Depistarea bolii Alzheimer i a demenei n faza preclinic:

studiu populaional tip cohort

Katie Palmer, Lars Bckman, Bengt Winblad, Laura Fratiglioni

Aging Research Center, Division of Geriatric Epidemiology and Medicine, Neurotec, Karolinska
Institute, and Stockholm Gerontology Research Center, Box 6401, 11382, Stockholm, Sweden

Introducere

Boala Alzheimer debuteaz printr-o faz clinic ndelungat, n care apar deficite cognitive [1].
Nu este clar, ns, n ce msur i prin ce mijloace pot fi identificai subiecii cu demen n faza
preclinic. Au fost utilizai diferii indicatori i numeroase studii au luat n considerare afectarea
cognitiv. n funcie de criteriile folosite, s-a demonstrat c 12-42% dintre persoanele n vrst,
cu deficite cognitive, dezvolt demen dup unul pn la cinci ani [2-8]. Multe studii au folosit
populaii selectate dup criterii clinice, probabil pentru c subiecii respectivi au rate de evoluie
spre demen mai mari dect populaia general.

Sunt disponibile puine date despre valoarea clinic a screeningului pentru depistarea demenei n
rndul persoanelor asimptomatice [9]. n studiul nostru am artat c afectarea cognitiv nu este
un predictor al demenei suficient de valid [4]. Oamenii care prezint doar afectare cognitiv
global, nu i demen, au fost expui, n decurs de trei ani, unui risc de a face boala de trei ori
mai mare dect persoanele neafectate, dar o treime dintre ei i-au ameliorat funciile cognitive
sau nu i-au modificat simptomatologia [4].

Am lansat ipoteza aplicrii unei proceduri cu mai multe trepte la nivelul populaiei generale, cu
scopul de-a identifica persoanele cu afectare cognitiv ce vor face demen. Etapele au constat n
relatri ale pacienilor despre prezena acuzelor de memorie i despre performanele la testele
globale cognitive ori la testele specifice neuropsihice. Treptele procedurii au mimat situaii reale
din via, cnd un pacient se adreseaz mai nti medicului generalist, apoi este examinat global
de un medic specialist.
Metode
Am utilizat datele obinute, n cadrul proiectului Kungsholmen, la debut, la trei ani i la ase ani;
acesta este un studiu longitudinal, efectuat pe pacieni cu vrste de minimum 75 de ani, care
locuiesc n districtul Kungsholmen, Stockholm, Suedia.10 Am exclus 225 de participani cu
demen, 31 de persoane care aveau cote sczute ale performanelor cognitive globale (scor <20)
i ali nou oameni care fie nu puteau preciza nivelul de instruire, fie aveau vrste peste 95 de
ani. Au rmas 1 435 de pacieni care au alctuit lotul populaional de studiu. De la 1 417 subieci
au fost obinute date despre tulburrile de memorie. A fost selectat un eantion n vederea
examinrii neuropsihice complete.

Parametrii iniiali
Am evaluat tulburrile de memorie prin adresarea unei singure ntrebri: "Avei n mod curent
probleme de memorie?" Am stabilit c era vorba despre afectare cognitiv global fr demen
n cazurile n care, pe scala de examinare minim a statusului mental, s-a nregistrat o deviaie
standard sub valorile normale medii corespunztoare vrstei i statutului educaiona [4].
Examinarea neurologic a evaluat trei aspecte ale funciei cognitive: memoria de scurt durat,
fluena verbal i orientarea spaial. Pe bmj.com sunt disponibile detalii despre testele utilizate;
am considerat afectare atunci cnd s-a nregistrat cu o deviaie standard sub valorile medii
corespunztoare vrstei i statutului educaional.

Diagnosticul demenei
Principalul parametru urmrit a fost apariia bolii Alzheimer sau a demenei. Am diagnosticat
boala Alzheimer i demena n funcie de criteriile prevzute n a treia ediie revizuit a
Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-III-R - Manual de Date Statistice i
Diagnostic pentru Tulburrile Mentale) [10]. Toi supravieuitorii cooperani au fost examinai de
un medic, li s-a fcut testarea neuropsihologic i au fost evaluai de asistentele medicale.
Prezena demenei a fost verificat i prin consultarea certificatelor de deces i a foilor de
observaie a persoanelor decedate.
 Tabelul 1. Riscul relativ de dezvoltare a bolii Alzheimer i a demenei, asociat cu posibilii indicatori de deficit

Indicator
Nr. (%) persoane Risc relativ* (CI 95%)
Tulburri de memorie 427/1417 (32) 2.0 (1.5 la 2.6)
Afectare cognitiv global fr demen 212/1435 (15) 3.6 (2.6 la 4.8)
Afectare cognitiv domeniu-specific
Deficit episodic/ rememorare 51/357 (14) 4.8 (2.7 la 8.5)
Afectarea fluenei limbajului 53/357 (15) 3.8 (2.2 la 6.6)
Afectarea orientrii spaiale 60/360 (17) 2.1 (1.6 la 3.7)
* Determinate cu ajutorul modelelor de regresie Cox, ajustate n funcie de vrst, educaie i sex.

Analiza datelor
Am calculat riscul relativ de apariie a bolii Alzheimer i a demenei cu ajutorul modelelor de
regresie Cox. Am determinat sensibilitatea i specificitatea pentru demen a fiecrui parametru,
precum i valorile predictive pozitive, negative i intervalele de ncredere 95%. Au fost evaluai
cei trei parametri n combinaii diferite.

Rezultate
Dintre cei 1 435 de participani fr demen, 75% (1 081) au fost de sex feminin, iar vrsta
medie era de 81,3 (SD 4,8) ani. Dup o perioad de urmrire de trei ani, media fiind de 3,4 ani
(SD 0,6) de la debut, 291 (20%) dintre subieci au decedat, iar 170 (12%) fie au refuzat s
participe, fie i-au schimbat domiciliul. Dintre supravieuitori, pe perioada desfurrii studiului,
189 (19%) au fost diagnosticai cu demen. Dintre cele 291 de persoane care au decedat, doar 18
(6%) au primit diagnosticul de boal Alzheimer sau de demen. Caracteristicile iniiale ale
participanilor sunt oferite pe bmj.com.

La debut, 457 de participani (32%) au prezentat tulburri de memorie, iar 212 (15%) afectare
cognitiv global, fr demen. Dintre subiecii supui testelor neuropsihice i pentru care am
avut datele necesare, 51 (14%) aveau tulburri de memorie, 53 (15%) afectarea fluenei verbale,
iar 60 (17%) afectarea orientrii spaiale (tabelul 1). Tabelul 2 relev i riscul relativ de
dezvoltare a bolii Alzheimer i a demenei, n funcie de diferii indicatori.
Sensibilitatea i specificitatea celor trei metode utilizate pentru identificarea demenei pe
perioada celor trei ani de urmrire sunt prezentate pe bmj.com. Atunci cnd metodele respective
au fost aplicate la nivelul populaiei generale, valorile predictive negative au fost similare pentru
toate cele trei msurtori. Valorile predictive pozitive au variat ntre 25% pentru tulburrile de
memorie (interval de ncredere 95% ntre 21% i 29%) i 37% (ntre 23% i 51%) pentru
deficitul de repetare (tabelul 2). Tulburrile de memorie au avut cel mai nalt grad de
sensibilitate, contribuind la identificarea a 51% (ntre 44% i 58%) dintre viitoarele cazuri de
demen. Dup screeningul tulburrilor de memorie a crescut valoarea predictiv pozitiv a
afectrii cognitive globale fr demen i a sczut uor valoarea predictiv negativ. O situaie
asemntoare s-a nregistrat i pentru afectarea cognitiv specific. Dup efectuarea
screeningului pentru identificarea tulburrilor de memorie i a afectrii cognitive globale fr
demen, a sporit considerabil valoarea predictiv pozitiv a deficitelor de repetare i a fluenei
limbajului.

Tabelul 2. Valorile predictive pozitive sau negative ale tulburrilor de memorie, ale afectrii cognitive globale fr demen i ale
deficitelor cognitive domeniu-specifice pentru depistarea bolii Alzheiemer i a demenei* pe o perioad de trei ani, cu ajutorul
procedurii de screening cu trei trepte

A treia treapt: Testarea exclusiv a

Prima treapt: Testarea A doua treapt: Testarea exclusiv a
persoanelor cu deficite de memorie i cu
populaiei generale persoanelor cu deficite de memorie
afectare cognitiv
Valoare
Valoare Valoare Valoare Valoare Valoare
predictiv
predictiv negativ predictiv pozitiv predictiv negativ predictiv pozitiv predictiv negativ
pozitiv (CI
(CI 95%) (CI 95%) (CI 95%) (CI 95%) (CI 95%)
95%)
Tulburri de 0.25 (0.21 la
0.88 (0.86 la 0.90) - - - -
memorie 0.29)
Afectare
cognitiv 0.35 (0.28 la
0.87 (0.85 la 0.89) 0.45 (0.34 la 0.57) 0.80 (0.75 la 0.84) - -
global fr 0.42)
demen
Afectare cognitiv domeniu-specific
Deficit
0.37 (0.23 la
episodic/ 0.87 (0.83 la 0.91) 0.41 (0.22 la 0.60) 0.80 (0.71 la 0.88) 0.75 (0.51 la 0.99) 0.73 (0.56 la 0.89)
0.51)
rememorare
Afectarea
0.34 (0.21 la
fluenei 0.88 (0.84 la 0.91) 0.44 (0.25 la 0.64) 0.82 (0.74 la 0.90) 0.85 (0.62 la 1) 0.65 (0.47 la 0.82)
0.46)
limbajului
Afectarea
0.33 (0.20 la
orientrii 0.87 (0.83 la 0.91) 0.33 (0.15 la 0.50) 0.79 (0.70 la 0.87) 0.24 (0.01 la 0.47) 0.49 (0.29 la 0.68)
0.45)
spaiale
* Evoluia spre demen versus supravieuirea sau decesul fr apariia demenei
Valoarea predictiv a testelor cognitive a crescut i mai mult atunci cnd au fost luai n
considerare doar supravieuitorii. Pe perioada de urmrire au fcut boal Alzheimer i demen
toi participanii cu afectare a fluenei verbale (valoare predictiv negativ 57%, ntre 35% i
79%), precum i 91% (ntre 72% i 100%) dintre cei cu deficit de repetare (valoare predictiv
negativ 64%, ntre 43% i 85%). Valorile predictive pozitive i negative pentru deficitul de
orientare spaial au crescut uor la 36% (ntre 3% i 69%) i, respectiv, la 42% (20% i 63%). S-
a constatat c, pe perioada de urmrire, dintre participanii monitorizai pentru tulburri de
memorie i afectare cognitiv global fr demen, cei care aveau deficite n toate cele trei
domenii ale testelor neuropsihice de la debutul studiului fie au fcut boala Alzheimer ori
demen, fie au decedat.

Discuii
Am identificat o nalt valoare predictiv pozitiv pentru boala Alzheimer i demen, cu ajutorul
unei proceduri cu trei trepte care simuleaz activitatea clinic obinuit: nregistrarea tulburrilor
de memorie n sectorul de ngrijire medical primar, evaluarea deficitului cognitiv global de
ctre medicul specialist i, n final, testarea cognitiv specific, pe domenii, ntr-un centru
specializat. Prin aplicarea procedurii respective nu au fost depistai, datorit sensibilitii sczute
a parametrilor utilizai, dect 18% dintre participanii care au fcut demen. Valoarea predictiv
pozitiv sczut pentru toi cei trei parametri demonstreaz faptul c, folosit izolat, nici unul
dintre ei nu este suficient de util pentru screeningul demenei n populaia general. Rezultatele
susin datele obinute anterior, care evideniau beneficiul combinrii metodelor de screening i
testelor cognitive specifice pentru evaluarea riscului de instalare a demenei.11

Cnd am evaluat prevalena demenei n rndul supravieuitorilor, pe perioada desfurrii

studiului, valoarea predictiv pozitiv a testelor specifice, pe domenii, n rndul participanilor cu
tulburri de memorie i afectare cognitiv global, a fost mai mare dect atunci cnd au fost
incluse i persoanele decedate. E posibil ca participanii care au murit s fi fost, nc de la
debutul studiului, ntr-un stadiu terminal.12 De asemenea, faptul c foile de observaie nu
consemnau toate cazurile de demen nu a permis identificarea global a bolii n rndul
persoanelor decedate.13 Valorile predictive reale pentru procedura n trei trepte se pot situa ntre
valorile estimate din populaia general i cele derivate din cohorta de supravieuitori.
Sensibilitate
Din nefericire, unele persoane care au fcut demen au fost monitorizate n fiecare etap a
procedurii cu trei trepte, datorit rezultatelor fals negative. Frecvena crescut a rezultatelor fals
negative, identificat i n cadrul altor studii, se datora sensibilitii sczute a determinrilor.8

Prin folosirea, n clinicile specializate, a altor metode de diagnosticare, precum tehnicile

neuroimagistice i marcherii biologici, ar putea fi diminuat cu uurin rata rspunsurilor fals
negative din ultima etap a procedurii.14,15 Sensibilitatea sczut din primele etape constituie,
ns, un motiv de ngrijorare. Cu toate c tulburrile de memorie au avut cel mai nalt nivel de
sensibilitate, 49% dintre persoanele care au dezvoltat boal Alzheimer i demen nu au
prezentat simptomele respective n faza preclinic. Dac transpunem rezultatele n practica
clinic, observm c, dintre viitoarele cazuri de demen, doar jumtate vor solicita o consultaie
de specialitate pentru examinarea tulburrilor de memorie instalate cu trei ani nainte de
stabilirea unui posibil diagnostic. Sensibilitatea acuzelor de memorie ar putea fi mai mare dac
simptomele ar fi evaluate cu mai puin timp anterior precizrii diagnosticului. Pentru lmurirea
aspectelor menionate este necesar continuarea cercetrilor care s analizeze relaia temporal
dintre acuzele subiective i diagnosticul demenei. n plus, e posibil ca, la persoanele vrstnice,
tulburrile de memorie s se datoreze procesului normal de mbtrnire, situaie n care ele nu
trebuie considerate relevante din punct de vedere medical.
Prin folosirea, n clinicile specializate, a altor metode de diagnosticare, precum tehnicile
neuroimagistice i marcherii biologici, ar putea fi diminuat cu uurin rata rspunsurilor fals
negative din ultima etap a procedurii.14,15 Sensibilitatea sczut din primele etape constituie,
ns, un motiv de ngrijorare. Cu toate c tulburrile de memorie au avut cel mai nalt nivel de
sensibilitate, 49% dintre persoanele care au dezvoltat boal Alzheimer i demen nu au
prezentat simptomele respective n faza preclinic. Dac transpunem rezultatele n practica
clinic, observm c, dintre viitoarele cazuri de demen, doar jumtate vor solicita o consultaie
de specialitate pentru examinarea tulburrilor de memorie instalate cu trei ani nainte de
stabilirea unui posibil diagnostic. Sensibilitatea acuzelor de memorie ar putea fi mai mare dac
simptomele ar fi evaluate cu mai puin timp anterior precizrii diagnosticului. Pentru lmurirea
aspectelor menionate este necesar continuarea cercetrilor care s analizeze relaia temporal
dintre acuzele subiective i diagnosticul demenei. n plus, e posibil ca, la persoanele vrstnice,
tulburrile de memorie s se datoreze procesului normal de mbtrnire, situaie n care ele nu
trebuie considerate relevante din punct de vedere medical.

Care este stadiul cunotinelor n domeniu

Boala Alzheiemer este caracterizat printr-o faz preclinic, n care deficitele cognitive apar
nainte de stabilirea diagnosticului. Persoanele vrstnice care prezint tulburri de memorie i
afectare cognitiv global au risc crescut de dezvoltare a bolii Alzheimer sau a demenei

Ce informaii noi aduce studiul de fa

Procedura cu trei etape (autoraportarea tulburrilor de memorie, testarea funciei cognitive
globale i efectuarea testelor cognitive domeniu-specifice) are o predictivitate pozitiv, pe trei
ani, de 85-100% pentru boala Alzheiemer i demen. Cu toate acestea, doar 18% dintre
persoanele n faz preclinic pot fi identificate cu ajutorul procedurii n trei trepte. Aproximativ
jumtate din persoanele aflate n faza preclinic a bolii Alzheimer sau a demenei nu prezint
tulburri de memorie cu trei ani naintea stabilirii diagnosticului

Evaluarea tulburrilor de memorie

Toi participanii au fost ntrebai dac au avut probleme legate de memorie, ceea ce nu este
acelai lucru cu solicitarea de sfat medical. Cei care s-au prezentat la medic au avut deficite de
memorie mai severe i reprezint un sublot n cadrul studiului. E posibil ca valoarea predictiv
pozitiv la persoanele care au cerut sfatul medicului pentru problemele de memorie s fie mai
mare dect cea pe care am gsit-o n studiul nostru.

Aplicabilitate
n concluzie, prezentul studiu demonstreaz c o procedur de screening cu trei trepte, similar
situaiilor care pot aprea n mod obinuit n practic, poate s identifice, cu un grad nalt de
predictibilitate, persoanele din populaia general care vor dezvolta demen n urmtorii trei ani.
Se atinge o cot ridicat de predictibilitate fr folosirea examinrilor sofisticate, de tipul
explorrilor neuroimagistice sau testelor biologice, ceea ce face posibil utilizarea procedurii la
nivel populaional. Un obiectiv major al cercetrilor viitoare l reprezint creterea sensibilitii
primei etape, ceea ce presupune o mai bun informare a persoanelor vrstnice asupra importanei
evalurii funciei cognitive, n situaiile n care apar probleme de memorie.

Bibliografie

1 Bckman L, Small BJ, Fratiglioni L. Cognitive deficits in preclinical Alzheimer's disease:

current knowledge and future directions. In: Dixon RA, Bockman L, Nilsson LG, eds. New
frontiers in cognitive aging.New York: Oxford University Press (in press).

2 Folstein M, Folstein S, McHugh P. "Mini-mental state." A practical method for grading the
cognitive state of patients for the clinician. J Psychiatr Res 1975;12:189-98.

3 Hogan DB, Ebly EM. Predicting who will develop dementia in a cohort of Canadian seniors.
Can J Neurol Sci 2000;27:18-24.

4 Palmer K, Wang H-X, Bckman L, Winblad B, Fratiglioni L. Differential evolution of

cognitive impairment in nondemented older persons: results from the Kungsholmen project. Am
J Psychiatry 2002;159:436-42.

5 Levy R, Working Party of the International Psychogeriatric Association, World Health

Organization. Aging-associated cognitive decline. Int Psychogeriatr 1994;6:63-8.

6 Ritchie K, Ledesert B, Touchon J. Subclinical cognitive impairment: epidemiology and clinical

characteristics. Compr Psychiatry 2000;41(suppl 1):61-5.

7 Petersen RC. Mild cognitive impairment: transition between aging and Alzheimer's disease.
Neurologia 2000;15:93-101.

8 Ritchie K, Artero S, Touchon J. Classification criteria for mild cognitive impairment: a

population-based validation study. Neurology 2001;56: 37-42.
9 Petersen RC, Stevens JC, Ganguli M, Tangalos EG, Cummings JL, DeKosky ST. Practice
parameter: early detection of dementia:mild cognitive impairment (an evidence-based review).
Report of the quality standards subcommittee of the American Academy of Neurology.
Neurology 2001;56:1133-42.

10 Fratiglioni L, Grut M, Forsell Y, Viitanen M, Grafstrom M, Holmen K, et al. Prevalence of

Alzheimer's disease and other dementias in an elderly urban population: relationship with age,
sex, and education. Neurology 1991;41:1886-92.

11 Bozoki A, Giordani B, Heidebrink JL, Berent S, Foster NL. Mild cognitive impairments
predict dementia in nondemented elderly patients with memory loss. Arch Neurol
2001;58:411-6.

12 Small BJ, Bckman L. Cognitive correlates of mortality: evidence from a population-based

sample of very old adults. Psychol Aging 1997;12: 309-13.

13 Fratiglioni L, Viitanen M, Von Strauss E, Tontodonati V, Herlitz A, Winblad B. Very old

women at highest risk of dementia and Alzheimer's disease. Incidence data from the
Kungsholmen project, Stockholm. Neurology 1997;48:132-9.

14 Andreasen N, Minthon L, Davidsson P, Vanmechelen E, Vanderstichele H, Winblad B, et al.

Evaluation of CSF-tau and CSF-Abeta42 as diagnostic markers for Alzheimer disease in clinical
practice. Arch Neurol 2001;58:373-9.

15 Killiany RJ, Gomez-Isla T, Moss M, Kikinis R, Sandor T, Jolesz F, et al. Use of structural
magnetic resonance imaging to predict who will get Alzheimer's disease. Ann Neurol
2000;47:430-9.