G Model

MEDCLI-2574; No. of Pages 4

Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxxxxx

www.elsevier.es/medicinaclinica

Revision

Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias

Jose Mara Mostaza * y Carlos Lahoz
Unidad de Lpidos y Riesgo Cardiovascular, Hospital Carlos III, Madrid, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O R E S U M E N

Historia del artculo: La reduccion del riesgo de complicaciones cardiovasculares a traves de la modicacion de los lpidos
Recibido el 4 de marzo de 2013 sigue actualmente centrada en el descenso del colesterol unido a lipoprotenas de baja densidad, siendo
Aceptado el 11 de abril de 2013 las estatinas los farmacos de eleccion. Nuevos tratamientos, en fase de investigacion, como los
On-line el xxx
anticuerpos que neutralizan la PCSK9, tendran un lugar reservado para el tratamiento de pacientes con
intolerancia a las estatinas o con dislipidemias graves. Los farmacos dirigidos a modicar la
Palabras clave: concentracion de colesterol unido a lipoprotenas de alta densidad y trigliceridos no se han acompanado
Hipercolesterolemia
de las reducciones esperadas en la tasa de complicaciones cardiovasculares.
Tratamiento de la hipercolesterolemia
2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
Hipolipidemiantes
Proprotena convertasa subtilisina/kexina
tipo 9
Estatinas
Inhibidores de la protena transportadora de
esteres de colesterol

New approaches for the treatment of dyslipidemia

A B S T R A C T

Keywords: Reduction in the risk of cardiovascular complications through modication of lipids is currently focused
Hypercholesterolemia on lowering low density lipoproteins-cholesterol, with statins being the preferred drugs. New agents,
Treatment of hypercholesterolemia under research, such as antibodies neutralizing PCSK9, will have a special place for the management
Hypolipemiant
of patients with intolerance to statins of severe dyslipemias. Drugs used to modify the concentration of
Proprotein convertase subtilisin/kexin type
high density lipoproteins-cholesterol and triglycerides have not been accompanied by the expected
9
Statins reductions in the rate of cardiovascular complications.
Cholesterol ester transfer protein inhibitors 2013 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

La mortalidad por enfermedad coronaria se ha reducido en los
pases industrializados durante las ultimas decadas. Una parte
sustancial de este descenso ha sido atribuido a la disminucion de la
concentracion de colesterol de la poblacion y al tratamiento
farmacologico con estatinas en prevencion secundaria1. Las
estatinas reducen la tasa de complicaciones cardiovasculares y
la mortalidad tanto en prevencion primaria como secundaria. La
disponibilidad de estatinas cada vez mas potentes ha permitido
demostrar que descensos del colesterol superiores a los inicial-
mente recomendados se acompanan de reducciones adicionales
en la tasa de complicaciones cardiovasculares. Todo ello ha
motivado que el colesterol unido a low density lipoproteins (LDL,
lipoprotenas de baja densidad) sea actualmente considerado el
objetivo lipdico principal para reducir el riesgo cardiovascular. Las
* Autor para correspondencia.
Correo electronico: jmostaza.hciii@salud.madrid.org (J.M. Mostaza).
guas conjuntas de las sociedades europeas de arteriosclerosis y
cardiologa (tabla 1) recomiendan descensos del colesterol LDL por
debajo de 70 mg/dl en sujetos con enfermedad cardiovascular
documentada, diabetes mellitus, insuciencia renal cronica o, en
prevencion primaria, si el riesgo estimado de mortalidad
cardiovascular a 10 anos supera el 10%2. Otros objetivos menos
estrictos se plantean en funcion del riesgo cardiovascular basal.
Pautas recomendadas para alcanzar objetivos terapeuticos de
colesterol ligado a lipoprotenas de baja densidad
Para alcanzar los objetivos de colesterol LDL recomendados
frecuentemente se requieren descensos porcentuales superiores al
50%3. Estos objetivos se deben intentar alcanzar inicialmente con
estatinas en monoterapia, habitualmente estatinas potentes a las
dosis maximas recomendadas. En aquellos casos en los que se
precisen reducciones mayores del colesterol LDL se recomienda la
asociacion de ezetimibe y/o resinas de intercambio ionico, si bien

0025-7753/$ see front matter 2013 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.
http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026

Como citar este artculo: Mostaza JM, Lahoz C. Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias. Med Clin (Barc). 2013. http://
dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026
G Model
MEDCLI-2574; No. of Pages 4

2 J.M. Mostaza, C. Lahoz / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxxxxx

no existe una demostracion denitiva de su ecacia aditiva en

habitos de vida y valorar

habitos de vida y valorar

farmacos si no control

farmacos si no control
terminos de reduccion de episodios cardiovasculares. La utilizacion

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre
conjunta de estatinas potentes, ezetimibe y resinas, como el

habitos de vida y

habitos de vida y
colesevelam, permite alcanzar reducciones del colesterol LDL que
en algunos estudios alcanzan hasta el 70%. Actualmente no

> 190 mg/dl

farmacos

farmacos
disponemos en nuestro arsenal terapeutico de otros farmacos
dirigidos a descender el colesterol LDL.

Nuevos farmacos hipocolesterolemiantes en desarrollo

Si bien con los farmacos disponibles muchos pacientes

pueden alcanzar objetivos de colesterol LDL, la variabilidad
habitos de vida y valorar
farmacos si no control
encontrada en la respuesta terapeutica es muy amplia.
Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre
habitos de vida y
Ademas, existen pacientes con concentraciones basales de

habitos de vida y
habitos de vida

colesterol tan elevadas que, a pesar de conseguirse importantes

155-190 mg/dl

reducciones porcentuales, no pueden alcanzar las disminuciones

farmacos

farmacos netas deseadas, como sera el caso de algunos sujetos con

hipercolesterolemia familiar. Por ultimo, algunos individuos no
toleran las estatinas a dosis altas, o incluso a dosis moderadas.
Todo ello ha contribuido a la busqueda de nuevos farmacos
hipolipidemiantes. Su disponibilidad permitira evaluar, a su vez,
Colesterol LDL: colesterol unido a low density lipoproteins (lipoprotenas de baja densidad); HF: hipercolesterolemia familiar; HTA: hipertension arterial.

si descensos de colesterol LDL hasta cifras extraordinariamente

bajas se asocian a reducciones aun mayores en la tasa de
habitos de vida y valorar
farmacos si no control

complicaciones cardiovasculares.
Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre
Colesterol LDL

habitos de vida y

habitos de vida y
habitos de vida

Anticuerpos frente a la proprotena convertasa subtilisina/kexina tipo

100-155 mg/dl

9
farmacos

farmacos

La proprotena convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es

una serina proteasa que desempena un papel regulador clave sobre
la concentracion de partculas de LDL. La PCSK9 es secretada por el
hepatocito, y probablemente por otras estirpes celulares, al
torrente circulatorio. Esta protena se une al receptor de LDL y
Guas de las sociedades europeas de arteriosclerosis y cardiologa para el tratamiento de la hipercolesterolemia

juntos son internalizados tras captar una partcula de LDL. Los

habitos de vida y farmacos

receptores de LDL internalizados que tienen ligada una molecula

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

de PCSK9 son directamente derivados hacia su catabolismo

habitos de vida y

lisosomal en lugar de ser reciclados hacia la supercie celular.

valorar farmacos
Sin intervencion

habitos de vida

Un aumento de PCSK9 circulante se asociara, por tanto, con un

70-100 mg/dl

descenso del numero de receptores de LDL disponibles y,

subsiguientemente, con un aumento de la concentracion plasma-
tica de colesterol.
En el ano 2003, investigadores franceses descubrieron que
mutaciones de ganancia en el gen que codicaba a esta protena se
asociaban con hipercolesterolemia autosomica dominante4.
Estudios posteriores en la poblacion del estudio Atherosclerosis
Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Recomendacion sobre

Risk in Communities descubrieron que varias mutaciones asocia-

habitos de vida y

habitos de vida y

das con perdida de funcion del gen se acompanaban de

valorar farmacos

valorar farmacos
Sin intervencion

habitos de vida

concentraciones reducidas de colesterol LDL y con un descenso

< 70 mg/dl

en la incidencia de complicaciones cardiovasculares, un descenso

mayor del estimado en base a la concentracion de colesterol
observada5. En comparacion con la poblacion con un gen normal,
la presencia de mutaciones Y142X y la C679X se acompanaba
de descensos del 28% en la concentracion de colesterol LDL y de
reducciones del 88% en la tasa de complicaciones coronarias en
la poblacion afroamericana. En la poblacion de raza blanca, la
 10% o enfermedad cardiovascular

mutacion R46L se asociaba con descensos del colesterol LDL del

clnica o subclnica, diabetes o

15% y reducciones del 47% en la tasa de complicaciones coronarias.

 5% a < 10%, HF o HTA grave

insuciencia renal cronica

Los autores atribuan esta sustancial disminucion del riesgo al

efecto benecioso de una reduccion prolongada de la concen-
Fuente: Catapano et al.2.
Riesgo vascular SCORE

tracion de colesterol LDL mantenida desde la infancia. De hecho,

dichas mutaciones se asocian tambien con una menor concen-
tracion de colesterol LDL en ninos.
 1% a < 5%

Estos hallazgos han contribuido a la busqueda de tratamientos

dirigidos a reducir la cantidad de PCSK9 disponible o a bloquear
Tabla 1

< 1%

su accion. Actualmente se esta trabajando en 3 tipos de

estrategias: la inhibicion de la transcripcion de ARNm mediante

Como citar este artculo: Mostaza JM, Lahoz C. Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias. Med Clin (Barc). 2013. http://
dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026
G Model
MEDCLI-2574; No. of Pages 4
J.M. Mostaza, C. Lahoz / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxxxxx
la utilizacion de anticuerpos antisentido, el bloqueo de la propia
protena mediante anticuerpos neutralizantes y la utilizacion de
pequenas moleculas dirigidas a bloquear la union entre la PCSK9
y el receptor de LDL.
El desarrollo de anticuerpos neutralizantes es el que esta en
fases mas avanzadas de investigacion. Tanto el AMG145
(Amgen) como el REGN727/SAR236553 (Sano Regeneron)
son anticuerpos monoclonales que se administran por va
subcutanea y han sido evaluados en pautas de administracion
cada 2 y cada 4 semanas. Su utilizacion en monoterapia consigue
reducciones del colesterol LDL de aproximadamente el 50%.
En pacientes en tratamiento con estatinas, con o sin
ezetimibe asociado, se obtienen reducciones adicionales
maximas de entre un 50 y un 70% en comparacion con la
administracion de placebo. Estos farmacos tambien reducen de
forma muy signicativa la concentracion de apolipoprotena
B (apoB) y de lipoprotena (a).
De los resultados disponibles hasta la fecha, ambos farmacos
han demostrado ser bien tolerados, con escasos efectos adversos,
un hallazgo que coincide con la ausencia de problemas clnicos en
pacientes con mutaciones graves en el gen. Son necesarios, sin
embargo, estudios a mas largo plazo que permitan establecer de
forma inequvoca su seguridad.
Otros tratamientos dirigidos a reducir el colesterol en poblaciones
especiales
Los farmacos actualmente disponibles para el tratamiento
de la hipercolesterolemia (estatinas, ezetimibe y resinas de
intercambio ionico) reducen las concentraciones plasmaticas
de colesterol LDL a traves de una regulacion al alza en el
numero de receptores de LDL en la supercie del hepatocito.
Los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y los
heterocigotos compuestos no responden adecuadamente a este
tipo de tratamientos debido a que, mayoritariamente, tienen
alteraciones geneticas que impiden la expresion de dichos
receptores, siendo necesario disponer de un cierto grado de
actividad residual para que estos tratamientos tengan alguna
ecacia. Todo ello ha motivado que la unica alternativa
disponible en estos pacientes sea la realizacion periodica de
aferesis de lipoprotenas de baja densidad6. La Food and Drug
Administration americana ha aprobado recientemente 2 nuevos
farmacos para el tratamiento de este tipo de pacientes, que
utilizan mecanismos independientes de la expresion de recep-
tores de LDL para reducir el colesterol.
El mipomersem es un oligonucleotido antisentido frente al
ARNm de la apoB. Su administracion subcutanea permite
reducciones de la concentracion de colesterol LDL de un 25% en
pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota. Si bien la
reduccion alcanza el 47% en pacientes sin esa enfermedad e
intolerantes a las estatinas, sus efectos adversos en el lugar de
inyeccion junto al frecuente desarrollo de hipertransaminasemia y
esteatosis hepatica han impedido su utilizacion universal, limi-
tando su indicacion actual al tratamiento de pacientes homoci-
gotos para la hipercolesterolemia familiar7.
Los inhibidores de la protena microsomica de transferencia de
trigliceridos, una chaperona necesaria para el ensamblaje
hepatico y la secrecion de las lipoprotenas de muy baja densidad,
fueron farmacos ampliamente investigados para reducir el
colesterol LDL. Sin embargo, su desarrollo se detuvo debido a
su negativo perl de efectos adversos, fundamentalmente el
desarrollo de esteatosis hepatica grave. Actualmente, sin
embargo, el lomitapide ha sido aprobado para su uso en pacientes
con hipercolesterolemia familiar homocigota. Este farmaco
consigue reducciones del colesterol LDL del 50% en este tipo de
pacientes8.
Como citar este artculo: Mostaza JM, Lahoz C. Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias. Med Clin (Barc). 2013. http://
dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026
3
Utilidad de las pautas dirigidas a la modicacion de otros
parametros lipdicos
La asociacion de otras variables lipdicas con el riesgo coronario
es ampliamente conocida. Las concentraciones plasmaticas de
trigliceridos y de colesterol unido a high density lipoproteins
(lipoprotenas de alta densidad) se han relacionado, de forma
directa la primera y de forma inversa la segunda, con el riesgo de
complicaciones coronarias. Estos datos han llevado a la busqueda
de farmacos dirigidos a reducir el riesgo cardiovascular a traves de
la modicacion de estos lpidos y lipoprotenas.
Fibratos y riesgo cardiovascular
Los bratos son farmacos que reducen de forma importante
la concentracion de trigliceridos y elevan de forma moderada la
concentracion de colesterol HDL, sin apenas modicar la concen-
tracion de colesterol LDL. Ensayos clnicos previos a la utilizacion
de estatinas haban demostrado que tenan una moderada ecacia
para reducir la tasa de complicaciones coronarias en pacientes de
alto riesgo9. Sin embargo, nuevos estudios evaluando su ecacia en
pacientes tratados con estatinas no han conrmado su utilidad10.
El analisis post hoc de varios de estos estudios sugiere que podran
reducir de forma moderada la tasa de complicaciones coronarias
cuando se utilizan en pacientes con trigliceridos elevados, en
general > 200 mg/dl, y con colesterol HDL bajo, lo que ha llevado a
recomendar su utilizacion en pacientes de alto riesgo con
dislipidemia aterogenica11. Sin embargo, son probablemente
necesarios nuevos estudios que permitan conocer su ecacia
inequvoca en el contexto del tratamiento con estatinas y un
colesterol LDL bajo, que permitan identicar exactamente el perl
lipdico del paciente candidato a este tipo de tratamiento y, sobre
todo, que permitan evaluar su perl de riesgo-benecio en este
contexto.
Niacina y riesgo cardiovascular
La niacina haba demostrado reducciones en la tasa de
complicaciones cardiovasculares administrada en monoterapia y,
asociada a estatinas12, en estudios de pequeno tamano. Su ecacia
en el seno de tratamiento energico con estatinas y concentraciones
bajas de colesterol LDL no haba sido analizada hasta 2 estudios
recientes. En ambos13 parece demostrarse que el acido nicotnico, a
pesar de modicar discretamente los valores de colesterol HDL e
incluso reducir moderadamente la concentracion de colesterol
LDL, no aporta ningun benecio cardiovascular. Este hecho, junto a
un incremento en la incidencia de diabetes y en el numero de
episodios de hemorragia digestiva, ha motivado su retirada del
mercado en su asociacion con laropiprant, unica niacina que estaba
disponible en nuestro pas.
Otros tratamientos dirigidos a modicar los trigliceridos y/o el
colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad
Inhibidores de la protena transportadora de esteres de colesterol
Las HDL se han relacionado con la proteccion frente a la
enfermedad cardiovascular. Su efecto benecioso pudiera estar
relacionado con la capacidad de estas lipoprotenas para recoger
el colesterol sobrante de los tejidos perifericos y llevarlo hacia el
hgado para su eliminacion, lo que se denomina transporte
reverso de colesterol. Ademas de este efecto, las HDL ejerceran
otra serie de acciones que podran ser tambien relevantes para la
proteccion cardiovascular. Todo ello ha motivado que la elevacion
del colesterol HDL siga siendo un objetivo terapeutico en
investigacion para reducir el riesgo cardiovascular. La cholesterol
G Model
MEDCLI-2574; No. of Pages 4
4 J.M. Mostaza, C. Lahoz / Med Clin (Barc). 2013;xx(x):xxxxxx
ester transfer protein (CEPT, protena transportadora de esteres
de colesterol) es una enzima importante en el transporte reverso
de colesterol, responsable de la transferencia de colesterol desde
las partculas de HDL hacia las lipoprotenas ricas en apoB. Esta
transferencia permite que parte del colesterol recogido en los
tejidos perifericos regrese hacia el hgado a traves del receptor de
LDL. El bloqueo de esta enzima eleva de forma muy signicativa el
colesterol HDL plasmatico, si bien a expensas de modicar su va
normal de transporte hacia el hgado y de producir unas
partculas de HDL anormalmente grandes, que pudieran ser
disfuncionantes y no realizar adecuadamente su accion protec-
tora. El primero de los farmacos de esta familia investigados, el
torcetrapib, produjo un aumento de la mortalidad, aparente-
mente derivado de una activacion inesperada del sistema renina-
angiotensina, independiente de la inhibicion de la CETP y
especca de dicha molecula14. Un nuevo inhibidor de la CETP
sin esta accion negativa, el dalcetrapib, no ha conseguido
demostrar benecios sobre la morbimortalidad, a pesar de elevar
hasta en un 40% la concentracion de colesterol HDL15. Estos
resultados negativos no han detenido, sin embargo, la investi-
gacion en este campo, y actualmente persiste el desarrollo clnico
de nuevas moleculas que consiguen elevar el colesterol HDL de
forma muy superior a los farmacos previos (por encima del 100%),
y que obtienen tambien reducciones adicionales del colesterol
LDL cercanas al 40%.
Agonistas de los receptores activados de proliferacion de los
peroxisomas a y g
La moderada ecacia sobre el perl lipdico de los bratos
(agonistas de los peroxisome proliferator-activated receptors [PPAR,
receptores activados de proliferacion de los peroxisomas]-a) y la
ecacia hipoglucemiante de las glitazonas (agonistas PPAR-g) ha
llevado al desarrollo de agonistas duales de ambos receptores.
Varios de ellos han sido retirados en fase de desarrollo clnico por
efectos adversos renales (tesaglitazar), por dudas sobre su
seguridad cardiovascular (muraglitazar) y por problemas hepati-
cos. El aleglitazar es un nuevo farmaco de este grupo, con un
adecuado balance entre las actividades a y g. En estudios iniciales y
en dosis de 150 mg ha demostrado reducciones en la hemoglobina
glucosilada de 0,85 puntos en pacientes diabeticos, y modica-
ciones favorables en la concentracion de colesterol HDL (ascensos
cercanos al 25%) y reducciones del colesterol LDL (10%) y de los
trigliceridos (25%).
Otros farmacos dirigidos a modicar la funcion de las lipoprotenas de
alta densidad
Ademas de los inhibidores de la CETP y de los agonistas duales
del PPAR, existen actualmente diversos farmacos en fase de
investigacion, dirigidos a aumentar la expresion de la apolipo-
protena A1 o a favorecer el transporte reverso de colesterol. Su
nivel de investigacion no permite todava conocer su trascendencia
clnica futura.
Conclusiones
La reduccion del riesgo de complicaciones cardiovasculares a
traves de la modicacion de los lpidos sigue actualmente centrada
en el descenso del colesterol LDL. Las estatinas son los farmacos de
eleccion, reservandose el ezetimibe y las resinas para aquellos
Como citar este artculo: Mostaza JM, Lahoz C. Nuevas pautas en el tratamiento de las dislipidemias. Med Clin (Barc). 2013. http://
dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.04.026
pacientes en los que no se consiguen alcanzar los objetivos con
estatinas en monoterapia. Nuevos tratamientos, como los anti-
cuerpos que neutralizan la PCSK9, tendran un lugar reservado para
el tratamiento de pacientes con intolerancia a las estatinas o con
dislipidemias graves, si demuestran ser plenamente seguros.
Si bien los datos epidemiologicos evidencian una asociacion
entre las concentraciones de colesterol HDL y de trigliceridos y la
incidencia de enfermedad cardiovascular, los farmacos dirigidos a
modicar estas variables lipdicas no han producido las reduccio-
nes esperadas en la tasa de dichas complicaciones. Actualmente es
difcil sustentar su utilizacion sistematica, e incluso encontrar un
nicho apropiado donde estos farmacos se demuestren ecientes.
Conicto de intereses
Jose Mara Mostaza ha recibido honorarios como consultor de
MSD, Amgen y Roche, y ha impartido conferencias nanciadas por
MSD, Roche, Esteve y AstraZeneca.
Carlos Lahoz ha impartido conferencias para MSD y Roche.
Bibliografa
1. Flores-Mateo G, Grau M, OFlaherty M, Ramos R, Elosua R, Violan-Fors C, et al.
Analyzing the coronary heart disease mortality decline in a Mediterranean
population: Spain 1988-2005. Rev Esp Cardiol. 2011;64:98896.
2. Catapano AL, Reiner Z, De Backer G, Graham I, Taskinen MR, Wiklund O, et al.
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias The Task Force for
the management of dyslipidaemias of the European Society of Cardiology
(ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis.
2011;217:346.
3. Masana L, Plana N. Actualizacion de las tablas de planicacion terapeutica de la
hipercolesterolemia. Med Clin (Barc). 2010;135:1203.
4. Abifadel M, Varret M, Rabes JP, Allard D, Ouguerram K, Devillers M, et al.
Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat
Genet. 2003;34:1546.
5. Cohen JC, Boerwinkle E, Mosley Jr TH, Hobbs HH. Sequence variations in PCSK9,
low LDL, and protection against coronary heart disease. N Engl J Med. 2006;354:
126472.
6. Arbona C, Martinez-Hervas S, Goterris R, Montoro J, Real JT, Ascaso JF. Aferesis
de lipoprotenas de baja densidad en la hipercolesterolemia familiar
resistente al tratamiento medico convencional intensivo. Med Clin (Barc).
2013;140:20710.
7. Bell DA, Hooper AJ, Watts GF, Burnett JR. Mipomersen and other therapies for
the treatment of severe familial hypercholesterolemia. Vasc Health Risk Manag.
2012;8:6519.
8. Cuchel M, Meagher EA, du Toit Theron H, Blom DJ, Marais AD, Hegele RA, et al.
Efcacy and safety of a microsomal triglyceride transfer protein inhibitor in
patients with homozygous familial hypercholesterolaemia: A single-arm, open-
label, phase 3 study. Lancet. 2013;381:406.
9. Jun M, Foote C, Lv J, Neal B, Patel B, Nicholls SJ, et al. Effects of brates on
cardiovascular outcomes: A systematic review and meta-analysis. Lancet.
2010;375:187584.
10. Ginsberg HN, Elam MB, Lovato LC, Crouse 3rd JR, Leiter LA, Linz P. Effects of
combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010;362:
156374.
11. Chapman MJ, Ginsberg HN, Amarenco P, Andreotti F, Boren J, Catapano AL, et al.
Triglyceride-rich lipoproteins and high-density lipoprotein cholesterol in
patients at high risk of cardiovascular disease: Evidence and guidance for
management. Eur Heart J. 2011;32:134561.
12. Bruckert E, Labreuche J, Amarenco P. Meta-analysis of the effect of nicotinic acid
alone or in combination on cardiovascular events and atherosclerosis. Athero-
sclerosis. 2010;210:35361.
13. Boden WE, Probsteld JL, Anderson T, Chaitman BR, Desvignes-Nickens P,
Koprowicz K, et al.; AIM-HIGH Investigators. Niacin in patients with low
HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med.
2011;365:225567.
14. Barter PJ, Cauleld M, Eriksson M, Grundy SM, Kastelein JJ, Komajda M, et al.
Effects of torcetrapib in patients at high risk for coronary events. N Engl J Med.
2007;357:210922.
15. Schwartz GG, Olsson AG, Abt M, Ballantyne CM, Barter PJ, Brumm J, et al. Effects
of dalcetrapib in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med.
2012;367:208999.