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Rev Psiquiatr Urug 2005;69(1):11-18

Mente y cerebro: Las bases neurales de la accin de las


terapias en psiquiatra vistas desde la neurociencia Foro de
discusin

Se me ha solicitado por los organizadores No cabe duda de que an nos debatimos en Autor
del presente foro la discusin de los posibles una dicotoma cerebro-mente que encontra-
cambios cerebrales que genera la psicoterapia mos todos los das en nuestra prctica: habra
y la discusin de una eventual similitud de enfermos psiquitricos, cuya enfermedad es de Federico Dajas
cambios producidos por la psicoterapia y la naturaleza biolgica, a los que se debe indicar
Mdico Psiquiatra.
farmacoterapia. tratamientos farmacolgicos y enfermedades Jefe del Depto. de Neu-
mentales, de naturaleza psicolgica, que res- roqumica, Instituto de
Los desarrollos cientfico-tecnolgicos desa-
ponderan mejor a la psicoterapia**. Investigaciones Biolgicas
fan casi cotidianamente nuestras creencias Clemente Estable.
sobre cmo se constituye el mundo material y La primera gran pregunta que surge
nosotros mismos. Hace cien aos Einstein nos entonces es si esta dicotoma es verdadera
enfrentaba a la relatividad de nuestra forma o falsa. Existe una mente independiente del
de ver el mundo, Freud desafiaba la forma cerebro que debe ser tratada separadamente?
tradicional de comprender el funcionamiento La psicoterapia funciona a un nivel distinto
cerebral y Ramn y Cajal individualizaba la produciendo cambios funcionales diferentes
neurona como la pieza fundamental de la arqui- a la farmacoterapia?
tectura cerebral. Sin duda, un comienzo de
Estas son preguntas fruto de la dicotoma
siglo cargado de cambios que influyeron a una
mencionada, que afectan nuestra prctica * El lector debe tener en cuenta
psiquiatra que apenas se estaba separando
diaria. Sin embargo, las neurociencias estn que este artculo fue escrito con
de las creencias religiosas
hoy poniendo en manos de la psiquiatra un el objetivo de responder a las
Cien aos despus, nos enfrentamos a simi- conjunto formidable de herramientas que preguntas del foro sobre psico-
terapia. Los temas son entonces
lares desafos conceptuales producidos por los obligan a ver el problema mente/cerebro y tratados en esta perspectiva y
enormes avances cientfico-tecnolgicos. Si a por lo tanto, nuestra prctica de una forma todos ellos requeriran de
comienzos del siglo pasado la ciencia, con el totalmente nueva. Tratar de mostrar esas consideraciones mucho ms
tomo, acceda al interior del mundo fsico, lneas de desarrollo. No ms que eso. An extensas y descripciones ms
detalladas.
hoy accede al interior del mundo biolgico a llevar una generacin construir los puentes
travs del conocimiento del genoma. En este ms slidos. ** Soy totalmente consciente
contexto, es claro que la psiquiatra est en los de que esa dicotoma la
albores de una nueva revolucin conceptual. acentan y muchas veces las
marcan los administradores
Decimos en los albores porque los avances 1. La relacin cerebro/mente desde un de salud pblicos y privados
genticos y moleculares que se estn produ- punto de vista evolutivo cuando establecen las pautas
ciendo, aun no han llegado a la clnica en su de tratamiento econmicas
pleno efecto, aunque sin duda nos aportarn que debemos seguir.
formas totalmente nuevas de vernos a noso- Lo que llamamos mente comprende la
*** Explcitamente quedan fuera
tros y a nuestros pacientes en un futuro muy vivencia interna de nuestros pensamientos, de este anlisis los aspectos reli-
prximo. Como psiquiatra y neurobilogo me deseos y emociones, en eventos que Descar- giosos en los cuales la mente se
pareci que debera tratar de responder en tes ya haba planteado que no tenan forma puede equiparar al alma pero
forma sucinta las preguntas formuladas por material. Establezcamos un punto de inicio en que corresponden, epistemo-
lgicamente, a una dimensin
los organizadores del foro desde los nuevos nuestro anlisis: lo que intentaremos debatir es diferente de anlisis, no la de
desarrollos cientficos y cmo ellos afectan lo la naturaleza de las relaciones cerebro-mente este artculo.
que me parece es el concepto ms desafiante y la posibilidad de su interaccin. Debemos Limitaciones de espacio, asi-
y rico que tenemos los psiquiatras y solo aceptar como un hecho que la mente es al mismo, nos hacen dejar fuera
del campo de anlisis el tema
nosotros en la medicina: la naturaleza de cerebro como ste a la vida***. de la conciencia y la mente
la relacin del cerebro y la mente*. (nada menos!).

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La teora de la mente, particularmente, de gran influencia de las intervenciones exter-
Foro de comprende la posibilidad de percibir no nas sobre la plasticidad cerebral.
discusin solo nuestro mundo interno sino el mundo
Es en este rico y largo perodo, que se
interno del otro1. Percibir sus sentimientos,
corresponde con la enseanza, donde acciones
sus reacciones. Sin duda que no sentimos lo
teraputicas mnimas pueden lograr mxi-
mismo frente a un semejante que frente a un
mos efectos. Un trabajo norteamericano muy
chimpanc, a pesar de que solo nos separa
reciente, perteneciente a Glen Gabbard, tom
menos del 3% de nuestra dotacin gentica.
madres embarazadas en riesgo por su condicin
La aplicacin de este principio al mundo mate-
socioeconmica (pobreza, abandono, etc.), a las
rial nos permite ver por experiencia personal,
que se les adjudic durante quince aos una
que solo el hombre es capaz de tener estados
asistente social que visitaba semanalmente
mentales similares a los nuestros.
a la familia, comparando luego los compor-
Estas diferencias se objetivan tambin en un tamientos de los hijos adolescentes de estas
mayor cerebro: el desarrollo evolutivo que fue madres con hijos de madres que no haban
gestando nuestra diferencia de los primates y recibido ninguna visita regular. Se registra-
nuestra progresiva humanizacin significaron ron significativamente menos actitudes psi-
un crecimiento continuo del cerebro desde los copticas y conductas adictivas en el primer
700 g de los primeros Australopithecus a los grupo3. En la misma comunicacin se cita un
1.500 g del Homo sapiens2. Podramos comenzar trabajo neozelands en el que se sigui a 1.037
diciendo que ese fue el cambio imprescindible nios por un perodo de 15 aos, observando
para alojar la mente. la relacin de maltrato familiar importante
con la aparicin de actitudes antisociales en
La fsica de la disposicin y el tamao de los
la adolescencia, en funcin de las caracters-
huesos de la cadera (y el canal de parto) que
ticas del gen para la monoaminoxidasa A.
permitan la posicin erguida (evolutivamente
Las conductas antisociales se manifestaron
clave) solo se avenan con una cabeza pequea
en forma significativamente mayor en aquellos
que contuviera un cerebro acorde. Esto signi-
que sufrieron severo maltrato y presentaban
fic, en principio, un freno determinante para
el genotipo de baja actividad para MAO A.
el desarrollo cerebral intratero. Por lo tanto,
el significativo avance evolutivo de un cerebro De este contexto evolutivo y de estos rpi-
con una gran capacidad, solo se logr con un dos ejemplos del desarrollo (que podramos
compromiso: el cerebro debi ser pequeo al multiplicar), vemos que as como el cerebro
nacer, dependiendo, para el desarrollo pleno se auto-construye la posibilidad de la mente,
de sus capacidades, de un muy largo e impor- esta puede, dentro de los lmites del genotipo,
tante perodo postnatal. influir sobre la plasticidad cerebral.
Estos conceptos evolutivos establecen ya
una diferencia vital para las caractersticas
propias de Homo sapiens: el largo desarrollo 2. La relacin cerebro/mente desde
postnatal implica que el cerebro y la mente se el punto de vista de la imagenologa
construyen conjuntamente durante un largo funcional
perodo plstico que dura hasta la adultez y que
luego se mantiene toda la vida (Cuadro 1).
La genmica y la imagenologa son sin duda
El Cuadro 1 muestra este concepto desde dos de las contribuciones cientfico-tecnol-
el punto de vista del desarrollo. Podramos gicas que ms han cambiado el contexto en
decir que el cerebro progresivamente crea las el cual conceptualizamos la relacin cerebro-
condiciones para el desarrollo del pensamiento mente.
abstracto que llamamos mente. Ese desarrollo
neural, se dar, por supuesto, de acuerdo con el La imagenologa estructural que incluye
genotipo individual, pero abre una dimensin la ahora comn tomografa computada y la
de enorme importancia: constituye un perodo resonancia magntica nuclear han sido la base,

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con el agregado de marcadores, de la imageno- inferiores y temporales superiores, corteza
Foro de
loga funcional. Esta incluye la tomografa de occipital e hipocampo bilateral6.
emisin de positrones (PET), con trazadores
discusin
Entonces, el miedo se localiza en la amg-
que permiten medir el flujo cerebral, la loca-
dala? No.
lizacin de receptores de neurotransmisores
in vivo o el consumo metablico regional (con Con relacin al funcionamiento cerebral, las
flor 18 deoxiglucosa, FDG). Tambin dispo- localizaciones de una funcin o actividad, sus
nemos de las tcnicas de emisin de fotones ncleos o estructuras, se ligan hoy en esque-
nicos (SPECT), con trazadores que permiten mas o engramas de flujo en lo que se llama la
medir el flujo cerebral (con TcHMPAO) y la funcin distribuida. El temor no se localiza en
resonancia magntica funcional (fMRI) para la amgdala. El temor es la percepcin interna
medir flujo sanguneo dependiente del nivel de de un conjunto de reas activadas que incluyen
oxigenacin. Estas tcnicas nos permiten hoy la amgdala, pero que incorporan, tambin,
registrar la actividad cerebral en el individuo la corteza prefrontal, el hipocampo, la corteza
despierto4. (Figura 1) temporal, etc. Lo que sentimos como temor
no est particularmente en ninguno de los
Las imgenes permiten observar, en el
ncleos activados simultneamente, sino en
individuo despierto y atento, las reas del
el fluir de la actividad neuronal entre todos
cerebro que se activan al pensar en nmeros,
ellos. Este marco conceptual nos permite ubicar
por ejemplo, o en palabras, o en significado de
los resultados de nuestras diferentes acciones
palabras, o al escuchar msica o al observar
teraputicas, en un mismo engrama de una
un objeto4.
actividad y no simplemente en un cambio
La imagenologa ha permitido la identifica- neuronal en una zona del cerebro.
cin de una base cerebral para las actividades
Lo que se ha encontrado tambin son cam-
mentales. Esto sera una base para fundamentar
bios en la actividad de la amgdala, en relacin
que la mente se genera en el funcionamiento del
con individuos sanos, que se modifican en el
cerebro, en contra de una explicacin dualista
mismo sentido con farmacoterapia y terapia
de la relacin cerebro/mente. Sin embargo,
cognitiva7. (Figura 2)
las cosas no son tan simples.
Paquette y colaboradores, en un elegante
Qu sucede con la patologa mental?
trabajo del ao 20038, mostraron, con image-
Hemos podido ganar con la imagenologa
nologa funcional, que en pacientes fbicos se
una visin y localizacin cerebral de lo que
activaban la corteza prefrontal anterior, el giro
siempre consideramos la mente enferma: los
hipocmpico y la corteza asociativa visual ante
miedos, las angustias, las fobias, las alucina-
el estmulo fbico. La terapia cognitiva reverta
ciones? Aproximadamente, s.
esta situacin y luego de la terapia y mejora
Tomando para este trabajo solamente los sintomtica slo se activaba el rea visual
trastornos de ansiedad como ejemplo, se ha (Figura 3). La forma actual de comprender
demostrado, inequvocamente, que la amgdala estos cambios es que ellos no significan que
est involucrada en la generacin de la per- tanto la psicoterapia como la farmacoterapia
cepcin interna del temor. Se ha demostrado actuaron en una misma estructura. La nocin
modificaciones de la actividad de la amgdala, la de funcin distribuida permite mltiples entra-
corteza prefrontal, la corteza temporal anterior das al engrama, que, independientemente o
y visual en los trastornos postraumticos, en conjuntamente, pueden modificar la funcin.
un circuito que incluye la amgdala, la corteza Ello se manifiesta, adems, en cambios de
media prefrontal y el hipocampo5, 6 (Figura 2). actividad de ncleos cerebrales.
La participacin de similares estructuras, con
La funcin modificada lleva a la desaparicin
un mayor componente temporal que muestran
del sntoma o, en trminos funcionales cere-
una exagerada reactividad, se observ en las
brales, a una menor reactividad frente a un
fobias, particularmente la fobia social. Los
objeto o situacin amenazante (Figura 3).
trastornos de pnico incluyen reas parietales

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Aunque la alteracin inicial puede haber y en grupos, se expresan constantemente y
Foro de estado relacionada con un aumento de la cambian en su expresin frente a las distintas
discusin actividad en la amgdala, debido a cambios circunstancias vitales del organismo.
receptoriales determinados genticamente, una
Existe hoy la posibilidad de estudiar simul-
modificacin del contexto cognitivo en la corteza
tneamente decenas de miles de genes y sus
prefrontal e hipocampo, de origen psicotera-
transcriptos, en material humano, con las
putico, puede llevar al mismo resultado que
tcnicas llamadas de microarrays (microen-
un bloqueo del receptor de benzodiazepinas
sambles), que se explican sucintamente en el
en la amgdala.
Cuadro 211.
De ello se deduce el mejor resultado de la
La complejidad del anlisis de estos millones
combinacin de ambas terapias. En otras pato-
de datos ha dado origen a una nueva ciencia,
logas, como los cuadros depresivos, tambin
* Y uno agregara la obligatorie- la bioinformtica, para atender a ello. Dado
dad para nuestros sistemas de se ha encontrado similares cambios funcio-
que las enfermedades mentales son procesos
salud pblicos y privados de nales en corteza prefrontal y temporal luego
incorporar esta versin holstica mrbidos polignicos, y que, normalmente,
de psicoterapia y farmacoterapia9, 10.
de nuestro quehacer psiqui- las variaciones gnicas inter-individuales son
trico. A la luz de los nuevos aportes de investigacin, enormes, los datos se analizan generalmente en
se puede decir que existe una unidad y una clusters o agrupamientos de genes relacionados
independencia, con interaccin recproca entre con aspectos funcionales determinados.
el cerebro y la mente. De aqu la necesidad,
As, la alteracin funcional identificada
en nuestra prctica, de considerarlas
con tcnicas de imagenologa en la regin
conjuntamente*.
prefrontal de pacientes esquizofrnicos se
Se podra decir que esta visin peca, quizs, ha encontrado relacionada con cambios en
de un exagerado optimismo. Porque tambin cinco vas metablicas (de 71 analizadas) que
sabemos por nuestra prctica diaria que existen corresponden a la regulacin de la ornitina
trastornos que no podemos modificar con una y la alanina, el malato mitocondrial, el ciclo
accin conjunta frmaco/psicoteraputica. Y del cido carboxlico, y el metabolismo del
esos seran los lmites de la independencia aspartato, alanina y ubiquitina12. Bien dife-
posible de la mente enferma en un cerebro rente del cambio reiteradamente demostrado
con alteraciones de mayor entidad. Esto nos en los receptores de dopamina! Asimismo, los
lleva a considerar otro nivel de interaccin. estudios de genes relacionados con el meta-
bolismo de la serotonina son aun contradic-
torios13 (Figura 4).
3. La relacin cerebro/mente vista desde La genmica y la transcriptmica deben
la genmica y la transcriptmica ligarse a un tercer aspecto tambin de gran
importancia en nuestra forma actual de ver el
funcionamiento cerebral: las protenas de sea-
En una primera lectura, este ttulo puede
lizacin (signalling). La maquinaria neuronal
parecer de ciencia ficcin. Sin embargo, se
funciona sobre la base del estado de activacin
refiere a dos aspectos claves para el presente
de cientos de protenas. Su importancia queda
y el futuro de la psiquiatra: la teora de genes
inmediatamente en evidencia si pensamos en
y los transcriptos de los mismos.
las enzimas y en las protenas que forman
Una vez que en un formidable esfuerzo cien- todos los receptores de neurotransmisores y
tfico se ha descifrado el genoma humano, todo los recaptadores de los mismos. La activacin
lo relacionado con los genes, su identificacin, del receptor de glutamato para NMDA, por
funcionamiento, etc., entra en el rea de la ejemplo, que aumenta la entrada de calcio a
genmica. Pero el conocimiento de los genes la neurona, activa alrededor de 400 protenas.
y su expresin abre un nuevo dominio de La activacin de estas protenas, organizadas
enorme importancia, que son los transcriptos en cadenas reactivas, que se activan a partir
de esos genes, las protenas que, por cientos de acciones de membrana, determina el estado
funcional de una neurona.

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El conjunto de estos desarrollos nos est gtico (20% del consumo total del organismo).
Foro de
abriendo la posibilidad de medir molecularmente Precisamente, el metabolismo oxidativo ha
cambios plsticos cerebrales que antes eran sido encontrado reiteradamente alterado en
discusin
imposibles de imaginar. La accin de neuro- la corteza prefrontal en la enfermedad mental
transmisores, que antes limitbamos al nivel (esquizofrenia, depresin, trastorno obsesivo
de segundos mensajeros, ahora la continuamos compulsivo, etc.).
en vas intracelulares de protenas que llegan
La accin de los psicofrmacos o el trabajo
al ncleo y modifican la expresin gnica. La
psicoteraputico, modificando la actividad de
que, a su vez, cambia por perodos breves o
ncleos cerebrales como los ganglios basales
prolongados la expresin de otras protenas
o contextos cognitivo-afectivos lmbico-corti-
que mantienen la funcionalidad neuronal y,
cales, respectivamente, producen cambios en
globalmente, el estado funcional cerebral.
la actividad de centros que a su vez modifican *
Por supuesto que los tiempos
Solo mencionaremos aqu las puertas que la dinmica de engramas funcionales. Estos son diferentes y posiblemente no
estos avances abren para las terapias gnicas, se manifiestan en cambios en la activacin todas las formas de psicoterapia
acten de la misma manera,
que ya se estn trabajando a nivel experimen- de las cadenas de sealamiento intracelular
pero esto es otra instancia del
tal y que permitirn modificar la dotacin que modifican la actividad gentica en el debate.
gentica alterada posiblemente intratero, ncleo. Se provocan importantes cambios
previniendo la patologa antes aun de su en la transcripcin de protenas ligadas al
expresin clnica. Sin duda que nuestros control del equilibrio redox y por tanto del
hijos vern estos cambios. nivel de actividad oxidativa celular. Lo que
estamos viendo reiteradamente por tcnicas
Con todo esto en mente (para estar de
de imagenologa y ahora de genmica y trans-
acuerdo con nuestro tema) podemos enten-
criptmica, son alteraciones de la actividad
der ms fcilmente los trabajos que describen
oxidativa neuronal. El nivel redox celular es
una reversin de la hipoactividad frontal en
clave para la actividad neuronal porque de l
la esquizofrenia luego de terapias cognitivas
depende el estado de activacin de las cadenas
(o de traumatismos cerebrales)14-16.
proteicas intracelulares. Quizs sea a este nivel
Si previamente habamos llegado a la con- energtico celular que las diferentes terapias
clusin de que por la interrelacin dinmica psiquitricas logran modificar ncleos indemnes
cerebro mente sta puede modificar la actividad de engramas alterados, restableciendo, aunque
cerebral, un derivado natural de esta conclu- ms no sea parcialmente, la normalidad de
sin, demostrada por estos recientes trabajos las funciones mentales.
en las situaciones ms graves como la esquizo-
Seguramente estos conceptos debern
frenia, es que aun la mente enferma conserva
desarrollarse mucho ms, pero deseara
la capacidad de modificar su base cerebral.
finalizar con la conviccin como psiquiatra
La plasticidad neuronal, reconocida ahora a
y neurobilogo de que el cerebro y la mente
nivel gentico y de transcripcin, se expresa
constituyen el mximo desarrollo evolutivo
en cambios funcionales aun en circunstancias
logrado en la naturaleza, que desafa an
patolgicas. Los antipsicticos producen cam-
todos nuestros intentos de comprensin. La
bios imagenolgicos funcionales y genticos;
infinita complejidad cerebral ha gestado la
las aproximaciones psicoteraputicas pueden
unicidad del fenmeno mental que puede a
actuar en el mismo sentido*.
su vez modificar la misma base de su origen,
Permtaseme para finalizar adelantar una ofreciendo, en conjunto, un espacio nico y
hiptesis en esta etapa temprana de nuestros amplio para la accin beneficiosa sobre la
conocimientos de la interaccin de estas tec- enfermedad mental en una realidad que deja
nologas y del modo como nos permite ver las a cualquier aproximacin unilateral como una
enfermedades mentales. caricatura de accin teraputica.
La compleja actividad cerebral es altamente
dependiente de un muy elevado consumo ener-

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Foro de
A B C D discusin

Las imgenes corresponden a la utilizacin relativa de glucosa. En nios de 5 semanas de edad (A) y aun ms jvenes, la utilizacin de
glucosa es mxima en la corteza sensorio-motora y el tlamo. Hay poca utilizacin de glucosa en los ganglios basales y en la corteza
cerebral. A los 3 meses (B) de edad ya se observa un alto consumo de glucosa en la corteza cerebral y en los ganglios basales. La
corteza prefrontal, sin embargo, permanece relativamente silenciosa. Un patrn de consumo bastante similar al adulto ya se observa
a los 8 meses (C) y, sin duda, al ao de edad (D). Esto se corresponde perfectamente con los desarrollos comportamentales que van
desde el simple reflejo de Moro al aumento de la percepcin visual y los comportamientos motores.
Sobre los 8-9 meses de edad se observa consumo de glucosa en las reas frontales y parietales que se relacionan con procesamientos
cognitivos ms complejos que implican la activacin de las reas asociativas.

E F

El consumo de glucosa aumenta hasta la adultez temprana y luego comienza a decrecer. (E) Existe una correlacin marcada entre el
consumo de glucosa, como ndice de actividad cerebral, y el desarrollo de las conexiones cerebrales (F).
Cuadro 1

Figura 1
A B
Imgenes de PET funcional de
cerebros de individuos normales.
El rojo significa mayor activi-
dad, que se seala adems con
una flecha en donde interesa.
La figura se construye con 4
grupos de 4 imgenes (A, B,
C, D). En A son las imgenes
correspondientes al mirar, en B
al pensar, en C recordar y en D
mover un dedo.

C D

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Foro
Foro de
de
discusin
discusin

CAUDADO -GANGLIOS
BASALES

HIPOCAMPO
Figura 2
Esquema del cerebro y de las reas AMGDALA
en que se ha encontrado diferen-
cias en la imagenologa funcional.
El esquema se simplifica en un
diagrama de flujo que incluye slo
los ncleos y flechas indicativas
de una funcin que los unifica.
Este ltimo sera el engrama de
la patologa.

Figura 3
Imgenes de imagenologa funcional
de cortes cerebrales de pacientes
fbicos antes (izquierda en imge-
nes dobles) y despus (derecha en
imgenes dobles) del tratamiento.
El primer cuadro muestra la acti-
vacin pre tratamiento en corteza
prefrontal, que desaparece luego
y el segundo cuadro la activacin
parahipocmpica. En amarillo, la
activacin de la corteza visual
(normal).

Cuadro 2
En la tcnica de microarrays, muestras de DNA
RNA (cADN o ADN correspondiente a genes identificados, se fijan
ADN CONTROL,
fijo a una base, en complementario, en una base, y se hibridizan reaccionan con
general del tamao de marcado fluorescente, las cadenas complementarias de ADN de la
un portaobjetos MUESTRA muestra.
Este est marcado con fluorescencia, y ello
permite detectar aumento o disminucin de
la expresin gnica.
Se pueden construir bases de genes a medida,
Excitacin con lser con los genes que se desea estudiar, aunque hoy
Hibridizacin
el mayor uso es en el screening de alteraciones
gnicas, con lo cual se arman ensambles de
entre 30.000 y 70.000 genes, que se estudian
simultneamente.

Emisin lser Clculo de diferencias


(lectura)

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