VACINAS NO LIMIAR
DO SCULO
INTRODUO
A observao de que os sobreviven-
tes de uma doena raramente sofriam
um segundo ataque da mesma infeco
contitua a base de metodologias usadas
desde a antigidade para prevenir doen-
as, como, por exemplo, a varola. De
fato, antigos documentos descrevem a
prtica de inocular deliberadamente em
adultos e crianas material obtido das
leses de pele em casos de varola de
menor gravidade. Esta prtica obvia-
mente era perigosa e uma parte dos
inoculados vinha a falecer pela doena,
em cifras, no entanto, bem menores que
os 20 a 30% observados na infeco
natural. Benjamin Franklin, o grande
inventor americano, descreveu em sua
autobiografia a perda de um de seus
filhos pela varola, lamentando no ter
utilizado a prtica da inoculao propo-
sital, chamada de variolizao, ento
bastante comum.
J na segunda metade do sculo 18,
era reconhecido em vrios pases da
Europa que ordenhadores de gado rara-
mente apresentavam leses de varola,
ento uma das mais importantes doen-
as do mundo, e se acreditava que eles
se protegiam por adquirirem uma doen-
a que causava leses semelhantes s da
varola, na pele dos animais com que
trabalhavam.
Coube a Jenner, mdico ingls com
uma slida reputao de investigador,
alcanada com suas publicaes sobre
pssaros, demonstrar em 1796 que pes-
soas inoculadas (hoje diramos vacina-
das) com o material destes animais resis-
tiam at mesmo a inoculao posterior
de material coletado de casos graves de
varola. Em pouco tempo, a nova
metodologia se disseminou, e a vacina-
o contra varola foi tornada at obriga-
tria em 1807, na Bavria. Em torno de
1840, o baro de Barbacena trouxe para
o Brasil amostras vacinais e introduziu o
mtodo de imunizao, em especial nas
40 Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento
Brasil: Auto-suficincia ou dependncia?
Hermann G.Schatzmayr,
Ph.D. em virologia - UFRJ, presidente da
Fundao Oswaldo Cruz - Fiocruz (1990/92)
famlias nobres da poca. A palavra
vacina origina-se exatamente de vaca,
animal doador do vrus chamado vaccinia
e que, por estar muito relacionado com
o agente da varola, induz imunidade
contra este vrus.
Em 1958, a Assemblia da Organiza-
o Mundial da Sade aprovou uma
proposta da ento Unio Sovitica, no
sentido de se erradicar a varola do
mundo, o que foi alcanado ao final da
dcada de 70, aps esforos de muitos
pases, dentre eles o Brasil, e de muitas
pessoas, inclusive brasileiros que parti-
ciparam das campanhas nacionais e in-
ternacionais de vacinao. Em 8 de maio
de 1980, a varola foi declarada extinta
no mundo, sendo at o momento a nica
doena eliminada pela ao do homem,
principalmente pela vacinao univer-
sal. O Brasil contribuiu ainda na fabrica-
o de toda a vacina antivarilica utiliza-
da no pas e ainda forneceu o produto
para vrios outros pases das Amricas,
frica e sia.
Na segunda metade do sculo passa-
do, coube a Louis Pasteur lanar as
bases metodolgicas do preparo de va-
cinas. Sucessivamente, vrios novos pro-
dutos foram sendo descritos, como as
vacinas contra a clera aviria, o
carbnculo e a raiva, pelo prprio
Pasteur, e a vacina contra a difteria, por
Roux e Yersin, esta ltima utilizando no
a bactria total, mas sim a toxina por ela
produzida, e que em laboratrio era
tornada no-patognica por ao de
agentes qumicos como o formol. Reco-
nheceu-se a existncia e o papel dos
anticorpos, produzidos como uma res-
posta vacina, e se introduziu o uso de
anticorpos (soros imunes) preparados
em animais como um mtodo de cura de
infeces, quando aplicados no incio
da doena. No final do sculo dezenove,
foram obtidas ainda as vacinas contra a
febre tifide, peste e clera, assinalan-
do-se que at ento todas as vacinas
usadas eram inativadas, ou seja, conti-
nham microrganismos mortos ou seus
produtos modificados pela ao de agen-
tes qumicos ou fsicos.
A resposta do organismo s vacina-
es e s doenas naturais comeou a
ser entendida igualmente ao final do
sculo dezenove, quando se reconhe-
ceu a existncia das duas faces da res-
posta imune, quais sejam, a formao de
anticorpos (resposta humoral) e a imuni-
dade ligada a clulas (imunidade celu-
lar).
Finalmente, uma longa srie de des-
cobertas surgidas ao longo deste sculo
nos permitiu entender com bastante cla-
reza os fenmenos imunolgicos envol-
vidos na resposta s infeces e apli-
cao de vacinas e soros imunes.
Particularmente importantes foram as
descries dos diversos tipos de clulas
envolvidos nesta resposta e os produtos
por ela secretados, bem como o papel
relativo da resposta humoral e/ou celu-
lar, dependendo do agente envolvido.
VACINAS DISPONVEIS E EM DESEN-
VOLVIMENTO
Na tabela 1, so relacionadas as vaci-
nas virais para uso humano mais utiliza-
das. Verifica-se que trs tipos de vacina
esto representados, as inativadas que
contm vrus mortos por agentes qumi-
cos, as vacinas vivas contendo vrus
modificados, os quais geram anticorpos
e/ou resposta celular nos vacinados,
mas no a doena original (exceto em
rarssimas ocasies) e as vacinas que
contm apenas subunidades ou fraes
dos vrus para os quais se deseja obter
imunidade. As vacinas vivas normal-
mente induzem imunidade duradoura,
enquanto as duas outras em geral neces-
sitam de revacinaes peridicas. Na
mesma tabela, observa-se ainda o gran-
de nmero de vacinas virais hoje prepa-
radas em cultura de tecidos; por esta
tecnologia so mantidas em laboratrio
clulas vivas obtidas de animais ou mes-
mo do homem, nas quais possvel
obter suspenses virais de maior pureza
do que aquelas derivadas de animais ou
ovos embrionados. Em realidade, esta
tcnica revolucionou a virologia na se-
gunda metade deste sculo, pois a gran-
de maioria dos novos vrus que se con-
seguiu isolar e caracterizar utilizou este
substrato para sua identificao. A vaci-
na contra a hepatite B o exemplo
nico, at o momento, de um imunizante
humano de largo uso, preparado atravs
de tcnicas de biologia molecular, com a
expresso em leveduras de um segmento
do genoma viral, responsvel pela for-
mao de anticorpos no indivduo. Com
o advento deste produto, eliminou-se na
maioria dos pases, inclusive no Brasil, a
utilizao da vacina pioneira contra a
hepatite B, preparada a partir do plasma
de indivduos portadores do vrus.
Sendo o vrus da hepatite B
comprovadamente agente do cncer pri-
mrio do fgado, este produto represen-
ta, portanto, a primeira vacina contra
uma forma de cncer humano, e sua
ampla utilizao em reas de alta inci-
dncia de hepatite B, como no Japo e
em Taiwan, levou a uma drstica redu-
o de novos casos de hepatomas nestes
pases. Embora possua o Brasil reas de
alta prevalncia de infeces por hepa-
tite B (Amaznia ocidental, por exem-
plo), infelizmente ainda no se conse-
guiu implantar um continuado programa
de vacinao contra esta virose, em es-
pecial por falta de uma forte definio
poltica, ao longo dos anos.
Na tabela 2, so apresentadas as va-
cinas virais em fase avanada de testes e
em provvel utilizao em futuro prxi-
mo. Dos produtos em teste, destacam-se
as futuras vacinas de dengue e rotavrus,
ambos problemas graves de sade p-
blica.
O dengue causado por 4 tipos
sorolgicos denominados tipos 1 a 4, os
quais induzem uma slida imunidade
homloga, porm baixa proteo contra
os outros tipos. Havendo infeces
seqenciais com mais de um tipo de
vrus, especialmente se ocorrer um inter-
valo de alguns anos entre as infeces,
h uma clara tendncia de surgirem
quadros hemorrgicos mais graves e
freqentemente fatais, quando da se-
gunda infeco. A vacina, portanto, de-
ver ser polivalente, contra todos os
quatro tipos de dengue, o que tem acar-
retado problemas tcnicos, em especial
com o tipo 3 de dengue. Os rotavrus so
agentes de diarria presentes em todo o
mundo e responsveis por quadros gra-
ves e fatais em crianas, e cuja vacina
vem sendo tentada h vrios anos com
resultados variveis de regio a regio,
demonstrando que amostras locais de-
vem ser includas no produto, a exemplo
da vacina contra a influenza.
As vacinas bacterianas mais tradicio-
nalmente utilizadas so apresentadas na
tabela 3. Vrias delas foram desenvolvi-
das h vrias dcadas, e a tecnologia
respectiva disponvel em todo o mun-
do, inclusive em instituies governa-
mentais de produo nos pases em
desenvolvimento.
A vacina contra a tuberculose (BCG
ou Bacilo de Calmette-Guerin) constitui
o nico exemplo de uso de bactria viva,
modificada como vacina. Sua eficcia
tem sido avaliada em vrios pases, com
resultados contrastantes, porm a Orga-
nizao Mundial da Sade recomendou
que se mantivesse sua utilizao especi-
almente em crianas. A aplicao de
mais de uma dose desta vacina ao longo
da vida tem sido recomendada, no sen-
tido de se obter uma mais slida imuni-
dade. Dentre as vacinas bacterianas
inativadas, destaca-se por sua larga apli-
cao a associao trplice contra difte-
ria, ttano e coqueluche. As duas primei-
ras utilizam toxinas modificadas
(toxides), enquanto a vacina contra a
coqueluche poder conter a bactria
integral ou apenas subunidades, sendo
ento denominada acelular, de melhor
qualidade, porm de maior custo.
Utilizam-se ainda vacinas preparadas
com a cpsula bacteriana, estrutura ex-
terna existente em muitas espcies
patognicas, e que foi reconhecida inici-
almente por Pasteur. Dentre as bactrias
encapsuladas, destacam-se os
estreptococos, estafilococos,
meningococos, Hemophylus influenzae
e Klebsiella pneumoniae. As vacinas
contra pneumococos tm-se mostrado
efetivas em adultos, e devem incluir as
amostras circulantes mais comuns na
regio. Como os polissacardeos da cp-
sula bacteriana apresentam baixa capa-
cidade imunognica isoladamente, po-
dem ser associados (conjugados) a pro-
tenas, como os toxides antitetnico e
diftrico, resultando em uma melhor res-
posta no vacinado, como demonstrado
com H.influenzae tipo B.
Dentre as novas vacinas bacterianas
em fase de desenvolvimento, destacam-
se as vacinas contra lepra (Mycobacterium
leprae) e a novas vacinas contra clera,
febre tifide e meningites, causadas pelo
sorotipo B de Neisseria meningitidis.
Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento 41

Alm das tecnologias tradicionais,
surgiu nas ltimas dcadas uma srie de
novas possibilidades de se obter resposta
imune. Dentre estas, destacam-se o pre-
paro de peptdeos sintticos, reproduzin-
do as estruturas dos antgenos contidos
nos microrganismos e as tcnicas de
DNA-recombinante Estas novas tcnicas
surgiram em funo da necessidade de se
obter vacinas contra vrios agentes, tais
como o vrus do HIV, o agente da
hansenase, Chlamydia e protozorios,
para os quais os mtodos de preparo de
vacinas at ento utilizados no produzi-
ram resultados satisfatrios.
No caso dos peptdeos sintticos, so
selecionados os segmentos "essenciais"
das protenas indutoras da resposta imu-
ne no vacinado e se prepara em labora-
trio estes segmentos. Os resultados ob-
tidos foram bastante variveis, de acordo
com o agente estudado, e uma extensa
literatura acumulada ao longo dos anos
demonstra os problemas surgidos e as
possveis solues. Dentre as dificulda-
des, podem ser destacadas a presena de
estruturas espaciais nas protenas, de di-
fcil reproduo ao nvel laboratorial, a vino, SV-40 e retrovrus. Entre os vrus
presena de carboidratos como elemen-
tos estruturais essenciais em muitas
glicoprotenas de origem viral e a neces-
sidade de incluir na possvel vacina vri-
os segmentos indutores de resposta
humoral e celular, o que pode tornar
invivel o produto pelo alto custo. At o
momento, nenhuma vacina de peptdeos
sintticos est sendo usada de forma
generalizada, sendo um produto propos-
to como vacina contra malria aquele em
que se acumulou maior nmero de infor-
maes. O consenso no entanto de que
este produto ainda no est em condi-
es de ser utilizado.
A tecnologia de DNA-recombinante,
42 Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento
surgida no incio dos anos 70, permite a
adio de fragmento de cido nuclico
em um hospedeiro e a expresso poste-
rior pelo hospedeiro das protenas codi-
ficadas pelo fragmento introduzido. Den-
tre suas mltiplas aplicaes, a produ-
o de vacinas atraiu o interesse de
pesquisadores, e, em relativamente pou-
co tempo, obteve-se a expresso de
parte do genoma do vrus da hepatite B
em leveduras, o que veio a se constituir
na primeira vacina de DNA-recombinante,
como j assinalado. Vrios tipos de
substratos celulares tm sido usados para
a transfeco dos segmentos escolhidos:
bactrias como E.coli, leveduras e clu-
las de mamferos. Em geral, o fragmento
inserido em um plasmdeo, e este
repassado clula, a qual se torna ento
capaz de gerar as protenas a serem
usadas na imunizao.
Alm de clulas, podemos usar vrus
como receptores de fragmentos de cido
nuclico, e dentre os vrus humanos que
tm sido usados, destacam-se os da
vaccinia, poliovrus, herpesvrus, varice-
la, adenovrus, influenza, papiloma bo-
che, o que reduziu fortemente nossa
animais, assinala-se o vrus do grupo
pox de aves, e entre os vrus de insetos,
o baculovrus tem sido utilizado em larga
escala. Com isto, tornou-se possvel ob-
ter uma resposta vacinal contra as prote-
nas codificadas pelo fragmento de ou-
tro agente, previamente inserido no v-
rus. Tem sido ainda descrita a deleo
(ou inativao) de segmentos genmicos representou um substancial investimen-
como um mtodo de eliminar ou reduzir
a virulncia de microrganismos, o que
permitiria utiliz-los para imunizao,
sem o risco de causar doena no hospe-
deiro. Estas tecnologias tm sido descri-
tas principalmente em bactrias do gne-
ro Salmonella e com o vibrio colrico.
Uma outra tecnologia merece ser men-
cionada, que a inoculao, no indiv-
duo a ser imunizado, do cido nuclico
do microrganismo contra o qual se quer
imunizar, ligado a um plasmdeo. Atra-
vs mecanismos ainda no perfeitamen-
te conhecidos, possvel obter uma
excelente resposta humoral e celular, e,
pelo menos, com o vrus da influenza,
espera-se brevemente um produto para
avaliao a nvel de campo.
REALIDADES E PERSPECTIVAS NO
BRASIL
No incio do sculo, e at a dcada de
60, o Brasil foi capaz de absorver as
tecnologias existentes de preparo de va-
cinas e chegou a ser modelo de pas em
desenvolvimento, neste setor. Os institu-
tos Oswaldo Cruz, Butantan, Tecnolgico
do Paran, Vital Brazil e as fundaes
Ataulfo de Paiva e Ezequiel Dias foram
capazes de fabricar praticamente a tota-
lidade das vacinas que eram utilizadas
no pas contra tuberculose (B.C.G.), va-
rola, raiva, sarampo, trplice bacteriana
(difteria, ttano, coqueluche) e febre
amarela, esta ltima como o maior pro-
dutor mundial, alm dos soros contra
animais peonhentos. Uma vacina de-
senvolvida no Instituto Oswaldo Cruz,
contra a manqueira, doena animal e
que esteve disponvel para o pblico por
muitos anos, gerou recursos to impor-
tantes que a proibio de sua venda, nos
anos 30, contribuiu para uma crise fi-
nanceira grave na instituio. O advento
de novas vacinas, em especial a utiliza-
o de novas tecnologias, como a cultu-
ra de tecidos e as tcnicas de preparo de
grandes volumes em fermentadores, le-
vou a uma gradual perda de nvel
tecnolgico, e passamos a importar vaci-
nas em escala crescente. Conseguimos
manter nossa auto-suficincia apenas
em relao s vacinas contra febre ama-
rela, anti-rbica e B.C.G., e mesmo a
trplice bacteriana, de tecnologia perfei-
tamente conhecida, vem sendo importa-
da desde a dcada de 80, principalmente
por problemas no componente coquelu-
produo.
O Programa de Auto-suficincia Na-
cional em Imunobiolgicos, lanado em
1982, em momento de grave crise, quan-
do estavam faltando at mesmo soros
antiofdicos no pas, os quais no po-
dem ser importados porque so espec-
ficos para nossas espcies de cobras,
to nos produtores nacionais. Em torno
de 70 milhes de dlares foram alocados
em nossas instituies governamentais,
para recuperar pelo menos parte da
capacidade de produo perdida. O Pro-
grama recuperou laboratrios e permitiu
a construo de novas unidades de pro-
 A produo de vacinas no prximo
sculo ser sem dvida regido pela
biotecnologia, e ns no estamos prepa-
rados para participar desta produo, na
rea de vacinas humanas, com a mesma
capacidade que tivemos por mais da
metade deste sculo que se encerra.
Apesar do investimento em instala-
es e mquinas do Programa de Auto-
suficincia, falhamos no preparo de
novos recursos humanos que deveriam
ter sido estimulados por programas de
desenvolvimento de mdio e longo pra-
zos, pela concesso de bolsas de treina-
mento e programas de desenvolvimento
profissional. Faltou igualmente atrair para
o setor de desenvolvimento de vacinas
novos pesquisadores e tecnolgos, atra-
vs programas de financiamento de mais
projetos especficos para a rea
tecnolgica, a qual precisou disputar
recursos com outras reas mais acad-
micas, com evidente desvantagem.
Por outro lado, o mercado brasileiro
de vacinas, acrescido pelo Mercosul,
amplo, e temos uma grande tradio em
executar campanhas de vacinao de
alta qualidade, como as aes anuais
contra a poliomielite, que chegam a
vacinar mais de 15 milhes de crianas,
em um nico dia. Correes no setor
podem ser feitas, em especial com nfa-
se no preparo de recursos humanos e a
disponibilidade de recursos financeiros
especficos para projetos sobre novos
produtos e avanos tecnolgicos nas
vacinas existentes.
A vacinao universal compromis-
so fundamental a ser alcanado no pr-
ximo sculo, existindo, portanto, amplo
mercado a ser conquistado. No pode-
mos aceitar o papel de importadores de
vacina, aps termos sido auto-suficien-
tes por dcadas e investido tantos recur-
sos da sociedade em nossos produtores
do setor pblico.

duo, como aquela em construo na

Fiocruz, para preparo de vacinas
bacterianas, centralizando ainda todas
as fases finais de produo das demais
vacinas produzidas na instituio. Con-
seguiu-se implantar uma unidade para
produo de vacina contra o sarampo,
com tecnologia japonesa, e moderniza-
ram-se, entre outras, as produes da
vacina anti-rbica, no Paran, e da vaci-
na B.C.G., no Rio de Janeiro. Uma unida-
de de produo de vacina contra hepa-
tite B com uso de engenharia gentica foi
implantada em So Paulo com tecnologia
obtida na Rssia, embora as quantidades
previstas do produto sejam ainda inferi-
ores s nossas necessidades. Por outro
lado, como se pode verificar da rpida
reviso apresentada, chegamos ao final
do sculo com uma srie de novos
produtos em desenvolvimento e uma
grande mobilizao internacional para
que se alcancem altos ndices de vacina-
o no mundo, no prximo sculo.
Como podemos avaliar hoje a situa-
o de nosso parque produtor de vaci-
nas de uso humano?
O balano no favorvel, a veloci-
dade das transformaes tecnolgicas e
do surgimento de novos produtos con-
trasta com a lentido do sistema pblico
em decidir e em implantar suas decises,
esvaziando o poder dos gerentes dos
processos; os sistemas de manuteno e
reposio de equipamentos so buro-
cratizados, atrasando compras e paran-
do setores e mquinas, e no h tradio
na negociao de patentes nem na im-
plantao de projetos associados a pro-
dutores privados. Estas associaes, co-
muns na indstria de vacinas no setor
privado, tm-se mostrado de difcil im-
plantao no setor pblico.

Biotecnologia Cincia & Desenvolvimento 43