TERICO 12: ANTIDIABTICOS.

Se denomina diabetes mellitus a un conjunto de sndromes caracterizados por la

presencia de hiperglucemia crnica. En el tipo I, antiguamente denominada juvenil o
dependiente de insulina, se aprecia en el momento del diagnstico la virtual
desaparicin de las clulas del pncreas encargadas de producir insulina, debido a un
proceso autoinmune o, si ste no es preciado, tipo I idioptico. El grupo de sndromes
de tipo II es mucho ms frecuente, previamente fue denominada diabetes no
dependiente de insulina, y suele asociarse a la obesidad. En este grupo, el pncreas
segrega cantidades muy variables de insulina, de forma que su concentracin plasmtica
puede ser normal o incluso superior a la normal. Sin embargo, existe una resistencia a la
accin de la insulina, es decir, una excesiva produccin heptica de glucosa y/o una
deficiente utilizacin perifrica. El tercer grupo de sndromes est constituido por la
diabetes secundaria a enfermedades pancreticas o asociada a sndromes congnitos. Se
presenta a veces una diabetes constitucional que suele ser reversible.
La hiperglucemia caracterstica de la diabetes puede dar lugar a glucosuria (glucosa en
orina), la cual incrementa la diuresis por efecto osmtico y, en consecuencia, la
polidipsia. La incapacidad por parte de las clulas de aprovechar los sustratos presentes
en plasma da lugar a la polifagia y a la activacin de la gluconeognesis. La
estimulacin de la sntesis de glucosa conlleva al catabolismo proteico y al incremento
de la cantidad de aminocidos en plasma. Tambin se observa produccin de cuerpos
cetnicos, cetonemia y cetonuria, lo cual puede conducir a la alcalosis metablica. La
liplisis tambin se ve estimulada por desinhibicin de la lipasa hormonosensible.
Derivados de stas y otras alteraciones fisiopatolgicas surgen numerosos trastornos
bioqumicos debidos a: a) la incapacidad de las clulas de distintos rganos para
disponer de sustratos energticos y otras sustancias, y b) la elevacin de las
concentraciones sanguneas de tales sustratos (de las cuales la ms fcil de percibir es la
hiperglucemia) capaces de provocar alteraciones funcionales y estructurales observables
en todo el organismo. La hiperglucemia, por s misma, ocasiona lesiones en los
endotelios vasculares y es lesiva para la propia clula del islote pancretico en que se
produce insulina.

INSULINA

La insulina es un polipptido que consta de dos cadenas, la A y la B, unidas entre s por

dos puentes disulfuro (la cadena A tiene adems un puente disulfuro intracatenario). La
insulina es sintetizada en forma de preproinsulina y la transcripcin de su gen es
dependiente de glucosa (la clula posee un mecanismo sensor de glucosa consistente
en la accin combinada de una isoforma especfica del transportador de glucosa GLUT2
y una hexoquinasa conocida con el nombre de glucoquinasa). La preproinsulina da lugar
a proinsulina, y la proinsulina es almacenada en grnulos de secrecin. Finalmente, la
proinsulina es hidrolizada a insulina y pptido C, que son cosegregados. La insulina es
almacenada en los grnulos formando cristales en los que estn unidos dos tomos de
cinc con seis molculas de insulina.
La liberacin de insulina est sometida a mltiples factores de regulacin, pero las
modificaciones de los principales sustratos energticos (glucosa, aminocidos, cidos
grasos libres, cuerpos cetnicos) son los que inducen modificaciones inmediatas en la
respuesta. El factor clave en el proceso de secrecin de insulina es la existencia de unos
canales especficos de K+ que son activados por el aumento de la relacin ATP/ADP.
Normalmente, a las concentraciones usuales de ATP, estos canales estn abiertos y
contribuyen de forma sustancial a mantener el potencial de membrana en reposo de las
clulas . Cuando el nivel de glucosa aumenta en el lquido que baa a la clula, la
glucosa penetra en la clula a travs del transportador GLUT2 y es metabolizada a
glucosa-6-fosfato por la glucoquinasa. As, aumentan las concentraciones intracelulares
de sus metabolitos y, en consecuencia, el nivel intracelular de ATP y la relacin
ATP/ADP. Este aumento inhibe el canal de K + sensible a ATP. La inhibicin de la salida
de K+ induce despolarizacin de un rea de la superficie de la clula, lo que activa los
canales de Ca2+ dependientes de voltaje de la membrana celular y la entrada
concomitante de Ca2+ al interior celular. Pero el aumento de Ca 2+ puede producirse por
la activacin de otros sistemas de transduccin. El glucagn, el pptido inhibidor
gastrointestinal, y la estimulacin -adrenrgica estimulan la adenililciclasa de las
clulas a travs de protenas Gs, incrementando as el AMPc, el cual activa los canales
de Ca2+. En cambio, la somatostatina y la estimulacin 2-adrenrgica (sistema nervioso
simptico) inhiben la adenililciclasa a travs de protenas Gi y reducen la secrecin de
insulina. La acetilcolina (sistema nervioso parasimptico) y la colecistoquinina activan
el canal de calcio por mecanismos mediados por otras protenas G. Cobra particular
inters las relaciones que existen entre las hormonas del pncreas: la insulina (clulas
), el glucagn (clulas ) y la somatostatina (clulas ). El glucagn estimula la
secrecin de insulina y de somatostatina, mientras que la somatostatina inhibe la
secrecin de insulina y de glucagn. El flujo sanguneo circula en el islote desde las
clulas hacia las y . De este modo, la somatostatina y el glucagn han de pasar por
la circulacin general para poder llegar a las clulas . En cambio, la insulina puede
desempear cierto papel paracrino y estimular la secrecin de glucagn y de
somatostatina.

La secrecin de insulina es continua, en forma de pulsos frecuentes, incluso durante el

ayuno. Despus de una comida se libera insulina en forma de un elevado pico secretorio
(primera fase), seguido de una segunda fase secretora de menor amplitud y mayor
duracin. La primera fase falta a menudo en la diabetes de tipo II.
Desde el pncreas, la insulina es vertida a la vena porta y al hgado, uno de sus
principales rganos diana.
La insulina se fija a receptores especficos de membrana situados en las clulas
insulinosensibles. El receptor insulnico es una protena heterodmera con actividad
tirosina quinasa que consta de cuatro subunidades proteicas: dos extracelulares y dos
transmembranarios. La insulina se fija selectivamente a la subunidad . Como
consecuencia de esta fijacin, la subunidad se autofosforila en los residuos de tirosina,
serina y treonina. El receptor insulnico adems fosforila a otras protenas citoslicas
llamadas sustratos 1 y 2 del receptor insulnico (IRS1, IRS2) en sus residuos de
tirosina. Estos productos posteriormente se fijan a dominios SH2 de la protena GRB2,
y GRB2 a su vez se fija a la protena Sos. Sos promueve la disociacin del GDP de Ras
y la incorporacin de GTP, con lo que Ras se disocia de Sos y desencadena la cascada
de protenas quinasas.

La activacin del transporte de hexosas provocada por la insulina en las clulas

musculares y en los adipocitos (pero no en las neuronas, debido a que el transporte de
glucosa en el cerebro no es insulinodependiente) se debe a la redistribucin intracelular
de molculas transportadoras. La fijacin de la insulina a su receptor promueve la
movilizacin del receptor GLUT4 desde las membranas internas hacia la membrana
plasmtica y su posterior activacin, as como tambin la activacin del receptor
GLUT1 ya presente en la membrana plasmtica.
La accin metablica, en cambio, ocurre por procesos de desfosforilacin y
fosforilacin enzimticas que se deben a la activacin de quinasas (fosforilantes) y
fosfatasas (desfosforilantes). Esta activacin a su vez es provocada por la activacin
inicial de la protenas tirosina quinasa. La insulina, a la larga, tiene la capacidad de
provocar la sntesis de ADN y ejercer funciones propias de un factor de crecimiento.
Esto lo hace tras la activacin de su receptor especfico o el de los factores de
crecimiento de tipo insulina (IGF). Para ello es necesario que su accin se traduzca en
una accin en el ncleo, lo cual se consigue a partir de la activacin de la protena Ras.
a) EFECTOS HEPTICOS: Su accin es fundamentalmente opuesta a la que produce el
AMPc, pero la insulina no modifica los niveles basales de AMPc sino que suprime
el aumento de este segundo mensajero producido por otras hormonas (glucagn y
adrenalina) y reduce la sensibilidad de la PKA a la estimulacin AMPc.
i) Inhibicin de la glucogenolisis: La desfosforilacin de la glucgeno fosforilasa
desactiva a esta enzima e inhibe as la degradacin de glucgeno.
ii) Estimulacin de la glucogenognesis: La desfosforilacin de la glucogeno
sintasa activa a esta enzima y promueve la sntesis de glucgeno.
iii) Inhibicin de la gluconeognesis: La desfosforilacin de la piruvato carboxilasa,
la fosfenolpiruvato carboxiquinasa, la fructosa-1,6 bisfosfato fosfatasa y la
glucosa-6 fosfatasa desactiva a estas enzimas e inhibe as la sntesis de glucosa.
 iv) Estimulacin de la gluclisis: La desfosforilacin de la piruvato quinasa, la
fosfofructoquinasa y hexoquinasa activa a estas enzimas y promueve la
degradacin de glucosa.

v) Estimulacin de la sntesis de triglicridos y de lipoprotenas LDL: El

incremento del transporte de glucosa a travs de los transportadores GLUT4 a
las clulas proporciona molculas de glicerofosfato, necesarias para la
esterificacin de cidos grasos y formacin de triglicridos. Adems, la
desfosforilacin de la piruvato deshidrogenasa activa a esta enzima y promueve
la conversin de piruvato en acetil-CoA. El acetil-CoA es un sustrato
indispensable para la sntesis de cidos grasos.
B) EFECTOS MUSCULARES:
i) Inhibicin de la glucogenlisis.
ii) Estimulacin de la glucogenognesis.
iii) Estimulacin de la gluclisis.
C) EFECTOS EN TEJIDO ADIPOSO:
i) Inhibicin de la liplisis: La desfosforilacin de la lipasa hormonosensible
desactiva a esta enzima e inhibe as la degradacin de triglicridos a cidos
grasos libres.
ii) Estimulacin de la lipognesis: El incremento del transporte de glucosa a travs
de los transportadores GLUT4 a las clulas proporciona molculas de
glicerofosfato, necesarias para la esterificacin de cidos grasos y formacin de
triglicridos. Adems, la desfosforilacin de la piruvato deshidrogenasa activa a
esta enzima y promueve la conversin de piruvato en acetil-CoA. Por su parte,
la activacin de la lipoprotena lipasa hidroliza los triglicridos de las
 lipoprotenas plasmticas y proporciona cidos grasos libres para su ulterior
esterificacin y almacenamiento dentro de las clulas.
iii) Estimulacin de la gluclisis.
Hasta hace pocos aos, la insulina utilizada clnicamente proceda de la extraccin de
pncreas bovinos y porcinos En la mayora de los pases se usa ahora solamente insulina
humana, obtenida por tecnologa recombinante a partir de plsmidos ADN inyectados
en Escherichia coli o en levaduras.
La insulina se caracteriza por actuar rpidamente y durante un espacio de tiempo corto.
La semivida de eliminacin plasmtica es de 2-5 minutos, aunque la accin biolgica se
prolonga mucho ms tiempo. El jugo gstrico hidroliza la cadena polipeptdica de la
insulina, por lo que es necesario administrarla por va parenteral. Para retrasar su
absorcin y prolongar su accin se han utilizado diversas tcnicas: a) adicionar
cantidades equimolares de protamina, lo que origina la insulina NPH isofnica, b)
obtener cristales de insulina y cinc de diverso tamao, lo que origina insulinas lentas y
ultralentas, y c) combinar fracciones diversas de insulina regular y retardada, con el fin
de que el comienzo sea rpido y la duracin prolongada, lo que origina las insulinas
bifsicas. Todas estas modificaciones originan prepreparados en suspensin que no se
pueden administrar por va intravenosa.
Recientemente se han introducid anlogos de insulina. En ellos la molcula ha sido
modificada mediante el cambio de posicin de algunos aminocidos, de forma que se
modifica la farmacocintica el preparado con el objetivo de buscar perfiles glucmicos
ms similares a los fisiolgicos. Dentro de este grupo tenemos la insulina lispro (en la
que se han invertido los prolina de la posicin 28 y la lisina de la posicin 29 de la
cadena B), la insulina aspart (en la que la prolina 28 de la cadena B ha sido sustituida
por asparragina), y la insulina glulisina (en la que la asparragina de la posicin 3 de la
cadena B ha sido sustituida por lisina y en la que la glicina de la posicin 28 de la
cadena B ha sido sustituida por glutamina). De esta forma, la insulina inyectada se
mantiene en forma de monmero, con lo que la absorcin es ms rpida que la de la
insulina regular que forma hexmeros, de ms lenta absorcin. Se han realizado adems
otras modificaciones en la estructura con objeto de prolongar la absorcin o el efecto de
la insulina, para as imitar la secrecin y el efecto de la insulina segregada en ausencia
de estmulos alimentarios. Dentro de este grupo se encuentra la insulina glargina (en la
que la asparragina de la posicin 21 de la cadena A ha sido sustituida por una molcula
de glicina, y en la que se han aadidos dos molculas de argininas en la posicin
aminoterminal de la cadena B), y la insulina detemir (acilada en la posicin 30, en
donde presenta una molcula de cido mirstico)
La principal y ms frecuente reaccin adversa es la hipoglucemia debida a un exceso,
tanto absoluto como relativo, de la insulina administrada. Se entiende por exceso
relativo a aquel que se produce debido a un cambio en los hbitos del paciente y que
desequilibra la relacin dosis de insulina/glucemia, previamente establecida (dentro de
estos cambios se encuentran el ejercicio, el retraso en la comida o la reduccin calrica,
entre otros). Los sntomas hipoglucmicos observados si se utilizan preparados de
accin rpida son los caractersticos de la hiperactividad vegetativa simptica (sudor,
temblor, taquicardia, palpitaciones nuseas y sensacin de hambre) como consecuencia
de la liberacin de adrenalina y glucagn con fines compensatorios. En cambio, si se
utilizan los preparados de accin lenta, los sntomas se caracterizan por la afectacin del
SNC (confusin mental, comportamientos extraos y coma).
Los preparados de insulina poseen capacidad antignica que dan origen a dos tipos de
reacciones: i) alrgicas, muy infrecuentes debidas antiguamente a contaminantes del
preparado, y ii) de resistencia, por aparicin de anticuerpos anti-insulina que pueden ser
generados incluso por la insulina humana. Adems pueden observarse reacciones
lipodistrficas (atrofia o hipertrofia en el tejido celular subcutneo de los sitios de
inyeccin) que ya no son corrientes con las modernas insulinas. La insulina produce
tambin vasodilatacin.
Es obligada la administracin de insulina como tratamiento continuado de la diabetes
mellitus tipo I. Tambin se puede aplicar en pacientes con diabetes mellitus de tipo II
sin obesidad cuando la dieta y los hipoglucemiantes orales adecuadamente
administrados no basten para obtener un control metablico correcto. En el embarazo y
lactancia estn contraindicados los distintos antidiabticos orales y slo puede
administrarse insulina por va parenteral. Los pacientes con lesiones o con estrs
presentan elevados niveles de adrenalina y corticoides, las cuales son hormonas
hiperglucemiantes. La hiperglucemia durante dichas situaciones es mejor controlada
mediante insulina que con antidiabticos orales.
Las hormonas gastrointestinales hipoglucemiantes capaces de estimular la liberacin de
insulina se agrupan dentro del grupo de las incretinas. Son secretadas luego de la ingesta
de alimento. Las ms estudiadas son el pptido similar al glucagn tipo I (GLP-1) y el
pptido inhibidor gstrico (GIP). La liberacin de GLP-1 y/o la respuesta de las clulas
del pncreas a dicho pptido se encuentran disminuidas en pacientes con diabetes
mellitus tipo II. Tanto el GLP-1 como el GIP incrementan la liberacin de insulina
glucodependiente, inhiben la liberacin de glucagn, presentan un efecto mitgenico
sobre las clulas (incrementan su proliferacin y supervivencia), disminuyen la
motilidad y la velocidad de vaciamiento gstrico, y disminuyen la glucemia. Ambos
pptidos presentan una vida media de no ms de dos minutos como consecuencia de su
rpida metabolizacin por la enzima dipeptidilpeptidasa tipo IV (DPP-4). Los anlogos
de las incretinas (exenatida) y los inhibidores de la DPP-4 (sitagliptin y vidagliptin) son
importantes en la terapia farmacolgica antidiabtica como coadyuvantes de la insulina.
La arnilina se sintetiza y en las clulas , acompaando a la insulina en su liberacin. La
arnilina comparte muchas de las acciones de la insulina, tales como la disminucin de la
secrecin del glucagn, la disminucin del vaciamiento gstrico, y la disminucin de la
velocidad absorcin de los nutrientes. La administracin exgena de sus anlogos
(pramlintida) tambin se realiza principalmente con fines coadyuvantes.

FRMACOS ESTIMULANTES DE LA SECRECIN DE INSULINA.

i) Sulfonilureas: La nica sulfonilurea de primera generacin que an se utiliza es la

clorpropamida debido a que las dems presentan tiempos de vida medio muy
elevado, mientras que las de segunda generacin que actualmente se emplean son
glibenclamida, gliclazida, glimepirida, glipentida, y glizida. Las sulfonilureas
provocan la liberacin de insulina preformada en las clulas del pncreas porque
aumentan su sensibilidad a la glucosa. Para ello, actan con gran afinidad sobre los
sitios de unin del dominio transmembrana de los canales de K + dependientes de
ATP. Estos canales estn constituidos por dos subunidades Kir6.2 que forman el
canal, y por dos subunidades SUR1 que regulan su estado de actividad. Las
sulfonilureas interaccionan con la subunidad SUR1. Esta interaccin causa el cierre
el canal y la despolarizacin de la membrana, lo cual facilita la liberacin de
insulina. Adems, se cree que las sulfonilureas aumentan el nmero de receptores
insulnicos en algunos tejidos y que incrementan la sensibilidad de a la insulina
 mediante algn proceso a nivel posreceptor en otros. Entre estos ltimos puede
citarse el incremento de los transportadores de glucosa GLUT4 en la membrana
plasmtica.
Aparece un fallo secundario cuando el paciente pierde su capacidad para producir
insulina como resultado de la progresiva prdida de capacidad para segregarla en la
evolucin natural de la diabetes mellitus de tipo II. En muchos casos, pero no en
todos, se percibe esta incapacidad de responder a la glucosa, tanto en pacientes
tratados con sulfonilureas como en los no tratados con agentes hipoglucemiantes
orales.
Las sulfonilureas pueden producir efectos no relacionados con la glucemia. La
clorpropamida tiene propiedades antidiurticas e inhibe la alcohol deshidrogenasa.
La gliclazida tiene efectos antitrombticos.
Todas las sulfonilureas se absorben muy bien por
va oral y se fijan fuertemente a protenas. Las que
presentan un volumen de distribucin pequeo
(clorpropamida, tolbutamida y glizipida) sern
ms susceptibles de sufrir interacciones por
desplazamiento de protenas. Todas presentan una
fraccin que se metabolizan a nivel heptico. En GLIBENCLAMIDA
algunos casos los metabolitos mantienen cierta
actividad hipoglucemiante, como sucede en el caso de la clopropamida y de la
glimepirida. La eliminacin renal es muy variada, pero en general la insuficiencia
renal prolonga e incrementa la accin hipoglucemiante de manera notable.
Su alta fijacin a protenas hace que puedan ser desplazadas por diversos frmacos,
tales como pirazolidindionas, salicilato, ciertas sulfamidas, y clofibrato. Ms
importancia tiene sin embargo la inhibicin de su metabolismo por
pirazolidindionas, dicumarol, cloranfenicol y sulfafenazol, y tambin la inhibicin
de la secrecin renal por pirazolidindionas, salicilatos y probenecida. Las tiazidas, la
furosemida y el diazxido inhiben la liberacin de la insulina, y los glucocorticoides
y los anticonceptirvos aumentan la gluconeognesis, por lo que todos ellos se
oponen a la actividad de las sulfonilureas. En cambio, la accin hipoglucemiante
puede ser incrementada por los salicilatos, que aumentan la secrecin de insulina, y
tambin por los -bloqueantes y el alcohol, que reducen la gluconeognesis y la
glucgenolisis.
La reaccin adversa ms frecuente es la hipoglucemia, que puede ser de intensidad
variable, a veces muy intensa e incluso mortal. La duracin de estas hipoglucemias
ha sido en muchas ocasiones ms prolongada en pacientes tratados con
clorpropamida o glibenclamida, tal vez en relacin son sus ms prolongadas
semividas plasmticas. Por ello, su empleo ha de ser restringido e incluso evitado en
los ancianos, en los enfermos hepticos y en los enfermos renales. Las sulfonilureas
pueden adems provocar aumento de peso. En ocasiones producen molestias
gastrointestinales ligeras y reacciones de hipersensibilidad de diverso tipo,
localizadas o generalizadas.
Se encuentran contraindicadas en embarazo, lactancia, cetoacidosis, y estrs. La
clorpropamida, adems, est contraindicada en patologas cardacas.
ii) Derivados de meglitinida: La meglitinida es la secuencia no sulfonlica de la
sulfonilurea glibenclamida. De la meglitinida derivan dos anlogos: la repaglinida y
la nateglinida. Al igual que las sulfonilureas, ambos productos se fijan a la
subunidad SUR1 del canal de K + dependiente de ATP en las clulas del pncreas.
Esta accin, a diferencia de lo que ocurre con las sulfonilureas, es estrictamente
 dependiente de la presencia de glucosa. Adems, los sitios de fijacin a dicha
subunidad y la dinmica de la asociacin son diferentes de los de la sulfonilurea,
consiguiendo que la liberacin y secrecin de insulina estn ms finamente
ajustadas a los niveles de la hiperglucemia posprandial (luego de las comidas) y
reduciendo as el riesgo de hipoglucemia. La repaglinida y la nateglinida adems
muestran selectividad por los canales de K+ dependientes de ATP de las clulas
pancreticas, frente a las sulfonilureas que tambin los inhiben en otros tejidos.
Ambos derivados de la meglitinida se absorben por va oral con rapidez y presentan
una elevada unin a protenas. La repaglinida tiene una vida media de una 1 horas a
causa de su rpida metabolizacin por CYP3A, mientras que la nateglinida presenta
una vida media un poco ms elevado de 1,5 horas y es metabolizada por CYP3A4 y
CYP2C9. La afectacin heptica puede incrementar su concentracin, pero la
afectacin renal leve o moderada no altera la eliminacin del frmaco.
Las reacciones adversas son las mismas que para las sulfonilureas, pero en menor
medida. Se encuentran contraindicados en los mismos grupos de pacientes.

FRMACOS QUE DISMINUYEN LA RESISTENCIA A LA INSULINA.

i) Biguanidas: El nico actualmente aceptado es la metformina (D.B.I. ). La

metformina es un antihiperglucemiante, pero no es hipoglucemiante, por lo que no
produce hipoglucemia. No afecta la secrecin pancretica, pero no es activa en
ausencia de insulina. Entre las acciones que produce destacan las siguientes:
aumento de la penetracin de glucosa en los tejidos con aumento de su metabolismo
(principalmente la gluclisis anaerbica), reduccin de la
gluconeognesis heptica, y de reduccin de la absorcin
intestinal de la glucosa. La metformina mejora el perfil
dislipidmico de los diabticos, ya que reduce los
triglicridos, las VLDL y las LDL, e incrementa las HDL.
Tambin puede mejorar el estado fibrinoltico y reducir la METFORMINA
agregacin plaquetaria debido a que inhiben al inhibidor
del activador tisular del plasmingeno denominado PAI-1.
La metformina se absorbe bien por va oral, no se fija a protenas plasmticas y no
sufre biotransformacin, eliminndose casi por completo por orina en forma activa.
Su semivida de eliminacin es de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces
al da.
Las reacciones adversas ms frecuentes son las gastrointestinales (anorexia, nuseas,
molestias abdominales, y diarreas). La reaccin ms grave, aunque rara, es la
acidosis lctica causada por la reduccin de la gluconeognesis a partir de alanina,
piruvato y lactato y por la consecuente acumulacin cido lctico. La acidosis
lctica puede llegar a ser letal, pero slo aparece si se dan dosis txicas, o bien si se
dan dosis normales en pacientes cuyo metabolismo celular favorece la produccin
de lactato (insuficiencia renal, insuficiencia cardaca, enfermedad heptica,
alcoholismo, o embarazo). Las dems contraindicaciones son las mismas que para
las sulfonilureas.
iii) Tiazolidindionas (o glitazonas): Pertenecen a este grupo la rosiglitazona, la
pioglitazona y la ciglitazona. Se caracterizan por fijarse de manera directa y actuar
sobre uno de los subtipos del receptor nuclear de peroxisomas activados por
proliferadores (PPAR). Este receptor pertenece a la superfamilia de receptores
nucleares cuya activacin desencadena la transcripcin del ADN. La principal
 consecuencia de activar el PPAR es el incremento de la transcripcin de genes de
enzimas sensibles a la insulina. Por lo tanto, la actividad de estos frmacos exige la
presencia de insulina cuya accin es facilitada o incrementada.
Las glitazonas aumentan la captacin de glucosa debido al incremento de los
transportadores GLUT1 y GLUT4 y del incremento de la fijacin de insulina a
membranas, aumentan la actividad de la glucgeno sintasa en el msculo cardaco,
reducen la gluconeognesis heptica por inactivacin de enzimas gluconeognicas,
disminuyen la liberacin del factor de necrosis tumoral presente en el tejido adiposo
que interviene en la aparicin de insulinorresistencia, promueven la diferenciacin
de preadipocitos que son ms sensibles a la insulina que los adipocitos, y producen
una redistribucin de este tejido con aumento del tejido subcutneo perifrico y
disminucin del pervisceral (el periviceral parece estar implicado en la patogenia de
la resistencia a la insulina). En consecuencia disminuyen los niveles de glucemia sin
llegar a producir hipoglucemia, incrementan la captacin de cidos grasos y su
conversin en derivados de acil-CoA, estimulan la -oxidacin, y reducen la sntesis
de VLDL y de triglicridos.
Se absorben bien por va oral y presentan una elevada unin a protenas.
La reaccin adversa ms frecuente es la retencin de lquido con formacin de
edemas que no responde bien a los diurticos, lo que puede perjudicar a pacientes
con insuficiencia cardaca y originar edema pulmonar. Producen tambin anemia,
aumento de peso, y molestias gastrointestinales. Es prudente vigilar inicialmente la
funcin heptica por riesgo de hepatotoxicidad.

FRMACOS QUE INHIBEN LA ABSORCIN DE GLUCOSA.

i) Inhibidores de -glucosidasas: Para que los hidratos de carbono de la dieta se

absorban, deben ser hidrolizados en monohidratos en el tubo intestinal. Los
polisacridos, oligosacridos y disacridos son transformados en monosacridos
mediante la hidrlisis producida por las a-glucosidasas que se encuentran en la
superficie luminal de las microvellosidades intestinales. La inhibicin de las -
glucosidasas por ascarbosa y miglitol reducir la formacin de monosacridos y,
consiguientemente, la disponibilidad de la glucosa y otras hexosas para ser
absorbidas en el intestino. Las reacciones adversas ms frecuentes son de carcter
gastrointestinal provocadas por la fermentacin de los hidratos de carbono no
absorbidos (flatulencia, distensin abdominal, y diarrea).