Ghid

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 26, No.
1, 2016
2015 ESC/ERS Ghidul pentru diagnosticul i

tratamentul hipertensiunii pulmonare
Grupul de lucru pentru Diagnosticul i Tratamentul Hipertensiunii
pulmonare al Societii Europene de Cardiologie (ESC) i al Societii
Europene pentru Probleme Respiratorii (SEPR)
Sprijinit de: Asociaia European de Cardiologie Pediatric i Congenital (AEPC),
Societatea Internaional de Transplant de Cord i de Plmni (ISHLT)
Autorii/ Membrii Grupului de Lucru: Nazzareno Galie* (Conductorul Grupului ESC) (Italia), Marc Humbert*a
(Conductorul ERS) (Frana), Jean-Luc Vachieryc (Belgia), Simon Gibbs (Marea Britanie), Irene Lang (Austria), Adam Torbicki
(Polonia), Grald Simonneaua (Frana), Andrew Peacocka (Marea Britanie), Anton Vonk Noordegraafa (Olanda), Maurice
Beghettib (Elveia), Ardeschir Ghofrania (Germania), Miguel Angel Gomez Sanchez (Spania), Georg Hansmannb (Germania),
Walter Klepetkoc (Austria), Patrizio Lancellotti (Belgia), Marco Matuccid (Italia), Theresa McDonaugh (Marea Britanie), Luc
A. Pierard (Belgia), Pedro T. Trinidade (Elveia), Maurizio Zompatorie (Italia) i Marius Hoepera (Germania).
*Adresa pentru coresponden: Nazzareno Galie, Departamentul de Medicin Experimental, Diagnostic i de Specialitate-DIMES,
Universitatea din Bologna,Via Massarenti, 9, 40138 Bologna, Italia. Tel: +39 051 349 858, Fax: +39 051 344 859, Email:nazzareno.galie@
unibo.it
Marc Humbert, Secia de Pneumologie, Spitalul Bictre, Universitatea Paris-Sud, Asisten a Spitalului Public din Paris, strada Gnral
Leclerc 78, 94270 Le Kremlin-Bicetre, Franta; Tel: +33 145217972, Fax: +33 145217971, Email:marc.humbert@aphp.fr
Comitetul ESC pentru Ghiduri Practice (CGP) i documentul Societii Naionale de Cardiologie: se regsete n
Appendix.
Reprezentnd European Respiratory Society; bReprezentnd Asociaia European de Cardiologie Pediatric i Congenital;
a
Reprezentnd Societatea Internaional de Transplant de Cord i de Plmni; dReprezentnd Liga European de Lupt mpotriva
c
Reumatismului; i eReprezentnd Societatea European de Radiologie.

Entitile ESC care au participat la elaborarea prezentului document:
Asociatiile ESC: Acute Cardiovascular Care Association (ACCA), European Association for Cardiovascular Prevention&Rehabilitation
(EACPR), European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI), European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions
(EACPI), European Heart Rhytm Association (EHRA), Heart Failure Association (HFA).
Consiliile ESC: Council for Cardiology Practice (CCP), Council on Cardiovascular Nursing and Allied Professions (CCNAP), Council
on Cardiovascular Primary Care (CCPC).
Grupurile de Lucru ESC: Cardiovascular Pharmacotherapy, Cardiovascular Surgery, Grown-up Congenital Heart Disease, Pulmonary
Circulation and Right Ventricular Function,Valvular Heart Disease
Coninutul acestor ghiduri ale European Society of Cardiology (ESC) a fost publicat pentru uz personal i educaional. Nu este
autorizat utilizarea comercial. Nicio parte a ghidurilor ESC nu poate fi tradus sau reprodus sub nici o form fr permisiunea scris a
ESC. Permisiunea poate fi obinut pe baza prezentrii unei cereri scrise la Oxford University Press, editorul European Heart Journal sau
de la European Respiratory Journal i prii autorizate s se ocupe de astfel de permisiuni n numele ESC.
Declaraie. Ghidurile ESC/ERS reprezint punctul de vedere al ESC i al ERS i au fost realizate dup o analiz atent a dovezilor
tiintifice i medicale disponibile n momentul n care au fost scrise. ESC i ERS nu sunt responsabile n eventualitatea unei contradicii,
discrepane i/sau ambiguiti ntre ghidurile ESC/ERS i alte recomandri oficiale sau ghiduri elaborate de alte autoriti n sntate, mai
ales cu privire la ngrijirile medicale i la strategiile terapeutice. Medicii sunt ncurajai s ia in considerare pe deplin ghidurile ESC/ERS
atunci cnd i exercit judecata lor clinica, ca de altfel i n cursul implementrii programelor de prevenie, de diagnostic i de terapie;
cu toate aceste, ghidurile nu se suprapun peste responsabilitatea individual a profesionitilor din domeniul sntii de a lua decizii
adecvate n circumstane individuale n consultarea pacienilor. De asemenea, ESC/ERS recomanda profesionitilor n sntate de a lua n
considerare recomandrile oficiale i ghidurile elaborate de autoritatea public competent, pentru a judeca fiecare caz n parte conform
datelor tiinifice disponibile, lund n considerare obligaiile morale i profesionale. Este, de asemenea, responsabilitatea medicilor de a
verifica normele i reglementrile aplicabile la medicamente i dispozitive n momentul prescripiei.
Publicat cu suportul European Society of Cardiology. Toate drepturile rezervate. 2015 European Society of Cardiology & European
Respiratory Society.
Acest document este publicat concomitent n European Heart Journal (10.1093/eurheartj/ehv317) i n European Respiratory Journal
(10.1183/13993003.01032-2015). Articolele sunt identice, cu excepia diferenelor minore de formulare i stil, n ncercarea de a menine
stilul fiecrei reviste n parte. Citaiile pot fi utilizate folosind acest articol.
41
2015 ESC/ERS Ghidul pentru diagnosticul i tratamentul Romanian Journal of Cardiology
hipertensiunii pulmonare Vol. 26, No. 1, 2016
Referenii documentului: Victor Aboyands (Coordonatorul CGP)(Frana), Antonio Vaz Carneiro (Coordonator CPG) (Portugalia),
Stephan Achenbach (Germania), Stefan Agewall (Norvegia),Yannick Allanored (Frana), Riccardo Asteggiano (Italia), Luigi Paolo Badano
(Italia), Joan Albert Barberaa (Spania), Hlne Bouvaist (Frana), Hctor Bueno (Spania), Robert A. Byrne (Germania), Scipione Carerj
(Italia), Graa Castro (Portugalia), etin Erol (Turcia),Volkmar Falk (Germania), Christian Funck-Brentano (Frana), Matthias Gorenflob
(Germania), John Grantonc (Canada), Bernard Jung (Frana), David G. Kiely (Marea Britanie), Paulus Kirchhof (Germania/Marea Britanie),
Barbro Kjellstrom (Suedia), Ulf Landmesser (Elveia), John Lekakis (Grecia), Christos Lionis (Grecia), Gregory Y.H. Lip (Marea Britanie),
Stylianos E.Orfanosa (Grecia), Myung H. Park (USA), Massimo F. Piepoli (Italia), Piotr Ponikowski (Polonia), Marie-Pierre Revele (Frana),
David Rigaua (metodologist ERS) (Olanda), Stephan Rosenkranz (Germania), Heinz Vller (Germania) i Jose Luis Zamorano (Spania).
Declaraiile tuturor experilor implicai n realizarea acestui ghid sunt disponibile pe site-ul ESC http://www.escardio.
org/guidelines
Cuvinte-cheie: Ghiduri Hipertensiune pulmonar Hipertensiune pulmonar arterial Hipertensiunea pulmonar cronic post-tromboembolic
Boli cardiace congenitale Boli de esut conjunctiv Insuficien cardiac Insuficien respiratorie Antagoniti ai receptorilor de endotelin Inhibitor
de fosfodiesteraz tip 5 Analogi de prostaciclin Boli pulmonare Boli ale cordului stng
Traducerea a fost efectuat de ctre Daniela Pene, Cristina Japie, Andreea Rachieru, Mihai Stancu, sub coordonarea Grupului de Lucru de Hipertensiune
Arterial, Preedinte Prof. Dr. Daniela Barto, Secretar Dr. Elisabeta Bdil.
CUPRINS 6.2.5 Definirea statusului pacientului .......................... 66

6.2.6 intele terapeutice i strategia de urmrire.... 66
Abrevieri i acronime ................................................................ 43 6.3 Terapia ........................................................................... 66
1. Preambul ................................................................................ 44 6.3.1 Teste generale ........................................................ 67
2. Introducere ........................................................................... 46 6.3.1.1 Activitatea fizic i reabilitarea
3. Definiii i clasificri ............................................................ 46 supervizat ..................................................... 67
3.1 Definiii ......................................................................... 46 6.3.1.2 Sarcina, tratamentul hormonal
3.2 Clasificri ...................................................................... 47 contraceptiv i post-menopauza ............... 67
6.3.1.3 Intervenia chirurgical................................ 68
4. Aspectele epidemiologice i genetice ale hipertensiunii 6.3.1.4 Prevenirea infeciilor .................................... 68
pulmonare ............................................................................. 49 6.3.1.5 Sprijinul psihosocial ...................................... 68
4.1 Epidemiologia i factorii de risc ............................... 49 6.3.1.6 Aderena la tratament ................................. 68
4.2 Genetica........................................................................ 51 6.3.1.7 Cltoriile....................................................... 68
5. Diagnosticarea hipertensiunii pulmonare ....................... 51 6.3.1.8 Consiliere genetic....................................... 69
5.1 Diagnostic..................................................................... 51 6.3.2 Terapia de suport .................................................. 69
5.1.1 Prezentarea clinic ................................................ 51 6.3.2.1 Anticoagulantele orale ................................ 69
5.1.2 Electrocardiograma ............................................... 53 6.3.2.2 Diureticele ..................................................... 69
5.1.3 Radiografia toracic .............................................. 53 6.3.2.3 Oxigenul ......................................................... 69
5.1.4 Testele funcionale pulmonare i gazele 6.3.2.4 Digoxinul i alte medicamente pentru
arteriale ................................................................... 53 afeciuni cardiovasculare ............................. 70
5.1.5 Ecocardiografia....................................................... 54 6.3.2.5 Anemia i statusul fierului n organism .... 70
5.1.6 Scintigrafia pulmonar de ventilaie i 6.3.3 Tratamentul cu medicamente specifice ............ 70
perfuzie .................................................................... 56 6.3.3.1 Blocante de canale de calciu ...................... 70
5.1.7 Tomografia computerizat de nalt rezoluie, 6.3.3.2 Antagonitii de receptor de endotelin... 71
tomografia computerizat cu substan de 6.3.3.3 Inhibitorii de fosfodiesteraza tip 5 i
contrast i angiografia pulmonar ...................... 56 stimulatorii de guanilat-ciclaza ................... 71
5.1.8 Rezonana magnetic cardiac (RMC) .............. 57 6.3.3.4 Analogi de prostaciclina i agoniti de
5.1.9 Testele sanguine i imunologice.......................... 57 receptor de prostaciclin............................ 72
5.1.10 Ecografia abdominal.......................................... 58 6.3.3.5 Compui i strategii experimentale.......... 74
5.1.11 Cateterismul cardiac drept i 6.3.4 Terapia combinat ................................................. 75
vasoreactivitatea .................................................... 58 6.3.5 Interaciuni medicamentoase .............................. 76
5.1.12 Testarea genetic................................................. 60 6.3.6 Septostomia atrial cu balon ............................... 77
5.1 Algoritmul de diagnostic ........................................... 61 6.3.7 Insuficiena ventricular dreapt avansat........ 77
6.3.7.1 Managementul n secia de terapie
6. Hipertensiunea arterial pulmonar (grupul 1)............... 62
intensiv .......................................................... 77
6.1 Caracteristici clinice................................................... 62
6.3.7.2 Asistarea ventriculului drept ...................... 77
6.2 Evaluarea severitii .................................................... 62 6.3.8 Transplantul............................................................. 78
6.2.1 Parametrii clinici, imagistici i hemodinamici ... 62 6.3.9 Algoritmul de tratament ...................................... 79
6.2.2 Capacitatea de efort ............................................. 63 6.3.10 Diagnostul i tratamentul complicaiilor
6.2.3 Markerii biochimici................................................ 63 hipertensiunii pulmonare arteriale .................... 81
6.2.4 Evaluarea prognostic i stratificarea riscului.. 64
42
Romanian Journal of Cardiology 2015 ESC/ERS Ghidul pentru diagnosticul i tratamentul
Vol. 26, No. 1, 2016 hipertensiunii pulmonare
6.3.10.1 Aritmiile ......................................................... 81 15. Appendix .............................................................................. 101

6.3.10.2 Hemoptiziile ................................................. 81 16. Bibliografie........................................................................... 102
6.3.10.3 Complicaiile mecanice .............................. 81
6.3.11 Probleme etice i ngrijirea n stadiile ABREVIERI I ACRONIME
terminale ................................................................. 81
ALAT alanin aminotransferaza
7. Subgrupuri specifice de hipertensiune pulmonar
AD atriul drept
(arterial) ............................................................................... 82
7.1 Hipertensiunea pulmonar arterial n populaia
AP artera pulmonar
pediatric ...................................................................... 82 APCT angiografie pulmonar prin tomografie
7.1.1 Diagnostic ............................................................... 82 computerizat
7.1.2 Tratament ................................................................ 82 ARE antagoniti ai receptorilor de endoteli-
7.2 Hipertensiunea pulmonar arterial asociat n
bolilor cardiace congenitale la adult ....................... 83 AS atriul stng
7.2.1 Diagnostic ............................................................... 84 ASAT aspartat aminotransferaz
7.2.2 Tratament ................................................................ 84 BAS septostomia atrial cu balon
7.3 Hipertensiunea pulmonar arterial asociat BCC blocante ale canalelor de calciu
bolilor de esut conjuctiv .......................................... 85 BCS bolile cordului stng
7.3.1 Diagnostic ............................................................... 86 BMPR2 receptorul-tip 2 proteic morfogenetic
7.3.2 Tratament ................................................................ 86 osos
7.4 Hipertensiunea pulmonar arterial asociat BNP peptid natriuretic cerebral
hipertensiunii portale ................................................ 87
BPA angioplastie cu balon
7.4.1 Diagnostic ............................................................... 87
BPOC bronhopneumopatie obstructiv croni-
7.4.2 Tratament ................................................................ 87
7.5 Hipertensiunea pulmonar arterial asociat
c
infeciei cu virusul imunodeficienei umane.......... 88 BREATHE Bosentan Randomised trial of En-
7.5.1 Diagnostic ............................................................... 88 dothelinAntagonist THErapy
7.5.2 Tratament ................................................................ 88 BC boal de esut conjunctiv
7.6 Boala veno-ocluziv pulmonar i BVOP boala veno-ocluziv pulmonar
hemangiomatoza capilar pulmonar ..................... 89 CAV1 caveolina-1
7.6.1 Diagnostic ............................................................... 89 CCD cateterism cardiac drept
7.6.2 Tratament ................................................................ 90 CFC clas funcional
8. Hipertensiunea pulmonar asociat afeciunilor CF-OMS clasa funcional stabilit de Organiza-
cordului stng (grupul 2) .................................................... 91 ia Mondial a Sntii
8.1 Diagnostic..................................................................... 92 CHD boal cardiac congenital
8.2 Tratament ..................................................................... 92 CPFE combinaia fibroz i emfizem pulmo-
9. Hipertensiunea pulmonar asociat bolilor pulmonare nar
sau/i hipoxiei pulmonare (grupul 3) ............................... 93 CT computer tomografie
9.1 Diagnostic..................................................................... 94 DC debit cardiac
9.2 Tratament ..................................................................... 94 DLCO capacitatea de difuzie a monoxidului de
10. Hipertensiunea pulmonar cronic tromboembolic carbon
(grupul 4) ............................................................................... 95 EACI European Association of Cardiovascu-
10.1 Diagnostic..................................................................... 95 lar Imaging
10.2 Tratament ..................................................................... 96 EAP endarterectomie pulmonar
10.2.1 Chirurgical ............................................................ 96 ECG electrocardiogram
10.2.2 Medicamentos ..................................................... 97 EIF2AK4 factorul 2 de iniiere a translocaiei eu-
10.2.3 Intervenional....................................................... 98 cariotice a alfa-kinazei 4
11. Hipertensiunea pulmonar datorat unor mecanisme EMA European Medicines Agency
neclare sau / i multifactoriale (grupul 5) ....................... 99 EP embolie pulmonar
12. Definiia unui centru de referin pentru FDA US Food and Drug Administration
hipertensiunea pulmonar ................................................. 99 FPI fibroz pulmonar idiopatic
12.1 Facilitile i abilitile ce trebuie ndeplinite de GCs guanilat ciclaz solubil
ctre un centru de referin ..................................... 99 GMPc guanozin monofosfat ciclic
13. De reinut ............................................................................ 100 GPD gradientul presiunii diastolice (PAP di-
14. Web addenda ...................................................................... 101 astolic PAWP medie)
43
GPT gradientul presional transpulmonar t.i.d. de 3 ori pe zi

(PAPm-PCB medie) TAPSE excursia sistolic a planului inelului tri-
HAPA hipertensiunea arterial pulmonar cuspidian
asociat TARFA tratamente antiretrovirale foarte active
HCP hemangiomatoza capilar pulmonar TCR trial clinic randomizat
HIV virusul imunodeficienei umane TECP test de efort cardiopulmonar
HRCT computer tomografie de nalt rezolu- TFR teste funcionale respiratorii
ie TGF- factorul de cretere
HTP hipertensiune pulmonar TM6M testul de mers de 6 minute
HTPA hipertensiune pulmonar arterial TRV velocitatea maxim a jetului de regurgi-
HTPAI hipertensiunea arterial pulmonar idi- tare tricuspidian
opatic UTI unitatea de terapie intensiv
HTP-Cpc hipertensiune pulmonar combinat V/Q ventilaie/perfuzie
pre- i post-capilar VCI vena cav inferioar
HTPCT hipertensiunea pulmonar cronic VD ventricul drept
post-tromboembolic VE/VCO2 relaia ventilaie minut producie dio-
HTPE hipertensiunea arterial pulmonar xid de carbon
ereditar VS ventricul stng
HTPIM hipertensiunea pulmonar arterial in- WU uniti Wood
dus de medicamente
HTP-Ipc hipertensiunea pulmonar izolat post- PREAMBUL
capilar Ghidurile sumarizeaz i evalueaz toate dovezile dis-
HTPoP hipertensiune porto-pulmonar ponibile n acest moment cu privire o anumit pato-
HTPPN hipertensiunea pulmonar persistent logie, cu scopul de a ndruma personalul medical n
a nou-nscutului alegerea celei mai potrivite strategii de management
i.v. intravenos pentru pacientul tipic prezentnd patologia descris,
IC index cardiac lund n considerare att impactul asupra prognosticu-
IC-FRp insuficien cardiac cu fracie de ejec- lui, ct i raportul risc-beneficiu al unui diagnostic sau
ie prezervat al unei metode terapeutice. Ghidurile i recomandrile
INR international normalized ratio sunt destinate s susin personalul medical la luarea
NO oxid nitric deciziilor n practica curent. Oricum, concluzia final
NT-proBNP fragmentul N-terminal al pro-peptidu- cu privire la un pacient trebuie luat de ctre persona-
lui natriuretic cerebral lul medical responsabil, mpreun cu pacientul sau cu
NYHA New York Heart Association ngrijitorii acestora.
OMEC oxigenare prin membran extracorpo- Un numr important de Ghiduri a fost elaborat re-
real cent de ctre European Society of Cardiology (ESC) i
PaCO2 presiunea arterial n dioxid de carbon de ctre European Respiratory Society (ERS), la fel ca
PAD presiunea n atriul drept i de alte societi i organizaii. Avnd n vedere im-
PaO2 presiunea arterial n oxigen pactul asupra practicii clinice, au fost stabilite criterii
PAP presiunea arterial pulmonar de calitate privind alctuirea ghidurilor, cu scopul de a
PAPm presiunea arterial pulmonar medie permite decizii transparente ale celor care le respect.
PAPs presiunea arterial pulmonar sistolic Recomandrile pentru formularea i emiterea ghidu-
PASP presiunea sistolic a arterei pulmonare rilor ESC pot fi consultate pe site-ul omonim (http://
PAWP presiunea capilar blocat escardio.org/Guidelines-&-Education/Clinical-Practi-
PDE-5i inhibitor de fosfodiesteraz tip 5 ce-Guidelines/Guidelines-development/Writing-ESC-
RM rezonan magnetic Guidelines). Ghidurile ESC reprezint astfel poziia
RMC rezonan magnetic cardiac oficial a ESC cu privire la o anumit patologie i sunt
RVP rezistena vascular pulmonar periodic actualizate.
RVS rezistena vascular sistemic Membrii Grupului de Lucru au fost selectai de ctre
SS scleroz sistemic
ESC i de ctre ERS pentru a reprezenta profesionitii
SvO2 venoas mixt n oxigen
implicai n ngrijirea pacienilor cu aceast patologie.
44
Experii n acest domeniu au iniiat o analiz cuprinz- rile sunt formulate dup o analiz atent a dovezilor
toare a dovezilor publicate cu privire la managementul tiinifice i medicale, lund n considerare dovezile
(incluznd diagnosticul, tratamentul, prevenia i re- disponibile la acel moment.
cuperarea) unei anumite afeciuni, conform regulilor Scopul elaborrii Ghidurilor ESC este nu numai ace-
Comitetului ESC pentru Ghiduri Practice (CGP) i la de a integra cele mai recente cercetri n dome-
aprobate de ESC. A fost realizat o evaluare critic a niu, ct i acela de a crea un instrument educaional i
metodelor de diagnostic i tratament, incluznd esti- programe de implementare ale recomandrilor. Pen-
marea raportului risc-beneficiu. Acolo unde au existat tru a pune n aplicare recomandrile ghidurilor, sunt
dovezi, au fost realizate i estimri ale prognosticului furnizate versiunile de ghid de buzunar, slide-urile de
strii de santate pe grupuri populaionale mari. Ni- sintez, brourile ce conin mesajele eseniale, cardu-
velul de eviden i puterea recomandrii unei anumi- rile pentru non-specialiti i o versiune electronic
te conduite terapeutice au fost analizate i clasificate pentru acces digital (smartphone etc). Aceste variante
conform unor scale predefinite, aa cum este subliniat reprezint formele prescurtate, i, ori de cte ori este
n Tabelele 1 i 2. nevoie, este recomandat consultarea textului integral,
Experii din comisiile responsabile de redactare i disponibil gratuit pe site-ul ESC. Societile Naionale
revizuire au dat declaraii privind interesele pe care membre ale ESC sunt ncurajate s susin, s traduc
le-ar putea avea i care ar putea fi interpretate ca rea- i s implementeze toate Ghidurile ESC. Sunt necesare
le sau poteniale conflicte de interese. Acestea au fost programe de implementare deoarece s-a constatat ca
organizate ntr-un singur document, care poate fi re- prognosticul afeciunilor poate fi favorabil influenat de
gasit pe site-ul ESC (http://www.escardio.org/ guide- punerea n aplicare a recomandrilor clinice.
lines). Orice schimbare aprut pe parcursul elabor- Studiile i registrele sunt solicitate pentru a verifica
rii Ghidurilor privind declaraiile de interese trebuie dac practica medical curent se realizeaz n con-
semnalat ESC i ERS i actualizat. Membrii Grupului cordan cu recomandrile ghidurilor, realiznd astfel
de Lucru au primit suport financiar integral din partea legtura dintre cercetarea clinic, elaborarea ghidurilor,
ESC i ERS, fr niciun fel de implicare a industriei sa- rspndirea i punerea lor n practic.
nitare. Personalul medical este ncurajat s ia n conside-
Comitetul ESC de Ghiduri Practice (CGP) supervi- rare recomandrile ghidurilor ESC/ERS, att n practi-
zeaz i coordoneaz realizarea noilor ghiduri de ctre ca clinic, ct i n realizarea sau implementarea unor
Grupul de Lucru responsabil, ori de ctre grupurile de strategii medicale de prevenie, diagnostic sau trata-
experi sau ntrunirile de consens. De asemenea, CGP ment. Oricum, ghidurile ESC/ERS nu urmresc s sub-
este responsabil i de procesul de aprobare al Ghidu- stituie responsabilitatea fiecrui medic de a lua cele
rilor. Ghidul ESC a fost supus unei revizuiri detaliate de mai potrivite i corecte decizii privind fiecare pacient
ctre CGP i de experi neimplicai, i, n acest caz, de n parte, innd cont de opiunea acestuia sau a celor
ctre experii aprobai de ctre ERS. Dup o revizuire ce l au n ngrijire, atunci cnd se impune. De aseme-
adecvat, documentul este aprobat, n final, de mem- nea, este obligaia personalului medical de a verifica re-
brii Grupului de Lucru. Forma final a documentului glementrile legate de administrarea medicamentelor
este naintat spre publicare de ctre CGP n European sau dispozitivelor la momentul utilizrii acestora.
Heart Journal i n European Respiratory Journal. Ghidu-
Tabel 1. Clase de recomandare

Clase de reco-
Definiie Termeni recomandai
mandare
Clasa I Dovezi i/sau consens general c un anumit tratament sau procedur este Este recomandat/este indicat.
benefic/, util/, eficient/.
Clasa II Dovezi contradictorii i/sau divergen de opinie privind utilitatea/eficaci-
tatea unui tratament sau o procedur.
Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeaz pentru utilitate/eficacitate. Ar trebui luat n considerare.
Clasa IIb Utilitatea/eficacitatea sunt mai puin concludente. Poate fi luat n considerare.
Clasa III Dovezi sau consens general c un anumit tratament sau procedur nu Nu se recomand.
este util/eficient i n unele cazuri poate fi duntoare.
45
Tabel 2. Niveluri de eviden

Nivel de eviden A Datele provenite din multiple studii randomizate sau meta-analize.
Nivel de eviden B Datele provenite dintr-un singur studiu randomizat sau din studii mari, nerandomizate.
Nivel de eviden C Consens de opinie al experilor i/sau studii mici, studii retrospective, registre.
2. INTRODUCERE Capitolele legate de hipertensiunea pulmonar

Hipertensiunea pulmonar (HTP) este o condiie fizio- secundar bolilor cordului stng i bolilor pulmo-
patologic ce poate include multiple situaii clinice i nare au fost actualizate. Termenul HTP depit
care poate complica majoritatea bolilor cardiovascula- a fost abandonat n ambele cazuri.
re i respiratorii. Diversitatea membrilor ce alctuiesc n capitolul destinat HTPCT, se menioneaz un
Grupul de Lucru evideniaz latura multidisciplinar a nou algoritm de diagnostic i tratament, incluznd
HTP, incluznd membri din societi medicale, asociaii criteriile generale de intervenie chirurgical i
i echipe de lucru. Ghidul actual urmeaz celor dou de angioplastie pulmonar cu balon, alturi de un
publicate n 2004 i 2009, punnd accent pe conduita nou medicament aprobat.
medical n HTP. S-a realizat o analiz sistematic avnd A fost adugat i un scurt capitol referitor la hi-
ca surs tiinific MEDLINE, cu scopul de a identifica pertensiunea pulmonar idiopatic i/sau multi-
noile studii publicate nc din 2009 privind HTP. Mem- factorial.
brii Grupului de Lucru au selectat studiile cele mai re-
levante. Principalele modificri i adaptri, comparativ 3.DEFINIII I CLASIFICRI
cu indicaiile cuprinse n ghidul de HP al ESC i ERS din
3.1 Definiii
2009, sunt:
Hipertensiunea pulmonar se definete prin crete-
Cuprinsul a fost structurat ntr-o form simpli-
rea presiunii arteriale medii pulmonare (PAPm) 25
ficat, cu trei capitole generale, incluznd clasifi-
mmHg n repaus, evaluat prin cateterism cardiac
cri, aspecte de baz i diagnostic diferenial, dou
drept (CCD)1. Datele disponibile au subliniat faptul c
capitole dedicate hipertensiunii arteriale pulmo-
PAPm normal n repaus este de 143 mmHg, cu o
nare (HTPA) i un capitol destinat hipertensiunii
limit superioar a normalului de 20 mmHg1,2. Semnifi-
pulmonare din bolile cordului stng (BCS), boli
caia clinic a PAPm cu valori ntre 21 i 24 mmHg este
ale parenchimului pulmonar i/sau hipoxice, hi-
neclar. Pacienii care prezint o presiune arterial pul-
pertensiunea pulmonar cronic tromboemboli-
monar ntre aceste valori trebuie s fie urmrii atent,
c (HTPCT) i legat de alte etiologii, actualmente
atunci cnd sunt susceptibili de a dezvolta hipertensiu-
neclare i/sau multifactoriale.
ne arterial pulmonar [de exemplu, pacienii cu boal
Noi formulri i parametri privind definiia, din
de esut conjunctiv (BC) sau membrii unei familii cu
punct de vedere hemodinamic, a categoriilor de
hipertensiune arterial pulmonar ereditar (HTPE)]1.
hipertensiune pulmonar post-capilar. Rezisten-
Din cauza lipsei de eviden care stabilete la ce va-
a vascular pulmonar (RVP) a fost inclus n de-
loare modificrile induse de exerciiu ale PAPm sau ale
finiia hemodinamic a HTPA.
Clasificarea clinic actualizat pentru populaia RVP au semnificaie prognostic, termenul de hiper-
adult i pediatric. tensiune pulmonar indus de efort nu poate fi definit
Menionarea progreselor n patologie, biopatolo- i nu ar trebui utilizat1. Un studiu retrospectiv recent
gie, genetic, epidemiologie i factorii de risc. a propus o definiie a HTP induse de efort, incluznd
Un algoritm de diagnostic actualizat, ce constituie date referitoare att la PAPm ct i la RVP total, dar
un capitol separat, alturi de noi metode de scre- nu a fost nregistrat niciun rezultat valid.
ening, menionate n sursele disponibile pe Web. Termenul de hipertensiune arterial pulmonar in-
A fost semnalat importana centrelor de refe- clude un grup de pacieni cu HTP care sunt caracte-
rin n managementul pacienilor cu HTP, att n rizai din punct de vedere hemodinamic de prezena
algoritmul de diagnostic ct i n cel de tratament. hipertensiunii precapilare, definite prin presiunea arte-
Noi evaluri ale severitii HTPA i ale rspun- rial pulmonar blocat (PCB) 15 mmHg i o RVP >3
sului terapeutic, alturi de noi inte terapeutice uniti Wood (WU) n absena altor cauze de hiper-
incluznd terapia combinat i dou noi medica- tensiune pulmonar precapilar, precum HTP secun-
mente recent aprobate. Algoritmul de tratament dar afeciunilor parenchimului pulmonar, HTPCT sau
a fost actualizat conform noilor date. a altor boli rare1.
46
Lund n considerare diversitatea parametrilor, de re, care se regsesc n Tabelul 3, alturi de clasificarea
tipul: PAP, PCB, debitul cardiac (DC), gradientul de pre- clinic corespunztoare (Tabelul 4)1,4. Motivul pentru
siune diastolic (GPD) i RVP determinai n condiii care definiiile hipertensiunii postcapilare pulmonare
clinice stabile au fost elaborate diverse definiii legate au fost actualizate, este menionat n seciunea cores-
de parametrii hemodinamici ai hipertensiunii pulmona- punztoare (8.0).
Tabel 3. Definiiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonare

Definiie Caracteristicia Grup(uri) clinic(e)b
Hipertensiune pulmonar (HTP) PAP medie 25 mmHg Toate
HTP pre-capilar PAP 25 mmHg 1. Hipertensiune arterial pulmonar
PCB 15 mmHg 2. HTP secundar bolilor pulmonare
3. HTP cronic tromboembolic
5. HTP cu mecanisme neclare i/sau multifacto-
riale
HTP post-capilar PAPm 25 mmHg 2. HTP secundar afectrii cordului stng
PCB >15 mmHg 5. HTP cu mecanisme neclare i/sau multifacto-
riale
HTP izolat post-capilar (HTP-Ipc) GPD <7 mmHg i/sau

RVP 3 WUc
HTP combinat pre-capilar i post-capilar

(HTP-Cpc) GPD <7 mmHg
RVP >3 WUc
GPD = gradientul de presiune diastolic (PAPdiastolic-PCBmedie); PAPm = presiunea arterial pulmonar medie; PCB = presiunea pulmonar blocat; HTP = hipertensiunea pulmonar; RVP = rezistena
vascular pulmonar; WU = uniti Wood.
a
Toate msurtorile sunt efectuate n repaus; vezi i capitolul 8.0.
b
n conformitate cu Tabelul 4
c
Sunt preferate unittile Wood n locul dynes.s.cm-5
3.2 Clasificri momentul n care sunt disponibile rezultate noi, sau

Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare i pro- atunci cnd sunt definite entiti clinice adiionale. O
pune s mpart afeciunile clinice care asociaz HTP versiune cuprinztoare a clasificrii clinice este redat
n cinci grupuri, conform prezentrii clinice, aspectului n Tabelul 46. Forma prescurtat poate fi consultat pe
patologic, caracteristicilor hemodinamice i strategiei platforma Web (Tabel Web 1).
terapeutice5. Clasificarea clinic poate fi rennoit n
Tabel 4. Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare (dup Simonneau et al.5)

1. Hipertensiunea arterial pulmonar
1.1. Idiopatic
1.2. Ereditar
1.2.1. Mutaia BMPR2
1.2.2. Alte mutaii
1.3. Indus de medicamente i toxine
1.4. HTPA asociat cu:
1.4.1. Boli de esut conjunctiv
1.4.2. Infecia HIV
1.4.3. Hipertensiunea portal
1.4.4. Boal congenital de cord (Tabelul 6)
1.4.5. Schistostomiaz
1. Boala venoocluziv pulmonar i/sau hemangiomatoza capilar pulmonar
1.1. Idiopatic
1.2. Ereditar
1.2.1. Mutaia EIF2AK4
1.2.2. Alte mutaii
1.3. Indus de medicamente, toxine i radiaii
1.4. Asociat cu:
1.4.1. Boli de esut conjunctiv
1.4.2. Infecia HIV
47
2. Hipertensiunea pulmonar secundar bolilor cordului stng

2.1. Disfunctie sistolic ventricular stng
2.2. Disfuncie diastolic ventricular stng
2.3. Boli valvulare
2.4. Obstrucia congenital a tractului de intrare/ieire a ventriculului stng i cardiomiopatii congenitale
2.5. Stenoza venelor pulmonare congenital/dobndit
3. Hipertensiunea pulmonar secundar bolilor parenchimului pulmonar i/sau hipoxiei
3.1. Bronhopneumopatia cronic obstructiv
3.2. Boal pulmonar interstiial
3.3. Alte boli pulmonare cu pattern mixt obstructiv i restrictive
3.4. Tulburare respiratorie legat de somn
3.5. Tulburri legate de hipoventilaie alveolar
3.6. Expunerea cronic la altitudini mari
3.7. Anomalii de dezvoltare pulmonar (Tabel Web III)
4. Hipertensiunea pulmonar cronic tromboembolic i alte obstrucii arteriale pulmonare
4.1. Hipertensiunea pulmonar cronic tromboembolic
4.2. Alte obstrucii arteriale pulmonare:
4.2.1. Angiosarcom
4.2.2. Alte tumori intravasculare
4.2.3. Arterita
4.2.4. Stenoza congenital a arterelor pulmonare
4.2.5. Parazitoze (hidatidoze)
5. HTP cu mecanisme neclare i/sau multifactoriale
5.1. Afeciuni hematologice: anemia hemolitic cronic; boli mieloproliferative, splenectomia;
5.2. Afeciuni sistemice: sarcoidoz, histiocitoza pulmonar; neurofibromatoz; limfangioleiomiomatoz;
5.3. Afeciuni metabolice: boli cu depozitare de glicogen, boala Gaucher, afeciuni tiroidiene;
5.4. Altele: microangiopatia trombotic tumoral pulmonar, mediastinit fibrozant; boala renal cronic (cu/fr dializ), hipertensiunea pulmonar
segmentar.
BMPR2 = receptorul-tip 2 proteic morfogenetic osos; EIF2AK4 = factorul 2 de iniiere a translocaiei eucariotice a alfa-kinazei 4; HIV = virusul imunodeficienei umane.
Noutile sunt urmtoarele: Hipertensiunea pulmonar persistent a nou-ns-

Condiii clinice noi, regsite de regul la populaia cutului (HTPPN) include un grup heterogen de
pediatric, au fost ncadrate n grupurile clinice condiii, diferite de cele clasice de hipertensiune
de HTP, innd cont att aduli, ct i de copiii, cu arterial pulmonar. n consecin, HTPPN a fost
scopul de a oferi o clasificare cuprinztoare cu subclasificat n grupul I7-9.
privire la ambele categorii de pacieni. Bolile cardiace pediatrice, de tipul obstruciei
Mutaii genetice, recent identificate, au fost inclu- tractului de intrare/ieire congenital sau dobn-
se n grupul de HTPE (hipertensiune pulmonar dit, ori cardiomiopatiile congenitale, au fost in-
ereditar). Noile mutaii sunt mai rare, compara- cluse n grupul 2 (HTP datorat BCS).
tiv cu mutaiile genei BMPR2 (Tabel 4). Nu au fost propuse schimbri privind grupul 3
Hipertensiunea pulmonar precapilar, asociat (HTP datorat bolilor parenchimului pulmonar i/
anemiei hemolitice cronice, pare s se difereni- sau hipoxice).
eze semnificativ de alte forme de hipertensiune Grupul 4 a fost redenumit sub forma hiperten-
arterial pulmonar pe baza modificrilor pato- siune pulmonar cronic post-tromboembolic i
logice (absena leziunilor plexiforme), a parame- alte obstrucii arteriale pulmonare, care include:
trilor hemodinamici (RVP sczut i DC crescut) hipertensiunea pulmonar post-embolic, angio-
i rspunsul la terapiile destinate hipertensiunii sarcomul pulmonar, alte tumori intravasculare, ar-
arteriale pulmonare (fr dovezi de eficien). terita, stenozele arteriale pulmonare congenitale
Aadar, aceste afeciuni clinice au fost mutate din i boli parazitare (Tabel 4).
grupul 1 (HTPA) n grupul 5 (etiologie neclar i/ Hipertensiunea pulmonar segmentar regsete,
sau multifactorial). din punct de vedere fiziopatologic, arii de paren-
Grupul 1 [(boala veno-ocluziv pulmonar chim pulmonar perfuzat de circulaie colateral
(BVOP) i/sau hemangiomatoza capilar pulmo- aorto-pulmonar, aa cum se ntmpl n cazul
nar (HCP)] a fost extins, i include, astfel, forma unor boli cardiace congenitale, de tipul atreziei
idiopatic, forma motenit, cea indus de medi- pulmonare sau tricuspidiene. Aceast condiie
camente sau toxice, forma radioindus i alte for- hemodinamic rar a fost ncadrat n grupul 5
me asociate. (etiologie neclar i/sau multifactorial).
48
Cteva dintre aspectele patologice i fiziopatolo- Clasificarea anatomo-patologic a shunt-urilor con-

gice ale grupurilor clinice sunt raportate n pagina genitale sistemico-pulmonare asociate HTPA poate fi
Web. consultat n Tabelul Web II. O list cu bolile parenchi-
n Tabelul 5 sunt menionate definiii clinice i fizio- mului pulmonar asociate cu hipertensiune pulmonar
patologice importante. Clasificarea clinic a hipertensi- este prezentat n Tabelul Web III.
unii arteriale pulmonare asociat bolilor cardiace con-
genitale (CHD) se regsete n Tabelul 6.
Tabel 5. Definiii clinice i fiziopatologice importante

Hipertensiunea pulmonar (HTP) este o stare hemodinamic i fiziopatologic definit ca o cretere n presiunea arterial pulmonar medie (PAP) 25
mmHg n repaus, evaluat prin cateterism cardiac drept (Tabelul 3). HTP poate exista n multiple afeciuni clinice (Tabelul 4).
Hipertensiunea arterial pulmonar (HTPA, grupul I) este o stare clinic caracterizat de prezena HTP pre-capilare (Tabelul 3) i de o rezisten
vascular pulmonar >3 uniti Wood, n absena altor cauze de HTP precapilar, cum ar fi HTP cauzat de afeciuni pulmonare, HTP cronic trom-
boembolic sau alte boli rare (Tabelul 4). HTPA include forme diferite care mpart un tablou clinic similar i modificri patologice practice identice ale
microcirculaiei pulmonare (Tabelul 4).
Nu exist date suficiente pentru a susine definiia HTP indus de efort.
Tabel 6. Clasificarea clinic a hipertensiunii arteriale pulmonare asociat bolilor cardiace congenitale (dup Simon-
neau et al.5)
1. Sindromul Eisenmenger
Sindromul Eisenmenger include toate shunt-urile sistemico-pulmonare cauzate de defecte mari intra- sau extracardiace care duc la o cretere sever a
RVP i la inversarea acestora (pulmono-sistemic) sau shunt bidirecional; cianoza, eritrocitoza secundar i afectarea multipl de organ sunt, de regul,
prezente.
2. HTPA asociat cu shunturi sistemico-pulmonare
Corectabilea
Necorectabile
n cazul acestor pacieni cu defecte moderate spre mari, creterea RVP este uoar spre moderat, shuntul sistemico-pulmonar este, de asemenea, n
mare parte prezent, iar cianoza nu este prezent n repaus.
3. HTPA cu defecte mici/incidentaleb
n prezena unor defecte mici (de obicei defecte septale ventriculare <1 cm i defecte septale atriale <2 cm ca diametru evaluat ecocardiografic) asoci-
ate cu o cretere marcat i nejustificat a RVP; tabloul clinic este foarte similar cu HTPAI. nchiderea defectului este contraindicat.
4. HTP dup chirurgie cardiac de corecie
Bolile cardiace congenitale au fost corectate, ns HTPA persist imediat dup corecie sau se instaleaz/reapare dup mai multe luni sau ani dup
intervenia chirurgical, n absena unor leziuni congenitale reziduale semnificative postoperatorii.
HTPA = hipertensiune arterial pulmonar; RVP = rezistena vascular pulmonar.
a
Prin intervenie chirurgical sau proceduri percutane.
b
Dimensiunea se aplic pacienilor normali. n orice caz, la aduli, msurarea dimensiunilor defectului poate s nu se coreleze foarte bine cu importana hemodinamic a acestuia, astfel nct sunt nece-
sare evaluri suplimentare de tipul gradientului de presiune, mrimea shunt-ului, direcia i raportul debitelor pulmono-sistemice (Tabel Web II).
4. ASPECTELE EPIDEMIOLOGICE mai rare n acest caz. Cu toate c pacienii inclui n

I GENETICE ALE HIPERTENSIUNII grupurile 2 i 3 alctuiesc cea mai mare parte a prac-
PULMONARE ticii clinice, exist o discrepan cu privire la existena
datelor demografice i a evoluiei clinice ale acestora,
4.1 Epidemiologia i factorii de risc sugernd astfel necesitatea unei metodologii cu privi-
Datele din literatur cu privire la incidena hiperten- re la o baz de date. La nivel global, hipertensiunea
siunii pulmonare la nivel global sunt deficitare. n Ma- pulmonar asociat schistostomiazei i hipertensiunea
rea Britanie se menioneaz o prevalen de 97 cazuri pulmonar asociat altitudinii ridicate reprezint o
la un milion, cu un raport femei:brbai de 1.8. Rata pondere important.
de mortalitate pe grupe de vrst n Statele Unite ale Grupul 1 (HTPA): Epidemiologia HTPA a fost
Americii variaz ntre 4.5-12.3 la 100.000 locuitori. Nu descris n cadrul a ctorva registre10-12. Cea mai
sunt disponibile date epidemiologice comparative cu redus estimare, legat de prevalena HTPA i
privire la prevalena diverselor grupuri de hipertensiu- HTP idiopatic (HTPAI), este aceea de 15 cazuri,
ne pulmonar, dar este evident faptul c bolile cordu- respectiv 5.9 cazuri la 1 milion de aduli. Cea mai
lui stng (grupul 2) constituie cea mai frecvent cauz mic inciden anual a HTPA este de 2.4 cazuri
de hipertensiune pulmonar, dei formele severe sunt la 1 milion de aduli. n Europa, prevalena i inci-
49
dena anual este de 15-60 subieci la 1 milion, re- iar nivelul de risc al unor medicamente i toxice
spectiv 5-10 cazuri la 1 milion. n registre, aproa- se regasete n Tabelul 76,14-16.
pe jumtate din formele de HTPA sunt idiopatice, Grupul 2 (HTP datorat afectrii cordului stng):
ereditare sau iatrogene (indus de medicamente). Prevalena hipertensiunii pulmonare la pacienii
n subgrupul ce include HTP de etiologie mixt, cu insuficien cardiac cronic crete pe msu-
cauza cea mai frecvent este, de departe, boala de ra progresiei clasei funcionale (CF). Mai mult de
esut conjunctiv, mai ales, scleroza sistemic. 60% dintre pacienii cu disfuncie sistolic sever
HTPA poate aprea n diferite circumstane, n de ventricul stng (VS) i mai mult de 70% din-
funcie de condiiile clinice. Cazurile idiopatice tre pacienii cu insuficien cardiac cu fracie de
de HTPA aparin bolilor sporadice, fr a regsi ejecie pstrat, pot asocia hipertensiune pulmo-
antecedente familiale de HTPA sau de a identifica nar. n valvulopatiile cordului stng, prevalena
un trigger. n timp ce vrsta medie a pacienilor hipertensiunii pulmonare crete pe msura se-
cu HAP idiopatic n registrul US National Insti- veritii valvulopatiei i simptomatologiei. Putem
tutes of Health, realizat n 1981, era aceea de 36 considera astfel c hipertensiunea pulmonar se
ani, n registrele actuale tot mai multe cazuri sunt regsete n toate cazurile de afectare mitral
diagnosticate la o medie de vrst mai avansat, sever i n mai mult de 65% dintre cazurile de
i anume ntre 50-65 ani. Mai mult, predominana stenoz aortic sever17-19.
feminin este relativ variabil n cadrul registrelor Grupul 3 (HTP cauzat de boli ale parenchimu-
i, se pare c nu este nregistrat i n cazul popu- lui pulmonar i/sau hipoxiei): Formele moderate
laiei vrstnice, iar supravieuirea a crescut de-a sunt comune n afectarea interstiial sever i n
lungul anilor. bronhopneumopatia cronic obstructiv (BPOC),
S-au identificat factorii de risc pentru dezvolta- n timp ce forma sever este rar21. Aceasta poa-
rea HTPA; acetia se definesc drept orice condi- te fi ntlnit n cazul formelor ce asociaz att
ie sau factor cu rol predispozant sau favorizant, emfizem, ct i fibroz, unde prevalena HTP este
pentru dezvoltarea HTPA. Factorii de risc au ridicat22.
fost clasificai n ceri, probabili i posibili, lund Grupul 4 (HTP post-tromboembolic i alte ob-
n considerare asocierea cu HTP i posibilul rol strucii ale AP): n Registrul Spaniol de HTP, pre-
cauzal13. O asociere cert este aceea n care, fie valena i incidena anual a hipertensiunii pul-
s-a constatat pe plan epidemiologic, aa cum este monare este de 3,2 cazuri la 1 milion, respectiv
cazul inhibitorilor apetitului, fie, conform studii- 0,9 cazuri la 1 milion23. Dei a fost raportat o
lor epidemiologice multicentrice, s-a demonstrat prevalen a hipertensiunii pulmonare posttrom-
asocierea ntre condiia clinic sau medicamente boembolice de 3.8% dup o embolie pulmonar
i HTPA. Asocierea probabil este recunoscut acut, incidena real a HTPCT dup un episod
pe baza a unui singur studiu caz-control unicen- acut a fost ntre 0,5-2%24. n Registrul Internaio-
tric sau n multiple serii de cazuri care demon- nal de HTP post-tromboembolic s-au regsit an-
streaz o asociere, sau, dac are loc recuperarea tecedente de embolie pulmonar acut la 74,8%
clinic i hemodinamic dup oprirea expunerii, dintre pacienii nregistrai25. Condiiile asociate,
cum este cazul HTPA asociat administrrii de precum trombofiliile (anticoagulant lupic/anti-
Dasatinib. O asociere posibil poate fi conside- corpi antifosfolipidici, deficit de protein C sau S,
rat, spre exemplu, n cazul medicamentelor cu rezistena la proteina C activat, ncluznd i mu-
mecanism de aciune similar celor ce se ncadrea- taia factorului V Leiden, mutaia genei protrom-
z printre factorii de risc ceri sau probabili, dar binei, deficitul de antitrombin III i valori cres-
care nu au fost nc studiate, aa cum sunt cele cute ale factorului VIII), au fost asociate la 31,9%
care trateaz deficitul de atenie. Asocieri clinice dintre pacieni, iar splenectomia a fost regsit n
certe sunt enumerate n Tabelul 4, printre HAPA, 3,5% din cazuri.
50
Tabel 7. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor i toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA

Definit Probabil Posibil
Aminorex Amfetamine Cocain
Fenfluramin Dasatinib Fenilpropanolamin
Dexfenfluramin L-Triptofan Suntoare
Ulei toxic de semine de rapi Metamfetamine Medicamente amfetamin-like
Benfluorex Interferon i
Inhibitori selectivi ai recaptrii serotoni- Ageni chimioterapeutici de tipul agenilor alchi-
neia lani (Mitomicin C, Ciclofosfamid)b
a
Risc crescut de hipertensiune pulmonar persistent la nou-nscuii ai cror mame au urmt tratament cu inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei.
b
Ageni alchilani reprezint o posibil cauz de boal pulmonar veno-ocluziv.
4.2 Genetica post-trombembolism pulmonar.

Grupul 1 (HTPA): Mutaii heterozigote ale genei Grupul 5 (HTP cu mecanism neclar i/sau mul-
BMPR2 nsumeaz aproape 75% dintre cazuri- tifactorial): Heterogenicitatea acestui grup pre-
le de HTPE i mai mult de 25% dintre cazurile supune o descriere adecvat a geneticii, epide-
aparent sporadice26. BMPR2 codific tipul 2 al miologiei i a factorilor de risc n cadrul acestor
receptorului proteinei morfogenetice osoase, ghiduri.
care este implicat n controlul proliferrii celule-
lor vasculare. Mutaiile genelor ce codific acti- 5. DIAGNOSTICAREA HIPERTENSIUNII
vin receptor-like kinase 1 i a endoglinei au fost PULMONARE
identificate n cazul HTPA la pacienii cu istoric
personal sau familial de teleangiectazie hemora- 5.1 Diagnostic
gic ereditar, la fel ca i BMPR1B sau SMAD9, Diagnosticul hipertensiunii pulmonare presupune exis-
subliniind un posibil rol dominant al factorului de tena unei suspiciuni clinice bazate pe simptomatologie
cretere transformant (TGF ) la membrii unei i pe examinarea fizic, alturi de un rezumat al unui
familii cu HTPA. ntreaga secveniere a exomilor set complex de investigaii pentru a confirma criteriul
a identificat mutaii heterozigote rare la nivelul hemodinamic i pentru a descrie etiologia, severitatea
genelor ce codific proteine, de tipul caveolinei 1 funcional i hemodinamic a acesteia. Interpretarea
(CAV 1) i membrul 3 al subfamiliei K al canalelor acestor teste necesit, ntr-un final, experiena unui
de potasiu (KCNK3)26,27. cardiolog, al unui imagist i al unui pneumolog, optim,
Grupul 1: BVOP i HCP au fost identificate n putnd fi discutat n cadrul unei sedine multidiscipli-
familiile de co-sanguini, sugernd astfel transmi- nare. Acest lucru este foarte important, mai ales pen-
terea recesiv. ntreaga secveniere a genomului tru selectarea acelor pacieni care prezint mai mult de
a demonstrat c mutaiile bialelice ale factorului o cauz de hipertensiune pulmonar. Principala cauz
2 alfa-kinazic 4 de iniiere al translaiei eucariote a HTP trebuie identificat conform clasificrii clinice
(EIF2AK4) au fost identificate n toate formele fa- din Tabelul 4. Un algoritm de diagnostic este ilustrat n
miliale ale BVOP/HCP i n 25% cazurile sporadi- Figura 1.
ce, confirmate histopatologic28. EIF2AK4 codific 5.1.1 Prezentarea clinic
o kinaz de tipul serin-treonin prezent la toate Simptomele hipertensiunii pulmonare nu sunt spe-
eucariotele, care poate induce modificri la nive- cifice i sunt legate, predominant, de disfuncia ven-
lul expresiei genelor, ca rspuns al deprivrii de tricular dreapt (VD). Simptomatologia iniial este
aminoacizi. indus de efortul fizic i este de tipul: dispnee, fatiga-
Grupul 2 (HTP consecutiv afectrii cordului bilitate, senzaia de slbiciune, angin sau sincop. Mai
stng): Nu au fost identificate legturi genetice18. puin frecvent, exist pacieni care descriu tuse seac
Grupul 3 (HTP datorat bolilor parenchimului sau grea/vrsturi induse de efort. Simptomatologia
pulmonar i/sau hipoxiei): Polimorfismul genetic de repaus survine doar n cazurile avansate. Distensia
poate contribui la determinarea severitii HTP abdominal i edemele perimaleolare apar odat cu
la pacienii cu BPOC29. progresia disfunciei de VD. Simptomatologia hiperten-
Grupul 4 (HTPCT i alte obstrucii ale AP): Nu au siunii pulmonare poate fi diferit n funcie de cauza
fost identificate mutaii genetice specifice privind care genereaz HTP sau n funcie de patologia cu care
dezvoltarea hipertensiunii pulmonare cronice aceasta se asociaz.
51
Figura 1. Algoritmul diagnostic.
Pentru unii pacieni, prezentarea clinic poate fi sub ischemiei miocardice cauzate de compresia trunchiului
forma complicaiilor mecanice ale hipertensiunii pul- comun coronarian. Dilatarea semnificativ a AP poate
monare i de distribuie anormal a fluxului sanguin conduce la ruptur sau disecie, i, secundar, la semne
n patul vascular pulmonar. Aceasta poate include att i simptome de tamponad cardiac.
hemoptizii legate de ruptura arteriolelor bronice hi- Semnele fizice ale hipertensiunii pulmonare includ
pertrofiate, ct i simptomatologie atribuit dilataiei thrill parasternal stng, accentuarea componentei pul-
arteriale pulmonare, aa cum este disfonia dat de monare a zgomotului 2, zgomotul 3 aparinnd VD, un
compresia nervului laringeu recurent, wheezing dat de murmur pansistolic de regurgitare tricuspidian i un
compresia unei ci aeriene mari sau angin, secundar murmur diastolic de regurgitare pulmonar. Venele
52
jugulare turgescente, hepatomegalia, ascita, edemele sau semne de congestie venoas pulmonar, secundar
periferice i extremitile reci caracterizeaz pacienii afectrii cordului stng (grupul 2, Tabel 4). De aseme-
cu boal avansat. Wheezing-ul i crepitantele sunt, de nea, poate ajuta la diferenierea ntre hipertensiunea
regul, absente. arterial pulmonar i cea venoas prin modificri ale
Examinarea clinic poate sugera o cauz subiacent raportului arter:ven.
de hipertensiune pulmonar.Telangiectaziile, ulceraiile n ansamblu, gradul hipertensiunii pulmonare n ca-
digitale i sclerodactilia se ntlnesc n sclerodermie, zul unui pacient nu se coreleaz cu existena anomali-
ralurile crepitante pot orienta spre o boal interstiial ilor radiologice. La fel ca i pentru ECG, o radiografie
pulmonar, iar steluele vasculare, atrofia testicular i toracic normal nu poate exclude o hipertensiune
eritemul palmar pot orienta spre o boal hepatic. Hi- pulmonar.
pocratismul digital se ntlnete n boala veno-ocluzi-
5.1.4 Testele funcionale pulmonare i gazele
v pulmonar, boala pulmonar interstiial sau n boli
arteriale
hepatice.
Testele funcionale pulmonare i evaluarea gazelor
5.1.2 Electrocardiograma arteriale au rolul de a identifica substratul unei boli ce
Electrocardiograma poate orienta spre o posibil afecteaz calea respiratorie sau parenchimul pulmonar.
hipertensiune pulmonar, ns un traseu ECG normal Pacienii cu hipertensiune arterial pulmonar (HTPA)
nu exclude diagnosticul. Un ECG anormal este ntlnit nregistreaz o reducere uoar spre moderat a vo-
mai frecvent n formele severe de HTP. Anormalitile lumelor pulmonare, legate de severitatea bolii36,37. Dei
ECG includ unda P pulmonar, devierea axial dreap- capacitatea de difuziune poate fi normal n hiperten-
t, hipertrofie de ventricul drept, strain de ventri- siunea pulmonar, majoritatea pacienilor nregistreaz
cul drept, bloc de ramur dreapt i prelungirea QTc. o scdere a capacitii de difuziune pulmonar pentru
n timp ce hipertrofia de ventricul drept nu prezint monoxidul de carbon (DLCO). Un DLCO anormal de
sensibilitate (55%) i specificitate (70%) bune pentru redus, definit ca <45% din cel estimat, este asociat cu
a fi utilizat drept metod de screening, strain-ul de un prognostic nefavorabil36,37. Diagnosticul diferenial
ventricul drept este cu mult mai sensibil30. Prelungirea al unui DLCO sczut n HTPA include BVOP, HTPA
complexului QRS i QTc sugereaz afectare sever31,32. asociat sclerodermiei i bolilor parenchimului pulmo-
Diagnosticul diferenial din punct de vedere ECG in- nar. Dei obstrucia cilor aeriene este neobinuit, se
clude ischemia miocardic antero-septal. Comparativ poate decela obstrucia cilor aeriene n periferie. Din
cu aspectul din hipertensiunea pulmonar, modificrile cauza hiperventilaiei alveolare n repaus, presiunea ar-
ECG din ischemie afecteaz mai des derivaiile laterale terial a oxigenului (PaO2) se menine la valori norma-
i inferioare, iar cnd sunt prezente modificri n de- le sau este discret sczut, iar presiunea dioxidului de
rivaiile anterioare, acestea sunt, de regul, nsoite de carbon (PaCO2) este sczut38.
und Q n V1-V3 i rar produc deviere axial dreapt. BPOC reprezint o cauz de hipertensiune pulmo-
Aritmiile supraventriculare se pot ntlni n formele nar hipoxic i se definete prin obstrucia ireversibil
avansate, n special flutterul atrial, dar i fibrilaia atri- la nivelul cilor aeriene, alturi de creterea volumu-
al, cu o inciden cumulativ de 25% dintre pacieni lui rezidual i de reducerea DLCO39. Analiza gazelor
dup 5 ani33. Aritmiile atriale afecteaz debitul cardiac arteriale la pacienii cu BPOC indic valori sczute
i, aproape invariabil, duc la deteriorare clinic supli- ale PaO2, pe lng o valoare normal sau crescut a
mentar. Aritmiile ventriculare sunt rare. PaCO240. O scdere a volumelor pulmonare, mpreun
cu scderea capacitii de difuziune a monoxidului de
5.1.3 Radiografia toracic
carbon, poate indica o boal interstiial39. Severitatea
La 90% dintre pacienii cu HTPAI, radiografia tora-
unui emfizem i a unei boli interstiiale se poate apre-
cic este anormal n momentul diagnosticului34. Modi-
cia pe baza examinrii computer-tomografice (CT) de
ficrile radiologice n cazul acestor pacieni constau n
rezoluie nalt. Asocierea emfizemului cu fibroza pul-
dilataie arterial central, care contrasteaz cu aspec-
monar poate da un aspect pseudonormal al spirome-
tul de amputare al circulaiei la nivel periferic. Dila-
triei, dei DLCO este n mod constant sczut, sublini-
tarea atriului drept, alturi de cea a ventriculului drept,
ind importana interpretrii funciei pulmonare avnd
pot fi observate n cazurile avansate de boal. O radio-
la dispoziie i imagistica pulmonar.
grafie toracic poate contribui la diagnosticul difereni-
Prevalena hipoxemiei nocturne i a apneei de somn
al al hipertensiunii pulmonare prin semne sugestive de
de origine central sunt crescute n HTPA (70-80%)41,42.
afectare a parenchimului pulmonar (grupul 3, Tabel 4)
53
Oximetria nocturn sau polisomnografia poate fi rea- PAPs estimate) ca principal variabil pentru a aprecia
lizat atunci cnd se are n vedere fie sindromul de probabilitatea ecografic de hipertensiune pulmonar.
apnee de somn obstructiv, fie hipoventilaia. Atunci cnd velocitatea maxim a jetului de re-
gurgitare tricuspidian (TRV) este dificil de evaluat
5.1.5 Ecocardiografia
(regurgitare tricuspidian minim sau uoar), unele
Ecografia transtoracic este utilizat pentru apreci-
laboratoare de ecocardiografie folosesc metoda eco-
erea rsunetului hipertensiunii pulmonare asupra cor-
cardiografiei cu contrast (ex: soluie salin barbotat
dului i pentru a estima presiunea arterial pulmonar
i administrat intravenos (i.v.)) care poate amplifica
(PAP) prin msurtori Doppler continuu. Ecocardio-
semnalul Doppler, permind realizarea msurtorilor
grafia ar trebui ntotdeauna realizat n cazul oricrei
velocitii maxime a jetului de regurgitare tricuspidi-
suspiciuni de hipertensiune pulmonar i este util n
an. Din pcate, n pofida unei strnse corelaii a TRV
confirmarea HTP n cazurile n care modificrile elec-
cu gradientul de presiune al regurgitrii tricuspidiene,
trocardiografice sugereaz acest lucru. Cnd se impu-
estimrile de presiune evaluate prin tehnica Doppler
ne tratamentul HTP, ecocardiografia nu este suficient
pot fi incorecte la unii pacieni. La cei cu regurgitare
pentru a argumenta opiunea terapeutic, astfel nct
tricuspidian sever,TRV poate fi mult subevaluat, ast-
este necesar o evaluare a HTP prin cateterism car-
fel c nu poate fi utilizat pentru a exclude hipertensi-
diac. Datele referitoare la modalitatea de evaluare
unea pulmonar. Supraestimarea este i ea prezent44.
ecografic a cordului drept se regsesc n documen-
Hipertensiunea pulmonar nu poate fi clar definit pe
tele realizate i/sau aprobate de Asociaia European
baza unei valori cut-off a TRV. n consecin, estimarea
de Imagistic Cardiovascular (EACVI), o subramur a
PAP bazat doar pe msurtorile Doppler la ecocar-
ESC, iar cititorul acestui ghid este ndrumat s le con-
diografia transtoracic nu este adecvat pentru scree-
sulte pentru detalii suplimentare43,44.
ning-ul hipertensiunii pulmonare uoare, asimptomati-
Estimarea PAP sistolice se bazeaz pe velocitatea
ce.Trebuie evaluai permanent ali parametri ecocardi-
maxim a jetului de regurgitare tricuspidian (TRV),
ografici care pot ridica sau ntri suspiciunea de HTP,
lund n considerare presiunea de la nivelul atriului
independeni de TRV.
drept (PAD), aa cum este descris n ecuaia Bernoulli
Concluziile care survin n urma unei evaluri eco-
simplificat. Presiunea atrial dreapt poate fi estimat
cardiografice trebuie s contribuie la estimarea unui
ecocardiografic, bazndu-ne pe msurarea diametrelor
grad de probabilitate al HTP. Prezentul ghid ESC suge-
i variaiilor respiratorii a diametrului venei cave infe-
reaz clasificarea probabilitii de HTP pe baza evalu-
rioare (VCI): un diametru al VCI <2,1cm care prezint
rii TRV n condiii de repaus i pe prezena unor pa-
colaps >50% cu respiraia sugereaz o presiune atrial
rametri ecocardiografici adiionali prestabilii, sugestivi
dreapt normal de 3 mmHg (interval 0-5 mmHg), pe
pentru HTP (Tabel 8A). Probabilitatea hipertensiunii
cnd un diametru >2,1 cm care prezint colaps <50%
pulmonare poate fi astfel evaluat drept una ridicat,
cu variaie respiratorie sau <20% cu minim variaie
intermediar sau joas. n momentul n care interpre-
n inspir, sugereaz o presiune crescut la acest nivel,
tarea se realizeaz n context clinic, evaluarea ecocar-
peste 15 mmHg (interval 10-20 mmHg). n cazurile n
diografic este necesar pentru a aprecia necesitatea
care modificrile diametrului VCI i colapsul venos nu
unui cateterism cardiac la pacienii selectai. Pentru a
sunt concordante, poate fi utilizat o valoare inter-
facilita i a standardiza ncadrarea ntr-un anumit ni-
mediar de 8 mmHg (interval de 5-10 mmHg). EACVI
vel de probabilitate al HTP, au fost propuse mai multe
recomand folosirea valorii aproximative, n schimbul
semne ecocardiografice, alturi de evaluarea TRV (Ta-
valorilor fixe de 5 sau de 10 mmHg pentru estimarea
bel 8B). Acestea evalueaz dimensiunile ventriculului
presiunii arteriale sistolice pulmonare (PAPs). innd
drept i suprancrcarea de presiune, aspectul velocit-
cont de neconcordanele dintre estimrile presiunii de
ii fluxului n tractul de ejecie al VD, diametrul arterei
la nivelul atriului drept i erorile de msurare folosind
pulmonare (AP) i estimarea presiunilor atriale drepte
variabilele derivate, se recomand folosirea metodei
(PAD)43-45. Parametrii ecocardiografici au fost definii n
Doppler continuu pentru a msura velocitatea maxi-
cadrul recomandrilor aprobate de EACVI43,44.
m a jetului de regurgitare tricuspidian (TRV) (i nu a
54
Tabel 8A. Probabilitatea ecocardiografic de hipertensi-

une pulmonar la pacienii simptomatici cu suspiciune
de hipertensiune pulmonar
Probabilitatea
Prezena altor
Velocitatea regurgitrii ecocardiografic
semne ecocardi-
tricuspidiene (m/s) de hipertensiune
ografice de HTPa
pulmonar
2,8 sau nedeterminabil Nu Sczut
2,8 sau nedeterminabil Da Intermediar
2,9-3,4 Nu
2,9-3,4 Da Crescut
>3,4 Nu constituie
cerin
HTP = hipertensiune pulmonar
a
Vezi Tabelul 8B.
Tabel 8B. Semnele sugestive pentru hipertensiune pulmonar utilizate n evaluarea probabilitii ecocardiografice,
alturi de msurarea velocitii regurgitrii tricuspidiene, descrise n Tabelul 8A.
A: Ventriculia B: Artera pulmonara C: Vena cav inferioar i atriul drepta
Ventriculul drept/raportul bazal al diametrelor Timpul de accelerare la pulmonar <105 msec Vena cav inferioar >21 mm cu colaps inspira-
ventriculului stng >1,0 i/sau notching mediosistolic tor redus (<50% n inspir profund sau <20% n
repaus)
Aplatizarea septului interventricular (indexul de Velocitatea regurgitrii pulmonare protodiastoli- Aria atriului drept (end-sistolic) >18 cm2
excentricitate >1,1 n sistol i/sau diastol) ce >2,2 m/sec
Diametrul AP >25 mm
AP = artera pulmonar;
a
Semne ecocardiografice din cel puin dou categorii diferite (A/B/C) din list trebuie s fie prezente pentru a influena nivelul de probabilitate ecocardiografic al hipertensiunii pulmonare.
Planul de urmat privind investigaiile suplimentare n tri a segmentului proximal al AP, n pofida unei HTP
cazul pacienilor simptomatici ia n considerare proba- moderate, poate necesita o evaluare trans-esofagian,
bilitatea hipertensiunii pulmonare estimat ecografic, alturi de rezonan magnetic cardiac (RMC) pentru
aa cum este indicat n Tabelul 9. Pe platforma Web a exclude un defect septal atrial de tip sinus venos i/
figureaz un tabel similar (Tabel Web IX) pentru scree- sau drenaj pulmonar aberant. n cazurile de suspiciu-
ning-ul pacienilor asimptomatici care prezint factori ne de disfuncie diastolic de VS, semnalele Doppler
de risc pentru HTPA sau cu descoperiri accidentale ecocardiografice trebuie s fie evaluate, chiar dac nu
care sugereaz posibilitatea de HTP pe ECG sau pe sunt foarte fiabile. Cateterismul cardiac drept trebuie
imagistica pulmonar. luat n considerare atunci cnd diagnosticul rmne in-
Ecocardiografia poate fi util n decelarea cauzei cert, n ciuda investigaiilor non-invazive (vezi capitolul
HTP suspectate sau confirmate. Evalurile bidimensi- 8.1). Evaluarea clinic prin ecocardiografie Doppler de
onal (2D), Doppler i cu contrast pot fi utilizate pen- efort pentru a identifica acele cazuri de HTP indus
tru a depista bolile cardiace congenitale. Fluxul cres- de efort este nc neclar, deoarece nu au fost validate
cut la nivelul arterei pulmonare, decelat la evaluarea criteriile de evaluare i nu sunt confirmate de evaluri
Doppler pulsat, n absena unui shunt sau a unei dila- prospective.
55
Tabel 9. Managementul diagnostic n concordan cu probabilitatea ecocardiografic de hipertensiune pulmonar la

pacieni cu simptomatologie de hipertensiune pulmonar, cu sau fr factori de risc pentru a dezvolta hipertensiune
arterial pulmonar sau hipertensiune pulmonar cronic post-tromboembolic.
Fr factori de risc sau
Probabilitatea Cu factori de risc
condiii asociate
ecocardiografic de Clasaa Nivelb asociai pentru HTPA Clasaa Nivelb Ref.c
pentru dezvoltarea
HTP sau HTPCT
HTPA sau HTPCTd
Ar trebui s fie luat n
Sczut considerare un diagnostic IIa C Urmrire ecografic IIa C
alternativ
Diagnostic alternativ, evaluare

IIa C Evaluarea HTP prin CCD IIa B 45,46
ecografic
Intermediar
Evaluri ale HTP suplimen-

IIb
tarec
Evaluri suplimentare ale Evaluri suplimentare ale
nalt I C I C
HTP (incluznd CCDa) HTPe incluznd CCD
HTPCT = hipertensiunea pulmonar cronic post-tromboembolic; HTPA = hipertensiunea arterial pulmonar; HTP = hipertensiunea pulmonar; CCD = cateterism cardiac drept.
a
Clasa de recomandri.
b
Nivelul de dovezi.
c
Referine ce susin recomandrile.
d
Recomandrile nu se aplic pacienilor cu boli parenchimatoase pulmonare difuze sau boli ale cordului stng.
e
Depinde de prezena factorilor de risc pentru HTP grupul 2, 3 sau 5.
Investigaiile suplimentare depind n funcie de aso- fotoni, o alt tehnic a medicinei nucleare, ar fi superi-
cierea sau nu a factorilor de risc/condiiilor asociate oar scintigrafiei V/Q pe un singur plan i angio-CT-ului
care sugereaz o probabilitate ridicat de HTPA sau pulmonar (CTPA), ns aceste rezultate necesit evalu-
HTPCT - vezi algoritmul diagnostic. ri suplimentare48. Recent, tehnici noide tipul rezonan-
ei magnetice tridimensionale de perfuzie, s-au dovedit
5.1.6 Scintigrafia pulmonar de ventilaie i
a fi la fel de sensibile ca i scintigrafia de perfuzie n
perfuzie
decelarea hipertensiunii pulmonare post-tromboem-
Scintigrafia pulmonar de ventilaie i perfuzie
bolice; RM poate fi utilizat i ca o metod neiradiant
(V/Q) trebuie realizat n momentul suspiciunii clinice
pentru a evalua att ventilaia, ct i perfuzia, n hiper-
de hipertensiune pulmonar cronic post-tromboem-
tensiunea pulmonar post-tromboembolic49.
bolic. Aceasta a reprezentat o metod de screening
de elecie, mai ales n centrele fr experien, avnd o 5.1.7 Tomografia computerizat de nalt
mai mare sensibilitate comparativ cu angio-CT pulmo- rezoluie, tomografia computerizat cu
nar (CTPA)47. Un rezultat normal sau puin probabil substan de contrast i angiografia pulmonar
al scintigrafiei V/Q poate exclude hiper-tensiunea pul- Tomografia computerizat (CT) este disponibil
monar post-tromboembolic, atribuindu-i-se o sensi- pe scar larg i poate oferi detalii asupra anomaliilor
bilitate de 90-100% i o specificitate ntre 94-100%; n vasculare, cardiace, parenchimatoase i mediastinale.
orice caz, multe dintre examinri nu sunt diagnostice. Poate sugera diagnosticul de hipertensiune pulmonar
n HTPA, scintigrafia V/Q poate fi normal sau poate (dilatarea arterei pulmonare sau a ventriculului drept),
indica defecte de perfuzie mici discrepante fa de ven- poate identifica o cauz de HTP, cum este cazul celei
tilaie i defecte non-segmentare. La polul opus se afl post-tromboembolice sau boal pulmonar subiacen-
defectele de perfuzie ntlnite n alte afeciuni vascula- t, poate oferi indicii asupra etiologiei hipertensiunii
re pulmonare, de tipul bolii venoocluzive pulmonare. n arteriale pulmonare (de exemplu: dilataie esofagian
timp ce scintigrafia V/Q este recomandat drept me- n sclerodermie sau defect cardiac congenital, de tipul
toda de elecie, scintigrafia de ventilaie este nlocuit drenaj venos pulmonar aberant) sau poate oferi infor-
adeseori cu o radiografie toracic recent, ori cu o maii prognostice50.
examinare CT pulmonar de nalt rezoluie, cu toate Evaluarea tomografic poate ridica suspiciunea de
c metodele nu sunt bazate pe evidene clinice. De HTP la pacienii simptomatici sau la cei evaluai pen-
asemenea, CT-ul este preferat n multe dintre centre, tru alte patologii, prin evidenierea unui diametru al AP
din moment ce prezint o mai mare disponibilitate. Pu- crescut (2.9 cm) i un raport ntre artera pulmonar:
ine studii sugereaz faptul c tomografia cu emisie de aort ascendent (1.0). Un raport la nivelul unei ar-
56
tere segmentare:bronhie >1:1 n trei sau 4 lobuli este RMC izolat nu se poate exlude diagnosticul de HTP60-
considerat a avea o specificitate nalt pentru hiper- 62
. La pacienii cu HTP, RMC este util pentru cazurile
tensiunea pulmonar51,52. n care se ia n considerare o boal cardiac congenita-
CT de nalt rezoluie ofer seciuni detaliate asu- l, la care ecocardiografia nu este concludent.
pra parenchimului pulmonar i uureaz diagnosticul Angio-RM cu contrast i fr contrast prezint o im-
unei afectri interstiiale pulmonare sau al unui em- portan aparte n studiul vascularizaiei pulmonare la
fizem. De asemenea, poate fi de mare ajutor atunci pacienii cu suspiciune de HTPCT, mai ales n scenariile
cnd exist suspiciune clinic de BVOP. Modificrile clinice de tipul emboliei pulmonare cronice la gravid,
caracteristice, ce constau n edem interstiial cu aspect la pacienii tineri sau atunci cnd este contraindicat
n geam mat i ngroarea septurilor interlobulare, evaluarea imagistic ce presupune administrarea sub-
vin s susin diagnosticul; alte modificri pot exista stanelor de contrast iodate63.
sub form de adenopatii, opaciti pleurale sau pleure- RMC ofer informaii prognostice asupra pacieni-
zie53. HCP este sugerat de ngroarea bilateral difuz lor cu hipertensiune arterial pulmonar, att n mo-
a septurilor interlobulare i de prezena unor opaci- mentul diagnosticului, ct i n cursul evalurilor peri-
ti centrolobulare, de mici dimensiuni, slab delimita- odice64-66.
te. Oricum, aspectul n geam mat este, de asemenea, 5.1.9 Testele sanguine i imunologice
prezent n hipertensiunea arterial pulmonar, fiind Testele sanguine nu sunt utile n diagnosticul hiper-
ntlnit la mai mult de 1/3 din pacieni50. tensiunii pulmonare, ns sunt necesare pentru a iden-
Tomografia computerizat cu substan de contrast tifica att etiologia unor forme de HTP, ct i n dia-
la nivelul arterelor pulmonare este util n aprecierea gnosticul unor afectri de organ-int. Testele biochi-
indicaiei chirurgicale a hipertensiunii pulmonare post- mice, hematologice i evaluarea funciei tiroidiene sunt
tromboembolice. Poate pune n eviden aspecte tipi- necesare la toi pacienii, la fel de mult ca i alte teste
ce, de tipul obstruciei complete de arter pulmonar, specifice. Testele funciei hepatice pot fi modificate de
opaciti n band sau aspect de pnz de paianjen presiunea venoas crescut de la acest nivel, de o boal
ori neregulariti intimale, la fel de bine ca i angiogra- hepatic subiacent i/sau de terapia cu antagoniti ai
fia cu substracie digital54,55. Cu aceasta metod, pot fi receptorilor de endotelin (ARE). Serologia pentru he-
identificate colateralele ce deriv din arterele bronice. patita viral trebuie evaluat dac se constat i aspect
Angiografia pulmonar tradiional este solicitat n clinic sugestiv. Afeciunile tiroidiene sunt des ntlnite
cele mai multe cazuri din pacienii cu HTPCT pentru n hipertensiunea arterial pulmonar i se pot dezvol-
a identifica pe cei ce pot avea beneficii n urma endar- ta pe parcursul evoluiei bolii. Acest aspect trebuie luat
terectomiei pulmonare (EAP) sau angioplastiei pulmo- n considerare ori de cte ori se produce o deteriora-
nare cu balon (BPA)56,57. Angiografia poate fi realizat re rapid a bolii.
n condiii de siguran de ctre o echip experimen- Testele serologice sunt necesare pentru a depista
tat la pacienii cu HTP sever, folosind injectri cu boli ale esutului conjuctiv, afeciuni hepatice sau HIV.
substane de contrast moderne i selective. Angiogra- Mai mult de 40% dintre pacienii cu hipertensiune ar-
fia poate fi de asemenea util pentru evaluarea unei terial pulmonar idiopatic prezint creteri ale an-
vasculite sau a unei malformaii arterio-venoase, ns ticorpilor antinucleari, de obicei n titru sczut (1:80).
angio-CT are precizie similar sau superioar n dia- Diagnosticul unei posibile sclerodermii este foarte
gnosticul ambelor patologii, fiind mai puin invaziv58,59. important, mai ales c aceast boal prezint o pre-
5.1.8 Rezonana magnetic cardiac (RMC) valen destul de ridicat printre cazurile de HTPA.
RMC este o metod de diagnostic precis i repro- Forma limitat prezint serologie pozitiv pentru an-
ductibil, utilizat n evaluarea dimensiunilor VD, a mor- ticorpi antinucleari, incluznd anticorpii anticentromer,
fologiei i a funciei, permind i examinarea non-inva- anti-DNAdc, anti-Ro, U3-RNP, B23, Th/To i U1-RNP.
ziv a fluxului sangvin, inclusiv volumul-btaie, debitul Forma difuz se asociaz n mod tipic cu anticorpi anti
cardiac (DC), distensia arterial pulmonar i masa VD. U3-RNP. Pacienii cu lupus eritematos sistemic pot
La pacienii cu suspiciune de HTP, prezena contras- avea anticorpi anticardiolipinici pozitivi.
tului tardiv la examinarea cu gadolinium, distensibili- Pacienii cu hipertensiune pulmonar post-trombo-
tatea arterial pulmonar redus i fluxul retrograde embolic ar trebui evaluai pentru trombofilie, inclu-
constituie parametrii cu puternic valoare predictiv znd anticorpii antifosfolipidici, anticorpii anticardioli-
pentru identificarea HTP; oricum, numai prin evaluarea pin i anticoagulantul lupic. Testarea HIV este nece-
sar n HTPA. Nivelul seric de NT-pro BNP poate fi
57
crescut la pacienii cu HTP i reprezint un factor de Cateterismul cardiac drept reprezint o tehnic ce
predicie independent. necesit atenie sporit la detalii pentru a obine in-
5.1.10 Ecografia abdominal formaii utilizabile din punct de vedere clinic. Pentru
La fel ca i testele sanguine, ecografia abdominal a obine rezultate de calitate i pentru ca pacientul s
poate fi util pentru identificarea unor condiii clinice nu fie expus inutil la proceduri riscante, procedurile
asociate HTPA. Ecografia abdominal poate confirma, trebuie s fie realizate n centrele cu experien. Subli-
dar nu poate exclude diagnosticul de hipertensiune niem astfel importana urmtoarelor indicaii practice:
portal. Folosirea agenilor de contrast i evaluarea Transductorul de msurare a presiunii externe
Doppler poate contribui la precizia diagnostic67. Hi- trebuie s fie poziionat pe linie mediotoracic, cu
pertensiunea portal poate fi confirmat sau infirmat pacientul n decubit dorsal, la jumtatea distanei
pe baza msurrii gradientului dintre presiunea de vrf dintre stern i suprafaa patului70. Acesta repre-
de la nivelul venei hepatice (att cea liber, ct i cea de zint nivelul atriului stng.
ocluzie) n momentul efecturii cateterismului cardiac Msuratorile de presiune trebuie s se realizeze
drept68. la nivelul arterei pulmonare, n poziia msurrii
presiunii arterei pulmonare blocate, la nivelul VD
5.1.11 Cateterismul cardiac drept i i AD. Atunci cnd se folosete un cateter cu ba-
vasoreactivitatea lon, trebuie s fie umflat la nivelul atriului drept,
Cateterismul cardiac drept (CCD) este necesar att poziie din care urmeaz s fie avansat pn la po-
pentru a confirma diagnosticul hipertensiunii arteriale ziia de msurare a presiunii arteriale pulmonare
pulmonare i al hipertensiunii pulmonare post-trom- blocate (PCB). Umflarea i dezumflarea balonului
boembolice, pentru a evalua severitatea disfunciei he- la nivelul arteriolelor pulmonare ar trebui evita-
modinamice, ct i pentru a testa vasoreactivitatea la t, deoarece aceast manevr a fost asociat cu
nivelul circulaiei pulmonare la pacienii selectai (Ta- ruptur arterial. PCB este un parametru surogat
belul 10). n centrele cu experien, procedurile au o al presiunii de la nivelul AD i reprezint media a
rat sczut de morbiditate (1,1%) i de mortalitate trei msurtori. Trebuie luat prob de snge n
(0,55%)69. Situaiile n care este necesar i asocierea momentul umflrii balonului n poziia de msu-
cateterismului cardiac stng sunt reprezentate de paci- rare a presiunii arteriale blocate, pentru a avea
eni cu factori de risc clinici pentru boal coronarian sigurana unei evaluri corecte, iar saturaia n O2
sau insuficien cardiac cu fracie prezervat, de ase- din aceast prob trebuie sa aib aceeai valoare
menea de pacieni la care sunt decelate semne ecocar- cu cea sistemic. Toate msuratorile de presiune
diografice de disfuncie sistolic i/sau diastolic de VS. trebuie s fie determinate la sfritul expirului
Recomandrile specifice pentru cateterism cardiac la (nu se recomand apneea). Pe de alt parte, i-
pacienii cu boli ale cordului stng sau boli pulmonare, nnd cont de faptul c presiunile intratoracice
pe lng cele enumerate n Tabelul 10, sunt descrise postinspir i postexpir se anuleaz reciproc, sunt
i n Tabelul 31, respectiv 33. Msurarea presiunii end- valabile i msurtori ale presiunilor pulmonare
diastolice de la nivelul VS este de asemenea impor- n cursul a mai multor cicluri respiratorii, cu ex-
tant pentru a evita ncadrarea necorespunztoare a cepia statusului de hiperinflaie70. n momentul
pacienilor cu presiunea arterial pulmonar blocat evalurii parametrilor hemodinamici se recoman-
(PCB) ridicat, atunci cnd este descoperit acciden- d msurarea non-invaziv a presiunii arteriale,
tal i poate fi neconcordant (n absena factorilor de dac nu se practic i cateterismul cardiac stng
risc, dimensiuni ale atriului normale, absena semnelor concomitent.
ecocardiografice de presiuni de umplere crescute la Este necesar recoltarea probelor sanguine cel
nivelul VS). puin de la nivelul venei cave superioare, venei
Interpretarea parametrilor hemodinamici msurai cave inferioare i arterei pulmonare pentru de-
n urma evalurilor invazive trebuie realizat n context terminarea oximetriei. Saturaia n O2 a sngelui
clinic, lund n considerare investigaiile imagistice, n arterial trebuie de asemenea determinat. Este
special ecocardiografia. Cateterismul cardiac ar trebui necesar o analiz atent a saturaiei n O2 la fie-
realizat dup efectuarea altor investigaii, astfel nct s care pacient la care saturaia n O2 la nivelul ar-
poat rspunde la ntrebrile care decurg din acestea i terei pulmonare este >75% i ori de cte ori se
pentru a evita realizarea unei astfel de proceduri atunci suspicioneaz un shunt stnga-dreapta.
cnd se descoper un diagnostic alternativ.
58
Debitul cardiac trebuie determinat prin metoda brute de volum asupra presiunilor de umplere75.
termodiluiei sau prin metoda direct Fick. Ter- Puine studii sugereaz faptul c un bolus intra-
modiluia evaluat n triplicate reprezint meto- venos de 500 ml fluid pare s fie sigur i s fac
da de elecie pentru c ofer msurtori sigure, diferena ntre pacienii cu HTPA i cei cu dis-
chiar i n cazul pacienilor cu debit cardiac sczut funcie diastolic de VS76,77. Sunt necesare evaluri
i/sau regurgitare tricuspidian sever71. La paci- suplimentare legate de administrarea de fluide n
enii cu shunt intracardiac, termodiluia nu repre- acest sens, nainte de a considera procedeul drept
zint o metod convenabil deoarece contrastul o rutin n practica clinic. Similar, evaluarea he-
este rapid recirculat. Metoda direct Fick necesi- modinamicii n timpul efortului poate fi util n
t msurtori directe ale absorbiei O2, ceea ce identificarea disfunciei diastolice de VS2,78,79, ns
presupune o tehnic indisponibil pe scar larg. nu constituie o metod standardizat i necesit
Metoda indirect Fick, ce utilizeaz valoarea ab- testri suplimentare17. Adiional, PCB poate sub-
sorbiei O2 estimat, este acceptat, ns nu ofer estima presiunea end-diastolic a VS80.
siguran. Variabilele determinate n urma cateterismului
Testarea vasoreactivitii pulmonare cu scopul de cardiac drept trebuie s includ gradientul de
a identifica pacienii poteniali responderi la tera- presiune transpulmonar (GPT) i rezistena vas-
pia cu calciu-blocante (BCC) este recomandat n cular pulmonar (RVP). O valoare a RVP >3 WU
cazul HTPAI, a formei ereditare sau n cea indus este necesar pentru diagnosticul de HTPA1. RVP
de medicamente. Trebuie efectuat n momentul este utilizat pe scar larg, ns prezint deza-
realizrii cateterismului cardiac drept. n alte for- vantajul unei variabile compuse, care este puter-
me de HTPA i HTP, rezultatele pot fi neltoare nic influenat att de schimbrile de fluxct i
i responderii sunt rari. Metoda standard n eva- de presiuni de umplere, i poate s nu eviden-
luarea vasoreactivitii pulmonare const n inha- ieze modificri ale circulaiei pulmonare n re-
larea de oxid nitric 10-20 pri per million (ppm), paus81,82. Gradientul de presiune diastolic (GPD),
ns se mai poate utiliza administrarea intrave- dintre PCB medie i PAP diastolic, este mai puin
noas a epoprostenol, adenozin sau utilizarea afectat de flux i de presiunile de umplere81, ns
inhalatorie a iloprost (Tabel Web IV). Un rspuns se pare c nu prezint semnificaie prognostic83.
acut pozitiv se definete prin reducerea PAPm Gradientul de presiune diastolic poate juca un rol
10 mmHg pentru a atinge o valoare absolut a la pacienii suspectai de HP secundar afectrii
PAPm 40 mmHg, cu creterea sau meninerea la cordului stng, aa cum se va discuta n seciu-
acelai nivel a debitului cardiac. Doar 10% din pa- nea84.
cieni cu HTPAI ndeplinesc aceste criterii. Utili- Coronarografia poate fi util n prezena anginei,
zarea calciu-blocantelor, a oxigenoterapiei, a inhi- a factorilor de risc pentru boal coronarian i
bitorilor de 5-fosfodiesteraz sau utilizarea altor la pacienii candidai la endarterectomie pulmo-
vasodilatatori pentru evaluarea vasoreactivitii nar sau la transplant pulmonar. Se pot identifica
de faz acut nu este recomandat. att fenomene de compresie la nivelul trunchiului
Interpretarea PCB determinat ntr-un anumit comun determinate de dilatarea AP, ct i boala
moment n timp necesit corelarea cu contextul coronarian ca atare.
clinic. n cazul unui numr crescut de pacieni cu
boal de cord stng, PCB poate fi redus la <15 Recomandrile privind cateterismul cardiac drept i
mmHg cu ajutorul diureticelor72-74. Din acest mo- stng, precum i testarea vasoreactivitii sunt redate
tiv, s-a luat n considerare efectul unei schimbri n Tabelele 10 i 11.
59
Tabel 10. Recomandri pentru efectuarea cateterismului cardiac drept n hipertensiunea pulmonar
Recomandri Clasaa Nivelb Ref.c
CCD este recomandat pentru confirmarea diagnosticului de HTPA (grupul 1) i pentru a sprijini decizia terapeutic I C
La pacienii cu HTP, se recomand practicarea CCD n centrele de referin (vezi capitolul 12) cu respectarea cerinelor
I B 69
tehnice, putndu-se asocia cu complicaii importante
CCD ar trebui luat n considerare la pacienii cu HTPA (grupul 1) pentru a confirma eficacitatea terapiei (Tabelul 16) IIa C
CCD este recomandat pentru pacienii cu shunt-uri intracardiace pentru aprecierea corect a necesitii coreciei
I C
(Tabelul 24)
CCD este recomandat la pacieni cu HTP secundar bolilor cordului stng (grupul 2) sau bolilor pulmonare (grupul 3)
I C
dac se ia n discuie necesitatea unui transplant
Cnd nu se poate realiza msurarea PCB, cateterismul cardiac stng trebuie luat n considerare pentru a msura presiu-
IIa C
nea end-diastolic a VS
CCD poate fi considerat la pacienii cu HTP suspectat i afectare de cord stng sau boal pulmonar pentru a ajuta la
IIb C
diagnosticul diferenial i a oferi sprijin n exprimarea deciziei terapeutice
CCD este recomandat la pacieni cu HTPCT (grupul 4) pentru a confirma diagnosticul i a oferi sprijin n decizia tera-
I C
peutic
HTPCT = hipertensiunea pulmonar cronic post-tromboembolic; PCB = presiunea capilar blocat; HTP = hipertensiunea pulmonar; CCD = cateterism cardiac drept.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
Tabel 11. Recomandri pentru testarea vasoreactivitii

Testarea vasoreactivitii este indicat a fi efectuat doar n centrele cu experien I C 69
Testarea vasoreactivitii este recomandat la pacienii cu HTPI, HTPE i HTPA asociata cu medicamente, pentru a
I C 84, 85
identifica pacienii cu rspuns la doze crescute de BCC
Un rspuns pozitiv al testrii vasoreactivitii se definete ca o reducere a PAPm 10 mmHg pentru a atinge valoarea
I C 85, 86
absolute de PAPm 40 mmHg cu un debit cardiac crescut sau nemodificat
Oxidul nitric este recomandat pentru a testa vasoreactivitatea pulmonar I C 85, 86
Epoprostenol cu administrare intravenoas este recomandat ca alternativ la testarea vasoreactivitii pulmonare I C 85, 86
Adenozina ar trebui considerat drept alternativ pentru testarea vasoreactivitii pulmonare IIa C 87, 88
Iloprost inhalator poate fi considerat drept alternativ la testarea vasoreactivitii pulmonare IIb C 89, 90
Folosirea BCC oral sau intravenous n reactivitatea de faz acut nu este recomandat III C
Testarea vasoreactivitii pentru a decela pacienii care pot fi tratai cu doze crescute de BCC nu se recomand la cei
cu HTP alta dect HTPAI, HTPE sau HTPA asociat cu medicamente i nu se recomand n HTP aparinnd grupurilor III C
2, 3, 4 i 5
BCC = blocante de canale de calciu; HTPE = hipertensiunea pulmonar ereditar; HTPAI = hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic; PAP = presiunea arterial pulmonar; HTPA = hipertensiunea
arterial pulmonar.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
5.1.12 Testarea genetic nalt ca acetia s prezinte mutaia responsabil de

Disponibilitatea diagnosticului genetic molecular a boal. Profesionitii antrenai n astfel de cazuri trebuie
deschis apetitul spre un nou domeniu de interes pen- s ofere consiliere i posibilitatea de testare genetic
tru evaluarea pacienilor, lund n considerare i sfatul pentru acest tip de pacieni. Sfatul genetic i screening-
genetic n cazul HTPA (descris n capitolul 6.3.1.8)26. ul mutaiei BMPR 2 (mutaii punctiforme i rearanjri
Testarea genetic i consilierea respect reguli care de- semnificative) ar trebui s se realizeze n centrele de
finesc ce tip de afectare presupune explorri suplimen- referin la pacienii cu HTPA idiopatic, considerat
tare i studiul caracteristicilor genetice ale pacientului. ca form sporadic sau indus de anorexigeni, i la pa-
Principiile de etic presupun informarea pacientului, cienii cu istoric familial de HTPA. Cnd nu se identific
pentru a evita producerea unui eveniment negativ, pre- nicio mutaie de tipul BMPR2 n formele familiale de
supun acordarea autonomiei pacientului (informare HTPA sau la pacienii cu HTPAI cu vrsta <40 ani sau
asupra procesului de cercetare, asupra riscurilor i cnd HTPA este decelat la pacieni cu istoric personal
beneficiilor testrii genetice, fr presiune din exte- sau familial de teleangiectazie hemoragic ereditar, se
rior) i acordarea unui acces, n mod echivalent, att recomand screening-ul genelor ACVRL 1 i ENG ori
la sfatul genetic, ct i la testare. Pacienii cu HTPA screening-ul mutaiilor rare (de tipul KCNK 3, CAV
sporadic sau familial sau cei cu BVOP/HCP trebu- 1 etc). Pacienii cu forme sporadice sau familiale de
ie avertizai asupra disponibilitii testelor genetice i BVOP/HCP trebuie testai pentru mutaiile genei EI-
asupra sfatului genetic, deoarece exist o probabilitate F2AK428. Prezena unei mutaii bialelice a EIF2AK4
60
este suficient pentru a confirma diagnosticul acestor (Tabelul 9), nu sunt necesare investigaii suplimentare
2 afeciuni, fr a mai fi necesar biopsia pulmonar i se recomand identificarea altor cauze pentru ma-
pentru diagnosticul histologic. nifestrile clinice. Dac este confirmat afectarea cor-
dului stng sau boala pulmonar, trebuie avut n vedere
5.1 Algoritmul de diagnostic
tratamentul specific al bolii de baz. n prezena HTP
Algoritmul de diagnostic este prezentat n Figura 1:
severe i/sau a disfunciei de VD, pacientul trebuie s
acesta debuteaz din momentul suspiciunii HTP i pe
se adreseze unui centru de referin, n cadrul cruia
baza indicilor ecocardiografici compatibili cu HTP (n
se pot identifica i alte cauze de HTP. Dac diagnosti-
concordan cu nivelul de probabilitate, aa cum sunt
cul de mai sus nu este ns confirmat, se recomand
definite n Tabelele 8 i 9) i continu cu identificarea
efectuarea unei scintigrafii pulmonare V/Q pentru diag-
celui mai comun grup de HTP (grupul 2-HTP datorat
nosticul diferenial dintre HTPCT i HTPA. Ulterior, se
bolilor cordului stng; grupul 3-boli ale parenchimului
recomand ca pacientul s se adreseze unui centru de
pulmonar), apoi face diagnosticul diferenial cu HTPCT,
referin n domeniu.
iar ntr-un final, se realizeaz diagnosticul i ncadrarea
Daca scintigrafia V/Q indic multiple defecte seg-
n grupul 1 (HTPA) i n condiiile rare ale grupului 5.
mentare de perfuzie, trebuie suspicionat o HTP
HTPA trebuie luat n considerare drept diagnos-
aparinnd grupului 4 (HTPCT)91. Diagnosticul final al
tic diferenial n contextul apariiei dispneei de efort, a
acesteia (i evaluarea posibilitii unei endarterectomii
sincopei, anginei i/sau limitarea progresiv a capacitii
pulmonare) va necesita realizarea unui angio-CT pul-
de efort, n special la pacienii fr factori de risc pre-
monar, a unui cateterism cardiac drept sau a unei ar-
zeni, fr semne i simptome de afectare cardiovas-
teriografii pulmonare selective. CT-ul poate, de aseme-
cular sau pulmonar. O atenie deosebit trebuie
nea, indica semne sugestive pentru grupul 1 (BVOP).
acordat pacienilor cu condiii asociate i/sau celor
Dac scintigrafia V/Q este normal sau indic defect de
ce prezint factori de risc pentru dezvoltarea HTPA,
perfuzie subsegmentar, sub forma unei pete, trebuie
aa cum este istoricul familial, bolile de esut conjunc-
luat n considerare ncadrarea n grupul 1 (HTPA) sau
tiv, boli cardiace congenitale, infecia HIV, hipertensiu-
n grupul 5 de afeciuni rare. n Tabelul 9 este ilustrat
nea portal sau antecedentele de medicaie sau toxice
protocolul de investigaii, n concordan cu gradul de
cu potenial de a induce HTPA (Tabel 7). n practica
probabilitate al HTP, ncluznd indicaiile pentru ca-
curent, aceste cazuri sunt rare. Majoritatea cazurilor
teterism cardiac drept. Testele diagnostice specifice
de HTP sunt diagnosticate ntmpltor n cadrul unei
adiionale, printre care cele hematologice, biochimice,
examinri ecocardiografice efectuate pentru cu totul
imunologice, serologice, ultrasonografice i genetice au
alt indicaie.
rolul de a susine diagnosticul final.
Dac ecocardiografia transtoracic este compatibi-
Biopsia pulmonar deschis sau prin toracoscopie
l cu un nivel crescut sau moderat de probabilitate a
comport un risc ridicat de morbiditate i mortalita-
HTP (Tabel 9), istoricul clinic, simptomatologia, sem-
te92. Deoarece este puin probabil ca rezultatul aces-
nele clinice, ECG, radiografia toracic, testele funci-
teia s modifice diagnosticul i atitudinea terapeutic,
onale pulmonare (TFR, incluznd DLCO, analiza gaze-
biopsia nu se recomand la pacienii cu HTPA.
lor arteriale, oximetria nocturn dac se impune) i
Recomandrile privind strategia diagnostic se reg-
CT toracic de nalt rezoluie sunt necesare pentru a
sesc n Tabelul 12.
identifica HP aparinnd grupului 2 (boli ale cordului
Programul de screening pentru HTPA este raportat
stng) sau 3 (bolile parenchimului pulmonar). n cazul
n cadrul platformei Web.
unei probabiliti sczute de HTP estimat ecografic
61
Tabel 12. Recomandri privind strategia diagnostic

Ecocardiografia este recomandat ca prim linie de diagnostic non-invaziv n cazul suspiciunii de HTP I C
Scintigrafia V/Q sau computer-tomografia pulmonar se recomand la pacienii cu HTP ne-explicat, pentru a exclude
I C 47
HTPCT
AngioCT cu contrast la nivelul AP se recomand n cadrul evalurii pacienilor cu HTPCT I C 93
Testele biochimice, hematologice, imunologice, testarea HIV i evaluarea funciei tiroidiene se recomand la toi pacienii
I C
cu HTPA pentru a identifica afeciuni specifice asociate
Ecografia abdominal se recomand pentru screening-ul hipertensiunii portale I C 67
Testarea funciei pulmonare prin msurarea DLCO se recomand n evaluarea iniial la pacienii cu HTP I C 36
CT de nalt rezoluie trebuie luat n considerare n evaluarea tuturor pacienilor cu HTP IIa C 94
Angiografia pulmonar ar trebui luat n considerare n evaluarea pacienilor cu HTPCT IIa C
Biopsia pulmonar deschis sau prin toracoscopie nu este recomandat la pacienii cu HTPA III C
CT = computer tomografie; HTPCT = hipertensiunea pulmonar cronic post-tromboembolic; DLCO = capacitatea de difuziune a monoxidului de carbon; HTPA = hipertensiune arterial pulmonar;
HTP = hipertensiune pulmonar;
a
b
Nivelul de dovezi.
c
6. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL de subliniat importana ecocardiografiei n planul de

PULMONAR (GRUPUL 1) urmrire al acestuia. n opoziie cu ceea ce se consi-
dera pn acum, PAP sistolic estimat n repaus nu
6.1 Caracteristici clinice are, de regul, valoare prognostic i nu este relevant
Clinica HTPA nu este specific i este, n general, con- n cadrul deciziei terapeutice96,97,100. O cretere a PAPs
cordant cu cea descris n capitolul 5.1.1. Mai multe nu reflect obligatoriu o progresie a bolii, aa cum o
detalii privind cazurile individuale de pacieni cu HTPA scdere a acesteia nu semnific ameliorare. O evalu-
se regsesc n Capitolul 7. are ecocardiografic amnunit include dimensiuni
6.2 Evaluarea severitii ale cavitilor, n mod special ale AD i a VD, amplitu-
dinea jetului de regurgitare tricuspidian, indexul de
6.2.1 Parametrii clinici, imagistici i excentricitate al VS i contractilitatea VD, care poate fi
hemodinamici determinat cu ajutorul mai multor variabile de tipul
Examinarea clinic rmne un aspect fundamental al strain-ului longitudinal sistolic al VD/ rata de scurtare
evalurii pacienilor cu HTP, deoarece ofer informaii i modificarea ariei fracionate a VD, indicele de per-
preioase legate de severitatea afectrii, ameliorarea, forman miocardic Tei i indicele TAPSE (excursia
deteriorarea sau stabilizarea bolii. Aspectele anamnes- sistolic a planului inelului tricuspidian)101-108.
tice care trebuie urmrite ntre vizitele medicale sunt Ecocardiografia tridimensional poate obine o es-
reprezentate de capacitatea de efort, episoadele de timare a parametrilor mult mai precis, comparativ cu
durere toracic, prezena aritmiilor, a hemoptiziilor metoda standard bidimensional, ns, au fost raporta-
sau a sincopelor, schimbri ale terapiei ori aderena te i subestimri ale volumelor i fraciilor de ejecie109.
la tratamentul prescris. Examinarea fizic ofer detalii Metoda speckle-tracking ofer oportunitatea unei
legate de prezena sau absena cianozei centrale, a tur- mai bune aprecieri a funciei VD110. innd cont de
gescenei jugularelor, edemelor, ascitei sau revrsatului complexitatea geometric a VD, niciuna dintre aceste
pleural, i asupra frecvenei cardiace, ritmului i tensi- variabile nu e suficient pentru a evalua funcia VD, iar
unii arteriale. impresia general a medicului cu experien este mult
Clasa funcional OMS (Tabel Web V), n pofida va- mai important dect variabilele ca atare. Ecocardio-
riabilitii inter-observator95, rmne unul dintre cei grafia de efort ofer informaii suplimentare referitoa-
mai puternici predictori ai supravieuirii, nu doar n re la funcia VD. Spre exemplu, o cretere semnificativ
momentul diagnosticului, ci i n perioada de urmri- (>30 mmHg) a PAPs n timpul efortului semnific o
re96-98. Evoluia clasei funcionale reprezint unul dintre funcie mai bun a VD i este asociat cu un prognostic
indicatorii de alarm pentru progresia bolii, aspect ce mult mai bun pe termen lung, fa de o cretere mo-
presupune identificarea factorilor care au condus la dest sau absena ei111. S-a demonstrate recent faptul
deteriorarea strii clinice97-99. c aa-numita rezerv contractil reprezint un indice
Avnd n vedere faptul c funcia VD joac un rol prognostic independent la pacienii cu HTP sever111.
determinant pentru capacitatea de efort i pentru Rezonana magnetic cardiac este mult mai precis
evoluia pacientului cu hipertensiune pulmonar, este n evaluarea morfologiei i funciei VD, comparativ cu
62
ecocardiografia, i permite, de asemenea, msurtori ns nu exist un nivel prag care s fie aplicabil la toi
ale volumului btaie i ale debitului cardiac. S-au iden- pacienii (vezi mai jos)96,99,116-118. Se recomand folosirea
tificat markeri de prognostic ai RMC, dintre care volu- scalei Borg la finalul testului pentru a determina nive-
mul crescut al VD, reducerea volumului VS, reducerea lul de efort. Pe lng aceasta sunt cteva studii care
fraciei de ejecie a VD i reducerea volumului btaie. recomand folosirea msurtorilor O2 periferic i a
Sunt cteva studii care atest faptul c RMC ar juca un frecvenei cardiace pentru mbuntirea semnificai-
rol important n urmrirea pe termen lung a pacieni- ei prognostice, ns aceste aspect necesit confirmare
lor cu HTPA, prin decelarea insuficienei VD anterior independent119,120.
apariiei simptomatologiei64,66,112,113. Testul de efort cardiopulmonar (TECP) este, de re-
Evaluarea aspectelor hemodinamice prin cateterism gul, utilizat drept un test de efort maximal i ofer
cardiac drept ofer informaii cu rol prognostic, att informaii preioase cu privire att la capacitatea de
la momentul diagnosticului, ct i pe decursul urm- efort, ct i asupra schimbului de gaze, eficacitii venti-
ririi pe termen lung. Presiunea de la nivelul atriului latiei i funciei cardiace pe parcursul exerciiului. Cele
drept, indexul cardiac i saturaia n oxigen a sngelui mai multe centre de HTP utilizeaz un protocol ce
venos (SvO2) reprezint cei mai puternici indicatori ai presupune o scal gradat, dei testul nu a fost standar-
funciei VD i ai prognosticului, n timp ce PAPm ofer dizat pentru acest grup de pacieni. Pacienii cu HTPA
puine informaii cu rol prognostic (exceptnd pe cei prezint un pattern tipic, cu o presiune parial a dioxi-
cu rspuns la CCB)96,97,99,100,114. Evaluarea non-invaziv dului de carbon end-expiratorie sczut (pCO2), ven-
a debitului cardiac prin tehnici de respiraie71 sau bio- tilaie minut crescut pentru CO2 (VE/VCO2), puls de
reactan115 nu au fost nc suficient de evaluate, astfel oxigen sczut (VO2/HR) i consum maxim de oxigen
nct s ntre n practica clinic i s contribuie la de- sczut (peak VO2)121. Cteva dintre variabilele determi-
cizia terapeutic. nate prin TECP ofer informaii cu rol prognostic, dei
Mai exist cteva aspecte neclare cu privire la mo- consumul maxim de oxigen (peak VO2) este folosit pe
mentul oportun de efectuare a cateterismului cardiac scar larg n stabilirea deciziei terapeutice106,122-125. In-
drept n cursul supravegherii evoluiei pe termen lung. formaia diagnostic i prognostic oferit de TECP se
Atitudinea variaz ntre centre, de la evaluri hemodi- adaug celei obinute prin realizarea testului de mers
namice periodice invazive, la atitudine noninvaziv. Nu de 6 minute122.
exist evidene care s ateste faptul c realizarea re-
6.2.3 Markerii biochimici
gulat a cateterismului cardiac drept se asociaz cu un
Nu exist un marker specific HTPA sau specific
prognostic mai bun, comparativ cu strategia de urm-
remodelrii vasculare pulmonare, dei muli dintre
rire noninvaziv. Oricum exist un consens al exper-
acetia au fost evaluai n acest sens. Acetia pot fi
ilor privind efectuarea cateterismului cardiac drept n
grupai n markeri de disfunctie vascular (asymme-
momentul n care se impun decizii terapeutice, care
tric dimethylarginine ADMA, endotelina-1, angiopoie-
pot implica i schimbri n medicaie i/sau necesitatea
tina, factorul Von Willebrand)126-131, markeri inflamatori
unui transplant.
(proteina C reactiv, interleukina 6, chemokine)132-135,
6.2.2 Capacitatea de efort markeri ai stresului miocardic [peptidul natriuretic
Testul de mers de 6 minute (TM6M), un test de atrial, peptidul natriuretic cerebral (BNP), NT-proBNP,
efort submaximal, rmne cea mai utilizat metod de troponine]97,118,136-139, markeri ai debitului cardiac sczut
exerciiu n centrele dedicate HTP. Testul de mers este i/sau ai hipoxiei tisulare (pCO2, acid uric, factorul de
simplu ca tehnic, prezint costuri inexistente i este cretere difereniat 15(GDF15), osteopontina)38,140-142
cunoscut att de ctre pacieni, ct i la nivel de centru. i markeri care apar secundar afectrii de organ int
La fel ca toate celelalte evaluri paraclinice ale HTP, (creatinina, bilirubina)97,103. Lista este n continu dez-
testul de mers trebuie interpretat n context clinic. voltare, ns pn n acest moment, BNP i NT-proBNP
Acesta este influenat de o serie de factori, incluznd rmn cei doi markeri folosii pe scar larg n prac-
sexul, vrsta, nalimea, greutatea, prezena comorbidi- tic, n centrele de HTP i n cadrul studiilor clinice.
tilor, necesitatea oxigenoterapiei, curba de nvare Valorile BNP/NT-proBNP corespund gradului de dis-
i de motivaie. Nu n ultimul rnd, rezultatele testului funcie miocardic i ofer informaii cu rol prognos-
constau n valori absolute i nu n valori procentuale. tic n momentul diagnosticului i n cadrul urmririi pe
Valorile absolute, n absena modificrilor la testul de termen lung143. Nu sunt markeri specifici pentru HTP,
mers de 6 minute, ofer informaii cu rol prognostic, pot fi crescui n orice afectare cardiac. Nivelul seric
63
al BNP/NT-proBNP tinde s aib o variabilitate cres- buie s se fac atent. Rata de mortalitate estimat este
cut i trebuie interpretat n context clinic. Nu sunt crescut considerabil i majoritatea variabilelor au fost
beneficii clare legate de folosirea BNP mai mult dect studiate la pacienii cu HTPAI. Nu toate variabilele tre-
a NT-proBNP. BNP pare s aib o mai strns core- buie clasificate n acelai grup de risc, astfel nct evalu-
laie cu statusul hemodinamic de la nivel pulmonar i area individual a pacientului trebuie s ghideze decizia
este mai puin afectat de funcia renal, n timp ce NT- terapeutic. Riscul individual este modificat i de alte
proBNP pare s joace mai degrab un rol important n elemente, cum este rata de progresie a bolii, prezena
prognostic137. sau absena semnelor de insuficien cardiac dreapt,
a sincopei, i, de asemenea, a comorbiditilor, a vrstei,
6.2.4 Evaluarea prognostic i stratificarea
a sexului, a tratamentului de fond i de tipul de HTPA.
riscului
n fine, evaluarea pacienilor cu HTPA trebuie s
Se recomand urmrirea periodic a pacienilor cu
ofere informaii asupra existenei comorbiditilor i
HTPA n centrele dedicate. O evaluare atent este ne-
complicaiilor bolii. ECG-ul trebuie realizat la fiecare
cesar, din moment ce nu exist doar o singur vari-
vizit, cu scopul de a identifica aritmii relevante din
abil care s ofere suficient suport diagnostic i pro-
punct de vedere clinic, care se regsesc frecvent la
gnostic. Cele mai importante ntrebri de pus la fiecare
acest grup de pacieni33. Pacienii cu HTPA prezint
vizit a pacientului sunt: (i) exist vreo agravare a strii
ocazional hipoxemie progresiv i pot fi candidai la
clinice de la ultima vizit?; (ii) dac este, deteriorarea
oxigenoterapia de lung durat. n plus, PaCO2 sczu-
clinic este cauzat de progresia HTP sau de o boal
t se asociaz cu un flux sanguin pulmonar redus i
concomitent?; (iii) funcia VD este meninut i este
are semnificaie prognostic38. Att evaluarea gazelor
suficient?; (iv) starea curent a pacientului coincide
arteriale, ct i a celor capilare ofer date valoroase
cu un prognostic bun pe termen lung, adic pacientul
i trebuie s reprezinte parte din evaluarea periodic,
ndeplinete criteriile de risc sczut? (vezi mai jos).
mai ales n cazurile n care exist deteriorare clinic.
Pentru a rspunde la ntrebrile de mai sus, este
Saturaia n O2 a sngelui periferic poate fi utilizat,
necesar o evaluare multidimensional. Tabelul 13 cu-
dar este mai puin fiabil i nu ofer informaii asupra
prinde cele mai frecvente variabile folosite n centrele
PaCO2. Analizele uzuale recomandate (alturi de BNP/
de HTP. Nu este obligatoriu ca toate s fie cerceta-
NT-proBNP) trebuie s includ hemograma complet,
te la fiecare vizit. n orice caz, evaluarea trebuie s
INR, (la pacienii aflai n tratament cu antagoniti ai vi-
includ stabilirea clasei funcionale i realizarea unui
taminei K), ca de altfel i sodiul seric, potasiul, creatini-
test de efort (de exemplu testul de mers de 6 minu-
na, acidul uric, aspartat- aminotransferaza (ASAT), ala-
te sau testul de efort cardiopulmonar). Se recomand,
nin-aminotransferaza (ALAT) (la pacienii care primesc
de asemenea, evaluarea funciei VD, fie prin msurarea
antagoniti ai receptorilor de endotelin) i bilirubina.
BNP/NT-proBNP, fie prin ecocardiografie. Majoritatea
n plus, troponina, acidul uric, sideremia i funcia tiro-
variabilelor i valorile limit ale acestora se bazeaz pe
idian ar trebui controlate cel puin anual sau n orice
opinia experilor. Acestea pot oferi informaii cu rol
moment n care starea clinic a pacientului se agravea-
prognostic i pot fi folosite n ghidarea deciziei tera-
z. Tabelele 14 i 15 ofer informaii detaliate asupra
peutice, ns aplicarea lor n fiecare caz n parte tre-
evalurii periodice a pacienilor cu HAP.
64
Tabel 13. Evaluarea riscului n hipertensiunea arterial pulmonar

Determinani ai prognosticuluia
Risc sczut <5% Risc intermediar 5-10% Risc nalt >10%
(mortalitatea estimat la 1 an)
Semne clinice de insuficien cardiac Absente Absente Prezente
dreapt
Simptomatologie progresiv Nu Lent Rapid
Sincop Nu Sincop ocazionalb Sincop repetat
Clasa funcional OMS I,II III IV
TM6M >440 m 165-440 m <165 m
Testul de efort cardiopulmonar Peak VO2 >15 ml/min/kg (>65%
Peak VO2 11-15 ml/min/kg (35- Peak VO2 <11 ml/min/kg (>35%
din cel prezis) panta VE/VCO2
65% din cel prezis) panta VE/ din cel prezis) panta VE/VCO2
<36 VCO2 36-44,9 45
Nivelul plasmatic al NT proBNP BNP <50 ng/l BNP 50-300 ng/l BNP >300 ng/l
NT proBNP <300 ng/l NT pro-BNP 300-1400 ng/l NT proBNP >1400 ng/l
Imagistica (ecocardiografie, RMC) Aria AD <18 cm Aria AD 18-26cm Aria AD >26 cm2
Fr lichid pericardic Fr lichid pericardic sau n canti- Lichid pericardic
tate minim
Hemodinamica PAD <8 mmHg PAD 8-14 mmHg PAD >14 mmHg
IC 2,5 l/min/m IC 2,0-2,4 l/min/m2 IC <2 l/min/m2
SvO2 >65% SvO2 60-65% SvO2 <60%
TM6M = testul de mers de 6 minute; BNP = peptidul natriuretic cerebral; IC = indexul cardiac; RMC = rezonan magnetic cardiac; NT pro-BNP =
fragmentul N-terminal al pro-peptidului natriuretic cerebral; AD = atriul drept; PAD = presiunea la nivelul atriului drept; SvO2 = saturaia n oxigen a
sngelui amestecat;VE/VCO2 = echivalenii de ventilaie ai dioxidului de carbon;VO2 = consumul de oxigen; OMS = Organizaia Mondial a Sntii
a
Majoritatea variabilelor propuse i valorile cut-off sunt bazate pe opiniile experilor. Pot oferi informaie prognostic i poate ajuta la decizia terape-
utic, ns aplicarea acestora n mod individual trebuie s fie nsoit de precauie. Un alt aspect important este acela c variabilele au fost validate pre-
dominant pentru HTPAI i nivelele cut-off de mai sus pot s nu se aplice pentru alte forme de HTPA. Folosirea terapiilor aprobate i influena acestora
asupra variabilelor trebuie luat n considerare n evaluarea riscului.
b
Sincop ocazional n timpul exerciiilor energice sau grele, sau sincop ortostatic ocazional la pacientul stabil.
c
Episoade repetate de sincop, chiar i n prezena unui nivel de dificultate sczut al exerciiului fizic.
Tabel 14.Teste recomandate i intervalele de timp de urmrire pentru pacienii cu HTPA

La 3-6 luni dup schim- n caz de agravare
Evaluarea de La fiecare 6-12
La fiecare 3-6 lunia barea tratamentuluia clinic
baz lunia
Evaluare clinic i
determinarea clasei + + + + +
funcionale
ECG + + + + +
TM6M/Scala Borg + + + + +
TECP + + +
Eco + + + +
Analize uzualeb + + + + +
Analize extinsec + + +
Analiza gazelord
+ + + +
sanguine
CCD + + f
+ e
+e
TM6M = testul de mers de 6 minute; TECP = test de efort cardiopulmonar.
a
Intervalele de urmrire trebuie adaptate fiecrui pacient n parte.
b
Analizele uzuale includ hemoleucograma, INR (la pacienii aflai n tratament cu antagoniti de vitamin K), creatinina seric, sodiu, potasiu, ASAT/ALAT (la pacieni care primesc antagoniti de receptori
de endotelin), bilirubina i BNP/NT proBNP.
c
Analize extinse ce include TSH, troponina, acid uric, depozitele de fier (sideremie, feritina, receptorul solubil al transferinei) i alte teste, adaptate nevoilor pacientului.
d
Din snge arterial sau capilar; poate fi nlocuit cu msurarea saturaiei n oxigen a sngelui periferic la pacienii stabili, dac analiza gazelor sanguine nu este disponibil.
e
Ar trebui luat n considerare.
f
Unele centre practic CCD la interval regulate pe parcursul urmririi pacienilor.
65
Tabel 15. Recomandri pentru evaluarea severitii hipertensiunii arteriale pulmonare i a rspunsului terapeutic
Este recomandat aprecierea severitii HTPA la pacienii evaluai prin examinare clinic, teste de efort, markeri biochi-
I C 96,97,99
mici i evaluri ecocardiografice i hemodinamice (Tabelele 13 i 14)
La pacienii stabili, se recomand efectuarea follow-up la fiecare 3-6 luni (Tabelul 14) I C 98
Meninerea/ atingerea unui nivel de risc sczut (Tabelul 13) se recomand la pacienii cu HTPA cu rspuns terapeutic I C 96-99
Meninerea/atingerea unui nivel de risc intermediar (Tabelul 13) se recomand la pacienii cu HTPA fr rspuns terape-
IIa C 96-99
utic
HTPA = hipertensiune arterial pulmonar;
a
b
Nivelul de dovezi.
c
6.2.5 Definirea statusului pacientului mai muli pacieni, acest lucru se va nsoi de un test de
Bazndu-ne pe evaluarea detaliat descris n ca- mers de 6 minute normal sau aproape de normal. Au
pitolul anterior, pacientul poate fi ncadrat n grupul fost propuse mai multe inte ale tratamentului, prin-
de risc sczut, intermediar sau crescut de deteriorare tre care >380 m, >440 m i >500 m96,99,116-118,144. Toi
clinic sau deces (Tabelul 13). Bineneles, exist muli aceti parametri au fost stabilii n urma analizelor de
ali factori cu impact asupra manifestrilor bolii i asu- supravieuire ale cohortelor selectate sau sunt bazate
pra prognosticului, care nu pot fi influentai de terapia pe opinia experilor. Ghidurile actuale adopt o limit
HTPA, incluznd vrsta, sexul, afeciunea de baz i co- superioar de >440 m, aa cum s-a sugerat n cadrul
morbiditile. Dei sunt relativ greu de realizat esti- celui de-al 5 lea Simpozion Mondial al Hipertensiunii
mri sigure ale riscului individual, pacienii ncadrai n Pulmonare145, deoarece acest prag coincide cu cel al
grupul de risc sczut prezint un risc de mortalitate celei mai mari cohorte investigate pn acum99. Nu n
estimat la 1 an <5%. Practic, aceti pacieni se ncadrea- ultimul rnd, trebuie luai n considerare factorii indi-
z n clasa funcional I sau II OMS, cu un test de mers viduali i adoptate valori mai mici la pacienii vrstnici
de 6 minute >440 m i fr semne clinice relevante sau la cei cu comorbiditi, n timp ce pragul de >440
pentru disfuncie de VD. Procentul de mortalitate la 1 m poate s nu este suficient pentru tineri, altfel s-
an pentru grupul de risc intermediar este 5-10%. Ace- ntoi. La aceast categorie de pacieni, este indicat
ti pacieni aparin, n mod tipic, clasei funcionale III folosirea regulat a testului de efort cardiopulmonar,
OMS, cu capacitate de efort moderat redus i semne oferind n acest sens mai multe informaii obiective
de disfuncie de VD, ns nu specifice insuficienei. Paci- asupra capacitii de efort i asupra funciei VD.
enii ncadrai n grupul de risc nalt prezint riscul de Merit subliniat faptul c intele terapeutice nu sunt
mortalitate la 1 an >10%. Aceti pacieni aparin clasei ntotdeauna cele reale i pot s nu fie obinute nicioda-
funcionale III sau IV OMS, cu boal progresiv i cu t la pacienii cu boal avansat, la pacienii cu comor-
semne de disfuncie sever de VD, sau cu insuficien biditi severe sau la cei foarte n vrst.
ventricular dreapt ori cu disfuncie multipl de or-
6.3 Terapia
gan.
Terapia pacienilor cu HTPA a evoluat n ultima decad,
Parametrii de mai sus, care se regsesc n Tabelul
complexitatea i dovezile eficacitii acesteia crescnd
13, pot s nu coexiste, astfel nct s poat fi ncadrai
progresiv146-148.
n mai multe categorii concomitent. Din nou, se reco-
Gestul de a trata pacienii cu HTPA nu poate fi re-
mand ca evaluarea pacientului n ansamblu s conduc
dus la o simpl prescriere de medicamente, ci trebuie
la decizia diagnostic i terapeutic.
s se bazeze pe o strategie complex care s includ
6.2.6 intele terapeutice i strategia de evaluarea iniial a severitii i rspunsul terapeutic
urmrire corespunztor.
inta tratamentului la pacienii cu HTPA este aceea Strategia actual pentru tratarea pacienilor cu
de a-i ncadra n grupul de risc sczut (Tabel 13), care HTPA poate fi mprit n trei mari etape149:
este, de regul, asociat unei bune capaciti de efort, 1) Abordarea iniial include msuri generale (acti-
unei bune caliti a vieii, avnd o funcie a VD bun i vitate fizic i reabilitare supervizat, sarcin, tra-
un risc de mortalitate sczut. Concret, aceasta presu- tamente hormonale contraceptive i post-meno-
pune meninerea i/sau aducerea pacientului n clasa pauz, intervenii chirurgicale elective, prevenia
funcional II OMS ori de cte ori este posibil. La cei infeciilor, sprijin psihosocial, aderen la trata-
66
ment, consiliere genetic i cltorii), terapie de vitate negativ, lund totodat n calcul riscul prog-
susinere (anticoagulante orale, diuretice, O2, nosticului pacientului (Tabelul 13), clasa de re-
digoxin), ndrumarea ctre centre specializate i comandare i nivelul de eviden pentru fiecare
testarea vasoreactivitii n vederea iniierii tera- compus individual sau combinaii de compui.
piei cu BCC. 3) A treia etap este legat de rspunsul la strategia
2) A doua etap cuprinde terapia iniial cu doze terapeutic iniial; n cazul unui rspuns inadec-
mari de BCC pentru pacienii cu test de vasore- vat, se propun asocieri de medicamente aprobate
activitate pozitiv sau cu medicamente aprobate n i transplant pulmonar.
cazul pacienilor cu HTPA i test de vasoreacti-
Tabel 16. Recomandri privind msurile generale

Se recomand evitarea sarcinii de ctre pacientele cu HTPA. I C 160-161
Se recomand vaccinarea antigripal i antipneumococic a pacienilor cu HTPA. I C
Se recomand suportul psihosocial n cazul pacienilor cu HTPA. I C 168
Se recomand supravegherea exerciiilor fizice la pacienii cu HTPA deteriorai fizic i aflai sub terapiei medicamentoa-
IIa B 153-157
s.
Oxigenoterapia se recomand la pacienii cu clas funcional OMS III sau IV i n cazul celor care presiunea parial a
IIa C
oxigenului <8 kPa (<60 mmHg).
n interveniile chirurgicale elective, se prefer anestezia epidural i nu cea general, ori de cte ori este posibil. IIa C
Exerciiile fizice care pot duce la agravarea simptomatologiei pacienilor cu HTPA nu sunt recomandate. III C
HTPA = hipertensiune pulmonar arterial; OMS = Organizaia Mondial a Sntii.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
6.3.1 Teste generale au prezentat mbuntirea activitii fizice, calitii vie-

Pacienii cu HTPA necesitconsiliere n ceea ce pri- tii autoevaluate, funciei cardiorespiratorii i a TM6M,
vete activitile obinuite ale vieii cotidiene i trebuie precum i reducerea fatigabilitii, comparativ cu gru-
s se adapteze incertitudinii asociate unei boli cronice pul control neantrenat158,159. Mrimea eantioanelor
i severe posibil amenintoare de via. Diagnosticul acestor studii sunt relativ mici (de la 19 la 183 pacieni)
genereaz, de obicei, un grad de izolare social150. n- i ntregul antrenament sau doar iniierea acestuia a
curajarea pacienilor i a familiilor acestora s adere fost supravegheat ndeaproape i, n anumite situaii, a
la grupuri specializate ce acord suport poate avea un fost aplicat i n clinic n cazul pacienilor internai.
efect pozitiv asupra complianei, ncrederii i a imaginii Aceast recomandare este limitat n contextul
de sine. Recomandrile privind msurile generale se unor lacune n cunoaterea unei metode optime de
afl n Tabelul 16. exerciii de reabilitare, de intensitatea i durata antre-
namentului. De asemenea, caracteristicile supraveghe-
6.3.1.1 Activitatea fizic i reabilitarea supervizat rii i a mecanismelor pentru ameliorarea simptomelor,
Ghidul HTP din 2009 a sugerat ca pacienii cu HTPA exerciiului fizic, capacitii funcionale i posibilele
s fie activi fizic, ns n limita toleranei proprii151. De efecte asupra prognosticului sunt nc neelucidate.
asemenea, s-a recomandat ca pacienii s evite acti- Ar trebui implementate programe de training privind
vitatea fizic excesiv ce ar putea duce la extenuare, exerciiile fizice i reabilitarea pacienilor cu HTPA se-
iar n cazul pacienilor cu condiie fizic precar s-au ver n cadrul unor centre specializate n tratarea aces-
recomandat exerciii de reabilitare supervizat. Aceas- tei categorii de pacieni. n plus, pacienii trebuie tratai
t indicaie a avut la baz un TCR ce a demonstrat o cu cel mai bun tratament farmacologic standard i s
mbuntire a toleranei la efort, a capacitii funcio- fie stabili din punct de vedere clinic naintea nceperii
nale i a calitii vieii pacienilor cu HTP ce au urmat unui program de reabilitare supervizat.
programe de antrenament, comparativ cu grupul con-
trol neantrenat152. De atunci, experimente necontrola- 6.3.1.2 Sarcina, tratamentul hormonal contraceptiv i
te suplimentare au sprijinit aceste date folosind tipuri post-menopauza
diferite de antrenament153-157. Au fost publicate dou Sarcina este n continuare asociat cu o rat mare
alte TCR ce evideniaz c pacienii cu HTPA antrenai a mortalitii n cazul pacientelor cu HTPA. Cu toate
67
acestea, un studiu recent evideniaz c prognosticul la tratament i.v. sau prin nebulizare pn n momentul
sarcinilor asociate HTPA s-a mbuntit, n special n care sunt capabili s nghit i s absoarb medica-
cnd HTPA este bine controlat i, n mod particular, la mentele administrate oral.
pacientele ce rspund la BCC administrate pe termen
lung160. ntr-un studiu desfurat pe o perioad de 3 ani, 6.3.1.4 Prevenirea infeciilor
13 centre participante au raportat 26 de sarcini. Trei Pacienii cu HTPA sunt predispui s dezvolte pneu-
femei (12%) au decedat i una (4%) a dezvoltat insufici- monii care sunt responsabile de 7% din decese34. Dei
en cardiac dreapt i a necesitat transplant cardio- nu exist studii controlate, se recomand vaccinarea
pulmonar de urgen. S-au raportat opt avorturi: dou antigripal i antipneumococic.
spontane i 6 provocate. 16 sarcini (62%) au fost duse
la termen cu succes - femeile au nscut copii sntoi 6.3.1.5 Sprijinul psihosocial
i nu s-au nregistrat complicaii. Un studiu din SUA ce HTP reprezint o patologie cu un impact major
a inclus 5 centre i care s-a desfurat ntre 1999 i asupra funciei psihologice, sociale (inclusiv financiare),
2009 a gestionat 18 sarcini cu trei decese (17%)161. ns emoionale i spirituale a pacienilor i familiilor aces-
aceste date trebuie confirmate n cadrul unor studii tora168. Echipele care ngrijesc aceti pacieni trebuie s
mai mari nainte de a formula recomandarea general aib competenele i expertiza necesar s evalueze i
c pacientele cu HTPA s evite sarcina. Exist mai puin s gestioneze problemele n toate aceste domenii, n
consens n ceea ce privete cea mai adecvat metod strns legtur cu colegii din disciplinele relevante n
contraceptiv. Contraceptivele de barier sunt sigure cazurile grave, ex. psihiatrie, psihologie clinic, asisten
pentru pacient, dar au un efect imprevizibil. Prepara- social. De asemenea grupurile de suport pot juca un
tele ce conin doar progesteron, spre exemplu medro- rol important n acest sens i pacienii ar trebui ncu-
xiprogesteron acetat sau etonogestrelul reprezint o rajai s se nscrie n astfel degrupuri.
metod eficient de contracepie, putndu-se astfel HTP este o boal ce poate limita supravieuirea ast-
evita potenialele probleme ridicate de estrogeni, pre- fel c pe lng suportul psihologic i social, trebuie s
cum cele asociate cu mini-pilula din generaia veche162. existe o planificare proactiv i s se implice inclusiv
Trebuie amintit c bosentanul poate reduce eficacita- specialistul de ngrijire paliativ atunci cnd este indi-
tea contraceptivelor orale. Dispozitivul intrauterin cu cat.
spiral ce elibereaz levonorgestrel este de asemenea
eficient, dar rar, n timpul procedurii de implantare, se 6.3.1.6 Aderena la tratament
poate declana o reacie vagal care uneori nu este Aderena la tratamentul medical trebuie verificat
bine tolerat n cazurile de HTPA sever162. Combi- periodic, datorit complexitii terapiei specific HTPA
narea a dou metode poate fi de asemenea utilizat. i a posibilelor reduceri ale dozelor mediamentoase
Pacientele ce rmn nsrcinate trebuie informate cu sau schimbri ale regimului de tratament induse fie
privire la riscurile aferente sarcinii i trebuie discutat spontan de ctre pacieni, fie de medicii cu alte spe-
posibilitatea ntreruperii sarcinii. Pentru acele pacien- cialiti.
te care aleg s menin sarcina, tratamentul cu terapii
specifice trebuie instituit, naterea trebuie planificat i 6.3.1.7 Cltoriile
ar trebui s existe o strns colaborare ntre medicul Nu exist studii de simulare a zborului care s de-
obstetrician i echipa de HTPA163-164. termine un necesar de O2 suplimentar n timpul zbo-
Nu este clar dac utilizarea terapiilor hormonale rurilor prelungite n cazul pacienilor cu HTPA. Efec-
la femeile cu HTPA aflate n post-menopauz este re- tele fiziologice cunoscute ale hipoxiei sugereaz cad-
comandabil sau nu. Poate fi luat n considerare n ministrarea O2 pe parcursul zborului ar trebui luat n
contextul unor simptome intolerabile asociate meno- considerare la pacienii aflai cu CF-OMS III i IV i a
pauzei mpreun cu anticoagularea oral. celor cu presiune arterial a O2 constant < 8 kPa (60
mmHg)169. O rat de administrare de 2 L/min va crete
6.3.1.3 Intervenia chirurgical presiunea O2 inspirat comparativ cu cea de la nivelul
Chirurgia electiv poate avea un risc crescut la pa- mrii. n plus, aceti pacieni ar trebui s evite altitudini
cienii cu HTPA. Nu este clar ce tip de anestezie este peste 1500-2000 m fr supliment de O2. Pacienii tre-
de preferat, dar anestezia epidural este probabil mai buie sftuii s aib n cltorii documente legate de
bine tolerat dect cea general165-167. Pacienii aflai afeciunea lor i detalii legate de modul n care s con-
sub terapie oral pot necesita o conversie temporar tacteze clinicile de HTP din zona n care se deplaseaz.
68
6.3.1.8 Consiliere genetic ning-ul familial. Metodele de reproducere curente pen-

Consilierea genetic trebuie acordat pacienilor se- tru cuplurile cu o mutaie a purttorului BMPR2 sunt
lectai cu HTPA (aspect detaliat n seciunea 5.1.12)26. limitate i n consecin aceste cupluri pot rmne fr
Datorit impactului psihologic ale rezultatelor pozitive copii, pot opta pentru renunarea la testarea genetic
sau negative, testarea i consilierea genetic ar trebui prenatal170, pot face demersurile pentru diagnostica-
realizate respectnd regulamentele locale privind nfi- rea genetic prenatal sau pre-implantaional, folosi-
inarea unei echipe multidisciplinare alctuit din spe- rea gametelor donatoare sau adopia.
cialiti n HTP, consilieri geneticieni, psihologi i asis-
6.3.2 Terapia de suport
tente medicale. Pacienii cu HTP i familiile acestora
Recomandrile privind terapia de suport sunt rezu-
aflate la risc pot face demersurile pentru a-i cunoate
mate n Tabelul 17.
statusul mutaional, la baza acestei dorine stnd plan-
Tabel 17. Recomandrile privind terapia suportiv

Tratamentul diuretic este recomandat pacienilor cu HTPA i semne de insuficien de VD i retenie de fluide. I C 178
Oxigenoterapia continu de lung durat este recomandat pacienilor cu HTPA cnd presiunea arterial a O2 este n
I C 179
mod constant 8 kPa (60 mmHg)d.
Tratamentul anticoagulant oral poate fi luat n considerare la pacienii cu HTPAI, HTPE i HTPA datorat folosirii ano- 84, 171,
IIb C
rexigenelor. 175-177
Corecia anemiei i/sau statusului fierului poate fi luat n considerare la pacienii cu HTPA. IIb C 184
Tratamentul cu IECA, antagoniti de receptori ai angiotensinei 2, beta-blocante i ivabradin este recomandat pacienilor
III C
cu HTPA doar n prezena altor comorbiditi (ex. HTA, boala coronarian ischemic, insuficien de VS).
HTPA = hipertensiune pulmonar arterial;VD = ventricul drept; HTPAI = hipertensiune pulmonar arterial idiopatic; HTPE = hipertensiune pulmonar ereditar; IECA = inhibitor al enzimei de
conversie a angiotensinei; HTA = hipertensiune arterial;VS = ventricul stng.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
d
Vezi i recomandrile pentru HTPA asociat bolilor cardiace congenitale cu shunt.
6.3.2.1 Anticoagulantele orale 6.3.2.2 Diureticele

Exist o prevalen crescut a leziunilor trombotice Insuficiena cardiac dreapt decompensat deter-
vasculare n studiile post-mortem efectuate pe paci- min retenie lichidian, creterea presiunii venoase
eni cu HTPAI171. Au fost de asmenea raportate ano- centrale, congestie hepatic i edeme periferice. Dei
malii ale coagulrii i fibrinolizei172-174. Acestea, alturi nu exist TCR legate de administrarea diureticelor n
de o posibil prezen a factorilor de risc non-specifici HTPA, experien clinic arat un beneficiu simptoma-
pentru trombembolism venos, incluznd insuficien- tic evident la pacienii cu ncrcare volemic i tratai
a cardiac i mobilitatea redus, reprezint motivele cu aceast medicaie. Tipul i doza de diuretic sunt
pentru administrarea terapiei anticoagulante orale n lsate la latitudinea medicului specialist n HTPA178.
HTPA. Dovezi ce susin anticoagularea oral exist Asocierea de antagoniti de aldosteron ar trebui de
doar la pacienii cu HTPAI, HTPE i HTPA secundar asemenea luat n considerare mpreun cu evaluarea
anorexigenilor; acestea sunt de obicei retrospective i sistematizat a nivelurilor electroliilor plasmatici. Este
bazate pe experiena singular a unor centre medica- important monitorizarea funciei renale i a testelor
le84,171. Datele din registre i TCR sunt heterogene i biochimice sangvine la aceti pacieni pentru evitarea
neconcludente175-177. Potenialele beneficii ale anticoa- hipokaliemiei i a insuficienei prerenale determinat
gulrii orale n HAPA sunt i mai neclare. n general, de depleia volemic intravascular.
pacienii cu HTPA ce primesc terapie ndelungat cu
prostaglandine i.v. sunt anticoagulai n absena con- 6.3.2.3 Oxigenul
traindicaiilor datorit riscului adiional de tromboz a Dei a fost demonstrat c administrarea de O2 re-
cateterului. Rolul anticoagulantelor din noua generaie duce RVP la pacienii cu HTPA nu exist date din TCR
n HTPA este necunoscut. Informaii suplimentare le- care s sugereze un beneficiu pe termen lung a terapiei
gate de HAPA sunt furnizate n capitolele individuale. cu O2. Majoritatea pacienilor cu HTPA, cu excepia
celor cu CHD i shunt-uri sistemico-pulmonare au
69
niveluri reduse ale hipoxemiei arteriale n repaus, cu 6.3.3 Tratamentul cu medicamente specifice
excepia cazurilor cnd un foramen ovale patent este 6.3.3.1 Blocante de canale de calciu
prezent. Exist dovezi c terapia nocturn cu O2 nu Este recunoscut c numai un numr redus dintre
modific prognosticul pacienilor cu sindrom Eisen- pacienii cu HTPAI, cu un rspuns favorabil la testarea
menger179. Recomandrile se pot face pe baza dovezi- vasodilatatorie acut n momentul cateterismului car-
lor existente la pacienii cu BPOC; atunci cnd presiu- diac drept (Tabel 11), rspund la terapia cu BCC84,85.
nea arterial a O2-ului este n mod constant mai mic BCC cel mai frecvent utilizate n studii sunt nifedipi-
de 8 kPa (60 mmHg sau <91% in saturaia in oxigen na, diltiazemul i amlodipina, cu un accent pe prime-
arterial) este recomandat administrarea O2-ului pen- le dou. Alegerea BCC depinde frecvena cardiac
tru atingerea unui nivel a presiunii O2-ului arterial >8 bazal a pacientului, prezena bradicardiei favorizeaz
kPa169. Administrarea O2-ului n ambulator poate fi lu- administrarea nifedipinei i amlodipinei, iar prezena
at n considerare n contextul unui beneficiu simpto- tahicardiei favorizeaz administrarea diltiazemului84,85.
matic i corectrii desaturrii din timpul efortului fizic. Dozele zilnice ale acestor medicamente dovedite efi-
ciente sunt relativ crescute, 120-240 mg nifedipin,
6.3.2.4 Digoxinul i alte medicamente pentru afeciuni 240-720 mg diltiazem i pn la 20 mg pentru amlo-
cardiovasculare dipin. Este recomandat s se nceap cu o doz mic,
Exist dovezi c digoxinul mbuntete debitul de ex. 30 mg de nifedipin retard de dou ori pe zi, 60
cardiac n situaiile acute la pacienii cu HTPA, ns efi- mg diltiazemde trei ori pe zi sau 2,5 mg amlodipina
ciena lui n administrarea cronic lor nu este cunos- o data pe zi i s se creasc dozele cu grij i pro-
cut180. Poate fi administrat pentru scderea frecvenei gresiv pn la doz maxim tolerat. Factorii limitani
ventriculare la pacienii cu HTPA ce dezvolt tahiarit- pentru creterea dozei sunt de obicei hipotensiunea
mii atriale. sistemic i edemele la nivelul membrelor inferioare.
Nu exista date convingtoare disponibile n legtur Pacienii cu HTPAI care ndeplinesc criteriile pentru
cu sigurana i utilitatea IECA, antagonitilor de recep- un rspuns vasodilatator pozitiv i sunt tratai cu BCC
tori ai angiotensinei II, beta-blocantelor sau ivabradinei trebuie monitorizai atent att pentru sigurana ct i
la pacienii cu HTPA. pentru eficiena terapiei, cu o prim re-evaluare care
s includ i cateterism cardiac drept la 3-4 luni de la
6.3.2.5 Anemia i statusul fierului n organism debutul terapiei.
Deficitul de fier este des ntlnit la pacienii cu HTPA Dac pacienii nu prezint un rspuns adecvat, de-
i a fost raportat la 43% din pacienii cu HTPAI, 46% finit drept CF-OMS I sau II i o mbuntire hemo-
din pacienii cu SS-HTPA i 56% din pacienii cu sin- dinamic marcat (aproape de normalizare), trebuie
drom Eisenmenger181-183. n cazul tuturor acestor enti- instituit terapie adiional pentru HTPA. n unele ca-
ti clinice, datele preliminare indic faptul c deficitul zuri este necesar administrarea de BCC n asociere
de fier poate fi asociat cu o toleran redus la efort cu medicamente aprobate pentru HTPA din cauza de-
i cu o mortalitate ridicat, independente de prezena teriorrii clinice secundare tentativelor de retragere
sau severitatea anemiei181,182,184,185. Pe baza acestor date, a BCC. Pacienii ce nu au beneficiat de testarea vaso-
ar putea fi luat n considerare o monitorizare regu- reactivitii sau cei cu studiu negativ nu ar trebui s
lat a statusului fierului n organism pentru pacienii primeasc BCC din cauza potenialelor reacii adverse
cu HTPA i detectarea deficitului de fier ar trebui s severe (de ex. hipotensiune, sincop i insuficien ven-
demareze cutarea potenialelor cauze. n cazul paci- tricular dreapt)187.
enilor cu deficit de fier trebuie luat n considerare Rspunsul pozitiv la testul de vasodilataie pare s
substituia. Unele studii sugereaz c absorbia oral nu prezic un rspuns pe termen lung la terapia cu
de fier este alterat la pacienii cu HTPA, deci adminis- BCC la pacienii cu HTPA asociat BC, infeciei cu
trarea de fier i.v. ar fi de preferat181,184,186. Totui, studii HIV, hipertensiunii porto-pulmonare i a BVOP188,189.
controlate lipsesc. Recomandrile privind terapia cu BCC sunt rezu-
mate n Tabelul 18. Pentru dozele specifice aprobate
ale medicamentelor, v rugm s consultai informaiile
oficiale actualizate ale productorilor.
70
Tabel 18. Recomandrile privind terapia cu blocante de canale de calciu la pacienii care rspund la testul de vasore-
activitate acut
Nu sunt recomandate doze mari de BCC la pacienii cu HTPAI, HTPE i HTPIM care rspund la testul de vasoreactivi-
I C 84, 85
tate acut.
Se recomand urmrire atent cu re-evaluare complet dup 3-4 luni de tratament (inclusiv CCD) la pacienii cu HTPAI,
I C 84, 85
HTPE i HTPIM tratai cu doze mari de BCC.
Se recomand doze mari de BCC administrate n mod continuu la pacienii cu HTPAI, HTPE sau HTPIM i CF-OMS I
I C 84, 85
sau II alturi de mbuntirea funciei hemodinamice (chiar normalizare).
Se recomand iniierea terapiei specifice HTPA la pacienii cu CF-OMS III sau IV sau cei fr de mbuntirea funciei
I C 84, 85
hemodinamice chiar dup administrarea unor doze mari de BCC.
Nu sunt indicate doze mari de BCC la pacienii fr studiu al vasoreactivitii sau non-responderi dect dac dozele
III C
standard sunt prescrise pentru alte indicaii (ex. fenomene Raynaud)
BCC = blocante de canale de calciu; HTPA = hipertensiune pulmonar arterial; HTPAI = hipertensiune pulmonar arterial idiopatic; HTPE = hipertensiune pulmonar ereditar; HTPIM = hipertensi-
une pulmonar arterial indus de medicamente; CF-OMS = clasa funcional stabilit de Organizaia Mondial a Sntii.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
6.3.3.2 Antagoniti ai receptorilor de endotelin micii, variabilelor ecocardiografice i Doppler, precum

Activarea sistemului endotelinei a fost evideniat i a timpului de deteriorare a strii clinice196-200. Cre-
att n plasma ct i n esutul pulmonar al pacienilor terea transaminazelor a fost raportat la aproximativ
cu HTPA190. Dei este neclar dac creterea nivelului 10% din pacieni, fiind dependent de doz i reversi-
endotelinei-1 plasmatice reprezint o cauz sau o con- bil dup reducerea dozei sau ntreruperea complet.
secin a HTP191, aceste date susin rolul important al n consecin, funcia hepatic trebuie evaluat lunar la
sistemului endotelinei n patogenia HTPA192. Endoteli- pacienii care primesc bosentan.
na-1 exercit efecte vasoconstrictoare i mitogenice
prin legarea a dou forme distincte de receptori n Macitentan
celulele muchiului neted vascular pulmonar, respectiv Macitentan, un ERA dual, a fost evaluat ntr-un TCR
receptorii endotelinei tipul A i B. Caracteristicile TCR bazat pe evenimente: 742 pacieni cu HTPA au fost
ce au la baz medicamente pentru HTPA care interfer tratai cu 3 mg sau 10 mg macitentan sau cu place-
cu sistemul cii endotelinei sunt prezentate n Tabelul bo pe o perioada medie de 100 sptmni. Obiecti-
Web VIA. vul primar a fost timpul de la iniierea tratamentului
pn la primul indicator compozit de deces, septosto-
Ambrisentan mie atrial, transplant pulmonar, iniierea tratamentu-
Ambrisentanul este un ERA care se leag preferen- lui prostanoidelor administrate i.v. sau subcutanat sau
ial de receptorul de endotelin de tipul A. Ambrisen- agravarea HTPA196-200. Macitentanul a redus semnifica-
tanul a fost evaluat ntr-un studiu pilot i n dou mari tiv endpoint-ul compozit de morbiditate i mortalitate
TCR193 care au demonstrat eficacitatea acestuia asupra n rndul pacienilor cu HTPA i a mrit tolerana la
simptomelor, toleranei la efort, hemodinamicii i tim- efort. Beneficiile acestei terapii au fost demonstrate
pului pn la deteriorarea strii pacienilor cu HTPAI att pentru pacienii ce nu au primit anterior trata-
i HTPA asociat BC i infeciei cu HIV194. Incidena ment ct i pentru cei care primeau o terapie adiio-
modificrilor testelor funciei hepatice variaz de la nal pentru HTPA. Nu a fost evideniat toxicitate he-
0.8 la 3%. Evaluarea hepatic lunar nu este necesar n patic, dar o hemoglobin mai mic sau egal cu 8g/dl a
SUA195. A fost raportat o inciden crescut a edeme- fost observat n 4,3% din pacienii ce primeau 10 mg
lor periferice n cazul utilizrii ambrisentanului. de macitentan.
Bosentan 6.3.3.3 Inhibitorii de fosfodiesteraz tip 5 i stimulatorii

Bosentanul este un antagonist oral dual al receptori- de guanilat-ciclaz
lor de tip A i B i prima molecul sintetizat din aceas- Inhibarea guanozin-monofosfatului ciclic (cGMP)
t clas. Bosentanul a fost evaluat n HTPA (idiopatic, care degradeaz fosfodiesteraza tip 5 determin va-
asociat cu BC i sindromul Eisenmenger) n 6TCR sodilataie pe calea NO/cGMP n teritoriile n care
(Study-351, BREATHE-1, BREATHE-2, BREATHE-5, aceast enzim este exprimat201. Deoarece teritoriul
EARLY i COMPASS 2), ce au evideniat o mbunt- vascular pulmonar prezint concentraii substaniale
ire a toleranei la efort, clasei funcionale, hemodina- de fosfodiesteraz-5 beneficiul clinic potenial al PDE-
71
5i a fost explorat n HTPA. n plus, PDE-5i exercit i darea GMPc, activatorii de guanilat ciclaza solubil
un efect antiproliferativ202,203.Toi cei 3 PDE-5i aprobai (GCs) cresc producia de GMPc213. n plus, studiile pre-
pentru tratamentul disfunciei erectile: sildenafil, tada- clinice cu activatori de GCs au evideniat proprieti
lafil i verdenafil determin vasodilataie pulmonar anti-proliferative i anti-remodelare n multiple modele
semnificativ cu un efect maxim observat dup 60, 75- animale.
90 i respectiv 40-45 minute204. Caracteristicile TCR Un TCR214 pe 443 de pacieni cu HTPA (44% i
cu medicaia HTPA ce interfer cu sistemul cii NO 6% cu tratament de fond cu ARE i respectiv cu pros-
[stimulatorii GCs, PDE-5i] sunt raportate n Tabelul tanoizi) tratai cu riociguat pn la 2,5 mg de trei ori
Web VIB. pe zi a evideniat rezultate favorabile asupra capacitii
funcionale, hemodinamicii, CF-OMS i timpului pn la
Sildenafil deteriorarea strii clinice. Creterea toleranei la efort
Sildenafil este un inhibitor potent, selectiv alfosfo- a fost demonstrat i la pacienii care primeau trata-
diesterazei-5 cu administrare oral. Patru studii clinice ment de fond. Cea mai frecvent reacie advers, att
randomizate controlate cu pacieni cu HTPA tratai n grupul placebo, ct i n grupul care primea 2,5 mg
cu sildenafil au raportat efecte favorabile n ceea ce de riociguat a fost sincopa (4% i, respectiv 1%). Com-
privete tolerana la efort, simptome sau/i hemodina- binaia riociguat i PDE-5i este contraindicat datorit
mic205-208. Un TCR despre efectele adugrii sildenafil iminenei apariiei hipotensiunii i a altor efecte adver-
la terapia preexistent cu epoprostenol a artat ame- se semnificative detectate nc din faza open-label a
liorarea TM6M dup 12 sptmni precum i a timpu- unui TCR215.
lui pn la degradarea strii clinice. Este important de
menionat faptul c n acest trial au avut loc 7 decese, 6.3.3.4 Analogi de prostaciclin i agoniti de receptor
toate n grupul placebo209. Doza aprobat de sildenafil de prostaciclin
este de 20 mg de trei ori pe zi. Majoritatea efectelor Prostaciclina este sintetizat predominant la nivelul
adverse ale sildenafilului sunt uoare pn la moderate celulelor endoteliale i induce rspunsuri vasodilata-
i sunt n principal legate de vasodilataie (cefalee, flus- toare potente la nivelul tuturor paturilor vasculare.
hing, epistaxis). Pe baza datelor farmacocinetice, a fost Acest compus este cel mai potent inhibitor endogen
propus o formul i.v. de sildenafil210 ca punte pentru al agregrii plachetare i pare, de asemenea, s aib
pacienii cu HTPA cu tratament oral de lung durat proprieti citoprotectoare i antiproliferative216. La
ncapabili s ingere comprimate orale. pacienii cu HTPA a fost evideniat o dereglare a me-
tabolismului prostaciclinei exprimat printr-o reduce-
Tadalafil re a expresiei prostaciclin sintetazei la nivelul patului
Tadalafil este un PDE-5i selectiv cu administrare zil- pulmonar arterial i a metaboliilor urinari ai prostaci-
nica n doz unic. Un TCR pe 406 pacieni cu HTPA clinei217. Utilizarea clinic a prostaciclinei la pacienii cu
(53% pe terapie de fond cu bosentan) tratai cu tadala- HTPA a fost extins prin sinteza de analogi stabili care
fil 2.5, 10, 20 sau 40 mg o dat pe zi a artat rezultate posed proprieti farmacocinetice diferite, dar mpart
favorabile asupra capacitii funcionale, simptomato- efecte farmacodinamice similare.
logiei, statusului hemodinamic i timpului pn la agra- Caracteristicile TCR cu medicamente pentru HTPA
varea clinic la doza cea mai mare211. Reaciile adverse care interfer cu calea prostaciclinei (prostanoizi i
sunt similare sildenafilului. agoniti de receptori de prostaciclin IP) sunt prezen-
tate n Tabelul Web VIC.
Vardenafil
Vardenafil este un PDE-5i administrat de dou ori pe Beraprost
zi. Un TCR pe 66 de pacieni cu HTPA, fr tratament Beraprost este primul analog de prostaciclin stabil
de fond, tratai cu vardenafil 5 mg de dou ori pe zi a chimic i activ prin administrare oral. Un TCR218 din
artat rezultate favorabile asupra capacitii funciona- Europa i un altul din SUA219 au artat o mbunti-
le, hemodinamice i timpului pn la agravarea strii re a capacitii de efort care persist ns doar pn
clinice212. Reaciile adverse sunt similare sildenafilului. la 3-6 luni. Nu exist mbuntiri hemodinamice sau
beneficii pe termen lung. Cele mai frecvente reacii ad-
Riociguat verse au fost cefaleea, flushing-ul, durerile mandibulare
n timp ce PDE-5i precum sildenafil, tadalafil i var- i diareea.
denafil stimuleaz calea NO-GMPc, ncetinind degra-
72
Epoprostenol tor a fost bine tolerat, flushing-ul i durerile mandibu-

Epoprostenol (prostaciclin sintetic) are un timp lare fiind cele mai frecvente efecte adverse raportate.
de njumtire scurt (3-5 minute) i este stabil la tem- Administrarea continu de iloprost i.v. pare la fel de
peratura camerei pentru doar 8 ore; necesit refrige- eficient ca epoprostenolul aa cum arat o serie mic
rare, administare continu pe injectomat i un cate- de pacieni cu HTPA i HTPCT232. Efectele iloprostului
ter permanent. Eficacitatea administrrii continue de administrat oral nu au fost evaluate n HTPA.
epoprostenol i.v a fost testat n 3 TCR deschise la
pacieni cu HTPA - CF-OMS III i IV220,221 i la pacieni Treprostinil
cu HTPA asociat sclerodermiei222. Epoprostenolul m- Treprostinilul este un analog benzidinic triciclic al
buntete simptomatologia, capacitatea de efort i epoprostenolului, cu suficient stabilitate chimic ast-
statusul hemodinamic n ambele condiii clinice i este fel nct poate fi utilizat la temperatura ambiental.
singura terapie care a artat o mbuntire a supravie- Aceste caracteristici permit administrarea substanei
uirii ntr-unTCR221. Meta-analiza privind mortalitatea intravenos sau subcutanat. Administrarea subcutan a
n 3 TCR cu epoprostenol arat o reducere a riscului treprostinilului poate fi realizat prin intermediul unei
mortalitii cu aproximativ 70%220-222. Meninerea pe pompe de microinfuzie i un mic cateter subcutan.
termen lung a eficienei a fost de asemenea dovedit Efectele administrrii treprostinilului n HTPA au fost
n HTPAI96,107, n subtipuri de HAPA223-225 precum i n studiate ntr-un trial clinic randomizat controlat, cu
HTPCT inoperabil226. dovezi asupra creterii toleranei la efort, ameliorarea
Tratamentul cu epoprostenol este iniiat la o doz hemodinamicii i a simptomatologiei233.Cea mai mare
de 2-4 ng/kg/min, cu o rat de cretere a dozei limitat mbuntire a toleranei la efort a fost observat n
de simptome (flushing, cefalee, diaree, dureri la nive- rndul pacienilor cu stare general mai grav de fond,
lul membrelor). Doza optim variaz de la pacient la precum i n cazul celor ce au tolerat doze mai mari
pacient, fiind cuprins la majoritatea pacienilor ntre (>13,8 ng/kg/min). Cel mai des raportat efect advers
20-40 ng/kg/min96,107. al administrrii de treprostinil a fost durerea la locul
Reacii adverse severe legate de modul de admi- de administrare, ducnd la ntreruperea tratamentu-
nistrare includ defeciunea pompei, infecie local, ob- lui n 8% din cazuri i la limitarea creterii dozelor la
strucia cateterului i sepsis. Au fost propuse recent o proporie adiional de pacieni233. Tratamentul cu
ghiduri pentru prevenia infeciilor la nivelul catetere- treprostinil subcutan este iniiat n doze de 1-2 ng/kg/
lor venoase centrale227. Sistarea brusc a administrrii min, cu creterea dozelor n funcie de efectele adver-
epoprostenolului trebuie evitat deoarece, la anumii se (durere local la locul injectrii, eritem facial - flush,
pacieni, aceasta poate duce la un rebound al HTP cu cefalee). Doza optim variaz n funcie de pacient, cu
deterioare simptomatic i chiar deces. O formul ter- o medie ntre 20-80 ng/kg/min.
mostabil a epoprostenolului este de asemenea dis- A fost iniiat un studiu clinic randomizat controlat
ponibil i de obicei nu necesit refrigerare pentru a-i cu scopul evalurii tratamentului cu treprostinil intra-
pstra stabilitatea mai mult de 8-12 ore228. venos la pacienii cu HTPA, dar nrolarea n acest trial
a fost oprit din motive de siguran, dup ce 45 (36%)
Iloprost de pacieni au fost randomizai, din cei 126 propui234.
Iloprostul este un analog de prostaciclin stabil chi- Datele provenind de la cei 31 (25%) de supravieui-
mic cu administrare oral, i.v sau inhalatorie. Iloprostul tori, dup faza de randomizare (23 activi, 8 placebo),
inhalator a fost evaluat ntr-un TCR n care doze zilnice nu sunt considerate relevante. Doza i.v. de treprostinil
repetitive inhalatorii (de 6-9 ori pezi, 2,5-5 g/inhalaie, este de dou-trei ori mai mare dect doza de epopros-
cu o medie de 30 g/zi) au fost comparate cu placebo tenol i.v.235,236.
la pacienii cu HTPA i HTPCT229. Studiul a artat o m- Un trial randomizat controlat, cu administrare de
buntire a capacitii de efort i a simptomatologiei, treprostinil inhalator la pacienii cu HTPA tratai fie cu
RVP i evenimentelor clinice la pacienii nrolai. Un al bosentan, fie cu sildenafil, a demonstrat mbuntirea
TCR efectuat pe 60 de pacienii aflai deja pe trata- testului de mers timp de 6 minute, cu 20 metri la doza
ment cu bosentan a artat o mbuntire a capacitii maxim i cu 12 metri la doze intermediare, cuantifi-
de efort (p <0,051) la subiecii ce au primit adiional cnd NT pro-BNP-ul i calitatea vieii237.
terapiei cu bosentan iloprost inhalator comparativ cu Administrarea treprostinilului oral a fost studiat n
placebo230. Un studiu similar a fost ncheiat prematur cadrul a dou trialuri controlate randomizate, la paci-
din motive de inutilitate231. n general, iloprostul inhala- eni cu HTPA n tratament de fond cu bosentan i/sau
73
sildenafil; n ambele studii, end-pointul primar (testul un studiu pilot cu pacieni diagnosticai cu HTPA (n
de mers timp de 6 minute) nu a avut semnificaie sta- tratament stabil cu ARE i/sau PDE-5i), s-a dovedit c
tistic238,239. selexipagul reduce RVP dup 17 sptmni241. Un trial
Un trial randomizat controlat efectuat n rndul pa- randomizat controlat de faza 3 n care au fost nrolati
cienilor cu HTPA fr tratament de fond, a demon- 1156 pacieni248 a demonstrat ca selexipagul adminis-
strat mbuntirea cu 26 de metri la testul de mers 6 trat singur sau n combinaie cu ARE i/sau PDE-5i, a
minute la doza maxim, respectiv cu 17 metri la doze redus cu 40% (HR 0,60, p <0,001) obiectivul compozit
intermediare240. de mortalitate i morbiditate (inclusiv deces de alte
cauze, spitalizare datorat nrutirii HTPA, agravarea
Selexipag HTPA cu necesitatea transplantului pulmonar sau sep-
Selexipagul este o substan cu administrare oral, tostomie atrial, iniierea prostanoizilor parenteral sau
agonist selectiv al receptorului de prostaciclin IP. Chiar a oxigenoterapiei cronice pentru agravarea HTPA i a
dac selexipagul i metaboliii si au moduri de aciune progresiei bolii).
similare prostaciclinelor endogene (agonist al recep-
torului IP), sunt distincte din punct de vedere chimic Recomandrile privind eficacitatea monoterapiei cu
fa de prostacicline, cu o farmacologie diferit. ntr- substane specifice sunt rezumate n Tabelul 19.
Tabel 19. Recomandrile privind eficacitatea monoterapiei n hipertensiunea pulmonar arterial (grupul 1) conform
claselor funcionale stabilite de Organizaiei Mondial a Sntii. Secvena este stabilit n funcie de grupul farma-
cologic, rating i n ordine alfabetic.
Msuri/Tratament Clasaa Nivelb
Ref.c
CF-OMS II CF-OMS III CF-OMS IV
Blocante de canale de calciu I Cd I Cd - - 84, 85
Antagoniti de receptori de Ambrisentan I A I A IIb C 194
endotelin Bosentan I A I A IIb C 196-200
Macitentane I B I B IIb C 201
Inhibitori de fosfodiesteraz Sildenafil I A I A IIb C 205-208
de tip 5 Tadalafil I B I B IIb C 211
Vardenafilg IIb B IIb B IIb C 212
Stimulatori de guanilat ciclaz Riociguat I B I B IIb C 214
Analogi de prostaglandin Epoprostenol Intravenose - - I A I A 220-222
Iloprost Inhalator - - I B IIb C 229-231
Intravenosg - - IIa C IIb C 232
Treprostinil Subcutanat - - I B IIb C 233
Inhalatorg - - I B IIb C 237
Intravenosf - - IIa C IIb C 234
Oralg - - IIb B - - 238-240
Beraprostg - - IIb B - - 218
Agoniti de receptori IP Selexipag (oral)g I B I B - - 241-248
CF-OMS = clasa funcional stabilit de Organizaia Mondial a Sntii; HTPA = hipertensiune pulmonar arterial.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
d
Doar la pacienii care rspund la testul de vasoreactivitate acut = clas I, n HTPA idiopatic, HTPA ereditar i o HTPA indus de medicamente, pentru alte condiii asociate HTPA.
e
Timpul pn la degradarea clinic considerat endpoint primar n studii clinice randomizate sau medicamente care reduc mortalitatea de orice cauz.
f
n cazul pacienilor care nu tolereaz forma subcutanat.
g
Acest medicament nu este aprobat de EMA la momentul publicrii ghidului.
6.3.3.5 Compui i strategii experimentale simptomatologiei i a prognosticului sunt explorate

n ciuda progreselor n ceea ce privete tratamentul strategii terapeutice adiionale, la diverse nivele fizio-
HTPA, limitrile funcionale i supravieuirea acestor patologice. Au fost explorate trei ci, dar cu rezultate
pacieni rmn nesatisfctoare. Se cunosc trei factori nesatisfctoare, utiliznd urmtorii compui: peptid
contributori la fiziopatologia HTPA: endotelina, oxidul vaso-activ intestinal administrat inhalator, inhibitori de
nitric i prostaciclina. Terapiile ce vizeaz aceste ci tirozin kinaz (inhibitor de PDGF factor de crete-
fiziopatologice sunt bine stabilite n practic, precum re derivat din plachete) i antagoniti de serotonin.
antagoniti de receptori de endotelin, inhibitori de Urmtorii compui adiionali sunt n faza incipient de
fosfodiesteraz 5 i prostanoizii. Pentru mbuntirea dezvoltare: inhibitori de rho-kinaz, inhibitori de VEGF,
74
inhibitori de angiopoietin-1 i inhibitori de elastaz. Reducerea mortalitii de toate cauzele nu a fost sta-
Strategii terapeutice genetice au fost testate pe ani- tistic relevant. Totui, mortalitatea n TCR cu medica-
male. Terapia cu celule stem s-a dovedit a fi eficient mente pentru tratamentul HTPA este relativ mic i
pe obolanul monocrotalin testat, i este actualmente pentru a cpta valoare statistic trebuie s existe un
evaluat (dovedirea eficienei i a dozelor necesare) lot de cteva mii de pacieni244.
ntr-un studiu efectuat pe pacieni cu HTPA. Un studiu Terapia combinat poate fi utilizat secvenial sau
controversat a relevat un efect favorabil preliminar al direct, iniial.
denervrii arterei pulmonare prin cateter de ablaie cu Terapia combinat secvenial este cel mai des uti-
radiofrecven242,243. lizat att n TCR ct i n clinic: pornind de la mo-
noterapie se adaug un al doilea i apoi un al treilea
6.3.4 Terapia combinat
medicament, n caz de rezultate clinice inadecvate sau
Terapia combinat utiliznd simultan dou sau mai
deteriorare clinic. Un program prospectiv structurat
multe clase de medicamente a fost utilizat cu succes
pentru evaluarea rezultatelor clinice este cunoscut sub
n tratamentul hipertensiunii sistemice i a insuficienei
denumirea de terapie orientat de scop; aceasta este
cardiace. De asemenea, reprezint o opiune atractiv
o strategie de tratament care utilizeaz indicatorii de
i n cazul managementului HTPA, datorit aciunii pe
prognostic drept inte terapeutice. Rspunsul terape-
ci diferite (cele trei ci fiziopatologice implicate n eti-
utic este considerat adecvat doar dac intele sunt
ologia HTPA) a unor substane specifice: prostanoizii
atinse. Diferena principal ntre terapia orientat de
pentru calea prostaciclinelor; ARE pentru calea endo-
scop i terapiile non structurate este aceea c pacienii
telinei i inbihitorii de fosfo-diesteraz 5 i guanilat ci-
stabilizai sau chiar cei doar cu mbuntiri uoare pot
claza solubil pentru calea oxidului nitric.
s primeasc n continuare terapie adiional, dac sco-
Experiena n utilizarea terapiei combinate crete, o
purile tratamentului nu au fost atinse.Terapia orientat
meta-analiz realizat pe 6 TCR n care s-a utilizat tera-
de scop utilizeaz diferite inte terapeutice, incluznd
pia combinat pe 858 de pacieni fiind recent publica-
CF-OMS I sau II i normalizarea nivelului plasmatic al
t244; n comparaie cu grupul de control, terapia com-
NT-proBNP sau/i a IC de repaus. Un studiu recent a
binat a redus riscul de agravare clinic [risc relativ
confirmat un prognostic mai bun n cazul pacienilor
0,48 (95% interval de ncredere 0,26, 0,91)], p= 0,023],
care atingeau aceste inte terapeutice fa de cei care
a mbuntit rezultatul testului de efort la mers timp
nu reueau s le ating97.
de 6 minute cu 22 de metri i a redus presiunea arte-
Recomandrile i dovezile pentru utilizarea medica-
rial pulmonar medie, rezistena vascular pulmonar
mentelor specifice pentru HTP n terapia combinat
i presiunea medie din atriul drept. Incidena reaciilor
iniial sau pentru terapia combinat secvenial, con-
adverse grave a fost similar n cele dou grupuri [RR
form CF-OMS sunt prezentate in Tabelul 20, respectiv
1,17 (95% interval de ncredere 0,40, 3,42), p=0,77].
Tabelul 21.
Tabel 20. Recomadrile privind eficacitatea combinaiilor de medicamente de prim intenie administrate pentru
hipertensiune pulmonar arterial (grupul 1) conform claselor funcionale stabilite de Organizaiei Mondial a Sn-
tii. Secvena este stabilit n funcie de rating.
Clasaa Nivelb
Msuri/Tratament Ref.c
Ambrisetan+tadalafild I B I B IIb C 247
Alt ARE+ PDE-5i IIa C IIa C IIb C -
Bosentan+sildenafil+epoprostenol i.v. - - IIa C IIa C 246
Bosentan + epoprostenol i.v. - - IIa C IIa C 198,245
Alt ARE sau PDE-5i +treprostinil s.c. - - IIb C IIb C -
Alt ARE sau PDE-5i+ alt analog de prostaciclina i.v. - - IIb C IIb C -
ARE = antagoniti ai receptorilor de endotelin; i.v. = intravenos; PDE-5i = inhibitor de fosfodiesteraz tip 5; s.c. = subcutanat; CF-OMS = clasa funcional stabilit de Organizaia Mondial a Sntii.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
d
Timpul pn la degradarea clinic considerat endpoint primar n studii clinice randomizate sau medicamente care reduc mortalitatea de orice cauz (definit prospectiv).
75
Tabel 21. Recomandrile privind eficacitatea combinaiilor de medicamente administrate secvenial pentru hiper-
tensiune pulmonar arterial (grupul 1) conform claselor funcionale stabilite de Organizaiei Mondial a Sntii.
Secvena este stabilit n funcie de rating i n ordine alfabetic.
Clasaa Nivelb
Msuri/Tratament Refc
Macitentan adugat la sildenafil I B I B IIa C 201
Riociguat adugat la bosentan I B I B IIa C 214
Selexipage adugat la ARE sau/i PDE-5id I B I B IIa C 241,248
Sildenafil adugat la epoprostenol - - I B IIa B 209
Treprostinil inhalator adugat la sildenafil sau bosentan IIa B IIa B IIa C 237
Iloprost inhalator adugat la bosentan IIb B IIb B IIb C 230,231
Tadalafil adugat la bosentan IIa C IIa C IIa C 211
Ambrisentan adugat la sildenafil IIb C IIb C IIb C 249
Bosentan adugat la epoprostenol - - IIb C IIb C 250
Bosentan adugat la sildenafil IIb C IIb C IIb C 251,252
Sildenafil adugat la bosentan IIb C IIb C IIb C 252
Alte combinaii duble IIb C IIb C IIb C -
Alte combinaii triple IIb C IIb C IIb C -
Riociguat adugat la sildenafil sau alt PDE-5i III B III B III B 215
ARE = antagoniti ai receptorilor de endotelin; HTPA = hipertensiune pulmonar arterial; PDE-5i = inhibitor de fosfodiesteraz tip 5; CF-OMS = clasa funcional stabilit de Organizaia Mondial a
Sntii.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
d
Timpul pn la degradarea clinic considerat endpoint primar n studii clinice randomizate sau medicamente care reduc mortalitatea de orice cauz (definit prospectiv).
e
Acest medicament nu este aprobat de Agenia Medicilor Europeni la momentul publicrii ghidului.
Raiunea pentru alegerea iniial/direct a terapiei cu HTP CF-OMS II sau III247. Scopul principal a fost
combinate se bazeaz pe mortalitatea cunoscut a urmrirea evenimentelor clinice (incluznd decesul,
HTPA, comparativ cu malignitile i faptul c neopla- spitalizarea, progresia HTPA i statusul clinic nesatis-
ziile i alte boli grave (insuficiena cardiac, hiperten- fctor). Studiul a avut un rezultat pozitiv, prezentnd
siunea malign) nu sunt abordate utiliznd o terapie o reducere cu 50% a evenimentelor n grupul n care
secvenial, n trepte, ci, mai degrab, o terapie com- s-a administrat terapia combinat. n plus, au fost ob-
binat pre-emptiv. Experiena din TCR referitoare la servate mbuntiri n ceea ce privete capacitatea de
terapia combinat iniial a nceput cu un mic studiu efort fizic, rata rspunsului clinic satisfctor, precum i
numit BREATHE-2 (Tabelul Web VID) care a euat n a a nivelurilor plasmatice de NT-proBNP247.
demonstra vreo diferen semnificativ ntre pacienii
6.3.5 Interaciuni medicamentoase
tratai iniial cu combinaia epoprostenol i bosentan,
Interaciunile medicamentoase aprute n terapia
i pacienii tratai doar cu epoprostenol198. ntr-un stu-
HTPA sunt prezentate n Tabelul Web VII. n acest ta-
diu mai nou, 23 de pacieni cu HTPA, netratai ante-
bel sunt subliniate interaciunile medicamentoase im-
rior, au primit iniial o combinaie de epoprostenol i
portante, dar nu sunt incluse interaciunile teoretic
bosentan, cu rezultate comparate cu un grup de con-
netestate, dar care pot fi totui clinic importante. n
trol istoric, tratat cu epoprostenol. Studiul a artat o
plus, trebuie citite informaiile oficiale la zi n privina
scdere semnificativ statistic mai mare n rezistena
prescrierii fiecrui compus.
vascular pulmonar n grupul cu terapia combinat
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor
iniial, dar acest beneficiu hemodinamic nu s-a trans-
CYP3A4 i CYP2C9 ale citocromului P450. Concentra-
pus ntr-o cretere semnificativ statistic a supravieu-
iile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de
irii sau a duratei de timp pn la transplant. Un studiu
aceste izoenzime vor fi reduse n cazul administrrii
pilot, utiliznd o tripl terapie combinat iniial la 19
concomitente a bosentanului. Bosentanul fiind de ase-
pacieni CF-OMS III sau clasa IV, a oferit primele dovezi
menea metabolizat de aceste enzime, inhibiia lor poa-
ale beneficiilor pe termen lung ale triplei terapii com-
te crete nivelul plasmatic al bosentanului. n plus fa
binate la pacienii cu HTPA sever246. Un studiu recent
de interaciunile prezentate in Tabelul Web VII, o com-
multicentric, multinaional, controlat placebo, dublu
binaie a unui inhibitor potent de CYP3A4 (ketocona-
orb, a comparat monoterapia de linia nti cu tadalafil
zol, ritonavir) i/sau inhibitor de CYPP2C (amiodaron,
sau monoterapia cu ambrisetan cu terapia combinat
fluconazole) cu bosentan poate determina o cretere
utiliznd tadalafil i ambrisentan la pacienii de novo
76
semnificativ a nivelelor plasmatice de bosentan; ast- TCR impactul SAB asupra supravieuirii pe termen
fel este contraindicat. Interaciunile medicamentoase lung253,254. SAB trebuie considerat ca fiind o manevr
pot teoretic s apar prin combinarea cu itraconazol, paliativ sau punte terapeutic i este recomandat a fi
tacrolimus, sirolimus, carbamazepin, fenitoin, feno- efectuat doar n centre cu experien256. Avnd n ve-
barbital, dapson i suntoare. dere c SAB este o procedur rar efectuat, nu a fost
Sildenafilul este metabolizat de izoenzimele CYP3A4 inclus n algoritmul de tratament (Figura 2).
(ruta principala) i CYP2C9 (ruta minor sau secunda-
6.3.7 Insuficiena ventricular dreapt
r). Are loc o cretere a biodisponibilitii sildenafilului
avansat
i un clearance sczut cu un substrat de CYP3A4+ in-
6.3.7.1 Managementul n secia de terapie intensiv
hibitori i substrat de CYP3A4+ blocani de receptori
Pacienii cu HTPA pot necesita tratament n STI
beta-adrenergici. Substanele inductoare ale izoenzimei
pentru comorbiditi (inclusiv chirurgie major), insu-
CYP3A4, precum carbamazepina, fenitoina, fenobarbi-
ficien cardiac dreapt sau ambele. ntr-o serie de
talul, rifampicina i suntoarea pot reduce semnificativ
cazuri raportate n Frana, mortalitatea pacienilor ad-
concentraia de sildenafil. Concentraia sildenafilului
mii n STI a fost de 41%257, subliniind astfel prognos-
este moderat crescut de sucul de grapefruit proaspt
ticul rezervat. Aadar, pacienii cu HTPA ce necesit
stors, un inhibitor slab al CYP3A4.
tratament n STI trebuie, atunci cnd este posibil, s
Se recomand precauie la administrarea medicaiei
fie admii n centre specializate. Monitorizarea de baz
mpotriva HTPA mpreun cu medicamente antihiper-
include semnele vitale (frecvena cardiac, presiunea
tensive precum beta-blocante, inhibitori ai enzimei de
arterial, temperatura corporal i saturaia periferic
conversie etc., pentru a evita hipotensiunea sistemic
a oxigenului), diureza, presiunea venoas central, sa-
excesiv.
turaia oxigenului n sngele venos i nivelul de lactat
6.3.6 Septostomia atrial cu balon sangvin. Combinaia dintre saturaia O2 venoas cen-
Crearea unui shunt inter-atrial dreapta stnga tral redus (<60%) i nivele crescute de lactat, oligu-
poate reduce presiunea din cavitile drepte, cres- rie sau anurie sugereaz iminen de insuficien car-
cnd astfel presarcina VS i debitul cardiac253,254. n plus, diac dreapt. n anumite situaii, pentru monitorizarea
aceasta mbuntete transportul oxigenului sistemic, adecvat a hemodinamicii, este necesar plasarea unui
n pofida desaturrii arteriale253 i reduce hiperactivi- cateter la nivelul cordului drept. Principiile de baz ale
tatea simpatic.Tehnica recomandat este septostomia managementului n STI a pacienilor cu HTPA i insu-
prin dilatare atrial gradual cu balon (SAB), manevr ficien ventricular dreapt includ: tratamentul facto-
ce determin mbuntiri hemodinamice i ale simp- rilor declanatori (precum anemie, aritmii, infecii sau
tomatologiei similare cu tehnica original, dar cu redu- alte comorbiditi), optimizarea statusului volemic (de
cerea riscurilor. Alte modaliti sunt considerate nc obicei cu diuretice i.v.), reducerea postsarcinii VD (de
experimentale255. obicei cu agoniti prostaciclinici parenteral, uneori i
Evaluarea detaliat preprocedural a riscurilor redu- cu alte medicamente specifice pentru HTPA), mbu-
ce mortalitatea. SAB trebuie evitat la pacienii cu boa- ntirea debitului cardiac cu inotrop pozitive (pentru
l avansat, ce se prezint cu presiunea medie n repaus tratamentul insuficienei de VD se prefer dobutami-
n atriul drept >20 mmHg i saturaia O2 n repaus, n na) i controlul tensiunii arteriale sistemice, dac este
aerul ambiant <85%. nainte de luarea n discuie a SAB, necesar, cu ageni vasopresori258-260. Este de evitat intu-
pacienii ar trebui s beneficieze de tratament medical baia oro-traheal n cazul pacienilor cu insuficien
optim, ce poate include precondiionarea cu substan- ventricular dreapt, deoarece frecvent se soldeaz cu
e inotrop pozitive i.v. Rapoartele publicate sugereaz colaps hemodinamic.
beneficiu n rndul pacienilor ce se afl n CF-OMS
IV cu insuficien cardiac dreapt refractar la trata- 6.3.7.2 Asistarea ventriculului drept
ment sau cu sincope severe253,254. Poate fi de asemenea Utilizarea oxigenrii veno-arteriale prin membran
luat n considerare i n cazul pacienilor ce ateap- extracorporeal ar trebui luat n considerare la unii
t transplantul pulmonar, cu rspuns nesatisfctor la pacieni cu HTPA i insuficien ventricular dreapt.
tratamentul medicamentos maximal sau atunci terapia Abordarea veno-venoas ar putea mbunti oxige-
nu este disponibil. Studiile au demonstrat mbunti- narea, dar nu reduce presiunea din VD, manevr fr
rea IC i reducerea presiunii din AD, precum i mbu- beneficii aadar n rndul acestei categorii de paci-
niri ale TM6M253,254. Deocamdat nu s-a stabilit prin eni. Sunt dou situaii n care se recomand utilizarea
77
Figura 2. Algortimul de tratament bazat pe dovezi pentru pacienii cu hipertensiune pulmonar arterial (doar pentru grupul 1 de pacieni; vezi descrierea
n cadrul textului).
OMEC la aceti pacieni: punte spre recuperare sau 6.3.8 Transplantul

spre transplant. Deocamdat exist puine date despre Apariia terapiei specifice n HTPA sever a redus
conceptul OMEC ca punte spre recuperare261, strate- necesitatea i a prelungit perioada pn la indicaia
gie justificat doar n cazurile cu plan terapeutic clar i transplantului pulmonar256. Prognosticul pe termen
anse reale de recuperare. Sunt raportate totui cteva lung n rndul pacienilor tratai medicamentos rmne
cazuri n care s-a utilizat cu succes OMEC ca punte totui incert, aadar transplantul reprezint o opiune
spre transplant, n special atunci cand pacienii au fost de baz n cazul eecului terapiei medicamentoase, cu
contieni261-263. O alt alternativ presupune conecta- meninerea n CF-OMS III i IV96,107. Combinaia dintre
rea la circulaia pulmonar a unui dispozitiv fr pom- ntrzierea adresrii pacientului i timpul ndelungat de
p264,265.Toate aceste proceduri menionate sunt dispo- ateptare, datorat numrului redus de donatori, poate
nibile doar n centre specializate. duce la creterea mortalitii pacienilor de pe lista de
78
ateptare sau la simptome clinice severe la momentul n cretere i datele actuale susin aceast abordare,
efecturii transplantului. asociat bineneles cu repararea defectului septal272.
Supravieuirea la 5 ani dup un transplant pulmo- Studii recente justific utilizarea OMEC veno-arte-
nar este considerat a fi 45-50%, cu dovezi n ceea ce rial ca metod terapeutic temporar pn la efectu-
privete calitatea bun a vieii266. Date recente demon- area transplantului, n cazul pacienilor contieni cu
streaz c supravieuirea la 5 ani a crescut la 52-75%, HTPA n faz terminal263.
iar la 10 ani la 45-66%267-269.
6.3.9 Algoritmul de tratament
Lund n considerare datele menionate anterior,
Un algoritm de tratament pentru pacienii cu HTPA
se justific luarea n discuie a transplantului pulmonar
este ilustrat n Figura 2.
dup un rspuns clinic inadecvat la monoterapia iniia-
Clasele de recomandare i nivelele de eviden pen-
l, chiar ndrumarea ct mai rapid a pacientului ctre
tru tratamentul HTPA sunt prezentate n Tabelul 19
un centru specializat, n caz de confirmarea eecului
(monoterapia), 20 (terapia combinat iniial), 21 (te-
tratamentului medicamentos cu terapie combinat n
rapia combinat secvenial) i 22 (terapia intensiv i
doze maximale (Figura 2). De asemenea i etiologia
intervenional). Definiiile rspunsului clinic la trata-
HTPA influeneaz luarea deciziei pentru transplantul
ment se regsesc n Tabelul 15. Abordarea terapeutic
pulmonar, deoarece prognosticul variaz n funcie de
a HTPA variaz n funcie de disponibilitatea local a
boala de baz. HTPA asociat bolilor de esut con-
opiunilor de tratament (i experiena) din majorita-
junctiv are un prognostic mai nefavorabil dect HT-
tea spitalelor i clinicilor. Tabelele 19, 20, 21 i 22 ilus-
PAI, chiar i atunci cnd se utilizeaz prostanoizii ca
treaz strategiile de tratament i dovezile asociate. n
tratament; pacienii cu HTPA asociat bolilor cardiace
aceste tabele sunt incluse doar substanele aprobate
congenitale au un prognostic mai bun. Prognostic re-
oficial pentru tratarea HTPA, sau cele care sunt n curs
zervat o au pacienii cu BVOP i HCP datorit absenei
de aprobare n cel puin o ar. S-a propus de ctre
tratamentului medicamentos eficient; aceti pacieni ar
experi o ierarhizare pe 4 categorii a obiectivelor din
trebui trecui pe lista de transplant pulmonar chiar din
TCR, n funcie de nivelul de dovezi privind eficien-
momentul diagnosticului.
a273,274. Conform acestei ierarhii, medicamentele sau
Pentru HTPA s-au folosit att transplantul pulmonar
combinaiile medicamentoase cu obiectivul primar din
(ambii plmni), ct i transplantul cord-pulmon; dei
TCR - durata pn la decompensarea clinic sau nr-
nu a fost deocamdat stabilit vreun prag de la care s
utirea simptomelor sau medicamentele la care s-a
nu se mai poat recupera funcia sistolic a VD i/sau
demonstrat reducerea mortalitii de toate cauzele
funcia diastolic a VS. Actual, majoritatea pacienilor
(studiu prospectiv) au fost evideniate printr-o not de
primesc transplantul ambilor pulmoni, conform indi-
subsol n Tabelele 19, 20 i 21. Algoritmul de tratament
caiilor Societii Internaionale de Transplant Cord-
al HTPA nu se aplic pacienilor ce fac parte dintr-o
Pulmon270. Tratamentul n cazul pacienilor cu sindrom
alt categorie clinic, i n mod particular nu se aplic
Eisenmenger datorat unor simple shunt-uri intracardi-
pacienilor cu HTP asociat afeciunilor cordului stng
ace este fie transplantul pulmonar i repararea defec-
sau bolilor pulmonare. n plus, s-au evaluat diverse tra-
tului cardiac, fie transplantul cord-pulmon266.
tamente n cadrul TCR, cu precdere n HTPA idiopa-
Dei datele iniiale din registre sugerau beneficiul
tic, ereditar, iatrogen - datorat unor medicamente,
transplantului cord-pulmon din punct de vedere al su-
precum i n cazul HTPA asociat bolilor de esut con-
pravieuirii pacienilor cu HTPA i defect septal ventri-
junctiv sau defectelor congenitale cardiace (corectate
cular271, experiena transplantului ambilor plmni este
chirurgical sau nu).
79
Tabel 22. Recomandri privind eficacitatea managementului din secia de terapie intensiv, septostomie atrial cu ba-
lon i transplant pulmonar pentru hipertensiune pulmonar arterial (grupul 1) conform claselor funcionale stabilite
de Organizaiei Mondial a Sntii.
Clasaa Nivelb
Msuri/Tratament Ref.c
Se recomand spitalizarea n secia de terapie intensiv la pacienii cu HTP
cu frecven cardiac crescut (>110/minut), tensiune arterial sczut
- - - - I C 257
(tensiune arterial sistolic <90 mmHg), debit urinar sczut i creterea
nivelului de lactat datorat sau nu comorbiditilor.
Se recomand suport inotrop n cazul pacienilor hipotensivi. I C I C
Se recomand transplant pulmonar dup rspuns clinic inadecvat secundar
- - I C I C 270
administrrii terapiei medicamentoase maximale.
Se poate lua n considerare septostomia atrial cu balon atunci cnd aceas-
- - IIb C IIb C 253, 254
ta este disponibil dup eecul terapiei medicamentoase maximale.
HTP = hipertensiune pulmonar; CF-OMS = clasa funcional stabilit de Organizaia Mondial a Sntii.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
Descrierea algoritmului de tratament (Figura 2). Deoarece comparaiile ntre combinaia terapeu-
Dup confirmarea ntr-un centru specializat a dia- tic iniial ce conine ambrisentan i tadalafil au
gnosticului de HTPA la un pacient fr tratament dovedit superioritate n ntrzierea apariiei simp-
anterior, abordarea iniial recomandat este tomatologiei, fa de monoterapia cu ambrisen-
adoptarea msurilor generale i iniierea terapiei tan sau tadalafil; se recomand a se utiliza aceast
suportive, dac aceasta este necesar (Tabelele combinaie iniial grad mai nalt de recomanda-
16 i 17). re (Tabelul 20)247.
Testarea vasoreactivitii acute ar trebui efectu- n cazul pacienilor non-vasoreactivi dar i a ce-
at doar n cazul pacienilor cu HTPA idiopatic, lor netratai, aflai la risc nalt (Tabelul 13), com-
ereditar sau asociat cu consumul de droguri sau binaia terapeutic iniial ce conine analogi de
alte toxice. Pacienii vasoreactivi ar trebui tratai prostaciclin iv ar trebui luat n considerare (Ta-
cu doze mari (titrate progresiv) de blocante de belul 20). Utilizarea epoprostenolului i.v. trebuie
canale de calciu; rspunsul adecvat se confirm prioritizat, ntruct reduce mortalitatea la 3 luni
dup 3-4 luni de tratament (Tabelul 18). Pacienii la pacienii cu HTPA cu risc nalt, chiar i ca mo-
vasoreactivi, dar care nu rspund adecvat la trata- noterapie (Tabelul 19). Pot fi luate n considerare
mentul cu blocante de canale de calciu din punct i alte variante ale terapiei combinate iniiale (Ta-
de vedere clinic, ar trebui tratai cu medicamente belul 20).
aprobate pentru HTPA, conform strategiei adop- n caz de rspuns clinic inadecvat la monoterapia
tate n cazul pacienilor non-vasoreactivi. sau terapia combinat iniial (Tabelul 15), tera-
Pacienii non-responderi la testul vasoreactivit- pia secvenial dubl sau tripl este recomandat,
ii, aflai la risc intermediar sau sczut (Tabelul 13) conform Tabelului 21. Combinaia dintre riociguat
pot fi tratai fie cu monoterapie iniial (Tabelul i inhibitori de PDE5 este contraindicat.
19) sau cu terapie combinat iniial oral (Tabe- n caz de rspuns clinic inadecvat la terapia de
lul 20). combinaie secvenial dubl, trebuie ncercat
Dac este aleas monoterapia iniial, n absena terapia combinat tripl.
comparaiilor directe dintre diferite substane, nu Este rezonabil evaluarea eligibilitii pentru
poate fi argumentat alegerea unei monoterapii transplantul pulmonar dup rspuns clinic inadec-
de prim linie. n cazul acesta, alegerea medica- vat la monoterapie iniial sau terapie iniial
mentului depinde de mai muli factori, cum ar fi: combinat; se recomand trimiterea pacientului
statusul aprobrii, etichetarea, calea de adminis- pentru transplant pulmonar imediat dup confir-
trare, efectele adverse, interaciuni poteniale cu marea rspunsului clinic inadecvat, cu combina-
alte substane, preferina pacientului, comorbidi- ie terapeutic maximal. Septostomia atrial cu
tile, experiena medicului i costul medicamen- balon trebuie considerat ca o manevr paliativ
tului. sau tranziional (de legtur) pentru pacienii
80
a cror stare se deterioreaz n pofida tratamen- hemoptiziilor severe sau intervenie electiv n cazul
tului medicamentos maximal. episoadelor frecvente uoare sau moderate. Hemop-
tiziile pot reprezenta o contraindicaie de tratament
6.3.10 Diagnosticul i tratamentul
anticoagulant.
complicaiilor hipertensiunii pulmonare
arteriale
6.3.10.3 Complicaiile mecanice
6.3.10.1 Aritmiile
Complicaiile mecanice la pacienii cu HTPA sunt
Aritmiile reprezint o problem clinic n cretere
asociate cu dilatarea progresiv a AP i includ anevris-
la pacienii cu HTPA. n mod particular, aritmiile atriale
mul, ruptura i disecia de AP, dar i compresia unor
simptomatice prevestesc un prognostic prost275. Spre
structuri intratoracice precum artera coronar stng,
deosebire de pacienii cu BCS, afeciuni ale cordului
venele pulmonare, broniile principale i nervul larin-
stng, aritmiile ventri culare maligne precum tahicardia
geu recurent279-281. Semnele i simptomele sunt nespe-
ventricular, flutterul ventricular i fibrilaia ventricula-
cifice i variazn funcie de diverse complicaii: durere
r sunt rare la pacienii cu HTPA. ntr-o serie de 132
toracic (similare anginei sau nu), dispnee, edem pul-
stopuri cardiace la pacieni cu HTPA, fibrilaia ven-
monar i moarte subit. Examinarea CT cu substan
tricular a fost observat la doar 8% dintre cazuri276.
de contrast i de nalt rezoluie reprezint cea mai
n cazul unei alte serii de 231 pacieni cu HTPA sau
bun investigaie imagistic pentru detectarea compli-
HTPCT urmrii pe o perioad de 6 ani, nu s-au rapor-
caiilor mecanice.
tat cazuri de aritmii ventriculare maligne, iar tahicar-
Opiunile terapeutice n cazul anevrismelor, pseudo-
diile supraventriculare au avut o inciden de 2,8%275.
anevrismelor i diseciei de AP nu au fost nc stabili-
Flutter-ul i fibrilaia atrial au fost la fel de prezente
te279,280.
i ambele au determinat deteriorarea cliniccu semne
Indicaiile i rezultatele tratamentului chirurgical la
de insuficien cardiac dreapt. Tratamentul flutteru-
pacienii cu HTP sunt nc necunoscute, iar riscurile
lui atrial s-a dovedit mai de succes comparativ cu cel
aferente acestuia sunt foarte mari. Abordarea percu-
pentru fibrilaia atrial. Restabilirea ritmului sinusal s-a
tanat (stentarea) se confrunt cu probleme tehnice
asociat cu o supravieuire mai bun pe termen lung n
datorit ramificrii precoce a AP principale i loba-
timp ce persistena fibrilaiei atriale s-a asociat cu o
re. Dei n lipsa unor indicaii clar stabilite, o posibil
mortalitate la 2 ani >80%275. Aritmiile supraventricula-
abordare este transplantul pulmonar bilateral sau de
re reprezint o indicaie de anticoagulare oral fie cu
pulmon-cord, dar numai n cazurile cronice stabilizate.
antagoniti de vitamina K, fie cu anticoagulante orale
La pacienii cu compresie a arterei principale coronare
noi. Att conversia electric ct i ablaia prin radio-
stngi, se poate efectua procedura de stentare percu-
frecven s-au dovedit a fi eficiente n cazurile refrac-
tanat282.
tare la tratamentul administrat oral277.
Dei studiile prospective i controlate lipsesc, aces- 6.3.11 Probleme etice i ngrijirea n stadiile
te informaii sugereaz c meninerea ritmului sinusal terminale
ar trebui considerat un scop important la pacienii cu Evoluia clinic a HTP este una de deteriorare cli-
HTPA. Pentru meninerea ritmului sinusal stabil, profi- nic progresiv cu episoade de decompensare acut.
laxia cu medicamente antiaritmice fr efecte negative Este dificil de prezis momentul decesului pacienilor,
inotrope, spre exemplu amiodarona (vezi interaciunile deoarece acesta poate surveni fie spontan, fie lent ca
din Tabelul Web VII)ar trebui de asemenea luat n con- o consecin a progresiei insuficienei cardiace. S-a de-
siderare chiar dac date specifice legate de eficien monstrat c medicii tind s fie exagerat de optimiti n
lipsesc. ceea ce privete prognosticul prezentat pacienilor i
adesea nu neleg dorinele acestora.
6.3.10.2 Hemoptiziile O comunicare deschis cu pacienii permite o pla-
Hemoptiziile, recunoscute ca o complicaie a HTPA, nificare n avans i o discuie legat de temerile, n-
reprezint un factor de risc pentru mortalitate, fiind grijorrile i dorinele pacienilor, elemente eseniale
mai frecvent n HTPE, HTPA asociat CHD i HTPCT. ntr-o ngrijire de bun calitate. Oportuniti legate de
Severitatea hemoptiziilor variaz de la uoar la foarte discutarea prognosticului ar trebui create la momentul
sever i poate determina moarte subit. Prevalena diagnosticului iniial.
variaz de la 1% la 6%278. Embolizarea arterelor bron- Recunoaterea faptului c resuscitarea cardiopul-
ice impune o procedur acut de urgen n cazul monar n HTP sever are rezultate slabe i poate per-
81
mite un ordin de tipul stop resuscitare. Acest lucru rea Panama 2011 a fost propus recent i a inclus 10
poate crete ansa pacienilor de a se afla ntr-un loc subgrupuri diferite de HTP pediatric289. Clasificarea
preferat la sfritul vieii. Nice 2013 include noi grupuri i etiologii specifice co-
Pacienii care se apropie de sfritul vieii necesi- piilor9, precum obstrucie n tractul de ejecie sau de
t evaluri frecvente a nevoilor lor de ctre o echip umplere a inimii stngi fie congenital fie dobndit i
multidisciplinar. O atenie deosebit trebuie acordat HTP segmental; a fost ulterior adaptat n cadrul ghi-
controlului simptomelor neplcute i prescrierii unor durilor ESC/ERS (Tabel 4 i Tabel Web I) cu punerea
medicamente adecvate alturi de nlturarea celor la dispoziie a unor clasificri clinice (Tabel 6) i ana-
considerate inutile. Sprijinul psihologic, social i spiritu- tomo-patologice a shunt-urilor sistemico-pulmonare
al este de asemenea vital. Medicii specialiti n ngrijiri asociate HTP (Table Web II) i a unor boli pulmonare
paliative trebuie consultai atunci cnd nevoile pacien- n curs de dezvoltare (Tabel Web III). HTPPN rmne
ilor depesc expertiza echipei HTPA. n grupul HTP, dar a fost mutat n cadrul unui subgrup,
HTP este o boal care poate limita supravieuirea. fiind considerat o entitate specific cu o evoluie mai
Suplimentar fa de sprijinul psihologic i social, ar degrab tranzitorie (Tabel 4 i Tabel Web IV) n majo-
trebuie s existe o planificare proactiv avansat de ritatea cazurilor.
ngrijire cu trimitere la specialistul de ngrijiri paliative
7.1.1 Diagnostic
atunci cnd este cazul.
Dispneea, fatigabilitatea i deficitul de cretere sunt
cele mai frecvente simptome; sincopa este mai frec-
7. SUBGRUPURI SPECIFICE DE
vent la copii, n timp ce insuficiena de VD este un
HIPERTENSIUNE PULMONAR eveniment care apare n stadiile avansate, decesul pu-
(ARTERIAL) tnd surveni naintea apariiei acesteia284,287. Un algo-
7.1 Hipertensiunea pulmonar arterial n ritm specific de diagnostic a fost recomandat recent.
populaia pediatric Dei cteva dintre afeciunile asociate sunt foarte rare,
HTP poate fi prezent la orice vrsta, din perioada ne- acestea trebuie excluse nainte de a stabili diagnosti-
onatal pn la vrsta adultului. HTP pediatric prezin- cul final de HTPAI284. Antecedentele heredocolaterale,
ta o serie de caracteristici unice care nu se regsesc personale i detaliile legate de sarcin, natere i peri-
la HTP a adultului, incluznd factori etiologici prenatali oada postnatal sunt foarte importante290. Diagnosti-
i anomalii parenchimatoase i vasculare postnatale cul trebuie confirmat prin cateterism cardiac i test de
implicate n dezvoltarea pulmonilor283. nainte de era vasoreactivitate. Date recente sugereaz c procedu-
epoprostenolului, prognosticul era rezervat n cazul ra de cateterism cardiac supune copilul la un risc mai
copiilor, supravieuirea medie fiind estimat la 10 luni crescut dect n cazul adulilor, vrsta mic (<1 an) i
comparativ cu 2,8 ani la aduli; totui, odat cu noile clasa funcional alterat (CF IV - OMS) fiind factorii
terapii s-a mbuntit n mod semnificativ prognosti- de risc cei mai des ntlnii. Se recomand ca tehnica
cul9,284. de cateterism cardiac s fie efectuat n centre cu ex-
Date recente din registre au adus lumin asupra perien290. Schema general a algoritmului de diagnos-
prevalenei i incidenei HTP pediatrice. n Olanda, tic pentru adulii cu HTP (Figura 1) poate fi adoptat
incidena i prevalena HTPAI este de 0,7, respectiv i n cazul copiilor, ns adaptat diferitelor etiologii9.
de 4,4 per milion de copii285. Procente similare au fost Ca i la aduli, evidene clinice de insuficien de VD,
observate i n Marea Britanie, cu o rat de cazuri anu- progresia simptomelor, CF III-IV OMS i creterea
ale de HTPAI de 0,48 per milion i o prevalen de nivelelor BNP sunt recunoscute ca fiind asociate unui
2,1 per milion286. Registrele naionale i cele la scar risc crescut de deces. La copii, deficitul de cretere,
larg care fie includ copii284 fie sunt destinate exclu- parametri hemodinamici precum PAPm: raportul pre-
siv copiilor287,288 au descris etiologiile diferite ale HTP, siunii arteriale sistemice, PAD >10 mmHg i indexul
printre cele mai frecvente numrndu-se HTPAI, HTPE RVP >20 WU/m2 au fost asociai cu un risc crescut de
i CHD-HTPA. Cu toate acestea, HTP asociat bolilor deces, n timp ce TM6M nu a fost considerat un para-
respiratorii este notat ca fiind important i poate fi metru de prognostic.
subestimat287. 7.1.2 Tratament
Dei clasificarea Dana Point din 2009 a inclus ma- Exist un deficit de TCR n pediatrie, fiind astfel di-
joritatea cauzelor pediatrice, s-a simit nevoia ca etio- ficil formularea unor recomandri de ghid291,292. Algo-
logiile pediatrice s fie mai riguros descrise. Clasifica- ritmul de tratament medicamentos folosit la copii este
82
similar cu cel al adulilor (Figura 2). De asemenea a fost copiilor (doze individuale mari de sildenafil administrat
propus determinarea i stratificarea riscului9. BCC n 3 prize pe zi nu este recomandat: >10 mg/doza la
sunt folosite n cazul responderilor, dar se impune un o greutate corporal de 8-20 kg, >20 mg/doz la copii
follow-up riguros avnd n vedere c tratamentul de cu o greutate corporal >20 kg sau >1 mg/kg/doz la
lung durat poate eua la unii pacieni. copiii mici )301.
Indicaiile epoprostenolului sunt similare cu cele ale Tadalafil s-a dovedit i el eficace302; n prezent un tri-
adulilor. Doza optim variaz n funcie de pacient i al clinic este pe cale s stabileasc doza recomandat
necesit adaptarea individual a dozelor293,294. A fost la copii.
raportat folosirea de iloprost i trepostinil n form Un numr n cretere de pacieni pediatrici sunt sub
i.v., precum i trepostinil subcutanat295. Beraprost oral terapie combinat, dei nu sunt date suficiente n acest
este folosit n unele ri, dar lipsa dovezilor privind efi- sens303.
cacitatea acestuia reprezint o problem. Iloprost sub Strategiile de decompresie a VD includ septostomie
forma inhalatorie este dificil de administrat, dar unele atrial304, stentare ductal la pacienii cu canal arterial
raportri au demonstrat eficacitatea acestuia, n speci- patent305 i shunt chirurgical Potts306. Crearea transca-
al n combinaie cu alte terapii296. teter a shunt-ului Potts a fost de asemenea propus307.
Farmacocinetica bosentanului a fost evaluat n Transplantul pulmonar rmne o opiune important
dou studii297,298. Cteva studii necontrolate au artat la pacienii pediatrici cu HTP.
rezultate pozitive similare cu ale adulilor i o rat de n cazul copiilor trebuie stabilite inte terapeutice
supravieuire de aproximativ 80-90% la un an298. Date specifice. Unele dintre acestea au fost extrapolate por-
n ceea ce privete ambrisentan sunt puine, un studiu nind de la factorii de risc ai copiilor, dar necesit nc
cu acest medicament fiind n curs de desfurare. validare n cadrul unor cohorte mai mari9. CF, TAPSE i
Sildenafil i-a demonstrat eficacitatea300 i a fost NT-proBNP au fost propuse recent ca inte terapeu-
aprobat n Europa pentru copiii cu vrste de 1-17 ani. tice308.
Rata crescut a mortalitii la cei care folosesc doze Recomandrile privind HTPA pediatric sunt rezu-
mari de sildenafil a ridicat unele probleme; n conse- mate n Tabelul 23.
cin folosirea unor doze mari nu trebuie recomandat
Tabelul 24. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar pediatric

Recomandari Clasaa Nivelb Ref.c
Se recomand un algoritm de diagnostic al HTP pentru diagnosticul i definirea grupului etiologic specific la
I C 9, 290
pacienii cu HTP pediatric.
Se recomand un algoritm terapeutic specific-HTPA la pacienii cunoscui cu HTP. I C 9
Terapiile combinate pot fi luate n considerare la pacienii cu HTP pediatric. IIa C 295, 298, 302
Se recomand determinarea riscurilor pediatrice specific. IIa C 9,308
HTPA = hipertensiune pulmonar arterial; HTP = hipertensiune pulmonar
a
b
Nivelul de dovezi.
c
Vezi Ivy D et al. J Am Coll Cardiol 2013;62(25):D117D126.
7.2 Hipertensiunea pulmonar arterial Datele epidemiologice sunt insuficiente, deoarece

asociat bolilor cardiace congenitale la adult nu exist studii privind prevalena HTPA la adulii cu
HTPA asociat CHD la adult este inclus n grupul I CHD, dei ntr-un studiu european a fost sugerat un
n clasificarea clinic a HTP (Tabelul 4) i reprezint o procent ntre 5-10%310. Expunerea persistent a vas-
populaie de pacieni foarte heterogen. O clasificare cularizaiei pulmonare la un flux sanguin crescut dato-
bazat pe clinic (Tabel 6) i anatomo-patologie (Tabel rit prezenei shunt-ului sistemico-pulmonar i presi-
Web II) ar fi util, n scopul unei mai bune caracterizri unile crescute pot determina arteriopatie pulmonar
a fiecrui pacient cu HTPA asociat CHD13, 309. Unele obstructiv tipic (identic cu cea din alte forme de
malformaii precum defect septal atrial al sinusului ve- HTPA) care poate duce la creterea RVP. Dac RVP se
nos sau ntoarcere venoas pulmonar parial afectat, apropie sau depete rezistena vascular sistemic
rmn de multe ori ascunse, iar pacienii sunt clasificai (RVS) va avea loc inversarea shunt-ului (sindromul Ei-
greit ca suferind de HTPAI. Prin urmare, aceste ano- senmenger)311.
malii congenitale ar trebui cutate n mod specific.
83
7.2.1 Diagnostic raportul Qp:Qs320. Nu sunt disponibile date privind

Prezentarea clinic a adulilor cu HTPA poate fi va- utilitatea testului vasoreactivitii, testul de nchidere
riabil, dupa cum am indicat i n Tabelul 6. Sindromul a shunt-ului sau biopsia pulmonar pentru evaluarea
Eisenmenger este o boal multisistemic i cea mai se- gradului de operabilitate320. Intervenia chirurgical sau
ver form de HTPA la adultul cu CHD. Semnele i percutanat este contraindicat la pacienii cu sindrom
simptomele sindromului Eisenmenger rezult din HTP, Eisenmenger i este probabil inutil la pacienii cu de-
saturaia arterial n oxigen sczut i modificrile he- fecte mici/coincidentale.
matologice, inclusiv eritrocitoz secundar, tromboci- Strategia tratamentului medicamentos la pacienii
topenie i uneori leucopenie. Acestea includ dispneea, cu HTPA care asociaz CHD, i n mod particular la
fatigabilitatea i sincopa. La pacienii cu HTPA asociat cei cu sindrom Eisenmenger, se bazeaz mai degrab
CHD fr inversarea shunt-ului, gradul cianozei i eri- pe experiena clinic a experilor dect pe dovezi311. A
trocitozei poate s fie uor sau moderat. Pacienii cu fost propus un algoritm specific de tratament309.
sindrom Eisenmenger pot avea n plus hemoptizii, acci- Pacienii cu HTPA asociat CHD ar trebui gestionai
dente cerebrovasculare, abcese cerebrale, anomalii ale n centre specializate. Educaia pacienilor, modificrile
coagulrii i moarte subit. Aceti pacieni au sperana de comportament i contientizarea potenialilor fac-
de via redus, dei muli dintre ei triesc pn n de- tori de risc medicali constituie aspecte importante ale
cada a treia sau a patra, puini supravieuind pn n de- gestionrii.
cada a 7-a312. La pacienii candidai pentru transplantul Pacienii cu sindrom Eisenmenger pot prezenta de-
de cord-pulmon, atunci cnd niciun tratament medica- teriorare clinic n diferite circumstane, precum inter-
mentos nu este disponibil, i cu sindrom Eisenmenger venii chirurgicale non-cardiace care necesit anestezie
au avut o rat de supravieuire mai bun (77%) com- general, deshidratare, infecii pulmonare i la altitu-
parativ cu cei cu HTPAI (35%)313. ntr-un studiu recent dini mari. Este recomandat evitarea exerciiilor fizice
pe diferite grupuri clinice de pacieni care asociaz intense, dar meninerea activitilor uoare poate fi
CHD (Tabel 6), rata cea mai proast de supravieuire benefic. Sarcina asociaz un risc crescut att pentru
a fost observat la pacienii cu HTPA dup corecta- mam ct i pentru ft, astfel nct trebuie descurajat.
rea defectului sau la cei cu defecte mici/coincidentale n consecin, metodele contraceptive sunt obligatorii.
comparativ cu cei cu sindrom Eisenmenger sau la cei Contracepia dual este recomandat n cazul pacien-
cu shunt-uri sistemico-pulmonare prevalente314. O rata ilor care se afl n tratament cu ARE n lumina inter-
mai bun de supravieuire poate rezulta din prezerva- aciunii cu compui pe baz de progesteron.
rea funciei VD, avnd n vedere c VD nu este supus Oxigenoterapia pe termen lung la domiciliu poate
procesului de remodelare la natere i rmne hiper- ameliora simptomele, mai ales cnd este administrat
trofiat315. Suprasolicitarea VD dup natere este dimi- doar nocturn ns fr a exista dovezi de modificare a
nuat ca urmare a dispariiei shunt-ului dreapta-stnga supravieuirii179. Folosirea suplimentar a O2 terapiei
care susinea debitul sistemic n timpul vieii intraute- este recomandat n cazurile n care duce la o cretere
rine cu preul apariiei hipoxiei i a cianozei. consistent a saturaiei arteriale n O2 i la ameliorarea
Dintre toi pacienii cu CHD, cei cu sindrom Eisen- simptomelor.
menger au cea mai scazut toleran la efort314,316. Pa- Folosirea tratamentului anticoagulant oral la paci-
cienii cu CHD (n particular cei fr shunt) pot, de enii cu sindrom Eisenmenger este controversat: este
asemenea, dezvolta HTP ca o consecin a BCS (grup raportat o inciden crescut a trombozei AP i a ac-
2, Tabel 4) sau boli pulmonare concomitente (grup 3, cidentului vascular cerebral, dar exist de asemenea i
Tabel 4). n aceste cazuri este recomandat o abordare un risc nalt de hemoragie i hemoptizii321. Nu exist
diagnostic comprehensiv ca cea raportat n seciu- date privind aceast problem, astfel nct nu se pot
nea 7.1.1. face recomandri definitive. Tratamentul anticoagulant
oral poate fi luat n considerare la pacienii cu trombo-
7.2.2 Tratament
z a AP, semne de insuficien cardiac doar n absena
Tratamentul chirurgical poate fi luat n considera-
hemoptiziilor sau n cazul hemoptiziilor minore321.
re la pacienii cu shunt sistemico-pulmonar prevalent
Eritrocitoza secundar este benefic pentru trans-
(Tabel 6). Pe baza datelor disponibile n literaturai
portul i livrarea adecvat a O2, astfel nct flebotomia
pornind de la RVP, au fost propuse criterii pentru n-
de rutin trebuie evitat. Dac sunt prezente simpto-
chiderea shunt-ului (Tabel 24)317-319. Criteriile adiiona-
me de hipervscozitate, de obicei cnd hematocritul
le includ tipul de defect, vrsta, raportul RVP:RVS i
este >65%, trebuie efectuat flebotomie cu nlocuire
84
izovolumic. Deficitul de fier trebuie corectat. Nu sunt embolie paradoxal i sepsis223. Nu exist date disponi-
date clare n ceea ce privete administrarea BCC la bile referitoare la folosirea altor prostanoizi.
pacienii cu sindrom Eisenmenger, astel c folosirea lor Au fost publicate puine date despre terapia com-
n mod empiric este periculoas i trebuie evitat. binat, dar raionamentul este acelai ca n cazul HT-
Un TCR care a analizat terapia medicamentoa- PAI207,314. Folosirea terapiei specifice HTPA pentru ob-
s specific a artat c bosentanul poate mbunti inerea criteriilor de operabilitate n HTPA cu shunt-
TM6M i micora RVP dup 16 sptmni de tratament uri cardiovasculare sistemico-pulmonare (Tabel 24)
la pacieniicu CF III - OMS. Dei a fost dovedit efectul i corectarea defectului (conceptul tratez pentru a
benefic al bosentanului asupra creterii toleranei la nchide), nu este susinut i de date disponibile mo-
efort i a mbuntirii calitii vieii la aceast catego- mentan.
rie de pacieni, efectele asupra mortalitii rmn nc Transplantul de cord-pulmon sau de pulmon asoci-
necunoscute200. Urmrirea pe termen lung (40 spt- at chirurgiei cardiace este o opiune n special pentru
mni) a demonstrat durabilitatea efectelor322. Bosenta- cazurile care nu rspund la tratament medical, dar este
nul este n prezent aprobat n Europa pentru pacieni limitat datorit disponibiliti reduse deorgane. Rata
cu sindrom Eisenmenger cu CF III OMS. de supravieuire pe termen scurt i lung dup trans-
Experiene cu alte ARE323 i inhibitori de PDE-5 pre- plantul cord-pulmon este asemntoare pacienilor cu
cum sildenafil314 i tadalafil324 au avut rezultate funci- alte forme de HTPA. O supravieuire prelungit esti-
onale i hemodinamice favorabile la pacienii cu HTPA mat la pacienii cu sindrom Eisenmenger face dificil
asociat CHD i sindromului Eisenmenger. stabilirea indicaiei i momentului de nrolare n pro-
Folosirea de epoprostenol i.v. a fost raportat la pa- gramul de transplant.
cieni cu sindrom Eisenmenger cu efecte favorabile n Recomandriile pentru HTPA asociat CHD sunt
cea ce privete statusul hemodinamic i capacitatea de rezumate n Tabelul 25.
efort, dei liniile venoase centrale expun pacientul la
Tabel 25. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar arterial asociat bolilor cardiace congenitale
Se recomand bosentan la pacienii cu CF III OMS i sindrom Eisenmenger. I B 200, 322
Ali ARE, inhibitori de PDE- 5 i prostanoizi trebuie luai n considerare la pacienii cu sindrom Eisenmenger. 223, 314,
IIa C
323, 324
Tratamentul anticoagulant oraltrebuie luat n considerare la pacienii cu tromboz de AP sau semne de insuficien
IIb C
cardiac, n absena hemoptiziei semnificative.
Folosirea suplimentar a O2 terapiei trebuie luat n considerare n cazurile la care produce o cretere consistent a
IIa C 179
saturaiei arteriale n O2 i reduce simptomele.
Dac sunt prezente simptome de hipervscozitate, de obicei cnd hematocritul >65%, trebuie considerat flebotomia
IIa C 183
cu nlocuire izovolumic.
Folosirea suplimentar a tratamentului cu fier trebuie luat n considerare la pacienii cu nivele plasmatice sczute ale
IIb C 184
feritinei.
Terapia combinat poate fi luat n considerare la pacienii cu sindrom Eisenmenger. IIb C 207, 314
Folosirea BCC nu este recomandat la pacienii cu sindrom Eisenmenger. III C 189
BCC = blocant de canal de calciu; ARE = antagoniti ai receptorilor de endotelin; O2 = oxigen; AP = artera pulmonar; PDE-5 = fosfodiesteraz tip 5; CF OMS = clas funcional stabilit de
Organizaia Mondial a Sntii
a
b
Nivelul de dovezi.
c
7.3 Hipertensiunea pulmonar arterial i SUA (lupusul eritematos sistemic fiind mai frecvent
asociat bolilor de esut conjuctiv n Asia)325,329. Prevalena HTP precapilar, demonstrat
HTPA este o complicaie bine cunoscut a BC pre- din punct de vedere hemodinamic n cohorte mari de
cum scleroza sistemic (SS), lupusul eritematos sis- pacieni cu SS, este ntre 5 i 12%46,325,330,331. La aceti
temic, boli autoimune mixte, i, mai puin ntlnit la pacieni, HTPA poate s apar n contextul unei fibro-
pacienii cu artrit reumatoid, dermatomiozit i sin- zei interstiiale pulmonare sau s fie rezultatul unei
drom Sjogren325-329. HTPA asociat BC ocup n rile boli vasculare pulmonare izolate care poate afecta att
vestice locul al doilea n ceea ce privete prevalena arteriolele precapilare (HTPA) ct i venulele post-
HTPAI10. Scleroz sistemic, n special n forma limita- capilare (BVOP)326,332. n plus, aceti pacieni pot aso-
t, reprezint principala BC asociat HTPA n Europa cia HTP venoas pulmonar datorit BCS76,326,333. Este
85
foarte important de determinat mecanismul principal imunosupresiv care combin glucocorticosteroizi i

al HTPA pentru c acesta este cel care dicteaz trata- ciclofosfamid poate mbunti starea clinic a pacien-
mentul optim n contextul acestei boli ce denot mul- ilor cu HTPA asociat lupusului eritematos sistemic
tiple faete. sau altor BC mixte339. Rspunsul favorabil pe termen
lung al tratamentului cu BCC a fost raportat n 1% din
7.3.1 Diagnostic
cazuri189. n SS, raportul risc:beneficiu al tratamentului
Comparativ cu pacienii cu HTPAI, cei cu HTPA aso-
anticoagulant administrat pe termen lung este mai pu-
ciat BC sunt majoritatea de sex feminin (rata femei/
in favorabil dect n HTPAI datorit riscului mare de
brbai fiind de 4:1), mai vrstnici (vrst medie la mo-
sngerare175.
mentul diagnosticrii >60 ani), asociaz mai des afec-
Tratamentul pacienilor cu HTPA i BC urmrete
iuni concomitente (boli interstiiale pulmonare, BCS,
acelai algoritm ca i cel de HTPAI (Figura 2). Aceast
etc.) i au rat de supravieuire mai mic326,330,334-336. Ris-
recomandare deriv din faptul c pacienii cu BC au
cul neajustat de moarte al pacienilor cu SS-HTPA este
fost inclui n majoritatea TCR privind terapia specific
de 2,9 i prezint predictori similari ai prognosticului
a HTPA, inclusiv terapia combinat.
comparativ cu cei cu HTPAI336. Semnele i simptomele
Analiza pe subgrupuri a pacienilor cu SS nrolai n
clinice sunt similare pacienilor cu HTPAI, aadar la o
TCR privind bosentanul, macitentan, sildenafil, rioguat
categorie de pacieni la care s-a crezut c au HTPAI
i treprostinil subcutanat au artat efecte favorabile ale
poate fi identificat asocierea unei BC efectund tes-
acestor medicamente. n cteva dintre aceste trialuri
tele imunologice de screening. Tomografia computeri-
rspunsul terapeutic a fost mai slab n subgrupul HTPA
zat de nalt rezoluie poate fi de ajutor n scopul
i BC dect n cel cu HTPAI340. Alegerea tratamen-
evalurii unei boli pulmonare interstiiale asociate i/
tului HTPA asociat SS i microangiopatiei generalizate
sau BVOP326,332,337. O reducere izolat a DLCO este o
aferente acestuia din urm trebuie s ia n considerare
anomalie frecvent ntlnit la pacienii cu HTPA asoci-
i alte afectri la nivel vascular precum ulcerele digitale
at SS327,338.
din antecedente/curente.
Ecocardiografia de repaus este recomandat ca test
Administrarea continu de epoprostenol i.v. a dus la
de screening la pacienii asimptomatici cu SS, urmat
mbuntirea capacitii de efort, simptomatologiei i
de screening anual bazat pe ecocardiografie, DLCO
indicilor hemodinamici ntr-un TCR care a inclus paci-
i biomarkeri325. n studiul DETECT a fost propus un
eni cu sclerodermie, urmrii timp de trei luni222. To-
scor compozit efectuat n dou etape cu scopul de a
tui, analiza retrospectiv a artat c efectul epopros-
selecta pacienii care ar trebui supui CCD327. Reco-
tenolului i.v. asupra supravieuirii la pacieni cu HTPAI
mandri specifice privind screening-ul/detectarea pre-
pare a fi mai bun comparativ cu pacienii cu SS-HTPA.
coce sunt redate n Tabelul Web IX. Momentan nu este
Acest lucru poate fi datorat, cel puin parial, comorbi-
clar balana eficacitate-cost a acestei strategii com-
ditilor spre exemplu cele cardio-pulmonare.
parativ cu screening-ul bazat pe simptomatologie. n
SS nu trebuie considerat o contraindicaie de trans-
prezena simptomatologiei altor BC este recoman-
plant pulmonar341. Se recomand o abordare multidis-
dat ecocardiografia. Similar celelaltor forme de HTPA,
ciplinar pentru a optimiza managementul SS nainte,
efectuarea CCDeste recomandat n toate cazurile cu
n timpul i dup tratamentul chirurgical341. Indicaiile
suspiciune deHTPA asociat BC pentru confirma-
i contraindicaiile pentru transplant au fost adaptate
rea diagnosticul,determinarea severitii i excluderea
specificitii SS cu acordarea unei atenii deosebite
BCS.
afectrii digestive (boala de reflux gastro-esofagian sau
7.3.2 Tratament bolile intestinale), cardiace, renale i cutanate.
Tratamentul pacienilor cu HTPA asociat BC este Recomandrile privind HTPA asociat BC sunt re-
mai complex dect cel al pacienilor cu HTPAI. Terapia zumate n Tabelul 26.
86
Tabelul 26. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar arterial asociat bolilor de esut conjunctiv
La pacienii cu HTPA asociat BC, se recomand unalgoritm terapeutic identic cu cel al pacienilor cu HTPAI. I C 46
Ecocardiografia de repaus este un test de screening recomandat pacienilor asimptomatici cu SS, urmat de scree-
I C 46
ning anual bazat pe ecocardiografie, DLCO i biomarkeri.
CCD este indicat n toate cazurile de suspiciune de HTPA asociat BC. I C 46, 327
Anticoagularea oral poate fi luat n considerare n funcie de individ i n prezena unei predispoziii trombofilice. IIb C 175, 339
BC = boala mixt de esut conjunctiv; DLCO = capacitatea de difuzie a monoxidului de carbon; HTPAI = hipertensiunea arterial pulmonar idiopatic; HTPA = hipertensiunea arterial pulmonar;
CCD = cateterism cardiac drept; SS = scleroz sistemic
a
b
Nivelul de dovezi.
c
7.4 Hipertensiunea pulmonar arterial ctre centre specializate n gestionarea att a HTPA
asociat hipertensiuni portale ct i a bolilor hepatice. n general, tratamentul ur-
HTPA asociat hipertensiunii portale este cunoscut meaz aceleai reguli ca i n alte forme de HTPA, dar
i sub numele de HTPoP. Aceast entitate nu trebuie trebuie s se in cont de unele meniuni. Pacienii cu
confundat cu sindromul hepato-pulmonar care se ca- HTPoP prezint frecvent valori indicate ale riscului de
racterizeaz prin vasodilataie pulmonar anormal i sngerare, motiv pentru care anticoagularea este ade-
hipoxemie342, cu toate c uneori aceste dou noiuni sea nerecomandat. Beta-blocantele, folosite frecvent
se pot suprapune343. Pornind de la denumire, se poate pentru reducerea presiunii portale, trebuie evitate la
afirma c HTPoP este asociat hipertensiunii porta- pacienii cu HTPoP deoarece acetia agraveaz hemo-
le, i nu neaprat bolii hepatice. Ciroza hepatic este dinamica i tolerana la efort349 pentru acest grup de
de departe cea mai frecvent cauz a hipertensiunii pacieni.
portale, astfel nct HTPoP este frecvent ntlnit la Pacieni cu HTPoP au fost exclui aproape din toate
aceast categorie de pacieni. Aproximativ 1-5% din RCT cu HTPA (cu excepia studiului PATENT care a
pacienii cu hipertensiune portal dezvolt HTPA344, inclus 13 pacieni cu HTPoP). Cteva studii mici su-
iar riscul pare s fie independent de etiologia bolilor gereaz c ARE, PDE-5, stimulatoare GCs i analogii
hepatice sau de afectarea funciei hepatice345. Legtura prostaciclinelor pot fi folosii la aceast categorie de
dintre patogenie i genetic dintre HTP i hipertensiu- pacieni214,350-356. Aceste studii includ medicamente po-
nea portal rmne nc neclar, dei au fost descrii o tenial hepatotoxice precum bosentan, cu meniunea
serie de factori genetici care par a fi implicai346. c hepatotoxicitatea tinde s fie exacerbat la pacienii
cu funcie hepatic sever alterat (ex. Child-Pugh clasa
7.4.1 Diagnostic
B i C)356.Teoretic noile ARE (ambrisentan, macitentan)
n general, semnele i simptomele HTPoP sunt si-
prezint un avantaj n faa bosentanului avnd un risc
milare sau identice cu majoritatea formelor de HTPA,
mai redus de hepatotoxicitate194,201,357, ns niciunul din
dispneea de efort fiind cel mai des amintit. Tabloul cli-
cele dou medicamente nu a fost testat la pacienii cu
nic poate fi diminuat n funcie de prezena i severi-
HTPoP.
tatea bolii hepatice subiacente. Atitudinea diagnostic
Prezena HTP prezint o importan deosebit
are la baz aceleai recomandri ca i cazul celelorlal-
n cazul pacienilor candidai la transplant hepatic368.
te forme de HTP, i trebuie s in cont de faptul c
HTP uoar cu RVP normal sau aproape normal i
asocierea hipertensiunii portale cu HTP nu semnific
asociat unei tolerane bune a CO crescut tinde s
neaprat HTPoP344. Este necesar un plan complet de
regreseze post-transplant369. HTPA este un factor de
investigaii, inclusiv CCD, pentru stabilirea diagnosticu-
risc important pentru transplant hepatic. ntr-o serie
lui, severitii, profilului hemodinamic i a altor cauze
de cazuri din Clinica Mayo, rata de mortalitate a fost
potenial cauzatoare de HTP, inclusiv boli pulmonare,
de 100% la pacienii cu PAPm 50 mmHg i de 50% la
BCS sau boli tromboembolice cronice. Ca i grup, pa-
cei cu PAPm cuprins ntre 35 i 50 mmHg i RVP 250
cienii cu HTPoP tind s aib un IC mai mare i o RVP
dyn.s.cm25,359. Astfel n cazul pacienilor candidai pen-
mai redus comparativ cu pacienii cu HTPA347, dar
tru transplantul hepatic trebuie s se realizeze un scre-
exist totodat i un grad de suprapunere.
ening pentru semne de HTP chiar i n absena unor
7.4.2 Tratament simptome clinice corespunztoare. n trecut, HTPA
Riscul de mortalitate la pacienii cu HTPoP este cel semnificativ era considerat contraindicaie pentru
puin la fel de mare ca n cazul celor cu HTPAI347,348 transplant hepatic, dar raportri anecdotice menio-
motiv pentru care aceti pacieni ar trebui ndrumai neaz c pre-tratarea acestor pacieni cu medicamente
87
care ameliorez HTPA poate mbunti prognosticul specializate. n prezent exist puine centre n care se
post-transplant hepatic360-363. nc nu exist suficiente pot realiza transplante mixte ficat-pulmon sau cord-
dovezi pentru a putea formula nite recomandri ge- pulmon pentru o anumit categorie de pacieni364.
neral valabile, astfel nct decizia de transplant trebu- Recomandrile privind HTPA asociat hipertensiu-
ie luat de ctre o echip multidisciplinar n centre nii portale sunt rezumate n Tabelul 27.
Tabelul 27. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar arterial asociat hipertensiunii portale
Evaluarea ecocardiografic a semnelor HTP este recomandat n cazul pacienilor simptomatici cu boal hepatic I B 344
sau hipertensiune portal i a tuturor candidailor pentru transplant hepatic.
Se recomand ca toi pacienii cu HTPA asociat hipertensiunii portale s fie referii unor centre specializate pentru I C 344
managementul ambelor comorbiditi.
Se recomand ca algoritmul de tratament al pacienilor cu alte forme de HTPA s fie aplicat i n cazul HTPA asoci- I C 214, 350-356
at hipertensiunii portale, lund n considerare i gradul de severitate a bolii hepatice.
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat pacienilor cu HTP asociat hipertensiunii portale. III C 365
Transplantul hepatic poate fi luat n considerare la pacienii atent selectai i care rspund la terapia HTPA. IIb C 361-363
Transplantul hepatic este contraindicat n cazul pacienilor cu HTPA sever sau necontrolat. III C 361-363
HTPA = hipertensiunea arterial pulmonar; HTP = hipertensiune pulmonar
a
b
Nivelul de dovezi.
c
7.5 Hipertensiunea pulmonar arterial pacieni este predominant de sex masculin i depen-
asociat infeciei cu virusul imunodeficienei deni de droguri i.v. Cercetrile pe animale susin c
umane efectul aditiv al cocainei n cazul celor infectai cu HIV
Folosirea TARFA i managementul agresiv al infeci- poate juca un rol n dezvoltarea arteriopatiei pulmona-
ilor oportuniste au contribuit la creterea speranei re. Datorit prevalenei mici, la pacienii asimptomatici
de via la pacienii infectai cu HIV366,367. n consecin, cu infecie HIV nu este recomandat screening-ul HTP.
spectrul complicaiilor a deviat ctre alte afeciuni pe Ecocardiografia trebuie efectuat la pacieni cu dis-
termen lung, inclusiv HTPA. Este probabil ca manage- pnee inexplicabil cu scopul de a diagnostica compli-
mentul modern al HIV cu TARFA s aib drept rezul- caiile cardiovasculare asociate acestei boli spre exem-
tat mbuntirea supravieuirii i scderea incidenei plu miocardita, cardiomiopatia sau HTPA. CCD este
HTPA asociat HIV368. Luate mpreun, aceste efecte obligatoriu pentru stabilirea diagnosticului de HTPA
asupra supravieuirii i incidenei au rezultat n ultime- asociat infeciei cu HIV i excluderea bolilor cordului
le decade ntr-o prevalen stabil a HTPA la pacienii stng369. HTPA este un factor de risc independent de
infectai cu HIV. Un studiu populaional indic faptul c mortalitate la pacientul infectat cu HIV.
prevalena minim a HIV asociat HTPA este de 0,46%,
7.5.2 Tratament
foarte asemntoare cu cea dinainte de nceperea erei
n absena unor recomandri specifice, tratamentul
TARFA369. Patogeneza HTPA asociat infeciei HIV este
HTPA asociat infeciei cu HIV se bazeaz pe trata-
nc neclar. Absena particulelor virale n leziunile ple-
mentul HTPAI i TARFA. O analiz multivariat, un Cl
xiforme complexe descrise la aceti pacieni sugereaz
> 2,8 l/min/m2 i nivelul limfocitlor CD4 >200 celule/
o aciune indirect a infeciei virale asupra inflamaiei,
ml sunt predictori independei ai supravieuirii225. Tra-
iar factorii de cretere pot aciona ca trigger la un pa-
tamentul anticoagulant nu este recomandat de rutin
cient predispus la HTPA.
deoarece este asociat unui risc crescut de sngerare,
7.5.1 Diagnostic probleme de complian la tratament i interaciuni
Pacienii cu HTPA asociat infeciei HIV au un tablou medicamentoase. Pacienii cu HTPA asociat infecie
clinic asemntor HTPAI. La momentul diagnosticrii, cu HIV sunt frecvent non-responderi la testul de va-
majoritatea pacienilor prezint clase New York Heart soreactivitate, astfel c nu trebuie s li se administreze
Association (NYHA) avansate CF III-IV. Pacienii pot BCC189. Cteva studii necontrolate sugereaz c pros-
asocia i ali factori de risc pentru HTPA cum ar fi boli taciclinele pot ameliora tolerana la efort, indicii he-
hepatice (hepatit cronic cu virus B sau C), expune- modinamici i simptomatologia pacienilor cu HTPA i
rea la droguri i substane toxice, embolism pulmonar infecie cu HIV218. Un studiu deschis a raportat efectul
datorit excesului de droguri i.v. Aceast categorie de bosentanului la aceti pacieni artnd o mbuntire
88
a tuturor indicilor de eficacitate, inclusiv TM6M i a medicale specializate a fost deja implementat. Cazuri
indicilor hemodinamici370. Cazuri sporadice au fost inde boal reversibil au fost descrise n cazul pacienilor
cluse n TCR cu ambrisentan194.Tolerabilitatea hepatic cu HTPA asociat infeciei cu HIV tratat cu TARFA
a fost similar cu cea raportat i n celalalte forme i terapii specifice. Aceste descoperiri, mpreun cu
de HTPA. Interpretarea acestor studii este limitat din incidena sczut a HTP asociat HIV n era moder-
cauza numrului mic i natura deschis a lor. n cazul n de management, pot sugera faptul c un tratament
folosirii de sildenafil, doza trebuie ajustat dac sunt agresiv poate mbunti prognosticul acestei populaii
administrate concomitent ritonavir i saquinovir dato- de pacieni, iar studiile viitoare trebuie s descopere
rit interaciunii medicamentoase. Infecia cu HIV este substratul acestei mbuntiri.
n general considerat un criteriu de excludere pentru Recomandrile privind HTPA asociat infeciei cu
candidaii de transplant pulmonar, dei n cteva centre HIV sunt rezumate n Tabelul 28.
Tabelul 28. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar arterial asociat infeciei cu virusul imunodeficienei
umane
Screening-ul ecocardiografic pentru detectarea HTP la pacienii asimptomatici cu infecie HIV nu este recomandat. III C 369
La pacieni cu HTPA asociat infeciei cu HIV, trebuie luat n considerare acelai algoritm de tratament ca n cazul
IIa C 194, 367
celor cu HTPA, innd cont de comorbiditi i de interaciunilemedicamentose.
Tratamentul anticoagulant nu este recomandat datorit lipsei de dovezi privind raportul eficacitate:risc. III C 175, 367
HIV = virusul imunodeficienei umane; HTPAI = hipertensiunea pulmonar arterial idiopatic; HTPA = hipertensiunea pulmonar arterial
a
b
Nivelul de dovezi.
c
7.6 Boala veno-ocluziv pulmonar i s-au descoperit mutaii BMPR2 n rndul pacienilor
hemangiomatoza capilar pulmonar diagnosticai cu aceast boal28,371,375. Pe cnd HTPA
BVOP i HCP sunt patologii rare, dar incidena recu- determinat de mutaii BMPR2 se transmite autozo-
noaterii acestor afeciuni ca i cauz a HTP este n mal dominant cu penetran incomplet, cazurile fami-
cretere92,371. Un procent de 73% dintre pacienii cu liale de BVOP/HCP se ntlnesc tipic n rndul tineri-
BVOP prezint caracteristici patologice ale HCP, re- lor frai dintr-o generaie cu prini neafectai, aceast
spectiv 80% dintre pacienii cu HCP asociaz modi- particularitate sugernd transmiterea de tip recesiv28.
ficri de BVOP372. Asemnrile dintre caracteristicile n aceste familii, BVOP/HCP este determinat de mu-
clinice i fizio-patologice, precum i riscul de edem taii bialelice la nivelul EIF2AK428. Precum i n cazul
pulmonar acut indus de terapia medicamentoas a HTPA, BVOP/HCP poate complica evoluia unor pato-
HTP371,373 sugereaz faptul c aceste dou patologii se logii asociate (scleroz sistemic, infecie HIV, etc.) sau
suprapun, astfel nct s-a propus urmtoarea teorie: expunerea la unele medicamente sau toxine (ciclofo-
mai degrab dect o patologie distinct, HCP ar putea sfamida, mitomicina, etc.).
fi un proces angioproliferativ secundar determinat de
7.6.1 Diagnosticul
obstrucia post-capilar din BVOP6,372. Datorit asem-
Diagnosticul BVOP/HCP poate fi stabilit cu o pro-
nrilor patologice, genetice i clinice, dar i a deose-
babilitate nalt prin asocierea suspiciunii clinice, a exa-
birilor cu HTPA, BVOP i HCP se regsesc mpreun
menului fizic, modificrilor radiologice i rezultatele
ntr-un subgrup specific al clasificrii clinice, alturi de
bronhoscopiei371. Aceast abordare non-invaziv poa-
HTPA (Tabelul 4, grupul 1)6. Incidena real a BVOP/
te scuti efectuarea biopsiei pulmonare (gold-standard
HCP rmne necunoscut datorit faptului c multe
pentru confirmarea diagnosticului histologic al BVOP/
cazuri sunt eronat interpretate ca fiind HTP374. Pro-
HCP), dar care nu se mai recomand la majoritatea pa-
centul cazurilor idiopatice de HTPA, care n realitate
cienilor371. n cazurile ereditare, identificarea mutaiei
ndeplinesc criteriile pentru BVOP/HCP reprezint
bi-allelice EIF2AK4 este suficient pentru confirmarea
aproximativ 10% (estimarea cea mai redus a inciden-
diagnosticului, fr a mai fi nevoie de histopatologie28,376.
ei i prevalenei BVOP/HCP este <1 caz/milion)92,374.
Majoritatea pacienilor relateaz dispnee la efort i fa-
Spre deosebire de HTPAI, n BVOP predominana este
tigabilitate, simptomatologie similar cu HTPA371,374. La
masculin, iar prognosticul se pare c este mai prost371.
examenul fizic se pot obiectiva: hipocratism digitalic
Au fost raportate cazuri familiale de BVOP, dar rar
i crepitaii bazale bilaterale la auscultaia pulmonar,
89
semne rar ntlnite n HTPA371. Raporturile de caz de- Modificrile hemo-dinamice din BVOP sunt similare
monstreaz c pacienii diagnosticai cu BVOP/HCP cu cele din HTPAI92,371. Este important de reinut c
sunt mai sever hipoxemici i au capacitatea de difuzi- PAWP este aproape invariabil n limite normale, pen-
une a dioxidului de carbon mult mai redus dect n tru c modificrile patologice ce survin nu afecteaz
alte forme de HTPA92,371. Aceast particularitate poate venele mari pulmonare, ci acioneaz doar la nivelul
fi explicat prin prezena edemului interstiial pulmo- celor de calibru mic (mici venulele i capilare pulmo-
nar cronic i a proliferrii capilare pulmonare tipice din nare)92,371. Testarea vasoreactivitii poate fi complicat
BVOP/HCP. de apariia edemului pulmonar acut92,371.
Pe radiografia pulmonar, pe lng alte semne de
7.6.2 Tratament
HTP, se pot observa liniile Kerley B, creterea n di-
Nu exist tratament medicamentos stabilit pentru
mensiuni a nodulilor limfatici mediastinali i infiltrat
BVOP/HCP92. Foarte important de reinut este c me-
interstiial n periferie92,371. Investigaia de preferat este
dicamentele vasodilatatoare trebuie utilizate cu precau-
tomografia computerizat toracic de nalt rezoluie.
ie, n special epoprostenol i.v., datorit riscului crescut
Modificrile tipice sugestive pentru BVOP/HCP sunt
de edem pulmonar acut sever iatrogen92,373.Totui, sunt
ngroarea liniilor septale subpleurale, opacitile cen-
raportate cazuri individuale de pacieni tratai cu vaso-
tri-lobulare n geam mat i creterea n volum a gan-
dilatatoare ce au avut beneficiu clinic379. Sunt recoman-
glionilor limfatici mediastinali92,371. Asocierea acestor
date doze mari de diuretice, oxigenoterapie i titrare
trei caracteristici s-a dovedit a fi 100% specific pentru
lent a dozelor de epoprostenol379. n aceste condiii,
BVOP/HCP n cazurile de HTPA, cu 66% sensibilitate.
tratamentul BVOP/HCP ar trebui iniiat i continuat
De menionat c prezena acestor imagini radiologi-
doar n centre cu experien n managementul HTP, cu
ce este strns corelat cu riscul de edem pulmonar
informare n prealabil a pacieniilor asupra poteniale-
la administrarea terapiei medicamentoase din HTPA.
lor riscuri. n cazul pacienilor cu BVOP/HCP, s-a luat
Scintigrafia pulmonar de ventilaie i perfuzie nu este
n considerare i utilizarea inhibitorilor angiogenezei,
util n diferenierea BVOP/HCP de HTPAI377.
precum interferon alfa-2a, dar deocamdat aceast te-
Avnd n vedere c BVOP i HCP se pot asocia
rapie nu este recomandat. Singura opiune curativ
cu hemoragie alveolar ocult, bronhoscopia cu lavaj
pentru BVOP/HCP este transplantul pulmonar i, de-
bronho-alveolar poate fi o investigaie util n strate-
ocamdat, nu au fost raportate cazuri de recuren ale
gia diagnostic. ntr-un studiu retrospectiv, s-au analizat
bolii post-transplant. Pacienii diagnosticai cu BVOP/
rezultatele lavajului bronho-alveolar efectuat la 19 pa-
HCP, eligibili pentru transplant, ar trebui transferai c-
cieni cu HTPA sau BVOP/HCP. Comparativ cu HTPAI,
tre un centru de specialitate pentru evaluare complet,
n cele 8 cazuri de BVOP s-au observat: celularitate
de ndat ce a fost stabilit diagnosticul379.
semnificativ mai mare, procent crescut de macrofage
Recomandrile privind BVOP/HCP sunt rezumate
ncrcate cu hemosiderin i un scor Golde mult mai
n Tabelul 29.
mare378.
Tabelul 29. Recomandri privind boala veno-ocluziv pulmonar i hemangiomatoza capilar pulmonar
Recomandri Clasa Nivelb Ref.c
Diagnosticul de BVOP/HCP se recomand a se stabili combinnd suspiciunea clinic, examenul fizic, modificrile
I C 92, 371, 378
bronhoscopice i radiologice.
Identificarea mutaiei bi-alelice EIF2AK4 se recomand pentru confirmarea diagnosticului de BVOP/HCP ereditar,
I B 28,376
fr a mai fi nevoie de examen histologic.
Transferul pacienilor cu BVOP/HCP (eligibili) la un centru de transplant pentru evaluare complet trebuie efectuat
I C 371
de ndat ce a fost stabilit diagnosticul.
Pacienii cu BVOP/HCP trebuie tratai doar n centre de HTP cu experien extensiv datorit riscului de EPA
IIa C 371, 373, 379
asociat terapiei specifice a HTPA.
HTPA = hipertensiune arterial pulmonar; HCP = hemangiomatoz capilar pulmonar; HTP = hipertensiune pulmonar; BVOP = boal veno-ocluziv pulmonar
a
b
Nivelul de dovezi.
c
90
8. HIPERTENSIUNEA PULMONAR ia HTP pasiv (GPT <12 mmHg) de cea reactiv (GPT
ASOCIAT AFECIUNILOR CORDULUI >12 mmHg)151. Totui, aceast definiie i terminologia
STNG (GRUPUL 2) asociat nu au fost satisfctoare, astfel nct, pentru ca-
racterizarea pacienilor cu afeciuni ale cordului stng
HTP este o complicaie frecvent a bolilor cordului
i modificri semnificative la nivelul circulaiei pulmo-
stng (BCS), se ntmpl des s fie un simptom al
nare, s-a utilizat termenul de HTP depit / peste
bolii de baz i se coreleaz cu severitatea acesteia4,380.
msur4,151. Ideal, definiia HTP ar trebui s se bazeze
HTP asociat BCS poate complica orice patologie a
pe o variabil hemo-dinamic ce ndeplinete urmtoa-
cordului stng, precum valvulopatiile sau defectele
rele criterii: (i) semn specific al bolii, (ii) cel mai puin
congenitale. Totui, cel mai frecvent, HTP-BCS a fost
influenat de modificrile PAWP i volumului btaie,
studiat n rndul pacienilor cu insuficien cardiac
(iii) s ia n considerare pulsatilitatea natural a cir-
cronic, cu fracie de ejecie prezervat sau redus4,380.
culaiei pulmonare4,81. GPT-ul este influenat de toi
Cnd este prezent, HTP-BCS duce la agravarea simp-
determinanii PAPm, inclusiv fluxul, rezistena i presi-
tomatologiei i reducerea toleranei la efort, cu exer-
unea de umplere a cordului stng4,81,82. Pe de alt parte,
citarea unui impact negativ asupra prognosticului4,380,381.
PAP diastolic, comparativ cu PAPs i PAPm, este mai
n comparaie cu HTPA, pacienii cu HTP-BCS [n spe-
puin influenat de PAWP la orice nivel al volumului
cial n caz de insuficien cardiac cu fracie de ejecie
btaie4,81. n consecin, GPD-ul (gradientul presional
prezervat (HF-pEF)] sunt frecvent: vrstnici, femei, au
diastolic - definit ca diferena dintre PAP diastolic i
o prevalen nalt a comorbiditilor cardiovasculare
PAWP medie) pare a ndeplini cel mai bine caracteristi-
i asociaz multe, dac nu chiar toate din caracteristi-
cile pentru determinarea bolii vasculare pulmonare4,81.
cile sindromului metabolic383.
La indivizii normali, valoarea GPD-ului se ncadreaz n
Prevalena real a HTP-BCS din cadrul insuficien-
intervalul 1-3 mmHg, iar n cazul pacienilor evaluai
ei cardiace rmne totui necunoscut, acest fapt da-
pentru boli cardiace (exceptnd shunturile) GPD-ul
torndu-se n special definiiei HTP din studiile epi-
este 5 mmHg n cele mai multe cazuri4,81,387.
demiologice, ce se bazeaz pe ecocardiografie, cu o
Recent, s-a dovedit rolul GPD-ului i GPT-ului ca
variabilitate a valorilor cut-off4,384. Manevre invazive
factori de prognostic n insuficiena cardiac83,385,388. Un
hemodinamice au fost raportate ntr-un numr limitat
studiu efectuat ntr-un singur centru, pe 3107 pacieni,
de cazuri, dintr-un singur centru4. ntr-un studiu retros-
a sugerat c o valoare a GPD-ului >7 mmHg, docu-
pectiv din cadrul unui centru specializat n HTP, BCS
mentat la un subgrup de pacieni cu GPT crescut >12
au fost identificate drept cauz a HTP ntr-un procent
mmHg, se asociaz cu un prognostic mai prost385. ntr-
de 36% din totalul pacienilor evaluai, dintre care 55%
un alt studiu pe 463 pacieni cu fracie de ejecie a VS
aveau HTP pasiv, definit ca GPT <12 mmHg151,385.
<40%, riscul de deces a fost mai mare n cazul paci-
n afeciunile cordului stng, HTP survine ca rs-
enilor cu HTP, atunci cnd definiia s-a bazat pe RVP
puns la transmiterea pasiv n parenchimul pulmonar a
(p <0,01), cu o rat a mortalitii mai mare n cazul
presiunilor de umplere, determinat n mare parte de
pacienilor cu RVP 3 WU387. Totui, prognosticul nu a
funcia diastolic a VS, amplificat de regurgitarea mi-
fost influenat de valoarea GPT-ului (mai mic sau mai
tral accentuat de efort i pierderea complianei AS4.
mare de 12 mmHg), sugernd c acesta are valoare
La unii pacieni, aceste componente pur mecanice ale
mai redus dect RVP atunci cnd HTP este prezent.
congestiei venoase pot reprezenta factorul declana-
Interesant este c autorii studiului au raportat compli-
tor, asociind urmtoarele: vasoconstricie pulmonar,
ana pulmonar arterial ca factor de prognostic inde-
reducerea cantitii de oxid nitric, creterea sintezei de
pendent. Aceast ipotez a fost remarcat i de ali in-
endotelin, desensibilizare la peptidul natriuretic atri-
vestigatori, sugernd alterarea complianei pulmonare
al vasodilataie indus i remodelare vascular4,380,386.
arteriale n insuficiena cardiac389, chiar i n absena
Acest lucru va determina o cretere suplimentar a
HTP390. Din 25450 de pacieni care au beneficiat de
PAPm datorat unei PAWP excesive, fenomen ce duce
transplant pulmonar n SUA, n 22,6% cazuri s-a obiec-
la boal vascular pulmonar, creterea volumului VD
tivat un GPT >12 mmHg83. n aceast circumstan,
i n final disfuncie de VD4.
GPD-ul nu s-a corelat cu prognostic mai prost n nici
Definiiile HTP i diferenele dintre HTP pre i post-
un nivel studiat. ntr-un alt studiu efectuat recent, a fost
capilar sunt determinate de valori prestabilite ale pre-
raportat lipsa influenei GPD-ului asupra prognosti-
siunii (cut-off). Se explic astfel de ce GPT (diferena
cului, chiar dac au fost limitri metodologice391. Cu
dintre PAPm i PAWP) a fost utilizat pentru a diferen-
toate c aceste studii au dezavantajul c sunt limitate
91
de caracterul retrospectiv, nu confer un rspuns clar asociat afeciunilor cordului stng i HTP pre-capilar,
la ntrebarea care este cea mai bun variabil pentru prezena multiplilor factori de risc cardiovascular i a
a intui prognosticul n HTP asociat afeciunilor cor- modificrilor asociate pledeaz pentru HTP asociat
dului stng. Avnd n vedere aceste aspecte, pentru a bolilor cordului stng (Tabelul 30). HTP ar trebui sus-
fi totui n concordan i cu definiia general a HTP, pectat atunci cnd pacienii se prezint pentru simp-
se recomand a se utiliza ambele GPD i RVP pentru tomatologie nejustificat de patologiile asociate, sem-
a diferenia tipurile de HTP asociat afeciunilor cor- ne de insuficien ventricular dreapt i comorbiditi
dului stng, ex. hipertensiune pulmonar post-capilar corelate cu HTP, cum ar fi sindromul de apnee n somn,
izolat (Ipc HTP) i combinaia dintre HTP post i BPOC, antecedente de trombembolism pulmonar i
pre-capilar (Cpc HTP) (Tabelul 3). existena factorilor de risc pentru HTP.
n cazul pacienilor cu insuficien cardiac cu frac-
8.1 Diagnostic
ie de ejecie prezervat, testarea la efort sau cu ncr-
n afeciunile cordului stng, i mai ales n insuficiena
care volemic pentru a demasca posibila HTP asociat
de ventricul stng, HTP se poate diagnostica facil prin-
afeciunilor cordului stng nu este deocamdat reco-
tr-o abordare complex, utiliznd examenul clinic, eco-
mandat, deoarece nu au fost stabilite valori normale
cardiografia cu modificrile specifice, electrocardio-
de referin. De menionat c pacienii diagnosticai cu
grama i alte investigaii imagistice. Cu toate c nu
HTPA pot asocia o cretere anormal a PAWP, ca rs-
se poate face clar diagnosticul diferenial ntre HTP
puns la suprasolicitarea volemic77.
Tabelul 30. Exemple de factori de risc sugestivi pentru hipertensiune pulmonar asociat afeciunii cordului stng
Caracteristici clinice Caracteristici ecocardiografice Alte caracteristici
Vrst >65 ani Anomalii structurale ale cordului stng ECG
Afectarea valvelor cordului stng HVS sau/i HAS
Dilatare de AS (>42 mm) FlA/ FiA
Bombarea SIA spre dreapta BRS
Disfuncie de VS Prezena undelor Q
Hipertrofie concentric de VS sau/i creterea masei VS
Simptome de insuficien ventricular stng Indici Doppler de presiuni de umplere crescute Alte modificri imagistice
Raport E/e crescut Linii Kerley B
Anomalie de flux transmitral > tip 2-3 Pleurezie
Edem pulmonar
Dilataie de AS
Aspecte ale sindromului metabolic Absena
Disfunciei de VD
crestturii mediosistolice a fluxului arterei pulmonare
Pericarditei
Istoric de boal cardiac (n antecedente sau
n prezent)
Fibrilaie atrial persistent
FlA = flutter atrial; FiA = fibrilaie atrial; ECG = electrocardiogram; SIA = sept inter-atrial; AS = atriu stng; HAS = hipertrofie de atriu stng / dilataie; BRS = bloc de ram stng;VS = ventricul stng;
HVS = hipertrofie de ventricul stng; AP = artera pulmonar;VD = ventricul drept.
Indicaiile pentru cateterismul cordului drept n sau hidralazina, dei dovezile n favoarea acestora sunt
HTP-BCS, preferabil electiv n cazurile stabilizate, sunt limitate4,392. n insuficiena cardiac sever, uneori este
rezumate n Tabelul 10. nevoie de monitorizare invaziv pentru optimizarea
statusului volemic4,393. S-a dovedit c implantarea unui
8.2 Tratament
dispozitiv de asistare a VS reduce presiunile n circula-
Obiectivul terapeutic principal n cazul HTP asociat
ia pulmonar, fr ns a crete riscul de insuficien
afeciunilor cordului stng este managementului adec-
cardiac dreapt post-implantare4,394,395. Se recomand
vat al bolii cardiace de baz; de exemplu: protezare
managementul factorilor de risc cardiovascular, pre-
valvular sau reconstrucie atunci cnd este cazul, tra-
cum i a caracteristicilor sindromului metabolic4,392.
tament maximal al insuficienei cardiace cu disfuncie
Patologiile asociate (BPOC, SAS - sindrom de apnee
sistolic4,392. Unii pacieni pot beneficia totui de admi-
n somn, TEP) ce pot determina HTP ar trebui iden-
nistrarea vasodilatatorilor nespecifici, precum nitraii
tificate i tratate. Ct despre tratamentul insuficienei
92
cardiace cu fracie de ejecie prezervat, pn n acest ficienei cardiace cu disfuncie sistolic; acetia au fost
moment nu exist recomandri bazate pe dovezi so- mprii n patru categorii n funcie de tratamentul pe
lide392. care l-au primit timp de 16 sptmni, respectiv 0,5, 1
Raionamentul tratamentului HTPA n cazul afeci- sau 2 mg de riociguat i placebo. Nu s-a observat nici
unilor cordului stng se bazeaz pe studii n faza acu- un efect la endpoint-ul primar (modificri ale PAPm
t i pe termen scurt n care s-au utilizat prostano- dup 16 sptmni de tratament) la nici o doza de rio-
izi, inhibitori de 5 fosfodiesteraz i ARE (antagoniti ciguat comparativ cu placebo397.
ai receptorilor de endotelin). n majoritatea acestor n prezent, se desfoar dou studii clinice mul-
studii s-au observat mbuntiri hemodinamice, cre- ticentrice avnd ca subiect HTP asociat afeciuni-
terea toleranei la efort, precum i ameliorarea simp- lor cordului stng i utilizarea sildenafilului [SilHF
tomatologiei4,396. Dezavantajul este faptul c au limitri (NCT01616381)] respectiv a macitentanului [Melo-
metodologice majore (lot mic de pacieni, centru unic, dy-1 (NCT02070991)], ultimul menionat fiind singu-
fr sau cu proces de randomizare neclar) cu dovezi rul ce necesit validare prin cateterism cardiac drept.
insuficiente ale beneficiului pentru ca aceste medica- Concluzionnd cele menionate anterior, nu exist
mente c fie utilizate de rutin4. Nu exist deocamda- dovezi care s susin beneficiul administrrii terapi-
t date care s argumenteze c apariia modificrilor ei specifice pentru HTP atribuit afeciunilor cordului
acute la nivelul circulaiei pulmonare are importan, stng, datorit absenei studiilor care s includ paci-
exceptnd interveniile chirurgicale precum transplan- eni din aceast categorie; evident, este necesar efec-
tul cardiac sau implantarea unui dispozitivul de asistare tuarea de trialuri care s studieze acest subgrup al HTP.
a VS4,380. Recomandrile privind managementul HTP asociate
ntr-un studiu multicentric efectuat recent, au fost afeciunilor cordului stng sunt rezumate n Tabelul 31.
inclui 201 pacieni diagnosticai cu HTP atribuit insu-
Tabelul 31. Managementul hipertensiunii pulmonare din bolile cordului stng

Se recomand optimizarea tratamentului bolii de baz nainte de a se lua n discuie managementul HTP-BCS (ex. trata-
I B 396
rea bolii cardiace structurale).
Se recomand identificarea altor cauze de HTP (ex. BPOC, sindrom de apnee n somn, HTPCT) i tratarea acestora,
I C 396
atunci cnd este posibil, nainte de managementul HTP-BCS.
n cazul pacienilor cu status volemic optim, se recomand management invaziv al HTP. I C
Pacienii cu HTP-BCS i component pre-capilar sever, indicat de GPD crescut i/sau RVP mare, trebuietransferai
IIa C
ctre un centru de referin pentru HTP, pentru diagnostic complet i strategie individual de tratament.
Importana i rolul testrii vasoreactivitii nu sunt stabilite n HTP-BCS, cu excepia pacienilor candidai la transplant
III C 396
cardiac i/sau implantare dispozitiv de asistare a VS.
Utilizarea medicamentelor aprobate pentru HTPA nu este recomandat pentru HTP-BCS. III C 396
BPOC = bronhopneumopatie obstructivcronic; HTPCT = hipertensiunea pulmonar din trombembolismul cronic; GPD = gradientul presional diastolic;BCS = boli ale cordului stng;VS = ventricul
stng; TEP = trombembolism pulmonar; HTP = hipertensiune pulmonar; RVP = rezistena vascular pulmonar.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
9. HIPERTENSIUNEA PULMONAR oricare dintre aceste boli pulmonare, dezvoltarea HTP

ASOCIAT BOLILOR PULMONARE se asociaz cu reducerea toleranei la efort, agravarea
SAU/I HIPOXIEI PULMONARE hipoxemiei i scderea speranei de via398-400. De obi-
(GRUPUL 3) cei, severitatea HTP nu se coreleaz cu severitatea bo-
lii pulmonare de baz401,402. Sugestive pentru prezena
Patologia, fiziopatologia i epidemiologia acestor afec-
HTP la aceti pacieni este reducerea disproporional
iuni au fost discutate anterior (vezi capitolul 4). Boli-
a DLCO i nivel sczut al pCO2401,402.
le pulmonare cel mai frecvent asociate cu HTP sunt:
Clasificarea hemo-dinamic a HTP asociat cu bo-
BPOC, boala pulmonar interstiial i combinaia din-
lile pulmonare se regsete n Tabelul 3220. n caz de
tre fibroz pulmonar i emfizem (CPFE). Sunt men-
HTP sever, trebuie excluse i alte cauze, precum HTP
ionate i patologii rare precum sarcoidoza i granu-
asociat afeciunilor cordului stng sau trombembolis-
lomatoza cu celule Langerhans (Tabelul Web VIII). n
mului pulmonar cronic. n unele cazuri, mai ales atunci
93
cnd boala pulmonar este moderat, dar HTP este sau excluderea HTP la candidaii pentru intervenii
sever, poate fi dificil de stabilit dac HTP se datoreaz chirurgicale (transplant, reducerea volumului pulmo-
bolii pulmonare sau co-existena a dou patologii dis- nar), (ii) suspiciune de HTPA sau HTPCT, (iii) episoa-
tincte, de exemplu HTPA i boal pulmonar cronic. de de insuficien ventricular dreapt i (iv) rezultate
Aceti pacieni ar trebui transferai ctre un centru de neconcludente ecocardiografice, cazuri cu suspiciune
referin pentru HTP, unde exist bineneles i medic nalt i poteniale implicaii terapeutice.
specialist pneumolog.
9.2 Tratament
n prezent nu exist tratament specific pentru HTP
Tabelul 32. Clasificarea hemo-dinamic a hipertensiunii
pulmonare datorat bolii de plmn
asociat bolilor pulmonare. S-a demonstrat totui c
Denumire Hemo-dinamic (cateterism cardiac drept) oxigenoterapia pe termen lung reduce parial progre-
BPOC/FPI/CPFE fr HTP PAPm <25 mmHg sia HTP la pacienii cu BPOC. Cu toate acestea, PAP
BPOC/FPI/CPFE cu HTP PAPm 25 mmHg rar revine la valori normale i anomaliile vaselor pul-
BPOC/FPI/CPFE cu HTP PAPm >35 mmHg sau PAPm 25 mmHg n monare rmn nemodificate169. Rolul oxigenoterapiei
sever prezena unui debit cardiac redus (IC <2,5
L/min, fr alte cauze)
n progresia HTP din bolile pulmonare interstiiale
IC = index cardiac; BPOC = bronhopneumopatie obstructivcronic; CPFE = combinaia dintre este mai puin clar.
fibroz pulmonar i emfizem; FPI = fibroz pulmonar idiopatic; PAP = presiunea arterial
pulmonar; PAPm = presiunea arterial pulmonar medie; HTP = hipertensiune pulmonar. Tratamentul cu vasodilatatoare convenionale
(BCC) nu este recomandat deoarece acestea pot afec-
9.1 Diagnostic
ta schimburile de gaze prin inhibiia vasoconstriciei
Semnele i simptomele HTP pot fi dificil de identificat
pulmonare hipoxice406-408 i din cauza reducerii eficaci-
la pacienii cu tulburri respiratorii. n plus, la pacienii
tii dup utilizare ndelungat409,410.
cu boli pulmonare, edemele periferice nu reprezint
Experiena publicat n legtur cu medicamentele
obligatoriu semn de insuficien de ventricul drept, ci
ce acioneaz pe HTPA este redus semnificativ i, de-
pot fi datorate efectelor hipoxemiei i hipercapniei
ocamdat nu exist dovezi cum c terapia specific din
asupra sistemului renin-angiotensin-aldosteron. n
HTPA amelioreaz simptomele sau mbuntete pro-
plus, afectarea cordului stng, frecvent asociat bolii
gnosticul pacienilor cu boli pulmonare cronice411-416.
pulmonare cronice, contribuie de asemenea la dezvol-
Rezumnd cele discutate anterior, pacienii cu boa-
tarea HTP. Ca i regul general, pacienii ce se prezin-
l pulmonar i HTP ce asociaz hipoxemie necesit
t pentru simptome mai severe dect se estimeaz pe
oxigenoterapie pe termen lung, adaptat recomand-
baza probelor funcionale respiratorii, necesit evalu-
rilor generale pentru BPOC. Tratamentul pentru boala
are suplimentar, i anume ecocardiografie pentru de-
pulmonar de baz trebuie optimizat. Utilizarea sub-
tectarea afectrii VS sau existena HTP.
stanelor aprobate pentru HTPA nu este recomanda-
Ecocardiografia rmne n continuare cea mai rs-
t pentru pacienii cu HTP atribuit bolii de plmn.
pndit metod non-invaziv pentru investigarea HTP.
Pacienii la care se suspecteaz HTPA n plus fa de
Indicaiile pentru efectuarea ecografiei cardiace la pa-
boala pulmonar pre-existent (cu urmtoarele carac-
cienii cu boli pulmonare reprezint suspiciunea clini-
teristici: modificri parenchimatoase pulmonare mi-
c de HTP important i evaluarea existenei afectrii
nore, simptomatologie neconcordant cu modificrile
concomitente de VS. De menionat totui c acura-
mecanice pulmonare i fenotip hemodinamic sugestiv
teea ecocardiografiei este redus n cazul cazul pa-
de HTPA, de exemplu HTP ce asociaz RVP crescut
cienilor cu boli respiratorii cronice403,405. Pacienii cu
i CO redus) pot fi tratai conform recomandrilor
semne clinice sau ecocardiografice de HTP sever sau
pentru HTPA, fr ns a omite potenialele implicaii
disfuncie sever de VD ar trebui transferai ctre un
ale bolii pulmonare co-existente asupra simptomelor
centru de referin pentru HTP.
i a rspunsului la tratament.
Un diagnostic corect de HTP se bazeaz pe msur-
Recomandrile privind HTP datorat bolilor pulmo-
torile efectuate n timpul cateterismului cordului drept
nare sunt rezumate n Tabelul 33.
(CCD). Indicaii pentru efectuarea CCD la pacienii cu
boal pulmonar avansat sunt: (i) diagnosticul corect
94
Tabelul 33. Recomandri pentru HTP asociat afeciunilor pulmonare

Ecocardiografia este recomandat ca metod de diagnostic non-invaziv n cazul suspiciunii de HTP la pacienii cu boal
I C 403, 405
pulmonar.
Se recomandd transferul ctre un centru de referin n cazul pacienilor cu semne ecocardiografice de HTP sever i/
I C
sau disfuncie sever de VD.
n cazul HTP asociat afeciunilor pulmonare, se recomand tratamentul optim al bolii pulmonare de baz, inclusiv oxige-
I C 169
noterapie pe termen lung la pacienii cu hipoxemie cronic.
Transferul ctre un centru de referin pentru HTP, pentru tratament individualizat, ar trebui luat n considerare la paci-
IIa C
enii cu semne de HTP sever/ disfuncie sever de VD.
CCD nu este recomandat pentru suspiciunea de HTP la pacienii cu afeciuni pulmonare, cu excepia unor poteniale
implicaii terapeutice (ex. transplant pulmonar, alternativ de diagnostic, cum ar fi: HTPA sau HTPCT, potenial include- III C 169
re ntr-un trial clinic).
Utilizarea medicamentelor specifice pentru HTPA nu este recomandat i n cazul HTP datorat bolii de plmni. III C 411-416
HTPCT = hipertensiune pulmonar asociat trombembolismului pulmonar cronic;HTPA = hipertensiune arterial pulmonar; HTP = hipertensiune pulmonar; CCD = cateterismul cordului drept;
a
b
Nivelul de dovezi.
c
d
Aceast recomandare nu se aplic n cazul pacienilor cu boal pulmonar n stadiul terminal, care nu repezint candidai pentru transplantul pulmonar.
10. HIPERTENSIUNEA PULMONAR ficien cardiac dreapt sunt evidente doar cnd boala
CRONIC TROMBOEMBOLIC este avansat. Diagnosticul precoce al HTPCT rmne
(GRUPUL 4) n continuare o provocare; ntr-un centru de specia-
litate, timpul mediu de la instalarea simptomatologiei
HTPCT reprezint o patologie caracterizat prin re-
pn la diagnostic este de 14 luni421. Atunci cnd exis-
modelare vascular pulmonar ca i consecin a
t, simptomele clinice din HTPCT pot fi similare celor
trombembolismului arterelor pulmonare mari. Inci-
din TEP acut sau HTPAI; totui, edemele i hemoptizia
dena cumulat a HTPCT n primii doi ani dup un
sunt mai des ntlnite n HTPCT, pe cnd sincopa este
episod tromboembolic simptomatic a fost raportat
mai frecvent n caz de HTPAI422.
a fi cuprins n intervalul 0,1-9,1%417. Diferena mare
Diagnosticul de HTPCT se bazeaz pe modificrile
dintre cele dou procente este atribuit unor factori
documentate dup cel puin trei luni de anticoagulare
ce induc n eroare: absena simptomatologiei preco-
eficient, pentru a putea exclude n acest fel trombem-
ce i dificultatea diferenierii ntre trombembolismul
bolismul pulmonar subacut. Aceste modificri sunt:
pulmonar acut i simptome determinate de HTPCT
PAP medie 25 mmHg cu PAWP 15 mmHg, defecte
pre-existent418. Cu toate c prevalena exact i inci-
de perfuzie la radiografia pulmonar i semne specifice
dena anual a HTPCT sunt necunoscute, exist date
de HTPCT observate pe angio CT multi-slice, IRM sau
care sugereaz c aceast boal survine la aproximativ
angiografia pulmonar convenional, i anume: steno-
5 indivizi dintr-un milion, pe parcursul unui an de zile419.
ze inelare, n straturi, ocluzii totale (leziuni n scu-
Urmtoarele patologii fac parte din diagnosticul di-
le sau conice).
ferenial a HTPCT: sarcom pulmonar, embolie cu celu-
Unii pacieni, n mod particular cei cu obstruc-
le neoplazice, parazii (chist hidatic), embolie cu corpi
ie vascular unilateral complet, pot avea n repaus
strini, stenoz congenital sau dobndit de arter
hemodinamic pulmonar normal, contrastnd cu
pulmonar (Tabelul 4).
simptomatologia bolii; se consider totui c i aceti
10.1 Diagnostic pacieni au HTPCT, iar managementul lor este simi-
Pe baza dovezilor existente, dup un episod de trom- lar. Fiziopatologia bolii vasculare din trombembolismul
bembolism pulmonar, screeningul de rutin pentru pulmonar cronic nu este pe deplin neleas.
detectarea HTPCT nu este indicat; un procent sem- Algoritmul diagnosticului HTPCT este ilustrat n Fi-
nificativ de cazuri cu HTPCT nu se coreleaz cu exis- gura 3. n timp ce angio CT-ul pulmonar este investi-
tena unui episod de trombembolism pulmonar acut n gaia standard pentru diagnosticul trombembolismului
antecedente. pulmonar acut, scintigrafia pulmonar de ventilaie/per-
Media de vrst a pacienilor la momentul diagnosti- fuzie reprezint metoda imagistic de baz n HTPCT,
cului este de 63 ani; nu exist diferene semnificative n- cu o sensibilitate diagnostic de 96-97% i o specifici-
tre cele dou sexe25; cazurile pediatrice sunt rare287,420. tate de 90-95%47. n contrast, n HTPAI i BVOP, tipic,
Semnele i simptomele HTPCT incipiente sunt nespe- scintigrafia de perfuzie este normal sau nu relev de-
cifice sau chiar absente; modificrile sugestive de insu-
95
fecte segmentare377. Date recente sugereaz utilizarea zone. Cu toate c pattern-ul mozaicat este frecvent
ambelor investigaii (angio-CT pulmonar i scintigrafie n HTPCT, acest aspect poate fi observat n aproape
pulmonar de ventilaie/perfuzie) pentru o eficacita- 12% din pacienii cu HTPA425. Imagistica prin rezonan
te diagnostic excelent (100% sensibilitate, 93,7% magnetic a vascularizrii pulmonare este considerat
specificitate i 96,5% acuratee pentru scintigrafia de n continuare inferioar CT426, dar aceast investigaie,
ventilaie/perfuzie; respectiv 96,1% sensibilitate, 95,2% ca i CT cu fascicule conice427, angioscopia428, ecografia
specificitate i 95,6% acuratee pentru angio-CT pul- intravascular sau tomografia prin coeren optic, pot
monar)93,423,424. fi complementare i utilizate conform experienei i
Angio CT-ul pulmonar multislice a devenit o metod practicii locale.
imagistic de confirmare a HTPCT93, cu toate astea, Cateterismul cardiac drept este o metod diagnos-
aceast investigaie singur nu poate exclude prezen- tic esenial. RVP pre i imediat postoperator este un
a bolii47. Angio CT-ul pulmonar ajut la identificarea predictor al prognosticului pe termen lung429. Pasul fi-
complicaiilor bolii, precum dilataia arterei pulmonare nal n schema diagnostic este angiografia pulmonar
ce duce la compresia arterei coronariene stngi i hi- selectiv, cu proiecii antero-posterioare i laterale,
pertrofia arterelor bronice colaterale, cu posibilitatea ilustrnd stenoze inelare, n pnz, buzunrae, nere-
apariiei hemoptiziilor. gulariti ale peretelui, obstrucii vasculare complete,
Computer tomografia toracic de nalt rezoluie precum i colaterale bronice, facilitnd astfel evalua-
ofer imagini ale parenchimului pulmonar, poate iden- rea tehnicii interveniei chirurgicale.
tifica emfizemul, modificri bronice sau interstiiale,
10.2 Tratament
infarcte, malformaii vasculare sau pericardice, precum
i deformri ale peretelui toracic. Inegalitile de per- 10.2.1 Chirurgical
fuzie au un pattern parenchimatos n mozaic, cu arii Endarteriectomia pulmonar este tratamentul de
ntunecate ce corespund reducerii perfuziei n aceste elecie pentru HTPCT (Figura 4). n Europa, morta-
Figura 3. Algoritmul de diagnostic pentru hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic.
96
litatea n perioada spitalizrii este redus, aproxima- operatorie. Nu exist deocamdat valori ale RVP sau
tiv 4,7%430, chiar i mai mic n centrele specializate431. grade de disfuncie ventricular dreapt ce pot fi luate
Dup o intervenie eficace, majoritatea pacienilor n considerare pentru excluderea indicaiei de endar-
descriu mbuntire clinic semnificativ, iar hemodi- teriectomie pulmonar.
namica pulmonar se normalizeaz aproape n totali- n centrele specializate de endarteriectomie pul-
tate430-432. Comparativ cu embolectomia chirurgical n monar, OMEC post-operatorie este recomandat
caz de TEP acut, tratamentul pentru HTPCT necesit ca i standard terapeutic pentru cazurile severe434-436.
endarteriectomie bilateral prin stratul mediu al ar- Dezvoltarea precoce a edemul de reperfuzie post-
terelor pulmonare, manevr efectuat n hipotermie operator poate necesita OMEC veno-arterial; OMEC
profund i n stop circulator431, fr ns a necesita veno-venos poate fi o terapie temporar pn la efec-
perfuzie cerebral433. tuarea transplantului pulmonar n caz de HTP sever
Indicaia de intervenie chirurgical n cazul pacien- i persistent.
ilor cu HTPCT este influenat de multipli factori ce Pacienii care nu beneficiaz de EAP sau rmn cu
nu pot fi standardizai cu uurin; aceti factori sunt HTP persistent sau recurent dup EAP (HTP post
legai de caracteristicile pacientului, experiena echipei EAP) au un prognostic rezervat.
chirurgicale i resursele disponibile. Criteriile generale
10.2.2 Medicamentos
includ CF-OMS II-IV preoperatorii i acesibilitatea chi-
Tratamentul medicamentos optim n cazul HTPCT
rurgical a trombilor de la nivelul arterelor pulmonare
const n anticoagulante i diuretice; oxigenoterapie n
principale, lobare i segmentare.Vrsta naintat nu re-
caz de insuficien cardiac sau hipoxemie. Se reco-
prezint ea nsi o contraindicaie pentru intervenia
mand anticoagulare permanent, chiar i dup EAP;
Figura 4. Algoritmul de tratament pentru hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic.
97
deocamdat nu exist date asupra eficacitii i sigu- sena influenei asupra prognosticului, dar ntrziere n
ranei utilizrii NOAC. Dovezile existente nu justific necesitatea interveniei chirurgicale n rndul pacien-
indicaia de implantare a unui filtru de ven cav. Boala ilor tratai medicamentos442. Sunt necesare RCT-uri
microvascular pulmonar din HTPCT reprezint rai- prospective n cazul pacienilor cu beneficiu medica-
onamentul pentru utilizarea medicamentelor aproba- mentos potenial; de exemplu, pacieni cu RVP mare
te pentru HTPA25. Cteva TCR au dovedit creterea dar cu anatomie dificil de abordat din punct de vedere
toleranei la efort, precum i mbuntirea hemodi- tehnic.
namicii437-439. Tratamentul medicamentos al HTPCT, cu Dup EAP, pacienii trebuie supravegheai n centre
terapie intit, poate fi justificat n cazurile inopera- specializate n HTPCT, cu cel puin o monitorizare he-
bile din punct de vedere tehnic sau n prezena unui mo-dinamic odat la 6-12 luni de la interveie.
raport risc/beneficiu inacceptabil (Figura 2). Pacienii
10.2.3 Intervenional
cu HTP persistent sau recurent dup EAP pot fi de
n 2001, Feinstein i colaboratorii443 au publicat o
asemenea candidai pentru terapia medicamentoas
serie de cazuri (18 pacieni) cu HTPCT inoperabili ce
intit. Utilizarea tratamentului medicamentos specific
au beneficiat de dilataie cu balon a arterelor pulmo-
n cazul pacienilor cu indicaie operatorie, ca i te-
nare. n ciuda unei reduceri semnificative a PAPm, 11
rapie temporar pn la efectuarea endarteriectomiei
pacieni au dezvoltat edem pulmonar de reperfuzie i
pulmonare, nu se justific, neavnd deocamdat dovezi
3 dintre acetia au necesitat ventilaie mecanic. Re-
concludente.
cent, investigatorii japonezi au revoluionat tehnica an-
Bosentanul, antagonistul dual de endotelin, a fost
gioplastiei cu balon (BPA) prin: utilizarea unor baloane
evaluat la 157 pacieni cu HTPCT inoperabili sau cu
de dimensiuni mai mici, limitarea expandrii baloanelor
HTP persistent / recurent la 16 sptmni dup EAP;
ntr-o singur sesiune la unul sau dou segmente vas-
endpoint-ul primar nu a fost ndeplinit (reducerea RVP
culare pulmonare i utilizarea imagisticii intravascula-
i creterea toleranei la TM6M)440. S-au efectuat studii
re444-446. Pentru mbuntirea parametrilor funciei VD
i cu riociguat (stimulant oral al GCs guanilatciclaza
este nevoie n medie de 4,8 sesiuni de BPA57. n centre
solubil); a fost administrat la 261 dintre 446 pacieni cu
specializate, incidena edemului pulmonar de reperfu-
HTPCT inoperabili sau cu HTP persistent / recurent
zie a fost redus la 2% printr-o abordare precaut a
la 16 sptmni dup EAP; rezultatele au fost: creterea
BPA: limitarea interveniei la un singur lob pulmonar
cu 39 metri la TM6M (p <0,001, endpoint primar) i o
n fiecare sesiune i alegerea cu atenie a dimensiunii
diferen de 246 dyncms-5 la RVP (p <0,001, endpoint
balonului447. Cu toate c BPA nu este deocamdat uti-
secundar); durata pn la deteriorarea clinic a rmas
lizat de rutin448, a devenit de real interes n lumea
neschimbat n ambele grupuri441.
ntreag. Se recomand totui efectuarea BPA doar n
Beneficiul tratamentul medicamentos preoperator
centre experimentate i cu cazuistic mare de HTPCT.
este incert; efectele s-au dovedit a fi reduse ntr-un
Recomandrile privind HTPCT sunt rezumate n
TCR442. Un studiu retrospectiv a avut ca rezultate: ab-
Tabelul 34.
Tabelul 34. Recomandri pentru HTP din trombembolismul pulmonar cronic

n cazul supravieuitorilor TEP ce prezint dispnee de efort ar trebui s se suspicioneze HTPCT. IIa C 449
Anticoagularea permanent este recomandat la toi pacienii cu HTPCT. I C 91
Se recomand ca la toi pacienii cu HTPCT evaluarea privind indicaia de intervenie chirurgical i celelalte posibili-
I C 91
ti de tratament s fie efectuate de ctre o echip multidisciplinar de experi.
Pentru pacienii cu HTPCT se recomand EAP chirurgical n stop circulator prin hipotermie profund. I C 91
Riociguatul este recomandat n cazul pacienilor simptomatici cu HTPCT persistent/recurent dup tratament
I B 441
chirurgical sau HTPCT in-operabil (evaluai de o echip expert n HTPCT, inclusiv chirurg cu experien n EAP).
Se poate lua n considerare utilizarea terapiei specifice aprobat pentru HTPA n cazurile simptomatice, clasificate ca
IIb B 437-440
inoperabile de ctre oechip expert n HTPCT, inclusiv chirurg cu experien n EAP
Se poate lua n considerare BPA intervenional la pacienii tehnic inoperabili sau cu raport risc/beneficiu defavorabil 57, 444-446,
IIb C
pentru EAP. 448
Nu se recomand screening-ul HTPCT la supravieuitorii TEP asimptomatici. IIb C 417
BPA = angioplastie pulmonar cu balon; HTPCT = hipertensiune pulmonar asociat trombembolismului pulmonar cronic; HTPA = hipertensiune pulmonar arterial; TEP = trombembolism pulmonar;
EAP = endarteriectomie pulmonar.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
98
Un algoritm al tratamentului HTPCT este ilustrat tori, centrele de referin pentru aduli ar trebui s se
n Figura 4. dezvolte astfel nct s poat supraveghea 300 de paci-
eni anual. Este recomandat ca un centru de referin
11. HIPERTENSIUNEA PULMONAR s urmreasc cel puin 50 de pacieni cu HTPA sau
DATORAT UNOR MECANISME HTPCT i s primeasc cel puin doi pacieni noi cu
NECLARE SAU/I MULTIFACTORIALE HTPA sau HTPCT documentat. Centrele pediatrice
(GRUPUL 5) ar trebui s monitorizeze 30-50 pacieni anual. Aceste
cifre pot fi adaptate n funcie de caracteristicile rii
HTP dat de mecanisme neclare sau/i multifactoriale
(distribuia populaiei, constrngerile geografice, etc).
include mai multe patologii de etiologie variat. Carac-
teristici comune ale acestor boli reprezint mecanis- 12.1 Facilitile i abilitile ce trebuie
mele fiziopatologice ale HTP, incomplet cunoscute, ce ndeplinite de ctre un centru de referin
pot include: vasoconstricie pulmonar, vasculopatie 1. Centrele de referin furnizeaz ngrijire medical
proliferativ, compresie extrinsec, ocluzii intrinseci, oferit de o echip multidisciplinar care trebuie
insuficien cardiac cu debit crescut, obliterri vas- s cuprind, cel puin:
culare i insuficien ventricular stng (Tabelul Web (a) doi medici consultani (n mod obinuit car-
VIII). diolog i/sau pneumolog) cu experien i in-
Aceti pacieni necesit un diagnostic corect, tra- teres n mod special pentru HTP i dedicaie
tamentul fiind ghidat n funcie de acesta; tratamentul pentru sesiuni clinice de HTP pentru pacieni
HTP este secundar. Ipoteza n aceste cazuri este: Tra- din spital sau ambulator, precum i pentru n-
teaz plmnul, nu presiunea. Nu sunt TCR n ceea truniri multidisciplinare;
ce privete utilizarea medicamentelor aprobate pentru (b) asistent medical;
HTPA n terapia pentru bolile din grupul 5450. Este im- (c) medic radiolog cu experien n imagistica din
portant de menionat c unele din bolile descrise n Ta- hipertensiunea pulmonar;
belul Web VII pot avea o component venoas (BVOP) (d) medic cardiolog sau specialist n HTP cu expe-
ce poate fi agravat de utilizarea vasodilatatoarelor rien n ecocardiografie;
pulmonare. (e) medic cardiolog sau specialist n HTP cu expe-
rien n cateterismul cardiac drept i testarea
12. DEFINIIA UNUI CENTRU vasoreactivitii;
DE REFERIN PENTRU (f) acces la centre de asisten social i psihologi-
HIPERTENSIUNEA PULMONAR c;
(g) expertiz i serviciu de gard corespunztor.
HTPA este o patologie rar. Deoarece, n general, cen-
trele medicale cu un volum mai mare de pacieni au 2. Pentru centrele de referin, este recomandat ac-
rezultate mai bune, costurile instituirii unor centre cesul la urmtoarele faciliti:
specializate de referin sunt suportate de organizaii (a) o secie n care personalul are expertiz speci-
de pacieni (nu sunt clinic i economic rentabile). Sco- al pentru HTP;
pul unui centru de referin este de a evalua i investiga (b) o unitate de terapie intensiv cu expertiz re-
HTP de diverse etiologii, managementul adecvat al te- levant;
rapiei medicamentoase specifice n cazurile cu HTPA i (c) un centru ambulator specializat;
HTPCT, colaborarea cu ali furnizori de servicii medi- (d) unitate de primiri urgene;
cale pentru obinerea celor mai bune rezultate pentru (e) posibilitatea de a efectua investigaii n scop
pacieni i de a desfura activitate de audit, educaie diagnostic, inclusiv: ecocardiografie, computer
i cercetare. tomografie, medicin nuclear, rezonan mag-
Centrele de referin trebuie s aib suficieni pa- netic, ecografie, test de efort, teste funciona-
cieni cu tratament medicamentos cronic, precum i le respiratorii, laborator de cateterism cardiac;
referine pentru a dobndi acest statut. Numrul ideal (f) acces la o gam larg de terapii medicamentoa-
de pacieni ce ar trebui monitorizai ntr-un centru de se specifice HTPA i HTPCT aprobate n ara
referin pentru aduli, pe parcursul unui an, este reco- respectiv.
mandat a fi mai mare de 200, dintre care, n cel puin
jumtate din cazuri s se regseasc diagnosticul final 3. Centrele de referin trebuie s aib conexiuni
- HTPA. n rile cu o populaie >10 milioane de locui- stabilite (ex: criterii de transfer, transferul pacien-
99
tului i protocolul de management clinic) cu alte laborare la proiecte clinice de cercetare despre
servicii medicale, care nu sunt neaparat n acelai HTPA i HTPCT, care s includ trialuri clinice de
loc: faza a II-a i a III-a.
(a) genetic; 6. Centrele de referin ar trebui s furnizeze edu-
(b) centru pentru boli de colagen; caie continu personalului medical privind toate
(c) planificare familial; aspectele clinice ale HTP, precum i criteriile de
(d) serviciu de chirurgie ce poate efectua endar- transfer al pacienilor. n mod particular, educaia
teriectomie pulmonar; trebuie s vizeze att tinerii doctori aflai n pre-
(e) centru de transplant pulmonar; gtire, ct i colegii specialiti.
(f) centru de boli congenitale cardiace ale adultu- 7. Centrele de referin ar trebui s ia n conside-
lui. rare participarea la dezvoltarea i buna desfu-
rare a unui sistem de comunicare ntre centrele
4. Centrele de referin ar trebui s aib un pro- de HTP din aceeai ar (acolo unde exist mai
gram de audit clinic al aderenei la ghiduri i prog- multe centre de referin).
nostic clinic, inclusiv analiza supravieuirii. n rile 8. Centrele de referin ar trebui s aib o legtur
unde exist mai mult dect un centru de referin- direct cu asociaiile naionale i/sau europene
, comparaii ntre rezultatele acestora trebuie ale pacienilor cu HTP.
efectuate. Recomandrile pentru centrele de referin de hi-
5. Centrele de referin ar trebui s participe n co- pertensiune pulmonar sunt rezumate n Tabelul 35.
Tabelul 35. Recomandri pentru centrele de referin de HTP

Recomandri Clasa Nivelb
Se recomand ca furnizarea ngrijirilor medicale de ctre centrele de referin s fie asigurat de ctre o echip multidisciplinar
I C
(cardiolog, pneumolog, asistent medical specializat, radiolog, suport social i psihologic, serviciu de gard).
Centrele de referin trebuie s aib conexiuni directe i modaliti rapide de transfer a pacienilor ctre alte centre (cum ar fi:
I C
centre pentru BC, planificare familial, EAP, transplant pulmonar, centre pentru bolile cardiace congenitale ale adultului).
Un centru de referin ar trebui s monitorizeze anual cel puin 50 de pacieni cu HTPA sau HTPCT i s evalueze cel puin 2
IIa C
pacieni noi transferai cu HTPA sau HTPCT documentat.
Un centru de referin ar trebui s efectueze cel puin 20 de testri ale vasoreactivitii, n fiecare an, la pacieni cu HTPAI, HTPAE
IIa C
sau HTPM.
Centrele de referin ar trebui s participe la cercetri clinice privind HTPA care includ studii clinice de faza a II-a i a III-a. IIa C
BC = boal de esut conjunctiv; HTPCT = hipertensiunea pulmonar din trombembolismul pulmonar cronic; HTPM = hipertensiunea pulmonar indus de medicamente; HTPE = hipertensiune
pulmonar arterial ereditar; HTPAI = hipertensiunea pulmonar arterial idiopatic; HTPA = hipertensiune arterial pulmonar; EAP = endarteriectomie pulmonar.
a
b
Nivelul de dovezi.
c
13. DE REINUT
Diagnosticul hipertensiunii pulmonare
Cateterismul cardiac drept se recomand pentru confirmarea diagnosticului de hipertensiune pulmonar arterial (HTPA grupul
I C
1) i pentru strategia terapeutic.
Testarea vasoreactivitii se recomand n caz de HTPAI, HTPAE i HTPA indus
I C
de medicamente pentru detectarea pacienilor ce pot fi tratai cu doze mare de blocant de canale de calciu.
Severitatea hipertensiunii arteriale pulmonare
Se recomand evaluarea severitii HTPA cu ajutorul datelor provenite din:
examinarea clinic, teste la efort, modificri biochimice, precum i evaluare hemodinamic i ecocardiografic (Tabelele 13 i 14); se
I C
recomand, de asemenea,
i controale periodice la fiecare 3-6 luni n cazul pacienilor stabili (Tabelul 14).
Msuri generale n hipertensiunea pulmonar arterial
Se reomand evitarea sarcinii la pacientele cu HTPA. I C
Tratamentul hipertensiunii pulmonare arteriale
Se recomand ca furnizarea ngrijirilor medicale de ctre centrele de referin s fie asigurat de ctre o echip multidisciplinar
I C
(cardiolog, pneumolog, asistent medical specializat, radiolog, suport social i psihologic, serviciu de gard).
Iniierea monoterapiei cu medicamente aprobate este recomandat n tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare la pacienii
I A
cu risc minim, redus sau intermediar (Tabelul 19).
Iniierea tratamentului combinat cu medicamente orale aprobate este recomandat n tratamentul HTPA la pacienii cu risc minim,
I B
redus sau intermediar (Tabelul 20).
100
Terapia n combinaie medicamentoas secvenial se recomand la pacienii cu

rspuns inadecvat iniial la monoterapie sau dubl combinaie medicamentoas I B
(Tabelul 21).
Recomandri pentru bolile cordului stng i bolile pulmonare
Utilizarea medicamentelor aprobate pentru HTPA nu se recomand n caz de HTP asociat afeciunilor cordului stng sau bolilor
III C
pulmonare.
Recomandri pentru hipertensiunea pulmonar asociat trombembolismului pulmonar cronic
Endarteriectomia pulmonar chirurgical n stop circulator prin hipotermie profund
se recomand a se efectua n caz de HTPCT; evaluarea indicaiei de intervenie chirurgical, precum i deciziile privind alte strategii I C
terapeutice (medicamentoas, angioplastie pulmonar cu balon), trebuie efectuate de ctre o echip multidisciplinar de experi.
14. WEB ADDENDA tonia: Societatea Estonian de Cardiologie, Ly Anton;

Toate figurile Web i tabelele Web sunt disponibile n Finlanda: Societatea Finlandez de Cardiologie, Pertti
addenda Web la: http://www.escardio.org/Guidelines- Jaaskelainen; Frana: Societatea Francez de Cardio-
&-Education/Clinical-PracticeGuidelines/Pulmonary- logie, Fabrice Bauer; Georgia: Societatea Georgian
Hypertension-Guidelines-on-Diagnosisand-Treat- de Cardiologie, Archil Chukhrukidze; Germania:
ment-of Societatea German de Cardiologie, Christian Opitz;
Grecia: Societatea Elen de Cardiologie, George Gi-
15. APPENDIX annakoulas; Ungaria: Societatea Ungar de Cardio-
logie, Kristof Karlocai; Islanda: Societatea Islandez
ESC Committee for Practice Guidelines (CPG):
de Cardiologie, Hjortur Oddsson; Irlanda: Fundaia
Jose Luis Zamorano (Preedinte) (Spania), Victor
Irlandez a Inimii, Sean Gaine; Israel: Societatea Israe-
Aboyans (Frana), Stephan Achenbach (Germania),
Stefan Agewall (Norvegia), Lina Badimon (Spania), lian de Cardiologie, Doron Menachemi; Italia: Fede-
Gonzalo Baron-Esquivias (Spania), Helmut Baumgart- raia Italian de Cardiologie, Michele Emdin; Kirghis-
ner (Germania), Jeroen J. Bax (Olanda), Hector Bueno tan: Societatea de Cardiologie din Kirghistan, Talant
(Spania), Scipione Carerj (Italia), Veronica Dean (Fran- Sooronbaev; Letonia: Societatea Lituanian de Cardi-
a), etin Erol (Turcia), Donna Fitzsimons (Marea Brita- ologie, Ainars Rudztis; Lituania: Societatea Lituanian
nie), Oliver Gaemperli (Elveia), Paulus Kirchhof (Ger- de Cardiologie, Lina Gumbiene; Luxemburg: Socie-
mania/Marea Britanie), Philippe Kolh (Belgia), Patrizio tatea de Cardiologie din Luxemburg, Frederic Lebrun;
Lancellotti (Belgia), Gregory Y.H. Lip (Marea Britanie), Malta: Societatea Maltez de Cardiologie, Josef Mical-
Petros Nihoyannopoulos (Marea Britanie), Massimo F. lef; Moldova: Societatea Moldovean de Cardiologie,
Piepoli (Italia), Piotr Ponikowski (Polonia), Marco Roffi Victor Botnaru; Maroc: Societatea Marocan de Car-
(Elveia), Adam Torbicki (Polonia), Antonio Vaz Carnei- diologie, Latifa Oukerraj; Norvegia: Societatea Nor-
ro (Portugalia), Stephan Windecker (Elveia). vegian de Cardiologie, Arne K. Andreassen; Polonia:
ESC Societile Naionale de Cardiologie im- Societatea Polonez de Cardiologie, Marcin Kurzyna;
plicate activ n procesul de review al 2015 ESC/ERS Portugalia: Societatea Portughez de Cardiologie,
Ghidul pentru diagnosticul i tratamentul hipertensi- Maria Joao Ribeiro Leite Baptista; Romnia: Societa-
unii pulmonare: tea Romn de Cardiologie, Ioan Mircea Coman; Ru-
Albania: Societatea Albanez de Cardiologie, Sokol sia: Societatea Rus de Cardiologie, Olga Moiseeva;
Myftiu; Austria: Societatea Austriac de Cardiologie, Serbia: Societatea Srb de Cardiologie, Branislav S.
Diana Bonderman; Azerbadjan: Societatea de Car- Stefanovic; Slovacia: Societatea Slovac de Cardiolo-
diologie din Azerbadjan, Ibrahimov Firdovsi; Belarus: gie, Iveta Simkova; Suedia: Societatea Suedez de Car-
Societatea Stiinific Bielorus de Cardiologie, Irina La- diologie, Gerhard Wikstrom; Elveia: Societatea Elve-
zareva; Belgium: Societatea Belgian de Cardiologie, ian de Cardiologie, Markus Schwerzmann; Macedo-
Michel De Pauw; Bosnia & Heregovina: Asociaia nia: Societatea Macedonean de Cardiologie, Elizabeta
Cardiologilor din Bosnia & Heregovina, Sekib Sokolo- Srbinovska-Kostovska; Olanda: Societatea Olandez
vic; Bulgaria: Societatea Bulgar de Cardiologie, Vasil de Cardiologie, Arie P. J. van Dijk; Tunisia: Socientatea
Velchev; Croatia: Societatea Croat de Cardiologie, Tunisian de Cardiologie i Chirurgie Cardiovascular,
Maja Cikes; Cipru: Societatea Cipriot de Cardiolo- Abdallah Mahdhaoui; Turcia: Societatea Turc de Car-
gie, Josef Antoniou Moutiris; Cehia: Societatea Ceh diologie, Cihangir Kaymaz; Marea Britanie: Societa-
de Cardiologie, Pavel Jansa; Danemarca: Societatea tea Britanic de Cardiologie, Gerry Coghlan; Ucraina:
Danez de Cardiologie, Jens Erik Nielsen-Kudsk; Es- Asociaia Ucrainian de Cardiologie,Yuriy Sirenko.
101
Textul CME 2015 ESC/ERS Ghidul pentru diagnos- 13. Simonneau G, Robbins I, Beghetti M, Channick RN, Delcroix M,
Denton CP, Elliott CG, Gaine S, Gladwin MT, Jing ZC, Krowka MJ,
ticul i tratamentul hipertensiunii pulmonare este Langleben D, Nakanishi N, Souza R. Updated clinical classification of
acreditat de ctre Board-ul European de Acreditare n pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2009;54(Suppl):S43S54.
14. Montani D, Bergot E, Gunther S, Savale L, Bergeron A, Bourdin
Cardiologie (EBAC). EBAC lucreaz n conformitate A, Bouvaist H, Canuet M, Pison C, Macro M, Poubeau P, Girerd B,
cu standardele de calitate ale Consiliului European de Natali D, Guignabert C, Perros F, OCallaghan DS, Jas X, Tubert-
Bitter P, Zalcman G, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Pulmonary
Acreditare pentru Educaie MedicalContinu (EACC- arterial hypertension in patients treated by dasatinib. Circulation
ME), care este o instituie a Uniunii Europene a Speci- 2012;125:21282137.
alitilor Medicali (UEMS). n conformitate cu ghidurile 15. Savale L, Chaumais MC, Cottin V, Bergot E, Frachon I, Prevot G, Pison
C, Dromer C, Poubeau P, Lamblin N, Habib G, Reynaud-Gaubert M,
EBAC/EACCME, toi autorii participani n acest pro- Bourdin A, Sanchez O, Tubert-Bitter P, Jas X, Montani D, Sitbon O,
gram i-au divulgat potenialele conflicte de interese Simonneau G, Humbert M. Pulmonary hypertension associated with
benfluorex exposure. Eur Respir J 2012;40:11641172.
care ar putea interfera cu articolul. Comitetul de Or- 16. Savale L, Sattler C, Gunther S, Montani D, Chaumais MC, Perrin S,
ganizare este rspunztor s se asigure c toate poten- Jas X, Seferian A, Jovan R, Bulifon S, Parent F, Simonneau G, Humbert
M, Sitbon O. Pulmonary arterial hypertension in patients treated with
ialele conflicte de interese relevante sunt declarate interferon. Eur Respir J 2014; 44:16271634.
participanilor anterior activitilor CME. ntrebrile 17. Badesch BD, Champion HC, Gomez-Sanchez MA, Hoeper M, Loyd
J, Manes A, McGoon M, Naeije R, Olschewski H, Oudiz R, Torbicki A.
CME pentru acest articol sunt disponibile pe: Euro- Diagnosis and assessment of pulmonary arterial hypertension. J Am
pean HeartJournal http://www.oxforde-learning.com/ Coll Cardiol 2009;54(Suppl):S55 S56.
18. Oudiz RJ. Pulmonary hypertension associated with left-sided heart
eurheartj i European Society of Cardiology http:// disease. Clin Chest Med 2007;28:233241.
www.escardio.org/guidelines 19. Vahanian A, Alfieri O, Andreotti F, Antunes MJ, Baron-Esquivias G,
Baumgartner H, Borger MA, Carrel TP, De Bonis M, Evangelista A,
Falk V, Iung B, Lancellotti P, Pierard L, Price S, Schafers HJ, Schuler G,
16. BIBLIOGRAFIE Stepinska J, Swedberg K, Takkenberg J, Von Oppell UO, Windecker S,
1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, Zamorano JL, Zembala M. Guidelines on the management of valvular
Langleben D, Manes A, Satoh T,Torres F,Wilkins MR, Badesch DB. De- heart disease (version 2012). Eur Heart J 2012;33:24512496.
finitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 20. Seeger W, Adir Y, Barbera` JA, Champion H, Coghlan JG, Cottin V, De
2013;62(Suppl):D42D50. Marco T, Galie` N, Ghio S, Gibbs S, Martinez FJ, Semigran MJ, Simon-
2. Kovacs G, Berghold A, Scheidl S, Olschewski H. Pulmonary arterial neau G, Wells AU, Vachiery JL. Pulmonary hypertension in chronic
pressure during rest and exercise in healthy subjects A systematic lung diseases. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl):D109D116.
review. Eur Respir J 2009;34: 888894. 21. Hurdman J, Condliffe R, Elliot CA, Swift A, Rajaram S, Davies C, Hill
3. Herve P, Lau E, Sitbon O, Savale L, Montani D, Godinas L, Lador F, Jas C, Hamilton N, Armstrong IJ, Billings C, Pollard L, Wild JM, Lawrie A,
X, Parent F, Gunther S, Humbert M, Simonneau G, Chemla D. Cri- Lawson R, Sabroe I, Kiely DG. Pulmonary hypertension in COPD:
teria for diagnosis of exercise pulmonary hypertension. Eur Respir J results from the ASPIRE registry. Eur Respir J 2013;41:12921301.
2015;46:728737. 22. Cottin V, Nunes H, Brillet PY, Delaval P, Devouassoux G,Tillie-Leblond
4. Vachiery JL, Adir Y, Barbera JA, Champion HC, Coghlan JG, Cottin I, Israel-Biet D, Court-Fortune, Valeyre D, Cordier JF. Combined pul-
V, DeMarco T, Galie` N, Ghio S, Gibbs JS, Martinez FJ, Semigran MJ, monary fibrosis and emphysema: a distinct underrecognised entity.
Simonneau G, Wells AU, Seeger W. Pulmonary hypertension due to Eur Respir J 2005;26: 586593.
left heart disease. J Am Coll Cardiol 2013;62:D100D108. 23. Escribano-Subias P, Blanco I, Lopez-Meseguer M, Lopez-Guarch CJ,
5. Simonneau G, Galie` N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domeni- Roman A, Morales P, Castillo-Palma MJ, Segovia J, Gomez-Sanchez
ghetti G, Gibbs S, Lebrec D, Speich R, Beghetti M. Clinical classifica- MA, Barbera JA. Survival in pulmonary hypertension in Spain: insights
tion of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(Suppl from the Spanish registry. Eur Respir J 2012;40:596603.
1):S5S12. 24. Pengo V, Lensing AW, Prins MH, Marchiori A, Davidson BL, Tiozzo F,
6. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Gho- Albanese P, Biasiolo A, Pegoraro C, Iliceto S, Prandoni P. Incidence of
frani A, Gomez Sanchez MA, Krishna Kumar R, Landzberg M, Machado chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary
RF, Olschewski H, Robbins IM, Souza R. Updated clinical classification embolism. N Engl J Med 2004;350: 22572264.
of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D34D41. 25. Pepke-Zaba J, Delcroix M, Lang I, Mayer E, Jansa P, Ambroz D, Treacy
7. Dhillon R. The management of neonatal pulmonary hypertension. C, DArmini AM, Morsolini M, Snijder R, Bresser P,Torbicki A, Kristen-
Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2012;97:F223F228. sen B, Lewczuk J, Simkova I, Barbera` JA, de Perrot M, Hoeper MM,
8. Porta NF, Steinhorn RH. Pulmonary vasodilator therapy in the NICU: Gaine S, Speich R, Gomez-Sanchez MA, Kovacs G, Hamid AM, Jas
X, Simonneau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension
inhaled nitric oxide, sildenafil, and other pulmonary vasodilating
(CTEPH): results from an international prospective registry. Circula-
agents. Clin Perinatol 2012; 39:149164.
tion 2011;124:19731981.
9. Ivy DD, Abman SH, Barst RJ, Berger RMF, Bonnet D, Fleming TR,
26. Soubrier F, Chung WK, Machado R, Grunig E, Aldred M, Geraci M,
Haworth SG, Raj JU, Rosenzweig EB, Schulze Neick I, Steinhorn RH,
Loyd JE, Elliott CG, Trembath RC, Newman JH, Humbert M. Genetics
Beghetti M. Pediatric pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol
and genomics of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
2013;62:D117D126.
2013;62(Suppl):D13D21.
10. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin
27. Ma L, Roman-Campos D, Austin ED, Eyries M, Sampson KS, Soubri-
V, Yaici A, Weitzenblum E, Cordier JF, Chabot F, Dromer C, Pison C,
er F, Germain M, Tregouet DA, Borczuk A, Rosenzweig EB, Girerd
Reynaud-Gaubert M, Haloun A, Laurent M, Hachulla E, Simonneau G.
B, Montani D, Humbert M, Loyd JE, Kass RS, Chung WK. A novel
Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national
channelopathy in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med
registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173:10231030. 2013;369:351361.
11. Peacock AJ, Murphy NF, McMurray JJV, Caballero L, Stewart S. An epi- 28. Eyries M, Montani D, Girerd B, Perret C, Leroy A, Lonjou C, Chelgho-
demiological study of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J um N, Coulet F, Bonnet D, Dorfmuller P, Fadel E, Sitbon O, Simonneau
2007;30:104109. G, Tregouet DA, Humbert M, Soubrier F. EIF2AK4 mutations cause
12. McGoon MD, Benza RL, Escribano-Subias P, Jiang X, Miller DP, Pea- pulmonary veno-occlusive disease, a recessive form of pulmonary
cock AJ, Pepke-Zaba J, Pulido T, Rich S, Rosenkranz S, Suissa S, Hum- hypertension. Nat Genet 2014;46:6569.
bert M. Pulmonary arterial hypertension: epidemiology and registries. 29. Eddahibi S, Chaouat A, Morrell N, Fadel E, Fuhrman C, Bugnet
J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl):D51D59. AS, Dartevelle P, Housset B, Hamon M, Weitzenblum E, Adnot S.
102
Polymorphism of the serotonin transporter gene and pulmonary multidetector CTPA in detecting chronic thromboembolic pulmo-
hypertension in chronic obstructive pulmonary disease. Circulation nary disease as a treatable cause of pulmonary hypertension. J Nucl
2003;108:18391844. Med 2007;48:680684.
30. Bonderman D, Wexberg P, Martischnig AM, Heinzl H, Lang MB, Sa- 48. Meng JJ, Zhang LJ,Wang Q, Fang W, Dai HJ,Yan J,Wang T,Yao ZM, He J,
dushi R, Skoro-Sajer N, Lang IM. A noninvasive algorithm to exclude Li M, Mi HZ, Jiao J, Zheng YM. [A comparison of ventilation/perfusion
pre-capillary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2011;37:1096 single photon emission CT and CT pulmonary angiography for diag-
1103. nosis of pulmonary embolism]. Zhonghua Jie He He Hu Xi Za Zhi
31. Rich JD, Thenappan T, Freed B, Patel AR, Thisted RA, Childers R, Ar- 2013;36:177181.
cher SL. QTc prolongation is associated with impaired right ventri- 49. Rajaram S, Swift AJ, Telfer A, Hurdman J, Marshall H, Lorenz E, Cape-
cular function and predicts mortality in pulmonary hypertension. Int ner D, Davies C, Hill C, Elliot C, Condliffe R, Wild JM, Kiely DG. 3D
J Cardiol 2013;167:669676. contrast-enhanced lung perfusion MRI is an effective screening tool
32. Sun PY, Jiang X, Gomberg-Maitland M, Zhao QH, He J, Yuan P, Zhang for chronic thromboembolic pulmonary hypertension: results from
R, Jing ZC. Prolonged QRS duration: a new predictor of adver- the ASPIRE Registry. Thorax 2013;68: 677678.
se outcome in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest 50. Rajaram S, Swift AJ, Condliffe R, Johns C, Elliot CA, Hill C, Davies C,
2012;141:374380. Hurdman J, Sabroe I, Wild JM, Kiely DG. CT features of pulmonary
33. Olsson KM, Nickel NP, Tongers J, Hoeper MM. Atrial flutter and fi- arterial hypertension and its major subtypes: a systematic CT evalua-
brillation in patients with pulmonary hypertension. Int J Cardiol tion of 292 patients from the ASPIRE Registry. Thorax 2015;70:382
2013;167:23002305. 387.
34. Rich S, Dantzker DR, Ayres SM, Bergofsky EH, Brundage BH, Detre 51. Shen Y, Wan C, Tian P, Wu Y, Li X, Yang T, An J, Wang T, Chen L, Wen F.
KM, Fishman AP, Goldring RM, Groves BM, Koerner SK. Primary pul- CT-base pulmonary artery measurement in the detection of pulmo-
monary hypertension: a national prospective study. Ann Intern Med nary hypertension: a meta-analysis and systematic review. Medicine
1987;107:216223. (Baltimore) 2014;93:e256.
35. Milne EN. Forgotten gold in diagnosing pulmonary hypertension: the 52. Tan RT, Kuzo R, Goodman LR, Siegel R, Haasler GB, Presberg KW.
plain chest radiograph. Radiographics 2012;32:10851087. Utility of CT scan evaluation for predicting pulmonary hypertension
36. Trip P, Nossent EJ, de Man FS, van den Berk IA, Boonstra A, Groe- in patients with parenchymal lung disease. Chest 1998;113:1250
penhoff H, Leter EM, Westerhof N, Grunberg K, Bogaard HJ, Vonk- 1256.
Noordegraaf A. Severely reduced diffusion capacity in idiopathic pul- 53. Resten A, Maitre S, Humbert M, Rabiller A, Sitbon O, Capron F, Si-
monary arterial hypertension: patient characteristics and treatment monneau G, Musset D. Pulmonary hypertension: CT of the chest in
responses. Eur Respir J 2013;42:15751585. pulmonary venoocclusive disease. Am J Roentgenol 2004;183:6570.
37. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, Wasserman K. Pulmonary function in 54. Dartevelle P, Fadel E, Mussot S, Chapelier A, Herve P, de Perrot M,
primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2003;41:1028 Cerrina J, Ladurie FL, Lehouerou D, Humbert M, Sitbon O, Simon-
1035. neau G. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Res-
38. Hoeper MM, Pletz MW, Golpon H,Welte T. Prognostic value of blood pir J 2004;23:637648.
gas analyses in patients with idiopathic pulmonary arterial hyperten- 55. Reichelt A, Hoeper MM, Galanski M, Keberle M. Chronic thrombo-
sion. Eur Respir J 2007; 29:944950. embolic pulmonary hypertension: evaluation with 64-detector row
39. Pellegrino R, Viegi G, Brusasco V, Crapo RO, Burgos F, Casaburi R, CT versus digital substraction angiography. Eur J Radiol 2008;71:49
Coates A, van der Grinten CP, Gustafsson P, Hankinson J, Jensen R, 54.
Johnson DC, MacIntyre N, McKay R, Miller MR, Navajas D, Pedersen 56. Fedullo PF, Auger WR, Kerr KM, Rubin LJ. Chronic thromboembolic
OF, Wanger J. Interpretative strategies for lung function tests. Eur pulmonary hypertension. N Engl J Med 2001;345:14651472.
Respir J 2005;26:948968. 57. Fukui S, Ogo T, Morita Y, Tsuji A, Tateishi E, Ozaki K, Sanda Y, Fukuda
40. Holverda S, Bogaard HJ, Groepenhoff H, Postmus PE, Boonstra A, T, Yasuda S, Ogawa H, Nakanishi N. Right ventricular reverse remo-
Vonk-Noordegraaf A. Cardiopulmonary exercise test characteristics
delling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:
in patients with chronic obstructive pulmonary disease and associa-
13941402.
ted pulmonary hypertension. Respiration 2008;76:160167.
58. Castaner E, Alguersuari A, Andreu M, Gallardo X, Spinu C, Mata JM.
41. Jilwan FN, Escourrou P, Garcia G, Jas X, Humbert M, Roisman G. High
Imaging findings in pulmonary vasculitis. Semin Ultrasound CT MR
occurrence of hypoxemic sleep respiratory disorders in precapillary
2012;33:567579.
pulmonary hypertension and mechanisms. Chest 2013;143:4755.
59. Nawaz A, Litt HI, Stavropoulos SW, Charagundla SR, Shlansky-
42. Rafanan AL, Golish JA, Dinner DS, Hague LK, Arroliga AC. Nocturnal
Goldberg RD, Freiman DB, Chittams J, Pyeritz RE, Trerotola SO. Di-
hypoxemia is common in primary pulmonary hypertension. Chest
gital subtraction pulmonary arteriography versus multidetector CT
2001;120:894899.
in the detection of pulmonary arteriovenous malformations. J Vasc
43. Rudski LG, Lai WW, Afilalo J, Hua L, Handschumacher MD, Chandra-
Interv Radiol 2008;19:15821588.
sekaran K, Solomon SD, Louie EK, Schiller NB. Guidelines for the
echocardiographic assessment of the right heart in adults: a report 60. Peacock AJ,Vonk Noordegraaf A. Cardiac magnetic resonance imaging
from the American Society of Echocardiography endorsed by the in pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2013;22:526534.
European Association of Echocardiography, a registered branch of 61. Swift AJ, Rajaram S, Condliffe R, Capener D, Hurdman J, Elliot CA,
the European Society of Cardiology, and the Canadian Society of Wild JM, Kiely DG. Diagnostic accuracy of cardiovascular magnetic
Echocardiography. J Am Soc Echocardiogr 2010;23:685713. resonance imaging of right ventricular morphology and function in
44. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, the assessment of suspected pulmonary hypertension results from
Flachskampf FA, Foster E, Goldstein SA, Kuznetsova T, Lancellotti P, the ASPIRE registry. J Cardiovasc Magn Reson 2012;14:4050.
Muraru D, Picard MH, Rietzschel ER, Rudski L, Spencer KT, Tsang W, 62. Swift AJ, Rajaram S, Hurdman J, Hill C, Davies C, Sproson TW, Morton
Voigt JU. Recommendations for cardiac chamber quantification by AC, Capener D, Elliot C, Condliffe R, Wild JM, Kiely DG. Noninvasive
echocardiography in adults: an update from the American Society of estimation of PA pressure, flow, and resistance with CMR imaging:
Echocardiography and the European Association of Cardiovascular derivation and prospective validation study from the ASPIRE registry.
Imaging. Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2015;16: 233271. JACC Cardiovasc Imaging 2013;6: 10361047.
45. Foale R, Nihoyannopoulos P, McKenna W, Kleinebenne A, Nadazdin A, 63. Ley S, Kauczor HU, Heussel CP, Kramm T, Mayer E, Thelen M, Kreit-
Rowland E, Smith G. Echocardiographic measurement of the normal ner KF. Value of contrast-enhanced MR angiography and helical CT
adult right ventricle. Br Heart J 1986;56:3344. angiography in chronic thromboembolic pulmonary hypertension.
46. Hachulla E, Gressin V, Guillevin L, Carpentier P, Diot E, Sibilia J, Kahan Eur Radiol 2003;13:23652371.
A, Cabane J, Frances C, Launay D, Mouthon L, Allanore Y, Kiet PT, 64. van Wolferen SA, Marcus JT, Boonstra A, Marques KMJ, Bronzwaer
Clerson P, de Groote P, Humbert M. Early detection of pulmonary JGF, Spreeuwenberg MD, Postmus PE, Vonk-Noordegraaf A. Prognos-
arterial hypertension in systemic sclerosis: a French nationwide pro- tic value of right ventricular mass, volume, and function in idiopathic
spective multicenter study. Arthritis Rheum 2005;52: 37923800. pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2007;28:12501257.
47. Tunariu N, Gibbs SJR, Win Z, Gin-Sing W, Graham A, Gishen P, AL- 65. Peacock AJ, Crawley S, McLure L, Blyth K,Vizza CD, Poscia R, Franco-
Nahhas A. Ventilation-perfusion scintigraphy Is more sensitive than ne M, Iacucci I, Olschewski H, Kovacs G,VonkNoordegraaf A, Marcus
103
JT, van de Veerdonk MC, Oosterveer FPT. Changes in right ventri- diastolic pulmonary artery pressure-to-pulmonary capillary wedge
cular function measured by cardiac magnetic resonance imaging in pressure gradient in cardiac transplant recipients with pulmonary
patients receiving pulmonary arterial hypertensiontargeted therapy: hypertension. J Heart Lung Transplant 2014;33: 289297.
the EURO-MR Study. Circ Cardiovasc Imaging 2014;7:107114. 84. Rich S, Kaufmann E, Levy PS. The effect of high doses of calcium-
66. van de Veerdonk MC, Kind T, Marcus JT, Mauritz GJ, Heymans MW, channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension
Bogaard HJ, Boonstra A, Marques KM, Westerhof N, Vonk-Noorde- [see comments]. N Engl J Med 1992;327:7681.
graaf A. Progressive right ventricular dysfunction in patients with 85. Sitbon O, Humbert M, Jas X, Ioos V, Hamid AM, Provencher S, Garcia
pulmonary arterial hypertension responding to therapy. J Am Coll G, Parent F, Herve P, Simonneau G. Long-term response to calcium
Cardiol 2011;58:25112519. channel blockers in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Cir-
67. Albrecht T, Blomley MJ, Cosgrove DO, Taylor-Robinson SD, Jayaram culation 2005;111:31053111.
V, Eckersley R, Urbank A, Butler-Barnes J, Patel N. Non-invasive dia- 86. Barst R, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka MJ, Olschewski A,
gnosis of hepatic cirrhosis by transit-time analysis of an ultrasound Gaine S. Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial
contrast agent. Lancet 1999;353: 15791583. hypertension. J Am Coll Cardiol 2004;43(Suppl 1):S40S47.
68. Naeije R. Hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hyper- 87. Morgan JM, McCormack DG, Griffiths MJ, Morgan CJ, Barnes PJ,
tension. Swiss Med Wkly 2003;133:163169. Evans TW. Adenosine as a vasodilator in primary pulmonary hyper-
69. Hoeper MM, Lee SH, Voswinckel R, Palazzini M, Jas X, Marinelli A, tension [see comments]. Circulation 1991;84:11451149.
Barst RJ, Ghofrani HA, Jing ZC, Opitz C, Seyfarth HJ, Halank M, McL- 88. Nootens M, Schrader B, Kaufmann E, Vestal R, Long W, Rich S. Com-
aughlin V, Oudiz RJ, Ewert R, Wilkens H, Kluge S, Bremer HC, Baroke parative acute effects of adenosine and prostacyclin in primary pul-
E, Rubin LJ. Complications of right heart catheterization procedures monary hypertension. Chest 1995;107:5457.
in patients with pulmonary hypertension in experienced centers. J 89. Hoeper MM, Olschewski H, Ghofrani HA,Wilkens H,Winkler J, Borst
Am Coll Cardiol 2006;48:25462552. MM, Niedermeyer J, Fabel H, Seeger W. A comparison of the acute
70. Kovacs G, Avian A, Pienn M, Naeije R, Olschewski H. Reading pulmo- hemodynamic effects of inhaled nitric oxide and aerosolized iloprost
nary vascular pressure tracings. How to handle the problems of zero in primary pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2000;35:176
leveling and respiratory swings. Am J Respir Crit Care Med 2014; 182.
190:252257. 90. Opitz CF,Wensel R, Bettmann M, Schaffarczyk R, Linscheid M, Hetzer
71. Hoeper MM, Maier R, Tongers J, Niedermeyer J, Hohlfeld JM, Hamm R, Ewert R. Assessment of the vasodilator response in primary pul-
M, Fabel H. Determination of cardiac output by the Fick method, monary hypertension. Comparing prostacyclin and iloprost adminis-
thermodilution, and acetylene rebreathing in pulmonary hypertensi- tered by either infusion or inhalation. Eur Heart J 2003;24:356365.
on. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 535541. 91. Kim NH, Delcroix M, Jenkins DP, Channick R, Dartevelle P, Jansa P,
72. Frost AE, Farber HW, Barst RJ, Miller DP, Elliott CG, McGoon MD. Lang I, Madani MM, Ogino H, Pengo V, Mayer E. Chronic thromboem-
Demographics and outcomes of patients diagnosed with pulmonary bolic pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62:D92D99.
hypertension with pulmonary capillary wedge pressures 16 to 18 92. Montani D, Price LC, Dorfmuller P, Achouh L, Jas X, Yaici A, Sitbon
mm Hg: insights from the REVEAL Registry. Chest 2013;143:185 O, Musset D, Simonneau G, Humbert M. Pulmonary veno-occlusive
195. disease. Eur Respir J 2009; 33:189200.
73. Abraham WT, Adamson PB, Bourge RC, Aaron MF, Costanzo MR, 93. He J, Fang W, Lv B, He JG, Xiong CM, Liu ZH, He ZX. Diagnosis of
Stevenson LW, Strickland W, Neelagaru S, Raval N, Krueger S, Wei- chronic thromboembolic pulmonary hypertension: comparison of
ner S, Shavelle D, Jeffries B, Yadav JS. Wireless pulmonary artery hae- ventilation/perfusion scanning and multidetector computed tomo-
modynamic monitoring in chronic heart failure: a randomised con- graphy pulmonary angiography with pulmonary angiography. Nucl
trolled trial. Lancet 2011;377:658666. Med Commun 2012;33:459463.
74. Prasad A, Hastings JL, Shibata S, Popovic ZB, Arbab-Zadeh A, Bhella 94. Cottin V, Le Pavec J, Prevot G, Mal H, Humbert M, Simonneau G, Cor-
PS, Okazaki K, Fu Q, Berk M, Palmer D, Greenberg NL, Garcia MJ, dier JF. Pulmonary hypertension in patients with combined pulmo-
Thomas JD, Levine BD. Characterization of static and dynamic left nary fibrosis and emphysema syndrome. Eur Respir J 2010;35:105
ventricular diastolic function in patients with heart failure with a pre- 111.
served ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:617626. 95. Taichman DB, McGoon MD, Harhay MO, Archer-Chicko C, Sager JS,
75. Fujimoto N, Borlaug BA, Lewis GD, Hastings JL, Shafer KM, Bhella Murugappan M, Chakinali MM, Palevsky HI, Gallop R. Wide variati-
PS, Carrick-Ranson G, Levine BD. Hemodynamic responses to rapid on in clinicians assessment of New York Heart Association/World
saline loading: the impact of age, sex, and heart failure. Circulation Health Organization functional class in patients with pulmonary ar-
2013;127:5562. terial hypertension. Mayo Clin Proc 2009;84:586592.
76. Fox BD, Shimony A, Langleben D, Hirsch A, Rudski L, Schlesinger R, 96. Sitbon O, Humbert M, Nunes H, Parent F, Garcia G, Herve P, Rainisio
Eisenberg MJ, Joyal D, Hudson M, Boutet K, Serban A, Masetto A, Ba- M, Simonneau G. Long-term intravenous epoprostenol infusion in
ron M. High prevalence of occult left heart disease in scleroderma- primary pulmonary hypertension: prognostic factors and survival. J
pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;42:10831091. Am Coll Cardiol 2002;40: 780788.
77. Robbins IM, Hemnes AR, Pugh ME, Brittain EL, Zhao DX, Piana RN, 97. Nickel N, Golpon H, Greer M, Knudsen L, Olsson K, Westerkamp
Fong PP, Newman JH. High prevalence of occult pulmonary venous V, Welte T, Hoeper MM. The prognostic impact of follow-up assess-
hypertension revealed by fluid challenge in pulmonary hypertension. ments in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension.
Circ Heart Fail 2014;7:116122. Eur Respir J 2012;39:589596.
78. Borlaug BA, Nishimura RA, Sorajja P, Lam CS, Redfield MM. Exercise 98. Barst RJ, Chung L, Zamanian RT, Turner M, McGoon MD. Functional
hemodynamics enhance diagnosis of early heart failure with preser- class improvement and 3-year survival outcomes in patients with pul-
ved ejection fraction. Circ Heart Fail 2010;3:588595. monary arterial hypertension in the REVEAL Registry. Chest 2013;
79. Hager WD, Collins I, Tate JP, Azrin M, Foley R, Lakshminarayanan S, 144:160168.
Rothfield NF. Exercise during cardiac catheterization distinguishes 99. Benza RL, Miller DP, Gomberg-Maitland M, Frantz RP, Foreman
between pulmonary and left ventricular causes of dyspnea in syste- AJ, Coffey CS, Frost A, Barst RJ, Badesch DB, Elliott CG, Liou TG,
mic sclerosis patients. Clin Respir J 2013;7: 227236. McGoon MD. Predicting survival in pulmonary arterial hypertension:
80. Halpern SD, Taichman DB. Misclassification of pulmonary hyperten- insights from the Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmo-
sion due to reliance on pulmonary capillary wedge pressure rather nary Arterial Hypertension Disease Management (REVEAL). Circula-
than left ventricular enddiastolic pressure. Chest 2009;136:3743. tion 2010;122:164172.
81. Naeije R, Vachiery JL, Yerly P, Vanderpool R. The transpulmonary pre- 100. McLaughlin VV, Sitbon O, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie` N,
ssure gradient for the diagnosis of pulmonary vascular disease. Eur Rainisio M, Simonneau G, Rubin LJ. Survival with first-line bosentan
Respir J 2013;41:217223. in patients with primary pulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;
82. Provencher S, Herve P, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Chemla 25:244249.
D. Changes in exercise haemodynamics during treatment in pulmo- 101. Sachdev A, Villarraga HR, Frantz RP, McGoon MD, Hsiao JF, Maalouf
nary arterial hypertension. Eur Respir J 2008;32:393398. JF, Ammash NM, McCully RB, Miller FA, Pellikka PA, Oh JK, Kane GC.
83. Tedford RJ, Beaty CA, Mathai SC, Kolb TM, Damico R, Hassoun PM, Right ventricular strain for prediction of survival in patients with
Leary PJ, Kass DA, Shah AS. Prognostic value of the pre-transplant pulmonary arterial hypertension. Chest 2011;139:12991309.
104
102. Raymond RJ, Hinderliter AL, Willis PW, Ralph D, Caldwell EJ, Williams tality in untreated primary pulmonary hypertension. Eur Respir J
W, Ettinger NA, Hill NS, Summer WR, de Boisblanc B, Schwartz T, 2001;17:647652.
Koch G, Clayton LM, Jobsis MM, Crow JW, Long W. Echocardiogra- 120. Provencher S, Chemla D, Herve P, Sitbon O, Humbert M, Simonneau
phic predictors of adverse outcomes in primary pulmonary hyper- G. Heart rate responses during the 6-minute walk test in pulmonary
tension. J Am Coll Cardiol 2002;39: 12141219. arterial hypertension. Eur Respir J 2006;27:114120.
103. Bustamante-Labarta M, Perrone S, De La Fuente RL, Stutzbach P, De 121. Sun XG, Hansen JE, Oudiz RJ, Wasserman K. Exercise pathophysio-
La Hoz RP, Torino A, Favaloro R. Right atrial size and tricuspid regur- logy in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation
gitation severity predict mortality or transplantation in primary pul- 2001;104:429435.
monary hypertension. J Am Soc Echocardiogr 2002;15:11601164. 122. Wensel R, Francis DP, Meyer FJ, Opitz CF, Bruch L, Halank M,Winkler
104. Forfia PR, Fisher MR, Mathai SC, Housten-Harris T, Hemnes AR, Bor- J, Seyfarth HJ, Glaser S, Blumberg F, Obst A, Dandel M, Hetzer R,
laug BA, Chamera E, Corretti MC, Champion HC, Abraham TP, Girgis Ewert R. Incremental prognostic value of cardiopulmonary exercise
RE, Hassoun PM. Tricuspid annular displacement predicts survival in testing and resting haemodynamics in pulmonary arterial hypertensi-
pulmonary hypertension.Am J Respir Crit Care Med 2006;174:1034 on. Int J Cardiol 2013;167:11931198.
1041. 123. Blumberg FC,Arzt M, Lange T, Schroll S, Pfeifer M,Wensel R. Impact of
105. Thenappan T, Shah SJ, Rich S, Tian L, Archer SL, Gomberg-Maitland M. right ventricular reserve on exercise capacity and survival in patients
Survival in pulmonary arterial hypertension: a reappraisal of the NIH with pulmonary hypertension. Eur J Heart Fail 2013;15:771775.
risk stratification equation. Eur Respir J 2010;35:10791087. 124. Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D, Li W, Babu-Narayan SV, Broberg
106. Wensel R, Opitz CF, Anker SD, Winkler J, Hoffken G, Kleber FX, CS, Johansson B, Bouzas B, Mullen MJ, Poole-Wilson PA, Francis DP,
Sharma R, Hummel M, Hetzer R, Ewert R. Assessment of survival in Gatzoulis MA. Exercise intolerance in adult congenital heart disease:
patients with primary pulmonary hypertension: importance of cardi- comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circula-
opulmonary exercise testing. Circulation 2002;106:319324. tion 2005;112:828835.
107. McLaughlin VV, Shillington A, Rich S. Survival in primary pulmonary 125. Arena R, Lavie CJ, Milani RV, Myers J, Guazzi M. Cardiopulmonary
hypertension: the impact of epoprostenol therapy. Circulation 2002; exercise testing in patients with pulmonary arterial hypertension: an
106:14771482. evidence-based review. J Heart Lung Transplant 2010;29:159173.
108. Fine NM, Chen L, Bastiansen PM, Frantz RP, Pellikka PA, Oh JK, Kane 126. Pullamsetti S, Kiss L, Ghofrani HA,Voswinckel R, Haredza P, Klepetko
GC. Outcome prediction by quantitative right ventricular function W, Aigner C, Fink L, Muyal JP, Weissmann N, Grimminger F, Seeger
assessment in 575 subjects evaluated for pulmonary hypertension. W, Schermuly RT. Increased levels and reduced catabolism of asym-
Circ Cardiovasc Imaging 2013;6: 711721. metric and symmetric dimethylarginines in pulmonary hypertension.
109. Shimada YJ, Shiota M, Siegel RJ, Shiota T. Accuracy of right ventricular FASEB J 2005;19: 11751177.
volumes and function determined by three-dimensional echocardi- 127. Kielstein JT, Bode-Boger SM, Hesse G, Martens-Lobenhoffer J, Takacs
ography in comparison with magnetic resonance imaging: a meta- A, Fliser D, Hoeper MM. Asymmetrical dimethylarginine in idiopathic
analysis study. J Am Soc Echocardiogr 2010;23: 943953. pulmonary arterial hypertension. Arterioscler Thromb Vasc Biol
110. Smith BC, Dobson G, Dawson D, Charalampopoulos A, Grapsa J, 2005;25:14141418.
Nihoyannopoulos P. Three-dimensional speckle tracking of the right 128. Kielstein JT, Impraim B, Simmel S, Bode-Boger SM, Tsikas D, Frolich
ventricle: toward optimal quantification of right ventricular dysfunc- JC, Hoeper MM, Haller H, Fliser D. Cardiovascular effects of systemic
tion in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2014;64:4151. nitric oxide synthase inhibition with asymmetrical dimethylarginine
111. Grunig E, Tiede H, Enyimayew EO, Ehlken N, Seyfarth HJ, Bossone E, in humans. Circulation 2004;109:172177.
DAndrea A, Naeije R, Olschewski H, Ulrich S, Nagel C, Halank M, 129. Kawut SM, Horn EM, Berekashvili KK, Widlitz AC, Rosenzweig EB,
Fischer C. Assessment and prognostic relevance of right ventricular Barst RJ. von Willebrand factor independently predicts long-term
contractile reserve in patients with severe pulmonary hypertension. survival in patients with pulmonary arterial hypertension. Chest
Circulation 2013;128:20052015. 2005;128:23552362.
112. Swift AJ, Rajaram S, Marshall H, Condliffe R, Capener D, Hill C, Davies 130. Kumpers P, Nickel N, Lukasz A, Golpon H,Westerkamp V, Olsson KM,
C, Hurdman J, Elliot CA, Wild JM, Kiely DG. Black blood MRI has Jonigk D, Maegel L, Bockmeyer CL, David S, Hoeper MM. Circula-
diagnostic and prognostic value in the assessment of patients with ting angiopoietins in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur
pulmonary hypertension. Eur Radiol 2012;22:695702. Heart J 2010;31:22912300.
113. Swift AJ, Rajaram S, Campbell MJ, Hurdman J, Thomas S, Capener D, 131. Rubens C, Ewert R, Halank M, Wensel R, Orzechowski HD, Schulthe-
Elliot C, Condliffe R, Wild JM, Kiely DG. Prognostic value of cardio- iss HP, Hoeffken G. Big endothelin-1 and endothelin-1 plasma levels
vascular magnetic resonance imaging measurements corrected for are correlated with the severity of primary pulmonary hypertension.
age and sex in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Circ Car- Chest 2001;120: 15621569.
diovasc Imaging 2014;7:100106. 132. Quarck R, Nawrot T, Meyns B, Delcroix M. C-reactive protein: a new
114. Sitbon O, McLaughlin VV, Badesch DB, Barst RJ, Black C, Galie` N, predictor of adverse outcome in pulmonary arterial hypertension. J
Humbert M, Rainisio M, Rubin LJ, Simonneau G. Survival in patients Am Coll Cardiol 2009;53: 12111218.
with class III idiopathic pulmonary arterial hypertension treated with 133. Balabanian K, Foussat A, Dorfmuller P, Durand-Gasselin I, Capel F,
first line oral bosentan compared with an historical cohort of pati- Bouchet-Delbos L, Portier A, Marfaing-Koka A, Krzysiek R, Rimaniol
ents started on intravenous epoprostenol. Thorax 2005; 60:1025 AC, Simonneau G, Emilie D, Humbert M. CX(3)C chemokine frac-
1030. talkine in pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care
115. Rich JD, Archer SL, Rich S. Noninvasive cardiac output measurements Med 2002;165:14191425.
in patients with pulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;42:125 134. Dorfmuller P, Zarka V, Durand-Gasselin I, Monti G, Balabanian K, Gar-
133. cia G, Capron F, Coulomb-Lhermine A, Marfaing-Koka A, Simonneau
116. Savarese G, Paolillo S, Costanzo P, DAmore C, Cecere M, Losco T, G, Emilie D, Humbert M. Chemokine RANTES in severe pulmonary
Musella F, Gargiulo P, Marciano C, Perrone-Filardi P. Do changes of arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:534539.
6-minute walk distance predict clinical events in patients with pulmo- 135. Humbert M, Monti G, Brenot F, Sitbon O, Portier A, Grangeot-Keros L,
nary arterial hypertension?: a meta-analysis of 22 randomized trials. J Duroux P, Galanaud P, Simonneau G, Emilie D. Increased interleukin-1
Am Coll Cardiol 2012;60:11921201. and interleukin-6 serum concentrations in severe primary pulmo-
117. Gabler NB, French B, Strom BL, Palevsky HI, Taichman DB, Kawut nary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1995;151:16281631.
SM, Halpern SD. Validation of 6-minute walk distance as a surroga- 136. Nagaya N, Nishikimi T, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F,
te end point in pulmonary arterial hypertension trials. Circulation Kakishita M, Fukushima K, Okano Y, Nakanishi N, Miyatake K, Kan-
2012;126:349356. gawa K. Plasma brain natriuretic peptide as a prognostic indicator
118. Fritz JS, Blair C, Oudiz RJ, Dufton C, Olschewski H, Despain D, Gillies in patients with primary pulmonary hypertension. Circulation 2000;
H, Kawut SM. Baseline and follow-up 6-min walk distance and bra- 102:865870.
in natriuretic peptide predict 2-year mortality in pulmonary arterial 137. Leuchte HH, El NM, Tuerpe JC, Hartmann B, Baumgartner RA, Voge-
hypertension. Chest 2013;143: 315323. ser M, Muehling O, Behr J. N-terminal pro-brain natriuretic peptide
119. Paciocco G, Martinez F, Bossone E, Pielsticker E, Gillespie B, Ruben- and renal insufficiency as predictors of mortality in pulmonary hyper-
fire M. Oxygen desaturation on the six-minute walk test and mor- tension. Chest 2007;131: 402409.
105
138. Fijalkowska A, Kurzyna M, Torbicki A, Szewczyk G, Florczyk M, Nagel C. Safety and efficacy of exercise training in various forms of
Pruszczyk P, Szturmowicz M. Serum N-terminal brain natriuretic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2012;40:8492.
peptide as a prognostic parameter in patients with pulmonary hyper- 157. Becker-Grunig T, Klose H, Ehlken N, Lichtblau M, Nagel C, Fischer
tension. Chest 2006;129:13131321. C, Gorenflo M, Tiede H, Schranz D, Hager A, Kaemmerer H, Miera
139. Torbicki A, Kurzyna M, Kuca P, Fijalkowska A, Sikora J, Florczyk M, O, Ulrich S, Speich R, Uiker S,Grunig E. Efficacy of exercise training
Pruszczyk P, Burakowski J, Wawrzynska L. Detectable serum cardiac in pulmonary arterial hypertension associated with congenital heart
troponin T as a marker of poor prognosis among patients with chro- disease. Int J Cardiol 2013;168:375381.
nic precapillary pulmonary hypertension. Circulation 2003;108:844 158. Weinstein AA, Chin LMK, Keyser RE, Kennedy M, Nathan SD, Wool-
848. stenhulme JG, Connors G, Chan L. Effect of aerobic exercise training
140. Nickel N, Kempf T,Tapken H,Tongers J, Laenger F, Lehmann U, Golpon on fatigue and physical activity in patients with pulmonary arterial
H, Olsson K, Wilkins MR, Gibbs JS, Hoeper MM,Wollert KC. Growth hypertension. Respir Med 2013;107:778784.
differentiation factor-15 in idiopathic pulmonary arterial hypertensi- 159. Chan L, Chin LM, Kennedy M, Woolstenhulme JG, Nathan SD, We-
on. Am J Respir Crit Care Med 2008;178:534541. instein AA,Connors G, Weir NA, Drinkard B, Lamberti J, Keyser RE.
141. Nagaya N, Uematsu M, Satoh T, Kyotani S, Sakamaki F, Nakanishi N, Benefits of intensivetreadmill exercise training on cardiorespiratory
Yamagishi M, Kunieda T, Miyatake K. Serum uric acid levels correlate function and quality of life in patients with pulmonary hypertension.
with the severity and the mortality of primary pulmonary hyperten- Chest 2013;143:333343.
sion. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: 487492. 160. Jas X, Olsson KM, Barbera JA, Blanco I, Torbicki A, Peacock A, Vizza
142. Lorenzen JM, Nickel N, Kramer R, Golpon H, Westerkamp V, Olsson CD, Macdonald P, Humbert M, Hoeper MM. Pregnancy outcomes in
KM, Haller H, Hoeper MM. Osteopontin in patients with idiopathic pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Eur
pulmonary hypertension. Chest 2011;139:10101017. Respir J 2012;40:881885.
143. Warwick G, Thomas PS, Yates DH. Biomarkers in pulmonary hyper- 161. Duarte AG, Thomas S, Safdar Z, Torres F, Pacheco LD, Feldman J, de-
tension. Eur Respir J 2008;32:503512. Boisblanc B. Management of pulmonary arterial hypertension during
144. Hoeper MM, Markevych I, Spiekerkoetter E, Welte T, Niedermeyer pregnancy: a retrospective, multicenter experience. Chest 2013;
J. Goal-oriented treatment and combination therapy for pulmonary 143:13301336.
arterial hypertension. Eur Respir J 2005;26:858863. 162. Thorne S, Nelson-Piercy C, MacGregor AJ, Gibbs S, Crowhurst J, Pa-
145. McLaughlin VV, Gaine SP, Howard LS, Leuchte HH, Mathier MA, Mehta nay N, Rosenthal E, Walker F, Williams D, de Swiet M, Guillebaud J.
S, Palazzini M, Park MH, Tapson VF, Sitbon O. Treatment goals of pul- Pregnancy and contraception in heart disease and pulmonary arterial
monary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl):D73D81. hypertension. J Fam Plann Reprod Health Care 2006;32:7581.
146. Galie` N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi Reggiani ML, Branzi A. 163. Bendayan D, Hod M, Oron G, Sagie A, Eidelman L, Shitrit D, Kramer
A meta-analysis of randomized controlled trials in pulmonary arterial MR. Pregnancy outcome in patients with pulmonary arterial hyper-
hypertension. Eur Heart J 2009;30:394403. tension receiving prostacyclin therapy. Obstet Gynecol 2005;106:
147. Bai Y, Sun L, Hu S, Wei Y. Combination therapy in pulmonary arterial 12061210.
hypertension: a meta-analysis. Cardiology 2011;120:157165. 164. Bonnin M, Mercier FJ, Sitbon O, Jas X, Humbert M, Audibert F, Fryd-
148. Galie` N, Simonneau G. The Fifth World Symposium on Pulmonary man R, Simonneau G, Benhamou D. Severe pulmonary hypertension
Arterial Hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(Suppl):D1D3. during pregnancy: mode of delivery and anesthetic management of
149. Gali N, Corris P, Frost A, Girgis R, Granton J, Jing ZC, KlepetkoW, 15 consecutive cases. Anesthesiology 2005;102:11331137.
McGoon M, McLaughlin VV, Preston RJ, Rubin LJ, Sandoval J, Seeger W, 165. Meyer S, McLaughlin VV, Seyfarth HJ, Bull TM, Vizza CD, Gomberg-
Keogh AM. Updated treatment algorithm of pulmonary hypertension. Maitland M, Preston IR, Barber JA, Hassoun PM, Halank M, Jas X,
J Am Coll Cardiol 2013; 62(Suppl):D60D72. Nickel N, Hoeper MM,Humbert M. Outcomes of noncardiac, nono-
150. Lowe B, Grafe K, Ufer C, Kroenke K, Grunig E, HerzogW, BorstMM. bstetric surgery in patients with PAH: an international prospective
Anxiety and depression in patients with pulmonary hypertension. survey. Eur Respir J 2013;41:13021307.
Psychosom Med 2004;66: 831836. 166. Olofsson C, Bremme K, Forssell G, Ohqvist G. Cesarean section un-
151. Gali N, Hoeper M, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, der epidural ropivacaine 0.75% in a parturient with severe pulmo-
Beghetti M, Corris P, Gaine S, Gibbs JS, Gomez-Sanchez MA, Klepetko nary hypertension. Acta Anaesthesiol Scand 2001;45:258260.
W, Joendeau G, Opitz C, Peacock A, Rubin L, Zellweger M, Simonneau 167. Raines DE, Liberthson RR, Murray JR. Anesthetic management
G. Guidelines on diagnosis and treatment of pulmonary hypertensi- and outcome followingnoncardiac surgery in nonparturients with
on: the Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hyper- Eisenmengers physiology. J Clin Anesth 19 96;8:341347.
tension of the European Society of Cardiology and of the European 168. Guillevin L, Armstrong I, Aldrighetti R, Howard LS, Ryftenius H, Fis-
Respiratory Society. Eur Heart J 2009;30:24932537. cher A, Lombardi S, Studer S, Ferrari P. Understanding the impact
152. Mereles D, Ehlken N, Kreuscher S, Ghofrani S, Hoeper MM, Halank M, of pulmonary arterialhypertension on patients and carers lives. Eur
Meyer FJ, Karger G, Buss J, Juenger J, Holzapfel N, Opitz C, Winkler Respir Rev 2013;22:535542.
J, Herth FF, Wilkens H, Katus HA, Olschewski H, Grunig E. Exercise 169. Weitzenblum E, Sautegeau A, Ehrhart M, Mammosser M, Pelletier A.
and respiratory training improve exercise capacity and quality of life Long-term oxygen therapy can reverse the progression of pulmo-
in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Circulation nary hypertension in patientswith chronic obstructive pulmonary
2006;114:14821489. disease. Am Rev Respir Dis 1985;131: 493498.
153. de Man FS, Handoko ML, Groepenhoff H, vant Hul AJ, Abbink J, Kop- 170. Frydman N, Steffann J, Girerd B, Frydman R, Munnich A, Simonneau G,
pers RJH, Grotjohan HP,Twisk JWR, Bogaard HJ, Boonstra A, Postmus Humbert M. Pre-implantation genetic diagnosis in pulmonary arterial
PE, Westerhof N, Van Der Laarse WJ, Vonk-Noordegraaf A. Effects hypertension due to BMPR2 mutation. Eur Respir J 2012;39:1534
of exercise training in patients with idiopathic pulmonary arterial 1535.
hypertension. Eur Respir J 2009;34:669675. 171. Fuster V, Steele PM, Edwards WD, Gersh BJ, McGoon MD, Frye RL.
154. Grunig E, Ehlken N, Ghofrani A, Staehler G, Meyer FJ, Juenger J, Primary pulmonary hypertension: natural history and the importan-
Opitz CF, Klose H, Wilkens H, Rosenkranz S, Olschewski H, Halank ce of thrombosis. Circulation 1984;70:580587.
M. Effect of exercise and respirator training on clinical progression 172. Herve P, Humbert M, Sitbon O, Parent F, Nunes H, Legal C, Garcia G,
and survival in patients with severe chronic pulmonary hypertension. Simonneau G. Pathobiology of pulmonary hypertension: the role of
Respiration 2011;81:394401. plateletsand thrombosis. Clin Chest Med 2001;22:451458.
155. Grunig E, Maier F, Ehlken N, Fischer C, Lichtblau M, Blank N, Fiehn 173. Hoeper MM, Sosada M, Fabel H. Plasma coagulation profiles in pa-
C, Stockl F, Prange F, Staehler G, Reichenberger F, Tiede H, Halank M, tients with severe primary pulmonary hypertension. Eur Respir J
Seyfarth HJ, Wagner S, Nagel C. Exercise training in pulmonary arte- 1998;12:14461449.
rial hypertension associated with connective tissue diseases. Arthritis 174. Huber K, Beckmann R, Frank H, Kneussl M, Mlczoch J, Binder BR.
Res Ther 2012;14:R148. Fibrinogen, t-PA, and PAI-1 plasma levels in patients with pulmonary
156. Grunig E, Lichtblau M, Ehlken N, Ghofrani HA, Reichenberger F, Stae- hypertension. Am J Respir Crit Care Med 1994;150:929933.
hler G, Halank M, Fischer C, Seyfarth HJ, Klose H, Meyer A, Sorichter 175. Olsson KM, Delcroix M, Ghofrani HA, Tiede H, Huscher D, Speich
S, Wilkens H, Rosenkranz S, Opitz C, Leuchte H, Karger G, Speich R, R, Grunig E, Staehler G, Rosenkranz S, Halank M, Held M, Lange
106
TJ, Behr J, Klose H, Claussen M, Ewert R, Opitz CF, Vizza CD, Scelsi Ambrisentan therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
L, Vonk-Noordegraaf A, Kaemmerer H, Gibbs JS, Coghlan G, Pepke- Cardiol 2005;46:529535.
Zaba J, Schulz U, Gorenflo M, Pittrow D, Hoeper MM. Anticoagulati- 194. Gali N, Olschewski H, Oudiz RJ, Torres F, Frost A, Ghofrani HA,
on and survival in pulmonary arterial hypertension: results from the Badesch DB, McGoon MD, McLaughlin VV, Roecker EB, Gerber
Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for MJ, Dufton C, Wiens BL, Rubin LJ. Ambrisentan for the treatment
Pulmonary Hypertension (COMPERA). Circulation 2014;129:5765. of pulmonary arterial hypertension. Results of the ambrisentan in
176. Galie` N, Delcroix M, Ghofrani A, Jansa P, Minai OA, Perchenet L, pulmonary arterial hypertension, randomized, doubleblind, placebo-
Rubin LJ, Sastry BKS, Torbicki A, Simonneau G. Anticoagulant therapy controlled, multicenter, efficacy (ARIES) study 1 and 2. Circulation
does not influence long-term outcomes in patients with pulmonary 2008;117:30103019.
arterial hypertension (PAH): insights from the randomised controlled 195. McGoon M, Frost A, Oudiz R, Badesch BD, Gali N, Olschewski H,
SERAPHIN trial of macitentan. Eur Heart J 2014;35:10. McLaughlin VV, Gerber MJ, Dufton C, Despain DJ, Rubin LJ. Ambri-
177. Preston RJ, Roberts KE, Miller DP, Hill NS, Farber HW. Effect of sentan therapy in patients with pulmonary arterial hypertension
warfarin treatment on survival of patients with pulmonary arterial OMS discontinued bosentan or sitaxsentan due to liver function test
hypertension (PAH) in the Registry to Evaluate Early and Long-Term abnormalities. Chest 2009;135:122129.
PAH Disease Management (REVEAL). Am J Respir Crit Care Med 196. Channick RN, Simonneau G, Sitbon O, Robbins IM, Frost A, Tapson
2014;189:A2464. VF, Badesch DB, Roux S, Rainisio M, Bodin F, Rubin LJ. Effects of the
178. Cohn JN. Optimal diuretic therapy for heart failure. Am J Med 2001; dual endothelinreceptor antagonist bosentan in patients with pulmo-
111:577. nary hypertension: a randomized placebo-controlled study. Lancet
179. Sandoval J, Aguirre JS, Pulido T, Martinez-Guerra ML, Santos E, Alva- 2001;358:11191123.
rado P, Rosas M, Bautista E. Nocturnal oxygen therapy in patients 197. Rubin LJ, Badesch DB, Barst RJ, Gali N, Black CM, Keogh A, Puli-
with the Eisenmenger syndrome. Am J Respir Crit Care Med 2001; do T, Frost A, Roux S, Leconte I, Landzberg M, Simonneau G. Bo-
164:16821687. sentan therapy for pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med
180. Rich S, Seidlitz M, Dodin E, Osimani D, Judd D, Genthner D, McLau- 2002;346:896903.
ghlin V, Francis G. The short-term effects of digoxin in patients with 198. Humbert M, Barst RJ, Robbins IM, Channick RN, Gali N, Boonstra A,
right ventricular dysfunction from pulmonary hypertension. Chest Rubin LJ, Horn EM, Manes A, Simonneau G. Combination of bosentan
1998;114:787792. with epoprostenol in pulmonary arterial hypertension: BREATHE-2.
181. Ruiter G, Lankhorst S, Boonstra A, Postmus PE, Zweegman S, Wes- Eur Respir J 2004;24:353359.
terhof N, Van Der Laarse WJ, Vonk-Noordegraaf A. Iron deficiency is 199. Galie` N, Rubin LJ, Hoeper M, Jansa P, Al-Hiti H, Meyer GMB, Chios-
common in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J si E, Kusic-Pajic A, Simonneau G. Treatment of patients with mildly
2011;37:13861391. symptomatic pulmonary arterial hypertension with bosentan
182. Ruiter G, Lanser IJ, de Man FS,Van Der Laarse WJ,Wharton J,Wilkins (EARLY study): a double-blind, randomized controlled trial. Lancet
MR, Howard LS, Vonk-Noordegraaf A, Voskuyl AE. Iron deficiency in 2008;371:20932100.
systemic sclerosis patients with and without pulmonary hypertensi- 200. Galie` N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RMF, Lauer
on. Rheumatology (Oxford) 2014;53:285292. A, Chiossi E, Landzberg M. Bosentan therapy in patients with Eisen-
183. Broberg CS, Bax BE, Okonko DO, RamplingMW, Bayne S, Harries C, menger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-
Davidson SJ, Uebing A, Khan AA, Thein S, Gibbs JS, Burman J, Gatzo- controlled study. Circulation 2006;114:4854.
ulis MA. Blood viscosity and its relationship to iron deficiency, symp- 201. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galie` N, Ghofrani
toms, and exercise capacity in adults with cyanotic congenital heart HA, Jansa P, Jing ZC, Le Brun FO, Mehta S, Mittelholzer CM, Perche-
disease. J Am Coll Cardiol 2006;48:356365. net L, Sastry BKS, Sitbon O, Souza R, Torbicki A, Zeng X, Rubin LJ,
184. Rhodes CJ, Howard LS, Busbridge M, Ashby D, Kondili E, Gibbs JS, Simonneau G. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary
Wharton J, Wilkins MR. Iron deficiency and raised hepcidin in idi- arterial hypertension. N Engl J Med 2013; 369:809818.
opathic pulmonary arterial hypertension clinical prevalence, outco- 202. Wharton J, Strange JW, Moller GMO, Growcott EJ, Ren X, Franklyn
mes, and mechanistic insights. J Am Coll Cardiol 2011;58:300309. AP, Phillips SC, Wilkins MR. Antiproliferative effects of phosphodies-
185. Van De Bruaene A, Delcroix M, Pasquet A, De BJ, De PM, Naeije terase type 5 inhibition in human pulmonary artery cells. Am J Respir
R, Vachiery JL, Paelinck B, Morissens M, BudtsW. Iron deficiency is Crit Care Med 2005;172: 105113.
associated with adverse outcome in Eisenmenger patients. Eur Heart 203. Tantini B, Manes A, Fiumana E, Pignatti C, Guarnieri G, Zannoli R,
J 2011;32:27902799. Branzi A, Galie` N. Antiproliferative effect of sildenafil on human pul-
186. Viethen T, Gerhardt F, Dumitrescu D, Knoop-Busch S, ten Freyhaus H, monary artery smooth muscle cells. Basic Res Cardiol 2005;100:131
Rudolph TK, Baldus S, Rosenkranz S. Ferric carboxymaltose impro- 138.
ves exercise capacity and quality of life in patients with pulmonary 204. Ghofrani HA, Voswinckel R, Reichenberger F, Olschewski H, Hared-
arterial hypertension and iron deficiency: a pilot study. Int J Cardiol za P, Karadas B, Schermuly RT, Weissmann N, Seeger W, Grimminger
2014;175:233239. F. Differences in hemodynamic and oxygenation responses to three
187. Gali N, Ussia G, Passarelli P, Parlangeli R, Branzi A, Magnani B. Role of different phosphodiesterase-5 inhibitors in patients with pulmonary
pharmacologic tests in the treatment of primary pulmonary hyper- arterial hypertension: a randomized prospective study. J Am Coll
tension. Am J Cardiol 1995;75:55A62A. Cardiol 2004;44:14881496.
188. Mukerjee D, St George D, Coleiro B, Knight C, Denton CP, Davar J, 205. Galie` N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D,
Black CM, Coghlan JG. Prevalence and outcome in systemic sclerosis Fleming T, Parpia T, Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M,
associated pulmonary arterial hypertension: application of a registry Simonneau G, the Sildenafil Use in Pulmonary Arterial Hypertension
approach. Ann Rheum Dis 2003;62: 10881093. (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arte-
189. Montani D, Savale L, Natali D, Jas X, Herve P, Garcia G, Humbert rial hypertension. N Engl J Med 2005;353:21482157.
M, Simonneau G, Sitbon O. Long-term response to calcium-chan- 206. Sastry BKS, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS. Clinical efficacy of
nel blockers in nonidiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, pla-
Heart J 2010;31:18981907. cebo-controlled, double-blind, crossover study. J Am Coll Cardiol
190. Giaid A,Yanagisawa M, Langleben D, Michel RP, Levy R, Shennib H, Ki- 2004;43:11491153.
mura S, Masaki T, Duguid WP, Stewart DJ. Expression of endothelin-1 207. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV,Vejlstrup NG, Sndergaard L. Combi-
in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J Med nation therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndro-
1993;328:17321739. me: a randomized, placebo-controlled, double-blinded trial. Eur Heart
191. Stewart DJ, Levy RD, Cernacek P, Langleben D. Increased plasma en- J 2010;31:11241131.
dothelin-1 in pulmonary hypertension: marker or mediator of disea- 208. Singh T, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized,
se? Ann Intern Med 1991; 114:464469. placebocontrolled, double-blind, crossover study to evaluate the effi-
192. Gali N, Manes A, Branzi A. The endothelin system in pulmonary ar- cacy of oral sildenafil therapy in severe pulmonary artery hyperten-
terial hypertension. Cardiovasc Res 2004;61:227237. sion. Am Heart J 2006;151:851.e1 851.e5.
193. Gali N, Badesch BD, Oudiz R, Simonneau G, McGoon M, Keogh 209. Simonneau G, Rubin L, Galie` N, Barst RJ, Fleming T, Frost A, Engel PJ,
A, Frost A, Zwicke D, Naeije R, Shapiro RS, Olschewski H, Rubin L. Kramer MR, Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch BD.
107
Addition of sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy 226. Cabrol S, Souza R, Jas X, Fadel E, Ali RHS, Humbert M, Dartevelle
in patients with pulmonary arterial hypertension. Ann Intern Med P, Simonneau G, Sitbon O. Intravenous epoprostenol in inoperable
2008;149:521530. chronic thromboembolic pulmonary hypertension. J Heart Lung
210. Vachiery JL, Huez S, Gillies H, Layton G, Hayashi N, Gao X, Naeije R. Transplant 2007;26:357362.
Safety, tolerability and pharmacokinetics of an intravenous bolus of 227. Doran AK, Ivy DD, Barst RJ, Hill N, Murali S, Benza RL. Guidelines
sildenafil in patients with pulmonary arterial hypertension. Br J Clin for the prevention of central venous catheter-related blood stream
Pharmacol 2011;71:289292. infections with prostanoid therapy for pulmonary arterial hyperten-
211. Galie` N, Brundage BH, Ghofrani HA, Oudiz RJ, Simonneau G, Safdar sion. Int J Clin Pract Suppl 2008;160:59.
Z, Shapiro S, White RJ, Chan M, Beardsworth A, Frumkin L, Barst 228. Sitbon O, Delcroix M, Bergot E, Boonstra AB, Granton J, Langleben D,
RJ. Tadalafil therapy for pulmonary arterial hypertension. Circulation Subas PE, Gali N, Pfister T, Lemari JC, Simonneau G. EPITOME-2:
2009;119:28942903. an open-label study assessing the transition to a new formulation of
212. Jing ZC, Yu ZX, Shen JY, Wu BX, Xu KF, Zhu XY, Pan L, Zhang ZL, intravenous epoprostenol in patients with pulmonary arterial hyper-
Liu XQ, Zhang YS, Jiang X, Gali N. Vardenafil in pulmonary arterial tension. Am Heart J 2014;167:210217.
hypertension: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. 229. Olschewski H, Simonneau G, Gali N, Higenbottam T, Naeije R, Rubin
Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:17231729. LJ, Nikkho S, Sitbon O, Speich R, Hoeper M, Behr J, Winkler J, Seeger
213. Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synt- W. Inhaled iloprost in severe pulmonary hypertension. N Engl J Med
hase in the lungs of patients with pulmonary hypertension. N Engl J 2002;347:322329.
Med 1995;333:214221. 230. McLaughlin VV, Oudiz RJ, Frost A, Tapson VF, Murali S, Channick RN,
214. Ghofrani HA, Gali N, Grimminger F, Grunig E, Humbert M, Jing ZC, Badesch DB, Barst RJ, Hsu HH, Rubin LJ. Randomized study of adding
Keogh AM, Langleben D, Kilama MO, Fritsch A, Neuser D, Rubin LJ. inhaled iloprost to existing bosentan in pulmonary arterial hyperten-
Riociguat for the treatment of pulmonary arterial hypertension. N sion. Am J Respir Crit Care Med 2006;174:12571263.
Engl J Med 2013;369:330340. 231. Hoeper M, Leuchte H, Halank M, Wilkens H, Meyer FJ, Seyfarth HJ,
215. Gali N, Muller K, Scalise AV, Grunig E. PATENT PLUS: a blinded, ran- Wensel R, Ripken F, Bremer H, Kluge S, Hoeffken G, Behr J. Combi-
domised and extension study of riociguat plus sildenafil in PAH. Eur ning inhaled iloprost with bosentan in patients with idiopathic pul-
Respir J 2015;45:13141322. monary arterial hypertension. Eur Respir J 2006;4:691694.
216. Jones DA, Benjamin CW, Linseman DA. Activation of thromboxane 232. Higenbottam T, Butt AY, McMahon A,Westerbeck R, Sharples L. Long-
and prostacyclin receptors elicits opposing effects on vascular smo- term intravenous prostaglandin (epoprostenol or iloprost) for treat-
oth muscle cell growth and mitogen-activated protein kinase signa- ment of severe pulmonary hypertension. Heart 1998;80:151155.
ling cascades. Mol Pharmacol 1995;48: 890896. 233. Simonneau G, Barst RJ, Galie` N, Naeije R, Rich S, Bourge RC, Ke-
217. Gali N, Manes A, Branzi A. Prostanoids for pulmonary arterial ogh A, Oudiz R, Frost A, Blackburn SD, Crow JW, Rubin LJ. Conti-
hypertension. Am J Respir Med 2003;2:123137. nuous subcutaneous infusion of treprostinil, a prostacyclin analogue,
218. Gali N, Humbert M, Vachiery JL, Vizza CD, Kneussl M, Manes A, in patients with pulmonary arterial hypertension. A double-blind,
Sitbon O, Torbicki A, Delcroix M, Naeije R, Hoeper M, Chaouat A, randomized, placebo-controlled trial. Am J Respir Crit Care Med
Morand S, Besse B, Simonneau G. Effects of beraprost sodium, an oral 2002;165:800804.
prostacyclin analogue, in patients with pulmonary arterial hyperten- 234. Hiremath J,Thanikachalam S, Parikh K, Shanmugasundaram S, Bangera
sion: a randomised, double-blind placebocontrolled trial. J Am Coll S, Shapiro L, Pott GB, Vnencak-Jones CL, Arneson C, Wade M, White
Cardiol 2002;39:14961502. RJ. Exercise improvement and plasma biomarker changes with intra-
219. Barst RJ, McGoon M, McLaughlin VV, Tapson V, Rich S, Rubin L, venous treprostinil therapy for pulmonary arterial hypertension: a
Wasserman K, Oudiz R, Shapiro S, Robbins I, Channick R, Badesch placebo-controlled trial. J Heart Lung Transplant 2010;29:137149.
BD, Rayburn BK, Flinchbaugh R, Sigman J, Arneson K, Jeffs R. Bera- 235. Tapson VF, Gomberg-Maitland M, McLaughlin VV, Benza RL, Widlitz
AC, Krichman A, Barst RJ. Safety and efficacy of IV treprostinil for
prost therapy for pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol
pulmonary arterial hypertension: a prospective, multicenter, open-
2003;41:21192125.
label, 12-week trial. Chest 2006;129:683688.
220. Rubin LJ, Mendoza J, Hood M, McGoon M, Barst R,Williams WB, Die-
236. Sitbon O, Manes A, Jas X, Pallazini M, Humbert M, Presotto L, Pail-
hl JH, Crow J, Long W.Treatment of primary pulmonary hypertension
lette L, Zaccardelli D, Davis G, Jeffs R, Simonneau G, Galie` N. Rapid
with continuous intravenous prostacyclin (epoprostenol). Results of
switch from intravenous epoprostenol to intravenous treprostinil in
a randomized trial. Ann Intern Med 1990;112:485491.
patients with pulmonary arterial hypertension. J Cardiovasc Pharma-
221. Barst RJ, Rubin LJ, Long WA, McGoon MD, Rich S, Badesch DB,
col 2007;49:15.
Groves BM, Tapson VF, Bourge RC, Brundage BH, Koerner SK, Lan-
237. McLaughlin V, Rubin L, Benza RL, Channick R, Vosswinkel R, Tapson V,
gleben D, Keller C, Murali S, Uretsky BF, Clayton LM, Jobsis MM,
Robbins I, Olschewski H, SeegerW. Addition of inhaled treprostinil
Blackburn SD, Shortino D, Crow JW. A comparison of continuous
to oral therapy for pulmonary arterial hypertension: a randomized
intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy controlled clinical trial. J Am Coll Cardiol 2010;55:19151922.
for primary pulmonary hypertension [see comments]. N Engl J Med 238. Tapson VF, Torres F, Kermeen F, Keogh AM, Allen RP, Frantz RP, Bades-
1996;334:296302. ch DB, Frost AE, Shapiro SM, Laliberte K, Sigman J, Arneson C, Galie`
222. Badesch DB, Tapson VF, McGoon MD, Brundage BH, Rubin LJ, Wi- N. Oral treprostinil for the treatment of pulmonary arterial hyper-
gley FM, Rich S, Barst RJ, Barrett PS, Kral KM, Jobsis MM, Loyd JE, tension in patients on background endothelin receptor antagonist
Murali S, Frost A, Girgis R, Bourge RC, Ralph DD, Elliott CG, Hill and/or phosphodiesterase type 5 inhibitor therapy (the FREEDOM-
NS, Langleben D, Schilz RJ, McLaughlin VV, Robbins IM, Groves BM, C study): a randomized controlled trial. Chest 2012;142: 13831390.
Shapiro S, Medsger TA Jr. Continuous intravenous epoprostenol for 239. Tapson VF, Jing ZC, Xu KF, Pan L, Feldman J, Kiely DG, Kotlyar E,
pulmonary hypertension due to the scleroderma spectrum of disea- McSwain CS, Laliberte K, Arneson C. Oral treprostinil for the treat-
se. A randomized, controlled trial [see comments]. Ann Intern Med ment of pulmonary arterial hypertension in patients on background
2000;132:425434. endothelin receptor antagonist and/or phosphodiesterase type 5 in-
223. Rosenzweig EB, Kerstein D, Barst RJ. Long-term prostacyclin for pul- hibitor therapy (the FREEDOM-C2 study): a randomized controlled
monary hypertension with associated congenital heart defects. Cir- trial. Chest 2013;144:952958.
culation 1999;99:18581865. 240. Jing ZC, Parikh K, Pulido T, Jerjes-Sanchez C, White RJ, Allen R, Tor-
224. Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner bicki A, Xu KF, Yehle D, Laliberte K, Arneson C, Rubin LJ. Efficacy and
RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous safety of oral treprostinil monotherapy for the treatment of pulmo-
epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to nary arterial hypertension: a randomized, controlled trial. Circulation
severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999;30:641648. 2013;127:624633.
225. Nunes H, Humbert M, Sitbon O, Morse JH, Deng Z, Knowles JA, 241. Simonneau G, Torbicki A, Hoeper MM, Delcroix M, Karlocai K, Ga-
Le Gall C, Parent F, Garcia G, Herve P, Barst RJ, Simonneau G. Pro- lie` N, Degano B, Bonderman D, Kurzyna M, Efficace M, Giorgino R,
gnostic factors for survival in human immunodeficiency virus-asso- Lang IM. Selexipag, an oral, selective prostacyclin receptor agonist
ciated pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med for the treatment of pulmonary arterial hypertension. Eur Respir J
2003;167:14331439. 2012;40:874880.
108
242. Chen SL, Zhang FF, Xu J, Xie DJ, Zhou L, Nguyen T, StoneGW. Pulmo- 261. Rosenzweig EB, Brodie D, Abrams DC, Agerstrand CL, Bacchetta M.
nary artery denervation to treat pulmonary arterial hypertension: Extracorporeal membrane oxygenation as a novel bridging strategy
the single-center, prospective, first-in-man PADN-1 study (first-infor acute right heart failure in group 1 pulmonary arterial hyperten-
man pulmonary artery denervation for treatment of pulmonary ar- sion. ASAIO J 2014;60:129133.
tery hypertension). J Am Coll Cardiol 2013;62: 10921100. 262. Olsson KM, Simon A, Strueber M, Hadem J, Wiesner O, Gottlieb J,
243. Gali N, Manes A. New treatment strategies for pulmonary arterial Fuehner T, Fischer S,Warnecke G, Kuhn C, Haverich A,Welte T, Ho-
hypertension: hopes or hypes? J Am Coll Cardiol 2013;62:11011102. eper MM. Extracorporeal membrane oxygenation in nonintubated
244. Gali N, Palazzini M, Manes A. Pulmonary arterial hypertension: from patients as bridge to lung transplantation. Am J Transplant 2010;
the kingdom of the near-dead to multiple clinical trial meta-analyses. 10:21732178.
Eur Heart J 2010;31: 20802086. 263. Fuehner T, Kuehn C, Hadem J, Wiesner O, Gottlieb J, Tudorache I,
245. Kemp K, Savale L, OCallaghan DS, Jas X, Montani D, Humbert M, Olsson KM, Greer M, SommerW,Welte T, Haverich A, Hoeper
Simonneau G, Sitbon O. Usefulness of first-line combination therapy MM,Warnecke G. Extracorporeal membrane oxygenation in awake
with epoprostenol and bosentan in pulmonary arterial hypertension: patients as bridge to lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med
an observational study. J Heart Lung Transplant 2012;31:150158. 2012;185:763768.
246. Sitbon O, Jas X, Savale L, Cottin V, Bergot E, Macari EA, Bouvaist H, 264. de Perrot M, Granton JT, McRae K, Cypel M, Pierre A, Waddell TK,
Dauphin C, Picard F, Bulifon S, Montani D, Humbert M, Simonneau G. Yasufuku K, Hutcheon M, Chaparro C, Singer L, Keshavjee S. Impact
Upfront triple combination therapy in pulmonary arterial hyperten- of extracorporeal life support on outcome in patients with idio-
sion: a pilot study. Eur Respir J 2014;43:16911697. pathic pulmonary arterial hypertension awaiting lung transplantation.
247. Gali N, Barbera JA, Frost A, Ghofrani A, Hoeper M, Mc Laughlin VV, J Heart Lung Transplant 2011;30:9971002.
Peacock A, Simonneau G,Vachiery JL, Grunig E, Oudiz RG,Vonk-Nor- 265. Strueber M, Hoeper MM, Fischer S, Cypel M, Warnecke G, Gottlieb J,
degraaf A, White J, Blair C, Gillies HC, Miller L, Harris JHN, Langley J, Pierre A,Welte T, Haverich A, Simon AR, Keshavjee S. Bridge to thora-
Rubin LJ. Initial Use of Ambrisentan plus Tadalafil in Pulmonary Arte- cic organ transplantation in patients with pulmonary arterial hyper-
rial Hypertension. New Engl J Med 2015; 379(9):834844. tension using a pumpless lung assist device. Am J Transplant 2009;
248. McLaughlin VV, Channick R, Chin KM, Frey A, Gaine S, Ghofrani A, 9:853857.
Hoeper M, Lang I, Preiss R, Rubin LJ, Simonneau G, Sitbon O, Stefani 266. Trulock EP, Edwards LB, Taylor DO, Trulock EP, Waltz DA, Keck BM,
M, Tapson V, Galie` N. Effect of selexipag on morbidity/mortality in Hertz MI. Registry of the International Society for Heart and Lung
pulmonary arterial hypertension: results of the GRIPHON study. J Transplantation: twenty-third official adult lung and heart lung trans-
Am Coll Cardiol 2015;65(Suppl A):A380. plantation report2006. J Heart Lung Transplant 2006;25:880892.
249. Badesch BD, Feldman J, Keogh A, Mathier MA, Oudiz R, Shapiro S, Far- 267. Toyoda Y, Thacker J, Santos R, Nguyen D, Bhama J, Bermudez C,
ber HW, McGoon M, Frost A, Allard M, Despain D, Dufton C, Rubin Kormos R, Johnson B, Crespo M, Pilewski J, Teuteberg J, Alvarez R,
LJ. ARIES-3: ambrisentan therapy in a diverse population of patients Mathier M, McNamara D, McCurry K, Zenati M, Hattler B. Long-term
with pulmonary hypertension. Cardiovasc Ther 2012;30:9399. outcome of lung and heart-lung transplantation for idiopathic pulmo-
250. Provencher S, Sitbon O, Humbert M, Cabrol S, Jas X, Simonneau nary arterial hypertension. Ann Thorac Surg 2008;86:11161122.
G. Long-term outcome with first-line bosentan therapy in idiopathic 268. Fadel E, Mercier O, Mussot S, Leroy-Ladurie F, Cerrina J, Chapelier
pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2006;27:589595. A, Simonneau G, Dartevelle P. Long-term outcome of double-lung
251. McLaughlin V, Channick RN, Ghofrani HA, Lemari JC, Naeije R, and heart2lung transplantation for pulmonary hypertension: a com-
Packer M, Souza R, Tapson VF, Tolson J, Al Hit Hi, Meyer G, Hoeper parative retrospective study of 219 patients. Eur J Cardiothorac Surg
M.M.. Bosentan added to sildenafil therapy in patients with pulmo- 2010;38:277284.
nary arterial hypertension. Eur Respir J 2015;46:405413. 269. de Perrot M, Granton JT, McRae K, Pierre AF, Singer LG,Waddell TK,
252. Dardi F, Manes A, Palazzini M, Bachetti C, Mazzanti G, Rinaldi A, Albini Keshavjee S. Outcome of patients with pulmonary arterial hyperten-
A, Gotti E, Monti E, Bacchi Reggiani ML, Gali N. Combining bosen- sion referred for lung transplantation: a 14-year single-center experi-
tan and sildenafil in pulmonary arterial hypertension patients failing ence. J Thorac Cardiovasc Surg 2012;143:910918.
monotherapy: real-world insights. Eur Respir J 2015;46:414421. 270. Christie JD, Edwards LB, Kucheryavaya AY, Benden C, Dipchand AI,
253. Sandoval J, Gaspar J, Pulido T, Bautista E, Martnez Guerra ML, Ze- Dobbels F, Kirk R, Rahmel AO, Stehlik J, Hertz MI. The Registry of
ballos M, Palomar A, Gmez A. Graded balloon dilation atrial sep- the International Society for Heart and Lung Transplantation: 29th
tostomy in severe primary pulmonary hypertension. A therapeutic adult lung and heart-lung transplant report 2012. J Heart Lung
alternative for patients nonresponsive to vasodilator treatment. J Am Transplant 2012;31:10731086.
Coll Cardiol 1998;32:297304. 271. Waddell TK, Bennett L, Kennedy R, Todd TR, Keshavjee SH. Heart-
254. Kurzyna M, Dabrowski M, Bielecki D, Fijalkowska A, Pruszczyk P, lung or lung transplantation for Eisenmenger syndrome. J Heart Lung
Opolski G, Burakowski J, Florczyk M, Tomkowski WZ, Wawrzynska Transplant 2002;21: 731737.
L, Szturmowicz M, Torbicki A. Atrial septostomy in treatment of end- 272. Choong CK, Sweet SC, Guthrie TJ, Mendeloff EN, Haddad FJ, Schuler
stage right heart failure in Patients with pulmonary hypertension. P, De LaMorena M, Huddleston CB. Repair of congenital heart lesi-
Chest 2007;131:977983. ons combined with lung transplantation for the treatment of severe
255. Althoff TF, Knebel F, Panda A, McArdle J, Gliech V, Franke I, Witt C, pulmonary hypertension: a 13-year experience. J Thorac Cardiovasc
Baumann G, Borges AC. Long-term follow-up of a fenestrated Am- Surg 2005;129:661669.
platzer atrial septal occlude in pulmonary arterial hypertension. 273. Fleming TR, Powers JH. Biomarkers and surrogate endpoints in clini-
Chest 2008;133:283285. cal trials. Statistic Med 2012;31:29732984.
256. Keogh A, Benza RL, Corris P, Dartevelle P, Frost A, Kim NH, Lang I, 274. Fleming TR. Surrogate endpoints and FDA accelerated approval pro-
Pepke-Zaba J, Sandoval J, Mayer E. Interventional and surgical mo- cess. Health Affairs 2005;24:6778.
dalities of treatment in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll 275. Tongers J, Schwerdtfeger B, Klein G, Kempf T, Schaefer A, Knapp JM,
Cardiol 2009;54(Suppl):S67S77. Niehaus M, Korte T, Hoeper MM. Incidence and clinical relevance
257. Sztrymf B, Souza R, Bertoletti I, Jas X, Price LC, Simonneau G, Hum- of supraventricular tachyarrhythmias in pulmonary hypertension. Am
bert M. Prognostic factors of acute heart failure in patients with pul- Heart J 2007;153:127132.
monary arterial hypertension. Eur Respir J 2010;35:12861293. 276. Hoeper MM, Galie` N, Murali S, Olschewski H, Rubenfire M, Rob-
258. Zamanian RT, Haddad F, Doyle RL,Weinacker AB. Management stra- bins IM, Farber HW, McLaughlin V, Shapiro S, Pepke-Zaba J, Winkler
tegies for patients with pulmonary hypertension in the intensive care J, Ewert R, Opitz C,Westerkamp V, Vachiery JL, Torbicki A, Behr J,
unit. Crit Care Med 2007; 35:20372050. Barst RJ. Outcome after cardiopulmonary resuscitation in patients
259. Price LC,Wort SJ, Finney SJ, Marino PS, Brett SJ. Pulmonary vascular with pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med
and right ventricular dysfunction in adult critical care: current and 2002;165:341344.
emerging options for management: systematic literature review. Crit 277. Showkathali R,Tayebjee MH, Grapsa J, Alzetani M, Nihoyannopoulos P,
Care 2010;14:R169. Howard LS, Lefroy DC, Gibbs JS. Right atrial flutter isthmus ablation
260. Hoeper MM, Granton J. Intensive care unit management of patients is feasible and results in acute clinical improvement in patients with
with severe pulmonary hypertension and right heart failure. Am J persistent atrial flutter and severe pulmonary arterial hypertension.
Respir Crit Care Med 2011;184:11141124. Int J Cardiol 2011;149:279280.
109
278. Zylkowska J, Kurzyna M, Pietura R, Fijalkowska A, Florczyk M, Czajka sentan in children with pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
C, Torbicki A. Recurrent hemoptysis: an emerging life-threatening Cardiol 2005;46:697704.
complication in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Chest 299. Beghetti M, Haworth SG, Bonnet D, Barst RJ, Acar P, Fraisse A, Ivy DD,
2011;139:690693. Jas X, Schulze-Neick I, Gali N, Morganti A, Dingemanse J, Kusic-
279. Zylkowska J, Kurzyna M, Florczyk M, Burakowska B, Grzegorczyk Pajic A, Berger RM. Pharmacokinetic and clinical profile of a novel
F, Burakowski J, ieteska M, Oniszh K, Biederman A, Wawrzynska L, formulation of bosentan in children with pulmonary arterial hyper-
Szturmowicz M, Fijalkowska A, Torbicki A. Pulmonary artery dilatati- tension: the FUTURE-1 study. Br J Clin Pharmacol 2009;68:948955.
on correlates with the risk of unexpected death in chronic arterial 300. Barst RJ, Ivy DD, Gaitan G, Szatmari A, Rudzinski A, Garcia AE, Sastry
or thromboembolic pulmonary hypertension. Chest 2012;142:1406 BKS, Pulido T, Layton GR, Serdarevic-Pehar M, Wessel DL. A rando-
1416. mized, doubleblind, placebo-controlled, dose-ranging study of oral
280. Russo V, Zompatori M, Gali N. Extensive right pulmonary artery sildenafil citrate in treatment-naive children with pulmonary arterial
dissection in a young patient with chronic pulmonary hypertension. hypertension. Circulation 2012; 125:324334.
Heart 2012;98:265266. 301. Barst RJ, Beghetti M, Pulido T, Layton G, Konourina I, Zhang M, Ivy
281. Demerouti EA, Manginas AN, Athanassopoulos GD, Karatasakis GT. DD. STARTS-2: long-term survival with oral sildenafil monotherapy
Complications leading to sudden cardiac death in pulmonary arterial in treatmentnaive pediatric pulmonary arterial hypertension. Circu-
hypertension. Respiratory Care 2013;58:12461254. lation 2014;129: 19141923.
282. Lee MS, Oyama J, Bhatia R, Kim YH, Park SJ. Left main coronary artery 302. Takatsuki S, Calderbank M, Ivy DD. Initial experience with tadala-
compression from pulmonary artery enlargement due to pulmonary fil in pediatric pulmonary arterial hypertension. Pediatr Cardiol
hypertension: a contemporary review and argument for percutaneo- 2012;33:683688.
us revascularization. Catheter Cardiovasc Interv 2010;76:543550. 303. Douwes JM, Roofthooft MT, Van Loon RL, Ploegstra MJ, Bartelds B,
283. Barst RJ, Ertel SI, Beghetti M, Ivy DD. Pulmonary arterial hyperten- Hillege HL, Berger RM. Sildenafil add-on therapy in paediatric pulmo-
sion: a comparison between children and adults. Eur Respir J 2011; nary arterial hypertension, experiences of a national referral centre.
37:665677. Heart 2014;100:224230.
284. Barst RJ, McGoon MD, Elliott CG, Foreman AJ, Miller DP, Ivy DD. 304. Micheletti A, Hislop AA, Lammers A, Bonhoeffer P, Derrick G, Rees P,
Survival in childhood pulmonary arterial hypertension. Circulation Haworth SG. Role of atrial septostomy in the treatment of children
2012;125:113122. with pulmonary arterial hypertension. Heart 2006;92:969972.
285. van Loon RL, Roofthooft MTR, Hillege HL, ten Harkel ADJ, van Osch- 305. Boudjemline Y, Patel M, Malekzadeh-Milani S, Szezepanski I, Levy M,
Gevers M, Delhaas T, Kapusta L, Strengers JLM, Rammeloo L, Clur SA, Bonnet D. Patent ductus arteriosus stenting (transcatheter Potts
Mulder BJM, Berger RMF. Pediatric pulmonary hypertension in the shunt) for palliation of suprasystemic pulmonary arterial hypertensi-
Netherlands: epidemiology and characterization during the period on: a case series. Circ Cardiovasc Interv 2013;6:e18e20.
1991 to 2005. Circulation 2011;124: 17551764. 306. Baruteau AE, Belli E, Boudjemline Y, Laux D, Levy M, Simonneau G,
286. Moledina S, Hislop AA, Foster H, Schulze-Neick I, Haworth SG. Child- Carotti A, Humbert M, Bonnet D. Palliative Potts shunt for the treat-
hood idiopathic pulmonary arterial hypertension: a national cohort ment of children with drug-refractory pulmonary arterial hyperten-
study. Heart 2010;96:14011406. sion: updated data from the first 24 patients. Eur J Cardiothorac Surg
287. Berger RM, Beghetti M, Humpl T, Raskob GE, Ivy DD, Jing ZC, Bonnet 2015;47:e105e110.
D, Schulze-Neick I, Barst RJ. Clinical features of paediatric pulmonary 307. Esch JJ, Shah PB, Cockrill BA, Farber HW, Landzberg MJ, Mehra MR,
hypertension: a registry study. Lancet 2012;379:537546. Mullen MP, Opotowsky AR, Waxman AB, Lock JE, Marshall AC. Trans-
288. Hansmann G, Hoeper MM. Registries for paediatric pulmonary catheter Potts shunt creation in patients with severe pulmonary ar-
hypertension. EurRespir J 2013;42:580583. terial hypertension: initial clinical experience. J Heart Lung Transplant
289. Cerro MJ, Abman S, Diaz G, Freudenthal AH, Freudenthal F, Ha- 2013;32:381387.
rikrishnan S, Haworth SG, Ivy D, Lopes AA, Raj JU, Sandoval J, 308. Ploegstra MJ, Douwes JM, Roofthooft MT, Zijlstra WM, Hillege HL,
Stenmark K, Adatia I. A consensus approach to the classification of
Berger RM. Identification of treatment goals in paediatric pulmonary
pediatric pulmonary hypertensive vascular disease: report from the
arterial hypertension. Eur Respir J 2014;44:16161626.
PVRI Pediatric Taskforce, Panama 2011. Pulm Circ 2011;1:286298.
309. Galie` N, Manes A, Palazzini M, Negro L, Marinelli A, Gambetti S, Ma-
290. Beghetti M, Berger RM, Schulze-Neick I, Day RW, Pulido T, Feinstein
riucci E, Donti A, Branzi A, Picchio FM. Management of pulmonary
J, Barst RJ, Humpl T. Diagnostic evaluation of paediatric pulmonary
arterial hypertension associated with congenital systemic-to-pulmo-
hypertension in currentclinical practice. Eur Respir J 2013;42:689
nary shunts and Eisenmengers syndrome. Drugs 2008;68:10491066.
700.
310. Engelfriet PM, Duffels MGJ, Moller T, Boersma E, Tijssen JGP, Thau-
291. Schulze-Neick I, Beghetti M. Issues related to the management
low E, Gatzoulis MA, Mulder BJM. Pulmonary arterial hypertension
and therapy ofpaediatric pulmonary hypertension. Eur Respir Rev
in adults born with a heart septal defect: the Euro Heart Survey on
2010;19:331339.
adult congenital heart disease. Heart 2007;93:682687.
292. Adatia I, Haworth SG, Wegner M, Barst RJ, Ivy D, Stenmark KR,
Karkowsky A, Rosenzweig E, Aguilar C. Clinical trials in neonates and 311. Beghetti M, Galie` N. Eisenmenger syndrome: a clinical perspective in
children: report of the Pulmonary Hypertension Academic Research a new therapeutic era of pulmonary arterial hypertension. J Am Coll
Consortium Pediatric Advisory Committee. Pulm Circ 2013;3:252 Cardiol 2009;53:733740.
266. 312. Daliento L, Somerville J, Presbitero P, Menti L, Brach-Prever S, Rizzoli
293. Lammers AE, Hislop AA, Flynn Y, Haworth SG. Epoprostenol treat- G, Stone S. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration
ment in children with severe pulmonary hypertension. Heart 2007; and death. Eur Heart J 1998; 19:18451855.
93:739743. 313. Hopkins WE, Ochoa LL, Richardson GW, Trulock EP. Comparison of
294. Barst RJ, Maislin G, Fishman AP. Vasodilator therapy for primary pul- the hemodynamics and survival of adults with severe primary pul-
monary hypertension in children. Circulation 1999;99:11971208. monary hypertension or Eisenmenger syndrome. J Heart Lung Trans-
295. Levy M, Celermajer DS, Bourges-Petit E, Del Cerro MJ, Bajolle F, Bon- plant 1996;15:100105.
net D. Add-on therapy with subcutaneous treprostinil for refractory 314. Manes A, Palazzini M, Leci E, Bacchi Reggiani ML, Branzi A, Galie` N.
pediatric pulmonary hypertension. J Pediatr 2011;158:584588. Current era survival of patients with pulmonary arterial hypertensi-
296. Ivy DD, Doran AK, Smith KJ, Mallory GB Jr, Beghetti M, Barst RJ, Bra- on associated with congenital heart disease: a comparison between
dy D, Law Y, Parker D, Claussen L, Abman SH. Short- and long-term clinical subgroups. Eur Heart J 2014;35: 716724.
effects of inhaled iloprost therapy in children with pulmonary arterial 315. Hopkins WE. The remarkable right ventricle of patients with Eisen-
hypertension. J Am Coll Cardiol 2008; 51:161169. menger syndrome. Coron Artery Dis 2005;16:1925.
297. Barst R, Ivy D, Widlitz AC, Moore K, Doran A, Nguyen N, Gaiton- 316. Diller GP, Gatzoulis MA. Pulmonary vascular disease in adults with
de M. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of bosentan in pediatric congenital heart disease. Circulation 2007;115:10391050.
patients with pulmonary arterial hypertension. Clin Pharmacol Ther 317. Moller JH, Patton C, Varco RL, Lillehei CW. Late results (30 to 35
2003;73:372382. years) after operative closure of isolated ventricular septal defect
298. Rosenzweig EB, Ivy DD, Widlitz A, Doran A, Claussen LR, Yung D, from 1954 to 1960. Am J Cardiol 1991;68:14911497.
Abman SH, Morganti A, Nguyen N, Barst RJ. Effects of long-term bo-
110
318. van Albada ME, Berger RM. Pulmonary arterial hypertension in con- between idiopathic and scleroderma-related pulmonary hypertensi-
genital cardiac diseasethe need for refinement of the Evian-Venice on. Arthritis Rheum 2006;54:30433050.
classification. Cardiol Young 2008;18:1017. 336. Launay D, Sitbon O, Hachulla E, Mouthon L, Gressin V, Rottat L, Cler-
319. Schulze-Neick I, Beghetti M. Classifying pulmonary hypertension in son P,Cordier JF, Simonneau G, Humbert M. Survival in systemic
the setting of the congenitally malformed heartcleaning up a dogs sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern
dinner. Cardiol Young 2008; 18:2225. management era. Ann Rheum Dis 2013;72:19401946.
320. Lopes AA, Leary PW. Measurement, interpretation and use of he- 337. OCallaghan DS, Dorfmuller P, Jas X, Mouthon L, Sitbon O, Simon-
modynamic parameters. Cardiol Young 2009;19(Suppl 1):812. neau G, Humbert M, Montani D. Pulmonary veno-occlusive disease:
321. Broberg CS, Ujita M, Prasad S, Li W, Rubens M, Bax BE, Davidson the bete noire of pulmonary hypertension in connective tissue disea-
SJ, Bouzas B, Gibbs JS, Burman J, Gatzoulis MA. Pulmonary arterial ses? Presse Med 2011;40: e65e78.
thrombosis in Eisenmenger syndrome is associated with biventricu- 338. Demling RH, Smith M, Gunther R, Flynn JT, Gee MH. Pulmonary in-
lar dysfunction and decreased pulmonary flow velocity. J Am Coll jury and prostaglandin production during endotoxemia in conscious
Cardiol 2007;50:634642. sheep. Am J Physiol 1981; 240:H348H353.
322. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie` N, Granton J, Berger RMF, Lauer 339. Jas X, Launay D, Yaici A, Le PJ, Tcherakian C, Sitbon O, Simonneau
A, Chiossi E, Landzberg M. Longer-term bosentan therapy improves G, Humbert M. Immunosuppressive therapy in lupus- and mixed
functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BRE- connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertensi-
ATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol 2007;127:2732. on: a retrospective analysis of twenty-three cases. Arthritis Rheum
323. ZuckermanWA, Leaderer D, Rowan CA, Mituniewicz JD, Rosenzweig 2008;58:521531.
EB. Ambrisentan for pulmonary arterial hypertension due to conge- 340. Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on
nital heart disease. J AmColl Cardiol 2011;107:13811385. exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial
324. Mukhopadhyay S, Sharma M, Ramakrishnan S, Yusuf J, Gupta MD, hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann
Bhamri N, Trehan V, Tyagi S. Phosphodiesterase-5 inhibitor in Eisen- Rheum Dis 2008;67:808814.
menger syndrome: a preliminary observational study. Circulation 341. Launay D, Savale L, Berezne A, Le PJ, Hachulla E, Mouthon L, Sitbon O,
2006;114:18071810. Lambert B, Gaudric M, Jas X, Stephan F, Hatron PY, Lamblin N, Vig-
325. Khanna D, Gladue H, Channick R, Chung L, Distler O, Furst DE, naux O, Cottin V, Farge D, Wallaert B, Guillevin L, Simonneau G, Mer-
Hachulla E, Humbert M, Langleben D, Mathai SC, Saggar R,Visovatti S, cier O, Fadel E, Dartevelle P, Humbert M, Mussot S. Lung and heart-
Altorok N,Townsend W, FitzGerald J, McLaughlin VV. Recommendati- lung transplantation for systemic sclerosis patients. A monocentric
ons for screening and detection of connective tissue disease-associa- experience of 13 patients, review of the literature and position paper
ted pulmonary arterial hypertension.Arthritis Rheum 2013;65:3194 of a multidisciplinary working group. Presse Med 2014;43:e345e363.
3201. 342. Hoeper MM, Krowka MJ, Strassburg CP. Portopulmonary hypertensi-
326. Gashouta MA, Humbert M, Hassoun PM. Update in systemic scle- on and hepatopulmonary syndrome. Lancet 2004;363:14611468.
rosis-associatedpulmonary arterial hypertension. Presse Med 343. Zopey R, Susanto I, Barjaktarevic I, Wang T. Transition from hepato-
2014;43:e293e304. pulmonary syndrome to portopulmonary hypertension: a case series
327. Coghlan JG, Denton CP, Gruenig E, Bonderman D, Distler O, Khanna of 3 patients. Case Rep Pulmonol 2013;2013:561870.
D,Muller-Ladner U, Pope JE,Vonk MC, Doelberg M, Chadha-Boreham 344. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Por-
H, Heinzl H, Rosenberg DM, McLaughlin VV, Seibold JR. Evidence-ba- topulmonary hypertension: results from a 10-year screening algori-
sed detection of pulmonary arterial hypertenion in systemic sclero- thm. Hepatology 2006;44:5021510.
sis: the DETECT study. Ann Rheum Dis 2014;73:13401349. 345. Kawut SM, Krowka MJ, Trotter JF, Roberts KE, Benza RL, Badesch
328. Humbert M, Yaici A, de Groote P, Montani D, Sitbon O, Launay D, DB,Taichman DB, Horn EM, Zacks S, Kaplowitz N, Brown RS Jr, Fallon
Gressin V, Guillevin L, Clerson P, Simonneau G, Hachulla E. Scree- MB. Clinical risk factors for portopulmonary hypertension. Hepato-
ning for pulmonary arterial hypertension in patients with systemic logy 2008;48:196203.
sclerosis: clinical characteristics at diagnosis and long-term survival. 346. Roberts KE, Fallon MB, Krowka MJ, Brown RS, Trotter JF, Peter I, Ti-
Arthritis Rheum 2011;63:35223530. ghiouart H, Knowles JA, Rabinowitz D, Benza RL, Badesch DB, Tai-
329. Hao YJ, Jiang X, ZhouW,Wang Y, Gao L,Wang Y, Li GT, Hong T, Huo Y, chman DB, Horn EM, Zacks S, Kaplowitz N, Kawut SM. Genetic risk
Jing ZC, Zhang ZL. Connective tissue disease-associated pulmonary factors for portopulmonary hypertension in patients with advanced
arterial hypertension in Chinese patients. Eur Respir J 2014;44:963 liver disease. Am J Respir Crit Care Med 2009;179: 835842.
972. 347. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB,
330. Hachulla E, Carpentier P, Gressin V, Diot E, Allanore Y, Sibilia J, Launay McGoon MD. Portopulmonary hypertension: a report from the US-
D, Mouthon L, Jego P, Cabane J, de Groote P, Chabrol A, Lazareth based REVEAL Registry. Chest 2012;141:906915.
I, Guillevin L, Clerson P, Humbert M, ItinerAIR-Sclerodermie Study 348. Le Pavec J, Souza R, Herve P, Lebrec D, Savale L, Tcherakian C, Jas X,
Investigators. Risk factorsfor death and the 3-year survival of patients Yaici A, Humbert M, Simonneau G, Sitbon O. Portopulmonary hyper-
with systemic sclerosis: the French ItinerAIR-Sclerodermie study. tension: survival and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med
Rheumatology 2009;48:304308. 2008;178:637643.
331. Avouac J, Airo P, Meune C, Beretta C, Dieude P, Caramaschi P, Cap- 349. Provencher S, Herve P, Jas X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G,
pelli S, Diot E,Vacca A, Cracowski JL, Sibilia J, Kahan A, Matucci-Ceri- Sitbon O.Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity
nic M, Allanore Y. Prevalence of pulmonary hypertension in systemic and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension.
sclerosis in European Caucasians and metaanalysis of 5 studies. J Rhe- Gastroenterology 2006;130:120126.
umatol 2010;37:22902298. 350. Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G,Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz
332. Gunther S, Jas X, Maitre S, Berezne A, Dorfmuller P, Seferian A, Sa- MW, Welte T, Halank M. Experience with inhaled iloprost and bosen-
vale L, Mercier O, Fadel E, Sitbon O, Mouthon L, Simonneau G, Hum- tan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30:1096
bert M, Montani D. Computed tomography findings of pulmonary 1102.
venoocclusive disease in scleroderma patients presenting with pre- 351. Halank M, Knudsen L, Seyfarth HJ, Ewert R, Wiedemann B, Kolditz M,
capillary pulmonary hypertension. Arthritis Rheum 2012;64:2995 Hoffken G, Hoeper MM. Ambrisentan improves exercise capacity and
3005. symptoms in patients with portopulmonary hypertension. Z Gastro-
333. Coghlan G. Does left heart disease cause most systemic sclerosis enterol 2011;49:12581262.
associated pulmonaryhypertension? Eur Respir J 2013;42:888890. 352. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Ols-
334. Humbert M, Sitbon O, Yaci A, Montani D, OCallaghan DS, Jas X, chewski H, Grimminger F, SeegerW, Ghofrani HA. Sildenafil treat-
Parent F, Savale L, Natali D, Gunther S, Chaouat A, Chabot F, Cordier ment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28:563
JF, Habib G, Gressin V, Jing ZC, Souza R, Simonneau G. Survival in 567.
incident and prevalent cohorts of patients with pulmonary arterial 353. Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ.
hypertension. Eur Respir J 2010;36: 549555. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment
335. Fisher MR, Mathai SC, Champion HC, Girgis RE, Housten-Harris T, of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997;63:604606.
Hummers L,Krishnan JA, Wigley F, Hassoun PM. Clinical differences
111
354. Swanson KL,Wiesner RH, Nyberg SL, Rosen CB, Krowka MJ. Survival teristics and outcome of 24 cases confirmed by histology. Medicine
in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categori- (Baltimore) 2008;87:220233.
zed by treatment subgroups. Am J Transplant 2008;8:24452453. 372. Lantuejoul S, Sheppard MN, Corrin B, Burke MM, Nicholson AG.
355. Sakai T, Planinsic RM, Mathier MA, de Vera ME, Venkataramanan R. Pulmonary veno-occlusive disease and pulmonary capillary heman-
Initial experience using continuous intravenous treprostinil to mana- giomatosis: a clinicopathologic study of 35 cases. Am J Surg Pathol
ge pulmonary arterial hypertension in patients with end-stage liver 2006;30:850857.
disease. Transpl Int 2009;22:554561. 373. Humbert M, Matre S, Capron F, Rain B, Musset D, Simonneau G.
356. Savale L, Magnier R, Le Pavec J, Jas X, Montani D, OCallaghan DS, Pulmonary edema complicating continuous intravenous prostacyclin
Humbert M, Dingemanse J, Simonneau G, Sitbon O. Efficacy, safety in pulmonary capillary hemangiomatosis. Am J Respir Crit Care Med
and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension. 1998;157:16811685.
Eur Respir J 2013;41:96103. 374. Mandel J, Mark EJ, Hales CA. Pulmonary veno-occlusive disease. Am J
357. Humbert M, Segal ES, Kiely DG, Carlsen J, Schwierin B, Hoeper MM. Respir CritCare Med 2000;162:19641973.
Results of European post-marketing surveillance of bosentan in pul- 375. Langleben D, Heneghan JM, Batten AP, Wang NS, Fitch N, Schlesinger
monary hypertension. Eur Respir J 2007;30:338344. RD,Guerraty A, Rouleau JL. Familial pulmonary capillary hemangio-
358. Kia L, Shah SJ,Wang E, Sharma D, Selvaraj S, Medina C, Cahan J, Mahon matosis resulting in primary pulmonary hypertension. Ann Intern
H, Levitsky J. Role of pretransplant echocardiographic evaluation in Med 1988;109:10619 [published erratum appears in Ann Intern
predicting outcomes following liver transplantation. Am J Transplant Med 1988;109:439].
2013;13:23952401. 376. Best DH, Sumner KL, Austin ED, Chung WK, Brown LM, Borczuk
359. Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. AC,Rosenzweig EB, Bayrak-Toydemir P, Mao R, Cahill BC, Tazelaar
Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonary-rela- HD, Leslie KO, Hemnes AR, Robbins IM, Elliott CG. EIF2AK4 muta-
ted mortality in patients with portopulmonary hypertension under- tions in pulmonary capillary hemangiomatosis. Chest 2014;145:231
going liver transplantation. Liver Transplant 2000;6:443450. 236.
360. Ashfaq M, Chinnakotla S, Rogers L, Ausloos K, Saadeh S, Klintmalm 377. Seferian A, Helal B, Jas X, Girerd B, Price LC, Gunther S, Savale L,
GB, Ramsay M, Davis GL. The impact of treatment of portopulmo- Dorfmuller P, Parent F, Sitbon O, Humbert M, Simonneau G, Montani
nary hypertension on survival following liver transplantation. Am J D.Ventilation/perfusion lung scan in pulmonary veno-occlusive disea-
Transplant 2007;7:12581264. se. Eur Respir J 2012;40:7583.
361. Raevens S, De Pauw M, Reyntjens K, Geerts A, Verhelst X, Berrevoet 378. Rabiller A, Jas X, Hamid A, Resten A, Parent F, Haque R, Capron F,
F, Rogiers X,Troisi RI,Van Vlierberghe H, Colle I. Oral vasodilator the- Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Occult alveolar haemorrhage in
rapy in patients with moderate to severe portopulmonary hyperten- pulmonary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2006;27:108113.
sion as a bridge to liver transplantation. Eur J Gastroenterol Hepatol 379. Montani D, Jas X, Price LC, Achouh L, Degano B, Mercier O, Mussot
2013;25:495502. S, Fadel E, Dartevelle P, Sitbon O, Simonneau G, Humbert M. Cautious
362. Plotkin JS, Kuo PC, Rubin LJ, Gaine S, Howell CD, Laurin J, Njoku epoprostenol therapy is a safe bridge to lung transplantation in pul-
MJ, Lim JW, Johnson LB. Successful use of chronic epoprostenol as a monary veno-occlusive disease. Eur Respir J 2009;34:13481356.
bridge to liver transplantation in severe portopulmonary hypertensi- 380. Fang JC, DeMarco T, Givertz MM, Borlaug BA, Lewis GD, Rame JE,
on. Transplantation 1998;65:457459. Gomberg-Maitland M, Murali S, Frantz RP, McGlothlin D, Horn EM,
363. Austin MJ, McDougall NI,Wendon JA, Sizer E, Knisely AS, Rela M,Wil- Benza RL. World Health Organization Pulmonary Hypertension
son C,Callender ME, OGrady JG, Heneghan MA. Safety and efficacy Group 2: pulmonary hypertension due to left heart disease in the
of combined use of sildenafil, bosentan, and iloprost before and after adulta summary statement from the Pulmonary Hypertension
liver transplantation in severe portopulmonary hypertension. Liver Council of the International Society for Heart and Lung Transplanta-
Transplant 2008;14:287291. tion. J Heart Lung Transplant 2012;31:913933.
381. Ghio S, Gavazzi A, Campana C, Inserra C, Klersy C, Sebastiani R,
364. Grannas G, Neipp M, Hoeper MM, Gottlieb J, Luck R, Becker T, Si-
Arbustini E, Recusani F, Tavazzi L. Independent and additive prognos-
mon A, Strassburg CP, Manns MP, Welte T, Haverich A, Klempnauer J,
tic value of right ventricular systolic function and pulmonary artery
Nashan B, Strueber M. Indications for and outcomes after combined
pressure in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol
lung and liver transplantation: a single-center experience on 13 con-
2001;37:183188.
secutive cases. Transplantation 2008;85:524531.
382. Thenappan T, Shah SJ, Gomberg-Maitland M, Collander B, Vallakati A,
365. Robalino BD, Moodie DS. Association between primary pulmonary
Shroff P, Rich S. Clinical characteristics of pulmonary hypertension
hypertension and portal hypertension: analysis of its pathophysiology
in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Circ
and clinical, laboratory and hemodynamic manifestations. J Am Coll
Heart Fail 2011;4:257265.
Cardiol 1991;17:492498.
383. Robbins IM, Newman JH, Johnson RF, Hemnes AR, Fremont RD, Piana
366. Barbaro G, Lucchini A, Pellicelli AM, Grisorio B, Giancaspro G, Bar-
RN, Zhao DX, Byrne DW. Association of the metabolic syndrome
barini G. Highly active antiretroviral therapy compared with HAART with pulmonary venous hypertension. Chest 2009;136:3136.
and bosentan in combination in patients with HIV-associated pulmo- 384. Bursi F, McNallan SM, Redfield MM, Nkomo VT, Lam CS, Weston SA,
nary hypertension. Heart 2006;92: 11641166. Jiang R, Roger VL. Pulmonary pressures and death in heart failure: a
367. Degano B. HIV-associated pulmonary arterial hypertension: sur- community study. J Am Coll Cardiol 2012;59:222231.
vival and prognostic factors in the modern therapeutic era. AIDS 385. Gerges C, Gerges M, Lang MB, Zhang Y, Jakowitsch J, Probst P, Maurer
2010;24:6775. G, Lang IM. Diastolic pulmonary vascular pressure gradient: a pre-
368. Opravil M, Peche`re M, Speich R, Joller Jemelka HI, Jenni R, Russi EW, dictor of prognosis in out-of-proportion pulmonary hypertension.
Hirschel B, Lu thy R. HIV-associated primary pulmonary hyperten- Chest 2013;143:758766.
sion. A case control study. Swiss HIV Cohort Study. Am J Respir Crit 386. Moraes DL, ColucciWS, Givertz MM. Secondary pulmonary hyper-
Care Med 1997;155:990995. tension in chronic heart failure: the role of the endothelium in
369. Sitbon O, Lascoux-Combe C, Delfraissy JF,Yeni PG, Raffi F, De Zutte- pathophysiology and management. Circulation 2000;102:17181723.
re D, Gressin V, Clerson P, Sereni D, Simonneau G. Prevalence of HIV- 387. Rapp AH, Lange RA, Cigarroa JE, Keeley EC, Hillis LD. Relation of
related pulmonary arterial hypertension in the current antiretroviral pulmonary arterial diastolic and mean pulmonary arterial wedge pre-
therapy era. Am J Respir Crit Care Med 2008;177:108113. ssures in patients with and without pulmonary hypertension. Am J
370. Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald PS, Opravil M, Cooper DA, Cardiol 2001;88:823824.
Fourme T, Humbert M, Delfraissy JF, Simonneau G. Bosentan for the 388. Miller WL, Grill DE, Borlaug BA. Clinical features, hemodynamics, and
treatment of human immunodeficiency virus-associated pulmonary outcomes of pulmonary hypertension due to chronic heart failure
arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:1212 with reduced ejection fraction: pulmonary hypertension and heart
1217. failure. JACC Heart Fail 2013;1: 290299.
371. Montani D, Achouh L, Dorfmuller P, Le Pavec J, Sztrymf B, Tcherakian 389. Tampakakis E, Leary PJ, Selby VN, De Marco T, Cappola TP, Felker GM,
C, Rabiller A, Haque R, Sitbon O, Jas X, Dartevelle P, Maitre S, Ca- Russell SD, Kasper EK, Tedford RJ. The diastolic pulmonary gradient
pron F, Musset D, Simonneau G, Humbert M. Pulmonary veno-occlu- does not predict survival in patients with pulmonary hypertension
sive disease: clinical, functional, radiologic, and hemodynamic charac- due to left heart disease. JACC Heart Fail 2015;3:916.
112
390. Pellegrini P, Rossi A, Pasotti M, Raineri C, Cicoira M, Bonapace S, Dini 407. Barbera JA, Roger N, Roca J, Rovira I, Higenbottam TW, Rodrigu-
FL, Temporelli PL, Vassanelli C, Vanderpool R, Naeije R, Ghio S. Pro- ez-Roisin R. Worsening of pulmonary gas exchange with nitric
gnostic relevance of pulmonary arterial compliance in patients with oxide inhalation in chronic obstructive pulmonary disease. Lancet
chronic heart failure. Chest 2014;145:10641070. 1996;347:436440.
391. Chatterjee NA, Lewis GD. Characterization of pulmonary hyperten- 408. Simonneau G, Escourrou P, Duroux P, Lockhart A. Inhibition of
sion in heart failure using the diastolic pressure gradient: limitations hypoxic pulmonary vasoconstriction by nifedipine. N Engl J Med
of a solitary measurement. JACC Heart Fail 2015;3:1721. 1981;304:15821585.
392. McMurray JJ, Adamopoulos S, Anker SD, Auricchio A, Bohm M, 409. Morrell NW, Higham MA, Phillips PG, Shakur BH, Robinson PJ,
Dickstein K, Falk V, Filippatos G, Fonseca C, Gomez-Sanchez MA, Ja- Beddoes RJ. Pilot study of losartan for pulmonary hypertension in
arsma T, Kober L, Lip GY, Maggioni AP, Parkhomenko A, Pieske BM, chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2005;6:8895.
Popescu BA, Ronnevik PK, Rutten FH, Schwitter J, Seferovic P, Stepin- 410. Saadjian A, Philip-Joet F, Paganelli F, Arnaud A, Levy S. Long-term
ska J, Trindade PT, Voors AA, Zannad F, Zeiher A. ESC Guidelines for effects of cicletanine on secondary pulmonary hypertension. J Cardi-
the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012: ovasc Pharmacol 1998;31: 364371.
the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic 411. Stolz D, Rasch H, Linka A, Di Valentino M, Meyer A, Brutsche M,Tamm
Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Develo- M. A randomised, controlled trial of bosentan in severe COPD. Eur
ped in collaboration with the Heart Failure Association (HFA) of the Respir J 2008;32: 619628.
ESC. Eur Heart J 2012;33:17871847. 412. Blanco I, Gimeno E, Munoz PA, Pizarro S, Gistau C, Rodriguez-Roi-
393. Khush KK, Tasissa G, Butler J, McGlothlin D, De MT. Effect of pul- sin R, Roca J, Barbera JA. Hemodynamic and gas exchange effects of
monary hypertension on clinical outcomes in advanced heart failu- sildenafil in patients with chronic obstructive pulmonary disease and
re: analysis of the Evaluation Study of Congestive Heart Failure and pulmonary hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2010;181:270
Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness (ESCAPE) database. 278.
Am Heart J 2009;157:10261034. 413. Zisman DA, Schwarz M, Anstrom KJ, Collard HR, Flaherty KR,
394. Patel ND, Weiss ES, Schaffer J, Ullrich SL, Rivard DC, Shah AS, Russell HunninghakeGW. A controlled trial of sildenafil in advanced idio-
SD, Conte JV. Right heart dysfunction after left ventricular assist devi- pathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med 2010;363:620628.
ce implantation: a comparison of the pulsatile HeartMate I and axial- 414. Blanco I, Santos S, Gea J, Guell R, Torres F, Gimeno-Santos E, Rodri-
flow HeartMate II devices. Ann Thorac Surg 2008;86:832840. guez DA, Vilaro J, Gomez B, Roca J, Barbera JA. Sildenafil to improve
395. Torre-Amione G, Southard RE, Loebe MM, Youker KA, Bruckner B, respiratory rehabilitation outcomes in COPD: a controlled trial. Eur
Estep JD, Tierney M, Noon GP. Reversal of secondary pulmonary Respir J 2013;42:982992.
hypertension by axial and pulsatile mechanical circulatory support. J 415. Lederer DJ, Bartels MN, Schluger NW, Brogan F, Jellen P, Thomashow
Heart Lung Transplant 2010;29: 195200. BM, Kawut SM. Sildenafil for chronic obstructive pulmonary disease:
396. Barnett CF, DeMarco T. Pulmonary hypertension associated with left- a randomized crossover trial. COPD 2012;9:268275.
sided heart disease. Heart Fail Clin 2012;8:447459. 416. Goudie AR, Lipworth BJ, Hopkinson PJ,Wei L, Struthers AD. Tadalafil
397. Bonderman D, Ghio S, Felix SB, Ghofrani HA, Michelakis E, Mitrovic V, in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a randomi-
Oudiz RJ, Boateng F, Scalise AV, Roessig L, Semigran MJ. Riociguat for sed, double-blind,parallel-group, placebo-controlled trial. Lancet Res-
patients with pulmonary hypertension caused by systolic left ventri- pir Med 2014;2:293300.
cular dysfunction: a phase IIb double-blind, randomized, placebo-con- 417. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic
trolled, dose-ranging hemodynamic study. Circulation 2013;128:502 mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a
511. current understanding. Eur Respir J 2013;41:462468.
398. Oswald-Mammosser M, Weitzenblum E, Quoix E, Moser G, Chaouat 418. Guerin L, Couturaud F, Parent F, Revel MP, Gillaizeau F, Planquette B,
A, Charpentier C, Kessler R. Prognostic factors in COPD patients Pontal D, Guegan M, Simonneau G, Meyer G, Sanchez O. Prevalence
receiving longterm oxygen therapy. Importance of pulmonary artery of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after acute pul-
pressure. Chest 1995;107: 11931198.
monary embolism. Prevalence of CTEPH after pulmonary embolism.
399. Kessler R, Faller M,Weitzenblum E, Chaouat A, Aykut A, Ducolone A,
Thromb Haemost 2014;112:598605.
Ehrhart M, Oswald-Mammosser M. Natural history of pulmonary
419. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simonneau G. Chronic
hypertension in a series of 131 patients with chronic obstructive lung
thromboembolic pulmonary hypertension: role of medical therapy.
disease. Am J Respir Crit Care Med 2001;164:219224.
Eur Respir J 2013;41:985990.
400. Lettieri CJ, Nathan SD, Barnett SD, Ahmad S, Shorr AF. Prevalence and
420. Madani MM, Wittine LM, Auger WR, Fedullo PF, Kerr KM, Kim NH,
outcomes of pulmonary arterial hypertension in advanced idiopathic
Test VJ, Kriett JM, Jamieson SW. Chronic thromboembolic pulmo-
pulmonary fibrosis. Chest 2006;129:746752.
nary hypertension in pediatric patients. J Thorac Cardiovasc Surg
401. Thabut G, Dauriat G, Stern JB, Logeart D, Levy A, Marrash-Chahla
2011;141:624630.
R, Mal H. Pulmonary hemodynamics in advanced COPD candidates
421. Pepke-Zaba J, Hoeper MM, Humbert M. Chronic thromboembolic
for lung volume reduction surgery or lung transplantation. Chest
2005;127:15311536. pulmonary hypertension: advances from bench to patient manage-
402. Chaouat A, Bugnet AS, Kadaoui N, Schott R, Enache I, Ducolone A, ment. Eur Respir J 2013; 41:89.
Ehrhart M, Kessler R,Weitzenblum E. Severe pulmonary hypertensi- 422. Lang IM, Simonneau G, Pepke-Zaba JW, Mayer E, Ambroz D, Blanco I,
on and chronic obstructive pulmonary disease.Am J Respir Crit Care Torbicki A, Mellemkjaer S,Yaici A, Delcroix M. Factors associated with
Med 2005;172:189194. diagnosis and operability of chronic thromboembolic pulmonary
403. Arcasoy SM, Christie JD, Ferrari VA, St John SM, Zisman DA, Blu- hypertension. A case-control study. Thromb Haemost 2013;110:83
menthal NP, Pochettino A, Kotloff RM. Echocardiographic assessment 91.
of pulmonary hypertension in patients with advance lung disease. Am 423. Lang IM, Plank C, Sadushi-Kolici R, Jakowitsch J, KlepetkoW, Mau-
J Respir Crit Care Med 2003;167:735740. rer G. Imaging in pulmonary hypertension. JACC Cardiovasc Imaging
404. Fisher MR, Forfia PR, Chamera E, Housten-Harris T, Champion HC, 2010;3:12871295.
Girgis RE, Corretti MC, Hassoun PM. Accuracy of Doppler echocar- 424. Hoeper MM, Mayer E, Simonneau G, Rubin LJ. Chronic thromboem-
diography in the hemodynamic assessment of pulmonary hypertensi- bolic pulmonary hypertension. Circulation 2006;113:20112020.
on. Am J Respir Crit Care Med 2009; 179:615621. 425. Sherrick AD, Swensen SJ, Hartman TE. Mosaic pattern of lung attenu-
405. Nathan SD, Shlobin OA, Barnett SD, Saggar R, Belperio JA, Ross DJ, ation on CT scans: frequency among patients with pulmonary artery
Ahmad S, Saggar R, Libre E, Lynch JP III, Zisman DA. Right ventri- hypertension of different causes. Am J Roentgenol 1997;169:7982.
cular systolic pressure by echocardiography as a predictor of pul- 426. Ley S, Ley-Zaporozhan J, Pitton MB, Schneider J, Wirth GM, Mayer
monary hypertension in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med E, Duber C, Kreitner KF. Diagnostic performance of state-of-the-art
2008;102:13051310. imaging techniques for morphological assessment of vascular abnor-
406. Agusti AG, Barbera JA, Roca J, Wagner PD, Guitart R, Rodriguez- malities in patients with chronic thromboembolic pulmonary hyper-
Roisin R. Hypoxic pulmonary vasoconstriction and gas exchange tension (CTEPH). Eur Radiol 2012;22: 607616.
during exercise in chronic obstructive pulmonary disease. Chest 427. Sugiyama M, Fukuda T, Sanda Y, Morita Y, Higashi M, Ogo T, Tsuji A,
1990;97:268275. Demachi J, Nakanishi N, Naito H. Organized thrombus in pulmonary
113
arteries in patients with chronic thromboembolic pulmonary hyper- mann G, Wang C. Riociguat for the treatment of chronic thrombo-
tension; imaging with cone beam computed tomography. Jpn J Radiol embolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319329.
2014;32:375382. 442. Wang C. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic
428. Shure D, Gregoratos G, Moser KM. Fiberoptic angioscopy: role in the pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319329.
diagnosis of chronic pulmonary arterial obstruction. Ann Intern Med 443. Reesink HJ, Surie S, Kloek JJ, Tan HL, Tepaske R, Fedullo PF, Bresser
1985;103:844850. P. Bosentan as a bridge to pulmonary endarterectomy for chronic
429. Skoro-Sajer N, Marta G, Gerges C, Hlavin G, Nierlich P, Taghavi S, Sa- thromboembolic pulmonary hypertension. J Thorac Cardiovasc Surg
dushi-Kolici R, Klepetko W, Lang IM. Surgical specimens, haemodyna- 2010;139:8591.
mics and long-term outcomes after pulmonary endarterectomy.Tho- 444. Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE, Ferndandes SM, Landzberg MJ.
rax 2014;69: 116122. Balloon pulmonary angioplasty for treatment of chronic thrombo-
430. Mayer E, Jenkins D, Lindner J, DArmini A, Kloek J, Meyns B, Ilkjaer LB, embolic pulmonary hypertension. Circulation 2001;103:1013.
Klepetko W, Delcroix M, Lang I, Pepke-Zaba J, Simonneau G, Darte- 445. Kataoka M, Inami T, Hayashida K, Shimura N, Ishiguro H, Abe T,Tamura
velle P. Surgical management and outcome of patients with chronic Y, Ando M, Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Percutaneous transluminal
thromboembolic pulmonary hypertension: results from an internati- pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic
onal prospective registry. J Thorac Cardiovasc Surg 2011;141:702 pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:756762.
710. 446. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M, Mikouchi H, Ito H, Matsubara
431. Madani MM, Auger WR, Pretorius V, Sakakibara N, Kerr KM, Kim NH, H. Refined balloon pulmonary angioplasty for inoperable patients
Fedullo PF, Jamieson SW. Pulmonary endarterectomy: recent changes with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardio-
in a single institutions experience of more than 2,700 patients. Ann vasc Interv 2012;5:748755.
Thorac Surg 2012;94:97103. 447. Sugimura K, Fukumoto Y, Satoh K, Nochioka K, Miura Y, Aoki T,Tatebe
432. Jenkins D, Mayer E, Screaton N, Madani M. State-of-the-art chronic S, Miyamichi-Yamamoto S, Shimokawa H. Percutaneous transluminal
thromboembolic pulmonary hypertension diagnosis and manage- pulmonary angioplasty markedly improves pulmonary hemodyna-
ment. Eur Respir Rev 2012;21:3239. mics and long-termprognosis in patients with chronic thromboem-
433. Vuylsteke A, Sharples L, Charman G, Kneeshaw J, Tsui S, Dunning bolic pulmonary hypertension. Circ J 2012; 76:485488.
J, Wheaton E, Klein A, Arrowsmith J, Hall R, Jenkins D. Circulatory 448. Inami T, Kataoka M, Shimura N, Ishiguro H, Yanagisawa R, Taguchi H,
arrest versus cerebral perfusion during pulmonary endarterectomy Fukuda K, Yoshino H, Satoh T. Pulmonary edema predictive scoring
surgery (PEACOG): a randomised controlled trial. Lancet 2011; index (PEPSI), a new index to predict risk of reperfusion pulmonary
378:13791387. edema and improvement of hemodynamics in percutaneous translu-
434. Thistlethwaite PA, Madani MM, Kemp AD, Hartley M, Auger WR, Ja- minal pulmonary angioplasty. JACC Cardiovasc Interv 2013;6:725
mieson SW.Venovenous extracorporeal life support after pulmonary 736.
endarterectomy: indications, techniques, and outcomes. Ann Thorac 449. Andreassen AK, Ragnarsson A, Gude E, Geiran O,Andersen R. Balloon
Surg 2006;82:21392145. pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic thrombo-
435. Berman M, Tsui S, Vuylsteke A, Snell A, Colah S, Latimer R, Hall R, embolic pulmonary hypertension. Heart 2013;99:14151420.
Arrowsmith JE, Kneeshaw J, Klein AA, Jenkins DP. Successful extra- 450. Rubin LJ, Hoeper MM, KlepetkoW, Gali N, Lang IM, Simonneau G.
corporeal membrane oxygenation support after pulmonary throm- Current and future management of chronic thromboembolic pulmo-
boendarterectomy. Ann Thorac Surg 2008;86: 12611267. nary hypertension: from diagnosis to treatment responses. Proc Am
436. Mydin M, Berman M, Klein A, Tsui S, Dunning J,Valchanov K,Vuylsteke Thorac Soc 2006;3:601607.
A, Jenkins DP. Extracorporeal membrane oxygenation as a bridge to 451. Peacock A. Pulmonary hypertension due to chronic hypoxia. BMJ
pulmonary endarterectomy. Ann Thorac Surg 2011;92:e101e103. 1990;300:763. 451. Recommendations on the management of pulmo-
437. Hughes RJ, Jas X, Bonderman D, Suntharalingam J, Humbert M, Lang nary hypertension in clinical practice. Heart 2001;86(Suppl 1):I1I13.
I, Simonneau G, Pepke-Zaba J. The efficacy of bosentan in inoperable 452. Consensus statement on the management of pulmonary hyperten-
chronic thromboembolic pulmonary hypertension: a 1-year follow- sion in clinical practice in the UK and Ireland. Thorax 2008;63(Suppl
up study. Eur Respir J 2006;28:138143. 2):ii1ii41.
438. Skoro-Sajer N, Bonderman D, Wiesbauer F, Harja E, Jakowitsch J, 453. Barbera JA, Escribano P, Morales P, Gomez MA, Oribe M, Martinez
Klepetko W, Kneussl MP, Lang IM. Treprostinil for severe inoperable A, Roman A, Segovia J, Santos F, Subirana MT. [Standards of care in
chronic thromboembolic pulmonary hypertension.Thromb Haemost pulmonary hypertension. Consensus statement of the Spanish Soci-
2007;5:483489. ety of Pulmonology and Thoracic Surgery (SEPAR) and the Spanish
439. Reichenberger F,Voswinckel R, Enke B, Rutsch M, Fechtali EE, Schmehl Society of Cardiology (SEC)]. Rev Esp Cardiol 2008;61:170184.
T, Olschewski H, Schermuly R, Weissmann N, Ghofrani HA, Grim- 454. Armstrong I, Rochnia N, Harries C, Bundock S,Yorke J.The trajectory
minger F, Mayer E, Seeger W. Long-term treatment with sildenafil in to diagnosis with pulmonary arterial hypertension: a qualitative study.
chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2007; BMJ Open 2012;2:e000806.
30:922927. 455. Ghofrani HA, Distler O, Gerhardt F, Gorenflo M, Grunig E, Haefeli
440. Jas X, DArmini AM, Jansa P, Torbicki A, Delcroix M, Ghofrani HA, WE, Held M, Hoeper MM, Kahler CM, Kaemmerer H, Klose H, Koll-
Hoeper MM, Lang IM, Mayer E, Pepke-Zaba J, Perchenet L, Morganti A, ner V, Kopp B, Mebus S, Meyer A, Miera O, Pittrow D, Riemekasten
Simonneau G, Rubin LJ. Bosentan for treatment of inoperable chro- G, Rosenkranz S, Schranz D, Voswinckel R, Olschewski H. Treatment
nic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT (Bosentan of pulmonary arterial hypertension (PAH): updated Recommendati-
Effects in iNopErable Forms of chronic Thromboembolic pulmonary ons of the Cologne Consensus Conference 2011. Int J Cardiol 2011;
hypertension), a randomized, placebo-controlled trial. J Am Coll Car- 154(Suppl 1):S20S33.
diol 2008;52:21272134. 456. Vachiery JL, Gaine S. Challenges in the diagnosis and treatment of
441. Ghofrani HA, DArmini AM, Grimminger F, Hoeper MM, Jansa P, Kim pulmonary arterial hypertension. Eur Respir Rev 2012;21:313320.
NH, Mayer E, Simonneau G, Wilkins MR, Fritsch A, Neuser D, Wei-
114

Ghid

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Ghid

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Romanian Journal of Cardiology | Vol. 26, No.

2015 ESC/ERS Ghidul pentru diagnosticul i

Reumatismului; i eReprezentnd Societatea European de Radiologie.

CUPRINS 6.2.5 Definirea statusului pacientului .......................... 66

6.3.10.1 Aritmiile ......................................................... 81 15. Appendix .............................................................................. 101

GPT gradientul presional transpulmonar t.i.d. de 3 ori pe zi

Tabel 1. Clase de recomandare

Tabel 2. Niveluri de eviden

2. INTRODUCERE Capitolele legate de hipertensiunea pulmonar

Tabel 3. Definiiile hemodinamice ale hipertensiunii pulmonare

HTP izolat post-capilar (HTP-Ipc) GPD <7 mmHg i/sau

HTP combinat pre-capilar i post-capilar

3.2 Clasificri momentul n care sunt disponibile rezultate noi, sau

Tabel 4. Clasificarea clinic a hipertensiunii pulmonare (dup Simonneau et al.5)

2. Hipertensiunea pulmonar secundar bolilor cordului stng

Noutile sunt urmtoarele: Hipertensiunea pulmonar persistent a nou-ns-

Cteva dintre aspectele patologice i fiziopatolo- Clasificarea anatomo-patologic a shunt-urilor con-

Tabel 5. Definiii clinice i fiziopatologice importante

4. ASPECTELE EPIDEMIOLOGICE mai rare n acest caz. Cu toate c pacienii inclui n

Tabel 7. Nivelul de risc actualizat al medicamentelor i toxinelor cunoscute ca inductoare de HTPA

4.2 Genetica post-trombembolism pulmonar.

Figura 1. Algoritmul diagnostic.

Tabel 8A. Probabilitatea ecocardiografic de hipertensi-

Tabel 9. Managementul diagnostic n concordan cu probabilitatea ecocardiografic de hipertensiune pulmonar la

Diagnostic alternativ, evaluare

Evaluri ale HTP suplimen-

Tabel 11. Recomandri pentru testarea vasoreactivitii

5.1.12 Testarea genetic nalt ca acetia s prezinte mutaia responsabil de

Tabel 12. Recomandri privind strategia diagnostic

6. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL de subliniat importana ecocardiografiei n planul de

Tabel 13. Evaluarea riscului n hipertensiunea arterial pulmonar

Tabel 14.Teste recomandate i intervalele de timp de urmrire pentru pacienii cu HTPA

Tabel 16. Recomandri privind msurile generale

6.3.1 Teste generale au prezentat mbuntirea activitii fizice, calitii vie-

6.3.1.8 Consiliere genetic ning-ul familial. Metodele de reproducere curente pen-

Tabel 17. Recomandrile privind terapia suportiv

6.3.2.1 Anticoagulantele orale 6.3.2.2 Diureticele

6.3.3.2 Antagoniti ai receptorilor de endotelin micii, variabilelor ecocardiografice i Doppler, precum

Bosentan 6.3.3.3 Inhibitorii de fosfodiesteraz tip 5 i stimulatorii

Epoprostenol tor a fost bine tolerat, flushing-ul i durerile mandibu-

6.3.3.5 Compui i strategii experimentale simptomatologiei i a prognosticului sunt explorate

OMEC la aceti pacieni: punte spre recuperare sau 6.3.8 Transplantul

Tabelul 24. Recomandrile privind hipertensiunea pulmonar pediatric

7.2 Hipertensiunea pulmonar arterial Datele epidemiologice sunt insuficiente, deoarece

7.2.1 Diagnostic raportul Qp:Qs320. Nu sunt disponibile date privind

foarte important de determinat mecanismul principal imunosupresiv care combin glucocorticosteroizi i

Tabelul 31. Managementul hipertensiunii pulmonare din bolile cordului stng

9. HIPERTENSIUNEA PULMONAR oricare dintre aceste boli pulmonare, dezvoltarea HTP

Tabelul 33. Recomandri pentru HTP asociat afeciunilor pulmonare

Figura 3. Algoritmul de diagnostic pentru hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic.

Figura 4. Algoritmul de tratament pentru hipertensiunea pulmonar tromboembolic cronic.

Tabelul 34. Recomandri pentru HTP din trombembolismul pulmonar cronic

Tabelul 35. Recomandri pentru centrele de referin de HTP

Terapia n combinaie medicamentoas secvenial se recomand la pacienii cu

14. WEB ADDENDA tonia: Societatea Estonian de Cardiologie, Ly Anton;

S-ar putea să vă placă și