Preeclampsia: Patognesis

Autores
S Ananth Karumanchi, MD
Kee-Hak Lim, MD
Phyllis agosto de MD, MPH
Editor de la Seccin
Susan M Ramin, MD
Subeditor
Vanessa A Barss, MD, FACOG
revelaciones del contribuyente

Todos los temas se actualizan a medida que las nuevas

pruebas que se disponga y de nuestro proceso de
revisin se ha completado.
Literatura actual revisin a travs de: Mayo
2016 | Este tema ltima actualizacin: Mar 09 2016.

INTRODUCCIN - La preeclampsia es un sndrome

caracterizado por la aparicin de la hipertensin y la
proteinuria ya sea o disfuncin de rgano final despus
de 20 semanas de gestacin ( tabla 1 ). Otros signos y
sntomas que pueden ocurrir incluyen alteraciones
visuales, dolor de cabeza, dolor epigstrico,
trombocitopenia y funcin heptica anormal. Estas
manifestaciones clnicas son el resultado de leve a
severa de la microangiopata rganos diana, incluyendo
el cerebro, hgado, rin, placenta y [ 1 ]. Secuelas
materna potenciales incluyen edema pulmonar,
hemorragia cerebral, insuficiencia heptica, insuficiencia
renal y la muerte. El fetal / neonatal carga de la
enfermedad es el resultado de la hipoperfusin
placentaria y la necesidad frecuente de parto prematuro.

La fisiopatologa de la preeclampsia probablemente

implica tanto maternos y fetales /
placentarios factores. Las anormalidades en el desarrollo
de la vasculatura de la placenta temprano en el
embarazo puede dar lugar a la placenta
relativa hipoperfusin / hipoxia / isquemia, que entonces
conduce a la liberacin de factores antiangiognicos en
la circulacin materna que alteran la funcin endotelial
sistmica materna y causan la hipertensin y otras
manifestaciones de la enfermedad. Sin embargo, se
desconoce la base molecular para el desarrollo anormal
de la placenta y la desregulacin de la placenta de estos
factores patgenos. El papel de las protenas
angiognicas en el desarrollo vascular placentaria
temprana estn bajo investigacin.

Nuestro conocimiento actual de los mecanismos que

causan los cambios patolgicos observados en la
preeclampsia se revisar aqu. Las caractersticas
clnicas y el manejo de la preeclampsia y el tratamiento
de la hipertensin durante el embarazo se analizan por
separado. (Ver "La preeclampsia: Caractersticas
clnicas y el diagnstico" y "La preeclampsia: Gestin y
pronstico" y "Gestin de la hipertensin en las mujeres
embarazadas y posparto".)

El desarrollo anormal de la placenta - El papel

fundamental de la placenta en la fisiopatologa de la
preeclampsia se apoya en datos epidemiolgicos y
experimentales que muestran:

tejido placentario es necesaria para el desarrollo

de la enfermedad, pero el feto no es [ 2-4 ]
 La preeclampsia es siempre cur despus de la
entrega de la placenta

El examen de la placenta humana en diversas etapas de

la gestacin en mujeres con embarazos normales, as
como aquellos con preeclampsia, ha conducido a una
comprensin de los cambios normales de la morfologa
de la placenta y patolgicos en la circulacin
uteroplacentaria que probablemente sean aplicables a la
preeclampsia. Est claro que los defectos en la
remodelacin de la arteria espiral y la invasin del
trofoblasto, dos procesos distintos, aunque relacionados,
son caractersticos de los trastornos hipertensivos del
embarazo y la restriccin del crecimiento fetal
[ 5,6 ]. Estos procesos dan lugar a deterioro de la
placentacin y la isquemia de la placenta, que se cree
que son los eventos principales que conducen a la
liberacin de la placenta de factores solubles que causan
la disfuncin endotelial sistmica que resulta en el
fenotipo con preeclampsia. (Ver 'disfuncin endotelial
sistmica " a continuacin).

Remodelacin anormal de arterias espirales - En los

embarazos normales, las clulas citotrofoblastos de la
placenta en desarrollo migran a travs de la decidua y
parte del miometrio para invadir tanto el endotelio y
tnica media altamente muscular de las arterias
espirales maternas, las ramas terminales de la arteria
uterina que el suministro de sangre al desarrollo del feto
/ placenta ( figura 1 ). Como resultado, estos vasos
sufren una transformacin de pequeas arteriolas
musculares para grandes vasos de capacitancia de baja
resistencia, lo que facilita en gran medida el flujo de
sangre a la placenta en comparacin con otras zonas del
tero [ 7,8 ]. La remodelacin de las arterias espirales
comienza probablemente a finales del primer trimestre y
se ha completado en un 18 a 20 semanas de gestacin,
aunque la edad exacta gestacional en la que la invasin
trofoblstica de estas arterias cesa no est claro.

En comparacin, en la preeclampsia, las clulas

citotrofoblastos se infiltran en la porcin decidual de las
arterias espirales, pero no pueden penetrar en el
segmento del miometrio [ 9,10 ]. Las arterias espirales
no se desarrollan en los canales vasculares grandes y
tortuosos creados mediante sustitucin de la pared
musculoelastic con el material fibrinoide; en cambio, los
vasos quedan estrecha, lo que resulta en hipoperfusin
placentaria ( figura 2 y figura 3 ).Este defecto en
profundidad placentacin se ha asociado con el
desarrollo de varios resultados adversos del embarazo,
incluyendo la muerte del segundo trimestre del feto,
infartos placentarios, desprendimiento prematuro de
placenta, la preeclampsia, con o sin la restriccin del
crecimiento intrauterino, la restriccin del crecimiento
intrauterino y sin hipertensin materna, ruptura
prematura de membranas y parto prematuro de trabajo
[ 11 ].

No se sabe por qu la secuencia normal de los

acontecimientos en el desarrollo de la circulacin
uteroplacentaria no se produce en algunos
embarazos.Vascular, ambiental, inmunolgicos, y los
factores genticos todos parecen jugar un papel
[ 12 ]. Estos factores sern revisados en la siguiente
discusin.

Defectuoso diferenciacin trofoblasto -

diferenciacin defectuosa de trofoblasto es un posible
mecanismo responsable de la invasin del trofoblasto
defectuosa de las arterias espirales [ 13 ]. Trofoblasto
diferenciacin durante la invasin endotelial implica la
alteracin en la expresin de un nmero de diferentes
clases de molculas, incluyendo citoquinas, molculas
de adhesin, molculas de matriz extracelular,
metaloproteinasas, y la clase Ib molcula del complejo
mayor de histocompatibilidad, HLA-G [ 14,15 ]. Durante
diferenciacin normal, trofoblastos invasoras alteran su
expresin de molculas de adhesin de los que son
caractersticos de las clulas epiteliales (integrina alfa6 /
beta1, alfaV / beta5, y E-cadherina) a los de las clulas
endoteliales (integrina alfa 1 / beta 1, alfaV / beta3, y VE-
cadherina), un proceso conocido como pseudo-
vasculognesis [ 7 ]. Trofoblastos obtenidas de mujeres
con preeclampsia no muestran la expresin de
molculas de adhesin regulada por incremento o
pseudo-vasculognesis. Transcriptmica y estudios de
cultivo utilizando trofoblastos humanos de las mujeres
con preeclampsia severa han sugerido que la semaforina
3B puede ser una protena candidata que contribuye a la
alteracin de la diferenciacin del trofoblasto y la
invasin vascular mediante la inhibicin de la
sealizacin del factor de crecimiento endotelial [ 16 ].

Hipoperfusin, la hipoxia, la isquemia - hipoperfusin

parece ser tanto una causa como una consecuencia del
desarrollo anormal de la placenta. Una relacin causal
entre la mala perfusin placentaria, el desarrollo anormal
de la placenta, y la preeclampsia se apoya en los
siguientes ejemplos:

Los modelos animales que se han reproducido

con xito al menos algunas de las conclusiones de
la preeclampsia han implicado mecnicamente
reduciendo el flujo sanguneo tero-placentario
[ 17,18 ]
Condiciones mdicas asociadas con insuficiencia
vascular (por ejemplo, hipertensin, diabetes, lupus
eritematoso sistmico, enfermedad renal,
trombofilia adquirida y heredadas) aumentar el
riesgo de placentacin anormal y preeclampsia
[ 19 ]
condiciones obsttricas que aumentan la masa
placentaria sin aumentar correspondientemente
placentario (por ejemplo, mola hidatiforme,
hidropesa fetal, diabetes mellitus, embarazo
gemelar) resultar en isquemia relativa y estn
asociados con la preeclampsia [ 19 ]
La preeclampsia es ms comn en las mujeres
que viven en altitudes elevadas (> 3100 metros)
[ 20 ]

Hipoperfusin es tambin un resultado del desarrollo

anormal de la placenta. La hipoperfusin se hace ms
pronunciado a medida que progresa el embarazo ya que
la vasculatura uterina anormal no es capaz de acomodar
el aumento normal en el flujo de sangre al feto /
placenta al aumentar la edad gestacional [ 21-
23 ]. Cambios placentarios tardos compatibles con
isquemia incluyen aterosis (clulas cargadas de lpidos
en la pared de la arteriola), necrosis fibrinoide,
trombosis, estrechamiento de las arteriolas esclertico, y
el infarto de placenta [ 7,21,22,24,25 ]. Aunque todas
estas lesiones no se encuentran uniformemente en
pacientes con preeclampsia, parece que hay una
correlacin entre la gravedad de la enfermedad y la
extensin de las lesiones [ 26,27 ].

La hipoperfusin, la hipoxia y la isquemia es un

componente crtico en la patognesis de la preeclampsia
porque la placenta hipoperfundido, isqumica elabora
una variedad de factores en el torrente sanguneo
materno que alteran la funcin celular endotelial materna
y conducen a los signos sistmicos caractersticos y
sntomas de preeclampsia [ 18, 28-33 ]. (Ver 'disfuncin
endotelial sistmica " a continuacin).

Factores inmunolgicos - La atencin a los factores

inmunolgicos como un posible factor contribuyente al
desarrollo anormal de la placenta se basan, en parte, en
la observacin de que la exposicin previa a paternal /
fetales antgenos parece proteger contra la preeclampsia
[ 34-40 ]. Las mujeres nulparas y mujeres que cambian
de pareja entre los embarazos, tienen largos intervalos
entre embarazos, anticonceptivos de barrera uso, y
concebir a travs de la inyeccin intracitoplasmtica de
espermatozoides tienen una menor exposicin a los
antgenos paternos y un mayor riesgo de desarrollar
preeclampsia. Adems, un meta-anlisis encontr que
las mujeres que conciben a travs de la donacin de
ovocitos tienen ms de dos veces ms alta tasa de
preeclampsia que las mujeres que conciben a travs de
otros mtodos de tcnicas de reproduccin asistida y un
cuatro veces mayor tasa de preeclampsia que las que
tienen una la concepcin natural, que tambin apoya la
hiptesis de que la intolerancia inmunolgica entre la
madre y el feto puede desempear un papel en la
patognesis de la preeclampsia [ 41 ].

Anormalidades inmunolgicas, similares a los

observados en el rechazo de rganos injerto contra
husped, se han observado en mujeres con
preeclampsia [ 42 ]. Las clulas del trofoblasto
extravelloso (EVT) expresan una inusual combinacin de
antgenos de HLA de clase I: HLA-C, HLA-E y HLA-
G.Asesinas naturales (NK) las clulas que expresan una
variedad de receptores (CD94, KIR y ILT) conocidos
para reconocer molculas de clase I infiltrarse en la
decidua materna en estrecho contacto con las clulas
EVT [ 43 ]. La interaccin entre las clulas NK y clulas
EVT ha planteado la hiptesis de controlar la
implantacin de la placenta. En la preeclampsia, se cree
que el conflicto entre los genes maternos y paternos
para inducir la implantacin anormal de la placenta
mediante el aumento de la actividad de las clulas NK.

Las biopsias del lecho de la placenta de mujeres con

preeclampsia han puesto de manifiesto el aumento de la
infiltracin de clulas dendrticas en el tejido decidual
con preeclampsia [ 44 ]. Las clulas dendrticas son un
iniciador importante de las respuestas de clulas T
especficas de antgeno a los antgenos de trasplante. Es
posible que el aumento de nmero de clulas dendrticas
puede dar lugar a la alteracin en la presentacin de
antgenos maternos y fetales en el nivel decidual, dando
lugar a la implantacin ya sea anormal o alterado
respuesta inmunolgica materna a los antgenos fetales.

Sin embargo, se carece de evidencia definitiva para esta

teora. Los estudios genticos que buscan en los
polimorfismos en los receptores de inmunoglobulina
asesinas (KIR) sobre las clulas NK y la materna fetal
haplotipo HLA-C sugieren que las mujeres con el
genotipo AA-KIR y fetal genotipo HLA-C2 se
incrementaron en gran medida el riesgo de preeclampsia
[ 45 ]. Una revisin sistemtica no encontr pruebas
claras de que uno o varios alelos HLA especficos
estaban involucrados en la patogenia de la enfermedad
[ 46 ]. Los autores sugieren que la interaccin entre
materna, paterna, y los tipos de HLA fetales, ms que
cualquier genotipo individuo solo, fue probablemente un
factor importante a considerar cuando se estudian los
determinantes inmunogentica de la
preeclampsia. (Ver "Inmunologa de la interfase materno-
fetal" .)

Un hallazgo ms prometedor es que los pacientes con

preeclampsia han aumentado los niveles de anticuerpos
agonistas para el receptor de angiotensina AT-1. Este
anticuerpo puede movilizar el calcio libre intracelular y
puede dar cuenta de una mayor produccin inhibidor del
activador del plasmingeno-1 y la invasin del trofoblasto
poco profunda visto en la preeclampsia [ 47-
50 ]. Adems, el anticuerpo del receptor de angiotensina
AT-1 estimula la secrecin de sFlt-1 [ 51 ]. No est claro
si estas alteraciones son patgenas o epifenmenos.

Aumento de la sensibilidad a la angiotensina II -

Aumento de la sensibilidad a la angiotensina II ha sido
descrito en la preeclampsia [ 52 ], y puede estar
relacionado con el aumento de la bradicinina (B2)
receptor upregulation en pacientes con
preeclampsia. Upregulation conduce a la
heterodimerizacin de receptores B2 con angiotensina II
receptores de tipo I (AT1), y esto AT1 / B2 heterodmero
aumenta la capacidad de respuesta a la angiotensina II
in vitro [ 53 ].

Como se discuti anteriormente, los pacientes con

preeclampsia han aumentado los niveles de anticuerpos
agonistas para el receptor de angiotensina AT-1. La
angiotensina II es el ligando endgeno para el receptor
AT-1, por lo tanto aumento de la activacin de este
receptor por auto-anticuerpos podra inducir la
hipertensin y el dao vascular observada en la
preeclampsia. Los estudios en ratones apoyan esta
teora [ 54,55 ].

Los factores genticos - Aunque la mayora de los

casos de preeclampsia son espordicos, se cree que los
factores genticos juegan un papel en la susceptibilidad
a la enfermedad [ 56-65 ]. Una predisposicin gentica a
la preeclampsia es sugerido por las siguientes
observaciones:
 las mujeres primparas con un historial familiar de
preeclampsia (por ejemplo, la madre o la hermana
afectada) tienen de dos a cinco veces mayor riesgo
de la enfermedad que las mujeres primparas con
tal historia [ 57,58,65,66 ]. La contribucin materna
para el desarrollo de la preeclampsia puede
explicarse en parte por los genes impresos
[ 67 ]. En un estudio de hermanas con
preeclampsia, se demostr que la madre desarroll
preeclampsia slo cuando el feto / placenta hered
un STOX1 mutacin sin sentido materna en
10q22; cuando el feto / placenta lleva el homlogo
paternal impreso, no se expres el fenotipo
preeclampsia. (Ver "Principios bsicos de la
enfermedad gentica", en la seccin 'impronta' ).
El riesgo de preeclampsia se incrementa ms de
siete veces mayor en las mujeres que han tenido
preeclampsia en un embarazo anterior [ 68 ]
Los cnyuges de los hombres que eran el
producto de un embarazo complicado con
preeclampsia son ms propensas a desarrollar
preeclampsia que las esposas de los hombres sin
esta historia [ 59,65 ].
Una mujer que queda embarazada por un hombre
cuyo anterior pareja tena preeclampsia est en
mayor riesgo de desarrollar el trastorno que si el
embarazo con la pareja anterior era normotensos
[ 60 ].

Aunque un estudio de la preeclampsia en los gemelos no

logr encontrar un vnculo gentico [ 69 ], la mayor parte
de los datos sugiere que las dos contribuciones
maternos y paternos a los genes fetales pueden tener un
papel en la placentacin defectuosa y posterior
preeclampsia.

Los genes para sFlt-1 y Flt-1 se realizan en el

cromosoma 13. Los fetos con una copia extra de este
cromosoma (por ejemplo, la trisoma 13) debe producir
ms de estos productos gnicos que sus contrapartes
normales. De hecho, la incidencia de la preeclampsia en
las madres que llevan fetos con trisoma 13 en gran
medida se aument en comparacin con todas las otras
trisomas o para controlar pacientes embarazadas
[ 70 ]. Adems, la relacin de sFlt-1 que circula a PlGF
se incrementa significativamente en estas mujeres, lo
que explica su mayor riesgo de preeclampsia [ 71 ].

Un locus diferente en 12q puede estar relacionado con el

sndrome de HELLP, pero no preeclampsia sin sndrome
HELLP, lo que sugiere que los factores genticos
importantes en el sndrome de HELLP (H = hemlisis, EL
= elevadas pruebas de funcin heptica, LP = plaquetas
bajas) puede ser distinto de los de preeclampsia
[ 63 ]. Las alteraciones de larga ARN no codificante en
12q23 se han implicado como un mecanismo potencial
que puede conducir al sndrome de HELLP [ 72 ]. Esta
larga ARN no codificante regula un gran conjunto de
genes que pueden ser importantes para la migracin
trofoblasto extravelloso.

Varios otros genes candidatos, como la variante del gen

angiotensingeno (T235), endotelial de xido ntrico
sintasa (eNOS), y genes que causan trombofilia, se han
relacionado con preeclampsia, pero grandes estudios no
los han demostrado ser importante para la
susceptibilidad a la enfermedad [ 56]. Genoma de ancho
de barrido de 343 mujeres de Islandia con preeclampsia,
eclampsia e hipertensin gestacional revel una
susceptibilidad materna significativa para el locus
preeclampsia en 2p13 [ 61 ] y un gran GWAS de
Australia demostr una modesta asociacin (O ~ 1,5)
entre dos polimorfismos de un solo nucletido ( SNPs)
cerca del gen de la inhibina beta en 2q14.2 y
preeclampsia [ 73 ]. Otros loci potencialmente
significativos han sido identificados en 2p12, 2p25 y
9p13 [ 62,74,75 ].

DIETA - El papel del calcio y calciotropic hormonas en

la patogenia de la enfermedad no est clara. (Ver "La
preeclampsia: Prevencin", en la seccin "La
suplementacin con calcio ' .)

SISTMICA disfuncin endotelial - Todas las

caractersticas clnicas de la preeclampsia puede ser
explicado como una respuesta clnica a la disfuncin
endotelial generalizada [ 76,77 ]. A modo de ejemplo, los
resultados de la hipertensin del control endotelial
perturbada del tono vascular, proteinuria y edema son
causados por aumento de la permeabilidad vascular, y
coagulopata es el resultado de la expresin endotelial
anormal de procoagulantes. El dolor de cabeza,
convulsiones, sntomas visuales, dolor epigstrico, y la
restriccin del crecimiento fetal son las secuelas de la
disfuncin endotelial en la vasculatura de los rganos
diana, tales como el cerebro, hgado, rin y placenta.

pruebas de laboratorio de apoyo disfuncin endotelial

generalizada en mujeres con preeclampsia incluye lo
siguiente:

El aumento de las concentraciones circulantes de

fibronectina celular, antgeno del factor VIII, y
trombomodulina [ 78-80 ].
Alteracin de la vasodilatacin mediada por flujo
[ 81,82 ] y alteracin de la vasodilatacin mediada
por acetilcolina [ 83 ].
Disminucin de la produccin de vasodilatadores
endoteliales derivadas, tales como xido ntrico y la
prostaciclina, y aumento de la produccin de
vasoconstrictores, tales como las endotelinas y
tromboxanos.
reactividad vascular mejorada a la angiotensina II
[ 52 ].
El suero de mujeres con preeclampsia causa la
activacin endotelial en los estudios de cultivo de
clulas endoteliales de la vena umbilical humana
en algunos estudios in vitro [ 84 ].
la funcin endotelial puede ser demostrado por la
arteria dilatacin mediada por flujo braquial tres
aos despus de un embarazo con preeclampsia
[85 ]. Se desconoce si esto es una causa o un
efecto del embarazo con preeclampsia.

La relacin entre la enfermedad vascular preexistente y

la susceptibilidad a preeclampsia en desarrollo puede
ser debido a preexistentes dao celular endotelial
[ 86 ]. Preexistentes dao endotelial tambin puede
explicar por qu las mujeres que desarrollan
preeclampsia tambin estn en mayor riesgo de
desarrollar enfermedades cardiovasculares ms
adelante en la vida [ 87,88 ]. Las mujeres con
antecedentes de preeclampsia tambin estn en mayor
riesgo de enfermedad renal en etapa terminal y el
hipotiroidismo en el largo plazo [ 89,90 ]. (Ver "La
preeclampsia: Gestin y el pronstico", en la seccin "La
enfermedad cardiovascular ' .)

Patognesis de la disfuncin endotelial sistmica -

placentacin mamferos requiere una extensa
angiognesis para el establecimiento de una red
vascular adecuada para suministrar oxgeno y nutrientes
al feto. Una variedad de proangiognico (VEGF, PlGF) y
los factores antiangiognicos (sFlt-1) son elaborados por
la placenta en desarrollo, y el equilibrio entre estos
factores es importante para el desarrollo de la placenta
normal. Aumento de la produccin de factores
antiangiognicos perturba este equilibrio y los resultados
en el sistmica caracterstica disfuncin endotelial de la
preeclampsia.

sFlt-1, VEGF, PIGF - fms soluble de la tirosina quinasa

1 (sFlt-1 o sVEGFR-1) se est produciendo una forma
natural, que circula antagonista de factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF) ( figura 4 ). El VEGF es un
mitgeno especfico endotelial que tiene un papel clave
en la promocin de la angiognesis [ 91,92 ]. Sus
actividades estn mediadas principalmente por la
interaccin con dos receptores tirosina quinasas de alta
afinidad, VEGFR-1 (VEGF receptor-1 o de tipo fms
tirosina quinasa-1 [Flt-1]) y VEGFR-2 (regin del dominio
quinasa inserto [KDR ] / Flk-1), que se expresa
selectivamente en la superficie de clulas endoteliales
vasculares. VEGFR-1 tiene dos isoformas: una isoforma
transmembranous y una isoforma soluble (sFlt-1 o
sVEGFR-1). Factor de crecimiento placentario (PlGF) es
otro miembro de la familia VEGF que se hace
predominantemente en la placenta. Tambin se une al
receptor VEGFR-1. (Ver "Descripcin de inhibidores de
la angiognesis", en la seccin "factor de crecimiento
endotelial vascular" .)

sFlt-1 antagoniza la actividad biolgica proangiognico

de VEGF circulante y PlGF al unirse a ellos y prevenir su
interaccin con sus receptores endgenos. El aumento
de expresin de la placenta y la secrecin de sFlt-1
parecen jugar un papel central en la patognesis de la
preeclampsia, en base a las siguientes observaciones
[ 93-102 ]:

sFlt-1 se administra a ratas preadas induce la

albuminuria, hipertensin, y los nicos cambios
patolgicos renales de endotheliosis glomerular
(cuadro 1A-C ).
In vitro, la eliminacin de sFlt-1 a partir de
sobrenadantes de cultivo de tejidos con
preeclampsia restaura la funcin endotelial y la
angiognesis a los niveles normales. Por el
contrario, la administracin exgena de VEGF y
PlGF invierte el estado antiangiognico inducida
por el exceso de sFlt-1.
En comparacin con los controles normotensos,
los niveles de los niveles de sFlt-1 circulantes se
incrementan y VEGF libre y PlGF libres estn
disminuidos en mujeres con preeclampsia. Los
estudios que utilizan sueros en bancos mostraron
que las mujeres con preeclampsia tuvieron
disminuciones en los niveles de PlGF y VEGF
mucho antes de la aparicin de la enfermedad
clnica [ 100,103-108 ]. Por ejemplo:
Un estudio de casos y controles anidados
utilizando sueros en bancos para medir la
sFlt-1 en suero, as como PIGF y VEGF, a
travs de la gestacin encontr que los
cambios en la sFlt-1 fueron predictivos de la
posterior desarrollo de la preeclampsia
[ 100 ]. niveles aumentados durante el
embarazo en todas las mujeres sFlt-1; Sin
embargo, en comparacin con los controles
normotensos, las mujeres que luego
desarrollaron preeclampsia comenzaron este
aumento temprano en la gestacin (a las 21 a
24 semanas versus 33 a 36 semanas) y
alcanz los niveles ms altos ( figura 5 ). Una
diferencia significativa en la concentracin en
suero sFlt-1 entre los dos grupos era evidente
cinco semanas antes de la aparicin de la
enfermedad clnica. Los niveles de PlGF y
VEGF cayeron al mismo tiempo que el
aumento de sFlt-1 ( figura 6 ), que puede
 haber estado relacionado, en parte, a la unin
de sFlt-1.
En otro estudio, la concentracin de
sVEGFR-1 se correlacion con el aumento de
la severidad de la enfermedad: las
concentraciones sVEGFR-1 fueron mayores
en las mujeres con (34 semanas <)
preeclampsia severa o principios que en
aquellos con preeclampsia leve o tarde
[ 97 ]. Adems, las mujeres con preeclampsia
tenan niveles ms altos de sVEGFR-1 que en
las mujeres que permanecieron normotensas
dos a cinco semanas antes de la aparicin de
la enfermedad clnica [ 97 ].
Las alteraciones en tanto sFlt1 y PIGF se
correlacionan con los resultados maternos y
neonatales adversos asociados con la
preeclampsia [ 109-111].

En conjunto, estas observaciones sugieren un papel

importante para sFlt-1 y los factores angiognicos
relacionadas en la patognesis de al menos algunas de
las caractersticas de la preeclampsia ( figura 7 )
[ 112 ]. Sin embargo, el detonante de una mayor
produccin de sFlt-1 por la placenta es desconocido. La
causa ms probable es la isquemia placentaria [ 113 ]. In
vitro, citotrofoblastos placentarios poseen una propiedad
nica para mejorar la produccin de sFlt-1 cuando la
disponibilidad de oxgeno se reduce [ 114 ]. El aumento
de la expresin de factores de transcripcin inducibles
por hipoxia (HIF) en placentas preeclmpticas es
consistente con esta hiptesis [ 115 ]. No se sabe si el
aumento de sFlt-1 secrecin es responsable de la
dcada de anormalidades en el desarrollo de la placenta
caractersticos de preeclampsia o una respuesta
secundaria a la isquemia placentaria causada por algn
otro factor. Los factores genticos tambin pueden
desempear un papel en la produccin de exceso de
sFlt-1 y el tamao de la placenta (por ejemplo, la
gestacin mltiple) puede jugar un papel [ 116 ].

No se han establecido las aplicaciones clnicas de estas

observaciones. La medicin de sFlt-1 en suero es
todava en investigacin y su capacidad para predecir el
desarrollo de preeclampsia necesita ser determinado en
estudios prospectivos longitudinales, [ 112 ]. La medicin
de sFlt-1: VEGF (o sFlt-1: PlGF) Relacin en la orina
parece ser una mejor prueba para identificar a las
mujeres con alto riesgo de desarrollar preeclampsia, y
tambin para confirmar el diagnstico clnico de la
enfermedad. Un sFlt-1 en plasma de alta: PlGF tambin
puede identificar a las mujeres en riesgo de requerir la
entrega dentro de dos semanas a causa de la
preeclampsia grave [ 109 ]. En el futuro, la afresis o
frmacos que reducen los niveles de sFlt-1 o promueven
niveles de PlGF pueden ser tiles para prevenir o tratar
la preeclampsia [ 117-119 ].

Endoglina Soluble - Es probable que los factores

sinrgicos elaborado por la placenta distinta de sFlt-1
tambin juegan un papel en la patognesis de la
disfuncin endotelial generalizado observado en la
preeclampsia. Consistente con esta hiptesis es la
observacin de que la concentracin plasmtica de
protena sFlt-1 necesaria para producir el fenotipo de la
preeclampsia en ratas fue varias veces mayor que los
niveles normalmente observados en los pacientes con
preeclampsia, y no se reportaron alteraciones de la
coagulacin o de la funcin heptica en el sFlt -1
animales tratados [93 ].

Eng es un co-receptor para factor de crecimiento

transformante beta (TGF) y es altamente expresado en
las membranas celulares de endotelio vascular y
sincitiotrofoblastos [ 120 ]. Una nueva forma soluble
derivada de placenta de Eng, referido como endoglina
soluble (Seng), es una protena de anti-angiognico que
parece ser otro mediador importante de la preeclampsia
[ 53,120-122 ].

Aunque la relacin precisa de Seng a sFlt-1 es

desconocido, parece que tanto Seng y sFlt-1 contribuyen
a la patognesis del sndrome materna mediante
mecanismos separados. Varias lneas de evidencia
apoyan esta hiptesis [ 53,120-122 ]:

Seng est elevado en el suero de mujeres con

preeclampsia dos a tres meses antes de la
aparicin de los signos clnicos de la preeclampsia,
se correlaciona con la gravedad de la enfermedad,
y cae despus de la entrega. Un mayor nivel de
Seng acompaado de un aumento de la relacin de
sFlt-1: PlGF es ms predictivo de desarrollar
preeclampsia.
 En vivo, Seng aumenta la permeabilidad vascular
e induce la hipertensin. En ratas gestantes, como
un ejemplo, parece potenciar los efectos vasculares
de sFlt-1 para inducir un estado similar a la
preeclampsia severa, incluyendo el desarrollo del
sndrome de HELLP y la restriccin del crecimiento
fetal.
Seng inhibe TGF-beta-1 de sealizacin en las
clulas endoteliales y los bloques de TGF-beta-1
mediada por la activacin de eNOS y la
vasodilatacin, lo que sugiere que la sealizacin
de TGF-beta dysregulated pueden estar
involucrados en la patognesis de la preeclampsia.

Los fetos de madres con preeclampsia no tienen altas

concentraciones circulantes de cualquiera Seng o sFlt-1
[ 123 ]. Esto sugiere que los fetos no experimentan
proteinuria o hipertensin como sus madres, ya que no
estn expuestos a altas concentraciones de factores
antiangiognicos.

INFLAMACIN / INFECCIN - Los signos de la

inflamacin de la madre, que parecen estar presentes en
los embarazos normales a trmino, son exagerados en
la preeclampsia. Circulacin escombros
sincitiotrofoblasto se han planteado la hiptesis de
contribuir a la inflamacin materna y algunas de las
caractersticas del sndrome materna [ 124125 ]. ADN de
placenta libera en la circulacin materna podra
desempear un papel en el impulso de la respuesta
inflamatoria sistmica de preeclampsia [ 126 ]. Hipoxia
placentaria aumenta necrosis placentaria y apoptosis,
que libera el ADN libre de clulas en la circulacin
materna. Tan pronto como a las 17 semanas de
gestacin, las mujeres que desarrollan preeclampsia
parecen tener niveles ms altos de ADN libre de clulas
del trofoblasto en comparacin con los controles, con un
fuerte aumento de tres semanas antes de los signos
clnicos de la preeclampsia se hacen evidentes
[ 127 ]. Aumento de ADN fetal se correlaciona con el
aumento sFlt1 y micropartculas sincicial que llevan el
ADN fetal se cargan con sFlt1 y otras protenas txicas
sincitial [ 128,129 ]. Es probable que el estado
inflamatorio tambin puede aumentar la sensibilidad del
endotelio vascular a factores txicos como sFlt1 y Seng,
aunque se carece de evidencia definitiva.

Una revisin y metaanlisis de estudios observacionales

que examinaron la relacin entre la infeccin materna y
la preeclampsia sistemtica informaron de que el riesgo
de preeclampsia fue mayor en las mujeres embarazadas
con infeccin del tracto urinario (OR agrupado 1,57; IC
del 95% 1,45 a 1,70) y la enfermedad periodontal (OR
agrupado 1,76; IC del 95% 1,43 a 2,18). No hubo
asociaciones entre preeclampsia y la presencia de
anticuerpos frente a Chlamydia pneumoniae,
Helicobacter pylori, y citomegalovirus; tratado y no
tratado infeccin por el VIH; malaria; virus del herpes
simple tipo 2; vaginosis bacteriana; o Mycoplasma
hominis.

INFORMACIN PARA PACIENTES - Dia ofrece dos

tipos de materiales educativos para el paciente, "lo
bsico" y "Ms all de lo bsico." Las piezas de la
educacin del paciente Basics estn escritos en un
lenguaje sencillo, en el 5 a 6 grado de lectura, y que
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Fundamentos piezas de educacin son ms largos, ms
sofisticado y ms detallada. Estos artculos estn
escritos en el 10 a 12 grado de lectura y son los
mejores para los pacientes que quieren informacin en
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pacientes. (Tambin puede localizar artculos de
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mediante la bsqueda en "informacin del paciente" y la
palabra clave (s) de inters.)

Ms all de los temas Conceptos bsicos

(ver "Informacin del paciente: La preeclampsia
(aparte de las bsicas)" )

RESUMEN Y RECOMENDACIONES

anomalas de desarrollo de la circulacin tero-

placentaria ocurren mucho antes de que las
manifestaciones clnicas de la preeclampsia se
hacen evidentes. En la preeclampsia, el
citotrofoblasto se infiltra en la porcin decidual de
las arterias espirales, pero falla para penetrar en la
porcin del miometrio. Por lo tanto, la gran tortuoso
canales vasculares caracterstica de los placenta
normales, no desarrollan; en cambio, los vasos
quedan estrecha, lo que resulta en
hipoperfusin. Ambiental, inmunolgicos, y los
factores genticos todos parecen jugar un papel en
este proceso. (Ver "El desarrollo anormal de la
placenta ' ms arriba).
El enfoque en factores inmunolgicos como un
posible factor contribuyente a la anormalidad de la
placenta se basa, en parte, en la observacin de
que la exposicin previa a paternal /
fetales antgenos parece proteger contra
preeclampsia. (Ver '' Factores inmunolgicos ms
arriba).
Ambas contribuciones maternos y paternos a los
genes fetales pueden tener un papel en la
placentacin defectuosa y posterior
preeclampsia. En particular, un locus gentico en el
cromosoma 13 parece estar asociada con el
desarrollo de preeclampsia y puede ser
responsable de la produccin de factores anti-
endoteliales circulantes. (Vase Factores
genticos ' ms arriba).
La placenta isqumica parece elaborar factores
en el torrente sanguneo materno que alteran la
funcin celular endotelial materna y conducen a los
signos sistmicos caractersticos y sntomas de
preeclampsia. Muchas de las caractersticas
clnicas de la preeclampsia puede ser explicada
como una respuesta clnica a la disfuncin
endotelial generalizada. (Ver 'disfuncin endotelial
sistmica' ms arriba).
fms soluble de la tirosina quinasa 1 (sFlt-1) es un
antagonista de circulacin para el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF). Es liberado
por la placenta enfermo ( algoritmo 1 ) y es un
importante mediador de los signos y sntomas de
preeclampsia materna. Endoglina soluble (SENG)
parece ser otro mediador importante, pero la
relacin precisa entre Seng y sFlt-1 es
desconocida. (Ver 'La patognesis de la disfuncin
endotelial sistmica'ms arriba).
La relacin entre la enfermedad vascular
preexistente y la susceptibilidad a preeclampsia en
desarrollo puede ser debido a preexistentes dao
celular endotelial. Preexistentes dao endotelial
tambin puede explicar por qu las mujeres que
desarrollan preeclampsia tambin estn en mayor
riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular
posteriormente en la vida. (Ver 'disfuncin
endotelial sistmica' ms arriba).
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