CONSENSO BRASILEIRO DE SEPSE

Distrbios de coagulao

Dra. Flvia R. Machado

Dr. Elizer Silva
Dr. Werther Brunow de Carvalho
1 INTRODUO

Durante anos, relegada a segundo plano e, para muitos, apenas um

epifenmeno, a coagulopatia responsvel, em grande parte, pela disfuno de
mltiplos rgos observada em pacientes com sepse. Embora muitos desses
conceitos sejam conhecidos h dcadas, s recentemente a intricada relao
entre processo inflamatrio sistmico, coagulopatia com microtrombose difusa e
hipxia tecidual, acarretando disfuno orgnica, tem sido claramente
demonstrada. Ocorreria um estmulo produo de fatores de coagulao e
comprometimento dos sistemas de anticoagulao, com conseqente gnese de
fibrina, alm de desarranjo na remoo dessa fibrina, ou seja, na fibrinlise. O
desequilbrio desse sistema, por sua vez, vai contribuir para a intensificao da
resposta inflamatria, gerando um ciclo vicioso que perpetua as alteraes do
equilbrio fisiolgico do organismo.

O maior entendimento fisiopatolgico deste complexo processo resultou,

pelo menos at o momento, em resultados positivos do ponto de vista teraputico.
Na tentativa de estabelecer as condutas a serem adotadas nesses pacientes com
relao aos distrbios da coagulao, foram revistos os mecanismos
fisiopatolgicos envolvidos e os estudos clnicos j publicados com utilizao de
drogas que interferem na coagulao. A proposta deste documento e elencar as
principais recomendaes diagnsticas e teraputicas, inclusive na populao
peditrica, baseadas nos mecanismos fisiopatolgicos conhecidos.

2 METODOLOGIA

Utilizou-se a base de dados Medline, envolvendo os anos de 1990 at

2002. As principais palavras-chave utilizadas foram: sepse, coagulopatia, anti-
trombina, fator tecidual, protena C ativada, diagnstico, teraputica e clinical trials.
3 FISIOPATOLOGIA DOS DISTRBIOS DA COAGULAO

Fisiologicamente, cada fenmeno trombtico desencadeado no organismo

acompanhado pela gerao de substncias anticoagulantes e fibrinolticas.
Leso endotelial, de qualquer natureza (incluindo endotoxina), estimula a
produo do fator tecidual, composto que desencadeia uma seqncia de reaes
enzimticas, ativando substncias, at ento inertes no plasma. O complexo, ora
formado, fator tecidual-fator VII, capaz de ativar os fatores IX e X
desencadeando o processo fisiolgico responsvel pela gerao de uma segunda
molcula crucial na fisiologia da coagulao, a trombina. A trombina, por sua vez,
atua na transformao do fibrinognio em fibrina, a qual um dos principais
componentes do cogulo. Alm disso, liga-se a trombomodulina, que expressa
na superfcie das clulas endoteliais, no processo de ativao da protena C. Tem
tambm inmeras aes inflamatrias, como ser detalhado a seguir.

Trs importantes vias controlam a cascata da coagulao: antitrombina

(AT), protena C ativada/protena S e inibidor da via do fator tecidual.

AT, produzida no fgado (e, possivelmente, nas clulas endoteliais), um

dos mais potentes inibidores da cascata da coagulao. Exerce seu papel como
anticoagulante atravs da inibio da trombina e dos fatores XIIa, XIa, IXa, Xa,
plasmina e calicrena. Alm disso, em conjuno com a heparina ou com inibidor
do fator tecidual pode bloquear o complexo VIIa-FT. AT tambm possui atividade
antinflamatria. Alm de inibir a trombina (efeito antinflamatrio indireto), liga-se a
glicosaminoglicanos especficos (na ausncia de heparina) na superfcie das
clulas endoteliais, induzindo a sntese de prostaciclina. Esta, por sua vez, inibe
agregao plaquetria, expresso de molculas de adeso e a ligao de
neutrfilos s clulas endoteliais e atenua a liberao de IL-6, IL-8 e TNF a partir
das clulas endoteliais1. AT tambm possui efeitos antinflamatrios diretos ao se
ligar com receptores de membrana especficos (syndecan-4) reduzindo a
expresso de RNA mensageiros para IL-6. Recentemente foi demonstrado que a
AT capaz de inibir in vitro a produo de NF-kB, fundamental na gerao de
resposta inflamatria2.

O inibidor da via do fator tecidual bloqueia a ao do complexo fator VIIa-FT

ao se ligar com o fator Xa, impedindo o desencadeamento da cascata da
coagulao em sua fase mais inicial. A principal fonte do inibidor da via do fator
tecidual so as clulas endoteliais. Embora ainda no completamente elucidado,
hipotetiza-se se haveria um efeito antiinflamatrio da molcula. Estudos recentes
mostram possvel papel na sinalizao intracelular3, alm de reduo da produo
de xido ntrico, possivelmente secundria a diminuio de TNF-4.

Outra molcula importante no controle da cascata de coagulao a

protena C. Esta molcula, quando ativada, exerce seu papel como anticoagulante
ao inativar os fatores Va e VIIIa, bloqueando a gerao de trombina. Como
destacado, a prpria trombina, ao se ligar a trombomodulina, ativa a protena C,
funcionando como uma ala de controle da prpria gerao de trombina. Alm
desta ao anticoagulante, a protena C ativada capaz de bloquear a ao do
PAI-1 (inibidor do ativador do plasminognio-1)5 e do TAFI (inibidor da fibrinlise
dependente de trombina do ingls thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)6,
diminuindo o efeito supressivo destes compostos sobre a fibrinlise. Portanto, a
protena C ativada apresenta um papel pr-fibrinoltico.

Por fim, a protena C ativada capaz de reduzir a resposta inflamatria por

vrios mecanismos. Alm da inibio direta da trombina, bloqueando a ao
inflamatria dessa molcula, recentemente foi demonstrado um papel
antinflamatrio direto da protena C ao se ligar a seu receptor em clulas
endoteliais e de leuccitos (receptor celular para protena C)7. Este complexo
transloca-se at o ncleo e apresenta mltiplos efeitos: a) diminuindo a gerao
de trombina; b) diminuindo a gerao de citocinas inflamatrias (bloqueando a
ao intracelular do NF-kB)8,9; c) impedindo a ligao do LPS ao seu receptor de
membrana o CD1410; d) diminuindo a expresso do fator tecidual; e) reduzindo a
expresso de molculas de adeso8; f) reduzido a transcrio de genes pr-
apoptticos e aumentado a de genes anti-apoptticos8. Este ltimo mecanismo
parece importante uma vez que, embora as clulas endoteliais sejam
constitutivamente resistentes apoptose, durante quadros infecciosos esta
resistncia cai, propiciando, talvez, efeito benfico adicional protena C ativada.

Alm das proteases da coagulao e da anticoagulao, o organismo conta

tambm com um sistema fibrinoltico. O plasminognio uma protena inativa,
circulante no plasma, que se liga fibrina medida que o cogulo est sendo
formado. O plasminognio convertido a plasmina no momento da formao
deste complexo com a fibrina, iniciando a fibrinlise. Essa converso ocorre pela
ao do ativador tecidual do plasminognio (tPA, do ingls tissue plasminogen
activator) e do ativador do plasminognio, tipo-uroquinase (uPA, do ingls
urokinase-type plasminogen activator), que so sintetizados pelo endotlio. Os
compostos que controlam a fibrinlise so os j citados PAI, especialmente o PAI-
1 e o TAFI.

Inmeros mecanismos fisiopatolgicos interligam coagulao e resposta

inflamatria. Vrios estudos tm demonstrado que inflamao sistmica
acompanhada por ativao do sistema de coagulao11,12. A IL-6 parece ser a
grande responsvel pelo aumento na expresso de FT. TNF tambm atua, via
interao com IL-6, principalmente estimulando a produo de PAI-1. Citocinas
inflamatrias inibem a sntese de trombomodulina, que essencial para a ativao
da protena C13, potencializando assim a ao pr-coagulante destas citocinas. IL-
10, uma citocina antinflamatria, inibe a ativao da coagulao (diminui a
expresso do FT) bem como, inibe o potencial anti-fibrinoltico observado durante
a sepse14.

Outro aspecto a ser destacado a participao da ativao do sistema de

coagulao na resposta inflamatria, funcionando como um feedback positivo
deste ciclo vicioso. Boa parte deste papel desempenhada pela trombina15. A
trombina pode estimular a produo de citocinas inflamatrias, promover a
expresso de P-selectina pelas clulas endoteliais causando adeso de
neutrfilos e moncitos e de fator ativador plaquetrio (PAF) levando a
formao de plugs plaquetrios. Por sua vez, PAF um dos principais ativadores
de neutrfilos, que desempenham importante papel na leso tecidual na sepse.

Outra conseqncia da ativao da resposta inflamatria a reduo dos

nveis plasmticos de antitrombina (AT) e protena C ativada. Os mecanismos
responsveis pela reduo da atividade da AT so a diminuio de sua sntese no
fgado, consumo durante a formao dos complexos AT-trombina presente nos
estados de ativao da cascata da coagulao o extravasamento capilar e a sua
degradao pela elastase (produzida por neutrfilos ativados)16.

Durante um episdio sptico a cascata da protena C pode estar

comprometida em quase todos os seus passos. Os nveis plasmticos de protena
C esto reduzidos por mltiplas razes. O consumo de protena C est aumentado
pela ativao da cascata, a sntese heptica est reduzida pelo desvio de funo
para produo de protenas de fase aguda e ocorre extravasamento para o
interstcio devido permeabilidade capilar aumentada. Como o sistema de
ativao substrato dependente, essa queda dos nveis de PC acarreta tambm
queda nos nveis de APC. Os nveis de protena S esto reduzidos pelas mesmas
razes.
Alm disso, a presena de citocinas inflamatrias, principalmente TNF- e
IL-1, faz com que haja uma reduo da expresso de trombomodulina e EPCR,
comprometendo os mecanismos de ativao17.18. A trombomodulina tambm pode
ser degradada por elastase de neutrfilos. As protenas 1-antitripsina e o inibidor
de protena C, ambas consideradas protenas de fase aguda, tm seus nveis
aumentados durante a sepse, potencializando sua capacidade inibitria,
impedindo a ligao da trombina na trombomodulina e inibindo tambm a forma
ativa da protena C. Esto tambm aumentadas as concentraes de 2-
macroglobulina e de C4BP, inibidores da APC e da protena S, respectivamente.
Todos esses mecanismos justificam os baixos nveis plasmticos de protena C
ativada encontrados nesses pacientes.
A trombose da microcirculao decorrente desses fenmenos caracteriza
um estado de coagulao intravascular disseminada. Essa sndrome est
presente na maioria dos pacientes com sepse grave, manifestando-se geralmente
como disfuno orgnica e no como sangramento.

Embora os critrios de coagulao intravascular disseminada sejam

controversos, recentemente foi elaborado pela Scientific Subcommittee on
Disseminated Intravascular Coagulation (DIC) of the International Society on
Thrombosis and Haemostasis (ISTH) a seguinte definio consensual: CIVD
uma sndrome adquirida caracterizada pela ativao intravascular da coagulao
secundria a diferentes causas. Pode-se originar de e causar grave dano a
microvasculatura, a qual pode ser suficientemente grave ao ponto de desencadear
disfuno de mltiplos rgos.

Este mesmo subcomit criou um algoritmo para se diferenciar os quadros

clssicos, multisintomtico de CIVD (overt DIC) daqueles menos claros, com
poucas manifestaes clnico-laboratoriais (non overt DIC), como pode ser visto
nas Tabelas 1 e 2.
Tabela 1: Algoritmo para o diagnstico de CIVD clssica (overt DIC)
1. Avaliao do risco: o paciente apresenta uma doena de base que sabidamente est
associada CIVD clssica ?
Se a resposta for positiva, prossiga neste algoritmo; caso contrrio, abandone-o;
2. Coagulograma (contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TP), fibrinognio,
monmeros solveis de fibrina ou produtos da degradao de fibrina)
3. Escore global para os testes da coagulao

z contagem de plaquetas (>100 = 0; <100 = 1; <50= 2)

z marcadores relacionados com elevao da formao de fibrina (por ex., produtos da
degradao de fibrina
(sem elevao: 0; elevao moderada: 2; elevao acentuada: 3)
z tempo de protrombina prolongado
(< 3 seg.= 0; > 3 seg. mas < 6 seg.= 1; > 6 seg. = 2)
z nvel de fibrinognio
(> 1,0 gram/l = 0; < 1,0 gram/l = 1)

4. Clculo do escore

5. Se > 5: compatvel com CIVD clssica; repetir o escore diariamente

Se < 5: sugestivo (no afirmativo) de CIVD no clssica; repetir o escore em 1-2 dias.
Tabela 2: Sistema de escore para CIVD no clssica (non overt DIC)
1. Avaliao de risco: o paciente possui alguma doena de base sabidamente associada
a CIVD ?
sim = 2; no=0

2. Critrios maiores

plaquetas >100x109/l = 0 <100x109/l =1 elevando = -1 estvel = 0 caindo = 1

+

TP < 3 sec > 3 sec caindo = -1 estvel = 0 elevando = 1

alargamento +

Fibrina solvel normal elevada caindo = -1 estvel = 0 elevando = 1

ou PDF +

3. Critrios especficos

Antitrombina normal = -1 baixo = 1

Protena C normal = -1 baixo = 1

TAT- normal = -1 alto = 1

complexos
normal = -1 anormal = 1

4. Clculo do escore

Este sistema de escore til no somente para realizar o diagnstico de CIVD

clssica ou no-clssica, bem como, para monitorar a gravidade e a evoluo da
coagulopatia na sepse. Outra utilidade deste sistema permitir maior homogeneizao
dos parmetros que definem a presena ou no da coagulopatia intravascular.
4 INTERVENES TERAPUTICAS

Uma forma de se verificar a relao entre sepse, coagulopatia e disfuno

de rgos a constatao, em estudos clnicos envolvendo pacientes spticos,
que h diminuio de anticoagulantes endgenos e elevao de substncias
antifibrinolticas, inclusive com implicaes prognsticas. Fourrier e colaboradores
demonstraram que em pacientes com choque sptico h diminuio importante de
antitrombina e protena C nos pacientes que evoluem para bito em relao aos
sobreviventes19. Kidokoro e colaboradores demonstraram que os pacientes
spticos com disfunes orgnicas apresentavam nveis mais elevados de PAI-1,
inibindo a ao do t-PA que tambm estava elevado20. Mais recentemente, Yan e
colaboradores demonstraram a ntida relao entre nveis sricos diminudos de
protena C e m evoluo em pacientes com sepse grave21, assim como Faust e
colaboradores, detectaram a diminuio da expresso de trombomodulina e dos
receptores endoteliais de protena C em pacientes meningococcemia grave22.

Essa associao entre componentes da cascata de coagulao e

prognstico de pacientes com sepse que evoluem para disfuno orgnica
motivou estudos envolvendo antitrombina, protena C ativada e inibidor da via fator
tecidual. Fortes evidncias tm emergido de estudos clnicos e experimentais
sugerindo que a simples reposio de antitrombina e protena C e, mais
recentemente, do inibidor da via do fator tecidual, poderiam reduzir a incidncia de
disfunes orgnicas, melhorar a coagulopatia e at diminuir a mortalidade.

Durante os ltimos dois anos estudos clnicos fase III foram concludos no
sentido de confirmar ou rejeitar as hipteses oriundas dos estudos experimentais e
clnicos preliminares. A utilizao clnica dessas drogas ser abordada
separadamente.
 4.1 Utilizao de protena C

Antes de se detalhar este estudo, e mesmo compar-lo com o estudo que

analisou a utilizao de antitrombina, vale pontuar a diferena que existe entre
teraputica de reposio com protena C e a infuso do composto j ativado. A
reposio de protena C, em pacientes com deficincia congnita ou adquirida,
tem sido exaustivamente demonstrada. Teraputica utilizando concentrado de
protena C para crianas com prpura fulminante congnita ou mesmo adquirida
(secundria meningococcemia) foi descrita em alguns estudos com resultados
variveis, todos com pequeno nmero de pacientes avaliados23-29. No entanto,
deve-se lembrar que, principalmente na deficincia congnita de protena C, os
outros componentes da coagulao, bem como aqueles pertinentes funo
endotelial, esto preservados. Assim a teraputica substitutiva pode apresentar
resultados favorveis. Contudo, na sepse h diminuio importante de
trombomodulina, estando comprometida a ativao da protena C. Nesse caso,
seria de pouca utilidade a infuso de uma substncia sem propriedades ativas.

A meia vida da protena C ativada no organismo curta, o que inviabiliza

sua utilizao a partir de plasma de doadores. O desenvolvimento de uma
molcula por meio de engenharia gentica, na forma j ativada, permitiu sua
avaliao clnica. A molcula de protena C ativada recombinante humana,
denominada drotrecogina alfa ativada, foi utilizada em estudo clnico de fase III,
recentemente concludo e publicado, onde avaliou-se sua infuso em pacientes
com sepse grave e choque sptico30. O mesmo foi interrompido precocemente
uma vez que, pela primeira vez, houve reduo significativa da taxa de
mortalidade. Este o primeiro estudo com impacto favorvel na teraputica da
sepse envolvendo os mecanismos fisiopatolgicos ligados resposta inflamatria/
microtrombose. Foram avaliados 1690 pacientes, de forma randmica, nos grupos
placebo (n=840) e tratamento (n=850, recebendo 24g/kg/hora de protena C
ativada, durante 96 horas). Houve reduo do risco relativo de morte em
aproximadamente 20% (p = 0,006), sendo que a cada 16 tratamentos (NNT), uma
vida adicional pde ser salva.
 O principal efeito colateral observado foi a ocorrncia de sangramentos
graves em 3,5% dos pacientes no grupo tratamento contra 2,0% no grupo placebo
(p = 0,06). A ocorrncia de sangramento parece estar relacionada com a presena
de coagulopatia grave, plaquetopenia e com a realizao de procedimentos
durante a infuso da medicao. O uso concomitante de heparina no esteve
relacionado com aumento do risco de sangramento. Estes eventos motivaram a
realizao de outro grande estudo multicntrico, no-cego, para averiguar a real
taxa de fenmenos hemorrgicos na populao de pacientes com sepse
grave/choque sptico. Dados ainda no publicados mostram que a taxa de
sangramento permaneceu semelhante a do estudo PROWESS. Entretanto, foi
observado um aumento na taxa de sangramento intracraniano, com incidncia
prxima a 1%, especialmente em pacientes com plaquetopenia grave (contagem
inferior a 30.000 clulas/mm3) e meningite.

Em uma anlise de subgrupo, os pacientes com APACHE II menor que 25

tiveram mortalidade do grupo placebo menor que no grupo tratamento. Alm
disso, esses pacientes apresentaram maior risco de sangramento. Embora esse
resultado no tenha alcanado significncia estatstica, em novembro de 2001, o
FDA americano liberou a droga para uso clnico, fazendo a ressalva que este
composto deve ser usado em pacientes mais graves, citando como critrio para
definio dessa gravidade o valor de APACHE II maior que 25. Essa
recomendao, entretanto, passvel de crtica visto que o APACHE II no foi
validado para avaliao de risco individual de bito nem como critrio para
quantificao de gravidade de disfuno orgnica. Este critrio no vem sendo
adotado em muitos servios, principalmente europeus, que utilizam em pacientes
com duas ou mais disfunes orgnicas. Para dirimir a dvida remanescente
sobre a eficcia da protena C ativada em pacientes menos graves, novo estudo
clnico vem sendo desenvolvido.
 4.2 Utilizao de antitrombina

A antitrombina (AT) utilizada, na Europa, em pacientes com CIVD desde a

dcada de 80. Muitos estudos j demonstraram benefcios com relao reverso
da disfuno orgnica e parmetros laboratoriais da coagulao. Em pacientes
com choque sptico, Fourrier et al. 1993 demonstraram a reduo significativa dos
nveis plasmticos de monmeros de fibrina aps dois dias da administrao de
AT em comparao com a utilizao de placebo31. Tambm houve reduo da
mortalidade, embora no significativa. Essa reduo foi novamente encontrada em
uma meta-anlise feita por Eisele et al., onde 122 pacientes com sepse grave
foram analisados32. Inthorn et al, por sua vez, mostraram que a administrao por
perodo prolongado de AT, 14 dias, foi capaz de reverter o quadro de CIVD em
todos os pacientes que receberam a droga, ao contrrio do grupo placebo, onde
33
nenhum paciente apresentou reverso . Essa diferena foi estatisticamente
significativa. Eles tambm mostraram melhora significativa das disfunes
orgnicas, bem como reduo dos nveis plasmticos de IL-6 e de molculas de
adeso no grupo da droga34.
Esses resultados favorveis deram ensejo a um estudo clnico de fase III,
com o objetivo primrio de avaliar reduo de mortalidade em pacientes com
sepse grave35. Um total de 2314 pacientes adultos com sepse grave foi includo,
divididos igualmente entre os grupos placebo e tratamento. Era necessria a
presena de seis critrios de incluso, sendo trs deles obrigatrios: evidncia de
infeco, alterao na contagem de leuccitos e na temperatura. Os demais
referiam-se basicamente a critrios de resposta inflamatria sistmica e de
disfuno orgnica [34]. Os pacientes randomizados para o grupo da droga
recebiam, durante 96 horas, um total de 30.000 U, i.v., de antitrombina. A
mortalidade global, no 28o dia, foi de 38,9% no grupo AT contra 38,7% no grupo
placebo (p=0,94). Quando estratificou-se a amostra pela gravidade, determinada
pelo ndice SAPS II, o subgrupo de pacientes considerados de alto risco
(mortalidade prevista pelo SAPS II entre 30-60%) mostrou tendncia a reduo de
mortalidade em 90 dias (p=0,07). Tambm no subgrupo de pacientes que no
receberam concomitantemente heparina durante a fase de tratamento (n=698),
houve uma tendncia reduo de mortalidade no 28o dia (p = 0,08). Esta
tendncia tornou-se significativa aps o 90o dia (p = 0,03), com mortalidade de
44,9% para a AT e de 52,5% para o grupo placebo. Alm disso, nos pacientes que
receberam heparina, mesmo em doses profilticas, houve maior incidncia de
sangramentos (p < 0,001). Em publicao posterior, demonstrou-se tambm uma
significativa melhora de qualidade de vida, avaliada pelo ndice de Karnofsky entre
os sobreviventes do grupo de AT que no usaram heparina em comparao com o
grupo placebo36.
A heparina liga-se a molcula de AT no mesmo stio usado para ligao nos
glicosaminoglicans da clula endotelial, fator fundamental para seu efeito
antiinflamatrio. Assim, a utilizao concomitante das duas substncias parece
exacerbar o efeito anticoagulante, enquanto compromete a ao antiinflamatria
da molcula.

4.3 Inibidor da via do fator tecidual

O inibidor da via do fator tecidual recombinante foi avaliado em estudo de

fase II em 210 pacientes com sepse grave, onde se mostrou uma reduo de 20%
na mortalidade (no significativa), com melhora de disfuno orgnica (p=0,053)37.
O estudo fase III j concludo avaliou a eficcia da infuso endovenosa da droga
em mais de 2000 pacientes com sepse grave. Embora ainda no tenha sido
publicado, apresentaes em congresso mostraram que no houve diferena
significativa na mortalidade entre os grupos placebo e tratamento.

4.4 Anlise comparativa entre os estudos

Muitas possveis razes foram apontadas na tentativa de justificar porque a

infuso de protena C ativada diminuiu a mortalidade de pacientes com sepse
grave e a antitrombina e, mais recentemente, o TFPI no. Diferenas nos
mecanismos de ao das molculas ou no desenho do estudo poderiam ser
responsveis por esse achado.
 Com relao ao mecanismo de ao, sabe-se que todas tm atividade
anticoagulante, embora por vias diferentes. A ao anticoagulante da APC ocorre
prioritariamente na microcirculao, como pode ser visto em pacientes com
deficincia congnita que desenvolvem prpura fulminans (doena
microangioptica). Entretanto, os portadores de deficincia de AT apresentam
doena macroangioptica, isto , trombose venosa ou arterial de grandes vasos,
sugerindo que seria esse o principal local de atuao da molcula. A ao do TFPI
se d num momento inicial da cascata da coagulao. A presena de mltiplos
sistemas de retroalimentao positiva poderia manter essa cascata ativada,
apesar da administrao de TFPI.

Mas relevante parece ser a diferena no tocante a ao antiinflamatria,

pelo menos com base nos conhecimentos atuais. Entre outras aes, a APC
modula a resposta inflamatria pela inibio da produo de NFB e da apoptose.
Essa forma de atuao no foi claramente demonstrada em relao AT ou ao
TFPI. Dado importante seria tambm a atividade pr-fibrinoltica desempenhada
pela APC, no compartilhada pela AT ou pelo TFPI.

Outra possvel explicao origina-se da interao existente entre heparina e

AT. O papel aditivo da heparina e AT sobre o risco de sangramento e o efeito da
heparina inibindo a ligao da AT com seu receptor de membrana, bloqueando
sua ao antinflamatria, podem ter sido capitais na falta de eficcia da AT. Essa
interao no ocorreu no estudo da protena C.

Por fim, o desenho dos estudos. Com relao ao TFPI, a avaliao se torna
difcil pois o mesmo ainda no foi publicado. Entre a AT e a APC, entretanto,
podemos ver que os critrios de incluso diferiam na questo fundamental do
limite de tempo decorrido desde a primeira disfuno. Isso significa que um
determinado paciente poderia estar em choque h vrios dias e quando ele
finalmente preenchesse os seis critrios necessrios, poderia ser includo no
estudo com AT. J no estudo da APC, o limite de tempo para administrao da
droga aps a instalao da disfuno era de 48 horas. Ainda, os nveis
plasmticos de AT estavam reduzidos em apenas 50% dos pacientes no estudo
com AT, enquanto cerca de 80% dos pacientes tinham nveis baixos de protena C
no estudo da APC. Alem disso, a dose de AT no foi ajustada pelo peso e, em
muitos pacientes, no atingiu a faixa teraputica esperada e observada em outros
estudos.

5 RECOMENDAES

5.1 A avaliao laboratorial e o diagnstico de CIVD no so necessrios

para a indicao de terapia com protena C ativada, mas podem ser
necessrios para a utilizao de antitrombina em pacientes com sepse
grave.

Nvel de evidncia: II
Grau de recomendao: C

No estudo PROWESS, para reposio de protena C ativada, 99% dos

pacientes tinham evidncia de coagulopatia, embora os critrios acima descritos
no tenham sido utilizados. Essa populao havia sido selecionada por critrios
clnicos, o que sugere que o diagnstico laboratorial no seja necessrio para a
indicao da reposio. Alm disso, nesse estudo, mesmo os pacientes com
nveis normais de protena C tiveram benefcio com a administrao da
medicao.

Entretanto, alguns dos estudos de fase II de reposio de AT, guiaram a

dose a ser utilizada pelos nveis plasmticos de atividade da mesma, objetivando
alcanar um nvel de atividade pr-definido.

Assim, enquanto para a utilizao de drotrecogina alfa ativada fica claro que
no existe a necessidade do diagnstico laboratorial de CIVD, nem da dosagem
do nvel de protena C, o mesmo no pode ser dito com relao a antitrombina. A
recomendao sobre a utilizao ou no dessas drogas segue abaixo.
5.2 A utilizao de antitrombina no est indicada em pacientes com sepse
grave.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B

O estudo Kybersept no demonstrou reduo significativa da mortalidade

com a reposio com AT, alm de mostrar aumento do risco de sangramento.
Com base nesse estudo, o uso de AT nesses pacientes no pode ser
recomendado.

5.3 Em pacientes que no utilizam heparina, a utilizao de antitrombina no

tratamento da sepse grave uma questo ainda no resolvida.

Nvel de evidncia: III

Grau de recomendao:D

No estudo Kybersept, o subgrupo de pacientes com sepse grave que no

utilizaram heparina teve sua mortalidade significativamente reduzida. Entretanto,
como trata-se de anlise de subgrupo, embora definido previamente, os dados
quanto ao balanceamento entre o grupo placebo e droga no foram fornecidos.
Assim, at que novos estudos sejam feitos e comprovem a eficcia da medicao
nessa populao especfica, a questo permanece no resolvida.

5.4 A utilizao de inibidor da via do fator tecidual em pacientes com sepse

grave no est indicada.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B

O estudo de fase III ainda no foi publicado, mas dados apresentados no

demonstram reduo de mortalidade.
5.5 A utilizao de concentrado de protena C em pacientes com sepse grave
no est indicada.

Nvel de evidncia: IV
Grau de recomendao: E

No existem estudos duplos cegos, randomizados, placebo-controlados que

mostrem que a utilizao de concentrado de protena C reduza a mortalidade de
pacientes com sepse grave. Os casos j publicados mostram efeitos benficos,
como reduo da necessidade de amputao e de disfuno orgnica, em
comparao com valores histricos. Assim, no existem dados para indicar ou
contraindicar seu uso.

5.6 A utilizao de drotrecogina alfa ativada est indicada em pacientes com

sepse grave.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B

O estudo PROWESS demonstrou reduo significativa da mortalidade em

pacientes que apresentavam pelo menos uma disfuno orgnica com instalao
h menos de 48 horas. Assim a medicao est indicada nessa categoria de
pacientes, na dose de 24gs/kg/hora em infuso contnua durante 96 horas.

O paciente ideal para ser tratado com drotrecogina alfa ativada deve
preencher esses requisitos mnimos:

1) diagnstico acurado de um quadro infeccioso de base;

2) no mnimo 3 sinais de resposta inflamatria sistmica secundrios

infeco;

3) presena de uma ou mais disfuno orgnica secundria infeco.

5.7 A dosagem dos nveis plasmticos de protena C no necessria para
indicar a administrao de drotrecogina alfa ativada.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B

No estudo PROWESS, tanto os pacientes com nveis plasmticos reduzidos

quanto aqueles com nveis normais se beneficiaram da infuso da medicao.

5.8 A utilizao do ndice APACHE II como critrio para indicar a

administrao de drotrecogina alfa ativada em pacientes com sepse grave
ainda uma questo no resolvida.

Nvel de evidncia: III

Grau de recomendao: D

No estudo PROWESS, no subgrupo de pacientes com APACHE II menor

que 25, a mortalidade do grupo placebo foi menor que no grupo da droga, embora
sem significncia estatstica. Isso sugere que pacientes menos graves podem no
se beneficiar do uso da medicao, ao mesmo tempo em que esto expostos a
um risco aumentado de sangramento. Como o estudo foi interrompido
precocemente, o nmero de indivduos analisados nesse subgrupo foi pequeno o
que dificulta concluses definitivas a respeito. Alm disso, embora esse raciocnio
seja vlido do ponto de vista de anlise de grupo, no existem dados que sugiram
que o APACHE II possa ser usado individualmente para previso de risco de bito.
Tambm no se trata de um ndice adequado para mensurao de disfuno
orgnica.

Est atualmente em curso estudo duplo cego, randomizado, placebo-

controlado para avaliao do impacto na mortalidade do uso de drotrecogina alfa
ativada em pacientes com sepse grave e APACHE II menor que 25. Os resultados
desse estudo vo contribuir para elucidar a primeira dessas questes. Entretanto,
o problema da utilizao de forma individual desse ndice no poder ser
respondido.

5.9 A drotrecogina alfa ativada est contraindicada em pacientes com risco

aumentado de sangramento.

Nvel de evidncia: I
Grau de recomendao: B

Alguns dos critrios de excluso do estudo PROWESS visavam a

segurana dos pacientes. Como se viu, houve um aumento do risco de
sangramento associado ao uso da medicao, incluindo casos fatais de
hemorragia em sistema nervoso central, principalmente em pacientes com
plaquetopenia grave (menor que 50.000 clulas/mm3). Esse aumento de risco se
confirmou em estudos posteriores, com 2,5 e 5,3% de sangramentos considerados
graves respectivamente durante a infuso e nos 28 dias aps o uso, incluindo
SNC (0,5 e 1,1%, respectivamente) (dados ainda no publicados). O risco de
sangramento parece estar associado realizao de procedimentos durante a
infuso da droga. Dessa forma, de fundamental importncia observar
atentamente as regras no tocante a procedimentos nesses pacientes, com
interrupo da infuso duas horas antes e reincio em tempo varivel de acordo
com o tipo de procedimento (desde imediato para pequenas intervenes at 12
horas aps grandes cirurgias).

Com base nisso, fatores que aumentem o risco de sangramento devem ser
evitados, havendo algumas contraindicaes absolutas para o uso da medicao,
citadas a seguir.

Presena de sangramento ativo

 Grande cirurgia h menos de 12 horas ou trauma recente

Acidente vascular cerebral hemorrgico nos ltimos trs meses

Cirurgia intracraniana ou intraespinhal nos ltimos dois meses, TCE grave,

massas intracranianas ou presena de cateter epidural

Contagem de plaquetas abaixo de 30.000 clulas/mm3

A utilizao de parmetros laboratoriais (dosagem de plaquetas e INR) para

nortear a interrupo precoce da infuso de drotrecogina alfa ativada ainda
uma questo no resolvida.

Nvel de evidncia: II
Grau de recomendao: C

No estudo PROWESS, recomendava-se a interrupo da infuso caso a

contagem de plaquetas casse a nveis inferiores a 30.000 clulas/mm3, o tempo
de tromboplastina parcial maior que 120 segundos e o tempo de protrombina
aumentado com INR acima de 3.0. No houve uma associao clara entre as
alteraes do coagulograma e o risco de sangramento, mas, a presena de
plaquetopenia grave parece predispor a sangramento em sistema nervoso central.
Tambm o tempo de protrombina muito alargado pode estar relacionado ao
aumento da incidncia de sangramento. Com relao ao TTPA, sua mensurao
fica alterada na presena de drotrecogina, o que torna o exame inadequado.

Com base nesses resultados, sugere-se que sejam feitos diariamente os

dois primeiros exames, interrompendo-se a infuso de drotrecogina caso a
contagem de plaquetas caia abaixo do limite j citado. A transfuso de plaquetas
para manter os nveis acima desse limite no parece ser segura, visto no ter
diminudo as chances de sangramento em sistema nervosos central. Isso
provavelmente se deve ao fato da plaquetopenia ser, na realidade, um marcador
da gravidade do distrbio de coagulao. Alm disso, a meia vida das plaquetas
transfundidas est muito diminuda nesses pacientes.
5 AVALIAO EM PEDIATRIA

5.1 Introduo

As alteraes de coagulao e anormalidades da fibrinlise so comuns

nas crianas com sepse. A manifestao mais grave, que ocorre em uma minoria
dos pacientes, a coagulao intravascular disseminada (CIVD), caracterizada
por trombose microvascular e ditese hemorrgica.
A administrao de anlogos intrnsecos ou sintticos de componentes da
cascata de coagulao (protena C, trombina, fator VIIa ou Xa), inibidores da
coagulao (heparina ou anlogos), ou agonistas/antagonistas dos receptores da
protease ativada com o objetivo de alterar o balano da coagulao/inflamao,
podem teoricamente produzir uma resposta individual no paciente que poder
variar de um efeito benfico at um efeito deletrio. Determinados pacientes
podem ter contra-indicaes para a utilizao destas novas teraputicas e a
dosagem destes componentes deve ser ajustada com base em variveis
farmacocinticas e farmacodinmicas, principalmente no paciente peditrico.

5.2 Estudos clnicos em pediatria

Protena C Recombinante Ativada38

Aps a primeira anlise da pesquisa PROWESS em pacientes adultos30, foi

iniciada uma pesquisa fase Ib/II em crianas com sepse grave39. O objetivo
primrio da pesquisa foi o de determinar a farmacocintica, farmacodinmica e a
segurana da protena C recombinante ativada nas crianas com sepse grave.
Participaram da pesquisa onze centros peditricos nos Estados Unidos e Reino
Unido. Um resumo da pesquisa e dos resultados esto colocados abaixo:
 Critrios de entrada: pacientes recm-nascidos de termo at 18 anos, com
suspeita de infeco, resposta inflamatria sistmica e disfuno de rgo. O
critrio de disfuno de rgo nesse estudo imita o critrio utilizado no estudo
PROWESS.
Critrios de excluso: tambm anlogo ao estudo PROWESS. Os pacientes
excludos foram os de alto risco de sangramento ou hemorragia intracraniana,
aqueles em que no se tinha expectativa de sobrevida de pelo menos seis
meses em razo de sua condio de doena pr-existente e aqueles que
estavam moribundos no momento do atendimento. Os pacientes com infeco
devida ao vrus sincicial respiratrio (sem infeco bacteriana coexistente)
tambm eram excludos. As crianas com meningite no foram excludas deste
estudo.
Foram avaliados 83 pacientes nesta pesquisa. A anlise farmacocintica
sugere que as doses utilizadas na pesquisa envolvendo pacientes adultos (24
mcg/kg/hora) produziam nveis plasmticos de protena C ativada nas crianas
similares aos nveis plasmticos associados com uma eficcia teraputica na
populao adulta. O tratamento com a protena C recombinante ativada
tambm estava associado com o aumento plasmtico da protena C ativada e
uma diminuio nos D-dmeros.
A taxa de sangramento grave no estudo peditrico foi similar ao documentado
na pesquisa de adultos. Dados adicionais de segurana esto sendo coletados
no momento.

Concentrado Protena C

A deficincia adquirida da protena C desempenha um papel importante na

patognese da prpura fulminante devida ao choque meningocccico, alm de ter
um valor preditivo em relao a mortalidade23-29,40-43. O tratamento da prpura
fulminante com concentrado de protena C tem demonstrado ser efetivo durante
esta ltima dcada, mesmo quando administrada horas aps a admisso
hospitalar ou aps o desenvolvimento das leses cutneas. O concentrado de
protena C no est ainda aprovado para uso clnico, at que pesquisas
multicntricas, duplo-cegas, randomizadas, controladas confirmem os resultados
das pesquisas anteriores.

Concentrado de Antitrombina III

Demonstra-se em diversas pesquisas que a suplementao de AT III

diminui a durao da CIVD e a extenso de disfuno orgnica em pacientes com
sepse44, embora no tenha sido possvel demonstrar at o momento uma
melhora na taxa de sobrevida32.35. Relatos esparsos na populao peditrica com
sepse no permitem concluses mais consistentes45,46

Heparina

considerada um agente natural e tem mltiplos efeitos na cascata de

coagulao, entretanto, os stios primrios de ao so a inibio do fator II
(trombina) e do fator X. Vrias vantagens esto associadas com a utilizao de
heparina para tratar e prevenir as alteraes tromboemblicas. A heparina tem
uma meia vida curta sendo relativamente fcil fazer ajustes freqentes para se
obter os nveis teraputicos, a monitorizao do tempo de tromboplastina parcial
ativada (TTPa) o mtodo utilizado para monitorizar a sua ao.
Durante as ltimas quatro dcadas, vrias pesquisas avaliaram o efeito do
tratamento com heparina em relao sobrevida no paciente com sepse
meningocccica e CIVD, no encontrando efeitos benficos consistentes47-52.
Outras pesquisas, entretanto, observaram que os pacientes que receberam
heparina tinham necrose tecidual menos extensa e, pareciam requerer menos
amputaes do que aqueles pacientes que no receberam heparina. Uma
pequena srie retrospectiva52 sugere que a teraputica com heparina pode limitar
a necrose em polpas digitais e extremidades quando utilizada precocemente em
doses teraputicas na prpura fulminante meningocccica.
 Alguns relatos de caso indicam os possveis efeitos benficos da heparina
na prpura fulminante associada com a varicela e escarlatina53.

Ativador Recombinante do Plasminognio Tecidual

uma nova droga fibrinoltica, que induz uma fibrinlise seletiva do cogulo
estando associada com uma pequena diminuio do fribrinognio. Uma
experincia inicial de Zenz W, et al, 199554, em duas crianas com
meningococcemia fulminante sugere que o ativador recombinante do
plasminognio tecidual deve ser considerado como uma opo teraputica ainda
em investigao nos pacientes com doena ameaadora da vida e que no
respondem ao tratamento convencional. Entretanto, o sangramento grave pode
ser um efeito colateral srio, pois a titulao da dose muito difcil na fase aguda
j que os nveis de inibidor do ativador do plasminognio esto aumentados nesta
fase, diminuindo rapidamente com o tempo.

Um relato de caso mais recente, Aiuto LT et al, 199755.56, utilizando a

infuso de ativador recombinante do plasminognio tecidual na dose total de
1.25mg/kg em 4 horas, observou melhora na perfuso dos rgos e no
desempenho cardaco em uma criana de 4 meses com meningococcemia
fulminante, choque refratrio e disfuno de mltiplos rgos.

5.3 Recomendaes

Protena C Recombinante Ativada

No momento a protena C recombinante ativada est indicada para o

tratamento da sepse grave em crianas com risco de vida, sendo um agente
seguro e eficaz quando se analisa a vantagem em relao a mortalidade e
morbidade.
Nvel de Evidncia: II
Grau de recomendao: C

Concentrado de Antitrombina III

A utilizao de concentrado de AT III no deve ser empregada durante a

sepse grave. Reconhece-se o emprego da AT III para o tratamento de pacientes
com deficincia congnita de AT III.

Nvel de Evidncia: V
Grau de recomendao: E

Concentrado Protena C

No se recomenda a utilizao clnica de concentrado de protena C em

crianas at que tenhamos pesquisas clnicas prospectivas, controladas,
randomizadas que comprovem a sua eficcia.

Nvel de Evidncia: IV
Grau de recomendao: E

Heparina

No momento no se recomenda a utilizao de doses baixas de heparina

ou agentes correlatos na criana com sepse grave.
Nvel de Evidncia: V
Grau de recomendao: E

Ativador Recombinante do Plasminognio Tecidual

No se recomenda a utilizao clnica do ativador recombinante do

plasminognio tecidual em crianas com meningococcemia fulminante.
Nvel de Evidncia V:
Grau de recomendao: E
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