Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr.

2, Iunie 2008 21

Autoanticorpii anti LDL-oxidat, IL-1, TNF markeri ai

riscului cardiac
Anti-oxidized low-density lipoprotein autoantibody, IL-1, TNF - cardiac
risk markers
Felicia Sfrijan1*, Mdlina Golieanu2, Camelia Gurban1, Doina Drugrin3
1. Catedra de Biochimie, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara
2. Cabinet medical individual, Galai
3. Disciplina de Imunologie, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe Timioara

Rezumat
Scop: Acest studiu a avut ca scop analiza corelaiilor ntre concentraia seric a citokinelor proinfla-
matorii (IL-1, TNF) i concentraia seric a autoanticorpilor anti LDL-oxidat (oLAB) la bolnavii cu ateroscle-
roz coronarian i demonstrarea implicrii mecanismelor imun-inflamatorii n progresia leziunilor aterosclero-
tice.
Material i metode: Probele de ser au fost recoltate de la pacieni cu infarct miocardic acut-IMA (70),
angin instabil-AIS (40), angin stabil-AS (50) i de la martori (40). Pentru determinarea concentraiilor seri-
ce ale IL-1, TNF i oLAB s-a folosit metoda imunoenzimatic (ELISA) direct, tip sandwitch cantitativ.
Rezultate: Pacienii cu IMA i AIS prezint concentraii serice semnificativ crescute ale IL-1 (p<0,05)
i TNF- (p<0,05) fa de lotul martor. Lotul AS se difereniaz de lotul martor numai prin concentraiile serice
crescute ale TNF (p<0,001). Valori semnificativ crescute ale oLAB apar la loturile IMA i AIS. Exist o corela-
ie puternic (|r|>0.6) ntre citokinele proinflamatorii i oLAB la loturile de pacieni cu IMA i corelaii variabi-
le ntre aceti parametrii la loturile AIS i AS.
Concluzii: Concentraiile serice crescute ale citokinelor proinflamatorii la pacienii cu ateroscleroz
coronarian confirm faptul c reacia inflamatorie apare precoce n leziunea aterosclerotic i influeneaz
major progresia i stabilitatea plcilor de aterom, iar corelaia cu markerii circulani ai oxidrii LDL (oLAB)
poate fi un indicator pentru predicia riscului cardiac.
Cuvinte cheie: autoanticorpii anti LDL-oxidat, citokine proinflamatorii, ateroscleroza.

*
Adresa pentru coresponden: Felicia Sfrijan, Str. Circumvalaiunii Nr. 47, apt.8, RO-300671 Timioara,
Tel.: 0720056353, E-mail: feliciasfrijan@yahoo.co.uk
Adresa instituiei: Catedra de biochimie, Universitatea de Medicin i Farmacie Victor Babe, Piaa Eftimie
Murgu 2, RO-300041 Timioara
22 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

Abstract

Background: Evidence had been provided that about several interaction between inflammation and oxi-
dized low-density lipoprotein-oxLDL within the artery wall so that the lipid hypothesis and the response to injury
hypothesis are considered different aspects of a single pathogenic pathway.
Objective: This study was conducted to analyse the correlation between serum level of proinflammatory
cytokines IL-1 and TNF and anti-oxidized low-density lipoprotein autoantibody (oLAB) in patients with coro-
nary atherosclerosis and to demonstrate implication of immune-inflammatory mechanisms in progression of
atherosclerotic lesion.
Material and methods: Samples were obtained from patients with acute myocardial infarction-AMI
(70), unstable angina-UA (40), stable angina-SA (50) and from healthy subjects (40). ELISA assay was used for
quantification of serum levels of IL-1, TNF and oLAB.
Results: Patients with AMI and UA had significantly grown serum levels of IL-1 (p<0.05) and TNF
(p<0.05) compared with the healthy group. The SA group differentiates from the healthy group only through
grown serum levels of TNF (p<0.001). Significantly increased levels of oLAB appear to the AMI and UA group
(p<0.05). There is a strong correlation (r>0.6) between serum levels of proinflammatory cytokines and oLAB in
the AMI group and a variable correlation of these parameters in UA and SA a groups.
Conclusions: Increased levels of proinflammatory cytokines confirm the fact that the inflammatory re-
action appear precocious in atherosclerotic lesion and influence the progress and the stability of plaque, and the
correlation with immune markers of oxLDL may be an indicator for the prediction of the cardiac risk.
Key words: proinflammatory cytokines, anti-oxidized low-density lipoprotein autoantibody, atheroscle-
rosis.

Introducere tul c LDL-oxidat i produii secundari ai oxi-

Boala cardiovascular de origine ate-
rosclerotic reprezint principala cauz de mor-
talitate n societatea modern. Patogeneza ate-
rosclerozei include interaciuni complexe ntre
celulele peretelui arterial (celule endoteliale,
macrofage, celule musculare netede, fibro-
blati), elementele figurate din torentul circula-
tor (monocite, limfocite, trombocite) i lipopro-
teinele plasmatice, mai ales creterea LDL (low
density lipoproteins) i scderea HDL (hight
density lipoproteins). n evoluia bolii, sistemul
imun i reacia inflamatorie cronic particip
ntr-o interaciune complex, modulnd progre-
sia leziunilor.
LDL-oxidat are un rol esenial n iniie-
rea i progresia leziunilor aterosclerotice, con-
tribuind la disfuncia celulei endoteliale i la
destabilizarea plcii aterosclerotice prin multi-
ple mecanisme.16,22 Studii umane confirm fap-
drii lipidelor sunt prezeni n plcile ateroma-
toase.25 LDL-oxidat reprezint un autoantigen
cu imunogenitate ridicat i determin apariia
de autoanticorpi la o varietate de epitopi speci-
fici nou formai, din structura sa, generai n
cursul oxidrii.
Implicarea citokinelor proinflamatorii
n patogenia aterosclerozei este controversat.
Evoluia inflamaiei n ateroscleroz este deter-
minat de balana dintre citokinele proinflama-
torii IL-1, IL-6, TNF- i citokinele antiinfla-
matorii IL-10, TGF- secretate de macrofagele
i limfocitele T activate din placa ateroscleroti-
c.
Numeroase studii clinice, de laborator
i epidemiologice urmresc s identifice cauza
(cauzele) eseniale ale iniierii aterosclerozei,
concentrndu-se pe stadiile preclinice ale aces-
teia, cutnd noi tehnici de diagnostic care s
permit o depistare precoce. De asemenea, efor-
 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008
turile concertate ale unor mari colective de cer-
cetare sunt orientate ctre gsirea de noi metode
terapeutice i profilactice. Acest studiu a avut
ca scop analiza corelaiilor ntre concentraiile
serice ale citokinelor proinflamatorii (IL-1,
TNF) i concentraia seric a autoanticorpilor
anti LDL-oxidat (oLAB) la bolnavii cu ateros-
cleroz coronarian i demonstrarea implicrii
mecanismelor imun-inflamatorii n progresia le-
ziunilor aterosclerotice.
Material i metode
Probele au fost recoltate de la 200 de
subieci, alctuind patru loturi: pacieni cu in-
farct miocardic acut-IMA, n numr de 70, din-
tre care 63 brbai i 37 femei, cu vrsta cuprin-
s ntre 61 i 69 de ani, angin instabil-AIS, n
numr de 40, dintre care 28 brbai i 12 femei,
cu vrsta cuprins ntre 60 i 66 de ani, angin
stabil-AS, n numr de 50, dintre care 30 br-
bai i 20 femei, cu vrsta cuprins ntre 56 i
70 de ani i martori-M n numr de 40, dintre
care 23 brbai i 17 femei, cu vrsta cuprins
ntre 49 i 69 de ani. Pacienii au fost diagnosti-
cai n Secia de Cardiologie i n Unitatea Co-
ronarieni a Spitalului Clinic de Urgen nr.1 din
Timioara.
Lotul martor, dificil de realizat, este
format din subieci care la examenul angiogra-
fic coronarian nu prezint obstrucii coronarie-
ne, iar examenul ecografic la nivelui arterelor
carotidiene comune nu evideniaz plci de ate-
rom. Subiecii nu prezint manifestri clinice de
cardiopatie ischemic, insuficien circulatorie
cerebral, ischemie cronic sau acut periferic
sau infarct intestino-mezenteric.
Au fost exclui din studiu subiecii cu
coronarografii mai vechi de 6 luni, pacienii n
stare critic, instabili hemodinamic sau cei care
au suferit intervenii chirurgicale n ultimele 3
luni, subiecii cu istoric de boli inflamatorii sau
autoimune organice sau sistemice, pacienii cu
patologie asociat de tipul boal arterial coro-
nar + boal arterial periferic sau boal arte-
23
rial coronar + insuficien circulatorie verte-
bro-bazilar de cauz aterosclerotic.
Toi pacienii au fost informai de sco-
pul studiului i au acceptat prelevarea probelor
de snge. Probele de sange venos au fost recol-
tate naintea administrrii medicaiei. Serurile
obinute au fost mprite n eantioane i stoca-
te la 20oC, pn la prelucrare.
Pentru determinarea profilului lipidic
(trigliceride, colesterol total, HDL-colesterol i
LDL-colesterol) al subiecilor inclui n studiu
s-au utilizat teste enzimatice colorimetrice folo-
sind kit-uri BIOCON, Germania. Pentru msu-
rarea concentraiilor serice de autoanticorpi
umani anti LDL-oxidat a fost utilizat tehnica
imunoenzimatic (ELISA) indirect, necompe-
titiv, cantitativ, folosindu-se trusa oLAB BI-
OMEDICA Gesellschaft GmbH., BIOMEDICA
GRUPPE, Austria. Tehnica utilizeaz anticorpi
monoclonali murini specifici anti IgG umani
anti LDL-oxidat. Coeficientul de variaie (pre-
cizia) a fost sub 4.3% n cadrul testului i sub
8.2% ntre teste. Specificitatea testului a fost
determinat prin verificarea reactivitii ncruci-
ate cu LDL nativ i evaluat de productori
<5%. Pentru msurarea concentraiilor serice de
citokine proinflamatorii a fost utilizat tehnica
imunoenzimatic (ELISA) direct, tip sandwit-
ch cantitativ. Au fost determinate nivelele seri-
ce pentru: IL-1 (trusa IL-1 Endogen, SUA) i
TNF- (Trusa Quantikine human, R&D Sys-
tems, SUA). Pentru IL-1, precizia testului
(CV) a fost sub 10% att n cadrul testului ct i
ntre teste. Sensibilitatea testului a fost precizat
de productori sub 2pg/ml. Specificitatea testu-
lui a fost determinat prin verificarea, de ctre
compania productoare a reactivitii ncrucia-
te cu o serie de 11 citokine umane. Valorile se-
rice normale ale IL-1 au fost determinate de
productor pe un lot de 9 probe i au fost cu-
prinse ntre 0 si 5.4 pg/ml. Pentru TNF-, preci-
zia testului (CV) a fost sub 5.2% n cadrul tes-
tului i sub 7.4% ntre teste. Sensibilitatea testu-
lui a fost precizat de productori sub 4.4pg/ml.
Specificitatea testului a fost determinat prin
 24 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008

Tabelul 1. Caracteristicile demografice, clinice i profilul lipidic pentru cele 4 loturi

Lotul Lotul Lotul Lotul
Parametrul
IMA AIS AS control
Numr 70 40 50 40
Brbai (%) 89 71 60 56
Vrsta (a) 654 633 637 5910
Indicele de mas corporal
27.14.2 26.34.3 27.42.5 26.85.1
(kg/m2)
Factori de risc coronarian:
-Antecedente heredo-colaterale de
boli cardiovasculare % 39 32 30 20
-Hipertensiune arterial (peste
140/90 mmHg) % 53.4 54.5 35.3 30.0
- fumtori(%) 67.3 70.1 63.9 58.8
- diabet zaharat (%) 48 47 40 10
Colesterol total (mg/dl) 247.3097.17 225.8585.85 196.1974.73 177.6023.32
HDL colesterol (mg/dl) 27.4314.16* 33.1613.47* 22.89.02* 61.5218.36
LDL colesterol (mg/dl) 175.4064.55* 148.9735.86* 125.6123.24* 104.4128.68
Trigliceride (mg/dl) 198.7861.24* 231.33149.68* 247.29126.32* 94,7034.58
Indice de aterogenitate 9.791.51* 6.530.07* 8.660.15* 3.050.51
* p<0.05 versus control
verificarea, de ctre compania productoare, a n Tabelul 2 sunt redate nivelele serice
reactivitii ncruciate cu o serie de 41 citokine ale autoanticorpilor anti LDL-oxidat exprimate
umane. Valorile serice normale ale TNF au n mU/ml la loturile studiate, alturi de interpre-
fost determinate de productor pe un lot de 40 tarea statistic obinut prin compararea loturi-
probe i au avut valori sub 15.6 pg/ml. lor de pacieni cu lotul martor, compararea va-
Analiza statistica. Rezultatele au fost lorilor lotului infarct miocardic acut cu valorile
exprimate sub forma medie deviaie standard. loturilor angin instabil i angin stabil i
Rezultatele au fost comparate cu ajutorul testu- compararea valorilor loturilor angin instabil
lui t-Student nepereche, considerndu-se pragul cu angin stabil.
minim de semnificaie statistic 0.05 (p<0.05). n Tabelul 3 sunt redate nivelele serice
Corelaiile s-au efectuat utiliznd testul de core- ale IL-1 exprimate n pg/ml la loturile studia-
lare Pearson. S-a considerat absena corelaiei te, alturi de interpretarea statistic obinut
n cazul |r| < 0.2, corelaie slab 0.2< |r| < 0.4, prin compararea loturilor de pacieni cu lotul
corelaie medie 0.4< |r| < 0.6, corelaie puterni- martor.
c 0.6< |r| < 0.8, corelaie foarte puternic |r| > n Tabelul 4 sunt redate concentraiile
0.8. serice ale TNF exprimate n pg/ml, la loturile
studiate, alturi de interpretarea statistic obi-
nut prin compararea loturilor de pacieni cu lo-
Rezultate
tul martor.
Corelaiile concentraiilor serice ale ci-
n Tabelul 1 sunt redate caracteristicile
tokinelor proinflamatorii IL-1 , TNF i ale
demografice, clinice i profilul lipidic ale celor
autoanticorpilor anti LDL-oxidat sunt redate n
patru loturi studiate.
 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008 25

Tabelul 2. Nivelul seric al autoanticorpilor anti LDL-oxidat la loturile studiate. Valori mediiDS

Lotul IMA Lotul AIS Lotul AS Lotul control

Autoanticorpi anti
541.12154.15 433.8787.65 209.4879.16 238.7260.27
LDL-oxidat (mU/ml)
p<0.05 p<0.05 p>0.05 Vs martor
Semnificaie statistic p>0.05 p<0.05 Vs infarct miocardic acut
p<0.05 Vs. angin instabil

Tabelul 3. Nivelul seric al IL-1 la loturile studiate. Valori mediiDS

Lotul IMA Lotul AIS Lotul AS Lotul control
IL-1 (pg/ml) 7.74.4 5.13.1 2.91.2 2.61.7
Semnificaie statistic p<0.01 p<0.05 p>0.05

Tabelul 4. Concentraia seric a TNF la loturile studiate, exprimat n pg/ml. Valori mediiDS
Lot infarct miocardic acut Lot angin instabil Lot angin stabil Lot martor
TNF (pg/ml) 24.785.6 16.73.2 16.91.6 6.82.2
Semnificaie sta-
P<0.001 P<0.001 P<0.001
tistic

Tabelul 5. Corelaiile IL-1 - TNF- oLAB

IL-1 TNF
oLAB |r| = 0.649 |r| = 0.609
Lot infarct miocardic acut n=70 n=70
oLAB |r| = 0.533 |r| = 0.491
Lot angin instabil n=40 n=40
oLAB |r| = 0.246 |r| = 0.408
Lot angin stabil n=50 n=50

urmtorul tabel (Tabel 5) sub forma coeficien- Discuii

tului de corelaie |r|.
Pacienii cu IMA i AIS prezint con-
centraii serice semnificativ crescute ale IL-1
(p<0,05) i TNF- (p<0,05) fa de lotul martor.
Lotul AS se difereniaz de lotul martor numai
prin concentraiile serice crescute ale TNF
(p<0,001). Valori semnificativ crescute ale
oLAB apar la loturile IMA i AIS.
Exist o corelaie puternic (|r|>0.6) n-
tre citokinele proinflamatorii i oLAB la loturi-
le de pacieni cu IMA i corelaii variabile ntre
aceti parametrii la loturile AIS i AS.
n cadrul prezentului studiu am consta-
tat c nivelele serice ale IL-1 sunt semnificativ
crescute la pacienii cu infarct miocardic acut i
angin instabil. n literatur exist date care
confirm aceste rezultate, n plus exist unele
studii care arat o cretere a nivelelor serice ale
IL-1 i la pacienii cu angin stabil. Aceste
rezultate susin afirmaia c IL-1 deine un rol
important n progresia leziunilor aterosclerotice.
Sursele celulare ale IL-1 sunt aproape toate
celulele sistemului mononuclear-fagocitar i
limfocitele, n special limfocitul T. Fenomenele
26 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008
de distrucie celular miocardic probabil sti-
muleaz producia de IL-1. IL-1 stimuleaz
recrutarea leucocitelor la nivelul plcii ateros-
clerotice prin creterea expresiei moleculelor de
adeziune la nivelul peretelui vascular i sinteza
unor citokine chemoatractante. Efectul inflama-
tor este n parte superpozabil celui IL-6 i
TNF datorit faptului c induce sinteza acestor
citokine la nivelul macrofagelor i celulelor T
din plac 15, avnd un rol activ n cascada cito-
kinelor proinflamatorii. IL-1 poate induce pro-
ducia local de factori de cretere incluznd
factori de cretere derivai din plachete i facto-
rul de cretere fibroblastic ce pot juca un rol n
evoluia i complicarea plcii.23 Exist studii
experimentale care afirm c IL-1 poate fi un
predictor pentru evenimentele coronariene.19
IL-1 a fost gsit crescut n primele 2 zile de spi-
talizare la pacienii cu angin instabil i asociat
cu un risc crescut al evenimentelor coronariene
intraspitaliceti1. IL-1 stimuleaz transcripia
receptorilor specifici pentru LDL-oxidat stimu-
lnd astfel captarea acestora de ctre macrofa-
gele i celulele musculare netede activate din
placa de aterom.5 IL-1 prezint un rol activ n
cascada citokinelor proinflamatorii determinnd
eliberarea de IL-6 la nivelul macrofagelor i ce-
lulelor T din plac.15
Nivele serice ale TNF au fost crescute
la toate loturile de pacieni comparativ cu lotul
martor, nivelele cele mai ridicate fiind la paci-
enii cu infarct miocardic acut. Exist studii n
literatur care confirm rezultate noastre (19,24).
Sursa de TNF o reprezint limfocitul T activat.
TNF stimuleaz producia de IL-6, determin
creterea expresiei moleculelor de adeziune
(ICAM, VCAM), intervine n favorizarea per-
peturii infiltratului inflamator mononuclear,
intervine n procesele de fibroz.14 TNF- sti-
muleaz expresia IL-2R i producia de IL-2 i
IFN- de ctre limfocitele T activate.11 TNF-
stimuleaz producia de IL-1 n celula muscula-
r neted i producia de IL-6, IL-8, GM-CSF
din fibroblati.3 TNF- are un rol central n cas-
cada de citokine la nivelul plcii aterosclerotice,
declannd eliberarea altor citokine care ampli-
fic efectele biologice ale TNF-. IL-1 i TNF-
stimuleaz efectele TNF-, iar IL-10 le inhi-
b. Recent s-a demonstrat c administrarea de
inhibitori ai TNF- inhib citokina IL-6, recep-
torii TNF- i proteinele de faz acut (amiloid
A, haptoglobina i fibrinogenul) 6,12,13.
n cadrul studiu am constatat c autoan-
ticorpii anti LDL-oxidat sunt prezeni n con-
centraii detectabile att la loturile de pacieni
cu ateroscleroz coronarian clinic manifest
ct i la lotul martor. Cele mai mari valori ale
concentraiei serice a autoanticorpilor anti
LDL-oxidat aparin loturilor infarct miocardic
acut i angin instabil, ntre cele dou loturi
neexistnd diferene semnificative statistic.
Cele mai mici valori ale concentraiei serice a
autoanticorpilor anti LDL-oxidat aparin lotului
de pacieni cu angin stabil, existnd o dife-
ren semnificativ statistic cu celelalte loturi
de pacieni, dar nu i fa de lotul martor. Multe
studii recente au artat prezena autoanticorpilor
anti LDL-oxidat la pacienii cu boli arteriale co-
ronariene. n aceste studii, pacienii au prezen-
tat concentraii serice crescute ale autoanticor-
pilor anti LDL-oxidat n comparaie cu subiecii
normali (confirmnd n parte i rezultatele pre-
zentului studiu), ceea ce sugereaz c aceste
concentraii pot avea o valoare diagnostic
i/sau prognostic.10,13,21 Exist ns studii n
care nu au fost observate diferene ale concen-
traiei serice a autoanticorpilor anti LDL-oxidat
ntre pacieni i martorii sntoi. Cauzele aces-
tei inconsecvene ntre rezultatele diferitelor
studii clinice nu sunt cunoscute. Un screening
de medicin preventiv efectuat pe un lot de
800 de subieci sntoi cu vrste ntre 20 i 60
ani evideniaz o relaie invers proporional n-
tre concentraia seric a autoanticorpilor anti
LDL-oxidat i vrst, valorile autoanticorpilor
anti LDL-oxidat scznd semnificativ n grupul
de vrst 20-40, ceea ce poate indica primul pas
n ateroscleroz. Concentraiile ridicate la popu-
laia tnr sunt interpretate de autori ca un me-
canism de protecie al organismului fa de pro-
 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008
cesele oxidative suferite de LDL.9,20 Exist stu-
dii n care msurarea concentraiei serice a au-
toanticorpilor anti LDL-oxidat arat valorile
cele mai mari la pacienii cu infarct miocardic
acut (10,13), n timp ce alte studii evideniaz va-
lori sczute la pacienii cu sindroame coronarie-
ne acute fa de subiecii sntoi, speculndu-
se faptul c LDL-oxidat poate forma complexe
imune cu autoanticorpii preexisteni, care acio-
neaz ca un vehicul pentru epurarea antigenului
6,7,12,17
. Astfel, nivelele sczute ale autoanticorpi-
lor anti LDL-oxidat n cadrul aterosclerozei co-
ronariene pot reflecta consecina unui efect pro-
tectiv.4,8 Studii la care concentraia seric a au-
toanticorpilor anti LDL-oxidat a fost semnifica-
tiv sczut la loturile de pacieni cu infarct mio-
cardic acut, angin instabil i angin stabil, n
etapa iniial, dup 30 de zile la o nou evalua-
re, evideniaz creteri marcate ale acestui para-
metru la lotul infarct miocardic acut. Acest rs-
puns reflect probabil activarea imun determi-
nat de expunerea la LDL-oxidat i la epitopii
specifici oxidai, eliberai att prin fisura plcii
aterosclerotice ct i, n cazul infarctului mio-
cardic acut, din surse suplimentare (celule mus-
culare netede, celule apoptotice).2 n studiul
nostru, concentraiile autoanticorpilor anti
LDL-oxidat difereniaz pacienii cu infarct mi-
ocardic acut i angin instabil fa de pacienii
cu angin stabil i martori. Exist corelaii n-
tre nivelele plasmatice ale autoanticorpilor anti
LDL-oxidat i citokinele proinflamatorii la toa-
te loturile de pacieni, dar mai ales o corelaie
puternic la lotul infarct miocardic acut.
Concluzii
Concentraiile serice crescute ale cito-
kinelor proinflamatorii la pacienii cu ateroscle-
roz coronarian confirm faptul c reacia in-
flamatorie apare precoce n leziunea ateroscle-
rotic i influeneaz major progresia i stabili-
tatea plcilor de aterom, iar corelaia cu marke-
rii circulani ai oxidrii LDL (oLAB) poate fi
un indicator pentru predicia riscului cardiac.
27
Bibliografie
1. Biasucci LM, Liuzzo G et al. Increasing level of
interleukin 1 and IL-6 during the first 2 days of hos-
pitalization in unstable angina are associated with in-
creased risk of in-hospital coronary events. Circula-
tion 1999; 99:2079-2084.
2. Chang MK, Bergmark C Laurila A et al. Mono-
clonal antibodies against oxidized LDL bind to
apoptotic cell and inhibit their phagocytosis elicited
macrophages: evidence that oxidation-specific epito-
pes mediate macrophage recognition. Proc Natl
Acad Sci USA 1999; 96:6353-8.
3. Charles P, Elliott MJ et al. Regulation of cytoki-
nes, cytokine inhibitors and acute-phase proteins fol-
lowing anti-TNF-alpha therapy in rheumatoid arthri-
tis. J Immunol 1999; 163:1521-1528.
4. Erkkila AT, Narvanen O et al. Autoantibodies
against oxidized LDL and cardiolipin in patients
with coronary heart disease. Arterioscler Thromb
Vasc Biol 2000; 20:204-9.
5. Farzaneh F A, Rudd J, Weissberg P. Inflamma-
tory mechanisms. British Medical Bulletin 2001;
59:55-68.
6. Hansson GK. Immune mechanisms in atheros-
clerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;
21:18761890.
7. Hrkk S et al. Immunological responses to oxi-
dized LDL. Free Radic. Biol. Med. 2000; 28:1771
1779.
8. Hulthe J, Bokemark L, Fagerberg B. Antibodies
to oxidized LDL in relation to intima-media thic-
kness in carotid and femoral arteries in 58-year-old
subjectively clinically healthy men. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 2001; 21:101-7.
9. Karabinos I, Koulouris S et al. Increased serum
titers of autoantibodies against oxidized LDL cho-
lesterol in young healthy adults: an evidence of a
protective effect of these autoantibodies? Hellenic j
Cardiol 2003; 44:374-384.
10. Lehtimaki T, Lehtinen S et al. Autoantibodies
against oxidized LDL in patients with angiographi-
cally verified coronary artery disease. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1999; 19:23-27.
11. Libby P, Sukhova G et al. Cytokines regulate
vascular function related to stability of the atheros-
clerotic plaque. J Cardiovasc Pharmacol 1995; 25:9-
12.
12. Libby P. Current concept of the pathogenesis
of the acute coronary syndromes. Circulation
28 Revista Romn de Medicin de Laborator Vol. 11, Nr. 2, Iunie 2008
2001;104:365-372.
13. Lourida ES, Papathanasiou AI et al. Elevated
titer of autoantibodies against oxidized LDL forms
in patients with coronary artery disease. Hellenic J
Cardiol 2002; 43:38-46.
14. Mantovani A, Bussolino F, Introna M. Cytoki-
ne regulation of endothelial cell function: from mo-
lecular level to the bedsite. Immunology today 1997;
18:231-238.
15. Miyao Y, Ogawa H et al. Elevated plasma in-
terleukin-6 levels in patients with acute myocardial
infarction. Am Heart J 1993; 126:1299-1304.
16. Navab M et al. The Yin and Yang of oxidation
in the development of the fatty streak. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 1996; 16:831-42.
17. Palinski W, Witztum JL. Immune responses to
oxidative neoepitopes on LDL and phospholipids
modulate the development of atherosclerosis J. In-
tern. Med 2000; 247:371380.
18. Robbins M, Topol EJ. Inflammation in acute
coronary syndromes Cl Clinic J Med 2001; 69:130-
142.
19. Rus HG, Niculescu F, Vlaicu R. Tumor necro-
sis factor-alpha in human arterial wall with atheros-
clerosis. Atherosclerosis 1991; 89:247-254.
20. Tatzber a et al. Antibodies against oxidized
LDL (oLAB) in Viennese working people. Poster,
Austrian Society for Allergy and Immunology 1995.
21. Tsimikas S, Bergmark C et al. Temporal incre-
ases in plasma markers of oxidized LDL strongly re-
flect the presence of acute coronary syndromes.
JACC 2003; 3:360-70.
22. Tsimikas S, Witztum JL. The oxidative modifi-
cation hypothesis of atherosclerosis. Kluwer Acade-
mic 2000; 49-74.
23. Warw JA, Heisted DD. Platelet-endothelium
interaction. N Engl J Med 1993; 328:628-635.
24. Weber C, Draude G et al. Downregulation by
tumor necrosis factor-alpha of monocyte CCR2 ex-
pression and monocyte chemotactic protein-1-indu-
ced transendothelial migration is antagonized by
LDL oxidized: a potential mechanism of monocyte
retention in atherosclerotic lesions. Atherosclerosis
1999; 145:115-123.
25. Witztum JL, Steinberg D. The oxidative hypot-
hesis of atherosclerosis: does it hold for humans?
Trends Cadiovasc Med 2001; 11:93-102.