 40%
esutul cerebral este dependent de nivelul glicemiei 30% Cerebral

20%
(nu poate sintetiza glucoz).
10%
Transportul intracelular al glucozei la acest nivel
0%
este insulino-independent
DistribuiaDistributia
glucozei glucozei n organism
in organism
(esut glucozo-dependent, insulino-independent)
Restul de 50% din cantitatea de glucoz va fi

distribuit n proporii aproximativ egale la nivel
splahnic i muscular.
25% la nivel splahnic 100%

Transportul intracelular al glucozei la acest nivel este 90%
insulino-dependent Splahnic
80%
n condiii bazale, ficatul va asigura energia din 70%
depozitele de glicogen (glicogenoliz) care 60% Muchi
pot furniza glucoza necesar pentru 50%
aproximativ 8 ore de repaus alimentar 40%
aminoacizi (alanin), glicerol i lactat 30%
(gluconeogenez). Cerebral
20%
Producia hepatic de glucoz este proporional cu 10%
consumul tisular de repaus. 0%
in organism
25% la nivel muscular
Transportul intracelular al glucozei este insulino-

dependent i se realizeaz prin intermediul 100%
transportorilor specifici ai glucozei (GLUT-4). 90% Splahnic
Doarece n repaus alimentar GLUT-4 sunt foarte slab 80%
exprimai, captarea glucozei poate scdea n timpul 70%
nopii pn la 0. 60% Muchi
n aceste condiii, muchii vor apela la surse 50%
alternative de energie acizi grai (AG), glicogen 40%

30% Cerebral
20%
Metabolizarea AG se realizeaz prin intermediul 10%
Ciclului Randle. 0%
in organism
Ciclul Randle metabolismul glucozei n repaus alimentar
n timpul nopii (repaus alimentar

de 6-8 ore) muchii i vor asigura
energia din metabolizarea AGL
prin intermediul Ciclului Randle.
UDP uridin difosfat glucoza

(form de glucoz utilizat ca
substrat enzimatic n
metabolismul glucidic nucleotidic)
HK hexokinaza;
oxidare
PFK fosfofructo kinaza;
PDH piruvat dehidrogenaza;
FFA acizi grai liberi (free fatty
acid);
OOA acid oxaloacetic
La indivizii normali, scderea glicemiei sub 80

mg/dl va determina scderea secreiei de
insulin i declanarea succesiv a secreiei
hormonilor de contrareglare, ordinea sintezei
acestora fiind
1. Glucagon
2. Adrenalin
3. GH
4. Cortizol
Centrul de control al reaciei neuro-

hormonale la hipoglicemie se gsete la
nivelul hipotalamusului
Descrcarea prompt de glucagon i adrenalin

(hormoni cu aciune puternic glicogenolitic)
poate readuce singur glicemia la normal
Glucagonul glicogenoliza hepatic,

gluconeogeneza
Adrenalina: glicogenoliza, lipoliza, secreia
de insulin
Eliberare de ACTH, GH la nivelul hipofizei
anterioare (activarea glucoreceptorilor
hipotalamici)
Eliberare de cortizol
Cortizolul, GH: intevin n reglarea pe termen
lung a hipoglicemiei
Glicemia va scdea ns n continuare dac
secreia hormonilor contrareglatori este
inadecvat,
rezervele de glicogen sunt epuizate sau
GH Growth hormone (hormon de cretere)
exist defecte enzimatice ale glicogenolizei
ACTH Adrenocorticotropic hormone (corticotropina)
n ncercarea de meninere a unui nivel adecvat al

glucozei plasmatice, intervin:
1. Exacerbarea gluconeogenezi renale, prin care

rinichiul crete cantitatea de glucoz furnizat de
la aprox. 10% la 40%, n condiiile prelungirii
postului sau nfometrii
2. Mobilizarea muscular a aminoacizilor, utilizai
pentru sinteza glucozei la nivel hepatic prin
gluconeogenez (GNG)
3. Activarea lipolizei la nivelul esutului adipos, cu
eliberare de acizi grai i glicerol, care sunt supui
beta-oxidrii hepatice (formare de corpi cetonici)
https://dtc.ucsf.edu/understanding-type-2-diabetes
nlocuirea GNG cu cetogeneza hepatic conduce la

creterea concentraiei plasmatice a corpilor cetonici.
Acetia sunt o surs alternativ de energie care poate
asigura pn la 90% din energia utilizat de creier
(organ care utilizeaz 25% din necesarul metabolic
bazal).
n acest mod supravieuirea este prelungit, iar

proteinele musculare sunt conservate n favoarea
creterii mobilizrii acizilor grai din esutul adipos,
proces posibil datorit insulinopeniei. Convertirea
hepatic a acizilor grai la corpi cetonici e stimulat de
glucagon.
https://dtc.ucsf.edu/understanding-type-2-diabetes
-Hipoglicemia-
Hipoglicemia
este un sindrom caracterizat prin
scderea glucozei sanguine < 50 mg/dl,
n prezena unor simptome clinice
sugestive
apare cnd producia de glucoz scade

sub ritmul consumului periferic al
acesteia
Conform Standards of Medical Care in

Diabetes (American Diabetes Association -
ian. 2017), la persoanele cu diabet zaharat
valoarea de alert a glucozei serice este
70 mg/dL (3.9 mmol/L).
-Hipoglicemia-
La atingerea pragului hipoglicemic
simptomatic (aprox. 50 mg/dl) vor aprea
semnele clinice de alertare simpato-
adrenergic, iar ulterior - semnele de
neuroglicopenie:
Semnele activrii simpato-adrenergice

- apar ca urmare a efortului organismului
de a readuce glicemia la normal:
- slbiciune, transpiraii profuze, tahicardie,
plapitaii, iritabilitate, parestezii, foame
imperioas, paloare, grea i vrsturi.
Semnele i simptomele suferinei cerebrale

- apar ca urmare a persistenei hipoglicemiei:
- cefalee, tulburri de vedere, apatie,
confuzie, tulburri de comportament,
amnezie, hipotermie, convulsii, com
-Hipoglicemia-
Creierul este singurul esut permeabil la glucoz fr participarea insulinei, de aceea

scderea glucozei n snge la valori sub 50 mg/dL poate provoca simptomatologie
neurologic (ameeli, convulsii, chiar com hipoglicemic)
-Hipoglicemia-
n funcie de modul de instalare a hipoglicemiei, simptomatologia
poate urma tabloul clasic n care reacia simpato-adrenergic este urmat de
neuroglicopenie (ex. hipoglicemiile acute datorate supradozrii insulinei) sau
poate prezenta unele particulariti:
dezvoltarea unor mecanisme adaptative n hipoglicemiile din insulinom
apariia unor tulburri nervoase ireversibile modificri de personalitate,
tulburri de memorie, demen progresiv (encefalopatia
neuroglicopenic) - la pacienii vrstnici cu supradozare de antiadibetice
orale (sulfonilureice).
!!! ntruct exist o mare variabilitate a simptomatologiei hipoglicemiei de la o

persoan la alta, iar pentru o aceeai persoan de la un episod hipoglicemic la
altul, interpretarea semnelor i simptomelor trebuie judicios efectuat n vederea
unei intervenii terapeutice prompte.
Un diagnostic pozitiv de hipoglicemie trebuie obligatoriu urmat de un diagnostic
etiologic!
-Hipoglicemia-
Cauze Mecanism fiziopatologic Nivelul Administrare de

insulinemiei glucagon
Post prelungit, malnutiie, Epuizarea rezervelor de glicogen Insulinemie Ineficient

efort muscular crescut,
boli hepatice severe
Boli hepatice/renale Tulburri ale gluconeogenezei Insulinemie Ineficient

severe, deficite enzimatice,
consumul de alcool
Postprandial (tranzitor); Excesul de insulin Insulinemie Eficient

permanent (insulinom); (Rezerve de glicogen
accidental (iatrogen) N)
Panhipopituitarism, Deficitul antagonitilor insulinei, Insulinemie N Eficien variabil

boala Addison creterea insulinosensibilitii (Rezerve de glicogen (tratament
(hipoglicemie nemediat N) etiologic)
insulinic)
-Distribuia i utilizarea glucozei postprandial-
Glucoza exogen - postprandial
<40% depozite >50% - Oxidarea glucozei

adipoase - Glicoliza
- piruvat care ptrunde n

ciclul Krebs i genereaz
energie (ATP);
~ 5% Glicogen
Dup ingestia de carbohidrai (diet hipoproteic)

glucoza seric
secreia de insulin, pentru asigurarea unui
nivel plasmatic normal de glucoz.
Creterea sintezei de insulin favorizeaz:
Aportul de glucoz la nivel hepatic
(+) glicogensintetaza i sinteza de glicogen
Aportul de glucoz la nivel muscular
(+) hexokinazele i sinteza glicogenului
muscular
Aportul de glucoz la nivelul esutului adipos
(+) liposinteza
E suprimat secreia de glucagon (sunt suprimate
producia hepatic de glucoz i cetogeneza)
Dup ingestia unei mese proteice ( nivelul de

aminoacizi, nivel normal de glucoz plasmatic):
E stimulat att sinteza insulinei ct i a
glucagonului
Insulina stimuleaz aportul de amino-acizi i
formarea proteinelor musculare
Glucagonul stimuleaz att producia ct i
ieirea glucozei de la nivel celular
(contrabalanseaz tendina insulinei de a
determina hipoglicemie)
Dieta proteic reprezint o excepie de la reglarea

invers a secreiei insulin/glucagon (dac s-ar
secreta doar insulin, glucoza seric ar scdea
excesiv ceea ce nu se ntmpl).
n condiiile unui aport alimentar crescut (aportul exogen > necesitile energetice
ale organismului), poate aprea o cretere important a nivelului seric al glucozei
(dar i al aminoacizilor i acizilor grai), denumit hiperglicemie postprandial.
Hiperglicemia postprandial este de obicei tranzitorie, fiind remis ca urmare
creterii secreiei de insulin.
-Hiperglicemia-
Valorile glucozei serice persistent crescute definesc hiperglicemia.
Aceast tulburare a metabolismului glucidic se regsete la pacienii cu toleran
alerat la glucoz i/sau diabet zaharat.
Cauzele hiperglicemiei:
Exces de hormoni hiperglicemiani (glucocorticoizi, adrenalina, hormon de cretere)
Deficit de hormoni hipoglicemiani (deficit absolut/relativ de insulin)
Lipsa insulinei (DZ tip 1, pancreatectomie)
Aciune deficitar a insulinei (DZ tip 2)
BIOSINTEZA I SECREIA INSULINEI

- Biosinteza i secreia insulinei -
Pancreasul endocrin
Conine aproximativ 3 milioane de insule Langerhans
Reprezint 1-2% din masa pancreatic total
Insulele sunt alctuite din 4 tipuri majore de celule
Celule secret insulin
Celule secret glucagon
Celule secret somatostatina
Celule PP secret polipeptidul pancreatic
60-80% celule
25% celule
2-8% celule
Celule pot fi difereniate prin
1-2% celule PP
caracteristicile ultrastructurale
ale granulelor lor i prin coninutul
hormonal.
Secreia celulelor pancreatice este influenat de semnale neuro-umorale

Prezena glucozei i/sau a insulinei n sngele arterial care irig regiunea central
a insulei Langerhans, unde se regsesc majoritar celulele pancreatice, devine
un semnal reglator al activitii lor secretorii (insulele Langerhans fiind considerate
staia de control a homeostaziei glicemice)
Inervaia dubl a insulelor Langerhans controleaz secreia celular prin inhibarea
secreiei de insulin (adrenergic) sau stimularea secreiei de insulin (colinergic).
Eferena peptidergic, mai recent descris, pare s fie implicat n vasodilataia
determinat de o serie de neuropeptide.
Insulina deriv dintr-un precursor inactiv numit pre-pro-insulin (110 aminocizi)

Pre-pro-insulina este convertit n pro-insulin la nivelul reticulului endoplasmic al
celulelor -pancreatice sub aciunea unor peptidaze.
De la acest nivel, pro-insulina este transportat la nivelul aparatului Golgi unde

este nglobat n granulele secretorii, care vor fi eliberate n citoplasm.
n interiorul granulelor secretorii, sub aciunea proteazelor, pro-insulina este
clivat n insulin i peptid C n cantiti echimolare.
Secreia insulinei are caracter pulsatil, permind recuperarea sensibilitii pentru

insulin a receptorilor celulari.
Secreia pulsatil de insulin este responsabil de aprox 70% din cantitatea de insulin
secretat n condiii bazale.
O concentraie relativ constant a glucozei este nsoit de secreia insulinei n
urma unor oscilaii rapide, aprute la un interval de 5-15 minute. Aceast secreie
bazal de insulin are rolul de a modula sinteza de glucoz la nivel hepatic.
n condiiile apariiei unui puls de glucoz, apar oscilaiile lente. Oscilaiile lente au
o periodicitate de 60-140 minute i sunt strns cuplate cu oscilaiile glucozei.
S-a observat c oscilaiile rapide ale secreiei bazale de insulin sunt diminuate la
pacienii cu diabet zaharat tip 2, toleran alterat la glucoz i chiar la rudele de
gradul I ale pacienilor cu diabet zaharat tip 2.
120
100
Secreia de insulin poate fi evaluat 80
dup administrare de glucoz i.v. /p.o. 60
Dup administrare de glucoz i.v., s-a observat 40
20
c exist dou faze ale secreiei insulinei:
0
faza I (rapid, 0-10 min):

Apare n primele secunde de la aciunea stimulului, dureaz cteva minute
Are loc exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente n granulele secretorii
faza II (lent, 10-180 min):

Apare dup 20-30 minute, dureaz pn la dispariia stimulului
Presupune sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii i
exocitoza lor
Secreia de insulin poate fi evaluat i dup ingestie de glucoz prin testul de

ncrcare cu glucoz (TTGO) sau dup o mas mixt standardizat.
A fost necesar standardizarea componenei mesei ntruct secreia de insulin

este dependent de:
- tipul de aminoacizi din alimentaie,
- prezena unei mixturi proteine/carbohidrat,
- coninutul pur proteic.
La indivizii normali glicemia atinge un maximum la 30-60 min de la ingestie i
ajunge la un nivel bazal la 2-3 ore
Insulina plasmatic urmeaz acelai model
dei are tendina de a fi un pic ntrziat
(max la 60 min i la valori bazale n 3 ore).
Concentraia plasmatic normal a insulinei este de 18-90pmol/L ( 10-15 U/mL)

Determinarea insulinemiei poate fi efectuat n asociere cu glicemia bazal ( jeun)
sau cu testul de toleran la glucoz.
n condiii normale, secreia de insulin este de aproximativ 0,25-1,5 uniti/h (ntre

mese) i 5-15 uniti de insulin (la fiecare mas).
Cantitatea de insulin secretat de pancreas n 24 ore este de cca 2 mg (48 U).
T insulin= 5-8 min

T peptid C= 35 min (diferena T apare pentru c ficatul nu cliveaz peptidul C)
Odat cu secreia de insulin i peptid C se secret i mici cantiti de proinsulin.
Proinsulina are activitate biologic redus (5% din activitatea hipoglicemiant a
insulinei).
Nu toat insulina eliberat se poate identifica n circulaia periferic, ea

fiind distrus la primul pasaj hepatic (concentraia insulinei n vena port
este de 2-3 ori mai mare ca n periferie)
Aproximativ 50% din insulina secretat este utilizat i apoi inactivat la
nivel hepatic, restul fiind folosit de ctre celelate dou esuturi insulino-
dependente (muchiul i esutul adipos)
Metabolizarea insulinei se realizeaz la nivel hepatic i renal.
Activatori / inhibitori ai secreiei insulinice
ALIMENTE
Glucoz, aminoacizi, acizi grai
CELULE INTESTINALE
HIPOTALAMUS
Celule L Celule K
PACAP GLP-1 GIP
DPP-IV DPP-IV
PANCREAS PACAP
MEDULO
Celule Celule (3-38) SUPRARENALA
+ +
+ Catecolamine
Glucagon CELULE
+ PANCREATICE
- PACAP - Pituitary adenylate cyclase-
- activating polypeptide
Somatostatina GLP 1 -Glucagon like peptid 1
Insulina
GIP polipeptidul insulinotropic glucozo-
dependent
Glucoza DPP-IV - Dipeptidyl peptidase-4 (proteoliza)
- Reglarea sintezei de insulin -
Reglarea secreiei de insulin implic intervenia mai multor mecanisme:

Mecanismul direct (impulsuri parasimpatice vagale)
Mecanismul de feedback, n funcie de nivelul glicemiei (ntre celulele i
pancreatice exist pe lng reglarea neuronal i o reglare paracrin)
Mecanismul de reglare neuro-reflex (cu participarea centrilor glicoreglatori
hipotalamici)
Acest sistem complex prin care celula -pancreatic i adapteaz sinteza de insulin n
funcie de c% glucozei din mediul extracelular, poart denumirea de axa enetro-insular,
n care intervin:
- Nutrieni
- Hormoni
- Semnale neuronale
PC2 prohormon convertaza 2

PC1/3 prohormon convertaza 1/3
GLP glucagon-like peptide 1
GIP - glucose-dependent insulinotropic peptide
http://physrev.physiology.org/content/95/2/513
- Reglarea sintezei de insulin -
Reglarea neurologic a funciei celulare este bine stabilit, dei natura i

magnitudinea efectelor este nc dezbtut.
Activarea sistemului nervos simpatic (SNS)

Apare cnd exist cerere de glucoz (hipoglicemie, activitate fizic intens)
inhib eliberarea de insulin
Activarea sistemului nervos parasimpatic (SNP)

Crete nainte i n timpul mesei
stimuleaz eliberarea de insulin
Sistemul nervos vegetativ crete secreia de glucagon.

Celulele pancreatice stimuleaz eliberarea insulinei de la nivelul celulelor
pancreatice (efect paracrin), pe calea glucagonului, glucose-dependent insulinotropic
peptide (GIP) i glucagon-like peptide 1 (GLP-1).
n urma sintezei i secreiei, insulina i va realiza efectele metabolice ca urmare a

aciunii asupra esuturilor int: ficat, muchi striat i esut adipos.
ACIUNEA INSULINEI LA NIVEL CELULAR

- Faciliteaz transportul
glucozei n aproape toate
celulele insulino sensibile
- Crete utilizarea celular i
stocarea glucozei intracelular
- Crete utilizarea
aminoacizilor
- Promoveaz sinteza
grsimilor
- Favorizeaz utilizarea
glucozei de ctre esutul
adipos i muchiul scheletic
n perioada de repaus
- Are funcie mitogenic
iniiaz sinteza ADN,
stimulnd astfel creterea i
diferenierea celular
-receptorul insulinic-
Aciunea insulinei este mediat de receptori

transmembranari specifici (receptori insulinici
IR) prin intermediul crora glucoza este captat la
nivel tisular (hepatic, muscular, adipos)
Receptorul pentru insulin

este codificat de o gen de pe cromozomul 19
face parte din familia receptorilor
tirozinkinazici
este o glicoprotein heterotetrameric
(conine dou subuniti extracelulare i
dou subuniti - localizate
transmembranar i intracelular, legate prin
legturi disulfurice)
Fiecare subunitate prezint cte un domeniu cu
activitate de tip tirozinkinaz aflate n juxtapoziie-
ceea ce permite autofosforilarea reziduurilor de
tirozin.
Primul eveniment n aciunea celular a insulinei
este legarea ei la nivelul subunitilor ale IR
Fixarea insulinei la IR stimuleaz autofosforilarea
domeniilor tirozinkinazice de la nivelul
subunitilor ale IR.
Urmeaz o serie de fosforilri ale mai multor tipuri

de substrate proteice intracelulare, care pot
explica efectele fiziologice ale insulinei:
transferul intracelular al glucozei i al unor aminoacizi,
sinteza glicogenului,
activarea lipogenezei,
inhibarea glicogenolizei i lipolizei
La final, complexul insulin-IR va fi internalizat, insulina
este degradat n lizozomi iar IR poate fi reciclat.
Aciunile fiziologice ale insulinei
esuturile insulino-dependente (esutul muscular striat, esutul adipos)- au o densitate

de IR.
esuturile foarte puin/deloc dependente de aciunile metabolice ale insulinei (esuturi

insulino-independente), au o densitate extrem de de IR. (ex. celulele din structura
pereilor vasculari, sistemul nervos - cu excepia neuronilor din centrul foamei care
conine celule insulino-dependente).
Numrul IR poate varia

n stri fiziologice (exerciiul fizic, ingestia de alimente):
ingestia de alimente glucoza seric insulinemia numrului i
activitii IR (prin feed-back negativ - down regulation)
exerciiul fizic glucoza seric insulinemia sensibilitatea la
insulin a IR
n stri patologice hiperinsulinemia (DZ tip 2) numrului de IR

insulinorezisten (expunerea prelungit la cantiti plasmatice mari de insulin
induce fenomenul de down-regulation a IR - scderea numrului de receptori
insulinici la nivel membranar)
-insulinosensibilitatea-
Secreia insulinei este modulat de sensibilitatea esuturilor la insulin, captarea

periferic i utilizarea glucozei la nivel celular depinznd de rspunsul
insulinosecretor i sensibilitatea la insulin.
ntre sensibilitatea la insulin i captarea glucozei exist o relaie direct: cu ct

sensibilitatea la insulin este mai mare, cu att captarea glucozei este mai mare -
i invers.
n ceea ce privete rspunsul insulinosecretor i sensibilitatea la insulin acestea

sunt invers proporionale secreia de insulin crete cnd sensibilitatea la
insulin scade - i invers.
-insulinorezistena-
Insulinorezistena este definit ca starea n care un nivel al insulinei plasmatice care ar
fi eficient la majoritatea subiecilor normali, nu induce efectele biologice caracteristice
ale acestui hormon
Eecul esuturilor int (muchi scheletic, esut adipos, ficat) de a rspunde eficient la
aciunea insulinei va determina
Scderea aportului de glucoz la nivel celular
Scderea glicolizei i oxidrii acizilor grai la nivel hepatic
Deficitul supresiei gluconeogenezei hepatice
Cauzele insulinorezistenei:
Produi anormali ai celulei -pancreatice (molecul anormal de insulin,
seroconversie incomplet a proinsulinei la insulin)
Prezena unor anticorpi: Ac anti insulinici / Ac anti receptor insulinic
Antagoniti insulinici circulani n concentraii crescute
Produi adipocitari circulani n cantitate crescut (AGL crescui prin lipoliz
excesiv, TNF, IL6)
Defecte ale esuturilor int (defecte ale receptorilor insulinici/defecte post
receptor)
-efectele metabolice-
Mecanismul de aciune al insulinei

asupra celor 3 metabolisme este
complex i diferit de la un esut la
altul
1. Metabolismul glucidic:
La nivel hepatic: inhib
gluconeogenza, crete sinteza de
glicogen
n esutul adipos, n muchi: crete
aportul de glucoz
2. Metabolismul proteic:
Crete sinteza proteic
-efectele metabolice-
3. Metabolismul lipidic:
Scade degradarea TG
- scade nivelul AGL n circulaie
- inhib lipaza hormon senzitiv
Activeaz sinteza TG
- crete transportul i
metabolismul glucozei n adipocit
(ofer glicerol-3-fosfat pentru
sinteza TG)
- crete activitatea lipoprotein
lipazei crete degradarea
chilomicronilor cu eliberare de
AGL care sunt esterificai cu
glicerol fosfat n adipocit.
-efectele metabolice la nivel hepatic-
Repaus alimentar Postprandial
Glicogenfosforilaza
n condiiile repausului alimentar, hepatocitul sintetizeaz glucoz i o elibereaz la

nivel sanguin.
Postprandial, hepatocitul preia glucoza
Captarea i stocarea glucozei n ficat presupune inhibarea glicogenfosforilazei i
activarea fosfofructokinazei i glicogensintetazei de ctre insulin.
-efectele metabolice la nivel muscular/adipos-
Insulina faciliteaz ptrunderea glucozei n celul prin difuziune facilitat de

proteina transportoare (GLUT)
Legarea insulinei la receptor activeaz sistemul de transport membranar i
echipamentul enzimatic necesar metabolizrii intracelulare a glucozei
ROLUL INSULINEI
N METABOLISMUL GLUCIDIC/LIPIDIC/PROTEIC
Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic
Insulina are efect hipoglicemiant:

Stimulez captarea celular a glucozei:
activeaz transportorul membranar
de glucoz
(+) formarea de G-6-P (activeaz
hexokinaza adipocitar i glucokinaza
hepatic)
Favorizeaz utilizarea glucozei ca substrat energetic, prin:
(+) enzimelor cii glicolitice
(+) glicogenogenezei hepatice (prin activarea glicogensintetazei - favorizeaz
refacerea depozitelor de glicogen)
(-) gluconeogeneza hepatic (inhib fosforilazele care iniiaz acest proces)
(-) glicogenolizei n ficat i muchi (inhib fosforilazele).
Aceste mecanisme explic efectul hipoglicemiant al insulinei.
La persoanele cu diabet zaharat, toate aceste mecanisme sunt alterate i predomin
hiperglicemia.
- captarea glucozei la nivel celular-
Transportul glucozei poate fi dependent sau independent de insulin

Dup legarea insulinei la IR, apare ca rspuns imediat (secunde) creterea
transportului glucozei din mediul extracelular
Insulina induce odat cu iniierea fosforilrii receptorilor specifici
creterea activitii enzimatice celulare (minute-ore)
Insulina intervine i n transcripia genic afecteaz sinteza enzimatic
efectul insulinei este remanent (ore-zile)
Glucoza din snge ptrunde n celul prin difuzie facilitat de proteinele transportor
GLUT- codificate pe gene distincte i exprimate ntr-o manier esut specific.
Glucoza este transportat n sensul gradientului de concentraie, nu necesit energie
(ATP)
Protein Glucoza se
Sufer Glucoza este
membranar leag de
transformri eliberat n
cu situs de GLUT-1
conformaionale interiorul
legare spre
i transport celulei
exteriorul
glucoza spre
celulei
interiorul celulei
Transportorii glucozei sunt structuri proteice care leag glucoza i o transport de

o parte i de alta a membranei celulare. Sunt mprii n 13 familii/specii care
difer n funcie de distribuia la nivelul esuturilor i sensibilitatea la aciunea
insulinei.
La nivelul fiecrui esut este prezent mai mult de un transportor de glucoz.
Transport activ Transport facilitat

(GLUT)
Insulino-senzitiv Majoritatea
esuturilor (m
scheletici, es. adipos,
ficat)
Insulino-insenzitiv Epiteliul intestinal Eritrocite, leucocite,
Tubii renali cornee, ficat, creier
Plexul coroid
GLUT Distribuie tisular Funcii Semnificaie clinic
GLUT-1 (afinitate crescut Prezent n aproape toate Na-independent Celulele neoplazice exprim un
pentru glucoz) celulele Aport bazal de glucoz nivel crescut al GLUT-1, pot
eritrocit internaliza glucoza utilizat ca
surs de energie pentru
diviziunile celulare rapide
GLUT-2 (afinitate sczut Intestin, ficat, pancreas, Acioneaz ca un senzor Diabet zaharat
pentru glucoz, intervin cnd rinichi pentru eliberarea insulinei
exist un exces de G n la nivel pancreatic
organism) Promoveaz ncrcarea
hepatocitului cu glucoz,
scznd glicemia
GLUT-3 Creier, placent Celulele neoplazice exprim

GLUT-3
GLUT-4 es. adipos, m. scheletici, Sub control insulinic
miocard, ficat
GLUT-5 (afinitate pentru Intestinul subire luminal Transportul fructozei
glucoz)
GLUT-7 Hepatic Transportul glucozei n
reticulul endoplasmic
SGLT-1 Rinichi, intestin Absorbia glucozei n absena sa, glucoza este
(sodium-glucose transport eliminat prin materiile fecale
proteins)
SGLT-2 rinichi Reabsorbia glucozei n absena sa, glucoza filtrat
nu e reabsorbit -> glucozurie
Un singur transportor de glucoz (GLUT-4) prezint senzitivitate cert la stimularea

acut cu insulin in vivo, acest transportor fiind exprimat cel mai abundent n esuturile
sensibile la aciunea insulinei ( adipocite, ficat, muchi neted, striat i cardiac)
Ali transportori domin n esuturile n care metabolismul glucozei nu rspunde la

insulin n acut (eritrocite, ficat, rinichi, creier, celula pancreatic)
La nivel eritrocitar, GLUT-1, prin difuzie facilitat foarte rapid (de 17.000 ori mai rapid
ca prin ali transportori) determin o concentraie a glucozei egal n eritrocit i n
plasm
La nivelul barierelor hemato-encefalice i hemato-placentare sunt prezeni predominant

GLUT-1 i GLUT-3, transportori ai glucozei nereglai de insulin, implicai n transportul
glucozei prin difuzie facilitat. Acetia asigur un nivel glicemic adecvat activitii
cerebrale i viabilitatea ftului n faa variaiilor metabolice.
- utilizarea glucozei ca substrat energetic -
Metabolismul glucozei n celul

Imediat dup ptrunderea glucozei n
celul, se formeaz G-6-fosfat
Glucoza + ATP G-6-P + ADP
Consecine:
G-6-P fiind ncrcat negativ nu poate iei din
celul
Formarea G-6-P menine o concentraie
sczut de glucoz intracelular, ceea ce
favorizeaz continuarea ptrunderii glucozei
n celul
Numai ficatul i rinichiul pot reconverti G-6-P
n glucoz pe care o pot elibera n snge
Glicoliza
Glicoliza reprezint faza catabolic

a metabolismului glucidic, prin care
glucoza este convertit n 2
molecule de piruvat
Secven de reacii enzimatice
Se desfoar intracitoplasmatic,
nu necesit prezena oxigenului
La organismele aerobe, piruvatul
este utilizat pentru sinteza de ATP
(ciclul Krebs) sau convertit n acizi
grai (TG)
Implic dou faze, prima
consumatoare de energie (necesit
ATP), cea de-a doua productoare
de ATP:
Glicoliza
Reaciile 1, 3 i 10 sunt ireversibile din

cauza marii cantiti de energie
eliberat de ctre hidoliza ATP-ului i
din termodinamica inerent conversiei
enol-fosfatului n ceton n reacia
piruvat-kinazei ( PK)
Reacia 1: Fosforilarea glucozei de ctre

membrii familiei hexokinazelor
(hexokinaza IV/ glucokinaza din ficat)
Reacia 3: Conversia fructozo-6-fosfat

n fructozo-1,6- bifosfat de ctre
fosfofructokinaza (FFK, PFK)
Reacia 10: Conversia

fosfoenolpiruvatului n piruvat de ctre
piruvatkinaza
Glicoliza
7 dintre reacii sunt reversibile,

catalizate de enzime constante de
echilibru care permit reaciei s
mearg nainte ( glicoliz) sau
napoi ( gluconeogenez) n
funcie de concentraia relativ a
produilor de reacie
Reglarea glicolizei se poate realiza:
1. La nivelul transportorilor de
glucoz GLUT
2. La nivelul hexokinazei (reacia 1)
3. La nivelul fosfofructokinazei (PFK)
(reacia 3)
4. La nivelul piruvat-kinazei (reacia
10) - semnalizarea insulinic
activeaz piruvat kinaza i
promoveaz astfel glicoliza.
Glicoliza
Faza I (consumatoare de energie):

1. Fosoforilarea glucozei de ctre hexokinaz
Reacie consumatoare de ATP
Menine o concentraie intracelular joas a glucozei, ceea ce permite
continuarea transportului glucozei n celul prin intermediul transportorilor
specifici
Este blocat ieirea glucozei din celul, ntruct nu exist transportori pentru G-
6-P, iar G-6-P nu poate difuza datorit ncrcturii sale negative
Ficatul conine glucokinaz care are o afinitate mai sczut pentru glucoz
2. Convertirea G-6-P n fructozo -6-fosfat (sub aciunea glucozo-fosfat izomeraza)
Reacia este reversibil n condiii celulare normale
Fructozo-6-fosfatul va fi consumat n reaciile urmtoare
3. Fosforilarea Fructozo-6-fosfatului (de ctre Fosfofructokinaza 1), cu producerea
Fructozo-1,6-bifosfat
4. Desfacerea hexozei de ctre Aldolaz, cu formarea de Dihidroxiaceton-fosfat
(ceton) i gliceraldahid 3-fosfat (aldehid)
5. Convertirea rapid a dihidroxiaceton-fosfatului ( sub aciunea triozo-fosfat
izomerazei) ntr-o a doua molecul de gliceraldahid 3-fosfat
Glicoliza
Faza II (productoare de ATP):

ntruct fiecare molecul de glucoz conduce la formarea a dou molecule de trioze,
fiecare reacie din cea de-a doua faz a glicolizei este dubl
6. Dehidrogenarea triozelor, adugarea unei grupri fosfat cu formarea de 1,3

Bifosfoglicerat i NADH (sub aciunea Gliceraldehid fosfat dehidrogenazei)
7. Transferul unei grupri fosfat din poziia 1 a ADP-ului cu formarea de ATP i 3-
fosfoglicerat sub aciunea fosfoglicerat kinazei
Pn la acest moment au fost consumate 2 molecule de ATP i s-au sintetizat 2
molecule ATP
8. Convertirea 3-fosfogliceratului n 2-fosfoglicerat (sub aciunea fosfoglicerat
mutazei)
9. Convertirea 2-fosfogliceratului n fosfoenol piruvat (sub aciunea enolazei)
10. Piruvat kinaza generaz piruvat din fosfoenol piruvat, cu sinteza unei molecule
de ATP pentru fiecare molecul de fosfoenol piruvat convertit
Semnalizarea insulinic activeaz fosfoprotein fosfataza 1 conducnd la

defosforilarea i activarea piruvat kinazei i promovnd astfel glicoliza
Glicoliza
Prin glicoliz glucoza este transformat n piruvat, cu consumul a 2 molecule de

ATP n faza I i sinteza a 4 molecule de ATP n faza II, cu un randament net de 2
molecule ATP i 2 molecule NADH /molecul glucoz.
n condiii de aerobioz, reoxidarea 2NADH la 2NAD+ intramitocondrial va genera

un ctig net suplimentar de 4 ATP, n timp ce n anaerobioz NADH e reoxidat prin
conversia piruvat ->lactat sub aciunea LDH.
Glicoliza este deci un proces ineficient de generare a energiei n comparaie cu

respiraia aerob n care piruvatul este transforamt n Acetil CoA i oxidat n CO2
i ap prin ciclul Krebs, n care cele 2 molecule de piruvat generate de o molecul
de glucoz genereaz nc 34 molecule de ATP.
Gluconeogeneza
Sursele de glucoz sunt reprezentate de:

Aportul exogen de glucoz (i precursori ai acesteia: amidon, mono sau
dizaharide); este inconstant
Glicogenoliza (glicogenul reprezint forma de depozit a glucozei)
Gluconeogeneza (asigur sinteza susinut de glucoz n condiiile
repausului alimentar); proces cu vitez de rspuns la hipoglicemie redus
Gluconeogeneza
Proces complex, reversul glicolizei, prin care se genereaz glucoz din produi
neglucidici ai metabolismului intermediar.
Este caracteristic ficatului (90%), n mai mic msur se realizeaz i la nivel

renal (10%)
n condiii de repaus alimentar, prin intermediul gluconeogenezei (GNG),
ficatul asigur 30% din necesarul glicemic (restul fiind acoperit de
glicogenoliz)
este activat n condiiile postului alimentar sau n strile insulinopenice
Sinteza de glucoz se face din cetoacizii rezultai prin dezaminarea

aminoacizilor, acid lactic sau piruvic, glicerol etc.
Acizii grai (care nu pot fi transformai direct n glucoz) prin oxidarea lor n
ficat furnizeaz energia necesar desfurrii proceselor de gluconeogenez n
condiii de inaniie (gluconeogeneza reprezentnd unica surs de glucoz a
organismului)
Gluconeogeneza
Controlul global al gluconeogenezei este deinut de glucagon, glucocorticoizi,
acidoz (acumularea corpilor cetonici 2 sunt acizi, favorizeaz apariia acidozei
metabolice)
Cateterizarea transsplahnic la om a demonstrat c preluarea net a precursorilor

poate suporta doar 15-20% din gluconeogenez, ceea ce sugereaz ca sngele nu
este singura rut pentru aportul de substrat. Se pare ca gap-ul este acoperit de:
1. alanina care vine din intestin 10-20%,
2. lipoliza intrahepatic (glicerol),
3. proteoliza intrahepatic
4. glicoliza hepatic
Reglarea GNG se face prin reglarea cantitii i activitii enzimelor care intervin n
etapele nonreversibile ale glicolizei
Creterea raportului glucagon/insulin determin legarea glucagonului de
receptorii lui din esutul adipos
Insulina inhib gluconeogeneza la nivel hepatic (prin inactivarea fosforilazelor care
iniiaz acest proces) dar inhib i glicogenoliza.
Glicogenoliza
Procesul prin care are loc mobilizarea glucozei din glicogen la nivel hepatic, renal i
la nivelul musculaturii striate (n timpul efortului fizic)
Cale catabolic de scindare a glicogenului la G-6-P.
Glicogenul
-Structur i depozitare-
Resturi de -glucoz
Forma de stocare a energiei metabolice
Aproape toate celulele au granule citoplasmatice de glicogen
Cea mai mare cantitate de glicogen se afl n ficat ( 5% din greutatea ficatului)
n muchiul striat, glicogenul reprezint aprox. 0,7-1% din greutatea lui.
M.E.
(Granulele de glicogen observate n microsopie electronic, au un diametru de 100-
400 )
Glicogenoliza n muchi
GLICOGENOLIZ G-6-P
La nivel muscular lipsete glucozo-6-fosfataza (enzima care transform G-6-P n
glucoz) glucoza nu poate fi eliberat n circulaie G-6-P ptrunde n calea
glicolizei piruvat care poate lua urmtoarele ci metabolice:
- transformare n Acetil-coA care poate:
- oxidat n ciclul Krebs pentru generarea ATP;
- participa la sinteza de AG;
- participa la formarea corpilor cetonici;
- transaminare alanin;
- reducere la lactat. Glucoza/G-6-P
Alanina i lactatul asigur suportul

gluconeogenezei hepatice.
Glicogenoliza n ficat
La nivel hepatic, sub aciunea glucozo-6-fosfatazei, G-6-P este transformat n glucoz,

care va efi eliberat n circulaie.
Insulina suprim glicogenoliza.

n deficitul de insulin (relativ - n DZ tip 2 sau absolut- n DZ tip 1 ) lipsa acestui efect
duce la nivelului glicemic.
Efectele insulinei
asupra metabolismului proteic
Insulina stimuleaz sintezele proteice, mai ales la nivel hepatic i muscular:
(+) ptrunderea aminoacizilor n celul

sinteza de acizi nucleici (stimuleaz ADN i ARN polimerza)
sinteza de riboz pe calea untului ribozofosfailor
Accelereaz transcripia ADN
(+) formarea legturilor peptidice ntre aminoacizi
Activeaz ciclul Krebs i ATP-ul necesar sintezelor proteice
Efectele insulinei
asupra metabolismului lipidic
Insulina are efecte anabolizante:
(-) lipoliza la nivelul esutului adipos periferic (inhib lipaza hormono-sensibil);
(+) sinteza de TG din AG i glicerol (activeaz triglicerid-sintetaza);
(+) sinteza de AG (activeaz acetil-coenzima A-carboxilaza), favorizat i de

formarea NADPH (pe calea untului pentozo-fosfailor, stimulat de insulin);
(+) sinteza de colesterol prin

activarea hidroximetil-glutaril-coA
Reductazei (HMG-CoA-reductaza)
Efectele insulinei
asupra metabolismului lipidic
(-) degradarea oxidativ (-oxidarea) a AG la nivelul ficatului (inactiveaz carnitin -

acil-transferaza, CAT, ce transport AG prin membrana mitocondrial) i orienteaz
metabolizarea AG pe calea sintezei de TG; insulina (+) malonil CoA;
(+) sinteza hepatic de lipoproteine (prin activarea sintezei de apoproteine)
(+) metabolizarea periferic a lipoproteinelor (prin activarea sintezei receptorilor

celulari specifici pentru lipoproteine i prin activarea lipoproteinlipazei), astfel
nct, dei insulina (+) sinteza hepatic de lipoproteine, nivelul plasmatic al
acestora este meninut n limite normale.
Alte efecte ale insulinei
Regleaz funcia vascular (HTA n DZ)

Echilibreaz coagularea/fibrinoliza (status procoagulant - fibrinolizei i nivelului
PAI-1 precum i defect funcional plachetar n rezistena la insulin)
Regleaz echilibrul electrolitic
Regleaz sistemul nervos autonom ( frecvena cardiac prin tonusului vagal i
tonusul simpatic, activitatea simpatic muscular)
Insulina i glucagonul regleaz metabolismul glicemic la nivel hepatic

Scderea raportului insulin/glucagon n repausul alimentar favorizeaz
GLICOGENOLIZA i GLUCONEOGENEZA
Creterea raportului insulin/glucagon n timpul alimentaiei favorizeaz
GLICOGENOGENEZA, GLICOLIZA
n diabet, insulina este fie insuficient, fie exist rezisten n periferie la aciunea ei i
ficatul funcioneaz ntr-o manier analoag cu statusul de repaus alimentar cu
prevalena GLUCONEOGENEZEI i GLICOGENOLIZEI.
Efectele anomaliilor calitative /cantitative ale insulinei
Un dezechilibru n metabolismul insulinic duce la

influenarea masiv a unui numr semnificativ de
procese metabolice.
Concentraia sczut de insulin liber,
biologic activ, poate duce la dezvoltarea
diabetului zaharat.
Posibile cauze ale acestuia includ:
distrugerea celulelor beta (diabetul de tip 1)
reducerea efectului insulinei sau a sintezei
pancreatice (diabetul de tip 2)
existena anticorpilor circulani antiinsulinici
absena receptorilor celulari insulinici (sau
receptori inadecvai)
Secreia insulinic autonom neregulat este
n general cauza hipoglicemiei
inhibarea gluconeogenezei (n insuficiena
renal sau hepatic, n adenoamele sau
carcinoamele de celule insulare)
Diabetul zaharat
CLASIFICARE ETIOPATOGENIC
Diabetul zaharat
-Clasificare etiopatogenic-
Diabetul zaharat reprezint un grup de boli metabolice caracterizate prin

hiperglicemie cronic i alte tulburri metabolice aprute ca rezultat al unor
defecte n secreia i/sau aciunea insulinei.
Acestea sunt nsoite de

complicaii acute (cetoacidoza, hipoglicemia, coma hiperglicemic
hiperosmolar ) i
complicaii cronice (micro- i macro-angiopatia)
Clasificarea etiopatogenic:
Diabet zaharat tip 1
Diabet zaharat tip 2
Diabet gestaional
Alte tipuri specifice de diabet
Diabetul zaharat
Diabet zaharat tip 1 (DZ tip 1)

(distrucia celulelor pancreatice deficit absolut de insulin)
poate fi autoimun sau idiopatic
Diabet zaharat tip 2 (DZ tip 2)

poate varia de la rezisten la insulin, la deficitul relativ de insulin pn la
defect de secreie cu sau fr rezisten la insulin
Diabet gestaional
este produs prin mecanismele DZ de tip 1 sau 2,
apare n timpul sarcinii
este determinat de modificrile hormonale i metabolice specifice acestei stri
fiziologice
Diabetul zaharat
Alte tipuri de diabet zaharat:
defect genetic de funcionare a celulelor pancreatice (MODY maturity onset

diabetes of young),
defecte de aciune a insulinei (insulinorezisten)
endocrinopatii (hiperseceie de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea
efectelor insulinei):
sindrom Cushing (glucocorticoizi n exces)
feocromocitom (catecolamine n exces)
acromegalie (hormon de cretere n exces)
glucagonom, tireotoxicoz etc.
indus medicamentos/chimic (acid nicotinic, diuretice tiazidice, hormoni tiroidieni,
glucocorticoizi, i -blocani adrenergici, contraceptive orale, -interferon, fenitoin,
vacor),
infecii (rubeola congenital, virusul citomegalic),
forme neuzuale de diabet mediat imun (Ac anti insulin, Ac anti receptor de insulin)
sindroame genetice care pot asocia i diabet zaharat (Sindrom Down, Klinefelter,
Turner, Prader-Wili etc.)
Diabetul zaharat
DIABETUL ZAHARAT TIP 1

(DIABETUL INSULINO-DEPENDENT)
1. Epidemiologia DZ tip 1
2. Patogeneza DZ tip 1
- distrucia autoimun a celulelor -pancreatice
- evenimentele precipitante ale procesului autoimun
3. Genetica DZ tip 1
4. Morfopatologia pancreatic n DZ tip 1
5. Manifestri clinice n DZ tip 1

6. Fiziopatologia DZ tip 1
7. Principii de tratament n DZ tip 1
8. Luna de miere/ remisia parial a DZ tip 1
-Epidemiologie-
Diabetul zaharat tip 1 reprezint 5-10% din totalitatea formelor de diabet zaharat
Poate aprea la orice vrst, un numr aproximativ egal de copii i aduli

dezvoltnd DZ tip 1; de obicei apare la persoane cu vrste sub 30 ani
La copiii caucazieni este principala form de diabet.
La copiii africani DZ tip 2 i DZ tip 1 apar n proporii relativ egale.
5 % dintre femeile cu diabet gestaional au o form de DZ tip 1.
Se caracterizeaz prin
insuficiena absolut a secreiei insulinice
debut relativ rapid, cu simptome evidente (poliurie, polidipsie, polifagie,
scdere ponderal)
tendin la cetoacidoz
-Patogenez-
Caracteristica DZ tip 1 este distrucia selectiv a unui singur tip de celul insular
- distrucia aproape complet a celulelor -pancreatice
-menierea celulelor (secretoare de glucagon) i (secretoare de
somatostatin)
Distrucia progresiv autoimun a celulelor -pancreatice determin un deficit

absolut de insulin.
Procesul autoimun apare la persoane cu predispoziie genetic i este iniiat de
triggeri din mediul nconjurtor.
Patogeneza DZ tip 1 implic sincronizarea factorilor genetici i de mediu
-Patogenez-
Factorii genetici:
Cea mai mare contribuie la susceptibilitatea genetic n DZ tip 1 o au regiunea
HLA (6p21) notat IDDM1 i regiunea genei insulinei de pe braul scurt al
cromozomului 11 (11p5), notat IDDM2.
Alele HLA asociate cu susceptibilitatea pentru DZ tip1 sunt:
HLA clasa I: A1, B8, B18
HLA clasa II: DR3/DR4, DQ2/DQ8
Exist 18 regiuni ale genomului (numerotate 1-18 ) ale crui polimorfism se

asociaz cu risc pentru DZ tip 1.
Fiecare regiune este denumit IDDM (insulin dependent diabetes mellitus).
Regiunile conin una sau mai multe gene. Regiunea IDDM 1 care conine
genele HLA (human leucocyte antigen) are cea mai mare prevalen a
modificrilor asociate cu risc crescut pentru DZ tip 1.
-Patogenez-
Procesul autoimun:
Mecanismul prin care sistemul imun distruge celulele -pancreatice nu este pe
deplin elucidat
Ipoteza cea mai acceptat este cea a interaciunii dintre limfocitele T (care au
o afinitate modificat fa de celulele -pancreatice) i celulele -pancreatice,
cu declaarea apoptozei celulare.
Modificarea rspunsului imun pare s fie reprezentat de lipsa seleciei
negative a limfocitelor T, etap a maturrii limfocitelor T la nivelul timusului,
ce const n ndeprtarea, prin inducerea apoptozei, a acelor limfocite T ai
cror receptori recunosc structurile self.
Apoptoza celulelor -pancreatice n procesul de insulit (caracteristic DZ tip 1) se
datoreaz:
- fie contactului direct dintre limfocitele T i aceste celulele,
- fie expunerii celulelor -pancreatice la mediatori solubili secretai de limfocitele T
(interleukina 1, interferon , TNF, radicalii liberi de oxigen, oxidul nitric etc.)
-Patogenez-
Au fost descrise trei tipuri principale de autoanticorpi (autoAc) asociai cu riscul

crescut de apariie a DZ tip 1 clinic manifest :
- Anticorpi anti-celule insulare, ICA-512 (Islet Cell Antibodies);
- Anticorpi anti-GAD-65 (Glutamic Acid Decarboxylase, decarboxilaza acidului
glutamic, enzim prezent la nivelul celulelor -pancreatice, necesar pentru
transformarea glutamatului n Acid gama-amino butiric GABA);
- GABA inhib secreia de insulin
- Glutamatul stimuleaz secreia de insulin
- Anticorpi anti-insulin, IAA (Insulin autoantibodies)
Apariia autoAc precede cu mult timp (uneori ani) apariia DZ tip 1 clinic manifest.
Prezena unui singur tip de autoAc este asociat cu un risc relativ mediu de apariie a
DZ tip 1 (aproximativ 20%).
Prezena a doi sau mai muli autoanticorpi riscul de apariie a afeciunii la peste
75%.
Rolul autoanticorpilor n patogenia DZ tip 1 nu este pe deplin cunoscut, acetia putnd
fi iniiatorii procesului autoimun sau doar martorii unui proces autoimun.
-Patogenez-
Factori de mediu:
Procesul distructiv la nivelul celulelor -pancreatice se desfoar n timp,
astfel nct
nu poate fi stabilit momentul debutului procesului autoimun
este difcil stabilirea unei legturi ntre factorii de mediu i apariia DZ 1
1. Infecii
S-a demonstrat legtura dintre DZ tip 1 i
rubeola congenital (sunt prezeni Ac antiantigene -celulare)
infecia cu virus urlian (efectul citopatic direct al virusului urlian, n lipsa
unui proces autoimun)
S-a studiat asocierea ntre apariia DZ tip 1 i infecia cu enterovirusuri
(Coxsakie), retrovirusuri, fr rezultate concludente (infeciile virale par s
reprezinte un factor de agravare a unui proces diabetogen latent,
decompensat de procesul infecios acut)
2. Exist studii care analizeaz implicarea factorilor alimentari n apariia DZ tip 1
(lipsa alptrii n primele luni de via, carena de vitamina D, coninutului de
nitrai n alimentaie etc.).
-Morfopatologie pancreatic-
Aspectul pancreatic la debutul clinic al DZ tip 1 este unul heterogen, fiind

evideniate 3 tipuri de insulele :
a) insule pseudoatrofice, fr celule -pancreatice ( 70% din insulele pancreatice
au aspect pseudo-atrofic);
b) insule cu aspect normal, cu un numr normal de celule -pancreatice;
c) insule cu aspect de insulit, cu un numr variabil de celule aflate n plin
proces de distrucie mediat imun; insulita const ntr-un infiltrat majoritar
limfocitar, cu limfocite T).
Aspectul heterogen al leziunilor constatat la momentul debutului clinic al bolii

demonstreaz c DZ tip 1 este o afeciune cu evoluie patogenic cronic, dei din
punct de vedere clinic debutul bolii este perceput ca fiind acut.
Dup mai muli ani de evoluie se evideniaz doar insule pancreatice fr celule
secretoare de insulin (aspect pseudoatrofic).
Absena necrozei sugereaz o dezvoltare progresiv a bolii.
-Etapele dezvoltrii DZ tip 1-
Dei debutul clinic al DZ tip 1 este deseori

brusc, exist o perioad lung ntre iniierea
procesului autoimun i apariia bolii.
Manifestrile clasice ale bolii (hiperglicemia
i cetoza) apar trziu n cursul bolii, dup ce
mai bine de 90% din celulele au fost
distruse.
n acest interval de timp, sunt parcurse mai
multe etape:
Prezena unei predispoziii genetice
Intervenia unui factor precipitant al
procesului autoimun
Distrucia autoimun a celulelor -
pancreatice
Afectarea primei faze a secreiei insulinice
Diabet clinic manifest
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease E-Book
-Etapele dezvoltrii DZ tip 1-
La debutul clinic al DZ tip 1, majoritatea pacienilor prezint nc o secreie

rezidual de insulin (insuficient ns pentru meninerea homeostaziei glicemice
i pentru inhibarea cetogenezei), dovedit prin detectarea peptidului C
n timp, peptidul C plasmatic disparesugereaz continuarea procesului
autoimun, cu distrugerea n totalitate a celulelor -pancreatice.
Din momentul debutului clinic, lipsa insulinoterapiei se poate solda, n timp scurt
(10-15 zile pentru copii i 30 de zile pentru aduli), cu decesul pacientului prin
cetoacidoz sever.
n momentul diagnosticrii, aproape toi pacienii prezint valori plasmatice ale

hemoglobinei glicozilate (dovad a hiperglicemiei cronice).
-Criterii de diagnostic-
Simptomatologie tipic (poliurie, polidipsie, scdere ponderal nejustificat)

prezent n aprox. 1/3 din cazuri
Investigaii de laborator:
Glicemie a jeun > 126 mg/dl
OGTT Glicemie la 2h > 200 mg/dl;
HbA1C > 6,5%;
Teste suplimentare:
Peptid C < 0,3 nmol /L (N: 0,3-1,03 nmol/L);
Autoanticorpi prezeni (>95% din cazuri);
-consecine fiziopatologice ale deficitului sever de insulin-
Diagnosticul DZ tip 1 se formuleaz

de cele mai multe ori n urgen.
Pacientul prezint
stare general alterat,
poliurie,
polidipsie
ponderal cu polifagie
Instalarea simptomelor este cu att
mai abrupt cu ct vrsta de debut
este mai mic.
Principalele esuturi int ale insulinei
(ficat, celule musculare, esut adipos)
nu pot prelua elementele nutritive
provenite din alimente.
Astfel apare un deficit energetic la
nivel celular, care poate explica i
prezena asteniei.
Persistena deficitului energetic n

contextul consumului depozitelor
nutritive existente (la nivelul celulelor
musculare, hepatice i al esutului
adipos) va determina scderea
ponderal i polifagia.
Consecinele deficitului de insulin:

1. Scderea utilizrii glucozei
2. Lipoliza devine sursa alternativ de
energie
- Este activat lipaza
hormonosensibil
- Are loc eliberarea unor cantiti
importante de AGL n circulaie;
AGL mpiedic captarea glucozei
n esuturi agravarea
hiperglicemiei
3. Scade sinteza de acizi grai i

colesterol (ci insulino-dependente)
4. Scade metabolizarea periferic a
lipiproteinelor de tip VLDL i LDL
(defictul de insulin duce la o
activare redus a lipoproteinelipazei
care hidrolizeaz trigliceridele
coninute n aceste complexe
lipoproteice), cu creterea
concentraiei lor plasmatice
(hiperlipoproteinemie secundar).
Investigaiile biochimice pot
evidenia creterea lipemiei (lipide
totale), trigliceridelor i
colesterolului plasmatic. Pot astfel
aprea manifestri clinice de
ateroscleroz.
5. Este stimulat -oxidarea acizilor

grai, cetogeneza i
gluconeogeneza (crete producia
hepatic de glucoz, cu
hiperglicemie bazal)
6.Hiperglicemia determin
creterea osmolalitii plasmatice,
cu deshidratare celular i
stimularea setei (polidipsie)
7. depirea pragului renal de

reabsorbie tubular a glucozei (180
mg/dl) determin apariia glucozuriei
i a poliuriei (glucoza este un element
osmotic activ) deshidratare
extracelular hiperton (pierderile de
ap sunt proporional mai mari dect
cele de sodiu) i deshidratare
intracelular (meninerea unui cerc
polidipsie-poliurie).
Hipernatremia atrage apa din celule
realiznd o deshidratare global (extra
i intracelular), parial compensat
prin sete i polidipsie.
Temporizarea prezentrii la medic

face ca >70% din cazurile de DZ tip 1
s fie diagnosticate n cetoacidoz
(>50% fiind cetoacidoze severe cu
pH<7,20), urmare a dezechilibrului
dintre insulinemia foarte sczut i
hiperglucagonemie.
8. Stimularea cetogenezei
Metabolizarea hepatic a AGL este orientat preferenial spre degradarea oxidativ (-
oxidare), cu formarea unor cantiti importante de acetil-CoA.
n condiii normale, acetil-CoA poate fi metabolizat pe urmtoarele ci:
- ciclul Krebs (insulino-dependent);
- sinteza de acizi grai ( insulino-dependent);
- sinteza de colesterol (insulino-ependent);
- sinteza de corpi cetonici (insulino-independent).
n deficitul sever de insulin, primele trei ci metabolice insulino-dependente sunt

afectate.
8. Stimularea cetogenezei
- Cnd producia hepatic de corpi cetonici depete capacitatea de metabolizare

i eliminare urinar a acestora, apare cetoacidoza diabetic (acidoza metabolic ).
8. Stimularea cetogenezei consecine:
n cetoacidoza sever din DZ

decompensat pot aprea:
Hiponatremie prin
-pierderi renale de sodiu care nsoesc
eliminrile crescute de corpi cetonici
(ac. -hidroxi butiric i acidul acetoacetic
eliminai urinar fixeaz sodiul)
-inhibiia pompelor membranare Na/K
(are loc intrarea Na n celule cu
hiponatremie i ieirea K din celule, cu
hiperpotasemie)
Hiperpotasemia determin tulburri de
ritm cardiac ce pot duce la scderea DC
prin scderea umplerii ventriculare
diastolice (explicat i prin hipovolemie)
9.sintezelor proteice i
hipercatabolismul proteic determin:
- complicaii infecioase (prin
sintezei de Ac (Ig));
- vindecare cu dificultate sau
cronicizare a leziunilor (scade
sinteza citokinelor i a factorilor de
cretere, cu rol n reparaia
tisular);
- hipercatabolism proteic
topirea progresiv a masei
musculare i apariia sindromului
de insuficien proteic (C%
plasmatice a proteinelor).
Dereglarea glicemiei n DZ tip 1
-Principii de tratament-
Diabetul zaharat fiind o boal nevindecabil, tratamentul trebuie adaptat din

perspectiva vrstei - deci a speranei de via a persoanei diagnosticate, obiectivul
tratamentului fiind meninerea parametrilor biochimici alterai ct mai aproape de
normal.
n tipul 1 de DZ, mijloacele terapeutice sunt reprezentate de:

Insulinoterapie
Diet
Efort fizic
Obiectivele tratamentului
nlturarea simptomelor
Ameliorarea calitii vieii
Prevenirea complicaiilor acute, cronice i a morii premature
Tratamentul complicaiilor i al afeciunilor asociate
-Principii de tratament-
Tratamentul insulinic
Trebuie introdus imediat dup diagnostic i meninut tot timpul vieii (funcie -pancreatic complet i
definitiv compromis)
Administrarea insulinei se realizeaz s.c. la nivelul peretelui abdominal, periombilical, n regiunea
deltoidian, la nivelul coapselor sau fesier
Locul injectrii trebuie schimbat cu 2-3 cm la nivelul aceleiai zone (iar dac este necesar schimbarea
zonei, trebuie inut cont c cea mai rapid absorbie a insulinei se realizeaz dup injectare la nivelul
peretelui abdominal, n timp ce absorbia cea mai lent se realizeaz dup injectarea n regiunea
deltoidian)
Administrarea s.c. asigur o intrare n aciune a insulinei la 30 min i epuizarea efectului n 7-8 ore
Doza: 0,6 1 ui/kg/zi;

Dup iniierea insulinoterapiei, n urmtoarele luni se va observa un ctig ponderal important, pacientul
revenind la greutatea anterioar instalrii bolii.
La un interval de sptmni sau luni de la instituirea tratamentului insulinic poate aprea remisia
tranzitorie a diabetului
Remisie total (se poate ntrerupe tratamentul insulinic, cu meninerea unei glicemii normale, HbA1C
normal, insulinemie plasmatic i peptid C normale)
Remisie parial (scade necesarul insulinic <0,5 U/kg corp sau cu > 50% fa de necesarul insulinic
iniial, cu meninerea parametrilor biologici normali)
- Luna de miere sau remisia parial a DZ tip 1 -
Luna de miere sau remisia parial a DZ tip 1
Insulino-terapia hiperglicemia i supreseaz autoimunitatea mpotriva

celulelor mbuntete starea insulelor (controlul glicemic bun, mai puine
citokine proinflamatorii i scade nivelul stresului oxidativ) mbuntirea
activitii jonciunilor gap ntre celulele
Secreia este resincronizat i este redobndit funcia insular normal.
Tratamentul ns doar ncetinete (nu poate opri) distrucia autoimun a celulelor

pancreatice; ntr-un final acestea vor fi distruse n totalitate iar funcia de sintez
va fi pierdut, de aceast dat ireversibil.
Aceast remisie tranzitorie imediat dup instituirea tratamentului la pacienii cu

DZ tip 1 reprezint fenomenul de lun de miere, foarte cunoscut dar puin
neles (prima dat documentat de Jackson et al. n 1940)
-Luna de miere sau remisia parial a DZ tip 1 -
Durata perioadei de remisie este variabil, de la cteva sptmni, la cteva luni,

excepional depind 1-2 ani.
n aceast perioad este preferabil continuarea insulino-terapiei, chiar n doze
mici (3-5 U/zi), respectarea regimului alimentar, autocontrolul frecvent al glicemiei
i glucozuriei.
Durata este dependent de:

Glicemia de debut i pH-ul la debut;
Durata simptomelor;
Vrsta la debut.
Dup ncheierea remisiei diabetului urmeaz faza cronic, n care pacienii necesit
insulinoterapie permanent pentru supravieuire.
Diabetul zaharat

(DIABETUL INSULINO-INDEPENDENT)
CUPRINS
1. Epidemiologia DZ tip 2
2. Etiopatogenia DZ tip 2
- Factori genetici
Susceptibilitate genetic (poligenic)
Insulinorezistena
Obezitatea
Rolul acizilor grai liberi n exces
Rolul inflamaiei
Rolul adipokinelor
Disfuncia beta-celular
Insulinodeficiena
- Factori de mediu
3.Morfopatologia pancreatic n DZ tip 2
4. Fiziopatologia DZ tip 2
5. Evoluia natural a DZ tip 2
6. Diabetul gestaional
-Epidemiologie-
DZ tip 2 cuprinde un grup heterogen de Scderea funciei secretorii celulare

boli n care sunt prezente n proporii
variabile dou defecte metabolice
majore:
- Deficitul secretor al celulelor
pancreatice
- Rezistena esuturilor int la aciunea
insulinei
Din totalul pacienilor diabetici din ara

noastr, cca 85% prezint de DZ tip 2
Datele oferite de studiul PREDATORR

(studiu naional privind Prevalena Diabetului,
Prediabetului, Supraponderii, Obezitii, Creterea produciei Scderea captrii
Dislipidemiei, Hiperuricemiei i Bolii Cronice hepatice de glucoz periferice a glucozei
de Rinichi), publicate n anul 2014, au artat o
prevalen a diabetului zaharat de 11,6%
(aproape 2 milioane de romni prezint Insulinorezistena periferic
aceast patologie). Adaptat dup DeFronzo RA, Diabetes 2009,58:773-95
-Epidemiologie-
Forma tipic este cea care apare la persoane cu vrst peste 40 ani, cu exces ponderal.
Obezitatea i insulino-rezistena sunt elementul definitor pentru majoritatea cazurilor de DZ
tip 2 (peste 80%)
Diagnostic
Exist o perioad prediagnostic lung - luni/ani (iniial capacitatea secretorie
pancreatic poate fi normal sau crescut la persoanele supraponderale, epuizarea
secreiei celulelor pancreatice aprnd n timp)
De cele mai multe ori, diagnosticul este pus dup efectuarea unor analize de rutin la
persoane asimptomatice
Creterea frecvenei obezitii i sedentarismului a determinat creterea diagnosticrii
DZ tip 2 la copii i adolesceni
Simptomatologie
La debut pauci simptomatic
Uneori apar oboseal inexplicabil, ameeli, vedere nceoat
Persoanele cu DZ tip 2 nu au tendin la cetoacidoz
Diagnostic diferenial DZ tip 1 DZ tip 2
DZ tip1 DZ tip2 Observaii

Vrsta la debut < 30 ani >40 ani Exist i excepii
Tendina la cetoz Mare Rar, dar posibil (n
prezena unor
infecii, SCA,
pancreatit etc.)
Tablou clinic Elocvent Variabil
Greutate corporal Normal/ Frecvent (80%) Prezena obezitii
nu infirm DZ tip1
Insulinemie Deficit absolut, sever Variabil (/N/) Se poate doza
peptidul C
Asociere cu alte boli Posibil Nu
autoimune
Insulino-terapie Obligatoriu Uneori (DZ tip2
insulinonecesitant)
-Patogenez-
DZ tip 2 este o patologie complex care implic interaciunea ntre factorii

genetici, factori de mediu i un status proinflamator.
Nu exist cauz de tip autoimun
1. Factorii genetici
Susceptibilitatea genetic este bine exprimat la persoanele cu DZ tip2,
deoarece:
n aprox. 50% din cazuri sunt prezente AHC de diabet
Pentru gemenii monozigoi concordana este de pn la 100%
Rudele de gradul I au un risc de 5-10X mai mare de a dezvolta DZ tip 2 fa
de cei care nu au de diabet
Defectele genetice pot interesa gene care controleaz
sinteza/secreia insulinei la nivelul celulelor -pancreatice (conducnd la
instalarea unui deficit hormonal)
aciunea insulinei
DZ tip 2 boal poligenic
-Patogenez-
Defectele genetice pot interesa:

gena insulinei (cromozomul 11),
gena receptorului insulinic (cromozomul 19),
gena glucokinazei (cromozomul 7),
gena transportorilor de glucoz (GLUT2, GLUT 4),
gena peptidului amiloidogen (amilina, co-secretat odat cu insulina n
celula pancreatic),
gena glicogen-sintetazei (cromozomul 19),
gene mitocondriale ce controleaz secvene metabolice post-receptor
Studiile genomice au identificat aprox 30 loci care cresc minor/moderat riscul de a dezvolta
de-a lungul vieii DZ tip 2
- Acest tip de afectare poligenic induce o susceptibilitate genetic ce se exprim ca DZ doar
prin interaciunea cu factorii dobndii.
Factorii genetici i factorii dobndii acioneaz n sens diabetogen, determinnd scderea
sintezei de insulin i/sau insulinorezisten.
-Patogenez-
Tipuri de defecte genetice posibil implicate n generarea insulino-rezistenei:

- de tip prereceptor (insulin anormal);
- de tip receptor
- numr de receptori insulinici
- sderea afinitii receptorilor pentru insulin (receptori anormali)
- activitate a receptorilor insulinici - defect de legare a insulinei la IR
datorit obezitii i hiperinsulinismului
- alterarea funciilor receptorilor (altele dect legarea insulinei) scderea
activitii tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului
- de tip postreceptor (defect intracelular)
- alterarea transportorilor glucozei
- defecte enzimatice: capacitii de activare a tirozinkinazei (cu
transportului glucozei prin membrane ca urmare a transmiterii anormale
a semnalului)
-Patogenez-
2. Factorii de mediu
a. Activitatea fizic
- Crete sensibilitatea la insulin, amelioreaz tolerana la glucoz
- Sedentarismul are efect invers, favorizeaz obezitatea
- Efortul fizic pare s aib un efect protector mpotriva apariiei DZ tip 2 la
persoane cu ereditate diabetic sau toleran alterat la glucoz, prin
ameliorarea sensibilitii la insulin i prevenirea obezitii
b. Factorul nutriional
- Alimentaia hipercaloric obezitatea (n special de tip abdominal) cu rol cert
n apariia DZ tip 2;
- Exist o corelaie invers ntre nivelul AGL din repausul alimentar i
senzitivitatea la insulin. AGL acumulare de produi intermediari toxici
(DAG) intracelular care atenueaz semnalizarea pe calea IR.
-Patogenez-
c. Obezitatea abdominal (android,

truncal sau superioar)
- este corelat pozitiv cu DZ tip 2
- cu ct indexul masei corporale este mai
mare, cu att riscul de DZ este mai
crescut.
- esutul adipos nu este doar un depozit
ci i un organ endocrin care
reacioneaz la modificrile de status
metabolic
-Patogenez-

- La nivelul esutului adipos se
sintetizeaz:
Citokine adipoase (adipokine)
Pot fi hiperglicemiante sau
hipoglicemiante (leptina i
adiponectina) prin sensibilitii la
insulin a esuturilor periferice.
Nivelul de adiponectin n obezitate
(contribuie la insulino-rezisten)
Citokine proinflamatorii secretate ca
rspuns la excesul de nutrieni ( AGL,
glucoz) rezistena la insulin i
disfuncia celulelor .
-Patogenez-

- Creterea AGL
n circulaia portal determin
insulinorezisten hepatic
(manifestat prin creterea debitului
hepatic de glucoz)
n circulaia general la nivelul
muchiului scheletic intr n competiie
cu glucoza (ciclul Randle) cu scderea
consumului glucozei cu pn la 50%
agravarea hiperglicemiei
AGL activeaz n macrofage i celule inflamazomi
(complex citoplasmatic multiproteina) secreia IL-
1 mediaz secreia altor citokine pro-inflamatorii
n macrofage i celule insulare.
-Patogenez-

- Creterea glucozei serice stimuleaz
celulele pancreatice care vor sintetiza
insulin i proinsulin
pseudohiperinsulinism (proinsulina,
insulina)
- Insulinorezistena
- precede dezvoltarea hiperglicemiei
- este de obicei acompaniat de hiperfuncia
celulelor i hipeinsulinism n stadiile preococe de
evoluie a diabetului
- Imposibilitatea creterii secreiei de insulin
pentru a menine un status normoglicemic
va conduce la hiperglicemie cronic i
complicaii pe termen lung ale diabetului.
-Patogenez-

- Scderea ponderal la persoanele cu

obezitate abdominal se asociaz
totdeauna cu ameliorarea toleranei la
glucoz
- Persistena obezitii/creterea n greutate

asociaz toleran alterat la glucoz,
diabet clinic manifest sau agravarea
diabetului deja instalat.
-Patogenez-
d. Stresul sever i prelungit

- poate contribui la apariia diabetului pe fondul susceptibilitii genetice
- n condiii de stres, hipersecreia hormonilor de contrareglare poate
decompensa un metabolism glucidic fragil pe fondul predispoziiei genetice
e. Fumatul i consumul de alcool n cantiti mari
f. Prezena unor patologii asociate
- endocrinopatiile - secreiei hormonilor hiperglicemiani (acromegalie,
sindrom Cushing, glucagonom, feocromocitom, tireotoxicoz);
- medicamentele diabetogene (diuretice tiazidice, glucocorticoizi, etc.);
g. Sarcina modificri hormonale i metabolice complexe (DZ gestaional);

- malnutriia intrauterin a ftului ce afecteaz dezvoltarea normal a celulelor
-pancreatice DZ la vrsta adult.
-Morfopatologia pancreatic-
Scderea masei beta celulare

La pacienii cu DZ numrul celulelor este redus, nc din stadiile
preliminare ale diabetului (IFG, IGT)
Scderea masei celulelor apare n special prin apoptoza precoce a lor
Se pare c neogeneza (formarea de celule din celule exocrine ductale ) i
replicarea celulelor sunt normale, dar ineficente - nu pot asigura
nlocuirea celulelor distruse
Cauzele apoptozei
Stresul reticulului endoplasmic cu acumulare de precursori insulinici
incomplet prelucrai apare ca urmare a efortului secretor intens al celulei
impus de starea de insulinorezisten
Hiperglicemia de durat accelereaz moartea -celular, fenomen denumit
glucotoxicitate aceasta induce eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1,
TNF-alfa, etc) ce induc apoptoza
Acumularea ectopic de acizi grai liberi n interiorul celulei (lipotoxicitate)
Acumularea de depozite de amiloid la nivelul insulelor pancreatice prin
depunerea peptidului amiloidogen insular (IAPP)
-Morfopatologia pancreatic-
Acumulare de lipide ectopice n celulele pancreatice

-Mecanismele disfunciei celulei -pancreatice-
Mecanismele disfunciei celulei -pancreatice n DZ tip 2:
1. Exces de AGL care compromit funcia celulei i eliberarea de insulin

(lipotoxicitate)
2. Impactul hiperglicemiei cronice (glucotoxicitate)
3. Efectul anormal incretinic secreie GIP i GLP-1, hormoni care
promoveaz eliberarea de insulin
4. Depozitele de amiloid la nivel insular
5. Polimorfismele genetice asociate cu riscului de-a lungul vieii pentru DZ tip2
aprute n gene care controleaz secreia de insulin
>90% din insule au astfel de depozite la pacienii cu evoluie pe termen lung, fiind
nc neclar dac este o cauz sau un efect al epuizrii celulelor -pancreatice
-Mecanisme fiziopatologice-
Factorii implicai n patogenia diabetului zaharat sunt reprezentai de:

Insulino-rezistena (tulburare inconstant)
Insulino-deficiena (tulburare constant i indispensabil apariiei DZ tip 2)
Rezistena periferic crescut la aciunea insulinei

scderea consumului periferic al glucozei hiperglicemie
Distrugerea celulelor pancreatice cu scderea masei

beta celulare (secundar apoptozei celulare)
Scderea capacitii funcionale a celulelor de a secreta

insulina
-Insulinorezistena-
Prima secven
fiziopatologic n DZ tip 2, Insulinorezistena
este insulinorezistena.
Aceste tulburri
explic captrii
glucozei de ctre
Hiperinsulinismul apare INSULINOREZISTENA
esuturile
secundar. insulinodependente
Hiperinsulinism
Hiperglicemie
compensator
Cu durat limitat
-Insulinorezistena-
Creterea insulinorezistenei periferice are ca substrat un defect genetic ce

intereseaz esuturile insulino-depedente, n teritoriul post-receptor ( ex.scderea
activitii glicogen sintetazei musculare i hexokinazei hepatice)
n aceast etap rspunsul secretor pancreatic este normal
Pentru a nvinge rezistena periferic, secreia insulinic crete

hiperinsulinismul funcional (compensator):
cu durat limitat datorit
- capacitii secretorii a celulelor -pancreatice (determinat de factorul
genetic);
- persistenei factorilor care induc insulinorezisten (obezitatea).
ocazional poate induce episoade de hipoglicemie urmate de consum
alimentar crescut i plus ponderal.
-Insulinorezistena-
Hiperglicemia cronic i suprasolicitarea celulei -pancreatice vor induce:

Scderea caracterului pulsator al insulinei
Dispariia fazei precoce a rspunsului insulinic dup administrarea glucozei i.v.
ntrzierea secreiei insulinei (alterarea senzorului glucozei la nivelul celulei
pancreatice) cu acelai decalaj fa de creterea glicemic
Scderea absolut a secreiei insulinice
Scderea secreiei de insulin i insulinorezistena se influeneaz reciproc i

determin:
- hiperglicemie bazal prin produciei hepatice de glucoz, determinat iniial de
insulinorezisten (ficatul este rezistent la insulina endogen secretat n cantiti
normale sau ), iar ulterior i prin deficitul de secreie a celulelor -pancreatice;
- hiperglicemie postprandial determinat de insulinorezisten (captarea glucozei

n muchi i n esutul adipos).
-Insulinorezistena-
La prediabetici se pot evidenia atat insulinorezistena ct i hiperinsulinismul

(datorat creterii procentului de proinsulin n circulaie) efectul hipoglicemiant
al proinsulieni este mic (5% fa de cel al insulinei), aceti pacieni prezint
hipoinsulinism nc de la debutul bolii
Condiia pentru trecerea din fazele preclinice n faza franc hiperglicemic

(hiperglicemie persistent DZ clinic manifest) este reprezentat de instalarea
deficitului secretor insulinic, care apare treptat (ani).
Valori ale glicemiei constant crescute determin o insulinemia a jeun mare

(hiperinsulinism relativ) i vor conduce la hiperglicemie, producie hepatic
crescut de glucoz i scderea utilizrii periferice a glucozei.
SECREIA Prin feedback -
HIPERGLICEMIA DE INSULIN
(+) prin feedback +
SECRETIA I
(hiperinsulinism
initial) EXPRESIA IR*
* Mai ales la nivelul membranelor adipocitului
!!! cerc vicios : insulina n exces nu se mai poate lega de IR glicemia i mai
mult, secreia de insulin este mai mult (+) a capacitii pancreasului de a
sintetiza insulin (epuizarea pancreasului).
!!! hiperinsulinism iniial hipoinsulinism final
-Insulinorezistena-
esuturile int nu mai rspund normal la insulin ( ficatul, muchii scheletici i

esutul adipos)
Sediile insulino-rezistenei
1. La nivelul muchilor scheletici
Este utilizat aprox. 80% din glucoza ingerat sau infuzat
Incapacitatea insulinei de a stimula utilizarea sau depunerea glucozei sub
form de glicogen la nivel muscular va impacta major homeostazia glucidic
Scade transportul i ncorporarea glucozei
Sunt implicate mecanisme de reducere a semnalizrii intracelulare a insulinei
(mecanism postreceptor)
Defectul pare a fi localizat pe calea ce regleaz translocarea
transportorului de glucoz GLUT-4 ctre membrana celular a fibrelor
musculare
NU se sintetizeaz glicogen muscular
glicemia posprandial
-Insulinorezistena-
2. La nivel hepatic
Fiziologic, insulina (-) GNG
Direct, prin blocarea fosfoenolpiruvat carboxikinazei
Indirect, prin scderea substratelor gluconeogenetice (aminoacizi, AGL
disponibile)
semnalizrii insulinei va determina
creterea produciei hepatice de glucoz (prin creterea glicogenolizei i
gluconeogenezi hepatice)
oarecii knock-out pentru receptorul hepatic de insulin (LIRKO) dezvolt
insulinorezisten hepatic sever cu scderea toleranei la glucoz
-Insulinorezistena-
3. La nivel adipocitar
Fiziologic, insulina suprim lipoliza
semnalizrii insulinei conduce la
Insuficienta supresie a lipolizei adipocitare creterea concentraiei
acizilor grai liberi circulani i depunerea lor ectopic
AGL circulani n exces amplific insulinorezistena
Excesul de AGL intr n competiie cu glucoza n oxidare (-) enzimele
glicolizei dezechilibrul glicemic
nivelul circulant crescut al AGL se coreleaz cu rezistena crescut la
insulin (i mai puin cu expansiunea esutului gras, fiind ntlnite i la
persoane normoponderale cu insulinorezisten)
oarecii knock-out pentru receptorul adipos de insulin (FIRKO) sunt rezisteni
la creterea ponderal i la intolerana la glucoz prin supraalimentare
-Insulinorezistena-
4. La nivel cerebral
Anumii neuroni din hipotalamus i alte zone cerebrale sunt insulino-
dependeni, semnalizarea insulinic la acest nivel fiind implicat n reglarea
saietii
semnalizrii insulinei conduce la instalarea unei rezistene a
hipotalamusului la aciunea central de reducere a apetitului pe care o
exercit insulina
oarecii knock-out pentru receptorul cerebral de insulin (NIRKO) dezvolt
hiperfagie i obezitate de aport i de asemenea creterea produciei hepatice
de glucoz (demonstrnd implicarea hipotalamuslui i n reglarea
metabolismului glucidic la nivel hepatic)
-Metode de evaluare a insulinorezistenei-
Rezistena la insulin este definit ca starea n care un nivel al insulinei

plasmatice care ar fi eficient la majoritatea subiecilor normali, nu induce
efectele biologice caracteristice ale acestui hormon
Metode de evaluare a insulino-rezistenei
(mg/)
1. Calcularea raportului
(U/ml )
v.n. = 6-7
n DZ tip 2, raportul scade sub 6, cel mai adesea situndu-se ntre 2 i 3
2. Msurarea efectului hipoglicemiant la administrarea insulinei i.v

Se administraz o doz de insulin de 0,1 mg/kg corp.
Se dozeaz glicemia iniial i apoi 3 determinri la interval de 5 minute.
Rspunsul hipoglicemiant mic/ntrziat caracterizeaz insulinorezistena.
Testul este util la persoane la care medicaia antidiabetic oral devine ineficient i este necesar
insulinoterapie.
- Metode de evaluare a insulinorezistenei-
3. Metoda clampului hiperinsulinemic euglicemic

Se bazeaz pe aprecierea cantitii de glucoz necesar meninerii normoglicemiei, n timpul
unei perfuzii constante de insulin n concentraii mari.
Tehnica este dificil, necesit dou linii de perfuzie, determinarea repetat a glicemiei i
insulinemiei.
Este utilizat n scop de cercetare.
4. Metoda HOMA (Homeostasis Model Assesment)

Estimeaz echilibrul funcional al celulelor pancreatice ca procent fa de un nivel
de referin al populaieie generale
HOMA %=[360xinsulinemie ( U/ml)/[Glicemie(mg/dl)-63]%
HOMA %=[360xinsulinemie (U/ml)/[Glicemie(mmol/L)-3,5]%
HOMA % se poate calcula online la adresa https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/
Estimarea insulinorezistenei se realizeaz cu ajutorul formulelor
HOMA-IR=[insulinemie ( U/ml) x [Glicemie(mg/dl)] / 405
HOMA-IR=[insulinemie ( U/ml) x [Glicemie(mmol/L)] / 22,5
HOMA-IR > 2-3 indic prezena insulinorezistenei
La pacienii tratai cu insulin, insulinorezistena este indicat de doza de
insulin mai mare de 1-1,5 U/kg/zi
-Evoluie natural-
Diabetul zaharat tip 2

este o afeciune progresiv
apare doar n condiiile eecului celulelor -pancreatice de a sintetiza o
cantitate de insulin prin care s contracareze insulinorezistena periferic
Disfuncia -celular apare cu mult timp nainte de diagnosticul bolii, nc din
stadiile de toleran alterat la glucoz i glicemie a jeun alterat
n fazele iniiale tolerana la glucoz este meninut normal prin creterea
efortului insulinosecretor ca mecanism compensator la insulinorezisten
n faza clinic manifest a DZ tip 2 sunt prezente att insulinorezistena ct i
insulinodeficiena
Efortul insulinosecretor de durat al celulelor -pancreatice poate iniia sau
accelera procesul de declin al funciei -pancreatice
Dup apariia scderii toleranei la glucoz, declinul funciei -celulare se
accelereaz
Progresia disfunciei celulelor -pancreatice i moartea lor progresiv (apoptoza)
duce ca n final toi pacienii cu DZ tip 2 s necesite tratament cu insulin
Insulinorezistena poate fi prezent la pacieni fr DZ, cu obezitate abdominal.
Diabetul zaharat
DIABETUL GESTAIONAL
Diabetul gestaional
Diabetul gestaional
Apare n cursul sarcinii, n a doua jumtate a sarcinii,
cnd funcia celulelor -pancreatice nu poate
contrabalansa insulinorezistena periferic
(determinat de profilul hormonal existent).
Include orice grad de intoleran la carbohidrai cu
debut n timpul sarcinii
Detectarea diabetului gestaional se face prin
efectuarea de rutin a glicemiei i glicozuriei n cursul
fiecrei sarcini
n sarcina fiziologic:
1) estrogenul i progesteronulhiperplazia
celulelor -pancreatice secreia de insulin
2) hormonii glucocorticoizi i apare hormonul lactogen
placentar uman (HLPU) rezisten tisular la insulin
(deficit relativ de insulin).
Sarcina evolueaz placenta cantitatea de HLPU
insulinorezistenei periferice (dup sptmna 24 de gestaie).
http://vidassaludable.info/wp-content/uploads/2016/10/gestational-diabetes-mellit.jpg
Diabetul gestaional
Screeningul pentru diabet gestaional se realizeaz la

fiecare sarcin astfel:
- Evaluarea riscului pentru diabet gestaional la prima
vizit prenatal
- Efectuare de rutin a glicemiei i glucozuriei
- Test de ncrcare oral cu 50 g glucoz (obligatoriu n
spt 24-28 de sarcin, chiar dac testele anterioare
au fost normale)
- Testul de ncrcare oral cu 50 g glucoz
rezultate:
- Glicemia dup o or <140 mg/dl (normal)
- Glicemia dup o or >140 mg/dl (impune efectuarea
testului de toleran la glucoz oral cu 100 g glucoz)
- Testul de toleran la glucoz oral cu 100 g
glucoz valori normale ale glicemiei:
A jeun 1 or 2 ore 3 ore
<95 mg/dl <180 mg/dl <155 mg/dl <140 mg/dl
Diabetul gestaional
Criterii de diagnostic pentru diabetul gestaional:

Glicemie a jeun 92 mg/dl
Sau
TTGO: Glicemie la 1 or 180 mg/dl sau Glicemie la 2
ore 155 mg/dl
Sau
HbA1c 6,5%
Factori de risc pentru diabetul gestaional:

Obezitate sever
Antecedente personale de diabet gestaional sau
natere de copil macrosom
Glucozurie
Sindromul ovarelor polichistice
Istoric familiar puternic de diabet zaharat tip 2
Apartenena la grup etnic cu risc crescut de
diabet
Diabetul gestaional
Glicemia gravidei este meninut n limite normale prin

stabilirea unui echilibrul ntre creterea rezistenei tisulare la
insulin i creterea secreiei de insulin.
Cnd insulinorezistenta > hipersecreia de insulin apare

DZ gestaional.
Acesta se poate exprima ca o a toleranei la glucoz

sau ca DZ propriu-zis.
Dup natere, cnd echilibrul hormonal al mamei se

restabilete, DZ gestaional dispare.
Este recomandat re-testarea la 5-12 sptmni dup

natere, prin determinarea glicemiei (i eventual TTGO
cu 75 g glucoz):
Femeile cu rezultate normale vor fi retestate
odat la 3 ani
Pacientele cu toleran alterat la glucoz vor fi
retestate anual
Diabetul gestaional
Factorii de risc pentru mam
- deces intrauterin;
- natere de copii macrosomi (G la natere > de 4000 g i cu adipozitate distribuit
predominant troncular)
- pacientele cu DZ gestaional au un risc foarte (50 %) de a dezvolta n urmtorii 20
de ani DZ tip 2indicaie de a efectua anual glicemia jeun.
-la urmtorele sarcini riscul apariiei DZ gestaional
De obicei, dup natere, tolerana la glucoz a mamei revine la normal. Doar un mic
procent dintre paciente continu s prezinte DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1).
Diabetul gestaional
Factorii de risc pentru ft
hiperglicemia mamei glucoza traverseaz placenta hiperglicemiei la ft

hiperinsulinismul la ft(+) creterii fetale (macrosomie).
distocia de umr la nou nscut din cauza distribuiei particulare a esutului adipos
(la natere pe cale vaginalmamele cu DZ gestaional au indicaie de natere prin
cezarian).
hiperglicemia mamei a fost asociat cu creterea riscului de moarte fetal
intrauterin pe parcursul ultimelor 4-8 sptmni de gestaie
Hipoglicemia noului-nscut n primele ore dup natere (!!!hiperinsulinism fr
hiperglicemie)
Riscul de obezitate i DZ tip 2 n tineree/copilrie.
https://www.diabetes.ie/living-with-diabetes/diabetes-pregnancy/gestational-diabetes/

Limbă

Fiziopatologia Metabolismului Glucidic (I)

Încărcat de

Informații document

Descriere:

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Fiziopatologia Metabolismului Glucidic (I)

Încărcat de

Descriere:

Drepturi de autor:

Formate disponibile

http://www.dreamstime.com/photos-images/glucose-molecule.

GLICEMIA -DEFINIIE, GENERALITI

Glicemia reprezint nivelul plasmatic al glucozei.

Nivelul Glicemiei (60-100 mg/dl)

Corpi cetonici Acetil CoA Acizi Grai

Ciclul Krebs DHAP dihidroxiaceton-fosfat

Dezechilibrul metabolismului glucidic poate determina variaii ale valorilor

n condiii bazale, dup 4-6 ore postprandial,

esutul cerebral este dependent de nivelul glicemiei 30% Cerebral

Restul de 50% din cantitatea de glucoz va fi

25% la nivel splahnic 100%

25% la nivel muscular

Transportul intracelular al glucozei este insulino-

alternative de energie acizi grai (AG), glicogen 40%

n timpul nopii (repaus alimentar

UDP uridin difosfat glucoza

La indivizii normali, scderea glicemiei sub 80

Centrul de control al reaciei neuro-

Descrcarea prompt de glucagon i adrenalin

Glucagonul glicogenoliza hepatic,

n ncercarea de meninere a unui nivel adecvat al

1. Exacerbarea gluconeogenezi renale, prin care

nlocuirea GNG cu cetogeneza hepatic conduce la

n acest mod supravieuirea este prelungit, iar

apare cnd producia de glucoz scade

Conform Standards of Medical Care in

Semnele activrii simpato-adrenergice

Semnele i simptomele suferinei cerebrale

Creierul este singurul esut permeabil la glucoz fr participarea insulinei, de aceea

!!! ntruct exist o mare variabilitate a simptomatologiei hipoglicemiei de la o

Cauze Mecanism fiziopatologic Nivelul Administrare de

Post prelungit, malnutiie, Epuizarea rezervelor de glicogen Insulinemie Ineficient

Boli hepatice/renale Tulburri ale gluconeogenezei Insulinemie Ineficient

Postprandial (tranzitor); Excesul de insulin Insulinemie Eficient

Panhipopituitarism, Deficitul antagonitilor insulinei, Insulinemie N Eficien variabil

Glucoza exogen - postprandial

<40% depozite >50% - Oxidarea glucozei

- piruvat care ptrunde n

Dup ingestia de carbohidrai (diet hipoproteic)

Dup ingestia unei mese proteice ( nivelul de

Dieta proteic reprezint o excepie de la reglarea

BIOSINTEZA I SECREIA INSULINEI

Secreia celulelor pancreatice este influenat de semnale neuro-umorale

Insulina deriv dintr-un precursor inactiv numit pre-pro-insulin (110 aminocizi)

De la acest nivel, pro-insulina este transportat la nivelul aparatului Golgi unde

Secreia insulinei are caracter pulsatil, permind recuperarea sensibilitii pentru

Secreia de insulin poate fi evaluat 80

dup administrare de glucoz i.v. /p.o. 60

Dup administrare de glucoz i.v., s-a observat 40

faza I (rapid, 0-10 min):

faza II (lent, 10-180 min):

Secreia de insulin poate fi evaluat i dup ingestie de glucoz prin testul de

A fost necesar standardizarea componenei mesei ntruct secreia de insulin

Concentraia plasmatic normal a insulinei este de 18-90pmol/L ( 10-15 U/mL)

n condiii normale, secreia de insulin este de aproximativ 0,25-1,5 uniti/h (ntre

T insulin= 5-8 min

Nu toat insulina eliberat se poate identifica n circulaia periferic, ea

PACAP GLP-1 GIP

Reglarea secreiei de insulin implic intervenia mai multor mecanisme:

PC2 prohormon convertaza 2