Consenso Brasileiro de Sepse Disfunçao de Orgaos

CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

DISFUNO DE MLTIPLOS RGOS
Elizer Silva
Jairo Othero
Ana Cristina Beltrami Sogayar
http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (1 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

INTRODUO
A causa mais comum de morte em pacientes com sepse a disfuno de

mltiplos rgos (DMO), caracterizada pela deteriorao aguda da funo de
dois ou mais rgos. Os rgos habitualmente envolvidos so pulmes, rins,
corao (incluindo o sistema vascular) e fgado. Coagulopatia, a depender da
definio, parece ser o denominador comum de todo o processo
microvascular que embasa fisiopatologicamente a DMO. Outro rgo
comumente envolvido o sistema nervoso central, designado como
encefalopatia sptica. No entanto, sua real prevalncia desconhecida, uma
vez que pacientes spticos se encontram, muitas vezes, sedados.
Do ponto de vista histopatolgico, mesmo em casos fatais de sepse e

choque sptico, os achados incluem reas focais de necrose e apoptose.
Perda expressiva de parnquima rara, o que implica no conceito de perda
funcional maior que perda anatmica. Assim, a compreenso fisiopatolgica
da DMO permanece um desafio para pesquisadores clnicos e de rea
bsicas.
Este documento visa resgatar as noes fisiopatolgicas mais relevantes e

atuais que procuram explicar o fenmeno DMO induzido pela sepse, bem
como elencar e descrever os principais marcadores clnicos da DMO
habitualmente utilizados em unidades de terapia intensiva e em estudos
clnicos.
Palavras-chave: sepse; disfuno de mltiplos rgos; fisiopatologia.

MECANISMOS PROPOSTOS PARA DISFUNO CELULAR
I FORMAO DE ENERGIA
Metabolismo celular inadequado, em decorrncia de defeitos na produo de

energia, parece ser uma das principais causas de disfuno orgnica em
pacientes spticos [1]. Do ponto de vista fisiolgico, a adenosina trifosfato
(ATP) a fonte energtica para a manuteno do metabolismo celular. A
energia liberada a partir da reao de hidrlise do ATP, isto , adenosina
difosfato (ADP) + fsforo inorgnico (Pi) + on hidrognio (H+), utilizada
como fonte energtica para vrios processos metablicos, incluindo
transporte ativo, em nvel de membrana celular, e sntese/degradao
proteica. Na maioria das clulas, a produo de ATP ocorre, primariamente,
na mitocndria, atravs do processo denominado fosforilao oxidativa.
Neste processo, equivalentes redutores, principalmente as formas reduzidas
da nicotinamida adenina dinucleotdeo (NADH) e flavina adenina
dinucleotdeo (FADH2), so oxidadas pela molcula de oxignio em suas
formas oxidadas (i.e., NAD+ e FAD, respectivamente). A energia liberada por
este processo utilizada para criar um gradiente inico atravs da
membrana mitocondrial. medida que os protons se movimentam neste
gradiente, atravs de um complexo enzimtico especializado, a F0F1ATPase,
a energia armazenada neste gradiente, como potencial eletroqumico,
liberada e acoplada para a formao de ATP a partir do ADP, Pi, e H+. Os
equivalentes redutores, NADH e FADH2, so gerados a partir do catabolismo
de fontes energticas produzidas durante gliclise anaerbica, oxidao de

gorduras e -oxidao da acetil-coenzima A, no ciclo do cido tricarboxlico

(Ciclo de Krebs).
O perfeito funcionamento destes aparatos celulares depende precipuamente

da disponibilidade de oxignio. Contudo, a gerao de ATP, em nvel
mitocondrial, depende de muitos outros fatores, tais como, da disponibilidade
de quantidades catalticas de NADH/NAD+, da integridade de vrios sistemas
enzimticos que transportam eltrons e da manuteno de um gradiente
protnico atravs da membrana mitocondrial. Assim, o metabolismo
energtico pode ser interrompido ou pela menor disponibilidade de oxignio
s clulas ou por alterao intrnseca do funcionamento da mitocndria
(disfuno mitocondrial).
II DIMINUIO DA DISPONIBILIDADE DE OXIGNIO TECIDUAL
Os mamferos, incluindo os seres humanos, so organismos aerbios

estritos. Assim, no sobrevivem, exceto por curto perodo de tempo, falta
de oxignio. Muito se tem discutido a respeito do papel da diminuio da
disponibilidade de oxignios s clulas, sem choque documentado, na
fisiopatologia da sepse [1,2,3]. Sabe-se, no entanto, que em algumas fases
evolutivas do choque sptico inequvoca a participao da hipxia tecidual.
Vrios mecanismos contribuem para a queda da tenso de oxignio em nvel
tecidual durante o processo sptico. Este documento discutir apenas 4 dos
principais mecanismos envolvidos na menor disponibilidade de oxignio em
nvel tecidual:
a) diminuio da presso arterial (presso de perfuso) e/ou do

dbito cardaco;
b) redistribuio do fluxo sangneo tecidual;

c) shunt perifrico;
d) trombose difusa na microcirculao.
a) hipotenso arterial e queda do dbito cardaco vrios modelos

experimentais descrevem que, aps a infuso de bactrias e/ou LPS na
corrente sangnea, h queda significativa da presso arterial e do dbito
cardaco. A hipotenso arterial resultado da combinao de vasodilatao
perifrica e da sndrome de extravasamento vascular (leak capillary
syndrome) [4]. Vale ressaltar que alm da hipovolemia, absoluta ou relativa,
que contribui para queda do dbito cardaco, existe uma alterao da funo
do msculo cardaco, per se, conhecida como depresso miocrdica [5].
Estas alteraes hemodinmicas combinadas induzem importante queda do
transporte e da oferta de oxignio aos tecidos, caracterizando o que se
conhece por hipxia estagnante. A descrio clssica de elevado dbito
cardaco nos quadros spticos s ocorre aps reposio volmica, gerando,
nestas circunstncias, um estado de hiperfluxo.
Os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na intensa vasodilatao

perifrica so: a) ativao da xido ntrico sintetase induzida, b) diminuio
da atividade do hormnio vasopressina e c) ativao dos canais de K+ ATP-
sensveis na membrana celular do msculo liso vascular. A combinao
destes processos promove intensa vasoplegia, responsvel pela diminuio
do poder vasoconstritor das catecolaminas. O xido ntrico, ao ativar a
guanilato ciclase solvel, gerando GMPc, causa defosforilao da miosina e,
desta forma, vasodilatao. Alm disso, sntese de xido ntrico e acidose
metablica ativam os canais de K+ na membrana plasmtica da clula
muscular lisa. Resulta deste processo um estado de hiperpolarizao da
membrana que impede a ao do clcio no processo de vasoconstrio

mediado por noradrenalina e angiotensina II. Como conseqncia, alm de

induzir vasodilatao, o mecanismo contra-regulador que seria a
vasoconstrio mediada por essas substncias est diminudo.
Surpreendentemente, os nveis plasmticos de vasopressina esto baixos,
mesmo na presena de hipotenso. Isso se deve liberao exessiva de
vasopressina nas fases iniciais do choque, com posterior depleo. A figura
acima, extrada do artigo de Landry e colaboradores [4], sintetiza os
mecanismos elencados acima. Para melhor conhecimento destes
mecanismo, ver referncia [4].
O extravasamento capilar se d pela ao de substncias proteolticas

agindo sobre as pontes celulares que unem as clulas endoteliais. Inmeras
substncias so responsveis por essa quebra nas pontes celulares,
incluindo elastase neutroflica, IL-2, espcies reativas de oxignio, protenas
do complemento entre outras [6]. Recentes estudos incluem apoptose

endotelial como um mecanismo adicional de leso [7]. A sindrome do

extravasamento capilar ocorre, em sua forma mais grave, em doenas virais
hemorrgicas, em pacientes com cncer tratados com IL-2 e na
meningoccemia. A intensidade das alteraes fisiopatolgicas depende da
leso endotelial e do grau de permeabilidade capilar. Essas alteraes
agravam a hipovolemia observada em pacientes spticos.
Por fim, depresso miocrdica que tem sido exaustivamente relatada em

vrios estudos experimentais e clnicos. Caracterizada como perda parcial da
funo sistlica e com conseqente diminuio da frao de ejeo do
ventrculo esquerdo, a depresso miocrdica o resultado de dois
mecanismos fisiopatolgicos bsicos: a) presena de susbtncias
depressoras na corrente sangnea, como TNF e IL-1 e xido ntrico, o qual,
em parte, secundrio expresso das prprias citocinas; b) miosite com
perda de massa miocrdica. Hipoperfuso miocrdica poderia ser um terceiro
mecanismo, mas sua participao como mecanismo fisiopatolgico
importante improvvel em seres humanos com sepse [5].
b) redistribuio do fluxo sangneo tecidual a distribuio do fluxo
sangneo orientado pela demanda metablica tecidual. Em repouso, a
regulao do fluxo sangneo ocorre em nvel de arterolas distais, as quais
primariamente regulam o fluxo sangneo dentro dos tecidos. Contudo, sabe-
se que a vasodilatao de um nico nvel da rvore arteriolar no pode ser
isoladamente responsvel pelo aumento do fluxo observado, por exemplo, na
hiperemia reacional. Na verdade, a regulao do fluxo sangneo ocorre em
diversos nveis desde o leito capilar englobando toda a rvore arteriolar
incluindo os vasos de resistncia. Como meniconado anteriormente, a
demanda metablica direciona o fluxo sangneo atravs, provavelmente, de
sensores de oxignio espalhados pelos tecidos e na parede vascular.

medida que o oxignio se libera da hemoglobina, uma substncia

vasodilatadora (nitrosotiol de baixo peso molecular ou mesmo o ATP
extracelular) liberada da hemcia, o qual age diretamente nas arterolas
modulando a oferta de oxignio tecidual [8].
Na sepse, h importantes alteraes no tnus vascular e na densidade de

capilares abertos proporcional demanda metablica. Do ponto de vista de
orientao do fluxo, existe uma perda importante da modulao do tnus
vascular, restringindo a capacidade das arterolas em direcionar o fluxo,
principalmente por perda da capacidade de vasoconstrio (ver acima os
mecanismos que induzem vasodilatao). Este fenmeno explica, em parte,
a observao concomitante de reas de hipo- e de hiperperfuso tecidual.
Vrios estudos apontam para a presena desta distribuio irregular de fluxo
sangneo em pacientes com choque sptico e mesmo pela resposta
desigual infuso de catecolaminas [9,10]. No entanto, um dos principais
impedimentos utilizao de oxignio ocorre em nvel microcirculatrio, onde
a distribuio espacial dos capilares absolutamente irregular. A seguir,
discutir-se- um dos mecanismos pelo qual o oxignio deixa de ser utilizado
em nvel tecidual na sepse (shunt perifrico).
c) shunt perifrico a passagem de oxignio do lado arterial para o venoso
ocorre de forma fisiolgica, mas sempre obedecendo a um norte metablico.
Ou seja, a parcela de oxignio utilizada respeita as necessidades
metablicas e o restante ganha o leito venoso. Na sepse ocorre perda parcial
desse mecanismo promovendo o conhecido shunt tecidual. Em outras
palavras, quantidades expressivas de oxignio que deveriam ser
incorporadas cadeia respiratria no atingem ou no so utilizadas pela
mitocndria. Atualmente, vrias tcnicas esto disponveis para se avaliar a
microcirculao e a real utilizao celular do oxignio, incluindo tcnicas de
espectroscopia tica, como a espectroscopia de absoro para anlise da
saturao da hemoglobina, a fluorescncia para NAD reduzida na avaliao

da bioenergtica mitocondrial tecidual e fosforescncia do paladium-porfirina
para anlise do PO2 microvascular. Estudos utilizando videofluorescncia
para NAD tm demonstrado que existem, no mesmo tecido, reas de hipxia
permeando reas de oxigenao tecidual normal. Estas tcnicas tm
evidenciado distintos gradientes de PO2 entre a microvasculatura e sangue
venoso durante hemorragia e endotoxemia, sendo que o maior gradiente
observado na sepse. A principal hiptese gerada a partir destes dados que
o gradiente se forma pelo surgimento ou agravamento do shunt tecidual ou
microcirculatrio presente na sepse. A figura abaixo, extrada do artigo do Dr.
Ince ilustra os diferentes mecanismos de shunt perifrico [11].
d) trombose difusa na microcirculao conforme destacado mais adiante

neste documento e no documento Distrbios da Coagulao, a ativao

endotelial secundria exposio destas clulas endotoxina e citocinas

inflamatrias, acarreta expresso do fator tecidual na membrana tanto de
moncitos circulantes quanto em clulas endoteliais. A ligao deste fator
tecidual ao fator VIIa, desencadeia a cascata de coagulao responsvel, na
sepse, pela formao de trombos na microcirculao e, por conseqncia,
diminuio do aporte de oxignio tecidual. Soma-se a este processo,
diminuio da atividade fibrinoltica uma vez que h maior expresso de
fatores de inibio da fibrinlise. Vrios modelos animais e clnicos
corroboram o fato de que microtrombose difusa secundria ativao
endotelial est presente em pacientes spticos e contribui, sobremaneira,
para diminuio da disponibilidade de oxignio em nvel tecidual [12].
III DISFUNO MITOCONDRIAL
Mesmo que a disponibilidade de oxignio no estivesse comprometida,

existem vrias evidncias na literatura que apontam para disfuno
mitocondrial como um dos principais mecanismos fisiopatolgicos da
disfuno celular e, conseqentemente, da disfuno orgnica [13].
Uma fonte potencial de disfuno mitocondrial pode ser a abertura de um

poro inespecfico na membrana mitocondrial. Este poro de transio da
permeabilidade mitocondrial (MPTP, do ingls mitochondrial permeability
transition pore) est, habitualmente, fechado. Contudo, sob certas condies,
como perodos de isquemia-reperfuso ou exposio celular a toxinas, os
MPTP abrem, levando dissipao do gradiente protnico mitocondrial
("despolarizao mitocondrial") e, desta forma, impedindo a sntese de ATP.
Embora os MPTP tenham sido descritos muitos anos atrs, os principais
avanos no entendimento de seu verdadeiro papel foram feitos somente
aps a descoberta que concentraes submicromolares de ciclosporina

inibem a abertura desses poros. A abertura dos MPTP tem sido implicada em
vrias formas de disfuno orgnica, incluindo a disfuno hepatocitria
secundria exposio ao fator de necrose tumoral, a leso miocrdica ps-
reperfuso, e leso neuronal induzida por deprivao de glicose ou oxignio.
Estudos experimentais indicam que a abertura dos MPTP pode ser
bloqueada por anlogos da ciclosporina desprovidos de efeitos
imunossupressivos. Mesmo drogas no relacionadas ciclosporina, como o
carvedilol, podem atuar bloqueando a abertura dos MPTP. Bloqueio
farmacolgico dos MPTP pode, assim, torna-se uma estratgia teraputica
vivel para pacientes gravemente enfermos [13].
Outra causa potencial de hipxia citoptica (intrinsic derangement in cellular

respiration) a ativao da enzima poli(ADP-ribose) polimerase (PARP)
tambm denominada de poli(ADP-ribose) sintetase. Sob condies normais,
PARP est relativamente inativa nas clulas. Contudo, a PARP ativada
pela presena de fragmentos de DNA nuclear, os quais podem ser induzidos
por vrios oxidantes endogenamente gerados, tais como peroxinitrito (ONOO-
) e perxido de hidrognio (H2O2). O substrato natural para PARP NAD+.
Quando ativado, PARP cliva o NAD+ em ADP-ribose e nicotinamida. PARP,
ento, se liga de forma covalente s unidades de ADP-ribose a vrias
protenas nucleares, formando um homopolmero ramificado, a poli-ADP-
ribose. Simultaneamente, poli-ADP-ribose degradada por vrias enzimas
nucleares, especialmente a poli-ADP-ribose glicoidrolase. Assim, a ao
combinada da PARP e da poli-ADP-ribose glicoidrolase torna-se o
equivalente bioqumico de uma "NADase." Uma das consequncias da
ativao da PARP a depleo dos nveis celulares de NAD e, desta forma,
gerar uma crise energtica celular. Inibio farmacolgica da PARP tem
sido demonstrada ser benfica em modelos experimentais de sepse e/ou
disfuno de mltiplos rgos. Atualmente, potentes inibidores da PARP
podem representar importante estratgia teraputica e preventiva para

disfuno orgnica em pacientes grave e agudamente enfermos [13].
Outro mecanismo fisiopatolgico proposto a leso celular ps-isquemia que

pode levar disfuno mitocondrial mesmo aps a oxigenao tecidual ter
sido restabelecida. Este fenmeno, presente desde a instalao do quadro
sptico, se repete a cada instabilidade hemodinmica e seu posterior
tratamento. Por exemplo, a respirao celular de tbulos renais submetidos
hipxia tecidual est inibida durante a reoxigenao, basicamente pela
disfuno do complexo enzimtico mitocondrial, denominado, complexo I.
Depleo de ATP dentro da mitocndria pode contribuir para o dano
irreversvel da organela durante episdios de isquemia tecidual e hipxia
celular. Em consonncia com esses achados, manobras farmacolgicas para
(pelo menos em parte) preservar o contedo de ATP durante hipxia, pode
promover a recuperao celular durante reoxigenao.
Os dados expostos reforam o conceito atual que a mitocndria desempenha

papel extremamente importante na fisiologia celular em outros planos que
no somente aqueles relacionados funo dessas organelas como
produtoras de ATP. Por exemplo, durante hipxia a mitocndria tende a
perder parcialmente as formas reduzidas de oxignio molecular, bastante
conhecidas como radicais livres, e estes potentes oxidantes podem iniciar a
via da transduo de sinais pr-inflamatrios, incluindo a ativao do fator
nuclear de transcrio (NFk), importante na regulao da expresso do
fator de necrose tumoral.
IV RESPOSTA INFLAMATRIA
Aps interao da bactria (ou outro microrganismo) com a clula do

hospedeiro, se inicia uma sries de eventos destinados a debelar o processo

infeccioso. Ao se considerar uma infeco por gram negativos, a resposta
inflamatria se inicia aps a interao do LPS (endotoxina) com a protena
ligadora do LPS (LBP, do ingls LPS binding protein). Este complexo liga-se
ao receptor de membrana do moncito/macrfago denominado CD14. Este
receptor (CD14) no possui poro intracelular, tornando impossvel a
ativao celular. Com a descoberta dos receptores Toll-like, pde-se
entender como o complexo LPS-LBP-CD14 ativa a clula. Este receptor Toll-
like ativa uma srie de eventos intracelulares que culmina com a ativao do
NFk e, por consequncia, ativao de genes relacionados produo de
citocinas [14].
Seguindo este processo de interao entre bactria e clulas do hospedeiro

h uma coordenada e sistmica reao inflamatria envolvendo
componentes humorais e celulares. Como destacado, as clulas
monocitrias desempenham importante papel inicial ao liberar de forma
parcrina e endcrina muitos mediadores inflamatrios, especialmente IL-1,
IL-6 e TNF e, a posteriori, IL-12, IL-15 e Il-18. Estes mediadores so
liberados durantes os primeiros (30-90 min) minutos aps a exposio ao
LPS e, por sua vez, ativam um segundo nvel de molculas, incluindo outras
citocinas, mediadores lpidicos, espcies reativas de oxignio e molculas de
adeso que promovem a migrao de clulas inflamatrias
(polimorfonucleares) para diversos tecidos [14].
Um dos processos mais conhecidos e mais participativo no dano

tecidual induzido pela resposta inflamatria a migrao neutroflica (MN).
Tomando como exemplo a leso pulmonar, a MN induzida por quimiocinas,
a partir da vasculatura dos pulmes para dentro dos alvolos, envolvendo a
ultrapassagem dos neutrfilos atravs do endotlio, da matriz intersticial e

das junes celulares que unem o epitlio alveolar. Assim, os neutrfilos

podem danificar o mecanismo de depurao alveolar e, desta forma,
preencher os alvelos com fluidos em condies caracterizadas como
inflamao pulmonar ou leso pulmonar aguda. Alm disso, a eficincia
deste sistema de depurao alveolar , pelo menos em modelos
experimentais, influenciado por foras de estiramento. Por exemplo, a
aplicao de baixos volumes correntes est associada melhora da
depurao de solutos e de ons em alguns modelos [13].
Outro processo fisiopatolgico partcipe da resposta inflamatria e bastante

explorado a apoptose ou morte celular programada. Na sepse, a
apoptose dos neutrfilos, por exemplo, pode ser desencadeada atravs de
receptores celulares de superfcie e pela liberao do citocromo c pela
mitocndria. Esses processos so estreitamente regulados por inibidores de
apoptose e caspases. Caspases, por sua vez, possuem ao pr- e anti-
apopttica e, portanto, intervenes teraputicas sobre elas alterariam a
resposta inflamatria, o que, do ponto vista de investigao clnica,
bastante atraente. Neutrfilos so tambm fonte importante de citocinas pr-
inflamatrias, principalmente do fator de necrose tumoral e interleucina-1. Em
paralelo, ocorre a expresso de citocinas anti-inflamatrias, como a
interleucina-10, no sentido de modular os efeitos relacionados ativao
neutroflica. O papel da IL-10 realmente importante uma vez que dados
recentes demonstram que camundongos spticos, geneticamente incapazes
de gerar IL-10, apresentam letalidade maior que os controles [13].
Disfuno (ativao) endotelial vrios estudos tm demonstrado como a

resposta inflamatria sistmica leva disfuno endotelial, incluindo as
alteraes na adesividade celular, na coagulao e na regulao do tnus
vasomotor. Alguns estudos in vivo, utilizando tcnicas intravital, tm sugerido
que a densidade de capilares perfundidos est alterada na sepse, de tal sorte
que algumas unidades microvasculares esto hiperperfundidas,

possivelmente levando a shunt, enquanto que outras unidades esto
hipoperfundidas (ou mesmo sem fluxo) devido presena de agregados de
hemcias e/ou leuccitos. Outros estudos, contudo, sugerem que a disfuno
orgnica secundria a sepse pode ocorrer mesmo na ausncia de alteraes
da perfuso microvascular.
A exata participao das alteraes perfusionais microcirculatrias, levando

diretamente disfuno de mltiplos rgos, tem sido matria de muito
debate. Embora hoje se possam visualizar unidades microvasculares sendo
hiper e hipoperfundidas, a correlao desses distrbios de fluxo tecidual com
a gnese ou perpetuao da disfuno orgnica no foi definitivamente
estabelecida. Na verdade, existem vrios pesquisadores que contestam
veementemente que s as anormalidades microcirculatrias sejam
responsveis pelo desarranjo fisiolgico celular e estes mesmos autores
advogam que a disfuno mitocondrial seja a principal contribuiente para
este distrbio fisiolgico. Estudos clnicos em andamento, utilizando
poderosas tcnicas de investigao como os exames de imagem espectral
ortogonal, o qual permite a visualizao da microcirculao em pacientes,
deve acrescentar sobremaneira no sentido elucidar a participao dos
distrbios de fluxo ou da disfuno mitocondrial na fisiopatologia da DMO.
V DISFUNES ORGNICAS
Nas prximas sesses descrever-se-o as principais alteraes

fisiopatolgicas e clnicas das principais disfunes orgnicas observadas
nos pacientes spticos.

Va SISTEMA NERVOSO CENTRAL
O crebro e o sistema neuro-endcrino desempenham importante papel na

resposta do organismo frente ao trauma ou a estmulos inflamatrios
diversos. Por exemplo, aps a injeo de LPS em ratos, h a emisso de
sinais eferentes transmitidos atravs do nervo vago, os quais reduzem a
resposta cardiovascular e imunolgica. Alm disso, em pacientes com sepse,
tm se observado diminuio na variabilidade na freqncia cardaca,
indicando, provavelmente, perda da ligao neuro-endcrina entre o corao
e outros rgos.
A fisiopatologia da encefalopatia sptica multifatorial. Inicialmente se

acreditava que microabscessos cerebrais seria a causa principal. Achados de
necrpsia no confirmaram tal hiptese. Outro dado importante que a
encefalopatia ocorre independentemente da etiologia da sepse (bactrias ou
fungos). Esses achados sugerem que a encefalopatia no seja secundria a
leses causadas pelos microrganismos ou por suas toxinas. A resposta
inflamatria sistmica secundria ao quadro infeccioso parece ser a
explicao mais aceita atualmente. Alguns mediadores inflamatrios,
liberados por leuccitos, alteram a funo das clulas endoteliais cerebrais e
dos astrcitos. Desta forma, quatro tipos celulares desempenham papis
importantes na patognese da encefalopatia sptica: leuccitos, clulas
endoteliais da microcirculao cerebral, astrcitos e os neurnios.
Diferentemente de outros rgos (fgado e pulmo, por exemplo), o crebro

resistente ao acmulo de leuccitos. Em modelos experimentais, a infuso
de mediadores inflamatrios no induz exsudao leucocitria no
parnquima cerebral. Sinteticamente, este fato pode ser explicado por uma
combinao de fatores. Para conhecer detalhes deste processo, revisitar o
artigo de Papadopoulos et al [15].

Embora o acmulo de leuccitos no ocorra no crebro durante quadro

sptico, os mediadores inflamatrios atravessam a barreira hemato-
enceflica e alteram a funo neuronal (injeo intracerebral de IL-1 ou IL-2
mimetizam as alteraes eletroencefalogrficas da encefalopatia sptica e
causam febre, por exemplo). De outra forma, leuccitos ativados geram
espcies reativas de oxignio que alteram as propriedades reolgicas das
hemceas. Esse fenmeno, como ocorrem em outros rgos, parece
contribuir para distrbios perfusionais no sistema nervoso central.
Clinicamente, encefalopatia sptica pode ser definida pela presena de

diminuio do nvel de conscincia com sinais neurolgicos focais,
mioclonias ou convulses. Outros autores apenas consideram alterao do
estado mental caracterizada por anormalidades cognitivas ou
comportamentais. Assim, a prpria incidncia da encefalopatia sptica
depende precipuamente da definio utilizada. De forma simplista, todo o
paciente sptico que apresente anormalidades sbitas da cognio,
passando por estados de agitao ou at coma, sem outra causa aparente,
deve ser considerado portador de encefalopatia sptica. No entanto,
permance sem respostas claras se estas alteraes no estado mental ou a
perda da ligao neuro-endcrina entre os rgos um processo adaptativo
ou patolgico. Como ser demonstrado a posteriori, o escore de Glasgow
utilizado para avaliar a condio neurolgica desses pacientes. No entanto, a
utilizao freqente de sedao prejudica esta avaliao.
Vb LESO PULMONAR AGUDA E DISFUNO RESPIRATRIA
A principal caracterstica da leso pulmonar aguda o infiltrado neutroflico e

o aumento da permeabilidade alvolo capilar. Estes dois fenmenos,
secundrios liberao de mediadores inflamatrios, so responsveis pelo

preenchimento alveolar e, por conseguinte, do shunt pulmonar, o que, em

ltima anlise, leva Pa grave hipoxemia.
A infiltrao neutroflica um evento precoce. Atravs deste afluxo de clulas

inflamatrias, as proteases (elastase e colagenase, por exemplo) so
liberadas no tecido pulmonar, acarretando grave leso tecidual. Outras
substncias, como espcies reativas de oxignio, tambm liberada pelos
neutrfilos, contribuem para aumentar a leso pulmonar. Por fim, os
neutrfilos liberam ciclooxigenase e lipoxigenase o que, em contato com
cidos graxos livres, promovem a liberao de prostaglandinas e
leucotrienos, ocasionando broncocostrico e vasoconstrico, alterando
ainda mais as trocas gasosas. A interao dos neutrfilos com as clulas
endoteliais facilitada pelas molculas de adeso (selectinas). Molculas
estas que so liberadas aps estmulo oriundo de citocinas.
Todo este processo inflamatrio induz a alteraes alveolares graves, com

infiltrado exsudativo, colapso alveolar e queda importante da complacncia
pulmonar. Radiologicamente os pacientes com leso pulmonar aguda
apresentam um infiltrado interstcio-alveolar difuso. A tomografia de trax
revela reas de preenchimento e de colapso alveolar preponderantemente
nos segmentos posteriores dos lobos pulmonares (efeito gravitacional em
pacientes em decbito dorsal).
Clinicvamente estes pacientes desenvolvem severa hipoxemia, queda da

relao PaO2/FiO2 e da complacncia pulmonar esttica. Freqentemente
estes pacientes so submetidos ventilao mecnica invasiva,
necessitando elevados nveis de PEEP para manter os alvolos abertos aps
manobras de recrutamento aleveolar [16]

Vc INSUFICINCIA RENAL AGUDA E DISFUNO GASTROINTESTINAL
Insuficincia renal aguda (IRA) um evento clnico bastante comum afetando

2-5% dos pacientes hospitalizados e at 10-30% daqueles internados em
unidades de terapia intensiva. Isquemia renal um dos mais importantes
antecedentes identificados em pacientes com IRA, chegando a 50% dos
casos. At recentemente, necrose foi imputada como a principal causa de
morte celular envolvida na IRA. Este conceito teve origem no fato de se
atribuir como sinnimos IRA e necrose tubular aguda (NTA). Quando h
necrose celular, as clulas perdem a integridade de suas membranas e o
contedo intracelular extravasa. O extravasamento deste material sobre os
tecidos adjacentes pode desencadear resposta inflamatria induzida por
isquemia-reperfuso, a qual considerada ser a principal causa de dano
tecidual e, por conseguinte, da disfuno orgnica.
Recentemente, contudo, apoptose tem sido implicada na fisiopatologia da

IRA secundria isquemia-reperfuso. Apoptose um processo biolgico
essencial altamente conservado para a manuteno da homeostase normal.
Como destacado, apoptose caracterizada pela ativao de caspases,
enzimas intracelulares que, em ltima anlise, so responsveis pela morte
celular programada. Caspases ativadas clivam uma grande variedade de
substncias intracelulares, levando a formao de corpos apoptticos que
podem ser digeridos por clulas vizinhas ou por macrfagos, sem elicitar
uma resposta inflamatria. Desde a clssica descrio de apoptose seguindo
isquemia-reperfuso renal, de Schumer et al. em 1992, vrios outros estudos
tm corroborado que apoptose no um epifenmeno aps reperfuso, mas
desempenha papel importante na patognese da leso renal nestas
circunstncias. Em concordncia com esses aspectos, a inibio
farmacolgica da ativao das caspases e, por conseqncia, da apoptose,
pode ser uma estratgia clinicamente relevante para se prevenir insuficincia
renal aguda em pacientes gravemente enfermos [13].
O adequado funcionamento de vrios tipos celulares, incluindo aqui clulas

epiteliais renais e intestinais, depende da manuteno da organizao do
citoesqueleto celular. A protena actina forma a base deste citoesqueleto que
uma estrutura dinmica dependente continuamente da montagem e
desmontagem sucessivas da actina. Este processo montagem-
desmontagem regulado por uma variedade de mecanismos intracelulares
que incluem as protenas regulatrias, tais como a famlia das GTPases e as
protenas efetoras da actina, como por exemplo, o fator actina-
despolimerizante, capping protein e gelsolina. Ativao do fator
despolimerizante da actina por desfosforilao desempenha um papel central
nas na mediao das alteraes do citoesqueleto induzidas por isquemia-
reperfuso ou outras formas de leso celular.
Uma vez que pacientes graves podem ser nutridos por via parenteral, o
intestino, at recentemente, era visto como um rgo quiescente durante o
curso de doenas graves. Contudo, h considervel corpo de evidncias
apontando que a desestruturao da funo de barreira do intestino est
associada m evoluo clnica, principalmente em certos grupos de
pacientes. Alm disso, vrios estudos clnicos sustentam o ponto de vista
que a opo por nutrio enteral para estes pacientes melhora suas
evolues clnicas. Assim, entender os mecanismos fisiopatolgicos de base
tanto da quebra da barreira intestinal quanto da perda da peristalse normal
(i.e., o desenvolvimeno de leo) em doentes gravemente enfermos de
fundamental importncia.
As alteraes na funo de barreira do intestino na doena grave esto

provavelmente associadas a mltiplos fatores, incluindo induo da isoforma
induzvel da xido ntrico sintetase e superproduo de xido ntrico,

alteraes do citoesqueleto e distrbios na respirao celular e,

possivelmente, aumento da apoptose epitelial. Recentes dados sugerem
fortemente que a induo da PARP um fator chave. leo, traduzindo a
dificuldade de se manter peristalse propulsiva de forma coordenada, um
fenmeno invariavelmente associado a grandes cirurgias abdominais, ao
choque ou sepse. Embora a fisiopatologia do leo na doena grave no
seja completamente elucidada, dados tm se acumulado sustentando o
ponto de vista de que a infiltrao de neutrfilos na parede intestinal e a
ativao de macrfagos residentes so fundamentais neste processo.
Vd - DISFUNO CARDIOVASCULAR, INCLUINDO DEPRESSO

MIOCRDICA
Uma das caractersticas que mais est ligada doena sptica a

hipotenso arterial e a depresso miocrdica, apesar dos elevados valores
de dbito cardaco observados no perodo ps-reposio volmica.
Como j destacado, os principais fatores que contribuem contribuem para as

alteraes observadas na vasomoo desses pacientes so: a) liberao
exacerbada de xido ntrico, b) deficincia de vasopressina e c) abertura dos
canais de potssio (ver tpico anterior).
Depresso miocrdica, frequentemente mascarada pela queda da ps-carga

e dos elevados valores de DC (ps-ressuscitao), pode ser melhor
entendida como resultante de disfuno celular, secundria a vrios
mediadores, associada leso muscular de natureza inflamatria (dados
fisiopatolgicos j discutidos neste documento).
Do ponto de vista clnico, a disfuno cardiovascular na sepse e no choque

sptico caracterizada por hipotenso arterial, baixas presses de

enchimento (presso venosa central e presso da artria pulmonar ocluda),

baixa resistncia vascular sistmica e aumento da presso de artria
pulmonar. O dbito cardaco encontra-se elevado aps adequada reposio
volmica. O dado que conceitua ou determina a presena de choque sptico
a refratariedade da hipotenso arterial frente reposio volmica.
Portanto, para manuteno da presso arterial se faz necessrio o uso de
drogas vasopressoras. A maioria dos descritores de disfuno orgnica
utilizam a combinao de presso arterial, freqncia cardaca e uso de
drogas vasoativas para caracterizar a gravidade da disfuno cardiovascular
(ver a seguir).
Ve COAGULOPATIA E TROMBOFILIA ADQUIRIDA
Recentemente nossos conhecimentos sobre o sistema de coagulao

sofreram mudanas, evoluindo do clssico modelo de cascata para um
sistema onde a participao celular fundamental, podendo ser dividido em
trs etapas: iniciao, amplificao e modulao.
A iniciao realizada prxima ao endotlio, pelo fator tecidual (TF), de

origem endotelial, complexado ao fator VII ativado (VIIa). Este processo
limitado ao endotlio, formando pequenas quantidades de trombina (a partir
da pr-trombina), insuficientes para levar coagulao efetiva, porm ativam
plaquetas e o complexo protrombinase (fatores Xa e Va).
Protegidos da ao de inibidores da coagulao pela localizao na

superfcie plaquetria, os fatores de coagulao amplificam a formao de
trombina em larga escala, levando formao de fibrina que, por sua vez,
exerce feedback positivo em sua via.
A degradao de fibrina realizada pela plasmina, gerada a partir da quebra

do plasminognio por fatores como o ativador do plasminognio tissular (t-

PA) e o ativador do plasminognio de uroquinase (u-PA). A inibio deste
sistema pode ocorrer diretamente na plasmina pela 2-antiplasmina ou pelos
inibidores do ativador do plasminognio (PAI-1).
A modulao do sistema feita por trs inibidores. A iniciao limitada ao

endotlio pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), que inibe o complexo
TF:VIIa:Xa. A amplificao inibida em dois pontos. A formao de trombina
diminuda pela protena C ativada (aPC) que impede a ao dos fatores Va
e VIIIa. Importante ressaltarmos que a protena C precisa ser ativada pela
trombomodulina, uma protena de membrana endotelial que, por sua vez,
ativada pela trombina. Desta maneira a trombina exerce feedback negativo
em sua via. A ao da trombina limitada pela antitrombina III (ATIII) que
necessita de glicosaminoglicanas endoteliais para amplificar sua atividade.
As interrelaes entre os sistemas de coagulao e inflamao so

complexas e ainda no completamente entendidas, incluindo deposio de
fibrina, ativao plaquetria, leucocitria e endotelial. Exemplos destas
relaes so facilmente reconhecveis: trombina tem papel importante tanto
na ativao plaquetria como endotelial, levando adeso leucocitria no
endotlio; glicosaminoglicanas e trombomodulina so inibidas por molculas
inflamatrias, impedindo a modulao da coagulao; AT III ligada a
glicosaminoglicanas forma prostaciclina, levando a vasodilatao arteriolar e
impedindo a adeso plaquetria; aPC bloqueia a formao de TNF, o fator de
ativao nunclear kappa-B (NFkB) e genes que regulam apoptose, adeso
celular e de enzimas oxidativas.
Sepse uma causa conhecida de coagulao intravascular disseminada

(CIVD), porm apenas recentemente alteraes mais sutis do sistema de
coagulao tm sido demonstradas. A ativao da coagulao pode ser

demonstrada na sepse pelos nveis elevados de TF, permitindo a

inicializao da coagulao. O sistema de amplificao tambm est ativado,
demonstrado pelos nveis elevados de fragmentos de pr-trombina e do
complexo trombina-ATIII, assim como baixos nveis de ATIII, que est sendo
consumida. A diminuio de expresso de trombomodulina endotelial diminui
a formao de aPC, retirando o feedback negativo de trombina e impedindo a
atuao de aPC em nvel intracelular, como comentado acima. A formao
excessiva de fibrina no consegue ser contida pelo sistema de fibrinlise,
podendo ser causa de leso orgnica devido obstruo de microcirculao.
Embora os critrios de CIVD sejam controversos, recentemente foi elaborado

pela Scientific Subcommittee on Disseminated Intravascular Coagulation
(DIC) of the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a
seguinte definio consensual: CIVD uma sndrome adquirida
caracterizada pela ativao intravascular da coagulao secundria a
diferentes causas. Pode-se originar de e causar grave dano a
microvasculatura, a qual pode ser suficientemente grave a ponto de
desencadear disfuno de mltiplos rgos.
Vf DISFUNO HEPTICA
Assim como outras disfunes orgnicas desencadeadas pelo processo
sptico, a disfuno heptica pode ser secundria interferncia direta sobre
o funcionamento celular ou hipoeprfuso tecidual. Em paralelo, a disfuno
heptica e a consequente queda na depurao de vrias substncias pode
acentuar a resposta inflamatria ao retardar a depurao de endotoxina e/ou
de citocinas.
O efeito clnico mais conhecido da disfuno heptica a hiperbilirrubinemia

s custas do aumento da bilirrubina direta. Este achado secundrio a no
excreo da bilirrubina conjugada no polo sinusoidal. O segundo achado da

disfuno heptica, frequentemente utilizado como marcador da funo
heptica, o alargamento do tempo de atividade da protrombina (TP)
tambm considerado como marcador de CIVD ou disfuno hematolgica.
Outras caractersticas da disfuno heptica sua contribuio

hiperlactatemia. Como se sabe, hiperlactatemia na sepse multifatorial. Os
principais fatores contribuem para hiperlactatemia so queda acentuda da
perfuso tecidual, inibio da piruvato desidrogenase e diminuio da
depurao do lactato pelas clulas hepticas. Embora disfuno heptica
isoladamente no seja responsvel pela hiperlactatemia na sepse, pode
contribuir para sua manuteno ou pelo atraso de sua normalizao.
VI DESCRITORES CLNICOS DE DISFUNO ORGNICA
A introduo do termo, Sndrome da Disfuno de Mltiplos rgos (SDMO)

reflete um consenso emergente que disfuno orgnica compreende um
espectro varivel, desde disfunes menores at falncia irreversvel da
funo orgnica. Alm do que, a identificao desta sndrome carreia
importante aspecto prognstico. SDMO a principal causa de morte para
pacientes internados em unidades de terapia intensiva . A estimativa de sua
prevalncia varia dependendo da populao estudada e dos critrios
utilizados para definir a sndrome. Nos Estados Unidos, a prevalncia da
SDMO de 15% levando-se em conta todas as admisses na UTI, e
responsvel por at 80% das mortes dentro da UTI, e resulta num custo de
mais de 100.000 dlares por paciente ou 500.000 dlares por sobrevivente.
Uma das grandes discusses a cerca do tema gira em torno da definio ou

dos melhores descritores de cada disfuno orgnica. Novos sistemas para

avaliar disfuno orgnica so propostos quase que anualmente. Desde a
descrio de Fry et al [17] vrios sistemas tm sido propostos. Estes
modelos conferem pesos diferentes e utilizam distintos descritores para cada
disfuno orgnica. No objetivo deste captulo avaliar, separadamente,
cada modelo. Ns apresentaremos dois sistemas atuais, recentemente
validados, como exemplos destes sistemas.
O primeiro, descrito por Jean-Roger Le Gall e colaboradores [18], que

envolve a anlise de seis sistemas/rgos sistema nervoso central,
respiratrio, cardiovascular, renal, hematolgico e heptico (ver Tabela 1).
Este sistema permite montar um escore de gravidade, especialmente
utilizado no dia de admisso.
O segundo, descrito por Jean-Louis Vincent e colegas, utiliza um sistema

simplificado, sem conotao prognstica, mas que possibilita a monitorao
dos sistemas orgnicos diariamente, durante a evoluo da doena crtica.
Uma caracterstica peculiar deste sistema que considera a utilizao de
drogas vasoativas na normalizao das variveis cardiovasculares,
traduzindo melhor a situao do paciente (Tabela 2). Os autores destacam
que os valores atribudos a cada disfuno no devem ser somados.
Independente do sistema utilizado, a avaliao diria e cuidadosa das

disfunes orgnicas, procurando adequadamente identific-las e
corretamente corrigindo as anormalidades homeostticas, pode alterar,
sobremaneira, a morbi-mortalidade destes pacientes. Importantes insights a
respeito da fisiopatologia desta sndrome tm surgido , contribuindo, de
forma decisiva, para novas perspectivas teraputicas.
Tabela 1. Pontos de corte para os intervalos de nveis de gravidade para cada uma das variveis18

Nvel de Gravidade
Varivel 0 1 2 3 4
Escala de coma de Glasgow 14-15 9-13 6-8 4-5 3

PaO2/FiO2 sob VM ou CPAP, Sem VM > 250 150-249 50-149 < 50
mm Hg (kPa) (> 33,2) (19,9-33,1) (6,6-19,8) (< 6,6)
Freqncia cardaca, bat/min 30-139 140-159 > 160 < 30 ...
Presso arterial sistlica, mm 90-239 240-269 > 270 < 40 ...
Hg ou ou
70-89 40-69
Uria, mmol/L (g/L) <6 6-9,9 10-19,9 > 20 ...
(< 0,36) (0,36-0,59) (0,60-1,19) (> 1,2)
Creatinina, mol/L (mg/dl) < 106 160-141 > 141 ... ...
(< 1,2) (1,2-1,6) (> 1,6)
Diurese, L/dia 0,75-9,99 05,-0,74 < 0,5 ... ...
ou
> 10
Leuccitos, x 109/L 2,5-49,9 1,0-2,4 < 1,0 ... ...
ou
> 50
Bilirrubinas, mol/L (mg/dl) < 34,2 34,2-68,3 > 68,4 ... ...
(< 0,6) (0,6-4,0) (>4,0)
Plaquetas, x 109/L > 50 < 50 ... ... ...
Tempo de protrombina, % > 25% < 25% ... ... ...
Tabela 2. Escore SOFA
Escore SOFA 1 2 3 4

Respirao
PaO2/FiO2, mm Hg < 400 < 300 < 200 < 100
com suporte respiratrio
Coagulao
Plaquetas x 103/mm3 < 150 < 100 < 50 < 20
Fgado 6,0 11,9

Bilirrubina, mg/dl 1,2 1,9 2,0 5,9 (102 204) > 12,0
(20 32) (33 101) (< 204)
(mol/L)
Dopamina > 5
Cardiovascular PAM<70mm Hg Dopamina < 5 ou adrenalina < Dopamina > 15
Hipotenso ou dobutamina 0,1 ou nora < 0,1 ou adrenalina >
(qualquer dose)* 0,1 ou nora > 0,1
69
Sistema nervoso central 13 14 10 12 <6
Escala de Coma de
Glasgow 3,5 4,9
1,2 1,9 2,0 3,4 (300 440) > 5,0
Renal (110 170) (171 299) ou < 500 ml/dia (> 440)
Creatinina, mg/dl ou < 200 ml/dia
(mol/L) ou diurese
*Agentes adrenrgicos administrados por, no mnimo, 1 hora (em g/kg/min)
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Consenso Brasileiro de Sepse Disfunçao de Orgaos

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CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (1 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

A causa mais comum de morte em pacientes com sepse a disfuno de

Do ponto de vista histopatolgico, mesmo em casos fatais de sepse e

Este documento visa resgatar as noes fisiopatolgicas mais relevantes e

Palavras-chave: sepse; disfuno de mltiplos rgos; fisiopatologia.

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (2 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

MECANISMOS PROPOSTOS PARA DISFUNO CELULAR

Metabolismo celular inadequado, em decorrncia de defeitos na produo de

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (3 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

gorduras e -oxidao da acetil-coenzima A, no ciclo do cido tricarboxlico

O perfeito funcionamento destes aparatos celulares depende precipuamente

Os mamferos, incluindo os seres humanos, so organismos aerbios

a) diminuio da presso arterial (presso de perfuso) e/ou do

b) redistribuio do fluxo sangneo tecidual;

d) trombose difusa na microcirculao.

a) hipotenso arterial e queda do dbito cardaco vrios modelos

Os mecanismos fisiopatolgicos envolvidos na intensa vasodilatao

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (5 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

mediado por noradrenalina e angiotensina II. Como conseqncia, alm de

O extravasamento capilar se d pela ao de substncias proteolticas

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (6 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

endotelial como um mecanismo adicional de leso [7]. A sindrome do

Por fim, depresso miocrdica que tem sido exaustivamente relatada em

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (7 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

medida que o oxignio se libera da hemoglobina, uma substncia

Na sepse, h importantes alteraes no tnus vascular e na densidade de

saturao da hemoglobina, a fluorescncia para NAD reduzida na avaliao

d) trombose difusa na microcirculao conforme destacado mais adiante

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (9 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

endotelial secundria exposio destas clulas endotoxina e citocinas

III DISFUNO MITOCONDRIAL

Mesmo que a disponibilidade de oxignio no estivesse comprometida,

Uma fonte potencial de disfuno mitocondrial pode ser a abertura de um

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (10 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

Outra causa potencial de hipxia citoptica (intrinsic derangement in cellular

podem representar importante estratgia teraputica e preventiva para

Outro mecanismo fisiopatolgico proposto a leso celular ps-isquemia que

Os dados expostos reforam o conceito atual que a mitocndria desempenha

Aps interao da bactria (ou outro microrganismo) com a clula do

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (12 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

hospedeiro, se inicia uma sries de eventos destinados a debelar o processo

Seguindo este processo de interao entre bactria e clulas do hospedeiro

Um dos processos mais conhecidos e mais participativo no dano

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (13 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

das junes celulares que unem o epitlio alveolar. Assim, os neutrfilos

Outro processo fisiopatolgico partcipe da resposta inflamatria e bastante

Disfuno (ativao) endotelial vrios estudos tm demonstrado como a

que algumas unidades microvasculares esto hiperperfundidas,

A exata participao das alteraes perfusionais microcirculatrias, levando

Nas prximas sesses descrever-se-o as principais alteraes

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (15 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

Va SISTEMA NERVOSO CENTRAL

O crebro e o sistema neuro-endcrino desempenham importante papel na

A fisiopatologia da encefalopatia sptica multifatorial. Inicialmente se

Diferentemente de outros rgos (fgado e pulmo, por exemplo), o crebro

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (16 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

Embora o acmulo de leuccitos no ocorra no crebro durante quadro

Clinicamente, encefalopatia sptica pode ser definida pela presena de

Vb LESO PULMONAR AGUDA E DISFUNO RESPIRATRIA

A principal caracterstica da leso pulmonar aguda o infiltrado neutroflico e

http://www.einstein.br/sepse/pdf/2.htm (17 de 30) [18/8/2003 14:34:58]

preenchimento alveolar e, por conseguinte, do shunt pulmonar, o que, em