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ESQUEMA o E FARMACOS C O N T ROL A O O S'

ESQUEMA I Esteroides anablicos:

Fluoximesterona
(Todo uso fuera de investigacin es J.gal, segn la ley federal.) Metiltestosterona
Narcticos Deunoato de nandrolona
Heroina y mu~hos narcticos sint<'ticos que no estn en el mercado. FenpTOpionato de nandrolona
Alucingeno5 Onndrolona, oximetolona
!.SD Estanozolol, testoLactona, testostt'rona y sus steres
MOA, STP, DMT, DET, rnezcalina, perolt:. bufOlenina. bogaina, psilo-
cibina, fendclidina (PCP, slo uso '"t:lerinario). ESQUEMA IV
Milriguilnil (La prescripcion d~ escribirst' dt' nuC\'O despus de 6 meses o 5 suministros,
Metacl,I;llona difie-rc dd esquema 111 en las ~na!izaciones por posesin ilegal.)
Opioides:
ESQUEMA 11 Butorfunol
Difenoxina I mg + atropina 25]lg
(No JXlro prescrix.ione:s telefnicas, ni para swnlnlSlr.lr por 2' v~)' Penta:rocina
Opioidvii: Propoxifeno
Opio Estimulantes:
Akaloides dd opio y alcaloides d"rL\'lIdos de fen.nlreno: codena, mor Dietilpropin
fina. hldromorfona. O);imorfona, oxicodona (dJhldroxjcodelnona. un Mazindol
componente de varias presentaciones comerciales). Modafinilo
Frmacossintticos designados: levometadilo. meptridina, metadona, le- Fentermina
vorfanol, fentaniJo, alfaproJina, alfentanilo, sufentanilo, remifentanilo.
remolina
Estimulantes: Sibutramina
Hojas de (oca y cocana Depresores:
Anfetamina Benzodiazepinas
Complejo de anfetamina Alprazolam
Sales de anfetamina Clorodiaccpxido
Dextroanfetamina Clon:uepam
Lir.dexanfdamina Cloracepato
Mdanfetamina Diazepam
Metilfenid.ato EslaroLam
Los previos en mewas con otros frmacos, controlados o no Flurazepm
Canabinoides: lo""'P"m
Nabilona Midarolam
Depresores: o='p=
Amobarbital Prazepam
Glutetimida Cuazepam
Temaupam
Pentobarbital
Secobarbital Triazolam
Mezclas de los previos Hidrato de cloral
Dicloralfenarona
Ezopiclona
ESQUEMA 111 Etdorvinol
(la prescripcin debe escribirse de nuC\'O despus de 6 meses o 5 suministros.) MepTObamato
Opioldes: Mefobarbital
Buprenorfina Metohexital
Los siguientes opioides combinados coo uno o ms ingredien tes no Paraldehdo
oplOld cs activos, siempre que la cantidad no exceda In Indicada: Fcnobarbital
Codeina y dihidrocooen~: no reb~in 1800 !us/IOO mi o 90 Ins/t~bk Zalcpln
!O u OTro unidad de dO.lis. Zolpidem
Dihidrv<.:vd~i"on" (hidrocodona ~n algunas presentaciones COmer-
Ciales): no exceder 300 mg/100 mI o I~ mg/tablcta. ESQUEMA V
Upiu: 500 mlloo mI o 25 miliS mi u otra umd3d de dOSIS (paregnco) (Como cualqukr otro frmaoJ no opioide <k prescripcin, t:lmbin puede en-
Estlmulllntes: tregam' sin prescripcin. a menos que SI' apliquen otras regulaciones est:ltales..)
Bel1Zfetamin~ Codena: 200 ms/loo mi
FcndtmefTOl,ina Preparacione:s COn difenoIlna: 0.5 ms + 25 jlS de tropina
De presores: Preparaciones con dihidrocodena: 10 msllOO mi
B;rbituriCO$ d~1 csquem 11 en mezclas con frmacos no controlados o Difenoxilato (no mas de 2.5 ms y no menos de 0,025 mg de atropina
en fonn~ de 3\1po5110riO$ por wtidad de dosis)
BUlarbilal Preparadones de etilmorfina: 100 mgllOO mI
Ketamina Preparaciones de opio: lOO mgllOO mi
Tio~ntal Pregabalina
PirovaJerona
Canabinoides:
Dro,,~bUlol

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, l.;, pr~~uixill de emergenda puede hacuK por tdHollo $i va Kguida en los 7 das siguientes por una prescripcin escrita vi/ida que indique que se prescribi antes
por telfono.
 A LANGE medical book

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/) Farmacologa
bsica y clnica })
Ha. edicin
Editado por:
Bertram G.1<a!Zung, MD, PhD
Professor Emri~
Department of Cellular & Molecular Pharmacology
University o/California, San Francisco
Editores asociados:
Susan B. Masters, PhD
Professor of Pharmacology & Academy Chair of Pharmacology Education
Department ofCeflular & Molecular Phannacology
University Di California, San Francisco
Anthony J. Trevor, PhD
Professor Emeritus
Department ofCeflular & Molecular Pharmacology
University ofCalifornia, San Francisco

Traduccin:
Dra. Martha Elena Araiza Martnez
Dr. Jos Rafael B1engio Pin lo
De. Flix Garca Roig
Dr. Jos Luis Gonzlez Hernndez

MI1XlCO ' BOGOT ' BUENOS AIRES CARACAS' GUATEMALA ' MADRII) ' NUEVA YORK
SAN JUA N' SANTIAGO ' SAO PAULO ' AUCKLAND ' WNDRES' MILN MQNTREAL
NUEVA DELHI. SAN FRANCISCO' STNGAPUR' SToLOU IS' SIDNEY ' TORONTO
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Contenido
Esquema de f rmacos controlados Contratapa frontal 9. Agonistas de adrenorreceptores y frmacos
Caractersticas clave vi simpatlcomimticos
Prefacio ix Italo Biaggioni, MD y David Robertson, MD 127
Autores xi
10. Frmacos antagonistas de adrenorreceptores
David Roberfso n, MD e ltalo Biaggioni, MD 149
SECCIN I
PRINCIPIOS BSICOS 1
SECCION 111
FRMACOS CARDIOVASCULARES
lo Introduccin y RENALES 167
Bertram G. Katzung, MD, PhD 1 -'--===-=="'-- =-'---- - - - - - -- - --

2. Receptores para frmacos y farmacodinmica 11. Frmacos antihipertensivos

Ma rk van Zastrow, MD, PhD Y Henry R. Bourne, Neal L. Benowitz, MD 167
MD 15
12. Vasodilatadores y tratamiento de la angina
3. Farmacocintica y farmacodinmica: de pecho
dosificacin racional y el curso temporal Bertram G. Katz ung, MD, PhD
de la accin farmacolgica Y Kanu Chatterjee, ME, FRCP 191
Nicholas H. G. Holford, M B, ChE, FRACP 37 13. Frmacos utilizados en la insuficiencia
4 . Biotransformacin farmacolgica cardiaca
Maria Almira Correia, PhD 53 Berfram G. Katzung, MD, PhD
Y William W. Parmley, MD 209
5. Desarrollo y regulacin de frmacos
Barry A. Berkowitz, PhD 67 14. Antiarrtmicos
Joseph R. Hume, PhD y Augustus O. Grant, MD,
PhD 225
SECCJON II 15. Diurticos
Harlan E.lves, MD, PhD 25 1
FRMACOS QUE ACTAN
EN EL SISTEMA NERVIOSO
SECCJON IV
AUTNOMO 77
FRMACOS CON ACCIONES
6. Frmacos con accin en el sistema nervioso IMPORTANTES EN EL MSCULO
autnomo: introduccin LISO 271
Bertram G. Katzung, MD, PhD 77

7. Frmacos activadores de colinorreceptores 16. Histamina, serotonina y alcaloides

e inhibidores de colinesterasa del cornezuelo
Achilles j. Pappano, PhD 95 Bertram G. Katzung, MD, PhD 271
8. Frmacos antagonistas de los colinorreceptores 17. Pptidos vasoactivos
Achilles , Pappano, PhD 113 Ian A. Reid, PhD 293

iii
iv CONTENIDO
18. Eicosanoides: prostaglandinas,
tromboxanos,leucotrienos
y compuestos similares
Emer M. Smyth, PhD
y Garret A. FitzGerald, MD 313
19. xido ntri<:o
Samie R. affrey, MD, PhD 331
20. Frmacos utilizados en el asma
Homer A. Bouslwy. MD 339
SECCIN V de crecimiento hematopoyticos
FRMACOS QUE ACTAN EN EL
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 357
21. Introducdn a la farmacologa en el SNC
Roger A. Nieoll, MD 357
22. Frmacos sedantes-hipnticos
Anthony]. Trevor, PhD y Walter L. Way,
MD 371
23. Alcoholes
Susan B. Masters, PhO 387
24. Frmacos anticonvulsivos
Roger]. Porter, MO
y Brian S. Meldrum, M B, PilO
25. Anestsicos generales
Paul F. White. PhD. MD,
Y Anthony]. Trevor, PhD 423
26. Anestsi<:os locales
Bertram G. Katzung, MD, PhD
Y Paul F. White, PhD, MD 439
27. Relajantes del msculo estriado
Paul F. White. PhO, M D
Y Bertram G. Katzung, MD, PhD
28. Tratamiento farmacolgico del
parkinsonismo y otros tnlstornos
de] movimiento
Miehael ]. Aminoff. MD. DSe. FRCP
29. Antipsicticos y litio
Herbert Meltzer, MD, PhD 487
30. Frmacos antidepresivos
Charles DeBattista. MD 509
31. Analgsicos opioidcs y antagonistas
Mark A. Sehumacher, PhD, MD.
Allan 1. Basbaum. PhD
y Wa lter L Way, MD 531
- - _.. __ .
32. Frmacos de abuso
Christian Lscher, MD 553
SECC IN VI
FRMACOS UTILIZADOS PARA TRATAR
ENFERMEDADES HEMATOL6GICAS.
INFLAMACI6N y GOTA 569
33. Agentes utilizados en las anemias; factores
Susan B. Masters, PltD 569
34. Frmacos utilizados en trastornos
de la coagulacin
Jam es L. Zehnder, MD 587
35. Frmacos utilizados en la dislipidemia
Mary . Malloy, MI) y John P. Kane, MD, PltD 605
36. Frmacos antiinflamatorios no estero ideos,
antirreumticos modificadores
de la enfermedad, analgsicos no opioides
y frmacos usados en la gota
Daniel E. Furst, MD.
Robert W. Ulrieh. PharmD
y Cissy Varkey.Altamirano, BS 621
399
S E CC I N VII
FRMACOS CON ACCI6N
EN EL SISTEMA ENDOCRINO 643
37. Hormonas hipotalmicas e hipofisarias
Susan B. Masters, PltD 643
451 38. Frmacos tiroideos y antitiroideos
Betly f. Oons, PharmO, FASHP, FCCP
y Francis S. Greenspan, MD, FACP 665
39. Adrenocorticoesteroides y sus antagonistas
469 George P. Chrousos, MD 681
40. Las hormonas gonadaJes y sus inhibidores
George P. Ch rousos. MD 699
41. Hormonas pancreticas y frmacos
antidiabticos
Ma rtha S. Nolte. MD 727
42. Frmacos que afectan la homeostasia
mineral sea
Daniel D. B,ikle. MD. PhD 753
 CONTENIDO v

S ECCIN VIII SECCIN IX

FRMACOS TOXICOLOGA 987
QUIMIOTERAPUTICOS 773
56. Introduccin a la toxicologa o(upacional
43. Lactmicos Il y otros antibiticos activos y ambiental
en la pared y la membrana celulares Daniel T. Teitelbaum, MD 987
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, 57. Intoxicacin por metales pesados y uso
PharrnD 773
de quelantes como antidotos
44. Tetracidinas, macrlidos, clindamicina, Michael f. Kosnett, MD, MPH 999
cloranfenicol, estreptograminas 58. Tratamiento del paciente intoxicado
y oxazolidinonas Kent R. O/son, MD 1013
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck,
PharmD 795
SECCIN X
45. Aminoglucsidos y espectinomicina
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, TPICOS ESPECIALES 1025
PharmD 807
46. Sulfonamidas, trimetoprim y quinolonas 59. Aspectos especiales de la farmacologa
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, perinatal y peditrica
PharmD 815 Gideon Ko ren, MD 1025
47. Frmacos contra rnicobacterias 60. Aspectos especiales de la farmacologa
Henry F. Chambers, MD y Daniel H. Deck, geritrica
PharmD 823 Bertram G. Katzung, MD, PhD 1037

48. Frmacos antimicticos 61. Farmacologa dermatolgica

Don Sheppard, MD y Harry W. Lampiris, Dirk B. Robertson, MD y Howard 1. Maibach,
MD 835 MD 1047

49. Frmacos antivricos 62. Frmacos utilizados en el tratamiento

Sharon Safrin, MD 845 de las enfermedades gastrointestinales
Kenneth R. McQuaid, MD 1067
50. Antimicrobianos diversos; desinfectantes,
antispticos y esterilizan tes 63. Potencial teraputico y txico de frmacos
Henry F. Chambers, MD y Daniel H . Deck, de venta sin receta
PharmD 877 Rabirl L Carelli, Pharm D 1103
51. Aplicaciones clnicas 64. Fitoterapia
de los antimicrobianos Cathi E. Dennehy, PhannD y Can dy Tsourounis,
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix, PharmD 1113
PharmD 885
65. Prescripciones correctas y su redaccin
52. Frmacos antiprotozoarios Pau/ W. Lofl"lOlm, PltarmD y Berlram G. Ku{zmg,
Philp]. Rosenthal, MD 899 MD,PhD 1127

53. Fannacologa clnica de los frmacos 66. Interacciones farmacolgicas importantes

antihelmnticos y sus mecanismos
Philp]. Rosenthal, MD 923 John R. Horn, PharmD, FCCP 1137

54. Quimioterapia del cncer Apndice: vacunas, inmunoglobulinas y otros

Edward Chu, MD y Alan C. Sartorelli, PhD 935 productos biolgicos complejos
Harry W. Lampiris, MD y Daniel S. Maddix,
55. Inmunofarmacologa PharmD 1151
Douglas F. Lake, PhD, Adrienne D. Briggs, MD
y Emmanuel T. Akporiaye, PhD 963 Indice alfabtico 1159
 Caractersticas clave de la decimoprimera edicin
de Farmacologa bsica y clnica de Katzung
Presentacin a todo color, que incluye ms de 300 ilustraciElnes.

Complementos a todo color con nuevo diseo y tamao de 22 x 28.5 cm.

En cada captulo se revisan grupos y prototipos de frmacos.

Capitulos que inician con casos clnicos. Ayudan allocto r ,1 establecer una relacin entre la farmacol oga y la
prctica clnica.

Cuadros de re sumen de frmacos al concluir los capitulas; comprenden informacin comparativa.

Descripciones de grupos de frmacos que se introdujeron al mercado en fecha reciente, y abarcan a los
nuevos agentes de inmunfarmacologa.

Cobertura amplia de conceptos generales en relacin con receptores descubiertos recientemente, as como sus
mecanismos de accin y lransportadores de frmacos .

Incluye secciones que abordan de

manera especfica las opciones CA "I TU ~O

clnicas y el uso de frmacos en

pacientes y la vigilancia de sus
efectos, lo que hace a la farmacologa
clnica parte inlegral del libro de texto.
Frmacos
anticonvulsivos
Ruge. J. Porlrr, MD
24
Dos nuevos coautores y Brian S. Meldrum, 1o1B, PhD
Susan B. Masters, PhD y Anthon y J.
Trevor, PhD enriquecen este texto con su
experiencia y capacidad. (,.\50 (11 .. leo

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 CARACTERfSTICAS CLAVE vii

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Introduccin
Bertram G. Katzung, MD, PhD
,CASO C LNICO
Un hombre de 26 aos de edad es llevado por sus amigos a
la sala de urgencias del hospital porque se ha comportado en
fo rma extraa desde hace varios d as. Es un consumidor co-
nocido de melanfetaminas y no ha comido n i do rm ido en 48
horas. Amenaza con dispara r a uno de sus amigos porque cree
que confabula contra l. Al ingreso, el sujeto prese nta agita-
cin extrema, parece tener falta de peso y es incapaz de res-
ponder coherentemente a las preguntas. Es necesario sujetarlo
para impedir que abandune la sala de urgencias y se dirija al
La fa rmacologa puede defin irse como el estud io de las sustan
cias que in teracta n con los sistemas vivo s a travs de pro<:c-
sos bioqu micos, sobre lodo mediante la unin con molcu-
las reguladoras y activadoras o por lil inh ibicin de proce~o~
corporales normales. Estas sustanciils pueden ser compuestos
admin istrados para lograr un efecto teraputico ben eflcioso
sobre algunos procesos del paciente o por su efecto txico so-
bre procesos reguladores en parsitos que infedan al paciente.
Estas aplicaciones teraputicas del iberadas pueden considerar-
se el papel apropiado de la farmacologa mdica. que a me-
nudo se defi ne com o la ciencia d e las sustancias usadas pa ra
p reveni r. d iagnosticar y tratar cnfcrmedildes. Lil toxicologa es
la rama de la farmacologa que trata con los efectos indeseables
de las sustancias qumicas sobre los sistemas vivos. desde clu-
Jas individuales hasta seres h um anos o ecosistemas complejos
(fig. 1 1).
CA P( TU LO
trnsito de la calle. Su presin sanguinea es 160flOO mmHg,
la frecue ncia cardiaca es de 100, temperatura 3C)"C y 1:1 fre-
cuencia respiratoria es de 30 por minuto. Sus b razos muestran
evidencia de numerosas inyeccio nes intravenosas. El reslo de
la exploracin fisica no revela datos notables. Despus de la
vuloracin se administril un sedante, soluciones intravenosas,
un diurtico y cloruro de amonio por va parentera!. Cu:il ~ s
la fina lidad del cloruro de monio?
HISTORIA DE LA FARMACOLOGIA
No hay duda que los seres hum"uos r:onoci"1I dt's,.h: la rpo;"
p reh istrica los efectos bcnefi ciosos o txicos de muchos mate-
riles vegetales y animAl es. Los manuscritos antiguos de Chlnn.
y Egipto, y las tmdlclones de [n IndIa enumeran remedIos de
mu chos tipos, incluidos unos cuantos que au.n se reco nocen
como frmacos tiles hoy en dia. Sin emba rgo. la mayor pa rte
eran intiles o incluso dalinos. En los ltimos 1 500 aos se
han hecho in ten tos espord icos para introduc ir mtodos ra-
cionales a la m edicina, pe ro ninguno tuvo xito por el d ominio
de los sistemas de pensam iento quc p rctcndan c-xplicar todA
la biologa y la enfe rmedad sin la necesidad de experi menta -
cin y observacin. Estas escuelas promulgaron ideas extrai'las,
como la idea de que la en fermed ad estaba causada por excesos
d e bilis o sangre en el cuerpo, que las heridas pod an curarse
2 SECCIN 1 Principios bsicos
lPTt~
Medio ambi ente
j Ms o menos al mismo tiempo se inici una expansin im-
~,
Tejidos
~1~2 to'!~
Sltos no
retOndld.9
Otros
organismos
deseados
i 1
e
~
Efectos
E teraputicos,
8'.
,
M',
organismos
Farmacologa 'J Toxicotogra
toxicologa mdicas ambiental
FIGURA ,-, Esquema de las reas de estudio de la fa rmacologa.
Las acciones de las sustancias qumicas pueden d ividirse en dos g ran-
des dominios. El primero (lado Izquierdo) es el de la fa rmacologa 'J t oxi-
co loga mdicas, que se enfoca en la comprensin de las acciones de los
f rmacos como sustanci as qufmlcas en organismos individuales, sobre
todo en humanos 'J animales domsticos. Se incluyen tanto 105 efectos
beneficiosos como los txicos. la farmacocintica estudia la absorcin,
distrib ucin 'J elimini!cin de tos frmaCOS.li! farmacodlnm ica estudia
las acciones de las sustancia s qufmicas en el organ ismo. El seg undo
dominio (lado derecho) es el de la toxi co loga ambiental, q ue se ocupa
de los efectos de las sustilncias en todos tos organismos, y de su super-
vivencia en g rupos, incluso en espees.
con la aplicacin de u n blsamo al arma q ue caus la herida y
otras ms.
Cerca del fi nal del siglo XVII y despus del ejemplo de las
ciencias de la rama de la fsica, que se basaba en la observacin
y experimentacin empez a desplazar a la especulacin en la
medicina. Cuando qued clara la utilidad de estos mtodos en
el estudio de In enfermedad, los mdicos de Gran Bretaa y del
continente e u ro p~o emp~ zaron a apliCllrlos a los efectos de los
frmacos trad icionales empleados en sus propias prcticas. Por
tanto, empez (1 dt!Sarrollarse la materia mdica (In ciencia de la
preparacin de medicamentos y el uso mdico de los mismos)
como precl,lrsorn de 13 farmacologia. Sin embargo, cualquier
comprensin real de los mecanismos de accin de los medica -
mentos e;taba impedido por la auscncia de mtodos par;1p uri ti -
car los'agentes activos de las materios no procesadas disponibles
y an mas, por la f3 1ra de mtodos para probar hiptesis sobre la
n(\tura le7.a de las acciones fa rmacolgicas.
A fi nales del siglo XVIII y principios del XIX, Frun.;:o is Ma -
gendie y m6s tarde, su ~t udi a nte Claude Bernard, empezaron
H desarrollar los mtodos de la fisio loga experimental y de la
farmacologa. Los avances en la qumica y el desarrollo ulterior
de la fisiologla en los siglos XV II I, XIX Yprincip ios del xx estable-
cieron la~ bases necesarias para comprender cmo los farmacos
actuaban a nivel organico e hstico. Au nque resulta paradjico,
los avances reales en la far macologa bsica durante este perio-
do se aco mpaaron de declaraciones no cientficas por parte de
fabricantes y vendedores de "medicinas de patente" inservibles.
Fue hasta aproximadamente hace 60 aos que se reintrodujeron
a la medicina los conceptos de tratamiento racio nal, en especial
los estudios clnicos con gru po testigo, que fue posible valorar
con exactitud las declaraciones teraputicas.
port~nte de los esfuerzos de investigacin en todas las reas de
la biologa. Conforme se introducan nuevos conceptos y tcni-
cas se acumulaba informacin sobre la accin fa rmacolgica yel
sustrato biolgico de dicha accin, el receptor farmacolgico.
En los ltimos 50 aos se introdujeron muchos grupos farmaco-
lgicos nuevos funda mentales y nuevos elementos de los grupos
antiguos. En los ltimos 30 aos ha habido u n crecimiento an
ms rpido de la informacin y comprensin de las bases molecu-
lares para la accin farmacolgica. Ya se identificaro n los meca-
nismos de accin molecular de muchos frmacos y ya se logr
el aislamiento, identificacin estructural y donacin de muchos
receptores. De hecho, el uso de mtodos para identificacin
de receptor (descritos en el captulo 2) ha conducido al descu-
brimiento de muchos receptores hurfa nos, receptores para los
que no se ha descubierto un ligando y cuya funcin slo puede
supo nerse. Los estudios del entorno molecular de los recepto-
res ha demostrado que los receptores y los efectores no funcio -
nan en forma aislada; reciben fuertes in flu encias de protenas
reguladoras acompaantes. La fannacoge n mica (la relacin
de la co nstitucin gentica de un individuo co n su respuesta a
frma cos especficos) est cerca de convertirse en un rea tera-
putica prctica (vase el recuadro: Farmacologa y gentica). La
decodificacin del genoma de muchas especies, desde bacterias
hasta humanos, ha conducido a la identificacin de relaciones
insospechadas entre fam ilias de receptores y las forma s en que
las prote[nas receptoras han evolucionado. Gran parte de este
progreso se resume en este libro.
La extensi n de los principios cientficos a la teraputica
cotidiana todava contina, aunque el pblico consumidor de
medicamentos an est expuesto a una gran cantidad de infor-
macin inexacta, incompleta o poco cientfica sobre los efectos
farmacolgicos de las sustancias qumicas. Esto condujo al uso
irracio nal de in numerables remedios costosos, ineficaces y a ve-
ces dainos, y al crecimiento de la enorme industria de la "aten-
cin alternativa de la salud". Por desgracia, la manipulacin del
proceso legislativo en Estados Unidos ha permitido que muchas
sustancias se promuevan para mejorar la salud, pero no especfi-
camente co mo "frmacos, para evitar la necesidad de satisfacer
los estndares de la Food and Drug Administralian d escritos en
el capitulo 5. Por el contrario, la falta de comp rensin de los
principios cientticos en la biologa y la estadstica, junto con la
fal ta de pensamiento crtico sobre problemas de salud pblica
han conducido al rechaw de la ciencia mdica por parte de un
segmento del pblico, y a una tende ncia frecuente a asumir que
todos los efectos farmacolgicos adversos son resultado de la ne-
gl igencia mdica.
Dos principios generales que el estudiante d ebe recordar
son: i) que todas las sustancias pueden ser txicas en ciertas
circunstancias, y que los compuestos de productos botn icos
(prod uctos herbales y extractos vegetales) no son di stintos de
las sustancias quimicas d e los frm acos comerciales, salvo por
la proporcin de impurezas, y 2) que todos los complemen -
tos dietticos y todos los tratamientos difundidos como pro-
mOlores de la salud deben cu mplir los mismos est ndares de

Farmacologa y gentica
Desde hace siglos se sabe que ciertas enfermedades son heredI-
tarias y ahora comprendemos que las personas con tales trastor-
nos tienen una anomaUa heredable en su ONA_ En los ltimos 10
aos se han descodificado los genomas de seres humanos, rato-
nes y muchos OlrOS organismos con un detalle considerable_ Esto
abri la puerta a un campo notable de nuevas estrategIas para la
investigacin y tratamiento. En el caso de algunas enfermedades
hereditarias, ahora es posible definir exactamente cules pares de
bases del ONA son anormales y en cul cromosoma se encuentran.
Ha sido posible corregir la anomala mediante terapia gentica en
unos cuantos modelos anima les; por ejemplo, con la insercin de
un gen "sano' apropiado en las clulas somticas. Se ha intentado
la terapia gRnlca en clulas somaticas humanas, pero las dificulta-
des tcnicas son enormes.
Los estudios de un receptor o ligando endgeno recin descu-
bierto a menudo se confu nden por el conocimiento incompleto
de la funcin exacta de ese rece ptor o ligando. Una de las nuevas
tcnicas genticas ms poderosas es la capacidad para criar ani-
males (casi siempre ratones) en los que se "elimin' el gen para
un receptor o ligando endgeno; o sea que se mutan para que ese
producto gnico est ausente o carezca de funcin . Los ratones
eficacia y seguridad que los frmacos y tratamientos mdicos
convencionales. O sea, que no debe haber una separacin arti-
ficia l entre la med icina cientfica y la medicina "alternativa" o
~co m plem en taria ~ .
FARMACOLOGIA y LA INDUSTRIA
FARMACUTICA
Gran parte del progreso reciente en la aplicacin de los frmacos
a las enfermedades puede adjudicarse a la industria farmacuti-
ca y en particular a los "grandes farmacuticos", las corporacio-
nes multimillonarias que se especializan en el descubrimienlo y
desarrollo de frmacos . Estas entidades merecen mucho crdi-
to por hacer posib les muchos de los avances teraputicos que
se emplean hoy en da. Como se describe en el capitulo 5, estas
compaas tienen (a capacidad de explotar los descubrimientos
de laboratorios acadmicos}' gubernamentales para traducir
estos hallazgos bsicos en avances teraputicos con xito co-
mercial.
Sin embargo, estos avances lienen un precio y el coslo ascen-
dente de los frmacos se ha convertido en un factor signilkativo
para el aumento del costo de la alencin de la salud. El desarro-
llo de nuevos f rmacos tiene UJl costo cnorme y para sobrevivir y
prosperar, los grandes farmacuticos deben pagar los costos dd
desarrollo y comercializacin del frmaco, y adems devolver
una ganancia a sus accionistas. En la actualidad existe una con-
troversia considerable sobre los predos de los frmacos . Los cri-
ticas reclaman que los costos del desarrollo y comercializacin
se encarecen por los procedimientos de comercializacin, los
cuales consumen hasta 25% o ms del presupuesto de la compa-
a en publicidad y otros esfuerzos de promocin. Adems, los
margenes de ganancia para las grandes com paas farmacuticas
siempre han rebasado por mucho a los de todas las dems indus-
trias. Por ltimo, los esquemas de precios para muchos frmacos
CA PTTm,o I Introduccin 3
homoclgotos con g@n@!d@uetivados casi siempre pre)enlan
supresin comple ta de esa funcin, mie ntras Que los anima l~s
het@rocigotos suelen tener una supresin parcial. la observacin
d~ eomportllmlento, bioquim(lI y fisiologa de los ratones con ge-
nes desactivados II menudo defi ne con ctaridad la funcin del pro-
ducto gnlco faltante. Cual"ldo los productos de un gen particulllr
son tan esenciales que ni siquiera los heterocigotos sobr<!vrven III
nacimiento, a ve<:es es poSible criar versiones con "desactlvacrn
gnlca" que s610 tengan supresin limitada de la funci6n. Por el
contrario, se han criado ratones con "activacin gnica" qu~ expre-
san cantIdades excesIvas de proteinas de inters.
Algunos pacIentes responden a dosis estndar de ciertos
f rmacos con mayor senslbllldad de la usual. Ahora est claro que
esta sensibilidad Intensificada a menudo se debe a una modificacin
gentica muy pequea que reduce la actividad de una enzima parti-
cular encargada de eliminar ese frmaco. (Estas variaciones se descri-
ben en el capItulo 4.) La farmaeogenmica (ofarmacogentica) es el
estudio de las variaciones genticas que producen diferencias en la
respuesta farmacolgica entre individuos o poblaciones. Es poSible
que los mdicos futuros valoren a cada paciente con respecto a va-
rias de estas diferencias antes de prescribir un frmaco.
varan mucho de un pas a o tro, incluso dentro de un mismo
pals, ya que las grandes organizaciones pueden negociar precios
favorables. pero las pequeas no. Algunos pases ya. resolvieron
estas desigualdades y es probable que ladas las naciones lengall
que hacerlo en los prximos denios.
PRINCIPIOS GENERALES
DE FARMACOLOGIA
La naturaleza de los frmacos
En I!l Sl!nlldo mns general, un f rmaco puede definirse como
cllalquier sll5tnncia que produ7.ca un cambio en la funci6n bio-
l6gicn a travs de sus acciones qu m icas. En la mayor parte de
los casos, la n10Ucllia del frmaco interacta como agonista
(activador) o antagonista {inhibidor} con Ulla mol..:ula espe-
cfica del sistema biolgico que desempea una funcin resu-
lado rfl. Estfl molcula se llama receptor_ La naturaleza de los
receplores .~e descri he cnn ms dctnllc cn el capimlo 2. F.n un
n mero muy pequen de casos, los frm acos conocidos cornn
anLagonisLas quim1co.~ pueden interaClUar en forma directa
con O l ro.~ frm aco.~, mien tras que u nos Cllamos co mpllesl n.~
(agen tes osmlicos) in teraCl:m de mflnerll ca sI exclusiva con
molcl,l las de agua. Los f rmacos pueden sintet izarse dcm ro
del cuerpo (p. ej ., hormon as) o bien ser sustancias que no se
sintetizan en el cuerpo (xenobiticos, del griego xenO$, que
significa "extrao"). Los venenos son sustancias que lienen
efectos casi exclusivamente dainos. Sin embargo, Paracelso
(I493-154l) declar la famosa frase de "la dosis hace al vene-
no", lo que significa que cualquier sustancia puede ser nociva
si se toma en las dosis incorrectas. Por lo general, las toxinas
se definen como venenos de origen biolgico, o sea producidos
por p lantas o animales. a diferencia de los venenos inorgni-
cos, como el plomo yel arsnico.
4 SECCiN I Principios bsicos
Para que una molcula de frmaco tenga una interaccin
qumica con su receptor, debe tener el tama o, carga elctrica,
forma y composicin atmica adecuados. Adems, a menudo
un frmaco se aplica en un sitio distante al sitio de accin; por
ejemplo, llna pastilla que se toma por va oral para aliviar la ce-
falea . Por lo tanto, un frmaco til debe tene r las propiedades
necesarias para transportarse desde su sitio de administracin
hasta el sitio de accin. Por ltimo, para que un frmaco sea
prctico debe desactivarse o excretarse del cuerpo a un ritmo
razonable para que sus efectos tenga n una duracin pr{)piada.
A. La naturaleza fsica de los frmacos
Los frmacos pueden ser slidos a temperatura ambiental (p. ej.,
cido acetilsaliclico, atropina), lquidos (p. ej., nicotina, etanol) o
gaseosos (p. ej., xido nitroso). A menudo esta caracterstica de-
termina la mejor va de administracin. Las vas de administracin
ms frecuentes se describen en el captulo 3. Todas las diversas
clases de compueslos orgnicos (carbohidratos, protenas, lpidos
y sus constituyentes) estn representadas en la farmacologa.
Varios compuestos tiles () peligrosos son elementos inorg-
nicos, como el lirio, hierro y metales pesados. Muchos frmacos
orgnicos son cidos o bases dbiles. Este hecho tiene implica-
cione~ importantes para la [arma en que el cuerpo los maneja,
ya que las diferendas de pH en los diversos compartimientos dd
cuerpo pueden alterar el grado de ionizacin de tales sustancias
(vase elte.xto siguien te).
B. Tamao del frmaco
El tamao molecular de los frmacos varia desde muy pequeo (ion
litio, con peso molecular de 7) hasta muy grande (p. ej., alteplasa
[tPA], una protena con peso molecular de 59 050). Sin embargo, la
mayor parte de los frmacos tiene peso molecular entre 100 Y 1 000.
Es probable que el lmite inferior de este intervalo estrecho se esta-
blezca por los requerimientos para la especificidad de su efecto. Para
tener un buen ~ajuste~ con slo un tipo de receptor, una molcula
debe tener una forma, carga y otras propiedades lo bastante nicas
para impedir su unin con otros receptores. Para lograr esta unin
selectiva, parece que en la mayor parte de los casos la molcula debe
tener un tamao mnimo de 100 unidades de peso molecular. El
lmite superior del peso molecular depende sobre todo de la nece-
sidad de que el compuesto pueda moverse dentro del cuerpo (p. ej.,
del sitio de administracin al sitio de accin). Los frmacos mucho
ms grandes de 1 000 unidades de peso molecular no difunden con
facilidad entre los comparlimientos corporales (vase Penetracin,
ms adelante en el texto). Por lo tanto, los compuestos m uy gran-
dc'S (casi siempre proteinas) a menudo deben administrarse direc-
tamente en el compartimiento en el que deben tener efecto. En el
caso de la aherlasa, una enzima para disolver cogulos, se aplica en
el compartimiento vascular por goteo intravenoso o intraarterial.
c. Reactividad del frmaco y unin
frmaco-receptor
Los frmacos interactan con los receptores mediante fuerzas
qumicas o enlaces. I!.STOS son los tres tipos principales: cova-
lente, electrosttico e hidrfobo. Los en laces covalentes son
muy fuerte~ y en muchos casos son irreversibles en condiciones
biolgicas. Por tanto, el enlace covalente formado entre el gru-
po acetilo del cido acctilsaliclico y la cidooxigenasa, la enzima
que es s.u sitio efector en las plaquetas, no es fcil de romper. El
efecto bloqueador de la agregacin plaquetaria del cido acetil-
saliclico dura mucho despus de la desaparicin del frmaco
de la corriente sangunea (unos 15 min) y slo se revierte con
la sntesis de la enzima en las plaquetas nuevas, un proceso que
tarda varios das. Otros ejemplos de frmacos formadores de
enlaces covalentes muy reactivos son los agentes alquilantes del
DNA que se emplean en la quimioterapia para cncer a fin de
interrumpir la divisin celular en el tumor.
El enlace electrosttico es mucho ms frecuente que el cova-
lente en las interacciones frmaco -receptor. Los enlaces electros-
ttims varan desde uniones relativamente fuerteS entre molcu-
las inicas con carga permanente hasta enlaces de hidrgeno ms
dbiles e interacciones dipolares inducidas muy dbiles, como las
fuerzas de van der Waals y fenmenos similares. Los enlaces elec-
trostticos son ms dbiles que los covalentes.
Los enlaces hidrfobos casi siempre son bastante dbiles; es
probable que tengan importancia en las interacciones de los fr -
macos muy liposolubles con los lpidos de las membranas ce-
lulares y tal vez en la interaccin de los frmacos con las paredes
internas de los ~sacos~ receptores.
La naturaleza especfica de un enlace frmaco-receptor particu-
lar tiene menos importancia prctica que el hecho de que los fr-
macos que forman enlaces dbiles con sus receptores casi siempre
son ms selectivos que los compuestos que se unen mediante en-
laces muy fuertes . Esto se debe a que los enlaces dbiles requieren
un ajuste muy preciso del compuesto con su receptor para qUe Se
produzca la interaccin. Slo es probable que unos cuantos tipos
de receptor tengan un ajuste tan preciso para una estructura fa r-
macolgica particular. Por tanto, si se desea disear un fmlaco
de accin corta muy selectivo para Wl receptor particular, deben
evitarse las molculas muy reactivas que forman enlaces covalentes
y elegir en su lugar molculas que forman enlaceS ms dbiles.
Unas cuantas sustancias que son casi inertes en el sentido
qumico tienen efectos farmacolgicos importantes. Por ejem -
plo, el xenn, un gas "inerte", tiene efectos anestsicos cuando
se usa en presiones elevadas.
D. Forma del frmaco
La forma de una molcula de frmaco debe ser tal que permita
la unin con su sitio receptor mediante los enlaces descritos. Lo
ideal es que la forma del compuesto sea complementaria a la del
sitio receptor de la misma forma que una llave es complemen-
taria con una cerradura. Adems, el fenmeno de quiralidad
(estereoisomerismo) es tan frecuente en la biologa que ms de
la mitad de todos los frmacos tiles son molculas quirales; o
sea, que pueden existir como pares enantiomricos. Los frma -
cos con dos centros asimtricos tienen cuatro diasteremeros,
como la efedrina, un frmaco simpaticomimtico. En la mayor
parte de los casos, uno de estos enantimeros es mucho ms po-
tente que su enantimero, que es su imagen en espejo, ya que
tiene un mejor ajuste a la molcula receptora. Si se imagina al
sitio receptor com o un guante en el que la molcula farmacol-
gica debe entrar para ejercer su efecto, est claro que un frm aco
"orientado a la izquierda" es ms efectivo para unirse con un re-
ceptor izquierdo que su enantimero ~orientado a la derecha".
El enan!imero ms activo en un tipo de receptor podra no ser
ms activo en otro tipo de receptor, es decir, un tipo que ejer-
ciera alguna otra accin. Por ejemplo, carvedilol, un compuesto
que interacta con los adrenorreceptores, tiene un solo centro qui -
mi y por tanto, dos enantimeros (fig. 1-2, cuadro 1-1). Uno dees-
tos enantimeros, el ismero (5)(- ), es un potente bloqueador del
receptor Il El ismero (R)( + ) es 100 veces ms dbil en el recep-
tor p. Sin embargo, los ismeros tienen potencia casi equivalente
como bloqueadores del receptor a . La cetamina es un anestsico
 CAPITULO 1 Introduccin 5

Ismero ms activo Ismero menos activo

I
X

"'=",.=" ~..,'~..~
-~ -'~=.-:--':.i
Reg iones hidrfobas p lanas Regin polar

FIGURA 1-2 Ilustracin de la falta de superposicin de los dos estereoismeros de carvedi lol en el receptor~. La 'superficie recepto ra" se simp li -
fic mucho. El carbono del centro quiral se seala con un asterisco. Uno de los dos ismeros se ajusta muy bien a la configuracin tridimens ional del
sitio de unin en la molcula receptora ad renrgica ~ (izquierda) y las tres reas. incluida una fraccin polar importante (un grupo hidroxilo), se unen
con reas clave en la superficie. El ismero menos activo no puede orientar las tres reas de unin con la superfic ie receptora (derecha) . (Molcula gene-
rada median1eJmol, un visual izador Java de origen abier10 pa ra estructura, qumica, en tres dimensiones (http://www.jmol.orgl]condatosde DrugBank [h11pJ/www.drugbank.ca].)

intravenoso. El enantimero (+) es un anestsico ms potente y
menos txico que el enantimero (- ). Por desgracia, el frmaco
an se utiliza como mezcla racmica.
Por ltimo, como las enzimas casi siempre son estereoselec-
tivas, a menudo uno de los enantimeros del frmaco es ms
susceptible que el otro a las enzimas que lo metabolizan. Como
resultado, la duracin de la actividad de un enantimero puede
ser muy distinta a la del otro. De igual manera, los transportado-
res del frmaco pueden ser estereoselectivos.
Por desgracia, gran parte de los estudios de eficacia clnica
y eliminacin farmacolgica en humanos se han realizado con
mezclas racmicas de compuestos y no con los enantimeros
separados.
Hoy en da, slo un pequeo porcentaje de los frmacos qui-
rales empleados en la clnica se comercializan como el ismero
activo, el resto est disponible slo como mezclas racmicas.
Como resultado, muchos pacientes reciben dosis de medica-
mentos de las cuales el 50% o ms tiene menor actividad, nula
actividad o efecto txico. Algunos frmacos ya estn disponibles
como mezcla racmica y tambin en forma de ismero puro.
Por desgracia, la esperanza de que la administracin d,el enan-
timero activo puro disminuyera los efectos adversos en' compa-
racin con los producidos con la formulacin racmica no se ha
confirmado. No obstante, existe un inters creciente, tanto en el
medio cientfico como en el regulatorio, para que ms frmacos
quirales estn disponibles en la forma del enantimero activo.
informacin sobre su receptor biolgico. Hasta hace poco, nin-
gn receptor se conoca con el suficiente detalle para permitir tal
diseo farmacolgico. En lugar de eso, los frmacos se desarro-
llaron mediante pruebas aleatorias de sustancias o con la modifi-
cacin de frmacos con un efecto ya conocido (vase cap. 5). Sin
embargo, la caracterizacin de muchos receptores durante los
ltimos 30 aos ha cambiado esta situacin. Ahora, unos cuan-
tos medicamentos de los que se usan se desarrollaron mediante
diseo molecular con base en el conocimiento de la estructu -
ra tridimensional del sitio receptor. Ya se cuenta con progra-
mas computacionales que pueden optimizar iterativamente las
estructuras farmacolgicas para ajustarse a los receptores cono-
cidos. Conforme se aprenda ms sobre la estructura del receptor,
el diseo racional de los frmacos ser ms frec uenk.
CUADRO ' -1 Constantes de dlsoclacln (K d )
de los enantimeros y racemato de carvedllol
Receptores " Receptores ~
Forma de carvedilol (Ka' nmol/l l ) (K' nmolJL)
Enantimero R(+) 14 45
Enantimero S(- } 16 OA
Enan timeros R.S(}

'L ~
" 0.9

Ka ~~ la mncentrac in para produc ir ~aturdcin del 50% de 105 re(epHlreS y es

E. Diseo racional de frmacos
i nv~ rsament~ proporc ional a la afinidad del fMmam por los r~ceptore .
El diseno racional de frmacos implica la capacidad para predecir Datos de Ruffo lo RR er 01.: The Pharmacology 01 c. rved ilol. Eu r J Pharmaml. 1990;
la estructura molecular apropiada de un frmaco con base en la 38:S82.
6 SECCiN I Principios bsicos
F. Nomenclatura del receptor
El xito espectacular de las nuevas maneras ms eficientes para
identificar y caracterizar a los receptores (vase cap. 2) ha dado
lugar a diversos sistemas para nombrarlos. A su vez, esto origin
varias sugerencias sobre mtodos ms racionales para nombrar
a los receptores. Se refiere al lector interesado para conocer los
detalles de los esfuerzos de la Interna/ional Union oi Pharmaco-
logy (IUPHAR) Commiltec on Receptor Nomenc/a/ure atld Drug
Classificalion (reportado en varios nmeros de Pharmacological
Reviews) y en Alexander SPH, Mathie A, Peters JA; Guide to re-
cepfOrs and channels. Br J Pharmacol, 2006; 147(SuppI3):S I-SlSO.
Los captulos de este libro utilizan sobre todo estas fue ntes para
nombrar los receptores.
Interacciones frmaco-cuerpo
Por conveniencia, las interacciones entre un frmaco ye} cuerpo se
dividen en dos clases. Las acciones del f{rmaco sobre el cuer-
po se denominan procesos farmacodlnmicos (fig. 1- 1); los
principios de la farmacodlnmica se presentan con ms detalle en
el capitulo 2. Estas propiedades determinan el grupo en el que se
dasltka el com pue~tu y constiluyen el ractor principal p:lr.l decidir
si ese grupo representa el tratamiento apropiado para un sntoma
o enfermedad particular. Las acciones del cuerpo sobre el frmaco
se denominan procesos farmacodnticos y se describen en los ca-
ptulos 3 y 4. Los procesos farmacocinticos regulan la absorcin,
distribucin y eliminacin de los frmacos, y tienen una gran im-
portancia prctica para la eleccin y administracin de un frmaco
particular a un paciente determinado; por ejemplo, un enfermo
con funcin renal anormal Los prraros siguientes presentan una
breve introduccin a la farmacodinmica y farmacoo ntica.
Principios farmacodinmicos
La mayora de los frmacos deben unirse con un receptor para
tener efecto. Sin embargo, a nivel celular, la unin del frmaco
slo es el primero de 10 que a menudo es una secuencia compleja
de pasos.
frmaco (O) + receptor-efector (R)--+complejo frmaco -re-
ceptor -efector--+efecto.
D + R--+complejo frmaco -receptor--+molculA efcctora-+
efecto.
D + R-+complcjo D-R-+8cvncin de molcula de acopla-
mien lu-t lIlulcu la efectom-tefecto.
Inhibicin del metabolismo del activador end6geno-+au-
mento del activador-+mayor efecto.
Ntese que el cambio final en la funcin se logra por un me-
canismo efector. El efector puede ser parte de la molcula recep-
tora o una molcula separada. Una gran cantidad de receptores
se com unica con sus efectore.~ a travs de molculaS de acopia-
miento, como se describe en el captulo 2.
A. Tipos de interacciones farmaco-re<eptor
Los frmaco s agonislns se u nen al receptor y lo activan de
alguna manera, lo cual induce el efecto en fo rma directa
indirecta (fIg. 1-3A). La activacin d el receptor implica un
cambio en la conformacin en los casos que se han estudiado
a nivel de la estructura molecular. A l guno~ receptores incor-
poran la maquinaria efectora en la misma molcula, por lo
que la unin del frmaco produce el efecto en forma direc-
ta; por ejemplo, al abrir un canal inico O activar la activi-
dad enzimtica. Otros receptores se unen con una molcula
efectora separada mediante una o ms molculas intermedias
de acoplamiento. Los cinco tipos principales de sistemas de
acoplamiento frmaco -receptar-efector se describen en el ca-
ptulo 2. Al unirse con un receptor, los antagonistas farma -
colgicos compiten con otras molculas e impiden su unin
con dicho receptor. Por ejemplo, los anlagonistas del recepto r
para acetilcolina como la atropina son an tagon istas porque
impiden el acceso de la acetilcoli na y agonistas similares al
sitio receptor para acetiJcolina y estabil izan al receptor en su
estado inactivo (o algn estado distinto al activado por ace-
tilcolina). Estos agen tes reducen los efectos de la acetilcolina
y molculas similares en el cuerpo (fig. 1-3B), pero su accin
puede contrarreslarse si se incrementa la dosis del ago n ista.
Algunos antagonistas establecen uniones muy fuertes con el
sitio receptor que son irreversib les o casi irreversibles, pur lo
que no pueden desplazarse con el aumento en la concent racin
del agonista. Se dice que los frmacos que se unen con la mis-
ma molcula receptora, pero no impiden la unin del agonista
actan en forma alostrica y pueden intens ificar (fig. 1-3 C) o
inh ib ir (fig. 1-3D) la accin de la molcula agonista. La inhi -
bicin alostrica no se contrarresta con el aumento en la dosis
del agonista.
B. Agonistas que inhiben sus molculas de unin
Algunos frmacos simulan agonistas porque inhiben a las mo-
lculas que terminan la accin de un agonista endgeno. Por
ejemplo, los inhbdores de la acetilcolinesterasa hacen ms lenta
la destruccin de la acetilcolina endgena, lo que produce efec-
tos parasimpalicomimticos que se parecen mucho a la accin
de las molculas agonistas en el receptor colinrgico, aunque los
inhibidores de la colinesterasa no se unen o lo hacen slo en
forma incidental, con los receptores colinrgicos (vase cap. 7,
Frmacos activadores de los receptores colinrgicos e inhibido-
res de colinesterasa). Como amplifican los efectos de los ligan-
dos agonistas liberados por mecanismos fisiolgicos, a veces sus
efectos son mas selectivos y menos txicos que los de los agonis-
tas exgenos.
C. Agonistas, agonistas parciales
y agonistas inversos
La figura 1-4 describe un modelo til de interaccin frma-
co-receptor. Como se indica, el receptor puede existir en su
forma inactiva, no funcional (R i ) yen su forma activada (R.).
Las consideraciones termodinmicas indican que induso en
ausencia de cualquier agoni.~ta, parte del receptor debe exis
tir en su forma Ra parte del tiempo y podra tener los mismos
efectos fis iolgicos que la actividad inducida por un agonista.
Este efecto, que ocurre en ausencia de un agonista, se de nomi -
na actividad constitutjva. Los agonistas son los frmacos que
tienen una afinidad mucho mayor por la configu racin Ra y la
estabilizan, de manera que u n alto porcentaje de la reserva to-
tal se encuentra en la fraccin R.- D y se produce un efecto in-
tenso. La identificacin de la actividad constit uti va depende
de la d ensidad del receptor. la concentracin de molculas de
acoplamiento (si se trata de un sistema acoplado) y del nmero
de efectores en el sistema.
 CAPTULO 1 Introduccin 7

Frmaco Receptor Efectos

Agonista

A solo
~w
o
"
~ A+B
8

MD

Inhibidor
Dosis loarltmlca
competitivo

Activador
alostrico

Inhibidor alostrico

FIGU RA ' -3 Los frmacos pueden interactuar con los receptores de varias formas. Los efectos derivados de estas interacciones se representan
co mo curvas de dosis-respuesta en el lado derecho. Lo s frmacos que alteran la respuesta agonista (A) pueden actuar en el sitio de unin del ago-
nista y compiten con ste {inhibidores competitivos, Bl, o pueden actuar!:;n sitios separados (alostricos), donde aumentan (e) o disminuyen (D)
la resp uesta al agonista. Los activadores alostricos (e) pueden aumentar la eficacia u!:;1 gonist o su afinidad de unin. La cu rva mostrada refleja
un aumento en la eficacia; un incremento en la afinidad producirla un despla za miento de la CUNa a la izquierda.

Cuando muchos frmacos agonistas se adminisTran en con -
centraciones suficientes para saturar la reserva de receptores,
p ueden activar sus sistemas receptor-efector a la mximll exten-
sin de la que el sistema es capaz; o sea, que cambian casi toda la
reserva del receptor a la forma R. -D. Estos frmacos se denomi-
nan agonistas totales. Otros frmacos, los agonistas parciales.
se unen con los nllsmos receptores y los activan de la misma
fo rma, pero no inducen una respuesta tan intensa, sin impor-
tar qu tan alta sea su concentracin. En el modelo de la figura
1-4, los agonistas parciales no estabilizan la configuracin R, en
forma tan completa como los agonistas parciales, por lo:que una
fraccin significativa de los receptores se encuentra en la reserva
R-D. Se dice que estos compuestos tienen eficacia intrnseca
baja. As, el pindolo!, un agonista parcial del receptor adrenrgi -
ca ~,puede actuar como agonista (Si no existe un agonista total)
o como antagonista (en presencia de un agonista total como la
adrenalina) (vase cap. 2). La eficacia intrnseca es independien -
te de la afinidad por el receptor.
En el mismo modelo, la accin del antagonista convencional
podra explicarse como la conservacin de las fracciones de ~ y
R. en las mismas cantidades relativlls en que se encontmblln en
ausencia de cualqtlier frmaco. En esta situacin no se observa -
rll cambio alguno, por lo que pareceria que el frmaco no tiene
efecto. Sin embargo, la presencia del anlagonista ell el sitio re-
ceptor bloquea el accew de lo~ agoni~tas al receptor e im pide el
efedo agonista habitual. E~ta accin bluqueadora se denomina
antagonismo neutral.
Qu oClHrir si un frmaco tiene afinidad nlllcho mayor por
el estado R que por R, y estabiliza un porcentaje importante de
la reserva RD? Dicho frmaco reducira cualquier actividad
constitutiva, lo que tendra eclos upuestus a los efectos obte-
nidos con los agonistas convencionales en ese receptor. Estos
frmacos se denominan antagonistas inversos (fig. 1~4). Uno
de los eJemplos mejo r documentados de este tipo de sistema
receptor-efector para el cido gamma-aminobutrico (GABA ,)
(un conducto de cloro) en el sistema nervioso. Este receptor se
activa con el t ransmisor endgeno GABA e inhibe a las clulas
postsinpticas. Los agonistas exgenos convencionales, como
las benzodiazepinas, tambin fac ilitan el sistema receptor-efec-
tor y producen inhibicin similar a la de GABA con sedacin
8 SECCiN I Principios bsicos
R ~ ,. A.Jo( ~e
r D
Dl
Ai - O ..~ * E. Receptores y sitios de unin inertes
~ Ra - O--.e
R + O,
A
Agofllsta total
"
o
R. + Opa
r /
Ra + RI
Agonlsa parcial
Aa + D~l1t + Al+ Dant
Actividad Antagonista
constitutiva
AI+ 0 1
Agonista inverso
Dosis logartmica
FIGURA 1 -4 Un modelo de interaccl6n Mrmaco-receptor. El recep-
tor es capaz de asumir dos conformaciones. En la conformacin R, est
inactivo y no produce efecto, aun cuando se combine con una molcula
farmacolgica. En la conformaci6n Ro' el receptor puede activar meca-
nismos que producen un pequeo efecto observable, incluso en ausen-
cia de un frmaco (actividad constitutiva). En ausencia de frmacos, las
dos isoformas estn en equilibrio y se favorece la forma R.los agonistas
totales convencionales tienen una afinidad mucho mayor por la confor-
macin R., por lo que la acci6n de maSil favorece la formaci6n del com-
plejO R. -D. con un efecto mucho mayor. los agonistas parciales tienen
afinidad intermedia por ambas formas, RI y R. Segn esta hiptesis, los
antagonistas convencionales tienen la misma afinidad por ambas for-
mas del receptor y mantienen el mismo nivel de actividad constitutiva.
Por otro lado, los agonistas inversos tienen una afinidad mucho mayor
por la forma R~ reducen su actividad constitutiva y pueden producir un
efecto fis iolgico opuesto.
como resultado teraputico. Esta inhibicin puede bloquearse
con antagonistas neutrales convencionales, como Ilumazenilo.
Adems, se descubri que los agonistas inversos causan ansie-
dad y agitacin, lo contrario a la sedacin (vase cap. 22). Se han
encontrado agonistas inversos sim ilares para los adrenorrecep-
tores fl; receptores para histamina HI y H2' Y varios sistemas de
recepto res.
D. Duracin de la accin farmacolgica
La terminacin de la accin de u n frmaco es resultado de
uno de varios procesos. En algu nos casos, el efeclo slo dura
m ien tras el f rmaco ocupa el receptor y la d isociacin del fr-
maco y el receptor termina en fo rma automtica el efecto. Sin
embargo, en muchos casos III accin persiste despus que el
frmaco se d isocia, }'ll que por ejemplo alguna molcula de
acoplamiento an est en su formll activu. En el caso de los fr-
macos que forman enlaces covalentes con el sitio receptor, es
posible que el efecto persista hasta que se destruya el complejo
frm aco-receptor y se sinteticen nuevos receptores o enzimas,
como se describi antes para el cido acet ilsalicilico. Ade -
ms, muchos sistemas receptor-efector incorporan mecanismos
de desensibilizacin para prevenir la activacin excesiva cuan-
do las molculas agonistas siguen presentes por largos periodos
(vase el captulo 2 para ms detalles).
Para fu ncionar como receptor, una molcula endgena en pri-
mer lugar debe ser selectiva al elegir los ligandos (molculas
de frmacos) con los que se une, y segundo, debe cambiar su
fllncin al u nirse, de tal manera que se altere la fu ncin del
sistema biolgico (clula, t~jido, etc.). La caracterstica de se-
lectividad es necesaria para evitar la act ivacin constante del
receptor mediante la un in no sel~c t iva de vOlrios ligOlndos di-
ferentes. Est claro que la capacidad para cambiar la funcin
es necesaria para que el ligando tenga un efecto fa rmacolgico .
El cuerpo contiene una gran variedad de molculas capaces de
unirse con frmacos y no todas estas molculas endgenas tie-
nen actividad reguladora. La unin de un frmaco co n una mo-
lcula no reguladora, como la albmina plasmtica, no produce
un cambio discernible en la funcin del sistema biolgico, por
lo que esta molcula endgena pued e llamarse sitio de unin
inerte. No obstante, esta unin no carece del todo de importan-
cia, ya que afecta la distribucin de la sustancia en el cue rpo y
determina la cantidad de frmaco libre que hay en circulacin.
Estos dos factores tienen importancia farmacocintica (vase
tambin el captulo 3).
Principios farmacocinticos
En la teraputica prctica, un f rmaco debe ser capaz de llegar
al sitio de accin pretendido despus de administrarlo por al-
guna va conveniente. En muchos casos, el frm aco activo es lo
bastante liposoluble y estable para administrarlo como taL Sin
embargo, en algunos casos debe administrarse un precursor qu-
mico inactivo que se absorbe y distribuye con facilidad, y que
luego se convierte en el compuesto activo mediante procesos
biolgicos dentro del cuerpo. Este precursor qumico se llama
profrmaco.
Slo en unas cuantas situaciones es posible aplicar un fr-
maco directamente en el tejido en el que ejercer sus efectos,
como la aplicacin tpica de un agente anti inflamatorio a la piel
o mucosa inflamada. Lo ms [recuente es que el medicamen-
to se introduzca en un compartimien to corporal, por ejemplo,
el intestino, y que deba desplazarse a su sitio de accin en otro
compartimiento, como el cerebro en caso de un agente anticon-
vulsivo. Para esto es necesario que el frmaco se absorba desde
el sitio de administracin a la corriente sangunea y que se dis-
tribuya a su sit io de accin luego de que atraviese varias ba-
rreras que separan estos compartimientos. Para que un frmaco
que se administra por va oral tenga un efecto en el sistema ner -
vioso central, estas barreras incluyen los tejidos que conforman
la pared del intestino, las paredes de los capilares que irrigan el
intestino, la barrera hematoenceflica y las paredes de los capi-
hlres que irrigan el cerebro. Por ltimo, despus de ejercer su
efecto, un frmaco debe eliminarse a una velocidad razonable
mediante desactivacin metablica, por excrecin del cuerpo o
por una combinacin de estos procesos.

A-
FIGURA 1 -5 Mecanismos de penetracin farmacolgica. Los r~fnla(OS pueden difundir pasivamente por cond uctos acuosos en las un iones Interce-
lulares (p. ej. zonas de oclusin, Aloa travs de las membranas lipldlcas (B). Los frmacos con las caracrcrlStlcilS ;propiadas son llevado! ~l lnTt! l1o r o
al exterior de las clulas por transportadores (e ). Los frmacos co n dlflcultdes para pasar a travs de 1/\ membrl'lM I'ueden unlr~ ~on receptores en
la superflcle celula r (sitios de unin de co lor oscuro), ser rod eildos por la m embr~nIl (<"ndO<':itosis) y luego liberados dentro de 111 ce lulll, o expul~lIdoJ
en veslculas delimitadas por membrana fu era de la clula hacia el espacio el/tracelular (exocitosis, O).
A. Penetracin
La penetracin de los farmacos ocurre por varios mecanismos.
Es frecuente la difusin pasiva en un medio acuoso o lipdico.
pero hay procesos activos que participan en el desplazamiento
de muchos frmacos, sobre todo aquellos con molculas dema -
siado gran des para difundir con fa cilidad (fig. 1-5).
1. Difusin acuosa. La difusin acuosa ocurre dentro de los
compartimientos acuosos ms grandes del cuerpo (espacio in-
tersticial, citosol, etc.) ya travs de las zonas de oclusin en la
membrana epitelial y el recubrimiento endotelial de los vasos
sanguneos por los poros acuosos, que en algunos tejidos per-
miten el paso de molculas con peso molecular de hasta 20 000
a 30000 ' (fig. I -5A).
La difusin acuosa de las molculas farmacolgicas casi siem-
pre est impulsada por un desplazamiento a favor de un gradiente
de concentracin descrito por la ley de Fick (vase ms adelante).
Las molculas del frmaco que estn unidas con gmndes pro Id-
nas plasmticas (p. ej., albmina) no penetran la mayor parte de
los poros acuosos vascuJares. Si el frirmaco tiene carga elctrica, su
fl ujo tambin depende de los campos electricos (p. ej., el potencial
de membrana y, en algu nas partes de la nefrona, por el poten-
cial transtub ula r).
2. Difusin lipidica. La difu sin lipdica es el factor Iimita n te
ms importante de la penetracin farmacolgica por la gran can-
tidad de barreras lipidicas que septmln los compartimientos del
cuerpo. Como estas barreras lipldicas separan compartimientos
acuosos, el coeficiente de particin lipido:agua de un frm aco
determina la facilidad con la que la molcula se desplaza entre
los medios acuosos y lipidicos. En caso de cidos y bases db iles
(que ganan o pierden proto nes con carga elctrica segn el pH),
la capacidad para desplazarse de un medio acuoso a urio lipd i-
ca o viceversa varia con el pH del medio, ya que las molculas
co n carga elctrica atraen a las molculas de agua. La proporcin
entre la fo rma liposoluble y la fo rma hidrosoluble de un {ci do o
los capilares del cerebro, testculos y de algunos otn)s tejidos se caracterizan
por la ausencia de poros que pcrmit~n la dlfusl6n anlosa. Tambin pueden con
tener altas ,nncentra,iones de oombas exportadoras de frmaco (bombas MOR;
\'ase d texto). Por Jo tanto, ~tos tejidos son sitios protegidos o "santuario.!-
p.ua muchos frmacos circulantes.
C APiTULO I IntroJu.::cin 9
base dbil se expresa med iante la ecuacin de Henderson-Has-
selbalch (vase el texto siguiente y la figura 1-58).
3. Transportadores especiales. Existen molculas tra nspor-
tadoras especiales paro m uchas sustancias que son importantes
para la funcin celular y demasiado grandes o insolubles en l-
pidas para difundir en forma pasiva a travs de las membranas,
como los pptidos, aminocidos y glucosa. Estos transpo rtado-
res producen el desplazamiento por transporte activo O difusin
facilitada y, a diferencia de la difusin pasiva, son selectivos,
saturables y susceptibles de inh ibicin. Como muchos f rmacos
son o se p arecen a estos pptidos, aminocidos o azcares natu-
rales. pueden usa r estos transponadores para cruza r las mem-
branas. Vase la figura l -Se.
Muchas clulas tambin conrlenen transportadores de mem-
brana mellaS selectivos que se especializan en expulsar mol-
culas extranas. Una familia grande de estos transportadores se
une con trifosfato de adenosillu (ATP) y se conoce como familia
ABe (cas ~te d~ unin COII ATP). !-I...stll fllmilia incluye (1 1(\ gluc.o-
protena P, o tran sportador tipo 1 de resbtencia a llltiltlp1c$
frmacos (MDRI) que se encuentra en el cerebro, h;stculo~ y
otros tejidos, adems de algunas clulas neopl\sicas resisteutes a
frinnaco.~ (cuadro 1-2). MoUculas transportadoru simib rcs de
la famili a ABe. los transponado rcs tipo protena rdado nad a
con resistencia a mltiples f.irml\cos (MRP), tienen funcioneS
importantes en la excrecin de algunos r rmncns n IIll:> rnctnhll-
litos hacia la orina y la bil is, as! como en la H.>sislcnciu de ulgunos
tumores a los agentes quimioteraputicos. Se han identilk,l.do
varias familias de transportadores ms que no se unen .,;on ATP,
sino que usan gradicnlcs inicos para transportar energla. Algu-
nos de estos (la familia tra nsportadora de sol uta lSLCJ) tienen
importancia particular t" 1I la captacin de neurotransmisores a
tra\,esde membranas de las te rminacio nes nerviosas. Estus Jli-
mos transportadores se J escribtm con mayor delalle en el cap!-
tulo6.
4. Endocitosis y exocltosls. Unas cuantas sustancias son tan
grandes o impermeables que slo pueden entrar a las clulas por
endocitosis, el proceso por el cual la sustancia se une a un recep-
tor en la superficie celul ar, es rodeado por la membrana celular
y llevado al inte rior de la celul a cuando se desprende la vescula
recin formada por el lado interno de la membrana. Entonces
la sustancia puede liberarse en el citosol por degradacin de la
10 SECCIN 1 Principios bsicos
CUADRO ' 2 Algunas molculas transportadoras importantes en farmacologa
Triilnsportador ActIvidad fisiolgica
NEl Recaptacin de noradrenalina en las sinapsis
SEAT Recaptacln de serotonina en las sinapsls
VMAT Transporte d e d opamina y noradrenalina hacia
vesculas adrenrgicas en las terminaciones
nerviosas
MOR1 Transporte de muchos xenobiticos fuera de las
c lulas
MAPl Secredn de leucotrieno
MOR 1, DrOleiru.-l do, re~l~en~1lI a miJltlpl~ fiirmac~ MRP-l. pfOl~"",-l rdMion.6da con resislenc II mlt iMos frm.Kos; NET, uanspClfladOJ di! noradrl'flalin~; SERl. lranspOn<ldo< en
la recaDla~lon de ~rotonina; \'MAl. Iransponadorw:slCula. de monoaminu
membrana vesicular (fig. ] -SD). Por este proceso se trans-
porta el complejo que forma la vitamina Bu con una protena
tra nsportadora (factor int rlllseco) a travs de la pared intesti-
nnl hacin la sangre. De igual manera, el hierro se transporta a
los precursores eritrodticos que sintetizan la hemoglobina, en
conjun to con la protena transferrina. Para que este proceso
funcio ne debe haber receptores especficos para las proteinas de
transporte.
El proceso inverso (exocitosis) permite la secrecin de muchas
sustancias fuera de las clulas. Por ejemplo, muchos neurotrans
misores se almacenan en vesculas limitadas por membrana en
las terminaciones nerviosas para protegerlos de la destruccin
metablica en el citoplasma. La activacin adecuada de la termi-
nacin nerviosa produce fusi6n de la vescula de almacenami en -
to con la membrana celular con expulsin de su contenido hada
el espacio extracelular (cap. 6) .
B. Ley de difusin de Fick
El flujo pasivo de las molculas en favor de un gradiente de con-
centracin se describe con la ley de Fick:
Flujo (molculas por unidad de ti empo) =
(e _ e ) x rea x coeficiente de permeabilidad
I 1 Espesor
donde el es la concentracin ms alta, e2es la concentracin
ms baja, rea e5 la su~ rfi cie a travs de la cual ocurre la di
fusin, el coeficiente de permeabilidad es una medida del de5
plazamiento de las molculas de f rmacos en el medio donde
difunden y el espesor e5 el grosor (longitud) del trayecto de di-
fu sin. En caso de d ifu5in en lpidos, el coeficiente de particin
lipido:agua es un factor de terminante de la movilidad de la sus
tancia, ya que determina con qu fa cilidad el frmaco entra a la
membrana lipdica desde el medio acuoso.
C.lonizacin de cidos y bases dbiles;
la ecuacin de HendersonHasselbalch
La carga electrosttica de una molcula ionizada atrae los dipolos
del agua y prod uce un complejo polar. relativamente h idrosoluble
e insoluble en lpidos. La difusi n en lpidos depende de una I
posolubilidad relativamente alta, y por ta nto la ionizacin de los
Importancia farmacolgica
Efector para cocana y algunos antdePfesivos trklclicos
Efector de inhibidares selectivos d e la recaplacin de seratonina y
algunos antdepresivos triclclicos
Efector de la reserpina
El aumento de expresin confiere resistencia a ciertos frmacos
antineoplsicos; su inhibicin aument a la concentracin sa ngl,llnea
de digoxina
Confiere resistencia iiI ciertos frmacos anlineoplsicos y antimicticos
frmacos puede reducir mucho su capacidad para penetrar las
membranas. Un porcent[lje muy alto de frmaco s usuales son ci-
dos o bases dbiles (cuadro 1-3). Con respecto a los frmacos, la
mejor definicin de un cido dbil es el de una molcula neut ral
que puede disociarse en forma reversible en un anin (molcula
con carga negativa) y un proton (un ion hidrgeno). Por ejemplo.
el cido acetilsalic1ico se d isocia de la siguiente manera:
e SH70 2cOOH ;:::: CeHP1eOO- + H+
cido ASA Protn
acetilsalicftico ani6nico
(ASA) neutral
Un frmaco que es una base dbil puede definirse como una
molcula neutral que puede formar un catin (molcula con
carga positiva) al comb inarse con un protn. Po r ejemplo, la pi-
ri metamina. un agente antipaldico. se somete al siguiente pro-
ceso de asociacind isociacin:
C11H ll C1Nj NH - ;:::: Cl lH ll CIN]NH 1 + HI
Pirim etamina Plrimetamina Protn
ca ti6n ica neutral
Ntese que la fo rma del cido dbil unida al protn es la for -
ma neutral, ms Iiposoluble, mientras que la forma sin el protn
de una base dbil es la forma neutral. La ley de accin de masa
requiere que esta5 reacciones se desplacen a la izquierda en un
ambiente cido (pH bajo. exceso de proto nes dispo nibles) ya la
derecha en un ambiente alcalino. La ecuacin de Henderson-
Hasselbalch relaciona la proporcin de cido dbil o base dbil,
un ida o separada de un protn, con el pKa de la molcula yel pH
del medio de la siguiente manera:
(Disociada)
Log (No disociada) = pK. - pH
Esta ecuacin se aplica tanto a frmacos cidos como alcali-
nos. La inspeccin confirma que mientras ms bajo sea el pH con
respecto al PI\., mayor ser la fraccin del frma co en su forma
d isociada. Como la fo rma sin carga es la ms Iiposoluble, ms
porcentaje de un cido dbil estar en la fo rma Iiposoiuble en
un pH cido, mientras que una mayor proporci n de un agente
alcalino estar en su fo rma liposoluble en un pH alcalino.
 CAPiTULO 1 I nlrnclucdn 11

CUADRO 1-3 Constantes de ionizacin de algunos frmacos usuales

Fiirmaco pK.' Frmaco pK. l Frmaco

oK"
cidos dbiles Bases dbikts Bases dbiles Icon1.)

Paracetamol 9.5 Salbl.ll amol 9.3 Isoproterenol 8.6

Acetazolamida 7.2 Alopurinol 9.4, 12.3~ lidocafna 7.9

Ampicilina 2.5 Alprenolol 9.6 Metaraminol 8.6

cido acetilsalicillco 35 Amilorida 8.7 Metadona 8.0

Clorol iazidil 6.8,9.41 Amiodarona 6.56 Melanfelilminil 10.0

Clorp ropilmida 5.0 Anf etilmina 9.8 Metildopa 10.6

Ciprofioxacina 6. 1, 8.7 l Atropina 9.7 Metoprolol 98

Cromoglicalo

cido etacrinico

Furo 5e midil
2.0

2.5

3.9
6upivacana

Clordiilzepxldo

Cloroquina
..
8.1

10.8,8.4
Morfina

Nicotina

Noradrenalina
7.9

7.9,3.1 1

8.6

Ibuprofeno 4.4,5.21 C lorfen iram i n ~ 9.2 Pentazocin a 7.9

levodopa 2.3 Clorp romazina 9.3 Fenilefrina 9.8

Melolrexilto '.8 Clonidina 83 Fiso5tigmina 7.9, 1.81

Metildopil 2.2,9. 21 Cocana 85 Pilocilrpina 6.9,1.4'

Penicilamlna 1.8 Cod ena 8.2 Pin dolol 8.6

Pentobarbital 8.1 Ciciizina 8.2 Proca inamida 9.2

Fenoba rbilal 7.0 Desipramina 10.2 Procana 9.0

Fenitona 8.3 Diazepam 3.0 Prometazina 9.1

Propiltiourac ilo 8.3 Difenhidramina 8.8 Propranolol 9 ..

c id o sa licllico 3.0 Difenox ilato 7.1 Seud oefed ri na 9.8

Sulfadiilzina 65 EfeOrina 9.6 Pirimetamina 7,0-7,3)

Sulfapiridina ... Adrenalina 8.7 Quinidina S.5,4.41

Teofili na 88 Ergot amina 6.3 Escopolamina 8.1

Tolbutilmi da 5.3 Flufenazin a 8.0,3.9 2 Estr icnin a 8,0,2.3 1

Warfarina 5.0 Hidralazina 7.1 Terbutalina 10.1

Imiprilmina 9.5 TIoridazina 9.5

'El PI<. ."el pH en el q...e existe la mi,ma COr><;enu.,In de 1, form~ ioniuda y la noionlud .
lMh d~ un grupo ionlzable.
l Pun to i,oelct rco.

Este principio tiene aplicacin en la man ipulacin de la ex-
crecin renal de frmacos. Casi todos los frmacos se fih ran
en el glomrulo; si una sustancia est en su forma liposolu -
ble durante su paso por el tbulo renal, un porcentaje impor-
tante se reabsorbe po r difusin pasiva simple. Si el objetivo es
acelerar la excrecin del f rmaco (p. ej., en caso de sobredosis
farmacolgica) es impo rtan te prevenir su reabsorcin en el
tbulo. A menudo esto puede hacerse mediante el ajuste del
pH uri nario para asegurar que el compuesto est en su forma
ionizada, como se muestra en la figu ra 1-6. Como resultado
de este efecto de particin, el frmaco queda "atrapado" en la
orina. Por tanto, los cidos dbiles casi siempre se excretan COIl
ms rapidez en la orina alcali na, en tanto que por lo general
las bases dbil es se excretan ms rp idamente en orina cida.
Otros liquidos corporales en los que las diferencias en el pH
con respecto al pH sanguneo pueden producir atrapamien to
12 SECC iN 1 Principios bsicos

r . . 1Ii"-_ . . ~AI I ~ ~ "' ~

pH urinario
60

Difusin H
H I de lpidos 1
0.001 mg R-N-H
1
. ",
R- N- H
0.001 mg

0398 mg
"lt R-N- H
H
1,
R- N- H
H
r"'
l.
10mg

Total 0.399 mg Total

10mg

FIGURA 1 -6 Retencin de una base dbil (metanfetamlna) en la orina cuando esta es ms c ida que la sangre. En el caso hipottico ilustrado, la
fOrma no carg<lda difusible del frmaco se equilibr a ambos lados de la membrana, pero la concentracin total (forma cargada m, la no cargada) en
la o rina (ms de 10 mg) es 25 veces ms alta que la sa ngunea (0.4 mg).

CUADRO 1-4 Lquidos corporales con potencial para "atrapar H frmacos por el fenmeno de particin de pH

lquido total: nd ices de lquido total: ndlces d e

concentrcin S<lIngunea concentracin sangun ea
para su lfadiaz inil p il ra pirimetaminil
Liquido corporal Int.rvillo de pH ('cldo, pK. 6.5)' (base, pK. 7.0)'

Or ina 5.0-8.0 0.12- 4.65 72.24-0.79

Leche materna 6.4-7.6' 0.2- 1.77 3.56-{).89

COntenido de yeyuno, leon 75-8.0 1 1.23-3.54 0.94-0.79

Contenido gstrico 1.92- 25gl 0.114 85993- 18386

Sec reciones prostticas 6.45-7.4' 0.21 3.25- 1.0

Sec roe , ionoes v~i na le$ 3.4-4.2 3 0.11' 2848-452

' lol ind i(el entre ~ I f~n n i ~"11I ~ r'III d lsocl.lde en e l liqu ido {o rporal5e calc ularon con cada uno de los extremos de pH cit.lelos; le us un pH ,anguinl'() d\' 7.4 p!r~ \'1ndice
'""9re~" r"",oo. Por ~"mp lo, 1" proporci6n e r;M:SI\ngre ~ n ~ltado de e<'JlJilibri6 PM~ !Ulf~d l ~lIM e! 0.1 2 cen un pH urina rio de 5.0: ella proporcin ~! dI' 4.65 con pH urinario de 8.0. Pcr tanto,
t i a\r~pam\1nt" d.. ,ulladi. , i"" y.u ucrt<:i6n """ mucho m., efici..,-,te, en ,., OfM ~Icali n/J.
'lenlner C (edJ'~9yScimtific f,,~ln vO I I, 8th ed, (lb" Ge!9Y, 1981.
160wman Wc. Rand MJ: f\WoJ! vfPltQ,mocoJogy, 2nd ed. 81i1 ckwelt 1980.
'<:i1mblo in'ignilkante "'" l.... proporcion n .. 'nt ...... dlo de pH fi';"lgico.

o reu bsrcin son el contenido del (!~tmago y el intestino del
gado; IH leche materna; humnr acunso y secreciones vaginales
o prostticas (cuadro 1-4) .
En el e~ tudi o d e caso presentado al principio de este cap
lu lo. el pacie nte ~e administr a s mismo una sobredosis de
metanfetami nas que son bases dbiles . Este frmaco se filtra
co n li bertad en el glomrulo, pero puede reabsorberse poco
despus en el tbulo renal. La administracin de cloruro de
amonio acidifica la ori na, con lo que se convierte un mayor
porce ntaje del frmaco a su forma disociada, con carga ele-
triea. que se reabsorbe poco y, por tanto, se elimina con ms
rapidez."
Como se sugiere en el cuadro 1-3, muchos medicamentos son
bases dbiles. La mayor parte de 'estas bases son molculas que
contienen un grupo amino. El nitrgeno de una amina neutral
tiene tres tomos relacionados con l. ms un par de electrones
no compartidos (vase la imagen que se muestra a continuacin).
No tod~ los expert~ recomiendan la diuresis forzada y la manipulacin del pH
urinario d~spul'5 d~ la :;obredosls de mttanfetamina por el riesgo de dao renal .

Los tres tomos pueden ser un carbono (designado "R") y dos
hidrgenos (amina primaria ). dos carbonos y un hid rgeno
(amina secundaria) o tres atomos de carbono (amina terciaria).
Cada u na de estas tres formas puede uni rse en forma reversible
con un protn mediante Jos electrones no compartidos. Algu-
nos frma cos tienen un cuarto enlace carbono-n itrgeno. son
aminas cuaternarias. Sin embargo. la am ina cuaternaria tiene
una carga permanente y no tiene electrones sin compartir con los
cuales pueda u nirse en forma reversible con un protn. Por
lo tanto, las aminas primarias, secundarias y te rciarias pueden
uni rse en forma reversible con protones y su solubilidad en l-
pidos varia con el pH, pero las aminas cuaternarias siempre se
encuen tran en su forma cargada. poco liposoluble.
Primaria Secundaria Terciaria Cua ternaria
H R R R
R:N: R: N: R: N : RN:R
H H R R
Grupos farmacolgicos
Sera imp ractico aprender todos los hechos pertinentes sobre
cada uno de los muchos cien tos de frmacos mencionados en
este libro y, por fortu na, no es necesario. Casi todos los cientos
de frmlcos disponibles en la actualidad pueden clasificarse en
unos 70 gru pos. Muchos de los compuestos de cada grupo tie-
nen accio nes farmacodinmicas muy sim ilares}' sus propiedades
farm acocinticas ta mbin son mu y parecidas. En la mayor parte
de los grupos pueden identificarse uno o ms frmaco s proto-
tpicos que ejemplifican las caractersticas ms importantes del
grupo. Esto permite la clasificacin de otros frmacos importan-
tes del grupo como variantes del proto tipo, por lo que slo debe
aprenderse con detalle el prototipo y. para los agentes restantes,
slo las d iferencias que tienen con el prototipo.
Fuentes de informacin
A los estudiantes que desee n revisa r el campo de la farmacolo-
ga como preparacin a un examen se les sugiere revisar la obra
Pharmacology: Examina/ion and Board Review, de Trcvor, Kat-
zung y Masters (McGraw-HiII, 2007). Este libro presenta ms
de 1 000 p reguntas y explicaciones en el formato USMLE. Una
breve gua de estudio es USMLE Road Map: Phannac%gy. de
Katzu ng y Trevor (M cGraw-Hill. 2006). RQlld Map contiene nu-
merosos cuadros, figuras, mnemotecnias y vietas clnicas del tipo
USMLE.
La bibliografia al final de cada capitulo se eligi para propor-
cionar revisiones o publicaciones clsicas, o informacin espec-
fica a csos captulos. Las mejores respuestas a las preguntas ms
detalladas relacionadas co n la investigacin bsica o cnica se The Miical Letter on Drugs and Therapeutics. 56 Harrison Street. f\cv..
obtienen en las publicaciones que cubren la farmacol oga general
CAPITULO 1 Introduccin 13
y cspecialidades clnicas. Para el estudiante y el mdico se reco-
miendan tres publicndoncs peridicas como fuenh:s muy tiles
de informacin actualizadn subre f rmacos: Tlle New Englatul
Joumal of Medicine, que publica gran parte de la investigacin
c1inica relacionada con frmac os, as como revisiones frecuentes
de temas farmacolgicos; Th e Medical Lefter on Drugs and Thera -
peutics. que publica revisiones crticas breves sobre tratamientos
nuevos y antiguos, en su mayora farmacolgicos, y Drugs, que
publica revisiones extensas de frmacos y grupos fa rmacolgicos.
Tambin deben mencionarse otras fuentes de informacin
pertine ntes a Estados Unidos. El "prospecto de envase" es un
resumen de informa cin que el fab ricante est obligado a incluir
en el envase para venta; la Physicians' Desk Reference (PDR) es
un compendio de prospectos de envase publicado cada ao con
suplementos semestrales. Se vende en libreras y se entrega de
manera gra tuita a los mdicos titulados. El prospecto de envase
consiste en una breve descripcin de la farmacologa del pro-
ducto. Este folleto contiene mucha info rmac in prctica y tam-
bin se usa como medio para trasladar la responsabilidad legal
por reacciones farmaco lgicas adversas del fabri cante al mdico
clnico. Por lo tanto, el fabricante casi siempre en umera todos
los efectos txicos reportados, si n importar qu tan raros sean.
Micromedex es una pgina electrnica de amplia suscripcin
mante nida por Thomson Corporatio n (h ttp://dinical.thomson-
healthcare.com/products/physiciansl) . Proporciona descargas
para agendas electrnicas (PDA ), informacin en lnea sobre
dosis e interacciones de frmacos, as como informacin toxico-
lgica. Un manual trimestral til y objetivo que presenta infor-
m aci n sobre toxicidad e interacciones farmacolgicas es Drug
'zteractioMs: Analysisand Ma nagement. Por ltimo, la Food aMd
Drug Administra/ion tiene una pgina electrnica que presenta
noticias sobre aprobaciones recientes de frmacos, retiros, ad-
vertencias, etc. La direccin electrnica es http://WW\\'.fde.gov. El
programa de seguridad fa rm acolgica MedWatcJz es un servicio
grat uito de not.ificacin por correo electrnico que presenta no -
ticias sobre advertencias y retiros far macolgicos. Las suscrip-
ciones se obtien en en http://service.govdelivery.com/service/
use r.html?code= USPDA.
BIBLlOGRAFIA
Drug lnteractions: Alwlysis and Mmlagemen! (qullrterly). Wolters
Klu ..... er Publications, 111 Westporl Plaza. Suite 300, SI Louis, MO
63146.
Pharmacology: Examina/ion 6- Board Review. 7th oo. McGraw-HilI Com-
panies, Inc. 2 Penn Plaza 12th Floor, New Yo rk, NY 10121-2298.
Symposium: Allosterism and collateral efficacy. rlPS 2007,28(8): entire
issue.
USMLE Road Map: Pharmacology; MI:Graw-HilI Companies, In!:, 2
Penn Plaza 12th Floor, New York, NY 10121 -2298.
Rochelk, NY 10801.

Receptores para frmacos
y farmacodinmica
Mark von Zastrow, MD, PhD
YHenry R. Bourne, MD
Los efectos txicos y teraputicos de los frmacos se deben a sus
interacciones con las molculas del paciente. La mayor parte de
los frmacos acta porque se asocia con macromolculas espe-
cficas de maneras tales que alteran las actividades bioqumicas
o biofsicas de las macromolculas. Esta idea, que tiene ms de
un siglo de antigedad, est incluida en el trmino receptor: el
componente de una clula o un organismo que interacta con
un frmaco e inicia la cadena de fenmenos que conduce a los
efectos observados de un medicamento.
Los receptores se han convertido en el centro de investi-
gacin de los efectos farmacolgicos y sus mecanismos de ac-
cin (farmacod inmica) . El concepto de receptor, extendido
a la endocrinologa, inmu nologa y biologa molecular, ha
sido esencial para explicar muchos aspectos de la regulacin
biolgica. Ya se aislaron y caracterizaron con detalle muchos
receptores para frmacos, 10 que inicia el camino hacia la com-
prensin precisa de las bases moleculares de la accin farma-
colgica.
El concepto de receptor tiene consecuencias prcticas im-
portantes para el desarrollo de frmacos y para tomar deci-
siones teraputicas en la prctica clnica. Estas consecuencias
constituyen la base para entender las acciones y aplicaciones
clnicas de los frmacos descritos en casi todos los captulos
del libro. En pocas palabras, pueden resumirse de la siguiente
manera:
. Los receptores determinan en gran medida las relaciones
cuantitativas entre la dosis o la concentracin del frmaco
y los efectos farmacolgicos. La afinidad del receptor para
la unin con un frmaco determina la concentracin reque-
rida de un compuesto para formar una cantidad significativa
de complejos frmaco-receptor, y el nmero total de recep-
tores podra limi tar el efecto mximo que puede tener un
frmaco. , y e~pecincidad de la fo rma y carga elctricll. La estructura de
2. los receptores son los que explican la selectividad de la
accin farmacolgica. El tamao, forma y carga elctrica
de un frmaco determinan si se unir y con qu afinidad
a un receptor particular entre una gran variedad de sitius
de unin con diferencias qumicas existentes en una clula,
tejido o persona. Por consiguiente, los cambios en la estruc-
CAPTULO
tura qumica de un frmaco pueden aumentar o disminuir
en mucho las afinidades de un nuevo frmaco por distintas
clases de receptores, con alteraciones consecuentes en los
efectos teraputicos y txicos.
3. los receptores median las acciones de los agonistas y an-
tagonistas farmacolgicos. Algunos frmacos y muchos li-
gandos naturales, como las hormonas y neurotransmisores,
regulan la funcin agonista de las rnacromolcuJas recepto-
ras; esto significa que pueden activar al receptor para que
emita una seii.al como resultado directo de su unin con
l. Algunos agonistas activan un solo tipo de receptor para
producir todas sus funciones biolgicas, mientras que otros
inducen una funcin selectiva del receptor ms que otra.
Otros frmac os actan como antagonistas farmacol -
gicos; o sea, se unen con receptores pero no activan la ge-
neracin de una seal. Por consiguiente, interfieren con la
capacidad de un agonista para activar al receptor. El efecto
de uno de estos antagonistas "puros~ en una clula o en un
individuo depende por completo de que impida la unin de
molculas agonistas y bloquee sus acciones biolgicas. Otros
antagonistas suprimen las seales basales ("constitutivas")
de los receptores, adems de prevenir la unin del agon ista.
Algunos de los compuestos ms tiles en la medicina clnica
son antagonistas farmacolgicos.
NATURALEZA MACROMOLECULAR
DE LOS RECEPTORES
FARMACOLGICOS
Casi todos los receptores son protenas, tal vez porque la es-
tructura de lo~ polipptidoH permile la diversidad necesaria
los receptores es muy varinble y pu ede id entiflcnrse de muchas
maneras. Por lo general, lfl unin de los fi'rml1co s se IlSlIbll pllr!l
identificar o purificar receptores de extractos histicos; por con-
siguiente, los receptores se descubrieron en fechas ms rccie nte~
que los frmflcos qtle se un en n ellos. Sin embargo, los l1vanccs
en la biologa molecular y la identifkncin de la secuencia en el
15
 'aUaw e"',I)i!dsaJ "')j I. OS'J 3 UOJ ueJ!pu! as OW!XIlW la p pel!W el sa JoldaJaJ lap u9ped nJo el a p ODa].a la anb srl ua o)ewJ ~j
lap saUopeJIUaJU OJ S!?l '(9) op!un oJeWJ~j-JoldaJaJ o (y ) o)eWJ~j lap ODaja la , eJ!6 910JeW JIJj u9!JeJ}uiJUOJ el aJIUa si uopelil l:.l L-l Vltn91:1
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UJ alG B OJeWJ?j lap U9 PEJIU:JJUO:) El C1U~;JJdJl ( o~G![! n~ ap un :;IP U9pUIUJ:)UO:) III ;)JIU;) UI}::Hl<lJ cl 'sup"CUJlUO' U;)!q O.lJ
u,?p epOS!pJp auelSUO;) P)l (~Jq!l O;)eWJ Vj I"P sellll ;\ U3lU ~ ! U _!" II! S'eW~IS ! S UJ ' o5JIlqWJ u lS ' llf,)dlllO:l J;)S ;)pan d :IqllN:JSqo
-gU! s;)u opeJIU<I:)UO:) ua O;:lelUJYJ IJ UO? SOp!Un SO!l!S 'e,)s O) SJJ c:)\U!P "Cls;md su el u ?eWJn un "1' S!SOP el a~lu<l u9p"ClJJ \!']
-olda:);)J Soms So " p ]nOI U9peJlUJ:)uOJ III e:)!pu! ~'S ;)nb el UiI
'dlS3ndS311 V, A OJVwlly~ '3a
') + ) - B NQIJVIIJ.N3JNOJ V1 311J.N3 NQIJV1311
J X XfJI3 -
:n8o IYUC U9pEnJ<l eu n ilqpJSJp OlUO:) 'sauJ!:)ed SOl
S I -lIW1~!J e UJ eJ1SJnW "S OlllO:) 'e:::~ (op\un ou) ;uq!1 o :)ew UJ SO:l eWJ ~j SOl J p SO:l!X91 sO:J!ln;x!llJa SOP;)j<l SOl ap ao\e p sal
-Jjlj Jp u9pu.r U;)'UO;) el UOJ eUOpeal as (S) SJJOldJJJJ sOl UO;:l -u e u!U1J;)J p owm s;)JodaJJJ CE' 'sauellodw! SOJ I!W1YJ eJcd
op!un OJCWJ?j P 'sewass SOS<l u3' 'JOd,,)JJ-0:)CW1Jlj SeWaISS SO:)Ullq mpu!Jq Jnb eJ!wJnb u9pez![t1laS ilp SOUIS!UC:lJW "p
soq :)n w UJ u 9pcdn:)0 usJndns eSJ JClUJYU O:) Jp uy e JOldJJilJ SJUilu odwo, SIllOpe]nSJJ seupoJd OillOJ s;)JoldJ:)Jl (l ~e, S
J eJed SOA!PC)PCJ so puc8n o pcs n u eq J$ 'o:)!89[O:JCWJEj JOldJ:) -9]m ewJl!j elsJnd saJ el o:)ew J YJ u n ~p U9 p IlJ\UJ:) u o:) e ;)JIU;>
-al p Jod lD!lsjl;)l:)eJe:) pep!uye eun UOJ se, !59OlQ se]n:)~ow eA!lI! uen:) u9peJJ e ap SJIUeU WJaap OWO;) sJJolda;);}l ( 1
ap e lU p S!p ase!, eun UOJ (..lednJoJ aSJ!un [e UCI)IJe sOJ!ii9rO:J :pep!!Jdwo, Jp UJpJO U" uel u<lsJJd;)s Jn b 'OJ!{910)CUllCj 101dJ)
-eWJej sllls!u o8e SO] Jnb JJa8ns ezuc[JlU')S elsa: ' epcu)wJJJ p -JJ JI' u 9punj e] al' sO)J dse SJJl SO] UD:) llleJl o]nl!dlD <llsg
PCp!ugc eun Jp stln:)~ow sop JJI UJ ugpCpJ el aq!J~p mb 'ses - (O ~OleWe U U!!Iue un 'eupq:)OJ llJed 1Olda:>.JJ
-IlW ~p u9P :)e:J p J e e J:)JJed JS eJ!l9<lJad !q u9!JepJ elsa: ' eun"qn "fa 'd) S<l[e.lOpOllSJ se uP l0 Jd (SOJ!lVl8!p sme!pJ U
'OWX1J W SOP1S9'"~ s011JJed eueJqw<lw ilp JO ldaJJJ a 'esedlV t )l' t eN
OJ;:IjJ lJ P %OS P "JllpoJd Jnb O:)ClUl y) lJP U9!)e11UJJUO;l el S;) "fa 'd) SUJo p"CtJodsueJl stlufJ10Jd ~ (O \!XdJ 1 0 l () 1lI UJ I!iy]do;!u
05:)3: o)\!WJ~j P UD:) ~SJpllpoJd Jpand anb l!lU!XjlLU l!lSJ ndSJJ - pue iI\uaSe 1" l!Jed JOd:l, JJ ; 'OleIOjOJpqP ::Ip usepnp<lJ "fa
el sa ~1W3 ':::> u,?peJ1U"'UOJ el UD' o peAJasqo Oj:),])J la sa '3 ;)PUOP 'd) o:)elUJ ~j un Jp U9!u n 111 Jod (;JSJIM!pe 'opn uaLU e SOU:lW O)
;)SJ!q!qlf! ua pand anb 'li'Ctu!ZU:I u'n pu! so, 89 10;:leWluJ SiUO I
(5 )3 +J dJ:);J omOJ ScpC)YHU;'P! UJ!q \1,{ Sllu):l uJd Jr S<lSl1l' S\1J10
~3
) X <1<"3 'CJ\~Qo" eulJe.j ut;>p,'t U,?!,l!%H
- C!,!'*' JI' sows!u e:J<lJ.\, epmlll!Il JO!J:lln W?!,S 'tun U;l u,)'!IJ:.>Sa p
:u9p ell:>d illU;)!n8s el ul)&ls (V I -l -iiy) eJ!I~J Jdll[ ;JS SJlOpr.lnSaJ S'aJOld::l<I.l SOIS; ~p sO'lltrynOOq sowsue,),]w
\!.un;) tlun uo:) ;)q!JJS;:Ip ilS OIJ"jJ n s o :"leu I1~ un Jp U9pIlJU; S"lBITI')aIOUl seJn pn _q~; S'tl 'S'ntt) SJ!1.U sO;)!lLlyduJ,)J SJI U;:X'U SOl
-UOJ C[ allU;! U9 p e ]JJ ll 'Oi}!" U! O Slleap! StllUJS!S U:I 'ns.mds.JJ "'p SOlpmu ap SOP;P ~O 't!p;m S ~lJ O ld;lJ')J ~p ;)S\1I) uw:: -SUUUU1
e UJ o u n8e OUJWIlIl e8u;)qo as o u e anb se uro S!$OP " SJln -JOll SilP!O'Cloe 'S:JJOS ! W SU \U~o.lIl~ 1I OLUO;) 'SllU;)~9PU'] SU:lIW
-ut!' It! ua p;)od 'eug e !anu!ws! p eSanclSJl e u a OIUaUlJl:l UI -Job sarr.\!:3S a p S3UO!JJe se1 uep'lU ')1\ b ' ''Il"JOp UI"j"" SlI u,;JltJ.ld
J 'SSOP ser UCIUJWnll aWl0j Uo:) 'JlUlllsqo 0N 'slsoP cl C Cj:);>J uns sopeZp3peJe, JOf;lm SO'lS9Io,e-LUJ19 SJJocl;J);)J SO'I
-lP u 9pJOdOld ua U1l1UilWne JJd w;}!s !SIl:) o:)ew l Y1 un <lp se[cq 'SOJeillJ~:l
S!SOP e sesJnds;)J se] 'SOPIlU! sJluJped o sJew!ull UJ OS~!,UI SOAa nu al' 0IlOHllSdp p Clcd S;)I!W SOA!l'(qo J;)5 ullJ1pod _{ 'UJ :)
-OUO:Jsap as UI,'Ie sopueSu sns ;nblOd!SIE! sopeWll11 ' "souej.l mq ~
Ses!uo6e UO) Jo da)aJ lap saJolda;);J.l SOSJ;)A!P 11'! )Y!lU;)P! 9!1!lUJ:KI U?!qwu,L 'Ullqlld!J!IUU
U9!Un t. opaJa-u9peJUa)UO) ap se/unJ JS Jllb So ;)P s~J odJJaJ ;'Ip p'l'!p!SJ;MP Jouw -eUIl !JI;:" 'JJ onan:!
-SJ .qSJ 'SOPPOUO:l sonwJYj soqJIlW uJed 'e:)\wnb u 9P:)Jlap
J p SOP01?W UO' SOIlJ UO;) u;)un ;)S anb So:)eUlJ1JJ SO l U p.Il0JJ(~sap
'sau;)ped SO I! sOJewJJlj Ul!llS!Ulwpe as opuen J UJJ .,s ~ pJe SI,lW ' (so ppouo,) S<lJOldaJaJ SOl lO UOJ e!:)u;)nJ;)S 'el UJ
-npoJd JS Jllb 01'::11" 1a SSOP el"n ul se[iIdmo, $jllU SJUO!J<1!.JJ u,SoloWOlj n UJ!llJnJlsa ni ap U9P'!pJld III alUp.I1'~ttI SJJOl<b,JJ
ser eJed odpu )Jd 1" SJ Illap! U9ptll;}1 esg '1l)!lywalclU U9 !SpJJd UJJqnJSJp ;:lS IlJ04V 'UJplO 3\S;) l!lJ<lAU! -e uOJezJdw; c -eWOU;)S
SOJIsyq sodpU!ld 1 NQJ:D3:S 91

caracteriza la afinidad del receptor para unirse con el frmaco
en forma reciproca: si la Kd es baja, la afinidad de u nin es alta
y viceversa. Es posible que Eeso }' Kd sean idnticas, pero no es
necesario que sea as, como se explica ms adelante. Los datm
de la dosis-respuesta a menudo se presentan en una grfica del
efecto farmacolgico (ordenadas) contra el logaritmo de la dosis
o concentracin (abscisas). Esta maniobra matemtica transfo r-
ma la curva hiperblica de la figura 2-1 en una curva sigmoidea
con una porcin intermed ia lineal (p. ej., fig. 2-2). Esto am pla
la escala del eje de la concentracin en concentracion es bajas
(donde el efecto cambia con ra pidez) y la comprime en la regin
de concentraciones altas (donde e! efecto cambia con lentitud),
pero no tiene importancia biolgica o farmacolgica especial.
Acoplamiento receptor-efector
y receptores de reserva
Cuando u n agonista ocupa un receptor, el cam bio resulta nte en
la conformacin es slo el primero de m uchos pasos necesarios
para producir una respuesta farmacolgi ca. El proceso de trans-
duccin que vincula la ocupacin de un recepto r por un frma-
co y la respuesta farmacolgica a menudo se denomina acopia-
miento. La efi ciencia relativa del aco plamiento ocupacin- res-
puesta depende en parte del cambio inicial en la conformacin
de! receptor; por tanto, puede considerarse que los efectos de
/
EC50 (A)
/
EC&I) (B)
/"-
EC5Q (C) EC!>(I (D,El '" Ij
Concentracin de agonista (C)
(escala logarltmica)
FIGURA 2 -2 Transformacin logartmca del eje de la dosis y
demostracin experimental de los receptores de reserva usando
distintas concentraciones de un antagoniSt.l lrreVersible. La curva A
muestra respuesta agonista en ausencia de antagonista. Despus del
tratamiento con una concentracin baja de 21ntagonista (curvi!l_B), la
curva se desplaza a la den!cha. Si n em bargo, se conserva la capaCidad
de respuesta mxima, ya que los receptores dispo nibles restantes a n
rebasan el numero requerido. En la curvil e, que se produce despus
del triltamlento con una concenuacin ms alta de antagonista, los
receptores disponibles ya no estn -en reserva", sino que apenas son
suficientes paril mediar una respuesta mxima no disminuida. Con-
centraciones todava ms altas de antagonista (CUNas O y E) reducen
el nmero de receptores disponibles hasta el pun to que la res puesta
mxima dismi nuye. La EC so aparente del ilgonista en las curvas O y
E puede aproxirnilrse iI la Kd que caracterza la afin idad de unin del
agonista por el receptor.
CA PITULO 2 Receptores para fdrmncos)-farm acodimimka 17
los agonistas totales tlenen un acoplamienLo ms eficiente con
la ocupacin dd receptor que los efectos de los Agonistas par-
dAles (descritos en el texto ms adelante). La eficiencia del [ICO
phuniento tambin drpende de los fenmenos bioquim icus que
Iraducen la ocupacin del receptor en res pue ~ta celular. A ve ce~,
el efecto biolgico de los frmacos tiene una relilcin lineoal con el
nme ro de recepto res unidos. A me n udo esto es vlido para
los conductos in icos regulados por frmacos, como aquellos
en los que la corriente inica producida por el frmaco es direc-
tamente proporcional con e! nmero de receptores (cond uctos
inicos) un idos. En otros casos, la respuesla biolgica es una
funcin ms compleja de unin farm acolgica con los recep-
to res. Esto ocurre a menudo con los receptores vinculados con
cascadas de tra nsducdn de seales enzimticas, como aquellos
en los que la respuesta biolgica muchas veces aumenta en for-
ma despro porc io nada con el nmero de receptores ocupados
por el frmaco .
Hay muchos factores que contribuyen al aco plamiento ocu
pacin -respuesta no lineal y con frecuencia estos factores slo se
comprenden en forma parcial. El concepto recepto res " de re
serva", sin impo rtar cul sea el mecanismo bioqumico preciso
implicado, puede ayudar a comprender estos efectos. Se dice que
los receptores son "de rese rva" para una respuesta farmacol-
gica determinadil si es posible inducir u na respuesta biolgica
mxima con una concentracin de agonista que no produzca lil
ocupacin de todos los receptores disponibles. En condiciones
experimentales puede demostrarse la existencia de receptores de
reserva con el uso de antagonistas irreversibles para impedir la
unin del agonista con una cantidad dada de receptores disponi-
bles y demostrar que las concentraciones altas del agonista an
pueden inducir una respuesta mxima (fig. 2-2). Por tanto, la
misma respuesta inorrpica mxima del msculo cardiaco ante
las catecolaminas puede inducirse incluso en condiciones en las
que el 90% de los adrenorreceptores ~ te nga un in casi irreve r-
sible con una sustancia antagonista. Por consiguiente, se dice
que las clulas miocrdicas contienen una gran proporcin de
adrenorreceptores Pde reserva.
Cmo puede explicarse el fenmeno de los receptores de re-
serva? En e! ejemplo de los adrenorreceptores ~ , la activacin
de! receptor promueve la unin de trifosfato de guanosina (GTP)
con u na protena intermedia de sealizacin y la ilctivacin del
intermediario de se1alizacin puede durar mucho ms que la
interaccin entre agonista y receptor (vase la seccin sigu iente
sobre Proten as G y segundos mensajeros). En tal caso, el esta-
do de "reserva" de los recepto res es temporal. Puede ind ucirse
la respuesta mxima mediante la activacin de relativamente
pocos receptores porque la respuesta in iciada por un fenmen o
individual de ullinligando-receptor persiste ms tiem po q lle el
fenmeno de un in mismo.
En otros casos en los que no se comprende el mecan ismo biO-
qu imico. se supone que los receptores podran pcrmane\;cr "fm
reserva eH nrimero ". $i la concentracin la cantidad ue \;umpo-
nentes celulares dstintos a los receptores limitan la ucupacin
del receptor con base en la respuesta, entonces puede nblene rMe
una res puesta mxima sin que se ocupen lodos los receptorrs.
Por tanto, la sensibilidad de ulla clula n tejido n IIn1l concentra-
cin particular de agonista depende no slo de Itl afiHldad del re-
ceptor para la unin del agonista (caracterizada por la K), sino
tambin del grado de reserw!, es decir, el nmero total de recep-
to res presentes en comparacin con el nmero que en real idad
se necesita para obtener una respuesta biolgica mxima.
18 SECCIN 1 Principios bsicos

El concepto de receptores de rese rva tiene gran utilidad
clnica porque permite pensar con exactitud en los efectos de
un" dosis do:' frm"Lo sin 1" no:'Ct'sidad de Lonsiderar los detalles
bloq\1miLos de 1" respuest" de sealizacin. La Kd de la inter-
accin agonista-receptor determin a que la fraccin (D/D"'b )
dd tolOlI de receplores se ocupar con una concentracin libre
delerminada (e) de agonista, sin importar la concentracin del
receptor;
B e
8mto = C + Kd
I m~sincse lIn~ clula con capacidad d e rC'sp uesta quC' tiC' ne
cuatro nxcptores y cuatro efectores. En estC' caSo. el n mero
de efectores no limita la respues ta mxima y no hay "reserva de
receptores" en cuanto a n mero, Por consiguien te, un ago-
nista presen te en u na concentracin iguul a la Kd ocupar el
50% de Jos receptores }' se activar la mitad de los efectores,
lo que produce una respuesta a la mitad de la mxima (o sea,
dos recep Lures estimulan dos efectores). Ahora, imagnese que
el nmero de receptores aumenta 10 veces hasta 40, pero que el
total de efecto res permanece constante, En tal caso la mayor
parte de Jos receptores actan como reserva en cuanto a n-
mero. Como resultado, una concentracin mucho menor de
agonista basta para ocupar dos de los 40 receptores (5% de los
receptores) y esla misma concentracin baja de agonista puede
inducir la mitad de la respuesta mxima (dos de cuatro efecto-
res activados). Por tanto, es posible cambiar la sensibilidad de
Jos tejidos con receplores de reserva si se modif;ca la cantidad
de receptores.
que los agon istas (otrus frmacos o molculas reguladoras end-
genas) activen a los receptores. Algunos an tagonistas (llamados
"agonistas inversos") tambin reducen la actividad del receptor
a niveles inferiores a los basales que se observan en ausencia de
un ligando unidu. Los antagonistas se dividen en dos clases se-
gn compitan o nu en forma reversible con agonistas para unirse
con los receptores.
En presencia de una concentracin fija de agonista, las con-
centraciones crecientes de un a ntago nista co mpetitivo reve rsi-
ble in hiben cada vez ms la respueSLa agonista; las concenLracio-
nes altas de antagonista impiden la respuesta por completo. Por
el contrario, las concentraciones lo bastante alias de agonista
p ueden contrarresta r el efecto de una concentracin determina-
da del antagunista; o sea, el Em del agon ista se mantiene igual
para cualquier concentracin fija de antagonista (fig. 2-3A).
Como el umugonismo es competitivo, la presencia de antagonis-
ta aumenta la concentracin de agonista requerida para obtener
cierto grado de respues ta, por lo que la curva de concenlracin
de agonista-efecto se despla7...3 a la derecha.
La concentracin (C') necesaria de un agonista para produ -
cir un efecto determinado en presencia de una concenlracin
fija ([1] ) de un antagonista competitivo es mayor que la co ncen-
tracin de agonista (C) que se requiere para producir el mismo
efecto en ausencia del antagonista. La proporcin entre estas dos
concent raciones de agonista (proporcin de dosis) se relaciona
con la constante de disociacin (K) del antagonista, segn la
ecuacin de Schild:
C'
C = 1 + .!!!.
K,

Los fannac61ogos usa n a menudo esta relacin para establecer

Antagonistas competitivos e irreversibles la 1\ de un antagonista com petitivo. Incluso sin conocer la rela-
Los antagonistas de los recepto res se unen con stos. pero no cin entre la ocupacin del agonista en el receptor y la respues-
los activan. La accin principal de los an tagonistas es impedir la, la K puede establecerse en forma sencilla y exacta. Como se

A
,p= B

~
~
----~AgOnista
----,~
solo

,
~
~ .", . *
'g
~
~
Agonista +
8nt8gonl9t8 competitivo
o;
u
------.:-
---", '
~ ! Agonista +
antagonista no competitivo

,
, e C'= C(l +[Ij/ K I) I EC50
V / 1/
Concentracin de agonista Concentracin de agonista
FIGURA 2-3 Cambio; en 1,,5 curvas de concentracin de agonista-efecto por accin de un antagonista competitivo (A) O por un antagonista
irreversible (B). En presencia de un antagonista competitivo, se requieren concentraciones ms altas de agonista para producir un efecto determina-
do; por tanto, la concentracin de agonista (C) neceUlria para obtener un efecto determinado en la presencia de concentracin (I) de un antgonista
se desplua a la derecha, como se muestra, Las concentraciones altas de agonista pueden contrarrestar la inhibicin de un antagonista competitivo,
Esto no ocurre con un antagonista irreversible (o no competitivo), el cual red uce el efecto m1limo que puede alcanzar el agonista, aunque no cambia
si ECjO"

muestra en la figura 2-3, las curvas de concentracin-res puesta
se obtienen en p resencia y en ausencia de una concen tracin
fija de antagonista competitivo; la comparacin de las concen -
traciones de ago ni sta requer idas para producir grados idn -
ticos de efecto farm acolgico en las dos sit uaciones revela la
K d el antagonista. Por ejemplo, si C' es el doble de C, entonces
[1] = K,.
Para el mdico clnico, esta relacin matemtica tie ne dos travs de los recep tores eL
implicaciones teraputicas im porta ntes:
l. El grado de inhibicin producida por un an tago nista com-
petitivo depende de la concent racin de antagon ista. Un
ejemplo til es el propranolol, un an tagonista competitivo
de los adrenorreceplores p. Los pacientes que reciben una
dosis fija de este frmaco presentan variaciones amplias en las
concentraciones plasmticas del frmaco por las diferencias
interpersonales en la el iminacin del propranolol. Como re-
sultado, los efectos inh ibidores de las respuestas fisio lgicas
a la n oradrenalina y la ad renalina (agonistas endgenos de
los ad renorreceptores) varan mucho y la dosis de proprano-
101 debe ajustarse en consecuencia.
2. La respuesta clnica a un antagonista competitivo depende
de la concentracin de agonista que compite por unirse
con los recepto res. En este caso, el propranolol tambin es
un ejemplo til: cuando se ad ministra este frmaco en dosis
moderadas suficientes para bloquear el efecto de las concen -
traciones basales de noradre nalina (un neuro tra n smisor),
la frecuencia cardiaca en reposo disminuye. Sin embargo,
el aume nto en la liberacin de noradrenalina y adrenalina
que ocurre con el ejercicio, cambios posturales o estrs emo-
cio nal p uede ser sufi ciente para rebasar este an tagonismo
competitivo. Por consiguiente, la m isma dosis de propranolol
podra tener poco efecto en estas condiciones, lo que altera la
respuesta teraputica.
Algunos antagonistas de lo s receptores se unen en forma
irrever sible o casi irreversible y forman un enlace covalen te con
el receptor, o se unen con tanta firme7.a que, para fines prcticos, el
receptor no est disponible para unirse con el agonista. Despus
que cierta proporcin de receptores se une con este tipo de an-
tagonista, el nmero de recep tores no ocupados restan te puede
ser de m asiado bajo para que el agonis ta (incluso en concentra-
ciones altas) in duzca u na respuesta com parable con la respuesta
mxima previa (6g. 2-38). No obstante, si existen recepto res de
reserva, una dosis ms baja de un antagon ista irreversible podra
dejar bastantes receptores libres para permitir que se alcance la
respuesta mxima al agonista, aunque se necesitara una concen -
tracin ms alta de agonista (fig. 2-2B Y C; vase Acoplamiento
receptor-efector y receptores de reserva).
Desde el punto de vista teraputico, los ant agonistas irre-
versibles tienen distintas ventajas y desventajas. Una vez que el
antagon ista irreversible ocupa al receptor, no es necesario que
est en su forma libre para inh ibir las respuestas del agonista.
Por co nsig uie nte, la du raci n de la accin de d icho antIgonista
irreversible es relativamente inde pend iente de su propio ri tmo
de eliminacin y ms dependiente de la velocidad de reca mbio de
las molculas receptoras.
La fenoxibenzami na es un antagonista irreversible de los
adrenorreceptores a que se utiliza para el tratamiento de la hi-
pertensin causada por las catecolaminas liberadas por un feo-
cromociloma, un tumor de la m dula suprarrenal. Si la admi-
nistracin de fenoxib enzamina d isminuye la presin sangunea,
el bloqueo se mantendr au nque el tumor libere cantidades muy
CAPITULO 2 Rt:CepWf\!S paro f rmacos y farmal'MlnlimiCII 19
grandes de (;atecolarni n;lS ~ n furma episdica. En eSle caso, la
capacidad para prevenir las respuestas a collccu tmciunes altas
y variables de agonista es una ventaja te raputic<l . Sin emba rgo,
en caso de sobredosis podra slITgir un problcmn rcul. Si no es
posible co nt rarrest,l r d bloq ~l';-O d.;- 105 ad renorreceptorcR a, 108
efectos excesivos del frmaco deben neutralizarsc ~de manera
fi siolgica", o sea mediante un frmaco preso r que no actue a
Los an tago nistas pueden funcio nar por mecanismos no com -
petitivos de manera d istinta; esto es, al un irse con un sitio di-
feren te de la protena receptora sin fijarse al sitio de un in del
agon ista, con lo que se evitara la activacin del recepto r sin blo-
quear la un in del agonista. Aunque estos frmacos acten de
manera no competitiva, sus acciones son reversibles si no fo r-
man enlaces covalentes. Algunos frma cos, a me nudo ll amados
moduladores alostricos, se unen en un sitio diferente en la pro-
tena receptora y alteran la funcin del receptor sin desactivarlo.
Por ejemplo, las benzodiazepinas se unen de manera no compe-
titiva con los cond uctos inicos activados por el neu rotransmi-
sor cido y-am inobutfrico (GABA), lo que intensifica el efecto
activador neto del GASA en la conductancia del conducto.
Agonistas parciales
Co n base en la respuesta farmacolgica mxima que ocurre
cuando se ocupa n todos lo s recep tores, los agonistas pueden
dividi rse en dos clases: los agonistas parciales, que prod ucen
una menor respuesta con la ocupacin completa en compara-
cin con los agonistas to tales. Los ago nistas parciales produce n
curvas de concentracin-efeClO parecidas a las observadas con
agon istas totales en presencia de un antagonista que bloquee
irreversiblemente algunos de los sitios receptores (comparar las
figuras 2-2 [curva O I y 2-48). Es importante subrayar que la fa lla
de los agonistas parciales para inducir una respuesta mxima no
se debe a la poca afinidad para unirse con los receptores. De he-
(;ho, la incapacidad de un agonista parcial para producir la reS-
puesta farmacolgica mxima, aun cuando se encuentra en al tas
concentraciones que saturen la unin con todos los recepto res,
est indicada por el hec ho de que los agonistas parciales inh iben
en fo rma competitiva las respuestas producidas por los ago nis-
tas totales (fig. 2-4C). M uchos f rmacos que se usan en la clnica
como antagonistas en realidad son ago nistas parciales dbiles.
El agonismo parcial puede ser til en algunas circunsta ncias cl-
nicas. Por ejemplo, la buprenorfina, un agonista parcial de lo s
receptores opioides ]l, casi siempre es un analgsico ms seguro
que la morfi na porque produce menos depresin respi ratoria
en caso de sobredos is. Sin embargo, la bupreno rfi na es efectiva
como antagonista cuando se ad ministra a personas dependien-
tes de morfina y puede desencadenar un sndrome de abstinencia
farmacolgica.
Otros mecanismos de antagonismo
farm acolgicos
No todos los mecanismos de antagonismo implican intcraccil)nL'S
de frmao;; os o ligal1l.lw; endgenos con un solo tipo de receplor y
algunos tipos de antagonismo no se rcJlloonan con ningn recep-
tor. Por ejemplo, la protamil111, una protenll con curgn poslllvlI
en el pH fisiolgico, puede usa rse en la clnica pam contrllrrestnr
20 SECCi N 1 Principios bsicos

A B
10
100

~
E
x
80 - 0.8 -o- Agonista parcial

~, 6IJ -~ Agonista parcial

...... Agonista total
, 0.6
_ Agonista 10l al

~
~
40 ~ 0.4
.; . ~

o 0.2

~
'"
O ~../ 0.0
- 10 -8 -6 - 10 -8 -6
(Agonista parcial) logarftmlco (Aljonista total o agonista parcial)
logarltmico

e
""'L
......... Componen te del
1.0
agonista parcial
0.6 - Componente del
agonista tolal
~ - - Respuesta total
, 0.6
~
~ 04

0. 2
~-_.
0.0 ~
,
-10 -6 -6
(Agonista parcial) logartmi co

FIGURA 2 4 A: El porcentaje de ocupacin del recep tor resultante de la unin de un agonista tota l (presente en con cen tracin ':mical con
los receptores en presencia de concentraciones crecientes de un agon ista parcia l. Como el agonista parcial (cuad ros oscuros) y el agonista p.lr-
cial (cuadros claros) compiten por unirse con los mismos sitios receptores, cuando aumenta la ocupacin con el ago nista parcial, la un i n de l
ago nista total dism inuye. B: Cuando se usa cada uno de los dos frmacos por separado y se mide su res puesta, la ocupacin de t odos los recep-
tores con el agonista parcia l p roduce una respuesta mxima ms baja que la ocupaci n similar con el agonista t otal. C: El t ratamiento simult-
neo con una sola concentracin de agon isla lo t:ll y concent racio nes crecientes del agon ista parcial produce los patrones d e respuesta que se
muestran e n el panel Infe rior. la respuesta fraccional producida por una sola concent ra cin alta d el agonista tota l (cuadros oscuros) disminuye
conforme aumenta cuando las concent rac iones crecientes de l ago nista parcia l compiten por unirse con el receptor, cada vez con ms xito;
al mismo t iempo aume nta la porcin de la res puesta causada por e l agonista parcial (cuadros claros), mientras q ue la respuesta total (o sea, la
suma de resp ues tas de am bos frmacos [tringulos oscuros]) d is mi nuye poco a poco y al finalll@9aal valorproducidopor el agonista parcial
solo (comprese con B).

los efectos de la hepa rina, un anticoagulante con carga negati va.
nn este caso, un f\ rmaco acta como antagonista qumico de
otro tan slo por la unin inica que hace que el aIro frma co
no est d isponible para e~tablecer interacciones con protenas
participantes en la coagulacin sangumw.
Olro tipo de a ntagunismo es el antagonismo fj siolgico ell-
tre vas regulado ras endgenas mediadas por dife rentes recep-
tores. Por ejemplo, varias acciones catablicas de los glucocorti-
cQides produce n au mento de la glucosa sangunea, un efecto que
la insulina conlfil rresla por mecan ismos fisiolgicos. Aunque
lus glucocorlicoides y la insulina actan en sistemas de recep-
tor-efector muy distintos, el mdico a veces debe administrar
insulina para contrarrestar los efectos de un glucocorticoide, ya
sea que ste se eleve por sntesis endgena (p. ej., un tumor de la
corteza suprarren al) o como resultado del tratamiento con glu-
cocorticoides.
En general, el uso de un frmaco como antagonista fis io lgi-
co prod uce efectos menos especficos y menos fcil es de contro-
lar qu e lus efectos del antagon ist.a de un receptor especfico. Por
ejemplo, para tratar la bradicardia causada por el aumento en
la liberacin de acetilcolina de las terminaciones nerviosas del
vago, el mdico podra usar isoproterenol, un agonista adrenrgi-
ca pque aumenta la frecuencia cardiaca al simular la estimulacin
simptica del corazn. Sin embargo, el uso de este antagon is-
ta fi siolgico sera menos racional. y podra ser ms peligroso,
que el uso dt" un antagonista especfico para el receptor, como la
atropina (un antagonista competitivu para los receptores en los
q ue la aceti1colina d isminuye la frecuencia cardiaca).
MECANISMOS DE SEALIZACIN
Y ACCIN FARMACOLGICA
Hasta ahora se han considerado las interacciones del receptor
y los efectos fa rmacolgicos en trm inos de ecuaciones y cur-
vas de concentracin -efecto. Tambin deben comprenderse los
mecanismos moleculares por los cuales acta un frmaco. Este
en tendimiento permite hacer pregu ntas bsicas con implicacio-
nes cl nicas importantes.
Por qu algunos frmacos tienen efectos que persisten por
minutos, ho ras o incluso das despus que el frmaco desapa-
rece?
 CAPiTULO 2 Rcccptore~ para frmacos y farmacodinmica 2l

Por qu las respuestas a otros frmacos disminuyen con ra-
pidez luego de la administracin prolongada o repetida?
Cmo es que los mecanismos celulares para amplificar las
serlales qumicas externas explican el fenmeno de recepto-
res de reserva?
Por qu algunos frmacos con similitudes qumicas a menu-
do tienen selectividad extraordinaria en sus acciones?
Estos mecanismos constituyen objetivos para desarrollar
nuevos frmacos?
La mayor parte de la sealizacin transmembrana se reali-
za mediante unos cuantos mecanismos moleculares distintos.
Cada mecanismo est adaptado, mediante la evolucin de fa-
milias particulares de protenas, para transmitir muchas seales
diferentes. Estas familias de protenas incluyen receptores en la
superficie celular y dentro de la clula, as como enzimas y otros
componentes que generan, amplifican, coordinan y terminan la
serlalizacin despus de la unin al receptor mediante segundos
mensajeros qumicos en el citoplasma. En esta seccin se revisan
en primer lugar los mecanismos para transmitir info rmacin
qumica a travs de la membrana plasmtica y luego se analizan
las caractersticas fundamentales de los segundos mensajeros
citoplsmicos.
Se conocen bien cinco mecanismos de sealizacin trans-
membrana (fig. 2-5). Cada uno usa una estrategia diferente para
superar la barrera que impone la bicapa de lpidos de la mem -
brana plasmtica. Estas estrategias emplean 1) un ligando liro-
soluble que cruza la membrana y acta en un receptor intrace-
lular; 2) una protena receptora transmembrana cuya actividad
enzimtica intracelular est sometida a regulacin alostrica por
un ligando que se une con un sitio del dominio extracelular de
la protena; 3) un receptor transmembrana que se une y estimu-
la a una protena tirosina cinasa; 4) un conducto inico trans-
membrana activado por ligando que se abre Ocierra mediante la
unin de un ligando, o 5) una protena receptora transmembrana
que estimula a una protena tran sductora de seal para unin
con GTP (p rotena G) que a su vez modula la produccin de un
segundo mensajero intracelular.
Aunque los cinco mecanismos establecidos no explican todas
las seales qumicas transmitidas a travs de las membranas ce-
lulares, transmiten muchas de las seales ms importantes en la
farmacoterapia .
Receptores intracelulares para sustancias
liposolubles
Varios ligandos biolgicos son lo bastante liposolubles para cru-
zar la membrana plasmtica y actuar sobre receptores intrace-
lulares. Una clase de estos ligandos incluye los esteroides (corti-
coesteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuales, vitamina
D) y la hormona tiroidea, cuyos receptores estimulan la trans-
cripcin de genes al unirse con secuencias especficas de ONA
cercanas al gen cuya expresin debe regularse. Ya se identifica-
ron muchas de las secuencias blanco de DNA (llamadas elemen-
tos de respuesta).
Estos receptores con "actividad en genes" pertenecen a una
familia de protenas que evolucion de un precursor comn. El
anlisis de los receptores mediante tcnicas de DNA recombi-
nante ha permitido conocer su mecanismo molecular. Por ejem-
plo, la unin de una hormona glucocorticoide con SU protena
receptora normal libera una restriccin inhibidora sobre la acti-
vidad estimulante para la transcripcin de la protena. La figura
2-6 presenta un esquema del mecanismo molecular de la accin
de los glucocorticoides. En ausencia de hormona, e! receptor
est unido con hsp90, una protena que parece impedir e! ple-
gamiento normal de varios dominios estructurales del receptor.
La unin de la hormona con el dominio para unin del ligando
induce la liberacin de hsp90. Esto permite la unin de! DNA

(i)
fJ) Frmaco
Exterior de
la c lula
R R E

Interor de.
la clula
if"!;,
'%JiI A
~.
B n
e D

[]
FIGURA 2-5 Mecanismos conocidos de sealizacin transmembrana. , : Un compuesto qumico liposoluble cruza la membrana pla5mt ica y
acta sobre un receptor intracelular (que puede ser una enzima o un regulador de la t ran 5cripcin gnica). 2: La seal se une con el dominio extrace-
lular de una protena trans membrana, lo que esti mula la actividad enzimtica de 5U dominio ci top l sm ico. 3: la 5eal se une con el dominio extracelular
de un receptor transmembrana unido con una protena ti rosina cinasa separada, a la cua l activa. 4: la sea l se une con un conducto in ico y regula
su abertura directame nte. 5: La seal se une con un receptor en la superficie celu lar v inculado con una enzima efectora mediante una protena G.
(A Y C, sustratos; B y D, productos; R, receptor; G, proten a G; E, efector [e nzima o conducto inico]; Y, tirosina; P, fosfato.)
22 SECCIN 1 Prim:ipio) bisico5
Dominio para unin
rO-
con ligando
E, ,mld,
8 --1
~
' ,
Dominio
activador de
transcripcin
r
Dominio para
unin con
DNA
Transcripcin alterada
de genes especficos
FIGURA 2-6 Mecani sm o de accin de glucoco rtico ide. El po llpp-
tido r&eptor para glucocort icoide se esquematiza como una protena
con tres dominios dist intos. Una protena de golpe de calor, hsp90, se
une con el receptor en ausencia de hormona e impide el pleqamiento
hasta la con form aci n activa del receptor. La unin de un ligan do hor-
monal (esteroide) induce la disociacin del es tabi li za dor hsp90 y perm i-
te la con vers i n a la con figura ci n activa.
y que los dominios aclivadores de transcripcin del receptor se
plieguen hasta adquirir su con forma cin activa funcional, por
lo que el receptor activado puede iniciar la transcripcin de los
genes efectores.
El mecanismo usado por las hormonas para regular la ex-
presin gnica tiene dos co nsecuencias de importancia tera-
putica.
1. Todas estas hormonas producen sus efectos despus de un
periodo de retraso caracterstico que dura entre 30 minutos
y varias horas, el tiempo necesario para la sntesis de pro-
tenas nuevas. Esto signifi ca que no puede esperarse que las
hormonas con actividad sobre los genes alteren e! estado fi -
siolgico en cuestin de minutos (p. ej. , los glucocorticoides
no ali vian de inmediato los sntomas del asma bronquial
aguda).
2. Los efectos de estas sustanc ias pueden persistir horas o das
despus que la concentracin del agon ista se reduzca a cero.
La persistencia del efecto se debe sobre todo al recambio
relativa mente lento de la mayor parte de enzimas y prote-
nas, las cuales pueden permanecer activas en las clulas por
horas o das despus de su slntesis. Por consiguiente, signifi-
ca que los efectos beneficiosos (o txicos) de una hormona
con actividad en genes casi siempre disminuye con len titud
d~5 pu s de suspender su adm in istracin .
Enzimas transmembrana reguladas
por ligando, incluidas tirosina cinasa
del receptor
Esta clase de molculas receptoras media los primeros pasos de
la sealizacin de la insulina, el factor de crecimiento epidrmico
(EGF), factor de crecimiento derivado de las plaqueta s (PDG F),
prtido auricular natriurtico CANP), factor transformador de
crecimiento P (TGF-P) Ymuchas otras hormonas trficas. Estos
receptores son polipptidos con un dom inio extracelular para
unin con la hormona y un dominio enzi mtico citoplsmico,
que puede ser una protena tirosina ci nasa, una serina cinasa o
una ciclasa de guanililo (fig. 2-7). En todos estos receptores, los
dos do minios est n conecta dos po r un segmento hid rfobo
del polipptido que cruza la bicapa li pdica de la membrana
plasmtica.
La va de sealizacin del receptor tirosina cinasa inicia con la
unin dcl ligando, casi siempre una hormona polipeptdica o un
facto r de crecimiento, con el domin io extracelular del receptor.
El cambio resultante en la conformacin de! receptor hace que
las molculas del receptor se unan unas con otras, lo que a su vez
aproxima los dom inios tirosina cinasa y los activa, tambin in-
duce la fo sforilacin de otro dominio y protenas adicionales de
se.alizacin corriente abajo. Los receptores activados catalizan
la fosfor ilacin de los residuos de tirosina en diferentes prote-
nas de sealizacin. lo que permite que un solo tipo de receptor
activado module varias respuestas bioqum icas.
Por ejemplo, la insulina utiliza una sola clase de receptores
para iniciar el aumento en la captacin de glucosa yaminoci -
dos, y para regular el metabolismo del glucgeno y triglicridos
en la clula. De igual manera, cada uno de los factores de cre-
cimien to inicia un programa complejo de fenmenos celulares
que va desde alteracin del transporte de iones y metabolitos en
la membrana hasta cambios en la expresin de muchos genes.
Los inhibidores de las tirosina cinasas receptoras tienen una
aplicacin cada vez mayor en los trasto rnos neop]isicos, en
los que a menudo existe una sealizacin excesiva de factores
de creci miento. Algunos de estos inhibidores son anticuerpos
monoclonales (p. ej ., trastuzumab, cetuximab) que se unen con
e! dominio extracelul ar de un receptor particular e interfieren
con la un in de! factor de crecimiento. Otros inhibidores son
compuestos qumicos de umolecula pequea" permeables en la
membrana (p. ej., gefitinib, erlotinib) que inhiben la actividad
de cinasa del receptor en el citoplasma.
La intensidad y duracin de la actividad de EG F, PDG F Y
otros agentes que actan a traves de las tirosina cinasas receptoras
se li mitan por un proceso llamado regulacin descendente del
receptor. La unin del ligando a menudo induce endocitosis
acelerada de los receptores de la superficie cel ular, seguida de
degradac in de esos receptores (y los ligandos unidos). Cuan-
do este proceso ocurre a una velocidad mayor que la sntesis
de receptores nuevos, se reduce el nmero total de receptores
en la superficie celular (regulacin descendente) y la capacidad
de res puesta de la clula ante el ligando disminuye en forma
proporcionada. Vn ejemplo bien conocido es el receptor de ti-
rosina ci nasa para EG F, que sufre endocitosis rp ida y se tras -
lada a lisosomas despus de la unin del EG F; las mutaciones
genticas que interfieren con eSle proceso causan proliferacin
celular excesiva inducida por el factor de crecimiento}' se rela-
cionan con una mayor susceptibilidad a ciertos tipos de cncer.
La endocitosis de otras tirosin a cinasas receptoras, en particular

Exterior
Interior
y
FIGURA 2 7 Mecan ismo de activac i6n del receptor para factor de crecimi ento epidrm ico (EGF), una t irosina cinasa receptora representativa.
El polip ptldo del receptor ti ene dominios emacelular y citop lsmico. mostrados arriba y abajo de la membrana p l ~sm tica . Con la unin del EGF
(crcu lo), el receptor (<lmbia de su estado monomrico inactivo (izquierda) a su estado dimrico act ivo (derecha), y se le unen dos polipptidos recep-
tores en forma no (Ovalente. los dom inios ci loplsmicos se fosforilan (P) en resid uos de tiresina especficos (Y) y se activan sus funciones enzimticas,
entonces cata lizan la fosforllad6n de Is protelnas su str to (5).
rece ptoras para factor de crecimiento ne rvioso, tiene una fu n
cin distinta. Los rece ptores para fac tor de crecim ien to ner-
vioso inleriorizados no se degradan con rapidez y se trasladan
en vesculas endocticas desde la pa rte distal del axn, donde
se activan los receptores por el fac tor de crec imiento nervioso
liberado en el tejido inervado, hasta el cuerpo celular. En el
cu erpo de la ct~lula , la seal del fa ctor de crecimiento se trans-
forma en facto res de transcripcin que regulan la expresin
de genes que conlrolan la supervivencia celular. Este proceso
transporta de manera efectiva una seal crtica para la super-
viven cia desde su sitio de liberacin hasta el sitio d onde tien e
efecto la seal y lo hace a una distancia mu)' larga, hasta un me-
tro en ciertas neu ronas sensitivas.
Varios reguladores del crecim iento y la d iferenciacin, io-
cluido TGF- ~, actan en otra clase de enzimas receptoras trans-
membra na que fosforilan los res iduos de serina y treonina. El
ANP, un regulado r importante del volumen sanguneo y el tono
vascular, acta sobre un recepto r transmembrana cuyo dominio
intracelular, una ciclas.'l de guanililo, genera GMP cclico (vase
ms adelante). Los receptores en ambos grupos, como aquellos
del grupo de tirosina cinasa, tienen actividad en sus formas di
mricas.
Receptores de citocinas
Los receptores de citocinas responden a un grupo heterogneo de
Iigandos peptdicos, que incluyen la hormona del crecimiento,
eritropoyetina, varios tipos de in ter fern y otros reguladores del
crecimiento y la diferenciacin. Estos receptores utilizan un me-
canismo (fig. 2-8) muy parecido al de los receptores de tirosioa
cinasa, excepto que en este caso, la actividad de la protena de
tirosina dnasa no es intrnseca a la molcula receptora. En su lu-
gar, u na protena de tirosina cinasa separada, de la familia de ci-
nasas Janus (JAK), se une en forma no covalente con el receptor.
CAPITULO 2 Receptores para frmacos y farmacooinmica 23
Molculas de EGF
~
+EGF
-EGF
~ J
S - ('7'"""""",\-- s-p
ATP ADP
Como en el caso del receptor para EGF, los rece pto res para cito-
cina se transforman en dmeros despus de unirse con el ligando
activador, lo que permite que las JAK se activen y fos forilen los
residuos de tirosina del receptor. Despus, los residuos de tirosi-
na fosforilados en la superficie dtoplsmica del receptor activan
una compleja secuencia de sealizacin mediante la unin con
otro grupo de protenas llamadas ST AT (transductores de seal
y activadores de la tra nscripcin). Las JAK tambin [osforilan a
las STA T unidas, dos molculas $TAT forman dmeros (se unen
con el fosfato de tirosina de la otra) y al final el dmero SIAT!
ST AT se disocia del receptor}' viaja al ncleo, donde regula la
transcripcin de genes especificas.
Conductos activados por ligando
y por voltaje
Muchosde los frmacos ms tiles Cilla medicina clnica acta n
med ianle simulacin o bloqueo de las accio nes de los ligandos
endgenos que reg ulan el fl ujo de iones a travs de los conduclos
de la membrana plasmtica. Los lgrtndos naturales son acetilco-
lina, serotonina, GABA y glutamato . Todas estas sustancias son
transmisores en las sinapsis.
Cada uno de sus recep tores transmite su seal a travs de
la membrana plasmtica por aumen to en la conductancia trans-
membrana del io n relevante y, por tanto, por alteracin del po-
tencial elctrico a travs de la membrana. Por ejemplo, la ace-
ti!colina produce la aberlnra del conducto jnico en el receptor
nicolnico para la acelik olina (AChR), lo que perm ite que el
sod io fluya a favor de su gradiente de concentracin}' produzca
un potencial postsinptico excita torio localizado, una despola-
rizacin.
El AChR es el mejor identificado de todos los receptores en la
superficie celular para hormonas o neurotra nsmisores (fig. 2-9).
Una forma de este receptor es un pentmero formado por cuatro
24 SECCIN 1 PrinclVIQSbsicos

+ Cltoclna

R R

~
HY;~Y5sT4

FIGURA 2 8 Los receptores para cltocl nas, como las t irosina (inasas receptoras, ti enen dominios extracelulares e intracelulare5 y forman dmeros.
Sin emba rg o, despus de la activacin con el ligando apropiado, se activan molculas de tirosina cinasa protefnica mviles separadas (JAK), lo que
prod uce fo sfori lacin de los transductores de seal y activacin de las molculas de transcripcin (STAT). Luego, los dmero s STAT viajan al ncleo,
donde regu lan la transcripcin.

subunidades peptdicas diferentes (o sea, dos cadenas a ms una membrana con tres componentes separados. Primero, se detec-
/3, una y y una 6, todas con peso molecular entre 43 000 YSO000). ta el ligando extracelular median te un receptor en la superfic ie
Estos polipptidos, cada u no de los cuales cruza la bicapa de lpi- celular. A su vez, el receptor desencadena la activaci n de una
dos cuatro veces, for man una est ructu ra cilndrica con dimetro protena G situada en la cara cito plsmica de la membrana plas-
de 8 nanmetros. Cuando la cetilcolina se une con sitios de las mtica. Luego, la proteml G activada cambia la actividad de un
subunidades a, Se produce un cambio en la conformacin que
produce la abertura transitoria de un co nducto acuoso central a
travs del cual penetran iones sodio desde el liquido extracelular
al interior de la clula. ACh ACh
El tiempo que pasa entre la unin del agonista con un con-
ducto act ivado por ligando y la respuesta celular a menudo pue-
de medirse en milisegundos. La ra pidez de este mecanismo de
seali:w.cin es crucial para la transferencia momento a momen-
to de infor macin entre las sinapsis. Los conductos in icos acti-
vados por ligando pueden regularsc por mltiples mecanismos,
incluidas la fosforilacin y la enrlodlosis, En el sistema nervioso
central, estos mecan ismos contribuyen a la plasticidad sinptica
implicada en el aprendizaje y la memoria.
Los con ductos inicos activados por voltaje no se unen en
forma directa con neurotransmi sores, sino que se controlan por
el potencial de membrana; estos conductos tambin son obje -
tivos farmacolgicos importantes. Por ejemplo, el verapamilo
inh ibe los conductos de calcio activados por voltaje presentes
en el corazn y el msculo liso vascular, lo que induce efectos
ant iarrtmicos y reduce la presi n sangunea.
N,
Protenas G Y segundos mensajeros FIGURA 29 El receptor nicotnico para acetilcolina (ACh), un con-
Muchos ligandos extracelulares actan mediante el incremento ducto inico activildo por ligando, La molcula receptora se muestra
incrustadil en un fragmento rectan gu lar de la membrana plasm!tlca,
de las concentraciones intra ce1ulare~ de segundos mensajeros,
con liqUido etracelular arrib.l y citoplasma debajo. Formado por cinco
como el J ' ,S '- mo llofosfato de adenosina ciclico (cAMP), ion subunldades {dos (l,. una JI, una y y una ), el receptor abre un conducto
caldo o las fosfo inositidas (descritas ms adelante). En la ma - jnico transmembrana central cuando la acetilcolina se une con sitios
rtlr pa rt~ d~ los casos, utilizan un sistema de sealizacin trans- del dominio ~xtracelulll r de sus subunidades alfa.

elemenlo efector, casi siempre una enzima o un conducto ini-
co. Despus eSle elemento cambia la concentracin del segundo
mensajero inlmcelular. Para el cAMP, la enzima efectora es la
ciclasa de adenililo, una protena de membrana que convierte el
trifosfato de adenosina (ATP) intracelular en cAMPo La prote-
na C correspondiente, Cs' estimula a la ciclasa de adenililo des-
pus de su activacin por hormonas y neurotransmisores que
actan a travs de receptores especfi cos vinculados con Gs. Hay
muchos ejemplos de estos receptores, inclu idos los adrenorre-
ceptores ~ , para glucagon, para tirot ropina y ciertos subtipos de
receptores para dopamina y serotonina.
Gs y otras protenas G usan un mecanismo molecular que
implica unin e hidrlisis de GTP (fig. 2-10). Este mecanismo
permite que se amplifique la seal transmitida. Por ejemplo, un
neurotransmisor como la noradrenalina puede encontrarse con
su receptor de membrana slo por unos cuantos milisegundos,
pero cua ndo el encue ntro genera una molcula de G s unida
con GTP, la duracin de la activacin de la ciclasa de aden ililo
depende de la longevidad de la unin de GTP con G~ y no de
la afinidad del receptor po r la noradrenalina. De hecho, como
otras protenas G, G s unida con GTP puede permanecer activa
durante decenas de segundos, 10 que amplifica enormemente la
seal original. Este mecan ismo tambin ayuda a explicar cmo
la sealizacin con las protenas G produce el fen meno de re- acoplados con G , respectivamente. La promiscuidad del ligando
cepto res de reserva. La fami lia de protenas G contiene varias
subfamilias con funciones diversas (cuadro 2~l). cada una de
las cuales media efectos de un conjunto particular de receptores
ante un grupo particular de efectores. Ntese que un ligando en-
dgeno (p. ej., noradrenalina, acetilcolina, serotonina y muchos
otros no enumerados en el cuadro 2- 1) puede unirse con recep-
tores que se acoplan con d istinlOS subgru pos de proteinas G y
estimularlos. La aparente promiscuidad de tal ligando le penni -
te inducir diferentes respuestas dependientes de protenas G en
diversas clulas. Por ejemplo, el cuerpo responde al peligro con
catecolaminas (noradrenalina y adrenalina), tanto para aumen -
lar la frecuencia cardiaca como para inducir la constriccin de
los vasos sanguneos cutneos, mediante su efecto en los adre-
norreceptores ~ acoplados con G s y en los adrenorreceptores al
CUADRO 2 ' Protenas G, sus receptores y efectores
Protelna (i Receptor'5 !)<Ira
Aminas adrenrgicas [3, glucagon, hist amin3, serotonina y muchas
otras hormonas
Aminas &drenrgicas <7 acetilcolna (musc3rnico), opiodes,
serotonina. muchos otros
Estlmulos olfativos (epitelio olfatorio)
Neurotransmisores cerebrales (an no Identificados en forma
especfica)
G. Acetilcolina (muscarinicosl, bombesina, se rotonin a (S-HT1C) y
muchos otros
Fotones (rodopslna 'J opslnils de co lor en los bastones 'J cOM5
retinianos)
<;AMP, mOrlOfOlfato de ade no in a ccl ico; cGMP. monolo. falo de guano,i n. dc lico.
CAPITULO 2 Receptor~s para f;.rlna~o~ y fanlla~odin'mi'a 25
Agonista
~
R . 11 R.~ GTP
~~"~l
P,
FIGURA 2 10 El ciclo activacin-desactivacin de las proternas G
depend iente de nucletido de guanina. El agonista activa al receptor
(R~R~), el cual fomenta la se paracin del GOP del sitio de unin. En su
estado unido con GTP (GGTP), la protena G regula la actividad de una
enzima efectora o cond ucto in ico (E ...... E~). La seal se termina con la
hidrlisis de GTP, segUido por el regreso del sistema al estado no esti-
mulado b asal. Las flechas abiertas representan los efe<:tos reguladores.
(P~ fosf ato inorgnico.)
tambin brinda 6porlun idadcs para desarrollar frmacos (vase
Clases de receptores y desarrollo de farmacolgico, ms adelan te
en el texto).
Los receptores acoplados con protenas G (GPCR) constitu-
yen u na familia de receptores "siete-transmembrana" (7-T M) o
"serpentinos" ,llamados as porque la cadena potipeptdica del re-
ceptor "serpentea" a travs de la membrana plasmtica siete veces
(fig. 2-11 l. Los receptores para aminas adrenrgicas, seroton ina,
aceti\colina (m uscarinicos, pero no nicotnicos), para muchas
hormonas peptdicas, receptores olfativos e incluso los receptores
visuales (en los conos y los bastones de la retina) pertenecen a la
familia serpentina. Todos provienen de un precursor evolutivo
comn. Va rios receptores serpentinos existen como dmero.~ O
com plejos rn~\s grandes. Estos complejos incluyen homodmeros
Efedor"'la de sellUucin
f Clclasa de 3denililo -+ i cAMP
Varios. incluidos;
.t Ciclasa de adenllllo -+.t cAMP
Abre conductos cardIacos K' ...... ! frecuerw;ja cardiaca
f Ciclasa de adenllllo ...... t cAMP
An no est claro
f Fosfolipau e ...... f IP, diacilglicerol, Ca H citop lilsmico
i Fo,fodiester~s~ de eGMP --'t .,j. cGMP (fototflln~duccin)
Ui SECCiN I PrincipiOS b S1COS
AgoniS18
FIGURA 2 1 1 Topologla transmembrana de un receptor serpen-
tino tlplco. El e)[tremo amino (N) del receptor es extracelular (arriba
del plano de la membrana) y su extremo carboxilo (C) es intracelular.
los extremos estiln conectados por una cadena pollpeptldiea que
atraviesa siete veces el plano de la membrana. los segmentos transo
membrana hidrfobos (color claro) se designan con nmeros romanos
(I-VII) . El agonista (Agl se aproxima al receptor desde el liquido extra-
celular y se une con un sitio rod eado por las regiones transmembranil
de la protena receptoril. Lil~ proteinilS G interilctuan con regiones
citoplsmlcils del receptor, sobre todo con porciones de la te rcer
ilSil citoplsmicil entre lils reg iones transmembrana V y VI. El extremo
terminill citoplsmico del receptor contiene muchos residuos de se
rina y treonina cuyos grupos hidroxilo (OH) pueden fosforilarse . Estil
fosfo rl lael6n puede relacionarse con un descenso en lil interaccin
entre receptor y protelna G.
(complejos de dos GPCR identicos) y heterodmero$ (complejos
de GPCR difere ntes). Los receptores para GABA H y glutamato
metabotr6pico estn formados por dos subunidades receptoras
serpentinas en un heterodmero obligado; es necesaria la presen-
cia de ambas subunidades pan! que exista la sealizacin normal
in vivo. Varios receptores serpentinos ms pueden existir como
homodmeros o heterodmeros y, en sistemas experimentales,
algunos de estos complejos tienen distintas propiedades farma -
colgicas que sugieren oportu n idades interesantes para el desa-
rrollo de frmacos. An se desconoce la importancia fisiolgica
de la mayor parte de estos complej os oligomrkos. Los recep-
tores serpentinos emiten seflales por un mecanismo diferente a
las tirosina cinasas receptoras y los receptores de citocina, pero
se cree que la dimerizacin no es esencial para la activacin de
muchos recepto res serpentinos.
Todos los receptores serpentinos transmiten seales a travs
de la membrana plasmtica de la misma forma. A menudo el
ligando agonista (p. ej., una catecolamina o acetilcolina) se une
en un saco rodeado por regiones transmembrana del receptor
(como en la figu ra 2- 11). El cambio resultante en la conforma-
cin de estas regiones se transmite a asas citoplsmicas del re-
ceptor, que a su vez activan la protena G apropiada al inducir
la sustitucin de GDP por GTP, como se describi antes. En
general, se cree que los aminocidos de la te rcer asa citoplsmi-
ca del polipptido receptor serpentino tienen una partici pacin
fl111damental en la mediacin de la interaccin del recepto r con
protcinrts G (mostrada con flechas en la figura 2-11). La base
estructural para la unin de un agonista inverso con el receptor
p~ se idenUfldl hace poco con cristalografia por rayos X.
Regulacin del receptor
Las respuestas a los frmacos y agonistas hormonales media-
das por protenas G a menudo se atena n con el tiempo (fig.
2-12, arriba). Despus de llegar a un nivel alto inicial, la res-
puesta (p_ej., acumulacin de cAMP cdular, entrada de Na+,
contractilidad , etc.) dismin uye en segundos o minutos, inclu-
so con la presencia continua del agonista . Muchas veces, esta
"desensibilizacin" se revierte con rapidez; si se produce una
segunda exposicin al agon ista unos cuantos minutos despus
del flll al de la p rimer. exposicin, produce una respuesta si-
milar a la iniciaL
El mecanismo que media la descnsibilizacin rpida de los
receptores acopl ados con protena G a menudo induyen fosfo-
rilacin del receptor, como se ilustra con la desensibilizacin r-
pida de los adrenorreceptores ~ (fig. 2- 12, arriba) . El cambio en
la confo rmacin del receptor inducido por el agonista hace que
se una, active y sirva como sustrato para una familia de cinasas
de receptor especificas, llamadas cinasas de receptor acopladas
con protena G (GRK). La GRK activada fosforila luego los resi-
duos de serina en el e:xtremo carboxilo terminal del receptor. La
presencia de fosfoserinas aumenta la afinidad del receptor para
unirse con una tercera protena, la arrestina [}. La unin de la
arres tina ~ con las asas citophismieas de l recep tor disminuye
la capacidad del receptor para interac tuar con C s' lo que re-
duce la respuesta al agonista (o sea, la estimulacin de cidasa de
adenililo). Cuando se retira el agonista, termina la activacin de la
GRK y el proceso de desensibilizacin puede revenirse mediante
las fosfatasas celulares.
Para el receptor adrenrgico [} y muchos otros receptores
serpentinos, la unin con arrestina P tambin acelera la en-
docitosis de los receptores de la membrana plasmtica. La endo-
citosis de los receptores fomenta su desfosforilacin por accin
de una fosfatasa presente en altas concentraciones en las mem-
branas endosmicas, luego los receptores regresan a la membra-
na plasmtica. Esto ayuda a explicar la capacidad de las clulas
para recuperar con gran eficiencia su capacidad de respuesta a
la sealizacin mediada por receptores despus de la desensibi-
!izacin inducida por el agonista. En lugar de eso, varios recep-
to res serpentinos, incluido el receptor adrenrgico J3 cuando se
mant iene bajo activacin persistente, se trasladan a lisosomas
despus de la endocitosis y se degradan. Este proceso atena (en
luga r de restaurar) de manera efectiva la capacidad de respu es-
ta celular, similar al proceso de regulacin descendente descrito
antes acerca del receptor para factor de crecimiento epidrmico.
Por tanto, segn el receptor particular y la duracin de la acti-
vacin, la endocitosis puede contribuir a la recuperacin rpida
o la atenuacin prolongada de la capacidad de respuesta celular
(fig. 2-12).
Segundos mensajeros bien establecidos
A. Monof osfato de adenosina ciel ico (cAMP)
El cAMP acta como un segundo mensajero intracelular y par-
ticipa en respuestas hormonales tales como la movilizacin de
energa almacenada (degradacin de carbohidratos en el hgado
o de triglicridos en los adipocitos estimulada por catecolaminas
suprarrenomimticas ~), conservacin renal de agua (mediada
por vasopresina), bomeostasis del calcio (regulada por la hor-
mona paratiroidea) y aumento en la frecuencia y fuerz.1 contrc-
 CAPfTUlO 2 Re<:eptores para frmacos y farmacooiml.mica 27

Respuesta
(cAMP)
,,
,

2 3 4 5 2

Tlempo_

Lisosoma

Endosomas

FIGURA 2-12 Desensibilizacln r.!iplda, resensibi liZ<lcin y regulacin descendente de los adrenoneceptot es ~_ A: Respuesta a un agonista de
105 adrenorreceptores ~ (eje de las ordenada s) fren te I t iempo (eje de las absclsas)_(los numeros se refieren a las fases de la funcin del receptor
en B.) la exposicin de Is clulas al agonista (Indicada por I barra de color claro) produce una respuesta de AMP ciclico. Se observa una respuesta
reducid a de cAMP en la presencia continua del agonista; esta "desensibilizaci6n " casi siempre ocurre en unos cuantos minutos_Si se retira el agonista
despu s de un periodo carla (casi siempre unos cuan tos a decenas de minutos, indicado por la lnea discontinua en el eje de las ab scisas). las clu las
recuperan la capacidad total de respuesta a una adicin subsiguiente de agon ista (segund barra de co lor cla ro). Esta "re se nsibilizacin " no ocurre. o
es incompleta, si las c lulas se exponen al agon ista en form a rep etida o por un periodo m<s prolongado. B: l a unin del agonista co n los receptores
inicia la seializacin al fom entar la Interaccin del receptor con las prot elna s G (G s) situadas en el Citoplasma (paso 1 en el diagrama). los recep-
lOres activados por el ilgoni sta se fo sforllan por accin de una cinasa del recepto r acoplado con proteina G (GR K1, lo qu e previene la interaccin del
receptor con Gs y promueve la unin de una protefna di ferente, la arrestln;! ~ (!l-Arr) con el recepto r (paso 2). El complejo receptor-arresllna se une
con los hoyuelos cubiertos, lo que induce la interiorizacin del receptor {paso 3). la disociacin del agonista de los re<eptores interior izados red uce la
afinidad de unin con fl-Arr, lo cual p erm ite la desfosforilacin de los receptores por una fosfatas.!l (P-asa, paso 4) y el regreso de los receptores
a la membrana plasm tica (paso 5). En conjunto, estos fenmenos producen una resensibilizacin eficieme de la capacidad de respuesta cel ular. La
exposicin repetida prolongada de las c lulas al agonista favorece la llegada de los receptores inlerioriUldos 11 los hsosomas (paso 6) yeso fa l/orece
la reg ulacin descendente del receptor, en lugM de su resensibilizacin.

------
- -
--
- ----- - ----- ------------ -- - -------
28 SEt:<.:IO N 1 Prill~il'io~ b.sicos

til oJd llliv(,;;roJio (cakLolam imu. adrenomlmticas 6)- Tamnin Agonista

regulA 1... ~ n t~~i~ de eSfero ides suprArrenales}' sexuales (como
resp uestn n In corlicUlropinu o a la hormoua fo liculoesti m ulan-
le), lo relajncln del mscu lo liso y muchos ot ros procesos en-
n
doa inos)' neurlllcs.
Membrana
El cAMP ejerce la mayor pa rte de sus efeClos mediante la
l'slim ulndn de cinasas de proten a de pendientes de cAMP
(fig. 2.13). Estas dnaslIs .~c componen de un dimero regulado r
(R) p,u a unin con CAMP}' dos cadenas catalticas (e). Cuando
PK-C'
el cAM P SI;! un t COIl el d mero R, las cadenas e activas se liberan
para difundir por el dtoplllsT1l3 y el ncleo, uonde transfieren el ATP D ADP
fosfato del ATP a las protenas sustrato apropiadas, a menudo e,M S}: -4 S-P
t' llzinms. La es peci tl cidad de los efectos reguladores del cAMP
reside en los distint os sustra tos proteinicos de las cinasas que Pi
se expresan en las diferentes clulas. Por ejemplo, el hgado es
rico en cinasa fosforilasa y sin tasa de glucgen o, enzima s cuya
regulacin reciproca por la fosforilacin dcpcndiente de cAMI'
controla el almacenamiento)' liberacin de carboh id ratos.
Cuando cesa el estm ulo ho rmo nal, las accio nes intracel ula-
Respuesta
res del cAMP se te n n inan po r una serie compleja de enzimas. La
fosfo rilacin de los sustratos enzimticos estimulada por cAMP
se revierte con rapidez por un grupo diverso de fosfatasas espe-
cficas e inespecHkas. El cAMP mismo se degrada a 5' A.\iP por FIGURA 2-14 Va de sealizacin de (aH-fosfoinosiHda. Las pro-
accin de varias fos fod iesterasas de nucletidos cclicas (PDE, tenas clave incluyen receptores hormonale5 (R), una protena G (G), una
fi g. 2- 13). La cafena, teofili na y otras metilxantinas ejercen sus fosfolipasa (especfica pa ra fosfoinositida (PlC), sust ratos de la cinasa
protenica ((S), calmodulina ((aM) y enzimas para unin con calmo-
efectos de inhibicin competitiva mediante la degradacin etc
dulina (El, que a su vez incluyen cnasas. fosfodiesterasas, etc. (PIP l'
cAMP (vase cap. 20). 4,Sblsfosfato de fosfatidili nositol; DAG, diacilglicerol; IP j' trifosfato de
inositol. El asterisco Indica el estado activo. las flechas claras sealan los
efectos reguladores.)
Agon ista

~ B. Calcio y fosfoinositidas
O tro sistema bien estud iado de segundo mensajero implica la
Mem bra na estimulacin hormona] de la h idrlisis de fosfoinositida (fig.
2- 14). Algunas de las hormonas, neurotran smisores y factores

Roo ;:fr:::: de crecimien to que activan esta va se unen con receptores vin -
culados con protenas G, mientras que otros se unen con tirosina
ATP
'A~M
P --:fr-' S'AMP cinasas receptoras. En todos los casos, el paso crucial es la estimu-
lacin de una enzima de mem brana, la fosfolipasa C (PLC), que
POE separa un fos foJlpido menor componente de la membrana plas-
R2 - cAMP4 mtica, cl4,Sbifosfato de fos fatid ilinositol (PIP2)' en dos segun-
R2C2 dos mensajeros, el diacilglicero l (DAG) y el 1,4,5-trifosfa to d e
2C. inositol (l PJ o lnsPJ). El diacilglicerol se limita a la mem brana,
AT P n ADP
donde act iva una protena cinasa sensible a los fos folpidos y al
calcio llamada protena cinasa e ElIP J es hidrosoluble y difun -
\. V ./
s7 - S-P de por el citoplasma para iniciar la liberacin de eaH mediante

~
su unin con los conductos de calcio activados por ligando en
Pi fr las membranas limita ntes de las vesiculas internas de almace-
P s>, ~ namien to. La concentracin alta de CaH citoplsmico causada
por la abertura de estos conduclos inducida por IP) pro mueye la
unin de Cal'<' con la protena par.! un in con calcio calmodu-
Respu esta lina; sta regu la la actividad de olras enzimas, incl uidas cinasas
protenicas dependientes de calcio.
Con sus mltiples segund os mensajeros r cinasas de prote-
FIGURA 2 ~ 13 Vla de l seg und o me nsajero cAMPoLas prote nas n a, la vla de seflalizaci n de fosfoinositida es mucho ms com-
clave incl uye n rece ptores ho rmo nales (Rec), una protena G es ti mu lante pleja que la v/a del cAMPoPor ejemplo, distin tos tipos cel ulares
(G s)' ~de n l li l cl cl~sa catalltlca (AC), fosfodiesterasas (POE) que hidrolizan
puede n contener u na o ms cin ilsas depen dientes de calcio y de
cAMP, cl nasas depend ie ntes de cA MP co n subu ni dades reg uladora (Rl y
cataltica {O, sustratos protelnicos (S) de las (inasas y fo sfatasas (P ' asa). calmodulina especializadas con especificidad de sustrato lim i-
que elimina fosfatos de las proteinn sust rato_ln flechas cla ras indi can tada (p. ej., dnasa de la cadena ligera de la m iosina) adems de
('('('toS rC9uladores. la dn asa general dependiente de calcio r de calmodulina que

fosforila una gran variedad de sust ratos pro tenicos. Adems, se
han identificado al menos nueve tipos de cinasa protenica e
con distin tas estructuras.
Como en el sistema de cAMP hay muchos mecanism os que
amortiguan o terminan la seilalizacin de esta va. ElIP 3 se des-
act iva con la desfosforilacin; el diacilglicerol se fosforila para
producir cido fos fatdico, que luego se convierte de nuevo en
fos folpidos, o se somete a desacilacin para producir c ido ara-
qu idnico; el calcio se extrae en forma activa del cito plasma me-
diante bombas de calcio.
Estos y otros elementos no receptores de la va de seal izacin
calcio- fosfo inositida tienen una gran importancia en farrnacote
rapia. Por ejemplo, el ion litio que se emplea en el tratamien to
del tra storno bipolar (mani aco -depresivo) , afecta el metabolis-
mo celular de las fosfoinositidas (vase cap. 29) .
C. Monofosfato de guanosina cclico (cGMPl
A d iferenc ia del cAMP, el portador ubicuo yversatil de diversos
mensajes, el cGMP tiene funcio nes establecidas de sealizacin
slo en unos cuantos tipos celulares. En la mucosa intestinal y el
msculo liso vascular, el mecanismo de transduccin basado en
cCMP se parece mucho al mecanismo de sealizacin mediado
por cAMP. Los ligandos detectados por receptores en la super-
ficie celular estim ulan a la cicla sa de guanililo unida a la mem o
brana para producir cGMP y stt: estimula una protena cinasa
dependiente de cGMP, Las acciones de cGMP en estas clulas se
terminan por degradacin enzimtica del nucletido ccli co y
por desfosforilacin de los sustratos de la cinasa.
El aumento en la concentracin de cGM P induce relajacin
del msculo liso vascular por un mecanismo mediado por cina-
sa q ue produce desfosfor ilacin de las cadenas ligeras de miosi-
na (vase fi g. 12-2). En estas clulas de msculo liso , la sintesis
de cGMP puede incrementarse por dos mecanismos de sea
lizacin transmembrana que emplean dos ciclasas d e guanililo
distintas. El pptido auricular natriu rtico, una hormona pept i
dica sanguinea, estimula un receptor transmembrana al unirse
en Su dominio extracelular, con lo que se ind uce la actividad de
la ciclasa de guanililo que reside en el dominio intracelular del
receptor. El otro mecanismo media las respuestas al xido nt ri-
co ()lO, vease cap. 19), que se genera en las clulas endoteliales
vasculares como respuesta a los agentes vasodilatadores natura-
les cama la acetilcoli na y la histamina. Despus de ingresar a la
clula efecto ra, el xido ntrico se une con una cidasa d e gua -
n ililo citoplsmica y la activa (vase fi g. 19 2). Varios frmacos
vilsodilatadores tiles, como la nitroglicerina y el nitrop rusiato
sdico empleados en el tratamiento de la isqucmia cardiaca }'
la hipertensin aguda, actan mediante la generacin o simula-
cin del xido ntrico. Otros frm acos producen vilsodilatac'lI1
mediante la inhibicin de fosfo diesterasas cspecificas, lo que in-
terfiere con la degradacin metablica de cGMP. Uno de estos
frmacos es el sildenafil , empleado en el tratamiento de: la d is-
funcin erctil (vase cap. 12).
Interrelacin entre mecanismos
de sealizacin
Las vas de sealizacin de calcio-fo sfoino5i tida }' cAMP se opo-
nen entre s en algunas clulas y son complementarias en otras.
Po r ejemplo, los agentes vasopresores que producen contr-.Iccin
del msculo liso actan por la movilizacin de Ca2 ~ mediada por
CA pfTUlO 2 Receptores para frmacos y fa rmacodinmica 29
lP), mientras que los agentes que relajan el msculo liso a me-
nudo actan por elevaci n de cAMP. En con traste, lo s segundo s
mensajeros cAM P y fosfo inositida actan juntos para estimular
la liberacin heptica de glucosa.
Fosforilacin: un tema comn
Casi todos los sistemas de sealizacin de segundo mensajero
incluyen fosforilacin reversible, la cual ejerce dos func io nes
pri ncipales: amplificacin}' regulaci n fl exible. En la amplifica-
cin, mu}' parecido a lo que ocurre con la uni n deGTP con una
p rotena G, la unin del grupo fo sforilo a u n residuo de serina,
treonina o tirosina amplifica mucho la seal reguladora inicial
mediante el registro de una memoria molecular de que la via se
activ; la desfosforilacin borra la memoria, tarda ms tiempo
en hacerlo del que se requiere para la disociacin de un ligando
al ostrico. En la regulacin flexible, las distintas espec ifi cidades
de sustrato de las mlt iples cinasas de protena reguladas por
segundos mensajeros representan puntos de ramifi cacin en las
vas de seilalizacin que pueden regularse en fo rma indepen-
d iente. De esta manera, cAMP, Ca2 ~ u OtTOS segundos mensaje-
ros pueden usar la presencia o ausencia de cinasas o sustratos de
cinasa particulares para producir efecfOs muy distintos en diver-
sos tipos celulares. Los inhibidores de las cinasas de p rotena tie-
nen un gran potencial como agen tes t er p elltico~ , sobre todo en
enfermedades neoplsicas. Trastuzumab es un anticuerpo que
anlagoniza la sealizacin del receptor de factor de crecim iento
(descrito antes) y es un agente teraputico til para el cncer
mamario. Otro ejemplo de esta estrategia general es imatinih,
una molcula pequeila que inhibe la tirosina cinasa ci toplslll lca
Abl, la cual se activa por " las de sealizacin para factor de cre-
cimiento. Parece que imatinib es muy efectivo en el tratamiento
de leucemia mielgena crnica, la cual se produce por un fen-
meno de translocacin cromosmica q ue da origen a una prote-
na de fusin activa Bcr/Abl en las clulas hemopoyticas.
CLASES DE RECEPTORES Y DESARROLLO
FARMACOLGICO
La existencia de u n receptor fa rmacolgico especfico casi siem-
pre se infiere a partir del estudio de la relacin entre estructuro
y actividad de un grupo de congneres de estructu ra si mila r al
frmaco que sim ulan o antagonlzan su efecto . Por tanto, si una
serie de agonistas relacionados time potencias relativ.1S idnticas
para inducir dos efectos distin tos, es probable que am hns efectlls
est n mediados por molculas rcceprorllS parccidlls o idnti C(lS.
Adems, si receptores idnticos median ambos efectos, un ano
tagonismo competitivo inhibira ambas respuestas con la misma
K ; un segundo an tagon ista cOlnpdilivo inhibir am bas respues-
tas con su propia Kj caTllctcrlstica. Por consiguiente, los estudios
de la relaci n entre estructura y actividad de una serie de ago -
nistas y antagonistas permiU identificar ulla especie del reC'eptor
que media un conjunto dI: n:spuestas farmacolgicas.
Ese mismo prOC'edimiento experimenlal perm ite d elll(J ~tra r
qu e los efectos observ~d o5 con tll1 f~l'maco estn I11ccl il\dos por
receptores diferentes. En este cuso, los efectos m ediudo.~ por di,q-
tintos receptores pueden presentar distintos rdcncs dc lllt cncla
t:u tre los agunistas }' valo res di ferentes de K para cada antago-
nista competitivo.
30 SF.CCTN T Principios h:i~icos
I.H evolucin cre n l u c h ll~ r;ceptnr;s diferentes que actan
para mo:dr n.$put:stas a cualquier so:al qulmica individual. En
~ Iguno$ casos, la misma sustancia acta sobre clases de recep-
tores con estructuras diferentes del todo. Por ejemplo, la acetil-
colina utiliza conductos inicos activados por ligandos (AChR
nicotnico) para iniciar un potencial postsinptico excita torio
rpido (EPSP) en las neuronas posganglionares. La acetilcolina
tambin activa una claso:=- diferwte de receptores acoplados con
protelnJ G (AChR mU5carinicos), que modulan la respuestJ de
las mismas neuronas al EPSP rpido. Adems, cada clase es-
tructural ca.~i siempre incluye muchos subtipos de receptor,
a menudo con sealizacin o propiedades reguladoras muy
distintas. Por ejemplo, muchas aminas bigenus (noradrena-
hna, acetilcolina y serotonina, entre otras) activan ms de un
receptor, cada uno de los cuales puede activar a una protena G
diferente, como se describi nntes (vase tambin cuadro 2-1).
La existencia de muchas clases de receptores y subtipos para el
mismo ligando endgeno ha creado oportunidades importantes
para el desarrollo farmacolgico. Por ejemplo, el propranolol,
un antagonista selectivo de los adrenorreceptores~, puede redu -
cir una frecuencia cardiaca alta sin impedir que el sistema ner-
vioso simptico produzca vasoconstri!;:cin, un efecto mediado
por los receptores a l.
El principio de la selectividad farmacolgica podra incluso
aplicarse a receptores con estructura idntica expresados en dis-
tintas clulas, como ocurre con los receptores para esteroides
como los estrgenos (fig. 2-6). Distintos tipos celulares expre-
san protenas accesorias diferentes que interactan con los re-
ceptores para esteroides y cambian los efectos funcionales de la
interaccin frma co -receptor. Por ejemplo, el tamoxifeno acta
como antagonista en los receptores estrognicos expresados en
el tejido mamario, pero como agonista en los receptores estrog-
nicos seos. Por consiguiente, el tamoxifeno puede ser muy til
no slo en el tratamiento y profilaxis del cncer mamario, sno
tambin para la prevencin de la osteoporosis, ya que aumenta
la densidad sea (vanse caps. 40 y 42) . Sin embargo, el tamoxi-
feno tambin genera complicaciones en las mujeres posmeno-
pusicas porque tiene accin agonista en el tero al estimular la
proliferacin de las clulas endometriales.
El desarrollo farmacolgico nuevo no se limita a agentes que
actan sobre receptores para seales qumicas extracelulares.
Ahora, los qumicos farmacuticos investigan si los elementos
de las vas de sealizacin distales a los receptores tambin po-
dran servir como objetivos de frmacos selectivos y tiles. Por
ejemplo, podran desarrollarse compuestos de utilidad clnica
que actuaran de manera selectiva en protenas G especficas,
cinasas, fosfatasas o en las enzimas que degradan los segundos
mensajeros.
RELACiN ENTRE LA DOSIS DEL FARMACO
y LA RESPUESTA CLi NICA
Ya se describieron los receptores como molculas y se mostr
cmo los receptores pueden explicar en forma cuantitativa la
relacin entre la dosis o concentracin de un frmaco y las res-
puestas farmacolgicas, al menos en un sistema ideal. Cuando
se enCllentrn con un paciente que requiere tratamiento, el m-
dico deb~ elegir ~ntre diversos frmacos y disear un rgimen
de do~ificacin que tenga probabilidad de producir un beneficio
mximo y toxicidad mnima. Para tomar decisiunes teraputicas
racio nales, el mdico debe comprender cmo es que las interac-
ciones frmaco-receptor explican las relaciones entre la dosis y
la respuesta en los pacientes, la naturaleza y causas de la varia-
cin en la respuesta fa rmacolgica y las implicaciones clnicas
en la selectividad de la accin farmacolgica.
Dosis y respuesta en pacientes
A. Relaciones graduadas dOSis-respuesta
Para elegir entre los frmacos y establecer las dosis apropiadas
de un medicamento, el mdico debe conocer la potencia farma -
colgica relativa y la eficacia mxima de los frmacos en rela-
cin con el efecto teraputico deseado. Estos dos importantes
trminos, a menudo confusos para estudiantes y mdicos clni -
cos, pueden explicarse con la figura 2-15, que presenta curvas
graduadas de dosis-respuesta que vinculan la dosis de cuatro
frmacos distintos con la magnitud de un efecto teraputico
particular.
1. Potencia, Se dice que los frmacos A y B son ms potentes
que los agentes e y D por sus posiciones relativas en las curvas
dosis-respuesta sobre el eje de la dosis de la figura 2- 15. La po-
tencia se refiere a la concentracin (EC,,) o dosis (EDS()) reque-
rida de un frmaco para producir el 50% del efecto mximo de
ese compuesto. Por tan to, la potencia farmaco lgica del agente
A en la figura 2-15 es menor que la del frmaco s, un agonista
parcial porque la EC so de A es mayor que la EC 50 de B. La po-
tencia de un frmaco depende en parte de la afinidad (K d ) de los
receptores para unirse con el frmaco y en parte de la eficiencia
de la interaccin entre frmaco-receptor y la respuesta. Ntese
que algunas dosis del frmaco A pueden producir efectos ma-
yores que cualquiera de las dosis del frmaco B, a pesar de que
el frmaco B se describi como ms potente. La razn de esto
es que el frmaco A tiene una eficacia mxima mayor (como se
describe ms adelante) .
~
!
Logaritmo de la dosis iarmacolgica
FIGURA 2-1$ Curvas graduadas de dosis-respuesta para cuatro
frmacos; se ilustran las diferentes potencias farmacolg icas y distintas
eficacias m~ximas. (Vase el texto.)

En la prctica clinica. es importante d istinguir entre la po-
tencia de un frmaco }' su efi cacia. La efectividad clnica de un
frmaco no depende de su potencia (ECs<)), sino de su eficacia
mxima (vase ms adelante). Esta capacidad depende de su va
de administracin, absorcin. d istribucin en el cuerpo y su eli-
minacin del cucrpo o del sitio de acci n. Para decidir cul de los
dos frmacos administrar a un paciente, el mdico casi siempre
debe considerar su efectividad relativa y no su potencia relati va.
La potencia fannacolgica puede determinar en gran medida la
dosis administrada del frma co elegido.
Para fines teraputicos, la potencia de un compuesto debe
sealarse en unidades de dosis, por lo gen eral en trminos de
un parmetro de valoracin teraputico particular (p. ej. , 50 mg
para sedacin leve, 1 ~g1kg por minuto para aumento de 25lati-
dos por mi nuto en la frecuencia cardiaca) . La potencia relativa,
la proporcin entre dosis con efectividad equivalente (0.2, 10,
etc.), puede usarse para comparar un fr maco con otro.
2_Eficacia mdximo. Este parmetro refl eja el limite de la rela-
cin dosis-respu esta en el eje de la resp uesta. Los frmacos A, e
y o de la figura 2- 15 tienen la misma eficacia mxima, mientras
que todos tienen mayor eficacia mxima que el frmaco B. Es
obvio que la eficacia mxima (a veces denom inada slo eficacia)
de un frmac o es crucial para tomar decisiones clnicas cuando
se requiere una respuesta importante. Puede determinarse por
el modo de interacciones del f,irmaco con los receptores (como
con los agonistas parciales)' o por las caractersticas del sistema
receptor-efecto r implicado.
Por tanto, los diurticos que actan en una parte de la nro-
na podrian produci r una excrecin mucho mayor de lquido y
electrlitos que los diurticos con efecto en otro sitio. Adems, la
eficacia prctica de un frmaco para alcanzar un parmet ro de va -
loracin teraputico (p. ej., aumento de la contractilidad cardiaca)
podra estar lim itada por la propensin del compuesto a causar un
efecto txico (p. ej. arritmia cardiaca letal), aun si de otra fonna el
frmaco pudiera producir un mayor efecto teraputico.
B. Forma de las curvas dosis-respuesta
Au nq ue las respuestas mostradas en las curvas A, B y C de la
figura 2- l5 se aproximan a la forma de una relacin simple de
Michaelis-Menten (transformada a una grfica logartmica), no
ocurre lo mismo con algunas respuestas clnicas. Las curvas do-
sis-respuesta con pend ientes extremas (p. ej. curva O) pueden
tener consecuencias clnicas importantes si la porcin superior
de la curva representa una extensin indeseable de la respuesta
(p. ej., el coma causado por un sedante hipntico). En la clni-
ca, las curvas de dosis-respuesta con pend ientes muy marcadas
pueden ser consecuencia de interacciOnes cooperativas de varias
acciones distintas de un frmaco (p. ej., efectos en el cerebro,
corazn y vasos perifricos, todos contriburentes al descenso de
la presin sangunea).
. Ntese que "d,catia m~im;, \1sada en un WllleXlO lerapt ull,o, no Ii~nc el
mismo significado que en el .mlexto ms especblludo de las inleraccionl"S
frmaco- receptor descri tas anles en esle caplulu. En un i~lem~ In 1~I11;) ideal,
eficacia denolala eficacIa m~:tim a rel~l;"a de los 'I!oni.las y agon;.ta~ parcial..-s
que ac tan a travs del mismo rcccptor. Dcsde un pu nto de \is!n ternputico.
eficacia Sl: refiere a j i' extensin u grado de un .f~cto que puede alca nzarse en d
pacie nTe inlacto. Por tanto. la eficacia l~rap.;utica puede ahe ..u$e por las car~c
terbticu de u na inleraccin frmaco-receptor particular, pero la'l1bin depcnd~
de muchos otms factort'S, como se Indica en el te),1o.
CAPfTULQ 2 Receptores para frmacos y farmacodinmica 31
C. Curvas dosis-efecto cu nticas
Las curvas dosis-respuesta graduada s del tipo descrito antes tie-
nen ciertas limitacion es en su aplicacin a la toma de decisiones
clnicas. Por ejemplo, tal vez sea imposible construir tales curvas
si la respuesta farmacolgica es un fenmeno Gde todo O nada'"
(cuntica ), como la prevencin de convul sion es, arritm ias o
muerte. Adems, sin importar la precisin con 1;1 q ue se defina,
la relevancia clnica de una relacin dosis-resp uesta cuantitativa
en un solo paciente podria tener limitacio nes en su aplicaci n
a otros pacientes, debido a la gran variabilidad potencial entre
personas co n respecto a la gravedad de la enfermedad r $\1 res-
puesta a los medicament os.
Algunas de estas difi cultades pueden evitarse si se determina
la dosis necesaria del f rmaco para prod ucir una magnitud espe-
cfica de efecto en una gran cantidad de pacientes individuales o
animales de experimentacin, y luego se grafica la distribuci n
por frecuencia acum ulativa de los sujetos con respuesta contra
la dosis logartm ica (fig . 2- 16). El efecto cuntico especifi cado
puede elegirse con base en la importancia clnica (p. ej., ali-
vio de cefalea) o para conservar la seguridad de los sujetos ex-
perimentales (p. ej., con dosis bajas de un estimulante cardiaco
y especifi cacin de un aumento de 20 latidos por minuto en la
frc<:uencia cardiaca como el efecto cuntico ), o podela ser un
efecto cuntico inh erente (p. ej., muerte de un atimal de labo-
ratorio). Para la mayo r parte de los frmacos, las dosis requeri -
das para produd r un efecto cu ntico especfico e n los indivi -
duos tienen una d ist ribucin logartmica normal; o sea, que
la distribtt ci n de la frecuencia de tales res pues Las graficauas
contra el logaritmo de la dosis produce una curva de variaci n
normal (reas colo readas, fig. 2- 16). Cuando estas respuestas se
suman, la d istribucin por frecuencia acumulati"a constituye
Porwnlaiu acumulativo
100 que present
electo terapoutico
!
i
~
50 - - - - --
f'ofaII1ta" que
Porce ntaj e que requiri ~ i ri6 la cIo~ s
i la. dOSis para alcanzar
"'.....eI o;o jor<;;lu deseado
para moor un
ei9cto lutal
~
1.25 2.5 5 10 20 40 80 60 320 640
Dosis (mg)
EO" LO"
FIGURA ]., 6 GrMicas cunticas de dosis-efecTO. Las barras som-
breadas (y las curvas con forma de campana que las acompllt'ilml Ind,-
can la d istrIbucin por freocuen~ de tn do,i, d @'I fAItTTlaco rl:'qUl:'rid ill 5
para producir u n efe ct o especificado; o ~",j, ",1pofClj nt~ j~ d I:' nim;.I ~5
que necesitaron una dosis particular para presentar el efecto, l as barras
claras (y las curvas coloreadas correspondientes) indican la diwlbucln
por frecuencia acumulativa de las respuestas, que tienen una distribu-
cin logarlmica normal.
31 SECCiN I PTincjpo~ bsicos
una el! rV!l ctulnLim de dmis -..:l'e'lv (Q <;urva dosis-porcentaje) de
101 pruporo.:in o porcentaje de individuos que prcscnt nn el efecto
grafic"do como funcin del logarit mo de la dosis.
La curva cu ntica do<;is-efecto a menudo s~ caructeriza por
establecer una dosis efectiva n1edia (EO so )' que es la dosis con
la cual el 50% de los individuos presentan el efecto cun tico
especiflcndo. (Ntese qu e la abreviatura ED~ tiene un signifi-
cado distinto en este contexto q\J(! en relacin con lns cu rvaH
gmduadab d\)~is - decto, descritas en el texto previo.) De igual
manera, la dms n:qut:rida para producir un efccto txico par-
ticu l.u en 50~, de los animales se lla ma dosis txk a media
(T D..,.,). Si el efecto txico es la muerte del mim:. l puede defi-
nirse un,l d usis letal media (l D ~) por medios experimemales.
F.STm valores represen tan U!1rl forma conveniente de comparar
las potencias de los frmrlcos en situaciones experimen tales y
clnicas; por tanto, si las EDso d e dos frmacos para producir un
efecto cuntico especifi cado son S y SOO mg, respectivamente,
puede decirse q ue el pri mer frmllc es 100 veces ms poten le
que el segundo para ese- efecto en particular. De la misma ma-
nem puede obtenerse un ndice vali050 de la selectividad de la
accin de un fr maco mediante la co mparacin de sus ED3{)
para dos efectos cunt icos distintos en una pobl acin (p. ej.,
~upresin de la tos en comparacin con la sed acin para los
frmacos opioides) .
Las curvas cunticas dosis-efecto tambin pueden usarse
para generar informacin sobre el margen de seguridad que se
espera de un compuesto particular empleado para p roducir un
efecto especfico. Una medida que relaciona la dosis de un fr-
maco requerida para obtener el efecto deseado y la dosis que
produce un efecto indeseable es el ndice teraputico. En estu-
dios con animales, el ndice te raputico casi siempre se define
como la proporcin entre la TD.;o y la ED50 para algun efecto
con relevandlltemputica. La precisin que puede obtenerse en
experimentos con animales podra dar utilidad al nd ice tera-
putico a flll de estimar el beneficio potencial de un {irmaco en
los seres humanos. Por supuesto que el ndice teraputico en las
perso nas casi nunca se conoce con exactitud; en lugar de eso,
los estudios farmacolgicos y la experiencia clnica acumulada
a menudo revelan un intervalo de dosis usualmente efectivas y
un in tervalo distinto (aunque a veces superpuesto) de dosis con
potencial txico. El riesgo de toxicidad aceptable en la clnica
depende mucho de la gravedad del trastorno que se trate. Por
ejemplo, el intervalo de dosis que brin da alivio a una cefalea
ord inaria en la mayora de los pacientes debe ser mucho me-
nor al intervalo de dosis que produce toxicidad grave, incluso si
la toxicidad ocurre en una minora de pacientes. Sin embargo,
para el tratamiento de u na en fermedad letal como el linfoma de
Hodgkin, la diferencia aceptable entre las dosis terapeuticas y las
txicas es mas pequefla.
Por ltimo, ntese que la curva cuntica de dosis-efecto y la
curva grad uada de dosis-respuesta resumen conjuntos de in-
fo rmacin un poco d istintos, aunque ambos tienen fo rma sig-
moidea en una grfica semilogartmica (comprense fi gs. 2-1 5
y 2- 16). De ambas curvas puede obtenerse informacin critica
necesaria para tomar decisiones teraputicas racionales. Ambas
curvas aportan inform acin sobre la potencia y la selectividad
de los fr ll1a cn~; la curva graduada dosis-respuesta indica la efi-
cacia mxima de un frm aco y la curva cuntica de dosis-efecto
ind iCllla vnrlubl.l idad potencial en la respuesta entre los indivi-
duos.
Variacin en la capacidad de respuesta
farmacolgica
Los individuos pueden tener d iferencias considerables en su res-
p uesta a un frmaco; de hecho, es factible que una sola persona
respo nda en fo rma distinta al mismo frmaco en diferen tes oca-
siones a lo largo del tratamiento. Algunas veces, los individuos
pre~c t1lan una respuesta farmacolgica inusual o idiosincrsica,
una que se o bserva pocas veces en la mayora de los pacientes.
Las res puestas idiosincrsicas casi siempre se deben a dife ren-
cias gent icas en el metaholismo del com puesto o a mecanismos
inmun itarios, incluidas reacciones alrgicas.
En ge neral, las variaciones cuantitativas en la respuesta fa r-
macolgica son ms frec uentes)' tienen mayor importancia
clnica. Un ind ividuo es hiporreactivo o hiperreactivo a un
frmaco cuando la intensidad del efecto de una dosis dete rmi -
nada del mismo est disminuida o aumen tada en comparacin
con el efecto que se obtiene en la mayora de los individuos.
(No fa : el t rmino hi persensibilidad suele refe rirse a res pues-
tas alrgicas o inmun itarias a los frmacos.) Con algunos com-
puestos, es posible que la intensidad de la respuesta a una dosis
determinada cambie en el curso del tratamiento; en estos ca-
sos, la capacidad de resp uesta casi siemp re disminuye com o
consecuen cia de la admin istracin continua del frmaco , 10
que produce un estado de tolerancia relativa a los efectos del
mismo . C uando la capacidad de respuesta d ism inuye con rap i-
dez desp us de administrar un frmaco se dice que existe una
resp uesta de taquifilaxia.
Incluso antes de administrar la primera dosis de un frmaco,
el medico debe considerar factores q ue podrlan ayudar a prede-
cir la direccin y extensin de las posibles variaciones en la capa-
cidad de respuesta. !!stos incluyen la propensi n de un frmaco
particular para produci r tolerancia o taquifilaxia, as como los
efectos de la edad, sexo, tama o corporal, estado patolgico, fac-
tores genticos y administracin simultnea de otros frm acos.
Cua tro mecanism os generales podran contribuir a la vari a-
cin en la respuesta fa rmacolgica entre pacientes o en un mis-
mo individuo en distintos momentos.
A. Alteracin en la concentracin del frmaco
que llega al receptor
Es posible que los suj etos tengan diferencias en la veloc idad
d e absorcin d e un frmaco, en su d istribu cin por los com -
partimientos corporales o en la eli min acin del compuesto
de la sangre (vase cap. 3). Al modificar la co ncentraci n del fr -
maco q ue llega a los recepto res relevan tes, tales diferencias
farmacocin ticaspodrian mod ificar la respuesta din ica. Algunas
d iferen cias pueden predecirse con base en la edad, peso, sexo,
estado patolgico, fun cin heptica y funcin renal, as como
con pruebas especficas para difere ncias genticas que podran
derivar de la herenci a de un complemento con funcin distin-
tiva de las enzimas que meta bolizan el f rmaco (vanse caps. 3 y
4). O tro mecanismo importa nte que influye en la dispon ibili-
dad fannacolgica es el transpo rte activo del compuesto desde
el citoplasma, mediado por una fami lia de transportadores de
membrana codificada por los genes de resistencia a multiples
frma cos (MDR). Por ejemplo, la regulacin en ascenso deJa
expresin de! transportador codificado por MDR es un meca-
n ismo importante por el cual las clulas tumorales desarrollan
resistencia a los f rmacos antineoplsicos.

B. Variacin en la concentracin de un ligando
endgeno para el receptor
Este mecanismo contribuye mucho a la variabilidad en las res-
puestas a los antagon istas fa rmacolgicos. Por tanto, el propra-
nolol. un antagonista de los adrenorreceptores ~, disminuye
mucho la frec uencia cardiaca de un paciente con catecolaminas
endgenas elevadas (como en el feocromoci toma), pero no afec -
ta la frecue ncia cardiaca en reposo de un corredor maraton ista
bien entrenado. Un agonista parcial podra causar respuestas con
diferencias an ms d rsticas: la saralasina, un agonista parcial
dbil de los receptores de angiotensina 11, disminuye la presin
sangunea en pacientes con hipertensin causada por aumento
en la sntesis de angiotensina 11 y eleva la presin en sujetos que
producen cantidades normales de angiotensi na.
C. Alteraciones en el nmero o funcin
de los receptores
Estudios experimentales documentaron cambios en la respuesta
far macolgica causados por aumen tos o descensos en la canti-
dad de los sitios receptores o por alteraciones en la efi ciencia
de acoplamiento de los receptores con los mecanismos efectores
distales. En algunos casos, el cambio en el nmero de receptores
lo producen otras hormonas; por ejemplo, las hormonas tiroi-
deas aumentan el nmero de receptores ~ en el miocardio de la
rata y la sensibilidad cardiaca a las cateco1aminas. Es probable
que cambios similares contribuyan a la taquicardia de la tiro-
toxicosis en los humanos y podra explicar la utilidad del pro-
pranolo!, un antagonista de los adrenorreceptores 3, para ami-
norar los sntomas de esta enfermedad .
En otros casos, el ligando agonista mismo induce un descen-
so en el nmero (o sea, regulacin descendente) o en la efica-
cia de acoplamiento (desensibilizacin) de sus receptores. Estos
mecanismos (descritos antes en la seccin Mecan ismos de sea-
lizacin y accin farmacol gica) podran contribuir a dos fen-
menos de importancia clnica: primero, taquifilaxia o tolerancia
a [os efectos d~ algunos frma cos (p. ej ., aminas biognicas y sus
congneres) y segundo, los fenmenos de "exceso" que siguC'n al
retiro de ciertos frmacos . Estos fenmenos pueden ocurrir con
agonistas o antagonistas. Un antagon ista podra aumentar el
nmero de recepto res en ulla clula o tej ido crticos al prevenir
la regulacin descendente causada por un agonista endgeno.
Cuando se retira el antagon ista, el nmero ele''ado de recepto-
res puede producir una respuesta exagerada a las concentracio-
nes fis iolgicas del agonista. Es posible que haya sntomas de
abstinencia potencialmente desastrosos por la razn contraria
cuando se suspende la administracin de un agonista. En es tu
situacin, el nmero de receptores, que disminuy por la regu-
lacin descendente inducida por el frmaco, es demasiado bajo
para que el agonista endgeno ejerza una estimulacin eficaz.
Por ejem plo, el retiro de c10nidina (un frmaco cuya actividad
agonista en el receptor adrenrgico a 2 reduce la presin sa-ngu-
nea) puede causar una crisis de hipertensin, tal vez porque el
frmaco causa regulacin descendente de los adreno rrcceptores
a, (vase cap. 11).
- Los faClores genticos tambin pueden participar en forma
importante en la modificacin del nmero o funcin de recep-
tores especficos. Por ejemplo. Ulla varia!lle gentica cspeciflcn
de los adrcnorreceptores a 2e (cuando se hereda junto con una
'ariante especifica de los adrenorreceptores a l ) confiere un ma-
'or riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca, el cual puede
CAPiTULO 2 Receptores para f.irmacos y farmacodinmica 33
reducirse con la intervencin temprana mediante f rmacos an-
tagonistas. La identifi cacin de tales factores genticos, parte de
la farmacogentica, un campo en rpido desarrollo que es pro-
metedor para el diagnstico clnico, es pos ible que en el futuro
ayude a los mdicos a diseIi.ar el tratamiento farmacolgi co ms
apropiado para pacientes individuales.
Otro ejemplo interesa nte de la determinacin genticl de
los efectos en la respuesta fa rmacolgica se ve en el tratamien-
to de cnceres que implican una sealizacin excesiva para un
factor de crecimiento. Las mutaciones somticas que afectan el
dominio tirosina cioasa del receptor para factor de crecimien to
epidrm ico confieren una mayor sensibilidad a los inhibidores
de ci nasa, como gefitinib. en ciertos cnceres pulmonares. Este
efecto intensifica el efecto antineopls ico del frmaco y co mo
la mutacin somtica es especifica del tumor y no se encuentra
en el hospedador, el ndice teraputico de estos frmacos pue-
de aumentarse mucho en pacientes cuyos tumores tienen estas
mutaciones.
O. Cambios en los componentes de la respuesta
distal al receptor
Au nque un f rmaco inicia sus acc io nes al unirse con los recep-
tores, la respuesta observada en un paciente depe nde de la in-
tegridad funcion al de Jos procesos bioqumicos en la clula que
responde y de la regulacin fisio lgica de los sistemas orgnicos
interrelacionados. En la clnica, [os cambios en estos procesos
posteriores al receptor representan la clase de mecan ismos ms
grande y ms importante que causan variacin en la respuesta a
la fannacoterapia.
Antes de iniciar el tratamiento con un medicamento, el m-
dico debe estar consciente de las caractersticas del pacien te que
pod ran limitar la respuesta clnica. Estas caractersticas inclu-
yen la edad y salud general del paciente y, lo ms importante,
[a gravedad y mecanismo flsiopatolgico de la enfermedad. la
causa potencial ms importante de la falta de una re$puesta sa-
tisfactoria es que el dagnstico sea incorrecto o no sea completo
desde el punto de vista fisiolgico. El tratamiento farrnnculgi co
tiene ms xito cuando se dirige con exactitud al mecanismo fi-
siopatolgico causante de la enfermedad .
Cuando el diagnstico es correcto y el frmaco es el apro-
piado, a menudo puede rastrearse una respuesta teraputica
hasta que se desencadenan los mecanismos compensadores dd
paciente y hay oposicin <l [os efectos beneficiosos del farmaco.
Por ejemplo, los aumentos compensatorios en el tono nervioso
si mptico y la retencin renal de quidos pueden contribuir a
la tolerancia a los efectos antihipertensivos de un frmaco ~' a~(j
dilatador. e n tales casos es probable que &1' requicnm fnrmncn~
ldicionales para obtener un resulwdo tcmputico til.
Selectividad cllnica: efectos farmacolgicos
beneficiosos frente a los txicos
Aunque los frmacos se clasifi can segn sus acciones princi pa-
les, est claro que nil/g"jrmaco ticnc slo un efecto especfico.
Por qu ocurre esto? Es muy improbable que cun lquler tipo de
molcula farmacolgica se Ulla slo con un tipo de molcula re-
ceptora. aunque seA solamente por'1\l e el I'ltln1Cro de receptores
potenciales en cada paciente es nstro nmico. Indmo ~l ln estruc-
tura qumica de un frmaco le perm itiera unirse con un solo
tipo de receptor, los procesos bioquimicos controlados por tales
34 !iECCIN I Principios bsicos
recepton:s fJcurrir;.\n t'll muchos tipos ,dulares y se \'in C lll!1l'~~
COll much~.~ ()tra.~ funcion es bioqumicas: como resultado. es
probable que el paciente }' el mdico perciban ms de un efecto
fa rmacolgico. Por comiguiente. los frmacos slo son selec-
tivos, no especfi cos. en sus acciones porque se unen con uno
O unos CUll ntos tipos de receptor con ms firmeza que con los
01 ro.~ y porque eslOs receplores cont rollln prncesos qut! tienen
efeclM distintos.
E~ s61n pM su selectivldtld qlle los frmacos son tiles en
I~ nlcdicina dinica. La selectlvldnd Pllede medirse mediante la
c.omr~rIlLin de las afinidades de l.Inin de un compuesto con
diferentes receptores o mediante In comparacin de las EDS(1
p"r" distintos efectos de un frirmaco in VIVO. En el desarrollo far -
macutico y la nlt'diciM dnica, la Sd&:lividad casi siempre se
considera mediante la divisi n de los efeclos en dos calegorlas:
t!ft!ctos benefidosos o tcraputkos y efectos txicos. La publi-
cidad farmacul iC'd y los mdicos a veces usan el trmino efecto
secundujo, lo que implica que el efeclo en cuestin es insigni-
ficante u ocurre por una va diferente a la de la accin princi pal
del f rmaco: a menudo estas implicaciones son errneas.
A. Efectos beneficiosos y txicos mediados
por el mismo mecanismo receptor-efector
Gran parte de la toxicidad fa rmacolgica grave en la prctica
clnica representa una extensin farm acolgica directa de
las acciones teraputicas del compuesto. En algunos de estos ca-
sos (p. ej., hemorragia causada por tratamienlo anticoagulante;
coma hipoglucmico por insulina), la toxicidad puede evitarse
con el manejo prudente de la dosis del medicamento, bajo la
gua de la vigilancia cuidado;a del efecto (mediciones de la coa-
gulacin sangunea o de la glucosa srica) }' con el uso de medi -
das auxiliares (prevencin de traumatismo hstico que pudiera
causar hemorragia; regulacin de la ingesta de carbohidratos).
En otros casos ms, la toxicidad puede evitarse si no se admini~
tra el frmaco, si la indicacin teraputica es dbil o si existe otro
tratamiento d isponible,
En ciertas situaciones es clara la necesidad y el beneficio de
un frmaco, pero ste produce toxicidad inaceptable cuando se
administ ra en las dosis con las que se obtiene el beneficio pti-
mo. En tales situaciones. tal vez sea necesario agregar otro medi-
camento al rgimen teraputico. Por ejemplo, en el tratamiento
de la hipertensi n, la administracin de un segundo frmaco a
menudo perm ite al mdico reducir la dosis y toxicidad del pri-
mero (vase cap. 11).
B. Efectos beneficiosos y txicos mediados
por receptores idnticos, pero en tejidos
distintos o por vas efectoras diferentes
Muchos frmacos producen tanto los efectos deseados como
otros adversos por su accin en un solo tipo de receptor en
di stintos tej idos. Los ejemplos descritos en este libro induren:
glucsidos de digital, que acta n por inh ibicin de la ATP-asa
Na+, Kl- en las membranas celulares; el rnetotrexato, que inhibe
la enzima reductasa de dihidrofolato, }' las hormonas glucocor-
tico ides.
Se usan tres estrategias teraputicas para evitar o mitigar este
tipo de toxicidad. En primer luga r, el frmaco siempre debe
adm inistrarse en la dosis ms baja que produzca un beneflcio
aceptable. En segundo lugar, la administracin de medicamen-
to.~ que actan a travs de mecanismos diferentes y tienen dis-
tintos efectos txico ~ podran permitir el descenso de la dosis
del primer frmaco , lo que limita su toxicidad (p. ej., el uso de
agentes inmunodcpresores agregados a los g1ucocorticoides en
el tratamiento de trastornos inflamatorios). En tercer luga r, la
selectividad de las acciones farmacolgicas puede aumentarse
si se man ipulan las concentraciones del compuesto disponibles
pa r'a los receptores en d istinlas partes del cuerpo; por ejemplo,
administraci n en aerosol de glucocorticoides a los bronquios
en el asma.
C. Efectos beneficiosos y t xicos mediados
por distintos tipos de receptores
Las vemajas teraputicas oblenidas de nuevos compuestos qu-
micos con mayor selecth'idad para los receptores se menciona-
ron antes en este captulo y se describen con detalle en captu-
los ulteriores. Estos frmacos incluyen agonistas y anlagonistas
selectiyos de los adrt'norreceptores a }' p; antibistamnicos H 1
y H 2: anlagonistas nicotin icos }' rnuscarnicos, y las hormonas
esteroideas selectiVlS para los receptores. Todos estos recepto-
res se agrupan en familia s funcionales, cada una co n respuesta
a Ulla pequea clase de agonistas endgenos. El receptor y sus
aplicaciones teraputi cas relacionadas se descubrieron mediante
el anlisis de los efectos de seales quimicas fis iolgicas: cate-
calaminas, histamina, acetilcolina }' corticoesteroides.
Varios frmacos ms se descubrieron al analizar los efectos
teraputicos o txicos de compuestos qumicos semejantes ob-
servados en la clnica. Los ejemplos incluyen la quinidina. sulfo-
nilureas, diurticos tiazdicos, antidepresivos tricclicos, opioi-
des}' antipsicticos del grupo de las fenotiazinas. A menudo
resulta que los nuevos frmacos interactan con los receptores
para sustan cias endgenas (p. ej" opioides y fenotiazinas con los
recepto res de op ioides endgenos}' dopamina, respectivamen-
te). Es probable que se descubran de esta manera nuevos frma-
cos en el futuro, 10 que tal vez lleve al descubrimiento de nuevas
clases de receptores y ligandos endgenos para el desarrollo far-
macolgico futu ro.
Por tanto, la propensin de los frmacos a unirse con distintas
clases de sitios receptores no slo es un problema potencialmen-
te desconcertante para el tratamiento de los pacientes. sino que
tambin representa un desafo continuo para la farmacologa y
una oportun idad para desarrollar frmacos nuevos y ms tiles.
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Farmacocintica
y farmacodinmica:
dosificacin racional
y el curso temporal
de la accin farmacolgica
Nicholas H. G. Holford, MB, ChB, FRACP
E1 objetivo del tratamiento es obtener el efecto beneficioso de-
seado con efectos adversos mnimos. Cuando se elige un medica-
mento para un paciente, el mdico debe decidir cul es la mejor
dosis para e11ogro de este objetivo. Una estrategia racional para
a1canzar esta meta combina los principios de la farmacocintica
con la farmacodinmica para aclarar la relacin dosis-efecto (fig.
3- 1). La farmacodinmica regula la parte concentracin-efecto
de la interaccin, mientras que la farmacocintica trata con la
parte de la dosis-concentracin (Holford y Sheiner, 1981). Los
procesos farmacocinticos de absorcin, distribucin yelimina-
cin determinan qu tan rpido y por cunto tiempo el frmaco parmetros fann acocinticos especficos. Los dos parmetros
aparece en el rgano en el que ocurre el efecto farmacolgico.
Los conceptos farmacodinm icos de la respuest a mxima y sen-
sibilidad determinan la magnitud del efecto con una concentra-
cin particular (vase Em "" y EC so ' cap. 2).
La figura 3- 1 ilustra la hiptesis fundamental de la farm a-
cologa, o sea que existe una relacin entre un efecto beneficioso
o txico de un frmaco y la concentracin del mismo. Esta hip-
tesis se document para muchos frmacos, como lo indican las
columnas Concentraciones deseadas y Concentraciunes txicas
del cuadro 3-1. La aparente falta de esta relacin para algunos
compuestos no debilita la hiptesis bsica, pero seala la necesi-
dad de considerar el curso temporal de la concentracin en el
sitio real del efecto farmacolgico (vase ms adelante).
Al conocer la relacin entre la dosis, la concentracin far -
macolgica y los efectos, el mdico puede tomar en cuenta la~
diversas caractersticas patolgicas y fisiolgicas de un paciente
particular que lo hacen diferente del individuo promedio en su
respuesta al frmaco. Por tanto, la importancia de la farmacoci -
netica y la farmacodinmica en la atencin del paciente radica
~ la mejora del beneficio teraputico y la reduccin de la toxi-
cidad, que puede lograrse con la aplicacin de estos principios.
CApfTULO
FARMACOCINTICA
La dosis "estndar" de un frmaco se basa en estudios con volun -
tarios sanos y pacientes que tengan la capacidad promedio para
absorber, distribui r y eliminar el compuesto (vase Estudios cl-
nicos: lND y NDA en el captulo 5). Esta dosis no ser adecuada
para todos los pacientes. Varios procesos fis iolgicos (p. ej ., ma-
duracin de la funcin orgnica en lactantes) y patolgicos (p.
ej., insuficiencia cardiaca, insuficiencia renal) dictan el ajuste de
la dosis en pacientes individuales. Estos procesos modifican los
bsicos son la eliminacin, que es la medida de la capacidad del
cuerpo para eliminar el frmaco, y el volumen de distribucin,
la medida del espacio aparente en el cuerpo disponible para con-
tener el frmaco. Estos parmetros se esquematizan en la figura
3-2, donde el volumen de los compartimientos en los que difun-
de el frmaco representa el volumen de distribucin y la magni-
tud de la eliminacin se muestra en la figura 3-2B y D.
Volumen de d istribucin
El volumen de distribucin (Vd) relodollo lo cantidad de fnllA -
co en el cuerpo con la concentracin del mismo (C) en la sangre
o plasma:
_ Cantidad de frmaco en el cuerpo
Vd - C (1,
El volumen de distribucin puede definirse con respecto a
la sangre, al plasma o al agua (frmaco libre), segn la concen-
tracin que se use en la ecuacin (1) (C ~ C~ , C , oC).
l
Puede apreciarse que el Vd .:akulado en la e.:uacin (1 ) es un
volumen aparcl1lC si se comparan los volmenes de di~tribucin
37
38 SECCIN 1 Principios bsicos

dellrmaco I
IDosisadministrado
Absorcin

Concentracin del frmaco'-

en circulacin sistmica I
Distribucin Frmaco en tejidos
de distribucin
I Farmacocintica

~minacin -
-"""'Frmaco metabolizado o excretado l
Concentracin de.! frma..co
en el sitio de accin

Farmacodinmica

FIGURA 3-' La relacin entre dosis y efecto puede separarse en componentes farmacoc inticos (dosis-concentracin) y farmacodinm icos
(concentracin-efecto). la concentracin establece un vnculo entre la farmacocintica '1 la farmacodinmica. y es el objetivo de la estrategia de con-
centracin ideal para la administracin raciona l, los tres procesos primarios de la farmacocint ica son la absorcin. distribucin yeliminacin.

de f rmacos como digoxina o cloroquina (cuadro 3- 1) con algu- Velocidad de eliminacin ,.".1
Cl,on. 1 =
nos de los volmenes fsicos del cuerpo (cuadro 3-2). El volumen L (3a)
de distribucin puede rebasar por mucho cualquier volumen f -
sico del cuerpo porque es el volumen aparentemente necesario Velocidad de eliminacin "' pt ica
para contener la cantidad de frmaco de manera homognea con Cl hep ,;,;. =
e (3b)
la concentracin que se encuentra en la sangre, plasma o agua.
Los frmacos con volmenes de distribucin muy altos tienen Velocidad de eliminacin ot,,, v",,
concentraciones mucho ms altas en el tejido extravascular que Cl"t,., ,;,, =
en el compartimiento vascular; o sea, que no estn distribuidos en
e (3c)

fo rma homognea. Por otro lado, los f rmacos que se conser-

van por completo en el volumen vascular, tienen un volumen
de distribucin posible mnimo, igual al componente sanguneo
en el que se distribuyen, esto es 0.04 L/kg de peso corporal o
2.8 L/70 kg (cuadro 3-2) para un frmaco que se limita al com-
partimiento plasmtico.
Eliminacin
los principios de eliminacin farmacolgica son similares a los
conceptos de eliminacin de la fisiologa renal. La elim inacin
de un frmaco es el factor que predice la velocidad de depura-
cin con respecto a la concentracin del compuesto:
Cl = Velocidad de eliminacin
e (2)
Al igual que el volumen de distribucin, la eliminacin puede de-
finirse con relacin a la sangre (CLb ), al plasma (Cl) o al agua
(el), segn la concentracin que se mida.
Es importante notar el carcter aditivo de la eliminacin. La
depuracin de un frmaco del cuerpo puede incluir procesos que
ocurren en los riones, pulmones, hgado y otros rganos. La di-
visin de la velocidad de eliminacin en cada rgano entre la con-
centracin del frmaco que se le presenta indica la eliminacin
respectiva de ese rgano. Cuando se suman estas eliminaciones
separadas, el resultado es la eliminacin sistmica:
Cl,>tffilica = Clr<naI + CL"eptica + Cl Q". , Iff., (3d)
"Otros" tejidos de eliminacin podran incluir a los pulmo-
nes y sitios adicionales de metabolismo, como la sangre o el
msculo.
Los dos sitios principales de depuracin farmacolgica son
los riones y el hgado. la eliminacin del frmaco sin cambios
en la orina representa la eliminacin renal. En el h gado, la de-
puracin farmacolgica ocurre mediante biotransformacin del
compuesto original en uno o ms metabolitos, la excrecin de
un frmaco sin cambios hacia la bilis o ambos. Las vas de bio-
transformacin se describen en el captulo 4. Para gran parte de los
frmacos, la eliminacin es constante durante el intervalo de con -
centracin que se encuentra en situaciones clnicas; o sea, que
la eliminacin no es saturable y la velocidad de eliminacin del
frmaco es directamente proporcional a la concentracin (si se
despeja la ecuacin [2]):
Velocidad de eliminacin = Cl x C (4)
Por 10 general, esto se conoce como depuracin de p rimer or-
den . Cuando la eliminacin es de primer orden puede estimar-
se mediante el clculo del rea bajo la curva (AVC) del perfli
tiempo-concentracin despus de una dosis. La elimi nacin se
calcula a partir de la dosis dividida entre el rea bajo la curva.
 CAPTULO 3 Farmacoci ntica y farmacod in m ica: dosific aci n racional y el curso temporal de la accin farmacolgica 39

CUADRO 3-' Parmetros farmacocinticos y farmacodinmicos para algunos frmacos.

(Vase Speight y Holford, 1997, para obtener una lista ms completa)

Olsponibi- Volumen de Concentra - Concentra-

lidad oral (Fl Excrecin Ull ido en Eliminacin di stribucin Vida media ciones ciolles
F rma co (%( urinaria (%) plasma (%) (L/h/70 kg )' (Lf70 kg) (h) deseadas txicas

Paracetamol 88 3 O 21 67 2 15 mg/l > 300 mg/l

Aciclovir 2l 75 15 19.8 48 2.4

Ami kilcin~ 98 4 5.46 19 2.l

Amoxicil ina 93 86 18 10.8 15 1.7

Anfoter icina 4 90 1.92 53 18

Ampicilina 62 82 18 16.2 20 1.3

cid o 68 49 19 0.25
a(:etil s~ li clico "
Atenol ol 56 94 5 10.2 67 6.1 1 mg/L

Auop in~ 50 57 18 24.6 120 4.3

Captopr il 65 38 30 50.4 57 2.2 50 ng/m l

Carb~m~zepina 70 74 5.34 98 15 6 mg/ L > 9 mg/L

Cefalexina 90 91 14 18 18 0.9

Cefaloti n~ 71
" 28.2 18 0.57

CIora nfen icol 80 25 53 10.2 66 2.7

Clordiazepxido 100 97 2.28 21 10 1 mg/L

Oo roquina 89 61 61 45 13000 2" 20 ng/mL 250 ng/ mL

Oorp ropam ida 90 20 96 0.126 6.8 33

Cimetidin~ 62 62 19 32.4 70 1.9 0.8 mg/l

Ciprofloxacina 6<J 65 40 25.2 130 4.1

Oonidina 95 62 20 12.6 150 12 1 ng/m L

CKlospori na 23 93 24.6 85 5.6 200 ng/mL >400 ng/mL

Oiazepa m 100 99 1.62 77 43 ]00 ng/mL

Oigitoxina 90 32 97 0.234 38 161 10 ng/mL > 35 ng/m L

Digoxina 70 60 25 7 500 50 1 ng/m L > 2 Illl/mL

Oiltiazem 44 4 78 50.4 no 3.7

Oi$opiramida 83 55 5.04 41 6 3 my!ml > 8rllw mL

Enal ap ril 95 90 55 9 40 3 > 0.5 ng/rn L

Eritromici na 35 12 84 38.4 55 1.6

Elam butol 77 79 5 36 110 3.1 > 10mg!l

f[uoxetina 60 3 94 40.2 2 500 53

Furosem ida 61 66 99 8.4 7.7 1.5 > 25 mg!L

(contina)
(VDU'UOJ)
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1/6w v S'' ' S OL 66 lozeplu OJl"V'I
lw/6u SZ 06' OL
I.j-Wr1 OS6 <:
" 6 OL
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1/6w S'O eL ,
lbaw [O
" 00< OIl I1
1/6w( LL

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", !1UJ!1X1P I1
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,o, ,o, " "
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so, eL \!UIZ"I" 'P!H
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"S 06
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SUj X9 U p lllitU p 1, 1 (6'10Ul) (6'1 0Ul4n J (% )(:1 )
liit UOp I IUO I) I'lpawepli\ u91,nq!4S!p u9!,eul w Il3 UII 0 PIUn
- IUUI 'UO) - ltnU n UO) ' P UII WnIOi\
 CAPiT ULO 3 Farmacocintka y farrnacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin fa rm acol6gka 41

CUADRO 3-' Parmetros farmacocinticos y farmacodin micos para algunos frmacos. (Continuocin)

Disponi- Volumen de Concentra- Conce ntril-

bilidad oral Exc redn Unido en Elimina cin distribucin Vida media clones clones
Fi rm aco (F)(%) urinaria (%) plasma {%) (L/h/70 kg) ' (L/70 kg) Ih) deseadas txleas

ToI bu ta mida 93 O 96 1.02 7 5.9 100 mg/L

Trimeto prim 100 69 44 9 130 11

Tu bocurarina 63 50 '. 1 27 2 0.6 mgtl

cido valproico 100 93 mg/l > 150 mg/L

2 0.462 9.1
" ]S

Vancomici na 79 30 S." 27 5.6

V~apa mil o 22 3 90 63 350 4

Warfarina 93 3 99 0. 192 9.8 37

bdovudlna 63 18 25 61.8 98 1.1

"'1 con~rtir a ml/mln, multipllur el nmero presentado por 16.6.

:VMli con laconc~ntracln.
Aro bajo La CUrva df' concentracin-tlempo deseada desp~, df' una dMis uni(a .
Pwde estimar", Con base '"" La (. medida con Cl . V"'(K", + C,);V_ ~ 415 mg/dib, K", . S m!VL. Vase "I tedo.
v.arla por la elimirlildn depend M> nte de la concentraci n.

A. Eliminacin limitada por la capacidad
Para los frmacos que presentan eliminaci n limitada por la ca-
pacidad (p. ej., fen itona, etanol), la eliminacin vara segu n la
concentracin del frmaco que se alcance (cuadro 3-1). La eli-
minacin lim itada por la capacidad tambin se conoce como sa-
rura ble, dependiente de la dosis o de la concen tracin, no lineal
,- eliminacin de Michaelis-Menten.
La mayor parte de las vas de elimin acin farmacolgica se
saturan si la dosis es lo bastante alta. Cuando el flujo sangun eo
a un rgano no limita la eli minacin (vase ms adelante), la
rdacin entre la velocidad de eliminacin }' concentracin (C)
So! expresa con la ecuacin matemtica (5):
tracin farmacolgica, la mayor parte de la sustancia en la san
gre que irriga al rgano se elimina en el p rimer paso por l. Por
tan to, la depu racin de estos compuestos depende sobre todo
del aporte farmacolgico al rgano de eliminaci n. Estos medi-
camentos (vase cuadro 4-7) pueden llamarse frmacos de "alta
extraccin", ya que el rgano los extrae casi por co mpleto de
la sangre. El fl ujo sanguneo al rgano es el principal factor de-
terminante del aporte sanguneo, pero la un in con protenas
plasmticas y la distribucin en las cl ulas sanguneas tambin
pueden ser importantes para comp uestos con niveles importantes
de unin y que tienen extraccin elevada.

v Vida media
Velocidad de eliminacin - r:::+xCe
La capacidad de eliminacin mxima es V mb y Kmes la con-
centracin del f rmaco en la cual la velocidad de eliminacin
es 50% de VmuO En concentraciones altas con respecto a Km' la
nlocidad de elimin acin de pende casi por completo de la con-
centracin, un estado de "seudoeliminacin de orden cero". Si el
ritmo de administracin rebasa la capacidad de eliminacin, no
puede alcan zarse el estado de equilibrio: la concentracin segui-
r en aumento mientras la adm in istracin contin e. Este patrn
de eliminacin limitada por la capacidad es importante para tres
brmacos de uso frecue nte: etanol, fenitona y cido acetilsalic!-
lico. La eliminacin no tiene importancia real para frmacos con
eliminacin limitada por la capacidad y el Ave no puede usarse
para describir la eliminacin de tales f rmacos.
8. Eliminacin dependiente del flujo
.-\ diferencia de la eliminaci n fa rmacolgica limitada por la
capacidad, algunos comp uestos se depuran con facilidad por el
ofgano de eliminacin, de manera que con cualquier co ncen-
(5)
La vida media (HS) es el tiempo ncccsariopara reducir li la mirad 10
cantidad de fnnaco en el cuerpo du rante la eliminnctn (o durnn-
t~ la administracin constante). En d caso ms sencillo, y el ms
til para disear regmenes d~ administracin farmacolgica. d
cuerpo puede considerarSe como un ~olo compartimien to (como
se ilustra en la Agura 3-2 B) de igual (amall.o al volumen d~ dislri-
bucin . El tiempo que perrntlnece el compuesto en el c u~rp\) de
~nd e tanto del volumen de disTribucin como de la eliminaci n!
(6)
La vida media es util porq ue ind ica el liempo necesario para
alcanzar un estado de equilibrio de 50%, o para d isminuir a un
estado de equilibrio de 50%, despus de un cambio en la velocidad
de administracin del med icamento. La figura 3-3 m ll~sl r; el
La constante 0.7 en la ('( ll~,JIl (6) es un~ ~proxim "c; " _l logar il'''" natural
de 2. Como la eliminad n farmacol6gka puede dcscribir!oC como IIn proa!\()
exp<mendal, sude mostrill'$e que el tiempo UCCCSilrio para alcanur un descenso
a la mitad es proporcional al logaritmo natural de 2.
42 SECCi N 1 Principios b:isicos

CUADRO 3-2 Volmenes flslcos (en l/kg de peso

corporal) de algunos compartimientos corporales
en los que pueden distribuirse los frmacos
A

""-
-
-1' -'"
r'-~~
" -~.,
.~ "
c" ",ad e
en sangre
Compllrtimiento J votumen

A~u;l

Agua corporal total (0.6 Ukg')

Ejemplos 6e firmolCOS

Molculas hidrosolu bles

pequefi /ls, como etanol.
Sangre O Tiempo
Agua extr<Kelular (0.2 LIkg:) Molculas hldrosolubles m~s
grandes. como qentam icina.

Sallgre (0.08IJkg); plasma (0.04 Mollkulas con unin importante

Ukg) con protefnas plasm(ticas y
1
molculas muy grandes, como
heparina.
Cantidad

~ '" '800" 1/ '----- GrMa (0.2-035 L/l(g) Molculas muy liposolubles. como
DDT.

Hueso (0.07lJ\(g) Ge rtos iones, como plomo o flor.

Sangre
O Tiempo
'UM dfr~ promed ia, El ag ua co rpora l tot~1 en un ,,~r6nJoven delg.ldo podra se r 0,7 L/kg.
en un3 muj ~ o~ , 0,5 L/kg.

cu rso te m poral d e la acumu laci n farma colgica d u rante una

e infu si n a r itmo constante y el curso temporal de eliminacin
Cantidad far macolgica despus de suspender una infusin que lleg al
en sangre estado de equilibrio.
Las enfermedad es pueden afectar los dos parmetros farma -
co cinticos primarios relacio nadrn; con la fisiologa: volumen
Volumen Sangre O Tiempo de distr ibucin y eliminacin. U n cambio en la vida media no
extravascular siempre refleja un cambio e n la eliminacin farmacolgica. Por
ejemplo. en los pacientes con insuficiencia renal crnica d ism i-
nuye la eliminaci n rena l de la digoxina, pero tambin tienen
menor vol um en de distribucin; el aumento en la vida media
de la digoxina no es tan grande como se esperara con base en
D

Cantidad

ti': ~",""o - t-"

ell sangre
~
- --- ~
!
, ~:
Vo lumen
extravascular
Sangre O Tiempo
8~
~e ~
50
1
--' r ' ,
]

Elimi~aCi~ J J
........ . ----,. _____
1 i i __

IP 25
FIGURA ]-2 Modelos de distribucin y eliminacin farmacolgicos. El
Qi ...... ..

efecto de agregar el frmaco a la sa ngre mediante inyeccin i ntrav~
r~ pida se representa mediante la expulsin de una cantidad conocida del
agen te hada un vaso de precipitados. El curso temporal de la cantidad de
f~rmaco en el vaso se muestra en las gr~ficas de la derecha. En el primer
ejemplo (A) no hay movimiento de l frmaco hacia fuera del vaso, por lo
que la grfica muestra slo un incremento marcado hasta el nivel mximo
seguido de una meseta, En el segundo ejemplo (B) existe una va de eli-
minacin y la grfica muestra un declive lento despus de un in<remento
r~pido hasta el nivel mximo. Como el nivel del material en el vaso dismi-
nuye, la presIn" que impulsa el proceso di" eliminacin tambin baj.1 y la
pendiente de la CUNa disminuye. Esta es una CUNa de dedive exponencial.
En el tercer modelo (C), el f~rmaco colocado en el primer com partimiento
("sangre1 se equili bra r~pidamente con el segundo compartimiento ("vo-
lumen extravascular") y la cantidad de frmaco en la sangre' dism inu ye
en forma e)(ponencial hasta un nuevo estado de equilibrio. El cua rto
mode19 (Ol ilustra una combinacin mas realista de mecanismo de elimi-
MCIn y equilibrio ext ravo/Isculr.lII g~flC!I resultante mues tra una fase de
distribucin temprcma seguida d(t una fase de eliminacin ms lenta.
O !-~~~~ -~
-4-~--~5-~-~-;~
8 O 2 3 6 7 8
TIempo (vidas medias)
FIGURA 3-3 Curso temporal de acumu lacin y eliminacin farma-
colgica. Linea continua: co ncentraciones plasm~ticas que reflejan
acumulacin farmacolgica durante la infusin del f~rmaco a un ritmo
constante. El 50% de la concentracin en estado de equili brio se alcanza
despus de una vida media. 75% despus de dos vidas medias y ms del
90% despus de cuatro vidas medias. Linea punteada:concentraciones
plasmticas que reflejan la eliminacin farmaco lgica despus de la infu-
sin a ritmo constante de un frmaco que lleg al estado de equilibrio. El
50% de l f~rmaco se pierde despus de un~ vid~ media, 75% despus de
dos vidas medias, etc. la ' reg la pr~ctica' de qu e deben pasar cuatro vidas
med ias despus de iniciar un regimen de adm inistracin antes de obser-
var los efectos totales se basa en la eS1rategla de la CUNa de acumulacin
hasta ms del 90% de la concentracin final en estado de eq uilibrio.
 CAl'fTULO 3 Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin farmacolgica 43

el cambio de la (uncin renal. El descenso en el volumen de dis CUADRO 3-3 Vas de adm inistracin.
tribucin se debe al decremento de la masa renal y de msculo biodisponibilidad y caractersticas generales
estriado, as como al descenso consecuente en la unin de la di -
goxina con la Na +,K+ ATPasa de los tejidos. Va Biodisponibilidad (%l Caractersti(ill$
Muchos furmacos tienen fa rmacocintica de compartimientos
mltiples (como se ilustra en la figura 3-2C y D). En estas condi Intravenosa (IV) 100 (por definicin) El inicio mios rpidO
ciones, la vida media terminal "verdadera", como se presenta en el
cuadro 3}, ser mayor de la calculada con la ecuacin (6). Intramuscular 75 a stOO A menudo es poSible
(1M) administrar grandes
volmenes; puede ser
dolorosa
Acumulacin de frmacos
Subcutnea 7SastOO Volmenes menores que
Siempre que las dosis se repiten, el frmaco se acumula en el (sq la 1M; puede ser dolor05<l
cuerpo hasta que la administracin se detiene. Esto se debe a
que toma un tiempo infinito (en leoria) eliminar toda la dosis Oral (POI 5 a <100 La ms conveniente; el
administrada. En t rm inos prcticos, esto significa que si el in- efecto deprimer paso
tervalo de administracin es ms corto que cuatro vidas medias, puede ser significativo
la acumulacin ser detectable.
Rectal (PRI 30a<tOO Menor efecto de primer
La acumulacin es inversamente proporcional a la fraccin pilso que con viii oral
de la dosis que se pierde en cada intervalo de admi nistracin. La
frac cin perdida es I menos la fraccin restante justo antes de Inh<1l<1cin 5<1<100 A menudo de inicio muy
la siguiente dosis. La fr accin restante puede predecirse a partir rpido
del intervalo de ad ministracin y la vida media. Un ndice COIl -
"eniente de acumulacin es el fac tor de acumulacin: Transdrmica 80(1$100 Casi siempre absorcin
muy lenta; se usa para
evitar el efecto de
Factor de acumulacin = o;::;::c;:-;:;:;;d.-::-;:::-;;;",,=
Fraccin perdida en un intervalo primer pilso;duracin
protong<1da del etedo
de admini$lracin

.-.='===
fr accin restante
1~
(7)
lipdica; si es demasiado lipoflico, no es 10 bastante soluble para
Para un frma co que se administra una vez cada vida media, el cruzar la ca pa acuosa adyacente ,11a clula. Es posible que los fr-
factor de acumulacin es 110.5, o 2. El factor de acumulacin pre macos no se absorban por un transportador inverso relacionado
dice la proporcin de la concentracin en estado de equilibrio y la con la glucoprotena P. Este prOCeSO bombea en forma activa al
observada al mismo tiempo despus de la primera dosis. Por tanto, compuesto fue ra de las paredes celulares del intestino de regreso
b.s concentraciones maximas despues de dosis intermitentes en es a la luz intestinal. La inhibicin de la glucoproteina P y el meta-
tado de equilibrio sern iguales a la concentracin mxima despus
de la primera dosis multiplicada por el fa ctor de acumulacin.
~r-----------------------------------,
~
Biodisponibilidad
la biodisponibilidad se define como la fraccin de frmaco sin
~
cambios que llega a la circulacin sistemica despus de la admi- - -- ~- - ----- Te
nistracin por cualquier va (cuadro 3-3). El rea bajo la curva d~
concentracin sangunea en comparacin con el tiempo (A UC)
es una medida frecuente del grado de la biodisponibilidad para un
firm aco administrado por una va particular (fig. 3-4). Para una
dosis intravenosa del frmaco se asume que la biodisponibilidad
es igual a la unidad. Para un fnnaco administrado por va oral, la
biodisponibilidad puede ser menor a 100% por dos razones prin- Tiempo
opales: absorcin incompleta y eliminacin de primer paso.
ID A : Frmaco disponlblo por completo y oon rapldaz

A. Grado de absorcin [""9 B: Slo la mitad d~ disponibilidad de A. pero con

Despus de la administracin oral es posible que un frmaco no
S>e absorba por completo; por ejemplo. slo iO% de una dosis de
Jigoxina llega a la ci rculacin sistmica. Esto se debe sobre tndo a
b fal ta de abso rcin en el intestino. Otros frmacos son demasiado
rudrofl icos (p. ej., atenoJo!) o demasiado lipofilicos (como el
.:id ovir) para absorberSe con facili dad}' su baja biodisponibili -
dad se debe tambin a la absorcin incompleta. Si es demasiado
hidroflico, el compuesto no puede cruzar la membrana cel ular
L.-J velocidad igual a A
F-----l C: Frmaco completamente disponible. pero con
I::::::::::l la mitad de velOCidad que A
FIGURA 34 Curva ~ de concentracin sanguneatiempu que ilus
tra cmo los c~mb i os en IlI velocldnd de absorcin y la magnitud de I~
biod i spo nibil id~d pueden infl uir Moto e:n 111 duracin de ti! ~ CC I n como
en la efectividild de la mismi'l dosis tot~ 1 de un frmllC Oadm lnlsrradoen
tres formulaciones distintas. la linea punteada indica la COncentracin
ideal (TC) del f rmaco en la sangre.

--
- --
- - ------- - - --
44 SECCIN I PrinClplo.\ bsicos
bo llSl1 10 de la pared intc5tinal, por ejemplo ';Oll j~go de toronja, se
rdaciona con aumento sustancial de la absorcin fnrmacol gica.
B. Eliminacin de primer paso
D~.4pues de la llbwrcin II trJvs de la pared illteslinaJ, la sangre
portnl Hev:) el farmaco al hgudo anles de su [[~gada a la circulacin
sistmico. Un rrmaco pW;lde metab{)\i lars~ ~n la pared intestinal
(p. ej., por el sitil~ !Il; em.imtico CYP3A4) o induso en la ~an gr..
portal, pero lo ms frecuente es que el h g~d(l sen el encargado
dd metabolismo antes que el compue~to llegue a la circulacin
sistmica. Ademas, el hfgndo pUL'd~ ~xcretar el fjrmaco hacia la
hilj ~ Cualquiera de estos siti06 puede contribuir a esta reduccin
en In biod isponibilidad y ti prucero gener.ll se conoce como eli-
minacin de primer pllSQ. 1::1 efecto d!:! la el iminacin heptica de
primer pllSO en la biodi sponibilidad se expresa como d ndice
de extr(lccln (ER):
ER = ~
Q
(8a)
donde Q es el flujo sanguneo heptico, que en condiciones nor-
JT1(lle~ es cercano 90 Llh en una persona que pese 70 kg.
La biodisponibilidad sistmica del frmaco (F) puede predecirse
con ba!'oe en el grado de absorcin (f) y el ndice de extraccin (ER):
F = f x(1- ER) (8b)
Un frmaco como la morfina se absorbe casi por completo (f = 1),
por lo que la prdida en el intestino es insignifican te. Sin embar-
go, el Indice de extraccin hepti ca para la morfina es 0.67, de
manera que (1 - ER) es 0.33. Por tanto, se espera que la biodis-
ponibilidad de la morfina se aproxime a 33%, que es cercano al
valor obsen'ado (cuadro 3-1).
C. Velocidad de absorcin
l.a diferencia entre la velocidad y el grado de absorcin se mues-
tra en la figura 3-4 . La vdocidad de absorcin depende del sitio de
adm inistracin y la formu lacin del frmaco. Tanto la velocidad
de la absorcin como la velocidad de la administracin pueden
influir en la eficacia clnica de una sustancia. Para las tres distin-
tas formas de dosis mostradas en la figura 3-4 habra d ifere ncias
sign ificativas en la intensidad del efecto clnico. La dosificacin
B requerira una dosis dos veces ms alta para alcanzar concen -
traciones equivalentes a las de la dosificacin A. Las d iferencias
en el ndice de d isponibilidad podrianadquirir importancia para
frmacos administrados en dosis n ica, como un hipntico que
se usa para inducir el sueo. En este caw, el medicamento con
la dosificacin A alcanzara la concentracin deseada en menos
tiempo que la dosificacin C; l:ts concentraciones en el grfico A
tambin llegaran a un nivel ms alto r permanecera por arriba
de la concentracin deseada por ms tiempo. En un rgimen de
administracin mltiple, las dosificaciones A y e produciran
las mismas concentraciones sanguneas promedio, aunque la
dosificacin A tendra concentraciones mximas un poco ms
altas y concentraciones mnimas ms bajas.
Se dice que el mecanismo de absorcin es de orden cero cuan-
do la velocidad es independiente de la cantidad de frmaco que
permanezca en el intestino; o sea, cuando depende de la velo-
cidad de vaciamiento g.~trico o formulaciones una preparacin
fan llacolgi,a de liberacin controlada. Por el contrurio, cuando
la dosis completa se disudve en los lquidos gastrolntcstinalc!>, la
velocidad de ahsorcin Casi siempre es proporcional a la concen-
tracin gastrointestinal y se dice que es de primer orden.
(ndice de extraccin y efecto de primer paso
La eliminacin sistmica no se altera por la biodisponibilidad.
Sin embargo, la eliminacin puede afectar mucho la magnitud
de li disponibilidad porque determina el ndice de extraccin
(ecuacin [8a]) . Las concentraci ones ~angujneas pueden alcan -
zarse con la administ racin oral si se emplean dosis ms altas;
sin embargo, en este caso las concentraciones de los metabo/itos
fa rmacolgicos aumentaran en fo rma signifi cativa en compa-
racin con lo que ocurrira despus de la admi nistracin intra-
\'tmosa. Lidocana y verapamilo se usan en el tratamiento de las
arritm ias cardiacas y su biodisponibilidad es me nor de 40%,
p~ro la lidocana n unca se administra por v:ia oral porque se cree
que sus metabolitos contribuyen a la toxicidad del sistema ner-
vioso central Otros frmacos que el hgado extrae en fo mla activa
incluyen iwnia7.ida, morfina, propranolol, verapamilo y varios
antidepresvos triciclicos (cuadro 3-1).
Los frmacos con ndice de extraccin alto muestran variacio-
nes marcadas en la biodispon ibilidad entre las personas por las
diferencias en la funcin heptica y el fl ujo stlllguneo. Estas di -
ferencias !:!xplican la variacin marcada en las concentraciones
farmacolgicas que ocurre entre individuos que reciben dosis
similares de f rmacos con extraccin alta. Pa ra compuestos con
extraccin heptica elevada, la desviacin de la sangre para evi-
tar el paso a t ravs del hgado produce incrementos sustanciales
en la disponibilidad del compuesto, mientras que para los f:lr-
macos con extraccin heptica red ucida (aquellos con diferen -
cia pequea entre la concentracin fa rmacolgica de entrada y
de s.1lida), evitar el paw a travs del hgado cambia poco su dis-
ponibilidad. Los f rmacos del cuadro 3- 1 que tienen extraccin
heptica deficiente incluyen clorpropamida, dia7.cpam, fe nitona,
teofilina, tolbutamida y \Varfar ina.
Vas de administracin alternativas
y el efecto de primer paso
Existen varias razones por las que en medicina se usan distintas
vas de ad ministracin (cuadro 3-3): por conveniencia (p. ej.,
oral), para prolongar la duracin de la absorcin farmacolgica
(p. ej., transdrrnica) o para evitar el efecto de primer paso.
El efecto de primer paso a travs del hgado puede evitarse en
gran medida con tabletas sublinguales y preparaciones transdr-
micas, yen meno r medida con el uso de supositorios rectales. La
absorcin sublingual brinda accew directo a las venas sistmi-
cas, no a los vasos portales. La va transdrmica ofrece la misma
\'entaa. Los compuestos admin istrados a travs de supositorios
en la parte di stal del recto se absorben a travs de las venas que
vierten su contenido hacia la vena cava inferior, por lo que se
evita el paso por el hgado. Sin embargo, los supositorios tien-
den a desplazarse en el recto en sentido proximal, a una regin
donde predominan las venas que cond ucen al hgado. Por tanto,
slo puede asumirse que alrededor del 50% de una dosis rectal
evita el paso por el hgado.
Los frmacos administrados por inha lacin evitan el efecto
de pri Iller paso hep:ltico, pero los pulmones tambin pueden ac-
tuar como sitio de primer paso a causa de la excrttin y posible
metabolismo de los frmacos que no se administran a travs del
tubo digestIVo rparenterales").
 CAP(TULO J Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin farmacolgica
CURSO TEMPORAL DEL EFECTO
FARMACOLGICO
Los p rincipios de la fa rmacocintica (descritos en este captulo)
)" los de la farmacodinmica (tratados en el captulo. 2 Holford y
Shei ner, 198 1) establecen un marco para comprender el curso
temporal del efecto farmacolgico.
Efectos inmediatos
En el caso ms sencillo, los efectos farmacolgicos tienen relacin
directa con las concentraciones plasmticas, pero esto no significa
que los efectos sean si mplemente paralelos con las concentracio-
nes. Como la relacin entre la concentracin farmacolgica y
d efecto no es lineal (recordar el modelo de Emx descrito en el
captulo 2), el efecto no suele mantener una proporcin lineal con
la concentracin.
Considrese el efecto de un inhibidor de la enzima converti-
do ra de angiotensi na (ACE), como enalapril, en la ACE plasm-
tica. La vida media del enalapril es cerca na a tres horas. Despus
de una dosis oral de 10 mg, la concentracin plasmtica mxima
; las tres horas es cercana a 64 ng/ml. Por lo ge neral, el enalap ril
se administra una vez al da, por lo que pasan si ete vidas medias
desde el momento de la concentracin mxima hasta el final del
intervalo de administracin. En la figura 3-5 se muestran la con-
centracin de cnalapril despus de cada vida media y la magn i-
[Ud correspondiente de la inhibicin de la ACE. La magn itud de
b. inhibicin de la ACE se calcula con el modelo de Emx , donde
EmU, la magnitud mxima de inhibicin, es de 100% y la ECS{), la
concentracin del frmaco que produce 50% del efecto mximo,
es cercana al ng/ml. Ntese que las concentraciones plasmticas
de enalapril cambian en un factor de 16 durante las primeras 12
boras (cuatro vidas medias) despus q uese alcanza la concentra-
cin maxima, pero la inhibicin de ACE slo ha disminuido en
!O%. Como las concen traciones en este intervalo son tan altas
l00 ~------------ ____________
80
60
40
20
, 8 12 16 20
rl---;:ccOC"OO:-:c"c,,,,=,;06C"--==-E"IC.O
ctCo~1
FIGURA 3 5 Curso temporal de las concentraciones y efe-ctos de
lit inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE). la linea
L.""UI muestra las concentraciones de ena laprll en ng/m l despuS de una
:x.sis oral n ica. la linea roja indica la Inhibicin porcentual de 5U mo-
ecula blanco. ACE. Ntense las diferentes formas del curso concentra-
ooo-tiempo (descenso exponencial) y el curso efecto-tiempo (descenso
_ al en su porcin central).
45
en relacin con la EC;o' el efecto en la ACE es casi constante.
Despus de 24 horas, la ACE an tiene una inhibici n de 33%.
Esto explica por qu un frmaco con vida media corta puede ad-
ministrarse una vez al d a y an as mantener su efecto durante
todo el d a. El aspecto fundamental es una concentracin inicial
alta en relacin con la EC;o' Aunque la concent raci6n plasmtica
a las 24 horas es menor a 1% de la concentracin mxima, esta
baja concentracin todava es la mitad de la ECS{). Esto es muy
frecuente con frmacos que actan en enzimas (p. ej., inhibido-
res de ACE) o compiten en receptores (p. ej., propranolol) .
Cuando las concentraciones estan en el intervalo entre un
cuarto y cuatro veces la EC>o' el curso temporal del efecto est
en func in lineal del tiempo, en este intervalo de concentracin
se pierde 13% del efecto cada vida media. Con concentraciones
inferiores a la cuarta parte de la EC>o' el efecto se vuelve casi
di rectamente proporcional a la concentracin}' el curso tem -
poral del efecto fa rmacolgico sigue el descenso exponencial de
la concentracin. Slo cuando la concentracin es baja con res-
pecto a la EC 50 es que el concepto de una uvida media del efecto
farmacolg ico" tiene significado.
Efectos tardos
Los cambios en los efectos farmacolgicos a menudo son tardios
con respecto a los cambios en la concentracin plasmtica. Este
retraso podrla reflejar el tiempo necesario para que un frmaco
se distribuya del plasma al sitio de accin. Esto ocurre en casi to-
dos Jos med icamentos. El retraso debido a la d istribucin es un
fenmeno farmacontieo que puede explicar demoras de unos
cuantos minutos. Este rezago en la distribucin podra expli car
el periodo que tardan los efectos despus de la inyeccin intra-
venosa rpida de agentes activos en el sistema nervioso central
(SNC), como tiopenta!.
Una razn frecuente para los efectos farmacolgicos ms re-
trasados, sobre todo los que tardan muchas horas e incluso das
en ocurrir, es el recambio lento de \.Ina sustancia fisiolgica que
~
parti cipa en la expresin del efecto farmacolgico. Por ejemplo,
la warfarina acta como antlcoagulante mediante la Inhibicin
de la epoxidasa de vitamina K en el hlgado. Esta accion de la
\\'3rfari na es rpida y la inhibicin enzimtica guarda una rela-
cin cercana con las concen tracio nes plasmticas del frmaco.
El efecto clnico de la warfarina, por ejemplo en el tiempo de pro-
trombina, I"!:lileja un descenso en la concentracin del complejo
protromhina y factores de coagulacin. La inhibicin de la epoxi -
dasa de vitamina K disminuye la sntesis de estos factores de coa-
gulacin. pero la vida media del complejo es prulonglldu (cercana
a 14 horas) y es su vida media la que determina cunnlo tiempo se
requiere para q\l~ la concentracin de los factores de coagulacln
alcance un nuevo estado de equilibrio y se manifieste el efectu fa r-
maeo
gic o que retleja la concentracin plasmtica de \V",:rfarina.
24 Efectos acumulativos
Algunos efectos farmacolgicos tienen una relacin ms evidente
con u na accin aCllmllhnivfl que con un efecto rev~rsible rpido.
l a toxicidad renal de los antibiticos aminoblucsidos (1" cj"
gentamicina) es mayor cuando se administran en infusin con-
tinua que con la administra(,:in in tc rmiten U. Se cree t'jlle e~ In
acumulacin del aminoglucsloo en la cu rte ~. a rellulla que causa
dao renal. Aunque ambos esquemas de administracin produecn
la misma concentracin en estado de equilibrio, el esquema con
46 SECClON I Prindpio~ ba~ko~
Ejemplo: clculo de l. dosis de mantenimiento
Se desea una concentracin plasmtica de teofilina de 10 mgl100 mi
par.!! lIliviar el asma bronquial aguda en un paciente. SI el p<.lclentc
no es fumador y est sano, con excepcin del asma, podria usarSE!
111 ellmlnaci6n promedio que se prcsema en el cuadro 3-1, o sea 2.8
Un por 70 kg. Como el ~rma(o se administrar en goteo intrave-
noso con tinuo, F = 1.
Velocidlld de admlnlstracl6n - eL x Te
= 2.8 lIh/70 kg x 10 mg/L
- 28 mg/h/70 kg
Por lo ta nto, Ii! velocidad apropiada de goteo intravenoso para
este paciente seria 28 mg/h170 kg.
SI se alivia la crisis asmtica, el mdico podria mantener esta
concentracin p lllsmatiCll con teoflflna oral, la cual podrfa adm inis-
trarse uda 12 horas con una form uladn de Ilbl>racin ('ktendlda
dosis in termitentes produce concen traciones maximas mucho
muyores, 10 cual satura el mecanismo de captacin en la corteza;
por tanto, la acumulacin total de am inoglucsido es menor. La
diferencia en la toxicidad es una consecuencia predecible de los
distintos patrones de concentracin y el mecanismo de capla -
cin saturable.
El efecto de muchos frmacos usados en el tratamiento del
cncer tambin refleja una accin acumulativa; por ejemplo, la
magn itud de unin de un f rmaco con el DNA es pro porcional
a la concentracin fa rmacolgica y casi siempre es irreversible.
Por 10 tanto, el efecto en el crecimiento tumoral es una conse-
cuencia de la exposicin acumulativa al f.rmaco . Las medidas de
la exposicin acumulativa, como el AUe, son un recu rso para
individualizar el tratamiento.
LA ESTRATEGIA DE CONCENTRACiN
DESEADA PARA DISEAR UN RGIMEN
DE ADMINISTRACiN RACIONAL
Un rgimen de administracin racio nal se basa en la suposicin
de que existe una concentracin ideal que producir el efecto
teraputico deseado. Al considerar los factores farmacocin ticos
que determinan la relacin dosis-concentracin es posible indi-
vidualizar el rgimen de administracin para alcanzar la concen-
tracin deseada. Los intervalos de concentracin efectiva que se
presentan en el cuadro 3- 1 son una guia de las concentraciones
medidas cuando los pacientes reciben u n tratamiento eficaz. La
concentracin ideal in icial casi siempre debe elegirse en el extrc-
mo inferior de este inten'alo. En algunos casos. la concentracin
deseada tambin depcnde del objetivo teraputico especifico;
por ejemplo, el control de la fibriladn auricular con digoxina a
menudo requiere una concentracin ideal de 2 ng/ml. mientras
que la frecuencia cardiaca casi siempre se controla de manera
adecuada con una concentracin ideal de I nglmL
Dosis de mantenimiento
En gran parte de las situaciones clnicas. los frmacos se admi-
nistran de tal manera que se mantenga el estado de equilihrio
del frmaco -=:11 el cu-=:tp; O sen, slo se administra el frmaco
para aproximarse al goteo Intravenoso continuo. Segn el cuadro
3-1, la F..,1 es 0.96. Cuando el Intervalo de administracin es de 12
horas, la magnitud de cada dosis de ma ntenimiento seria:
Dosis de Velocidad de administrad n intervalo de
mantenimiento F x administracin
28 m9/h
x 12 h
0.%
350mg
Podrra prescribirse una tableta o cpsula con dosis cercana a
la dosis ideal de 350 mg a intervalos de 12 ho ras. Si se emplea un
intervalo de admi nstra~in de ocho horas, la dosis ideal seria 233
mg, y si el frmaco se admi nistrara una vez al dia, la dosis seria de
700 mg. En la prctica, F puede omiti rse del clculo porque es muy
cercana a uno.
suficiente en cada dosis para reponer el que se elimin luego
de la dosis precedente. Por tanto, un objetivo fundamental eS
calcular la dosis de mantenimiento apropiada. La c!iminacin
es el trmino farma cocintico ms importante a considerar
cuando se define un rgimen de administracin farmacolgica
racional en estado de equilibrio. En estado de equilibrio, la ve-
locidad de adm inistracin ("ritmo de administracin") debe ser
igual a la velocidad de eliminacin ("rilmo de eliminacin La
H
).
sustitucin de la concentracin ideal (Te) por la concentracin
(C) en la ecuaci n (4) predice la velocidad de administracin de
mantenimiento:
Velocidad de administracin" = Velocidad de eliminacin ..
= CLX TC (9)
Por tanto, si se conoce la concentracin ideal, la elim inacin
de ese paciente dete rmi na la velocidad de admin istracin. Si el
f rmaco se administra por una va con biodisponibilidad menor
al 100%. es preciso modificar la velocidad de administracin de-
rivada de la ecuacin (9). Para admi nistracin oral:
Velocidad de Velocidad de administracin
administracin ot;>l (10)
-
F",.1
Si se administran dosis intermitentes, la dosis de manteni -
miento se calcula a partir de:
Dosis de mante- velocidad de intervalo de
nimiento = administracin x admi nistracin (11)
(Vase recuadro: Ejemplo: clculo de la dosis de mantenimien-
to.)
Ntese que la concentracin en estado de equilibrio alcanza-
da por infusin continua o la concentracin promedio despus
de la administracin intermitente depe nde slo de la elimina-
cin. No es necesario conocer el vol umen de distribucin y la
vida media para determinar la concentracin plasmtica prome-
dio esperada con una velocidad de admi nistracin dete rminada
ni para predecir la velocidad de ad ministracin a fin de alcanzar
una concentracin descada. La figura 3-6 muestra que con dis-
tintos intelValos de adm in istracin, las curvas de concentracin-
tiempo tienen distin tos valores mximos y m ni mos, aunque el
nivel promedio siempre ser 10 rnglL.
 CA P(TULO 3 Farmacoci netica y fannacodinmica: dosificacin racional y el curso ternporal de la accin fa rm acolgica
2S
~ 20
.
~E 15
~
o
,
~
E
O
~ 5
8
A GURA 3-6 Relacin entre 1<1 frecu encia de administracin y las concentraciones plasmticas mxima y mlnlm<l cuando se desea una con centra -
00"1 pla smticade 10 mgll de teofilin<l en el estado de equilibrio. La lnea negra que se elev<I poco a poco mueSlfa 1<1 concen tracin plasmtica que
Rakanza con una infusin intravenosa de 28 mg/h. Las dosis para la administracin cada 8 horas (linea nar<lnja) es 224 mg; para 1<1 administracin
oda 24 horas (linea azul), 672 mg. En cada uno de los tres casos, la concen tracin plasmtica promedio en estado de equilibrio es 10 mg por litro.
Las estimaciones de la velocidad de administracin y las con-
.:znrraciones promedio en estado de equilibrio, que pueden caleu-
.use con la eliminacin, son independientes de cualquie r mode-
Jo farmacoci ntico especfico. Por el contrario, la medicin de
.b.s concentracio nes mxima y mnima en estado de equilibrio
requiere ms suposiciones sobre el modelo farmacocintico. El
Ir..or de acumulacin (ecuacin [7]) asume que el frmaco si-
~ un modelo corporal de un solo compa rtimiento (fig. 3-2B)
-, la prediccin de la concentracin mxima asu me que la velo -
oCIdad de abso rcin es mucho ms r pida que la velocidad de eli-
minacin. Para calcular las concentraciones mxima y minima
estimadas en una situacin clnica, casi siempre son razonables
~ suposiciones.
Dosis de impregnacin
Cmndo el tiem po para alcanzar el estado de equilibrio es a pre-
.::iable. como ocurre para frmacos con vida media prolongada,
es.:onwniente administrar una dosi s de impregnacin que eleve
pnHIto la concentracin plasmtica del f rm aco hasta el nivel
..:!esado. En teora, slo es necesario calcul ar la cantidad de la
de impregnacin, no la velocidad de admi nistracin, }' hasta
.u p rimera a proxi macin, as es. El volumen de d istrib ucin
5 d factor de proporcionalidad que relaciona la cantidad total
.id. frm aco en el cuerpo con la concentracin en el plasma (C ).
P.ua que una dosis de impregnacin alcance una concentraci6n
Jea1, entonces de la ecuacin (1):
cantidad en el cuerpo
Dosis de impregnaCin = justo despus de la
dosis de impregnacin
(12)
Para el ejemplo de teofilina presentado en el recuadro, Ejem-
clculo de la dosis de man tenimiento, la dosis de imp regna-
.:al sera 350 mg (35 L x 10 mglL) para una persona de 70 kg.
47
Tiempo (h)
Para la mayor parte de los frmacos, la dosis de impregnacin
puede admin istrarse como dosis nica por la via de administra -
cin elegida.
Hasta este punto se ha ignorado el hecho de que algunos
frmacos siguen una farmacocintica ms compleja de com-
partimientos mltiples; por ejemp lo, el proceso de distribucin
ilustrado en el modelo de dos compartimientos de la figura 3-2.
Esto se justifica en casi todos los casos. Sin embargo, en algunos
casos no puede ignorarse la fase de distribucin, sobre todo en
relaci n con el clculo de las dosis de impregnacin. Si la velo-
cidad de absorcin es rpida con respecto a la distribucin (esto
siempre es vlido para la administracin de un bolo intraveno-
sol, la concentracin plasmtica del frmaco que se alcanza con
una dosis de impregnacin apropiada (calculada con el volumen
de distribucin aparente) al principio puede ser m ucho Illayor a
la deseada. Tal vel. ha ya toxicidad grave, aunque sea transitoria.
Esto puede alcanzar gran importancia, por ejemplo en la admi-
nistracin de antiarrtmicos como lidocailla, en cuyo caso suele
haber unll respuesta txica G\sllnlllcdiata. Por tan t\!, aunque la
cantidad de una dosis de impregnacin pue-de- ser corrccta, la ve-
locidad de u{ministralJ a ve<es es crucial para prevenir las
concentraciones fa rmacolgicas e_,"cesivas y casi siempre es pru -
dente la administ r:;u;:in lenta de un frmaco intravenoso (du-
ranle minutos y no en segundos), Para las dosis inlrilVtllOSas de
teofilina, las inyecciones inidales debe n a pl icarse en un periodo
de 20 minutos para disminuir la probabilidad de concen traciu -
nes plasmticas altas durante 111 fa~e de distribucin.
Cuando se emplean dosis intermitentes, el clculo de la dosis
de impregnacin median te la ecuacin ( 12) slo alcanz.a la con
centracin promedio en estado de equilibrio y no la concen tra-
cin mxima en estado de equilibrio (fig. 3-6) . Pu ra alcall'Alr
la concentracin mxima en estndo de eC]uiHhrio, lo. dosis de
impregnacin puede calculnrse con la cCllacin (13):
Dosis de
dosis de x factor de
impregnacin mantenim iento acumulacin (13)
48 SECCiN 1 J>rindpios bsicos
VIGILANCIA DEL TRATAMIENTO
FARMACOLGICO:
RELACiN DE FARMACOCIN~TICA
y FARMACODINMICA
Los principios bsicos csbo;c:ados antes pueden aplicarse a la in -
lerprt=laci6n de las Illcdidones de concen lraci6n farmacolgica
clnic.:;, con base en tres variables farmacoci nticas principales:
abson:in, diminacill y volumen de distribucin (y la variable
derivada. b vida media), y en dos yorinblcs farmacodinmlcns:
efecto mximo alcanzable en el tejido cfccror y scnsihi lij;u del
tejido al frmaco _ Lu cnfermedndes pueden mndH:ar lodos
estos parmetros}' la capacidad pilrn predecir el efecto e l a~ en-
fermedades en los parmetros farmacocinlicos es im porlante
para hacer el ajuste apropiado de In dosis en tales casos. (Vllse
d n:cuadro La estrategia de la concentracin ideaL)
Variables farmacocinticas
A. Absorci n
La cantidad de frmaco que entra al cuerpo depende del apego
del pacie nte con el rgimen prescrito, as como de la velocidad
y magnitud de la transferencia desde el sitio de administracin
a la sangre.
Las dosis excesivas o subptimas con respecto a las prescritas,
ambas relacionados con la ralta de apego teraputico, a menu -
do pueden detectarse con la medicin de las concentraciones,
al obtener desviaciones marcadas de los valores esperados. Si se
observa que el cumplimiento es adecuado. las anomalas de la
absorci n en el intestino delgado pueden ser la causa de concen-
traciones de masiado bajas. Las irregularidades en la elaboracin
de la presentacin farma colgica rara vez ocasionan variaciones
en la biodisponibilidad. Es ms frecuente que stas estn relacio-
nadas co n metabolismo du rante la absorcin.
B. Eliminacin
Es de esperarse la elim inacin anormal cuando existe un dailo
importante en la fu ncin de 105 riones, hgado o corazn. La
depu racin de creatinina es un indicador cuantitativo til de
la funci n renal. Por el conl ruio, la eli minacin farmacolgi-
ca puede ser un indicador tU de las consecuencias funcionales
de la insuficiencia cardiaca, renal o heptica, muchas veces co n
mas precisin que las manifestaciones clnicas y otras pruebas
de laboratorio. Por ejemplo, cuando la fun cin renal cambia con
rapidez, la estimacin de la eliminacin de antibiticos am ino-
glucsidos puede ser un indicador ms preciso de la fil tracin
glomerular que la creatinina srica.
Est demostrado que la enfermedad heptica d isminuye la
eli minacin y prolonga la vida media de much os frmacos. Sin
embargo, para muchos farmacos con eliminacin conoc ida
por via h eptica, no se han notado cambios en la eliminacin
ni en la vida media con alguna enfermedad heptica similar.
Esto reOeja el hecho de que la enfermed ad heptica n o siem-
pre afecta la eliminacin heptica intrnseca. Por ahOTfl no hay
un marcador confiable de la fu ndn metablica farmacolg ica
del hgado que pueda usarse para predeci r los cambios en la
elim inacin heptica en forma anloga al uso de la depuracin
de crca tin ina m mo marcador d e la eliminacin farmacolgica
renA l.
La estrategia de la concentracin ideal
La Identificacin del papel cel'ltral de la concentracin para vincu-
lar la farma cocintica con la farmacod inmica conduce de manera
natural a la estrategia de la concentracin deseada. Los pri ncipios
farmacodinamicos pueden usarse para predecir la concentracin
requerida a fi n de alcanzar un grado particular de efecto terapu-
tio. As, esta concentracin deseada puede alcanzarse mediante
el uso de principios farmacocinticos para llegar a un rgimen
de administracin adecuado (Holford, 1999). La estrategia de
concentracin ideal es un proceso pa ra optimizar la dosis en un
individuo con base en una respuesta sustituta med ida, como la
concel'ltracin farmacolgica:
1. Elegir la concentracin ideal, Te.
2. Calcular el volumen de dis tribucin (Vd) y eliminacin
(eL) con base en valores poblacionales estndar (p. ej.,
cuadro 3-1 ) con ajustes para factores como el peso y la
fu ncin renal.
3. Admi nistrar una dosis de impregnacin o de mantenimien-
to calculada a partir de TC, Vd Y eL.
4 . Medi r la respuesta del paciente y la concentracin farma-
colgica.
5. Revisar el Vd y/o Cl con base en la concentracin medida.
6. Repetir los pasos 3-5 con ajuste en la dosis prevista para
alcanzar la TC
C. Volumen de distribucin
El volumen de distribucin refleja un equilibrio entre la unin con
los tejidos, donde dicha unin disminuye la concentracin plas-
mtica y aumenta el volumen aparente, mien tras que la unin
con protenas plasmticas aumenta la concentracin plasmt ica
y reduce el volumen aparente. Los cambios en la unin con el
tejido o plasma pueden modificar el volumen de distribucin
dete rminado por medicio nes de la concentracin plasmtica.
Las personas mayores tienen un descenso relativo en la masa
de musculo estriado y tienden a te ner un menor volumen de
distribucin aparente de d igoxina (que se une con protenas
musculares). El volumen de dis tribucin puede sobreestimarse
en pacientes obesos si se basa en el peso corporal y el frmaco no
penetra bien en tej idos adiposos, como ocurre con la digoxina .
En cambio, la teofilina tiene un volumen de distribucin similar
al del agua corporal total. El tejido adiposo tiene casi tanta agua
como otros, po r lo que el volumen de distribucin total aparente
de la teofilina es proporcional al agua corporal, incluso en pa-
cientes obesos.
La acumulaci n anormal de liquido (edema, ascitis, derrame
pleural) aumenta mucho el volumen de distribucin de f rma-
cos como gentamicina, que son hidrofilicos y tienen volmenes
de distribucin pequeos.
D. Vida media
Las diferencias enlre la elimi naci n y la vida media son impor -
tantes para definir los mecan ismos subyacentes del efecto de
una enfermedad en la d isposicin de un frmaco. Por ejemplo .
la vida media de d iazepam au menta con la edad. Cuando la
eliminacin se relaciona con la edad, se observa que la eli mi-
nacin de este compuesto no cambia con la edad. El aumento
 CAPiTULO J Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y d curso temporal de la accin fa rmacolgica
Es importante la unin con preotenas plasmticas?
La uni n con protenas plasmticas se menciona a me nudo como
facto r pa rticipante en la fa rmacocintica, farm acodinmica e in-
teracciones fa rmacolgicas. Sin embargo, no hay ejemplos de im-
portancia cllnica de cambios en la disposici n o efectos farmaco-
lgicos que puedan adjudicarse de ma nera clara a cambios en la
unin con protenas plasmticas (Benet y Hoener, 2002). La idea
de que si un frmaco se desplaza de las protenas plasmticas
aumenta su concentracin libre y su efecto fa rmacolgico, y tal
vez causa toxicidad parece un meca nis mo simple y evidente, Por
desgracia, esta teo ra sencilla, que es apropiada para un tubo de
ensayo, no func iona en el cuerpo, que es un sistema abierto capaz
de eliminar el frmaco li bre.
En primer lugar, un cambio notable en la fraccin li bre de 1
a 10% libera me nos de 5% de la ca ntidad total del f rmaco en el
cuerpo hacia la reserva libre porque menos de un tercio del frma co
en el cuerpo est unido con proternas plasmticas, incl uso en los
casos ms extremos como el de la warfari na. Por supuesto que el
compuesto desplazado de las protelnas plasmticas se distribuye
de la vida media del diazepam en realidad se debe a cambios
en el volumen de distr ibucin co n el envejecimiento; los pro-
cesos metabl icos encargados de la eliminacin son bastante
consta ntes.
Variables farmacodinmicas
A. Efecto mximo
Todas las respuestas farmacolgicas deben tener un efecto mxi -
mo (Em1x)' Sin importar que tanto ascienda la concentracin
brmacolgica se llegar a un punto despus del cual ya no se
produce un aume nto adicional.
Si el aumento de la dosis en un paciente particular no induce
una res puesta clnica adicional es posible que se haya llegado
ot1 efecto mximo. La identificaci n del efecto mximo ayuda a
t'\ita r los incrementos infructuosos en la dosis, con el riesgo im -
plic-ito de toxicidad.
8 . Sensibi lidad
La sensibilidad d e los rganos a la concen tracin farmacol
_'(a se refleja en la con centracin necesaria pa ra producir 50%
del efecto mxim o, el EC;o'
La falta de respuesta debida a sensibilidad limitada al frmaco
puede detectarse mediante la verificacin de las concentnlcioncs
&rmacolgicas que suelen producir una respuesta lerapo'ulica en
UD paciente que no mejora. Esto puede ser resuhado de t ~tor
DOS fisiolgicos (p. ej., la hi perpot3siemia disminuye la capacidad
de respuesta a la digoxina) o de an tagonismo farmacolgico (p. ej.,
.os antagonistas de los conductos de calcio afectan la respucsta
mot rpica a la digoxina).
El aumen to de la sensibilidad a un frmaco casi siemprc se
mica por respuestas exageradas a dosis bajas O moderadas. La
mturaleza farm acodinmica de esta sensibilidad puede confir-
:nuse con la medicin de concentraciones farmacolgicas bajas
aJO res pecto al efe<:to observado.
49
en todo el volumen de distribucin, po r lo que un aumento del
5% en el f rmaco libre en el cuerpo produce cuando mucho un
incremento del 5% en el frmaco libre en el sitio de accin.
En segundo lugar. cuando aumenta la cantidad de compuesto
libre en el plasma. la velocidad de eliminacin aumenta (si la eli-
minadn del frmaco li bre no se modifica) y despues de cuatro
vidas medias, la concentracin del frmaco libre regresa a su valor
previo de estado de equilibriO. Cua ndo se han estud iado las inter-
acciones fa rmacolgicas relacionadas con el desplazamiento de
la unin con protefna y los efectos de importancia clnica, se ha
encontrado que el frmaco desplazado tambin es un inhlbldor de
la eliminacin, y es este cambio en la eliminacin del frmaco libre
el mecan ismo relevante que explica la inte raccin.
La importa ncia clinica de la unin con protena plasmtica slo
ayuda a interpretar las concentraciones medidas del compuesto.
Cuando las protenas plasmticas son menores de lo normal, as
concentraciones totales del frmaco sern inferiores, pero no se
modifica la concentracin li bre.
INTERPRETACiN DE LAS MEDICIONES
DE LA CONCENTRACiN FARMACOLGICA
Eliminacin
La eliminacin es el factor ms importante para determ inar la.~
concentraciones farmacolgicas. La interpretacin de las me
diciones de las concentraciones fa rmacolgicas depende de la
comp rensin clara de tres factores que influyen en la elimina-
cin; la dosis, el flujo sanguneo orgnico y la funcin intdnseca
del hgado o los riones. Cada uno de estos fa ctores debe consi-
derarse cuando se interpreta la eliminacin estimada a partir de
la concentracin de un co mpuesto. Tambin hay que reconocer
que los cambios en la uni n proteica pueden llevar al incauto a
creer que existe un cambio en la eliminacin cuando en realidad
la depuracin farmacolgica no se altera (vase recuadro t.Es im-
porta nte la un in enn protenas plasm ticas?). Los factores que
afectan la unin protcic<'1 inclu ye n los s igu i entes~
l. Cuncentracin de al bumina. Los frm<'1COs como la fcn ltoina,
salicilatos y disnpirtllllidil mantiene n un alto porcentaje
de unin con la albmina plasmtica. l as CQllcentmciones rle
albmina son bajas en muchos eSli\do5 patolgicos, lo que
deriva en descenso de la concentracin total del f~rmi\co .
2. Concentracin de glucuproteina cida 0;1' La gluC'oprold-
na cida a l es una prolcl11a de uni11 impllrlal1le. con sit ios
de unin pi\ri\ frmaco s como quinidina, Iidoco(n(l y pro-
pranoloL Aumenta en los trastornos inflamatorios ng lldo.~)'
produce cambios iJIl>ortantes en la concentradn plasmtica
rotal de estos compuestos, aunque la elimi naci n rarmaco-
lgica no se modUkn .
3. Limitacin de li\ capaci dad de uni n a protelll(ls. Lo unili n
de frmacos con protelnas plasmticas esta lImlrnclll pm la
capacidad . L1S concentraciones te ra peuticas de lo~ salid -
latos y la preunisn!ona muestran unin (Un protena de-
pendiente de la concentracin. Como la concentracIn del
frmaco libre depende de la velocidad de admi nistracin )'
eliminacin, que no se altera por la unin con protenas en

so SECCIN 1 PrillClpio5 b<~lCOS
.. q ' ,) 1
el caso de es{o~ flrnihws con ndice de e.xtmcc!n baJo. los
aUlllC'nt05 en la vdodad de admiuislracill pruJu(,:t;!n va-
riAciones correspondientes en la concentracin libre que
ti t ne importa nci,l farmacodi nmica.la concentraci n total
del frmaco aumenta con menor rapidez de 10 que sugeri-
rn la vdocidad de administracin conforme la unin con
protl"na se apro:c;ima a la saturacin con concentraciones
nl "~ altas.
Antecedentes de administracin
b indispensable con tar con los au Lecedenles exactos de admi-
nistraci n para obkncr d valor mximo de la medicin de la
concen tracin de un f rma.;o. De hecho, si el ant~edenle de ad-
n, iniuradn se d C$C()noce o estii incompleto, la medicin de la
concentracin f.umacalgicll piC'rd~ lodo su valor prc:diclivo.
Tiempo de muestreo para medir
la concentracin
La informacin sobre la velocidad y magn it ud de la absorcin
farmacolgica en un paciente particular rara vez tiene mucha
importancia clnica. Sin embargo, la absorcin cas i siempre ocu-
rre en las dos horas siguientes a la adm inistraci n de la dosis y
vara segn el consumo de alimentos, postura y actividad. Por lo
tanto, es importante no extraer sangre hasta que se complete
la absorci n (u nas dos horas despues de u na d osis oral). Los
intentos para medir la concentracin mxima poco despus de
la admi n ist racin oral casi siempre son infructuosos ycompro-
meten la validez de la med icin, ya que no puede estarse seguro
que la absorcin ya era completa.
Algunos f rmacos como la digoxina y el litio tardan varias
horas en d istribuirse en los tej idos. En el caso de la digoxina,
las muestras deben tomarse al menos seis horas despus de la
ltima dosis, y del titio, justo antes de la siguiente dosis (casi
siempre 24 horas despus de la ltima). Los am inoglucsidos se
distribuyen con bastante rapidez, pero an es p rude nte esperar
una hora despus de la dosis para tomar una muestra.
La eliminacin es fcil de estimar con base en la velocidad de
administracin y la concentracin promedio en estado de equili-
brio. Las muestras sanguneas deben programarse en forma apro-
piada para estimar la concentracin en estado de equilibrio. Una
vez que se alcance el estado de equilibrio (al menos tres vidas me-
dias de administracin constante), una muestra obtenida cerca del
punto intermedio del inten'alo de administracin casi siempre se
aproxima a la concentracin promedio en estado de equilibrio.
Clculo inicial del volumen de distribucin
y de la eliminacin
A. Volumen de distribucin
A menudo se calcula el volumen de distribucin para un paciente
particultl rcon base en el peso corporal (se asume un peso de 70 kg
para los valores del cuadro 3- 1). Si un paciente es obeso. para los
frmacos que no penetrJ.n con facilidad la grasa (p. ej., gentam i.
cina y d igoxina) hay que calcular los valores con base en la ma~
magra (FFM) como se muestra a contin uacin. El peso corpo ral
total (\VT) est en kilogramos y la talla (HTM) est en metros:
;1
Pr
37.99 X NTM: X wr
mujeres: FFM (kg ) = 35.98 x HTM2 + WT
(14a)
42.92 X HTW X WT
Para varones: FFM (kg) ..
30.93 X HTM2 + WT (14b)
Los pacientes con edema, ascitis O derrames pleurales ofrecen
un ,volumen de d istribucin mayor para Jos antibiticos ami-
noglucsidos (p. ej., gentamicina) de lo esperado segn el peso
corporal. En tales casos, el peso debe corregi rse de la siguiente
manera: reslar una estimacin del peso del liquido acumulado
excesivo del peso medido. Usar el peso corporal ~no rma1" re
sultante para calcular el volumen de d istribucin normaL Por l-
timo, este volumen normal debe incrementarse en un litro por
cada kilogramo de lquido excesivo. Esta correccin es impor-
tante por los volmenes de distribucin relativamente pequeos
de estos frmacos hid rosolubles.
B. Eliminacin
Los compuestos eliminados por va renal a menudo requieren
ajuste de la eliminacin en proporcin COll 1<1 funcin renal. Esto
se estima de manera conveniente a partir de la dep uracin de crea-
tinina, la cual se calcula con base en una sola medicin de creatini-
na srica y el ritmo de produccin esperado de creatinina.
El ritmo de produccin esperado de crcatinina en las mujeres
es 85% del valor calculado, ya que tienen menor masa muscular
por kilogramo y es la masa muscular la que determina la pro-
duccin de creatinina. La masa muscular como fraccin del peso
corporal dismin uye con la edad, razn por la cual la edad aparece
en la ecuacin de Cockcroft-Gault.
El descenso de la funcin renal con la edad es independiente
del decremento en la produccin de creatinina. Por la d ificultad
para hacer recolecciones uri narias completas, la depuracin de
creatinina calculada de esta manera es al menos tan confiable
como las estimaciones basadas en las recolecciones de orina.
Para pacientes obesos debe usarse la masa magra (ecuaci n [1 4])
Yhay que hacer la correccin para la atrofia muscular en los pa-
cientes graves.
Revisin de los clculos individuales
del volumen de distribucin
y la eliminacin
El sentido comn indica que para interpretar las concentracio -
nes farmacolgicas se comparan las predicciones de los parme-
tros farma cocinticos y las co nce ntraciones esperadas con los
valores medidos. Si las con centraciones medidas difieren en ms
de 20% de los valores esperados deben calcularse estimaciones
revisadas de Vd o CL para ese paciente segun la ecuacin (1)
la ecuacin (2). Si el cambio calculado es mayor al aumento de
100% o descenso del 50% en Vd o eL. las suposiciones sobre el
mo mento de extraccin de la muestra y el antecedente de admi-
nistracin deben examinarse de manera crtica.
Por ejemplo, si un paciente toma 0.25 mg de d igoxina al d a,
el mdico pod ra espemr que la concentracin de d igoxina fue
ra cercana a 1 nglml. Esto se basa en los valores tpicos para la
biodisponibilidad del 70% }' eliminacin total cercana a 7 Uh
(CLrnuI 4L/h, CLno reJU! 3 Llh). Si el paciente tiene insuficiencia
La e<:uaciiin de Cockcroft-Gauh se pre~enta en el (Rpftu lo 60.
 CAPtTULO 3 Farmacocintica y farmacodinmica: dosificacin racional y el curso temporal de la accin farmaw lgica 51

cardiaca, la eli m inacin no re nal (heptica) podria reducirse a BIBLlOGRAFIA

297057
b mitad por congestin e h ipoxia hepticas. por lo que la elimi-
Bene! LZ, Hoener B: Changes in plasma protei n bindi ng havc liUle
nacin esperada se convertira en 5.5 LIh. Por consiguiente, se
clinical relevance. elin PharmacoJ Ther 2002;7 1:115.
espera que la concentracin sea cercana a 1.3 ng/ml. El sent ido
Holford NHG: Pharmacokinetic and pharmacodynamic principies.
comn sugerirla red ucir la dosis a la m itad para alcanzar una
2008: httpJ/wwwJmhs.auck1and.ac.. nusms/pharmacology/holford/
concentracin deseada de 1 nglmL Esta estrategia implica una eli -
teach inglmedsci722
minacin revisada de 35 Uh. La elim inacin ms baja que el
Holford NHG: Targe! conccnt ra tion intervention: Beyond Y2K. Br J
\<llor esperado de 5.5 Uh podra reflejar el dao adicional de la
eHn PharmacoI1999:48:9.
funcin renal causado por la insuficiencia cardiaca.
Holford NHG, Sheiner LB: Understancling the close-effec! rdationship.
Esta tcnica a men udo es engaosa si no se ha llegado al esta-
elin Pharmacokinet 198 1:6:429.
do de equilibrio. Debe pasar al menos una semana con adminis-
Speight "1", Holfo rd NHG: Avery's Drug l'reat mw t, 4th ed. Adis lnler-
tracin regular (tres o cuatro vidas med ias) para que el mtodo
national, 1997.
implcito sea co nfiab le_

Biotransformacin
farmacolgica
Maria Almira Correia, PhD
los seres humanos estn expuestos todos los das a una gran va-
riedad de compuestos extraos llamados xenobilicos, sustan-
.:i.a:s que se absorben a travs de los pulmones o la piel, o ms a
menudo, se ingieren en forma no intencional como compuestos
presentes en alimentos y bebidas o de manera deliberada como
&nnacos con fin es teraputicos o "recreativos". La exposicin
~ xenohiticos ambientales puede ser inadvertida o acddentat o
inevitable cuando se presentan como componentes del aire, agua
y"alimentos. Algunos de estos compuestos son inocuos, pero mu-
.::bas inducen respuestas biolgicas que a menudo dependen de
b conversin de la susta ncia absorbida en un metaholito activu.
La siguiente revisin es aplicab le a )()s xenobiticos en general
incluidos frmacos) y en cierta medida a compuestos endgenos.
POR QU ES NECESARIA LA
BIOTRANSFORMACIN FARMACOLGICA?
La excrecin renal tie ne una funcin central para terminar la ac-
tn;dad biolgicll de algunos frmac os, sobre todo de aquellos con
"I"OImenes molecula res pequeos o que tienen caractersticas po-
bres, como los grupos fu ncionales ionizados en el pH fi siolgico;
muchos fmlacos no tienen tales propiedades fisicoqumicas. Las
molculas orgnicas co n actividad farma colgica tienden a ser
ipofil icas y permanecen no ionizadas o slo se ionizan en forma
parcial en el pH fi siolgico; se absorben con facUidad a partir del
lrrado glomerular en la nefrona. Ciertos compuestos lipofLlicos
~ menudo se unen con fuerza a las prolelnas plasmticas)' no
son fces de fil tra r en el glomrulo. Por lanto, es posible que la
.nayor parte de los frmacos tengan u na accin prolo ngada si
b. te rminacin de su efecto depende s6lo de la excrecin renal.
Un proceso " llernativo que conduce a la terminacin o alte-
ncin de la actividad biolgica es el metabolismo. En g~neral,
105 xenobiticos lipotlJicos se transforman en productos ms
polares y, por ta nto, ms fci les de excretar. La funcin que tiene
d metabolismo en la inactivaci n de los frmacos liposolubles
puede ser m uy espectacular. Por ejemplo, los barbitricos lipofi-
cos como el tiopcntal o el pentobarbital tendran vidas medias
atremadamentc largas si no fuera por su conversin metablica
~com puestos ms hidrosolubles.
e A P TUL o
Los productos metablicos a menudo tienen meno r actividad
farm acodinmica que e! compuesto original, incluso pueden ser
inactivos. Sin embargo, algunos productos de la biotra nsfor-
macin tienen mayor actividad o pro piedades txicas. Resulta
notori o que la sntesis de sustra tos endgenos, como las hor-
monas esteroides, colesterol, congneres activos de la vitamina
D }' cidos biliares, incluya mucha s vas catalizad as por enzi-
mas relacionadas con el metabolismo de los xenobiticos. Por
lt imo, la5 enzimas que metabolizan f rmacos se ha n uti lizado
en el diseo de profrmacos sin acti vidad, desde el punto de
vista farmacolgico r se convierten en metabolitos act ivos en
el cuerpo.
LA FUNCiN DE LA BIOTRANSFORMACIN
EN LA DISPOSICiN FARMACOLGICA
La mayor parte de las biolransforma ciones metabl icas ocurren
en algn punto enl[/;: 1<1 nbso rci n del fil rmaco a la circulacin
general y su eliminacin renal. Unas pocas transformaciones
ocurren en la luz o en la pared in testinaL En general, todas
estas reacciones pueden asignarse a una de dos categoras prin -
cipales llamadas re:H:dones d e C"se 1 y de fase " (Rg. 4- 1).
Las reacciones de la fase I casi sit:m pre con vierten al f-rmaco
original en un metabolito nus polar 1Tl~J.iante la introd uccin o
exposicin de un grupo fUllciona l (- 011. - NH 2, - 51-1) . A me-
nudo tales metabolitos son inactivos, mUlll\le en aIHull\)s casos la
actividad slo se modifica o incl uso se incrementa.
Si los mdabolitos de la f!\ se 1 SCln 10 bastante pula res se !o:x -
cretan con facilidad. Sin embt'lrgo, mu ch ll~ productos de la I;u.e I
no se eliminan con rapidez y se someten a una reocci n ul h:rio r
en la que un sustrato endgeno, ce rno el cido glucurn ico, i o;;i -
do sulfrico, ncido actico o un lllllinu;cidu M:! ... nmbina con Id
grupo fun cional recin in corpnmdo para f0fl11;r u.u ,,: oll)~~gado
polar. Tales reacciones de conjuga n o sintdica.s ~OH las 0.-
ractersticas del metllbolismn de fase 11. Una gr.m callhdad de
frmacos se somete a esta.~ reacciones de biolr.lIlSfn rlllacill,
aunque en algunos casos el (rrnllco original ya li~ll~ un grupo
fun donal que for ma el conjugado de manera dil"~,\ .t. Por ejem-
plo, la fracciu hiurazida de la isoni~zida form\ un ("onjugano
53

al vesculas Uamadas m icrosom as, los cuales conservan la mayor
pute de las caractersticas morfolgicas y funcionales de las
axmbranas intactas, incluidos los rasgos de la superficie rugosa
!" lisa del retculo endoplsmico rugoso (cubierto con ribosomas) y
liso (sin ribosomas). En tan to los m icrosomas rugosos realizan
b sntesis de prote na, los m icrosomas lisos son relativamente
ricos en enzim as encargadas del metabolismo oxidativo de los
Wmacos. En particular, contienen la clase importante de enzi-
mas conocida como oxidasas de fu ncin mixta (MFO, mixed
."urctioll oxidases) o mOllooxigenasas. Pa ra la actividad de estas
mzirnas es necesario un agente reducto r (fo sfato de dinucle6-
Odo de aden ina nicotinamida [NADPH, nicotinamide adenine
Jinucleotide phosplJateJ) y oxigeno molecular. En una reaccin
opica se consume (reduce) una molcula de oxgeno por cada
molcula de sustra to, con aparicin de un tomo de oxgeno en
d producto y el otro en una molcula de agua.
En este proceso de oxidacin -reduccin, dos enzimas micro-
sOmicas tie nen una fun cin clave. La primera es una flavoprote -
Da, red uctasa del citocrom o P450-NADPH. Una mola de esta
.mzima contiene 1 mol de mono nucletido de flavina (FMN.fia-
nn monom.cleotide) y I mol de d inucle6tido de flavina adenina
FAD, fiavin adenine dilluc/eotide). La segunda enzima micro-
smica es una hcmoproteina llamada citocromo P450, que sirve
amJ.O oxidasa terminal. De hecho, la membrana microsmica
.aloja mltiples fo rm as de esta hemoproteina y dicha m ulti plici-
dad aumenta con la administracin repetida o la exposicin a sus-
tmcias exgenas (vase el texto siguiente). El no mbre citocro mo
P-I50 (abreviado como P450 o CYP) deriva de las pro piedades
espectrales de esta hemoprotena. En su forma reducida (ferro -
SI. \ se une con monxido de carbono para producir un complejo
que abso rbe al m xim o la luz a 450 !lm. La abundancia relativa de
P-I50 en companlcin con la red uctasa en el hgado cont ribuye a
hacer de la reduccin de P450 hem un paso limitante de la velo-
.:Jdad en la oxid<lcin heptica de frmacos.
Las oxidacion es m icrosm icas de los f rmacos requieren
P-I50, red uctasa de 1'450, NADPH Y oxgeno m olecular. En la
Flalloprotefna
NAOP+ (redw::ida)
Reduclasa P450
Aavoprolena
2
NADPH (oxidada)
CO
I
P450[Fe-t2j
I
AH
====.CO
P450[Fe'2J
I
AH
02 ~
RG URA 4-3 Ciclo del citocromo P450 en las oxdaciones fumacol6gicas. RH, frmaco original; ROH, metabolito oxidado; e-, electrn.
CA PTULO 4 Biolransformacin farmacolgica 55
figura 4-3 se presenta un esquema simplificado del ciclo oxidati-
vo. En resumen, P450 oxidado (Fe3 ) se comb ina con u n sustra-
to farmacolgico para fo rmar u n complejo bi nario (paso 1). El
NADPH dona un electr n a la reductasa de flavoproteina P450,
que a su vez red uce el complejo oxidado P450-frmaco (paso
2). Se introd uce un segundo electr n de NAD PH a travs de la
m isma reductasa P450, lo cual sirve para disminuir el oxgeno
molecula r y fo rmar un complejo "oxgeno activado" -P4S0-sus-
trato (paso 3). Dicho complejo transfiere el oxJgeno activado al
sustrato farmacolgico para formar el producto oxidado (paso 4) .
Las propiedades oxidativas potentes de este oxgeno activado
permiten la oxidacin de un gran nmero de sustratos. La espe-
ci flcidad del sustrato de este complejo enzimtico es muy baja.
La alta solubilidad en lpidos es la nica caracterstica estructu-
ral comn de la am plia variedad de frmacos y sustancias sin
relacin estructu ral que sirven como sustratos en este sistema
(cuadro 4- 1) . Sin embargo, en comparadn con muchas otras
enzimas, incluidas las de fase Ir, las del grupo P450 son cataliza-
dores mu y lentos y sus reacdones de b iotransformacin farma-
col6gica son lentas.
Enzimas hepticas P450 humanas
La seleccin gn ica combinada con anlisis de inmunotra ns-
fere ncia de preparacio nes microSm icas. as como el uso de
marcadores funcio nales relativamente selectivos e inhihidores
selectivos de P4S0 permitieron identifi car muchas isoformas de
P450 (CYP: IA2, 2A6, 236, 2CS, 2C9, 2C1 S. 2C 19, 2D6, 2E I,
3A4, 3AS, 4AII y 7) en el hgado de seres h umanos. De estas,
CYPIA2, CYP2A6, CYP2B6, CYP 2C9, CYP2D 6, CYP2El y
CYP3A4 parecen las formas ms impo rtantes, represen ta n cer-
ca de 15,4, 1,20,5, 10 Y 30%, respectivamente, del con te nido
he p ~i ti co total de P450 en los seres humanos. En conjunto, ca-
talizan la mayor parte del metabolismo heptico de frm acos y
xenobiticos (cuadro 4-2, fig. 4-4).
Frmaco
AH
P4TO[Fe~3J
--.'--eL..5Ot
P4 ..31 \ ROH
Fe,
AH
,-
P450[Fe+O]
P450 I
AOH
56 SECCi N I Principios bsicos

CUADRO 4' Reac(jones de fase I

Clase de reaccin Cambio estructural Sustratos farmacolgicos

Chlidl'l clones

Olf.ldQc;onu d'p,ndi,nt" dt c/foaomo P450:

Hidroltilacion\!5 aromAlicas Acetanilida, propranoloi, fenob<lrbital. fenitoina,

-p
R R
fenilbut3Z0na, anfetamina, warfarina, 17a-et inil

estradi ol, naftaleno, benzpiren o

t{"
Hldro~llaclones alifticas RC~CH3 ~ RCH 2CH 20H Amobarbital, pentobarbital, secob<lrbilal,
RCH 2 CH 3 ~ RCHCH a ctorpropamida, ibuprofeno, giutetimida,
I fen ilbutazona, di g ito~i n a
OH

Epoxidadn H O H Aldrina
\/\/
RCH = CHR ~ R- C-C - R

Desalquiladn oxidativa
N-desalquilacin RNHCH 3 ~ RNH 2 + CH:zO Momna, etilmorfina, benzfetamina, aminopirina,
cafena, teofi lina
O-desalq ui laci6n ROCH 3 ~ ROH + CH 20 Codefna, p-nitroanisol

5-desalquilaci6n RSCH 3 ~ RSH + CH 2 0 6-metiltiopurina, metitural

N-oxidacin
Aminas primarias RNH 2 -> RNH OH Anilina, dorfentermina

Amlnas secundarias R, R, 2-acetilaminofluoreno, paracetamol

\ \
NH ~ N- Otf
/ /
R, R,

Aminas terciariils R, R, Nicotina, metacuillona

\ \
R2-N -> R2- N --7 0
/ /
R3 RJ

S-oxidadn R, R, Tloridazina, cimetidina, dorpromazina

\ \
S~ S= O
/ /
R, R,

Desaminlcin OH Anfetamina, diazepam

I
RCHCH, ~ R - C- CH 3 ---t R - CCH 3 + NH 3
I I 11
NH 2 NH2 O

(contina)
 CAPtTCLO 4 "Biotransformacin farmacolgica 57

CUADRO 4- 1 Reacciones de fase I (Continuacin)

G ase de reaccin Cambio estructural Sustratos farmacolgicos

Oxidaciones dependientes de citocromo P450 (contin):

Desulfuracin R, R, llope nt1

\ \
C= S ---'> C= O
I I
R, R,
R, R, Para ti6n
\ \
p= s --+ p= o
I I
R, R,

Descloraci6n Tetracloruro de carbono

Oxidociones independientes del citocromo P4S0:

Monooxigenasa de f1avina (enzima de Clorpromazina, amitriptilin, benzfetamin a

Zieg ler)

ACH 2N- CH 2R ---'> RCH 2 - N- CH 2R --+ Desiprmin, nortriptilin a

H
I
OH
I

RCH=N - CH 2R
I
0-

-N - N - N Metimazol,propiltiourcilo

75H~ 750H ~ 7 50,H

-N - N - N

Oxidasas de amina Feniletilmina, adrenalina

Oeshidrogenaciones Et anol

Reducciones
Red ucciones azo RN =NA, --+ RN H - NHR, ..... RNH 2 .. R,NHz Prontosilo, tartrzina
Reducciones nitro RN0 2 ..... RNO ..... RNHOH ---'> RNHz Nitrobenceno, cloranfenicol. clonzepam,
dntroleno

Red ucci ones ca rbonilo RCR' --+ RCHR' Metirapona, metadona, naloxona

OO
"H I

Hidrlisis

tsteres Procana, succinilcolina, cido acetilsaliclico, .

clofi brato, metilfenidato

Amidas RCONHR, --+ RCOOH .. R,NH2 Procainamida,lidocana, indometacina

Vale la pena sealar que CYP3A4 sola cataliza el metabolismo
de ms de 50% de los frmacos de prescripcin que se metabo-
lizan en el hgado. La participacin de enzim as P450 individua-
les en el metabolismo de un frmaco determinado se detecta in
vitro mediante marcadores funcionales selectivos, inhibidores
qumicos selectivos de P450 y anticuerpos contra P450. In vivo,
tal deteccin puede hacerse mediante marcadores no invasivos
relativamente selectivos que incluyen pruebas de aliento o anlisis
urinarios de metabolitos especficos despus de la administra -
ci6n de una sonda de sustrato selectiva para P450.
Induccin enzimtica
Con la administraci6n repetida, algunos de los frmacos con dife -
rencias qumicas que son sustrato para P450 inducen la exp resi n
 t::
58 SECCIN T Principios bsicos

CUADRO 4-2 Enzimas P450 (CYP) del hgado humano y algunos de 10$ frmacos metaboli:ados
(sustratos), inductores e Inhlbldores selectivos

, C."P S... ~tnltQ$ In ductores Inhibidores

,., Paracetamol. antlplrlna, cafeina, clomlpramlna, fenacet ina, Tabaquismo, alimentos al Galanfina, furadi li na, ftuvoxamina
tacrin~,
ta mOlrifeno, teoflina, warfMina carbn, verduras crucferas ,

, .. CumJrinicos, nitrosaminas de tabaco, nicotina (a cotinin~

y 2:-hldroxlnlcotlna)
orneprazo l

Rifampicina, fenoba rb ita l Tra nilcipromina, mentofurano,

metoxaleno

'86 Art",miJ;n;nll, hLJpropin, ciclofosfllmioll, efllvi renz, ifO$f~ midll, FenobMbitill, ciclofosfilmidil Ti clopidina, clopidogrel
k .. t~mina, S-mefobarbitlll, 5-mef"nitoina (N-desmetilll6n a
nirvanal), metadona. nevirapina. propofol, selegilina. sertralina.
IlclopldlM

le. Tn;ol, ddn r!!\inoico todo-tran5 Rifampicina, barbitrico~ TrimelOprim

' 09 Celecoxlb. nurblprofen(j, hexubarbltal, IbuproferlO, IOSJrt~n, Barbitricos, rifampic ina Acido t ienilico, sulfafenazol
fenitoina, tolblltilm i d~, trimetad iona, 5u lfafenazol, Swarfari na,
ierinaleno

2ela Tolbutllm ida, fenitoina Fenobarbital

2C19 Diazepam, 5-mefe nitona, naproxeno, nirvanol, omeprazol, Barbit ricos, rifampicina N3-bencilnirvano l,
propranolol N3 -benci lfenobarb ital, f luconazol

l D6 Bufuralol, bupranolol, clomipramina, clozapina, codena, Desconocidos Quinidina, paroxetina

debrisoquina, dextrometorfano, encainida, ftecainida, fluoxetina,
guanoxn, halop eridol, h idrocodona, 4-metoxianfetamina,
metoprolol, mexiletina, oxicodona, paroxet ina, fenformina,
propa fenona, propoxifeno, risperidona, seleg ilina (depreni lo),
espartena, tiordazina, timolol, antidepresivos tricic lcos

'" Paracetamol, clor:wxazona, erlflurarlo, halotarlo, etano l (una va

menor)
Etano l, isoniazida 4-metilpirazol, d isulfiram

3A4' Paracetamol, alfentanilo, amiodarona, astemizol, cisapr ida, Barbitricos, carbamazepina, Azamulina, diltiazem, eritromicina,
cocana, cortiso l, ciclosporina, dapsona, diazepam, glucocorticoides, antibit i co~ fluconazol, jugo de toronja
dihidroergotamina, dihidropirid inas, diltiazem, eritromicina, macrlidos, pioglitazona, (furanocumarinas), traconazol,
etinilestradiol, gestodeno, indinavir, Iidocana, lovastatina, fenitona, rifampicina, hierba de cetoconazol, ritonavir,
macrlid05, metadona, miconazol, midazolam, mifepristona, San Juan troleandromicina
n ifedip ina, paclitaxel, progesterona, quinidina, rapamicina,
ritonavir, saquinavr, espiro nolactona, sulfametoxazo l,
sufentanilo, tacrolms, tamoxifeno, terfenadina, testosterona,
tetrahidrocanabinol, triazolam, troleandromicna, verapam il o

'CYP3AS t iene perfi les sim il ares de sllstratos e inh ibidores, pero ,alvo para lin os CII"ntos frmaco,;, cas i siempre t iene menOr activ idad que CYP3A4,

de P450 al intensificar la velocidad de su sntesis o disminuir el
ritmo de su degradacin (cuadro 4-2). La induccin produce un
metabolismo acelerado del sustrato y casi siempre un descenso en
la accin farmacolgica del inductor y de otros frmacos admi-
nistrados al mismo tiempo, Sin embargo, en caso de los frmacos
que se transforman en metabolitos reactivos, la induccin enzi-
mtica puede exacerbar la toxicidad mediada por el metabolito,
Varios sustratos inducen isofofIllas de P450 que tienen di-
ferentes masas moleculares; adems presentan especificidades
para sustrato, caractersticas inmunoqumicas y rasgos espectra-
les diferentes,
Las sustancias y contaminantes ambientales tambin son ca-
paces de inducir las enzimas P450, Como se indic antes, se sabe
que la exposicin a benzol alpireno y otros hidrocarburos arom-
ticos policclicos, presentes en el humo del mbaco, carne al carbn
y nlf{)~ productu~ de la pirlisis orgnica, inducen las enzimas
CYP1A y alteran la velocidad de metabolismo farmacolgico,
Otras sustancias ambientales que inducen enzimas P450 espe-
cficas incluyen los bifenilos policlorados (PCE, polichlorinated
biphenyl), que alguna vez se usaro n en la industria como mate-
riales aislantes y plastificadores, y la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-
p-dioxina (dioxina, TCDD), un producto intermedio traza de la
sntesis qumica del defoliante 2,4,5-T (cap, 56).
El aumento en la sntes is de P450 requiere mayor transcrip-
cin y traduccin, junto con incre mento en la sntesis de hem,
su cofactor prosttico, Ya se identific un receptor citoplsmico
(llamado AhR) para los hidrocarburos aromticos policclicos
(p, ej " benzo[a]pireno, dioxina), La induccin se produce por
la translocacin del complejo inductor-receptor hada el ncleo,
seguida de dimerizacin con Arnt (una protena nuclear rela-
cionada) inducida por el ligando. Este tambin es el mecanismo
para la induccin de CYP1A que producen las verduras crucfe-
ras yel inhibidorde la bomba de protones omeprazol, Hace poco
se demostr que un receptor para pregnano X (PXR), miembro

r - - - - Esterasas
CYPl A1/2 - - - - , r - - - - Hidrolasa
CYP1 Bl -----, Otros de epO)(ido
CYP2A6 - - ,1 , - - - D PYD
CYP266 -:::--::J!J~~I~
CYP2C8J9-
CYP2C 1O-1~;;""'-:;;
CYP2D6 CYP3A4/5
CYP2E1
A
TP MT NAT
SUl T UGT
B hem se frag mente y se modifique la apoprotena de manera irre-
FIGURA 4-4 Contribuciones re lativas de varias isoformas del (i -
tocromo P450 (A) Y d iferent es vlas de la fa se II (B) al m etabolismo de
~rm acos con uso cUnico. Muchos frm<lCos se metaboli~n por dos o
mas de estas vas. Ntese que dos vfas, (YP3A4/ 5 y UGT, part icipan en
~ metabolismo de ms del 75% de los fMmacos u suales. DPYD, deshi-
drogenasa de dihldropirimidin a; GST, S-t ra nsferasa de g lutatln; NAT,
Y-ac etil transferasa; SULT, $ulfotransferasa; TPMT, metiltransf erasa de
3)purina; UGT, UDP-glucuronosiltransferasa. (ReprQducida con .utorizadn a
;wt>r de Brumon LL lizo J5. Par~r IU.: Goodmon & Gillman', Tht PIHJ,maC%gical Ba,;,
~1Mranutj(5. 11th ed .. 2006 McGraw-Hill MI'dical.)
ce la familia del receptor para hormonas esteroides-retinoides-
tiroideas, es el mediador de la induccin de CYP3A por efecto
de varios compuestos (dexametasona, rifampicin a, mifepristo-
na., fenobarbital, aton'astatina e hiperforinn, un constituyente
de la hierba de San Juan) en el hgado y la mUCOSo1 intestinal. Se
identific un receptor sim ilar, el rece pto r constitutivo pura an -
w-ostano (CAR) , para la clase relativamente grande y de diversi-
dad estructural de inductores de CYP2Bf, CYP2C9 y CYP3A4.
El receptor a para el proliferador de peroxisom as (PPA Ra ) es
ro receptor nuclear con expresin marcada en el h gado y los
Manes cuyos ligandos son los frmacos reductores de lpidos
p. ej., fen ofibrato y gemfibrozilo) . Consisttnte COIl su funcin
ianportante en la regulacin del metabolismo de cidos grasos,
?PA Ra media la induccin de las enzimas CYP4A, enca rgadas
~ m etabolismo de cidos grasos como el cido araquidni -
ro y sus de rivados, que tienen importancia fisiolgica. Vale la
~a sealar que al unirse con su ligando particular, PXR, CAR
PPARa fo rman heterodmeros con otro receptor nuclear. el
~ep tor para retinoide X (RXR). A su vez, este heterodimero se
e con elementos de respuestil en la~ regiones promotoras de
~es P450 especificos para inducir la expresin gnica.
las enzimas P450 tambin pueden inducirse por la estabi-
macin del sustrato, es decir, degradacin disminuida, como
CAPtTUI.O 4 Biolransformacin fa rmacolgica 59
ocurre con la induccin de las enzimas CY P3A mediada por
troleandromicina o clotrimazol, la induccin de CYP2El media-
da por etanol y la induccin de CYP IA2 mediada por isosa frol.
Inhibicin enzimtica
C iertos sustratos farm acolgicos in hi ben la actividad enzimtica
del citocromo P4S0 (cuadro 4-2). Los frmaco s que contienen
imidazol, como la cimetidina y cetoconazol, se une n con fi rmeza
al hierro h em de P4 50 y reducen el metabolismo de sustratos
endgenos (p. ej., testosterona) u otros m edicamentos admi-
nistrados al mismo tiempo mediante inhibicin competitiva.
Los antibiticos macrlidos, como troleandromicina, erilromi-
ci na y derivados de sta se metabolizan, al parecer por efecto
de CYP3A, h asta metabolitos que rorma n complejos con el hie-
rro hem del citocromo P450 }' elim inan su actividad cataltica.
Otro compuesto que acta por este mecanismo es el inh ibidor
proadifeno (SKF 525-A, empleado en investigacin), que se une
con firme za al hierro hem y desactiva a la enzima en forma casi
irreversible, lo que inhibe el metabolismo de los sustratos po-
tenciales.
Algunos sustratos causan inhibicin irreversible de P450 a
travs de la interaccin covalente de un intermediario reacti-
vo generado por el metabolismo que puede reaccion ar con la
apoprotelna de P4S0 O la fraccin hem, incluso puede hacer que
versible. El antibitico cloran fen icol se metaboliza por accin de
CYP2B 1 hasta un compuesto que modifica la protena de P450
y, por tanto, tambin desactiva la enzima. La lista de estos nhi-
bidores de suicidio (desactivadores que atacan la fraccin hem
o los radicales protenicos) incluye ciertos esteroides (etiniles-
tradiol, noretindrona y espironolacto na); fluroxcno; alobarbital;
los analgsicos sedant es alilisopropiJacetilurea, dietilpentena-
mida y etclorvinol; disulfuro de hidrgeno; furanocumarinas
de la toronja; selegilina; fenciclidina; tidopidina y clopidogrel;
rito navir, y propiltiouracilo. Po r otra parte, el b'lrbitrico seco-
barbital desactiva CY P2B l por m odificacin de ambas [mccio-
ncs, hem y la proteica. Otros frmacos activados por fenmenos
m etablicos cuyo mecan ismo de desactivacin de P4S0 an no
se aclara del todo son rntfepristo!lu, troglitazona, raloxifeno y
ra moxifenu.
REACCIONES DE FASE 11
Los frmacos origi nales () sus met,hulilos de fase 1 que co raie-
nen los grupos qumicos lldecuad o~ a rm:nudo se ronwtcn a reac-
cio nes de acoplamien to II ccnljugacin , on un a sustancl cndge
na para producir conj ugados farmacolgicos (cullaro 4-3). En
general. los cunj ugados sun rnoleculas pchwes que se excrctnn
con facilidad y a menudo son inactivas. La form acin de llqullos
incluye intermediarios de alta energa y enzi mns de tnmsf~ renc i a
especficas. Tales enzimas (trans(ernsns) se ItlCal izan en micro-
somas o en el citosol. De sta s, las l rnnsfera~as J~ glucurollosi-
lo de ur idn 5' -difosfato (UDP) IUGT . uruiilw 5' -diphuspllrllt]
son l as enzimas ms dominantes (fig. 4-4). Uichas enzi.mas mi-
crosmicas catalizan el acoplamienlu d ~ una sustancia ~nd6-
gena act ivada (com o el derivado VOl' del k id(") glucurnlco)
con un frmaco (o un compuesto endgeno como la bUi rrubina,
producto fina l del m etabolismo de hem). LJiecinuevegenes l.JGT
(VGTA I Y UGTA2) codifican las protenas UGT implicadas en
-OUplEJ o E1SJU!UCW eJ!u,?~ho PPPP!XOl JJnpold Jnb O 'CJX JOd ,{ -eUfLUIJl 1I9PEA!PCSJp Jp SOU;JW911Jj ue:u;JsaIdJJ sonm
-91 cl" e eJzJIC,\JId Jnb JlqCqOld SJ 'uelOSc JS SOSITI:lJ.l SOlSJ -In SOl Jp sJuo]-:>e'iin(uO) se Jnb 9JJpTSUO:> :S 7,:lA eun'iiv
0PUEnJ 'o~!;eqwJ U!S '([Jlvfns 'IHJV '!U010,nS 'HSDJ oejns 'SOJeUUn SOl "P u9P
'OJIU9lnJnil 0PP'? 'HSD) SOUJ'il9pUJ s,:uoPID!j!X01Jp SOlllllStlS - UlUJOj~UBJO]q C[ UCIJJ)'t! Jnb o lod 'OSvd JOd SllpBZll1111D SB
-OJ SOl Jp cPllljwlH pllpmQluodslP ,{ni 0pUCTI:I 'SOP!lJU10ld Jnb SCP!d?l S?W JlU J WeA!lnjJJ UOS 11 JSnj III Jp S;UOp:m<ll Snl
-lUOJ o SOpllJtllllS mnSJ ou ul)e U9pCJIX01U !SJp Jp SOA!lBUIJ1IB 'SCJ!'39[O-:>BlUlEj S;JUopc'iln[uoJ sel
SOUlSIUCJJUl SOl OpUPtlJ so!Pq uos SJClllf!UO sOlS;mdUlOJ SOl B Jp u9lJ-en;JJJ U U;J [Bptl1J U9PUl1j Bun ;JUJ!l U9pUlllU CI 'ElJ!P
U9PIsodx;l Jp SJJATU 5115 5;)lU;)led-c U1!;)S ou SIl:)lX91 S;lUOP e Ud UCU!:Jpo dS SOUd:J9pU<l SOlBllSllS SOT amo J 'IJUpnl r omo,
-JllJl S<llel Jnb JNlSod S3 'SOU1!f!l9 sopeA elcd SOJ!X91 uos <ltlb 'OUJf!9pll;} OBIStlS un UO) 'O-:>lozu<lq oppy I;JP YO:J-S' 0PEA!lJp
SOAlpe<l1 SOjlClpJWlJ1Ul else4 sOls;mdlUOJ SOpCA BmlOjSUC1l J OiliOJ 'opC.\]PE O:JEUUYJ un Jp u9pu'iln(uoJ :JSlXJ 'OlUSmTlSV
mUSHoqeJW P Jnb 9JSOUlJp JS 'SJlUB 9eyJS JS omOJ 'mp 'Sl'!:J!Ul9S0JJ!Ul o SC:J1I9so:P (SJSVOJP!lf Jp!xoiJ ' H3:) OP]X9dJ <lp
-<llJ Ja 'sos<lndwoJ S0l Jp U9!JeUIUl!P ,{ U9peJ!XOU!SJp e SESBOJP!4. Jp U9!JJ-e lod S!sl[91P!4 C JSlJJlUOS u;JpJnd U?!qWB
C .ntlpuoJ Jnb OIlJOUI oJ!urjnbo !q OUJW9UJj un SJ ;JIdurJ!s 05vd lod Scp-eZl[C:UJ S;JUOPCP!XO lod SOpUlJUJJ SOJ!l9Iqou<lx .{
ou scu;Jfe supuesns SeJlO ,{ SOJCWlW Jp OUlS!oqcl;JUl 13: SOJlf!9OJBUucJ 'SOJ!l9!qoPU;} SOP!X9dJ sOl 'OlU]l[l) lOd '(SJSVJJf
-suVl/j,(ljlJW 'LW) SCSCJJjSu-ell!!lJW SU Jp u9p:JC lOd '(IJWOpV
SOJIX91S0lJnOOlfd ~JWVS) BU!UOQJUl -l -!SOUJpB-S lod CPC]pJW sO:J!19]qOUJX
IfIJlfH SOJlfWlfV~ 30 OWSIl08lf13W SOJ?Wl?J SOl Jp u9p-e!lJU1 -S -(',,' '-O JJnpold JS U?!qlUC.1
'oUJ'il9pllJ lOPBjOJ OUIOJ V0:) ll;}JC B uczl[lltl ;Jnb 'lL VN
,\ TL VN SJUJ8 sOl lod S-epl'!:J!j!POJ 's-eJ1I9S0l!J (SJSVJJjSUVJJ,(PJV
'CUlS!ili CU!j N '.1 VN) SBSCIJjSUC1l]!;}J?-\l s-e;}P SOICJlSns UDS (-eP]ZC!UOSl "[J
-lOur e <l tlb JIUJlOd syur SJ euuJOw Jp 9-0PIU91nJn8 J ,{ 'ZCJ!jd 'd) eUIZCJPlq U9pJP1] Bun o BJ!l?UJOJ-e BlI!U1-e cun UJUJqUOJ Jnb
tlW lOpeenpOSM un UJ 0J!PXOU!W IClO OJEWITjOld [J BAlpC SBpUElSnS sB1 'JIUJWBAIPJdsJJ 'SBU!PllPfi-elSOJd ,\ SOuJ]JlOJnJ
U9PCIEJtlS e 'S?WJpy 'SOJllWIH S0l <lp pepp]"Xo el Jp SJ1UESneJ Jp 1<1 U<I 'SOJP9Iqou<lx ! SOJBurlY] J p owslJOqP1JW P UJ u-ed
SeA!pCJl SJpJdSJ Jp U9PCurlOj el C lpnpUOJ uJpJnd (CPIZe!U -PlJBd U?]qlUBl (.ISD) ,o (HSD) U91WJnI'il <l p SP.J1W9S0l:J!lU
-OS! Jp U9pllI!1;nc-N .( OU<llonUOUIWIlHJJll]"XOlPlq-N Jp U9p-el SUJ!l9S0IP SUSUl<l]SUBJI sE] 'olBJlns Jp OUJ'il9PU:J JOpBUOp oWOJ
-CJltlS-O 'SOJPIOIJ1SJ ou sOjloeur-euuguP. SOl Jp 0IPC U9pep!u (3vfnsolfdsolj- ,5 3U!SOIiJpVOIdsolfd- ,[ 'SdV d) CUISOUJpBOjSO]
-olll:mlil) u9p-e'iln[uoJ <lp SJUOpJ-eJI SellJp Jllb Jq-es JS -eJOL-e -,lO Jp Ore]lnsoJsoj- , 5 UOJ SO:-eJ1Sns Jp u9!:J'e:-e)ns e[ llEZnClBJ
JnblOd ;JSIllJmpOW Jq<lp OldJJUOJ JIS<I 'o~bcqurJ U!S '"CIJpCpIJA (SJSD'/'3fSuvJJoflm uvuwlf '.IlflS) SBUUmtlq SBSBI<ljSUUlIO]lns TT
U9pCJ!XOUlsap" Jp saUOpJllJl O~UO) Oplll<lp!SUOJ U?'l as Olu-el '-eJ;}UnlU 1m2! Ja 'sOJ!l9!qouax SOJlllU1H 501 Jp OlUS!loqCl<1lU IJ
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'ou,u!dOZUJq Jp 0PiX\ldJ-j'l soueJ!XO 'OUJJe SOPiXQ op,xQda ap eseloJp!H e n 6e UDJ u9pe6 nfu o)
0IP~JnO'1 'eu!weS!4 seulwe
'eu!p,J,d 'eU!leuaJpe 'eu,wedoa 'salouaJ 'seu,welo:Jaw) eU!uO!law l!souape-5
edoPI!laW
'IOWela)eJed 'eUIJ~wn) 511)!lywOJe OI!~oLJJpeo}so}
-! XOJPI4 -E 'IOUJ! 'eu'l,ue 'EUOJIS3 s~u,we 'saloYOJIE 'saloua:J ~p O\~j ln SOISO~
OJ!lQJ!Xosap oppy '0)!19J
0PP' 'O)!wyup opp~
'O)!U!lO)!U opp~ 'OJ,ozuaq SO)!I!XOqJEJ SOpl~ (seppUOJOI!W)
opp~ '0)!I)) '1115 0PP'f ap 'l(0)-Ipe SOp~I\ ! Jaa eseJ J}sueI,eup I16 VO)-I IJ'If
OUJJU;qOWOJq seu!wel!XOJp!!.I 'OJI!U sodru6 (.~W()$OJ)IW "'911111'"115
'o)!uJJ)eJ 0PPl! 'IOW ea)eJed 'ouaJe sop,x\l 'SOP!XQd3 '10501P) eseJaJsuell-S"HSSI UOJ u9IJl!fin[uo,
EU'IE)ZJW 'Euosdep 'wedazeuop
'EPIZe,UOS! 'sep!weuoJlns
eu!x06!p
'eu!xOl!6!p 'OleweqoJdaw
'loze,leJlns 'euosdep!xOJP!4"N sep!weuoJ I!ls
'wedaze,p ' I OwIIl.a)~~d 'SeU !WIII,XOP!4 '~O)' I!xoqJ ~J (S"WO~OlJ!W) ~s"J"jSU~~
'euIjJow'IOUJjOJ1!N sOPPl! 'SJI040) le 'SJ I OUJ~ -lIsouoJnJnl6 dan dan O)!uQJn)nlo 0PP'y'
50ldwil f3
 CA PiTULO 4 Biotransformacin farmacolgica 61

Paracetamol

NHCOCH l

y
COOH I
OH O/UDP~ OH ~ AD~ "SOlH

OH OH / C;P2E1!CYP3A; ~

O~ C)' 2>'~-
~O
:~",","~dHO
no txIco
,""""'d''''o. t
t"'CO"""ltiVO 'O oNC~CH3
Sulfato
no tx ico

Conjugacin con GS~

...GSH
~acromol~cUlas
nucleoflllcas
celulares
(proteoa-SH)
NHCOCH3

OH
~
O P""'",S
OH
~
~ ~
NHCOCH3 ..

0 ~
OH
Conjugado cido
mercapturlco
1
MUERTE DE CLULAS HEPTICAS

,
SCH 2CHNHCOCH3

COOH

AGURA 4-5 Metabolismo del pilrilcetamol {ilrribil il l centro) hilsta metabolitos heplltot6xlcos. GSH, g luttln: SG, fraccin glutatln,

fmesis. El nllmero de ejemplos especfico!: de tal toxicidad
Milducida por frmacos va en rpido aumen to. Un ejemplo es
a bepatotoxiddad inducida por parncetamol (fig. 4-5). El pa-
:-acetamol, un analgsico antipirtico, es bastante seguro en
dosis teraputicas (1.2 g/da para un adulto). En condiciones
.mnales, se so mete a glucuronidacin y sulfatacin hasta los
~j ugados correspondientes, que en conjunto constituyen
d el total de los metabolitos excretados. La va alternativa
de conjugacin con GSH dependiente de P450 explica el 5%
:estante. Cuando la ingesta de paracetamol rebasa por mucho
.oasdosis teraputicas, las vas de glucuron idacin y sulfatacin
K'satu ra n, por lo que la va dependiente de P4S0 adquiere cada
wa. mas importancia. La toxicidad hepatica es mnima o nula
se dispone de GS H hep tico para la conjugacin, pero con
el tiempo, ~l GSI-I heptico se agola ms r pido dc 10 que pue-
de regenerarse' y ~e' acumula un metabolito txico rCActivo . En
ausencia d e' nude'filos intracelulares, como GSTT, este meta-
bolito reactivu (N-acetilbenzoiminoqui11 0na) reacciona con
los grupos l1\,u; koflicos de las protdil<'\s celtll i1Tcs, In qu e CIlU~il
hepatotoxidad .
La caracterizacin qu imica }' toxicolgica de la naturale'la
eleclrofilica del metabolito reactivo del pamcclullItll condujo al
desa rro llo de a ntfdo lo~ eficnces: clstcamina y ,\'-at:elilcistena,
La administracin de ,\'acetilcbtdna (el ms seguro de: los dos)
en las 8 a 16 h siguientes a la sob redosis d e paracctamol protege
a las vctimas de la hepatotoxicidad fulminante>, la muerte (cap.
58). La administracin de GSH no es eficaz porq ue no cruza las
membranas celulares con faci lidad.
62 SECCIN 1 Principios bsicos

RELEVANCIA CLINICA DEL METABOLISMO Factores genticos

FARMACOLGICO
La dosis y frecucncia de administracin necesarias para alcan-
llU concentraciones teraputiLa.~ efkaces en sangre y tejidos va-
r<\11 en distintos pacientes por la~ variaciones individuales en la
distribttLn farmacolgica y I"s tasas de metabolismo y elimi -
nacin farmacolgiClls. T"les diferencias dependen de factores
gt.'nticos y variables no genticas, como edad, sexo, tamaiiu del
hgadu, rundn hepti ca. rilmo circadiano, temperatura cor-
poral. [\Joreo nutri~ionah:s y ambientilh:s ;:omo la imh.lc;:in
com:omitante a inductore$ o inhibidon:s dd m etabolismo far-
macolgio,;o. La revisin siguiente resume las ms importantes
de estas variabks.
Diferencias individuales
Las diferencias individuales en la tasa metablica dependen de
la naturaleza del frmaco mismo. Por tanto, en la misma pobla-
cin, las concentraciones plasmticas en estado estable podran
reflejar una variacin con un factor de 30 en el metabolismo de
un frmaco y slo una variacin con un factor de dos en el me-
tabolismo de otro.
Los fac tores genticos que influyen en las concentraciones en-
zimticas e.xplican algunas de estas diferencias. Por ejemplo, la
succinikolina se metaboliza a la mitad de la velocidad en perso-
nas con defectos de origen gentico en la seudocolinesterasa, en
comparacin con sujetos que tienen seudocolinesterasa con fun -
cin normal. Se observan diferencias farmacogenticas anlogas
en la acelilacin de isoniazida y la hidroxi!acin de warfarina . El
defecto en los sujetos con acetilacin lenta (de isoniazida y ami-
nas similares) parece deberse a la sin tesis de menor cantidad de
la enzima NAT2 Yno a la anomala estructural de la misma. Se
hereda como rasgo autosmico recesivo, el fenotipo de acetila-
cin lenta ocurre en cerca del 50% de la poblacin de raza negra
y caucsica en Estados Unidos, es ms frecu ente en los europeos
que viven en grandes latitudes septentrionales)' mucho menos
comn en asiticos y en la poblacin inuit (esquimales). El fe-
notipo de acetilacin lenta tambin se relaciona con una mayor
incidencia de trastornos autoinmunitarios inducidos por frma -
cos y cnce r vesical causado por ami nas aromticas bidclicas.
Tambin existen polimorfismos genticos en la expresin de
otras enzimas de la fase JI (UGT y GST). Por tanto, los polimor-
fismos en UGT se relacionan con enfermedades acompaiadas
de hiperbilirrubinemia, as como aIteraciones en la conjugacin

CUADRO 4 -4 Algunos ejemplos de polimorfismos genticos en el metabolismo farmacolgico

Defecto Enzima afectada Firmaco y uso teraputico Consecuencias dnkas'

Oxidacin CYP2D6 Bufuralol (b loqueador de receptor Exacerbac in de bloqueo 13, nu sea

adrenrgico 13)

OxidaCin (YP2D6 Codena (analgsico) Analgesia reducida

Oxidacin CYP2D6 Debrisoquina (antihipertensor) Hipotensin ortosttica

Oxidacin Deshidrogenasa de aldehldo Etano l (droga recreativa) Rubor facial, hipotensin,

taquicardia, nusea, vmito

N-acetilacin N-acetil transferasa Hidralazina (antihipertensor) Sndrome similar a lupus

eritematoso

N-acetilacin N-acetil transferasa Isoniazida (antituberculoso) Neuropata perifrka

Oxidacin CYP2C19 Mefenitona (antiepi lpticol Toxicidad por sobredosis

5-metilacin Metiltransferasa de t iopurina Mercaptopurinas (quimioterapia para M ielotoxicidad

cncer)

Oxidacin CYP2.A6 Nicotina (estimulante) Menor toxicidad

Oxidacin CYP2.D6 Nortriptilina (antid epresivo) Toxicidad

O-desmetilacin CYP2C19 Omeprazol (inhibidor de la bomba de Aumerlto de eficacia teraputica

protorles)

Oxidacin CYP2D6 Espartena Sntomas oxitcicos

Hidrlisis de ster Co lin esterasa plasmtica Succinilcoli na (bloqueador Apnea prolongada

neuromuscular)

Oxidacin CYP2C9 5-warfarina (anticoagu lante) Hemorragia

Oxidacin CYP2C9 Tolbutamida (hipog lucmico) r~ ...t;,.,toxicidad

' Ob<~~do o p rodoKl bl~ ,


y eliminacin farmacolgicas . De igual manera, los polimorfis-
mos genticos en la expresin d e eST pueden tener efectos
adve rsos y txicos significativos en presencia de frmacos de-
pendientes de la conjugacin con GSH para su eliminacin.
Hay in fonnes de defectos de o rigen gentico en el metabolis-
mo oxidativo fase 1 de debrisoquina, fe nacetina, guanoxn, es-
partena, fenformina , warfarina y otros (cuadro 4-4). Parece que
kls defectos se transmiten como rasgos autosmicos recesivos y
pueden expresarse en cualquiera de mltiples transformaciones
metablicas a las que se somete una sustancia.
De las diversas variedades genticas reconocidas de polimor-
fismos en el metabolismo fa rmacolgico de fase 1, las siguientes
estn muy bien caracterizadas y ofrecen in fo rmacin sobre los
posibles mecanismos subyacentes. Primero est el ti po de poli -
morfis mo de oxidacin debrisoquina -esparteina, que al pare-
cer ocu rre en 3 a 10% de los caucsicoS y se hereda como rasgo
autosmico recesivo. Los individuos afectados tienen alteracin
nI las oxidacio nes dependientes de CYP2D6 de la debrisoqu ina
y otros f rmacos (cuadro 4-2, fi g. 4-6). Es probable que estos
defectos en el metabolismo farmacolgico oxidativo se hereden
juntos. Parece que la base molecular del defecto es la expresin
&fectuosa de la protena P4 50, lo que da lugar a la formacin
de poco o ningn metabolismo farma colgico catalizado por la
tsoforma. Sin embargo, en fecha ms reciente se report otro ge-
DOtipo polimrfico que produce metabolismo uJtrarrpido de
..rmacos relevantes por la presencia de varian tes all icas de 206
basta con 13 copias gnicas en tndem. Este genotipo es ms
frecuente en personas de Etiopa y Arabia Saud ita, poblaciones
ftI: las que se presenta hasta en un te rcio de los individuos. Como
~ulta do, en tales sujetos son necesarias dosis dia rias dos o tfes
-n:ces ms altas de nortriptilina (un sustrato de 206) para alcanzar
25
20
> con una mutacin 1lc359Leu que tiene baja afinidad por mu-
;
1!
15
,e,.
"O
~
5
-2.0
Log,o de la tasa metablica
fiGU RA 4-6 Pollmorf!smo gentico en la 4-hldrOKitacin de debriso-
:;ama por accin de CYP2D6 en una pobtacin caucsica. Et histograma
iB!Wogaritmico de distribucin de frecuencia de la tasa metablica (MFt,
2finida como porcentaje de la dosis eKcretada como debrisoqutn~ Sin
~s dividida entre el porcentaje de la dosts e.,retada como meta-
~ 4-hidrOKidebrlr.oquina) en ta orina de 8 h recote<:tada despus de
a rgestin oral de 12.8 mg de sulfato de debrisoquina (equivalente a 10
"""'1 de debrisoquina base). A las personas con valores de MR>12.6 se tes
..sgn et fenotipo de sujetos con metabolismo intenso {EM, barras 0:-1.1 -
~Aq uellos con valores de MR <0.2 se designaron sujetos con metabo-
.-no lento (URM, barras verdes) con base en los valores de MR (0.01 -0.11
*fldividuos con mltiples copias documentadas de variantes alllcas
CP206 resultantes de la am plificacin de este gen. (Datos de Woo lhoUSfl
. . . Oebrisoquln hydrol<)'latlon poIymorphism amon-g Gha~~ns and Caucasians. Clln
...........::01 Ther 197~26;S&4.)
-------=...- -
CA PfTUW 4 Biotransformaci6n farmacolgica 63
las concentraciones plasm ticas teraputicas. Por el contrario,
en estas poblaciones de metabolismo ultrarrpido, el profr-
maco codena (otro sustrato de 2D6) se metaboliza mucho ms
r pido a morfi na, lo que a menudo causa los efectos adversos
indeseables de la misma, como dolor abdominal.
Un segundo polimorfismo fa rmacolgico gentico bien estu-
d iado afecta la (4)-hidroxilacin aromtica estereoselectiva del
anticonvulsivo mefenitona, catalizada por CYP2C19. Este poli -
morfismo, que tambin se hereda en forma autosmica recesiva,
ocurre en 3 a 5% de los caucsicos y en 18 a 23% de la poblacin
japonesa. Es genticamente independien te del polimorfi smo de
debrisoquina-espartena. En los ~s ujetos con metabolismo in-
tenso", la 5-mefenitona se somete a hidroxilad n extensa por
accin de CYP2C 19 en la posicin 4 del anillo fenilo antes de su
glucuronidacin y excrecin rpida en la orina, mientras que la
(R)-mefenitoina se somete a N-dcsmetilacin lenta hasta n irva-
nol , un metabolito activo. Sin embargo, los sujetos con "meta-
bolismo lento" parecen carecer por completo de la actividad.
hidroxilasa de (5)- mefenitona estcreoespecfica, por 10 que ambos
enantimeros, (5)- y (R)-mefenitona, se N-desmetilan hasta nir-
vana!, el cual se acumula hasta concentraciones m ucho mayores.
Por ta nto, los sujetos con metabolismo lento presentan signos
de sedacin profunda y ataxia despues de dosis del frmaco que
seran muy tolerables para los sujetos con metabolismo normal.
La base molecular de este defecto es una mutacin en un solo
par de bases en el exn 5 del gen CYP2C19 que crea un si tio
de d ivisin anormal, un marco de lectura consecuente alterado
para el mR NA y al final, una protena tru nca no fu ncio nal. En la
clnica es importante reconocer que la seguridad de u n f rmaco
puede verse muy reducida en personas con metaboli smo lento.
El tercer polimorfismo gentico relativamente bien caracteri-
zado es el de C YP2C9. Existen dos variantes muy especficas de
esta enzi ma, cada una con mutaciones de aminocidos que alte-
ra n el metabolismo. El alelo CY P2C9*2 codifica u na mutacin
Argl44Cisque altera las interacciones funcio nales con la red ucta-
sa P45Q. La otra variante allica, CYP2C9 ~3, codifica una enzima
chos sustnllOS. Por ejemplo, las personas que tien~n ~ l fenotipo
CYP2C9"3 tienen muy poca tolerancia al anticoagula nt e warfa-
rina. La eliminacin de sta en personas hOlllocigc') l ica,~ para
CYP2C9' 3 es casi 10% de los va l o re.~ normales y tales personas
tienen m ucha menor tolerancia al frm aco que las homoc i g'lIica..~
para el alelo nativo normal. Estos individuos tambin prcscntlln
un riesgo mucha ms alto de efectos adver~os con warfarina (p.
ej., hemonagia) y co n otros sustratos de CYP2C9, conwlen iwina,
Iosartl1, tolbutamida y algunos an liinflamatorios no esternldeos.
Tambin hay re portes de vil.ri af1t~ allicas de CY i'3A4, pero al
parecer su contribucin a su bien cuuocida variabilidad interper-
sonal en el melnboli.~mo farmllcolgico es limitada. Por otro lado,
la expresin de CYP3A5, otn.1 lsoformn heptica hum!ln!l, tk ne un
polimorfismo marcado, va de U a 100% del contenido hcptitkn
de CYPJ A. Se sab ~ qu~ esle polimorfismo proteico de C;YP3A5
deriva del polimorfismo de \,In solo Iludetido (SNP, sil/gle m;leo-
fide polimorpllism) dentro del inlrn J, lo cual permite Ir.lllSl.:rilus
con corte y pegado normales de CY PJA5 en 5% de 10$ cau.:asicos,
29% de tos japoneses, 27% de los chinos, 30')(, de 10$ coreilllOS y
73% de los estadounidenfle$ de nI?;1 m..'gTll . Por tanto, puede Cl"Intri-
buir mucho a las diferencias interperwna.les en el metnhntismn de
lns sustratos prcfcrenciaics de CYP3A5, como rnjd~zolam,
Los polimorfismos del gen CYP2A6 se caracterizaron en fecha
reciente y parece que su prevalencia est relacionada co n la raza .
CYP2A6 realiza la oxidacin de la nicotina y los fumado res con
64 SECCiN 1 Principios bsicos

Ktividad haja de CYP2A6 consu men menos '(tienen meno r inci- mucho ms rpido que las ratas hembra maduras o los machos
dencia de cnncer pulm ona r. Hace poco se descu brieron variantes pberes. Tales diferencias en el metabolismo farmacolgico
al~licas de CY P2A61 B rdadonadas con metabolismo m s rpido tienen una relaci n clara con las ho rmonas and rognicas. Los
de la nicotina. An no se establece si los pacientes con estas va- reportes clnicos sugieren que existen dife rencias similares de-
riantes ms rpidas caen en el paradigmA c(lntrario de un mayo r pendientes del sexo en los seres humanos para el eta nol, propra-
comportamiento fumador e incidencia de cncer pulmona r. nolol. alg unas benzodiazepinas, estrgenos y salicilatos.
A ln contiJ'a n los dl:scubrimientos de poI imorG.STl lOS genticos
ad icionlllc.~ en el metabolismo larmacolgico (p. ej., CYP2B6) que
se heredan (le monera independiente de los ya descritos. Por ejem- Interacciones entre frmacos
pie,. ha y reportes de una va riacin de 20 a 250 veces en la expresin durante el metabolismo
interperMlnal de CYP2B6. en pa rte por polimorfismos ge n ~ti C()s.
A cllusa de su JipofUia rebtivamente alta. muc hos sustratos no
listo podra tI:ncr un impacto significilri vn en el metabolismo de
s, lo se conservan en el sitio activo de la enzima, sino que perm a-
vario~ frmacos de importancia clnica, comn cicJofosfamida.
necen unidos de manera inespecifi ca con la membrana lipdica
tlletado na, ef.wircn1., 'lClcgilina, y propofol. I.us estudios sobre el
del retkuJo endoplsm ico. En dicho estado pueden inducir a las
metabolismo de la teotlllnn en gemelos monocigticos y d icigti-
ell7.i mas microsmicas. sobre todo despus del uso repetido. Asi-
cos q ue indllyeron an:H si~ del rbol genealgico de va rias familias
m ismo, en la etapa aguda. segn las concentraciones farmacol-
revelaron que:' podra ha ber un polimorfismo distintivo para este
gicas residuales en el sitio activo, pueden inhibir por competencia
frmaco y que:' se heredn CC lmC) rasgo recesivo. 'I':;mbin pare<:e que
el metabolismo de un frmaco administrado al mi smo tiempo.
hay polimortlsmos genticos en el metabolismo farm acolgico
1.A's frmacos inductores de enzimas incluyen varios hipnti-
para la~ oXIdaciones de amino pirina }' carbodsteina. Existe nfor
cossedantes, antipsicticos, an ticonvulsivos, insecticidas y el ano
marin lCl uali1.ada de maO!:ra resular sobre los polimorfismos de
ti tuberculoso rifam picina (cuadro 4-5). Los pacien tes que toman
P450 humnno en http://www.il1ll1l.ki.se/CYPalleles!
barbitricos en forma habitual, otros hipnticos-sedantes o ciertos
Aunque los polimorfismos genticos en las o.xidaciones far-
antipsicticos a veces necesitan dosis mucho ms altas de warfarina
macolgicas a menudo impliCl.\n enzimas P450 especficas. tales
variaciones genticas tambin ocurren con otras enzimas. Existen
descripciones recientes de un polimorfismo en la oxidacin de tri CUADRO 4-5 lista parcial de f rmacos
metilamina, que se cree metabolizada sobre todo por mOllooxi- que intensifican e l metabolismo farmacol gico
genasa d e flavina (enzima de Ziegler), y produce el "sndrome de en seres humanos
olor de pescado" en sujetos con metabolismo lento, lo que sugiere
que las va riantes genticas de otras enzimas oxidati vas no depen- Inductor FarmiJcos cuyo metiJbolismo se int. nslflUl
dientes de P450 tambin podrian contribui r a tales polimorfismos.
Benzo[a]pireno Teofllina

Carbamazepina Carbamilzepina, donazepam, itraconazol

Factores dietticos y ambientales
Clorcielizina Hormonas esteroideas
La dieta y los factores ambientales cont ribuyen a las va riaciones
individuales en el metabolismo farmacolgico. Se sabe que los Etclorvinol Warfarina
alimentos asados al carbn y las verduras crucferas inducen en-
zimas CYP, mientras que eljugo de to ronja inhibe el metabolismo Gl utetimlda Antlpirina, glutetimlda, warfarina
por CYP3A de los sustratos fa rmacolgicos que se administren Griseofulvina Warfarina
al m ismo tiempo (cuadro 42). Los fu madores metabolizan al
gunos f rmacos con ms rapidez que los no fumadores por la Fenobarbital Barbiturieo!., clolanfenicol, dorpromazlna, eortisol,
induccin enzimtica (vase seccin previa). t os trabajadores y Otros nticoagulantes cumarlnicos, desmetllimlp ra mina,
industriales expuestos a algunos pesticida s metabolizan ciertos barblt~ rtcos' digitoxina, doxorrubicina, estradiol, itaconazo!,
frmaco s con ms rapidez que las personas no expuestas. Estas fenil butazona, fen itolr"l3, quinina, testosterOfla
diferencia s d ificultan determ ina r las dosis efi caces y seguras de Fenilbutazona Amlnopirina, eortisol, digitoxina
f rmacos con ndices teraputicos estrechos.
Fenltona COrtisol, dexametasona, digltoxina, itraconazol,
teofillna
Edady sexo
Rifampicina Anticoagulantes cuma/loicos, digitoxlna,
Hay informes de mayor susceptibilidad a la actividad farmaco- glucocorticoides, itraconazo!. metadona, metoprolo!,
lgica o txica de los medicamentos en pacientes muy jvenes anticonceptivos orales, plednisona, propranolol,
qulnldina, saquinavie
y muy viejos en comparacin con los adultos jvenes (caps. 59
)' 60). A unque esto podra reflejar d iferencias en la absorcin, Ritonavir1 Midazolam
distribucin y eliminacin, ta mbin participan las discrepancias
en el m etabolismo fa rm acolgico. El metabolismo ms lento Hierba de San
podra deberse a la menor actividad de enlimas metablicas o Juan
dis ponibilidad reducida de cofactores endgenos esenciales.
las vllriociones en el mctnbo l i~mo farmacolgico dep~ndi ell
'E l seco ba/bltal el un. ""V peln. Wa nse , u~dro 46 y e l le'to
te~ del sexo estn bien documi.'ntadas en ratas. pero no en o lros 2(:on la adm i ni\1l~e16 n tr nlea {repetida); en fo rma aguda. ritonavir el un Inhibidor/des
rMdores. Las ratas macho Jvenes mctal>olizan los f rmacos ~ ,lIVxlOf potente de CYP3A.4.
 CAPTULO 4 Biotransformaci6n farmacolgica 65

para mantener el efecto teraputico. Por otra parte, la suspensin CUADRO 4 -6 lista parcial de frmacos que inhiben
del sedante inductor podra derivar en el metabolismo reduci- el metabolismo farmacolgico en seres humanos
do del anticoagulante y hemorragia, un efecto txico de las con-
centraciones plasmticas consecuentes del anticoagulante. Se han Inhibidor' Frmaco cuyo metabolismo se inhibe
observado interacciones similares en personas que reciben varias
combinaciones de regmenes farmacolgicos, como rifam picina, Alopurino l, cloranfen icol, Antipirina, dicumarol. probenecid,
antipsicticos o sedantes con anticonceptivos, sedantes con anti- isoniazida tolbutamida
convulsivos e incluso alcohol con hipoglucmicos (tolbutamida).
Se debe sealar que un inductor puede intensificar el meta- Clorpromazina Propranolol
bolismo de otros frmacos, y de l mismo. Por tanto, el uso con -
Cimetidina Clordiazepxido, diazepam, warfarina, otros
ti nuo de algunos medicamentos produce un tipo farmacocin-
tico de tolerancia, 10 que reduce en forma progresiva la eficacia Dicumarol Fenitorna
teraputica por intensificacin de su propio metabolismo.
Por el contrario, es posible que la administracin simultnea Dietilpentenamida Diet ilpentenamida
de dos o ms frmacos afecte la eliminacin del que se metabolice
con ms lentitud, con prolongacin o potenciacin de sus efec- Disulfiram Antipirina, etan ol, fenitoina, warfarin a
tos fa rmacolgicos (cuadro 4-6). Tanto la inhibicin competitiva
Etanol Clordiazepxido (?), diazepam (?).
del sustrato como la desactivacin enzimtica irreversible me-
metanol
diada por el sustrato aumentan las concentraciones plasmticas
del compuesto y tienen efectos txicos por frmacos con ndices Jugo de toronja Alprazolam, atorvastatina, cisapr ida,
terap uticos estrechos. De hecho, tales interacciones agudas de la ciclosporina, midalOlam, triazolam
terfenadina (un antihistamnico de segunda generacin) con un
inhibidor del sustrato para CYP3A4 (cetoconazol, eritromicina o Itracona zol Alfentanilo, alprazolam, astemizol.
.rugo de toron.la) causaron arritmias cardiacas letales (taquicardia atorvastatina, buspirona, cisapr ida,
helicoidal) que obligaron a retirar ese frmaco del mercado. In- cic losporina, delavird ina, diazepam,
digoxina, fe lodipina, indinavir, loratadina,
teracciones farmacolgicas similares con inhibidores del sustrato
lovastatina, midazolam, nisoldipina,
para CYP3A4 (como los antibiticos eritromicina y claritromici - fenitona, quinidina, rito navir. saquinavir,
na; el antidepresivo nefta7.0dona; los antimicticos itraconazol sildenafil. simvastatina, sirolims, tacrolims,
y cetoconazol, y los inhibidores de la proteasa de VIH indinaviry triazolam, verapamilo, warfarina
ritonavir), y la cardiotoxicidad consecuente, condujeron al retiro
o uso restringido del agonista de la S-hidroxitriptamina cisapri- ( etoconazol Astemizol, cic losporina, terfena dina
da. De igual manera, el alopurinol prolonga la duracin e inten-
sifica las acciones teraputicas y txicas de mercaptopurina por Nortriptilina Antipirina
inhibicin competitiva de la oxldasa de xantina. Por consiguiente,
Anticoflceptivos orales Antip irina
para evitar la toxicidad de la mdula sea, la dosis de mercapto-
purina debe reducirse en pacientes que reciben alopurinol. La Fenilbuta zona Fenltolna, tolbutamrda
rirnetidina, un agente usado en e! tratamiento de la lcera pp-
tica, potencia las acciones farmacolgicas de los anticoagulantcs Ritonavir AmlodJronJ, (lsapridJ, Itraconazol,
T sedantes. El metabolismo del sedante dordiazepxido se inhibe midalOlam. triazolam
ro 63% despus de una dosis nica de cimetidina; estos efectos se
m i,m en 48 h despus de suspender la cimetidina. Saqulnavlr Clsaprlda, derivados del cornezuelo de
Tambin puede alterarse el metabolismo si un frmaco ad- cente no, mid~zol~m, tri,'lZol~m
oninistrado al mismo tiempo desactiva en forma irreversible una
5ecobarbital SecoMrbitll1
~i m a metabolizadora comn. En e! curso de su metabolismo
por accin de! citocromo P450, tales inhibidores desactivan la Espirono lilctonil Diyoxinil
mzim.a y afectan su propio metabolismo r el de los otros Sllstra-
iOS de esa enzima. Esto es 10 que ocurre con las furanocumarinas Trol eMldromicina Teofilin ~, metlrredn50lon ~

.!d jugo de toronja que desactivan CYP3A4 en la mucosa intes-

tina! r por consiguiente intensifican su degradacin proteoltica.
Dicha afectacin de Sll metabolismo intestinal de primer paso
&pend iente de CYP3A4 aumenta mucho la biodisponibilidad
~ frmacos como la felodipina, nifedipina, terfenadina, YeTil -
;.zmilo, etinilestradiol, saquinavir y cidosporina A, y produce
ZIleracciones entre frmacos que tienen relevancia clnica.
La recuperacin de esta posibilidad de interacciones depende
..!tia n ueva sntesis de CYP3A4, por lo que puede ser lenta.
teracciones entre frmacos y compuestos
endgenos
Ea algunos frmacos es necesaria la conjugacin con sustratos
c.dgenos, como GSH, cido glucurnico o sulfato, para su
'Aunqu e ~ I\lu nos inhibldores so~ se lectivos p~r" 11M r,n~m,l p+~() I"1ctcrmII"IMt." otl"{ll
son m.ls gcn~ ralcs y pucd~n Inhibi r v"rl", I1nZlmJS P45Q JI mismo tI~mpo.
'Los componentes activo~ ~ n ~ I jU lio d~ 10rofll In,luYen fur"no,umrln~s, wmo I
dih ldroxl b~rg . mot ln . (QU Qdl1.~a lv. CY!>3A4 Int""t ln .1 y h Q p;I\ lc~). ~. ( como QUO' com -
pon~nt~' d ~, conocido, QU@Inhib..n I~ .. lid . hnmco l6gk. ",...:I I.d, por gl ucop rol@ n~
p y. po' cons igui ente, ft u",,,ntft n "' 0' 1ft b iodi'ponibi li dod d e c i ~ ,lo , f '; ",, ~co,. como
ciclosporinJ.
desactivacin, Por consiguiente, es posible que distintos frma -
cos compitan por los mismos stlStrlltos endg"nos y d Lompu ,,5-
to de reaccin ms rpida agote dichos sustratos, lo que afecta
el metabolismo del compuesto con re:accin ms lenta. Si este
ltimo tiene una curva dosi~ - respue~t a con pendiente muy mar-
cada o un margen de seguridad estrecho, podran potenciarse
sus efectos farmacolgicos y txicos.
66 SECC iN I Principios bsicos
Enfermedades que afectan el metabolismo
farmacolgico
135 enfermedades agud as o crnicas q \ JC afectan la estru ct ura o
la funcin heptica alteran en forma notable el metabol ismo he-
ptico d e algu no s f rm acos. Tales tras to rnos incl uye n hepatitis
alcohlica, cirrosis alcohlica activa o inactiva, hemocromato-
sis. hepatitis activa crnica, cirrosis biliar y hepatitis agud a virica
o Carmacolgica. Segn la gravedad , estas enCerm edades p ueden
afecta r m ucho las enzimas hepticas que metabolizan los me-
d icamen tos, sobre todo las oxidasas m icrosm icas, lo que alte-
ra la eliminaci n del co mpuesto . Por ejemplo, la vida media de
d ordia?.epxido y diazepam aumentan mucho en pacientes co n
ci rrosis ht!ptica o ht!palilis v rica aguda, con la prolo ngacin
corn: spondiente de sus efectos_Por consiguiente, estos f rmacos
pueden producir coma en pacientes con enferm edAd heptitica
cua ndo se admin istm ll en dosis ordlm rias.
Algunos mt!di'amenLm se melabolizan w n tan ta radlidad
que incluso la disminucin m arcada de la funcin heptica no
p rolonga mu<"ho su accin . Sin embargo, ltoS cardiopatias qut
limitan el flujo sangun eo al hlgado po dran dism inuir la dispo-
sicin de esos comp uestos cuyo m etaholismo e~ l Ii milAdo por
el !l ujo (cuadro 4-7). Dichos fr macos se ml.'tnbolizan con tan ta
facilidad en el hgado, que la elim inacin hepalica es igual al fl u-
jo sa nguneo heptico. Las neumopa tas tmbin pueden afectar Correa M A , Ortiz de Montcllano P: Inhbition of cytochrome P450
el metabolismo farmacolgico, como lo indica la hidrlisis alte-
rada de procainamida y procana en pacientes con insufi ciencia
respiratoria crnica, y el aumento de la vida m edia de an tipirina
en pacientes con cncer pulmonar. La actividad enzimtica al -
te rada la produccin defectuosa de enzimas a causa de la in -
toxicacin por metales pesados o porfl ria tambin d ism inuyen
el metabolismo heptico de los f rmacos.
Aunque los efectos de la d isfu ncin endocrina en el metabo
lismo farmacolgico se han explo rado bien en modelos anim ales
experimen tales, los datos correspondientes en seres h umanos
con trastornos endocrinos son escasos. La disCuncin ti roidea se
relaciona con alteracin meta blica de algu nos f rmacos y com -
puestos endgenos. El hi potiroidismo prolo nga la vida media
de anl ipirina, digoxina, metimazol y algunos bloqueadores ~,
mientras que el hipertiroidismo tie ne el efecto cont rario. Unos
cua n tos estudios clnicos en pacientes diabticos no indican un
da o aparente en el metabolismo farmacolgico, aunque se han
observado alteraciones en ra tas diabticas. Las funciones an-
malas de la h ipfis is, corteza suprarrenal y gnadas dism inuyen
mucho el metabolismo heptico de los frmacos en ra tas. Con
base en estos datos puede suponerse que tales en fermedades
CUADRO 4 -7 Frmacos metabolizados rpidamente
cuya eliminacin heptica est limitada por el flujo
sangufneo
A!prenolol l idoc.aina
Ami tript ilina Meperldina
Clometiazot Morfi na
DE!sipramin Pentazocina
Imipramina Propoxifeno
lsoniazida Propranotot
labetalol Verapa milo
podran alterar de manera importante el m etabolismo farma-
colgico en seres hu manos. Sin embargo, hasLa que se obtenga
evidencia suficiente de estudios clnicos en pacientes, tales ex-
trapolaciones deben considerarse tentativas.
Por ltimo, se sabe que la liberacin de m ediadores inflama -
torios, d tocinas y xido ntrico relacio nada con in fecciones bac-
tt!rianas o vriCa5, cncer o inflam acin afec tan el m etabolismo
farmacolgico por la desactivacin de enzimas P450 y au mento
de:su degradaci n.
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Desarrollo y regulacin
de frmacos
Barry A. Berkowitz, PhD
Se han descubierto unos cuantos fr macos tiles desde que los
seres humanos empezaron a ingeri r o inyectarse susta ncias para
regis trar los resuhados (vase La h istoria de la farmacologa, en
el cap. 1), pero la mayor parle de los agentes de uso actual se
descubrieron}' desarrollaron de ma nera metdica en los lti-
mos 100 anos. Para acelerar el desarrollo de frmacos eficaces y
protege r a los pacientes de la toxic idad de los compuestos peli-
grosos, se inventa ron diversas tcnicas farmacolgicas y toxico-
lgicas. La avalan cha resultante de nuevos compuestos qumicos
\' los esfuerzos pa ra comercializarlos ameritaron diversas forma s
de regulacin legal. Este capitulo describe los mtodos para el
desarrollo de nuevos frm acos y los aspectos de regulacin far-
macolgica gubernamental en Estados Unidos.
Enlre los primeros pasos en el desarrollo de un nuevo frmaco
~e ncue n t ra el descubrimien to o sntesis de un nuevo compues-
to el esclarecimiento de un nuevo sitio efecto r farma colgico.
Cuando se descubre un nuevo f rmaco, los pasos subsiguientes
buscan comprender la interacci n de la sustancia (mecanismo
de accin) con sus blancos biolgicos. La aplicacin repetida de
esla estrategia da lugar a compueslos con mayor eficacia, poten -
cia y selectividad (fig. 5- 1). Por ley, deben definirse la seguridad
vetkacia de los f rmacos antes que lleguen al mercado. Adems
de los estudios in vitro deben caracterizarse los electos biolgi-
.:os relevantes, el m etabolismo farmacolgico, perfil es fa rmaeo-
.:meticos y, en especial, debe valo rarse la seguridad relativa del
fum aco in vivo en animales antes de poder iniciar estudios fa r-
~colgicos en seres humanos. Una vez que 5e hace la aproba-
dn reg uladora pueden realizarse las pruebas en seres h umanos
ro tres fases antes de considerar la ap robacin del frmaco para
general. La cuar ta fase que se encarga de la recopilacin de
~tos y vigilancia de seguridad adquiere cada vez m s importan-
.::,}" sigue a la aprobacin para uso general.
Los costos de la investigacin y desarrollo de un solo frm a-
.:u nuevo que llega al mercado son enormes y van en aumento ,
.:IX! estimaciones desde 150 millones hasta varios miles de mil lo -
aes d e dlares. Slo dos de cada \O f rmacos comercializados
m:uperan las inversiones en investigacin y desarrollo, lo que
rrpresen la una motivacin con siderable para desarrollar ~v en-
exitosas". Es posible que se sinteticen miles de compuestos
~ p rue ben cientos de mi les de entre los catlogos de ca 01-
_ lOS para tener un a n ueva iniciativa farmacolg ica, la cual
CAPfTU L O
a menudo debe optimizarse an ms por razones de potencia,
selectividad, metabolismo farmacolgico}' conveniencia de
adm in istracin antes que el frmaco llegue al mercado. Los de-
safos regulad ores y demandas crecientes derivados de toxici-
dad farm aco lgica real o sospechada despus de la aprobacin
elevan an ms el costo del desarrollo de nuevos frmacos. Por
la inve rsi n econmica requerida y la necesidad de tene r acce-
so e integrar de manera eficiente mltiples tec nologas, la ma-
yor parte de los frma cos nuevos se desa rrollan en compaias
farmacut icas.
Sin embargo, los incentivos del xito en el desarrollo farma -
colgico pueden ser enormes. Se estima que el mercado mundial
de medicamentos en 2007 era de 712 000 m illones de dla res.
Las ventas m undiales en ese m ismo ao del frmaco con mayo r
venta en el mundo rebasa ron los 12 000 m illones de dlares. En
Estados Unidos, cerca de 10 a 12% del costo actual de atencin
a la salud se ocupa en fannacos de prescripcin. Al mismo tiem-
po, la invers in en frmacos puede tener beneficios enormes
para la salud. Por ejemplo, por cada dlar-paciente gastado en
medicamentos que cOl1lrolnn In diabetes, colesterol o lu presi n
sangunea, se obtienen ahorros en costos por atencin a la .~a lud
de 7, 5 Y 4 dlares, respectivamente.
DESCUBRIMIENTO DE FARMACOS
La mayor parte de los frm:lcos o productos far maco lgicos
lluevas se descubren o desarrollan mediante una o mas de seis
estrategias; 1) identincacin de un nucyo sitio ('f{'ctor farmllco-
lgico; 2) diseilo racional de \111 nllCvo fir m aco con buse en la
comp rensin de m ecnnismos biologicos, cstmct ura de un recep
tor farmacolgico y estructltrtl fllrma colgiGl) 3) lIIudilkuch'lll
quimic:l de Ilna molculll conocida; 4) deteccin d" acti vidad
biolgica en grandes cant idudl!S de p roductos uat urales, b3.1l>;Os
di! suslancias descubiertas anles o gr.mdes catlogos dt p'pt idos,
cidos nucleicos y oLras 11l0U'ulas orgn icas; 5) biotecnologia y
uso de genes para producir Xptidos, protenas e info rmncln
tiles como objetivos te raputicOS, como foirmacos O con fi nes
diagnsticos, }' 6) comb inacin de frmacn~ conocidos para ob-
tener efectos aditivos o sinrgicos, o para posicionar UI1 f\rmaco
en una aplicacin ternp\ltlco n\l eva.
67
68 St::CCJN I Principios oosicos
EstudlOti Pruebas en
In vltro
-
animales
Fase I
Productos
bior~ I 20-100
,,~I~
Eficacia,
Compuwslo
Uder
selectividad,
mecanismo
,
1
Sint.,i,
qufmic4C,
optimizacin
""""~
Met!!ooll smo farmacolgico, valoracin de seguridad
o
Mos (promedio)
2
INO
(nuevo frmaco
experimen tal)
FIGURA 5-' Proceso de desarrollo y prueba necesa rios para que un frmaco l legue al mercado en Estados Unidos. Alg unos de los requerimientos
podd<ln ser distintos para farmatos utilizados en enfermedades que ponen en peligro la vidil.
Deteccin de frmacos
Sin importar el origen de la idea elave que conduce a una mol-
cula farmacolgica elegible, las pruebas implican una secuen-
cia de experimentacin iterativa e identificacin denominada
anlisis farmacolgico. Se utili zan diversos ensayos biolgi-
cos al nivel molecular, celular, orgnico y en an imales ntegros
para definir la act\'idad y electividad de! fr maco. El tipo y
nmero de las pruebas in iciales de deteccin dependen del
objetivo fa rmacolgico y teraputico. Por ejemplo, los agent es
contra las infecciones pueden probarse contra diversos orga-
ni smos infecciosos, algunos de los cuales son resistentes a los
frmacos estndar; los compuestos hipoglucmicos se evalan
con respecto a su capacidad para disminuir la glucosa sangu
nea, etctera.
Adems, tambin se estudian otras acciones diversas de la
molcu la para establecer y confirmar el mecanismo de accin
y la selectividad del frma co. Esto puede revelar efectos txicos,
sospechados o no sospechados. En ocasiones, el observador cui-
dadoso descubre por casualidad una accin teraputica insospe-
chada (sulfo namidas, lidocaina, sildenafil). Es ms eficiente la
seleccin de compuestos para su desarrollo en modelos animales
de enfermedades humanas, y la farmacogenmica tiene cada vez
ms valor para producir modelos relevantes, Cuando se cuenta
con buenos modelos preclnicos predictiyos (p, ej" antibacte
rianos, hipertensin o enfermedad trombtica), casi siempre se
tienen los frmacos adecuados. Es evidente que los medicamen-
tos apropiados o las grandes mejoras no existen o son lentos
para enfermedades cuyos modelos preclnicos son deficientes o
inexistentes, como la enfermedad de Alzheimer.
Durante la deteccin de f rm acos se realizan estudios para
deOnir clllcrt1l farma colgko del frm aco en los niveles mo
lecular, ct:lul ar, sistmico, orgnico y del organismo. El valor
ue csl.a~ pruebas depende mucho de su reproducibilidad y de la
cOllfiabilidad de los ensayos, Por e."je."mplo, Se." realizara una gran
\'uit'dad de." pruc."bas con un mrmaco diseado pora actuar como
Pruebes
Comercializacin
elinlCfls
(Es seguro?
FarmaoociMtica?)
(Funclona
'en pSClel'ltes?)
Fase
--
... ..,
NOA
8-' 2tJ
(expira la patente
(nueva solicitud 20 aoos despus
farmacol6glca) de pres entar la solicitud)
antagonista de un nuevo sitio efector vascular para el tratamiento
de la hipertensin,
A nivel molecular se buscara si el compuesto tiene actividad
en el sitio efector, por ejemplo, su afinidad de unin del recep-
to r con las membranas celulares que contienen los receptores
animales homlogos (o si es posible, receptores humanos clona -
dos). Los primeros estudios se haran para pronosticar los efec-
tos que ms tarde pudieran ocasionar complicaciones metabli-
cas o toxicolgicas Indeseables, Por ejemplo, se realizaran estu-
dios en las enzimas hepticas del citocromo P450 para establecer
si el compuesto en cuestin tiene probabilidad de ser sustrato o
inhibidor de estas enzimas, o si interfiere con el metabol ismo de
otros frmacos. Tambin se consideran los efectos en los con-
ductos inicos cardiacos, como el conducto hERG del potasio, lo
que podra predecir arritmias que pusieran en riesgo la vida.
Los efectos en la funcin celular determinan si el frmaco es
un agonista, agonista parcial o antagonista en los recepto res re-
levantes. Se usaran tejidos aislados, sobre todo el msculo liso
vascular, para caracterizar la actividad farmacolgica y la selec-
tividad del nuevo compuesto en comparacin co n frmacos de
referencia. Se haria la comparacin con otros frmacos en otras
preparadones in vilro. como el msculo liso gastrointestinal y
bronquial. El com puesto tendra que cum plir un dese mpeo
y criterios de selectividad especficos en cada paso de este proce-
so, para avanzar en el mismo,
Casi siempre se necesitan estudios en animales ntegros para
conocer el efecto del f rmaco en los sistemas orgnicos y mo-
delos de enfermedad. Los estudios de la funcin cardiovascular
y renal de todos los nuevos f rmacos por lo general se realiza n
primero en animales normales, Cuando es apropiado se llevan a
cabo los estudios en modelos de la enfermedad, Para un frmaco
antihipertensor elegible se deben tratar an im ales con hiperten-
sin para conocer si la presin sangunea disminuye en relacin
con la dosis, y para caracteri7.ar o tros efectos del compuesto. Se
debe reunir evidencia sobre la d uracin del efecto y la eficacia
despus de la administracin oral y parenteraL Si el agente tiene
 CAP!TUI. 5 Desarrollo )" regulacin de frmacos 69

a:tividad til se estudia ms en busca de posibles efectos adver-
~ en otros rganos, incluidos los sistemas respiratorio, gastro-
intestinal, endocrino y nervioso central.
Estos estudios pueden sugerir la necesidad de una modificacin
quirnJca adicional (optimizacin del compuesto) para alcanzar
propiedades fa rmacocinticas o farmacodinmicas ms conve-
Dientes. Por ejemplo, es posible que los estudios de administro-
On oral muestren que el frmaco se absorbe poco o se metaboli-
la rpido en el hgado; tal vez est indicada la modificacin para
.uejorar la biodisponibilidad. Si el frmaco debe administra.rse
por un periodo prolongado se realiza una valoracin del desa-
rrollo de tolerancia. Para compuestos relacionados o que tienen
mecanismos de acci n similares a los ya conocidos que cau~ n
drpendencia fisica o psicolgica, tambin se estudia el potencial
de- ~u so . Adems se examinan las interacciones farmacolgicas.
El resultado deseado de este procedimiento de deteccin (que
debe repetirse varias veces con anlogos congneres de las mol-
ada.s originales) es un compuesto lder, es decir, una guia elegi-
-* para un nuevo frmaco exitoso. Se presentara una solicitud
.:ir patente para compueslo nuevo (una patente de materia) que
115 mcaz o para una aplicacin teraputica nueva o no evidente
una patente de uso) para una entidad qumica ya conocida.
SEGURIDAD PRECLINICA y PRUEBAS
DE TOXICIDAD
Tddos los frmacos son txicos en alguna dosis. La bsqueda de la
~d n correcta de las toxicidades limitantes de los frmacos
el indice teraputico que compara los beneficios y Jos riesgos
"un nUe\'o frmaco es parte esencial del proceso de desarrollo de
_ nuevo frmaco. La mayor parle de los f~rmacos experimen-
Iaies DO liega al mercado, pero el arte del descubrimiento y desa-
-"lo de frmaco s es la valoracin eficaz y el manejo del riesgo
%ulu- al beneficio y la evitacin no total del riesgo.
Los compuestos elegibles que sobreviven el proceso de se-
lecci n inicial deben evaluarse con cuidado en busca de riesgos
potenciales antes y durante las pruebas cln icas. Segn el uso
propuesto del frmaco, las pruebas de toxicidad prec1nica in-
cluyen la mayor parte O lodos los procedimientos mostrados
en el cuadro 5 1. Aunque ninguna Sustancia puede certificarse
como completamente "segu ra" (libre de riesgo), el objetivo es
estim ar el riesgo relacionado con la exposicin al frma co elegi-
ble y considerarlo en el co ntexto de las necesidades teraputicas
y la duracin probable del uso del compuesto.
Los objetivos de los estudios de toxicidad prec1nica incluyen
identificacin de toxicidad humana potencial, diseo de prue-
bas para definir mejor los mecanismos txicos y prediccin de
los efeClos txicos especficos}' los ms relevantes para vigilarlos
en los estudios clnicos. Adems de los estudios que se mues-
tran en el cuadro 5-1 es conveniente hacer varias estimaciones
cuantitalivas. I::stas incluyen la dosis sin efeclo, que es la dosis
mxima con la que no se observa un efecto txico especificado;
la dosis letal m lnima, que es la dosis ms baja que mate a cual-
quier an imal de experimentacin, y si es necesario, la mediana
de dosis letal (LOso)' la dosis que mata a cerca del 50% de los
animales. En la actualidad, la LDo se estima a partir del menor
nmero de animales posible. Tales dosis se usan para calcular la
dosis inicial que va a intentarse en seres humanos, casi siempre
lomada como un cenlesimo a un dcimo de la dosis sin efecto
en nimales.
E.s important reconocer las limitaciones de las pruebas pre-
cl nicas, que incluyen las siguientes:
1. Las pruebas de toxicidad requieren mucho tiempo y son cos-
tosas. Se necesitan dos a se is aos para recopilar y analizar
los datos de la toxicidad y paro estimar el ndice terapeutico
(una comparacin de la cantidad que causa el efecto terapu-
tico deseado con la cantidad que tiene efectos txicos; cap. 2)
antes que el frmaco pueda considerarse listo para prol>arlo
en seres humanos.

aJADRO 5-' Pruebas de seguridad

-410 de pru ebil Estr. t egill y objeti vos

"'l:.-:Jdad ilguda Casi siempre d os espedes, dos vlas. ldenllfiCilr la dosis sI n efecto y la dosis m3xlMa toleJada. En ~19U"Q~ casos, idemlflcar
la dosis agud~ let<al en cerca del 50'16 de los animales.

-4IIIiOdad subagu da o Tr@ sdosis,dosespecies. Talvez sean n ecesMio~ dos se m~nu a t"H mese~ de prueba antes del estudio ClfI'IIOO. M~n tr/l$
-:onica mayor es la duracin del u~ clnico esperaQ, es m.is p rolongada la prueba sublrgud.... Determjn~Jtos efeclo~ fisiolQltos
bioqulmicos.

-.3Oddadcrnica Especies r~dores y no roedores por ~ 6 meses. Nece~rias cUllndo pretende unrse el r:lJlrr ~~u en seres humanM por
periodos prolongados. Casi nunca es concurrente con Mtudio5 clinlcos. Determinarlos mismos pllr.limetros de VlIlOrllCin

_No
que en las p fl.Jeb.:ls de tox lcid... d suMguda.

~ en el desempe o Dos especies, casi siempre un roedor y conejos. Efe-cIO) dI! lil prlleb a en el compo rtamiento de npltrellmiento del Inirnill,
su reproduccin, parto, progenie, defectos ~ongnitos. desarrollo posnatal.

~J carcing eno Dos al'los. dos especies. Necesaria cU8rldo el f~rm(lco preterlde usarse en sere! hum ~ n Ol por po!riodo~ prolon~ado s.
Identificar patol ogla macroscpIca e hi stolgica.

~ mllt~geno Efectos de la prueba en I~ e~ tabilidad gentica y mutaciones en bacterias (prueb ... de ArnO:"~J o cilul85 de mamifcro en
cu l li~ o; prueba letal domirlante y efecto claswgnlco en r('ltone~.

~a experimental Determinar la sec uencia y los mecanismos de accin toxica. Descubrir los genes, pro tenas y vlas implicadas. Desarrollar
nuevos mtodos para valorar la toxicidad; usar modelos asistidos por comput adora.

70 SECCiN I Prilldpio~ b;hkos
2. Tal vez sean necesilrias gnlndes cantidades de animales para
obtener &ItOS p redinlcos v(\l!dos. I.{l.~ cienliflCllS estn
ocupados por tal situacin y se ha progresado en la reduc-
cin d~ las cantidades n:queridas para obtener datos vlidos.
Lus mtodos de cul tivo cdular t' hstko in vitro y los mode-
los cum pu Lac.ionales se utilizan cada vez ms, pero su valor
prcdictivo an es limitado. Sin tmb;rgo, algunos segmentos
dtll publico intentan detener las pruebas C!l anima1".'! con la
creencia infund~da de que ya no ion necesMias.
3. Las extrapolaciones dd ndice uraputicoylos daTOS de TOxici-
dad de anim ales a seres humanos son razo nablemente predic-
liV05 para 111lich..u , pero no para tooos lo:'> efecros tx!cos. r.n
la b(lsqueda de un proee~o mejorado SO" rorm un Consorcio
de Pruebas Pudictivas de Segllrldad (Predlctive Safety Testing
COlJso/'tiulII) de dnco de ICis cnmpaias farmacuticas ms
s ru l\des de Amrica, COI'I 111 fu ncin de advertencitl de la Food
alld Drug AJmin is rrarloll (rD A) para compilrti( mtodos de
laborato rio desarrollados de manera interna a fin de prcmosti.
car la beguridad de los nuevos tratamientos antes de probarlo.~
en ~res humanos. En 2007, este grupo present a la FDA un
conjunto de biomarcadores de daflo renal temprano.
4. Por razones estadsticas, es poco probable que se detecten los
efectos adversos raros.
EVALUACiN EN SERES HUMANOS
Menos de un tercio de los frmacos valorados en estudios clni-
cos llegan al mercado. La ley federal de Estados Unidos y las con-
sideraciones ticas establecen que el estudio de nuevos frmacos
en personas se realice ~gn los lineamientos ms estrictos. Sin
embargo, los resultados con validez cientfica no se garantizan
slo con cumplir las regulaciones gubernamentales; el d iseo y
ejecucin de un buen est udio clinico req uiere personal de varias
disciplinas, incluidos expertos en ciencias basicas, en ciencias cH-
nicas, en estadstica y otros. La neces idad de un diseo yejecu-
cin cuidadosos se basa en tres factores de confusin principales
inherentes al estudio de cualquier frmaco en seres humanos.
Factores de confusin en estudios clfnicos
A. La historia natural variable de la mayor parte
de las enfermedades
Muchas enfermedades tienden a aumentar y disminuir en grave-
dad, algu nas desapa recen en forma espontnea, incluso a veas el
cncer. Un buen diseo experi mental toma en cuenta la historia
natural de la en ferm edad mediante la evaluacin de una pobla-
cin lo bastante gran de de sujetos en un periodo sufici ente. Se
obtiene proteccin adicional contra errores de interpretacin por
las flu ctuaciones de la enfermedad m ediante un diseo cruzado,
que consiste en alternar periodos de administracin del frma-
co de p rueba, un placebo (el cont rol) y el tratamiento estandar
(control positivo) si lo hay, en todos los sujetos. Estas secuencias
se varan en fo rma sistemtica, por lo que distintos subgrupos de
pacientes recibe n todas las secuencias posibles de tratamiento.
B. La presencia de otras enfermedades
y factores de riesgo
Las enfermedades y factores de riesgo conocidos y desconocidos
(incluidos los estilos de vida de los sujetos) pueden influir en los
-
resullados de un estudio , linico. Por ejempl o, algu nas enferme-
pre ~ dades alteran la farmacocintica de los compuestos (caps. 3 y 4).
La s concentraciones de los componentes sangu neos o hsticos
que se vigilan como medida del efecto del nuevo agente pue-
den modificarse por otras enrermedades u otras sustancias. Los
intentos para evitar este riesgo casi siempre incluyen la tcnica
cnlZada (cuando es factible), as como la seleccin y asignacin
apro'piadas de pacientes a cada uno de los grupos de estudio.
Para esto es necesario hacer pruebas diagnsticas precisas, co-
nocer los antecedentes mdicos y farmacolgicos (incluido el
uso de drogas rec reativas) yel uso de mtodos con validez esta -
d lslica pam la dist ribucin al azar de sujetos a grupos de estudio
particulares. Cada vez hay Jll3 S inters en analizar las variaciones
genticas como parte del estudio que pudieran influir en que
una persuna responda a un frmaco particular.
C. Tendencias de sujetos y observador,
y otros fadores
La mayora de los pacientes tiende a responder en fonna positiva
u cualquier intelVendn teraputica realizada por perM)nal intere-
sado, atento y entusiasta. L1S manifestaciones de este fenmeno en
d sujeto es la respuesta placebo (del latn "complacere") y podra
incl uir cambios fi siolgicos y bioqumicos objetivos, adems de
cambios en las molestias subjetivas relacionadas con la enferme-
dad. La respuesta placebo casi siempre se cuantifica mediante la
administracin de un material inerte con apariencia, olor. consis-
te ncia, etc., idnticos a la forma de dosificacin activa. La magnitud
de la respuesta varia mucho de un paciente a otro }' tambin podrfa
estar influida por la duracin del estudio. Asimismo existen efectos
adversos y "toxicidad" del placebo, pero casi siempre son subjeti-
vos: molestia gi~trica, insomnio, sedacin y ms.
Los efectos de la tendencia del sujeto pueden cuantifi carse, y
dism inuirse en relacin con la respuesta medida dura nte el tra-
tam iento activo, po r medio de un estudio ciego. Esto implica el
uso de un placebo como se describi antes, administrado a los
mism os sujetos en un diseo cruzado, si es posible, o a un grupo
testigo separado. La tendencia del observador puede considerar-
se si se oculta la identidad del medicamento que se usa, placebo
o fo rma activa. ta nto a los sujetos como al personal que evala
las respuestas de ellos (d iseo doble ciego). En este d iseo. una
tercera persona conserva el cdigo que identifica cada paq uete
de medicamento; el cdigo no se rompe hasta que se hayan re-
copilado todos los datos clnicos.
Es ob,io que los efE!(;tos farmacolgicos que se observan en los
estudios dnicos estn afectados pore! paciente que toma los frma-
cos en la dosis y frecuencia prescrita. En un estudio fase 2 reciente,
en los anlisis sanguneos se descubri que un tercio de los pacien-
tes que dijeron haber tomado el frmaco no lo tomaron. El apego
teraputico con protocolos es un elemento necesario a considerar.
Food and Drug Administration
Es responsabilidad de los que buscan comercializar un frmaco
probarlo y presentar evidencia de su seguridad y eficacia relativas.
La FDA es el cuerpo administrativo que supervisa el proceso de eva-
luacin farmacolgica en Estados Unidos y otorga su autorizacin
para la comerciali7.acin de nuevos productos fa rmacolgicos.
Fuera de Estados Unidos, la regulacin y aprobacin farma-
colgica del proceso de comercializacin casi siempre es sim ilar
a la de ese pas.
 CA PfTULO 5 Drsarrollo y regulacin de frmacos 71

CUA DRO 5-2 Leg islacin mayor referente a frmacos en Estados Unidos

...,. Propsitos y efectos

....Jne Food and Orog Act 01 1906 Prohibi el eliquetado errneo y la adulteracin de los frmacos.

Ooil.m Elcduslon Act of 1909 Prohibi 1<1 imponacin de opio.

"'~ment (1912) to the Pure Food and Prohibi las ded<lr<ldones publicit<l,ias falsas o fraudulentas.
"""Aa
-.:.r.tson Narcotlc Act 01 1914 Estable<:i regul<lciones para el uso de opio, opiceos y cocalna (se agreg la marihuana en 1937).

;".OCJd. Orug, and Cosmetlc Act of 1938 Oblig a que los nuevos frmacos fueran segI.Jros y pI.JIOS (pero no requera prueba de eficaCia). Reforzada
por la FOA.

IUham-Humphrey Act of 1952 Otorg a la FOA el poder de determinar cules prodl.Jctos podlan venderse sin prescripcin.

'~U\ler-Harris Amendments (1962) to the Exigi prueb a de eficacia, as como de seguridad, para los frmacos nuevos liberados desde 1938;
::ood, Orug, and Cosmetic Act estableci lineamientos para reportar Informacin sobre reacciones <ldversas, pruebas cllnicas y publicidad
de f rm acos nuevos.

XTIprehensive Orug Abuse Prevention and Esboz colltroles estrictos par<l la manufactura, diStribI.Jcin y prescripcin de frmacos Cleadores de
Cx:rruol Act (1970) hbito; estableci esquemas y programas farmacolg icos para prevellir y Irat<lr la drogadiccin.

Ckphan Orug Amendmenls of 1983 Dio illCen tivos para el desarrollo de frmacos a fin de tratar enfermedades con menos de 200 000 p<lcientes
en Estado$ Unidos.

~ PTice Competition and Patent Resto- Abrevi las solicitudes de nuevos frmacos para hacerlos genricos. Exigi datos de bioequivalencla.
'lIOOn Act of 1984 Duracin de patente prolongada por la cantIdad de tiempo de relr<l50 CilusaOO poi" el procesarle revisin de
la FOA. No puede ser mayorde cinco ar\os ni extenderse ms de 14 anos despus de la aprobacin de la NOA.

~ption Orug User Fee MI (1992, reau- los fabric<lntes p3I}<ln t<lrif<lS <1 los usuarios por clenas solicitudes de frm<lcos nuevo'>..
7.FIZada en 2007)

::JIeury Supplement Health and Educa tion Est<lbleci estndares con respecto a Jos complementos dietticos, pero prohibi la revisin comple t<l de
11(1 (1994) 1<1 FDA de complementos y productos botnicos como frmacos. Exigi el establecimiento de etiquet<l
con informacin nutrimental y de ingredientes especificos que define a los complementos dietticoS y los
cI<lsiftca como pafte del suministro alimentario, pero permite la publiC<lcin no regul ada.

3oI:errorism Act of :ZOO:Z Intensific los controles de agentes biolgicos peligrosos y toxinas. Busca proteger la seguridad de
alimentos, agua o aporte farmacolgico.

~ and Orug Admlnlstratlon Amendments Otorga <1 la FDA mayor /II.Jtoridad sobre la comercializacin de frmacos, su etiquetado y pI.Jbl icid~d dired~
J,a of 2007 al con5I.J midor; exige estud ios posteriores a la aprobacin, establece sistem as de vi gilancia activa, hace ms
visibles las operaciones de estudios cllnlcos y re sultados para el pblico.
.~--~--------------

La autoridad de la FDA para regular los frmacos deriva de
~aci n especfica (cuadro 5-2), Si no se ha demoslrado que
.a medicamento sea "seguro y eficaz" parJ. un uso determinado
eD pruebas bien controladas. no puede ingresar al comercio in -
restaral para este uso.'
Por desgracia. "seguro" puede tener diferentes signifi cados
NR el paciente. parol el mdico y para la sociedad. Es imposible
Jemoslrar la ausencia compllda de riesgo. pero es probable que
a publico no comprenda este hecho. ya que a menudo asume
op- cualquier medicamento que se vende con la aprobacin de
.;i. FDA debe estar libre de M efeclos colaterales" gra\'e~. Dicha
.:IJIlfu.sin es un factor importante en el litigio e insatisfaccin
.::a::J aspectos de los frmacos y la atencin mdica.
La histo ria ele la regulacin farmacolgica (cuadro 5-2) refleja
qrjos fenmenos de salud que desencadenaron cambios impor-
antes en la opinin pblica. El Purc Pood and Drug Act de 1906
ronvirti en ley como respuesta a las revelaciones de prcticas
.~ue la FDA no con trola en fOlm3 dir~cta el comercio de frmacos dentro
_ ~t ad05. diversas leyes e,latal~. y fedfrales controlan la producci6n y co
.acalizaci6n interestatales de frmaco .
poco sanitarias y poco ticas en la industria empacadora de car-
ne. Ell;edeml Food. Drug. l/ud Cosmetic Act de 1938 fue en grnn
medida Ulla r~a,ci n a las muer!!:s relacionadas con d uso de una
preparacin de sulfonamida vendida antes de someterla a prue-
bas. tanto d~ la sal prindpal como de su exdpiente, La talidomida
es Wl ejemplo de Wl f rmaco que alter los metodos de prueba
farmacolgica y estimul la legislacin para la regulad/m farma -
colgica. Este agente se introdujo en Europa en 1957- I<J5R cnn r.
base en pruebas an imales de liSO frecuente en ese momcntn. se
n
vendi como un hipntico "no t6xico pata el tratamicnto (lc la
nausea mMutlna durante el embarazo. En 1%1 ~ publirnron rc-
portes sugestivos de llllC la talidomida era la caU!".a del incremcmu
espectacular en la Incidencia de un defecto congnito ran) llamado
focomelin. un trastorno con ncortmniento o ausencia cornpld U~
las ex.lremidndcs. Los esw dios epidemiolgicos aportaron eviuell-
cin de la relnc!n de eSle defecto con elllsu de taliuumiua UUr..L!lte el
primer trirn~strt del tmbaraw y el frmaco ~e retir del mercado
en todo el mundo. Se estima que 10 000 niilos Iii1.cieron con defec-
tos congnilos por 101 exposicin materna a este solo agente. La tra-
gedia condujo a la necesidad de pruebas ms extensas de efectos te-
ratgenos para los frmacos nuevos}' tuvo una funcin importante
72 SECC iN I Principios bsicos
en la estimulante autorizacin de las Enmiendas KefaLlVer-Harris
de 1962, aunque entonces el frmaco no estaba aprobado para uso
en Estados Unidos. A pe~ar de su desastrosa toxicidad [da! }' los
efectos en el embarazo, la talidomida es un frmaco relativamen-
te seguro para todos los ~rc."s humanos distintos al feto. Incluso
el riesgo ms grave de toxkidad podra evitarse o manejarse si se
comprende, y a pt'Sllr de su toxkidad ahora 1" FDA permite el uso
limitado de talid{)mida como inmunorrcgulndor potente y para el
tralalllicntn dc cierms formas de lepro.
Estudios clnicos: ellND y la NDA
Una \'eO'. q ue se considem que d f rmaco est listo pa ra estu-
dia.rse en seres humanos llt:bt: presentarse un A\'lso d e Exen-
cin Experilm:nlal Reclamada para un Nuevo Fannaco (INO,
NQ';'~ ufClnimed fI,'nligutio/lal Exempliotlor a Nc w Drug)
(fig. 5-l). El IN D incluye 1) info rm acin soure 1.. composicin
}' (uenlt' dt'l frmaco; 2) informacin qu!mica y de manufactura:
3) todos los datos de los es tudin~ ~n an i m~lcs: '1) planes cIJnicos
y protocolos propuestos; 5) nombres )' crl'dcnci alcs de los mdi-
cos q ue rcalizarlin los estudios clnicos, )' 6) compilacin de los
d~tos clave relevantes para -=studiar el frm aco en pt'rsonas que
,~e pondr a disponiuilidad de los inve~ti gnd orcs y sus consejos
de revisin institucional.
A mlnudo se requieren cualro a seis aos de pruebas clnicas
para acumular y analizar los datos necesarios. Las pruebas en
seres humanos se inician despus de completar estudios sufi -
cientes sobre toxicidad animal aguda y subaguda. Las pruebas de
seguridad crnica en animales, inclu idos estudios de carcinoge-
nicidad. casi siempre se hacen al mismo tiempo que los estudios
clnicos. En cada una de las Ires fases fo rmales de d ichos estu-
dios, los voluntarios o pacientes deben estar info rmados sobre el
estado de la investigacin del frmaco, as como de los posibles
riesgos; adems, se les debe pcnnitir declinar o consentir a par-
ticipar y recibir e! frmaco. Estas regulaciones se basan en prin-
cipios ticos establecidos en la Declaracin de Helsinki. Adems
de la apro bacin de la organizacin patrocinadora y la FDA, un
consejo de revisin institucional (IRB) del centro en el que se
realizar e! estudio farmacolgico c1lnico debe revisar y aprobar
los planes cientificos y ticos para pruebas en seres humanos.
En la fase 1 se establecen los efectos del frmaco en fun cin
de la dosis en un pequeii.o nmero (20-100) de voluntarios sa-
nos. Aunque el objetivo es enconlrar la dosis mxima tolerada,
el estudio se disea para evitar la toxicidad grave. Si se espera
que el frmaco tenga toxicidad significativa, como en el caso de
tratamiento para cncer y sida, en la fase 1 se emplean pacientes
voluntarios con la enfermedad, en lugar de voluntarios normales.
Los estudios fase 1 se realiz.an para establecer los limites probables
del intervalo de dosis clnicas seguras. Tales estudios pueden ser
no ciegos o ~a biertos": o sea, que tanto los investigadores como
los sujetos saben lo que se administra. Otra opcin es que Se'.In
"ciegos" y con grupo testigo con placebo. La eleccin del diseo
depende del frmaco. la enfermedad. objetivos de los investigado-
res y consideraciones ticas. Mw;hos efectos txicos predecibles
se detectan en esta fase. A menudo se hacen mediciones farma -
cocinticas de absorcin, vida mcclia }' metabolismo. Los estudios
fase 1 casi siempre se realiz.an en centros de investigacin, a cargo
de farmaclogos clinicos con entrenamiento especial.
En la fase 2, el f rmaco s~ t'studia en pacientes cOllln en!erme-
dad, para conocer su eficacia Cprueba de concepto") }' las dosis
C]ue v~n " m arse en cualquier estudio de seguimiento. Se estudia
con detalle a un nmero modesto dt: pacienles (100-200). Puede
utilizarse un disefo con ciego sencillo, con un pl acebo inerte y
un frm aco activo (control positivo), adlms del producto expe-
rimental. Por lo general. los estudios tase 2 se hacen en centros
clnicos especi ales (p. ej., hosp itales universitarios). En esta fase
puede detectarse una mayor variedad de efectos txicos. Los es-
tudios fase 2 tienen el ndice ms alto de fracasos fa rmacolgicos
}' slo 25% de los frmacos innovadores avanzan a la fase 3.
En la fase 3, e! f r maco .s~ evala en un mayor nmero de pa-
cientes , on la enfermedad determinada (casi siempre miles). paro
el mejorestablenmiento y confirmacin de la seguridad y la efica-
da. Con la informacin reunida en las fases l y l.los estudios fase
3 se disean para disminuir errores causados por los efectos pla-
cebo, la evoluci n variable de la enfermedad, etc. Por 10 tanto, a
menudo se utilizan tcnicas doble ciego y cru7.adas. Por lo general,
los estudios fase 3 se llevan a cabo en instituciones similares a las
anricipadas para el uso final del frm aco. Los estudios de esta fase
pucclen ser difciles de disear y ejecutar, casi siempre son cos-
tosos por la gran cantidad de pacientes incluidos}' de datos que
deben reunirse y analizarsl. El f rmaco se formu la en la manera
que se pretende lanzar al mercado. Por lo general. los inyestigado-
res son especialistas en la enfermedad que se trata. Ciertos efectos
txicos, soure todo los causados por procesos inmunitarios, pue-
den resultar aparentes por primera vez en la fase 3.
Si la fase 3 cumple las expectativas se solicita lo. autorizacin
para comercializar el nuevo agente. La ap robacin de comlrcia-
Iizan requiere la presentacin de una Solicitud de Frmaco
Nuevo (NDA, New Drug A pplicatioll ) (o para productos bio -
lgicos, una Solicitud de Licencia Biolgica [BLA, Bi%gical -
cense ApplicationJ) a la FDA. A menudo, la solicit ud contiene
cientos de volmenes, reportes completos de todos los datos pre-
clinicos }' cln icos referentes al fr maco en revisin. El nmero
de sujetos estudiados como apoyo de la NDA ha ido en aumento;
hoy en dia el promedio es mayor de 5 000 pacientes para los fr -
macos nuevos con estructura novedosa (nuevas entidades mo-
leculares). La du racin de la revisin de la FDA que cond uce a la
aprobacin (o negacin) de la NDA varia ent re meses y aos. Se
asignan aprobaciones prioritarias para productos que represen -
tan mejoras signific ativas en comparacin con los productos
existentes en el mercado; en 2007, la mediana de tiempo para la
aprobacin prioritaria fue de seis meses. Las aproba ciones estn -
dar, que tardan ms tiempo, se asignan a productos considera-
dos similares a los que hayen el mercado: en 20071a mediana de!
tiempo para aprobacin estndar fue de 10.2 meses. En casos en
los que se percibe una necesidad urgente (p. ej., quimioterapia
para cncer), puede acelerarse el proceso de pruebas preclnicas,
dinicas y revisin de la FDA. Para las enfermedades graves, la
FDA perm ite la comercializacin extensa, pero cont rolada, de
un nuevo frmaco antes que se completen los estudios fase 3;
para enfermedades que ponen en riesgo la vida, puede permitir
la comercializacin controlada incluso antes que se completen
los e!>tndios fa se 2. Cerca de 50% de los frmacos en estudios fase
3 llegan a comercializacin temprana controlada.
Una vez que se obtiene la aprobacin para vender un f rma-
co, inicia la rase 4. Esto constituye la vigilancia de la seguridad de!
nuevo f rmaco en las condiciones reales de uso en grandes canti-
dades de pacientes. La importancia del reporte completo y cuida-
doso de la toxicidad por parte de los mdicos despus del in icio de
la comercializ.acin puede apreciarse si se nota que muchos efectos
inducidos por f rmacos importantes tienen una incidencia de 1 en
10 000 o menos y que al),,'llnos efectos adversos pueden hacerse

aas aparentes despus de la administracin crnica. El tamao
* la muestra requerida para descubrir fenmenos o toxicidad in-
~ por el frmaco es mu}' grande para algunos efectos poco
..-nunes. Por ejemplo, es necesario que se expongan \'arios cientos
.. miles de pacientes para que se obsen'e el primer caso de algn
di!cto txico que ocurre con una incidencia promedio de 1 en
. 000. Por lo tan to, los eectos farmacolgicos de incidencia baja
suelen detectarse antes de la fase 4, sin importar el cuidado con
csque se realicen los estudios. La fase 4 no tiene duracin fija.
El tiempo desde el registro de una solicitud de patente}' la
JiPrObacin para comercializacin de un nuevo frmaco puede
r de cinco aos O mucho ms prolongado. Como la vida de
-.a patente en Estad os Unidos es de 20 aos, el propietario
,;Ir b patente (casi siempre una compaa farmacutica) tiene
~os exclusivos para comercializar el producto slo durante
~riodo limitado despus de la NDA. Ya que el proceso de
~n de la FDA puede ser prolongado. a veces se agrega el
ba!lpo que se ocupa en la revisin a la vida de la patente. Sin
embargo. la extensin (hasta cinco aos) no puede aumentar la
rz total de la patente a ms de 14 aos despus de la aproba-
.,:,00 de la NDA. Hasta 2005, la vida eficaz de patente promedio
=u=a los farmacuticos importantes era de II aos. Despus de
a~iraci 6 n de la patente. cualquier compaa puede producir
c. fi:rma co, registrar una ANDA (AND abreviada), demostrar la
. i"3.Iencia requerida y. con la aprobacin de la FDA, vender el
:IiI::i:::l2CO como un producto genrico sin pagar costos por licen-
.:-.a.al propietario original de la patente. Enla actualidad, 67% de
prescripciones en Estados Unidos son para frmacos gen-
~ Incluso los f rmacos basados en biotecnologia, como los
....."Ucrpos }' protenas. ahora califican para designacin como
~co y esto ha generado preocupaciones de regulacin.
l-na marca registrada es el nombre patentado de un frma-
! casi siempre est registrado; este nombre registrado puede
-:rottgerse por mt.'ios legales. siempre que se use. Un producto
;alente genrico no puede venderse con el nombre comer-
a menos que tenga una licencia especfica. y a menudo se
illSigna con el nombre oficial ("genrico"). La prescripcin de
~cos se describe en el capitulo 65.
TI proceso de aprobacin farmacolgica de la FDA es uno de
bctores limitantes de la velocidad para el periodo que taro
tIJl medicamento en llegar al mercado}' a los pacientes. El
a.rsmpriol1 Drug User Fee Act (PDUFA) de 1992, autorizado de
marro en 2007, intenta aumentar la disponibilidad de rt!cursos
a b FDA para el proceso de aprobacin farmacol siCl y para
~ota r la eficiencia mediante el uso de tarifas obtenidas pur
o:ompaas que produzcan ciertos rrmacos}' productos bio
_ para seres humanos.
g proceso de desarrollo farmacolgico secuencial y lineal tradi-
.;aal descrito antes experimenta cada Ve't ms modifkaciones en
~to para acelerar en forma segun los estudios clnicos que
!'I"'DpOI"Cionan la "prueba de mecanismo" de accin}' la ~prueba d~
~o" de que el f rmaco funciona en la enfermedad dctermi
~ En estas nueV'J.s estrategias, ciertas actividades de desarrollo,
m estudios completos dc dosis-respuesta, el trabajo de for -
_be,,' n farmacolgica final y los estud ios de toxicologa n largo
pueden posponerse. Se espera que dicha estrategia t!nfoque
m:ursos en medicamentos con mayor probabilidad de xiTO
disminuya las fallas en etapas avanzadas. En un ejemplo Se
- un estudio clnico fase O(fase cero) para estudiar las propie
fa nnacodinmicas y farmacocinticas de un fr maco, y su
~ con biomarcadores tiles }' con mediciones del mecanis
CAPTULO 5 Desarrollo y regulacin de frmacos 73
mo. A diferencia de un estudio fase I con estudios dosis respuesta,
en este estudio fase Ose administra un nmero limitado de dosis.
Tales estudios no se disearon para ser teraputicos.
Reacciones farmacolg icas adversas
Una reacci n adversa a un frmaco es una respuesta daina o no
intencional. Se dice que las reacciones fa rmacolgicas adverSaS
constituyen la cllarta causa ms frecuente de llluerte, antes que
la muerte por enfermedad pulmonar, sida. accidentes y en ac-
cidentes automovilistcos. La FDA estima adems que ocurren
300000 fe nmenos adversos prevenibles en los hospitales. mu-
chos como resultado de confundir informacin mdica. Algu
nas reacciones adversas, como la sobredosis, efectos excesivos e
interacciones farmacolgicas, pueden ocurrir en cualquier pero
sona. Dichas reacciones se presentan slo en pacientes suscep-
tibles; inclu}'en intolerancia, idiosincrasia (a menudo de origen
gentico) )' alergia (casi siempre mediada por mecanismos in-
munitarios). Durante el lND y los estudios clnicos fases 1 a 3. y
an tes de la aprobaci n de la FDA . todos los fenme nos adversos
(graves, con peligro para la vida, discapacitantes, razonablemen
te relacionados con el frmaco o inesperados) deben reportar-
se. Despus de la aprobacin de 1;1 FDA para comercializar un
f rmaco, deben continuar la vigilancia. evaluacin}' reporte de
cualquier fenmeno adverso en los pacientes que est r~lacio
nado con el uso del compuesto, incluidos sobredosis, accidente,
falta de la accin esperada, fenm enos que ocurren por el retiro
del f rmaco y ren menos inesperados no listados en la etiqueta.
los fenmenos que son graves e llespcrados deben reportarse a
la FDA en menos de 15 das. En 200B.1a FDA empez a publicar
una lista trimestral de los frmacos en invest igacin por posi
bies riesgos de seguridad. 1 ~1 capacidad para predeci r y evitar las
reacciones farmaco lgicas adversas. y para optimi7.ar el Indice
teraputicO del frmaco es IlJl objetivo cada yez 1ll~S impnrtante
de la farmacogentica y la mt:dicina personalizada.
Frmacos sin inters comercial, tratamiento
de enfermedades poco comunes y filantropla
Los frmacos para cnfermcdadt:5 poco comunes, llamados orp/llm
drugs (si n interes comercial). pueden ser di ficHes do! investigar.
desarrollar)' comercializar. Ddx:n estahlecerse las pruebas de 1>( '
guridad }' eficacia fn rmacolgicas C'll pt:lluens poblacio\\es, p<;ro
~sto puede implictH un proceso complejo. Adefmis. com(\ la in.
vestigacin bsiQI de In tlsiopiltologia y lll C'calli~mos de la.q enfer-
medades furas recibe rclmivamentc poca at..m:in o recursus, tan-
to en illstituciones a;admicos como industriales, es prubable que
haya pocos sitios o;:fectoref. mcionoles reconocidos para la accln
de lus frmacos. AsimiSlllo. el costo del desarf(lllo dI;" un frm<lco
puede influir ml1cho ~Jl las prioridadrs cuando la pobladn de
inters es relATivament e pequea. El 311Rpido pnr<'L c:1 do.:sanollo
de illetlicamentos pnra enf~ rmedades VUW comunes ..,U~ llQ re
ciben atencin prioritaria de la industria tradicional recibe ,aJa
vez m.~ ape}'o filant rpico o mcdianlt: Tl.'cursos de fundacio nes
no lucrativas, como la Cy5tic Fibrosis FUImlarion. lu I-fulJrillgtm'$
Dise(ISe Socicty of America y la Gales FuundatWII _
El OrpluJr Drug Act de 1983 proporciona incentivos para el
desarrollo de frmacos para el tratamiento de una enrermedad o
trastorno raros, definidos como "cualquier enfermedad o trastorno
que (a) arecte a menos de 200 000 personas en Estados Unidos, o
74 SECCiN I Principios bsicos
Estudio de caso: descubrimiento y desarrollo de frmacos contra la angiognesis*
La Id@lI . En 1961, Judah Folkman, un joven cirujano, no t que
IlIs c lula s cancerosas Inye ctadas en pre paracione s ti ro ideas
aisladas In vitro cre<:lan hasta fo rmar pequeos tu mores y luego
deja blln de crece r. Sin ~ mbargo, la s mismas clulas C<l nceross
crecfon hasta formar tumo res ma sIvos cuando se implantaban en
ratones. Fo lkman se dio cuenta que los tumores in vivo tenan
algo de lo que e<'J recilll!"l sistema In viua, un rico lecho vasc ul<lr y
lI portl!" S/lng uineo_
La nec.esldad dln itil, El tratamiento estndar para e l cimce r al
momento del t rabajo inicial de fo lkman se basaba sobre todo en
frmaco$ cit ot.:.:icos, radiacin y cirugla. Los frmacos Tenan poca
efiou:la, baja selectividad y efecros T)(icos graves.
La hlpote! is biolgica. En 1971, Folkman p ublic un docu -
mento crucial en el que se sealaba que "los vasos sanguneos
de un tumor e ran nuevos, e l tu mor ten ia que adqu irirlos. Atraa 11
los vasos al enviar alg n factor difusible; est2Js proternas d ifu sibles
atraerian a los vasos y si pudi~ra d~t~nerse este proceso, los rumores
permaneceran pequenos".
La hiptesis qumica. La bsqueda pa ra Identificar los factores
e n favor o e n contra de la angiognesis y de los f rmacos contra
IlIlI nrllog nesis fue larga, competiti va y costosa. En 1984, Folkman
describi el primer factor ang iogenico y en 1997, la endostatina,
u n factor endge no contra la angiogenesis. Se demostr q ue los
in hibldores de la anglogenesis, como la angiosta tina o e ndos ta ti-
na, eran protenas, fragme ntos de las protenas endg enas colage-
na o plasmingeno.
En 1989, el Dr. Napoleone Ferrera y sus colegas en Ge ne ntech
describieron una protefna, el factor de crecimiento endote lial vas-
cular (VEGF, vascularendothelial growth factor), que era importante
para el desarrollo de vasos sangu neos y para la regulacin de la
permeabilidad vascu la r. En 1993, ferrera el al., p udieron bloq uear
la fu ncin de VEGF con un antic uer po de rat n contra el VEGF.
luego sigui una estrategia que ut iliz un anticuerpo humanizado
y no inmungeno. Otros descubrieron que e l receptor para VEGF y
sus subtipos tenan pote ncial alentador como sitios efectores far-
macol6gicos .
El autor agradece al Dr. Joh n Holaday por sus comentarios sobre e l descu brimiento y desarrollo de los f rmacos antlangiognicos.
t Los estud ios de caso son il ustra tivos y muy condensados. Presentan fenmenos clave, pero no siemp re se sealan todos los fenmenos,
colaboradores y contribuciones.
(b) que afecte a ms de 200 000 personas en Estados Unidos, pero
para el cual no hay una expectativa razonable de que el costo del
desarrollo y disponibilidad de un fnnaco e n Estados Unidos para
tal enfermedad o trastorno se recupere con [as ventas de tal frmaco
en E.~tados Unidos". Desde 1983, la fDA aprob para comerciali-
zacin ms de 300 orp/an dmgs para el tratam ie nto de ms de 82
enfermedades raras.
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Desarrollo. Aunque los estudios en animales su girieron que
tanto la seguridad como la eficacia e ra n alentadores, los estudios
cl fnlcos iniciales d e los factores angiognicos inspirados por Folk
man como agentes antineoplsicos fal laron o no se completaron.
l a investigacin cont inu. Una ventaja potencial del tratamiento
dirigido, sobre todo co n anticuerpos, es la mayor selectividad del
sitio efector. El uso de anticuerpos para inhibir el VEGF produjo un
perfil de toxicidad mucho ms leve que el de los frmacos citot xi-
COSo Con 13 ventaja de los recursos considerables y la experiencia
con la biologa y qumica de los anticuerpos como frmacos. el
equipo de Genente<:h pudo realizar mltiples estudios clnicos, y
enfocarse e n las dosis y combinaciones ms p rometedoras para
tipos particula res de cncer.
En 2004, bevaclzumab fu e e l primer frmaco contra la angio-
gnesis en recibir la aprobacin de la FOA. Pretende uti lizarse en
combinacin con la qu imioterapia estndar para cncer colnico
metastsico. Luego sigui la aprobacin para otras ind icaciones
como parte del tratamiento combinado: cncer pulmonar no mi-
crocltico y cncer mamario. El costo de la investigacin y desarro-
llo de bevacizumab fu e 2 250 millones d e dlares.
Postdata, Ahora hay ms de 37 000 citas bibliogrficas en
PUBMEO para angiognesis. Las principales mejoras en el trata
miento del cnce r han ocurrido por el enfoque e n e l tratamie nto
dirigido; de hecho, los cuatro frmacos antineoplsicos de mayor
venta hoy son agen tes di rigidos. Bevacizu mab tiene "ventas exito-
sas", superiores a 3 000 millones de dlares e n todo el mundo. Se
han abie rto varias vas nuevas de investi gacin y estrateg ias para
mejo rar el trtmient o farmco lgico como resu ltdo de la mejor
comprens in de la participacin de I angiognesis en la enfer-
medad. Robert O'Amato, que trb.3ja en e l laboratorio de Folkman,
descubri q ue la talidomida es un inhibidor de la angiognesis.
Esto aportaba u n mecanismo p ra los efectos teratgeno5 del fr-
maco. Hay ms de 20 agentes dirig idos contra VEGF en estudios
clnicos, adems de varios agentes nue vos de molcu la pequea
e n e l mercado que se dirigen contra los receptores del facto r de
crecimiento endotel ia l vasc ular. t
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Frmacos con accin
en el sistema nervioso
autnomo: introduccin
Bertram G. Katzung, MD, PhD
C ASO CLNICO
L"n adolescente es atendido en el consulto rio de un cirujano
dmtista para extraerle la muela del juicio impactada. Est
muy nervioso, al grado de que el dentista decide administrarle
en sedante para calmarlo. Despus de la administracin del
6.rmaco (prometazina), el jovencito se relaja y se le extrae la
piaa, sin complicaciones. Sin embargo, al ponerse de pie, pa-
idece intensamellte y se desmaya. En el suelo rpidamente re-
mpera el conocimiento, pero su frecuencia cardiaca es de 120
latidos por minuto (lpm) y su presin arterial slo de 110170
ftrcostumbre se ha dividido al sistema nervioso en central (SNC;
~alo y mdula espinal) )' perifrico (SNP; tejidos neuronales
:iKn. del SNC). La seccin motora (eferente) del sistema nervioso
~e dos grandes subdivisiones: los sistemas autnomo }' so-
DiIOCo. El sistema nen 'ioso autnomo (SNA) en gran medida es
.-kpendiente (autnomo) porque sus actividade.q no estn bajo
...aro( consciente directo. Regula de manera primordial fundo-
*S de vsceras como el gasto cardiaco, flujo sanguneo a d iversos
~. y la digestin, todas necesarias para la vida. La subdivi-
.:ID somtica se ocupa en gran medida de funciones controladas
s lDrma consciente como movimientos, respiracin}' postura.
dos sistemas reciben estmulos aferentes (sensitivos) importan-
_ e aportan datos del medio interno y externo}' modifican los
s:.nulos motores o eferentes, a travs de arcos reflejos de magni-
T complejidad diversas.
CA P1T U LO
mmHg. Al sentarse, la frecuencia cardiaca aumenta a 140 Ipm,
su presin desciende a 80140 rnmHg y se siente muy aturdido.
Se coloca al paciente en un sof y reposa 30 mino Al final de
ese lapso puede sentarse sin presentar sntomas y 15 min mas
tarde puede estar de pie normalmente. Qu efectos tuvo la
prometazi na en el sistema nerv io~o autnomo que originaron
los sntomas y los signos del paciente? Por qu se aceler su
frecuencia cardiaca}' descendi su presin arterial?
El sistema nervioso tiene algunas caracterslicas que comparle
con el sistema endocrino, otro gran sistema que regula fundones
corporAles; comprenden integracin en zonas corticales superio-
res; la posibilidAd de In flu Ir en fenmenos en diverr.as regiones
del organ ismo }' el U50 extenso de relroal irm:nladn negativa.
Los dos slstemos utillz.1n sustandas bi oqum i ca.~ para la tr.lllsmi-
sin de seales. En el sistema nervioso, la Irall5misin bioquimll.:4
se hace de una neurona a otra y entre las n eurona~ y ~u~ efel;lQus.
Dicha transmisin ocurro:: por medio de la liberacin de cant i-
dades pequeilas de sustancias Lransmi~oras, desde las terminales
nerviosas, al interior de la sina psis. El neurot ral\~mi~or cnlZ1 ln
sinapsis por dill.uin y activa o inhibe a clulas post~inpti cns (11
unirse a una molcula receptora cspcciali "ada. En llnm cuantos
casos pllede slIrgir transmisin retrgrada desde lA clula pOMsl-
nptica a la terminacin neuronal presinpTica.
77
78 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

E ~ posible modificar de manera selectiva ffi\IChns f\Jn ciones
del sisuma autnomo con el empleo de frma cos que remedan
o bloqu ean las accione~ de neurotransmisores; tales fu nciones
comprenden hlS que se produ~n en tejidos efectores. que inclu-
yen miocardio, mt'p;culo de fibra lisa, endotelio vascular, gln -
dulas exocrinas y crminacio nl'! s presinpt icas. Los frmacos con
accin en el sislema autnomo son tiks en m uchos trastornos
d ln icos. Sin embargo. un n mero muy grande de producto s uti-
lizado:. con o lros objetivos tienen efectos adversos en la fun cin
lid ~ i s lema mCltcionado.
ANATOMA DEL SISTEMA NERVIOSO
AUTNOMO
El SNA. so brc bases anatmicas, comprende dos gnndes divisiones:
la simplil:a (toracolumbar) y la parasimptita (naneosacra)
(fig. 6-1). Las dos divisiones provienen de neuronas de ncleos
dentro del SNC y originan fibras eferentes preganglionares que
salen del tallo enceflico () la mdula espinal y lerminan en gan-
glios motores. Las fibras preganglionares simpticas salen del
SNC por medio de los nervios raqudeos torcicos y lumbares.
Las preganglionares parasimpticas abandonan el SNC, a travs
de los pares crallealc:s (en particular el tercero , sptimo, noveno y
dcimo)}' la tercera y la cuarta races sacras espinales.
Muchas de las fi bras prcganglionares somticas son cortas y
terminan en ganglios situados en cadenas paravertebrales que
estn a uno y otro lados de la columna vertebral. El resto de fibras
de ese tipo es un poco ms largo y termina en ganglios preverte~
brales. por delante de las vrtebras, casi siemp re en la superficie
ventral de la aorta. Desde estos ganglios, las fibras si mpticas
pos ganglionares llegan a los tejidos en que se distri buyen. Al-
gunas de las fibras parasimplicas preganglionares terminan en
ganglios del mismo tipo (parasimpticos) que estn fuera de los

N
Aeh Nerv ios s impticos
Mscu lo del miocardio y liso,
M clulas de glndulas,
termina ci ones nerviosas
Mdula
espinal

Aeh

Nervio simptico
Glndulas sudorlparas

Aeh Nervio simp tico

Msculo del miocardio
y de libra lisa, c lulas
de glndulas. terminaciones
nerviosas

Bulbo
raqudeo
Nervio simptico
Msculo liso de va sos renales

~
.. ' ~~

Q
Epi,N E
Aeh

Nervio somtico
Msculo estriado

Nervio motor voluntario

FIGURA 6 -1 Esquema en que se comparan caracterlstieas anatmicas y de neurotra nsmisores, propias de nervios del sistema autnomo y mo-
tores somt icos. Se seala s610 la susta ncia tra nsmisora primaria. No se incluyen los ganglios parasimpilticos porque muchos estn en el Interior de la
pared del rgano inervado, o cerca de sta. l os nervios colinrgicos se encuentran sealados en azu l; los noradrenrgl cos en rojo y los do pamlnrgicos
en verde. Algunas f ibras posgang lionares simpticas liberan acetilcolina o do pamina y no noradrenalina. la mdula suprarrenal, que es un ganglio
simpt ico modificado, rec ibe fibras preg anglionares simpt icas y li bera adrenalina y noradrena lina en la sangre. ACh, acetilcolina O, do pamin a;
Epi, adrenalina; M, receptores mu scar nicos; N, recepto res nicotni cos; NE, noradrena lina.
 CAP(TUlO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introd uccin 79

arpnos inervados: constituye n los ganglios cilia r, pterigopala-
~ submandibuJar, tico y algunos pelvicos. Sin embargo, la
~"Or parte de las fib ras preganglionares parasimpticas termi
.an en neuronas ganglionares dis tribuidas en forma difusa o en
=edes en las paredes de los rganos inervados. Hay que destacar
~ ios trminos "s i mptico ~ y ~ pa rasimp t ico" son de ndole
,a:tom ica y no depende n del tipo de neurotransmisor liberado
~e las terminaciones nerviosas, ni del tipo de efecto excitato-
;:DO inhibitorio desencadenado por la act ividad nerviosa.
_.\dems de estas divisiones motoras perifricas claramente
dttinidas del SNA, un gran nmero de fibra s aferentes transcu
~desd e la periferia a los centros de integraci n, que compren-
:Iitg los plexos entricos (intestinales), ganglios de tipo autno-
;lID ~- el sistema nervioso central. Muchas de las vas sensitivas
~ punto final es el SNC terminan en centros de integracin
hi potlamo y el bulbo, e incitan actividad motora refleja
~ rt ada hasta las clulas efectoras por las fibras eferentes
~ya se describieron. Un nmero cada vez mayor de datos ind i-
.:aque algunas de las fibras sensitivas tambin poseen funciones
aDlOras perifricas.
El sistema nervioso entrico (SNE) es un conjunto grande y
muy organ izado de neuronas que estn en las paredes del apa rato
gastrointestinal (GI) (fig. 6-2). En ocasiones se le ha considerado
como la tercera divisin del $NA . Se les identifica en la pared
del tubo digestivo desde el esfago a la porci n distal del colon y
participan en actividades motoras }' secreto ras del intestino. Asu-
men im portancia particular en la actividad motora del colon. El
SNE comprende el plexo m ientrico (de Auerbach) y el plexo
submucoso (de Meissncr). Dichas redes neuronales reciben fi
bras preganglionares del sistema parasimptico y de axones sim
pticos posganglionares; tambin reciben estmulos sensitivos
proven ientes del interior de la pared del intestino. Las fibras de
los cuerpos neuronales (pcricarion) de dichos plexos transcurren
en sentido antergrado, ret rgrado y circula r hasta el msculo
de fibra lisa del intestino, para controlar la motilidad y las clulas
secretoras en la mucosa. Las fibras sensitivas transm.iten estmu-
los quimicos y mecnicos de la m ucos.1 y de barorrcceptores, a
las ne uro nas mOlo ras en los plexos y a neuronas posganglionares
en los ganglios simpticos. Las fib ras parasimpticas y simpti -
cas que e~tablecen sinapsis en las neuronas del plexo entrico,

Fibras posganglionares
Rbras

J )

Aeh

RA 6 2 Esquema simplificado de la pared intestinal y parre de los circuitos del sistema nervioso entrico (SNEI. El SNE recibe Impulsos de
~s sim ptico y parasimptlco y enva impulsos aferentes 11 ganglios simpticos del sistema n ervio~o central. En el SNEse han Identificado
.........""Ibles sustancias transmi.oraS o neu ro moduladoras; consltese el cuadro 6-1. ACh, aCtilcolina; A(, clula de ~bso rcin; CM, CII J'l~ musc ulllr
EC, clula enterocromafin; EN, neurona excitatoria; EPAN, ne urona aferente primaria extrlnsec3; SHT, serotonl n!l; IN, neurona inhibitori/l;
'1!\Irona aferente primaria intrinsc<a; LM, capa muscular longitudinal; MP, plexo mientrlco; NE, nOladr~natina; NP, neuropptidos; se, (l uta
....... a; SMP, plexo submucoso.

--~- - --- -
HU SF.CClN 11 Frmacos que nctan en el sistema nervioso autnomo
al parecer dc.~('mpean una funcin moduladora como lo indica
la observocln de que la anulacin de los impulsos provenientes
de ambas divisiones dd SNA no interrumpe la actividad de las
va~ gastrointestinales. De hecho, la desnervacin selectivn puede
intenslficnr en grado sumo la acli"idad motora.
El SNE nct (m en rnrma semiautnoma y utUiu estmulos de la
corriente mOlora del SNA, vara modular la actividad dd tubo di-
gestivo y"devulver" e~tllIll!los sensitivos al SNC. mSNE aporta la
si ncronlzodn necesaria de impulsos que, pur ejemplo, aseguran
el desplol'.omlento anlerbfudo y no el retrgrado del contenido
intestln(ll, y lu relajacin de los es finter~ en los puntos en que se
control' 1(1 pnrl.'u de los intestinos.
Ln nnll tom la oc lasslntlpsis )' de las wliones dd sistema au-
tnomu e.~ el demento que rige la localizacin de los I:fl:ctos dd
transmisor, alrededor de las terminacion es nerviosas. La5 5inap-
5i5 cM stcl.~ com!! las de la unin ncurom uscuJar de mamferos
y grAn pllrte de las inteflleUron::llcs son rdalivaJll~nte herm-
ticas" en cuanlO a que el nervio termina eJl pequeila5 vesculas
muy (~rca del tcjido inervado, de modo que la va de difusin
desdll: la terminacin nerviosa hasta los receptores postsinpti-
cos es muy corta. Pur e~\ nlzn, los efectos son relativamente
rpidos y localizados. A di ferencia de 10 comentado, las uniones
entrll: [as terminales do! netltOnnS del siSTema autnomo y las c-
lulas efectoras (msculo de fibra lisa, miocardio y glndulas),
difieren de las si napsis clsicas en que el transmisor se libera de
una cadcllll de varicosidades en la fib ra dd nervio posganglionar
en la regin de las clulas dc musculo de fib ra lisa y no en las ve-
sculas, y las sinapsis del sistema autnomo son ms anchas que
las del sistema somtico. Por tal razn, los efectos comienzan
con mayor lentitud y suelen abarcar muchas clulas efectoras.
ASPECTOS BIOQUIMICOS
DE NEUROTRANSMISORES
DEL SISTEMA NERVIOSO AUTNOMO
Una clasificacin tradicional de los nervios del sistema autno-
mo se basa en las molculas primarias transmisoras como acetil-
colina o noradrenalina, liberadas de las veSCulas y varicosidades
term inales. Un gran nmero de fibras del SNA perifrico sinte-
tizan y liberan acelilcolina y se les nombra colinrgicas, es decir,
actan al liberar acet ilcolina. Como se seala en la figu ra 6-1,
comprenden todas las fibras eferentes preganglionares de tipo
autnomo y las fibras motoras somticas (que no son del siste-
ma autnomo) que llegan tambin a msculos de fibra estriada.
Por lo comentado, prctica mente todas las fibras ererentes que
salen del SNC son colinrgkas. Adems, lo so n muchas fib ras
posganglionares parasim ptkas y algunas simpticas. Un n-
mero importan te de neuronas posganglionares parasimpticas
utilizan xido ntrico o pptidos para la transmisin .
Muchas de las fibras simpticas posganglionares liberan nor-
adrenalina (conocida tambin como norepinefrina); son noradre-
nrgicas (a menudo se les llama slo ~ adrenrgicas"), es decir, ac-
tan al liberar noradrenalina. Tales caractersticas de transmisin
se sealan en la figura 6-1. Como se destaca, unas pocas fibras sim-
pticas liberan acetilcolina. La dopamina es un transmisor im-
portantsimo en el SNC y hay datos de que pudiera ser liberada
por algunas fibras simpticas perifr icas. Las clulas de la mdu -
la ~upra rr ~llal, que son analogas en su formacin embrionaria a
las de las neuronas simparicas posganglionares, liberan una meo/.-
da de adrenalina y norad rell:\l1na. Por ultimo, muchos nervios
de tipo autnomo tambin liberan algunas sustancias cotrans-
misoras (que se revisan en el siguiente apa rtado), adems de los
transmisores primarios descritos.
La sntesis, almacenamiento, liberacin y terminacin de ac-
cin del transmisor, y erectos en el receptor son cinco caracte-
rsticas bsicas de la funci n de un neurotransmisor, que pueden
"modificarse" por frmacos (servir como "blancos" para que ellos
a Ctl.'l ~n). (!:stas se reviS.1n con detalle ms adelante.)
Transmisin collnrgica
Las terminaciones y varicosidades de las neuronas colinrgicas
contienen inn umerables vesiculas pequeas adosadas a la mem-
brana y (oncentradas cerca de la zona sinplica de la membrana
celular (fig. 6-3), )' un nmero menor de veslcuJas grandes de cen-
tro denso situadas ms all de la membrana slnptica. Las vescu-
las grandes contienen una cantidad importante de cotransmisores
pplidos (cuadro 6-1 ), en tanto que las pequeas daras contienen
ms bien acetilcolina. Al inicio, las vesculas se sintetizan en el
soma (cuerpo) de la nt:uro na y se transportan a la terminal, por
los axones, en donde pueden reciclarse varias veces. t as vescu-
las cuentan con protenas de la membrana p ropias de la vescula
(VAMP; vesic/e-associuled membrane proteins), que las alinean
con sitios de liberacin en la cara interna de la membrana neu-
ronal y que participan para activar la liberacin del transmisor. El
sitio correspondiente de liberacin en la cara interna de la mem-
brana de la terminal contiene proteinas sinaptosmicas propias
de nervios (SNAP; synllpro$omlll nerve-associated proteins).
La acetilcolina se sintetiza en el citoplasma a partir de la ace-
tilcoenzima A (acetil-CoA) y la colina, gracias a la accin cata-
lItka de la enzima acetiltransferasa de colina (ChAT; choline
acetyltrll nsferase). La acetil -CoA se sintetiza en las mitocondrias,
que aparecen en gran nmero en las terminaciones nerviosas. La
colina se transporta desde el lquido cxlracelular al interior de la
terminal neuronal por un transportador de colina en la mem-
brana, que depende de sodio (CHT; cholil1(l transporter; fig. 6-3).
Este cotransportador puede bloquearse por diversos frmacos de
experimentacin llamados hemicolinios. La acetilcol ina, una vez
sintetizada, se transporta desde el citoplasma al interior de las
vesculas por un transportador propio d e vesculas (V AT; vesi-
c/e-associated transporler), impulsado por la salida de proto nes
(fig. 6-3). Este cotrans portador bidireccional puede ser bloquea-
do por el vesamicol, frmaco de experimentacin . La sntesis de
acetilcolina es un fenmeno rpido que permite la liberacin ins-
tantnea del transmisor. El almacenamiento de sta se logra por
la form acin de ~paquetes" de molculas de acetilcolina (por lo
comn 1000 a 50 000 molculas en cada veslcula).
Las vesculas estn concentradas en la cara interna de la termi-
nacin nerviosa, rrente a la sinapsis, a travs de la interaccin de
las llamadas protenas SN ARE, en (sobre) la vescula (un subgru-
po de VAMP llamadas v-SNARE, en particular la sinaptobrevi-
na; la sigla SNARE corresponde a synaptorelease proteins) y en el
interior de la membrana de ia clula terminal (SNAP, llamadas
t-SNARE., en particular sinaptotaxina y SNA P-25). La liberacin
del transmisor desde las vesCulas depende del calcio extracelular
y ocurre cuando un potencial de accin alcanza la terminacin
nerviosa y activa la penetracin suficiente de iones de calcio a
travs de conductos (canales) de calcio de tipo N. El calcio inter-
acta con la VAMP sinaptotagmina en la membrana vesiCular
y activa la funcin de esta ltima con la membrana de la termi-
nacin y abre un poro al in terior de la sinapsis. La abertura del
 CA PfTULO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 81

Axn
Hemico linios

~'OI<T '..--- Colina

AcCoA + Colina

Terminacin
nerviosa
1 (ChA Ti
AOh

Conducto
de calcio

Ca2+

botulinica

SNAP Aeh
AcelilcOlinesterasa Colina

~Acetato

" =::;:: "

Clula postsinpt lca
Colinoceptores
receptores

.....fRA 6-3 Esq uema de la unin co linrgica generalizada (no se muestra a es cala). La colina se transporta al interior de lil terrninilcin nerviOSil
~a por un transportador de colina que depende del sodio (CHT); este puede ser inhibido porf~rma~os hemi~o l ni~os. En el ~itopl1"lSma , la
~ se sintetiza a partir de la col ina y la acet il-Co-A (AcCoA) por la enzima co lina acetiltransferasa ((hAn. Despus. la aceti lcolina es transpor-
waOilll\terior de la vescula de almacenamiento por un segundo trans portador. que es el propio de la vesfcula NAT). que puede ser In hibido por
_~",,"'-los pptidos (P), el trifosfato de adenosina (ATP) y los proteoglu~anos tamb in se depositnn en I~ ves~ulll . El tr~nsmisor se libNll ~UMdo
.... los con ductos de calcio sensibles a voltaj e en la membrana de la terminacin nerviosa. con lo que penetra dicho miner.. 1. El incremento
~.:? en el ca lcio intracelu lar origina fusin de vesiculas con la membrana de superficie y expulsin exodt6tlca de acetllcoll na y cotransmlsores
:0;5)<1 la sinapsis (vase el t exto). Dicho paso pu ede ser bloqueado por to)(ina botulnica. l.i:J accin de la ac etilcolina es anu lau<l por el meta bo -
::pe efecta la enzima acetilcolinesterasa. Los resultados en la termina~ln nerviosa preslnptl~a mod ulan la IlbNa~ln del transmisor. SNAP,
:i!S del sinaptosoma; VAMP, protenas de membrana, propias de la vescula.

arlmina en la expulsin exoctica de acetilcolina al espacio
_ . Una despolarizacin de un nervio motor somtico pue-
!: ~ cientos de paquetes al interior del espacio sinptico. La
. ' rizacin de una varicosidad del nelvio posganglionar de
aaOnomo o la terminal probablemente libera una cantidad
y lo hace en un rea mayor. Adems de la acetilcolina se
,cuios cotransmisores en forma simultnea (cuadro 6- 1).
La liberacin de acetilcolina por parte de la vescula es bloquea-
da por la toxina botulnica, por la eliminacin enzimtiea de dO$
aminocidos de una o ms de las protenas de fusin .
Despus de liberacin desde la terminacin presinptica las
molculas de acetilcolina tienden a unirse a su receptor y activarlo
(colinoceptor). Al final (y por lo comn mu)' rpido) toda la ace-
ti!colina liberada se difunde dentro del radio de una molcula de
 CApfTULO 6 Frmacos con a,cin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 83

Axn
Na+

Tirosi na

Tennlnacin
nerviosa

CoooUCIO
de calcio

,c,;; ;jjr.--<2>--t-
{g Cocarna,
anlidepresivos
guanetidina tricclicos

NE
SNAP

1
Clula postslnptlca
Adrenoceptorss Otros
receptores

FIGURA 6-4 Esquema de 121 unin noradrenergica gene ralll1'ldi!l {no se mues tra 1'1 e$01la). l<t tirosi!l'" e~ lram port"d .. al inl\1rior dilla u!fml-
l10Kin noradrenrgiCiI o 1(1 varicosidad por un trilnsportador que d epende de sod io (A). En ese sitio dicho aminocido es transformado en ciOPiI -
...wna (consultese 1<1 figuril 6-5 re.pecto a detal les) y transportada a l Inte rior de la veslcula por e l transportador mOMllmlnico veSICu11lr (VMA n,
que puede ser bloqueado por la reserplna. El mismo transportador d e ~plllzllll'l norl'ldrt!nalinll (N E) y otras ~m ina s al int@rior dO:!b ln9"nul05.
la do pamina es transformada en NE e n la vesic ula por accin de la dopamina-p-hidroxilasa. El \rammi~or ~s liberado fisiolQicamentc cuando
lrI potencial de acci n abre los conductos de calcio sensibles a vo ltaje e Incrementa el nivel de calcio Int race lular. la fusin de v('sfculas con la
memb rana superficial origina expulsin de la noradrenalina, cotransmlsores y dopamlna - ~hldrox ll'l!a . Ulllber<lcl6n puede bloqut!<lr~e pr Mr-
-nacos como gua net idina y bretillo. Des pus de la liberacin, la noradrenallna s<lle d t! la sinllpsiJ o I!J trllnsportlldlllll toplllsmll d@llI Io!fm inotl
Plf el transportado r de noradrenalina (NEn que puede ser bloqueado por cocana y antidepresivos triciclicos o penetr.! en clul,,~ pu~uJlonal(!s
o periunionales. En la termin(n presinptica estan presentes receptores reguladores. SNAP, plOlclnas del slnaprosoma: VAMP. prorelna s de
"I'Iemb rana, propias de la vescula.

g. 6-4; NET). El transportador de la noradrenalina sude ser
Barnaclo captador 1 o recaptador 1, y de l depende en parte la
k nninacin de la actividad sinptica. Dicho transportador es inhi-
bido por la cocana y por los antidepresivos tricclicos, con lo
cual aumenla la actividad transmisora en la sinapsis (consltese
ti recuadro: Portadores de captacin de neurotransmisores).
1...11ibenlcin deJ transmisor vesicular almacenado, de~de lH
terminaciones nerviosas norndrcnrgica~, ('s semejanTe Al pro-
ceso que depend.e de calcio. que se describi en las terlllhtaclo
nes colinrgicas. Adems del transmisor primario (norad renaU-
na), tambin se liberan al interior de la sinapsis cotransmisores
como el trifosfato de adenosina (ATP; adenosne triphosphate),
84 SECCIN 11 Frmacos que acnian en el sistema nervioso autnomo

OH
I
H c= o
HO
O
~
/
b-6-N~
1 I
-------- -------:
t
H H I L-Bminocido
Tirosina : dBscarboxilasa
. . }-e-~ ,:

o'
( Metlrosma Tlrosin8 hldroxilasa I

OH ,

HO
-o
HO
~
\/'II
Dopa
e-e- NH,

H H
H
I

~ Dopa desca rboxilasa

(= 0
I
HO \

Tiramina
:
/,

: Dopamina
17
C- C- NH
1 1
H H
2

- COOH ....--- t : (j .hidroxlasa

,:

-ot 0
HO H H
~ 1 1 , H
HO C-C - NH2 , O H
1
\ /, 1 H1 1
e-e - NH,
H HO
Dopamina \ /, ~ ~
Dopamlna ~hKl"";a,,, Oclop:amina

-o! ~I I Hidroxilasa
HO H :r",/o;g3dO)
~ I ____ __ _ J
HO ~ I ?-?- NH 2 -+ --- -- -
H H
Noradrenalina
FenilBtanolamina -N-metiltransferasa

HO H

-0
0 H eH,
~ 1 11
C- C- NH
HO \/'II
H H
Adrenalina

FIGURA 6 - 5 Biosn tesis de Cdtecolaminas. Es una etapa cineticol imitante, que incl uye conversin de tirosina a dopa, que puede ser inhibida por
la metirosina (a-metilt irosina). La otra v la sealada por He<has punteadas no ha ten ido im lxlflancia fisiolgica en los sere~ humanos. Sin em oorg o,
pueden acumularse tiramlna y octopamina en sujetos t ratados con inhibidores de la monoamlnooxldasa. [Con aUlorll~ci6n de Gr...,,,~pan FS, Gilrdne' DG ledl.
1o,,): B~fk ~nd Clinical EnO<;,ln oloQy. 7th "d . M(G,~w H i ll , 2003.)

la 3-hidroxilasa de dopamina y un pptido. Algunos simpati-
com imticos de accin ind irecta y mixtos como tiramina, an-
fetaminas y efedrina pueden liberar el transmisor almacena-
do, desde las te rminaciones ne rviosas noradrenrgicas, por un
proceso que no depende de calcio. Los frmacos mencionados
son agonistas dbiles (algunos de ellos son inactivos) a nivel de
los adrenorreceptores. pcro sirven de sustratos excelentes para los
transportadores monoamfni cos. Como co nsecuencia, son cap-
tados vidamente en las terminaciones de nervios noradrenr-
gicos por parte del transportador de la noradrenalina. En la ter-
mi nac6n nerviosa son transportados todava ms por el trans-
portador monoamnico vesicular al interior de las vesculas, en
las que desplaza a la noradrenalina, que ms tarde se expuJsa a
la sinapsis por un transporte inverso, por medio del transpo r-
tador de la noradrenalina. Las anfetaminas tambin inhiben la
monoaminooxidasa }' tienen otros efectos que culminan en una
mayor actividad de la noradrenalina en la sinapsisj para actuar
no necesitan exodtosis de la vescula.
La noradrenalina y la adrenalina son metabolizadas por va-
rias enzimas, como se indica en la figura 6-6. Ante la gran acti-
vidad de la monoaminooxidasa en la mitocondria de la termi-
nacin nerviosa hay un " recamb i o~ y generacin importante de
noradrenalina incluso en la terminal en reposo. Los productos
metablicos se excretan en la orina y por ello es posible conocer
el "recambio" o produccin de catecolaminas, por la cuantifica -
cin (anlisis) de los metabolitos totales en una muestra de orina
de 24 h, en el laboratorio (mtodo conocido a veces como cido
van ilil mandlico y metanemnas). Sin embargo, el metabolismo
no constituye el mecanismo primario para termi nar la accin
de la noradrenalina liberada fisiolgicamente desde los nen'ios
noradrenrgicos. La cesacin de la transmisin noradernrgica
es consecuencia de dos procesos: el primero es la difusin sim-
 CAPiTULO 6 Frmacos con accin en el sistema nerl'ioso autnomo: introduccin
Transportadores de captacin
de neurotransmisores
Como se seal en el captulo 1, se han identificado algunas
9fi3ndes familias de protenas transportadoras y las ms im-
:JCNtantes son ABC (secuencia [cassette] de unin a ATP) y
S1..C (transportador de solutos). Como lo indica su nombre, los
:ransportadores de la famil ia ABC utilizan ATP pa ra su funcin.
..as protenas de la fam ilia SLC son cotranspo rtadoras y en mu-
ciKls casos uti lizan el desplazamiento de sodio hasta su gra-
=~lte de concentracin, como fuente de energ a. En algunas
circunstancias tambin transportan transmisores en direccin
contraria, por un mecanismo independiente del sod io.
NET, SLC6A2, transportador de norad renalina, es miembro
2 1a fami lia de SL(, al igual que lo son transportadores simi la-
'"eS encargados de la recaptacin de dopa mina (DAl, SLC6A3)
y 5-hidroxitriptamina (serotonina, SERT, SLC6A4) al interior
de neuronas que liberan dichos transmisores. Las protenas de
zansporte mencionadas se localizan en tej idos perifricos y en
=1 sistema nervioso central, en los sitios en que estn las neuro-
'B5 que los utilizan.
NET es importante en las acciones perifricas de la cocana y
*' las anfetaminas. En el SNC, NET y SERT son el sitio de accin
~ante de algunos antidepresivos (cap. 30). El transmisor in-
":ooo ms importante del SNC, que es el cido aminobutrico
GASA) es sustrato de tres (como mnimo) transportadores de
.ofamilia SLC: GAT1, GAT2 yGAT3. GATl es el sitio en que acta
~ '3rmaco anticonvu lsivo (cap. 24). Otras protenas de la fami lia
s:.c transportan glutamato, que es el principal transmisor exci-
3Drio del SNC.
I;ejos del sitio recepto r (y metabolismo final en el plasma o el
) r el segundo, la recaptacin en el interior de la termina-
aerviosa por accin del transportador de la noradrenalina
-_ 6-4) o en la gla perisinptica u otras clulas.
Catransmisores en nervios
rgicos yadrenrgicos
se mencion, las veSCulas de los nervios colinrgicos y los
~icos contienen otras sustancias adems del transmisor
-o. Algunas de ellas identificadas hasta la fecha se inclu-
-el. en el cuadro 6-1. Muchas son tambin transmisores prima-
d nervios no adrenrgicos ni colinrgicos, que se revisan en
~nte apartado. Al parecer actan en varias formas en la
~:: de nervios que liberan acetilcolina o noradrenalina. En
io. casos tienen una intervencin ms rpida o ms lenta
.:omplementar o modular los efectos del transmisor prima-
&ticipan tambin en la inhibicin retroalimentaria 'de la
tenninacin nerviosa y de las circundantes.
PTORES DEL SISTEMA
VI OSO AUTNOMO
:amera histrica, los anlisis de estructura/actividad con
+ d ones cuidadosas de la potencia de diversos anlogos
_.0.....,01:15 y antagonistas del sistema autnomo permiti eron
85
definir algunos subtipos de receptores de tal sistema, que inclu-
yen los colinorreceptores muscarnicos y nicotnicos y los adre-
norreceptores a, p y dopamnicos (cuadro 6-2), Ms adelante la
unin de ligandos marcados con istopos permiti la purifica-
cin e identificacin de varias de las molculas de receptores. La
biologa molecular cuenta con tcnicas para la identificacin y
expresin de genes que codifican receptores similares dentro de
tales grupos (cap. 2).
Los subtipos de receptores acetilcolnicos primarios recibieron
su nombre con base en los alcaloides utilizados en forma original
para su identificacin: muscarina y nicotina, razn por la cual fue-
ron llamados receptores muscarnicos y nicotinicos. En el caso de
los receptores situados en nervios noradrenrgicos no fue prctico
utilizar los nombres de los agonistas (noradrenalina, fenilefrina,
isoproterenol y otros ms). En consecuencia se utiliz en forma
general el trmino de adrenorreceptor para describir aquellos que
reaccionan a catecolaminas como la noradrenalina. Por analoga,
el vocablo colinoceptor denota los receptores (muscarinicos y ni-
cotnicos) que reaccionan a la acetilcolina, En Estados Unidos tales
estructuras recibieron un nombre coloquial con base en los nervios
de los que reci ben impulsos; por tal razn se les ha denominado
adrenrgicos (o noradre nrgicos) y colinrgicos. La clase gene-
ral de los adrenorreceptores se subdivide en los tipos IX - , p- Ydo-
pamnicos, con base en la selectividad de agonistas y antagonistas,
y sobre bases genm icas. La sntesis de f rmacos de bloqueo ms
selectivos ha permitido clasificar subclases dentro de estos tipos
mayores; por ejemplo, dentro de la clase de a -adrenorreceptores,
los receptores a l ya2 difieren en su selectividad por agonista y an-
tagonista. En los captulos siguientes se incluyen los efectos espec-
ficos de los frmacos selectivos comentados.
NEURONA S NO ADRENRGICAS
NI COLlNRGICAS (NANC)
Desde hace aos se sabe que los tejidos efectores que reciben
inervacin del si~tema autnomo (como intestin os, vaS respi -
ratorias 'i vej iga), contienen fibras nerviosas que lIO poseen
las caractersticas histoqumicas de la s tlbras colinrglcas ni
de las adrenrgicas (NANC; HOlladrellergic lIollcholilurgic
IlcurollS). Estn presentes ambas NANC motoras y sensitivas.
Los pptidos son las sustancias transmisoras ms comunes en-
contradas en estas term inaciones nerviosas, pero tambin se en -
cuentran otras sustancias como la ~intasa de xidu nltrico)' la~
urin as (cuadro 6-1) en varias terrninu.ciunes nerviosas. l ~l UlI J-
saicina, neurotoxina obte nida de pimieTl los pica ntes, puede hacer
que tales neuro nas liberen el transmisor (en particular &l!stancia
P) y, en altas dosis, colmillar en la deslmccill de la neurOTm.
El sistema ms estudiado que cunl<!ne neuronas nu adrellrgi -
cas ni colinrgicas adems de las fibras colinrgicas}' adnmrgicas
es el entrico, en la pared intestinal (fig. 6-2). En el intestino del-
gado, por ejemplo, dichas neuronas contienen una o ms de las
siguientes sustancias: sintasa de xido ntrico (que genera xido
ntrico: NO); el pptido vinculado con el gen de cakitonina: cok-
cistocinina, dinornna, encefalinas, pplido liberador de gas trina,
5-hidroxitriptamina (serotonina), neuropptido Y, solllalostatina,
sustancia P y pptido intestinal vasoactivo (Vrr; vasoactive iJ1tcstiJtal
peptide). Algunas neuronas contienen inc1u~o cinco transmisores
diferentes .
Quiz sea mejor llamar a las fibras sensitivas en los sistemas no
adrenrgicos ni colinrgicos, "sensitivas-eferentes" o "sensitivas-
 ,-
~

86 SECCI N II Fannacos que actuan en el sis tema nervioso autnomo

/OH
/
OH
Ho~eH,
HO

O
Ho ~I?H,
-;/'

Adrenalina
CH

NHCHa
HO

O
Ho ~ liH,
P

Noradrenallna
eH

NH,
H00 ?H'
Dopamina
NH,

~~ Aa Aa <'~

COMT COMT Do ~eH,

H00 ?H,
NH,
CidO dihldroxlmandlico cido dihidroxlfenllactico 3-metoxillramlna

<';:;,. Aa
/OH
Do ;/
OH
eH / -"'.>.\.

O O
D ;/ eH D
HO ~ I ?H,
COMT

Ha ' " I ?H, HO

NHCH3 NH,
Metanefrina Normetanefrina Cido homovanlico

~ Ao

Cido J.metoxi-4-hidroxi-
mandlico (VMA)

FIGURA 6-6 Metabolismo de las catecolaminas por acci6n de la catecol-o-metilt ransferasa ((OMn y la monoaminooxidasa (MAO). (Con autorizacin d~
G,eenspan FS, Ga,d ... , DG (~~~): 8clslc andClinicol EmkKrinology. 2th M. Me,aw-Hllt 2001.)

efector local", po rque una vez activadas po r estmulos sensitivos
pueden liberar pptidos transmisores desde la propia termina -
cin sensitiva, desde ramas axnicas locales y desde colaterales
que terminan en los ganglios del sistema autnomo. Los ppt i-
dos en cuestin son agonistas potentes en muchos tejidos efec-
tores que reciben impulsos del sistema autnomo.
ORGANIZACiN FUNCIONAL DE LA
ACTIVIDAD DEL SISTEMA AUTNOMO
La fu ncin del sistema autnomo est integrada y regulada en
muchos niveles, desde el sistema nervioso centra! hasta las clu-
las efectoras. Gran parte de la regulacin aprovecha la relroali-
mentacin negativa, pero se han identificado otros mecanismos.
Dicha retroalimentacin asume importancia particular en las
resp uestas del SNA a la administracin de frmacos con accin
en el mismo sistema.
Integracin central
En el nivel ms alto (mesencfalo y bulbo raqudeo) estn in-
tegradas mutuamente las do s divisiones del SNA y del sistema
endocrino, con impulsos sensitivos}' con info rmacin que llega
desde los centros superiores del SNC, incluida la corteza cere-
braL Las interacciones de ese tipo son tales que los investigado -
res inicialmente llamaro n a! sistema parasimptico, trofotrpi-
ca (es dedr que estimulaba el creci miento), se utilizaba para el
"reposo y la digestin" }' al sistema simptico lo denominaron
ergotrpico (que ocasionaba gasto de energa), y que se activaba
en la reaccin de lucha o huida. En la actualidad, estos trmi-
nos casi no indican 105 mecanismos en que se basan. pero son
descripciones sencillas aplicables a muchas de las acciones de
los sistemas (cuadro 6-3). Por ejemplo, la lenUficaci n del la ti
do cardiaco (bradicardia) y la estimuladn de la actividad del
aparato digestivo son actos tpicos de conservacin y "almace
namiento" de energa, del sistema parasimptico. A diferencia
de ello, la estimulacin cardiaca, el inc remento de la glucemia }'
 CAPITULO 6 Frmacos con acdn ~ n el sistema nervioso autnomo: introduccin 87

OJA DRO 6-2 Principales tipos de receptores del sistema autnomo

....bn!del
~to r Sitios tlplcos d.locllliz:acin Resultados de unin a ligando

C.linouplores

ffiUsca rinico Neuronas del SNC, neuronas posganglionares simpticas y Formacin de PI y DAG; incremento del Ca' intracelular
algunos sitios preiinpticos

muscarinico Miocardio, mu~ulo liso, algunos sitios preslnAptlcos; neulOnas del Abertura de conductos de potasio, inhibicin de la
SNe adeniliklclasa

II'IUSCarnico GIAndulas exocrinas,. vasos (m ~ulo liso y endot elio): neuronas Similar a la unin del r@CeptOrM, -ligando
del SNC

~ musc ~rinico Neuronas del SNC: posiblemente termina cio nes de nervio vago Similar a la unin del receptor M -li gando

tr'IUsca rnico Endoteli o de vasos, en particular los del cerebro; neuronas del SNC Similar a la unin del receptor M, -ligando

nicot inico Neuronas pos.gangllonares, algunas terminaciones colinrgicas Abertura de )05 conductos de Na' ,K'; despolarizacin
presinptiCas

'-:otlnico lJiminas terminales Ileuromuscularei de msculo estriado Abertura de COnctUClOS d e N. ' ,K', despolarililcin

" - < eptores

Clulas efectoras postsinptic3S, en particular de msculo liso Formacin de IPI Y OAG; Incremento del calcio intracelular

Term inaciones de nervios adrenrgicos preslnpt lcos: plaquetas, Inhibicin de la adenl lilciclasa; disminuci6n de cAMP
lipoc itos, msculo liso

C lulas efe<toras pomin pticas, en particular del corazn, Estimulaci6n d!! la adenililciclasa, incremento de cAMP
lipodtos y encfalo; terminaciolles de n!!rvios adrenrgicos y
colinrgicos preslnApticos, aparato yuxtaglomerul ar de tbulos
renales y epitelio del cuerpo ciliar

Clulas efe<toras pOstsinApticas, en part icular las de m usculo liso Estimulacin de adenllilc lclasa e incremento de cAMP_En
y miocard io algunas situaciones activa G, del corazn

Clu las efectoras postsinpticas, en particular lipocltos; corazn Estimul ~ci6n de adenllllclc laslI e incremento de cAMpl

'IIosKOfes dopamnicos

Estimulaci6n de la adenili lciclasa e incremento de cAMP E!tlmu l~ cln d e I~ ~de nllllclclasa e Increm ento de cAMP

Cerebro, tejidos efectores, en particulM msculo liso; Inhibicin de ad t2nllllclclasa; Incremento de 0 l dI!
terminaciones nerviosas presinptlcas cond uclanci ... del pot~ s,o

Cerebro Inhibicin de D. de denllllcldaSil

Cerebro, aparato cardlovascu lar Inhibicin d. ad.nililciclllsn

c:oooce rn det~l l e I~ funcin del re-ceptor p dQC O'~l n, pero ~I pa,ec@, .u"" iv.clnnc> ...,imul.l.f,,",,uer><:i.'1 ni " po:encl. del mO<:Mdio.

.onstriccin cutnea son respuestas generadas por la des-
_ de impulsos simpticos, activados en forma idnea ame
aaque de lucha o supervi\'encia .
~ un nivel ms sutil de interacciones en el tallo enceflico,
c.:n.ooraqudeo y la mdula espinal, se producen im portantes
......oo,ones por colaboracin entre los sistemas parasim p:iT i-
aunptico. En el caso de algunos rganos, las fibras scnsi-
-rrnculadas con el sistema parasimptico ejercen control
ton relacin con los impulsos mo tores, en el sistema si m-
De este modo, las fibras sensitivas del barorreceptor del
..-:zrotideo en el nervio glosofarngeo influyen de manera
:mte en los impulsos simpticos de salida, desde el cen -
-.somoto r. Dicho ejemplo se describe en m ayor detalle en
el siguiente apartado. En furt1H1 ~e lIlejante, las fibras scmiliv;!.$
purasimpiticas en la pan:d de la \'ejiga influyen en grado siS-
nilkutivo en los es Hmu l o~ ill hibi lorios simpticos que 1kS"'" a
dicho rgano. Dentro del SNR. lulo fibras simpticas de la pared
de los in testi nos establecen sillapsilo nmneuronas motora~ pre-
gunglionaes y posgangliona res que conLIolan la activid"d del
m sculo de fibra lisa de i nl~ s l i nos y las cdulas secretoras de
tales rganos (flg, 6-2),
Integracin de la funcin cardiovascular
LoS reflejos del sistema autnomo asumen importancia particul~r
en el conocimiento de las respuestas cardiova5Culares a frma co s
88 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

CUADRO 63 Efec:tos direc:tos de la actividad de nervIos del sistema autnomo, en algunos rganos y sistemas.
los efectos de farmacos e n el sistema autnomo son similares, pero no Idntic:o s (consltese el texto)
Efecto de

Activid ad simpt ica Actividad pa rasimptlca

rg ano Accin' Receptor , Acci n Receptor"

OJo

MstulO rildi<ldo d el Iris Contraccin

",
,
MI,s<:ulo circular d@t;,;s CO/'ltracdn M,
M! t ulO cl!l~r (R .. I"J&ci6n) Contraccin M,

Corun

Nudo sinoaurlcular Aceler'bcion ~"~ [)@SIIcelefllcin M,

MarcapaK\$ ectpicos Aceleracin p" p

Contractilidad Incremento Pl'~ Disminucin (aurlculas) M,

V.SOS sll ng u ln aos

Piel, vasos ...spl~cnicos Contraccin

"
Vasos de msculos de fibr~ estr i ad~ Relajacin p,
ICon t ritCcinl
"
Relajacin' M'

Endotelio (efecto del medicamento) libera EDRF' My MSS

Msculo liso d. bronq u io lO$ Re lajacin p, Cont raccin M,

Vi.u gastrointestinales

Mscu lo 1150

Pared...s Relajacin ~6~1 Contraccin M,

Esfnteres Contraccin
", Relajacin M,

Secrecin Incremento M,
Msculo liso d e vias g enltourinarll$

Pared de la vejiga Relajacin p, Con traccin M,

Esfnter Contracci6n , Relajacin M,

tero, en el emba razo RelajacIn P,

ContraccIn Contracc in M,
"
Pene, vesculas semina les Eyaculacl6n Erecci6n M

PI.I

Msculo de fbra li 'id pilomotor Contracci6n

"
Glndulas sudorpara s

Eerina, Incremento M

Apocrin as (estrs) Incremento

"
(Contina)
 CAPfTULO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introduccin
A DRO 6 3Efectos directos de la actividad de nervios del sistema autnomo, en algunos rganos y sistemas.
-OS efectosde fdrmacos en el sistema autnomo son similares, pero no idnticos (consltese el texto).
Ccnt inuacin)
-,
~ne s
-,
metablicas
Gluconeognesis
Glucogenlisis
.JDOCitos liplisis
"""",, Liberacin de renina
E:.o!~les s~ se a lan las acc ion e, menos importantes.
zteCl!'Ptor ~s pedfico: u. a l f~;~. beta; M, muscorinico.
5 ~ tiso d~ v~sos ~n m,cu los estriados po,ee fibra, d i lat~dora s colin ~ rgica,
~ d~ muchos va,os ,angu ineo, libera fa ctor relajante derivado d @M dotelio(EDRF)queoca,iona notab le va , odi latacin a est lm ulos muscalin icos. Sin em ba rgo, a diferencia
~_"""'..; ores ineNados por fib ras co linrgica, simpticas en vas-o, de m sculo de fib r~ eltliada, dicho, rece ptores mu,carin ico, no elta n inerv~dos y reacc ionan slo a ~gon istas
_ _ ~ en IJ cI ((u l ~c i n.
~ Sil ngu ineo, ce rebra les se d i l ~tan e n reacc in ~ la activacin de l receptor M, _
- )bIte lo ho ce o t rav, de inh ibicin pre, i n pt ic ~ de I~ act ividad par a, i mp~tica
.:cin en dicho sistema. Como se indica en la figura 6-7
~Ie primaria controlada en la fundn cardiovascular es la
-'o arterial media. Los cambios en cualquier variable que
~p a dicha p res in (p. ej., un incremento en la resisten -
.:a 'QSClllar perifrica inducido por algn frmaco) desencade-
RSpuestas homeostticas potentes secundarias que tienden
.:umpensacin de dicho camb io producido de modo directo.
respuestas quiz sean suficientes para disminuir el cambio
et:.a ; resin arterial media y revertir los efectos del frmaco en
... ~nc i a cardiaca. Un ejemplo til es la noradrenalina admi-
~ en goteo intravenoso lento. Ella origina efectos directos
C1.~ ;:::;,lls.culo de vasos ~'el corazn. Es un vasoconstrictor poten -
incrementar la resistencia vascular perifrica. intensifica
.. ,,,,,.-,,n arterial media. En caso de no haber control reflejo (p,
. e:::d sujeto que ha recibido el corazn en trasplante), tam-
iDO estimulantes los efectos de los frmacos en el corazn,
~ acelera n la frecuencia cardiaca e intensifican la potencia
,:::;,;, Sin embargo, en una persona con reflejos intactos, la
:11 de retroalimentacin negativa al incremento de la pre-
arterial media hace que disminuya la corriente simptica al
......... r haya un aumento notable en la descarga parasimp -
:x:nio neumogstrico) en el marcapasos de dicha vscera.
... ~esta en cuestin se media por el aumento de estmulos
~e d e los nervios barorreceptores del seno carotldeo y del
artico. La mayor actividad de barorreceptores origina
~ios mencionados en los impulsos de salida simp'ticos
..,..,lo}" vagales. Como resultado, el efecto neto de dosis pre-
wmentes de noradrenalina en una persono normal es el
..... '""fI to extraordinario en la resistencia vascular perifrica,
_""'~'o de la presin arterial media y lentificacin resultante de
~n cia cardiaca. La bradicardia, que es la respuesta com-
.....,"a refleja desencadenada por el agente en cuestin, es
....""""~ te lo contrario de la accin directa de tal f rmaco; ello
-unente antici pable si se conoce la integracin de la fun-
.:::udiovascular por parte del SNA.
89
~1' ex
~ l'ex
~,
~,
,imp<itica"
Regulaci n presinptica
El principio de control por retroalimentacin negativa tambin se
identifica a nivel presinptico de la funcin del sistema autnomo;
se han demostrado en muchas terminaciones nerviosas impor~
tan tes mecan ismos de control por inhibicin retroalimentaria a
dicho nivel. Un mecanismo perfectamente corroborado incluye el
receptor 0;2 situado en terminaciones de nervius nurlldrenrgicos:
este receptor se activa por la noradrenalina y molculas similares;
la act ivacin aminora la liberucin ulterior de dicha catecolamina
a partir de las terminaciones nerviosas mencionadas (cundro 6-4).
El mecanismo de este efecto mediado por protena G comprende
la inhibicin de la corriente de entrada de calcio a la clula, que
causa fusin vesicular y libemcin del transm isor. En cambio, el
receptor ~ presinptico al parecer facilita la liberan de Ilor-
adrenalina, desde algunas neurunw; adrellrgicab. A los receptores
presinpticos que reaccion an a la sllstl!ncio tmnsmisora primnria
liberada por la terminacin nerviosa se les denomina autorre-
cepton:s. f.5tOS por lo comn son inhibitorios, pero adems de
los recep lore~ exciladores ~. que estn en libras nuradrenrgiGlb.
muchas fibras colinrgicas, en particular laA mOloeaA somticas,
poseen aUTorreccpTOres nicotnicos excitlltor\os .
El control de la liberacin del transmisor no se imit" a la
modulacin por l mismo. Las terminaciones nerviosas tambin
poseen receptores regulndores que reaccionan a aLras suSlan -
cias. Los heterorrcceptores mencionados pueden ser actil!1ldos
por sustancias liberadas desde otras terminaciow:s llt:fvios ..s
que e~table(en sinapsis (011 la terminal nerviosa. Por ejemplo,
algunas fibras vagale~ en el mincardio e~tahl e('en ~ina.p,qLq en las
terminadone~ de nervio~ noradrenergico,q simpticos e inhihen
lo liberacin de noradrenalina. Como otra posibilidad, los ligan-
dos correspondientes a estos receptores put:dm difundir a dios
desde la sangre o de teJidos circundantes. En el cuadro 6-4 se
incluyen algunos de los transmisores y receptores identificados
hasta la fecha. Es probable que en todas las fibras nerviosas se
90 SECCiN 11 Fnn:'lCOS que actan en el sistema n e r vioso autnom o

CENTRO VASOMOTOR ......,..

Sistema
'\ nervioso
autnomo
Sistema
nervioso simptico
autnomo /
~e

;t __ ~
h~
~. ~ Barorreceptorcs
u E

~H
R
. lencia Frecuencia. contrcti l )
: Ulor cardiaca /
pe''''''' ' /

pr~~l/n,
arlena
-. =~:: : : -!"":;'\
-
""""0

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AId",ecoo<

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m ~"
~ EE
..e
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~~l
~
; I
Flujo sanguln ec:w'tensin ____ Reolna. - ... Angiolensina
sangul l'\68 rena

FIGURA 6-7 Control por p arte del sistema autnomo y de t ipo hormonal. de la funcin card lovascular. Se identifi ca n dos bucles de retroali men-
tacin: el del sist ema nervioso autnomo y el de tipo ho rmonal. El sistema nervi oso simptico Influye en forma direc t a en cuatro var iables principales:
resistencia vascula r perifri ca, frecuencia y fu erza cardi aca s y tono venoso. Tamb in modula la prod ucc in de renin a (n o se incluye). El sist em a
nervioso para simptico infl uye directament e en la frec uencia cardia ca . Ad em s de estimular la secrecin de aldosterona. la angio t ensin a 11 intensifica
en forma directa la resi stencia vascular perifrica y facilita los efectos simp ticos (no se in cluyen). El efecto retrOdlimentario neto de cada bucle incluye
compen sar cam bios en la presin arterial. De ese modo, la d isminucin de d icha presin por la p rd ida sa ngune<l desen cadenara mayores impulsos
si mpticos (de salid a) y liberacin de renina. Por lo contrario, el in creme n to d e la pres in p or administraci n de un va soconstrictor hara q ue
d i sminuyera el fluj o sim p tico (de sa lida), reducira la liberacin de renina e intensifi ca ra el flujo de salida parasi mpatico (vagal).

CUADRO 6 -4 Efectos de autorreceptores, heterorreceptores y moduladores en la sinapsis perifrica 1

Tt.nJITII50r/modulaOor Tipo de rec:eptor TerminaciOtles nerviosas en 1.1 q.,. estn presentes

Efea05 1nhlbitoriOl

Acetllcolina M;1' M, Adrenrgicas; sist ema nervioso ent rico

Noradrenalina Alfa, Adren rgicas

Dopamina D~ escasas prueba s de la presen cia de D, Adrenrg icas

Serotonina (S-HT; S-hldroxltriptamina) S-HT" H iT ;1' S-HT1 Preganglionares colinrgicas

ATP y adenor.ina PJ (ATP; P, (adenosina) Neuronas del sistema au tnomo adrenrgicos y coli n-rgicas
delSNE

Hlstamina Hl , posiblemente H El tipo H se identifica en neuronas adrenrgicas y

serotoninrgicas del SNC

En cefallna Delta (tambin muo kappa) Ad renrgicas. colinrgicas de SNE

Neuropptido Y Y" Y (NPYj Adrenrgicas, y algunas colinrglcas

Prost aglandinas E" El EP, Adrenrgicas

Efectos exdtatorios
Adrenalina Beta Adrenrgicas; col inrgica s motor~$ so mticas

Acetll co llna NM Colinrgicas motoras somtica s

An giotensina II AT, Adrenrg ica

'lIm p'QYlslon~1. Indudiiblem",,,. cQnforml!' se pu bliquen rnjs Investig~ciones aum~lar I!'I numl!'ro dI!' transrniSQfC'S y S!tICK ~ q~ est~n.
 CAPfTULO 6 Frmacos con accin en el sistemu nervioso au tnomo: introduccin
Axn Potencia! de
preganglionar membra na
Axn - Milisegundos _
posganglionar
'lGU RA 6-8 Pot encia les post sinpticos excitatorios e Inh ibitorio s (EPSP e IPSP) en una neurona d e un gang lio de tipo autnomo. La neu-
..... posgangllonClr sealadCl en el lado izquierdo del esquema, con un electrodo de registro. debe pas ar por los cam bios de potencial de mem-
...., que se senCllcln de manerCl esq oemtica en el registro. La respuesta comienza con dos reacciones de tipo EP SP a la acti vaci n del receptor
.c:u'IKO {N), si bien el primero no alcanz el nivel umbral. El segundo, EPSP supraumbral, desencadena un potencia l de accin seguido por IPSP
d esencadenado por act ivacin del recept or M 2 (con la participacin posible de la 3ctiva ci6n del receptor dopaminico). A su vez, despus
_ PSP Clparece un EPSP ms lent o que depende de M I' seguido. en ocasiones. por un potencial post sinptico excitatorio inducido por pptido.
~s lento.
-Ddozca la regulacin presinptica. por intervencin de diver-
sustancias endgenas.
~ u l a cin postsinptica
_:egulacin postsi nptica se puede considerar desde dos pers
;as: modulacin por la actividad "acumulada" al nivel del
tor prima rio (que incremen ta o disminu ye el nmero
:;eceptores o los desensibiliza; consultar el captulo 2), y la
acin por otros hechos vinculados en forma temporal.
El primer mecan ismo se corrobor en algunos sistemas de
res/efectores. Se sabe que el incremento y la disminucin
numero de receptores ocurren en reaccin a la activacin
r o mayor de ellos, respectivamente. Una fo rma extre
dt regulacin "aditiva", es decir, de incremento, se p roduce
...~" de la desnervacin de algunos tejidos, lo cual o rigina
ilidad excesiva del tejido (sobresensibiJidad) (despus
desnervacin) a activadores de ese tipo de receptor. Por
"""1>10. en el msculo de fibra estriada no rmalmente los recep-
nicotnicos estn circunscri tos a las regiones de la lamina
..._na!, que est en la parte inferio r de las Lermillaciont:s de
motores somticos. La desnervacin quir rgica origina
".....'r."cin extraordinaria de los colinorreceptores nicotini-
al todas las partes de la fibra. incluidas zonas que no tmian
.a>lloalguno con uniones de nervios molores. La supersen-
d farmacolgica relacionada con la supersensibilidad a
ervacin se observa en los tej idos efectores que reciben
,""","s del sistema autnomo desp us de administrar fnna -
que agotan las reservas de transmisores e impiden' la acti-
de los receptores postsinpticos por u n lapso suficiente.
nrmplo, la administracin duradera de grandes dosis de rc-
.,.,... sustancia que origina agotamiento de la noradrenali na.
. hacer que aumente la sensibilidad de las clulas efecroras
..mcuJo liso y card iaco, a las que llegan las fibraS simpticas
que ocurri el agotamiento.
El segundo mecanismo comprende la modulacin del fen-
uansmisor/receplor primario por situaciones desencade-
por los mismos transmisores o de otro tipo, que actan en
91
'Espiga'
EPSP EPSP
IPSP lento lento tardio
M1
~ Pptidos
(TIpos de receplores)
_ Segundos - -- - . . _ Minutos _
TIempo
diferentes receptores postsinpticos. Un ejemplo adecuado de
este fe nmeno es la transmisin ganglio nar (fig. 6-8). Las clu-
las posganglionares se activan (despolarizan) como consecuencia
de la unin de un ligando apropiado, ti un receptor aceriJcolnico
nicotnico neuronal (NN)' El potencial postsinptico excitatorio
rpido que surge (EPSP; excitatory postsynaptic potenlial) desen-
cadena un potencial de accin propagado si llega a un ~um bral" o
lmite. Despus de este hecho surge un potencial ulterior o subse-
cuente, hiperpolarizante, pequeo y de desarrollo lento, pero ms
du radero. el llamado potencial postsinptico inhibitorio lento
(lPSPi inhibitory postsynaptic poten tia!); dicha hiperpolarizacin
comprende la abertura de los conductos (canales) de potasio por
los colinocepto res Mr Despus de IP$P surge un potencial pust-
sinptico excitaturio lento y pequeo causado por el cierre de
los conductos de dicho ion, por accin de los colinoceptures MI '
Por ltimo, puede ser desencadenado un El'SP muy lento y
tardo, por la accin de pptidos liberados de otfl15 fibras, Dichos
potenciales lentos modulan la capacidad de respuesta de Ins clu-
las postsinpticas a la actividad ulterim del nervio pre~in ptko
excita torio primario (para mi\s ejemplos. v~ d C'4 ptulo 2 1).
MODIFICACIN FARMACOLGICA
DE LA FUNCIN DEL SISTEMA AUTONOMO
La transmisin comprende mecanismos diferentes en segmen -
tos diversos del SNA. r.lln por la cual algunos frmacos pro-
ducen efectos muy esped fic(J~, t:n tanto que en el caso de UlrUS.
sus acciones son menos sclt:divas. En el cuadro 6-5 se !nd uy~
un resumen de las fases de la lransmisin de impulsos, desd(' el
SNC hasta las clulas efl'clnras que recibt:n impl.lhos del sl~t e mn
autnomo. Los frmacos que bloquean la propagacin de pOTen-
cales de accin (anestsicos 10C.1les )' al!;unas toxinas naturales),
tienen una accin netamenre no selt:clva o int'spectica. dado
que actan en un proceso que es comn en ladas las neuronas.
Por ol ra pa rte, los medicamentos que actan en los fenmenos
bioqum icos que inte rvienen en la sntesis del transmisor y
su almacenamiento son ms selec tivos, porqlle difieren las
 ' (>,6~ .pn,,,,,,..,, "1 ~ p OU~~A.
"muo) OJ",",,6 I~P SOtI~~W s;)looeJv itp eu!x0l.
"(>Ji'~)~ " eu!pul'6e\loJd '~J~h!P "1 1~U !'U~O!OuQ ""U II O) I ~). "OUlwI.'dOP 'eU lle UitJpeJON,
'(trOJ ... it'ew e ~P OUl,!ue6JOOJ)!WlllVlnOl109 ~p .... I"ol{
"(>!WQJlII)ilP (>JpIll!"We1!"S 1'1 A oqot6ud I~ (>UI>0J.,
opeuaJeWle J05!WSUell ap ul)WOJ OPUOI (ewp!xoauIWI?Q UOW)
lal?)!J!5UalU! :eW!lUa el <IP u9pJe el ilq! 4UI 5r)!6J9UillP\l SIlSO!AJilU sauopru(u.ual
JO S ! WSU~J l lap U9pJ~ J051WSUeJllap
el e'!I!>ualU! a e6uOloJd :ew!%ua ~I aq!4u l e) !I ~W I ZUiI ugpe"!l)eu l
UI?pe,,!pe 5e)ll'i'dw!seJw
e l el!"a :SO'!UIJe,s nw saJolda:><lJ e e6!1iIS SeJOPilJa sl'ln H" 'SilJOd aJaij
ell!l,e (5e)npU'i'16 'os!l 0lms("Iw) SIl)!I'i'dw!seJlld
5011.. SOJ!U!J ~)'Snw 5aJOl da:><lJ 501 UO) e6n as SeJOl)i1JiI sejnji') 'siI,olda:><l1:l
saJl'ln)snWOmilu sajlwlwJal seu lw'i'l
( ~Jeln,snwOJnau
sillllUIWJill seu lw~I'owo Ul;ne
e'!ld~UI5150d I'UI'Jqwaw el ua O'Iu91 ewal515 lap 50!16ul'5) 51D!U!10)jU
ll'Ue) la aJq~ :50)IUIIO)lU >ilJolda,aJ e e6n aS Sl')!6J 9 U!lOJ sauolun sej ap SilJoldaJat! eUIIO)!N
jOjoueJdoJd
l' u!weloua ~
.I01da:>OlJ
ugpJeJ\UO) eUI61JO :1;)5aJOlda:><l uo, ~6n as l'u!leuaJpl'JoN j<lP o,:nbojq o u9!)e"j))'d
SO)lld~U!515od saJO\daJaJ ua JO>lwsuen SO)II'P!Jl u9peJ aQ!1 n5 ap sandsap
lap ol"~Ja jaelUaW<IJ)U! :u9pelde) el aq!'.lul SOA!5aJdapllUe 'euJe)o) JOSIWSUI!J l jap u9peldelal:l
~ eU I KOIOJlrl-1)
l'SOjAJ OIU
JO,'Wsu\l'Jllap ul)DtJaq!11'1 aAnu!WS!Q ugpeUIWJ el P ol"e).p sopnpuo) eUjlr010UO),Q ap .\11119
eSOj/UOIu u<?p~u'wJa
U9p\l'Jaq!1 ns elnpoW el ap tU(>Jqwaw "') ua s;;uOldaJat! JOSjWSUeJlj<lp U9pI1JQIl
JOS!WSUl'1l
IO)jWPSa\ IOIP OJu . !W~u~ :> ",wl'lf
5!SaU!S eW5rjdolp : 1~u;:lJJeJdn> elnpiH.lJ
ns tanbolq A IlU!50J!1 ap rse)OJp !4 el aql4uI ASOJI6Jyu;Jpll SO)AJau ap sOluopeujuual (eU1SOJllaw) U(!U!SQ.lIIII~W
S!5alUjS I!U~ Jq w ~ w
el e'ij!).uill A eU!lo, i1p ugpelde, el eilnbol8 :50)16J9UIIO) 50!AJau ap sauope u!wal
U9Plnpuo) rrul~oIJ)(\!S ,'euIXOOpDJ10l ugp)l~ap
el eanbo lq :OIPOS ap 50pnpUO) 501l' i1nbO I8 5050lN. U S;UOX'lf 'Sa le)o j SO)!S1I1Sau\;! lepu.od I~P U9!)I?5~doJd
OIllS
owouynu OSO"JU V.W;;IIS"!S p tT;"\ 1Ir.~l'll "nb SUJI1WJ9:I TI N (}I:)J]S Z6
 CAP!TULO 6 Frmacos con accin en el sistema nervioso autnomo: introduccin 93

Aspectos farmacolgicos de medicamentos que actan en el ojo

3 ojo es un ejemplo adecuado de rgano con mltiples fu ncia-
rws del sistema nervioso autnomo (5NA), control adas por varios
I"@U'ptores de ese tipo (autnomos). Como se incluye en la figura
6-9, la c mara anterior es el sitio de algunos tejidos efectores que
"l!Ciben el infl uj o del sistema au tnomo; incluyen tres msculos
dilatador y constrictor de la pupila en el iris, y el msculo ciliar) y
e epitelio secretor del cuerpo ciliar.
la actividad de nervios parasimpticos y parasimpaticomim-
tlCOS muscarnicos median la con traccin del msculo circular
=rnstrictor de la pupila y del m sculo ciliar. l a contraccin del
-.lsculo constrictor origina miosis, es decir, disminucin d el di-
-rfI'O pup ilar. Est e fenmeno suele aparecer en individuos ex-
:xJeStos a grand es dosis sistmicas O tpica s de pa rasimpaticomi-
...neos, en pa rticular, nhbidores organofosforados de colineste-
-asa. la contraccin del msculo ciliar causa la acomodacin del
ixo para la visin cercana. El fenmeno contrctil menciona do
(inlenso) que suele surgir con intoxicacin por in hi bidores de co -
linest erasa, recibe el nombre de cie/osposmo. la contraccin de
dicho m sculo tambin genera tensin en la red t rabe<u lar, abre
sus orificios y faci lita la salida del humor acuoso al conducto de
Schlemm. El mayor fluj o am inora la t ensin intraoc ular, resu ltado
muy til en individuos con glaucoma. los frmacos de bloqueo
muscarnlco como la atropina evitan o revierten todos los efectos
mencionados.
los adrenorreceptores a median la contraccin de las fibras
del dilatador de la pupila. de disposicin rad iada, en el iris, y ori
ginan midriasis; esto su rge durante la descarga simptica y cuan
do se colocan en el saco conjuntival frmacos agonistas a como
fenilefrina. Los adrenorreceptores ~ del epitelio ci liar faci litan la
secrecin de humor acuoso. El bloqueo de ellos (frmacos blo-
queadores ~) am inora la actividad secretora y tambin la tensin
intraocular y consti tuye otra forma de tratar el glaucoma.

Conducto de Schlemm
Cmara
anterior

Red lrabecula~,><::--'ls:~
Eslnter (M)

Cristalino

Epitelio ciliar (~)

Msculo ciliar (M)

"larRA 6 9 Est ructu ras de la cmar a anterior del ojo. En este esquema se incl uyen los tejidos con fu nciones de dpo autnomo Import~nt~s y
'Wfi'Qtores del SNA con el las vincu lados. El humor acuoso se secreta por el epitelio del cuerpo ci lia r, fluye al espdcio por delante del iris y sigue
~ trabecular hasta salir por el conducto de Schlemm (flecha). El bloqueo de los adrenorreceptores ~ que estn en el epitel iu ~il i a r hace
uya la secrecin del humor acuoso. Los vaso s sanguneos (no se muestran) en la esclertica e5tfm bajo con trol de tipo autnomo e Influyen
- ::re1aje del humor acuoso.
94 SECCiN 1I Frmacos que aculan en el sistema nervioso autnomo
Cfl rncl cr~li ca bioqumicas de cada transmisor, es decir. la snte- Furchgott RF: Role of endotbelium in responses of "d~u la r smooth
sis de no radrenali na es totalmente distinta de la de acetilcolina.
La activacin o el bloqueo de los receptores de clulas efectoras
brinda maxima fktibilidad y sdectividad de efectos: es fcil di-
ferenc iar los adrenorreceplort's, de los colinoceptores. Adems,
es posible activar o bloquear de manera selectiva dentro de cada
caegoria mayor, subgrupos de receptores individuales. Se inclu-
yen algunos ejemplos en el recuadro: Aspectos farmacolgicos
de medicamentos que actan en el ojo.
en los cuatro captulos siguientes se induyen ms ejemplos de
la diversidad til de fenm enos de conlrol del sistema autnomo.
BIBLlOGRAFrA
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La promelazina es un an tihistamnico sedante con potentes
efectos de bloqueo de a -adrenorreceptores. Cuando el joven
se puso de pie despus de ser atendido por el odontlogo,
mostr hi potensin ortosttica porque SANS no pudo causar
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la venoconstricci6n mediada por ~ - adrenorreceptorcs. La
promctazina no bloquea los adrellorreceptores ~, de modo
que la hipotensin origin notable taquicardia refleja.

Fnnacos activadores
de colinorreceptores
e inhibidores
de colinesterasa
Achilles J. Pappano, PhD
CASO CLrNICO
A ffi('dia tarde, un compaero lleva a 1M, de 43 anos, al depar-
tamento de urgencias porque su estado no le permite segu ir
recogiendo verduras. Su marcha es inestable y al caminar se
apoya en su auxiliador. JM tiene dificultad para hablar}' de-
glutir, su visin es borrosa y los ojos estn llenos de lgrimas.
Su compaero seala que l se encontraba trabajando en un
Los estimulantes del receptor de acetiJcolina y los inhibidores
de la colinesterasa en conjunto comprenden un gran grupo de
fr macos que imitan la accin de la acetilcolina (agen tes pam-
si mpat icomimticos) (fig. 7-1). Los estimulantes colinorrccep-
lores se clasifican con base en sus propiedades farmacolgicas,
segn su espectro de accin, y con arreglo al tipo de recepto r
activado (muscarinico o nicotnico). Los parasimpaticomimti-
cos tambin se clasifican con base en su mecanismo de accin,
porque se ligan en fo rma directa a los colinorreceptores (y los
activan), en tanto que otros actan de manera indirecta al inhibir
la hidrlisis de la acetilcolina endgena.
ESPECTRO DE ACCIN DE FARMACOS
PARASIMPATICOMIMTICOS
Los estudios originales del sistema nervioso parasimptico in-
dicaron que la muscarina, un alcaloide, simulaba los efectos de
la descarga de impulsos parasimpaticos, es decir, eran parasim-
patkomimticos. La aplicacin de muscarina a los ganglios y a
los tejidos efectores de tipo aut nomo (msculo liso, corazn
)' glndulas exocrinas) mostr que la accin parasimpaticomi estn situados en las membranas plasmticas de clulas del siste-
mtica del alcaloide se produca por medio de la accin en los
receptores situados en las clulas efectoras y no en los que estaban
p resentes en los ganglios. Los efectos de la propia acetilcolina y
de otros frmacos parasimpaticomimticos en las uniones neu-
CAP ITULO
campo que por la maana haba sido fumigado con un mate-
rial que ola a azufre. Unas 3 h despus de comenzar su trabajo
JMsinti opresin retroesternal que le dificult la respiracin
y solicit ayuda antes de mostrar desorientacin.
tCuales son los pasos para la valoracin y el tratamiento
del enfermo y qu medidas se deben emprender?
roefectoras de tipo autnomo han recibido el nombre de efectos
parasimpaticomimticos y son mediados por receptores muscaT-
nicos. A diferencia de ello, las concentraciones pequeas del alca-
loide nicotina, estimulan a ga nglios de tipo autnomo y uniones
neuromusculares de msculo estriado, pero no a clulas efectoras
de tipo autnomo. En consecuencia, se denomin nicotinicos a
los receptores presentes en ganglios y en msculo estriado. Mas
adelante, cuando se identific a la aceti1colina como el transmisor
fisiolgico de los receptores muscarnicos y nicotinicos se uni en
el subtipo de colinorreceptores a ambos receptores.
los colinorreceptores (o colinoceptores) son miembros de las
familias de conductos propios de la protena G (muscarlnicos) O de
tipo inico (nicotnicos), con arreglo a sus mecanismos de envios
de seflales trallsmembrana. Los receptores muscarlnicos contie-
nen siete dominios transmcmbrana cuyo tercer bucle citoplsmico
esta acoplado a protenas G que actan como transductores (flg.
2-11). Los receptores en cuestin regulan la produccin de segun-
dos mensajeros intracelulares y modulan la de algunos conductos
inicos a travs de sus protenas G. La selectividad por agonistas
depende de los subtipos de receptores muscarinicos y protenas G
presentes en una clul::l particular (cuadro 7-l). Tales receptores
ma nervioso central, en rganos inenrados por nervios parasimp-
ticos, en algunos tejidos que no reciben fibras de tales nen/jos, por
ejemplo, las clulas cndoteliales (cuadro 7-1), y en los tejidos que
reciben nervios colinrgicos simpaticos posganglionares.
95
 ,;o;;

96 SECCIN JI Frmacos qu e actan en el sistema nervioso autnomo

l~S~iri!.ul.antes colinormcep!o~~~~:

.
Alca loides

f- Frmacos de
accin directa
I

-[ M"''''''' '']-
<
I . .

R~~.P~~rfs.
Nicotinicos
f ACh -
I

Frmacos de
accin indirecta
-1
Revers ible

Este res de co lina Irreversible

Placa terminal Clulas da

neuromuscular, ganglios del
msculo eslriado sistema autnomo

FIGURA 7-1 PrincipJ les \,Irupos de frmJcos activadores de colinorreceptorcs, rcceplOres y tejidos efeclOres. ACh, acetilcolina.

Los receptores nicotinicos son parte de un polipptido trans- en forma selectiva. Otros agentes estimulan los receptores nico-
membrana cuyas subunidades forman conductos inicos con tnicos en las uniones neuromusculares, de modo preferente, y
sele;;tividad por cationes (fig. 2-9). Tal e~ re;;eptores estn situa- ejercen menor efedo en los receptores nicotnicos en ganglios.
dos en las membranas plasmtica~ de clulas posgallglionares en La selectividad por rganos se logra por el uso de vas adecuadas
todos los ganglios del sistema autnomo, de msculos que reci - de administracin ("selectividad farmacodntica n). Por ejemplo,
ben fibras motoras somticas y de algunas neuronas del sistema es posible aplicar en forma tpka estimulantes muscarnicos a
nervioso central (fig. 6-1). la superfide de los ojos para modificar su funcin y al mismo
Los estimulantes de coli norreceptores no selectivos si estn tiempo llevar al mnimo los efectos a nivel sistmko.
en dosis suficientes, originan alteraciones muy difusas e inten -
sas en funciones de rganos y sistemas, porque la colinesterasa
posee mltiples sitios de acdn en donde produce sus efe;;tos MECANISMO DE ACCiN DE FRMACOS
excitatorios e inhibitorios. Por fortuna, se cuenta con medica- PARASIMPATICOMIMTICOS
mentos con suficiente sensibilidad, de modo que es posible lo -
grar los efectos buscados y al mismo tiempo evitar las reacciones Los agentes parasimpaticomimtkos de accin directa se ligan
adversas o llevarlas al mnimo. a receptores muscarnicos o nkotnicos y los activan (fig. 7-1).
La selectividad de accin se basa en varios factores. Algunos Los frmacos de accin indirecta producen sus efectos prima-
frmacos estimulan los receptores muscarnicos o los nicotnicos rios al inhibir la acetilcolinesterasa, que hidro]iza la acetilcolina

CUADRO 7 -' Subtipos y caractersticas de colinorreceptores

Tipo de receptor Otros nombres Sitio Caracterlsticas estructurales MeCi!lnismo posreceptor

M, Nervios Siete segmentos transmembrana, IP" cascada de DAG

vincu lados con protena Gq/l l

M, M del corazn Corazn, nervos, msculo Siete segmentos transmembrana, Inhibicin de produccin de cAMP,
liso vinculados con proterna G,o activacin de conductos de potasio

M, Glndulas, msculo liso, Siete segmentos transmembrana, IP], cascada de DAG

endotelio vinculados con protena G~'i 1

M, SNC Siete segmentos transmembrana, Inhibicin de produccin de cAMP

vinculados con protena G",

M, SNC Siete segmentos transmembrana, IP" cascada de DAG

vinculados con protena GQ.,'l1

N. Tipo de msculo, receptor Unin neuromuscular de Pentmero [((ll)~ly)] Conducto de despolarizacin inica
de placa terminal fibras de tipo estriado de sodio y potasio

N, Tipo neuronal, receptor Cuerpo de neuronas Pentmero solamente co n Conducto de despol arizacin inica
ganglionar posganglionares de SNC subunidades a y 1\ por ejemplo, de sodio y potasio
dendritas (crA)l.(P2) (SNC) o a3a5(132), (ganglios)

'Lo ell"JCtLJr~ p"nt~rrnl rk. en e l 6rg~r>O e l<:trko del TOfp<!do y m<cu lo de feto de mamfero tiene dos \ubvnidades al. y r~>pectivam e nte, una subunidad de ~1, 5 y y. El e<ludio esle-
qu iornQuk<J ~.lJ ~xpr~ .. d<J p"r un .ubfnd icO!, por ~jO!mplo [(u 1),111y]. En ~ I m \~ulo d~ adulto I ~ \u bun d~d y e, 5u,tituida por otra e. Se :ono<en 12 rl'Ceptores nlcotln icos neurona le.
con "u<iv" ' u bunld~d ... " (,xl ... 10) y Ir'" ' ubun lu.d" , (P2-iJ41. L~ cornpo.;ki6n por .ubu" i d~d". v~ r" en diferente< tejidos de mJmlero,.
SNC, , 1" .." ,. n~,vlo. o L~nlr .1; DAG, d i 'L i l'l l i( ~rol; I~ >' tri~ (o~ (~ to dIO ill<Jl itol.
Con >uw, i..dn u.. Mill,if NS; A.. "",,!.r ly ,iIld . u!.ru fl it u iv,."ity 01 nicotin ic ~c~ tykhol i n ~ rO'< epwr< , Bio<h em So< Tram 2003;31:869.
 CAPfTUlO 7 Frmacos activadores dl'" colinorrl'cl'ptores e inhibidores de colim.:~lcrasa 1)7

en sus dos com ponentes colina y cido actico (fig. 6-3). Los
f rmacos de accin ind irecta, al inhibir la enzima menciona-
da, aumentan la concentracin de aceti1colina endgena en la
sinapsis }' uniones neuroefectoras. A su vez, el exceso de acetil-
colina estimula a los colinorreceptores para que desencadenen
res puestas mas intensas . los frmacos en cuestin actan de
manera principal en el sitio en que se libera fisiolg icamente la
acetikol ina y, por esa razn, amplifican la accin de esa cate-
calamina endgena.
Algu nos inhibidores de colinesterasa tambin inhibcn la bu-
tirikolinesterasa (seudocolinesterasa), lo cual interviene poco
en la actividad de los parasimpaticomimticos de accin indi-
recta, porque esta enzima no es importante en la terminacin
fisiolgica de la accin de la aceti1colina en la sinapsi~. Algunos
inhibidores de colinesterasa cuaternarios tambin ejercen ac-
cin directa pequea, como el caso de la neostigmina, que activa
los coli norreceptores n icotinicos neuromusculare5 en forma di-
recta, ademas de bloquear la colinesterasa.

FARMACOLOGIA BASteA DE LOS ESTIMULANTES

DE COLlNORRECEPTORES DE ACCiN DIRECTA

Los parasimpaticomimticos de accin directa se dividen con
base en su estructura qumica, en steres de colina (que inclu-
\"{' la aceti1colina) y alcaloides (como la muscarina y la n icoti-
na). Muchos farmacos de esta categora ejercen sus efectos en
am bos receptores y de este grupo la aceti 1colina es tpica. Otros
ms tienen gran selectividad por el receptor muscarn ico o por
tI nicotnico. Si n embargo, ninguno de los f rmacos tiles en
seres humanos muestra !>electividad por subtipos de receptores
de ambas clases.
cotina en forma liquida es lo bastante liposoluble para absorbe r-
se a travs de la piel. La absorcin de la muscarina, u na amina
cuaternaria, en el tubo digestivo, es menor que la de las am inas
terc iarias, pero an as, despus de ingerida, es txica (como
ocurre en algunas setas) e incluso llega al encfalo. La lobelina es
un de rivado vegetal similar a la n icotina; tales aminas se excre-
tan de manera predominante por los riones. La acidificacin de
la orina acelera la eliminacin de las am inas terciarias.

Aspectos qumicos y farmacocinticos

A. Estructura AcetUcoUna
Se han estudiado en forma extensa cuatro steres de coli na im-
portantes, que se incluyen en la figu ra 7-2. Su grupo de amonio
cuaternario que esta permanentemente cargado los torna rela -
tivamente insolubles en lpidos. Se identificaron muchos para-
simpaticomimticos naturales o sintticos que no son steres de
colina; en la figura 7-3 se indu}'en algunos de ellos. El receptor
m uscarinico es fuertemente estercoselectivo: (S)-betanecol es
casi 1 000 veces mas potente que el (R)- betanecol. Matacollna
(acetll-j)-metllcollna)
B. Absorcin, distribucin y metabolismo
En el sistema nervioso central son muy pequenas la absorcin
y la d istribucin de los steres de colina, porque son hidrfLlos. o
Todos son hdrolizados en ellubo digestivo (l' son menos actj- JI ,/' CH3
H2N-C -Q-CH2 -CH2 - W - CH 3
\os por la va oral), pero difieren de manera importante en su
......... CHa
susceplibilidad a la hidrlisis por accin de la colinesterasa. La
acetilcolina se hidroliza en forma mu}' TlIpida (cap. 6); se nece- Carbacol
sita administrar en goteo endovenoso grandes cantidades para (carbamollcollna)
lograr concentraciones que produzcan efectos detectables. La
inyeccin de una gran dosis endovenosa directa tiene un efecto
breve que dura S a 20 s, en fo rma trpica, en tanto que las in- o
r ecciones in tramusculares o subc utneas ocasionan slo efectos
JI .,/ CHa
H2N -C-O-CH- CH2- w- CH3
locales. La metacolina es ms resistente a la hidrlisis, y el car- I ......... CH3
bacol y el bctanecol, steres del cido carbmico, son an ms :ii~.
resistentes a la hidrlisis por parte de la colinesterasa, y en fo rma
correspondiente sus acciones duran ms. El grupo metilo p(me- Batanecol
(carbamoll-p-metllcollna)
tacoJina, betanecol) aminora la potencia de dichos frmacos, en
los receptores nicotnicos (cuadro 7-2).
FIGURA 7-2 Estructu ras moleculares de cuatro steres de colina.
Los alcaloides parasimpaticomimticos naturales tercia rios La acetilcolina y la metacolina son steres de cido actico de colina y
(pilocarpina, nicotina, 10be1ina; figura 7-3) se absorben en forma ~-meti l col i na, respectivamente. El carbacol y el betanecol son steres
satisfactoria desde casi todos los sitios de administracin . La ni- de cido carbmico, de los mismos alcoholes.
98 SECCIN 11 Fannacos que actan en el sistema nervioso autnomo

Accin predominantemente muscarlnica Accin predominantemente nicotnica

HO

H3C
O o eH -
2
/ ' CH3
'N-CH3
....... CH
3
N
I
eH, '" N

o
Muscar lna Nicotina

H~C - CH20 eH' l ) - eH, o11

C - CH 2
I N
CH 2- CH
OH
I
I
o o N CsHs I C6 Hs
eH,
PIIOCllrplno Lobelina

FIGURA 7 3 E}tructuru de alg unos ~ Ical oides parasimpaticom imticos.

Farmacodinmica agonistas muscarinicos aplacan la activacin de la adenililciclasa

A. Mecanismo de accin
La activacin del sistema nervioso parasimptico modifica la
funci n de rganos. por dos mecan ismos principales. En pri-
mer lugar. la acetilcolina liberada de los nervios parasimpticos
activa los receptores muscarinicos en las clulas efectoras, para
modificar en forma direcla la funci n de ese rgano. Luego.
dicha catecolamina del mismo orige n interacta con receplo-
res muscarnicos en las termin aciones nerviosas para inhibir la
liberacin de su neurotransmisor. A travs de este mecanismo.
la acelikolina liberada y los agonistas muscarnicos circulantes
modifi can de manera indi reCla la funcin de rganos, al modu -
lar los efectos de los sistemas parasimptico y simptico)' quiz
los de los sistemas no ad renrgicos ni colinrgicos (NANC
lZonadrellergic, lZoncholinergic).
Como se seala en el captulo 6, se han definido subtipos de
receptores muscarnicos gracias a estudios de unin o ligadura,
)' se han clonado. Cuando se activan los receptores mencionados
se suceden algunos fenm enos celulares, y uno o ms de ellos
podran actuar como segundos mensajeros para la activacin
muscarnica. Todos los receptores muscarnicos al pare<:er son
del tipo acoplado a protena G (cap. 2 y cuadro 7-1). La unin
con el agonista muscafnico activa la cascada del trifosfato de
inositol (l p}' del diacilglicerol (DAG). Algunos datos indican
que DAG participa en la i"lbertura de los conductos de calcio de
msculo liso; el trisfosfato de inositol libera calcio det retculo
)' modulan el inCremento en los niveles de monofosfato delico
de adenina (cAM P; cyclic adenosine monophosplrate) inducido
por hormonas como las catecolam inas. Tales efectos muscarni-
cos en la generacin de cAMP amino ran la respuesta f"lsiolgica
dclrgano a ho rmonas estimulantes.
Se ha estud iado en gran detalle el mecanismo de la activacin
del receptor nicotinico, )' para ello se han utilizado tres facto-
res: 1) el receptor se encuentra en altas concentraciones en las
membranas de rganos de peces que ge neran electricidad; 2) la
bungarotoxin a a, com ponente de algunos venenos de serpien-
te. se liga vidamente a los receptores y se le puede utilizar con
facilidad como marcadora para mtodos de aislamiento.)' 3) la
activacin del receptor o rigina cambios elctricos inicos de f-
cil medicin en las clulas participantes. El receptor nicotnico
en los tejidos musculares es un pentmero compuesto de cuatro
tipos de subunidades de glucoprotenas (hay repetici n de un
1110nmero) con peso molecular total de 250 000, en promedio
(fig. 7-4 B). El receptor nicolnico neuronal consiste slo en sub-
un idades a)' ~ (cuadro 7- i) )' cada una posee cuatro segmentos
transmembrana. El receptor nicotnico tiene dos sitios de unin
CUADRO 7- 2 Propiedades de steres de colina
.,.
Suscepdbllldad
Aedon Aedn

endoplsmico y del sarcoplsmico. Los agentes muscarnicos

tambin incremenlan las concentracio nes del monofosfato d -
clico de guanosina intracelular (cGMP; eye/ie guallosine mo-
t ster de colina

Cloruro de
acetil co lina
cotinlHteruiI

++++ ..,
musc:ariniu

..,
nkotlnlCil

lIophosphate). La activacin de receptores muscadnicos tam-

bin intensifica el flujo de potasio a travs de las membranas Cloruro de , ++++ Ninguna

de los miocardiocitos (fig. 74A) Y lo disminu)'e en las clulas

ganglionares y de msculo Ii,su. El efecto anterior es mediado
por la unin de una subunidnd ~y de la protena G act ivada,
metacolina

Cloruro de
CJrbacol
Insignificante .. ..,
directamente ill conducto de potllsio. Por lrimo, la activacin
del receptor mllscann icn en algunos tejidos (como corazn e Cloruro de Insignificante H Ninguna
betanecol
Imestinos) inhibe In nctividnd de la aLlcnililcicla.'>a. An mas, los
 CAPfTULO 7 rrmaco$ activadores de colinorreceptOl'es e inhihidore~ de colinesura~a 99

Varicosidad del

G;IQ

Clula del nudo sinoauricular ATP -+ CAr p

P"A " ~-

B
Nervio motor somtico

e; e
,~
' --~;" ' - ..
...
........".... _. Colina

~ --i'~"
.;< AChE
Acetato

~
"

te rminal "

Excitac in Contraccin
Conducto cerrado Conducto abierto

FIGURA 7-4 Envio de senales muscarn icas y nicotinicas. A: Transmisin muscarinica en el corazn. La acetilco li na (ACh) liber3da de una varicosi-
dad de un axn co linrgico posgangl ionar. interacta con un receptor muscarnico (MRJ, a travs de G"o con un conducto de potasio. lo cua l origina
hiperpolarizacin. La abertura de 105 conductos de corrientes de sod io del marcapasos, dependiente de voltaj e (I~, cambia a potencia les ms negati-
vos y disminuye la fosfori laci6n de los conductos de ca lcio de tipo N (le,,). B: Transmisin nicotnic3 en la unin neuromuscular de msculo estriado.
La ACh liberada de la terminacin nerviosa motora interacta con subun idades del receptor nicotnico pentmero para abrirlo. y permite que el sod io
orig ine un potencial postsinptico excitatorio (EPSP). Este lt imo despolariza la membran3 muscula r y genera un potencial de accin y desencadena
una contraccin. La acetilcolinesterasa (AChE) de la matriz extracelu la r hidroliza ACh.

- ..
--------~,
-------
- -- - ----
100 SECCi N n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

con ago nistas en las interfases formadas por las dos subunida - CUADRO 73 Efectos de los estimulantes
des a }' dos subunidades vecinas (P, )', E) . La unin del agonista de colinorreceptores de accin directa*
a los sitios receptores origina cambios en la conformacin de
la protena (abertura conducto) que permite la d ifusin nipida Organo Respue$ta
de los iones de sodio y pOlasio, hasta llegar a sus gradientes de
Ojo
concentracin (los iones de calcio tambin pueden portar car-
gas a travs del conducto del ion receptor nicotnico) . la unin Msculo esfinterlano del Iris Contraccin (miosis)
de una molcula agonlstn y uno de los sitios del receptor slo
Msculo ci liar Contraccin, para la visin cercana
incrementa en for mll mnlm~ la probabilidad de abertura del
conducto; la unin simultnea del agonista con los dos sitios Corazn
receptores intensifica la prohabilidad de abertura del receptor.
La aCliv-.Ki n del receptor nlmtnico causa despolari7.acin de la Nudo sinoauricular Disminucin en la frecuenc ia
((lonollopismo nega tivo)
nt:urona o de la nl embranrl de la lmina terminill neuromuscu-
lar. En el msculo estrirldo la despolnrizacln se propaga pur 1<1. Aurcula Disminucin de la potencia contrctil
mtllllmllla IlHlSC\llilf y origi na contraccin (f1g. 7-4 R). (inotropi smo negativo). Acortamiento
La o.;:upacin d\lrad~l'a del receptor nicotln\co por el agonis- del periodo refractario
ta anula la respuesta cftora, ~s decir, la neuronu posganglionar
Nudo auriculoventricular Disminucin de la velocidad de
deja de t!llviar impulsos (e(eclo ganglionar) y se relajan las c- conduccin (dromotrop ismo
I lIln.~ dclmsclllo estriado (dt:C IO en la lmina t~ rminal neuro- negativo). Prolongacin del periodo
n1usclllar). Adema ~, la presencia continua del agonista nicotni- refractario
co impide la recupernd6n elctrica de la membrana, de.spus de
Ventriculos Disminucin pequea de la potencia
la sillap~is (posunill) . De este modo, al inicio surge un estado
contrct il
de "bloqueo despulllrizftll tc" durante la ocupacin persistente
dd receptor porel agonista. Dicha ocupacin continua se acom - Vasos sangulneos
paa del retorno del voltaje de la membrana al nivel que tenia
Arterias Dilatacin (a. travs del EDRF).
en reposo. El recep tor pierde su sensibilidad al ago nista, y en ese
(onSl/iCcln (efecto direct o de dosis
estado es refractario a la reversin por parte de otros agonistas.
grandes)
Como se describe en el capftulo 27, tal efecto se ha aprovechado
para producir parlisis muscula r. Venas Dilatacin (a travs de EDRf).
Constriccin (efecto directo con altas
dmis)
B. Efectos en rganos y sistemas
Pulmone$
Gran parte de los efectos directos de los estimulantes de coli -
norreceptores muscarnicos en rganos y sistemas se prev con Msculo bronquial Contlaccin (b roncoconstliccin)
facilidad con base en 10 que se sabe de los efectos de la estimula-
Glndulas bronquiales Estimul ac in
cin de un nervio parasimptico (cuadro 6-3) Yde la distribucin
de los receptores muscarfn icos. En el cuadro 7-3 se incluyen los Tubo digestivo
efectos de un agente tpico como la acetilcolina. Asimismo, es
posib l ~ prever los efectos de ago nistas nicotn icos con base en lo Motilidad Intensificacin

que se sabe de la fisiol oga de los ganglios del sistema autnomo Esfinteres Relajacin
y de la lmina terminal motora de msculo estriado.
Secrecin htimulacin
J. Ojo, Los agonistas muscarn icos instilados en el saco con
juntival producen la con tracci n del msculo liso del esfnler Vejiga
del iris (lo cual ocasiona miosis) y del msculo ciliar (10 que ori- Mscu lo detrusor Contraccin
gina acomodacin). Como consecuencia, el iris se Kde.splaza" y
aleja del angulo de la cmilra anlerior y se abre la red trabecular Trigonoyesfinter Relajacin
en la base del msculo cUiar. Am bos efectos facil itiln la salida del
Glj ndulas
humor acuoso al conduClO de Schlemm, que recibe el drenaje de
la crnilra mencionada. Sudorpara s, salivales, Secrecin
lagrima les, nasofarngeas
2. Aparato cardiovoscular, Los efectos cardiovascul<l.res pri- - --
marios de los agentes mllscarnicos comprenden disminucin EDflf, factor relajan te deri~ado de eodot@l io.

de la resistencia vascular perifrica}' cambios en la frecuencia
cardiaca. Las acciones di rectas incluidas en el cuadro 7-3 se mo-
difica n por reflejos homeostticos importa ntes, como se seil ala
en el capilulu 6 y se mueSlr:l en la figura 6-7. En seres humanos
el goteo {'ndovcnoso de dosis mnimamente eficaces de acetil-
colina (cumo seran 20 a 50 ).!g/min) causa vasodi]ntacin, que
llcasiuna dismin ucin dt la prtSin arteri al y suele acompaar-
se UC act:ler<l.ci6n refleja de la frecuencia cardiaca. Dosis mayores
dt dio: ha catecolami na producen bradicnrdia y di.~minu}'en la
"$@sealan slo Io~ efel:to~ dlrec(o_; pu~n ser imponamella. respu~tal homeo~
(ticas a dichu acclone'S dilectas <consulta r ~ (6(0).
velocidad de conduccin del nudo aurieu!oventricular, adems
de la hipotensin.
L1S acciones directas de los estimulantes muscarnicos en el co-
razn incluyen: 1) incremento en la corriente de potasio 01\(,\01))
en las clulas de los nudos sinoauricular y iluriculoventricular, en
lils clulas de Purkinjc }' ta mbin en los miocitos au riculares y
 CAPfTUlO frmacos activadores de colinorrcccplOrc5 e inhibldores de colincstcrasa 101

w ntriculares; 2) dism inucin de la corriente lenta de calcio al
interior de la clula (l e) en los miocardiocitos, y 3) disminucin
de la corriente activada por hiperpolarizacin (If) que controla
la des polarizacin d iastlica (fig. 7-4A). Las acciones menciona-
das son mediadas por receptores M 2 y co ntribuyen a lentificar
el ritmo del marcapasos in trnseco. Los efectos 1) y 2) causan
hiperpolarizacin , acorran la duracin del potencial de accin
y disminuyen la contractilidad de clulas auriculares y ventri-
culares. Como un aspecto anticipable, el bloqueo gnico de los
receptores M 1 elimina el efecto bradicrdico de la estimulacin
\-agal }' el efecto cronotrpico positivo del carbacol en el rilmo
sinoauricular.
La lentiflcaci n direcla de la frecuencia sinoauricular y de
la conduccin auriculoventricular que ocasionan los agoniSIS
muscarnicos por lo comn se antagoniza por la descarga sim-
ptica refleja, activada por la dismi nucin de la presi n artcrial
(g. 6-7)_ l a interaccin simptica-parasimptica resultante es
compleja porque la modulacin muscarnica de las influenc ias
simpticas se produce por inhibicin de la liberacin de Ilo r-
adrenalina}' por efectos celulares posunionales. Los receptores
muscarnicos que estn presentes en las terminaciones de nervios
parasimpticos posganglionares permiten que la acelilcoHna li
berada por mecanismos nerviosos inhiba su propia secrecin.
No es necesario que los receptores muscarnicos neuro nales
~ n del mismo subti po que el que poseen las clulas efectoras.
Por tal razn, el efecto neto en la frecuencia del latido del cora-
zn de pende de las concentraciones locales de! agonista en la
\iscera mencio nada, }' en los vasos y en el nivel de reactividad
refleja.
La inervacin parasimptica de las ventrculos es menos ex-
tensa que la de las aurculas; la activaci n de los receptores mus-
carfn icos ven triculares causa un efecto fisiolgico mucho menor
que el que se observa en las aurculas. Sin embargo. du rante la
estimulaci n de nervios simpticos se manifiestan netamente
los efectos de los agonistas muscarfnicos en la funcin ven tri-
rular, por la modulacin muscarnica de los efectos simpti cos
(-anragonismo intensificado").
En e! organismo intacto la inyecci n intravascular de ago-
nistas m uscarnkos ocasiona vasodilatacin intensa. Sin em
ba rgo, los primeros estudios en vasos aislados a men udo se-
alaron una respuesta cont rctil a tales agentes. Ahora se sabe
que la vasodilatacin inducida por acetilcolina proviene de la
act ivacin de los receptores M ! y requiere la presencia de
endotelio intacto (flg, 7-5 ), Los agonistas muscarnicos liberan
fac tor relajante derivado de endotelio, que se ha idenl ificado
como xido ntrico (NO), proveniente de clulas cndoteliales.
El :JO se d ifunde a msculo liso adyacente de vasos, en donde
activa la gua nililc iclasa e incremenla el nivel de cCMP, con lo
cual aparece relajacin (fig. 12-2). Los vasos aislados p repara-
dos con el endotelio conservado reproducen en forma indefec -
tible la vasodiJatacin que se obscrva en el organ ismo intacto.
El efecto relajanle de la acetilcolina fue mximo cllando hubo
3 x 10- 7 M (fig. 7-5), Ydesa parec i cuando no se con t con en-
dotelio y acetilcolina; en concentraciones mayores de 10-7 ;\1,
origin con tracc in. lo anterior fue consecuencia del efecto
di recto de la acetilcolina en msculo liso vascular, en el cual la
activacin de los receptores :'v1 J esti mula la produccin de 1PJ Y
libera calcio inlnlcelular.
Los nervios del sistema autno mo regulan el lona de arteriolas
coronarias. L.l. acetilcolina liberada de los nen'os parasimpticos
posganglionarcs relaja e! msculo liso de tales arteriolas a travs
de la va de NOlcGMP en los seres humanos, como se describi
en prrafos an teriores. El dao al endotelio, como se obselVil en
la ateroesclerosis, elimina dicha accin, y la acetilcolina puede
contraer el m(lsculo liso en arterias y originar vasoconstriccin.
El msculo estriado recibe impulsos de nervios vasodilatadores
colinrgicas simpticos, pero no se ha corroborado en experi-
mentos la opinin de que en d icho lecho vascular la acetilcolina
cause vasodilatacin_ An ms, las neuronas pueden liberar xi-
do ntrico}' no acetilcolina_ A pesar de ello, este lecho reacciona
a steres collnicos exgenos, por la presencia de receptores M ) en
clulas de endotelio y de msculo liso.
Los efectos de lodos los steres de la colina en elllparato car-
diovascular son similares a los ocasionados por la acet ilcoli na,
pero la gran diferencia reside en su potencia }' d uracin de ac-
ci n. Ante la resistencia de metacolina, carbacol y betanecol a
la accin de acetilcolinesterasa, dosis menores administradas
por via endovenosa quiz basten para producir efectos simila-
res a los de la acetilcolina, y es mucho ms duradera la accin
de dichos steres colinicos sintticos, Los efectos de gran parte de
los alcaloides parasimpaticomimticos naturales}' anlogos sin-
tticos en el rbol cardiovascular son muy similares a los de la
acetilcolina.
La pilocarpina es una excepcin interesante a los plantea-
mientos anterio res. Si se la adm inistra por via endovenosa (un
ejercicio experimental) puede generar hipertensin despus de

Sin trotar DeSPUs de t~",:~

~m~;:"r'~lr"T-r----!,------J)
e I -6
ACh -8 - 7.5 - 7 -6, 5
~e Aeh
",

-6.5"'",--..,-
NA -8 w NA-8

Tiempo_

FIGURA 7-5 la activacin de los receptores musca rncos de clulas endoteliales por accin de la acetilcolina (ACh) liber el fc tor relajante de-
rivado del endotel io (xIdo nitrico), que relaja el mscu lo liso vascular, precontrado por concentraciones de 1IT"M de noradrenalina.la el iminacin
del endotelio por frotam iento anu la el efecto relajante y revela la contraccin causada por accin directa de la acetilcolina en msculo liso vascular.
(NA, noradrenalina [noreplnefrina]. las cifras denotan la concentracin logartmica aplicada en un punto cronolgico.) ICon autorizaci6n de Furchgott RF,
w.>dzki N: The obli9b10ry role of endotheliol cells In lh-e relllxalion of ano>rlal smooth mU'iC1e by acttylcholine, Naturt 198O;188:373J
102 SECCiN JI Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
una breve respuesta inicial de hipotensin. El efecto hipertensivo
duradero puede provenir de la descarga ganglionar simptica,
causada por activacin de los receptores M 1 de la membrana
celular posganglionar, que cierra los conduclos de potasio y
desencadena potenciales poslsinplicos excitatorios lentos (des-
polarizantes). Dicho efecto, a semejanza del efecto hipotensor,
puede bloquearse po r atrop ina, un antimuscarni co.
3. Aparato respiratorio. Los estimulantes l11uscarnicos con -
traen el msculo liso del rbol bronquial. Adems, reciben esti -
mulllcin para que las glndulas de la mucosa traqueobronquial
secreten sus prod uctos. Tal cumbi nacin de efectos causa snto-
mu, en panicul ar en asmticos. La broncocomlriccin ocasio-
nada por agonistas muscarnicos es eliminada en animales con
"genoblacin" en que se ha mutado el receptor M3 ,
4. Vlas gastrointestinales. La administrucin de agonista~
muscarnicos, como ocurre en la eHimulacin del sistema ner-
vioso pllrllsim ptico, incrementa la actividad secretora y moto-
fa de 10$ intestinos. Son estimuladas intensamente las glndu-
las ~a.livale!l y gastricas; la estimulacin es menor en d caso de las
glndllltls del pncreas y del intestino delgado. En todas las asas
inTestinales aumenta la actividad peristltica y se obse rva relaja-
cin de muchos esfnteres. La estimulacin de la contraccin en nicotina, en conccntraciones altas, indu ce tcmblor, emesis}' es-
dichos rganos y sistemas comprende la despolarizacin de la
membrana de las cclulas de msculo liso}' una mayor penetra-
cin de calcio a ellas. Los agonistas muscarnicos no causan con-
traccin del leon en ratones mutantes que no poseen receptores
M2 y MJ' El receptor MJ es necesario para la activacin directa
de la contraccin de msculo liso, en tant o que el receptor M2
aminora la sntesis de cAMP y su relajacin causada por frma -
cos sim paticomimticos.
S. Vas genitourinarias, Los agonistas muscarnicos esti-
mulan el msculo detrusor y relajan el trigono y los msculos
esfnterianos de la vejiga, con lo cual se estimula la miccin.
La fu ncin de los receptores M2 y M, en la vejiga al parecer es la
misma que tienen en el msc ulo liso de intestino. El tero de
la mujer no es notablemente sensible a la accin de los agonistas
comentados.
6. GI6ndulas secretoras diversas. l os agonistas muscarni-
cos estimulan la secrecin por parte de glndulas sudorparas
tennorreguladoras, lagrimales y nasofarngeas.
7. Sistema nervioso central, El sistema recin mencion ado
contiene receptores muscarinicos r nicotnicos; el encfalo tiene
un nmero relativamente mayor de sitios muscarinicos y la m-
dula espinal muestra preponderancia de sitios nicot n icos. Las
acciones fisiolgicas de los receptores mencionados se exponen
en el captulo 21.
En el sistema nervioso central se han detectado cinco subti -
pos de receptores muscarinicos. Las acciones de M 1 a MJ se ana-
lizaron por medio de experimentos en ratones con genes inac-
tivados. El subtipo MJ se expresa en forma abundante en zonas
enceflicas que intervienen en las funcio nes cogn it ivas. Los "ge-
nes inaclivados" de los receptores f\\ se acompaaron de plasti-
cidad neuronal deficiente en el prosencfalo, r la pilocarpina no
induj o convulsiones en los ratones mutantes (en cuanto a Mi) '
Los dtctos de la oxotren1orin a, agoni~ta mu ~cn rinico sinttico,
en d sistema nervioso central (temblor, hipotermia}' antinoci
ceiXin) desaparecieron en ratones con receptores Ml mutados
pIJt lII~c;J.n islllos hOlllOcigotos. Los animales sin los receptores
Ml , en particular los del hipotlamo, tuvi eron menor apetito }'
dism inucin de la masa grasa corporal.
A pesar de que fue menor la proporcin entre receptores ni-
cotnicos y muscarln icos, la nicotina y la lobelina (f g. 7-3) ejer-
cen efectos importantes en el tallo enceflico y la corteza cere-
bral. La activacin de 105 receptores nicotlnicos se produce en
loci presinpticos y posts inpticos. Los receptores nicotnicos
pr'esinpticos permiten que la acetilcolina y la nicotina regulen
la liberacin de algunos neurotransmisores (gl utamato, seroto-
nina, CABA, dopAmina y noradrenalina). La acetilcol ina regula
la liberacin de no radrenalina por medio de los receptores a3~4
en el hipocampo e inhIbe la liberacin de acetilcolina desde neu-
ronas en el hipocampo y la corteza. El oligmero 04132, que es
el receptor nicotnico ms abundante en el encfalo, tiene una
enorme afinid ad por el agonista. La exposicin po r largo tiempo
a la nicotina intensifica la unin del agonista de gran afinidad
y ello permite una liberacin mayor de dopam ina en el sistema
mesolnbico. Segn expertos, dicho efecto contribuye a la ac-
ci6 n a1ertadora leve y la propiedad de '"'originar adicci n ~ por la
nicotina que se absorbe del tabaco. Cuando son elim inadas en
experimentos de reconstitucin las subunidades ~ l' la uni n a
acetilcolina disminuye y lambinla liberacin de dopamina. La
timulacin del centro respiratorio; en niveles aun ms altos, cau-
sa cOIl\'ldsiones que pueden culminar en coma letal. Los efectos
letales en el sistema nervioso central y el hecho que la nicotina
se absorba fcilm entc. son el fundamento del uso de dicho alca-
loide como insecticida.
8. Sistema nervioso perifrico. Los ganglios del sistema aut-
nomo son sitios importantes de accin sin ptica nicotnica. Los
agentes nicotnicos incluidos en la figura 7-3 causan activacin
extraordinaria de los receptores de igual nombre y desencadenan
potenciales de acci n en neuronas posganglionares (rig. 6-8). La
propia nicotina tiene una afi nidad un poco mayor por los recep-
tores neuron ales que por los nicotnicos de msculo estriado.
La accin es igual en ganglios parasimpticos }' en los simpti-
cos. Por lo comentado, la respuesta inicial suele semejarse a la
descarga simultnea de los sistemas nerviosos parasimptico y
simptico. En el caso del aparato cardiovascular, los efectos dc la
nicotina son de modo principal simpaticomimticos. La inyeccin
parenteral de nicotina causa hipertensi n extraordinar ia; pue-
de haber alternancia de taquicardia sim ptica, con bradicardia
mediada por descarga vagal. En el tubo digestivo y vas urinarias
los efectos en gran medida son parasimpaticomimticos: se ob-
servan comnmente nuseas, vmitos, diarrea y expulsin de
ori na. La exposicin duradera puede ocasio nar bloqueo despo-
lari7.a nte de los ganglios mencionados.
En las termi naciones nen'osas sensitivas estn presentes re-
ceptores nicotinicos neuronales, en particular de nervios aferen-
tes en arterias coronarias y en los corpsculos carotdeo yarti-
co, y tambin en clulas gl micas de este ltimo corpsculo. La
activacin de los reccplores por estimulantes nicotnicos y de
los receptores muscarlnicos en las clulas glm icas por estimu-
lantes muscarnicos, dcsencadena respuestas bulbares complejas
que incluyen alteracio nes resp iratorias y descarga vaga!.
9, Unin neuromuscular. Los recepto res nicolnicos en el apa-
rato de la lmina terminal neuromuscular son sim ilares pero no
idnticos a los que es'm en los ganglios del sistema autnomo
(cuadro 7-1 ). Los dos tipos reaccionan a la acelilcolina y a la
nicotina. (Sin embargo, como se seilala en el capt ulo 8, hay
 CAPITULO 7 Frmacos activadores de colinorreccplorcs e inhibidores de colineslern5a
diferencias necesarias en las estructuras de los receptores para
que acten los frmacos que producen bloqueo nicotnico.)
Cua ndo se aplica en forma d irecla un agonista nicotnico (por
ion toforesis o por inyeccin endoartcrial) surge despolarizacin
inmediata de la lmina terminal, ca usada por u n incremento en
la permeabilidad a iones de sodio y potasio. La respuesta con-
trctil vara desde fascicula ciones desorganizadas de unidades
motoras independientes, hasta la conlraccin potente de todo el
FARMACOLOGiA BAslCA DE LOS
PARASIMPATICOMIM~TICOS DE ACCIN INDIRECTA
Las acciones de la acetilcolina liberada en los nervios motores
de tipo autnomo y somtico quedan anuladas por la hidrlisis
enzimtica de su molcula. La hidrlisis se produce por accin
de la acetilcolin esterasa, presente en grandes concentraciones en
la sinapsis colinrgica. Los parasimpaticomimticos de acci n
indi recta ejercen su efecto principal en el sitio activo de d icha
enzima, si bien algunos tambin lienen acciones directas en
los receptores nicotnicos. Las diferencias principales ent re los
miembros del grupo son de ndole qumica y fa rmacocintica,
dado que sus propiedades farma codinmicas son prcticamente
id nticas.
Aspectos bioqumicos y farmacocinticos
A. Estructura
Existen tres grupos qumicos de los inhibidores de co[inesteraS3:
1) alcoholes simples (sencillos) que tienen un grupo de amon io
cuaternario, como el edrafoniO; 2) steres de cido carbmico de
alcoholes que tienen grupos de amo ni o cuat ernario o terciario
Neosttgmina
o
H,e
"- N - e11 - O
H'/
N N
I I
eH,
Ftsostlgmina
FIGURA 7-6 lnhibidores de colinesterasa. La neostigmina es et ejemplo del {pico ster, compuesto de cido ca rbmico ([lJ) y un fenol que posee
un grupo de amonio cuaternario ([2J). La fisostigm ina, carbamato naturat. es una amina terciaria. El edrofonio no es un ster. pero se une al sitio activo
de la enzima.
103
msculo, y ello depende de la sincronizacin de la despolariza-
cin de lminas terminales en todo el msculo. Los agentes nico
tnicos despolarizan tes que no se hidroliz.an con rapidez (corno
la propia nicoti na) hacen que surja en forma rpida el bloqueo
de despolarizacin; el bloqueo de la transmisin persiste incluso
despus de repolarizar la membrana (situacin que se expone en
ms detalle en los captulos 8 y 27); esta ltima fase del bloqueo
se man ifiesta por parlisis Ilcida en el caso de msculo estriado.
(ca rbamatos. como la neostigmina), y 3) derivados orgnicos de
,icidos fosf ricos (organo fosforados, como el ecotiofalo). En la
figu ra 76 se incl uyen ejemplos de los primeros dos grupos. El
edrofonio, la neostigmina y la piridostigmina son agen tes si n
tt icos de amon io cuaternario que se utilizan en medicina. La
fisos tigmina (eserina) es una amina terciaria natural de mayor
liposolubilidad. que tambin se utiza en teraputica. El carbaril
es miembro tpico de un gran grupo de insecticidas de carbamato,
creado para tener un a enorme Iiposolubilidad y, con ello, hacer
que la absorcin po r el in secto y la distribucin en su sistema
nervioso central sean muy rpidas.
En la figura 7-7 se incluyen algunos de los 50 000 productos
organofosforados. Muchos de los productos de esta categorfa (el
ecotiofato es la excepcin) son lquidos fuertemente liposolu
bies. El ecotiofato, derivado tiocolinico tiene utilidad en seres
humanos porque posee u na duracin muy larga de accin pro-
pia de otros o rganofos forados, pero es ms estable en so lucin
acuosa. El somn es un "gas neurotxico" extraordinariamente
potente. El paratin y el malati n son profrmacos tiofosforados
(fosfato que contiene azufre); originalmente son inactivos, pero
Carbarll
Edrofonlo
104 SECCIK 11 Frmacos que actan I."n el sisll."ma nervioso autnomo

CH3CH3
o I I O
HsC2 - O,11 + / CH3 H3C - C-CH- 0 11:
/ P -;- S - CH 2 -CH2 - N - CH 3 I :::P"':-F
HsC2 - 0 ,
.
....... CH 3 CH 3 H3 C !
Ecoliofal o Soman

SC
H 2 - O '/ IT
HsC2 - O
P- O O" _
NO, - O'
- O/
R
P.....:
,, O -<
Paratin Pafsoxn

s O O
H 3C - 0, 1I I! ,11 :
H 3C-0 I
/ P -S -CH - C-0-C2Hs -

11
O
- + / p ~S-

CHZ - C-O- C2HS

Mslst ln Malaoxn

FIGURA 7~7 Estructura de algunos inhlbldores colinesteriisicos de organofosforados . Las lneas de guiones sealan el en lace que es hid rollzado
al unirse con la enzima. Los enlaces de steres sombreados rep resen t an los puntos de destoxicad6n de la molcula en mamferos y aves.

se transforman en derivados fosforados en los animales y phllllas converti rlos en sus anlogos oxigenados (fig. 7-7), fen meno
y se uti1i7.an como insecticidas. que se produce con gran rapidez en los insectos y los vertebra-
dos. El malatin y otros pocos insecticidas organofosforados
B. Absorcin, distribucin y metabolismo tambin se metabolizan de manera rpida por otras vas hasta
llegar a ser productos inactivos en aves y mamferos, pero no en
Como aspecto predecible, es muy pequea la absorcin de los
insectos; de ese modo, se considera que tales agentes tienen su-
carbamatos cuaternarios en las conj untivas, piel y pulmones,
porque su carga permanente los torna relativamente lipoinso-
lubles, De este modo, se necesitan dosis mucho mayores para la
ingestin que para la inyeccin parenteral. La distribuci n en el CUADRO 7-4 Uso s teraputicos y duracin de accin
sistema nervioso central es insignifi cante. A diferencia de ello, de los inhibido res de colinesterasa
la fi sostigm ina se absorbe perfectamente desde todos los sitios
Duracin
y puede aplicarse en fo rma local en el ojo (cuadro 7-4). Se dis-
aproxi mada
tribuye en el sistema nervioso central y es ms txica que los
Usos de accin
carbamatos cuaternarios ms polares. Los carbamatos son re-
lativamente estables en solucin acuosa, pero pueden ser meta- Al coholes
balizados por esterasas inespecificas en el cuerpo y tambin por
la coli nesterasa. Sin embargo, la duracin de su efecto depende Edrofonio Miastenia grave, SalSm in
en gran medida de la estabilidad del com plejo inhibidor/enzima neo adin~mico, arritmias
(consltese Mecanismo de accin, ms adelante), y no por me-
tabolismo ni excrecin. Caroamatos y agllntes similaru
Los inhibidores de colinesterasa organofosforados (excepto el
Neostigmina Miastenia gra ve, O.Sa2h
ecotiofat o) se absorben en forma adecuada desde la piel, pulmo-
neo adin~mico
nes, intestinos y conjuntiva, y por ello son muy peligrosos para
los seres hum anos y muy eficaces como insecticidas. Su estabiJ - Piridostgmina Miastenia grave 3 a6h
dad es relativamente men or que la de los carbamatos cuando se
disuelven en agua, y por tal razn tienen una vida media limi - Fisost igmina Glauco ma O.5a2h
tada en el entorno (en comparacin con las otras grandes clases
de in~ecticidas que son los hid rocarburos halogenados como Amben onio Miastenia grave 4a8h
el OOT) . El ecotiofato es muy polar y ms estable que muchos
otros organofosforados. Cuando se prepara en solucin acuosa Demecario Glaucoma 4a6h
para uso oftlmico consen'a su acti vidad durante semanas.
Orgn nofosfatos
Los imedicidas tiofosforados (paralin, malatill y com -
pue ~ tos similares) son fuertemente liposolubles y se abso rben
Ecotiofato Glaucoma l00h
con r<'lpid.:'z por todas las vas. r.I organi~mo debe activo.rlos o!
 CAPTULO Frmacos nctjvadores de co!inorreceplorf~ e inhibidores de culincs1l"r;I:;;J
fici ente seguridad (inocuidad) para venderse al publico general.
Por desgracia, los peces no elim inan el malatin y han muerto
grandes cantidades de ellos por el empleo intensivo del agente
en masas de agua y cerca de ellas. Los vertebrados no eliminan
eficazmente el paratin; de este modo, se considera ms peli-
groso que el malatin para los seres humanos y el ganado, y en
Estados Unidos no se le expende para uso pblico general.
Todos Jos organofosforados, excepto el ecotiofato, se distri-
buyen en todas las partes del cuerpo, incluido el sistema ner-
oso central. Por tal razn, los efectos txicos en dicho sistema
constituyen un componente importan te de la intoxicacin con
(ajes agentes.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
La aceti1colin esterasa es la sustancia a la que se dirige en forma
primaria la accin de tales frmacos, pero tambin hay inhi-
bicin de la butilcolinesterasa . La primera enzima es extraor-
dinariamente activa. En la fase cataltica inicial. la aceti1colina
se liga al si tio activo de la enzima y se hidroliza, con lo que se
gen era coli na libre)' la enzima acetilada. En la segu nda etapa
se rompe el en lace covalente de acetilo/enzima, con la adicin
de agua (hidratacin). Todo el proceso se produce en 150 mi-
crosegundos.
Todos los inh ibidores de colinesterasa incrementan la con-
centracin de acetilcolina endgena al nivel de los colinorrecep-
tares, al inhibir la acetilcolinesterasa. Sin embargo, los detalles
moleculares de su interaccin con la enzima varan con base en
la prese ncia de los tres subgrupos qumicos mencionados.
El primer grupo, del cua l es ejemplo el edrofonio, consis-
te en alcoholes cuaterna rios. Los agentes se unen de manera
reversible por mecanismos electrostticos y por enlace de hi-
drgeno al sitio activo, y ello evita el exceso de acetilcolina.
El co mplejo enzimalinhibiclor no incluye un enlace covalente,
y como consecuencia dura poco (2 a 10 min). El segundo gru-
po co nsiste en steres de carbamato, como la neostigmi na }' la
fisostigmina. Dichos agentes muestran hidrlisis en dos fases
(en secuencia), anloga a la descrita en el caso de la acetilcolina.
Sin embargo, el enlace covalente de la enzima carbamoi/ada es
mucho mas resistente al segundo proceso (hidratacin), y esta
fase, por consiguiente, es duradera (30 min a 6 h). El tercer
grupo comprende los organofosforados. Ellos tambin pasan
inicial mente por la unin y la hidrlisis por parte de la enzima,
con lo cual surge un sitio activo fosforilado. El enlace covalen-
te fsfo ro-enzima es muy estable y muestra hid rlisis en agua
~n un lapso de cien tos de horas. Despus de la fase inicial de
unin/hidrlisis el complejo de enzima fosfofilada puede pasar
por una etapa llamada envejecimiento. Este ltimo al parecer
comprende la rotura de una de las uniones de oxgeno/fsforo
del inh ibidor y refuerzo de la unin fs foro/enzima. La rapidez
~n el envejecimiento vara con el compuesto organofosforado
particular. Por ejemplo en el caso del somn, agente qumi-
co blico, el envejecimiento se produce en 10 min, en tanto
que con el agente VX, es de 48 h. Si se administra antes del
envejecim iento, los nuclefilos potentes como la pralidoxima
pueden romper el enlace fsforo/enzima }' ser utilizados como
"regeneradores de colinesterasa", yen caso de intoxicacin con
insecticidas organofosforados (cap. 8). Una vez que se produjo
el envejecimiento el complejo enzima/inhibidor se torna ms
------------ .
105
estable y es mas difcil su separacin o desdoblamiento incl uso
con compuestos de regenerador oxmicos.
A veces se conoce a los inhibidores de o rganofosforados como
inhibidores de colinesterasa "irrcversibles y se considera que son
D
,
~ reve rsibles" el edrofon io y los carbamatos porque muestran no-
tables diferencias en la duracin de su accin. Sin embargo, los
mecan ismos molecula res de accin de los Ires grupos no permi-
ten esta descri pcin simplista.
B. Efectos en rganos y sistemas
Los efectos fa rmacolgicos ms notables de los inhibidores de
colinestcrasa se localizan en el aparato cardiovascular y tubo di-
gestivo, los ojos y las uniones neuromusculares en msculo es-
triado (como se describi en el caso clnico). La accin primaria
es amplificilr las actividades de la acetilcolina endgena y por tal
razn los efectos son similares (no siempre idnticos) a los de los
agonistas parasimpaticom imticos de accin directa.
1. Sistema nervioso central. En bajas concentraciones, los
inhibidores liposolubles de colinesterasa permiten la activa-
cin difusa en los trazos electrocncefalogrficos y una respues-
ta subjetiva de "alerta". En concentraciones mayores originan
convulsiones generalizadas a las que pueden seguir coma y paro
respiratorio.
2. Ojos, vios respiratorias y urinarias, tubo digestivo. los
efectos de los inhibidores de colinesterasa en los rganos men-
cionados. todos inervados en forma satisfactoria por el sistema
nervioso parasimptico, desde el punto de vista cualitativo son
muy semeja ntes a los efectos de los parasimpaticomimticos de
accin directa (cuadro 7-3).
3. Aparata cardiovoscular. Los inhibidores de colinesterasa
intens ifican la actividad en los ganglios simpaticos y parasim-
pticos que env(an fibra s al corazn yal nivel de los receptores
acetilcolinicos en las clulas neuroefectoras (msculos cardiaco
y liso en vasos) que reciben fib ras colinrgicas.
En el corazn, predominan los efectos en el componente
parasimptico. De ese modo, los inhibidores de coli nesterasa, el
edrofonio, la fisostigm ina o la neostigmina remedan los efec-
tos de la activacin vagal en el corazn. Se producen efectos
cronotrpicos, dromotrpicos e inotrpicos negativos y dismi-
nuye el gasto cardi:lco; este ltimo fenmeno es atribuible a la
bradicardia, a la menor contractilidad de aurculas, y a la mo-
derada reduccin de la contractilidad del ventrculo. El efeclO
redn mencionado surge como consecuencia de la inhibicin
de la liberacin de noradrenali na (al nivel preunional) y lam -
bin por inhibicin de los erectos simpticos celulares al nivel
posun ional.
Los inhibidores de colineslerasa ejercen efectos mnimos por
accin directa en el mscu lo liso vascular, porque muchos le-
chos vasculares no poseen inervacin colinrgica (la excepcin
son los vasos coronarios). En dosis moderadas, los inhibidores
de colinesterasa incrementan la resiste ncia vascular sistmica y
la presin arterial, que se inicia en los ganglios simpticos en el
caso de compuestos de nitrgenos cuaternarios y tambin en los
centros simpticos cen trales en el caso de agentes liposolubles.
La atropina, que acllla en los sistemas nerviosos central y perif-
rico impide el incremento de la presin arterial y el aumento de
las co ncentraciones plasmticas de noradrenalina.
Por todo lo expuesto, los erectos cardiovasculares netos de
dosis moderadas de inhibidores de colincsterasa consisten en bra-
 106 SECCIN n Frmacos que actl'Jan en el sistema nervioso autnomo
dicardia leve, disminucin del gasto cardiaco e incremen to de la
resistencia vascular que culmina en aumento de la presin artedal.
(Por todo lo comentado, en sujetos con enfermedad de Alzhei-
mer, que tienen hipertensin y reciben inh ibidores de colines-
terasa, es necesaria la medicin constante de la p resin arterial
para ajustar el tratamiento antihipertensivo.) Si se utilizan dosis
txicas y grandes de inhibido res de colinesterasa, surge bradi-
cardia intensa, disminuye en grado significativo el gasto cardiaco
y ocurre hipotensin .
4. Unin neuromuscular. Los inhibidores de colinesterasa
ejercen efectos teraputicos y txicos importantes en la unin
n ('uromuscular de msculo ('striado . Las concentraciones
p('queas (teraputicas) prolongan e intensifican en forma
moderada las acciones de la acetilcolina liberada de manera
fisiolgica; ello illtensillca la palencia de la contraccin. en
_ FARMACOLOGA CLNICA DE LOS PARASIMPATICOMIMTICOS - - - ._- -
Los principales usos teraputicos de los parasimpaticomimticos
se centran en enfermedades de los ojos (glaucoma, esotrapia por
acomodac in) ; tubo digestivo y vas urinarias (atona posope-
ratoria, vejiga neurgena), la unin neuramuscular (miastenia
grave, parlisis neuromuscular inducida por curare), y en raras
ocasiones e! corazn (algunas arritmias auriculares). A veces se
utilizan los inhibidores de colinesterasa para tratar la sobredosis
de atrop ina. En in dividuos con Alzheimer se han utilizado algu-
nos inhibidores nuevos.
Usos cl nicos
A. Los ojos
El glaucoma es una enfermedad caracterizada por mayor ten-
sin dentro del ojo. Los estimulantr;s muscarnicos y los inhi-
bidores de colinesterasa aminoran dicha tensin al contraer el
corpsculo ciliar y facilitar la salida de humor acuoso a travs
de! conducto de Schlemm y tal vez al aminorar la rapidez de su
secrecin (fig. 6-9). En pocas pasadas se trataba al glaucoma
por medio de agonistas directos (pilocarpina, metacolina o car-
bacol) o inhibidores de colinesterasa (fisostigmina, demecado,
ecotiofato e isoflurofato). En caso del glaucoma crnico los fr -
macos comentados se sustituyeron en gran medida por bloquea -
dores ~ tpicos y derivados de prostaglandinas.
El glaucoma de ngulo agudo es ulla urgencia mdica que
al inicio se trata con frmacos, pero casi siempre requiere ci-
rugia para su correccin permanente. El tratamiento inicial
suele incluir una combinacin de un agonista muscarnico
directo y un inhibidor de colinesterasa (p. ej .. pilocarpina y
fisostigmina), al igual que otros frmacos. Una vez controlada
la tensi n intraocular y disminuido el peligro de prdida de la
visin se prepara al enfermo para ciruga correctiva (iridecto-
ma). El glaucoma de ngulo abierto y en algunos casos el glau -
coma secundario son cuadros crnicos en que no es posible
recurrir a la correccin quirrgica tradicional, si bien algunas
tcnicas nuevas de lser ~on tiles. Otros tratamientos del glau-
coma SI;; des;;rihel1 el1 el re;;uadro, Tratamiento del glaucoma,
<:"11 el captulo 10.
particular en m sculos debilitados por agentes de bloqueo
neuromusculares curariformes o por la miastenia grave. Con
concentraciones mayores, la acumulacin de aceti1colina pue-
de culminar en fibrilacin de fibras musculares. Tambin es
posible que haya descarga antidrmica de impulsos de la neu -
rona m otora, con lo que ocurren fasciculac iones que abarcan
toda la unidad motora. Con la inhibicin profunda de la ace-
l'ilcolinesterasa surge bloqueo neuromuscular despolarizante
y despus de ste aparece una fase de bloqueo no despolari-
zante como la que se observa con la succinilcolina (cuadro
27-2 y figura 27-7) .
Algunos inhibidores colinestersicos del tipo de los carba-
matos cuaternarios como la neostigmina tienen adems un
efecto agonista nicotnico directo en la unin neuromuscular;
ste puede contribuir a la eficacia de tales agentes para tratar
la miaSlenia.
En ocasiones se diagnostican y tratan con agonistas parasim-
paticomimticos casos de esotropia por acomodacin (estra-
bismo causado por error de acomodacin hipermtrope). Las
dosis son semejantes a las utilizadas en el glaucoma, o incluso
mayores.
B. Tubo digestivo y vas urinarias
En trastornos clnicos con depresin de la actividad del msculo
liso sin obstruccin, pueden ser tiles los frmacos parasimpa-
ticomimticos con ('fectos muscarnicos diredos o indirectos.
Los cuadros en cuestin incluyen el leo posoperatorio (atona o
parlisis del estmago o los intestinos despus de manipulacin
quirrgica) y el megacolon congnito. Despus de la operacin
o del parto puede surgir retencin de orina, o ser consecuencia
de dao o enfermedad de la mdula espinal (vejiga neurgena).
Los parasimpaticomimticos tam bin son tiles para intensi-
ficar el tono de! esfnter esofgico inferior en individuos con
esofagitis por reflujo. De los steres colnicos, e! betanecol es el
ms utilizado para los trastornos mencionados. En el caso de
problemas gastrointestinales por lo comn se administra por
va oral en dosis de lOa 25 mg tres a cuatro veces al da; en per-
sonas con retencin urinaria se puede aplicar por va subcut-
nea en una dosis de 5 mg y repetirla a los 30 min, si es necesario.
Entre los inhibido res de colinesterasa, la neostigmina es la ms
utilizada para dichas aplicaciones. En caso de leo paraltico o
atona de la vejiga se puede administrar por va subcutnea di-
cho frmaco en una dosis de 0.5 a 1 mg. Si es posible que el pa-
ciente ingiera la neosti gmi na se administra por va oral en una
dosis de 15 mg. En todas las situaciones comentadas e! clnico
debe tener la certeza de que no existe obstruccin mecnica al
flujo de salida, antes de usar el parasimpaticomimtico. Por lo
dems, e! medicamento puede exacerbar el problema e incluso
culminar en perforacin como consecuencia de! incremento
tensional.
Desde hace tiempo se ha utilizado a la pilocarpina para acre-
centar la secrecin de saliva. La cevimelina, derivado quinucli-
dnico de la acetikolina, es el nuevo agonista muscarnco de
accin directa utilizado para tatar la xerostom<l que es parte del
 CAPfT ULO 7 Frmacos activadores de colinorreceplores e inhihidores de co li n e~lo:ril S\
snd rome de Sjogren y la causada por dao posradiacin de las
glnd ulas salivales.
C. Unin neuromuscular
La miasten ia grave es una enfermedad auloinmunitaria que afec -
ta las uniones neuromusculares de msculo estriado. En ella. se
producen anticuerpos contra la principal regi n in mungena
que est en las subun idades a l del complejo del receptor/con-
ducto nicolnico. Se detectan anticuerpos en 85% de los sujetos
con miastenia; dichos anticuerpos disminuyen la funcin del
receptor nicolnico al: 1) establecer enlace con los receptores,
proceso qu e estimul a su internalizacin y degradacin; 2) ori-
ginar lisis de la membrana postsinptica, }' 3) unirse al receptor
nicotnico e inh ibir su fun cin. Entre los signos frecuentes se
;:ncuentran ptosis, di plopa, y dificul tad para hahlar y deglutir,
as como debilidad de extremidades. La enfermedad grave pue-
de afectar todos los msculos, incluso los que intervienen en la
r;:spiracin. El trasto rno se asemeja a la parlisis neurom uscular
prod ucida por la d-tubocurarina y por agentes de bloqueo neu-
rom uscular no despolarizan tes similares (cap. 27). Las personas
con miastenia son muy sensibles a la accin de los frmacos cu-
rarifo rmcs y otros que interfiera n en la transmisin neuromuscu-
lar, como los antibiticos aminoglucsidos.
Los inhibido res de colinesterasa (pero no los agonistas de ac-
cin directa del receptor de acetiJcolina) son bastante tiles para
lratar la miasten ia. Los individuos con miastenia de msculos
extraoculares pueden tratarse con inhibido res de colinestera-
sa solos (fi g. 7-48). Los sujetos que tienen debilidad muscular
mucho ms extensa tambin pueden recibir inmunosupresores
Icorticocsteroides, ciclosporina y azatioprina). En algunos pa-
cientes se hace timectoma; los individuos con ataque muy grave
pueden benefi ciarse de la administraci n de inmunoglobulinas
~- de plasmafresis.
El edrofonio se ut iliza en una prueba diagnstica de miaste-
na. Por va endovenosa se inyecta una dosis de 2 mg despus de
medir la potencia muscular "basal" o inicial. Si despus de 45 s no
surge reaccin alguna se pueden inyectar otros 8 mg: si la per-
sona tiene mastenia grave por lo comn surge mejo ra en la
potencia muscular que dura 5 min, en promedio.
El edro fonio tambin se utiliza para valorar la adecuacin del
lratamienlo con inh ibidores de colinesterasa de accin ms lar-
ga en individuos con miasten ia. Si se han utilizado dosis excesi-
,-as de tales inhibidores, la persona puede mostrar, como aspecto
paradjico, debilidad, por el bloqueo despoiarizante nicotnico
de la placa moto ra terminal.
Los pacientes de esta catego ra tambin pueden tener sn-
tomas de estimulaci n excesiva de los receptores muscarnicos
clicos abdominales. diarrea, sialorrea, exceso de secreciones
bronquiales, miosis y bradicardia). Dosis pequeas de edrofo-
nio (1 a 2 mg por via endovenosa) no prod ucen alivio e incluso
pueden empeorar la debilidad si el paciente recibe algn inhi-
bidor de la colinesterasa, en dosis excesivas. Por otra parte, si la
persona mejora co n el edrofonio, se puede incrementar la dosis.
Hay situaciones cHn icas en las que debe diferenciarse un a mias-
tenia grave (crisis miastnica) de un tratamiento excesivo con
f rmacos (crisis colinrgica); tales casos suelen ocurrir en pa-
cientes con miastenia m u}' grave }' deben tratarse en un hospital
que cuente con medios <!dccuados de apoyo en una situacin de
urgencia (p. ej ., respiradores mecnicos).
El tratamiento a largo plazo de la miasten ia grave por lo co -
mn ind ure piridostigmina; otra alternativa es neostigmin a o
107
ambenonio. Las dosis se ajustan hasta niveles ptimos, con base
en los cambios de la potencia muscular. Los frmacos mencio-
nados tienen accin relativamente breve y por ello obligan a ad-
m inistrarlos co n frec uencia (cada 6 h en el caso de piridostigmi-
na y ambeno nio y cada 4 h en caso de neostigmina; cuadro 7-4).
Se cuenta con preparados de liberacin sostenida, pero deben
utilizarse slo por la noche y si son necesarios. Es importante no
utilizar inhibidores de coli nesterasa de acci n prolongada como
los agentes organofosforados, porque las dosis necesarias en esta
enfermedad cambian co n rapidez enorme como para permitir el
control uniforme de sntomas con productos de larga accin.
Si son notables, 105 efectos del tratamiento muscarnico, pueden
controlarse con la administracin de productos antimuscarni-
cos como hl atropina. A menudo surge tolerancia a dichos efec-
tos de los inhibido res de la colinesterasa, de tal forma que no es
necesaria la "dmi nistracin de atropina.
El bloqueo neuromuscular suele producirse como complemen-
to de la anestesia quirrgica}' para ello se utilizan relajantes neu-
romusculares no despolarizantes como el pancuronio y nuevos
frmacos (cap. 27). Despus de la ciruga es co nveniente revertir
en for ma inmediata la parlisis farmacolgica; ello se logra con
fac ilidad con los inhibidores de colinesterasa, }' en este sentido
los ms indicados son la neostigmina y el edrofonio. Para lograr
efecto inmediato se administran por va endovenosa o intra-
muscular.
O. Corazn
El ed rofonio, inhibidor de colinesterasa, de accin corta, se ha
utilizado para tratar taquiarritm ias supraventriculares. en par-
ticular la taquicardia supraventricular paroxstica. En tal situa-
cin se ha sustituido por nuevos frmacos (adenosina y los anta-
gonistas de conductos de calcio, verapamil y diltiazem).
E.lntoxicacin por frmacos antimuscarnicos
En nios, la in toxi cacin por atropina es letal (cap. 8) yen adul -
tos causa perturbciones conductuales graves y duraderas, as
como rritmias. Los antidepresivos tridcl icos, si se consumen
en dosis excesivas (a menudo en intentos suicidas), tambin
originan bloqueo muscarnico profundo (cap. 30). El bloqueo
de receptores muscarfnicos producido por todos los agentes en
cuestin tiene natu ral eza competitiva y puede ser superado si se
incrementa la cantidad de acetilcolina endgena en las uniones
neuroefcctoras. En teora, cabe recurrir a un inhibidor de coli-
nesterasa para revertir dichos efectos. Para ese fi n se ha utilizado
la fi sostigmina, porque penetra en el sistema nervioso y revierte
los signos centrales y perifricos del bloqueo muscarnico. Sin
embargo, como se describe adelante, la propia fisostigmina pue-
de ocasionar efectos graves en el sistema nervioso central, y por
ello su uso se restringe slo a pacientes con incremento peligroso
de la temperat ura corporal, o en caso de taquicardia supraven-
tricular muy rpida.
F. Sistema nervioso central
La tacrina es un medicamento con accio nes anticolinestersicas
y colinomimticas de otro tipo, que se ha utilizado para tratar
las forma s leves o moderadas de la enfermedad de Alzheimer.
La eCicacia del f rmaco es poca y es notable su efecto txico en el
hgado. Los inhibido res ms selectivos de la acetikolinesterasa
son el donepezil, galantamina }' rivastigmina, productos nuevos
que al parecer brindan el mismo beneficio clnico pequeo que
108 SECCIK JI frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
la tacrina para tratar la disfuncin cogn itiva en sujetos con la
enfermedad mencionada. El donepel puede admini strarse una
vez al da, porque su vida media es larga y no m uestra los efectos
hepatotxicos propios de la tacrina. Sin embargo, no hay repor-
tes de estudios donde se comparen los dos fr macos nuevos, con
este ltimo medicamento. Los frmacos en cuestin se incluyen
en el capitulo 60.
Efectos txicos
La copocidad txica de los estimulantes colinorreceptorcs vara
enormemente con base en su absorcin, acceso al sistema ner-
\'oso cenlrnl y rnclrlho!ismo.
A. Estimulantes muscarnicos de accin directa
Prmacus como la pilocarpina y los steres de colin a causan sig-
110S prededble~dt' exceso mw;carnico si se administran en dosis
excesivas; tales efectos comprenden nuseas, vmitos. d iarrea.
urgencia pamla micd n.sialorrea, hiperhid rosis, vasodila tacin
cutnea y constriccin brolllluial. Tod Q.~ 1m efectos son bloquea-
dos en forma mmpditiva por la atropina y sus congneres.
Algunas setas, en particulur las del genero bwcybe, contienen
alcaloides mu sca r ilico~. Su ingestin o rigi na los signos tpicos
de exceso mUSGlrnico. en 15 a 30 m ino que son muy molestos,
aunq ue nl ra ve7, letales. El tratamiento incluye 1 a 2 mg de atro-
p ina por va parenteral (AmalJ ira muscaria, la fuente original de
la muscarina contiene cantidades pequeilsimas de dicho alca-
lOide).
B. Estimulantes nicotrnicos de accin directa
La nicotinil constituye la nica causa m s comn de este tipo
de intoxicacin (la toxicidad por vareniclina se expone en otros
apartados de este capitulo). Los efectos txicos agudos de dicho
alcaloide son perfe<:tumente defi nidos, pero menos importa ntes
que los efectos a largo plazo propios dct tabaquismo. Adems
de [os productos de tabaco, la nicotin<l tambin se utiliza en in
secticidas.
,. Efectos txicos agudos. La dosis letal de nicotina es de
unos 40 mg o una gota de lquido puro; eS la cantidad del al-
caloide que est en dos cigarrillos corrientes. Por fortuna, gran
parte de ella en los cigarrillos se destruye al quemarse o es_ H
capa" con el humo "latt ral". La ingestin de insecticidas con
nicotina o de tabaco por parte de lactantes y nios suele con -
ti nuarse de vmitos, lo cual limita la cantidad de alcaloide abo
sorbido.
Los efectos txicos de una gran dosis de nicotina son "exten-
siones" simples de los efectos descritos. Los ms peligrosos son:
I) acciones de estimuladn central que originan convulsiones y
pueden e\'olucionar al coma y paro respiratorio; 2) despolariza-
cin de la placa terminal motora de msculo estriado que puede
ocasionar bloqueo por despolarizacin y parlisis respirato ria, y
3) h ipertens i n y arritmias cardiacas.
El tra tamiento del nicotinismo agudo en gran medida es sin-
tomtico. El exceso muscarln ico que es consecue ncia de estjmu-
lacin del ganglio parasim ptico se puede controlar con atropina.
La cstimulacin del sistema nervioso cen tral suele tra tarse con
.mticoLlvuhivos parclltcrillcs como el dlo zepam . El hlnqul:o ne u-
romu scu l~r!'l reacciono (l In fnrmacoterllpia y pueul: obligar a
la wntllAdn mecnica.
Por fo rtuna, la nicotina se rnetilboliza y excreta con rapidez
relativa . El individuo que vive las primeras 4 h, por 10 comn se
recupe ra del todo si no han surgido hipoxia n i da o enceflico.
2. Efectos txicos de la nicotina a largo plazo. No se conocen
en detalle los costos del tabaquismo en la salud de los fumado
res y las prdidas socioeconmicas para el pblico en general. Sill
em.bargo, en Estados Unidos la Notificacin dd Director Sanitario
sobre la Promoci6n de la Salud y Prevencin de Enfermedades en
1979 seal que "sin duda alguna el tabaquismo (fumar cigarrillos)
es la mayor causa evitable de enfermedad y muerte prematura",
declaracin que se corrobor y reforz por datos de in numerables
estudios ulteriores. Por desgracia, el hecho de que la ms impor.
tan te de las enfermedades a causa dd tabaquismo comience en
forma tarda disminuye los incentivos "de salud" del aba ndono
del tabaquismo.
Sin duda, la capacidad de adiccin que generan los cigarrillos
guarda relacin directa con su contenido de nicotina. No se sabe
el grado en que sta contribuye a otros efectos adversos y proba-
dos del tabaquismo a largo plazo. Es muy probable que la nico-
tin,l contribuya al mayor peligro de vasculopata y muerte sbita
de origen coronario, que surge con el tabaquismo. Asimismo,
la nicotina probablemente contribuye a la elevada incidencia de
recidivas de kera en fumadores con leera pptica.
Se conocen algu nas e~t ra tegias para auxiliar al individuo a
interrumpir el tabaq uismo. Una de ellas es la administracin de
n icotina como reposicin en forma de chicle, parche transdr
mico, nebul izacin nasal o inhalado r; la posibilidad de que se
abuse de stas es mnima y ron eficaces en personas motivadas
para abandonar la adiccin. Su accin proviene de la absorcin
lenta de nicotina que ocupa los receptores 0.41}2 en el sistema
nervioso central y disminu ye el deseo de fuma r, y las sensacio
nes satisfactorias que conlleva tal acto.
Otra estrategia es el uso de la varenic1ina. frmaco de apro-
bacin recientc, muy eficaz para la interrupcin del tabaquismo.
Es un producto sinttico con una accin agon ista parcial al nivel
de los receptores nicotnicos 0.4p2. Posee tambin propiedades
antagonistas, que persisten gracias a su vida media larga; ello im
pide el efecto estimulante de la nicotina en los recepto res Ct4~2
presinpticos, que origina liberacin de dopamina. La eficachl
de la vareniclina es superior a la del bupropin, un antidepresivo
(cap. 30). Sin embargo, su uso se ve limitado por manifestacio-
nes como nauseas e insomnio y por exacerbacin de cuadros
psiquitricos que incluyen ansiedad y depresin. Algunos pa
cientes han seal:ldo ideas suicidas.
C.lnhibidores de colinesterasa
Los efectos txicos agudos de Jos inhibidores de la colinesterasa
como los de agentes de accin direc ta, son extensiones directas de
sus acciones farmacolgicas. El origen principal de estos prohle
mases el empleo de plaguicidas en la agricultura y en el hogar. En
Estados Unidos se cuenta con unOS 100 productos o rganofosfora-
dos y 20 inhibidores de colinesterasa de tipo carbamato en forma
de pesticidas y vermfugos para uSO veterina rio. Tales inh ibidores
utilizados en agricultura pueden originar sntomas de aparicin
lenta o r pida, como se describi en el caso cln ico, y que persis-
ten durante das. Los in hibidores de colinesterasa utilizados como
agentes qumicos blicos (somn, sarin, VX) inducen rpidamente
sus efectos por sus grandes concentraciones presentes.
Es importante que el clnico identifique y trate en forma
inmediata los signos de intoxiCacin aguda si la persona tuvo
 CAPiTULO Frmacos a<:tivadores de coHnorrcceptores e inhibidorcs de colinesterasa
exposicin intensa. Los signos iniciales predominantes son los
del exceso mu !>Carnico: miosis, sialorrea, hiperhidrosis, cons-
triccin bronquial, vmito y diarrea. La afeccin del sistema
nervioso central (pertu rbaciones de la esfera cognitiva, convul-
sionesy coma) pOf lo comn aparecen a muy breve plazo, acom-
paados de efectos nicotnicos perifricos, en particular bloqueo
neuromuscular despolarizan te. El tratamiento siempre incluye:
1) conservacin de los signos vitales; puede haber deterioro, en
particular, de la resp iracin ; 2) descontaminacin para evitar
absorcin ulterior; para ello se necesita elim inacin de todas las
ropas y lavar la piel en caso de exposicin a polvos y sustancias
atomizadas, y 3) aplicacin parenteral de atropina en grandes
dosis, con la frecuen cia necesaria para controlar los sntomas del
exceso muscarnico. El tratamiento a menudo incluye la admi-
nistracin de pmlidoxima, como se describi en el captulo 8, y
la de benzodiazcpinas para combatir las convulsiones.
Se han creado medidas preventivas contra los inh ibidores
de colinesterasa utilizados como agentes qumicos blicos, para
proteger a soldados y civiles. Se suministra al personal jeringas
de autoinyeccin que contienen un carbamalO, la piridostigmi-
na y la atropina. La piridostigmina es el frmaco que protege en
~ta situacin y, al unirse previamente a la enzima, impide la
109
unin de los agentes organofosforados, y de este modo, evita la
inhibicin duradera de la colinesterasa. La proteccin se limita
al sistema nervioso perifrico, porque la piridostigmina en rea-
lidad no penetra en el sistema nervioso centraL La inhibicin
enzimtica de dicho frmaco desaparece en trmino de horas
(cuadro 7-4), lapso que permite eliminar del cuerpo al agente
organofosforado.
La exposicin a largo plazo de algunos organofosfo rados,
que incluyen algunos de los inhibidores de colinesterasa con
tal propiedad, origina neuropatlas tardas, vinculadas con la
desm ielinizacin de los axones. El prototipo de esta clase es
el fosfato de triortocresilo, aditivo de aceites lubricantes. Sus
efectos no son causados por inhibicin de la colinesterasa.
sino ms bien por inhibicin de una esterasa ("blanco" neu -
roptico) (NTE), cuyos sntomas (debilidad de extremidades
escapulares y plvicas e inestabilidad de la marcha) aparecen
una a dos semanas despus de la exposicin. Otro cuadro de
efecto txico en nervios, llamado sndrome in termedio, surge
uno a cuatro das despus de la exposicin a insecticidas orga-
nofosforados. Tambin se caracteriza por debilidad muscular;
se desconoce su origen, pero al parecer depende de inhibicin
de la colinesterasa.
110 SECCiN 11 Frmacos que actUan en el siSlema nervioso aulnomo

i :,';" ,h , ,', Fi-';;.'",'':,:,'~'i:i,';;::~:, :;, , ':,','.',','.':: ,:""",,'"",'(,','-,:''. . ','.'.-" ,..,"'-:"i" ,"" ;,',',"'," "i '_::,:,',''' " :,,',' .i' ",_,!"" '::i,:!,!. ;,.- ;/. ','.' ";'-" ','," "" " " ."" ,. ,-" " " , . ,.'" ,''--'- ,. ,;',:.:" '. ,:,,-:,:,-: :"'::"', ".' '' ,"
1 ~ESUMEN':~;~\~"~ .~~,~~os utilizados por sus-efectos' parasimpaticomimeticos

t:STERES DE COLINA DE ACCiN DIRECTA

Betaneco l Agonista muscar(nico' Activa receptores M ,. M Y M Il eo posoperatorlo Vras oral y parentera l; su accin dura en
efectos Insignifica ntes en en t odos los tej idm perifr icos neurgeno y promed io 30 min - no se difunde en el sistema
l o~ receptores nicotnko~ , intensifica la ~ene<:in, la retencin urin aria nervioso central (SNC) _ Erecto5 txicos:
contraccin de m!iCulo liso efecto~ para simpaticomimticos exce~ivos,
CeMceplo que relaja el m$Culo I!n particular bronc~spasmo en asmticos
liso vascular) ycambia la Interacciones: se agregan a las de otros
frecuencia cardidu simpat icomimetkos

[arbocol; agonistll mlJ.~"rrnlco 'j nicorlnico no selectivo: 1m 105 demos a,pecros es similar al betaneco/; se uriliza por vio tpica casi t:xclusivamente en el glaucoma

ALCALOIDES MUSCARINI COS O SINTETICOS DE ACCiN DIRECTA

PHOCdrplna Sem~antil al betanecol. Semt:jMtl'l ,,1 beta necol Glaucoma; Trociscos orales y aplicacin tpica Efectos
"90n1$1a ""relal ~Indrome de txicos e interacciones: semejantes a los del
SjCigren betanecol

_ C~vimt:lina; jlnr~rl(o. (on selectividad por M; similar a la pilocarpina

AGO NI STAS NlCOTINlCOS DE ACCIN DIRECTA

Nicotina Agnnl sta en los Activa las neuronas Se aplica en Ch icle masticable. parche pa ra interru pcin del
re<:ep tOl es N~ y N.. posgaoglionares de tipo medici na par" tabaquismo Efectos txicos: mayor actividad
au tnomo {simp<'i tiCdS y interrumpir el del tu bo d igestivo, nuseas, vmi tos, diarrea
paraslmpticdsJ y la placa tabaquismo aguda; incremento de la presin arterial; las
termln,ll neuromuscular en emp leo no dosis grandes originan convulsiones factor
msculo estriado; se difunde m dico en el de riesgo cardiovascular y de tubo digestivo
en SNC y acti va los receptores tabaqu ismo y en a largo plazo -ln reraccioneS: efecto~ que se
N. inse cticida s suman a los de los es tim u lant es del SNC

Varenic/lna: agonista PO/da/ releerivo o/ nivel de los ft!:Ceprores nicot(nicas a4p1."se usa exdusivamt:nrt: como raram/enro antitobquico

INHIBIDOR DE COLlNESTERASA DE ACC iN CORTA

- Edrolonio El alcohol se liga en Amp lifica todas las acciones Diagnstico Vra parenterdl . amina cuaternaria - no penet ra
forma breve al sitio activo de ACh . in tensifica la y tratamiento en el SNC Efectos txicos: exceso de accin
de la acetl lcol i n e~terasa acti vidad paras imp ti ca y la inme di ato de la parasi mpaticomlmtica inreracciones: se sum a
(AC hE) e Impide el acceso transmIs i n rleuromu sc ular miastenia grave a la de los para simpatl co mimticos
de la acetllcolina {ACh) somtica

INHI81DORES COUNESTERSICOS DE ACCIN INTfRMEDIA

NeOstigmina Forma enlaces covaJentes Semejantes a los d e Miastenia grave Vias oral y p.uenteral; amina cuaternaria q ue
con AChE, pe ro e~ edrolonio. pero duran ms neo posoperatorio no se difunde en SNC. Su accin dura 2 a 4 h .
hidrollzada y liberada y neurgen o y Efectos txicos e interacciones: si milares a los del
retencin de orina edrofonio

Piridostigmina: es semejan/e a la neos/lgmina. pero su accin dura mds (4 a 6 hj; se uriliza en /a miastenia
Fisasrigmina: e5 semejan/e a lo neosligmino. pero se trata de un alcaloide natural amfnica rerciario; pene"a en 5NC

INHI81DORES DE COLlNESTERASA DE ACCiN LARGA

Ecotiofato Similar al de la Simil ar a la neostigmina, pero Obsoleto ' se Va t p ica solam ente Efecros txicos:dotor
neostigmlna. pero la su acc in es m~ larga utiliz contra el erl la mitad superior d e la ca ra. uvetis. visin
liberaci n es ms lenta glaucoma borrosa

Malarin: insecticida, relot/vamenlt: inocuo en mam(feros y aves, porque se meraba/iza por otros enzimas has/a formar productos inoclivos; usa mdico
ocasional como ectoporasiticida
Parori6n, otros productos: insecricidas, peligrosos po,a todos Jos animales; sus efectos txicos son Importames por empfoo en agricultura y la exposicin de
rrabajadores de gronJos (vase e/rexlO)
Sorjn, aIras productos: ' gas neurOIxico' utilizado exclusivamente en guerra y terrorismo
 CAPTULO 7 Frmacos activadores de colinorreceptores e in hbidores de colinesterasa III

_P
__R__
E_P__A_R
__A__
D_D
__S__C
__D__M__
E_R__C_I_A E_S________________~~' \ \
__L__

PARASIMPATICOMIMTICOS
DE ACCiN DIRECTA
O@m@cario(HumorsOl)
VIa oftlmica: gotas al 0.125, 0.25%
'--V'
Donepezil (Arie. ptl
Acetilcolin, (Miochol EI Via 0 ..1, comprimidos de:; r lO mg
Solucin oftlmica: al 1%, va intrao~ular Ecotiofato (Phospholln.)
Betanecol (ge nrico) Va oftlmic a: polvo de 1.5 mg (0.03%) para reconstituir en wl ucin:
Va 0..1: comprimid os de 5, 10,25 Y5{) mg gotas al 0.06, 0.125 Y 0.25%
PuenteraJ: 5 mg/mI par.J inydn subcutnea Edrofonio (gen' rico, T.nsilon)
Carbacol Vla parenteral: 10 mglml para inyeccin 1.\11 o IV
Solucin oftlmica (Ipica, [$Opto Carbachol, Carboptic): $Olucin al G,lantamina (R. mlnyl)
0.75,1.5,2.25 Y3% Yia oral: comprimidos de 4, 8 Y 12 mg, solucin al4 mg/m l
Va oftlmica (intraocular, /l.1!ostat, Carbastat): SQlucin al 0.01 %
N.ostigmi"" (genrIcos)
Cevlmellna (Evoxac)
Va 01'<\1: comprimidos de 15 mg
Va oral: cpsulas de 30 mg
Vra parenteral: solucin al 0.2, 05, I Y 2.5 mglml
Pilocllrplna (genricos)
Fisostigmlna, .s.rina (genrica)
Via oftlmica (tpica): soluciones al 0.5, 1,2, 3, 4, 6, 8 Y10; gel al 4%
VIa oftlmica: pom~da al 0.25%; so!llcin al 0.25 )' 05%
DisposItivo oftlmico de liberacin sostenida (Ocusert Pilo20, Ocuse.t
Via p~renteral: 1 mg/m l para in yeccin 1M o IV I(nta
Pilo40): liberaci6n 20 y 40 ((.Ig) de pilocarpina por hora duran te una
semana. r<"Spcctivamente PI,idostigmina (Meninon, Regono! )
Va or.J1(SaIagen): comprimidos de 5 mg Va oraJ: comprx i mldo~ de 30 r 60 mg, comprimidos de liberacin
Varenlclina (Cha ntix) sostenida de 180 mg;jarabecon 12 mgfml
Va oral: c<.Jmprimidos de 0,5 y 1 mg Via parenteral: 5 mgfml por inye<:dn 1M o IV lenta
Rlvas1igmina (Exelon)
V[a oral: comprimidos de 1.5, 3. 4, 5, 6 mg; ~olucin con 2 mgfml
INHIBIDORES DE COLINESTERASA
Tacrlna (Cognex)
Ambenon io (Mytelase) Via oral: comllrimidos de 10,20,30 Y 40 mg
Va 0 . .1: comprimid w de 10 rng

Lamping KG ct al; Musca rinic (M) receptors in coronary circula! ion.

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 e A P T U L o

Frmacos antagonistas
de los colinorreceptores
Achilles J. Pappano, PhD

CASO cLlNICO

JH, arquitecto de 63 aos de edad, quien refi ri a su mdico fa -
miliar la aparicin de sntomas urinarios. Tiene hipertensin
arterial }' en los ltimos ocho aos ha sido tratado adecuada-
mente con un diurtico tiazdico y un nhibidor de la enzima
convertidora de angiotensina. En el mismo lapso, el paciente
present signos de h ipertrofia prosttica benigna y para corre-
girlos finalme nte hubo necesidad de una prostatectom a. En
la actualidad seilala que la urge ncia uri naria y la polaquiuria
se han incrementado, lo que h a altera do su vida cotidiana. En
opinin del lector: cul es la causa del problema del arquitec-
to JH? Qu informacin habra que reu nir para confirmar el
d iagnstico? Q u tratamiento habrfa que in iciar?

Los antagonistas de colinorrecepto res, a semejanza de los ago- BASES FARMACOLGICAS

nistas, se d ividen en subgrupos m uscarnicos y nicotnicos, con
DE LOS FRMACOS ANTAGONISTAS
base en sus afinidades po r receptores especificas. Los antago nis-
tas ganglionares y los antagonistas de la l,lnin neuromuscular DEL RECEPTOR MUSCARINICO
comprenden el grupo de frmacos anttnicotfnicos. Los antago-
Los antagonistas muscarnicos a veces son llamados parasimpa-
nistas ganglionares tienen escasa utilidad cI [nica y se revisan al
ticoliticos porque bloquean los efectos de la descarga del sistema
fi nal del captulo. l os antagonistas neuromusculares se exponen
nervioso autno mo parasim ptico. Sin embargo, ellos no "anu-
en el capitulo 27. El capitulo se ocupa de famlaCOS que bloquean los
lan" la accin de los nervios de ese tipo}' ejercen algunos efectos
colinorreceptores muscarnicos.
que no se pueden predecir partiendo del bloqueo del sistema
Se han identificado cinco subtipos de receptores IUuscarni-
nervioso comentado (parasimptico). Por las razones seii.aladas,
cos, con base, sobre todo, en datos experimentales de unin con
sera preferible el trmino KantimuscaTnico".
ligandos y clonacin de cAON (caps. 6 y 7). Es de uso com n la
Desde hace mucho se conocen compuestos naturales que po.
terminologia estandar (M I a M) para estos subtipos y las prue-
seen efectos antimuscarinicos}' se les ha utilizado du rante miles
bas indican que existen difere ncias funcionales entre algunos de
de aos como frmacos, txicos y cosmticos. la at ropina es el
los subtipos en cuestin (basada sobre lodo en el empleo de ago-
prototipo. Se tiene conocimiento de muchos alcaloides vegetales
nistas y antagonistas selectivos).
semejantes y se han preparado cien tos de compuestos antimus-
El subtipo de receptor M 1 se encuentra en neuronas del sis-
caTnicos sintticos.
tema nervioso central (SNC). pericarion (cuerpo) de neuronas
posganglionares simpticas)' muchos sitios presinpticbs. Los
receptores M, estn en el miocardio. en rganos con msculo Aspectos qumicos y farmacocintica
liso }' algunos sitios neuronales. los receptores M] son los ms
Comunes en las membranas de clulas efectoras, en particular A. Origen y propiedades qumicas
las de glndulas, y msculo liso. Los receptores M ~ YMs son me l a alropina y sus congneres naturales son steres alcaloides de
nos importantes}' al parecer tienen acciones de mayor magnitud aminas terciarias, del cido trpico (fig. 8-l). La atropina (hios-
en SNC que en la periferia. ciamina) se encuentra en A tropa belladona (en algunas partes

113
114 SECCIN TI Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
N- CH3
/[21
< ;:?"'C/
-
c/
[
~
O
~O
_o
i ""[11
_ _ "
_ _y _ _ _ ~J\ y_ __ ~
cido trpico Base
FIGURA 8- 1 Estructuras de atropina (fall~ el oxgeno [rojol en [1])
o de la escopolamina (est presente el oxgeno). En la homatropina, el
hidroximeti lo (azul) en [2] es sustituido por un grupo hidroxilo y fa lta
el ollgeno en {/).
se le conoce como hierba mora) y en Datllm stramollium, tam-
Llin conocida como estramonio. La escopolamina (hioscina)
proviene de Hyoscyamus niger o heleJio, en In forrnn del csrcreo-
ismero /(- ). la atropina natural es la forma 1(- ) hiosciamina,
pero tal compuesto tiende con lilcilidad a tornarse racmico y
por ello el preparado comercial es la d,l-hiosdamina radmica.
Los Jsmems 1(- ) de ambos alcaloides son, como mnimo, 100
veces ms potentes que los ismeros d( +).
Muy diversas molculas semisintticas y sintticas poseen
efectos anti Jl1uscarnicos. Los miemhms terciarios de dichas c1n-
ses (fig. 8-2) suelen usarse por sus efectos en los ojos o el sistema
nervioso central. Innumerables antihistamnicos (cap. 16),
antipsictkos (cap. 29) y antidepresivos (cap. 30) poseen estruc~
turas similares y, como es de preverse, tambin ej ercen notables
efectos antimuscarnicos.
Se han sintetizado antimuscarinicos basados en ami nas cua-
ternarias (fig. 8-2) para que ocasionen ms efectos en zonas
perifricas y menos e(eclos en sistema nervioso central.
B. Absorcin
Los alcaloides naturales y muchos de los antimuscarnicos tercia-
rios se absorben perfectamente en el intestino y las membranas
conjuntivales. Si se aplican en un vehiculo adecuado, algunos son
absorbidos (como la escopolamina) incluso por la piel (va trans-
drmica). A diferencia de ello, despus de ingerida se absorbe slo
10 a 30% de una dosis de antimuscarnico cuaternario, lo cual tra-
duce la menor liposolubilidad de la molcula cargada.
C. Distribucin
La atropina y otros agentes terciarios se distribuyen ampliamen-
te en el organismo. En trmino de 30 a 60 minutos de su admi-
nistracin se alcanzan niveles notables en el SNC y ello puede
limitar la dosis tolerada si se utiliza el frmaco por sus efectos
perifricos. La escopolamina se distribuye en forma breveycom -
pleta en el sistema nervioso central, en el cual ejerce sus efectos
de mayor cuanta, en comparacin con otros antimuscarnicos.
A diferencia de lo sealado, el encfalo casi no capta los deriva-
dos cuaternarios, y por ello, en dosis pequeas prcticamente no
ejercen efectos en el SNC.
D. Metabolismo y excrecin
Una Ve?, adll1ini~ trada la atropina. su eliminacin de la sangre se
~ r~d ..
t!n dU5 fases: la duracin en promedio de la fase rpida
es de dos horas y de la fase lenta, de unas 13 horas. Casi la mitad
de la dosis se excreta sin modificacio nes en su forma original
por la orina, y gran parte del resto se elimina por la misma va en
la forma de productos de hidrlisis y de conjugacin. El efecto
del frmaco en la funcin parasimptica disminuye a muy breve
plazo en todos los rganos, excepto en los ojos. Los efectos en los
msculos del iris y ciliar persisten 72 horas o ms.
Farmacodinmica
A, Mecanismo de accin
La atropina bloquea en forma reversible (cap. 2) las acciones co-
linomimticas en los receptores muscarnicos, es deci r, es posible
que el efecto de bloqueo de una dosis pequea de atropina pueda
ser superado por una concentracin mayor de acetilcolina o un
agonista muscarlnico equivalente. Los experimentos de muta-
cin sugieren que el aspartato en el tercer segmento transmem-
brana del receptor heptahelicoidal forma un enlace inico con el
tomo de nitrgeno de la acetilcolina; se necesita tambin dicho
am inocido para la unin de frmacos antimuscarnicos. Cuan-
do la atropina se une al receptor muscarnico impide acciones
como la liberacin deltrisfosfato de inositol (IP3) y la inhibicin
de la adenilikiclasa, que es causada por los agonistas m uscarni
cos (cap. 7) . En forma clsica se considera que los antagonistas
muscarnicos son compuestos neutros que ocupan el receptor
y evitan la unin con el agonista. Datos recientes indican que
los receptores muscarnicos son constitutivamente activos y los
medicamentos que bloquean las acciones de la acetilcolina son
agonistas inversos que cambian el equilihrio en pro del estado
inactivo del receptor. Entre los agentes de bloqueo muscarnico
que son agonistas inversos, estn atropina, pirenzepina, trihexi-
fen id ilo, AF-DX 116, 4-DAMP Y un derivado metlico de la es-
copolamina (cuadro 8-1) .
La eficacia de los antimuscarinicos vara con el tejido en que
actan y el origen del agonista. Los tejidos ms sensibles a la atro-
pina son las glndulas salivales, bronquiales y sudorparas. El fe -
nmeno menos sensible es la secrecin de cido por las clulas
parietales del estmago. En muchos tejidos, los agentes antimus-
carnicos bloquean los agonistas de colinorreceptores exgenos y
lo hacen con eficacia mayor que la acetilcolina endgena.
La atropina muestra enorme selectividad por los receptores
muscarnicos. Su potencia a nivel de los receptores nicotnicos
es mucho menor y por lo regular no se detectan en clnica las
accio nes a nivel de los receptores no muscarnicos.
La atropina, al actuar, no "diferencia" entre los subgrupos
M I' M2 Y M, de los receptores muscarnicos. Por lo contrario,
otros antimuscarnicos muestran selectividad moderada por un
miembro u otro de esos subgrupos (cuadro 8-1). Muchos anti-
llluscafn icos sintticos son mucho menos selectivos que la atro-
pina en sus in teracciones con receptores no llluscarnicos. Por
ejemplo, algunos antimuscarinicos que son aminas cuaternarias
poseen notables acciones de bloqueo ganglionar y son potentes
antagoniStas de receptores histaminrgicos. Se han mencionado
los efectos antilTlllscarnicos de otros agentes, por ejemplo, los
antipsicticos y los antidepresivos. No se ha definido su selecti-
vidad relativa por los subtipos de receptores muscarnicos.
B. Efectos en rganos, aparatos y sistemas
1. Slsrema nervioso central. La atropina, en las dosis que ms
se utilizan, produce mnimos efectos estimulantes en el sistema
 CA PITULO 8 Frmacos anlllgonislas de los coli norrecl'plo~s 115

Aminas cuaternarias para aplicaciones en tubo digestivo (enfermedad pptica, hipermotilldad):

H + /CsH7
o C-O-CH 2 - CH 2 - N - CH3

M 'c"H,

Propantelina Glucoplrrolato

Aminas terciarias para aplicaciones perifricas:

On O
~0N-~-CH,-NI\N-CH3
N
I=< LI
U N Plrenzeplna Dlclclomlna
(enfermedad pptica) (enfermedad pptlca, hlpermotilidad)

Troplcamida
(mldrltlco, clclopljico)

Aminas cuaternarias para utilizar en el asma: Aminas terciarias en la enfermedad de Purkinson:

Ipratroplo Benztroplna

FIGURA 8 -2 Estructuras de algunos antimuK3rnicos semisintticos y sintticos.

116 SECCiN II Frmacos que acta n en el sistema nervioso autnomo
CUADRO 8 -' Subgrupos de receptores muscarfnicos y sus antagonistas
F;irmacos y caracterlsticas >1,
Sitios de localizacin primaria Nervios
Sistema efe<tordominante t IP,;t OAG
Antllgoni~tll~ Pirenzeplna. telenzeplna,
diciclomina,' trlhe~ilfenidilo'
Constante de disociacin
I .. pro~m ..dol)
Atropin~
Pirenzepin<l
I\F-DX 116
"
, 000
Darifenacina 70
'S~ ui liza "" cl nica como a\l~nt@ .l e bloqueo r'KlUIOm Ulcula r.
)~ utillZll ffi c l n ic~ como ~nties p~smdlco Inll!StlMI.
'Se uli liZ<l en cln ica "" el tratamiento de la enfti<,~~ eJ eJe Parl<Jn$Qn.
~ miliZll nk~mM1 t~ ~n ;n......,stigado~.
' CotJeSpondiente a la atropina. (Ifras meno,e denot.ln mayo, afinidad.
AfOX 116, 11 ({1[(dietil.minolm.til ll-pip.... d ,nillKetilol5. ll-<lihld,o-6Hplrido-[2.3bj{l, 4Jbo.nrodiaze-pina-6-ofla; OAG, d ladlglicerol; IP ~ IrifosfalO de in01ilol; 4-DAMP. 4-difenil
acetoxi-N-melilpiperidin,_
nervioso central, en particular los cent ros bulbares parasimp-
ticos, y un efecto ms lento y ms duradero de sedacin en el
encfalo. La escopolamina tiene efectos ms intensos en el siste-
ma nervioso central y origina somnolencia cuando se administra
en las dosis recomendadas, y amnesia en personas sensibles. En
dos is txicas, la escopolamina y en grado menor la atropina, ori-
ginan excitaci n, agitacin, alucinaciones y coma.
El temblor de la enfermedad de Parkinson disminuye por
accin de los antimuscarnicos con efectos en el sistema nervio-
so central, y uno de los primeros med icamentos utilizados para
tratar dicha enfermedad fue la atropina, en la forma del extrac-
to de belladona. Como se comenta en el capitulo 28, el temblor
y la rigidez de le enfermedad de Parkinso n al parecer so n con-
secuencia del exceso relativo de actividad colinergica, a causa
de la deficiencia de actividad dopaminergica en el sistema de
ncleos basales/cuerpo estriado. A veces se logra ms eficacia
con la combinacin de un antimuscarinico con un precursor
de dopamina (levodopa ), que con uno u otro med icamento
solo.
Las perturbacio nes vestibulares, y en particular la cinetosis,
al parecer dependen de trastornos en la transmisin colinrgica
muscarinica. La escopolamina es eficaz para evitar o revertir di-
chas alteraciones.
2. Ojo. La accin constricto ra del msculo de la pupila (frg. 6-9)
depende de activacin de un colino rreceptor muscarinico, la
cual es bloqueada por la atropina tpica y otros alltimuscarnicos
terciarios, y como conscclIcnda, queda ~in antagonismo la acti -
vidnd dlntadorn simptiCil y surge con ello midrIAsis (fig. 8-3).
Subgrupo
M, M,
Corazn, nervios y musculo liso Glandulas, musculo liso y endotelio
J, cAMP; t corrien te por conducto f lP V fOAG
de potasio
Galamina, 1 mNoctramina, 4-0AMP, darifenaClna, $olifenacina,
AF-OX 11 6~ o.lblltlnlna, t olterod ina
300
65
500
4000
55 8
En el Renacim iento se considero que la dilatacin de las pupilas era
un signo de belle7.a y se acu el trmino dama bella (belladona)
a tal planta y su extracto activo, porque se le us en gotas oftl-
micas en esa poca.
El segundo efecto importante de los antimuscarinicos en los
ojos es debilitar la contraccin del msculo ci liar. con lo que
surge ciclopleja; tiene como consecuencia la prdida de la ca-
pacidad de acomodacin, y el ojo totalmente atropinizado no
enfoc a los puntos de visin cercana (fig. 8-3).
La midriasi s r la ciclopleja son tiles en oftalmologia. Sin
embargo, ambas pueden ser peligrosas, porque con ellas se pue-
de inducir glaucoma agudo en personas con un ngulo estrecho de
la cmara anterior del ojo.
El tercer efecto de los antimuscarinicos en los ojos es dismi-
nuir el lagrimeo. Las personas a veces sealan que sus ojos estn
secos o "arenosos" cuando reciben los f rmacos mencionados,
en grandes dosis.
3. Aparato cardiovascular. El nudo sinoauricular es muy
sensible al bloqueo de receptores m uscarinicos. Las dosis tera-
puticas moderadas o grandes de atropina originan taquicardia en
el cora7.on inervado y con latido espontneo, al bloquear el es-
tmulo vagal. Sin embargo, dosis meno res originan inicialmente
bradicardia, antes de que se manifiesten los efectos del bloqueo
vagal perifrico (fig. 8-4); el estmulo vagal puede provenir de!
bloqueo de los receptores M I presinpticos (autorreceptores,
fig . 6-3) en fibras posganglionares vaga les, que normalmente
limitan la liberacin de acetilcolinn en e! nudo sinusal y otros
tejidos. Los mismos mecanismos operan en el nudo auriculo-
 CAPtTULO 8 Frmacos antagon istas de los cohnorreceptores 117

lO

Pupila
8
0-
.~ E
- E
.~
u_ "i' 6
~'% ",
0 ~ , " "
~~ 4
,, '" ------
j~
, Acomodacin

1 1
O
O 15 30 45 60 9() , 4 6 8
Ti empo (minutos) (dias) "
RG URA 8-3 Efecto de gotas tp icas de escopo lamina en el dimetro pu pilar (mm) y en )a acomodacin (dioptras) en el ojo huma no normal. En el
-xIITIento O se aplic una gota de solucin al 0.5% y otra ms a lo s 30 minutos (flechos). Se h izo un promedio de las respuestas de 42 ojos. Se destaca
_ recuperacin extraordin ariamente lenta. (con ilJlorizacH>n de M~rronJ: Cydoplegla and mydriasis by use 01atroplne, scopol~mne. and homatropln~pII,~rine. Arch
Ct:lttIwlmoll940:23:340J

'"I!!'ntricular; en presencia de tono vagal intenso, la atropina
~orta significativamente el intervalo PR del trazo electrocar-
diogrfico al bloquea r los receptores muscarnicos en el n udo
~uric uloven t ric u la r. En forma sim ilar, tambin hay bloqueo
de- los efectos muscarnicos en el msculo auricular, pero ca-
re de importancia clnica excepto en el fl ter y la fibrila-
cin au riculares. A niveles teraputi cos los ant imuscarnicos
~ectan en menor medid a Jos ventrculos, porque en ellos hay
un grado menor de control por el nervio vago_ Los frmacos
menc ionados, en concent raciones txicas originan bloqueo de
conduccin intravn lricul ar, que se ha atri buido a una accin
~n ests i ca local.
Muchos vasos sanguneos no reciben fibras d irectamen-
te del sistema parasimptico. Sin embargo, la estimulacin de
los nervios de d icho sistema dilata las arterias coro narias, y los
nervios colinrgicos simpticos d ilatan el lecho vascular del
msculo estriado (cap. 6). La atropina bloquea dicha dilatacin.
Adems, casi todos los vasos mencionados contienen recepto -
res muscarlnicos en el endotelio, que median la varodilatacin
(cap. 7), receptores que ro n fcilmente bloqueados por los ant i-
muscarlnicos. En dosis txicas y en algunas personas, con dosi s
no rmales, 105 antimuscarnicos originan vasodilatacin cutnea
particularmente en la mitad superior del cuerpo. Se desconoce
el mecani smo por el cual surge dicho fenmeno.

A 120 rll-,--~--~---~-~I 1.0 B ,

16

1.' t-- ___ O

0.5
Ocupacin
de receptor ........
0.8
0.5
0.4
O

50L"r'__- L____L-~~____- '

O 0. 1 10 lOO
O L,.----'----'---~--~I 1,0
O 0. 1 10 100
Dosis de a1ropina (flg/k9) Dosis de atropina (lJg/kg)

FIGURA 8-4 Efectos d e dosis cada vez mayores de atropina en la frecuencia ca rdia ca (A) y en el flujo de sal iva (B) en comparacin con la
ocu paci n d e receptores muscarln icos en humanos. El efecto parasimpaticomimti co de atropin a en dosis pequeas se atri buye al bloqueo de los
recepto res muscarnic05 preslnpticos que suprime la liberacin de ilceti lcolin a. (Con autO,i%acln de We llstein A, Pithne, HF: Complex dose-,e'pon,e curve,
of at,opl ne In man explalned by dlfferent functlons 01 M, and M, cholinoceptors. Naunyn $<hmiedebe,gs Arch PharmacoI1988:338:19,1
118 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso uutnomo
Los efectos de la atropina en el rbol cardiovascular en sujetos
con hemodinmica normal no son impresionantes: puede surgir
taquicardia, pero tiene escasa consecuencia en la tensin arterial.
A pesar de ello se pueden evitar fcilmente los efectos cardiovas-
culares de los agonistas muscarnicos de accin directa,
4. Aparato respiratorio. Las glndulas secretoras y el mscu-
lo liso de vas respiratorias reciben fibras vagales y contienen
receptores muscarn icos. Incluso en personas normales, la atro-
pina, despus de administrada, puede orginar broncodilatacin
moderada y disminuir la secrecin por tales vas. El efecto es
ms importante en sujetos con neumopatlas, aunque los anti-
muscarnicos no son tan li l e~ como estimulantes de adreno-
receptores 13 en el tratamiento del asma (cap. 20). La eflcacia
de los antimuscarnicos no selectivos para tratar la neumopa-
tla obstructiva crnica (COI-']); chronjc obstructive pu/mollary
dise(l.~e) es escasa, porque el bloqueo de receptores 112 de tipo
autoinhibidor en los nervios parasimpticos posganglionares
puede antagonizar la broncodilatacin causada por el bloqueo
de los r('ceptores .M I en el msculo liso de las vas respiratorias.
A pesar de ello, los antimuscarnicos son tiles en algunas per-
sonas con asma o COPD.
Los antimuscarinicos se utilizan a menudo antes de adminis-
trar anestsicus por inhalacin, para aminorar la acumulacin
de secreciones en la trquea y la posibilidad de laringoespasmo.
5. Tubo diges tivo. El bloqueo de receptores muscarnicos
intluye extraordinariamente en la motilidad y en algunas de
las funciones secretoras de los intestinos. Sin embargo, inclu-
so el bloqueo completo de tales receptores no anula del todo la
actividad en el tubo digestivo, porque intervienen hormonas lo-
cales y neuronas no colinrgicas en el sistema entrico (caps. 6 y
fi2), que modulan la fun cin gastrointestinal. Como se observa
en otros tejidos, la actividad de los estimulantes muscarnicos
exgenos es bluqueada con mayor eficacia que los efectos de la
actividad de nervios parasimpticos (vagales). La eliminacin de
la autoinhibicin, el mecanismo de retroalimentacin negativa
por el cual la acetilcolina nerviosa suprime su propia liberacin,
podra explicar la menor eficacia de los antimuscarnicos contra
los efectos de la acetilcolina endgena.
Los antimuscarinicos ejercen efectos notables en la secrecin
salival; la xerostoma o boca seca surge a menudo en individuos
que reciben dicho tipo de frmacos contra la enfermedad de
Parkinson o por trastornos de vas urinarias (fig. 8-5) . La se-
crecin gstrica es bloqueada con menor eficacia; disminuyen
el volumen y la cantidad de cido, pepsina y mucina, pero para
ello se necesitan grandes dosis de atropina. La secrecin gstri-
ca basal es bloqueada con mayor eflcacia que la estimulada por
alimentos, nicotina o alcohol. La pirenzepina y un anlogo ms
potente, la telenzepina, aminoran la secrecin de cido por el
estmago, con menores efectos adversos que la atropina y otros
agentes menos selectivos; segn expertos, ello era consecuencia de
un bloqueo selectivo de receptores muscarnicos MI excitadores
en neuronas de ganglios vagal ~ que inervan el estmago, como
lo ha sugerido la proporcin mayor en la aflnidad entre MJM3
(cuadro 8-1). Sin embargo, se observ que el carbacol estimula-
ba la secrecin de cido por estmago en animales a los que se
haba eliminado por ~a bla cin gnica" los receptores NI 1; se dijo
que participaban los receptores M, y la pirenzepina antagol1iz
dicho efecto del carbacol, Signo de que la pirenzepina t'S s<'lt'ctiva
pero 110 especflca en su accin en l os receptores M l ' Es p()~ible
100
80
",
E
r- ~Salivacin
~ 60
o
~
Q
~
E 40
"
20
O
0.5 1.0 2.0 mg
Dosis de atropina (escala logartm ica)
FIGURA 8-5 Efecto de la inyeccin subcutnea de atropina en la
sal ivacin, velocidad de la miccin, frecuencia card iaca y acomodacin
en adultos normales. l a salivacin es la ms sensible de las variab les
mencionadas, y la m enos sensible es 1" acomodacin. (Con JU10, iz~c;n de
He rxheime' A: Br J PhJ rm;co I 19S8;13:184,)
que el mecanismo de regulacin vagal de la secrecin de cido
estomacal incluya mltiples vas que dependen de receptores
ll1 uscarnicos. En Estados Un idos estn en fase de investigacin
frmacos como la pirenzepina y la telenzepina. La atropina casi
no modifica la secrecin pancretica y la intestinal, procesos que
ms bien estn bajo control hormonal, y no vaga!.
Desde e! estmago hasta el colon queda afectada la motilidad
del msculo liso de! tubo digestivo. En trminos generales surge
relajacin de las paredes de las vsceras y aminoran el tono y los
movimientos de propulsin. Como consecuencia, dura ms el
vaciamiento gstrico y tambin se alarga el tiempo de trnsito
intestinal. La diarrea por dosis excesivas de parasimpaticomi
mticos puede cohibirse sin mayor problema e incluso la causa-
da por agentes con accin no autonmica por lo comn puede
ser controlada en forma temporal. Sin embargo, la "parlisis"
intestinal inducida por los antimuscarnicos es transitoria; los
mecanismos locales dentro del sistema nervioso entrico por lo
comn logran restablecer algn grado de peristaltismo (como
mnimo) despus de que se administran antimuscarnicos du-
rante uno a tres das.
6. Vas genitourinarias. La accin antimuscarnica de la atropi-
na y sus anlogos r<'laja el msculo liso de los urteres y la pared
vesical, y lentiflca la miccin (fig. 8-5). La accin mencionada
es til para tratar el espasmo inducido por inflamacin leve,
operaciones y algunos cuadros neurolgicos, pero desencadena
retencin de orina en varones con hiperplasia prosttica (consul-
tar la seccin siguiente, Farmacologa clnica de compuestos que
bloquean los receptores muscarnicos). Los frmacos antimus-
carnicos no ejercen efecto importante en el tero.
7. Glndulassudorparas. La atropina suprime la generacin
de sudor con flnes de termorregulacin. las fibra s colinrgicas
simpticas inervan las glndulas ecrinas y los antimuscarnicos
pueden actuar fcilmente en los receptores muscarnicos. En los
adultos, dicho efecto hace que aumente la temperatura corporal
slo si se administran en grandes dosis, pero en lactantes y nios
las dosis habituales pueden causar "fiebre por atropina".

FARMACOLOGIA CLINICA
DE COMPUESTOS ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR MUSCARINICO
Aplicaciones teraputicas
Los antimuscarinicos pueden tener aplicaciones en algunos de
los sistemas y rganos importantes, y en el tratamiento de in-
b)Xcacin por agonistas muscarinicos.
A. Trastornos del sistema nervioso central
1. Enfermedad de Parkinson. El tratamiento de la enferme-
dad comentada suele basarse en una estrategia de polifa rmacia,
porq ue un frma co solo no es totalmente eficaz para modificar
b evolucin de la en fermedad. Muchos de los frmacos anli-
muscarnicos usados con dicha indicacin (cuadro 28-1) fue-
ron sintetizados an tes que se dispusiera de levadopa. Su uso se
acompaa de lodos los efectos adversos que describiremos, pero
anos pocos han seguido siendo tiles como complemento en al
!Unos pacientes.
2. Cinetosis. Algunos trastornos vestibulares mejoran con los
ilIltim uscarnicos (y con antihistamnicos que posean los mis-
mos efectos). La escopolamina es uno de los f rmacos ms anti-
guos que se ha utilizado contra la cinetosis, y tiene una eficacia
similar a cualquiera de los nuevos agentes. Se puede aplicar por
mreccin, por va oral o a travs del parche transdrmico. Con
el parche se obtienen concentraciones sanguineas importantes en
un lapso de 48 a 72 ho ras. Las dosis tiles por cualquier va por
lo comn originan sedacin}' xerostoma intensas.
B. Tra stornos ofta lmolgicos
La medicin precisa de los errores de refracc i n en pacientes que
DO colaboran, como el caso de nios de co rta edad, obliga a pa-
ralizar el m sculo ciliar. Tambin la exploracin de la retina con
oftalmoscopio es facilitada en gran medida con la midriasis. En
consecuencia, los antimuscarnicos admin istrados tpicamente
en la fo rma de gotas o pomada oftlmicas son muy tiles pa ra
b realizacin de una exploracin completa. En adultos y nios
de mayor edad se prefieren los frmacos de accin ms breve
(cuadro 8-2) . En el caso de nios de corta edad a veces se nece-
sita la atropina, por su mayor eficacia, pero como situaci n co-
rrespondiente, tambin aumenta la posibilidad de intoxicacin
por antimuscarnicos. Se puede disminuir el escurrimiento del
farmaco del saco conjuntival a travs del conducto nasolagrimal
CUADRO 8-2 Antimuscarnicos usados en oftalmologfa
Duracin de Concentraci n
F6rmaco efecto (da s) usual (%)
Atropini! 7-10
'-7 0.25
Homatropina ,-, 2.5
Ciclopentolato 0.5-2
0.25 0.51
CAPTULO 8 Frmacos antagon istas de los colinOrreceplores 119
y de ah a la naso faringe, por el empleo de la pomada ~n lugar de
gotas oftlmicus. En pocas pasadas se escogan Jos antillluscaT-
nicos para uso oftlmico entre el subgrupo de ami nas terciarias,
para obtener una penetracin adecuada despus de la aplicacin
en el f>3CO conjuntival. Sin embargo, experimen tos recientes en
animales sugieren que el glucopirrolato, agente cuaternario. tie-
ne comienzo de acci n y duracin de efectos similares a los de
la at ropin a.
Nunca se utilizarn antimuscarnicos para inducir midriasis,
salvo que se necesite cidopleja o accin duradera. Los estimu-
lantes de los adrenoce ptores a como la feni lefri na originan mi -
driasis de larga du racin que suele bastar para la exploracin del
fondo de ojo (cap. 9).
La otra utilizacin oftalmolgica de estos farmacos es evitar
las sinequias (adherencias) que se forman en la uvcftis }' la iritis.
Los preparados de larga duracin, en particular la homatropina.
son tiles para tal indicacin .
C. Neumopat fa s
El uso de atropina se volvi parte de la preparacin preoperato-
ria sistemtica, cuando se utilizaban anestsicos voltiles co mo
el ter, porque la irritacin por ellos causada intens ificaba en
grado extraordinario la produccin de secreciones en vlas respi-
ratorias. y a menudo surgan episodios de laringocspasmo. Tajes
efectos peligrosos se podan evitar con la inyeccin preanest-
sica de atro pi na o escopolamina. Esta ltima tambin ocasiona
amnesia notable de hechos vinculados con la ciruga y el parto,
efecto secunda rio considerado como deseable. Por otra parte.
los antimusca rfnicos solan exacerbar la retencin de orina y la
hipomotilidad intestinal despus de operaciones. Los nuevos
anestsicos inhalados ocasio nan menor irritacin de las vas res-
pira torias.
La hiperactividad broncoconstrictora refleja neurgena pre-
sente en muchos asmticos es mediada por el neumogMrico,
y acta en los receptores muscaTnicos del msculo liso bron
quia!. El ipratropio es anlogo sinttico de la atropina que se
utiliza como frmaco inhalado en el asma (fig. 8-2). El aerosol,
en la forma en que se administra, tiene la ventaja de que a\can7.a
su concentracin mxima en el tejido bronq uial "efector'" y hay
menores efectos a nivel sistmico. Este uso se comenta con ma
yo r detalle en el captulo 20. El ipratropio ha sido til en COPD,
situacin que se observa con mayor frec uencia en ancianos, r en
particular en fumadores inveterados. Los sujetos con COPD se
benefician de los broncodilatadores, en particular agentes anti -
muscarnicos como el ipratropio y el t iotropio, un frmaco de
aprobacin reciente. A diferencia del ipratropio, el tiotropio tie-
ne una acci6n broncodilatadora ms larga y se puede adm in istrar
una vez al d a. El frmaco en cuestin d isminuye la incidencia de
exacerbaciones de COPD r es complemento til en la rehabil ita-
cin pulmonar, porque mejora la tolerancia al ejercicio.
D. Trastornos cardiovasculares
El dolor del infarto del miocard io suele acompaarse de extraor-
dinaria desca rga vagal refleja (p. ej" ataque vasovagal) y puede
deprimir las fu nciones del nodo sinoauricular o auriculoven-
tricular en grado suficiente para que disminuya el gasto cardia-
co. En tal situacin, puede ser adecuada la administracin pa-
renteral de atropina o un antimuscarinico similar. Unos pocos
individuos sin otras card iopatas detectables muestran hiper-
actividad de reflejos del seno carot deo y presenta n lipot imia
---- -
120 SECCIN II Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

o incluso sncope como consecuencia de la descarga yagal en CUADRO 8 3 Antimuscarnicos utilizados

reaccin a la presin ejercida en el cuello corno el caso de un en trastornos de tubo digestivo y vas genitourinarias
cuello o collar muy ajustado. Ellos se podran beneficiar del uso
juicioso de atropina o un antimuscarnico similar. Frmaco Dosis usual
La fisiopatologa influye por otros mecanismos en la acti-
Aminas cuaternarias
vidad muscarnica. Los autoanticuerpos circulantes contra el
segundo bucle extracelular de los receptores muscarnicos 111 Anisotropina 50 mg tid
en corazn, fueron detectados en algunos sujetos con miocar-
Clidinio 2.5 mg tid -qid
diopata dilatada idioptica y en los afectados de enfermedad de
Chagas callsada por el protozoo trypanosoma cruzi. Los anti- Glucppirrolato 1 mg bid -tid
cuerpos en cuestin ejercen acciones parasimpaticornimticas
Isopropamida S mg bid
en el corazn, que son evitadas por la atropina. En animales in-
munizados con un pptido obtenido del segundo bude extrace- Mepenzolato 25-50 mg qid
lular del receptor 1-12' d anticuerpo es un modulador alostrico
Metantelina SQ-10Omgq id
dd r~c~pt()r. No ~e ha pn:cisado en d~tall~ su participacin en
el mecanismo patolgico de la insuficiencia cardiaca, pero los Metilescopolam ina 2.S mg qid
anticuerpos mencionados pueden aportar informacin whre la
hasr mokcular y la activacin de receptores, porque sus sitios Oxifenonio 5-10mgqid
de accin difieren de los de! sitio ortostrico en el cual se une la Propantelina 15mgq id
llcetilcolina (cap. 2).
Tridihexetilo 25-50 mg lid-qid

E. Trastornos del tubo digestivo Trospio 10 mg bid

En la actualidad sc utilizan muy poco los antimuscarnicos en
Aminas terciarias
las ulceropatas ppticas, en Estados Unidos (cap. 62). Con ellos
se puede obtener moderado alivio en el tratamiento de la diarrea Atropina 0.4 mg tid -qid
comn de los viajeros y otros cuadros leves de hipermotilidad
Darifenacirla 7.5 mg qd
que ceden por s solos. A menudo se les combina con algn an-
tidiarreico opioide y constituyen un tratamiento muy eficaz. Sin Diciclomina 10-20 mg qid
embargo, en la combinacin mencionada la dosis pequesima
Oxibutinina 5 mglid
del antimuscarnico acta ms bien como freno para que no se
abuse de! upioide. Las combinaciones clsicas de atropina y Oxiferlciclimirla 10 mg bid
difenoxilato, congnere no analgsico de la meperidina, se dis-
Propiver irla 15 mg bid-tid
tribuye con nombre~ diversos comerciales en comprimidos y
presentacin liquida (cap. 62) . Escopolamirla 004 mg lid

F. Trastornos de vas urinarias
La atropina y otros antimuscarnicos han sido utilizados para
obtener alivio sintomtico en el tratamiento de la urgencia mic-
cional causada por inflamaciones de poca monta en la vejiga
(cuadro 8-3). Sin embargo, en la cistitis bacteriana son esen -
ciales los antimicrobianos especficos. En la vejiga del humano
se expresan predominantemente los receptores M2 )' filiO' )' el
subtipo M3 media la activacin directa de la contraccin. Corno
se observa en el msculo liso intestinal, el subtipo M2 acta de
manera indirecta al inhibir la relajacin por accin de noradre-
nalina y adrenalina.
Los receptores de acetilcolina en el epitelio de las vas uri -
narias, en nervios aferentes y en el msculo detrusor constitu-
yen un "sustrato amplio" para la accin de los antimuscarnicos
en el tratamiento de la vejiga hiperactiva. La oxibutinina, que
muestra moderada selectividad por los receptores M3' se utiliza
para aplacar e! espasmo vesical despus de operaciones en vas
urinarias, como la prostatectoma. Tamhin es til para frenar
la miccin involuntaria en personas con trastornos neurolgi-
cos como el caso de nios con meningomie!ocele. La oxibutini-
na ingerida o instilada a travs de una sonda en la vejiga en los
pacientes mencionados, al parecer mejora la capacidad de esa
v1seera hueca y logra mntincnciil y al mismo tiempo <1minora la
inlccdn yel dao (l riones. Ln oxibminina porvia transdrmi-
ca o por liberacin extendida ahorra la administracin frecuen -
Solifenacina 5mg qd
Tolterodin a 2 mg bid
-----
bid, dos vece, a l d ia;t id, tre, vece, al d ia; q id. cuatro veces a l da; qd, diariamente.
te de mltiples dosis al dia. Se ha aprobado al trospio, que es
un antagonista no selectivo, y su eficacia y efectos adversos son
similares a los de la oxibutinina. Otros antagonistas de aproba -
cin reciente son la darifenacina y la solifenacina, y tienen una
selectividad por receptores MJ mayor que la de oxibutinina o
el trospio. La darifenacina y la solifenacina tienen la ventaja de
que se administran una sola yez al da, por su vida media larga.
L"l tolterodina y la fesoterodina, antimuscaTnicos con selecti-
yidad por M ), se pueden utilizar en adultos con incontinencia
urinaria. Poseen muchas de las caractersticas de la darifenacina
y la solifenacina y se les expende en comprimidos de liberacin
extendida. La comodidad de los frmacos nuevos, de accin ms
larga, no se ha acompaado de mejora en su eficacia global ni
de disminucin en sus efectos adversos como la xerostoma.
Otro tratamiento de la incontinencia urinaria que no muestra
mejora con antimuscarnicos, sera la inyeccin intravesical de
toxina A botulinica. Ll toxina en cuestin, al interferir en la libe-
racin de la acetilcolina por las neuronas (fig. 6-3) Yquiz por la
actividad de los nervos sensitiyos en el epitelio de vas urinarias,
aplaca la incontinencia durante yarios meses despus de un solo

rratamiento; en la actualidad no ha sido aprobada por la FDA en
Estados Unidos para esta indicacin.
La imipramina, antidepresivo tricc1ico con potentes acciones
~ti m uscarnicas, se ha utilizado desde hace mucho para amino-
rar la incontinencia de ancianos internados en asilos geritricos.
TIene eficacia moderada, pero origina notables efectos txicos
<!D SNC. Para tal objetivo se ha aprobado el uso de propiverina,
.que es un antimuscarnico nuevo.
Los antimuscarnicos se han utilizado tambin contra la uro -
litiasis para aplacar e! espasmo ureteral doloroso proveniente de!
msculo liso, causado por la expulsin del clculo. Sin embargo,
.es debatible la utilidad en tal situacin .
G.lntoxicacin por colinrgicos
La administracin excesiva de colinrgicos constituye una ur-
gencia mdica, en particular en comunidades rurales en que se
utilizan a menudo insecticidas a base de inhibidores de colines-
~tTasa, y en cultivos en que se consumen a menudo setas silves-
tres. El posibl e uso de inhibidores de colinesterasa como agases
oeurotxicos" en guerras bioqumicas tambin obliga a conocer
los mtodos para combatir la intoxicacin aguda (cap. 58) .
J. Tratamiento antimuscarnico. Los efectos nicotnicos y
muscarnicos de los inhibidores de la colinesterasa pueden ser le-
taJes. Por desgracia, no se cuenta con mtodo eficaz alguno para
d bloqueo directo de los efectos nicotnicos de la inhibicin de
rolinesterasa, dado que agonistas y antagonistas nicotnicos por
igual bloquean la transmisin (cap. 27). Para revertir los efectos
muscarnicos habr que recurrir a una amina terciaria (no cua-
ternaria) (de preferencia atropina), para tratar los efectos en SNC
~- tambin los perifricos, causados por los inhibidores organo-
fosforados. Se necesitan a veces grandes dosis de atropina para
contrarrestar los efectos muscarinicos de agentes de extraordi-
naria potencia como e! paratin y los gases neurotxicos usados
en la guerra bioqumica: se pueden aplicar por va endovenosa
1 a 2 mg de sulfato de atropina cada cinco a 15 minutos hasta
que surgen los signos de su efecto (xerostoma, correccin de la
miosis) . A veces se necesita repetir e! uso de! frmaco muclJaS
,-&es, porque los efectos agudos de! anticolinestersico pueden
persistir 24 a 48 horas {} ms. En esta situacin que puede ser
letal, se necesita a veces 1 g de atropina al da incluso durante un
mes, para e! control completo de! exceso muscarnico.
2_Compuestos de regeneracin de la colinesterasa. Tam-
bin se dispone, para combatir la intoxicacin por organofosfo -
radas, de la segunda clase de compuestos que pueden regenerar
b enma activa a partir del complejo organofosforado-colines -
terasa. Estas oximas comprenden pralidoxima (PAM), diacetil-
monoxima (DAM) y otros ms.
Pralldoxima Diacetilmonoxima
El grupo oxima (=NOH) tiene enorme afinidad por el tomo
de f sforo y estos frmacos hidrolizan la enzima fosforilada si
CApfTULO 8 Frmacos antagonistas de los colinorreceptores 121
no "madura" el complejo (cap. 7). De los agentes comentados,
la pralidoxima ha sido e! ms estudiado en seres humanos y es
el nico que se puede obtener para empleo clnico en Estados
Unidos. Su eficacia es mxima para regenerar la colinesterasa
que est en las uniones neuromusculares de msculo estriado.
El frmaco es ineficaz para revertir los efectos txicos de los or-
ganofosforados en el sistema nervioso central, porque al tener
carga positiva no pueden penetrar la barrera hematoenceflica.
Por otra parte, la diacetilmonoxima cruza dicha barrera y en
animales de experimentacin regenera parte de la colinesterasa
de! SNC.
La pralidoxima se administra en goteo intravenoso a razn de
1 a 2 g en un lapso de 15 a 30 minutos. A pesar de la posibilidad
de que "madure" e! complejo de fosfato/enzima, publicaciones
recientes sugieren que puede ser til, en casos de intoxicacin
grave, administrar dosis mltiples de pralidoxima durante va-
rios das. El frmaco, si se usa en dosis excesivas, induce debili-
dad neuromuscular y otros efectos adversos. La pralidoxima no
es recomendable para la anulacin de la inhibicin de la acetil-
colinesterasa por inhibidores de tipo carbamato . En e! captulo
58 se incluyen mayores detalles del tratamiento de los efectos
txicos de las anticolinesterasas.
Una tercera estrategia de proteccin contra la inhibicin ace-
tilcoli nestersica excesiva es el tratamiento previo con inhibido-
res enzimticos reversibles para evitar la unin irreversible del
inhibidor organofosforado; la profilaxis anterior se puede ob-
tener con piridostigmina, pero se le reserva para situaciones en
que posiblemente se prev intoxicacin letal, como sera en el
caso de una guerra qumica (cap. 7) . Se necesita usar simultnea -
mente atropina para controlar el exceso muscarnico.
Desde hace mucho se ha dividido a la intoxicacin por hon -
gos o setas en la de comienzo rpido y la de comienzo tardo.
La primera por lo comn se manifiesta en un plazo de 15 a 30
minutos despus de haber ingerido el hongo. Suele caracterizar-
se por signos de exceso muscarnico: nuseas, vmitos, diarrea,
urgencia miccional, vasodilatacin, taquicardia refleja (a veces
bradicardia), hiperh idrosis, sialorrea y en ocasiones bronco-
constriccin. A manita muscaria contiene no slo l11uscarina (de
la cual recibi su nombre dicho alcaloide) sino tambin otros
ms que incluyen agentes antimuscarnicos. De hecho, la in-
gestin de dicho hongo puede ocasionar signos de intoxicacin
atropnica y no exceso muscarnico. Otros hongos, en particular
los de! gnero blOcybe, originan la intoxicacin de comienzo r-
pido, del exceso muscarnico. En las intoxicaciones de esa ndole
un tratamiento eficaz es la administracin parenteral de 1 a 2 mg
de atropina .
La intoxicacin tarda suele ser causada por Ama/Jila phalloi-
des, A. virosa, Galerina l1utumnalis o G. margirwta y los prime-
ros sntomas aparecen seis a 12 horas despus de la ingestin.
Los primeros sntomas suelen incluir nuseas y vmitos, pero el
cuadro principal de efectos txicos comprende dai10 de clulas
hepticas y renales por las amatoxinas, que inhiben la poli me-
rasa de ARN. En esta forma de intoxicacin por setas carece de
utilidad la atropina (cap. 58).
H. Otras aplicaciones
Los agentes antimuscarnicos a veces disminuyen la hiperhidro-
sis (sudacin excesiva) . Sin embargo, en el mejor de los casos,
e! alivio es incompleto porque por lo comn hay afeccin de las
glndulas apocrinas y no de las ccrinas.
 122 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
Efectos adversos
El tratamiento con atropina o sus congneres. dirigido a un r-
gano o sistema, casi siempre in duce efectos adversos en otros
rganos. De este modo, cuando un agente ant imuscaTnico se
utiliza para disminuir la secrecin o la motilidad gastrointesti-
nal, surgen como efectos adversos mid riasis y cicloplejla, aun-
que se les considera efectos teraputicos si d icho agente se utiliza
en oftalmologia.
La atropina en concentraciones ali as hloquea todas las fun -
ciones parasimpticas. Sin embargo, es un frmaco cxttrlord ina-
riamente inocuo en adultos. El atro pinismo ha sido resultado
de intentos de suicidio, pero muchos casos proviem: de situacio-
nes en que se busc i.nducir alucinaciones. Lus sujetos intoxk.1-
dos presentan xerostomlJ. midriasis, 1J(]uicnrd ia, piel caliente e
hipertmkll, agitacin y delirio, incluso d urante una semana. A
menudo hay hipertermia. Los efectos han sido consignados en
d dicho: "seco comu un hueso, ciego como un Illurcilo.gu, roju
co mo IIn betabel y loco como un demente".
Por desgracia, los lliflOS y en particular los 13ctantes son m uy
scnsibles a los efectos hipertrmicos de la atropina. Se ha sa-
bido de casos en quc despus de la administracin accidental
de ms de 400 mg del (rmaco hubo recuperacin, pero se ha
sabido tambin de fallecimientos incluso con dosis de 2 mg. Por
esa razn hay que considerar que la atropina es un producto ex-
traordinariamente peligroso, si en lactantes o nios se rebasan
las dosis comunes.
Las dosis excesivas de atropina o sus congneres suelen
tratarse sobre bases si ntomticas (cap. 58) . Los expe rtos en
el con trol de intoxicaciones no recomiendan el uso de fisos-
tigmina y algn otro inhibidor de wli nesterasa para re\'ertir
los efl"ctos de la sobredosis de atropina, porque el tratam iento
sin tomtico ('s ms ,..ficuz. y menos peligroso. Si se juzga que se
necesi ta la fisos tigm ina se adminislr-,rn dosis pequeas lenta-
mente por la vena (1 0.4 mg en adultos; 0.5 a I mg en ni os).
I.as medidas sin tomticas pueden obligar al control trmico
con mantas de enfri amiento y co ntrol de convulsiones, con
diaupam.
La intoxicacin con dosis grandes de muscarinicos cuater-
narios se acompaa de todos los signos perifricos del bloqueo
parasimptico, pero pocos o ninguno de los efectos de la atro-
pina en SNC; sin embargo, tales frma cos ms polares pueden
originar notable bloqueo ganglionar co n hipotensin ortostti-
ca extraordinaria (vase adelante). El tratamiento de los efectos
antimuscarinicos, si es necesario, inclui r un inh ibidor colines-
tersico cuaternario como la neostigmina. Para controlar la hi-
potensin se necesita a veces administrar un simpaticomimttico
como la fe nilefrina.
Contraindicaciones
1~1.s cont raindicaciones para utilizar antimusca rnicos son rela-
tivas, no absolutas. El exceso obvio de actividad rn uscarnica, en
particular el caUSado por inh ibidores de col inesterasa. casi siem-
pre se trata con atropina.
Los antimuscarnicos estn contraindicados en personas con
glaucoma, en particular la de ngulo cerrado. Incluso el uso de
do sis moderadas a nivel sistmico puede dCl:Icncadenar cierre del
ngulo (y glaucoma agudo) en individuos cuya camara an terior
e ~ ~uperfi<:i>\1.
En varones ancianos habr que utilizar siempre con cautela
los antimuscarn icos y ser mejor no emplearlos si existe el an-
tecedente de hipcrplasia prosttica.
Los antmuscarfnicos lentifican el vaciamiento del estmago,
razn por la cual pueden intensificar sntomas en pacientes con
lcera gstrica. Nunca se utilizarn los antimuscarnicos no se-
lectivos para combatir la enfermedad acidopptica (cap. 62).
FARMACOLOGIA BAslCA y CLINICA DE LOS
AGENTES DE BLOQUEO GANGLIONAR
Los agentes de esta categora bloquean en forma competitiva
la accin de la acetik o Hna y agon istas similares a nivel de los
receptores nicotinicos de ganglios de tipo autnomo, para-
simpLico y simptico. Algunos miembros del grupo tambin
bloquean el conducto inico que es regulado por el colinorre-
ceptor nicotinico. Los frmacos de bloqueo ganglionar son im-
portantes y se utilizan en investigacin farmacolgica y fi siol-
gica, porque bloquean todos los estmulos de tipo autnomo,
eferentes. Sin embargo, su falta de selectividad ocasiona efectos
adversos de indole tan diversa que su utilidad en seres humanos
es muy pequena.
Aspectos qumicos y farmacocintica
Todos los agentes de bloqueo ganglionar que son interesantes,
son aminas sintticas. El primero identi fi cado en esta categoda
y con tal accin, el tetraetilamon io (TEA), tiene una accin bas-
tante breve. Se sintetiz el hcxametonio ("C6") y se introdujo
clnicamente como el primer medicamento eficaz pa ra tratar la
hipertensin. Como se indica en la figura 8-6, existe una relacin
neta entre la estructu ra de la acetilcolina agonista y los antago-
nistas nicotinicos, tetraetilamonio y hexametonin. El decameto-
nio (anlogo "CiO del hexametonio) es un agente de bloqueo
neuromuscular despolarizante.
CH 3 CH l
1 1
CH] ~ N +~ CH 2 ~ CH2 ~ CH 2 ~ CH 2 - CH 2 - CH2 - ~N - CH 3
1 1
CH 3 CHa
Hexametonio
ar
CH2-CH3
CH,
~+ -
CH,
CH3 - CH2 - CH2 - CH3
CH, 1
NH- CH3 CH2-CH3
Mecamilamina Telraetilamonio
CH3 O
1 11
CH3 - N+ -CH2-CH2-0 -C - CH3
1
CH,
Acetilcolina
FIGURA 8-6 Alguno. f,jrmaco. antagonistas ganglionares.
Se seala la acetilcollna como producto de referencia.

La mecamilamina, una amina secundaria, fue sintetizada
para mejorar la absorcin en el tubo digestivo. porque despus
de ingeridos los compuestos de bloqueo ganglionar dcltipo de
aminas cuaternarias eran absorbidos en forma mnima e irregu-
lar. El trimelafn, un bloqueador ganglionar de accin breve,
se inactiva despus de su administracin por va oral y por ello se
admin istra en goteo endovenoso.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
Los receptores nicotnicos ganglionares. a semejanza de los de la
unin neuromuscular de msculo estriado, pueden ser someti-
dos a bloqueo despolarizanlc y no despolarizantc (caps. 7 y 27).
La propia nicotina, la carbamoilcolina e incluso la acetilcolin il
(si se amplifica su accin con un inh ibidor de colinesterasa) pue-
de n ocasionar bloqueo ganglionar despolarizante.
Los frmacos utilizados como antagollstas ganglionares se
dasifican como antagonistas competitivos no despolarizantes.
Sin embargo, el hexametonio en realidad genera gran parte de
su efecto de bloqueo al ocupa r sitios den tro del conducto i nico
nicotnico o sobre l, }' no por ocupar el propio colinorreceptor.
A diferencia de lo mencionado, eltrimetafn al parecer bloquea
el receptor nicotnico y no el poro del conducto. El bloqueo se
puede vencer si se incrementa la concentracin de un agonista
como la aceti\colina.
B. Efectos en rganos, aparatos y sistemas
,_ Sistema nervioso central. La mecamilamina, a diferencia
de los agentes de ami nas cuaternarias y trimetaf.n, cruza la ba-
rrera hematoenceflica }' penetra fcilmente en el SNC. Entre los
efectos se han sealado sedacin, temblor, movimientos co re-
fo rmes y trastornos psquicos.
2. Ojo. Los productos de bloqueo ganglionar originan ciclo-
pleja con prdida de la acomodacin, porque el msculo ciliar
recibe fib ras ms bien del sistema nervioso parasimptico. No
es tan predecible el efecto que tiene en la pupila, porque el iris
recibe fibras simpticas (que median la midriasis) y fibras para-
simpticas (que median la miosis). El bloqueo ganglionar suele
ocasionar d ilatacin moderada de la pupila, porque el to no pa -
rasimptico es el que predomina en este tejido.
3. Aparato cardiovascular. Los vasos sanguneos reciben
predominantemente fibras vasoconstrietoras, del sistema ner
\; OSO simptico; en consecuencia, el bloqueo ganglionar dis
minuye significativamente el to no arteriolar y venomotor. La
tensin arterial puede descender re pentinamente porque dismi-
nuye la resistencia vascular perifrica y el retorno Yenos;o (lIg.
6 i ). La h ipotensin es especialmente intensa con el sujeto eree-
- - _ . . _- - - - - --
CAI'ITULO 8 Frmacos antagoni~tas de lo~ coli norr.t:plores 123
to (hipotensin ortosttica o postural), porque hay bloqueo de
los reflejos posturales que normalmente evitan la acumulacin
de sangre venosa.
Entre los efectos en el corazn estn disminucin de su con
tractilidad, y dado que el nodo si noauricular suele estar domina-
do por el sistema nervioso parasimptico, taquicardia moderada.
4. Tubo digestivo. Hay d isminucin en la produccin de se-
crecio nes, aunque no en grado suficien te para corregir eficaz-
mente las enfermedades ppticas. Hay inhibicin profun da de la
motilidad y puede ser intenso el estrei'limiento.
5. Otros rganos, aparatos y sistemas. El msculo liso de
vas genitourinarias depende en parte de la inervacin del sis-
tema autnomo para sus funciones normales. En consecuencia,
el bloqueo ganglionar origina dificultad para iniciar la micci n
y puede desencadenar retencin de orina en varones con hiper-
plas ia prosttica. Hay defi cie ncia en la funcin sexual, porque
dosis moderadas pueden impedir la erecci n y la eyaculacin.
La sudacin tennorreguladora dism inuye con el uso de agentes
de bloqueo ganglionar. Sin embargo, la hipertermia no constituye
un problema, salvo en entornos muy clidos, porque la vasodila-
tacin cotnea suele bastar para la conserYacin de la temperatura
corporal normal.
6. Respuesta (J frmacos con accin en el sistema aut6t1o-
mo. Los sujetos que reciben agentes de bloqueo ganglionar
reaccionan plenamente a los frmacos con accin en sistema
autnomo que actuan en los rece ptores muscarnicos, y los
adrenrgicos a y fl porque no se bloquean dichos receptores en
clulas efectoras. De hecho, puede haber intensi fi Cacin o in
cluso reversin de las respuestas (p. ej., la norad re nalina por va
endovenosa origina taquicard ia y no bradicardia), porque estn
ausentes los reflejos homeostticos que normalmente moderan
las respuestas del sistema autnomo.
Aplicaciones clnicas y efectos txicos
Los antagonistas ganglionares se utilizan poco, dado que se dispo-
ne de agentes de bloqueo del sistema autnomo, ms selectivos.
La mecamilamina bloquea los receptores nicotn icos centrales y
se ha recomendado como un complemento posible del parche ni-
cotnico transdrmico para d isminuir el deseo vido por nicotina
en pacientes que intentan dejar de fumar. El trimetafn a veces
se utiliza para tratar emergencias hipertensivas }' en el aneuris-
ma artico disecante; para producir hipotensin que puede ser
til en neurociruga para aminorar la hemorragia en el campo
operatorio, en el tratamiento de personas a quienes se practicar
tratamiento electroeonvulsivo. Los efectos txicos de los frma-
cos de bloqueo ganglionar se limitan a los de tipo autnomo, que
describimos. En el caso de muchos enfermos, los efectos SOn in
tolerables, excepto en el caso de empleo agudo o inmediato.
124 SECCI N II frmacos que actan en el sistema ner vioso autnomo

RESUMEN ', Frmcos <~ a(~ione$ anticlinr9ic~~JW;/f/!f!~lI/!:f!/!!~!#;i/!:.(jJf~~RJ!tUff!jlll/llJll!/I$i#I'1!iffl'M!lJti!1p..k~_

, , ", '" .' _______ _______'_ _ _ _ !!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! 'r ' t ,

FRMACOS CONTRA LA CINETOSIS

Escopo lam ina Mecanismo desconoxido Aplaca el vrtigo y la Prevencin de la Se utiliza cont ra Ii! cinetosis el parche
en el SNe nusea posoperatoria sin etosis y de la nusea Iran5drmico. Para empleo posoperatorio,
y los vm itos en el la inyeccin 1M Efectos txicos: taquicard ia.
posoperatorio visin bor rosa, xerostoma, delirio-
Interacciones: con otros antimuscar nicos

TRASTORNOS DEL TUBO DIGESTIVO

- Di ciclomlna Antagonismo competitivo
n ivel de r~eptore M
a Disminuye la actividad
de msculo liso y
secretora del Intestino
51ndrome de co lon Se distribuye en pre5ent adones o ral y
irritahle; diarrea de poca parente ral - Su vida media es breve, pero
intens idad su acci n d ura incluso 6 horas - Efectos
txicos: taqu icard ia, confusin, retencin
de orina, incremento de la tensin
intraocular Interacciones: co n otros
ant imuscarinicos

Hio5clamina: mayor duroci6n de accin

G/uwpirrolato: 5imi/ara la diclclomino

OFTALMOLOGIA
, Atropina Antago nismo co m petitivo Ca usa m idriasis y Exploracin de la retina; Utilizar en la for ma de got as oft lm icas
a n ive l de t odas lo, cicloplejla prevencin de sinequias Accin larga (5 -6 das). Efectm
receptores M despus de operac iones txicos: mayor tens in intraocular en
cas o d e glauco ma d e ng ulo ce rrado
Interacciones: con otros antimusca rn icos

Escopo/amina: comienzo de accin m5 rpida que la atropina

Homarmpina: duracin de accill m5 breve 2-24 horas} n
Ciclopentolato: duracin de accin ms breve (3-6 horas)
Trapicamida:duracin de accin ms breve (15-60 minutos)

VAS RE SPIRATOR IAS (ASMA, NEUMOPATIA OBSTRUCTIVA CRNICA)

Ipratrop ia Antagon ista compet it ivo no Dismin uye o evita el Pre vencin y alivio Recipiente de aerosol, incluso 4 veces
selec t ivo de receptores M broncoespasmo de ep isodios agudos de al dia Efectos rXiC05:xerostom a, tos
bronco espasmo Interacciones: con otros ~ nti m uscarnicos

_ Tiorropio:duracin mdslarga de accin; se uso una vez o/ dio

ViAS URINAR IAS

Oxibutinina Antagonista musca rinico Aminora el to no de Incontinencia de urgencia; Presentac iones ingerible, IV o en parche -
no select ivo msculo liso en el espasmos posoperatol ios Efectos txicos: taquicardii!, estrei m iento,
det rusor; espasmos mayor tensin intraoculilr, xerostoma
Parche: prur ito -Interacciones: con otros
antimu,ca rnicos

Darifenaclna, solifemxina y tolteradina: ominas terciarias con selectividad un poco mayor por receptores Mj
Trospio: omina cuaternaria con menores efectos en 5NC

INTOXICACiN POR COllN~RG ICOS

Atropina Antagonista competit ivo no Blo quea el exceso Antdoto indispensable Goteo intravenoso hasta que surjan signos
select ivo a nivel de t odos muscarnicoen contra la intoxicacin antimuscarnicos Continuar el tiempo
los rec epto res muscarni- g lndu las exocrinas, grave por inhibidores de necesario Efectos txicos: insignificantes en la
cos en 5NC y la pe ri feria corazn y msculo liso colinesterasa medida en que conti ne la inhibicin deAChE

Pralidoxima Afinidad extraordinaria
por el to mo de fsforo,
pero no penetra la barrera
hematoencef lica (5 NC)
Regene ra la acet ilcoli-
neste rasa act iva; puede
an ular el b loqueo
de p laca t erminal de
msculo estriado
Ant id oto usual en la Va intrave nosa, cada 4 a 6 h Efectos
fase tem prana (48 txicos: puede ocasionar debilidad
horas) de la in tox ica - muscu lar, en dosis excesivas
cin por inhibi dores de
colinesterasa

AChE, ~ceti kol i ne,te,,a: SNC, , i'tema r1erv io,o central; COPO, neumopotia obst ruct iva cr6nica.
 CAPiTULO 8 Frmacos antagonistas de los colinorreceptores 125

PREPARADOS DISPONIBLES EN EL COMERCIO

,

ANTlCOLlNRGICOS ANTIMUSCARNICOS* Metilescopolamina

Va oral: comp rimido~ de 2.5 y 5 mg
Atropina (genrica)
Oxibutinina
Va oral, comprimidos de 004, 0.6 rog
Va oral: comprimidos de 5 mg; comprimidos de liberacin extend ida
Va parentcral: 0.05, 0.1, 0,3 , 0.4, 0.5, 0.8 , 1 mg/ml para inyeccin
Presentacin oftlmica: gotas al 0.5, 1 Y 2%; pomada al 0.5)' 1% de 5, 10 Y 15 mg: parche (3.9 mg/da); jarabe con 5 mglS mi
Propantellna
Alcaloides de la belladona, en extracto o tintura (genricos)
Va oral: 0.270.33 mg/ml de liquido Va oral: comprimidos de 7.5 a 15 mg
Escopolamina (genrica )
Clidinio
Va oral: cpsula de 2.5 y 5 mg Va oral: comprimidos de 0.25 mg
Va parenteral: 0.3, 0.4, 0 .6 Y 1 mg/ml pam inyeccin
Ciclopentolato Presentaci6n oftlmica: solucin al 0.25%
Presentacin oftlm ica: gotas al 0.5, 1 Y 2% Transdrmico: parche con 1.5 mg (difunde 0.5 mg/24 h)
Darifenacina Solifenacinll
Va oral: comprimidos de 7.5 y 15 rng (liberacin extendida) Va oral: comprimidos de 5 y 10 mg
Diciclomlna Tlotropio
Va oral: cpsulas de 10 )' 20 mg; comprimidos de 20 mg; jarabe, con Aerosol: comprimido o cpsula con 18 [lg para inhalacin
10 rng/S mi
Tolterodina
Paren teTal: 10 mglml para inyeccin intramuscu lar
Vla oral: comprimidos de 1 y 2 mg; cpsulas de liberacin extend da,
Fesoterodina de2y4mg
Va oral: comprimidos de 4 y 8 mg de liberacin extendida
Tridihexetilo
Flavoxato Va oral: comprimidos de 25 mg
Va oral: comprimido. de 100 mg
Tropicamida
Glucopirrolato Presentacin oftlmica: gotas con 0.5 y 1%
Va oral: comprim idos de 1 y 2 mg
Va parenteral: 0.2 mglml, para inyeccin Trosplo
Va oral: comprim idos de 5, 15, 20 Y 30 mg; cpsula de liberacin ex-
Homotropina tendida de 60 mg
Presentacin oftlmica: gotas de 2 y 5% Supositorio: 0.75 y 1.0 mg
l-hiosclamina Va paTe~teral: 0.6 mg/ml
Va oral: comprimidos de 0.125 y 0.25 mg: cpsulas de 0.375 rng
de liberacin cronometrada; elixir y solucin ingerible. con 0.125
rng/5 mi ANTAGONISTAS GANGLIONARES
Va parenteral: 0.5 mgl ml para inycin
Mecamilamina
lpratroplo Va oral: comprim idos de 2.5 mg
Aerosol: inhalador con doslnetro 200 Trim etafn
Solucin para nebulizador: 0.02% Va parenteral: SO mg/ml
Atomizador nasal: 0.03, 0.06%

Mepenzolato
Va oral: comprimidos de 25 mg
Metantelina
Via oral: comprimidos de
REGENERADOR DE COLlNESTERASA
Pralidoxima
~ mg Va parenteral: frasco co~ 1 g Y 20 mI de diluente para administracin
IV; autoinyector con 600 mg en 2 mi

"Lo s antimuscarnicos utilizados contra el mal de Parkinson se incluyen en el capitulo 28.

Campbell Se: Clinical aspects of inhaled allticholinergic therapy. Res-

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Agonistas
de adrenorreceptores
y frmacos simpaticomimticos
[talo Biaggioni, MD y David Robertson, MD*
Un hombre de 68 aos de edad acude con manifestacin de
ligero mareo en la bipedestacin que empeora despus de las
comidas y en ambientes clidos. Los sntomas se iniciaron
hace casi cuatro aios y han avanzado lentamen te hasta el pun-
10 de que se encuentra incapacitado. Se ha desmayado varias
veces pero siempre recupera el conocimiento tan pronto como
cae. En la revisin de sntomas revela ligero empeoramiento
de estreimiento, retencin urinaria fuera de proporcin con
el tamao de la prstata y disminucin de la sudacin. Se en -
cuentra sano desde otros puntos de vista sin antecedentes de
hipertensin, diabetes o enfermedad de Parkinson. Debido a
su retencin urinaria se le prescribi el antagonista <X I !am-
sulosina, pero no pudo tolerarlo por empeoramiento de la
hipertensin ortosttica. La exploracin fsica revel en dec
bita dorsal una presin arterial de 167/84 mmHg, yde 106/55
El sistema nervioso simptico es un regulador importante de
,irtualmente todos los rganos, aparatos y sistemas, algo en
particular evidente en el control de la presin arterial. Como se
ilustra en este caso de estudio, el sistema nervioso autnomo es
crucial para el mantenimiento de la presin arterial, incluso bajo
situaciones relativamente menores de estrs (p. ej., el estrs gra-
tacional de la bipedestacin).
Los efectos finales de la estimulacin simptica son media-
dos por la secrecin de noradrenalina de las terminacions ner-
'ws autore~ agradecen al Dr. Brian B. Hoffman, autor de este captulo en ~di
aones previas, y cuyo trabajo ha sido actualizado. Tambin dan las gracias por
~ s comentarios acertados al Dr. Vscvolod Gurcvich y al Dr. Alfredo Gamboa
por proporcionar los datos de la figura 9-7.
e A P TUL o
mmHg en bipedestacin. Hubo un aumento compensatorio
insuficiente de la frecuencia cardiaca (de 84 a 88lpm), consi-
derando el grado de hpotensn ortosttca. La exploradn
fsca no aporta datos adicionales; no hay pruebas de neu-
ropata perifrica o manifestaciones de enfermedad de Par-
kinson. Los estudios de laboratorio son negativos, excepto la
noradrenalina plasmtica que es baja, de 98 pg/ml (lo normal
es de 250-400 pg/ml para su edad). Se hace el diagnstico de
insuficiencia autonmica pura con base en el cuadro clnico
r la ausencia de frmacos que pudiesen inducir hipotensin
ortosttica y de las enfermedades que suelen vincularse con
nemopata autonmica (p. ej., diabetes, enfermedad de Par
kinson). Qu precauciones debera tener este paciente con
el uso de frmacos simpaticomimticos? Pueden usarse lales
frmacos en su tratamiento?
viosas, que a su vez activa a los adrenorreo:eptores en los sitios
postsinpticos (captulo 6). Tambin en respuesla a diversos
estmulos, como el estrs, la mdula suprarrenal secreta adre-
nalina, que se transporta por la sangre a los tejidos efectores. En
otras palabras, la adrenalina acta como hormona, en tanto la
noradrenalina lo hace como neurotransmisor.
Los frmacos que simulan las acciones de la adrenalina o
la noradrenalina se han denominado por lo general simpa ti-
comimticos. Se pueden agrupar por su forma de accin y el
efecto de los receptores que activan. Algunos de esos frma-
cos (p. ej., noradrenalina y adrenalina) son agonistas directos;
esto es, interactan en forma directa con los adrenorrecep-
tores y los activan. Otros son agonistas indirectos; su accin
depende de la secrecin de catecolaminas endgenas. Estos
agentes indirectos pueden tener cualquiera de dos d iferentes
127
128 SECCI N 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

mecanismos: 1) desplazamiento de catecolaminas almacenadas
desd e la terminacin nerviosa adrenrgica (p. ej ., el mecanis-
mo de accin de la tirami na), o 2) inh ibicin de la recapta-
cin de catecolaminas ya secretadas (p. ej., el mecanismo de
accin de la cocana y los antidep resivos tri ccl icos). Algu nos
f rmacos tienen acciones tanto directas como indirectas. Am bos
ti pos de simpaticomimti cos, directos e indirectos, ltim amen -
te COUS(l n activacin de los adrenorreceptores, que prod uce
algunos o todos los efectos caractersticos de las catecolaminas
endgenas.
Los efectos farmacolgicos de un agonista d irecto dependen de la
va de administracin, su afinidad relativa para los subtipos de adre-
norreceptores y la expresin relativa de esos receptores en los tejidos
efectores. Los efectos fa nnacolgicos de los sim paticomimticos in-
directos son mayores bajo condiciones de aumento de la actividad
simptica y de almacenamiento y emisin de noradrenalina.

FARMACOLOGIA MOLECULAR DE LAS ACCIONES

DE LOS AGENTES SIMPATICOMIM':TlCOS - -- -- - - - --

Los efectos d e las catccolaminas son mcdlndos por recep to-
res de superficie celular. Son usuales los adrenorreceptorcs
acoplados a la p rotelna G (G PC R; vase capit ulo 2). La pro-
tena receptora tiene un extremo N cxtracclular, atraviesa la
membrana siete ve-ces (dom inios IransmembrlJIa) y fo rma tres
asas extracelulares y tres intracelulares, co n un extremo e in-
tracelular (fig. 9- 1). Los receptores acoplados a. la protena G
10 est n a diversas protenas efectoras cuyas actividades son
reguladas por dichos receptores . Cada proref na G es un hele-
ro rri mero constitu ido por subun idades el, 13 y y. Las p rotenas
G se clasifi can con base en sus subun idades a dis tintivas. Las
proteinas G de pa rticular importa ncia para la fu nci n de los
ad re norreceptores in cluye n G., la p ro teina G estimulante d e
la cic\asa de adenilato; G I y G o' las pro telnas G inhibidoras de la
ciclasa de adenilato; y Gq )' GIl' las protenas G que aco plan los
rece plores a a la fosfolipasa C. La activacin de los receptores
acoplados a la prolen a G por las ca!ecolamin as prom ueve la
d isociacin del difosfato de gua nosina (GT P) de la su bu nidad
a de la p rotena G correspondiente. El trifosfato de guanosi-
na (GT P) se une ento nces a esa p rotei na G y la subunidad a
se disocia de la unid:td J3-"f. I..:l subun idad o: activada unida al
GTP regula ento nces la fu n cin de su efector. Los efectores de
las subu nidades o: activadas por adreno rrece ptores incluyen
cicJ asa de aden ilato, fosfodiesterasa de GMPc, fosfoli pasa e y
conductos in icos. La subu nidad (X es desactivada por hid r -
lisis de la u n in del GTP con obtencin de G D P y fosfato , y
la reu ni n subsiguiente de la subu nidad el con la subu nidad
J3-y. Las sub un idades ~ - y tienen acciones independ ien tes adi -
cionales al o perar sobre u na d iversidad de efectores, como los
cond uctos inicos y las enzimas.

PKC
GDP PKC ~actva da
Receptor al GTP IP,

t
Protefna einasa
depelldiente de Cah

l~ C""o . libre
C"o'o
almacenado

Protena
cinasa activada

FIGURA 9-' Activacin de las res puestas u ,. La estimulacin de los receptores a l por las catecolaminas \teva a la activacin de la protena de
acoplil mlento Gq. La subunldad a activada (a ') de esa protena G activa al efector, fosfo lipasa e lo que lleva a la secrecin de IP1 (trifosfato 1.4.5 de
Inoslto]) '1 DAG Idiacllo;l lccrol) a partir deI4.s-difosfi'to de fosfatidilinositol (Ptd lns 4,5P ,). El IP, estimu la la emisin de las reservas de calcio secuestra-
dll5, lo I!lue causa una mayor concemraclll de Cd l < cltoplsmico. El C,, 2.. puede entonces activllr II las proteinas cinasas dependientes de Cal', que a
,' U vez: fosforila n a sus sustr,' tos. l a OAG activa a la protelna clnasa C (PKC). GTP, trifosfato de guanosina; GDP, difosfato de guanosina. Vase el texto
plfillos e.f"dos lId icionlll e~ de IlIlIctvacin del receptor a,.
 CAPfTULO 9 Agonistas de adrenorrcccptores y frmacos s mp"ticon1inittlc(J~ 129

Los adrenorreceptores se identificaron en primer lugar desde
d punto de vista farmacolgico: los de lipo o: tienen las poten-
cias comparativas adrenalina 2: noradrenalina isoprolerenol,
\"" los de tipo ~, las correspond ientes isoproterenol > adrenalina
2: noradrenalina. El perfeccionam iento de antagonistas selecti-
'I'OS revel la presencia de subtipos de esos receptores, que fi -
nalmente se identificaron por clonacin molecular. Hoy se sabe
que los subt ipos de receptores enumerados en el cuadro 9- 1 son
codificados por genes nicos.
De manera similar, la catecolamina endge na, dopamina,
produce diversos efectos biolgicos que son mediados por in-
tn'acciones de los receptores especfi cos de dopamina (cuadro
9-1). Esos receptores son diferentes de los o: y ~, y son de parti-
.:u1ar importancia en el cerebro (captu los 21 y 29), Yen la vascu-
b ru ra esplcnica y renal. L<l clonacin molecular ha permitido
identificar varios genes distintos que coditlcan cinco subtipos de
rKeptores, dos sim ilares a DI (DI YD s)}' tres similares a O2 (0 1,
D} Y04)' Hay una mayor complej idad debido a la presencia de
intrones en la regin de codificacin de los recepto res similares
a O2, lo que permite el empalme alternativo de los exoncs en
ese subtipo mayor. Hay una variaci n polim6rfica extensa en el
gen del receptor D~ humano. Esos subtipos pueden tener impm-
tancia para comprender la eficacia y los efecto~ auv\.: l'sos d(' los
farmn cos anti psic61icos nuevos (captulo 29).
Tipos de receptores
A. Receptores a
Los receptores a l se acoplan a travs de protenas G de la famil ia
G q a la fos folipasa e, enzima que hidroliza los polifos fo inosti-
dos y lleva a la formacin de 1,4,5, trifosfato de inositol (IP}) }'
diacilglicerol (DAG) (cuadro 9- 1, fig ura 9-1). El IP) promueve
la emisin del Ca2~ que se encuentra en las reservas intracel ula-
res, lo que aumenta la concentracin citoplsmica de Ca2~ lib re
y la activacin de varias cinasas de protena dependientes del
calcio. La activacin de esos receptores tambin puede aumentar
el ingreso de calcio a travs de la membra na plasmlica cel ular.

CUADRO 9-' Tipos y subtipos de adrenorreceptores

Receptor Agonista Antagonista Efectos Gen en el cromosoma

Tipo a, Fenilefrina Prazosina i lP3, DAG comn a todos

a" es
ca
""
n.o C20

Tipo a, Clonidina Yohimbina kAMP comn a todos

". Oximetazolina ClO

.,. Prazoslna C2

"x PraZosina C.

Tipo ~ Isoproterenol Propranolol i cAMP comn a todos

~, Dobutamina 8ela~olol ClO

Salbutamof Buto~amna C5
"
~, C8

Tipo dopamlna Dop<lmina

D, Fenoldopam i cAMP C5

D, 8romocriplina ! cAMP Cll

D, ! cAMP C3

D, Clozapina ! cAMP Cll

D, tcAMP C.
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'Cp UPD~S 1'UlI1'UJJpUJOU 'PI ~p %06 U11PJ 13N P apuop ' u 9z
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'SJJ'rJgJ JlUJWBllu UDS SJ10S!UISU1'JQJnau ~P U9pU1Jqll JI'
SOLUS!U1'JaUl sOl OUlOJ SU 'oilJuqUIa U!S 'opuladsJ OJlil910!S!j
opap un 1'lJJ!dSJp ,{ g n SJ10ld<.lJ<.IJJOU<.Ilpe sor l' JUIl ~S USJ
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-s;ndns '1'ppnpJJ JA lS :) suu!Jo.ld JBA!)Jl' JI' JS? al' puppuduJ
111 'lOl dJJJlre g 1'UllSJ1J'P Jp BlnJ;lloLU 1'un ;:'SJ!un [V 'scp'PSJldxJ
Jti:;lUl1!HdLU1' suu!<Iold OJU!lJ Jp B!Jlwej Bun 'g SUU!ISJJJ'1' se
lod pCp!UUI1 ns U1U<lwnn SJJOld.))ril S()~;: "r U9pUHJO]SO] ul
'SlllS!uo8e Jod sopl'dllJO sJJO)d;JaJ
sOl l' 019s auJwID!}pJdsJ cJJnIOAU! ;mblod 'u'50191.004 u9pczn
-!q!SUJSJp JI' 0ldUl:J!:J un SJ owS!UeJJlU ;,s::r 'U1Sluolc un e u;un
JS 0PUBnJ 019s SUnIp SU:J JI' sOlullSns UJ UUUJOl JS SOJ!Jp;:ds:;l
s;lOdJJJJ10UJlpB sOl 'SOlqW;)!U a);)IS Cl ;)nb S1' Jp '()UI 9)
9 suu)JoJd <lp B!I!lIIU} el u up'Cdo::lu JOldJ::l,lj Jp IlSUU!:) e <l p
SOJqW<l!W lOd SJJOldJJJ1 Jp U9pBIlJO]SO] H[ IlJndW f ZJPfdllJ UOJ
JJJnJO ;mb lH;>pllzmq!SUJSJp ap ;lUC1JOdur! OIUS!UI!JJill un
'U9!lSJnJ U': IlISU0511 [J lod
OI1U;;IUlllp:mp OpllAlpll1'4 JS OU Jllb 'JOdJJJ,l 0.1)0 JI' u9ptrZmq!S
-U;)S;)P J::>npo1d U;)lqlllel SCSTUoEe Sl'IS Jod lOld:;'J;)J un::.p UODCZ
-!l)qfSUJ5Jp C[ :mb p lod OSJJo1d IC JUUJJ JS 1!.8'019JlJQ U9IJUZI [
-!qS!TasJp \11 'u1s!uo'ilu un Jod np!UalSOS o UPllJd;J1 U9PliAfPu U[ u
osandxJ uUl.j JS ;mh SJJ(lldJJJl so r JI' 1'A!Sn JXJ u)SJndSdl JI' pul'
-!J'PdrJ q "1' EplP.l?d l"[ C ;;'J"'IJJ.1 ;lS c5019111011 U9!JB'l!nq ~asap
'q 'O 'Pu!;)oJd cI B soplldoJU s:110.dJJJl lOd s'PpClp:nu sc:s:md I
-8JJ sr.[ :JI' u9pezmq!SuJsap al' S?lcdpUl1d s1'jJogal\!J sor eH
'lunJ:>qns U9PUZ!BJO[ mi UJ b'OqWl!J
'SBuJ<l]oJd SU110 UOJ saJOl daJJl SOSJ JI' O[tlJUA 'SOJ!JpJdSJ
SOpP?OU1WU ::Ir s1J]IlJ?[OW dI' w,l!n[poJsoJ ,!Od [1'pJdsJ UJ 'lO]
-d;)JJ1 PI' 1'::>!I)JJ <.I IUdleAoJ U9pIlJ!}!POlU cun J'PJJn[OAU! JpJnd
scp'Pzmq!SUJSJp senl?J SBI UJ saJodJJaJ sal al' U9pUIl) c JI' 1'p
-!d!}J u9pu ln'ihJ 'B1 'SOlIlU!lU U~ ''lJP!dB1 UOJ uaJJlIJO U9)JUzmq
-rsuasap al' SOWS1UBJaUl SQlO 'J1'[n [JJ ap!J1~dns 1'lu U91JU18~lU
ns '10daJal 1"1' IlU)Jold 1'[ ap OI!qUl~ p U~ U9pJn.w11 u9P
-dp::>SUU1l JI' SO!qUlBJ llllJTI[OAU! ua[;ns ,{ 'SC!P o seJOq awcl!lp
UE1,llJE Jnb smeWJH II NQI:J:J3S ZTI
 CA PfTUlO 9 Agonistas de adreno rreccplurcs y frllliltS sUnpaticomirntticos 133

A B
Terminacin nerviosa
simptica posg anglionar

,
~VMAT~ VM"'~
'

~
' ~. ~~,
Anfetamina o

.
. o. .
, . :.
,
~ . .. {
o
." .. .. ..
. ..
NEl'

,, , , , ,, , , ,
NE"
~
:. "
~/': , ~bl...---
\ ..
, .. --.;,;::==:!.>..
Transporte
.. .. in vertido
NE , , ~ . ..:- 'NE' ,~ ~:: : .: :" . f i
~"
~
, " ,
~- Clula electora '/ ~_ ...._~ .. ~~
Clula efectora

NE '

NE"'--'~ Transporte

~'- =f!J
' , " " ' , bI"'~
"'do
O ' " NE o " . . .O .' .

-._- . - o..
.. . .. .. .. lO........ ..
_.
~
..

Clul a efectora

FIGURA 9 3 M
Dianas farmocolgicas de los transportdores de monoamlnas. Los fMmacos de uso frecuen te como los ntidepresivos. 1.1$ lIIfcta
minas y la eocaina se d irigen a los t ransportad ores de monoami nas (noradrenalina, dopamina y serotonlna) con potencias diferentes. En A se mues-
tran los mecanismos de recaptaci6n de la noradrenalina (NE) de regreso a la neurona noradrenrgica J trJv~s del trJnsportador de norildrenallna
(NET) dond e un porcentaje se secuestra en vesc ul as presinptca s a travs del transportador d e monoamlnas vesicular (VMAn. En B y e se muestran
los efectos de las anfetamina s y la cocalna sobre esas vlas. Vase el texto para los detall es.

negro) acta corno sustrato del NET Ybloqueador de la recap- sinptica y ms all. En (C), los agentes como el metilfen idato y
tacin, lo que produce un transporte inverso y bloquea la capta- la cocana (hexgonos) bloquean la recaptacin de NE med iada
cin normal, lo que as aumenta la cifra de NE en la hendidura por NET y aumentan la seal dependiente de NE.

QUIMICA DE LOS FARMACOS

SIMPATICOMIM~TICOS EN MEDICINA

Se puede considerar a la feniletilamina como el compuesto ori-
ginal del que se derivan los frmacos simpaticomimticos (Ag.
9-4). Est constituido por un anillo bencnico con una cadena
lateral de etilamina. Se pueden hacer sustituciones en 1) el ani-
llo de benceno, 2) el grupo amino te rminal. y 3) los carbonos o:
o ~ de la cadena aminada. La sustitucin por grupos -O H en
las posiciones 3 y 4 origina los f rmacos simpaticom imticos
conocidos en conjunto como catecolaminas. Los efectos de la
mod ificacin de la fenilet ilamina son de cambio de la afi nidad
de los frmacos por los receptores 0:)' ~, que abarca los limites
 134 SECCiN II Frmacos que ac t an en el sistema nervioso au t6nomo

Ha

HO~ )
0 ' ,3 ,2,\, ~H,-~H2-NH2
Catecol Fenlletilamina

I HO OH
HO
h
O
OH
HO r ~ bH- GHZ- NHZ H00
_ ~ 6H-CH z-NH-CHa
Noradrenallna Adrenalina

HO

+
HO OH CH,

HO
O ;
-
'\ 6H- C~12-
Isoproterenol
NH-
CH,
H O OCHe CH,- NH,

Dopamlna

fiGURA 9 -4 La fen iletilamina y algunas catecolaminas importantes. Se muest ra e l cateeol p<lru referencia.

de la actividad Ct casi pura (metoxamina) hasta la actividad ~
casi pura (isoproterenol), as como influir en su capacidad in-
trnseca par'! acUvar los rcc{'pton:s.
Adems de determinar la afinidad relativa por el subtipo de
receptor, la estructura qu mica tambin dctcrmin31as propieda -
des farmacoc inticas de esas molculas y su biodisponibilidad.
A. Sustituciones en el anillo de benceno
Se encuentra la mxima actividad o. y p en las catecolaminas, p.
ej., frmacos que tienen grupos - OH en las posiciones 3 y 4 del
anillo de benceno. La ausencia de uno u olro de esos grupo~, en
particular el hidroxilo en CJ , sin otras sustituciones en el anillo,
puede disminuir de manera nOloria la potencia del frmaco. Por
ejemplo. la fenilefrina (l1g. 95) es mucho menos potente que la
adrenalina: de hecho, su afinidad por el receptor (t. disminuye Casi
100 tantos y su actividad ~ es casi nula, excepto a concentraciones
sustitucin metilo en la noradrenalina, que origina la adrenalina,
aumenta la actividad en receptores ~r La actividad Paumenta ms
con la adicin del grupo isopropilo en el nitrgeno del extremo
amino (isoproterenol). Los agonistas selectivos PI requieren en ge-
neral un radical gmnde en el grupo amino. Mientrns mas grande el
radical en el grupo amino, menor la actividad en los receptores o.;
por ejemplo, el isoproterenol es muy dbil en los receptores a..
C. Sustituciones en el carbono a
Las sustituciones en el carbono o. bloquean la oxidacin por la
oxidasa de monoaminas (MAO) y prolongan la accin de tales
frmacos, en particular los que no son catecolaminas. l.a efedri-
na y la anfetamina son ejemplos de compuestos con sustitucin
o. (frg. 9 5). Los compuestos a metilados tambin se llaman fe-

HOO CH'O
I '\
muy altas. Por otro lado, las catecolaminas estn sujetas a desacti-
vacin por la transferasa de catecol-Q-metilo (COMT) y debido a
que esa enzima se encuentra en el intestino y el hgado. las cateco!a-
minas carecen de actividad si se administran por via oral (capitulo r ~ ;CH-
CH- NH
6). La ausencia de uno o ambos grupos - OH en el anillo fe nlico CH- CH2- NH-CH3 _ l' I 2

aumenta la biodisponibilidad despus de su administracin oral

_ 1 OHCH3
OH OCH 3
y prolonga su duracin de su accin. Es ms, la ausencia de gru-
pos - OH en el anillo tiende a aumentar la distribucin de la mo Fenilefrina Melox.amina
lcula hacia el sislema nervioso central. Por ejemplo, efedrina y

O ~ .~CH-Ct;1-:-NH-CH3
O ~
anfelamina (fig. 9-5) son activas por va oral, tienen una du racin
prolongada de accin y producen efectos en el .~istema nervioso CH2:-CH ...... NH2
central, que no suelen observarse con las catecolaminas. r r 11
- OH CHs - 1q3
Efedrina Anlelamlna
B. Sustituciones en el grupo amino
El aumento dd tamao de los fl1dicales nlqullo en el grupo ami FIGURA 9 -5 Algunos ejemplos d~ frmacos simpaticomimticos
no tiende a lmmcntar 13 acllvidnd de rcccplOT Il Por ejem plo, la que no son catecolam inas. El grupo isopropilo se muestra en gris.
 CAPiTULO 9 Agonistas de adre norreceptores y frmacos simpaticomimticos 135

nilisopropilaminas. Adems de su resistencia a la oxidacin por CUADRO 9-3 Distribucin de los subtipos
)'LA O, algunas fenilisopropilarninas tienen una mayor capacidad de adrenorreceptores
de desplazar catecolaminas de su sitio de almacenamiento en los
nervios noradrenrgicos (captulo 6). Por tanto, un porcentaje Tipo Tejido Acciones
de su actividad depende de la presencia de reservas normales de
a, Cas i tod os los msculos Contracc in
ooradrcnalina en el cuerpo; son simpaticomimticos de accin li sos va sculares (inervados)
indirecta.
Msculo dilatador de la Contraccin (d il atacin de la

D. Sustituciones en el carbono P pupila pupila)

Los agonistas de accin directa suelen tener un grupo hidroxilo Msculo li so pilomotor Eriza el cabello
p, aunque la dopamina no. Adems de facili tar la activacin de Prstata Contracc in
los adrenorreceptores, ese grupo hidroxilo puede ser importante
para el almacenamiento de aminas simpaticornirnticas en las Corazn Aumenta la fuerza de contraccin
'Vesculas neurales.
Adrenorreceptores Probablem ente mltiples
postsin<ipticos en el SNC

EFECTOS DE LOS FARMACOS Plaquetas Agregacin

SIMPATICOMIMTICOS SOBRE RGANOS, Terminal es nervi053S Inhibicin de la emisin de

APARATOS Y SISTEMAS ad renrg icas y colinrgicas transmisores

Msculo li so vasc ular en Contraccin

algunos sitios
Aparato cardiovascular
Clulas adiposas Inhibicin de la liplisis
En los cuadros 6-3 y 9-3 se muestran datos generales de las ac-
tiones celulares de los frmacos simpalicomimticos, que tienen Corazn. clulas Aumento de la fuerza y veloc idad
efectos cardiovasculares notorios por la distribucin amplia de yuxtag lomeru lares de contraccin; incremen ta la
<1drenorreceptores a y ~ en el corazn, los vasos sanguneos y los secrecin de renina

sistemas neurales y hormonales involucrados en la regulacin de la Msculo liso respiratorio, Promueven la re lajacin del
presin arterial. El efecto neto de un simpaticomimtico determi- uteri no y vascular msculo liso
nado en el organismo ntegro depende no slo de su selectividad
relativa por adrenorreceptores a o ~ y su accin farmacolgica en Msculo estria do Promueve la captac in de potasio

esos receptores; cualquier efecto que esos agentes tengan sobre la
presin arterial es contrarrestado por mecanismos compensato-
rios barorretlejos que pretenden restablecer la homeostasia.
Los efectos de los frmacos simpaticomimticos sobre la pre-
sin arterial pueden explicarse con base en sus efectos sobre la
frec uencia cardiaca, la funcin rniocrdica, la resistencia vas-
cular perifrica y el retorno venoso (vanse figura 6-7 y cuadro
9-4). Las catecolaminas endgenas, noradrcnalina y adrenalina,
tienen efectos cardiovasculares complejos porque activan tanto a
receptores a corno~. Es ms fcil cornprender esas acciones des-
cribiendo primero el efecto cardiovascular de los simpaticomi-
mlicos selectivos para un receptor adrcnrgico determinado.
A. Efectos de la activa cin
de los adre norreceptores ex,
los receptores al se expresan ampliamente en los lechos vascu-
lares y su activacin lleva a la venoconstriccin y la constriccin
anerial. Su efecto directo sobre la funcin cardiaca es de impor-
tancia relativamente menor. Un agonista a relativamente. puro,
como la fenilefrina, aumenta la resistencia arterial perifrica y
dism inuye la capacitancia venosa. La mayor resistencia arterial
suele llevar a un incremento de la presin arterial dependiente de
la dosis (fig. 9-6). En presencia de reflejos cardiovasculares nor-
males, el aurnento en la presin arterial despierta un incremento
en el tono vagal mediado por los barorreceptores, con dismi-
nuci n de la frecuencia cardiaca, que pude ser bastante notoria
(fig. 9-7) . Sin embargo, el gasto cardiaco tal vez no disminuya
en proporc in con esa disminucin de la frecuencia, ya que el
aumento del retorno venoso puede incrementar el volumen sis-
Hgado hu mano Activa la glucogenlisis
Clulas ad iposas Act iva la liplisis
o, M sculo liso Dilata los vasos sanguneos rena les
o, Terminac iones nerviosas Regula la em isin de transmisores
tlico. Es ms, la estimulacin directa de los adrenorreceptores
a del COTaln puede tener una accin inotrpica positiva leve.
La magnitud del efecto restrictivo del barorreflejo es bastante
notoria. Si se elimina la funcin barorretleja por el tratamiento
previo con un bloqueador ganglionar, trimetafn, el efecto pre-
sor de la fenilefrina aumenta casi diez tantos y ya no se observa
bradicardia (fig. 9-7), lo que confirma que el decremento en la
frecuencia cardiaca vinculado con el aumento de presin arte-
rial inducido por la fenilefrina era de naturaleza refleja, ms bien
que un efecto directo de activacin de receptores a ]'
Los pacientes con alteracin de la funcin autonmica (de-
bida a insuficiencia autonmica pura, como en el caso de estu -
dio, o a afecciones ms frecuentes, corno la neuropata auton-
mica del paciente con diabetes) muestran esa hipersensibilidad
extrema ante casi todos los estmulos presores y de disrninu-
cin de la presin, incluidos los medicamentos. Esto en parte
se debe a insuficiencia de amortiguacin del barorreflejo. Tales
pacient es pueden tener tambin aumentos exagerados en la
frecuencia cardiaca o la presin arterial cuando toman simpa-
ticomimticos con actividad adrenrgica ~ y ex, respectivamen-
te. Esto, no obstante, se puede usar como una ventaja en su
136 SECCIN 11 Frm acos que acta n en el . istema nervioso autnomo

CUADRO 9 -4 RespuQstas cardlovasculares a las ami nas simpaticomimticas

Fenilefrlna Adre nillina Isoprot treno l

R.,istend. V"$Ullilr (tono)

Cutine a, de mucOSIlS (o) n TT o

De musculocsqueltlco (~" 1'1.) 1 J ol H
RCnIll (<<, O,) T T 1

h pl~cnlca {a. Pl n .1.oi'

R~I~Tcncia ~rifl!riu. TTT !-oi' U

,
total

Tono venos o (rt.~l 1 1

C..diac..,

Co ntra,tilid~d (P, )

frecuenci. ':;ilrdiau (p,edomlnilntemente ~,)

00'

a (reflejo vagal)
TTT
To, '"m
Volumen sis tlico 0,J., i T ,
G.1 StO cardiaco
, T TT
Presin arta rial

Med ia 11 T J
OiaSllica 1T .1.o i' H

1T
Sistli ca

Presin del pulso o

"
TT
001

TT
, Ool is p"que~a5 disminuyen, dosis gra ndes aumentan.
t. aumHlt..; J.. dismlnuyt; Oz sin , ..mbio.

tratamiento. El agonista, midodrina 0:, suele usarse para aliviar
la hipotensin ortosttica en ellos.
Hay diferencias impormntes en los tipos de receptores que se
expresan predominantemente en los diversos lecnos \'3sculares
(cuadro 9-4). Los vasos cutneos tienen predominio de recep-
tores a y se constrijjen en respuesta a la adrenalina y norad re-
nalina, al igual que los vasos esplcnicos. Los vasos del msculo
estriado pueden constre irse o dilatarse dependiendo de que se
activen receptores ex o p. Los vasos sanguneos de la mucosa na-
sal expresan receptores a )' la vasoconstriccin local inducida
por los agentes simpaticomimticos explica su accin descon-
gestiva (vase la seccin Usos teraputicos de Jos frmacos sim-
paticomimticos).
B. Efectos de la activacin
de los adrenorreceptores a 2
Los adrenorreceptores a 2 estn presentes en la vasculatura y su
activacin produce vasoconslricci n. Ese efecto, sin embargo,
se obsen'a slo cua ndo los agonistas al se administran en for -
ma local, por inyeccin int ra venosa rpida, o en dosis orales
muy altas. Cuando se administran por va sistm ica esos efec-
tOS vasculares son obstaculizados por los efectos cen trales de
los receptores a que llevan a la inhibicin del tono si mptico y
de
1(\ dismitlU!.:in la presil1 arteriaL Por t(\nto, se usa n agonis-
I(\S n~ .:':omo simpaticolticos en el tralamlento dI" la hiperten-
sin (captu lo 11). En pacientes con insuficiencia autonmica
pura, caracterizada por degeneracin neuronal de las fi bras
noradrenrgicas posganglionares, la clonidina puede aumentar
la presin arterial porque efectos simpalicoliticos centrales se
tornan irrelevantes, en tanto la vasoconstriccin perifrica se
mantiene intacta.
C. Efectos de la activacin
de los adrenorreceptores P
La respuesta de presin arterial a un agonista de adrenorrecep-
tores ~ depende de sus efectos contrastantes sobre el corazn y
los vasos sanguneos. La estimuladn de los adrenorreceptores
~ en el corazn aumenta el gasto cardiaco por impulso de la con-
tractilidad y activaci n directa del nodo sinusal para aumentar
la frecuencia cardiaca. Los agonistas P tambin dismin uyen la
resistencia perifrica por la activaci n de los receptores Pl , que
lleva a la vasodilatacin en ciertos lechos vasculares (cuadro
9-4). El isoproterenol es un agonista P no selectivo; activa los
receptores PI )' ~r El efecto neto es mantener o aumentar lige-
ramente la presin sistlica}' disminuir la diastlica, de manera
que se reduce la presin arterial media (fig. 9-6).
Los efectos directos sobre el corazn se determinan en gran
parte por 105 adren orreceptores ~I au nque los ~2 y, en menor
grado los 0., tambin participan, en especial en la insufi ciencia
cardiaca. La activacin de ad rcnorreceptores ~ aumenta el in-
 CAPtT ULO
190/ 145
TA 1451100
,}:::,;{):~:: ,'
Fe 170
L F8nil81ril'la
t90/ 124
TA 135190
FC ''0
Adrenali na
TA
LI~,,,,,,,,o
R GURA 9-6 Efectos de una inyeccin intravenosa sbita de un agente simpaticomimtico selectivo a (fenile frlna), uno selectivo ~ (isoprotere-
..:JI) y uno no selectivo (adrenalina) a un perro. Lo s reflejos se obstacu lizan pero sin eliminarse en este anima l anestesiado. TA, presin arterial;
:c. frecuencia card iaca.
yeso de calcio en las clulas cardiacas. Esto tiene consecuencias
dtricas y mecnicas. Aumenta la actividad de! marcapasos,
tullO normal (nodo sinoauricular) co mo anormal (p. ej., fi -
oras de Pu rkinje) (efecto cronotrpico positivo). La velocidad
de' conduccin en el nodo auriculoventricular aumenta (efecto
dromotrpico positivo) y el periodo refractario disminuye. La
rontractilidad intrinseca est aumentada (efecto inotrpico po-
ti\'o) y la relajacin se acelera. Como resultado, la respuesta de
oontraccin del msculo cardiaco aislado aumenta de intensi-
dad, pero tiene una duracin abreviada. En el corazn intacto la
?resin intraventricular aumenta y disminuye con ms rapidez
T el tiempo sistlico se reduce. Esos efectos directos son fcil-
mente demostrables en ausencia de reflejos evocados por cam-
bios en la presin arterial, p. ej ., en preparacio nes miocrdicas
~la das y en pacientes con bloqueo ganglionar. En presencia de
~ \'idad refl eja normal los efectos directos sobre la frecuencia
rudiaca pueden ser dominados por una respuesta ret1eja ante
los cambios de la presin arterial. La estimulacin fisiolg ica del
corazn por las catecolaminas tiende a aumentar e! riego san-
guneo coro nario.
o- Efectos de la adivacin del receptor de dopamina
La administracin intravenosa de dopam ina promueve la va-
sodilatacin de los vasos renales, esplcn icos, coronarios, cere-
rales y, tal vez. otros de resistencia, a travs de la activacin
de los receptores O j ' La activacin de los receptores D j en la
\-ascuJatura renal tamb in puede induci r natriuresis. Se han usa-
do los efectos renales de la dopamina en clnica para mejorar la
perfusin del rin en circunstancias de oliguria (gasto urinario
normalmente bajo). La activacin de receptores Dl presinpti-
O} Agonistas de ad renorrecePlorcs r rnmu.:os simpatiwmim.:tico~ 137
<60
160/82 175/110
210
130/50
95/28
'"
cos suprime [a secrecin de no radrenalina, pero no se sabe si
ello contribuye a los efectos cardiovasculares de la dopamina.
Adems, la do pamina activa a los receptores 13 1 en el corazn. \
dosis baja, la resistencia perifrica puede disminuir. A velocida-
des altas de administracin en solucin, la dopamina activa los
receptores a vasculares y produce vasoconstriccin, que in cluye
al lecho vascular renal. En consecuencia, las velocidades altas de
administracin de do pamina en solucin pueden producir ac-
ciones similares a las de la adrenali na.
Efectos no cardiacos
de los simpaticomimticos
Los ad rcnorreceplores esl" di~lribuiJos virlualmenle en to-
dos los rganos, aparatos y sistemas. Esta seccin se dedica
a la activacin de los adrcnorreceplore~ que es cau.~a de los
efectos teraputicos de los simpaticomimticos o que expli -
can sus efectos adversos. Ms adelante se hace una descripci n
ms detallada del uso teraputico de los simpaticomiml icos.
La activacin de los adrenorreccptores ~l en el msculo liso
bronquia l produce broncodilatacin, y los agonistas ~2 son
importantes para el tratamien to del asma (vanse capitulo 20
y cuadro 9-3).
En e! ojo, e! msculo dilatador del iris contiene receptores
Q; su activacin por frma cos co mo la fenilefrina produce m i-
driasis (fig. 6-9). Los estimulantes a tambin tienen efectos im-
portantes sobre la pres in int raocul ar. Los agonistas a aumen-
tan el flujo de salida del humor ac uoso del ojo y pueden USlrse
en la clnica para disminu ir la presin intraocular. Por lo con-
trario, los agonistas ~ tiene n poco efecto, pero los antagonistas
138 SECCIN II Frmacos que actuan en el sistema nervioso autnomo

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Ipm

o o

TA 100
mmHg 100

o O
l=tiJ
r, , 7.5 119 Ht+I
IJ., '->:::ffi- T

Intacto Bloqueo autonmico

FIGURA 97 Efectos de bloqueo autonm icos sobre la respuesta a la fenilefrina en un ser humano. Izquierda: el efecto cardiovascular del ago-
nista IX selectivo, fenilefrina, cuando es administrado en dosis sbita intravenosa a un sujeto con funcin barorrefleja autonmica intacta. Obsrvese
que el aumento en la presin arterial (TA) se vincula con un decremento compensatorio en la frecuencia cardiaca (Fe) mediado por un barorreflejo.
Derecha: la respuesta en el mismo sujeto despus de abolir los reflejos autonmicos por acci6n del bloqueadora ganglionar trimetarn.la presin
arterial en reposo disminuye y la frecuencia cardi aca aumenta por el trimetafn, debido a la privacin simptica y parasimptica. En ausencia de la
amortiguacin por el barorreflejo, 51' requi ere casi una dosis 10 veces menor de fenilefrina para prod ucir un aumento similar en la presin arterial.
Obsrvese ta mbin la falta de decremento compensador en la frecuencia card iaca.

~ disminuyen la produccin del humor acuoso. Esos efectos son
importantes en el tratamiento del glaucoma (capitulo 10), una
causa importante de ceguera.
En los rganos gellitourinarios, la base de la vejiga, el es-
fnter uretral y la prstata contienen receptores a que median
la contraccin y, por tanto, promueven la continencia uri-
naria. El subtipo especfi co de receptor al involucrado en la
constriccin de la base ves ical y la prstata es incierto, pero los
receptores al... probablemente tengan una part icipacin im-
portante. Ese fenmeno explica porque la retencin urinaria
es un efecto adverso potencial de la admin istracin del agonis-
ta al' midod rina.
La activacin del receptor a en el conducto deferente, las ve-
sculas seminales y la prslata interviene en la eyaculacin nOf-
mal. La detumescencia del tejido erctil que normalmente sigue
a la eyaculacin tambin es causada por la noradrenali na (y tal
vez el neuropptido Y) emitidos por los nervios simpticos. La
activacin a parece tener un efecto sim ilar de detumescencia
en el tejido erctil de animales de sexo fe menino.
Las glndulas salivales contienen adrenorreceptores que re-
gulan la secrecin de amilasa yagua. Sin embargo, ciertos fr-
macos simpaticomimticos, p. ej., clon idi na, producen reseque-
dad de boca. El mecanismo de ese efecto es incierto; es probable
que el sistema nervioso central sea el efector, aunque tambin
pueden contribuir las acciones perifricas.
Las glndulas sudorparas apocrinas localizadas en las pal-
Illas de las manos y en unas cuantas reas adicionales respon-
den a los eslimulantes de adrenorreceptores con aumento de
la produccin de sudor. Se trata de glndulas apocrinas no ler-
morreguladoras que suelen vincularse con el eSl rs psicolgico
(las glndulas sudorparas ecrinas termorreguladoras de distri-
bucin difusa son reguladas por nervios simpticos colinrgicos
posganglionares que activan a los receptores colinrgicos mus-
carnicos, capitulo 6).
Los f rmacos simpaticomimticos tienen efectos importan-
tes en el metabolismo intermedio. La activacin de los ad re-
norreceptores P en las clulas grasas lleva a un aumento de la
liplisis y de la emisin de cidos grasos libres y glicerol hacia
la sangre. Los adrenorreceptores P3participan en esa respues-
ta en los a nimales, pero su intervencin en los seres humanos
qu iz sea menor. Las clulas grasas humanas tambin contie-
nen receptores al que in hiben la liplisis por disminuci n del
cAMP intracelular. Los fr macos simpaticomimticos aumen-
tan la glucogenlisis en el hgado, lo que lleva a un aumento
de la secrecin de glucosa hacia la circulacin. En el hgado
humano, los efectos de las catecolaminas son tal vez mediados
sobre todo por receptores p, aunque los receptores al tambin
Plleden participar. Las catecolaminas en concentraciones altas
tambin pueden causar acidosis metablica. La ac tivacin de los
adrenorreceplores /31 por la adrenalina endgena y los frmacos
 -~~ ~-
CAPiTULO 9 Agonistas de adrenorre.::eplores y frmacos simpaticomimtiws
simpaticomimticos promueve la captacin de potasio por las
clulas, 10 que lleva a un decremento del potasio extracelular.
Esto puede llevar a un descenso de la concentracin del pota-
sio plasmtico durante el estrs o a proteger contra su aumento
du rante el ejercicio. El bloqueo de esos receptores puede acen-
tuar el incremento de potasio plasmtico que ocurre durante el
ejercicio. Por otro lado, la adrenalina se ha utilizado para tratar
la hipercaliemia en ciertas circunstancias, pero se utilizan ms a
men udo otras alternativas. Los receptores ~ y <X:z que se expre-
san en los islotes pancreticos tienden a aumentar y d ism inui r
la secrecin de insulina, respectivamente, si bien el principal
reg ulador de la secrecin de insuli na es la concentracin plas-
mtica de glucosa.
Las catecolaminas son importantes reguladores endgenos
de la secrecin de hormonas de varias glndulas. Como se
mencion antes, la secrecin de insulina es estimulada por [os
receptores ~ e inhibida por los receptores (11. De manera simi-
lar, la secrecin de renina es estimulada por los receptores PI
e inhibida por los ~; de hecho, los frmacos antagonistas de
receptores Ppueden disminuir la presin arterial en pacientes
con hipertensin, al menos en parte por dismi nucin de la reni-
na plasmtica . Los adrenorreceptores tambin regulan la secre-
cin de la hormo na paratiroidea, calcitonina, tiroxina y gastrinaj
sin embargo, la importancia fisiolgica de esos mecanismos de
control probablemente sea limitada. A concentraciones altas la
adrenalina y los agentes relacionados causan leucocitosis, en
parte po r promocin de la acumu lacin de leucocitos secuestra-
dos en 1;1 circulacin general.
La accin de los simpaticomimticos sobre el sistema nervio-
so central varia de manera noto ria dependiendo de su capacidad
de atravesar la barrera hematoenceflica. Las catecolaminas son
casi por completo excluidas por esa barrera y se observan efectos
subjetivos en el sistema nervioso central slo con las ms altas
velocidades de inyeccin en solucin intravenosa. Esos efectos
se han descrito como variables, desde ~nerviosismo" hasta ~el
chorro de adrenalina" o "una sensacin de desastre inminente".
Es ms, [05 efectos perifri cos de los agonistas de adrenorrecep-
tores ~, como taquicardia y temblor, son similares a las manifes-
taciones somticas de la ansiedad. Por el contrario, las sustancias
no calecolamn icas con accin ind irecta, como las anfetaminas,
que fcilme nte penetran al sistema nervioso central desde la
circulacin, producen efectos cualitativamente muy d iferentes
en l, que van desde una alerta leve con mayor atencin a las
tareas aburridas; pasando por la elevacin del talante, insomnio,
euforia)' anorexia, hasta una conducta por completo psictica.
Esos efectos no son fci les de asignar a acciones de mediaci6n
IX OP)' pudiesen representar un reforzamiento de los procesos
producidos por la dopam ina u otros efectos de esos frm acos en
e1sistemu nenrioso central.
FARMACOS SIMPATlCOMIMTICOS
ESPECIFICOS
eatecolaminas endgenas
La adrenalina es un agonista de receptores ex y p, por lo que se
trata de un vasoconstrictor y estimulante cardiaco muy poten-
te. El aumento de la presin arterial sistlica que ocurre con la
secrecin de adrenalina o su adm inistracin es causado por sus
-- - - ~
139
acciones inotrpicas y cronotrpicas positivas sobre el corazn
(predominantemente receptores B,l r la vasoconstriccin indu
cida en muchos lechos "asculare~ (receptores (1). La adrenali-
na tambin activa a los receptores p ~ en algunos vasos sunguf-
neos (p. ej ., los del msculo estriado) y causa su dilatacin. EJl
consecuencia, la resistencia perifrica total pucd/' en realidad
disminuir, lo que explica el decremento de la presin arterial
diastlica que a veces se observa cnn la inyeccin de adrenalina
(fig. 9-6; cuadro 9-4). La activacin de los receptores ~, en el
msculo estriado contribuye a un mayor riego sanguneo du-
rante el ejercido. Bajo condiciones fis iolgicas la adrenalina se
conduce principalmente como hormona; despus de su secre-
cin de la mdula suprarrenalllacia la sangre, acta sobre clu-
las distantes.
La noradrenalina (levarterenol) es un agonista de receptores
al y a 2, que tambin activa 105 recep tores~) con una potencia si-
milar a [a adrenalina, pero tiene relativamente poco efecto sobre
los receptores ~l. En consecuencia, la noradrenalina aumenta la
resistencia perifrica, y tanto la presin arterial diastlica como
la sistlica. La activacin compensatoria barorrelleja tiende a
contrarrestar el efecto cronotrpico positivo directo de la nor-
adrenalina~ sin embargo, se mantienen [os efectos inotrpicos
positivos sobre el corazn (cuadro 9-4) .
La dopamina es el precursor inmediato en la sntesis de nor-
adrenalina (fig. 6-5) Y sus efectos cardiovasculares fueron des-
critos antes. La dopamina endgena puede tener efectos ms
importantes sobre la regulacin de [a excrec in de sodio y la
funcin renal. Se trata de un importante neurotransmisor en el
sistema nervioso central y participa en estmulos de recompensa
importantes para las adicciones. Su deficiencia en los ganglios
basales lleva a la enfermedad de Parkinso n, que se trata con su
precursor, la levodopa . Los receptores de dopamina tambin
son diana de los frmacos antipsicticos.
Simpaticomimticos de accin directa
La fenilefrina se discuti antes al describir la.~ acciones de IIn
agonista a l relativamente puro (cuadro 9-2). Puesto que no se
trata de u n derivado del catceol (fig. 9-4), no es desactivado por
la COMT y tiene una duracin de accin ms prolongada que
las catccolaminas. Es un midritico y dC.<icongestivo eficaz que se
puede usar para aumentar la presin arterial (fig. 9-6).
La midodrina es un profrmaco que se hidroliza enzim:l.tica
mente hasta desglimidodrina, un agonista selectivo de recepto -
res a l. La concentracin mxima de desglimidodrina se alcanza
casi una hora des pus de administrar la midodrina. La principal
indicacin de la midodrina es en el tratamiento de la hipotensin
ortosttica, por lo general debida a una alteraci n de la fun cin
del sistema nervioso autnomo. Aunque el frmaco tiene efica-
cia para d isminu ir el decremento de la presin arterial cuando
el paciente est en bipedestacin, puede causar hipertensin en
decbito dorsal.
La metoxaOlina tiene una accin farmacolgica sim ilar a la
fenilefrina, ya que es en forma predominante un agonista direc-
to de los receptores a l. Puede causar un aumento prolongado en
la presin arterial por vasoconslriccin; tambin produce bradi-
cardia de mediacin vagal. La metoxamina est disponible para
uso parenteral, pero sus aplicaciones clnicas son escasas y se
limitan a estados de hipotensi n.
140 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
Los agonistas selectivos ~ tienen una capacidad impo rtante
de disminucin de la presin arterial por acciones sobre el sis-
tema n o:-ryioso co:-ntral, aunque su aplicacin directa en un vaso
sanguneo puede causar yasoconstriccin. Tales frmacos (p. ej.,
clonidina, metildopll, gllllufacina, guaJ1abenz) son tiles en el
trilt<1.1niento de' la hiperunsil1 (y algunos otros trastornos) y Se'
reViS;\ll en el c;\ptulo 11. La dexmedetomidina es un agonista se-
lectivo a l ue accin central inuicado para la 6edacin de pacientes
inicialmente intubados y con ventilacin mecnica durante su tra-
t;\miento en un;\ unidad de cuidados intensivos. Tambin dismi-
nuyen los requerimientos de opioides para el control del dolor.
La l.'ill'ltnetazolina )' b oximetazolina son agonistas a de aC-
cin directa. f rmacos que se han usado como descongestivos
l{picos debido a su capacidad de promover la constriccin de
la mucosa nasal. Cuando se toma en grandes dosis, la oximeta-
zolina pueden causar hipotensin, supuestamente por un efccto
central si m ilar al de la clan idi na (captulo I 1). l.;) ox imeta7.01ina
tiene afmidad significativa por los receptores Ct2.~ '
El i.~oJlroterenol (isoprenalina) es u 11 agon ista muy potente de
1m receptores ~ y tiene poco efecto sobre los receptores a. El fr-
m,lCO tiene acciones cronotrpicas e inotrpicas positivas; puesto
qlle el isoproten'nol activa casi exclusivamen te a los rece ptores~,
es un potente vasodilatador. Estas accioncs IIcvan al incremento
notorio en el gasto cardiaco vinculado con un decremento en la
presin arterial diastlica y media, y una disminucin o un ligero
aumento de la presin sistlica (cuadro 9-4; figura 9-6) .
Los agonistas selectivos ~ son muy importantes debido a que
la separacin de los efectos ~ l y ~2 (cuadro 9-2), aunque incom-
pleta, es suficiente para disminuir los efectos adversos en varias
aplicaciones clnicas.
SELECTIVOS Il,
HO -o-
HO
eH,-eH,- NH
HO -o eH,-- eH,- eH- eH,
Dobutamina
HO
SELECTtVOS 13,
'
-O\:
CH-CH- NH
HO I I
OH CH 3
HO '
-0\ eH,-eH,
Ritodrin8
FIGURA 9-8 Ejemplos de agentes selectivos B, y Br
Los agentes selectivos ~J incluyen a la dobutamina y un
agonista parcial, el prenalterol (fig. 9-8). Debido a que son
menos eficaces para activar a los receptores P1' vasodilatado-
res, pueden aumentar el gasto cardiaco con menor taquicar-
dia refleja que la que ocurre con los agonistas ~ no selectivos,
como el isoproterenoL La dobutamina inicialmente se consi-
der un agonista relativamente selectivo ~ I ' pero sus acciones
' son ms complejas. Su estructura qumica simula a la de la
dopamina, pero su accin es mediada en gran parte por acti-
vacin de los receptores a y p. Los preparados clnicos de do-
butarnina son una mezcla racmica de ismeros (- ) y (+), cada
uno con actividad diferente en los receptores al ya 2. El isme-
ro (+) es un potente agonista ~1 y un antagonista del receptor
a J - El ismero (- ) es un potente agonista a J capaz de causar
vasoconstriccin significativa cuando se adm ini stra solo. Los
efectos cardiovasculares resultantes de la dobutamina reflejan
esa compleja farmaco loga. La dobutamina tiene una accin
inotrpica positiva causada por el ismero con actividad pre-
dominantemente de receptores ~. Tiene un efecto inotrpico
relatiyamente mayor que el cronotrpico en comparacin con
el isoproterenol. La activacin de los receptores al probable-
mente explique porque la resistencia perifrica no disminuye
de manera sign ificativa.
Los agentes selectivos P2 han alcanzado un lugar importante
en el tratamiento del asma y se revisan en el capitulo 20. Una
aplicacin adicional es en el logro de la relajacin uterina ante
un trabajo de parto prematuro (ritodrina; vase ms adelante).
En las figura s 9-8 y 20-4 se muestran algunos ejemplos de frma -
cos selectivos ~2 actualmente en uso; muchos ms estn disponi -
bIes o en proceso de investigacin.
-O o-eH'- f H- eH,- NH - eHleH,I,
OH
Prenalterol
\
HO
0-
HO
-
f H- CH2 - NH - C(CH3b
OH
Terbutalina
 CAPTULO 9 Agonistas de adrcnrn:n:ptores y frmacos 8impaticomimticos
Simpaticomimticos de accin mixta
la efedrina se encuentra en varias plantas y se ha usado en Chi-
na durante ms de 2000 aos; se introdujo a la medicina oc-
cidental en 1924 corno el primer frmaco simpaticomimtico
activo por va oral. Se encuentra en el ma huang, un preparado
popular de herbolaria (captulo 64). El ma huang contiene ml-
tiples alcaloides similares a la efedrna, adems de ella. Puesto
que la efedrina es una fenilisopropilamina no cateclica (tlg.
9-4) tiene una elevada biodisponibilidad y una duracin de ac-
ctn relativamente larga, de horas ms bien que minutos. Como
con muchas airas fenilisoproplaminas, una porcin significati-
va del frmaco se excreta sin cambios en la orina. Puesto que se
trata de una base dbil, su excrecin puede acelerarse por acidi-
ficacin de la orina.
La efedrina no se ha estudiado ampliamente en seres hu-
man os a pesar de su prolongada historia de uso. Su capacidad
de act ivar los receptores ~ probablement e contribuy a su uso
previo en el asma. Puesto que logra el acceso al sistema nervio-
w central es un estimulante leve. La ingestin de los alcaloides
de la efedrina contenidos en ma huang ha originado impor-
tantes preocupaciones de seguridad. La seudoefedrina, uno
de cuatro enantimeros de efedrina, ha estado disponible sin
recela como componente de muchas mezclas de descongesti-
\-0 5 . Sin embargo, el uso de seudoefedrina como precursor en la
fab ricacin ilcita de metanfetaminas ha llevado a restricciones
en su venta.
La fenilpropano lamina fue componente comn de supreso-
res del apetito que se obtenan sin receta. Se retir del mercado
porque su uso se vincul con apoplej as hemorrgicas en muje-
res jvenes. Se desconoce el mecanismo de ese potencial efecto
adverso, pero el frmaco puede aumentar la presin arterial en
pacientes con alteracin de los reflejos autonmicos.
Simpaticomimticos de accin indirecta
Como se seal antes, los simpaticomimticos de accin indi-
rIXta pueden actuar por uno de dos mecanismos diferentes (tlg.
9- 3). En primer term ino, ingresan a la terminacin nerviosa
simptica y desplazan al transmisor catecolamnico almacenado.
Tales frmacos se han llamado ~desplazadores" de anfetaminas
o similares. En segundo trmino, pueden inhibir la recaptacin
de los transmisores emitidos por interferencia con la accin del
transportador de noradrenalina, NET.
A. Compuestos similares a las anfetaminas
La anfetamina es una mezcla racmica de la fenilisop ropilami-
na (fig. 9-4), importante sobre todo por su uso y abuso como
estimulante del sistema nervioso central (captulo 32). Desde el
punto de vista de la farmacocintica es similar a la efedri~a; sin
embargo, la anfetamina ingresa todava ms fcilmente al siste
ma nervioso central, donde tiene efectos estimulantes notorios
w bre el talante y el estado de alerta, as como un efecto depresor
del apetito. Su ismero D es ms potente que el L. Las acciones
de la anfetamina son mediadas por la secrecin de noradrenali-
na y, hasta cierto grado, de dopamina.
La mctanfetamina (N-metilanfetam ina) es muy similar a la
anfetamina, con una razn todava mayor de acciones centrales:
perifricas . La fenmetracina es una variante de la fenilisopro -
pilamina con efectos similares a la anfetam ina. Se ha recomen-
~-------=--=-=---- - ----- - -~,__ -
141
dado como anorxico y tambin es un frmaco de abuso muy
conocido. El metilfenidato es una variante de anfetamina cuyo
principal efecto farmacolgico y potencial de abuso son simi -
lares a los de las anfetaminas. El metilfenidato puede ser eficaz
en Iguno~ nios con Lrastorno de hiperactiyidad con dtlcit
de atencin (vase Usos teraputicos de los frmaco~ ~impaLi
comimticos) . El nlOdafinil es un psicoe-stimulante que ditlere
de las anfetaminas en estructura, perfll neuroqumico y efectos
conductl1ales. Su mecanismo de accin no se conoce comple-
tamente; inhibe a los transportadores tanto de noradrenalina
como de dopamina y aumenta la concentracin intersticial no
slo de noradrenalina y dopamilla, sino tambin de serotoni-
na y glutamato, al tiempo que disminuye la concentracin de
GABA. Se usa principalmente para mejorar el estado de alerta
en la narcolepsia y algunos otros trastornos. A menudo se vin-
cula con aumento de la presin arterial y la frecuencia cardiaca,
aunque sta suele ser leve (vase Usos teraputicos de los frma -
cos simpaticomimticos).
La tiramina (fig. 6-5) es un subproducto normal del me-
tabolismo de la tirosina en el cuerpo tambin se encuentra en
altas concentraciones en algunos alimentos fermentados como
el queso (cuadro 9-5). Se degrada fcilmente por la MAO en el
hgado y por lo comn se desactiva cuando se toma po r va
oral por un efecto de primer paso muy intenso, p. ej., baja bio -
disponibilidad. S se administra por va parenteral tiene una
accin simpaticomimtica indirecta causada por la secrecin
de las catecolaminas almacenadas. En consecuencia, el espec-
tro de accin de la tiramina es similar al de la noradrenalina.
CUADRO 9 -5 Alimentos con gran contenido detiramina
Uotros agentes simpaticomimticos
Contenido de tiramina de una
Al imento racin promed io
Cerveza (No se encontraron datos)
Alubias, habas Mnimo, pero contiene dopamina
Queso. natura l o ae-jado De nulo a 130 mg (chdar. gruyer,
y especialmente a lto en el Sl iltnn)
Chocolate Mni",O (p ero conti(!Il8
feniletilaminal
Hgado de po ll o De nulo a 9 mg
Embutidos. I'l!rmentados (p.e)., salami, De nu lo a 74 mg
pepperoni, salchicha ahumada)
Pescado ahum ado o en escabeche De n uloa 198mg
(p. ej . arenqu e en escabeche)
(aracoles (No se encontraron datos)
Vino {tinto) De nulo a 3 mg
Levaduras (p. ej, complementos De2a68mg
alimentarios de levadura de
cerveza)
Nota: En un pa, ie nte que est tomando un frmaco inhibidor de la ox idasa de monoami-
na s (MAOI. 20. 50 mg d ~ tiramina e n una comida pueden aume ntar !i g n ifi ,at iv~mente
l. presin arte ria l (v~a>e ta mbin ca pitu lo 30: Agentes ."tidepreSivo s). Ntese que slo
el queso. las s.ak hicha, el pescado en e"abech ~ y los comp le me ntos de levaduras cOn
tienen sufi cl ent~ tiram ina pa ra ser consistente me nte pe ligrows. Esto no de""ta la po-
sibilidad de qu e algu nos preparados de otros alimentos contengan cantidad es mucho
mayores q ue el prom~d io de tilam ina.
-------------- -
=~~"
---- -
_~~~u
-
142 SECCIN 11 Frmacos que aClan en el sistema nervioso autnomo
En pil cientes tratados con inhihidorcs de MAO, en particular
con la isofnrma A, cse cfccw de In tiramina puede intensifi-
(arst! mucho, 10 que !leva a incrementos notorios de la presin
arterial, que ocurren por mayor biodispunibilidad de tira mina
y aumento de las rescn'as neuronales de calecolaminas. Los pa-
cientes que toman inhibidores de la MAQ deben tener mucho
cuidado de evi tar alimentos que co ntengan tiramina. Hay di-
feun<:ias en los efedos de varios inhibidores de la MAO sobre
la biodisponibilidad de tiramina y puooen ser ms seguros los
antagoni~tas emimticos especificas de isoforma o reversibles
(cnp Hlllos 28 y 30) .
B.lnhibidores de la recaptacin d e catecolam inas
\-llI chos inhibidores de los transportadores de las catecolami-
nas noradrcnalina , dopamina y serotonina, se usan en clnica.
Au nque su especificidad no c.~ absoluta, algunos son altamente
selectivos para uno de los lransportadores. Muchos de los an -
tidepresi\'os, en particular lo.~ ms antiguos de tipo triddico,
pueden inhibir la recaptacin de no radrenalina y serotonina
en diferentes grados, 10 que puede causar taquicardia ortost-
tiea como efecto secund:Hio. Algunos lIntidepresivos de esta
clase, en particular la imipramii\H, pueden inducir hipotensin
o rtosttica, supuestamente por su efecto ~imilar a la c10 nidina
o por bloqueo de receptores al' pero no se ha defin ido el me-
canismo.
La a to moxetina es un inhibidor selectivo de la recaptacin
de no radrenalina. Sus actividades. por tanto, son med iadas por
la potenciacin de la cifra de norad renalina en las sinapsis nor-
adrenrgicas_Se utiliZo1 en el tratamien to de los trastornos de
dficit de atencin (ver ms <l delante) . La ato moxetina tiene
poco efecto cardiovascular porque presenta un efecto similar
a la donidina en el sistema nervimn central. de disminucin
de la emisin simptica, en tanto que potencia los efectos de
la noradrenalina en la periferia. Sin embargo, puede aumen-
tar la presin arterial en algu nos pacientes. La recaptacin de
noradrenalina es particularmente importante en el corazn,
sobre todo durante la estimulacin simptica. y esto explica
porque la atomoxetina y otros inhibidores de la receptadn de
noradrenalina a menudo causan taquicardia orlosttica. La re-
boxetina tiene caractersticas sim ilares a la atomoxetina. La
sibutramina es un inhibidor de la recaptacin de serotonina y
noradrenalina y el nico SupreSor del apetito con aprobacin
de la FDA para el tratamiento a largo plazo de la obesidad. La
duloxetina es un antidepresivo tambin ampliamente usado
con efectos inhibido reS de la recaptacin de serotonina y nor-
adrenalina (ver captulo 30).
La cocana es un anestsico loca! con accin simpaticomi-
mtica perifrica resultante de la inhibicin de la recaptacin suele vincularse co n hipotensi n, alteracin del estado mental,
de transmisores en las sinapsis noradrenrgicas (captulo 6). Pe-
netra fcil mente al sistema nervioso central y produce un efec-
to psicolgico similar al de las anfetaminas, que es de duracin
ms corta y ms intensa. La principal accin de la cocana en el causales del choque son hipovolemia. insuficiencia cardiaca y
si~te ma nervioso central es inh ibir la receptacin de dopami-
na en las neuronas de los "centros de placer cerebrales". Esas
propiedades y el hecho de que se puede fumar, aspirar por vla
nasal o inyectar para un inic io rpido de su efecto, la han hecho
una droga de importancia (capitulo 32). Es interesante que los
ratones manipulados por ingeniera gentica para desactivar el
transportador de dopamina aun se au toadministren en cocana,
lo que sugiere que la sustancia puede tener sitios efeclores fa r-
macolgicos adicionales.
Agonistas de dopamina
La levodopa, que se convierte a dopamina en el cuerpo, y los
agonistas de dopamilla co n acc io nes centrales son de utilidad
considerable en el tratamiento de enfermedad de Parkinson y la
hiperprolactinemia. Estos f rmacos se revisan en los capitulos
28 y 37.
, El fenoldopam es un agonista del receptor DI qUe produce
vasodilatacin perifrica selectiva en algunos lechos vasculares.
La principal indicacin del feno ldopam es en el tratamiento in
travenoso de la hipertensin grave (captulo 11) .
USOS TERAP~UTlCOS DE LOS FRMACOS
SIMPATICOMIMTICOS
Aplicaciones cardiovasculares
En relacin con la participacin crlica del sistema nervioso sim~
ptico en el control de la presin arterial, un aspecto importante
de la aplicacin de los simpaticomimticos es en los trastornos
card iovasculares.
A. Tratamiento de la hipotensin aguda
Puede ocurrir hipotensin aguda en diversos contextos. como
hemorragia intensa, dIsminucin del volumen sanguneo, arrit-
mias cardiacas, en fermedades o accidentes neurolgicos. reac-
ciones adversas o sobredosis de medicamentos, como los anti-
hipertensivos, e in fecci n. Si se mantiene la perfusin cerebral,
renal y cardiaca, la hipotensin misma no suele requerir trata-
miento directo intensivo. Ms bien, el tratamiento correcto con-
siste en colocar el paciente en decbito y asegurar un volumen
adecuado de lquido mientras se establece cul es el problema
primario y se inicia el tratamiento. El uso de f rmacos simpa-
ticomimticos tan slo para incrementar una presin arterial
que no constituye una amenaza inmediata para el paciente pue-
de aumentar la morbilidad. Los f rmacos simpaticomimticos
pueden usarse en una urgencia de hipotensin para conservar
el riego sangunCQ cerebral y coronario. El tratamiento suele ser
de corta duracin, en tanto se administra una carga de lquidos
intravenosos o sangre apropiada. ws agonistas a de accin di -
recta, norad renalina. feni lefrina y metoxamina, se han usado
en este contexto cuando se desea vasoconstriccin.
El choque es un sndrome cardiovascular complejo agudo
que produce dismi nucin crtica de la perfusin de los tejidos
vitales y una amplia variedad de efectos sistmicos. El choque
oliguria y acidosis metablica. Si no se trata. el choque suele pro-
gresar hasta un estado de deterioro importante, resistente al tra-
tamiento, e incluso la muerte. Los tres principales mecanismOS
alteracin de la resistencia vascular. La reposicin de volumen y
el tratamiento de l ~ enfermedad subyacente son los principales
recursos teraputicos ante el choque. Aunque se han usado far-
macos simpaticomimticos como tratamiento en casi todas las
formas de choque, Stl eficacia no es clara.
En casi todas las fo rmas de choque hay vasoconstricc i n
intensa mediada por activacin refleja del sistema nervioso
sim ptico. De hecho. los esfuerzos por disminuir la resistencia
perifrica. ms bien que aumentarla. pueden ser ms fructfe-
 CA PfTULO 9
ros para el mejoram iento de la perfusin cerebral, coronaria y
renal. Se toma mejor una decisin de uso de vasoconstrictores
o \'asodilatadores con base en la informacin acerca de la cau-
sa subyacente, que pudiese requerir vigilancia con penetracin
corporal.
El choque cardigeno y la insuficiencia cardiaca aguda por
lo general por in fano miocrdico masivo conllevan un mal pro-
nstico. La perfusin asistida mecnicamente y la ciruga car-
diaca de urgencia se han utilizado en algunas situaciones. La
sustituc in ptima de lquidos requiere vigilancia de la presin
capilar pulmonar en cua y otros parmetros de la funcin car-
diaca. Los agentes inotrpicos positivos, como dopamina o do-
butamina, pueden proveer alivio a corto plazo de los sntomas
de insufi ciencia cardiaca en pacientes con disfuncin ventricu -
lar avanzada. En dosis bajas a moderadas esos frmacos pueden
aumentar el gasto ca rdiaco, y en comparacin con noradrena-
fina, causan relativame nte poca vasoconstriccin perifrica. El
rsoprolerenol aumenta mas la fr ecuencia y el trabajo cardiacos
que la dopamina o la dobutamina. Vanse el captulo 13 y el cua-
dro 13-4 para una revisin del choque relacionado con el infarto
miocardico.
Por desgracia, el paciente con choque tal vez no responda a
ninguna de las maniobras teraputicas; la tentacin es entonces
de uso de vasoconstrictores para mantener la presin arterial.
La perfusin coronaria puede mejorar, pero ese beneficio tal vez
st" contrarreste por la demanda del oxigeno del miocardio, as
como una vasoconstricd n ms intensa en los vasos sanguneos
de las vsceras abdomi nales. Por tanto, el propsito del trata-
miento en el choque deberia hacer ptima la perfusin hstica,
DO la presin arterial.
B. Hipotensi n ortosttica crnica
En bipedestacin, la fuerza de gravedad induce la acumulacin
de sangre en las ve nas, lo que causa disminucin del retorno
wnoso. Gradualmente se evita el decremento de la presin arte-
rial por activacin simptica refl eja con aumento de la frecuen-
cia cardiaca y vasoconstriccin de venas y arterias perifricas.
La alteracin de los refl ejos autonmicos que regulan la presin
anerial puede ll evar a hipotensin ortosttica crnica. sTa se
debe ms a menudo a medicamentos que pueden interferir con
la funcin autonmica (p. ej ., imipramina y otros antidepre-
si\"os tricclicos, los bloqueadores a para el tratamiento de la
retencin urinaria y los diurticos), la diabetes y otras enferme-
dades que causan neuropatas autonmicas perifricas y, me-
DOS a menudo, trastornos degenerativos primarios del sistema
oervioso autnomo, como en el estudio de un caso descrito al
inicio del captulo.
El aumento de la resistencia perifrica es una de las estrate-
gias para tratar la hipotensin ortosttica crnica y se pueden
usar fr macos que activan receptores a pard ese propsito. La
midodrina, un agonista al activo por va oral, se usa con esa
indicacin. Se puede intentar usar otros simpaticomimticos,
como la efedrina oral o la fenilefrina.
C. Aplicaciones cardiacas
Las catecolaminas, como isoproterenol y adrenalina, se han usa-
do en el tratamiento temporal de urgencia del bloqueo comple-
to y el paro cardiacos. La adrenalina puede ser til en el paro
cardiaco en parte por redistribucin del riego sanguneo duran
te la rean imacin cardiopulmonar hacia las arterias coronarias
A goni~tM de adrenorreceptores y frmacos simpa!icomimeticos 143
del cerebro. Sin embargo, los marcapasos electrnicos son ms
seguros y efi caces en el bloqueo cardiaco y deberan insertarse
tan prOnlo como sea posible si hay ndices de un bloqueo con-
tinuo grave.
D. Induccin de vasoconstriccin local
Es deseable la disminucin del riego s.mguneo local o regional
para lograr la heffiostasia ell la ciruga, disminuir la disfuncin
de anestsicos locales fuera del sitio de administracin y ami-
nora r la congestin de las mucosas. En cada caso se desea la
activacin de receptores (X y la seleccin del agente depende de
la eficacia mxima requerida, la duracin de accin deseada y la
va de administracin.
La hemostasia farmacolgica eficaz, a menudo necesaria
para la ciruga faci al, oral y nasofarngea, requiere sustancias
de alta ellcacia que se pueden administrar a concentraciones
altas por aplicacin local. La adrenalina suele aplicarse en for-
ma tpica por taponamiento nasal (para la epistaxis) o cuer-
da gingival (para la gingivectoma). La cocana se usa todava
en ocasiones para la ciruga nasofarngea, porque combina un
efecto hemosttico con la anestesia local. En ocasiones se mez-
d a la cocana con ad renalina para obtener mxima hemostasia
y anestesia local.
La combinacin de agonistas (X con algunos anestsicos lo-
cales prolonga mucho la duracin del bloqueo nervioso por
infilt racin; la dosis total de anestsico local (y la probabilidad
de toxicidad) puede as disminuirse. La adrenalina, 1:200 000
es el agente preferido para esta aplicacin, pero tambin se han
usado la noradrenalina, la fenilefrina y otros agonistas Ct. Pue-
den ocurrir efectos sistmicos sobre el corazn y la vasculatura
perifrica incluso con la administracin local del frmaco pero
suelen se r mn imos.
Los descongestivos de las mucosas son agonistas a que dis-
minuyen las molestias de la fiebre del heno y, en menor grado,
del resfri ado comun, por disminucin del volumen de la mu-
cosa nasal. Esos efectos tal vez son mediados por receptores a l.
Por desgracia, puede ucurrir hiperemia de rebote despus del
uso de esos agentes y la utilizacin repetida de los farmacos a
altas concen traciones tal vez cause cambios isqumicos en las
mucosas, quiz resultado de la vasoconstriccin de arterias nu-
tridas. La constriccin de esos vasos puede involucrar la activa-
cin de receptor~s 0: 2 Por t!"jemplo. la fcnilefrina sud e lIsarSI": en
descongestivos nasales administrados en forma de aerosol. La
administracin oral de frmacos como la efedrina o uno de sus
ismeros, la seudoefedrina puede alcanzar una duracin de
accin ms prolongada, con el inconveniente de una concentra-
cin local mucho menor y mayor potencial de efectos sistmicos
cardiacos y en el sistema nervioso. Los descongestivos tpicos
de accin prolongada incluyen xilometazolina y ox.imetazolina.
Casi todos esos descongesti\'os de mucosas estn dispon ibles
como productos que se obtienen sin receta.
Aplicaciones pulmonares
Uno de los usos ms importantes de los frmacos simpaticomi-
mticos es en el tratamiento del asma bronquial, que se revisa en
el captulo 20. Los ftmacos no selectivos (adrenalina), los agen-
tes selectivos ~ (isoproterenol) y los selectivos ~2 (salbutamol.
metaproterenol, terbutalina) estn dispon ibles todos para esa
indicacin. Los simpaticomimticos diferentes a los selectivos ~ 2
144 SECCiN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
,
Una aplicacin de la farmacologa bsica a un problema clnico
El sndrome de Horner es un trastorno, por lo general unilate-
ral, resu ltante de la interrupcin de los nervios simpticos en
la cara, cuyos efectos incluyen vasodilatacin, ptosis, miosis y
prdida de la sudacin en el lado afectado. El sndrome pue-
de ser causado por una lesin preganglionar o posganglionar,
como un tumor. El conocimiento de la localizacin de la lesin
(preganglionar o posganglionar) ayuda a decidir el tratamiento
ptimo.
Una comprensin de los efectos de la desnervacin sobre el
metabolismo de los neurotransmisores permite al mdico usar los
frmacos para localizar la lesin. En casi todas las circunstancias
una lesin loca lizada en un nervio causa degeneracin de la por-
cin dista l de esa fibra y prdida del contenido de transmisores
de la terminacin nerviosa degenerada, sin afectar a las neuronas
inervadas por la fibra . Por tanto, una lesin preganglionar deja in-
tacta la neurona adrenrgica posgang lionar, en tnto una lesin
posganglionar causa degeneracin de las terminciones nerviosas
se usan rara vez en la actualidad, porque posiblemente conllevan
ms efectos adversos que los frmacos selectivos.
Anafilaxia
El choque anafilctico y las reacciones inmediatas mediadas
por IgE (de tipo l), afectan tanto al aparato respiratorio como
al cardiovascular. El sindrome de broncoespasmo, congestin
de mucosas, angioedema e hipotensin int ensa, suele respon-
der con rapidez a la administracin parenteral de adrenalina ,
0.3 -0.5 mg (0.3 -0.5 mi de una solucin 1:1 000 de adrenalina) .
La inyeccin intramuscular puede ser la va preferida de ad -
ministracin ya que e! riego sanguneo cutneo (y, por tanto,
la absorcin sistmica de frmacos por inyeccin subcutnea)
es impredecible en pacientes con hipotensin y en algunos
con alteracin de la funcin cardiovascular puede requerirse
la inyeccin intravenosa de adrenalina. La experiencia clnica
y experimental amplia con el frmaco en la anafilaxia respal-
da a la adrenalina corno el agente ideal, porque en apariencia
activa los receptores a, P1 y Pl' los cuales pueden ser importan-
tes para revertir los procesos fisiopatolgicos sub}'acent es a la
anafilaxia. Los glucocorticoides y antihistamnicos (ambos an -
tago nistas de rece ptores H 1 y H) pueden ser tiles como trata-
miento secundario en la anafil<L'{ia; sin embargo, la adrenalina
es el tratamiento inicial. Se recomienda que los pacientes con
riesgo de hipersensibilidad a piquetes de insecto, alergias gra-
ves a alimentos u otros tipos de anafilaxia, cuenten consigo con
adrenalina en un dispositivo de inyeccin para autoadminis-
tracin (EpiPen).
Aplicaciones oftlmicas
La fenilefrina es un agente m idritico eficaz que se usa a menudo
para facilitar la exploracin de la retina. Tambin es un descon-
gestivo til para la hiperemia alrgica menor y e! prurito de las
membranas conjuntivales. Los silllpaticom imticos administra-
dos corno gotas oftlmicas tambin son tiles para localizar la
adrenrgicas y prdida de las catecolaminas almacenadas en ellas.
Debido a que los simpaticomimticos de accin indirecta requ ie-
ren reservas normales de catecolaminas, dichos frmacos pueden
usarse para probar la presencia de terminaciones nerviosas adre-
rrgicas normales. El iris, debido a su fc il visibilidad y capacidad
de respuesta a los simpaticomimticos tpicos, es un tejido de
anlisis conveniente en los pacientes.
Si la lesin del sndrome de Horner es posgang lionar, los simpa-
ticomimticos de accin indirecta (p, ej" cocana, hidroxianfetami-
na) no di latarn la pupila anormalmente constreida debido a que
se han perdido las catecolaminas de las terminaciones nerviosas
del iris. Por el contrario, la pupila se dilata en respuesta a la fen ile-
frina, que tambin acta directamente sobre los receptores a en
el msculo liso del iris. Un paciente con una lesin pregang lionar,
por otro lado, muestra una respuesta normal a ambos f rmacos, ya
que las fibras posganglionares y sus reservas de catecolaminas se
mantienen intactas en esas circunstancias.
lesin en el sndrome de Horner (recuadro: Una aplicacin de la
farmacologa bsica a un problema clnico).
El glaucoma responde a diversos frmacos simpaticomimti-
cos y simpaticolticos (recuadro en el captulo 10: Tratamiento
de! glaucoma). La adrenalina y su profrmaco dipivefrina, rara
vez se usan hoy, pero los agentes bloqueadores Pson de los tra-
tamientos ms importantes. La apradonida y la brimonidina
son agonistas selectivos 0:., que tambin disminuyen la presin
intraocular y tienen aprob~cin de uso para el glaucoma. El me-
canismo de accin de esos frmacos en el tratamiento del glau-
coma an es incierlo~ pueden estar involucrados los efectos neu-
roprolectores directos, adems de los beneficios de disminuir la
presin intraocular.
Aplicaciones genitourinarias
Como se seial antes, los agentes selectivos Pl relajan el tero
gestante. Se han usado la ritodrilla, la terbutalina y frmacos
similares para suprimir el trabajo de parto prematuro. El prop-
sito es retrasar el trabajo de parto lo suficiente para asegurar una
maduracin adecuada del feto. Estos frmacos pueden retrasar
el trabajo de parto durante varios das, lo que brindara tiempo
para administrar corticoesteroides, que disminuyen la inciden-
cia del sndrome de insuficiencia respiratoria neonatal. Sin em -
bargo, un metaanlisis de estudios antiguos y un estudio clnico
con asignacin al azar sugirieron que tratamiento con agonistas
13 tal vez no tuviese beneficio significativo sobre la mortalidad
perinatal y pudiese aJ,!mentar la morbilidad materna.
En ocasiones es til en tratamiento oral con simpaticomim-
licos para la incontinencia de esfuerzo. La efedrina o la seudo-
efedrina podra utilizarse.
Aplicaciones en el sistema nervioso central
Las anfetaminas tienen un efecto de estimulacin del talante
(euforia) que es la base del abuso amplio de ese grupo farma -
colgico (captulo 32). Las anfetaminas tambin tienen una ac-
 CA P!TULO 9 Agonistas de adrenorrt'ceptores )' rnrmJCOA Aimpaticomilllticos 115

dOn de alerta}' retraso del sueo, que se manifiesta por mejor
,uncin a tareas repetitivas y por la aceleracin}' desincroniza-
oon del ele<:troenccfalograma. Una aplicacin teraputica de ese
dto es en el tratam iento de la narcolepsia. El modafinil, un
autvO sustituto de anfetaminas, tiene aprobacin de uso en la
::ucolepsia y se asegura que presenta menos desventajas (cam-
!Iios de talante excesivos, insomnio r potencial de abuso) que la
.anfetamina en esas circu nstancias. El efecto supresor del apetito
.;k estos agentes es fcil de demostrar en animales de experimen -
oon. En seres humanos con obesidad se observa una respuesta
mielal alentadora, pero no hay pruebas de poder lograr mejora
.alargo plazo en el control de pero con las anfetaminas rolas, en
especial cuando se administran durante un tiempo relativamen-
~ breve. Una aplicacin final de los simpaticomimticos activos
en el sistema nervioso ce ntral es en el trastorno de hiperactivi -
6 d con dficit de atencin (ADHD), un sndrome conductual
.::onstituido por un periodo de atencin breve, hiperactividad y
problemas de aprendizaje. Algunos pacientes con este sndrome
responden bien a dosis bajas de metilfenidalo }' agenles relacio-
Dados, o a la donidi na. Las f rmulas de liberacin prolongada
.;k metilfenidato pueden simplificar los esquemas y aumentar
d apego al tratamiento, en especial en nios de edad escolar.
Los estudios clnicos sugieren que el modafinil tambin es til
para la ADHD, pero debido 1'1 que no ~e ha definido su prrtil Ul'
seguridad en nios, no ha obtenido a probadn de la rOA pJrJ
esa indicacin.
Usos teraputicos adicionales
Aunque el principal uso del agonistn a 2, clonidina, es en el trata-
miento de la hipertensin (captulo 11), se ha observado eficacia
teraputica del frmaco eula diarrea de pacientes con diabetes y
neuropala autonmica, tal vez por su capaddad de aumentar la
abrorcin de sal yagua del intestino. Adems, la clonid ina tiene
eficacia para dism inuir el deseo intensivo de narcticos y alco-
hol durante la abstinencia y para facilitar el cese del tabaquismo.
La clonidina tambin se ha usado para disminuir los bochornos
de la menopausia y se est utiliznndo experimentalmente para
aminOfllf la inestabilidad hemodillmica durante la anestesia
generaL La dexmedetomidina es un agonista a z usado para se -
dacin bajo circunstancias de cuidados intensivos}' durante
la anestesia (captulo 25). Obstaculizan la respuesta simptica a la
ciruga, lo que pudiese ser til en algunas circunstancias. Dismi-
nuye los requerimientos de opioides para el control del dolor y
no deprime lu ventilacin. La tizan idina es un agonista a 2 que
se usa como relajante muscular (cptulo 27) .
146 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

RESUMEN Frmacos simpaticomimticos

AGONISTAS u,
- Mldodrlna Activa a la fosfollp~S<l e, Contr~cci6n de mscu lo Hipotensin orlOsttlca Oral - profrm aco que se convierte
lo que produc~ lIlJmen to liso vaSClJlar que aumenta la en frmaco activo con un efe<to
del [alelo IntracelulIr y presl6n arterial (TA) mximo en una hOla' Toxicidad:
vnocomtriccin produce hipertensin en de<bito
dorsal, piloereccin (p iel de gallina) y
retencin urinaria

Felll/effW: Icpuede usar por vio Nporo momenimil'nro o corro plazo de /a TA tn lo hipotensill aguda ycomo descongcstivo por vio intranasal poro
producir voSCXOIlSfri"in nUiallocul

AGONISTAS tla
Clonldlna Inhibe a la ciclasa de
a<knilato e interacta con
otras vias intraceliJtares
Vasoconstflcci6n Hlpertensi6n Oral t ril nsdrmko efe<:to mximo
enmascarada por el efe<to en una a tres horas vida mooil del
simpilticoUtko central, que f~rmaco oral de casi 12 horas produce
aminora la TA resequedad de boca y sedacin

Metl/dopa el, guallfacina yguallabenz: tambin usados comoslmpaticoliticos centrales

Dexmedetomidllla: efectos sedantes prominentes y uso anestsico
Tizanidino: se usa como relajame muscular
Aprac/onidino y brimonidino: se usan en d glaucoma poro disminuir lo presin aculor

AGONISTAS ~,
Dobutamlna ' Activa a la ciclasa de Hecto inotr6pico positivo Choque Cilrdigeno, IV. requiere titulacin de dosis ha sta
adenilato y aumenta la Insuficiencia cardi aca lograr el efecto deseado
co ntractilidad mlocrdica aguda

AGONISTAS ~
Sillbutamol ActiviI iI la dclasa de Dilatac in del msculo liso I Asma Inhalado durilci6n de 4 a 1) h Toxici-

I adenililt o bronquial dad: temblor, taquicardia

Vanseorros agoni5tas (J, en e/copfwlo 20

DOPAM1NA
Agonistas D,
FenoldOpilm Activa a la ciclasa de
adenilat o
Reliljaci6n del msculo liso
vilscular
I Hipertensin Requiere titu laci6n de dosis hasta el
efecto deseado

Agonistas D
Bromocfiptna Inhibe a la ciclasa de Restablece las acciones de Enfermedad Oral . Tmocidad: nusea, cefillea,
adenilato que interacta con la dopamina en el sistema de Parkinson, hipotensin ortosttica
otras via s in tracelulares nervio so ce ntral hlperprolactinemia

Vanse otros agonistas O, en los copftulos 28 y 37

' la dooutamln.1l litRe Olr.~ ~(60JleS M!@fflsdelefectodgonistaJi,_Vase el te~to para lo. detalles.
 CAPITULO 9 Agonbtu de adrcnorrecepto rcs }' flrmaws silllpalicomimNio.:os 147

":d,:.~".S..E..N..T. ..A C..I. O....N ..E S...D..I.S..P..O..N..IH~d.m~." .:.f.~m',.","""""""""'~

Parenteral: 1:1000 ( 1 mglm1), 1:2000 (0.5 mglml), 1:10 000 (0. 1 mgt Ofllmica: got .... al 1% (Uldu~ tropJ<:anuda al 0.25%)
mI), 1;100 000 (0.0 1 mgfml) para inyeccin
Isoprotl!fenol
Autoin}'ector paTenteral (Epipen ): 1:1000 (1 mglml), 1:2 000 (0.5 mg/
mI) Parenteral: 16000 (0.2 nlglml), 1;50 000 (0.02 mgtml) para inyeccin

Oftlmica; gmas al 0.1, 0.5, \ Y2'lb Melarlmlnol

Kasal: gOla. y nebullzadof al 0. 1% l'arcntenll, JO mg/OII para inyeccin
\crowl para el brnncoespasmn: 0.22 m gln ebuliucin
Metanfetamina
Solucin para nebulizado en aerosol: 1:100.
Oral; tableta s de 5 mg
Anfetamina, mezcla racmica (genrico) Metllfenldlto
Oral: tabletas de 5, 10 mg Oral: comprimidos dt 5, 10, 20 rog
Oral (Aderall): mezc1us 1;1;1;\ de SlllfalO}' asparlato de anfdamina.
Or~1 de Iibemcin sos tenida: comprimi dos de 10, 18,20,2 7,36,54 mS;
sulfato 'f sacarato de dcxtroanfctamina, ("mlulados para contener un
cpslllas de 20, 30, 40 mg
lotal de 5, 7.5, 10, 12.5, 15,20 o 30 mg en comprimidos; o 10, 20 o 30
mg en cpsulas. Midodrlna
Oral: eomprimidO$ de 2.5, 5, lO mg
Apraclonldina
Tpica: soluciones al 0.5, 1% ModafinU
Oral: comprim idO$ de 100,200 mg
Armodafinil
Oral: comprimidO$ de 50. 150. 250 mg Nafa:oUna
Nasal: gotas al 0.05'J6 Y neblllizadQ
Brimonidinll Oftalmiea: gQtas al 0.012, 0.02, 0.03, 0.1%
Tpica: 50Iucin ~I 0.15, 0.2'J6
Noradrenalina Igenrico,levophedl
O.lImedetomldlna Parenteral: I mglml p;ara inyeccin
Parcnteral: lOO!,gfml
OlllmetilZollna
OellmetllfenJdalo Nasal: nebuliitacin al 0.05%
Oral: comprimidos de 2.5, 5, 10 mg; cipsulas de S. 10, 20 mg
Olmica: gQtas al 0.025'J6
Dexlroanf.tamlna Fenllefrlna
Oral: comprimidos de 5, 10 mg Oral: comprimidos masticablts de 10 mg
Oral de liberacin sosten ida: cpsulas de 5, 10, 15 mg
Parent eral: 10 mg/ml para inYCi:cin
Mezclas oro les con anfetamina: vase An fetamina ;"asal: gotas y nebt.)i~adot al 0. 125, 0.16, 0.25. 0.5, 1%
Diplvefrln Ofllml,a ; Kll uc in al O. 12, 2.5, 10%
Tpico: sol ucin oftlmica al 0.1%
5eudoefedrlna
Dobutamlna (9.n'rlco, Dobutr.lI) Onll: COl lll'rlrni<l os 0.1~ 30, 60 mg: dp~lI l ns d~ JO, (,fJ mg; jarat..:., de I~,
!'arcnlcral: 12.5 mgiml en frascos mp ula de 20 mi para inYl-.:(in 30 mg/5 mi; gotas d~ 7.5 mglO.8 mi
Or.!l d~ Ii~rudou pn.>lvllg;,d~: ( vn'prim ,dos y (~PSIlIn~ .le 120, 2~O mg
Oopam!na
Parenteral: 40, SO, 160 mslml para inycin; SO, 160. 320 mglloo mI Tltrahldro:rollna (genrico, T)'%ine)
en 50Iucin glllc~da al 5% para inreccin ;..asal; gotas al O.OS, 0.1 %
Oitlmlca: gOtas al 0.05%
Efedrina
Oral: cpsulas de 25 mg Ti:ranldina {Zan.fl.x}
Parentem: 50 mg/mJ p;ira Jn)'ccein Oral: cpsulas de 2,~. 6 mg; comprimidos de 2, 4 rng

fenoldopam ICorlopam} XllometnoUna (g.n'rlco, Otrivin)

Parcnleral: 10 mglml p.1ra administracin IV en solucin Nasal: gotas al 0.05. O.I ,*,

Los agonistas para biJX'rtensin aparecen en el captulo 11. los emple~dos para a.ma en el captulo 20. Los inhibidores de Nf' T S" listan en el capitulo JO.

Jawrytyshyn KA el al: Updatc on human alphal-adren ocep to r sub

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 150 SECCIN IJ Frm acos que actan en el sistemn mrvioso autnomo

_ FARMACOLOGfA BAslCA DE LOS ANTAGONISTAS - - _................... .

DE LOS RECEPTORES a

Mecanismo de accin
Los antago nistas de adrenorreceptores a pueden ser reversibles o
irreversibles en cuanto a su interaccin con ellos. Los antagonis-
tas reversibles se disocian de los adrenorreceptores y el bloqueo
puede contrarrestarse con concentraciones suficientemente al-
tas de los agonistas; los antago nistas irreversihles no se d isocian
y. por tanto. no pueden contrarrestarse. La fentolamina y la pra-
'losina (lig. 10-1) son ejl'mplos de an tagon istas reve rsibles. Esos
frmacos y el labetalol, que se utilizan principalmente por sus
electos antihipertensivos, nsl como v:u ios derivados del corne-
zuelo de centeno (cap. 16), tambin son antagonista o agonista~
parciales de ad renor receptores a reversibles. La fenox ibC1l 7..arni -
na. un agente relacionado con la rnota1.a~ nitrogenadas, forma
un producto intermedio etileneirnonio reactivo (lig. JO-l), que
se une en forma covalente a lo~ adrenorreceptores a y da luga r;\
un bloqueo irreversible. Los efectos de un antgnni sta reversible
t'n comparacin con uno irreversible se muestran en la figufillO-2.
Como se revis en los captulos 1 y 2, la duracin de accin
de un anlagonista revenible depende en gran parte de la vida
media del frmaco en el cuerpo y la velocidad a la que se disocia
de su receptor: mientras ms corta sea la vida media del frma-
co en el cuerpo, menor tiempo requiere para que sus efectos se
d isipen. Por el contrario, los efeclos de un antagonista irrever-
sible p ueden persistir mucho despues de que el f rmaco se ha
eliminado del plasma. En el caso de la fenoxibenz.."lmina. el res-
tablecimiento de una capacidad de respuesta hstica desp ues del
bloqueo extenso de adrenorreceptores a de pende de la sntesis
de nuevos adrenorrecepto res, que pudiese requerir varios das.
La tasa de retorno de la capacidad de respuesta de adrenorre-
ceplores a J puede ser importante en particular en pacientes que
sofren un sucew cardiovascular sbito o que son elegibles de
ciruga urgente_
Efectos farmacolgicos
A. Efectos cardiovasculares
Debido a que el lona arleriolar y el venoso se de terminan en
gran parte por la lctividld de adrenorreceptores a en el msculo
liso vascular, los rrmacos nnlagonistas de los adrenorreceptores
a causnn disminucin de [ resistencia vascular perifrica y de la
presin arterial (fig. 10-3l. Esos frmacos pueden evitar los efec-
tos presores de las dosis usuales de agon istas a; de hecho, en el
P2
caso de los ngonistas con efectos a y (p. ej., adrenalina) , el an-
tagonismo selectivo de los ad rennrrecepl0res ('L puede convertir
una respucstu prt:sora en una depresora (Ag. 10-3). Este cambio
en la respuesta se denomina reversin de la adrenalina; ilustra
la forma en que la nctivacin de ambos adrenorreceptores, a y p,
en la vasculatura, puede llevar a respuestas opuestas. Los anla-
gonistas de adrenorreceptores a a menudo causan hipotensin
ortosttica y taquicardia refleja; 1m bloqueadores no selectivos
(a l = a 2, cuadro 10-1 l, suelen causar taquicardia significativa si la
presin arterial disminuye respecto de cifras normales. La hipo-
tensin orlosttica se debe al antagonismo de la estimulacin del
sistema nervioso simptico por los adreno rreceptorcs a l en el

HO

<~
CH,

H,c -C! - 2-\

N CH /f ]
N
O~ /; O-CH 2

-
-b\
/
/CH2-CH2-CI

N
Al CH 2

\flel-
" ;
Fentolamlna
H
N
O
" ;
FenoxibenZClm lna
CH, A
/ \CH
2 2

Producto intermedio activo

(etilenelmonlo)

CH'0=ex;N~N/\NJ-O~
CH,O '" I ""N I "---1 O

NH,
Prazosina

0
0- CH2-CH2-NH- fH - CH2 S 0 2 N H 2

I eH, I
::::-.... 0-CH -CH ::::-.... O-CH 3
2 J

TamsulosinCl

FIGURA 10-1 Estructura de varios frmacos bloqueadores de adrenorreceptores u.

 CAPiTULO la Frmacos antagonistas de adrenorreceprores 151

Antagonista competitivo Antagonisla irroversible

100
'f.. 100 7
/./
/ // /
i .I I
/ .i .
.~x :
.~
Co""~ ! I
~ ~
E E Coolrol /

o
50
"'-. . 1.
1 i'J\ "
o
o
50
"'-./
.7 l.
~
g
o
~
,I
.1 i
. I
.1 10 ~mol/L
~
,
E

.1
I
/\
'"
/ / 0.4 ).J.mol! l
& . / / ~
/
/
./ / . /
/ / 0.8 ~mo l/L

/'
/ ./ /' 20 ~moVL
., / / \,..-
O
""':~./ , O
/ /
2A 20 160 1.2 10 80
Noradrenalina (~molll) Noradrenalina ().ImoVL)

FIGURA 10-2 Curvas de dosis respuesta a la noradrenalina en presencia de dos f~rmacos bloqueadoles de adleno neceptores (( diferentes. Se de-
term in la tensin producida en tiras aisladas de bdzo de gato, un tejido rico en adlenOlreceptores IX. en respuesta a dosis grad ua les de noradrenalina,
Izq uierda: la tolazolina, un antagonista reve~ible, desvi la curva a la derecha sin disminuir la respuesta mxima cuando presenta concentraciones de
10 y 20 ~moVL De re<ha: la dibenamlna, un analogo de fenoxibenzamina de efecto irreversible, disminuy la respuesta mxima alcanzable con ambas
concentraciones estudiadas. (W.odjfi~ y reproducida con ~uloriz.>ci60 de BICkerton RK: The response of Isolaled o( cal 5PlHn 10 !ymp.lthomlmeti<: drugs and their anlagonin.
J ?h.1rmacol Exp The, 1963:142: 99.)

135 ' H5 121:150

"
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210
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H!C)'JS

L
l OO

210

FIGURA 10-3 Arri ba : efectos de la fentolam ina, un fr maco bloqueador de adrenorreceptores u, sobre la presi6n arte ria l en un perro
anestesiado. Se demuestra la reversi6n de la accin de la adrenalina po r trazos que sealan la respuesta a la ad re nal ina antes (porcin media )
y despus (porcin inferior) de admin istrar fento lamina . Todos los frmacos se adm inistraron por via intravenosa. TA, pres in arterial;
Fe. frecuencia card iaca.
152 SECCIN TI FarmaCs que actlan en el sistema nervioso autnomo

msculo liso vascul ar; la contraccin de las ven as es un compo- tambin inhibe la recaptacin de la noradrellalina emitida por
nente importan te de la capacidad normal del mantenimiento de las terminaciones nerviosas adrenrgicas prcsinpticas. La fe-
la presin arterial en la posicin erecta puesto que disminuye el noxibcnzamin a bloquea los adrenorreceptores de bistamina
acumulo de sangre venosa en la periferia. La constriccin de las (H), acetilcoli na y serotonina, as como los adrenorreceptores a
arteriolas en las piernas tambin con tribuye a respuesta ortost- (cap. 16).
tica normal. La taquicardia puede ser ms notoria con agentes Las acciones farmacolgicas de la fe noxibenz.ami na se rela-
que bloquean adrenorreceptores presimipticos 0. 2 en el corazn, cionan principalmente con el antagonismo de los eventos me-
ya que la mayor secrecin de norad renalina estimula de manera diados por adrenorreceptores a . El efecto ms significativo es
adicional a los adrenorreceptores pen el corazn. la atenuacin de la vasoconstriccin inducida por las catecol-
aminas. En tanto la fc noxiben7.ami na causa relativamente poco
B. Otros efectos decremento de la presin arterial en individuos en decbito
dorsal, dismin uye la presin arterial cuando el tono simptico
El bloqueo de adrenorrcceptores a en otros tejidos produce mio- es alto, por ejemplo, como resultado de la bi pedestadn o por
sis (pupilas pequei'l as)}' obstruccin nas.11. Los adrenorreceptores disminucin del volume n sangu(neo. El gasto cardiaco pue-
al se expresan en la base de la vejiga y la prstata y su bloqueo de aumentar por efectos reflejos y debido a algn bloqueo de
disminuye la resistencia al fl ujo de orina. Los bloqueadores a, por adrenorreceptores 112 presinplicos en los nen'ios si mpt icos
tanto, se utilizan en forma teraputica para la retenc in urinaria cardiacos.
por hiperplasia prostatica (vase ms adelante). Los agentes indi- La fenoxibe nzamina se absorbe despus de su adm in istra-
viduales pueden tener otros efectos importantes, adems del anta- cin oral au nque la biodisponibiJidad es baja y sus propieda-
gonismo de adrenorreceptores a (vase ms adelante). des cinti cas no se conocen bien . El frmaco suele adminis-
trarse por va oral co n inicio a dosis de 10 mg/da y aumento
progresivo hasta alca nnr el efecto deseado. Un a dosis menor
FARMACOS ESPECIFICOS de 100 mg/da suele ser suficiente para lograr un bloqueo ade-
cuado de los adrenorreceptores a . El principal uso de la feno -
La fenoxibenzamina se une en fo rma covalentc a los adreno- xibenzam ina es en el tratamiento del feocromocitoma (vase
receptores a y causa bloqueo irreversible de duracin prolon- ms adelante).
gada (14 a 48 h o ms) . Es algo selectiva para los adrenorrecep- Casi todos los efectos adversos de la fe noxibenz.amin a pro-
tores a l' pero menos que la prazosina (cuadro 10-1) . El frmaco vienen de su accin bloqueadora de adrenorreceplores a~ los
ms importantes son la hipotensin ortosttica y la taquicardia.
Tambin ocur ren obstruccin nasal e in hibicin de la eyacu -
CUADRO 10-1 Selectividad relativa lacin. Puesto que la fenoxibenzamina entra al sistema nervioso
de los antagonistas de adrenorrecepto res central puede causar efectos menos especficos, que incl uyen
fatiga, sedacin y nu sea ~ como es un frmaco alquilante puede
Afinidad por 105 tener otros efectos adversos que no se han caracterizado aun,
adrenorre(eptores La fenlolamina es un potente antagon ista competitivo de
receptores II I y ~ (cuadro lO- l). La fen tolam ina disminuye
AntOllgonistas (1 la resistencia perifrica por bloqueo de receptores a J y posible-
mente tambin a l en el musculo liso vascular. Su estimulacin
Pra zosina, tera zosina, doxazosi n~ a, Cl:z ca rdiaca se debe a antagonismo de receptores 0. 2 presinpti-
cos (que lleva a un a mayor secrec in de noradrenalina desde
Fenox ibnzami na a, > al los nervios simpticos) y la activacin simptica de mecanismos
barorrdlejos. La fentolam ina ti ene tambin efectos inhibido-
Fe ntolami na a , = al res menores en receptores de serotonina y agonistas en receptores
muscarnicos y H Y H2 de histam ina. LoS pr incpales efectos
Yo hi mb ina, tolazo li na (:tl <t, adversos de la fent olamina tienen relacin con la estimulaci6n
cardiaca, que puede producir taquicardia grave, arritmias e is-
AntagonistOlls mixtos quemia del miocardio. La fentolamina se ha usado en el trata-
miento del feocromocitoma. Por desgracia las prese ntacio nes
La btalo l, carvedilol
oral e intravenosa de fentolamina ya no se encuentran di sponi-
Il, = Il O!: a > Cl:z
bles de manera con sistente en Estados Unidos.
La pra7..0sina es una piperacinilquinazolina efi caz en el tra-
AntOllgonistll5jl
tamiento de la hipertensin (cap, 11 ) . Es muy selectiva de re-
ceptores a y por lo general 1 000 veces menos potente en los
Metop rolol, acebutolol, a lprenolol, l} >>>l}
<X 2' lo que pudiese explicar la relativa ausencia de taquicardia
atf'nolol, betaxolol, cf'liprolol,
esmolol, ne bivolol que se observa con pra7.osina en comparacin con fentolamina
y fenoxibenzamina. La prazosina relaja el msculo liso vascu-
Prop ranolol, carte oloi, penbutolol, l} = Il
lar venoso, as como el msculo liso de la prstata, por bloqueo
pindolol, timo lol de receptores a j OLa prazosina es degradada ampliamente en el
hgado de los seres humanos, por lo que s610 casi 50% del fr-
Butoxamina ~ >>> Il
maco est disponible despus de su administracin oral. Por lo
comn, su vida media es de 3 h.

La terazosina es otro antngonista selectivo a l reversible efi -
caz en la hipertensin (cap. ll); tambin tiene aprobacin de
uso en hombres con sntomas urinarios por hiperplasia prost-
tica benigna (BPH) . La terazosina tiene biodisponibilidad eleva-
da pero es degradada ampliamente por el hgado, con slo una
pequea fraccin del frmaco sin cambios excretado en la urina.
La vida media de terazosina es de ., a 12 h.
La doxazosina es eficaz en el tratamientu de In hipertensin y
BPH. Difiere de prazosil1ll yterazosina por tener una vida media
mas prolongada, de casi 22 h. Presenta biodisponibilidad mo-
derada y se fragmenta ampliamente con muy poca excrecin
del frmaco original en la orina o las heces. La doxazosina tiene
metabolitos activos, aunque su contribucin a los efectos de! fr -
maco probablemente sea pequei.a.
La tamsuJ osina es un antagonista al competitivo con una es-
tructura bastante diferente de la de casi todos los otros bloquea-
dores de adrenorreceptores a l. Tiene elevada biodisponibilidad
}" una vida media de 9 a 15 h. Se degrada ampliamente en el
hgado. La tamsulosina tiene mayor afinidad por los adrenorre-
ceptores a L\ y a m que para el subtipo alB. Las pruebas sugieren
que la tamsulosina tiene una potencia relativamente mayur de
inhibicin de la contraccin en el msculo liso de la prstata
que en el vascular, en comparacin con otros antagonistas se-
lectivos al. La eficacia del frrnaco en la hiperplasia prosttica
benigna sugiere que el subtipo a l A puede ser el ms importante
de clase a como mediador de la contraccin del msculo liso de
la prstata. Es ms, en comparacin con otros antagonistas, la
tamsulosina tiene un efecto menor sobre la presin arterial de
los pacientes en bipedestacin. No obstante, es apropiada la pre -
caucin en el uso de cualquier antagonista a en pacientes con
disminucin de la funcin del sistema nervioso simptico.
FARMACOLOGA CLNICA DE LOS FARMACOS
BLOQUEADORES DE ADRENORRECEPTORES a
Feocromocitoma
El feocromocitoma es un tumor de la mdula suprarrenal o de
clulas de los ganglios simpticos, que secreta catecolaminas, en
especial noradrenalina y adrenalina. La paciente en e! caso de es-
tudio al principio del capitulo tiene un feocromocitoma supra-
renal izquierdo, que se identific por estudios de imagenologa.
Adems, presentaba elevacin de adrenalina y noradrenalina en
las concentraciones plasmticas y orina, y de sus metabolitos,
normetanefrina }' metanefrina.
El diagnstico de feocromocitoma se confirma con base en el
aumento de las concentraciones plasmticas o urinarias de cate-
calaminas, metanefrina o normetanefrina (cap. 6). Una vez hecho
el diagnstico bioqumico, las tcnicas de localizacin del feocro-
mocitoma incluyen lomografia computadorizada e imgenes por
resonancia magntica, as como estudios con radioistopos como
Ill l-meta-yodobenzilguanidina (MIBG), un sustrato transporta-
dor de noradrenalina que se capta por las clulas tumorales.
El principal uso clinico de la fcnoxibenzamina es en el trata-
miento del feocromocitoma. Los pacientes tienen muchos sin-
lOmas y signos de exceso de catecolaminas, que incluyen hiper-
lensin intermitente sostenida, cefalea, palpitaciones y aumento
de la sudacin.
------
CAPTULO 10 Frmacos antagonistas de udrenorrccl'ptorcs 15~
OTROS ANTAGONISTAS
DEL ADRENORRECEPTOR O<
LI a1fuzosina es un derivado selectivo u l de la quinazolina con
aprobacin de LISO en la hiperplasia rrost~tic~ benign:1. Tiene
una biodisponibilidad de casi 60%, se degrada ampliamente y
tiene una vida media de eliminacin de casi 5 h. L"l. indoramina
es otro antagonista selectivo a l que tambin tiene eficacia como
antihipertensivo. No est disponible en Estados Unidos. El ura-
pidil es un antagonista al (su efecto primario), que tambin
tiene actividad agonista a 2 y de 5-HT IA dbil Y accin antago-
nista escasa en adrenorreceptores ~ . En Europa se utiliza como
agente antihipertensor y para la hiperplasia prosttica benigna.
Ellabetalol tiene efectos tanto selectivos a como antagonistas ~,
que se revisan mas adelante. Los farmacos neurolpticos, como
cJoropromacina y haloperidol, son antagonistas potentes del
receptor de dopamina, pero tambin son antagonistas en adre-
norreceptores a. Esto ltimo tal vez contribuya a algunos de SIlS
efectos adversos, en particular la hipotensin. De manera simi-
lar, el antidepresivo, trazodona, tiene la capacidad de bloquear
adrenorreceptores a l. Los derivados del cornezuelo de centeno,
por ejemplo, crgotamina y dihidroergotamina, causan bloqueo
reversible del receptor a, quiz por una accin agonista parcial
(cap. 16). La yohimbina, un alcaloide del indo!' es un antagonista
selectivo al til en el tratamiento de la hipotensin ortosttica,
porque promueve la secrecin de noradrenalina por bloqueo de
los adrenorreceptores presinpticos a,. Alguna vez se us amplia-
mente para mejorar la disfuncin erctil masculina, pero se susti-
tuy por los inhibidores de la fosfodiesterasa-5, como el sildenafi.l
(cap. 12). La yohimbina puede revertir los efectos antillipertenso-
res de los agonistas de adrenorreceptores a 2, como la c1onidina.
La emisin de catecolarninas almacenadas por los feocromo-
citomas puede ocurrir en respuesta a la presin fsica, estimula-
cin qumica, o en forrna espontnea. Cuando ocurre durante la
manipulacin transoperatoria de un feocromocitoma, la hiper-
tensin resultante se puede controlar con el bloqueo de adren 0 -
receptores a o nitroprusiato. Se prefiere este ltimo porque sus
efectos pueden ser ms fcilmente titula bies y tiene una dura-
cin de accin ms breve.
Los antagonistas de adrenorreceptores a tienen utilidad
mxima en el tratamiento preoperatorio de pacientes con feo -
cromocitoma (fig. 10-4). La administracin de fenoxibenzamina
en el periodo preoperatorio es til para controlar la hiperten-
sin y tiende a revertir los cambios crnicos resultantes de la
secre~in excesiva de catecolaminas, como la contraccin del
volumen plasmtico, cuando est presente. Es ms, la evolucin
quirrgica del paciente puede simplificarse. Las dosis orales de
10 mg/da pueden aumentarse a intervalos de varios das has-
ta que se controle la hipertensin. Algunos mdicos prescriben
fenoxibenzarnina a los pacientes con feocrornocitoma durante
una a tres semanas antes de la intervencin quirrgica. Otros
cirujanos prefi eren operar al paciente en ausencia de tratamien -
to con fenoxi benzamina, pues cuentan con tcnicas anestsicas
modernas para el control de la presin arterial y la frecuencia
----- --
154 SECCIK n Frmacos que actan en el sistema nerviosu autnomo
240
220~ _
_
En decb~o dorsal
En bipedestacin
200
180
__ 160
~
~
1 14O
~ 120
.:5 100
~ 80
60
40
20
ocl~~~~~~~~~~~~~~
2 3 4 5 6 7 8 9 1011 12131415
Semanas
FIGURA 10-4 Efectos de la fenoKibenzamina sobre la presin arte-
rial en un paciente con feocromocitorna. La administracin del frmaco
se inici en la tercera semana, como se muestra por la bilrra sombrea-
da. Se Indican las presiones sistlica y diastlica en decbito dorsal con
crculo s, y las co rrespo ndientes en blpedestaci 6n co n tringul os y la
zona punteada. Ntese que el bl oqueador a disminuy en fo rma noto-
(ia la presin arterial. la disminucin de la hipotensin ortosttlca, que
era notoria antes del tratamiento, tal vez se deba a la normalizacin del
volumen sanguineo. una variab le que ~ ve<:es dismin uye notoriamente
en pa cientes con h ipertensin inducida por feocromocitoma de larga
duracin. (Tomada con la iuto''zacin de En9e.Jman E. SJo~dslT\il A: Ch,onH: medical
Iherapy lo, pheodlromOCytomi_ Ann Intffll Med 1961; 61: 229.)
cardiaca du rante la intervencin quirrgica. La fenoxibenzamina
es muy til en el tratamiento crnico de los feocromocitomas
inoperables o metastsicos. Aunque se tiene menos experiencia
con frmacos alternativos, la hipertensin en pacientes co n fco -
cromocitoma tambin responde a an tagonistas selectivos a J o
a los de conductos del calcio convencionales. Se pueden reque-
rir antagonistas de recepto res ~ despus de instituir el bloqueo
de receptores a para revertir los eiectos card iacos del exceso de
catecolaminas. No deben utilizarse antagonistas ~ antes de esta-
blecer un bloqueo eficaz de receptores a , porque el bloqueo de
receptores \3 sin oposicin pudiese causar tericamente aumen -
to de la presin arterial por mayor vasoconstriccin.
El feocromocitoma a veces se trata con metirosina (meti ro -
si na a), el anlogo a-metilado de la tirosina. Este agente es un
inhibidor competitivo de la hidroxilasa de ti rosi na, el paso li-
mitante en la sntesis de dopam ina, noradrenalina y adrenalina
(fig. 6-5). La metirosina e~ e~pecialme nte til en pacientes sinto-
mticos con feocromocitoma ino perable o metastsico. Puesto
que tiene acceso al sistema nervioso central, la melirosi na puede
causar efectos extrapiramidales por disminucin de las concen-
tracion es de dopamina.
Urgencias hipertensivas
Los frmacos antagonistas de adrenorreceplores o. tienen aplica-
cin limitada en el tratam iento de las urgencias hipenensivas, pero
el labetalol se ha utilizado en ese contexto (cap. 11). En teora, los
antagonistas de los adrenorreceptores CL son ms tiles cuando el
aumento de la presin arterial refleja concentraciones circulantes
. excesivas de agonistas Cl, por ejemplo, en el feocromocitoma, la
sobredosis de f rmacos simpaticomimticos, o la abstinencia de
clonidina. Sin embargo, otros irmacos son en general preferibles,
ya que se requiere experiencia considerable para usar los antago-
nistas de adrenorreceptores Ct con seguridad en ese contexto.
Hipertensin crnica
Los miembros de la fa milia de la prazosina, de antagonistas se-
lectivos 0.1' son frm acos eficaces para el tratamiento de la hi-
pertensin sistmica leve a moderada (cap. 11). En general son
bien tolerados, pero no suelen recomendarse como monoterapia
para la hipertensin porque otras clases de antihipertensivos son
ms eficaces para evitar la insufi ciencia cardiaca. Su principal
efecto adverso es la hipotensin ortosttica, que pudiese ser im-
portante despucs de las prirners dosis, pero es rara desde otros
puntos de vista. Los antagonistas a no selectivos no se utilizan
en la hipertensin sistmica primaria. La prazosina y los frma-
cos relacionados tambin se relacionan con marco. Deben revi-
sarse en forrn sistemtica los cambios orlOstticos en la presin
arterial en todo paciente tratado por hipertensin.
Resulta intere.sante que el uso de an tagon istas de adrenorre-
ceptores a, como la praz-osina, se haya visto vinculado ningn
cambio en los lpi dos plasmticos o un aumento de la concen-
tracin del colesterol de lipoprotenas de alta densidad (HDL),
que pudiesen ser modificaciones favorables. Se desconoce el
mecanismo de ese efecto.
Enfermedad vascular perifrica
Los frmacos bloqueadores de los adrenorreceptores a no parecen
eficaces en el tratamiento de la enferm edad vascular oclusiva peri-
fr ica, caracterizada por cambios morfolgicos que limitan el flujo
vascular. En ocasiones, los individuos con el fenmeno de Ray-
naud y otros trastornos que implican vasocspasmo reversible exce-
sivo en la circulacin perifrica ~ benefician del uso de prazosina o
fenoxibenzamina, si bien tal vez sean preferibles los bloqueadores
de los conductos del calcio para la mayora de los pacientes.
Obstruccin urinaria
La hiperplasia prosttica benigna (BPH) es frecue nte en hom-
bres de edad avanzada. Varios tratamientos quirrgicos son efi-
caces para aliviar los sntomas urinarios de sta; sin embargo, la
farma coterapia es eficaz en muchos pacientes. El mecan ismo de
accin del mejoramiento del flujo urinario implica la reversin
parcial de la contraccin del musculo liso en la prstata creci-
da y en la base vesical. Se ha sugerido que algunos an tagonistas
del receptor a l pueden tener efectos adicionales sobre las clulas
prostticas y a)'udan a mejorar los sntomas.
En pacientes con BPH son eficaces la prazosina, doxazosina y
terazosina, f rmacos en particular tiles tambin en aq uellos que
presentan hipertensin. Se ha puesto especial inters en conocer
qu sllbtipo de adrenorreceptor a l es el de mxima irnportnda

para la contraccin del msculo liso en la prstata: los antago-
nistas selectivos del subtipo alA pudiesen llevar a una mayor efi-
cacia y seguridad en el tratamiento de esa enfermedad. Como se
indic antes, la tamsulosina tambin es eficaz en la BPH y tiene
efectos relativamente menores en la presin arterial a dosis baja.
Ese frmaco puede preferirse en pacientes que han experimen -
tado hipertensin ortosttica con el uso de otros antagonistas de
adrenorreceptores a l '
Disfuncin erctil
La combinacin de fentolamina con papaverina, el relajante ines-
pecfico del msculo liso, cuando se inyecta en form a directa en
el pene puede causar erecciones en hombres con disfuncin sexual.
la administracin a largo plazo ocasiona reacciones fibrosas . La
administracin sistmica puede llevar a la hipotensin ortos-
;:tica; el priapismo tal vez requiera tratamiento diredo con un
FARMACOLOGIA BSICA DE LOS AGENTES
ANTAGONISTAS DE ADRENORRECEPTORES
Los antagoni stas de adrenorreceptores ~ comparten la carac-
terstica comn de contrarrestar los efectos de las catecolam i-
;las en esos receptores. Los frmacos bloqueadores 13 ocupan
los adrenorreceptores 13 y disminuyen de manera competitiva
su ocupacin por las catecolaminas y otros agonistas 13. (Unos
cuantos miembros de este grupo usados slo para fines experi-
mentales se unen de manera irreversible a los adrenorreceptores
p.) Casi todos los frmacos bloqueadores 13 en uso clnico son
antagonistas puros; esto es, la ocupacin del receptor 13 por u no
de ellos no causa activacin del receptor. Sin embargo, algunos
son agonistas parciales; producen activacin parcial del receptor,
:;:i bien menor que la causada por los agonistas completos, adrena-
lina e isoproterenoL Como se describi en el captulo 2, los ago-
nistas parciales inhiben la activacin de los adrenorreceptores 13
~n presencia de concentraciones elevadas de catecolaminas, pero
activan de manera moderada a los adrenorreceptores en ausen -
cia de agonistas endgenos. Fnalmente, las pruebas sugieren
que algunos bloqueadores 13 (p. ej ., betaxolol, metoprolol) son
agonistas inversos, frmacos que disminuyen su actividad cons-
titutiva de adrenorreceptores 13 en algunos tejidos. No se conoce
la importancia cllnica de esa propiedad.
Los frmacos bloqueadores de adrenorreceptore~ 13 difieren
en sus afinidades relativas por los adrenorreceptores 13 j y 13 2
(cuadro 10- 1). Algunos tienen una mayor afinidad por adre-
n orreceptores 13 1 que 132 y esa selectividad tiene implicaciones
clnicas importantes. Puesto que ninguno de los antag~n ista s
de adrenorreceptores 13 disponibles en clnica es absolutamen -
te especfico de adrenorreceptores 13 1, la selectividad tiene re-
lacin con la dosis; tiende a disminuir a concentraciones far -
macolgicas mayores. Otras diferencias importantes entre los
antagonistas 13 se relacionan con sus caractersticas farmaco-
cinticas y efectos estabilizantes de membranas de anestsicos
locales.
Desde el punto de vista qumico casi todos los frmacos an-
tagonistas de adrenorreceptores 13 (fig. 10-5) se parecen hasta
cierto grado al isoproterenol (vase figura 9-3).
CAPTULO 10 Frmacos antagonistas de adrenorrE'C"eptDres 155
agonista de adrenorreceptores a, como la fen ilefrina. U. f.u maco-
terapia alternativa para la disfuncin erctil incluye u l~ pro~luglun
dinas (cap. 1M), siluenall y olros inhibiuores ue la rosfoJieslerasa
del GMPc (cap. 12) yapomorfina.
Aplicaciones de los antagonistas 0:'. 2
Los antagonistas a 2 tienen relativamente poca utilidad clnica.
Brindan beneficio limitado en la disfuncin erctil masculina.
Ha habido inters experimental por el perfeccionamiento de an-
tagonistas altamente selectivos para su uso en el fenmeno de
Raynaud a fin de inhibir la contraccin del msculo liso, en el
tratamiento de la diabetes de ti po 2 (los ad renorreceptores a 2
inhiben la secrecin de insulina) y en la depresin psiquitrica.
Es posible que u na mejor comprensin de los subtipos de adre-
norreceptores a 2 1leve al desarrollo de nuevos frmacos selectivos
del subti po, clnicamente tiles.
- ~~ ~ ------~---
13
Propiedades farmacocinticas
de los antagonistas de adrenorreceptores p
A. Absorcin
Casi todos los frmacos en esta clase se absorben bien despus
de su administracin oral; se p resentan concentraciones mxi-
mas 1 a 3 h despus de su ingestin. Se dispone de preparados de
propranolol y metoprolol de liberacin sostenida.
B. Biodisponibilidad
El propranolol presenta metabolismo heptico extenso (de pri-
mer paso); su biodisponibilidad es relativamente baja (cuadro
10-2). El porcentaje del frmaco que alcanza la circulacin sis-
tmica aumenta conform e lo hace la dosis, lo que sugiere que
pueden saturarse los mecan ismos hepticos de extraccin. Una
consecuencia importante de la baja biodisponibilidad del pro-
pranolol es que su administracin oral lleva a concentraciones
mucho menores que las alcanzadas despus de la inyeccin in -
travenosa de la misma dosis. El efecto de primer paso vara entre
los pacientes, por lo que hay una variab ilidad individual grande
en las concentraciones plasmticas alcanzadas despus del uso
de propra nolol oral. Por la misma razn, la biodispon ibilidad de
casi todos los antagonistas 13 se lim ita en grados variables, con
excepcin de betaxolol, penbutolol, pindolol y sotalol.
C. Distribucin y eliminacin
Los antagonistas 13 se distribuyen con rapidez y en grandes vol-
menes. El propranolol y el penbutolol son bastante lipoillicos y
cruzan fcilmente la barrera hematoenceflica (cuadro 10-2). Casi
todos los antagonistas Ptienen vidas medias en lmites de 3 a 10
h. Una excepcin importante es el esmolol, que se hidroliza en
forma rpida y tiene una vida media aproximada de 10 min oEl
propranolol y el metoprolol se degradan ampliamente en el h-
gado, con aparicin de poco frmaco sin cambios en la o rina. El
genotipo del dtocromo P45 2D6 (CYP2D6) es un determinante
156 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

0
~
Q- CHr CH- CH2- NH- CH(CH3)2

6H
o O- CH:rC H- CHr

6H
NH -CH(CH3)2

CH:f-CHz- 0 - CHa
Proprano~1 Metoprolol

n:) 0 - CH2- CH - CHrNH- CH(CH.Y2

6H
~1 \, N
"------1
n I
N ......... /
0

I
N
- CHrCH-
I
OH
CH
r NH-C(CH~
3

S
~ Tmolol
H
Plndolol

O
O~CH'-:- CH '- NH - CH(CH31'
HOOCH
_ CH'-NH_ b: -CH
O :C
H,

I R I
~, C- NH2 ~ ~o
II
OH CH 2- C - NH2
Labetalol Atenolol

F CO
I -. .;: :
~
OH

l - CH Z-NH - CH 2- CH
CH 100OH
?'"

:::::-...
I
F

Nebivolol

FIGURA 1 0 -5 Estructuras de algunos antagonistas de adrenorreceptores p.

importante de las diferencias entre individuos en la eliminacin
plasmtica del metoprolol (cap. 4). Los pacientes con metabolis-
mo lento presentan concentraciones plasmticas tres a 10 veces
mayores despus de la administracin de metoprolol que aqueUos
con buen metabolismo. El atenolol, celiprolol y pindolol se meta-
bol izan en forma menos completa. El nadolal se excreta si n cam-
bios en la orina y tiene la vida media ms prolongada de todos los
antagonistas P disponibles (hasta 24 h). La vida media del nadolol
se prolonga en presencia de insuficiencia renal. La eliminacin de
frmacos como el propranolol puede prolo ngarse en presencia
de enfermedad, disminucin del riego sangu(neo O inhibicin de
las enzimas hepticas. Es notable que los efectos farmacodinm i-
cos de esos agentes a veces se prolonguen mucho ms all de lo
predicho a partir de datos de su vida media.
Farmacodinmica de los agentes
antagonistas de adrenorreceptores 13
Casi todos los efectos de estos frmacos se deben a la ocupacin
y el bloqueo de los adrenorreceptores p. Sin embargo, algunas
acciones pueden deberse a otros efectos, que incluyen la actividad
agonista parcial en los adrenorreceplores ~ y la accin de anest-
sico local, que difieren entre los bloqueadores ~ (cuadro 10-2).
A. Efectos sobre el aparato cardiovascular
Los frmacos bloqueadores ~ administrados en forma crnica
disminuyen la presin arterial en pacientes con h ipertensin (cap.
11 ). Los me<:anismos involucrados no se conocen por completo,
pero tal vez incluyan supresin de la secrecin de renina y efectos
en el sistema nervioso central. Tales frmacos no suelen causar
hipotensin en individuos sanos con presin arterial normal.
Los antagonistas de adrenorreceptores P tienen efectos noto-
rios sobre el corazn (fig. 10-6) Y son muy valiosos en el trata-
miento de la angina (cap. 12) y de la insuficiencia cardiaca crnica
(cap. 13), as como despus del infarto miocrdico (cap. 14). Los
efectos inotr picos y cronotrpicos negativos reflejan la participa-
cin de los adrenorreceptores en la regulaci n de esas funciones .
la conduccin auriculoventricuJar ms lenta con un intetvalo PR
awnentado es W1 resultado relacionado con el bloqueo de adre-
norreceptores en el nodo auriculoventricuJar. En ilrbol vascular,
el bloqueo de adrenorrecepto res ~ se opone a la vasodilalacin
mediada por adrenorrecepto res P1.lo que pudiese \levar en forma
aguda a un aumento de la resistencia perifrica por efectos me-
diados por adrenorreceptores a sin oposicin, como las descargas
del sistema nervioso simptico en respuesta a la disminucin de la
presin arterial por de<:remento del gasto cardiaco. Los frmacos
bloqueadores P I no selectivos antagonizan la secrecin de renina
causada por el sistema nervioso simptico.
 CAP(TULO 10 Frm acos antagonistas de adrenom:("l:plon~ 157

CUADRO 10-2 Propiedades de varios frmacos bloqueadores de receptores beta

Actividad Accin d. Solubilidad Vida me dia Blodllponlbl l ldad

SeJecdvidad agonista parcial anestsico lo~1 enllpldos cM .lImlnadn apro.imada

p, SI SI ~'"
Acebutolol
"J' "
Atenolol p, N, N, Baja 69 h 40

Betaxolo l p, No Ligera Baja 14-22 h 90

Bisoprolol p, N, N, Baja 9-12 h 80

Caneolol Ninguna SI No "J' 6h 85

Carvedllol' Ninguna N, N, Moderada 7-10 h 25-35

Celiprolol p, SI N, Baja 4-5 h 70

Esmolol p, N, N,
"J' 10min O

labEtalol' Ningun.a SI SI Baja 5h 30

Metoprolol p, N, SI Mod erada 34h 50

N, N, 14-24 h
Nadolol Ninguna
"J' 3l

Nebivolol p, 1' N, "J' 11 -30n NI"

Penbuto lol Ninguna SI N, Alta 50 >90

Pindo lo l Ninguna 51 Si Mod erada 3-4 h 90

Propranolol Ninguna No Si Alta 3.56h 3D'

$oralol Ninguna N, N, ,,~ 12h 90

TImolo l Ninguna No No Moderada 4-5 h 90

'Caus.a n bloqu eo de lo. ac!renOTrecepto r@\a"

=sm dete.miM'.
'No ~e e<1contr6.
'Biod~ibi1idad depel'ldlel'l~e.

,
Propran olol
0.5 mg/k g
Adrenalina 1 ~gIk Adrena lina 1 g/kg

Fuerza
contrcl;1

rJ
cardiaca
200
Presin
arterial 100
(mmHg) _.. Flujo
O NSSbd
artico
(Umin)

..
Frecuencia 1 min
cardiaca L-J
(lati dos/min)

F I GURA 1 0 -6 Efecto de la inyeccin de adre nalin a antes y d es pu s de propranolo l en el perro anestesiado. En presencia de un b loqueador de
adrenorreceptores~, la adren<llin a ya no <lumenta l a f uerza de contraCCin (medid a por un manmetro de ten sin adosado a la pa red ventricu lar) ni
la frecuencia cardiaca, La pt'"esin anerial aun es elevada por 1<1 adrenalin<l debido a q ue no se b loquea la vasoconstricc.in. (Rep,ooudd.1 con b\l\oritadn
do! Shanks RG: The pt.,,'mllcoIogy orll <ympatheUc bIockade.. Aro J Ca'diol l966;18:314
158 SECCiN 11 Frmacos que actan ten el sistema ntervioso autnomo
En conjunto, si bien los efectos agudos de estos frmacos in -
cluyen incremento de la resistencia perifrica, su administracin
crnica lleva a disminucin de la misma en pacientes con h iper-
tensin.
B. Efectos en el aparato res piratorio
El bloqueo de los tldrenorreceptores 13.1 en el msculo liso bron-
quia l p\Jede conducir 11 un aumento de In resistencia de las vas
re:lpiru!mias, en particulAr en pacientes con asma. Es posible
que los antagonistas del receptor Ji l , como metoprolol yateno-
101, tengan alguna ventaja sobre los antagonistas ~ no selectivos
cuando el objetivo es el bloqueo de los adrenorreceptores PIen
el corazn 'f el> indeseable el bloquen de adrcnorreceptores ~ 2 .
Sin embargo, en la actu alidad, ningun antagonista selectivo ~1
es suflckntcm.:nte especfico para evitar por completo las inter-
m:ciu ncs con km adrcnorreceptores pz. En consecuencia, tales
frmacos en general deberan evitarse en patientes con asma.
Por o lro lado, muchos pacien tes con enfermedad pulmona r
obstructiva crnica (COPO, chronic obstnlctive pulmonary di-
sease) Inleran bastante bien esos frm acos y los beneficios, por
ejemplo en aquellos con cardiopata isqumica concomitante,
pueden superar a los riesgos.
C. Efectos en el ojo
Los agenles bloqueadores (3 d isminuyen la presin intraocular.
en especial en eLglaucoma. Por 10 general, el mecanismo repo r-
tado es una disminucin de la produccin del humor acuoso
(Vanse Farmacologla cHnica 'f el recuadro: Tratamiento del
glaucoma).
D_Efectos metablicos y endocrinos
Los antagonistas de adrenorreceptores (3, como el propranolo l,
inh iben la estimulacin de la lipl isis por el sistema nervioso
simptico. Los efeclos sobre el metabolismo de carbohidralOS
son menos claros, si bien la glucogenlisis en el hgado humana
se inhibe al menos en forma parcial despus del bloqueo de los
adrenorrecepto res ~~. El glucagon es la principal hormona utili-
zada para combatir la hipoglucemia y no se sabe hasta que grado
los antagonistas (3 aJteran la recuperacin ante dicho trastorno,
pero debe utili7.arse con precaucin en paciente~ con diabetes
insulil1odependiellte. Esto pudiese ser en partic ular importante
en pacientes con diabetes y una rese rva inadecuada de glucagon,
as como en aquellos con pancreatectomia, ya que es posible
que las catecolaminas sean los principales facto res de estmulo
de la secrecin de glucosa del hgado en res puesta a la hipo-
glucemia. Los frmacos selectivos del receptor 13- 1 pueden ser
menos propen sos a inhibir la recuperacin de la hipoglucemia.
Los antagonistas de adrenorreceptores ~ son mucho ms segu-
ros en pacientes con diabetes tipo 2 que no presentan crisis de
hipoglucemia.
El uso crnico de antagonistas de los ad renorreceptores ~ se
vincul con aumento de la concentracin plasmtica de coles-
terol de lipoproteinas de muy baja de nsidad (V LDI.., very lolV
density fipoproteins) y d isminucin de la co ncentracin del co-
lesterol de HDL (high density lipoproteins). Ambos cambios son
potencialmente desfavorables en trminos del riesgo de enfer-
medad cardiovascular. Aunque las concentraciones de colesterol
de Hpoprotenas de baja de nsidad (WL.low density Iipoproteins)
en general no cambian, hay una declinacin variable en la razn
Tratamiento del glaucoma
El glaucoma es una causa imponantedeceguera y de gran inters
farmacolgico debido a que ta forma crnica del trastorno suele
responder a la farmacoterapia. l a principat manifestacin es un
aumento de la presin Intraocular inicialmente sin sntomas. Sin
; tratamiento, el aumento de la presin intraocular causa dao de
ItI retina y del nervio ptico con restriccin de los campos visuales
yen un momento dado ceguera. la presin intraocular es fcil
de medir como parte del estudio oftalmolgico sistemtico. Se
reconocen dos tipos principales de glaucoma: de ngulo abierto
y de ngulo cerrado (o de ngulo estrecho). la forma de nguto
cerrado se vincula con una cmara anterior poco profund a, d on-
de el iris dilatado puede ocluir el flujo de salida de drenaje en el
ngulo entre la crnea y el cuerpo ciliar (fig. 6-9). Esta forma se
vi ncu la con aumentos agudos y do lorosos de la presin, que
se pueden controlar en una urgencia con frmacos, o evitarse por
el retiro quirrgico de esa parte del iris (iridectomia). El glauco-
ma de angula abieno es un trastorno crnico y su tratamiento
es principalmente fa rmacolgico. Puesto que la presin intraocu-
lar es funcin del equilibrio entre el ingreso y la salida de lquido
del globo ocular, las estrategias teraputicas del glaucoma de
ngulo abierto son de dos clases: disminucin de la secrecin y
aumento del fl ujo de salida del humor acuoso. Se ha visto que
cinco grupos generales de filrma cos, colinomimeticos, agonistas
. bloqueadores ~, anlogos de prostaglandina F2a Ydiurticos.
son tiles para disminuir la presin intraocular y se pueden reta-
cionar con esas estratC9 ias, como se muestra en el cuadro 10-3.
De los cinco grupos de frmacos enllstados en este cuadro los
anlogos de prostaglandinas y los bloqueadores 13 son los ms
conocidos. Esa popularidad resulta de la conveniencia (dosis de
una o dos veces al da) y su relativa carencia de efectos adversos
(excepto en el caso de los bloqueadores~, en pacientes con asma
o marca pasos cardiaco, o enfermedad de una via de conduccin).
Otras sustancias que se ha comunicado disminuyen la presin
intraocular incluyen prostaglandina El y marihuana. El uso de fr-
macos en el glaucoma de ng ulo cerrado agudo se limita a los
colinomimticos, la acetazolamida y agentes osmticos, antes de
una intervencin quirrgica. El inicio de accin de otros agentes
es muy lento en esas circunstancias.
colesterol de HDLlcolesterol de LDI., que pudiese aumentar el
riesgo de arteriopatla coronaria. Tales cam bios tienden a ocurrir
con bloqueadores ~ selectivos y no selectivos, aunque son me-
nos p robables con bloqueadores ~ que posean actividad simpa-
ticomimtica intrnseca (agonistas parciales)_No se conocen los
mecanismos por 10 que los antagon istas de adre norreceptores ~
causan esos cambios, si bien los cambios de la sensibi lidad ante
la accin de la insulina pueden contribuir.
E. Efectos no relacionados con el bloqueo 13
La actividad agonista parcial ~ fue significat iva en el primer fr-
maco bloqueante ~ sintetizado, el d icioroisoproterenol. Se ha
sugerido que es desea ble la conservacin de alguna actividad
simpaticomimtica intrnseca para evitar los efeclos SC1:unda-
rios, como la precipitacin de asma o la bradicardia excesiva.
En el cuadro 10-2 se muestran el pindolol y otros agonistas par-
ciales. An no se aclara hasta qu grado el agonismo parcial es
clnicamente valioso. Es mas, esos frmacos tal vez no sean tan
eficaces como los antagonistas puros en la prevendn se<:unda ria

.:!d infarto miocrdico. Sin embargo, pueden ser beneficiosos en
prientcs que presentan brad icardia sintomtica o broncocons-
::kdn en respuesta a [os frmacos antagonistas de adre norre-
.:~ to res ~ puros, pero slo si tienen indicacin slida para un
:.:.tdro clnico particular.
La accin de anestsico local, tambin conocida co mo de
-estabilizacin de m embranas", es un efecto notorio de varios
Soqueadores P(cuadro 10-2). Esa accin es resul tado del blo-
""..:eo anestsico local usual de los cond uctos del sodio (cap. 26)
'Ir puede dem ostrarse en forma experimental en neurollas aisla-
65, msculo cardiaco y la memb rana del m sculo estriado. Sin
ClbargO, es muy poco p roba ble que ese efecto te nga importan -
.:'..a despus de la administracin sistmica de tales frmacos, ya
_~ la concentracin plasmtica que suele alcanzarse por esas
nas es m uy pequefta p ara que sean evidentes los efectos anest-
s.cos. Estos bloqueadores Pestabilizadores de la membrana no
~ utilizan en forma tpica en el ojo. donde la anestesia local d e
.l:l crnea sera muy indeseable. El sotalol es u n antagonista no
sdectivo de los rece pto res Pque carece de accin anestsica local
r Wtiene efectos antiarrtmicos notorios de clase III que refle -
~ un bloqueo de los conductos del potasio (cap. l 4).
AGENTES ESPECIFICOS (cuadro 10-2)
=-= propranolol es el prototipo de agenle bloqueante p, Como
~ seal antes, tiene biodisponibilidad baja y dependie nte de
1<1 dosis. Existe un a fo rma de propranolol de accin pro[onga-
.!a; puede ocurrir absorci n du rad era del frmaco du rante un
:--riodo de 24 h. que tiene efectos min imos en adrenorrecep-
ores m uscarnicos y O; sin embargo, p uede bloquear algunos
reptores de serotonina en el cerebro, aunque no se sabe su
mportancia clnica. No tiene accin agon ista parcial en adre-
oorreceptores p.
8 ruetoprolol, el atenolol y varios otros frmacos (cuad ro
I O~2 ) son miembros de un grupo selectivo ~l ' Estos age ntes
YJ.eden ser ms segu ros en pacientes que experimentan b ronco-
.:onslriccin en respuesta al propranoloL Dada su seie<:tividad ~ l
~Ian te leve deben utilizarse con gran precaucin , si acaso, en
yacientes con antecedente de asma. No obstante, en individuos
elegibles con enfermedad pulmon ar obstructiva crnica los be-
=.efi cios pueden superar a los riesgos, por ejemplo en aquellos
.:00 infarto miocrdico. Los antagonistas sele<:tivos PI pueden
-ser preferibles en pacientes con d iabetes o enfermedad vascular
'X'rifrica, cuando se requiere tra tamiento con un bloquead o r~,
~-a que los adrenorreceptores ~ 2 son probablemente im portantes
ro el hgado (recuperacin de la h ipoglucemia) y los vasos san-
~J.jneos (vasodilalacin).
- El nebivolol es e[ antagonista de adrenorreceptores PI an
ms selectivo 'i tiene la calidad adicion al de producir ,rasodilata-
e n, 10 que posiblemente se deba a una estim ulacin mal1=om-
prendida de la via endotelial del xido n trico. . pidamen te cua ndo se d iscontina su administracin. 8 esmolol
El nadolol es digno de menci n por su duracin de accin tan
prolongada, la cual es similar a la del timolol. El timolol es un
~gen te no selectivo sin actividad anestsica local. Produce efec-
tos h ipotensores oculares excelentes cuando se admin istra por
\ia tpica en el ojo. EI levobunolol (no selectivo) y el betaxolol
( select ivo ~) tambin se admin istran por va oftlmica tpica en
el glaucoma; puede ser menos probable que este ltimo frmaco
induzca b ro ncoconstriccin que los antagon istas no selectivos.
El carteolol es un antagonista no selectivo del r:epto r p.
CAPfTULO 10 Frmacos antagonistas de adrenorreceptores 159
Son de inte rs el pindolol, acebu'o lo l, carteolol, bopindo-
101, "oxprenolol ,~ <:eliprolol,* y penhutolol, porque presenta n
actividad agonisla parcial ~. Son eficaces en casi todas las aplica -
ciones ca rd iovasculare.~ principales dd grup de bloqueadores
P (hiperten sin y angina). Aunque puede ser menos prob.1bl~
que estos agonistas parciales causen bradicardia y anomalas
de lpidos plasmticos que los antagolli~ tns, no S~ ha definido
el significado clnico glob<'ll de la actividad simptllico1l1im,etica
intri nseca. El pilldolol, tal vez. como resultado de sus acciones
sobr~ las ~nal es de serolollina. puede potenciar la acci n de
los medicamentos antidepresivos <.:om unes. El cellprolol es un
antagon ista ~ l selectivo con capacidad leve de activaci(n de los
adreno rrecePlores ~r
Hay pruebas limitadas que sugieren que el celiprolol p uede
te ner un meno r efecto vasoconst ricto r adverso en e[ asma e in -
cl uso promover la broncodilatacln . El acebutolol es tambin un
antagonista selectivo ~ I'
El labetalol es un antagon ista reversible de los adre norrece p-
ta res disponible como mezcla racm ica de dos pares de ismeros
(la molcula tien e dos centros de asimetra). Los ismeros (S,S) -
y (R,S)- son casi inactivos, el (S,R)- y el (R, R)- son bloqueado res
potentes a y ~, respectivamente. La aflllidad del labetalol po r los
adrenorrece pto res o es menor que la de la fentolamina, pero el
[abetalol es al selectivo. Su potencia de bloqueo es poco meno r
que la del propranolol. La hipotensin inducida por labetalol se
acompaa de menos taquicardia que la que ocurre con fentola-
mina y bloqueadores a similares.
El carvedilol, medroxalo l ~ y bucindolol" son antagonistas
con alguna capacidad de bloqueo de ad renorreceptores a l no
selec:tivos de ad renorreceptores ~_ El carvedilol antagoniza las
accio nes de las catecolaminas de manera ms potente en Jos
ad renorreceptores ~ que en los al; tiene una vida media de 6 a 8
h. Es ampliamente degradado en el hgado y se observa metabo-
lismo estereoselectiyo de sus dos ismeros. Puesto que el meta-
bolismo del carvedilol (R) tiene infl uencia de polimorfis mos en
[a actividad de CYP2D6 y de frmacos que inhiben la actividad
d e esta enzima (como quin idina y flu oxetina, vase capitulo
4), pueden ocurrir interacciones farmacolgicas. El carvedilol
tambin parece atenuar la peroxidacin de Jpidos iniciada por
radicales libres de oxgeno, e inhibir la m it ogn es i ~ del msculo
liso vascular, independienremente del bloqueo de lIdrenorrecep-
to res. Eso~ efe<:tos pueden contrib uir a los beneficios cl nicos del
frmaco en la insuficiencia cardiat.ll crnica (cap. 13 ).
El csmolol es un antagon ista de adrcnorreccptores 13 1 selec-
tivo de accin ultracorla: su estructura contiene un clllllce str:-r;
las csterasas en los eritrocitos dqradnll con rapidez dicho fnn a-
co hasta un IIlctabolilo que tiene poca afinidad por t o.~ ad reno-
receptores ~. En cons{.-'( uencia. el esmolol liene una vida media
breve (caSi 10 min). Por e!lo, duran te la admi nistracin con tinua
de ste en solucin se alcanzan concentraciones en equilibrio
con ra pidez y las acciones teraputicas del frmaco te rminan r-
p uede ser ms seguro de uso que los antago nistas de accin ms
prolongada en pacientes gravemente enfermos que requieren
antagon istas de los adrenorreceptores ~. Dicho agente es til
para controla r las arri tmias supraventriculares. las vinculadas
co n tirotoxicosis, la hipertensin perioperatoria y la isquemia
m iocrdica en pacientes gravemente en fermos.
'No dispon ible m Estados Unidos.
 160 SECCiN 11 Hrmacos que actan en el sistema nervioso au tnomo

CUADRO 10-3 Frmacos usados en el glaucoma de ngulo abierto

Mec:ilnismo Metodos de admlnlstr;sc:in

Coli nomimticos

Pllocarpln.l, crbacol, f'ostlgmlna, ecotiofato, Contraccin del msculo Cilr, ilbertura de la Gotas o gel tpicos; inserto de pelfcula de
de mec.lrio malla trabecular: aumento del flujo de salida plstico de liberacin lenta

Agonidlua

NO sc l ectivo~ Au r~nto del flujo de salida Gotas t picas

AdrenaU"", dlj'llvefrlM

Selectivos Clz Dismin ucin de l ~ secrecin de humor acuoso

Aprad onldina Tp ico, slo despus del uso de lser

tlrimonidina Tpico

BloqlH!ador'i P

TImolol, bet3xolol, carteolol, levobunolDl, Disminucin de la secrecin acuosa del epltelio GOtas tpicas
metiplanolol ciliar

DIurticos

Dorzolamida, brinzolamida Disminucin de la secrecin acuosa por carencia Tpico

de HC01-

Ac~azolamida, diclorfenamida, metazolilmida Orill

Prostaglilndinas

Latanop rost, bimatoprost, travop rost, Aumento del flujo de sa li da T pico

unoprostona

La butoxamina es un frmaco de investigacin selectivo de una aplicacin cl nica obvia para ellos: ninguno est disponible
adrenorrecepto res ~r No se han buscado activamente frmacos para uso clnico.
bloqueadores selectivos de adrenomx:eptores P2porque no hay

_ FARMACOLOGIA CLfNICA DE LOS BLOQUEADORES _ _ _ _ _ __ _

DE ADRENORRECEPTORES P

Hipertensin Cardiopatia isqumica

Los frm acos bloqueadores de adrenorreceptores ~ han mos-
trado efi cacia y buena tolerancia en el tratamiento de la hi-
pertensin. Si bien muchos pacientes hipertensos responden a
un bloqueador ~ solo, el f rmaco suele utilizarse junto con un
diurtico o un vasodilatado r. Pese a que muchos antagonis -
tas ~ tienen una vida media breve pueden ad ministrarse una o
dos veces al da y an tienen un efecto teraputico adecuado.
El labetalol, un antagon ista competitivo el y ~ es efica z en la
hipertensin, aunque an no se determina su utilidad ltima.
El uso de tales agentes se revisa con mayor detalle en el cap-
tulo 1J. Hay algunas pruebas de que los f rmacos en esta clase
pueden ser menos eficaces en pacientes de edad avanzada yen
individuos con ascendencia africana . Sin embargo, esas dife -
rencias son relativam ente pequeas y tal vez no aplicables a
un paciente individual. De hecho, puesto que los efectos en la
presi n arterial son fciles de medir, el resultado teraputico
para esa indicacin puede detectarse sin di ficuJtad en cual-
q uier paciente.
Los bloqueadores de adrenorreceptores ~ disminuyen la fre-
cuencia de las crisis anginosas y mejoran la tolerancia al ejer-
cicio en muchos pacientes con angina (cap. 12). Esas acciones
tienen relaci n con el bloqueo de adrenorrecepto res cardiacos p,
que dan como resultado un menor gasto cardiaco y disminucin
de la demanda de oxigeno. La disminucin de la velocidad y la
regularizacin de la frecuencia cardiaca pueden contribuir a los
beneficios cln icos (frg. 10-7). Mltiples estudios prospectivos a
gran escala indican que el uso prolongado de timolol, proprano-
101, o metoprolol en pacientes que tuvieron un infarto miocr-
dico prolonga la supervivencia (fi g. 108). En la actualidad. los
datos son menos avasalladores para el uso de otros an tagonistas
de adrenorreceptores ~ , adems de los tres mencionados para
dicha indicacin. Es significativo que las encuestas en muchas
poblaciones indican que los antagonistas de ad renorreceptores
~ se utilizan menos, 10 que lleva a una morbilidad y mortalidad
innecesarias. Adems, dichos antagonistas tienen indicacin s-
lida en la fase aguda del infarto miocrdico. En ese contexto, las
 CAPTULO 10 Frmacos antagonistas de adrenorreccptores 161

Droma Comeja Documental

11 0

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~ ~-i ______ ~ ____- L____- L______ ~ ____- L__

10 30 50 70 90 110
Ti empo (minutos)

FIGURA 10-7 f recuencia cardiaca en un paciente con ca rd iopata isqum ica determinada por telemetra m ientras vea televisin. las deter-
minaciones se iniciaro n 1 h ante s de administrarle pla cebo (linea superior, en rojo) o 40 mg de oxpre nolol (lnea inferio r, en azul), un bloqu ea dor
~ no select ivo con activida d agoni sta parcial. No slo disminuy la f recuencia CCl rdiClca por el frma co bajo las condi ciones de este experim ento,
tClmbin va ri mucho m enos en res puesta a los estmulos. (Mod lfiCbd~ y re p rod u cld~ (On aUlori Z3C l6n de Taylor SH , Oxpren olr>llo clnica l practl ce. Am J (ardal
1933;52:340 .)

contraindicaciones relativas induren bradicardia, hipotensin, han definido los mecanismos, parece haber efectos beneficiosos
insuficiencia ventricular izquierda moderada o grave, choque, sobre el remodelado miocrdico y de disminucin del riesgo de
bloqueo cardiaco y enfermedad activa de las vas respirato- muerte sbita (cap. 13).
rias. Se ha sugerido que ciertos polimorfis mos de los genes de
los adrenorreceptores ~z pueden influi r en la supervivencia de los
pacientes que reciben antagonistas despus de sufrir sndromes Otros trastornos cardiovasculares
corontlrios agudos.
En algunos pacientes con cardiomiopata obstructiva se obseIV6
que los antagonistas de adrenorreccptores Paumentan el volu-
men sistlico. Ese efecto beneficioso se cree resultado de la dis-
Arritmias cardiacas
minucin de la velocidad sistlica ventricular y de la resistencia
Los antagonistas 13 a menudo son eficaces para el tratamiento al flujo de salida. los antagonistas 13 son tiles en el aneurisma
de las arritmias supraventriculares y ventr iculares (cap. 14). Se
sugiere que la mejor supervivencia despus del infarto miocr-
dico de pacientes que reciben antagonistas P(fig. 10-8) se debe
.~ .30
. .....
a la supresin de las arritmias, pero an no se demueslr3. Por " "
disminucin del periodo refractario nadal auriculoventricular, "
~ .25 ,"
o" "

los antagonistas ~ disminuyen la velocidad de la respuesta ven- ~ .20 ,o' o'

tricular en el aleteo y la fibrilacin auriculares. Eros f rmacos ," "
tambin pueden amino rar los latidos ventriculares ectpicos. ~ . 15 Placebo ......
,"
en particular si se precipitaron por las catecolarninas. El sota-
~ .10 o' "
. .....
lolliene efectos antiarrtmicos que involucran el bloqueo de los
conductos inicos adems de su accin de bloqueo p; se revisan "O .05
en el capitulo l 4.
~ .00
p = 0.0028

o 36 48 60 72
Insuficiencia cardiaca " " Tiem po (meses)
Los estudios clnicos muestran que al menos tres antagonistas (3,
metoprolol, bisoprolol y calVedilol, son efi caces para disminuir FIGURA 10-8 Efectos del trata miento con bloqueadores 13 sobre
la mortalidad en pacientes seleccionados con insuficiencia car- las t asCls acumulativas de la tabla dem ogrfica de mortalidad por
toda5 1;S cau sas durante seis aos en 1 884 pacient es sobrevivientes
diaca crnica. Aunque la administracin de tales frma cos pue-
de infartos miocrdicos, q uienes se Cls ignaron al Clz;r para recibir place-
de empeorar la insuficiencia cardiaca congestiva aguda, su uso bo (linea punteado en rojo) o timolo! (lnea cont;nUGen ozuf). (Reproducida
cuidadoso a largo plazo con incrementos de dosis graduales en (00 aUlorizadll de Pedersoo TR: SlJcyear fr>l!ow-up of [he Norwegbon multi<:~ter
pacientes que los toleran, puede prolongar la vida. Aunque no se Sl~dy on tl molr>l afteracute myoc~rdl~ 1 nfar<tioo. N Engl J Med 1985;313:1055.)
162 SECCIN n Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo
artico disecante para disminuir la velocidad de aumento de la
presin sistlica. Los anlagonistas Ptambin son beneficiosos en
pacientes con riesgo alto elegibles para la prevencin de resulta-
dos cardiovasculares adversos en operaciones no cardiacas.
Glaucoma (vase recuadro: Tratamiento
del glaucoma)
Se encontr de manera causal que la adminisLracin sistmica
de bloqueadores ~ parn otras imlicaciones disminua la presin
intraocular en pacientes eon glaucoma. Luego, se observ que su
administracin tpica Lambin aminoraba la presin intraocu-
lar. El mecanismo purece involucrar una produccin de humor
acuoso menor por el cuerpo ciliar, que se activa flsiolgicamente
por el cAMPo El timolol y los antagonistas P relacionados son
t iles para uso local en el ojo porque carecen de propiedades
anestsicas locales. Los antagonistas Pparecen tener una eficacia
comparable con la de la adrenalina o pilocarpina en el glaucoma
de ngulo abierto y son bastante mejor tolerados por la mayo-
ra de pacientes. Si bien la dosis mxima diaria aplicada en forma
local (1 mg) es pequea en comparacin con las dosis sistmicas
de uso frecuente para e! tratamiento de la hipertensin o la an-
gina (10 a 60 mg), puede absorberse suficiente timolol por el ojo
para causar efectos adversos en e! corazn o las vas respiratorias
en individuos susceptibles. El timolol tpico puede interactuar
con el verapamil administrado por va oral y aumentar e! riesgo
de bloqueo cardiaco.
Son antagonistas de adrenorreceptores j) aprobados para
el tratamiento de! glaucoma, betaxolol, carteolol, levobunolol
y metipranolol. El betaxolol tiene la ventaja potencial de ser
selectivo PI; an no se determina hasta qu grado esa ventaja
potencial pudiese disminuir los efectos adversos sistmicos. El
frmaco al parecer ha causado empeoramiento de los sntomas
pulmonares en algunos pacientes.
Hipertiroidismo
La accin excesiva de las catecolaminas es un aspecto importante
en la flsiopatologa del hipertiroidismo, en especial en relacin
con el corazn (cap. 38). Los antagonistas Pson beneficiosos en
ese trastorno. Los efectos supuestamente se relacionan con el
bloqueo de adrenorreceptores y tal vez en parte con la inhibi-
cin de la conversin perifrica de tiroxina a triyodotironina.
Esta ltima puede variar de un antagonista ~ a otro. El propra-
nolol se utiliza en forma amplia en pacientes con crisis tiroideas
(hipertiroidismo grave); se administra con precaucin en tales
individuos con ese trastorno para controlar taquicardias supra-
ventriculares, que a menudo precipitan insuficiencia cardiaca.
Enfermedades neurolgicas
El propranolol disminuye la frecuencia e intensidad de la migra-
a. Otros antagonistas de adrenorreceptores Pcon eficacia pre-
ventiva incluyen metoprolol y tal vez tambin atenolol, tmolol
y nadolol. El mecanismo se desconoce. Puesto que la actividad
simptica puede aumentar el temblor del msculo estriado, no es
de sorprender haber observado que los antagonistas Pdisminu-
yen ciertos temblores (cap. 28). Las manifestaciones somticas
de la ansiedad pueden responder de manera espectacular a dosis
bajas de propranolol, en particular cuando se adm in istran como
profilaxis. Por ejemplo, se ha observado beneficio en msicos
con ansiedad de desempeo ("temor escnico"). El propranolol
puede contribuir al tratamiento sintomtico de la abstinencia de
alcohol en algunos pacientes.
;Diversos
En pacientes con cirrosis se observ que los antagonistas de
adrenorreceptores P disminuyen la presin venosa porta. Hay
evidencia de que tanto prlpranolol como nadolol disminuyen la
incidencia de la primera crisis de hemorragia por vriees esof-
gicas y reducen la tasa de mortalidad relacionada con la hemo-
rragia en pacientes con cirrosis. El nado101 en combinacin con
mononitrato de iso sorbida parece ms eficaz que la esclerote-
rapia para prevenir la repeticin de la hemorragia en pacientes
que antes sangraron por vrices esofgicas. La ligadura de las
vrices en combinacin con un antagonista Ppuede resultar ms
eficaz.
SELECCiN DE UN FRMACO
ANTAGONISTA DE
ADRENORRECEPTORES 13
El propranolol es el estndar de comparacin de los nuevos an-
tagonistas P perfeccionados para uso sistmico. Durante mu-
chos aos de uso muy amplio se encontr que el propranolol
es un frmaco seguro }' eficaz para muchas indicaciones. Dado
que es posible que algunas de las acciones de un antagonista de
adrenorreceptores Ppuedan relacionarse con algn otro efecto
del frmaco, esos medicamentos no deben considerarse inter-
cambiables para todas las aplicaciones. Por ejemplo, tiene que
utilizarse slo los antagonistas P que se sabe son eficaces en la
insutlciencia cardiaca estable o en el tratamiento profilctico
despus de! infarto miocrdico para esas indicaciones. Es posi-
ble que los efectos benetlciosos de un frmaco en ese contexto
no se compartan por otro de la misma clase. An no se deflne
de manera clara en contextos clnicos las posibles ventajas y des-
ventajas de los antagonistas de adrenorreceptores Pque son an-
tagonistas parciales, si bien las pruebas actuales sugieren que tal
vez sean menos eficaces en la prevencin secundaria despus de
un infarto miocrdico en comparacin con antagonistas puros.
TOXICIDAD CLINICA DE LOS FRMACOS
ANTAGONISTAS DE
ADRENORRECEPTORES 13
Se han comunicado muchos efectos adversos del propranolol,
pero casi todos son menores. La bradicardia es el efecto adverso
cardiaco ms frecuente de los bloqueadores p. A veces los pa-
cientes manifiestan enfriamiento de mallos y pies en el invierno.
Los efectos sobre el sistema nervioso central incluyen sedacin
leve, sueos vvidos y, rara vez, depresin. Se debe considerar se-
riamente la interrupcin de bloqueadores Pen cualquier pacien-
te que presenta depresin, si es factible en clnica. Se ha sealado
que los frmacos antagonistas de adrenorreceptores P con baja
liposolubilidad se vinculan con una menor incidencia de efec-
tos adversos en el sistema nervioso central que los compue/stos

;on m ayo r liposolubilidad (cuadro 10-2). Se requieren estudios
.IoIcionales diseados para com parar los efectos adversos en el
sistema nervioso central de varios frmacos antes de que se pue-
6.n hacer recomendacio nes especificas, aunque parece razona-
ble un intento con los f rmacos hidroC.licos nadolol o alenolol en
=n paciente que experimenta efectos desagradables del sistema
r:ervioso central con otros bloqueadores p.
Los prin cipales efectos adversos de los antagonistas de ad re-
:iorreceptores pse relacionan con consecuencias predecibl es del
bloqueo p. El bloqueo de adrenorrecepto res P1 vinculado co n
d uso de age ntes no selectivos por 10 general produce empeora-
:niento de asma previo y otras fo rm as de obstruccin de vias res-
piratorias sin tener esas consecuencias en individuos no rm ales.
De hecho, un asma relativamente leve puede agravarse despus
del bloqueo 13. Sin embargo, debido al potencial de rescate vital
en la enfermedad cardiovascular, debe considerarse de mane-
ra slida el in tento de tratamiento individualizado en algunos
pacientes, como en aqu ellos con enfennedad pul mona r obs-
uuctiva crnica q ue tienen ind icacio nes apropiad as de uso de
bloqueadores 3,. Si bien los f rmacos antagonistas selectivos PI
pueden ten er m enos efectos sobre las vas respiratorias que los P
no selectivos, deben utilizarse de manera ca utelosa en pacientes
con enferm edad reactiva de vas respi ratorias. Los antagon istas
selectivos PIpor lo general se toleran b ien por pacientes con en-
fe rmedad vascular perifrica leve a moderada, pero se debe te ner
cuidado en aquellos con enfermedad va~ ular perifrica grave o
trastornos vasoespsticos.
El bloqueo de ad renorreceptores 13 deprime la contractilidad y
excitabilidad del m iocardio. En pacientes con funcin miocrd i-
ca anormal, el gasto cardiaco puede ser dependiente del impulso
simptico. Si ese estm ulo se retira por bloqueo 13 puede ocurrir
una descompensaci n cardiaca. Po r tanto, debe ejercerse pre-
caucin para iniciar antago nistas de ad reno rreceptores Pen pa-
cientes con insufi ciencia card iaca compensad a, aunque el uso a
largo plaw d e esos frm acos en tales p acien tes puede prolo ngar
CAPfTULO 10 Frmacos an tagonistas de adrenorreceptores 163
su vida. Vn efecto cardiaco adverso de un antagonista P que
pone en riesgo la vida puede contrarrestarse de m anera directa
con isoprotercn ol o glucagon (el glucagon estim ula al coraz n a
traves de receptores de glucago n, q ue no son bloqueados por los
antagonsttls ~) , pero n inguno de esos mtodos t:art:ce de riesgo.
Una dosis m uy pequea de un antagonista \j (p. ej., 10 mg de
p ropranolol) puede provocar insuficiencia cardiaca graw en un
individuo susceptible. Los bloqueadores P plled en intl!'rilctuar
con el an tagonista del caldo, verapamil; se han descrito h ipo-
tensin grave, bradicardia, insuficiencia cardiaca y anumalas de
la cond uccin card iaca como resultado. Esos efectos adversos
poeden incluso surgir en pacientes suscepLibles q ue usan u n blo-
q ueador Ptpico (oftlmico) y verapamil oral.
Los pacientes con enfermedad cardaca squ em lcil o hip er-
tensin fenovasc ular pueden tener mayor riesgo si se inter rum-
pe en fo rma sbita un bloqueo p. Es posible que el mecan ismo
de ese efecto involucre la regulacin ascendente del n mero de
adrenorrecepto res p. Hasta que se d isponga de m ejores pruebas
acerca de la magn itud del riesgo se d ebe d isminuir en fo rma
grad ual el frmaco , ms que in terrumpirlo de manera abrupta,
en especial aq uellos con vidas medias breves, como propranolol
y metoprolol.
Se desconoce la incidencia de crisis de hipoglucemia exacer-
b ada por los bloqueado res Pen pacientes con diabetes. No obs-
tan te, no se recomien da usar antagonistas p en pacientes con
d iabetes insulinodependiente ~useep libles a reaedones de h ipo-
glucemia frecuentes si se d ispone de trata m ientos alternativos.
Los an tagonistas selectivos PIofrecen algun a ven taja en esos pa-
cientes, ya que la velocidad de recuperacin de la hipoglucemia
puede ser ms rpida en comparacin con aquellos con diabetes
que reciben antago nistas de adrenorreceptores 13 no selectivos.
Hay un beneficio potencial considerable de estos fr macos en
individuos con diabetes despus de un infarto m iocrd ico, por
lo que siempre dehe valora rse el riesgo :beneficio en forma indi-
vidual.
164 SECCIN 11 Frmacos que actan en el sistema nervioso autnomo

RESUMEN Antagonistas simpticos

FarmacoCintlca, toxiCidad,

.. - - : " .....-
' .. - ._--_.._... _....._.-
ANTAGONISTAS DE LOS ADRENORRECEPTORES a
F@n o~ib@"l:~ m ini'l Bloqu@i'ld@man@ra Disminuy@ lapr@sinarterial Feocromocitoma Bloqueador irreversible vida
Irreversible los receptores (TAl, pero aumenta la ,estados co n elevacin media> 1 dia Toxicidad:
0: 1 y u<' ~ctivi'lcin frecuenc ia card ia ca (FC) por de catecolaminas hipotensin ortosttica
b~rofrefl eja indirecm activacin barorrefleja taquicardia. isquemia
miocrdica

F.. nr"lomina: ont0!70ni$tO$ al ya; vida mtdia dtcmi 45 min dtspu8 de $U inyeccin IV; $epSa poro trotar el feocromocitoma
Pri'l~osi n i'l Bloquea al ' pero no U; Disminuye la TA Hipertensin El mayor efecto depresor con la
Doxatosina hiperplasia prosttica primera dosis puede producir
Terazosina benigna hipotensin ortosttica
Tamsuloslna La tamsu loslna es El bloqueo U, ~ puede Hiperplasia prosttica La hipotensin ortosttica
ligeramente se lectiva relajar ms el msculo liso benigna puede ser menos frecuente
para a, ~ prosttico que el vaKu lar con este subtipo
Yohimbina Bloquea a l ' estimula Aumenta TA y Fe Disfuncin erctil Puede ca usar ansiedad ,
mayor actividad si mp~tica , hipotensin exceso de efecto presor si se
central. aumento bloquea el transportador de
de la secrecin de noradr,malina
noradrenalina
La betalol (vase la Bloqueo B> a , Disminuye TA con Hipertensin Oral, parenteral Toxicidad:
seccin de carvedi lol, incremento limitado de FC menos taqu icardia que otros
m~s adelante) ag entes a,

ANTAGONI STAS DE LOS ADRENORRECEPTORESI1

Propranolol Bloqueo de receptores Disminuye Fe yTA . aminora Hipertens in ' Oral, parentera l . Toxicidad:
Nadorol 11, y tl, la renina angina de pecho , bradica rdia empeoramiento
Timolol arritmias migraa del asma fatiga su eos
.h ipertiroidismo vividos manos fras
Metoprolol Bloqueo Il ,). BI Di smin\.lye FCyTA Angina de pecho ' Bradi(ardia fatiga. sueos
Atenolol disminuye la renina puede hipertensin , arritmias vivido s manos fras
, Aiprenolol ser ms seguro en el asma
Betaxoloi
, Nebivolol

Butoxamil1a' Bloqueo tl, > 111 Aumenta la resistencia Sin indicacin clnica Toxicidad: provocacin de
perifrica asma
Pindolol 13" ~, con efecto Disminuye TA, disminud6n Hipertensin Oral . Toxicidad: fatig a , sueos
Aceburolo l simpaticomimtico leve de FC arritmias migraa vvidos manos fras
Carteolol intrinseco (",gonista puede evitar el
Bopindolol' parcial) empeoramiento de la
Oxprenolol' bradicardia
. Celiproioi'
Penbutolol
Carvedilol Bloqueo Il > a , I Vida media prolongada I Insuficiencia cardiaca I Oral , Toxicidad:fatiga
Medroxalol'
Bucndoloi' (vase l abetalol
en las lineas previas)
Esmolol tl, > ~J USO intravenoso ' vida media Control rpido de TA y Slo parenteral Toxicidad:
-10min arritmias, tirotoxicosis bradicardia hipotensin
e isquemia miocrdica
transoperatoria

lNHIBIDOR DE LA HIDROXILASA DE TIROSINA

Metirosina Bloquea la hidroxilasa
de tiresina. disminuye
la sntesis de dopamina,
noradrenalina y
adrenalina
Disminuye TA en el Feocromocitoma Sintomas extrapiramidales
sistema nervioso central hipotensin ortosttica
puede producir efectos cristalulia
e~trap i ramida l es (por
disminucin de la dopaminal

'No d i spon i b l ~ ~ n Estados Unidos.

 CAPiTULO 10 Frmacos antagon istas de adrenorreceplores 165

..
P. R
. .E. .
S. E
..N. .
T .A. .
C. I..O. .
N. .
E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~. ~ \
BLOQUEADORES ALFA "molol("',,;bloc) ~
Parolteral, 10 mglm! para inyeccin IV; 250 mg/ml para inyeccin IV
Alfuzoslna (UrOlCatral) en solucin
Oral: comprim idos de 10 mg (de liberacin prolongada) Labetdollgen'rlco, Normodyne, Trandatel
DOlCuos!na (gtn lrlco, Cardur,,) Oral: romprimidos de 100, 200, 300 mg
Oral: comprimidos de 1. 2, 4, 8 mg; C<:lmprinlldos de lilieracin prolon- Parenternl: 5 mgfmJ para inr=i6n
gada. de 4, 8 ms Leyobunol~ (Betagan Uquifilm, otros)
Feno)dbenzamil'l" O{t\jmlco: gotas al 1125. 0,5%
Oral; psulas de 10 rug Metipranofol {Optlprolnololl
Fentol".min " (gtnlrlcol Oft~lrnico: gOlas al 0.3%
Parenteral: frasco ompula de 5 rog para inyeccin Metoprolol (genrico, Lopreuor. Tapral)
Prazosln" (glnlrlco, Minipress) Oral: comprimidos de $O, 100 mg
Orel: cpsulas de 1, 2, 5 ms: Oral de lJbencln SQ5tellida: comprimIdos de 25, SO, 100: 200 mg
Parenterol: I mglml para nreceln
Sllodosin" (R"paflow)
Oral, cpsulas de 4, 8 ms NadoloI1911nricO. Corgard)

T"rnsuIosiRil(Flom u)
onU, comprimido~dc 20, 40, 80. 12Q, 160 mg
Oral: clpsuJas de 0.4 rug Nebivolol (8ystolicJ
Oral: tabl etas de 2.5, 5, 10 mg
Ter"%osin,, (gtnlrlco, Hytrinl
Oral: comprimidos y cpsula, de 1, 2, 5, 10 mg Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos de 2(l mg
Tolazolina (Pri$(oline)
Parentera!: 25 mgfml para inyeccin Pindolol (ge n rico, Visken )
Oral: comprimidos de S, 10 mg
Propranolollgenric:o, lnderal)
BLOQUEADORES f3 Oral: comprimidos de 10, 20, 40, 60, 80, 90 mg; so luciones de 4, 8,
80 mglml
Aeebutolol (genlrico, Seetr,,11 Oral de liberacin sostenida: cpsulas de 60 , 80, 120, 160 ms
Ora~ cpsulas de 200, 400 rug Parenteral: 1 rug/ml para inyeccin
Atenolol (gtn l rieo, Tenorm!l'I ) Sotalol (gll'l lrlco, Betap"ce)
Oral; com prim idos de 25. 50, 100 rug Ora!: comprimidos de 80, 120, 160,240 mS
Patenten!: 0.5 rngfrn l pan inyeccin IV
nmotol
Setuolol Oral (gen~ Blocadrm ): tabletas de 5, 10, 20 roS
Oral (Kulone): comprimidos de 10,20 mg Oftlmico (genr ico, Timoplic): golas, gel, 0.25, 0.5%
Oftlmico (genrico, lktOplic): gotas al 0.25, 0.5%
Bisoprolol (gl!!nri(o, Zlbeta)
Oral: comprirni d o~ de 5, 10 mg INHIBIDOR DE LA HIDROXILASA
Carteolol DETlROSINA
Oral (Canrol): comprimidos de 25, 5 mg
Oftlmico (generico, Ocu press): go\a$ al 1% Met i, osina (Otmser)
Carvedilo! (Coregl Oral: clpsulas de 250 rnS
Oral: comprimidos de :>.125, 6.25, 12.5,25 rug; dpsulas de liberacin
prolongada de lO, 20, 40, 80 mg

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Frmacos
antihipertensivos
ea! 1. Benowitz, MD
CASO CLINICO
Un hombre de 35 aos acude con presin arterial de 150/95
mmHg; en general ha sido sano, sedentario, ingiere varias be-
bidas alcohlicas combinadas al da y no fuma cigarrillos. Tie-
ne antecedente familiar de hipertensin y su padre muri por
infarto al miocardio a los 55 aos. En la exploracin fsica se
La hipertensin es la enfermedad cardiovascular ms frecuente.
En una encuesta realizada en el ao 2000 se encontr el padeci-
miento en 28% de los ad ultos estadounidenses. La prevalencia
vari con la edad, raza, nivel acadmico y muchas otras varia-
bles. De acuerdo con algunos estudios, 60 a 80% de varones y
m ujeres presentan hipertensin para los 80 ailos de edad. La hi-
pertensin arterial sostenida daa a los vasos sanguneos en el
rin, el corazn y el cerebro, y lleva a una mayor incidencia de
insuficiencia renal, coronariopatia, insuficiencia cardiaca yapo-
pleja. Se ha mostrado que la disminucin eficaz de la presin
arterial por medios fa rmacolgicos previene el dao de los vasos
sanguneos y disminuye de manera sustancial las tasas de mo r-
bilidad y mortalidad. Por desgracia, varias encuestas indican que
slo 33 a 50% de los estadounidenses con hipertensin logran
un control adecuado de sta. Muchos frmacos eficaces son va
liosos, El conocimiento de sus mecanismos antihipertensivos y
sitios de acci n permite una prediccin precisa de su eficacia y
toxicidad. Como resultado, el uso racio nal de esos agentes solos
o en combinacin puede disminuir la presin arterial, con ries-
go mnimo de toxicidad grave en la mayora de los pacientes.
CAPiTULO
observa slo obesidad moderada. El colesterol total es de 220
yel de lipoprotelnas de alta densidad (HDL) de 40 mg/ lOO mi;
la glucosa en ayuno es de 105 mgl lOO mi y la radiografIa de
trax es no rmal. El electrocardiograma muestra crecimiento
ventricular izquierdo. Cmo lo tratara usted?
HIPERTENSiN Y REGULACiN
DE LA PRESiN ARTERIAL
Diagnstico
El diagnstico de hipertensin se basa en mediciones repetidas y
reproducibles de una presin arterial alta (cuadro 11 -1). El diag-
nstico sirve principalmente como prediccin de consecuencias
para el paciente. Rara vez incluye una declaracin acerca de la
causa de la hipertensin.
Los estl.dios epidemiolgicos indican que los riesgos de dao
renal, cardiaco y cerebral tienen relacin directa co n el grado de
elevacin de la presin arterial. Incluso en la hipertensin leve
(140/90 mmHg) el riesgo de dao de rgano term inal aumenta
en un mo mento dado. A partir de 115/75 mmHg, el riesgo de
enfermedad cardiovascular se duplica con cada incremen to
de 20/ 10 mmHg dentro de los lim ites de presin arterial. Tanto la
hipertensin sistlica como la diastlica se vin culan con dao
de rgano terminal; la llamada h ipertensin sistli ca aislada no
167
1R SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
CUADRO 1 1-1 Clasificacin de la hipertensin
con base en la presin arterial
Presin arterial slstllcal
,~ dlMtliclI {mmHgI Clltegorll
<: 120mo NMmal
120-'s/SO.S9 Prehlpertensln
:.. 140/90 Hipertensin
140-159/90-')9 Etapa 1
>. 1601100 Etapa 2
Tom.do de Joint N.tiona l Committ.e on prev~ntion, dete<;tion, f!V~lu~tion,
mcm ofhlgh blood prcssUlc. JAMA 2003;289,2560.
es benigna. Los riesgos y, por tan to la urgencia de instituir un tra-
tamiento, aumentan en proporcin con la magnitud de la eleva-
cin de la presin arterial. El riesgo de dao de rgano terminal
ante cualquier cifra de presi n arterial o edad es mayor en esta-
dounidenses de ran negra y relativamente menor en mujeres
en la premenopausia que en varones. Otros factores de riesgo
positivos abarcan tabaquismo; sndrome metablico, incluida la
obesidad, dislipidemia y diabetes; manifestaciones de dao de
rgano terminal al momento del diagnstico y antecedente fa -
miliar de enfermedad cardiovascular.
Conviene sealar que el diagnstico de hipertensin depende
de la determ inacin de la presin arterial y no de los sntomas
presentes. De hecho, tal trastorno suele ser asintomtico hasta
que ya es inminente y hay dao de rgano terminal.
Etiologa de la hipertensin
En slo lO a 15% de los pacientes se establece una causa especfi-
ca de la hipertensin. Se dice que aquellos en quienes no se puede
encontrar el origen, presentan hipertensin esencial o primaria
y que los pacientes con una causa especfica presentan hiperten -
sin secundaria. Es importa nte considerar causas especficas en
cada caso, no obstante, porque algunos de ellos son susceptibles de
tratamiento quirrgico definitivo: constriccin de arteria renal,
coartacin de la aorta, feocromocitoma, enfermedad de Cushing
e h iperaldosteronismo primario.
En la mayor parte de los casos la elevacin de la presin arte-
rial se vincula con un incremento global en la resistencia al flujo
de sangre a travs de las arteriolas, en tanto el gasto cardiaco
suele ser normal. La investigacin meticulosa de la funcin del
sistema nervioso autnomo, los reflejos barorrecepto res, el sis-
tema renina-angiotensina-aldosterona y el rin, no ha podido
identificar una anomala aislada como la causa del aumento de
la resistencia vascular perifrica en la hipertensi n esencial.
Parece, por tan to, que las cifras elevadas de presin arterial
suelen ser producto de una combi nacin de varias anomalas
(multifactorial). Las pruebas epidemiolgicas sealan factores
genticos, estrs psicosocial, y factores ambiental es y dietticos
(aumento de la ingestin de sal y disminucin de la de potasio
y calcio) como contribuyentes a la aparicin de la hipertensin.
No ocurre hiperlensin con el envejecimiento en personas con
una baja ingestin diaria de sodio. Aquellos con h ipertensin
lbil parecen ms susceptibles que los controles normales a pre-
sentar elevacin de la presin arterial desp us de una carga de
sal.
La heredabilidad de la hipertensin esencial se calcula en casi
30%. Se han vinculado mutaciones en varios genes con diversas
~ausas raras de hipertensin. Las variaciones funcionales de los
genes de an giotensingcno, enzima convertidora de angioten-
sina (ACE, angiotensil1-converting enzyme), los adrenorrecep-
tores ~2 y la aducina o: (una protena de citoesqueleto), parecen
contribuir a algunos casos de hipertensin esencial.
Regulacin normal de la presin arterial
~nd treat De acuerdo con la ecuacin hidrulica, la presin arterial (T A)
es directamente proporciona! a! producto del riego sanguneo
(gasto cardiaco, COl y la resistencia al paso de la sangre por las
arteriolas precaplares (resistencia vascular perifrica [PVR, pe-
ripheral vascular resistance):
TA = CO x PVR
Fisiolgicamente en individuos normales e hipertensos la
presin arterial se mantiene por una regulacin de un momento
a otro en el gasto cardiaco y la resistencia vascular perifrica,
ejercido en tres tipos anatmicos (fig. 11-1): arteriolas, vn ulas
poscapilares (vasos de capacitancia) y corazn. Un cuarto sitio
de control anatmico, el rin, contribuye al mantenimiento de
la presin arterial por regulacin del volumen del lquido int ra-
vascular. Los barorreflejos, mediados por nervios auto n micos,
actan en combinacin con mecanismos humorales que inclu-
yen al sistema renina -angiotensina-aldosterona para coordinar
la fu ncin en estos cuatro sitios de control y mantener la pre-
sin arteria! normal. Finalmente, la secrecin local de sustan-
cias yasoactivas del endotelio vascular ta mbin participa en la
regulacin y la resistencia vascular. Por ejemplo, la endotelina
1 (cap. 17) producevasoconstriccin yelxido ntrico (cap. 19)
causa vasodilatacin.
2. VnLJlas de
capacrtanci
3. Gasto
de bomba
4. Volumen
Riones
~
Ren ina
j
Aldosterona -+-- Angiotensina
FIG URA 11-1 Sitios anatmicos de control de la presin arterial.

le
Tallo
f
cerebral ~
f~- CP
Ncleo del hu solitao
Fibra sensorial
\ Presi6n arterial
vasomotor
Mdula
espinal 5. Terminacin
4. Ganglio
autonmico
nerviosa
L simplica "
FIGURA 11 -2 Arco reflejo de ba ro rrecepto res.
La presin arterial en el paciente hipertenso se controla por
los mismos mecanismos que en sujetos normotensos; dicho
control d ifi ere del de sujetos sanos porque los barorrecepto res
y el sistema de control de la presin y el volumen sanguneo re-
nales parecen ~aj ustarse~ a un nivel ms alto. Todos los frma-
cos antihipertensivos actan interfiriendo con estos mecanismos
no rmales, que se revisan a continuacin.
A. Barorreflejo postural
Los barorreflejos se encargan de los ajustes rpidos, de un mo-
mento a o tro, en la presin arterial, como en la transicin de
una postura de decbito a la erguida (fig. 11-2). Las neuronas
simpticas centrales de la regin vasomoto ra del bulbo raqu-
deo tienen actividad tn ica. Los barorreceptores carotideos son
estimulados por la distensin de las paredes vasculares depen-
diente de la presin interna (presi n arterial). La activacin de
los barorreceptores inhibe las descargas simpticas centrales.
En camb io, la dismin ucin de la distensi n produce decre-
mento de la actividad de los barorrecepto res. As, en el caso de
un camb io a la posicin erguida, los barorreceptores perciben
la disminucin de la presi n arterial resultante de la acumu -
lacin de sangre en las venas por debajo del nivel del corazn
como disminucin de la distensin de la pared y se desinhibe la
descarga simptica. El aumento reflejo en la descarga simplitica
acta a travs de las terminaciones nerviosas para incrementar
la resistencia vascular perif rica (constriccin de arteriolas) y
el gasto cardiaco (estimulacin directa del coraz n y constric-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FARMACOS _ _
ANTIHIPERTENSIVOS
Todos los antihipertensivos actan en uno o ms de los cua-
tro sitios de co ntrol anat mico sealados en la figu ra 11-1 y
prod ucen sus efe ctos por interferencia con los m ecani smos
no rmales de regulacin de la presin arterial. Una clasifica-
cin til de tales agentes Jos o rdena de acuerdo con el sitio
- --
CA P(TULO II Frmacos antihipertensh'OS l69
1. Barorreceplores !In
el seno carotideo
cin de los vasos de capacitancia, q ue aumenta el retorno ve
naso al coraz n), restableciendo as la presin arterial normal.
El mis mo barorrefl ejo acta en respuesta a cualquier evento
que disminuya la presin arterial, incluido un decrem ento pri-
m ari o de la resistencia vascular perifrica (p. ej ., ca usado por
un frmaco vasodilatador) o una disminucin en el volumen
inlravascular (p. ej . causada po r hemorragia o prdida de sal y
agua a travs de los riones).
B. Respuesta renal a la disminucin
de la presin arterial
Mediante el control del volumen sangufneo el rin se encarga
pri ncipalmente del control a largo plazo de la presin arterial.
U na dism inuci n de la presin de perfusin renal causa re-
distribucin intrarrenal del fl ujo sanguneo y aumento de la
resorcin de sal yagua. Adems, la presin disminuida en las
arteriolas renales as! como la actividad simptica neura l (va
adrenorreceptores ~), estimulan la producci n de renina, que
aumenta la correspondiente de angiotensina II (fig. 11 -1 ycap.
17). La angiotensina 11 causa 1) constriccin directa de los
vasos de resistenci a y 2) estimulacin de la sntesis de aldos-
terona en la corteza suprarrenal, que incrementa la absorcin
renal de sodio y el volumen sanguneo intravascular. La vaso-
presina secretada po r la neurohipfisis tambin tiene partici-
pacin en el mante nimiento de la presin art erial a travs de
su capacidad de regular la resorcin de agua por el rin (caps.
15 y 17).
_ _ _ _ _ ~_.
de regulacin pr incipal o los mecan ismos por los q ue actan
(fig. 11-3). Debido a los m eca nismos de accin comunes, los
frmacos dentro de cada categora tienden a producir una
variedad simila r de toxicidades. Las catego ras incl uyen las
siguientes:
------ - - --
----
-------
J 70 SECCIN 1lI Frmacos cardiovasculares y renales

Centro vasomotor
Metildopa
Clonldina
Guanabenz
Guanfacina

Terminales nerviosas simpticas

Guanetidina
Guanadrel
Reserpina

Ganglios simpticos
Receptores ~ cardiacos Trimetafn
Propranolol y otros
bloqueadores ~

Receptores de Receptores a vasculares - J Msculo liso v?scul?r

angiotenslna vasculares Prazosina y otros Hidralacina Verapamil y otros
Losartn y otros bloqueadores (t 1 Minoxldil antagonistas de los
antagonistas Nitroprusialo cOllduclos del calcio
de los receptores Diazxido Fenoldopam
de anglotensina

AdranorreceplOfes ~ de las ctulas

Tbulos renales yuxtaglomerulares que secretan renina
Tiacidas, etc. Propranolol y otros
bloqueadores ~

Enzima
convertidora de
. . angiotensine _ Renine ..
Anglolenslna JI ~c--- Anglotensina I Anglol6flSlngeno

t t
Aliskire-no
Captropll y otros
Inhlbldores de la ACE

FIGURA 11 -3 Sitios de accin de las principales cla ses de frm acos antihipertensivos.

1. Diurticos, que disminuyen la presin arterial por elimina-
cin de sodio del cue rpo y decremen to del volumen sangu-
neo, y tal vez por otros mecanismos.
2. Agentes simpaticolllicos, que dismin uyen la presi n arte-
rial por decremento de la resistencia vascular perifrica, in-
hibicin de la funcin cardiaca y aumento de la acumulacin
de sangre venosa en vasos de capacitancia (los ltimos dos
efectos disminuyen el gasto cardiaco). Estos agentes se sub-
dividen de acuerdo con sus sitios de accin en el arco reflejo
simptico (vase ms adelante).
3. Vasodilatadores directos, que d ismin uyen la presin arte-
rial. por relajacin del msculo liso vascular, dilatan do as [os
vasos de resistencia y aumentando tamhien en grados varia-
bles la capacitancia.
4. Agen tes que bhK)uctUl la Ilroduccin o acci n de la an glo-
le.n .d na. y, por la.n to, tlminoran la resistencia vascular perife-
rica y (pmendalmenle) el volumen sanguneo.
El hecho de que estos grupos de frm acos acten por dife-
rentes mecanismos permite la combinacin de los de dos o ms
grupos, con mayo r eficacia y, en algunos casos, d isminucin de
la toxicidad (vase recuadro: Hipertensin resistente y polifar
macia).
FRMACOS QUE MODIFICAN
EL EQUILIBRIO DE SODIO Y AGUA
Desde hace muchos aos se sabe que la restriccin de sodio en la
dieta disminuye la presin arterial en sujetos con hipertensin.
Con el advenimien to de los diurticos se pens que la restric-
cin de sodio era menos importante. Sin embargo, hoy en d a,
hay acuerdo general de que el control d iettico de la presin ar-
lerial es una medida teraputica relativamente atxica y puede
incluso ser preventiva. Aun la disminucin leve del sod i<;l en la

dieta disminuye la presi n arterial (en varios grados) en muchas
personas hipertensas.
Mecanismos de accin y efectos
hemodinmicos de los diurticos
Los diurticos disminuyen la presin arterial principalmente
por agotamiento de la reselVa de sodio corporal. Al principio,
los d iurticos aminoran la presi n arterial por d isminuci6n del
volumen sanguineo y el gasto cardiaco; la resisten cia vascular
perifrica puede aumentar. Despus de seis a ocho semanas el
gasto cardiaco retoma a lo no rmal, en ta nto la resistencia vascu-
lar perifrica declina. Se cree que el sodio co ntribuye a la resisten-
cia vascular por aumento de la rigidez de los vasos y la reactividad
neural, tal vez relacionadas con alteracin del intercambio del
sodio-calcio. con un incremento resultante de calcio intracelu-
lar. Esos efectos son revertidos por los diurticos o la restriq;i6n
de sodio.
En la mayora de los pacientes los diurticos son eficaces para
d isminui r la presin arterial de JOa 15 mmHg, y tales frmacos
solos a menudo proveen el tratamiento adecuado de la hiperten-
si n esencial leve a moderada. En la h ipertensin ms grave, los
diurticos se usan en combinacin con f rmacos simpaticolti-
cos y vasodilatadores para controlar la te ndencia a la retencin
de sodio causada por esos agentes. La capacidad de respues ta
vascular, por ejemplo de constricci n o dilatacin, disminuye
por los frmacos simpaticolticos y vasodilatadores, de manera
que la vasculatura se comporta como un tubo rgido. Como con -
secuencia, la presin arterial se vuelve muy sen sible al volumen
sangulneo. As, en la h ipertensin grave, cuando se administran
muhiples frmacos, la presi n arterial puede ser bien controlada
si el volumen sangulneo es del 95% de lo no rmal, pero aumenta
mucho cuando es del 105% de lo normal.
Uso de diurticos
Los sitios de accin dentro del rin y la farmacocin tica de
diversos diurticos se revisan en el captulo 15. Los diurticos
tiazd icos son apropiados para la mayora de pacientes con hi-
pertensin leve a moderada y fu nciones renal }' cardiaca nor-
males. Los diurticos ms potentes (p. ej., aquellos que actan
sobre el asa de Henle), como la furose mida. son necesarios en
la h ipertensin grave cuando se utilizan frmacos mltiples con
propiedades de retencin de sodiO; en presencia deinsuflciencia
renal, cuando la tasa de filtracin glomerular es menor de 30 a
40 ml/min, y en la insuficiencia cardiaca o la cirrosis, donde la
retencin de sodio es notoria.
Los diurticos ahorradores de potasio son tiles para evitar
el agotamiento excesivo de potasio y aumenta r los efectos nalr!-
urticos de estos agentes. Los antagonistas del receptor de aldos-
terona en particular tienen un efecto favorable sobre la fj.mci n
card iaca de personas con insufi ciencia card iaca..
En el cuadro 11- 2 se enlistan algunas caractersticas fa rmaco-
d nticas y las dosis de mantenimiento inicial y usual de hidroclo-
rotiazida. Aunque los diurticos tiaz!d icos son ms natriurticos a
dosis mayores (hasta 100 a 200 mg de hidroclorotiazida), cua n-
do se administran como agentes nicos, las dosis menores (25
a 50 mg) ejercen un efecto ms antihipertensivo que las dosis
mayores. A diferencia de las tiazidas, la respuesta de la presin
arterial a los diurticos de asa contina aumentando a dosis va-
rias veces mayores que el tra tamiento habitual.
CAPiTULO 11 Frmacos antihipertensivos 171
Toxicidad de los diurt icos
En el tratamiento de la hipertensin, el efecto adverso ms fre-
cuente de tales frmacos (excepto los ahorradores de potasio)
es el agotamiento de potasio. Aunque muchos pacientes toleran
bien grados leves de hipopotasiemia, sta puede ser peligrosa en
personas que toman digitlicos, quienes presentan arritmias cr-
nicas o aquellos con infarto miocrdico agudo o disfuncin ven-
tricular izquierda. La prdida de potasio se acopla con la resor-
cin de sodio y la restriccin de la ingestin del m ismo elemento
en la dieta, por tanto, disminuye al mlimo la prdida de potasio.
Los diu rticos tambin pueden causar agotamiento de magnesio,
alterar la tolerancia de la glucosa e incrementar la concentracin
de llpidos sricos. Los diurticos aumentan la concentracin de
cido rico y pueden precipitar la gota. El uso de dosis bajas dis-
minuye esos efectos metablicos adversos sin alterar la accin
antihipertensiva. Los diurticos ahorradores de potasio pueden
producir hiperpotasiemia, en particular en pacientes con insufi -
ciencia renal y aquellos que toman inhihidores de la ACE o an-
tagonista5 de los receptores de angiotensina; la espiro nolactona
(un esteroide) se relaciona con ginecomastia.
FARMACOS QUE ALTERAN
LA FUNCiN DEL SISTEMA
NERVIOSO SIMPATICO
En pacientes con h ipertensin moderada a grave, Jos esquemas
farmacolgicos ms eficaces incluyen un agente que inhibe la
fun ci n del sistema nervioso simptico. Los frmacos en este
grupo se clasifican de acuerdo con el sitio donde alteran el arco
reflejo simptico (fig. 11-2). Dicha clasificacin neuroanat mica
explica las n otorias d iferencias en los defectos cardiovasculares
de los frmacos y permite al clnico p redecir las interacciones de
esas sustancias entre si y con otras.
La subclase de frm acos simpaticolticos muestra diferen -
tes patrones de toxicidad potenciaL Aquellos que disminuyen
la presin arterial por acciones sobre el sistema nervioso central
tien de n a causar sedacin y dism inucin de la funcin cerebral y
tal vez produzcan alteraciones del sueno, incluidas las pesadillas.
Los frmacos que actan por inhibici n de la tra nsmisin a tra-
ves de ganglios auto nmicos (bloqueado res ganglionares) p ro-
ducen toxicidad por inhibic i n de la regulacin parasimptica,
adems de un bloqueo simptico p rofundo, y ya no se utilizan.
Los agentes que disminuyen, principalmente, la secrecin de nor-
adrenalina de las terminaciones nerviosas simpticas producen
efectos que son similares a los de la simpatectomla quirrgica, e
incluyen inhibicin de la eyaculacin e hipotensin, que aumen-
ta con la posicin erguida o despus del ejercicio. Los frmacos
que antagonizan los adrenorreccptores postsinpticos producen
un espectro ms selectivo de efectos dependiendo de la clase de
aquellos a los que se unan.
Finalmente, debe sealarse que todos los agen tes que d ismi-
nuyen la presin arterial por alteraci n de la funcin simptica
pueden despertar efectos compensato rios a travs de mecanis-
mos que no dependen de los nervios adre nrgicos. As!, el efecto
antih ipertensivo de cualquiera de esos agentes usado slo puede
limitarse por la retencin de sodiO por el rin y la expansin
del volumen sanguneo. Por tal motivo, los frma cos antih iper-
tensivos simpaticolticos son ms eficaces cuando se utilizan en
combinacin con u n di urtico.
172 SECCIN 111 Farmacos cardiOllasculares y renales

CUADRO 11 ~2 Caracteristicas farmacocintlcas y dosis de los agentes a ntihipertenslvos orales seleccionados

Se requiere menor dcuis

Vida med ia Blodlsponibilldad Limites de d osis de en la ins ufkienda re nal
Fihmaco (h) (pordentol Do~s Inida l sugerida mantenimie nto U$uales moderada 1

Amlodipin" 35 65 2.5 mgldla 5-lOmg/dla No

Alenolol 6 60 50mgldia 5().100 mg/dla Si

Bena~pril 0.62 35 S-10mg/da 20-4 mg/dla 51

Captopri l 2.2 65 50-75 mg/dl~ 75-150 mg/dla Si

Clo nidina 8-12 95 0.2 mg/dia 0.2 -1.2 mg/dla SI

DlItl azem 3' 40 12G-140mg/d la 140-360 msldla No

Guar.etidina 120 3-50 10mg/dla 25-50 rog/dla Posible

Hid raliu:ina 1.5-3 2S 40 msldla 40-200 mg/dla No

HidrodOfotiacida 12 70 2S mg/dla 15-50 mglda N,

Uslnopril 12 25 10 mg/da 10-80 mg/dla SI

Lo~ rt~ n 1-23 36 50 mg/dla 25-100 mg/d la No

Metildo~ 2 25 1 g/dra 1-2 g/dla No

Metoprolol H 40 50-100 mgldia 200-400 mgidla No

Minoxidil 4 90 S-10mglda 40mgldia No

Nebivolol 12 NO' S mg/dla 10-40 mgldia No

Nifedipina 2 SO 30 mg/da 31H>O mg/dla N,

Prazos in" J.4 70 3 mg/dla 10-30 mg/dla No

Propra nolo l J.S 25 80 mg/dfa 80-480 mgld ia No

Reserplna 24-48 SO 0.25mg/dra 0.25 mgldia No

Velapamil 4-6 22 180mgldia 14G-480 rngIdia No
I OepuriOCin do! crutinim ~ 30 mVmlnuto. Muchos de estos frmacos requielen , Juste'! de dosis si 1, depulldn do! " HUnlna declina po.- dooobaO d ", lO mVmlnuto.
, El metaboJito activo del beMHpfil tiene una vida medi<l de 10 hOl<l5.
' El met;lbo!ito a.:tivo d!'lI05llft.n tiene una vidil medi, de 3-4 holas.
Nd, no determinada.

FARMACOS SIMPATICOLITICOS La metildopa (L-a-metil-3-4-dihidroxifen ilaJanina) es un

DE ACCIN CENTRAL
Los frmacos simpaticoliticos de accin central se utmzaron am-
pliamente para el tratamien to de la hipertensin. Con excepcin
de la d onidina, tdles t3.rmaco; rara ver. se usan hoy.
Mecanismos y sitios de accin
Dichos agentes disminuyen la emisin simptica desde ccntros
vasomotores en el tallo cerebral, pero permiten que dichos cen-
tros conserven, o incluso aumenten, su sensibilidad al control
por los barorreceptores. De acuerdo con ello, las acciones an-
tihipertensivas y txicas de tales farrnacos en general dependen
menos de la postura que los efectos de aquellos que actan en
forma directa sobre neuronas simpticas perifricas.
anlogo de L-dopa y se convierte en metildopamina Ct y me-
tilnoradrenaHna Ct; una va paralela directa para la sintesis de
noradrenalina a partir de dopa ilustrada en la figura 6-5. La
metilnoradrenaJina Ct se almacena en vescuJas de los nervios
adrenrgicos, donde susti tuye estequiomtricamentc a la nor-
adrenalina y se libera por la estimulaci6n nerviosa para in-
teractuar con adrenorreceptores postsinpticos. Sin embargo,
esa sustitucin de la noradrenalina por un fal so trasmiso r en
las neuronas perifricas no es la encargada del efecto antihi-
pertensivo de la metildopa, debido a que metil-noradrenalina
a secretada es un agonista eficaz de los adrenorreceptores a
que media la constriccin simptica perifrica de las arteriolas
y vnuJas. De hecho, la accin antihipertensiva d e la metildo-
pa al parecer es causada por la estimulacin de los ad renorre-
ceplores Ct centrales por la metilnoradrenalina Ct o melildo-
pam ina a.

La accin antih ipertensiva de la clonidina, un derivado 2-
imidazolina se descubri du ra nte pruebas del frmaco para su
uso como descongestivo nasal.
Despus de su inyecci n intravenosa, la donidina produce un
breve incremento de la presin arterial, seguido por hipotensin
de mayor du racin. La respuesta presora se debe a la estimula-
rin directa de adrenolTeceptores a en las arteriolas. El frmaco
se clasifica como agonista parcial de adrenolTeceptores ct porque
tambin inhibe los efectos presores de otros agonistas ct.
Prue bas considerables indican que el efecto hipotensor de la
clonidina se ejerce en adrenorreceptores ct del bulbo raqudeo y
el cerebro. En los animales se previene el efecto hipotensor de
la donidina por la administracin central de antagonistas a. La
clonidina disminuye el tono simptico y aumenta el parasimp-
tico, lo que da como resultado una disminucin de la presin
arterial y bradicardia. LII disminucin de la presin arterial se
acompaa de un decremento en la cifra de catecolaminas circu-
lantes. Tales observaciones sugieren que la clonidina sensibiliza
a los centros motores del tallo cerebral para su inhibicin por
barorreflejo s.
As, los estudios de clonidina y metildopa sugieren que la
regulacin normal de la presin arterial involucra a neuronas
adrenrgicas centrales que regulan los reflejos de barorrecepto -
res. La d onidina y la metilnoradrenalina a se un en con mayor
fuerza a los adrenorrecepto res Clz que a los al' Como se seal
en el captulo 6, los adrenorrecepto res ~ se localizan en neuro-
nas adrenrgicas presinpticas, as! como en algunos sitios post-
sinp ticos. Es posible que la c10 nidina y la melilno rad renalina a
aclen en el cerebro para d ismin uir la secrecin de norad re na-
Iina hacia sitios recepto res im portantes. De manera alternativa,
esos frmacos pueden actuar sobre adrenorrecepto res ~ posl-
sinpticos para inhibir la actividad de las neuronas correspon-
dientes. Finalmente, la c10nidina tambin se une a un receptor
no adrenrgico, el receptor de midazolina, que tambin puede
mediar efectos antihipertensivos.
La c10nidina y la metildopa producen efeclos hemodinmi-
cos un poco diferentes: la primera aminora ms la frecuencia
y el gasto cardiaco que la metildopa. Esa diferencia sugiere que
dichos f rmacos no tienen sitios idnticos de accin. Pueden ac
tuar de manera principal en diferenles grupos de neuronas en
los centros vasomotores del tallo cerebral.
El guanabellz y la gu anfacina son frmacos antihipertensi-
vos de accin central que comparten los efectos de simulacin
de adrenorreceptores a centrales d e la c1onidina. No parecen
ofrecer ventaja alguna sobre la d onidina y rara vez se'utilizan.
METILDOPA
La metildopa se utiljz en forma am plia en el p asado, pero hoy
se utiliza de manera predominante para la hipertensin du ~ante
el embarazo. Dismi nuye la presin arterial principa1ment por
disminucin de la resistencia vascular perifrica, con decremen-
to variable en la frecuencia)' el gasto cardiacos.
Casi todos los reflejos vasculares se mantienen intactos des-
pus de la administracin de metildopa )' la disminucin de la
presin arterial no depende m ucho de la postura. A veces ocu-
rre hipotensin postural (ortosttica), en particular en pacientes
con disminucin de volwnen circulante. Una ventaja potencial de
este frmaco es que causa disminucin de la resistencia vascular
renal.
----
CAPfTULO 11 Frmacos antihipertensivos 173
OH
HO I
HO h cHe FH,
\J eH ,
a-Mellldopa
(grupo a-metilo en color)
Farmacocintica y dosis
En el cuad ro 11 -2 se mue.~tran las caractersticas farmacucinti-
cas de la metildopa. Ingresa ni cereb ro a travs de un tra nspor-
tado r de aminool.ddos aromticos. La dosis usual de metildop<l
produce su efecto antihipertensivo mximo en <1 a 6 h Y puede
persistir hasta 24 h. Su efecto depende de la acumulacin y al -
macenamiento de un metabolito (metilnoradrenalina a) en las
vesculas de las terminaciones nerviosas, por lo que la accin
persiste despus de que ha desaparecido el frmaco original de
la circulacin.
Toxicidad
El efecto indeseable ms frecuente de la metildopa es la sedacin,
en particu1ar al inicio d~l tratamiento . Con la farmacoterapia a
largo p lazo los pacientes pueden manifestar lasitud persistente
y alteracin de la concentracin mentaL Es posible que tengan
pesad illas, alteracin del estado men tal, vrtigo y signos extra-
p iramidales. pero son relativamente infrecuentes. Puede ocurrir
galacto rrea vincu lada con aumento de la secrecin de prolacti-
na en varones y mujeres tratados con metildopa. Esa toxicidad
probablemente es mediada por in hibicin de los mecanismos
dopam inrgicos en el hipotlamo.
Otros efectos adversos importantes de la metildopa son la
aparicin de un a prueba de Coombs positiva (que ocu rre en 10
a 20% de los pacientes sometidos a tratamiento durante ms de
12 meses), que a veces dificulta las pruebas cruzadas para trans-
fusiones sanguneas y rara vez se vincula con anemia hemol-
tica, as como hepatitis y fiebre por frm acos. La interrupcin
del f rmaco por 10 general produce una reversin rpida de esas
anomalas.
CLONIDINA
La d isminucin de la p resin arterial por la clonidina es produc-
to del decremento del gasto card iaco por una frecuencia cardiaca
meno r y relajacin d~ los vasos de capaci tancia, con decremento
de la resistencia vascu1ar perifrica.
0- -<J
NH
CI
Clonidina
La disminucin de la presin arterial por la clonidina se logra
por disminucin de la resistencia vascular y mantenimiento del
-------- - - -
l 74 SECCi N II I Frmacos cardiova..-.culare!! y renales
riego sangu[neo renal. Como con la mctUdo pa. la clonidina dis-
la prt;sin arterial en decbito dorsal y s610 rara vez causa
IlUIl UyC:
hipotC1\Si6n pll$tural. No se observdn efectos presores de la c1oni-
dinn despus dc la ingc.~Tin oc dosis tera puticas, pero una hix-r-
tensin Importante puede complicar una sobredosis masiva.
Farmacocintica y dosis
En el cuadro 11- 2 se m ucstnm las cllfllcteristlcas farm acocintl-
(as CO!!lunes.
La clon idina C~ lIpm;olublc e ingresa de manera rpida al
cerebro desde la circ ulacin. Por .su vida medIa relativamente
breve y el hecho de que el efecto antih ipertcnsivo tiene relacin
directa con su concentracin sangunea, la doniclina oral debe
administrase cada 12 h (C"on la form a de parche) para mante-
lIt:r el cont rol uni forme de la presin arteriul. Sin em bargo, a
diferencia de la metildopll, la curva de dosis-respuesta de la do-
nidina es tal que el aumento de la dosis es ms efica? (au nq ue
tambin mas txico).
Asim ism o, se d ispone de una preparacin transdrm ica de
don id ina que aminora la presin arterial duran te siete das des-
pus d~ una sola aplicacin. Esa presen tacin parece producIr
m e !1n.~ sedacin que los comprimidos, pero a men udo se vincula
con reacciones cutneas locales.
Toxicidad
Son frecuentes la boca seca y la sedacin, am])os efectos de me-
diacin central y dependientes de la dosis, que coi nciden tempo-
ral mente con el efecto nntihipertensivo del fr maco.
l a donidina no debe admin istrarse a pacien tes con riesgo de
J l:! prl:!sin del sistem a nervioso y es conveniente retirarla si ocu-
rrcsta dura nte su adm in istracion. El tratam iento concomitan tl:!
con depresivos tricdicos puede bloquear el efecto antihiperten-
sivo de la c1onidina. Dicha interaccin puede ser causada por la
accin de bloqueo de los adrenorreceptores o: por los prep ara-
dos tricclicos.
Es posible que la abstinencia de donidina despus de un uso
prolongado, en particular a dosis altas (m s de 1 mglda) cause
una crisis hipertensiva que pone en riesgo la vida, mediada por
un aumento de la actividad nerviosa simptica. Los pacientes
presentan nerviosismo, taquicardia, cefalea y diaforesis despus
de omitir una o dos dos is del frmaco. Por tal riesgo, debe infor-
m arse sobre su interrupcin sbita a todos los pacientes que la
reciben. Cuando se decide discontinuarlo debe hacerse en for -
ma gradual, en tanto se sustituye con otros antib ipertensivos. El
trata miento de la crisis h ipertensiva consta de la reinstitucin
del tra tamiento con d on idina o la admin istracin de an tagon is-
tas de adrenorre<:eptores o: y ~ .
AGENTES BLOQUEADORES
GANGLIONARES
En forma histrica los f rmacos que bloquean la activa cin de
neuro nas autonmicas posganglionares por la acetilcolina fue-
ron de los primeros agentes utilizados para el tratamiento de la
hipertensi n. La mayor parte de ellos ya no est dispon ible en
clnica por su toxicidad intolerable en relacin con su accin
prim aria (vase ms adelante).
Los bl oqueadores ganglionares obstaculizan de manera com-
petitiva a los colInorreceptores nicotlnicos en ne uro nas posgan-
gliollares en los gangl ios simpticos y parasimpticos. Adems.
esos frmacos pueden bloquear de manera directa el cond ucto
nicotinico de la aeetilcolina en la misma forma que los bloquea-
dort's neuromus<ulares niootnicos (6g. 27-6).
Los efecto s adversos de los bloqueadores ganglionares son
. ; extensin directa de sus efectos farmaco lgicos e incluyen
simpaticlisis (hipotensin ortosttica excesiva y disfu ncin
sexual) y paras lm paticlisis (estreimiento, retencin urinaria,
precipitacin de glouco ma, visin borrosa, boca seca, etc.). Esas
toxicid ades im portan tes son el pri ncipal m otivo d e aba ndono
de los bloqueado res ganglionares en el tratamiento de la hiper-
tensin .
AGENTES BLOQUEADORES
ADREN~RGICOS NEURONALES
Estos frmacos disminuyen la presi n arterial al evitar la se<:re-
cin fisiolgica normal de noradrenalina de las neuronas simp-
ticas posganglionares.
Guanetidlna
En dosis suficientemente altas la guanetidina puede producir"
simpaticlisis intensa; durante m uchos aos, su gran eficacia
la hizo el frma co principal para el tratamiento externo de la
hi pertensin grave. Por el mismo motivo, la guanetidina p uede
producir todos los efectos txicos esperados de la "simp<ltecto-
m a farmaco lgica"; incluidos la hipotensin postural, dia rrea
y alteracin en la eyaculacin. Por tales efectos adversos, dicho
frmaco hoy se usa ra ra vez.
La guanetidina es m uy polar para ingresar al sistema nervioso
central. Como resultado, ese frma co carece de los efectos cen-
trales observados con m uchos de los agen tes antidepresores des-
critos en este capituJo.
El guanadrel es u n frm aco similar l la guanetidina, dispo-
nible en Estados Unidos. La betanidina y el debrisoqun, agen-
tes antihipertensivos no d ispon ibles para uso cHnico en Estados
Unidos, son sim ilares.
A. Mecanismo y sitios de accin
La gU<lnetidina inhibe la secrecin de noradrenalina por termi-
naciones nerviosas sim pticas (fig. 6-4), efecto tal vez encarga-
do de casi toda la simpaliclisis que ocurre en los pacientes; se
tra nsporta a travs de la membra na de los nervios sim pticos
por algn m ecanismo del traslado de la m isma noradrenalina
(NET, captacin 1) y su captacin es indispensable para la ac-
cin del frmaco. Una vez que la guanetidina ingresa al nervio,
se con centra en las vesculas de transmisores, donde sustituye a
la noradrenalina. Debido a ese cam bio, el frmaco causa agota-
m iento gradual en las reservas de norad re nalina en la term ina-
cin nerviosa.
Puesto que la captacin neuronal es necesaria para la activi-
dad hipotensora de la guanetidina, 105 frmacos que bloquean el
proceso de captacin de catecolam inas o que desplazan ami nas
de la te rm inal nerviosa (cap. 6) impide n sus efectos. Incluyen
cocana, anfetamina, antidepresivos tricclicos, fenotiacinas y
fen oxibenzamina.

B. Farmacocintica y dosis
Debido a la vida media prolongada de la guanetidina (cinco
das), el inicio de la simpaticlisis es gradual (mximo efecto en
una a dos semanas) y persiste du rante un periodo comparable
des pus del cese de su administraci n. La dosis no debera de
ordinario aumentarse a inte rvalos menores de dos semanas.
C. Toxicidad
El uso teraputico de la guanetidina a menudo se vincula con
hipotensin postural sinto mtica y consecutiva al ejercicio, en
particular cuando la dosis es alta. La simpaticlisis ind ucida por
la guane tidina en los varones p uede vincularse con eyaculac in
retrasada o retrgrada (hacia la vejiga). La guanetidina por lo ge-
ne ral causa diarrea, que resulta de un aumento de la movil idad
gastrointestinal por predominio parasimptico en el control de
la actividad del msculo liso de! tubo digestivo.
Las inte racciones con otros frmacos pueden complicar el
tratamiento con guanetidina. Los agentes simpaticomimticos
a las dosis dispo nibles en preparados para el resfro que se ob-
tienen sin prescripcin mdica pueden producir hipertensin
en pacientes que toman guanetidina. De manera similar, dicho
frmaco puede producir crisis h ipertensivas por liberacin de
catecolaminas en pacientes con feocro mocitoma. Cuando se
adm inistra n antidepresivos tricclicos a pacientes que toman
guanetidina, el efecto antiliipertensivo del f rmaco se atena y
puede ocurri r h ipertensi n grave.
Reserpina
La reserpina, un alcaloide extrado de las raiees de la planta
hind, Rauwolfia serpentina, fue uno de los prime ros frmacos
eficaces usados a gran escala para trata r la hipertensin. En la
adualidad es poco comn su uso por sus efectos adversos.
A. Mecanismo y sitios de accin
La reserpina bloquea la capacidad de las veskulas de transmiso-
res aminrgicos de captar y almacenar aminas bigenas, tal vez
con inte rferencia con un transpo rtador vi nculado con membra-
na vesicular (VMAT, vesicular membrane-associaled transpor-
ter; fig. 6-4), efecto que ocurre en todo el cuerpo y causa agota-
mien to de norad renalina, dopamina y seroton ina en neuronas
centrales y perifricas. Los grnulos cromafines en la mdula su-
prarrenal tambin pierden sus reservas de catecolaminas, au n
que en menor grado que las vesculas neurollales. Los efectos de
la reserpina sobre las vesculas adrenrgicas parecen irreversi-
bles; d ura nte m uchos d as permanecen cantidades mnimas de!
frmaco un idas a las membranas vesiculares.
El agotamiento de aminas perifricas tal vez contribuya con
gran parte del efecto antihipertensivo beneficioso de la reserpi
na, pero no puede descartarse un componente central. EsteJr-
maco ingrei>a con facilidad al cerebro y el agotamiento d las
reservas de aminas cerebrales causa sedacin, depresin mental
y sntomas de parkinson ismo.
A las dosis ms bajas usadas para el tratamiento de la hiper-
tensin leve, la reserpi na d isminuye la presin arterial por una
combinacin de m enor gasto cardiaco y reduccin de la resis-
tencia vascular perifrica.
B. Farmacocintica y dosis
Vase cuadro 11-2.
CA PITULO 11 Frmacos an lihipert(lISivQ~ 175
C. Toxicidad
A las dosis bajas a las que suele administrarse, la reserpina pro-
duce poca h ipotensin postural; gran parle de sus efectos inde-
seados son resultado de acciones en el cerebro o el aparato d iges-
tivo.
Las dosis altas de reserpina, de manera caracterstica produ-
cen sedacin, lasitud, pesadillas y depreSin mental grave; en oca-
siones se presentan incluso en pacientes que reciben dosis bajas
(0.25 mgJdia). Con menor frecuencia, las dosis bajas usuales de
rese rpina producen efectos extrapira midalcs que simulan la en
fermedad de Parkinson, tal vez como resultado de agotamiento
de dopamina en eJ cuerpo estriado. Si bien esos efectos centrales
son poco comunes, de be rema rcarse que p ueden presentarse en
cualquier momento, incluso despus de meses de tratamiento sin
alteraciones. Los pacientes con antecedente de depresin mental
no deben recibir reserpina y si aparece depresin se interrumpe e!
frmaco. & te con frecuencia produce diarrea leve y clicos gas-
troin testinales, as como aumento de la secrecin de cido gstri-
co. No debe administrarse a pacientes con an tecedente de lcera
pptica.
ANTAGONISTAS
DE ADRENORRECEPTORES
La farm acologa detallada de los antago nistas de adreno rrep
tares (l y]3 se presenta en eJ capItulo lO.
FARMACOS BLOQUEADORES
DE ADRENORRECEPTORES ~
DeJ gran n mero de bloqueado res ]3 estudiados, la m ayor par-
te muestra eficacia para disminuir la presin arterial. L IS pro-
piedades farmacolgicas de varios de esos agen tes difi eren en
fo rmas que pueden conferir beneficio teraputico en c.icrtus cir-
cunstancias clinicas.
Propranolol
El propranolol fue el primer bloqueador ]3 que mostr cOcudo en
la hipertensin y en la cardiopatia isqurnica. En la act~lljdad se
ha susti tuido en gran parte por los llloq uetloores Bcardiosclccti-
vos, como m ctoprolol y atenolol. Todos los agen Les bloqueado-
fes de adr~norre<cptorcs ~ SOI\ ttlC5 para disminuir lo prCIIln
arkrial en la hipertensin leve a moderada. En la hipertensIn
grave, los bloqueadores ]3 son en es~ia l titiles pnm cvlln r 111
taquicardia reOo:ja que a m enudo resulta de! tratamiento con va-
soililatadores directos. Los blequcadol"c.'l ~ han mostrndo dl ~ ml
n ui r la mortal idad de.'lpUfS (\(' un lnforto miocrdlcn y algunos
tambin reducen lo mortnHdad en paclenles COI1 il1SU !k i~l l cia
cardiaca; son en particular ventajo!'(J1> para el tratalllimto d~ 1.-
h ipertensin en pacientes con tajes trastornos (cap. 13).
A. Mecanismo y sitios de.celn
La eficacia del propranolol para el tratamiento de la hix:rto."n -
;i6n asl como la mayor p arte de sus eft!"ctcs txitM rtsuhon del
bloqueo 13 no selectivo. Esto." frma co dismi nuye la p res!(lIl ar-
terial principal men te como resultado de un dec remento en el
gasto cardiaco. Otros bloqueadores Pp uedcn d ism inuir e! gaste
--------- - - - - - - - - - -- -
176 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
cardiaco o la resistencia vascular perifrica en diversos grados,
dependiendo de su cardioselectividad y sus actividades agonis-
tas parciales.
El propranolol inhibe la estirnuladn de la produccin de
renina por las catecolaminas (mediada por receptores PI); es po-
sible que dicho efecto sea causado en parte por la depresin del
sistema renina -angiotensina-aldosterona. Aunque de eficacia
mxima en pacientes con actividad alla de la renina plasmtica,
el propranolol tambin aminora la presin arterial en individuos
hipertensos con act ividad de renina normal o incluso baja. Los
bloqueildores ~ pudiesen tambin actuar sobre los adrenorre-
P
~e l-"tort6 pre.~ i m\ pt i cos pcrifCricos para disminuir la actividau
de 105 nervios slmp:\ticos vasoconstrictOfC: s.
En la hipertensin leve a moderada d prupmnolol produce
una diSminucin significativa de la presin arterial sin hipoten-
sin postural notoria.
B. Farmacocintica y dosis
Vase cuadro 11 2. La bradicardia en reposo y una disminucin
de la frecuencia cardiaca du rante el ejercicio son ndices del efecto
bloqueador pde propranolol y los cambios en esos parmetros se
puer.kn usar como guia para regular las dosis; puede administrar-
se cada 12 h Yse dispone de preparados de liberacin lenta.
C. Toxicidad
Los principales efectos txicos del propranolol son secundarios a
los bloqueos de receptores 11cardiacos, vascuIare.~ o bronquiales y
se describen con mayor detalle en el capitulo 1O. Las ms importan-
les de esas extensiones predecibles de la accin de bloqueadores p
ocurren en pacientes con bradicardia o defectos de la conduccin
cardiaca, asma, insuficiencia vascular perifriC'd y diabetes.
CUDndo se diswntinu3 el propanolol despus de un uso re-
gular prolongado , ulgunos pacientes pre.~entan un sndrome de
abstinenc ia manifiesto por nerviosismo, taquicardia, aumento
de la intensidad de la angina yde la presin arterial. Se ha comu-
nicado infarto rniocrdico en unos cuantos pacientes. Aunque
la incide ncia de esas complicaciones es probablemente baja, el
propranolol no debe d iscontinuarse en (orma abrupta . El sn -
drome de abstinencia puede incluir regulacin ascen dente o su-
persensibilidad de los adrenorreceptores p.
Metoprolol yatenolol
Metoprolo l y ate nolol, cardiosclectivos. son los bloqueado res P
utilizados con mayor frecuencia para el tratamiento de la hiper-
tensin. El metoprolol es casi equipotente con respecto al propra-
nulol para la inh ibicin de la estimulacin de adrenorreceptores
PI' como los cardiacos. pero de 50 a 100 tantos menos potente
que d propranolol para bloquear Jos receptores ~2' La cardiose-
lectivd lld relativl\ puede tener cierta venlllja en el tratamiento
de pacientes hipertensos que tAmbin sufren de 3sma, diabetes o
enfermedad vascular perifrica. Aunque la card ioselectividad no
es completa, el mctoprolol causa menos constriccin bronquial
que el propranolol a dosis que producen inhibicin equivalente
de las respuestas de adrenorrecepto res PI' El metoprolol se de-
grada ampliamente por la accin de la CYP2D6 con un metabo-
smo elevado de primer puso. El frmaco tiene una vida media
relat ivlunente breve de 4 a 6 h , pero el preparado de liberacin
p rolo ngada se puede dosifi car cada 12 h (cuadro t 1-2). El meto-
pro!o! de liberacin sostenida es eficaz pra disminuir la morta-
lidad por insuficiencia cardiaca y til, en particular en pacientes
con hipertensin e insuficiencia cardiaca.
El atenolol no se degrada en fo rma amplia y se excreta de
modo principal en la orina, con una vida media de 6 h; por lo
general se dosifica una vez al da. En estudios recientes se en-
contr que es menos efi caz que el metoprolol para prevenir las
complicaciones de la h ipertensin. Un posible motivo para esa
difere ncia es que las dosis una vez al da no mantiene concen-
traciones sanguneas adecuadas de atenolol. La dosis usual es de
50 a 100 mglda. Los pacientes con d isminucin de la funcin
renal deben recibir dosis menores.
Nadolol, carteolol, betaxolol y bisoprolol
El nadolo! y el carteolol, antagonistas no selectivos de receptores
13, no presenta n degradacin apreciable y se excretan en u n grao
do considerable en la orina. El betaxolol y el bisoprolol son blo
queadores selectivos P, degradados principalmente en el hgado,
pero con vidas medias prolongadas. Por tal raz n, estos frmacos
se pueden administrar una vez al d a. El nadolol suele iniciarse a
dosis de 40 mglda, el carteolol a 2.5 mg/da, el bctaxolol a razn
de 10 mgldla y el bisoprolol a 5 mg/da. El aumento en la dosis
para oblener un efecto teraputico satisfacto rio debe ocurrir no
mas a menudo que cada cuatro o cinco das. Los pacientes con
disminucin de la funcin renal deben recibir dosis correspondien-
temente menores de nadolol y carteolol.
Pindolol, acebutolol y penbutolol
Pindolol, acebulolol y penbutolol son agonjstas parciales. p. ej .
bloqueadores Pcon alguna actividad simpaticomimtica intrfn-
seca. Disminuyen la presin arterial por decremento de la resis-
tencia vascular y parecen aminorar menos el gasto O la frecuen -
cia cardiacos que otros bloqueado res 13. tal vez por sus efectos
agonistas significativamente mayores que los antagonistas en
receptores P1 . Esto puede ser en particular beneficioso para pa-
cientes con bradiarrilmias o enfermedad vascular perifrica. Las
dosis diarias de pindolol se inician con 10 mg; las de acebutolol
con 400 mg, y con 20 mg las de penbutolol.
Labetalol, carvedilol y nebivolol
Estos frmacos tienen efectos bloqueadores Py vasodilatadores.
Ellabetalol se prepara como me7.cla racmica de cuatro isme-
ros (con dos centros d e asimetra). Dos de esos ismeros, el (S,s)
y el (R,S) son relativamente inactivos; un tercero (S,R) es un blo-
queador (( potente y el ltimo (R,R) es un bloqueador ~ potente.
Ellabetalol p resenta una "razn 3: 1 de antagonismo ~ :a despus
de su dosificaci n oral. La presin arterial disminuye por reduc-
cin de la resistencia vascular sistmica (por bloqueo a) sin alte-
rac.in sign ificativa de la frecuencia o el gasto cardiacos. Por su
actividad combinada de bloqueo a y P, el labetalol es til para
tratar la hipertensin en el feocrom ocitoma y las urgencias hi-
pertensivas. Las dosis diarias orales de labetalol van de 200 a
2 400 rngldla y se admi nistra en inyecciones sbitas in traveno -
sas repetidas de 20 a 80 mg para tratar urgencias h ipertensivas.
El carvedilol, al igual que el labetalol, se administra como
mezcla racmica. El ismero S (-) es un bloqueado r no selectivo
de ad renorreceptores~, pero los ismeros S (- ) y R (+) tienen
una potencia casi equivalente de bloqueo (l.. Los ismeros se de-

gradan de manera estereoselectiva en el hgado, lo que significa
que sus vidas medias de eliminacin pueden diferir. La vida me-
dia promedio es de 7 a 10 h. La dosis usual de in icio de carvedilo l
para [a hipertensin comn es de 6.25 mg cada 12 h. El carvedi-
101 disminuye la mortalidad en pacientes con insuficiencia car-
diaca y por ello es til en particular en quienes la padecen j unto
con hipertensin.
El nebivolol es un bloqueador selectivo ~I con propiedades
de vasodilatacin que 110 son mediadas por bloqueo a. El o -
nebivolol tiene efectos bloqueadores 13 1 de selectividad elevada,
en tanto el ismero L causa vasodilatacin; se encuentra en el
mercado como mezcla racmica. El efecto vasodilatador puede
ser causado por disminucin en la secrecin endotelial de xido
ntrico por va de la induccin de la si nteta5.'\ endotelial del mis
mo xido. Los efectos hemodinmicos del nebivolol, por tanto,
difieren de los de los bloqueadores ~ puros, porque la resistencia
vascular perifrica dism inuye en forma agud .. (por nebivolol) en
contraposicin a su aumen to (por los agentes ms antiguos). El
nebivolol se degrada ampliamente y tiene metabolitos activos; la
vida media es de 10 a 12 h, pero el f rmaco se puede administrar
una vez al da. La dosificacin en general se iniC-ia con 5 mglda
y aumento hasta 40 mg, de ser necesario. La eficacia del nebivo-
101 es similar a la de otros agentes antihipertensivos, pero varios
estudios comunican menos efectos adversos.
Esmolol
El esmolol es un bloqueado r selectivo ~ l que se degrada con ra-
pidez mediante hidrlisis por las esterasas eritroclticas. Tiene una
vida media breve (9 a 10 min) y se administra por va intravenosa
en solucin constante. El esmolol se administra en general con
una dosis de carga (0.5- 1 mglkg) seguida por su infusin constan -
te. La administracin suele iniciarse a razn de 50 a ISO flglkg/
mino y la dosis aumenta cada 5 min hasta 300 flglkglmin, segn
sea necesario para alcanzar el efecto teraputico deseado. El es-
molol se usa para el tratamiento de la hipertensin transopera-
toria y posoperatoria, y a vc<es para urgencias hipertensivas, en
particuJar cuando la hipertensin se vincula con taquicard ia.
PRAZOSINA y OTROS BLOQUEADORES a ,
Mecanismo y sitios de accin
La prawsina, la terazosina y la doxazosina producen la mayor
parte de sus efectos antihipertensivos por bloqueo selectivo de
adrenorreceptores al en arteriolas )' vnulas. Esos agentes pro-
ducen menos taquicardia refleja cuando disminuyen la presin
arterial que los antagonistas o: no selectivos, como la fentola-
mina. La selectividad de los adrenorrecepto res al permite a la
noradrena1ina ejercer una retroalimentacin negativa sin opo-
sicin (mediada por adrenorrecepto res ~ presinpticos) de su
propia secrecin (cap. 6); en cambio, la fen tolarnina bloquea los
adrenorreceptores a presinpticos y postsinpticos con el resul-
tado de que la activacin refleja de las neuronas simpticas por
los efectos de la fentolamina p roduce mayor secrecin del trans-
misor hacia los receptores ~ y una cardioace[eracin correspon-
dientemente mayor.
Los bloqueado res a d ismin uyen la presin arterial por d ilata-
ci n de vasos de resistencia y capacitancia. Corno era de esperar.
la presin arterial disminuye ms en posicin erguida que en
CAPITULO 11 Frmacos antihipertensivos 177
dectibito dorsal. Ocurre retencin de sal yagua cuando se admi-
nistran estos f rmacos sin un diurtico y son ms eficac es cuan-
do se utilizan en combinacin con o tros agentes, como un blo.-
queado r ~ y un diurtico. que cuando se administran solos. Por
sus efectos beneficiosos en varones con sntomas de hiperplasia
prosttica y obstruccin vesical tales frmaco s se usan pri nci-
palmen te en varones con hipertensi n e hiperplasia prosttica
benigna concomitante.
Farmacocintica y dosis
Las caractersticas farmacocinticas de la prazosin se muestran
en el cuadro 11 -2. La terazosina tambin se degrada ampliamen-
te, pero presenta muy poco metabolismo de primer paso y tiene
una vida media de 12 h. La doxazosina tiene u na biodisponibiJi-
dad intermedia y vida med ia de 22 h.
la terazosina a menudo puede administrarse una ve- al da,
con dosis de 5 a 20 mgfda. La doxazosina suele administrarse
una vez al da con inicio de 1 mg/da y aumento hasta 4 mglda
o ms, segn sea necesario. Aunque el tratamiento a largo plazo
con estos bloqueadores o: causa relativamente poca hipotensin
postura!, ocurre un descenso precipitado de la p resin arterial
en bipedestacin en algunos pacientes poco despus de que se
absorbe la primera dosis. Por ese motivo, la primera dosis debe
ser pequea y administrarse al acostarse. Aunque el mecan ismo
de este fenmeno de primera dosis no es claro. se presen ta m~ a
menudo en pacientes con dismin ucin de sal y volumen .
Adems del fenmeno de la p rimera dosis, la toxicidad co-
municada de los bloqueadores al es relativamente rara y leve.
Incluye mareo, palpitaciones, cefalea y lasitud . Algunos pacien -
tes presentan una prueba positiva para el faclor 3ntinucle;:r sri-
co en tanto reciben prazosina, pero esto no se ha vinculado con
sntomas reumticos. Los bloqueadores al no afectan los perfi-
les de lpidos plasmticos de man era adversa y pueden incluso
ser beneficiosos, pero no se ha mostrado que esa accin confiera
alguna ventaja sobre la evolucin clnica.
OTROS FARMACOS ANTAGONISTAS
DE ADRENORRECEPTORES a
Los agentes no selectivos, fentolarruna y fenox.Ibenzamina , son
titiles para el diagnstico y tratamiento del fe ocromocito ma y
en otras situaciones clnicas vinculadas con secrecin exagerada
de catecolaminas (p. ej., la fentolamina puede combinarse: con
proprano[ol para tratar el slndrome de abstine ncia de clonidina
antes descrito) y su farmacologa se describe en el captulo 10.
VASODILATADORES
Mecanismo y sitios de accin
Esta clase de frmacos incluye vasodilatadores orales, hidrala-
zina y m inoxidil, que se utilizan para el tratamiento extemo a
largo plazo de la hipertensin; los vasodilatadores parenterales,
el nitroprusiato, el diazxido y el fe noldopam, que se emplean
para tratar urgencias hipertensivas; los antagonistas de los con-
d uctos del calcio, que se pueden ad min istrar en ambas circuns-
tancias, y los nitratos, que se usan principalmente en la angina
de pecho (cuadro ll -3).
178 SECCiN TII Frmacos cardi ova.'lCu lar es r rena!e.~

CUADRO 11 -3 Mecanismos de accin pllestas compensatorias cardiovascul arcs (vase el recuadro: Hi-
de los vasodilatadores pertensin resistente y polifarmacia).

M1olCitnlsmos Ejltmpl05
lihM~m de xido ntrico por 1"1 Ntropru.,iato, hidrlllllzM, HIDRALAZINA
tlo rmiKO.OIli!llIi!ndot.lio nitral os,' hstarnina, ac et ilcolina
La hidralazina, un derivado de la hidrazina, dilata las arteriol~
DI!.IY\n u~ in dellngre!O de ca loCo V"erllpllmil, dlltlazem. nifediplna pero no las venas. Ha estado disponible du rante muchos anos..
HlperpolarlZ<lCIn de la membrana Mlnoxldil, dlaz6xldo aunque inicialmente se pens que no era en particular eficaz..
del msculo liso pOl abertura de porque aparece con rapidez laquHII:u.ia ante sus efectos antilti-
lo~ conductos do! potllJio pertensivos. Los beneficios del tratamiento combinado hoy se
reconocen y la hidralazina puede utilizarse de manera mas efi-
Activd n de los receptores de Fcnoldopam caz, en particular ante la hipertensin grave. La combinacin de
dopam!nll
hidralazina y nitratos es beneficiosa en la insuficiencia cardiaa
'VM~mpitulo 12. y debe considerarse en pacientes con hipertensin e insuficien-
cia cardiaca, en especial en estado unidenses de raza negra.
En el captulo 12 se re-visan de nlanera adicional l os vasodi-
lMadores. Todos stos son tiles en la hipertensin, relajan el
msculo liso de las arteriolas y as, aminoran la resistencia vascular
Farmacocintica y dosificacin
sistmica. El nitroprusiato de sodio y los nitratos tambin relajan La hidrala7,ina se absorbe bien y con rapidez; es degradada por el
las venas. La. disminucin de la resistencia arterial y la presin ar- hgado durante el primer paso, de manera que su biodisponibili-
terial media despierta respueslas compensatorias mediadas por dad es baja (en promedio de 25%) y variable entre individuos. Se
los barorreceptores y el sistem a nervioso simptico (fig. 11 -4), degrada en parte por acetilacin, a una velocidad que parece de
as como la renina, la angiotensina y la aldosterona. Como los distribucin bimodal en la poblacin (cap. 4). Como consecuen-
reflejos simpticos estn intactos, el tratamiento con vasodilata- cia, los individuos con acetilaci n rpida presentan un metabolis-
dores no causa hipotemin ortosttica O disfuncin sexual. mo mayor de primer paso, menores concentraciones sanguneas
Los vasodila tadores actuales trabajan mejor en combinacin y menos beneficio antihipertensivo ante una dosis determinada.
con o trOs frmacos anlihipertcnsivos que se oponen a las res- a diferencia de los sujetos con acetilacin lenta. La vida media de

Frmacos
vasodilatadores

!
Disminucin
de la rasistencia
vascular

'"roa
Disminucin
de la excrecin ( 1G) Disminucin
de la presi6n
Aumfmto
de estImulos eferentes
renal
de sodio '\ !
arterial
0
del sistema nerviOsO
simptico

A"moolod,
le secreci6n ...
I ~
G) de renin a

AumOfllo
j
Avmenlo de
Aumento da Aumento ele Aumento de Disminucin de
le resistencia la frecuencia la COnlractildad la capacitancia
de aldosterona " anglolensina 11 ~ vascular cardiaca cardiaca venosa

~1/
sistmica

Retencin 00 sodio,
1
Aumento de Aumento
.!Ium.!!nrodel volumen .. la presin del gasto
plasm.tico arlerial cardiaco

FIGURA 1 1 - 4 Respl.lestu tompenslt oriu 1 los vasodi latadores; base para el t ratamien t o combin ado con b loqueadores ~ y diurticos. 'J) Efecto
bloqueado por 105 diurticos. (V Efecto impedido por 105 bloqueadores p.

b hidralazina es de 1.5 a 3 h pero los efectos vasculares persisten
ms tiempo que la concentracin sangunea. tal vez por su unin
i\;da al tejido vascular.
N - NH2
H
Hidrslazina
La dosis usual es de 40 a 200 mg/da. La mayor se seleccion
como aquella en la que hay una peque a posibilidad de pre-
sentar un sndrome similar al lupus eritematoso, descrito en
la siguiente seccin. Sin embargo, las dosis mayores prod ucen
vasodilatacin ms intensa y se pueden usar si es necesario. La
dosis cada 12 u 8 h provee un control constante de la presin
arterial.
Toxicidad
Los efectos adversos ms frecuentes de la hidralazina son cefalea,
nusea. ano rexia, palpitaciones, sudacin y rubor. En pacientes
con cardiopata isqumica, la taquicardia y la estimulaci n sim-
ptica refleja pueden provocar angina o arritmias isqumicas.
Con dosis de 400 mg/dla o ms hay una incidencia de 10 a 20%.
sobre todo en personas con acetilacin lenta del frm aco, de un
sndrome caracterizado por artralgias, mialgias, exantema y fie-
bre, que simula e1lupus eritematoso. El sndrome no se relacio-
na con dao renal y se revierte al discontinuar la hidralazina. La
neuropata perifrica y la fieb re por frmacos son otros efectos
adversos graves pero muy poco comunes.
MINOXIDIL
El minoxidil es un vasodilatador muy eficaz por va o ral. Su efec-
to resulta de la abertura de los conductos de potasio en las mem-
branas del msculo liso por el sulfato de minoxidil. su metaboli-
to activo. El aumento de la permeabilidad al potasio estabiliza la
membrana en su potencial en reposo y hace menos probab.le una
contraccin . A semejanza de la hidralazina, el minxidil dilata
las arteriolas pero no las venas. Debido a su mayor efecto antihi-
pertensivo potencial, e1 minoxidil debera sustituir a la hidrala-
cina cuando las dosis mximas de sta ltima no son eficaces, o
en pacientes con insuficiencia renal e hipertensin grave que no
responden bien a la hidralazina.
o El nitroprusiato es un complejo de hierro, grupos cianuro y una
t
H,N~N'IT'NH,
N~
OMinoxldll
CAP(TIJLO II Frmacos antihipertensivos 179
Farmacoclntica y dosis
Los parmetros de farmacocinetic.'\ del mlnoxldil ~e muestran
en el cuadro 11 -2. El uso de mlnoxidil se vincula con eslimu-
lacin simplica reOeja y retencin de sodio y IiquidQ~ de ma -
yor intensidad que con hidralazina. El milloxidil debe usur:;e en
combinacin con un bloqueador py un diurtico de asa.
Toxicidad
Ocurren taquicardia, palp itaciones, angina y edema cuando las
dosis de bloqueadores ~ y diurticos son inadecuadas. La cefa-
lea, sudacin e hipertricosis, esta hima, en especial. molesta en
las mujeres, son relativamente frecuentes . El minoxidil ilustra
cmo la toxicidad en una persona puede convertirse en el t rata-
miento de otra. El minoxidil tpico se usa como estimulante del
crecimiento piloso para la correccin de la alopecia.
NITROPRUSIATO DE SODIO
El nitroprusiato de sodio es un vasodilatador potente de admi-
nistracin parenteral que se usa para tratar las urgencias hiper-
tensivas, as como la insuficiencia cardiaca grave. El nitroprusia-
lo dilala los vasos sanguneos arteriales y venosos, disminuye la
resistencia vascular perifrica yel retorno venoso. Esas accio nes
ocurren como resultado de la activacin de la cicJasa de guanila-
to, ya sea por emisin de xido ntrico o por estimulacin directa
de la enzima. El resultado es una mayor concentracin de cGMP
intracelular, que relaja al msculo liso vascular (fig. 12-2).
En ausencia de insuficiencia cardiaca, la presin arterial
disminuye po r menor resistencia vascular. en tanto el gasto
cardiaco no cambia o dism inuye ligeram ente. En pacientes con
insuficiencia y bajo gasto cardiacos, este ltimo suele aumen-
tar por la reduccin de la poscarga.
>NO
c~t-7~
/r/
CN- I CN-
CN-
Nllroprual8to
Farmacocintica y dosificacin
molcula de xido nitroso. Se degrada rpidamente por su cap-
taci n en los eritrocitos y liberacin de la porcin cianuro, que a
su vez se degrada por la enzima rodanasa, mitocond rial. en pre-
sencia de un donador de azufre y produce el tiocianato, menos
txico, que se distribuye en el lfquido extracelular y se elimina
con lentitud por el rin.
El nitroprusiato disminuye en forma rpida la presin arterial
y sus efectos desaparecen en 1 a 10 min despues de discontinuar
su administraci n. El frmaco se inyecta por va intravenosa en
ISO SECCIN 1II F\,rmacos atrdioV'aS(ubres y renales
solud n. El nitroprusialo de sodio en solu,in acuosa es sensi-
ble n 111 1m:, por 10 que debe prepararse antes de cada administra-
ci n y cubrirse con malerial opaco. Se recomienda cambiar las
soluciones adm inislnl.l.las despus de vnrias hora&. La dosis por
lo general se inicia con 0.5 ~g1 kgl m i n y puede a umenta r hasta
10 Ilglkglrnin ~egWl sea necesario pam controlar la presin arte-
rial. Lu velocidades de infusin ms altas, 5i continan por ms
de 1 h pudea causar lo.,.icidad. Debido a su eficacia y rpido
inIcio de efecto, el nitroprusiato se administra por bomba de
Infu~t6n con vigil anctll continua de la presin arterial a travs
de un registTll por cl\tter intraarterial.
Toxicidad
Adems de la disminucin excesiva de In presin arterial, la
toxicidad ms grave tiene rcln ~ in con la acumulacin de cia-
nuro; acidosis metablica, arritmias, hipotensin excesiva y la
muerte. Ha ocurrido en pocos casos tox.icidad despus de dosis
relativamente baja con nitroprusiato que sugiri un defecto en
el metabolismo del cianuro. La ad ministracin de tiosulf.. to de
sodio como donador de azufre facilita el metabolismo del cianu -
ro. La hidroxocobalami na se combina con el cianuro para fo r-
mar cianocobalamina, que no es txica. Ambos se recomiendan
co mo profilaxis o tratamiento del envenenamiento por cianuro
durante la adm inist.raci n de nitroprusiato. Eltiocianato se pue-
de acumular d urante la administracin prolongada del frma-
co, por lo general de varios das, en particular en pacientes con
insuficiencia renal que no excretan tiocianato a una velocidad
normal. La toxicidad del tiodanalo se manifiesta por debilidad,
de:;orienlllcin, psicosis, espasmos musculares y convulsiones y
el diagnstico se confirma al encontrar concentraciones sricas
mayores de 10 mgl l OO mI. Rara vez. ocurre hipotiroidismo tar-
dio por inhibicin de la captacin de yodo por el tiocianato en
la tiroides. Tambien se ha comunicado metahemoglobinemia
durante la infusin de nitroprusiato.
DIAZOXIDO
El diazxido es un dilatador arteriolar eficaz de accin relativa-
mente prolongada y administracin parenteral, que en ocasio-
nes se usa para tratar urgencias hipertensivas. La inyeccin de
diazxido produce una cada rpida de la resistencia vascular
sistmica y la presin arterial media en relacin con taquicar-
dia sustancial y aumento del gasto cardiaco. Los estudios de ese
mecanismo sugieren que impide la contraccin del msculo liso
vascular por abertura de los conductos del potasio y estabiliza-
cin del potencial de membrana en el nivel de reposo.
aI
N~CH'
NH
el ~ s"""""
o,
Diazllido
Farmacocintica y dosificacin
Desde el punto de vista qumico el diazxido es sim ilar a los diu-
rticos tiazdicos pero no tiene actividad diurtica. Se une am-
pliamente ti la albmina srica y tejidos vasculares. El diazxido
se degrada en forma parcial; sus vas metablicas no estn bien
definidas. El resto se excreta sin cambios. Su vida media es de
casi 24 h, pero no est bien establecida la relaci n entre la con-
centracin sangulnea y la accin hipotensom. El efecto de dis-
minuci n de la presin arterial despus de Wla inyecci n rpida
se establece en 5 mln y dura 4 a 12 h.
Cuando se introdujo al mercado por primera vez el diazxi-
do, se recomendaba una dosis de 300 mg por inyeccin rpida.
Parece, no obstante, que se puede evitar la hipotensin excesiva
con el inicio de pequeas dosis (50 a 150 rng). De ser necesario,
se pueden repetir las dosis de 150 rng cada 5 min hasta que la
presin arterial descienda de manera satisfacto ria. Casi todos los
pacientes responden a un mximo de tres o cuatro dosis. De ma-
neraalternativa, el diazxido se puede administrar por infusin
intravenosa a velocidades de 15 a 30 mg/m in . Debido ti la menor
unin a pro tenas, ocurre hipotensi n despus de pequeas do-
sis en personas con insufi ciencia renal crnica y deben ad minis-
trarse dosis menores a esos pacientes. Los efectos de hipotensin
del diazxido son tambin mayores cuando se trata antes a los
pacientes con bloqueadores ~ para evitar la taquicardia refleja r
el aumento vinculado en el gasto cardiaco.
Toxicidad
La toxicidad ms significativa del diazxido es la hipotensin
excesiva, lo q ue da como resultado la recomendacin de su
uso a dosis fija de 300 mg en todos los pacientes. Tal hipoten-
sin ha producido apopleja e infarto miocrdico. La respuesta
simptica refleja puede provocar angina, datos electrocardio-
grficos de isquemia e insuficiencia cardiaca en pacientes con
cardiopata isqumica, por lo que debe evitarse el diazxido en
esa circunstancia.
El diazxido inhibe la secreci n de insulina deJ pncreas (ta.l.
vez por abertura de los conductos de potasio en la membrana de
la celula P) y se utiliza para tratar la hipoglucemia secundaria a
un insulinoma. En ocasiones la hiperglucemia complica el uso
del diazxido, en particular en personas con insuficiencia renal
A diferencia de los diurticos tiazidkos relacionados estruc-
turalmente. el diazxido produce retencin renal de sal y agua.
Sin embargo, como el f rmaco se usa tan slo durante periodos
breves esto rara vez constituye un problem a.
FENOLDOPAM
El fenoldopam es un dilatador arteriolar perifrico que se utiliza
en urgencias hipertensivas e hipertensin posoperatoria. Acta
principalmente como agonista de receptores de dopam ina, DI'
lo que produce dilatacin de las arterias perifricas y natriuresis.
El producto comercial es una mezcla racmica donde el ismero
(R) media la actividad farmacolgica.
El fenoldopam se degrada con rapidez, sobre todo por con-
jugacin. Su vida media es de 10 mino El frmaco se adm inistra
por inyeccin intravenosa continua en solucin. El fenoldopam
se inicia a dosis baja (O. l llglkglmin) y se titula despus en for-
ma ascendente cada 15 a 20 min hasta un mximo de 1.6 .g/kgf
min o hasta que se logra la disminucin deseada de la presin
arterial.
Como con otros vasodilatadores directos. la principal toxici-
dad es taquicardia refleja, cefalea y rubor. El fenoldopam tam-

bin aumenta la presi n intraocular y no se utiliza en pacientes
con glaucoma.
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DELCALC/O
Adems de sus efectos antianginosos (cap. 12) y antiarrtmicos
(cap. 14), los antagonistas de los conductos del calcio tambin
dis mi nuyen la resistencia perifrica y la presin arterial. Su me-
canismo de accin en la hipertensin (yen parte en la angina)
es de inhibicin del ingreso del calcio a las clulas de msculo
liso arteriales.
El verapamil, el diltiazem y los integrantes de la fam iHa de
dihidro piridinas (arnlodipina, felodipina, isradipina, riicar-
dipina, nifedipina y nisoldipina) son equivalentemente efica-
ces para disminuir la p resin arterial yen la actualidad m uchas
frmulas cuenlan con aprobaci n de uso en Estados Unidos. La
clevidipina es un miembro reciente de este grupo formulado
slo para uso intravenoso.
Las dife rencias hemodin micas entre los antagonistas de los
conductos del calcio pueden influ ir en la seleccin de alguno
en particular. La nifedipina y otros frmacos dih idro piridn i-
cos son ms selectivos como v3sodilatadores y tienen menor
efe<:to depresor cardiaco que el verapamil y el diltiazem. La
activaci n simptica refl eja, con taquicard ia ligera, mantiene
INHIBIDORES DE LA ANGIOTENSINA -
La renina, la angiotensina y la aldosterona tienen participacin
importante en al menos algunas personas con hipertensin esen-
cial. Casi 20% de los pacientes con dicho tr astorno presenta una
cifra inadecuadamente baja y 20% tienen actividad de ren ina
plasmtica inapropiadamente alta. La p resin arterial en pacien-
tes con hipertensin con ren ina alta responde bien a frmacos
que interfieren con el sistema, lo que respalda la participacin
del exceso de renina y angiotensina en ese grupo de individuos.
M ecanismo y sitios de accin
La secrecin de renina por la corteza renal se estimula por d is-
minucin de la presin arterial, estimulacin neural simptica y
disminucin del aporte de sodio o aumento de la concentracin
de sodio en el tbulo renal distal (cap. 17). La renina acta sobre
el angiotensingeno para la liberacin d el de<:apptido precur-
sor inactivo, angiotensina 1, que se co nvierte entonces, pri nci-
palmente por la accin de la ACE endotelial, en el oclapptido
vasoconstrictor arterial, angiotensina II (fig. ll -S), que a su vez
se transforma en la glndula suprarrenal en angiotensina 111.
La angiotensina 11 liene actividad de vasoconstriccin 'f reten-
cin de sodio. Las angiotensinas 11 y 1II estimulan la secrecin
de aldosteron a. La angiotensina puede contribuir a mantener la
resistencia vascular elevada en estados de hipertensin vincula-
dos con actividad alta de la renina plasmtica, como la estenosis
arterial renal, algunos ti pos de nefropala intrnseca y la h iper-
tensin maligna, as como en la hipertensin esencial despus
del tratamiento con restriccin de sodio, diurticos O vasodila-
tadores. Sin embargo, incluso en estados de hipertensin con
renina baja estos frmacos pueden aminorar la presin arterial
(vase ms adelante).
CAPITULO 11 Frmacos antihipertensvos 181
o aumenta el gasto card iaco en la mayora d e los pacien tes q ue
reciben dih idropiridinas. El verapamil tiene el efecto depre-
sor mximo sobre el corazn y puede aminorar la frecuencia
y gasto card iacos. El dilt iazem tiene acciones intermedi as. La
farmacologia y toxicidad de estos f rmacos se revisa con ma-
yor detalle en el captulo 12. Las dosis de antago nistas de los
cond uctos del calcio utilizados para tratar la h iperte nsin son
similares a las correspondientes para el tratami ento de la angi-
na. Algunos estudios epide miolgicos sealan un mayor riesgo
de infarto m iocrdico o mortalidad en pacientes que reciben
nifedipina de accin breve para la hipertensin. Por lo tanto,
se recomienda no usar dihidropiridinas orales de accin breve
en d icho trastorno. Los antagonistas del calcio de liberacin
sostenida o aq uellos con vidas medias prolongadas proveen un
control constante de la pres in arterial y son ms apropiados
para el tratamiento de la hipertensin crnica. La n icardipina y
la c1evid ipina in travenosas estn d isponib les para el tratamien-
to de la h ipertensin cuando no es fact ible el tratam iento oral;
el verapamil parenteral y el diltiazem tambin pueden usarse
para la misma indicacin. La nicardipi na por lo general se ad-
ministra en solucin a velocidades de 2 a 15 mglh. La c1evidipi -
na se inyecta con 1 a 2 mglh al inicio y avance hasta 4a 6 mglh.
T iene un rpido inicio de accin y se utiliza en la h ipertens in
aguda que se presenta durante la intervencin quirrgica. Se
ha utilizado n ifedipina o ral de accin b reve en el tratamiento
de u rgencia de la h ipertensin grave.
- - - - - - - - - -- -
Hay un sistema paralelo de generacin de angio tensina en
varios otros tejidos (p. ej., co razn) y puede ser causa de cambios
trficos, como la hipertrofia cardiaca. La enzima convertidora
in volucrada en la sntesis de la angiolensina II hslica tambien se
inhabilita por los inhibdores de la ACE.
Tres clases de frma cos actan de manera especfica en el
sistema renina-angiotensina: inhibidores de la ACE: los inhibi -
dores competitivos de angiotensina en sus receptores, incluidos
losartn y otros an tagonistas no peptfdicos, y el al iski rcllo, un
antagonista de renina con actividad por va oral (cap. 17). Un
cuarto grupo de frmacos, d de inhibidores del receptor de al
dosterona (p. ej . espironolactona, eplerenona) se revisa con los
diurticos. Adems, los bloquC".Idores 13. como se seal an tes,
p ueden disminuir la secrecin de renina.
I)I!HIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA (ACE)
El cap topril y otros frmacos de esta clase inhiben a la dipep-
tidasa de peptidilo, enzima convertidora que hidroliza la an -
giotensina I en angiotensina lJ y (bajo el no mbre de cin inasa
plasmtica) inactiva a la bradicinina, un potente vasodilatador
que acta al menos en parte por estimulacin de la secrecin de
xido ntrico y prostacicUna. La actividad hipote nsora del capto-
pr es resultado de una accin inhibitoria sobre el sistema de
renina-angiotensina y una estimulante del sistema de calicrena-
cinina (fig. 11-5). Se ha demostrado este ltimo mecanismo por-
que un antagonista de receptores de bradicinina, icatibant (cap.
17) obstaculiza el efecto de disminucin de la presin arterial
del captop ri!.
182 SECCIN m Frmacos cardlovnsculnrc.<> y renales
Anglotensl ngeno
R";""-0--.,---,-~
1
Angiotensina I
1 AIi~kireno )
Enzim.., convertidort! de angotensina
(cininasa 11)
AngiOtensina It
~ARB~
Vasocon striocin S&Creci6n
de al'closterona
Espironolactona,
1
Aumento de la resistencia
1
Aumento de la retencin
vascular sistmica de sodio yagua
~/
Au mento da la
preSin arterial
FIGURA 1 ' -5 Sitios de accin de los frmacos que Interfieren coo el sistema de renina-angiotenslna-aldosterona, ACE, enzima convertidora de
angiotensina; ARB, antagonistas de los receptores de angiotensina.
El enalapril es un prof rmaco oral que se convierte por hi-
drlisis en u n inhibidor de la enzima convertidora, enalaprilat,
con efectos similares a los del captopriL El enalaprilat est dis-
ponible slo para uso intravenoso. principalmente en urgencias
hipertensivas. Ellisinopr il es un derivado de lisina del enalapri-
lat. Otros frmacos de esta clase de accin prolongada son bena-
zepril, fo sinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril
y trandolapril. Todos son profrmacos como el enalapril y se
convierten en agentes activos por hidrlisis, principalmente en
el hgado.
Los inhibido res de la angiotensina 11 disminuyen la presin
arterial principalmente por decremento de la resistencia vascu-
lar perifrica. El gasto y frecuencia cardiacos no cambian de ma-
nera significativa. A diferencia de los vasodilatadores di rectos,
estos agentes no caU5an activacin simptica refleja y se pueden
usar con seguridad en personas con cardiopata isqumica. La
ausencia de taquicardia refleja puede ser causada por un reajuste
descendente de los baro rreceptores o aumento de la actividad
parasimptica.
Si bien los inhibidores de la enzima convenidora de angia-
tensina son ms eficaces en condiciones vinculadas con activi-
dad alta de ren ina plasmtica. no hay una buena correlaci n en-
tre sujetos en la actividad de la renina plasmtica y la respuesta
antihipertensiva. De acuerdo con ello es innecesario ajustar de
manera dirigida la renina.
Los inhibidores de la ACE tienen un a participacin, en par-
ticular, til para tratar pacientes con ncfropatia crnica, porque
Clnlngeno
C,H,,,;n, 1
Ir
- - - -->.
Bradlclnlna - - - - .
Aumento de la
snle~is de
prostaglandina9
Melabolitos
inactivos
Vasodilatacin
eplerenOlla
1
Disminucin de la resistencia
vascular perifrica
1
Disminucin de la
presin ar terial
disminuyen la proteinuria y estabilizan la fu ncin renal (inclU50
en ausencia de disminucin de la presi n arterial). Ese efecto
es en especial valioso en la di.abetes y estos frmacos ahora se re-
comiendan para tratar dicha enfermedad, incluso en ausencia de
hipertensin. Tales beneficios probablemente provien en de una
mejor hemodinmica intIarrenal, con disminucin de la resis-
tencia de arteriolas eferentes glomerulares y la resultante corres-
pondiente de la presin capilar lntraglomerular. Los inhibidores
de la ACE tambin se aprobaron como extremadamente tiles
para el tratam iento de la insuficiencia cardiaca y despus del in-
farto miocrdico y hay pruebas recientes de que los inhibidores
de la ACE disminuyen la incidencia de diabetes en pacientes con
alto riesgo cardiovascular (cap. 13).
Farmacocintica y dosificacin
En el cuadro 1) 2 se incluyen los parmetros fa rmacoci nticOi
y las recomendaciones de dosis del captopriJ. Las concentracio-
nes mximas de enalaprilat, el metabolito activo del enalapril, ~
presentan 3 a 4 h despus de la dosis de enalapril. La vida media
de ste es de casi 11 h ysu dosis usual es de 10 a 20 mg. una odos
veces al da. El lisinopril tiene una vida media de 12 h. Las dosis
de 10 a 80 rng una vez al da son efi caces en la mayora de los
pacientes. Todos los inhibidores de la ACE, excepto fos inopril
y moexipril, se eliminan de manera principal por los riones;
las dosis de esos frmacos deben disminuirse en pacientes con
insuficiencia renal.

Toxicidad
Puede ocurrir hipotensin grave despus de las dosis iniciales de
cualquier inhih idor de ACE en pacien tes con hipovolemia por el
uso de diurticos. restriccin de sal o prdida gastrointestinal de
liquidas. Otros efectos adversos com unes a todos los inhibido-
res de la ACE incluyen insuficiencia fenal aguda (en particular
en pacientes con estenosis bilateral de las arterias renales o de
la correspondiente de un rin solitario), hiperpotasiemia, tos
se{:a a veces acompafiada por sibilancias y angioedema. Es ms
probable que ocurra hiperpotasiemia en pacientes con insufi -
ciencia renal o diabetes. La bradicinina y la sustancia P pare<:en
ser causa de la tos y el angioedema que se observa con los inhi-
bidares de la ACE.
Los inhibidores de la ACE estn contraindicados durante el
segundo y tercer trimestres del embarazo por el riesgo de hipo-
tensi6n, anuria e insuficiencia re nal del feto, a veces vinculados
con malformaciones o la muerte. Pruebas recien tes tam bin
vinculan ti la exposicin a inhibido res de la A CE en el primer
trimestre con un mayor riesgo teratognico. El captoprU, en
part icular cua ndo se ad min istra a dosis altas en pacien tes con
insuficiencia renal, puede causar neutropen ia o proteinuria. Los
efectos t6xicos menores observados ms a menudo incluyen al-
teraci6n del sentido del gusto, exantemas alrgicos y fieb re por
frmacos, q ue pueden presentarse en hasta 10% de los pacientes.
Las inte racciones farmacolgicas importantes incluyen aq ue-
llas con complementos de potas io o d iurticos ahorrado res de
potasio, que pueden causar hiperpotasiemia. Los frmacos an-
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS
ANTIHIPERTENSIVOS
La h ipertensin constituye un pro blema nico en el tratamien -
to. Suele tratarse de u n a enfermedad de tod a la vid a qu e causa
pocos sn tomas hasta alcanzar una etapa avanzada. Para el tra -
tamiento eficaz deben consumirse a d iario medicamentos que
pueden ser caros y producir efectos adversos. Por tanto, el m-
dico debe establ ecer con certeza que el aumento de la presin
arterial es persistente y requiere tratamiento, as como descar-
tar causas secundarias de hipertensi6 n que pud iesen tratarse
por procedimientos quirrgicos defin itivos. La persistenia de
la hipertensin, en particular en personas con elevacin leve
de la presi6n arterial, debe establecerse po r el da to d e una pre-
sin arterial elevada en al menos tres co nsultas difere ntes. La
vigilancia ambulato ria de la presin arterial puede ser el mejor
mtodo de prediccin de riesgo y, po r tanto, de la n ecesidad
de tratamiento en la h ipertensi6n leve. La h ipertensin sistlica
aislada y la hipertensin en el anciano tamb in se benefici an del
tratam iento.
Una vez que se establece la presencia de h ipertensin , la pre-
gunta es si se da tratamiento y deben considerarse los frmacos a
utilizar. Deben considerarse la cifra de presi6n arterial, edad del
pacien te. gravedad del dao orgnico (si acaso) por la presin paciente de que el mdico piensa que la enfermedad es grave. En
arterial alta y presencia de fact o res de riesgo cardiovasculares.
La valoracin de la funcin renal y la presencia de protein uria
son tiles en la selecci6n de agentes antihipertensivos. En esa
etapa debe in struirse a los pacientes acerca de la naturaleza de la
hiperten sin y la impo rtancia del tratamiento de manera que
CAPITULO 11 Frmacos antihipertensivos 183
tiinfl amatorios no esteroideos alteran los efectos hipotensores
de los inhibido res de la ACE por b loqueo de la vasodilataci6n
mediada por la b radicinina, que al menos en parte es mediada
por prostaglandinas.
FARMACOS ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
El losartn y el valsartn fueron los primeros antagonistas de
los receptores de angiotensina 11 de tipo 1 CA T I) en el mercado.
Tambin se dispone de candesarl n , eprosartn , irbesartn ,
telmisar t n y olmesartn . No tienen efecto sob re el meta bo-
lismo de la bradicin ina y, po r tanto, son antagonistas ms selec-
tivos de los efectos de la angiotensina que los inhibidores de la
ACE. T ambin tienen el potencial de una inhibici6n ms com -
pleta de la accin de la angiotensina, en comp araci6n con los in-
hibidores de la ACE, porque hay enzimas diferentes a A CE que
pueden generar angiotensin a ll. Los antagonistas de los recep-
tores de angiote nsina proveen beneficios similares a los de los
inh ibido res de la ACE en pacientes con insuficiencia cardiaca y
nefropata cr6nica. En el cuadro 11-2 se incluyen los parmetros
farmacocinticos del losartn . Los efectos ad versos son similares
a los descritos para inhbdo res de la ACE, incluido el riesgo de
uso d urante el embarazo. Pueden ocurrir tos y angioedema, pero
so n menos frecuentes con los antagonistas de los receptores de
angiotensina que con los inhbidores de la ACE.
puedan tomar una decisi6n teraputica con base en la infor -
macin .
Una vez q ue se to ma la decisin de dar tratamiento debe es-
tructurarse un esquema teraputico. La selecci n de frmacos
es dictada po r la cifra de presin arterial, p resencia e intensidad
de dao de 6rganos terminales y la presencia de otras enferm e-
dades. La presi6n arterial importantemente alta con complica-
cio nes que ponen en riesgo la vida requiere un tratamiento ms
r pido con frmacos ms efi caces. La mayoria de los pacientes
co n hiperten sin esencial, no obstante, ha tenido una presi6n
arterial elevad a durante meses o aos y es mejor iniciar el trata-
miento en fo rma grad ual.
Es indispensable la instruccin acerca de la bistoria natural de
la hipertensi6n y la importancia de cumplir con el tratamiento
as( como los efectos adversos potenciales de los frmacos. Debe
tratarse la obesidad y eliminar, de ser posible. aquellos frmacos
que aumentan la p resin arte rial (sim paticomimticos. desea n-
gestivos, antiinflamatorios no esteroideos, an ticonceptivos orales
y algunos productos de herbolaria). Las consultas de seguimien-
tO se tienen que llevar a cabo con frecuencia para convencer al
cada consulta de seguimiento debe insistirse en la importancia
del tratamiento y hacer preguntas acerca de la dosis O los efectos
secunda rios del medicamento . O tros factores que pueden mejo-
rar el cumplimiento son simplifica r los esquemas de dosificaci6n
y hacer que el paciente vigile su p resin arte rial en casa.
- -
- - - - - - - - - - -- -
184 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
TRATAMIENTO DE HIPERTENSiN
EN EL PACIENTE EXTERNO
El paso inicial en el tratamiento de la hipertensin puede ser no
farmacolgico . Como se discuti antes, la restriccin de sodio
es el tratamiento eficaz para muchos pacientes con hipertensin
leve. la dieta promedio estadounidense contiene casi 200 mcq
de sodio al da. Un propsito diettico razonable en el trata-
miento de la hipertensin es limitar a 70-100 meq la ingestin
de sodio al da, que se puede lograr al no agregar sal a los alimen-
tos duranTe o despus de cocinarlos y el evitar aquellos procesa-
dos que contienen grandes cantidades de sodio. El comer una
dio;la rica en frutali, vegetales y productos lcteos bajos en grasa,
con disminucin dd contenido de grasas suturadas y totales y la
moderacin en la ingestin de alcohol (no ms de dos tragos por
da), tambin aminora la presin arterial.
Se ha demostrado que la disminucin de peso, incluso sin
restriccin de sodio, normaliza la presin arterial en hasta 75%
de los pacientes con sobrepeso e hipertensin leve a moderada y
que el ejercicio regular disminuye la presin arterial en pacien-
tes hipertensos en algunos estudios, pero no en todos.
En el tratamiento farmacolgico de la hipertensin leve, la
presin arterial puede normalizarse en muchos pacientes con un
solo frmaco. Sin embargo, la mayora de aquellos con hiperten-
sin requiere dos o ms frmacos antihipertensivos (vase re-
cuadro: Hipertensin resistente y polifarmacia). Los diurticos
tiazdicos, los bloqueadores ~, los inhibidores de la ACE, los an-
tagonistas de los receptores de angiotensina y los de los conduc-
tos del calcio han mostrado disminuir las complicaciones de la
hipertensin y pueden usarse para el tratamiento farmacolgico
inicial. Ha habido preocupacin de que los diu rticos, por afectar
adversamente el perfil de Jpidos sricos o alterar la tolerancia de
la glucosa, pueden aumentar el riesgo de cardiopata coronaria, lo
que as contrarresta el beneficio de la disminucin de la presin
arterial. Sin embargo, en un estudio clnico reciente de compa-
racin de diferentes clases de medicamentos antihipertensivos
para el tratamiento inicial, se encontr que dortalidona (un diu-
rtico tiazdico) era tan eficaz como otros agentes para disminuir
las muertes por cardiopata coronaria y el infarto miocrdico no
mortal, y superior a la amlodipina para prevenir la insuficiencia
cardiaca y allisinopril para prevenir las apoplejas.
La presencia de enfermedad concomitante debera influir en
la seleccin de frmacos antihipertensivos, pues dos enfermeda-
des pueden beneficiarse de un solo frmaco. Por ejemplo, son
particularmente tiles aquellos que inhiben al sistema renina-an-
giotensina en pacientes con diabetes o datos de nefropata crnica
con proteinuria. Los bloqueadores po de los conductos del calcio
son tiles en pacientes que tambin presentan angina; los diurti-
cos, los inhib idores de la ACE, los antagonistas de los receptores
de angiotensina, los bloqueadores Po la hidralazina, combinados
con nitratos en pacientes que tambin presentan insuficiencia
cardiaca, y los bloqueadores al en varones con hiperplasia pros-
ttica benigna. La raza tambin puede afectar la seleccin de fr-
macos: los afroestadounidenses responden mejor en prome-
dio a los diurticos y los antagonistas de los conductos del calcio
que a los bloqueadores ~ e inhibidores de la ACE. Los pacientes
de grupos tnicos chinos son ms sensibles a los efectos de los
bloqueadores ~ y pueden requerir dosis menores.
Si un solo frmaco no controla adecuadamente la presin
arterial se puede combinar con otros con diferentes sitios de
accin para aminorar eficazmente la presin arterial en tanto se
disminuye al mnimo la toxicidad ("atencin gradual"). Si no se
usa inicialmente un diurtico, con frecuencia se selecciona como
segundo fnnaco. Si se requieren tres frmacos, a menudo es
eficaz la combinacin de un diurtico, un agente simpaticoltico
o un inhibidor de ACE y un vasodilatador directo (p. ej., hidra-
lazina, o un bloqueador de los conductos del calcio). En Estados
Unidos se dispone de combinaciones fijas de dosis de frma -
cos que contienen un bloqueador p, un inhibidor de ACE o un
bloqueador de los receptores de angiotensina ms una tiazida
y un bloqueador de conductos del calcio ms un inhibidor d~
ACE. Las combinaciones de dosis fija tienen la desventaja de no
permitir la titulacin de la dosis de un frmaco individual, pero
tienen la ventaja de permitir tomar menos pldoras, lo que po-
tencialmente aumenta el cumplimiento.
La valoracin de la presin arterial durante las consultas de-
bera incluir su cuantificacin en posicin de decbito, sentada
yen bipedestacin. Debera hacerse el intento de normalizar La
presin arterial, en la postura o grado de actividad acostum-
brados del paciente. El reciente estudio de tratamiento ptimo
de la hipertensin de grandes dimensiones sugiere que el pun-
to terminal de presin arterial ptimo es de 138/83 mmHg. fJ
disminuir la presin arterial por debajo de esa cifra no produc~
beneficio adicional. En pacientes con diabetes, no obstante, ha~
una disminucin continua de las tasas de eventos con las dis-
minuciones progresivas de la presin arterial. La hipertensin
sistlica (> 140 mmHg en presencia de presin arterial diastlica
normal) es un factor slido de riesgo cardiovascular en personas
mayores de 50 aos y debera tratarse.
Adems del incumplimiento con los medicamentos, las cauw
de fracaso en la respuesta a la farmacoterapia incluyen ingestin
excesiva de sodio y tratamiento inadecuado con diurticos ante un
volumen sanguneo excesivo, as como frmacos como los antide-
presivos tricclicos, los antiintlamatorios no esteroideos, los simpa-
ticomimticos que se obtienen sin receta, el abuso de estimulantes
(anfetamina o cocana) o las dosis excesivas de cafena yanticoncep-
tivos orales, que pueden interferir con la accin de algunos frma-
cos antihipertensivos o aumentar directamente la presin arterial.
TRATAMIENTO DE LAS URGENCIAS
HIPERTENSIVAS
A pesar del gran nmero de pacientes con hipertensin crnica.
las urgencias hipertensivas son relativamente raras. la elevacin
notoria o sbita de la presin arterial puede ser una amenaza gra-
ve para la vida, no obstante, yest indicado su control rpido. Con
frecuencia mxima las urgencias hipertensivas ocurren en pacien-
tes cuya hipertensin es grave y mal controlada, y aquellos que
sbitamente discontinan los medicamentos antihipertensivos.
Cuadro clnico y fisiopatologa
las urgencias hipertensivas incluyen la hipertensin vinculada
COn dao vascular (llamada hipertensin maligna) y la relacio-
nada con complicaciones hemodinmicas, como insuficiencia
cardiaca, apopleja o aneurisma disecante de la aorta. El proceso
patolgico subyacente en la hipertensin maligna es una arte-
riopata progresiva con inflamacin y necrosis de las arteriolas.
Ocurren lesiones vasculares en el rin, que secreta renina, que
a su vez estimula la produccin de angiotensina y aldosterona,
que aumentan an ms la presin arterial.

Hipertensin resistente y polifarmacia
Es d eseable la mono tera pia (trata miento con un solo f rmaco) en
la hipertensi n debido a que e l cumplimiento posible mente sea
mejor y e l costo me nor, y tam bin porq ue en algu nos casos los
efectos ad ve rsos son me nos. Sin e mba rg o, la mayora de pacie ntes
con hipertensin req uiere d os o ms frma cos, prefere nteme nte
que acten por d ife rentes meca nismos (polifarmacia). De acue rdo
con alg unos clc ulos, hasta 40% de los pacientes puede n respon-
de r inadecuadame nte incl uso a dos agentes y se les co nsidera co n
"hipertensi n resiste nte". Alg unos de esos pacientes presentan hi-
pertensi n secundarla tra ta ble que se ha pasado por alto, pero la
mayorfa no, y se requie ren tres o ms fnnacos.
Un motivo pa ra la polifa rmacia en la hipertensin es q ue la ma-
yor pa rte de los frmacos provoca mecanismos compensatorios
reg ulatori os para ma ntener la pres in arteri al (vanse fig uras 6-7
y' 1-1), que pud iesen limita r no toriamente su efecto. Por ejemplo,
los vasodi latado res como la hidralazina producen un decre men-
to significativo de la resiste ncia vascular pe rifrica, pero provocan
una taq uicardia compe n~ toria nte n~ y rete ncin de ~ I y ag ua
(fig. 11-4), que son capaces de casi revertir por completo su efecto.
r.
La adicin de un bloqueador impide la taq uicard ia; la ad icin
de un d iurtico (p. ej., hidroclo rotiazida) impide la rete ncin de sal
yagua. En efecto, los t res frmacos aumenta n la sensibilidad del
apara to ca rd io vascular a la a ccin de los otros.
Un segundo motivo es q ue a lgunos f rmacos tie ne n slo una
leve eficacia mxima, pero la d isminucin de la morbilidad a largo
La e ncefalopata h ipertensiva es una manifestacin com n de
la hipertensin m aligna. Su cuadro clnico consta de cefalea in-
tensa, confusin m ental y aprensin. La visin borrosa, n usea
y vmito y los dficit neurolgicos focales son frecuentes. Sin
tratam ie nto, el sndro me p uede ava nzar d ura nte un periodo de
12 a 48 ho ras has ta las convulsiones, el estupo r, el coma e inclu-
so la muerte.
Tratamiento de las urgencias hipertensivas
El trata miento general de las urge ncias hiper tensivas requiere
vigila ncia del pacie nte en una un idad de cuidados intensivos
con reg is tro contin uo de la presin arterial. Deben vigilarse c ui-
dadosamente la ingestin y exc reci n de liquidas y determ inar
el peso corpo ral a d iario, como ndices del volumen de liquido
corporal total d ura nte el tratamie nto.
Se usan medicamentos anlihipertensivos parellterales para
d ism inuir rpido la presin arte rial (en u nas c uan tas ho ras); tan
pronto como se alcance un control razonable de la presi n ar-
- -
------ -------------------------
CAPfTUlO 11 Frmacos antihipertensivos 185
plazo indica su uso. Muchos est ud ios de la enzima convertido ra de
inhibid ores de la a ngiote nsina tACE) comu nican una d ismi nucin
mxi ma de menos de 10 mmHg de la presin arterial . En pacie ntes
con hipertensi n e n etapa 2 (>1 60/100 mm Hg) esto es inadec ua-
d o para preven ir todas las secue las de la afeccin, pero los inhi-
bidores de la ACE conllevan importantes beneficios a largo plazo
para prevenir o d isminuir la nefropatia en personas con d iabetes y
disminuir la insuficiencia cardiaca.
Finalmente, la toxicidad de a lg unos f rmacos eficaces impide su
uso a las dosis mximas. Se ha criticado el uso amplio indiscrimi-
nado de bloqueadores I!, porque varios estudios clnicos g ra ndes
indica n que algu nos miembros de l gru po, p. ej., metoprolol y car-
ve dllal, bri ndan un mayor benefic ioso qu@otros,p. ej., ate noloI. Sin
embargo, todos los bloq ueadores J3 parece n co nllevar beneficios
similares de d isminucin de la morta lidad despus del Infa rto mio-
crd ico, por lo que estos frmacos estn particular mente ind icados
e n pacientes con un infarto e hiperte nsin.
En la prctica clnica, cuando la hiperte nsin no responde ade-
cuadamente a un esque ma de un frmaco, se ag rega un segundo
de una clase d ife rente con un mecanismo de acci n d iverso y pa-
trn dis imil de toxicidad. Si la res puesta es an inadecuada y se
sabe que e l cumplimiento es bue no, deberla ag regarse un terce r
f rmaco. Si t res frmacos son inadecuados (por lo genera l con la
inclusin de un d iurtico) puede ser necesaria la restriccin de so-
d io de la dieta y un frmaco adicional.
terial debera cambia rse a an tih ipertensivos orales, porque e llo
permite una terap utica ms constante a largo plazo de la h i-
pertensi n. El propsito del t ratam iento en las primeras horas
o dias no es la normalizacin complela de las cifras de presin
arte rial, debido a q ue la h iperte ns i n crnica se vincula con
cambios autorregulato rios en el riego sangu neo cerebral. As.
la rpida no rmalizaci n de la presin arterial puede llevar a una
hipope rfusin y da o cerebrales. Es ms. la presin a rte rial de-
be ra d ism inui rse por casi 25%. con ma ntenim ie nto de la cifra
d iastlica a no menos de 100-110 m mHg. Posteriormen te se
pu ede d isminui r la presin arterial hasta cifras no rmales con el
uso de medicamen tos orales du rante varias semanas. El frmaco
de uso ms frecuenle para t ratar las urgcncias hipc rtc nsivas es e l
vasodilatado r, n itro prusiato de sodio. O tms f rm ulas pare nten -
les que puede n ser eficaceS incluyen fenoldopam, nlt rogllccri na.
labetalol, antllgon i sta.~ de los co nductos del La.ldo, dia zxJdo e
hidralazina . El esmolo l se usa a menudo para t ra ta r la hiperte n
s i n tra ns y posnperatoria. Los d iurticos, com o la fll ro~midn.
se administra n para preve nir la cxpansi n de vclumcn que suele
ocurrir dura nte la administraci n de vasodibtadorc.'I pOl f'ntcS.
- ----- - -- .-
-
186 SECCIN ITT Frmacos cardiovasculares y renales
RESUMEN Frmacos usados en la hipertensin
Subclase Metanismode accin
DIUR~TICOS
Tiazidas: Bloquea al transportador
hidroclorotiazida de Na/CI en el tbulo
contorneado distal renal
Diurticos de asa: Bloquea al transportador de
furosemida Na/Kl2C1 renal en el asa
de Henle
EspironoladOna Bloquean al receptor de
aldosterona en el tbu lo
Eplerenona
coledor rena l
SIMPATICOLITlCOSDE ACCiN CENTRAL
Clonidina, Activan adrenorreceptoresa,
metlldopa
BLOQUEADORES DE TERMINACIONES NERVIOSAS SIMPTICAS
Reserp ina Bloquea al transportador
de aminas en nervios
noradrenrgicos y refleja la
reserva de transmisor
Guanetidina Interfiere con la emisin
de aminas y sustituye a la
noradrenalina en las vesculas
BLOQUEADORES el
Prazosina Bloquean selectivamente a
105 adrenorreceptores al
Terazosina
Doxazosina
BLOQUEADORES ~
Metoprolol, otros Bloquean reCepto res ~ I ;
el caNediloltambin
Ca(vedilol
bloquea receptores ci.
ProprClJlolol: prototipo de bloqueador fJ no selectivo
Arenolol: bloqueador selectivo {J, inuy ampliamente usado; se asegura que tiene menor toxicidad en el sistema nervioso-central
VASODILATADORES
Verapami l Bloqueo no selectivo de
conductos del ca lcio del
Diltiazem
tipo l
Nifedipina Bloqueo de condud05
del ca lcio vasculares >
Amlodipina, otras
con ductos del calcio
dihidropiri dinas
ca rdiacos
Hidralazina Causa emisin de xido
ntri co
Minoxidil Metabolito que abre
condudos de K en el
mscu lo Iso vascula r
Efectos
Disminuye el volumen sangun eo
y tiene efectos vasc ulares mal
precisados
Como las tiazidas. mayor eficacia
Aumentan la excreci n de Na y
disminuyen la de K disminuci n
no bien definida de la mortalidad
por insuficiencia cardiaca
I Disminuyen el estimul o aferente
simptico central disminuyen
la secrecin de noradrenalina
dejas terminaci ones nerviosa s
noradrenrgicas
Di sminuye todos los efectos
simpticos, en especial los
cardiova sculares y aminora la
presin arterial
Igual que reserpina
Impiden la vasoconstr icc in
simpMica dism inuyen el tono
del msculo liso prosttico
Impiden I<i estimulacin ca rdiaca
simptica dtsminuyerda
secrecin de renina
Aminoran la frecuencia y el
gasto cardiacos. disminuyen la
resistencia vascu lar
Disminuyen la resistencia
vasc ular
Vasodilata cin. disminuye la
resisten cia vascular .Ias arteriolas
son ms sensibles que las ve nas .
taqu ica rdia refieja
ApHcadonesdinicas
Hipertensin,
insuficiencia ca rdiaca
leve
I Hipertensin grave,
insuficiencia cMdi~c~
Aldosteron ismo,
insuficie ncia card iaca,
hipertensin
Hipertensin Ia clonTdina
tambin se usa en la
ab5nnem.:ia de f~ rmacos
de abuso
Hipertensin, pero rara
vez se usa
Igual que reserpi na
Hipertensin hiperplasia Oral Toxicidad:
prosttica benigna
Hperten~in 1 Vase captUla 10
Insuficiencia cardaca
Hipertensin, angina,
arritm ias
Hipertensin
Hipertensin el minoxidil Oral: Toxcidad: angina,
tambin se usa para tratar
la prdida de cabe llo
Farmacodntica,
toxicidad, interacciones
Vase cap itu lo 15
Ora) Ia clonldinatamb.in
en parche Toxicidad:
sedacin anemia
hemoltica por metildopa
Oral duracin pro longada
(das) Toxicidad: reserpina:
depresin psiquitrica,
trastornos gastrointestinales
Guanetidina: hipotensin
ortosttica intensa
-disfuncin sexual
hipotensin ortosttca
Vase captulo 12
Vase captulo 12
taquicardia . hidralazina:
sndrome similar al lupus
eritematoso
Minoxidil: hipertricosis
11I
 CAPITULO 11 Frmacosanlih ipertensivos 187

RESUMEN Frmacos usados en la hipertensin

FlIrmacodnticll,
Subdase Meca nlsmode a ce ion ffOOQS . Ap licaciones c!nieas toxicidad, jnter.(lU:UJ"c~
- -- - " " .
AGENTES PARENTERALES
Nitroprusla to Libera xido ntrico Vasod ilatacin po tente Urgencias hipertenslvas Pa renter~l. durac ill breve

Activa rece ptores D

Toxicidad: hipotensl rl
Fe no ldopa m
excesiva, choque
Dia.lKido Abre los collductos de K

INHIBIOORES DE LA ENZIMA CONVlRTlDORA OEANGIOTENSlNA (ACE)

Captopril, Inhibe a la enzima Disminuye la cifra de Hlpertensl6 n lnsuftefErrcia Oral. Toxi(idQd: t os,
muchos otros convertidora ang iotensina 11 amInora la cardiaca, diabetes ang ioedema teratognlco
de angiotensin a vasoco nWicci6n y la secrecin
de aldoste rona aumenta la
bradieinlna

ANTAGONISTAS DE lOS RECEPTORES DE ANGIOTINSINA

Losartn, BloqUe;! rec;eptores de 191.1<11quel05 inhibidoresde la ACE. Hlpertensl6n insuficie ncia OJal Toxicidod:igual que los
muchos otros angiotensina Al, pero sin aumento de b radicin ina ca rd iaca Inhlbidoresde la ACE, pero sin tos

INHIBtDOR DE RENINA
Aliskireno Inh ibe la actividad Disminuye la anglotenslna I y 11 Y Hi pertensi n Oral Toxiddad:
e n.lim.itica de la renlna la a ld osterona hlperpotasie mia, a[eraci6n
renal. terargeno potencial

. P.
. R..
E. S. .
E. N
. .T. .
A .C. .
I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
. . . . . . . .. . . . . . t" \:\
BLOQUEADORES NitdoIol (genr"lco, (orgard)
Oral: compri midos & 20, 40, 80. 120, 160 mg
~
DE ADRENORRECEPTORES ~ Nebivolol (Bystolic)
Oral: comprimidos d~ 2.5, 5, 10 mg
Acebutolol (gen. rico, Sectrall
Oral: cpsub s de 200, 400 rug Penbutolol (Levatol)
Oral: comprimidos d e 20 mg
Ate nolol (genrico, Tenonnin)
Oral: comprimidos de 25. so.
100 mg Pindo~ (genrico, Visken)
Par~nteral: 0..5 mglml pan inya:cin Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Betaxo lol (Kerlon e) Proprano lo l (genrico, tnderalJ
Oral: comprimidos d~ 10, 20 mg Oral: comp ri mid06 de 10, 20. 40, 60, SO, 90 mg; solucin oral 4, 8 mglml:
Intensol, so lucin de 80 mglml
Blsop rolol (Zebeta)
Oral de liberacin prolongada (gentico, Inderal LA): cpsulas de 60.
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
SO, 120, 160 mg
Carteolol ((artrol) Parenteral: 1 mglm[ para inyeccin
Ond: comprimidos de 2.5, 5 mg
Timolot (gen ricO, 8Iocadr!")
CafVedilollCor"9l O ral: comprimidos S, 10,20 mg
Oral: wmpri midos de 3, 125, 6.5, 12..5, 25 mg;
cpsulas de liberaci n pro longada de 10, 20,
40,80 rng
FRMACOS SIMPATICOLITICOS
Esmolol (8reviBloc)
Parenteral: 10, 250 mglml para inyeccin DE ACCiN CENTRAL
Labetlllol (~lco, Nonnodyne, Trandate Oonldlna Ipnkico, Catapres)
O ral: comprimidos d~ 100, 200, 300 mg Oral: compri midos d~ 0. 1, 0.2, 0.3 mg
Parenteral: 5 mglml para in ya:cin Transd~rmca (Catapr~ 1TS): parches que lb>eran
Metoprolol (genrIco. Lopressor) 0. 1,0.2, 0.3 mgl24 horas
Oral: comprimidos de SO, 100 mg Guanabenz (gen rico, Wytensin)
Oral: comprimidos de liberacin prolongada Oral, comprimidos dt 4, 8 mg
(Torpol XL): 25, SO, 100, 200 mg
Guanfa ci na (Tenex)
Parentera!: L rnglml para Inyeccin
Oral: comprimi dGS d e 1, 2 mg
188 SECCi N II [ Fr macos cardiovasc warl"$ y ren ales

M",Udoa (gentrl~ol Diltia!~n\ f!Jnrico, Cardizem)

Orll!: (omprimidru 251), SOO n,s O ral; com prim idos de 30, 60, 90, 120 mg (u:t raoficial en la hiper-
f'~ ~". <:ntl (Mclild0p" HCL): 50 mgfml para inyeccin tensin)
Oral de beractOn sostenida (Cardium CD, Cardizem SR, Dilacor Xl):
cl.psulas de 60. '10, 10\0. 180, ~OO, 360, 420 mg
BLOQUEADORES DE TERMINALES Parenten!: 5 mgfml pa ra inycin
Felodipin. (g t nt"i,o, Plendit)
NERVIOSAS SIMPTICAS Oral de I!beradn prl)!ongada : com pri midos de 2.5, 5, 10 rng
POSGANGLlONARES Isradipinil (g l nrico, DynaCirc)
Oral: clp.sulas de 2.5, 5 mg; oom primidos de: liberacin cont robda de
Glla~dm {Hylol'f!lJ
5.IOmg
OrM: com l'ri,nid.,..de: 10, 25 Ull.{
Nicardipin. (genrico, Cardene)
GU;!lnlltldlna (lsmelln')
Oral: cpsulas de 20, lO mg
Oml: l t)m primidrno d~ 10,25 mg
O ral de Iibcracin prolo ngada (Carden e SR): ca psulu de 30, 45,
IIlr5efpina ,en rico 60 rng
Or-.l: ~QlJJprm!dos <.le 0.1. 0.25 mg Parenter.u (CardeOt LV.): 0.1. 2.5 mg/mJ pum nrecein
Nifedip in. (generlco, Ad4Ilat. Proca rdia]
Ore1, clpsu1as de 10,20 mg (extraoficial eli Ja hi p('rtensin)
BLOQUEADORES O ral de liberacin pro!on~da (Adalat ce. Procardia - Xl): co mprim!-
DE ADRENORRECEPTORES a, dos de 30. 60, 9{) rog
Niso!dip inil (Su!ar]
SELECTIVOS O r~ 1 de li bt:radn prolongad a: com pr imi dos d e 8.5, 17,25.5.
3 4 mS
Doxuo5infl (I liII ll rko, Cardura )
O ral: compri mi dos de 1, 0\. 4. S mg Verapilmil (genrico, Calan, Isoptin)
O ral: oornprimidos de 40, 80. l20 rng
Pruollna 19.ne rKo, Minipl'ess)
Oral de liberacin prolongada (genrico, Ca!au SR. Verelan): com pri-
Oral: cipsw3!S d e 1,2, 5 JIll:l
midos de 120, ISCI, 0\40 mg; cpsulas de 100, 120, 180. 200. 240, 300,
TerllZoslna (g _n r!co, Hytrln) 360mg
Oral: cpsulas y , omprimldOll de 1,2, 5, 10 mg Pa rente ral: 2.5 mgfrn! para inycin

AGENTES BLOQUEADORES GANGLIONARES INHIBIDORES DE LA ENZIMA

Mea.milflmllWl flnversirMt) CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA
Oral: comprimidos de 2.5 mg
Benazepril (genrico, lotensin)
O ral: ,ompr imidos de 5, l O, 20, 40 mg

VASODILATADORES USADOS Captopril (gent'ico, Capoten)

Oral: ,omprim idos de 12.5. 25, 50. 100 mg
EN LA HIPERTENSiN Enalaprll (genrico, Vasotecl
Oral: comprim idos de 2.S. 5, 10. 20 mg
Dia2oxldo (Hyperstat IV)
Parenteral (Enalaprilat): 1.25 mglml para inyw:in
P~nternl: ampolleta. de 15 mg/mI
Oral (Proglycem): cpsulas de 50 mg; suspensin oral de 50 mg/ml Fosinopril (genrico, Monopri!)
(para el insulinom a) O ral: com primidos de 10,20, 40 mS
F~m (g.nerko, Corlopam) li sirtOfKil (ge nrico, Ptinivil. Zeslril)
Parenteral: 10 mg/mI par.! administracin IV en solucin Oral: cOmprimidO$ de 2.5. S, lO, 20, 40 mg
Hldralazlna (genrico, Apruollne) Moexipril (genrico, Unlvas()
O ral: comprimidos de 10,25,50.100 mg Oral: comprimidos de 7.S.15 mg
Pnrcroter.d : 20 mg/m l p;l ra in~ttdn Perindoprll (Aceon)
Mi noxidil (gen rico. lon it.n) O ral: co mprimidos de 2. 4, S mS
Oral: compri midos de 2. 5, 10 mg Quinapril (Auupril)
Tpico (gentriw, Rogalne): lodn al 2% Oral: com primidos de 5, 10, 20, 40 mg
Nluopru5iato (genrico, Ni tfopress) Ramipril (A lta(e)
P~.tnteral: SO mwfrasco I1mpula Oral: cpsulas de 1.0\5. 2.5, 5, 10 mg
Trand oh'pril (Mavik)
Oral: comprirn idosdc 1,2, 4 mg
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DELCALC/D
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
Am..,dipina (g e nHico, Norv.sd
Oral: com primidos de 2.5, 5, 10 rog
DE ANGIOTENSINA
Clevldlpina (eleviprex] Cand'5artj n (Atacilnd )
Parenteral: emulsin 0.5 mglml para inyeo::'n Oral: comprimidos de 4. 8, 16,32 mg

Eprosartn {Teveten)
Oral; comprimido. de 600 mg
Irbesartn (Avaprol
Oral: comprimidos de 75, ISO. 300 rog
LoSilrtn (Coua,)
Oral; comprimidos de 25, 50, 100 rog
Olmesartn (Beniea,)
Oral; comprimidos de 5, 20, 40 mg
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CAPfTUW 11 Frmacosantih ipertensivos 189
Telmisartn (Mlcardis)
Oral: comprim ; d[)~ de lO , 40, 60 rug
Valsartn (DiovanJ
Oral: comprlmidos de 40, 80. 160, 320 mg
INHIBIDOR DE RENINA
Allskireno (Tekturna)
Oral: comprimido~ de ISO, 300 mg
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Vasodilatadores
y tratamiento de la angina
de pecho
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YKanu Chatterjee, MB, FRCP
CASO CLN I CO
Un varn de 74 aos acude al mdico por sensacin de o pre-
sin en la cara anterior del trax al caminar mas de una cua-
dra. La molestia es difusa y no localizable; en ocasiones irradia
al maxilar inferior, El sntoma es ms intenso cuando camina
despus de ingerir alimentos. pero cede en trmino de 2 a 3 min
La cardiopata isqumica es el cuadro cardiovascular ms co
mn en pases desarrollados, y la angina de pecho el trastorno
ms fre cuente que proviene de isquemia hstica, en que se utili-
zan los vasodilatadores. Su nombre denota el dolor retroeslernal
causado por acumulacin de metabolitos como consecuencia de
isquemia del miocardio. Los compuestos bsicos para el alivio
inmediato de la angina son los niuatos orgnicos, por ejemplo, la
nitroglicerina. Tambin es importante otro grupo de vasodila-
tadores, los antagonistas de conductos de calcio, especialmente
con fin preventivo, y los antagonistas ~ que no son vasodila-
tadores, pero que tambin son provechosos para ese objetivo.
Nuevos frmacos estn en investigacin e incluyen aquellos que
modifica n el metabolismo del miocardio e inhibido res selectivos
de la frecuencia cardiaca.
La causa ms frecuente de angina es la obstruccin ateroma-
tosa de vasos coronarios de gran calibre (angina de esfuerzo o
clsica). Sin embargo, el espasmo transitorio de ronaslocaliza-
das de dichos vasos, que por lo comn proviene de algn atero-
ma oclusivo, tambin puede ocasio nar isquemia y dolor intensos
del miocardio (angina vasoespstka o variante); esta ltima ha
recibido tambin el nombre de angina de PrinzmetaL
La causa primaria de la angina de pecho es el desequilibrio
entre las necesidades de oxigeno por parte del miocardio, y el
oxgeno que recibe a travs de la sangre de 105 vasos coronarios.
En la angina clsica surge el desequilibrio cuando aumentan las
necesidades de oxigeno por el m iocardio, como ocurrirfa d u-
rante el ejercicio y no se incrementa en form a proporcional la
corriente sangunea por las coronarias. La isquemia resultante
---- - -------------------------------
CAP TU L O
de interrumpir la marcha. En el supuesto de que el diagnsti-
co exacto es angina clsica: qu tratamientos mdicos habr
que emprender para aplacar el dolor agudo de un ataque, para
evitar ataques futuros y para disminuir las posibilidades de
coagulacin de la sangre?
suele ocasionar dolor. De hecho, la reserva coronaria dism inuye
en los pacientes en cuestin, a causa de d isfuncin endotelial, y
como consecuencia, puede surgir isquemia del miocardio con
menores necesidades de oxigeno. En algunas personas, no siem -
pre se acompaa la isquemia de dolo r, con lo cual surge un cua-
d ro Yasintomtico" o Yambulatorio" de isquemia. En la angina
variante el aporte de oxgeno disminuye como consecuencia de
vasaespasmo coronario reversible.
La angina inestable, Wl sndrome coronario agudo, surge
cuando los episodios de angina acaecen en el reposo y se advierten
cambios en el carcter, la frecuencia y la duracin del dolor re-
troesternal, y tambin se modifican los fa ctores desencadenantes
en personas cuya angina habia sido estable. La angina inestable es
causada por episodios de hipertona de arterias coronarias epicr-
dicas o por microcogulos de plaquetas que surgen muy cerca de
la placa ateroesclertica. En muchos de los casos, el mecanismo
en que d isminuye el fl ujo intravascular es la fonnacin de trom-
bos no oclusivos lbiles, en el sitio en que hay fisuras O lceras
de la placa. La evolucin y el pronstico de la angina inestable
son variables, pero este subgrupo del sndrome coronario agudo
conlleva un elevado riesgo de infarto del miocardio y muerte y se
le considera una situacin de urgencia mdica.
En teora, el desequilibrio entre el aporte de oxigeno y la nece-
sidad que tiene de l el miocardio puede corregirse al disminuir
la necesidad de oxgeno o aumentar su aporte (por aumento del
flujo coronario). En la angina de esfuerzo es posible d isminuir la
necesidad de oxgeno al aminorar el trabajo del corazn, o con
base en los datos de estudios recientes, al desplazar el metabolismo
191
- --- -----
- - -------
192 SEC CIN Tll Frl rmncos ca rdiova~culares y renales
dd mIocardio u Sllstratos qlle necesitan una menor cantidad de
o~dgeDo por unidad dd trifosfato d~ ad~ n osin a (ATP; admosine
triplfOsphare) producido. Por otra parte, en la angina variante hay
espasmo de vasos coronarios que p uede ser revertido por nitratos
o antagonistas de los conductos d~ calcio. Han asumido impor-
t<'lnd<'l extraordinaria lo.~ frmacos hipolipemiantes y en particular
1M "eSIArlnus" en el tratamiento a largo plazo de la enfermedad
ulcroesc1ertica (cap. 35), En la angina i.nestable se emprenden me-
didJos vigorosas para alcanzar ambos objetivos, es dedr, mejorar el
aporte de oxigeno y disminuir la necesidad de dicho gas.
FISIOPATOLOGA DE LA ANGINA
Elementos determinantes de la necesidad
de oxgeno por el miocardio
Los determinantes principales de las necesidades de oxgeno del
miocardio se incluyen en el cuadro 12-1. El efecto de la presin
arterial es mediado por sus consecuencias en la tensin parietal.
Como resultado de su actividad incesante, las necesidades de ox-
geno del miocardio son relativamente grandes, pues se extrae, en
promedio, 75% de oxgeno til incluso en situaciones en que no
hay sobrecarga. La necesidad de oxgeno por el miocardio aumen-
ta cuando lo hacen la frecuencia del latido y la contractilidad del
corazn, la presin arterial o el volumen ventricular. Tales altera-
ciones hemodinmicas suelen acaecer durante el ejercicio fsico y
con las descargas simpticas que a menudo desencadenan la angi-
na en personas con arteriopatia coronaria obstructiva.
Los frmacos que disminuyen el tamao, la frecuencia del
latido o la fuerza del corazn tambin aminoran la necesidad
de oxgeno de tal vscera. De ese modo, los vasodilatadores, los
antagonistas ~ y los antagonistas de calcio generan beneficios
anticipables en la angina. Un componente tardo y pequeo del
flujo de sodio permite conservar una fase larga de "equilibrio" y
prolonga la corriente de calcio, de los potenciales de accin del
miocardio. Los frmacos que bloquean esta corriente lardia de
dicho ion de manera indirecta aminoran la penetracin del mis-
mo, y como consecuencia, disminuye la fuerza contrctil del co-
razn. El miocardio <'prefiere" a los cidos grasos como sustrato
para la generacin de energa. Sin embargo, la oxidacin de los
cidos grasos necesita mayor cantidad de oxgeno por unidad
de ATP generado, en comparacin con la oxidacin de carbo-
hidratos. Por todo lo comentado, los frmacos 'lue cambian el
metabolismo del miocardio hacia un esquema con mayor utili-
zacin de la glucosa (inhibidores de la oxidacin de cidos gra-
sos) tienen la posibilidad (cuando menos en teora) de aminorar
la necesidad de oxigeno, sin alterar la hemodinmica.
CUADRO 12-1 Factores determinantes en el consumo
de oxgeno por el miocardio
Tensi n parieta l
Tensin intraventricular
Radio ventricular (vo lumen)
Espesor de la pared
Frecuencia ca rdiaca
Contractil idad
Factores determinantes del flujo arterial
coronario y el aporte de oxgeno
al miocardio
El incremento de la necesidad de oxigeno por parte del corazn
normal se satisface por el aumento del flujo sanguneo corona-
rio; este ltimo guarda relacin directa con la p resin de per-
fusin (presin artica diastlica) y la duracin de la distole.
El flu jo coronario disminuye a cifras insignifi cantes durante la
sstole, razn por la cual la duracin de la distole se torna un
factor Iimitante del riego del miocardio durante la taquicardia.
La corriente coronaria es inversamente proporcional a la resis-
tencia del lecho coronario, y la resistencia depende ms bien
de factores intrnsecos como los productos metablicos y la
activ idad del sistema autnomo y tambin de algunos agentes
farmacolgicos. Se sabe que el dao del en dotelio de los vasos
coronarios altera su capacidad de dilatacin e incrementa la re-
sistencia vascular coronaria.
Factores determinantes del tono vascular
El tono de arteriolas y venas (tensin de msculo liso) intervie-
ne en fo rma decisiva en la generacin de las "cargas~ parietales
del miocardio (cuadro 12-1). El tono arteriolar controla en for-
ma di recta la resistencia vascular perifrica y, como consecuen-
cia, la presin arterial. En la sstole, la tensin intraventricular
debe rebasar la tensin artica para que se ex.pulse sangre; de
ese modo, la presin arterial es el elemento que rige la tensin
o carga parietal sistlica, en forma importante. El tono venoso
es el elemento que rige la capacidad de la circulacin venosa r
controla el volumen de sangre secuestrado en el sistema venoso,
en comparacin con el volumen que retorna al corazn. Por esa
razn, el tono venoso es el elemento que rige la tensin parietal
diastlica.
En la figura 12-1 se seala en forma esquemtica la regula-
cin de la contraccin y la relajacin del msculo liso. Los me-
canismos de accin de los tipos principales de vasodilatadores se
incluyen en el cuadro 11-2. Como se seala en las figuras 12-1 y
12-2, los medicamentos p ueden relajar el msculo liso de vasos,
por varios mecanismos:
1. Incremento de cGMP (monofosfato cclico de guanosina):
como se seala en las figuras 12- 1 y 12-2, cGMP facilita la
desfosforilacin de las cadenas ligeras de la mios ina y evita
la interaccin de dicha protena con la actina. El xido ntri-
co es un activador eficaz de la guan ililcic1asa soluble, y acta
ms bien por el mecanismo comentado. Entre los donantes
moleculares importantes de xido ntrico estn el nitrop ru-
siato (cap. 11) y los nitratos orgnicos utilizados co ntra la
angina.
2. Disminucin del calcio intracelular: los antagonistas del
conducto de calcio, como fenmeno anticipable, o riginan va-
sodilatacin porque aminoran el nivel de calcio intracelular
que es un modulador importante de la activacin de la cinasa
de la cadena ligera de miosina (fi g. 12-1). (Los antagonistas
~ y los antagonistas de los conductos de calcio aminoran
la penetracin de dicho ion en las clulas miocrdicas, y con
ello aminoran la frecuencia, la contractilidad y la necesidad de
oxgeno de dichas clulas, en casi todas las circunstancias.)
3. Al estabilizar o evitar la despolarizacin de la membrana
de la clula de msculo liso vascular: el potencial de mem-
brana de clulas excitables se estabiliza cerca del potencial
 CAPfTULO 12 Vasodilatado!"ts y tratamiento de la angina de pecho 193

K'

Complejo de calcio-calmodulina
f
ATP
~ Ago'"'' p, 1

4;.--'--
MLCK" ..
t M/osJna-LC dnasa
(MLCK)
'f
_"-.~~ MILK(PO,k

Cad""" 1~~.. 1
(~~O~ii:~~) -l...----Adi
-. "-i~~ M~'rLC-PO,
~ CGMP
-....;...;~~ Miosina-LC

Contraccin
f
Relajacin

Clulas msculo liso vascular

FIGURA 1 2-1 Control de la contra ccin de msculo liso y sit io de accin de los frmacos antagonistas de con ductos de cald o. La contraccin se
produce por la penetracin de calcio (que puede ser anulada por los antagonistas de conductos de calcio) a travs de conductos de calcio transmem-
bra n ~ . El calcio se combina con la calmooulina para fo rmar un complej o que t ransforma la eru:ima cinasa de cadena ligera de mios!na hasta su forma
activa (MLCK*). Esta lt ima fosforila las caden~ s ligeras de mloslna e inicia la interaccin de la miosina con la actlna. Otras protenas como cal ponina
y caldesmoo (no se Induyen) Inhiben la actividad de ATPasa de la mloslna durante la relajacin de msculo Uso. La int eraccin con el complejo de
ca1cio/calmodulina aminora su interaccin con la miosina duran te el ciclo de contraccin. Los agonistas beta1 (y otras sustancias que incrementan el
nivel de cAMP) pueden relaj ar el mscu lo 1150 al acelerar la ina<:tivacin de MLCK (flechas gruesas), y al fac ilitar la expulsin de calcio del interior de la
clula (no se seala). cGMP facilita la relajacin por el mecanismo que se seala en la figura 12-2.

de reposo, al incrementar la permeabilidad del potasio. Los
compuestos que abren los co nd uctos de potasio como el sul-
fato de minoxidilo (cap. 11) incrementan (a permeabilidad
de los conductos de ese ion, que probablemente dependen de
ATP. Algunos agentes nuevos en estud io para utilizar tontra
la angina (como el nicorandil) pudieran actuar en parte por
el mecanism o mencionado.
4. Incremento del , AMP en clulas de msculo liso vascular.
como se seala en la figura 12-1, el incremento del monofos-
fato cicli co de adenosina (cAMP; cyclic adenosine mono-
phosphate) aumenta la rapidez de nactivacin de la cinasa
de la cadena ligera de miosina, enzima que desencadena la
interaccin de la actina con la miosina en las clulas men-
cionadas. Al parecer constituye el mecanismo de vasodila-
tad n causada por agonistas P2' frmacos que no se utilizan
en la angina (po rque estimulan excesivamente el miocardio)
y por el fenoldopam, agonista D I utilizado en urgencias de
hipertensin.

FARMACOLOGIA BAslCA DE FARMACOS _ __ _ __ _ _ _ _ _ __

UTILIZADOS PARA TRATAR LA ANGINA
Accin de medicamentos en la angina
Los tres grupos de medicamentos que se utilizan por costumbre
en la angina (nitratos orgnicos, antagonistas de conductos de
calcio y antagonistas 13) disminuyen fa necesidad de oxgeno por el
miocardio al aminorar factores determinantes en las necesidades
de dicho gas (frecuencia cardiaca, volwnen ventricular, presin
arterial y contractilidad). En algunos sujetos, los nitratos y los
antagonistas de los conductos de calcio pueden hacer que se re-
d istribuya el flujo coronario y aumente el aporte de oxgeno al te
jido isqumico. En la angina variante, los dos grupos de frmacos
tambin aumentan el aporte de oxgeno al miocardio, al anular el
espasmo arterial coronario. Nos ocuparemos ms adelante de fr
macos nuevos, representados por la ranolazina y la ivabradina.
194 SECCiN IH Frmacos cardiovasculares y renales

lJ!'--"~ ' ~

1l~_'ILo~;":"'Ii
Interior del vaso ,'
~
. . 'J
~'~" ::',"" Nitratos
Nitritos

eNOS
Ar~inina xido ntrico (NO)

capilar
~

lnt81"$ticio

Guanlfilciclssa

Clula de msculo
tI ~~ ~Sildenatill
liso de vasos
GTP
GC'
.. cGMP
PDE
.. GMP

~
Cadenas
ligeras de miosina
1 .. Miosina-LC-P04
~ .. Miosina LC

ACtina--{
!
(mlosina-LC)

...-= Contraccin Relajacin

.~
...
FIGURA 12-2 Mec:anismo de aedn de nitratos, nitr itos y otras sustancias que inc rementan la concent racin de xido nrt rico (NO) en clulas de
mscu lo liso de vasos. las fases que culminan a la relajacin se sealan por flechas gruesas. MlCK activa la dnasa de cadena ligera de mioslna (flg.
12-1). GC". guanililciclasa activada; PDE, fosfocfiesterasa; eNOS, sintasa de xido ntrico d e endotelio.

NITRATOS Y NITRITOS H2C- O- N02

I
HC - O - N ~
I
Propiedades qumicas H2C- O-NO l

Los agentes de esta categora son steres poliaJcohlicos simples
de cidos ntrico y nitroso. El prototipo del grupo es la nitro-
glicerina; a pesar de que se usa para elaborar dinamita, las pre-
sentaciones utilizadas en medicina no son explosivas. La tableta
sublingual corriente de nitroglicerina puede perder su potencia
si se almacena, como consecuencia de volatilizacin y absorcin
en superficies de plstico. Por esa causa es necesario conservarla
en recipientes de cristaJ hermticos. La nitroglicerina no es sen-
sible a la luz.
Todos los agentes del grupo de los nitratos con actividad tera-
putica tienen mecanismos idnticos de accin y efectos txicos
similares. Por esa razn, algunos factores farmacocinticos son
los que rigen la seleccin del agente y la forma de tratamiento
cuando se utilizan productos de esta categoda.
Hilnlglice!l
Ilrillitralo~.
glieerilDI
Farmacocintica
El hgado tiene una reductasa de nitratos orgnicos, de gran
capacidad, que separa los grupos nitrato en forma escalonada
desde la molcula original, y al fina l inactiva el f rmaco. Por
esa razn, es muy pequea la biodisponibilidad de los nitratos
orgnicos tradicionales (como la nitrogli cerina y el dinitrato
de isosorbida) despus de ingeridos (tpicamente menos de
10 a 20%). Por laJ motivo, se prefiere la va sublingual, pues
con ella no se produce el efecto del primer paso con lo que se
alcanzan con rapidez concentraciones teraputicas en sangre.
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
La nitroglicerina y el dinitrato de isosorbida se absorben en
forma eficaz por la va comentada y en cuestin de minutos al-
canzan en la sangre niveles teraputicos. Sin embargo, la dosis
total admin istrada por dicha va debe ser muy mesurada. para
evitar efectos excesivos; la duracin total del efecto es breve
(15 a 30 min). Si se necesita una accin ms duradera, pueden
admin istrarse preparados ingeribles que contengan una dosis
suficiente para que se produzcan en la sangre concentraciones
sostenidas del frmaco origin al y, adems, metabolitos activos.
Otras vas de administracin en el caso de la nitroglicerina in-
cluyen la transdnnica y la vestibular (en la boca), en que se
absorben adecuadamente estos preparados de liberacin lenta
(que describiremos adelante) .
El nitrito de amilo y nitritos similares son lquidos muy
voltil es. El compuesto en cuestin se expende en mpulas de
cristal muy delgado, empacadas dentro de una cubierta de tela
protectora. De este modo, la ampolleta puede ser rota con los
dedos y as se liberan en forma rpida vapores que se pueden
inhalar a travs del lienzo. Con la inhalacin se logra absorcin
muy rpida, y a semejanza de la va sublingual, se elimina el
efecto de primer paso por el hgado. Por su olor desagradable y
accin muy breve ya no se utiliza el nitrito de amilo para tratar
la angina.
Los compuestos de nitrato sin cambios, una vez absorbidos,
tienen una vida media de slo 2 a 8 mino Los metabolitos parcial-
mente desnitratados tienen vidas medias ms largas (incluso 3 h).
De los metabolitos de nitroglicerina (dos dinitroglicerinas y dos
formas mononitro), los derivados dinitro muestran notable efi-
cacia como vasodilatadores; es probable que dependa de ellos
gran parte del efecto teraputico de la nitroglicerina ingerida. El
metaholito 5-mononitrato de isosorbida constituye un metabo-
lito activo de este ltimo frmaco y se le expende para uso oral,
con el nombre de mononitrato de isosorbida. Su biodisponibi-
lidad es de 100%.
La excrecin de estos compuestos, que se realiza ms bien en
la fo rma de derivados glucurnidos de los metabolitos desnitra-
tados, se hace principalmente por los riones.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin en el msculo liso
La nitroglicerina es desnitratada por la glutatin S-transferasa
en el msculo liso y otras clulas. En tal situacin se libera el
ion nitrito que ser transformado en xido ntrico (cap. 19).
Una reaccin enzimtica desconocida y diferente libera el xido
ntrico en forma directa, de la molcula del frmaco original.
Como se seala en la figura 12-2, el xido ntrico (o un deriva-
do S-nitrosotiol) activa la guanililciclasa y aumenta el nivel de
cGMP que son las primeras fases orientadas a la relajacin
de msculo liso. Tambin pudieran participar la produccin de
prostaglandina E o de prostaciclina (PGI2) y en la hiperpolariza-
cin de la membrana. No hay datos de que los receptores del sis-
tema autnomo participen en la respuesta primaria de nitratos.
Sin embargo, son frecuentes las respuestas reflejas autnomas,
desencadenadas cuando se administran dosis hipotensoras.
Como se describir en el prrafo siguiente, la tolerancia es un
aspecto importante en el uso de los nitratos; puede ser causado
en parte por disminucin en el nmero de grupos sulfhidrilo
hsticos, pero se le puede evitar o revertir slo parcialmente con
un agente regenerador de sulfhidrilos. Otro mecanismo impor-
195
tante de la tolerancia es una mayor generacin de radicales de
oxgeno libres durante el tratamiento con nitratos. Pruebas re-
cientes sugieren que la menor disponibilidad del pptido del gen
de calcitonina (CGRP, vasodilatador potente) se acompaa de
tolerancia a nitratos.
El nicorandil y otros antianginosos en estudio, al parecer
combinan la actividad de liberacin de xido ntrico con la
accin de apertllra del conducto de potasio, y as se tiene un
mecanismo adicional para causar la vasodilatan.
B. Efectos en rganos y sistemas
La nitroglicerina relaja lodos lo~ tipos dI; msculo li~o sin im-
portar la causa del tono muscular preexistente (fig. 12-3). Prc-
ticamente no ejerce efecto directo alguno en miocardiocitos o
msculo estriado.
1. Msculo liso vascular. Todos los segmenlos dd rbol vastu-
lar, que incluyen arterias y venas de grueso calibre, se relajan
en reaccin a la nitroglicerina. Muchos de los datos sugieren un
"gradiente de respuesta" en el cual las venas responden con
concentraciones mini mas de los frmacos, y las arterias, con can-
tidades un poco mayores. Las arterias co ronarias epicrdicas
son sensibles, pero los ateromas concntricos pueden impedir
la dilatacin significativa. Por otra parte, las lesiones excntri-
cas permiten que aumente el flujo cuando los nitratos relajan el
msculo liso en sitios distantes a la lesin. Por ltimo, se dilatan
las arteriolas y los esfnteres precapilares, en parte por respuestas
reflejas y en parte porque los diferentes vasos sanguneos tienen
diferentes capacidades para liberar xido ntrico del frmaco .
El resultado directo primario de una dosis eficaz de nitro-
glicerina es la relajacin intensa de venas, con incremento de
la capacitancia venosa y decremento de la precarga ventricular.
Hay disminucin significativa de las presiones en vasos pulmo-
nares y e! tamao de! corazn. En caso de no haber insuficiencia
cardiaca disminuye e! gasto cardiaco. Dado que aumenta la ca-
pacitancia venosa puede ser intensa la hipotensin ortosttica y
culminar en sncope. La dilatacin de algunas grandes arterias
(incluida la aorta) puede ser importante ante el incremento in-
tenso de su distensibilidad. Efectos comunes de la nitroglicerina
y el nitrito de amilo son pulsaciones en la arteria temporal y una
cefalea pulstil que tal vez dependa de pulsaciones de arterias
menngeas. En la insuficiencia cardiaca la precarga suele ser
anormalmente grande; los nitratos y otros vasodilatadores, al
aminorar la precarga, pueden tener efecto beneficioso en el gasto
cardiaco en tal situacin (cap. 13).
Los efectos indirectos de la nitroglicerina consisten en las res-
puestas compensatorias desencadenadas por barorreceptores y
mecanismos hormonales que reaccionan a la disminucin de la
presin arterial (fig. 6-7); todo ello suele originar taquicardia y
aumento de la contractilidad cardiaca. Puede ser significativa la
retencin de sodio yagua, en particular con nitratos de accin
intermedia o larga; dichas respuestas compensatorias contribu-
yen a la gnesis de la tolerancia.
En personas normales sin enfermedad de coronarias, la ni-
troglicerina induce un incremento significativo aunque tran-
sitorio en el flujo coronario total. A diferencia de ello, no hay
pruebas de que aumente el flujo coronario total en personas con
angina por alguna arteriopata coronaria obstructiva de tipo
ateroesclertico. Sin embargo, algunos estudios sugieren que la
redistribucin del flujo coronario de las regiones normales, a las
isqumicas, pudiera participar en el efecto teraputico de las ni-

,I
I
I 196 SECCIN IH f rmacos cardiovasculares y renales
I

I
i
I
I
II
A

10 mN 1 J J 1 1 1
B

10 mN 1 r 1 1
K+ NTG
K' NE NE K'

e
10 mln
10mN I fL 1
NE NTG

'"
~

L
10 mln

10mN

1 1
K" Vempamil

FIGURA 1 23 Efectos de vasod ilata dores en la contracc in de segmentos de vena de humanos, estu diados in vitro. A indica las contracciones
inducidas por dos agentes vasoc:onstri ctores, nora drenalina (NE) '1 pot asio (K' ). B indica la relaj aci n inducida por nitroglicerina (NTG ) a razn de 4
.mol/l. La relajacin es rpida. e se ocupa de la re1iljacin inducida por verapamil, a razn de 2.2Jmol/L. ~a relajacin es ms lenta pero ms sosteni
da. (Co n autorizaci n de Mlkkel$e n E. And e rsso n KE, Bengn50" B: Effe<:ts ofver8~ mil M d nltroglyc.... in on c()l1troKti~ relponlfl to pOtassi um a nd noudren ali ne in Is.oIated human
p@'rrp ~al v,.;= Acta Pharm",oI To~I(OI 1 978:42:14.)

troglicerinas. Los compuestos en cuestin tambin ejercen un
efecto inotrpico negativo dbil en el corazn, por medio del
xido ntrico.
1. Otros rganos con msculo liso. En experimentos se ha
demostrado la relajacin del msculo liso de bronquios, tubo
digestivo (incluidas las vas biliares) y vas genitourinarias. Las
acciones de los nitratos. por ser breves. rara vez tienen utilidad
cl nica. Durante decenios recientes se ha vuelto muy difundi do
en algu nos segmentos de la poblacin el consumo de nitrito de
amilo y nitrito de isobutilo (no nitratos) por inhalacin como
productos supuestamente afrodisiacos, para obtener placer. Los
nitritos liberan xido ntrico fcilmente en el tejido erctil y en el
msculo liso vascular, y activan la guanililciclasa. El incremen to
resultante de cGMP origina desfosforilacin de las cadenas li -
geras de miosina y. con ello, relajacin (fig . l 2-2). lo cual inten-
sifi ca la ereccin. Los f rmacos usados para tratar la disfunci n
erctil se exponen en el recuadro: Frmacos usados en el trata-
miento de la disfuncin erctil.
3. Accin en plaquetas. El xido nt rico liberado de la ni
troglicerina esti mula la guanil ilciclasa en plaquetas. como lo
hace en el msculo liso. El incremento de cGM P que aparece es
el que causa la disminucin de la agregacin plaquetaria. Por
desgracia, los datos de estudios prospe<:tivos recien tes han se
alado que no se obtiene beneficio alguno en la supervivencia
cuando se utiliza nitrogllcerina en el infarto agudo del mio
cardio.
4. Efectos adversos. El ion nitrito reacciona con la hemoglo-
bina (que contiene hierro ferroso) para producir metahemo-
globina (que co nt iene hierro frrico). Esta ltima tiene muy
poca afinidad por el oxgeno y por ello grandes dosis de ni-
tritos pueden ocasiona r seudocianosis, hipoxia hlstica y muer-
te. Por fortuna. la concentracin plasmtica de nitritos que es
consecuencia del uso de grandes dosis de nitratos orgnicos e
inorgnicos es demasiado pequeo como para ocasionar me-
lahemoglobinemia importante en el adulto. En lactantes que
an son amamantados la flora intestinal puede transformar
cantidades importantes de nitrato inorgnico, por ejemplo. en
el agua dulce, en ion nitrito. Adems, el nit rito de sodio se uti-
liza para curar carnes; por esta razn puede haber contacto
inadvertido con grandes cantidades de ion nitrito y ocasionar
efectos txicos graves.
En fecha recienle se ha identificado una aplicaci n terapu-
tica del efecto del n itrito, por lo dems txico. La in toxicacin
con cianuro es consecuencia de la formacin de complejos del
ion citocromo con el ion cianuro (e N-). El hierro de la meta-
hemoglobina muestra extraordinaria afinidad por CN-; por lo
expuesto. la administracin de nitrito sdico (NaNO}) poco
despus del contacto con cianuro, regenera el citocromo acti-
vo. La cianometahemoglobina producida puede se r elinlinada
todava ms por la administracin endovenosa de riosulfato
sdico (NalSp,); el compuesto mencionado es producto de
la formacin del ion tiocianato (SeN-) , que es menos txico y
se excreta fcilmente. La metahemoglobinemia, si es excesiva,
puede ser tratada por administracin endovenosa de azul de
meteno; el antldoto mencionado ha sido sustituido por la hi-
droxicobalam ina, forma de vitamina BI2 que muestra enorme
afini dad por el cianuro y lo convierte en otra form a de vitami-
na Blr
Efectos txicos y tolerancia
A. Efectos adversos agudos
Los efectos adversos agudos principales de los nitratos orgni-
cos son extensiones directas de la vasodilatacin teraputica:
hipotensin ortosttica, taquicardia y ce falea pulstil. El glau-
coma, considerado alguna vez como una contraindicacin, no
muestra empeoramiento y es posible utilizar los nitratos en
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
Frmacos usados en el tratamiento de la disfuncin erctil
Desde hace mucho la disfuncin erctil ha sido una situacin
por la que se han realizado Investigaciones (por cientlficos (lfi-
clonados y por profesion ales). Entre las sustancias utilizadas y
por lo comn no aceptada s plenamente esti'l la cantrida, irri-
tante de vejiga y uretra, la yohimbina (antagonista n;; cap. 10),
1(1 nuez moscada, y mezclas con plomo, arsnico o estricnina.
l os especialistas en fitote rapia se inclinan por sustancias como
el ginseng y la kava .
Estudios cientrficos de tal situacin han Indicado que para
que se realice la ereccin se necesita relajacin del musculo liso
no vascular de los cuerpos cavernosos. Dicha relajacin permite
la \legada de sangre a presin casi arterial en los senos caverno~
sos y es precisamente la presin con que est dicho lquido la que
causa la ereccin. la ereccin fisiolgica acaece en reaccin a la
liberacin de xido ntrico por nervios no ad renrglcos-no co-
linrgicos (cap. 6), vinculada con descargas parasim pticas. Por
esa razn es necesa rio que est intacta la Inervacin parasimp-
tica y que sea activa la sntesis de xido n(trico. (Al parecer acae-
ce un proceso similar en los tejidos erctiles de la mujer.) Otros
relajantes de msculo liso (como anlogos de PGE j o antagonis-
tas a l, si estn presentes en concentraciones lo suficientemente
altas, independ ientemente pueden originar relajacin cavernosa
suficiente para la ereccin. Como se destac en el texto. el xido
nrtrico activa la guanililciclasa, que aumenta la concentracin de
cGM P, y este ltimo mensajero estimula la desfosforilacin de las
cadenas ligeras de miosina (fig. 12-2) Yla relajacin del msculo
liso. Por todo lo anterior, cualquier frmaco que incrementa las
concentraciones de cGMP puede ser til en la disfuncin erc-
til si existe inervacin normal. El sildenafil incrementa cGMP
presencia de incremento de la p resin intraocular. Sin embar-
go, tales productos estn con traindicados en caso de hiperten-
sin intracraneal.
B. Tolerancia
Con el contacto continuo con los nitratos puede surgir toleran-
cia completa en el msculo liso aislado (Iaqu ifilaxia) yel huma-
no intacto se vuelve cada vez ms toleran te cuando se utiLizan
preparados de accin larga (por va oral o transdrmica") o in-
travenosa continua, por un lapso mayor de horas, ininterrum-
pidamente.
El con tacto ininterrumpido a altas concentracio nes de ni-
tratos se observa a veces en la industria qumica, en particular
con la manufactura de exp losivos. Si es inlensa la co ntamina-
cin del sitio de trabajo con compuestos voltiles de nitratos
o rgnicos, los trabajadores observan que al comenzar. su se-
mana laboral (lu nes), presentan dolor de cabeza y mareo tran-
sitorio (enfermedad del lunes). Despus de un da o ms los
sntomas desparecen por el desarrollo de tolerancia. Al fina -
lizar la semana, cuando aminora la exposicin a las sustancias
qumicas, desaparece la tolera ncia y por ello reaparecen los
sntomas cada lunes. Se han se.alado otros peligros de expo-
sicin industrial que incluyen dependencia. No hay datos de
que surja la dependencia fsica como consecuencia del uso te-
raputico de nitratos de acc in breve contra la angina, incluso
en grandes dosis.
197
al evitar su degradacin po r la isoforma 5 de la fosfod iest ~ rasa
(PDE--S). El f:i rmaco ha tenido gran aCeptacin en el mercado,
porque puede ser ingerido. Sin embargo, tiene ~scasa o nula uti-
lidad en varones cuya prdIda de la ereccin se origin de dal'lo
de la mdula espinal u otra lesin de las ramas nerviosas o en
varones que no tienen libido. Adems, el sild~n afil potencia la
accin de los nitratos utilizados contra la angina de pechOy se ha
sea lado en varones que reciben los dos fmacos, hipotensin
profunda y unos cuantos infartos del miocardio. Se recomienda
que transcurran como mlnlmo 6 h entre el uso de un nitrato y la
ingestin del slldenafll. Este ltimo producto tambin afecta la vi-
sin de color y dificulta la discriminacin entre el azul y el verde.
Se cuenta con dos inhlbidores de PDE-S, sim il ar@s, tadalafil y
vardenafil.
l os fnnacos comentados se han estudiado, dada la posibili-
dad de usarlos en otros trastornos. l os estudios en seres humanos
indican beneficios netos en algunos pacientes de hipertensin de
arteria pulmonar y algn poSible beneficio en la hipertensin sis-
tmica, la fibrosis qustica y la hiperplasia prosttica benigna. los
estudios precUnicos sugieren que el sildenaflt puede ser til para
evitar la apoptosis y pa ra la remodelacln cardiaca despus de is-
quemia y reperfusin.
El f rmaco mas utilizado en varones que no mejoran con el sil-
denafil es el a lprostadil, anlogo de PGE j (cap. '8), que puede ser
inyectado directamente en los cuerpos cavernosos o colocado en
la uretra en la forma de una "minicandelilla", sitio del cual difund e
al tejido cavernoso. En este ltimo tejido se puede inyectar fento-
lamina. los frmacos mencionados producen ereccin en muchos
varones que no reaccionan al sildenafil.
No se conocen en detalle los mecanismos por los cuales
surge la tolerancia. Como comentamos, pudiera ser explicada
parcialmente la toleranda a la nitroglicerina por la disminucin
en la liberacin de xido nitrico que es consecuencia de la de
plecin de los compuestos tilicos en tejidos. La compensacin
sistmica tambin interviene en la tolerancia del organismo h u-
mano intacto. En el comienzo se produce intensa descarga sim-
ptica y despus de uno o ms das de adm inistrar los nitratos
de larga accin, la retencin de sodio yagua puede revertir los
cambios hemodinmicos favorables originados normalmente
por la nitroglicerina.
C. Carcinog@nicidadd@derivados
de nitratos y nitritos
Las nitrosaminas son molculas pequeas con una estructura
~-N -N O formadas por la combinacin de nitratos y nitritos,
con aminas. Algunas nitrosaminas son carcingenos potentes
en animales, al parecer por la convers i n de ellas a derivados
reactivos. No hay prueba de que tales agentes originen cncer en
seres humanos, pero se advierte una notable correlacin estads-
tica (epidemiolgica) entre la incidencia de carcinoma esofgico
y gstrico y el contenido de nitratos de alimentos en algunas cul-
turas. Las nitrosaminas tambin estn presentes en el h umo de
tabaco y de cigarrillos. No hay pruebas de que las dosis pequeas
de nitratos utilizados en el tratamiento de la angina o riginen ni-
veles corporales notables de nitrosami nas.
198 SECCIN lIT Frmacos catdiovascu lares y renal es

Mecanismos del efecto clnico C. Efectos de 105 nitratos en la angina inestable

Los efectos beneflclosos y perjudiciales de la vasodilatadn in-
ducida por nitratos lOe resumen en el cuadro 12-2.
A. Efectos de 105 nitratos en la angina de esfuerzo
Entr!;! los efectos hemOllinmicos btnetlciosos importantes de
1m nitratos estrul la disminucin del retorno venoso al corazn y
el decremento resullantc en el volumen intracard iaco. Las d ismi-
nuciones de pres i(~n ur/erial, presIn intraventricular y volumen
ven triculor izquierdo, hacen que aminore la tensin parietal (re-
lacin dc l.'lplace) y haya una menor nesidad de oxigeno por
el mioOlrdlo. En casos raros puede haber incremento parudjico
en la necesidad de oxigeno por el mioca rdio, como consecuencia
de taquicardia relleju excesivR y mayor contractilidad.
La administracin de nitrato por va int racoronaria, endove-
n osa O sublingual siempre ampla el caJibre de Ia.~ arterias corona-
rias epicrdicas de grueso cal ibre, excepto euando estn bloquea-
das por aterontas concntricos. La resistencia arteriolar coronaria
tiende a disminuir, aunque en menor grado. Sin embargo, los
nitratos administrados por las vas sistmicas usuales pueden dis
minuir el flujo coronario global (y el consumo de oxgeno por el
miocardio), si el gasto cardiaco es menor a causa de disminucin
del retorno venoso. El principal mecanismo para aliviar la angi-
na de esfuerzo es la disminucin del conswno de oxigeno.
B. Efectos de 105 nitratos en la angina variante
Los nitratos son beneficiosos en sujetos con angina variante al
relajar el msculo liso de las arterias coro narias epicrd icas y
reducir el espasmo de dichas arterias.
CUADRO 12 2 Efectos beneficiosos y nocivos
de 105 nitratos en el tratamiento de la angina
Efecto Result.do
Efectos beneficiosos posibles
Dism inucin del vol umen Disminu cin de las necesidades
ventricular de oxgeno por el miocardio
Disminucin de la p resin aneral
Acortam iento del tIempo de
t!l<pulsl n
Vasodllatadll de arterias Alivio del espasmo de aflerias
coronarias epicrdicas coronarias
Los nitratos tambin son lltiles en el tratamiento del sndrome
coronario agudo de la angina ines table. pero no se ha dilucida-
do el mecanismo exacto de dichos beneficios. El incremento del
tono de vasos coronarios y de la necesidad de oxigeno por el
miocardio desencadenan angina de reposo en tales enfermos;
por esa razn, los nitratos pueden brindar efectos beneficiosos
~ al dilatar las arterias coro narias epiclrdicas y am inorar simulo
tneamente la necesidad de oxgeno por el miocardio. Cmo
comentamos, la nitroglicerina tambin disminuye la agregacin
plaquetaria, efecto que puede ser importante en la angina ines-
table.
Uso clnico de los nitratos
En el cuadro 12-3 se incluyen algunas formas de la nitrogliceri-
na y sus congneres. La presentacin sublingual, por lener una
accin que co mienza a muy breve plazo (l a 3 min), es el agente
ms utilizado para el tratam iento inmediato de la angina. Dada
la brevedad de su acci n (que no excede de 20 a 30 min), no es
un preparado idneo para la fase de mantenimiento. El comien-
zo de accin de la nitroglicerina inlravenosa tambin es rpido
(minutos), pero una vez que se interrumpe el gOleo, hay rever-
si n rpida de sus efectos hemodinmicos. Por todo lo expuesto.
la aplicacin de la nitroglicerina endovenosa en seres humanos
se limita al tratamiento de la angina grave y recurrente de re
poso. Entre los preparados de absorcin lenta de nitroglicerina
estn la forma bucal, las ingeribles y algunas transdrmicas. Se
ha demostrado que tales presentacio nes permiten lograr con-
cenlraciones hemticas por periodos largos, como se destac, y
ello origina fcil mente 10lerancia.
Los efectos hemodinmicos del dinitrato de isosorbida sub-
lingual o masticable y los nitratos o rgnicos ingeribles (orales)
son semejantes a los de la nitroglicerina usada por la misma va.
En el cuadro 12-3 se sealan los planes posolgicos recomenda-
dos para los preparados de nitratos de larga accin, junto con la
duracin de sus efectos. Con la administracin transdrmica se
pueden obtener niveles de nitroglicerina en sangre durante 24 h
o ms, pero los efectos hemodinmicos completos por lo regular
no persisten ms de 6 a 8 h. Por todo lo expuesto, la eficacia
clnica de las formas de nitroglicerina de liberacin lenta para la
fase de manteni miento contra la angin a, queda fre nada por
la aparicin de tolerancia notable. Por esa razn, hay que cum-
plir con un periodo de 8 h, como mnimo, entre una y otra dosis,
sjn nitratos, para disminuir o evitar la tolerancia.

Mayor flujo CO lateral Mejor riego al miocardio OTROS NITROVASODILATADORES

Disminucin de la presin
dia st l ica d e V<'nTricu lo rzqulerdo
Efeno. nocivos posible,
Taquicardia refleja
Incremento reflejo d e la
contract ilidad
Acortamiento d el t iempo de riego
diastlico po r taquicard ia
isquml co
El nicorandil es un ster del nitrato de nicotinamida con pro
Mejora en el riego piedades dilatadoras de las arterias coronarias normales, pero
subendodrdico
con efectos ms complejos en sujetos con angina. Los estudios
clnicos sugieren que am ino ra la precarga y la poscarga. Tam-
bien brinda moderada proteccin al miocardio, a travs del prc-
MayOl necesidad de oxigeno co ndicionamiento, por activacin de los conductos cardiacos
por el miocardio
K ATp En un estudio clnico grande se observ disminucin sig-
nificativa en el riesgo relativo de problemas coronarios letales y
no letalts en personas que reciban el frmaco. Se ha aprobado el
empleo del nicorandil en el tratamiento de la angina en Europa
Disminu cin del riego
y rapn y est en fase de revisin para tal objetivo en Estados
coronarlo
Unidos.
 CAP iTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho 199

CUADRO 12-3 Nitratos y nitritos utilizados en el tratamiento de la angina de pecho

Dosis Dura d 6n de Ic:cin

Accin breve

Nitroglicerina sublingual 0.15- L2 mg 10-30min

Dinltrato de isosorbida 5ublingual 2.5-5 mg 10-60 min

Nitrito de amilo, Inhalado 0.18-0.1 mi 3-5min

Largllcdn

Nitroglicerina, ingerible de accin sostenida 65-1 3 mg durante6 a 8 h 68 h

Nitroglicerina, pomada al 2%, t ransdrmiCij 1-1.5 pulgadas cada 4 h 3-6 h

Nitroglicerina buca l de liberacin lenta 1-2 mg cada 4 h 3-<; h

Nitroglicerina, parche de liberacin lenta, transdrmico 10-25 mg pO' 24 h (un parche al da) 8- IOh

Dlnl t rato de Isosorblda, sublingual 2.5- 10mgpor2h 1.5-2 h

Dlnilralo de Isosorbida, O'al 10-60 mg por 4-{j h

Dinltra to de isosorbida, oral masticable 5-10m g por 2-4h 2-3 h

Mononltrato de Isosorbida, ora l 20mgpor12h 6-10 h

FARMACOS QUE ANTAGONIZAN
LOS CONDUCTOS DE CALCIO
Desde finales del siglo X IX se supo que la entrada de calcio era
necesaria para la contraccin de msculo liso y cardiaco. Una
'\'ez identificado el conducto de calcio en las clulas miocrdicas
se detectaron diversos tipos de conductos de ese ion en tejidos
diferentes (cuadro 12-4) y dicho descubrimiento permiti la ob-
tencin de frmacos antagonistas con utilidad clnica. Los anta-
gonistas de que se dispone para usar en el aparato cardiovascu-
lar son exclusivamente antagonistas de conductos de calcio de
tipo L, pero estn en estudio intensi\'o OtTOS selectivos, para con-
ductos de calcio de diversa ndole, Se piensa que algunos an-
liconvulsivos actan (cuando menos en parte), al bloquear los
conductos de calcio de las neuronas (cap, 24).
Propiedades qumicas y farmacocintica
El verapamil, el primer compuesto clnicamente til del grupo
de estos f rmacos, fue fruto de los intentos de si ntetizar anlo-
gos ms activos de la papaverina, alcaloide vasodilatador pre-
sente en la amapola. Desde esa fecha se ha observado que do-

CUADRO 12-4 Propiedades de algunos conductos reconocidos de calcio, actIvados por voltaje

Nombre Propied.des ele l.

TIpo MI conducto 51tkJ en que est ublc.do corr iente de c.kio Bloquodo por

l Ca, 1.1- M sc ulo estriado o liso; neuronas (Ca, IA est Umbral largo, grande y alto Verapamll, DHPs, Cd ~~, co-aga -IIIA
Co\.I.3 el'l la retinil); clulas endocrinas, hueso

T Ca).I - Corazn, neuronas Umbral breve, pequeo 'J baj o sFTX, f1unarizlna, Nilo, mibefradiP
CiI,3.3

N Ca.),2 Neurooas, espermatozoidei1 Umbral breve '1 alto Zlcon otlda.,l gilbapentina,
~-GVIA. w-aga-ll A. Cdlo

PlQ Ca,2.1 Neuronas Umbral alto y largo w-CTX-MVlIC, w-aga-IVA

R c.;.3 Neuronas, espermatozoides] Milrcapasos 5NX-482. co-ag a-IIIA

'Anllinglno~ que no se dlst,i~ lMl el mercado.

'Los ti pos d~ conductos vlnculado5 con la actividad fiag elarde espermatozoides p ue-d ~n pertenecer a la variedad Catsper 1-4.
' An algsico 5intti co de pptidos dej carxol ((ap. 31).
'A9!nte antironvuls/vos (cap. 24).
DHP1, dlhld'op;ridina~ (como la nif~dlpln.a); sFTX. toxlnil slnt~ka d t la arafla t on -,elo; de iI,ena-; M-CTX. tonot oxinas e)t,aldas d~ algunM taracoles mar inos del g~nero Conus;
w-aga- llIA y w-ag.aIVA, toxln.a, dt la aralia <00 dorso con "l eloJ de ar!N", Agek""", is o,:>erfll; SNX-<t82, toxinas de la tarntula africana. HysrmICrarn giga,.
200 SECClN III Frm acos cardiovasculares y renales

CUADRO 12 ~ S Farmacolog fa clnica de algunos frmacos que bloquean los conducto$ de calcio
Siodl$ponibilidilld
frmaco despus ck! IngestiII (%) Vida mediill {h} lndicosdones Dos'1$

Dihidropi, idinas

Amlodipioa 65.- 90 30-50 Angina, hipertensi60 5-10 mg ingeridos una vez al da

Feloclipina 15-20 11 -16 Hipertensin, fenmeno S-lO mg ingeridos una vez al d~

de Raynaud

Isradipina 15-25 8 Hipertensin 2.5-10 rng ingeridos una veza l dra

Nicardipina 35 '-4 Al'lgina, hipertel'lsin 20-40 mg il'lgeridos cada 8 h

Nifedlpin a 45-10 4 Ang ina, hipertensin, ) -10 gammas (p.g}/kg por vfa IV;
fer)6meno de Raynaud 2Q-40 mg ingeridos cada 8 h

Nlrnodlp iM
" 1-' Hemorragia Sl.Ibaracnoldea 40 mg ingeridos cada 4 h

Nisoldipira
'" 6-" Hipertensin 20-40 mg Ingeridos una vez al dia

Nitumdipin .. 10-30 512 Eo lnvestKJocin 20 mg ingeri dos una o dos veces

al da

Dive rsos

Oiltiazem 40-65 34 Angina, hipertel'lsl6n, 75-1SO gammas !J.tgl/kg por vfa IV;
fenmeno de Raynaud 30-80 mg ingeridos cada (5 h

Ver'apaml 20]5 , Angina, hipertensin, 15-10 gammas (.Ig)/kg por vla IV;
arritmias, mlgrai'ias 80-160 mg Ingeridos cada 8 h

cenas de agentes de eSlructura diversa poseen la misma accin
farmacolgica fundamental (cuadro 12-5). En la figura 12-4
se incluyen tres antagonistas de conductos de calcio, qumi-
camente diferentes. La nifedipina fue el prototipo de la familia
de dihidropiridinas de antagonistas de los conductos de calcio;
se han investigado docenas de molculas de dicha famil ia y en
Estados Unidos han recibido aprobacin siete de eUas contra la
angina y otras indicaciones. La nifedipina es el preparado ms
estudiado del grupo, pero cabe suponer que las propiedades
de otras dihidropiridinas son similares, salvo que se seale 10
contrario.
Los antagonistas de los conductos de caldo son agentes con
actividad despus de ingeridos y se caracterizan por un gran
efecto de "primer paso por el hgado", notable un in a proteinas

H ' C - oH'\f"CH,

H3C-O
0

1_,,\ f-CH2-CH2-CH2- ~-CH2--CH2 1_,\

CH, - 0
CH,

-CH3

C= N
Verapamil

O
NO,

O
Q"
s
-
N - CH2- CH 2- N\
/ CH,

11 11 O CH,
H3C - Q- C C- Q- CH 3 Ij ~ Q- C- CH 3
11
H,C N CH, O
H O
1
Niledipina CH, Dill iazem

FIGURA 12-4 Estructuras qulmlcas de algunos frmacos antagoniSlas de conductos de calcio.

 CAPfTULO 12 Vasodilatadores y tratami<:ntu d<: la angina de pecho
~ticas y metabolismo extenso. El verapamil y el di1tiazem
!1.:nbin se utilizan por va endovenosa.
Farmacodinmica
A.. Mecanismo de accin
:1 conducto de calcio de tipo L es el tipo predominante en msculo
..:d corazn y de fibra lisa y contiene algunos receptores de fr-
.;=cos. Est compuesto de subunidades al (la mayor, que forma
~ro), as como a , y y . Se ha demostrado que la nifedipina
2
T (tras dihidropiridinas se ligan a un sitio en la subun idad al'
~ tanto que el verapamil y el diltiazem al parecer 10 hacen con
-Keptores muy similares pero no idnticos en otra regin de la
r ima subunidad. Desde el punto de vista alostrico, la fijacin
~ un frmaco a los receptores de verapamil o diltiazem modi-
;ica la fijacin de dihidropiridina; las regiones de receptores son
eru-reoselectivas, porque se observan diferencias notables en la
.c:nidad por unin con estereoismeros, yen la potencia farma-
:.:Hoglca en el caso de enantimeros de verapamil, diltiazem y
..:cngneres de nifedipina pticamente activos.
E! antagonismo de los frmacos mencionados se asemeja al
.:*>queo de los conductos de sodio por parte de anestsicos loca-
.es (caps. 14 y 26) . Los frmacos actan desde la cara interna de
11 membrana y se fijan con mayor eficacia a conductos abiertos
1" a los inactivos. La fijacin del frmaco aminora la frecuencia
Ot abertura en reaccin a la despolarizacin. La consecuencia es
=.na disminucin intensa en la corriente de calcio transmembra-
::;, que a su vez hace que se produzca relajacin duradera en el
=.lisculo liso (fig. 12-3) Y en el msculo cardiaco, con disminu-
~in de la contractilidad en todo el corazn y decrementos en
~ frecuencia de marcapasos de nudo sinusal y en la velocidad
ie conduccin del nudo auriculoventricular.* Algunas neuro-
::ilS poseen conductos de calcio de tipo L, pero su sensibilidad a
.:hos frmacos es menor, porque los conductos en ellas pasan
:::lenor tiempo en los estados abierto e inactivado.
Los frmacos en cuestin disminuyen las respuestas de mscu-
Jo liso a la penetracin de calcio, a travs de conductos de calcio
operados por receptores, aunque no con la misma intensidad. El
:.xueo puede ser revertido parcialmente al incrementar la COll-
.::entracin de calcio, si bien no se alcanzan fcilmente las concen-
nciones necesarias de dicho mineral. El bloqueo se puede rever-
tir parcialmente por el uso de frmacos que incrementan el flujo
rr.msmembrana de calcio, como los simpaticomimticos.
Otros tipos de conductos de calcio son menos sensihles al
moqueo por accin de los frmacos de esta categora (cuadro
12-4). Por consiguiente, dichos frmacos afectan en grado mu -
cho menor a tejidos en que intervienen importantemente otros
tipos de conductos (neuronas y muchas glndulas secretoras),
que los msculos cardiaco y liso.
B. Efectos en rganos y sistemas
1. Msculo liso. Muchos tipos de msculo liso dependen de la
penetracin de calcio transmembrana para mostrar tono en repn-
'.-\.lgunas dihidropiridinas en dosis muy pequeas y en algunas circunstancias
;;::tensifkan la penetracin de calcio. Algunas de ella;, especiales, como Bay K
.i644, en realidad incrementan la penetracin de dicho ion en todos los rangos
de sus dosis.
201
so y respuestas contrctiles normales. Las clulas son relajadas
por los antagonistas de los conductos (fig. 12-3). El msculo liso
de vasos al parecer es el ms sensible, pero se puede identificar
relajacin similar en msculo liso de bronquiolos, tubo digesti-
vo y tero. En el rbol vascnlar, las arteriolas al par~ct:r son ms
sensibles que las venas; la hipotensin ortosttica no constituye
una reaccin adversa comn. La presin arterial uisrninuye CUl!
todos los antagonistas de los conductos de calcio. Las mujeres
pueden ser ms sensibles que los varones a la accin h ipotensora
del diltiazem. La disminucin de la resistencia vascular perif-
rica es un mecanismo por el cual los frmacos de esta categora
pueden ser benetlciosos en el caso de la angina de esfuerw. Se
ha demostrado, en sujetos con angina variante, disminucin del
tono de las arterias coronarias.
Entre los antagonistas de conductos de calcio existen impor-
tantes diferencias en la selectividad por vasos. En trminos ge-
nerales, las dihidropiridinas tienen una proporcin de efectos
en msculo liso vascular, en relacin con los efectos cardiacos,
mayor que el diltiazem y el verapamil. Adems, ellas pueden di-
ferir en su potencia en diferentes lechos vasculares. Por ejemplo,
se ha dicho que nimodipina es particularmente selectiva por los
vasos cerebrales. Las diferencias mencionadas al parecer se de-
ben a variantes de "empalme" en la estructura de la subunidad
del conducto al .
2. Miocardio. El msculo cardiaco depende en gran medida de
la entrada de calcio en las clulas para 511 funcin normal. La ge-
neracin de impulsos en el nudo sinoauricular y la conduccin
en el nudo auriculoventricular (los llamados potenciales de accin
de respuesta lenta o dependientes de calcio) pueden disminuir
o quedar bloqueados del todo, con los antagonistas de los con -
ductos de calcio. El acoplamiento de excitacin/contraccin de
todas las clulas miocrdicas necesita de la entrada de calcio en
ellos de tal forma que los frmacos en cuestin disminuyen la
contractilidad del corazn por un mecanismo que depende de
la dosis. En algunos casos puede disminuir el gasto cardiaco; tal
reduccin de la funcin mecnica del corazn es otro mecanis-
mo por el cual los antagonistas de los conductos de calcio dismi-
nuyen la necesidad de oxgeno en sujetos con angina.
Diferencias importantes entre los antagonistas activos de con-
ductos de calcio provienen de los detalles de sus interacciones
con conductos de iones del corazn y, como se destac, de sus
diferencias relativas en msculo liso y clulas miocrdicas. El
bloqueo del conducto de sodio es peCllcio con el verapamil y
todava menor con el diltiazem. Es insignificante en el caso de la
nifedipina y otras dihidropiridioas. El verapamil y el dilLiazem
interactan cinticamenle con el receptor del conducto de cal-
cio en tlUa forma distinta de como 10 hacen las dihidrnpiridinas;
bloquean taquicardias en clulas que dependen de calcio, por
ejemplo, el nudu auriculovenLricular, en forma ms selectiva que
las dihidropiridinas (conslLese el captulo 14, si se desean deta-
lles adicionales). Por otra parte, al parear 1" dihidropiri(H'r"Ias
bloquean los conductos de calcio del msculo liso en concentm -
ciones menores de las necesarim; para producir electos cardiacos
significativos; por tal razn, originan depr~~in del corazn en
grado menor de como lo hace el verapamil o el diltiazem.
3. Msculo estriado. Los antagonistas de conductos de cal-
cio no deprimen la accin delmsculu esLriado, porql.l.e ello~
utilizan "fondos comunes" intracelulares de calcio para man -
tener el acoplamiento excitacin/contraccin , y no requieren
en grado importante la penetracin de calcio a travs de la
membrana.
202 SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
4. Vasoespasmo e Infarto cerebrales despus de hemorra~
9;0 suburacnoidea. La nimodipina, miembro del grupo de las
JihiJropiridinas. que son an ragonista~ de los conductos de cal-
cio, m uestra lIotable afinidad por Io.~ vasos cerebrales y al parecer
amnora la morbilidd despus de hemorrAgiA subaracnoidea. En
Estado$ Unidos re;ibi aprobucin pan\ Sll uso en sujetos que
h ~ban tenido Wl acadente cerehrovasculnr hemorrgico. pero
en fecha reci~nte fue retirada del mcrrndo. Dicho frm aco posee
efectcs similares y St utiliza por goteo endovenoso y dentro de ar-
terillS cerebrales para evitar el vaSQespasmo cerebral que surge con
el lll'cidentc ..:erebrovascular. Tambin el verapamil, a pesar de que
no po~e vascsdectivida, se ha utilizado por III Y!! endoarterial en
el ncddentc ;erebrovJ.5cular. Algunos datos sugieren que los an-
tagonistas de los condlll1os de calcio tambin pueden d isminuir el
dai'lU cerebral despu ~s de un accidente trombocmblico.
$. Otros .f.cros. Los antagon istlls de conductos de calcio in-
te rfieren en grado m.inimo en el acoplam iento de estimulo/se-
crecin en glndulas y terminaciones nerviOSlls, por dife rencias
Cllt re el tipo de conducto de dicho ion y la sen sibilidad, en dife-
rentes tejidos. Se ha demostrado que el vcrapamil inhibe la libe-
racin de insulina en seres humanos. pero para ese fi n las dosis
necesarias son mayores que las que se utilizan en el tratamiento
de la angna de pecho.
Un cmulo importante de da tos sugiere que los antagonis-
tas de cond uctos de calcio pueden interferir en la agregacin
plaquetaria in vi/ro y evitar o aplacar la generaci n de lesiones
ateromatosas en animales. Los estudios en seres humanos no
han definido su participaci n en la coagulacin de la sangre y
la ateroesclerosis.
El verapamil, segn algunos estudios, bloquea la P-glucopro-
teina encargada del transporte de muchos frmacos "exgenos",
fuera de las clulas cancerosas (y de otros tipos) (cap. 1); al parecer
otros antagonistas de conductos de calcio gen eran un efecto simi-
lar. si bien dicha accin no es estereoespecfica. Se ha demostrado
que el verapamil o rigina reversi n parcial de la resistencia de c-
lulas neoplsicas a muchos quim ioterpicos, in vi/ro. Algunos re-
sultados en seres humanos sugieren efectos similares (cap. 54). La
investigacin en animales sugiere que en los seres humanos posi
blemente los antagonistas de calcio sean tiles en el tratamiento
de la osteoporosis, trastornos de la fecundidad y anticoncepcin
en '~.l1"ones. modulaci n inmunitaria e incluso esquistosomiasis.
Efectos txicos
Los efectos txicos ms importantes sealados con los antago-
n istas de cond uctos de calcio constituyen extensiones d irectas
de su accin teraputica. La inh ibicin excesiva de la entrada de
calcio puede originar depresin grave de la fundn cardiaca que
incluye paro de! corazn. bradicard ia, bloqueo auriculoven tri-
cular e insuficiencia cardiaca; los efectos mencionado s han sido
raros en el uso clnico.
Estudios retrospectivos de casos y testigos sealaron que la
nifedipina de accin inmediata agravaba el peligro de infarto de
miocardio en sujetos hipertensos. Los antagonistas de liberacin
lenta y accin larga de conductos de calcio y vasoselectivos sue-
len ser tolerados satisfactoriamente. Sin embargo. segn algu-
nos sealamientos, las dihidropiridinas, en comparacin con los
inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE),
agravan el peligro de trastornos cardiacos adversos en sujetos con
h ipertensin, con diabetes o sin ella. Los resultados en cuestin
sugieren que los antagonistas de conductos de calcio de accin
relativamente breve tienen la posibilidad de agravar el peligro de
problemas cardiacos adversos yes mejor no usarlos. Los sujeto!'
que reciben f rmacos antagonistas ~ son ms sensibles a los efec-
tos cardiodepresores de los antagonistas mencionados. Entre los
efectos txicos de poca monta (molestos pero que no obligan a
interrumpir la administracin de f rmacos) estn hiperemia fa-
cial. mareos. nuseas. estreimiento y edema perifrico. EJ estre-
~imiento es particularmente frecuente con el verapamil.
Mecanismos de efectos clnicos
Los antagonistas de conductos de calcio d isminuyen la potencia
contrctil del miocardio y con ello aminoran las necesidades de
oxigeno de esa capa m uscular. El bloqueo que ellos o riginan en
el msculo liso de arterias amin ora la presin arterial e intraven-
tricu lar. Algunos de los medicamentos de esta categora (como
verapamil o d iltiazem) tambin ejercen un efecto an tiadrenr-
gico inespecfi co, que pudiera contribuir a la vasodilatacin
perifrica. Como consecuencia de todos los efectos en cuestin
dism inuye la tensin parietal de ventriculo izquierdo, que a su
vez aminora las necesidades de oxgeno por el miocardio. La
lentificacin de la frecuencia cardiaca con el uso de verapamil o
diltiazem disminuye todavla ms las necesidades de oxgeno del
miocard io. Los frmacos que bloquean los conductos de calcio
tambin alivian y evitan el espasmo focal de arterias coro narias,
que illterviene en la angin a variante. Por tal motivo, el empleo
de dichos agentes ha surgido como e! tratamiento profilctico
ms eficaz contra esta fo rma de angina de pecho.
Los tejidos de nudos sinoauricular y auriculoventricular com-
puestos predo minantemente de clulas de respuesta lenta y que
dependen de cald o, son afectados en grado extraordinario por d
verapamil. en grado moderado por el diltiazem yen mucha menor
magnitud por las dihidropiridinas. Por 10 expuesto, el verapamil
y el diltiazem disminuyen la conduccin del nudo auriculoven-
tricular y son efi caces para tra tar la taquicard ia supraventricu-
lar de reenlrada, y amino rar las resp uestas ventriculares en la
fibrilaci n o el flter auriculares. La n ifedipina no tiene efecto
alguno en la conduccin au riculoventrkular. El antagonismo
simptico inespecfico es ms nota ble con el diltiazem y lo es en
grado menor con el verapamil. Al parecer la nifed ipina carece de
dicho efecto. Por todo lo expuesto. la taquicardia refleja notable
en reaccin a la hipotensin se observa con mayor frecuencia
con la nifedipi na y en menor grado con el d iltiazem y el verapa~
mil. El mdico debe considerar las diferencias mencionadas en
los efectos fa rmacolgcos al escoger frmacos que bloquean los
conductos de calcio, para tratar la angina de pecho.
Usos clnicos de antagonistas
de conductos de calcio
Adems de la angina tienen eficacia probada en la hipertensin
(cap. 11) y en las taqu iarritmias supraventriculares (cap. 14) los
antagonistas de conductos de calcio. Su eficacia es moderada en
otros trastornos que incluyen m iocardiopat fa hipertrfica, mi-
graa y fenmeno de Raynaud. La nifedipina p resenta eficacia
moderada en el parto prematu ro, pero es ms txica y no tiene la
m isma eficacia que el atosivan, un antagon ista de oxitocina an
en fase de investigacin (cap. 17) .
En el cuadro l 2-5 se incluyen las propiedades farmacocinti-
cas de los compuestos de esta categora. La seleccin de un agente
particular que bloquea los conductos de calcio debe h acerse con
 CAPiTULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
d conocimiento de sus posibles efectos adversos especficos y tam-
Din de sus propiedades farmacolgicas. La nifedipina no dismi-
nuye la conduccin auriculoventricular y, por tal razn, puede
utilizarse con mayor seguridad que e! verapamil o e! diltiazem en
vresencia de anomalas de la conduccin auriculoventricular. La
~ombinacin de verapamil o diltiazem con antagonistas ~ puede
originar bloqueo auriculoventricular y depresin de la funcin
ventricular. En caso de insuficiencia cardiaca manifiesta, lodos
los antagonistas de esta categora pueden empeorar todava la
insuficiencia, como consecuencia de su efecto inotrpico negati-
\"0. Sin embargo, la amlodipina no incrementa la mortalidad de
'illjetos con la insuficiencia comentada por disfuncin sistlica
no isqumica de ventrculo izquierdo y puede utilizarse en for-
ma innocua en tales enfermos.
En personas con disminucin relativamente pequea de la
presin arteriallas dihidropiridinas pueden disminuirla todava
ms, con efectos nocivos. El verapamil y e! diltiazem al pare-
cer gene ran menor hipotensin y pueden ser tolerados mejor
en tales circunstancias. En individuos con e! antecedente de
taquicardia, flter y fibrilacin auriculares, verapamil y diltia-
zem brindan ventajas netas por sus efectos antiarrtmicos. En
e! paciente que recibe digitlicos habr que utilizar con cautela el
\erapamil, porque puede incrementar las concentraciones san-
guneas de digoxina por medio de interaccin farmacocintica.
Con e! diltiazem y la nifedipina se han demostrado incrementos
en e! nivel de digoxina en sangre, pero tales interacciones son
menos frecuentes que con el verapamil.
En personas con angina inestable los antagonistas de con-
ductos de calcio de liberacin inmediata y accin breve pueden
agravar el peligro de problemas cardiacos adversos y en conse-
cuencia, estn contraindicados (consultar Efectos txicos y to-
lerancia en prrafos anteriores) . Sin embargo, en suj etos con
infarto sin onda Q el diltiazem disminuye la frecuencia de angi-
na despus de tal problema y puede utilizarse.
BLOQUEADORES BETA
Los agentes que bloquean los adrenorreceptores ~ , a pesar de
no ser vasodilatadores (con la excepcin posible de! nebivolol)
(cap. 10), son extraordinariamente tiles en el tratamiento de
la angina de esfuerzo. Los efectos beneficiosos de esta categora
de frmacos dependen ms bien de sus efectos hemodinmicos,
es decir, disminuciones de la frecuencia cardiaca, de la presin
arterial y de la contractilidad, que a su vez amnoran las nece-
sidades de oxgeno por el miocardio, en el reposo y durante el
ejercicio. La disminucin de la frecuencia cardiaca se acompaa
tambin de incremento en el tiempo de riego (perfusin) dias-
tlico, lo cual puede mejorar el riego coronario. Sin embargo, la
reduccin de la frecue ncia cardiaca y la disminucin de la pre-
sin arterial y como consecuencia la reduccin del consumo de
oxgeno por el miocardio, al parecer constituyen los Inecanis-
mos ms importantes para alivio de la angina y mejora de la
tolerancia al ejercicio. Los antagonistas beta tambin pueden ser
tiles para tratar la isquemia asintomtica o "ambulatoria". El
trastorno en cuestin no origina dolor, aunque suele ser detec-
tado por la aparicin de los tpicos signos electrocardiogrficos
de isquemia. La administracin a largo plazo de un bloqueador
beta acorta el "tiempo total de isquemia" al da. Los bloquea-
dores beta aminoran la mortalidad de personas con infarto re-
ciente de! miocardio, y prolongan la supervivencia y evitan el
accidente cerebrovascular en pacientes hipertensos. Los datos de
203
estudios con asignacin al azar en individuos con angina estable
han sealado mejores resultados y mejora sintomtica con los
antagonistas beta, en comparacin de los antagonistas de con-
ductos de calcio.
Entre los efectos adversos de los hloqueadores beta en la an-
gina estn incremento del volumen telediastlico y del tiempo
de expulsin, y ambos tienden a aumentar las necesidadr;-s dr;-
oxgeno del miocardio. Los efectos nocivos comentados de los
agentes sealados pueden ser ~neutralizados" por el empleo
concomitante de nitratos. como describiremos adelmte.
Las contraindicaciones para utilizar los antagonistas ~ son
asma y otros cuadros de broncoespasmo. bradicardia grave, blo-
queo auriculoventricular, sndrome de bradicardia-taquicardia
e insuficiencia grave e inestable del ventrculo izquierdo. Entre
las complicaciones posibles estn fatiga, menor tolerancia al
ejercicio, insomnio, sueos de contenido desagradable, empeu-
ramiento de la claudicacin y disfuncin erctil.
NUEVOS A NTIANGINOSOS
Ante la elevada prevalencia de angina no ha cesado la bsque-
da de nuevos frmacos para combatirla. Algunos de los pro-
ductos o grupos de medicamentos en estudio se incluyen en el
cuadro 12-6.
Los moduladores metablicos (como la trimetazidina) han
sido llamados inhibidores pFOX debido a que anulan par-
cialmente la va de oxidacin de cidos grasos en el miocardio.
El metabolismo cambia hacia la oxidacin de cidos grasos en
el miocardio isqumico y por ello aumenta la necesidad de ox-
geno por unidad de ATP producido. La inhibicin parcial de la
enzima necesaria para la oxidacin de cidos grasos (3-cetoacil-
tiolasa de cadena larga, LC-3KAT) al parecer mejora el estado
metablico del tejido isqumico. Inicialmente se incluy a la
ranolazina dentro de este grupo de f rmacos, pero en la actuali-
dad se piensa que su mecanismo principal de accin teraputica
comprende disminucin de la contractilidad; dicha accin es
consecuencia del bloqueo de la corriente de sodio tarda que
CUAD RO 1 2-6 Frmacos o grupos medicamentosos
en investigacin para utilizar en angina
Frma co$
Moduladores metablicos como la trimetazidina o la ranolazina
Agentes bradicrdicos directos como la ivabradina
Activadores del conducto de potasio como el nicorandil
Inhlbidores de Rh<H:inasa como fasudil
Facilitadores de la proterna cinasa G, como detanonoato
Sulfonllureas, como la gllbenclamida
Tiazolidinedionas
Inhibidores de vasopeptidasiI
Donantes de xido nitrico como l-arg inin a
Capsaidna
Amilorida
 204 SECCIN 111 Frmacos cardiova.sculares y renall$
facilita la penetracin de calcio por medio del cambiador de
~odjo/cakio (cap. 13). En Estados Unidos se ha aprobado el uso
de In ranotarlna .:ontra la angina.
Los llamados fl'maco~ bfl\dicrdicos, que son antagonistas
del conduelo de sodio ' reo n selectividad relativa (como la iva-
brndln n). lentiAcan la frecuencia cardiaca al inhibi r los condue-
Los Je sodio activados por hlperpolarizacin, en el nudo sinoau -
_ FARMACOLOGA CLNICA DE LOS ANTIANGINOSOS -
l.a callsa ms frecuenle de la angina de pecho es el ataque ale-
roesclertico de las coronarias (CAD. cQrotlary artery disease) y
por tal razn , el tratamiento debe dirigirse a las causas primarias
de dicha situacin y tambi n a los snto mas inmediatos de la
angina. Adems de disminuir la necesidad de medidas alltian -
ginosas se ha demostrado que el tratamiento primario en cues-
tin disminuye problemas card iacos mayores como el infarto
del miocard io.
El tra tamiento de primera lnea de CAD depende de las mo-
dHicaciones de los fa ctores de riesgo como tabaq uismo, hiper-
tensin (cap. 11), hiperlipidemia (cap. 35), obesidad y depresin
clnica. Adems, son muy importantes los fr macos antiplaque-
ta rios (cap. 34).
La farmacoterapia especfica para evitar el infarto del mio-
cardio y la muerte incluye agentes antiplaquetarios (cido ace-
tilsacico y dopidogrel) y los hipolipemiantes, en particular,
las esta tinas. Se ha demostrado que la administracin intensiva
de estos ltimos disminuye la incidencia y gravedad de la isque-
mia en individuos durante las pruebas de esfuerzo y tambin la
incidencia de problemas cardiacos (incluidos infarto y muerte)
en investigaciones clnicas. Los inhibidores de enzima converti-
do ra de angiotensina (ACE) tambin dismin uyen el peligro de
problemas card iacos adversos en sujetos expuestos a un riesgo
grande de presentar CAD, aunque no se ha demostrado inde-
fectiblemente que ejerzan efectos antianginosos. En individuos
con angina inestable e infarto del miocardio con elevacin del
segmento ST se recomiendan medidas intensivas que compren-
den endoprtesis en coronarias, f rmacos an tilpidos, heparina
y agentes antiplaquetarios.
El tra tamiento de la angina establecida y otras manifestacio-
nes de la isquemia del miocardio comprende las medidas co-
rrectoras mencionadas y otras para evitar o corregir sntomas. El
tratamiento sintomtico se basa en disminucin de la necesidad
de oxigeno por el miocardio y mejora de la corriente coronaria
que llegue al miocardio potencialmente isqumico, para restau-
rar el equilibrio entre el apo rte y la necesidad de oxigeno por
d icha capa muscular.
Angina de esfuerzo
Muchos estudios han demostrado que los nitra tos, los antago-
n istas de conductos de calcio y los antagonistas 13 p rolongan el
lapso que media hasta eJ comienzo de la angina, y la depresin
del segmento ST, du ra nte p ruebas con banda sin fm en pacien-
tes de angina de esfuerzo (fig. 12-5). Incrementa la tolerancia al
ejercido, pero por lo comn no hay cambios en el u umbral~ en que
surge angina, es decir, el producto de frecuencia/tensin en el
que aparecen los sntomas.
En la fase de mantenimiento en el tra tamiento de la angina
estable y crn ica pueden seleccionarse frmacos como n itra tos
ricular. No se han sealado otros efectos hemodinmicos impor-
tantes. Al parecer la ivabradina disminuye los ataques anginosos
con eficacia semejante a la de los antagonistas de conductos de
calcio y los antagonistas p. Una ventaja de dicho frmaco es que
no posee efecto alguno en el msculo liso del tubo d igestivo}'
d e bronquios y se espera que en un futu ro lo apruebe la FDA en
Estados Unidos.
- - -- - - --
de larga accin, agentes antagonistas de conduclos de calcio o
antagonistas p;el mejor f rmaco seleccionado depende de la res-
puesta de cada enfermo. En sujetos hipertensos pudiera bastar
un solo frmaco que incluya antagonistas de liberacin lenta o
de larga accin de conductos de calcio o antago nistas Il En indi -
vid uos normotensos pueden ser ti les los nitratos de larga
accin. Se ha demostrado que la combi.nacin de un bloqueador
p con otro antago nista de conductos de calcio (como propa-
nolol y nifedipina) o dos antagonistas de conductos de calcio
dife rentes (nifedipina y verapamil) son ms eficaces que los fr-
macos individuales solos. Si no es adecuada la respuesta a un
frmaco solo habr que agregar otro de una clase d iferente para
llevar al mximo la disminucin beneficiosa del trabaj o del cora-
zn y al mismo tiempo llevar a nivel mnimo los efectos adversos
(cuadro 12-7). En algunos pacientes se necesitan compuestos de
los Lees grupos de frmacos.
Los mtodos primarios para la recuperacin a corto plazo
de la corriente coronaria y para mejorar el aporte de oxgeno al
miocardio son los de revascularizacin qu irrgica (colocacin
de un injerto por derivacin en arteria coronaria (CABGi co-
ronary artery bypass grafting) y la revascuJarizacin a travs de
catte r (como la intelVencin coronaria percutnea [PCl;percu-
taneous coronary intervention j).
g 175
fu
x
Control
~ 125 120 mgfdra
240 mg/dia
360 mgfdra
75 +1~~~~~~~~~~
O 100 200 300 400
TIempo en la banda sin fin (s)
FIGURA 12-5 Efectos del diftiazem en el doble producto (frectlen-
cla cardiaca x tensin sistlica) en un grupo de 20 personas con angi na
de esfuerzo. En un estudio doble ciego en que se utiliz el protocolo
habitual. se someti a las personas a la prueba de banda sin fin durante
el tratamiento con placebo y tres dosis del frmaco. A los 180 segun-
dos del ejercicio se registraron la frecuencia cardiaca (HR) y la tensIn
sistliu (SP) (puntos medios de las lineas) y tambin en el momento
de comienzo de los slntomas anginosos (puntos situados ms a la
derecha). Hay que destacar que la farma coterapia disminuy el doble
producto en todos los momentos del ejercicio y prolong el lapso
hasta la aparicin de los slntomas. (Con autorizaci n de Lindenberg SS yco l.:
fffk!cy and l<lfety of Incre<nenul doses of d lltla2em fQr 1M trNt~nt of ~ n\liNl.
J Am CoIl ..dioI1983:2: 1129. Us.Jda IfI autorlzadoo del Ame,lQ n (olk;ge 01
CardiologyJ
 CAPITULO 12 Vasodilatadores y tratamiento de la angina de pecho
CUADRO 127 Efectos de los nitratos solos y juntos con antagonistas Po antagonistas
de conductos de calcio en angina de pecho
a.ta-antagonls~ o antagonlst.. de
Nitratos $010$ conductos d. catdo
Frecuencia cardiaca I",rf;'mf'nro reflejo' Disminucin
PrE!$in arterial msminucin Disminucin
Volumen telediastllco DisminuCin Incremento
Contractilidad Incremento reflejo' Disminuci n
Tiempo de exp ulsl6n Disminucin' Incfemenro
-Aefl~jo ba ,~eplOl.
Nota: Loset'e<tCtS ,dver50s se se l\;l lan en C\J r51~ai .
Angina vasoespstica
Los nitratos y los antagonistas de conduclos de calcio son frma-
cos eficaces para aliviar y evitar episodios isqumicos en indivi-
duos con angina variante. En 70% de los pacientes, en promedio,
tratados con ambos tipos de medicamentos, quedan totalmente
abolidos los ataques anginosos; en otro 20% se observa dismi -
nucin extraordinaria de la frecuencia de los episodios de ese
tipo. El mecan ismo principal de dicha reaccin beneficiosa es
la prevencin del espasmo d e arterias coronarias (con lesiones
ateroesclefticas fijas o sin ellas en d ichos vasos). Al parecer tie-
nen la misma eficacia todos los antagonistas de conductos de
calcio de que se d ispone, y la seleccin de un medicamento par-
ticular depender de cada paciente. La revascularizacin qui-
rrgica y la angioplastia no estn indicadas en individuos con
angina variante.
Angina inestable y sindromes
coronarlos agudos
En personas con angina inestable y episodios isqumicos recu-
rrentes d urante el reposo. el mecanismo principal es la forma -
cin de un trombo no oclusivo, con ab undantes plaquetas, en
forma repetitiva. Est indicada la admin istracin intensiva de
antiplaquetarios, como la combinacin de cido acetilsaliclico
y dopidogrel. Tambin en muchos pacientes conviene el uso de
heparina endove nosa o heparina de bajo peso molecular por va
subcutnea.
Si se necesita la colocacin percutn ea de una endoprtesis
en co ronarias h abr que agregar inhibidores d e la glucop ro-
tein a llb/lIla como el abciximab. Adems, tambin hay que
pensar en la adm inislracin de nitroglicerin a y antagon i stas~;
en casos resistentes al tratamiento se agregan antagon istas de
los conductos de calcio, en aquellos casos en que no h3:Y alivio
de la isquemia del miocardio. Tam bin habr que emprender
la administracin de hipolipemiantes prima rios e inhibidores
de ACE.
205
Combinacin de nitratos, Pel. .n'-gonistas o
antllgon6sta5 d. conductos de QlCto
Dismlnudn
DIsmilld6n
Ninguno o disminu<:ion
Ninguno
Ninguno
TRATAMIENTO DE ARTERIOPATA
PERIF~RICA y CLAUDICACiN
INTERMITENTE
La ateroesclerosis puede originar isquemia de msculos perif-
ricos. de la misma forma en que la arteriopatia coronaria origi-
na isquemia del corazn. En el msculo estriado aparece dolor
(claudicacin) en particular en las extremidades plvicas duran-
te el ejercicio, y desaparece con el reposo. La claudicacin no es
letal de inmediato, pero la arteriopata perifrica se acompaa
de mayor mortalidad, limita gravemente la tolerancia al ejerci-
cio y puede acompaarse de lceras isqumicas crnicas y sus-
ceptibilidad a la infeccin.
La claudicacin intermitente es consecuencia de la obstruccin
de la corriente sangunea por ateromas en arterias de grueso y me-
d iano calibres. El tratamiento se orienta ms bien a la reversin o
el control de la ateroesclerosis y obliga a la medicin y al control de
la hiperlipidemia (cap. 35), la hipertensin (cap. 11 ) y la obesidad;
interrupcin del tabaquismo y control de la diabetes, si la hay. Se
obtienen beneficios netos con la fisioterapia y el entrenamiento
ergomtrico. Los vasodilatadores corrientes no son beneficio sos
porque por lo comn muestran d ilatacin en el reposo los vasos
en sentido distal a las lesiones obstructivas. A menudo se recurre
a los antiplaquetarios como el cido acetilsalidlico o el clopido-
grel para evitar la coagulacin en la regin de las placas. En el caso
de arteriopata perifrica se utilizan de manera casi exclusiva dos
medicamentos. Segn expertos, la pentoxifilina, derivado xantl-
nica, acta al dismin uir la viscosidad de la sangre de modo que
pueda fluir con mayor facilidad en reas con obstruccin parcial.
El cilostazol, un inhibidor de tipo 3 de fosfodiesterasa (PDD),
acta por un mecanismo prcticamente no conocido, pero
puede tener efectos anti plaquetarios y vasodilatadores selectivos.
Los dos frmacos incrementan la tolera ncia al ejercicio en sujetos
con claudicacin intensa. La angioplastia percutnea con colo-
cacin de endo prtesis suele ser efi caz en personas con signos y
sntomas de isquemia mdicamente rebeldes.
 oua5xo ap pOP!SaXiU 0lllnu/wS!p OJOlp.lOJ opUanXi.lj 01 ap U9POJ!}/ual oJ :.ID/nJ/JnlX)U!S SrnDdoJ.lDW /ap (/DlU<JwJ<K1)(a aw In) iOpq/'lUl :OU!PDJqollJ -
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sO:>eWJI?I" eJelPle) uQpunJ el ap
saJ<xaJd ap SOJIO ap el e apeye;<
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ellUap!jIlSU! 'JenlIJIUiAOlnl!lnll
oanbolq :5o)!x91 SOlJan -
4 8-v alUeJllp '\l 'leJO se)"
I!lI!IPJe) uQpu nj el ap
~aJo~aJdap SOISOpo UOJ I1Ajlpe
UQ.!JlI! .'$iItJOP:)OUu/, U91l-1!p<1S
"epn6e eJe!pJe) epuapynSUJ
UO) Jeln:l!JUili\Ojn:)jJlle
oan bolq 'eUlse :sOJIXl)I solJaE
- UQl):>e;P u91l1!Jnp ap 4 9
e V UO) Illl;\,j;Jed ~ tejO sel/\
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U9!SuaIJ;d!4 ; ; \,ji ouaja JO"",,W ~UfjZ{'!IIIP 'S05Ii'" U~ 1 odJI ap 0PleJ ap (eUIPlJldoJp!4!P
eUl6ue ap elxellJOJd "l!wedeJ<M e awe(awas so\:)npUO) SOI;P oanbol8 eun) eu!dI~J!N '
OlJa6j XO
~p pep!S<Oau el!nU!W$!p
sauope)!pUI anb u;)el.[ 'seJ~!pJe) epuaod u9teJO) ~ $ose... u; 1 od~
seJlo" u9lSu~lJadl4 el" epu<mJaJJ el ap 'Jelrose" ap 0Plv,) ~p sopnpuo) 501 ap waarll!P
'eu6ue ~p SIXel!JOJd eJU;lSjS;J el ~p u9pnulw siP el Oflll~ I"'S ou OwSiU05elU .... 'l!wedeJ;j\ _
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sellO e Ol);l(js,tJ' lap uQ!:mUjWS!p uD) 'Ii!JI!IPJI!' SOliilP lafllu l' OIlII""I;S OU
1!U!6ue ap ElXelYOld epu~IDalJ i!J ap U9p m!l!lual OA.Jlfl;dUJO) elsJuo6euV
'lt138 S'ltJ.SINQ9VJ.H'It
slxo/!)OJd D.lod D.lO OJII.lOO Ol!/lln;)j as :OIOJJ/UJP ilP OIIIDo olJOqolaw :DptQJ05OS! ap OlOJJ!UOUOW -
JO,(ow oXJd un sa uPJ'JO ap u9pwnp ns O.lad 'ou/u'!l6o.lJ!u 01 {) iluolawas ,(nUJ :OP!qJOfOSI ap OlOJl/U!Jl '
alue!Je... em6uIII 111' U~ 1.
opn6e 0lleuolol nuoz Slllunt31 2 va OjJ!! UOJO' ofnlJ
aWOlpUjS lilI1100 " ' la Jl!luawilnu! a~d, UO~JO)
u9peIU;.ald :51~el!lold I ~ P ovewel la t OSOUilfl OUJolaJ
eJOO IO!lW~psueJl " liI Ilnu!W5IP uQPl!lel!po5e/\
leJO s<luopeuasaJd el' ;Iq~ou Ui} ou an bu ne dW~P P a"lu ja
:sopn6e 501P05!dil OS!, 0lnlSl)w ap UQllI![lllilJ lIIu~aJlUl a esep P!!I!utn6
I!
eJIUO:) leni5lJ!lqnf I.el.! ' 50se... UiI J~ln)lmld u,) ej eA!l" fn) 01'OSI! onJs[l w
~lWOj :11\,j!6uV 'OSlj OlnI)W ::lP uQ"efe~ ,aUOlllllU 0PIXQ t'J.8q l1
SOl\IU1IN
.
Sel!Ul!, saUOI'f)!ld\t ~ ...paH U9P~ll' a p Otu~'UIJ)"W aupq"S
sosou!6u~!!lul! SO)I!W.l~;:I N3WnS:lH
 C APITULO 12 Vasodilatado res y tratamien to d e la angina de pech o 207

..
P. R
. .E. S.
. E. .
N. T.
. A. .C. '..O. .
N. .
E .S. . .
D. .
' .
S. P. .O. .
N. '..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . ~~' \ \

NITRATOS Y NITRITOS Nlfedipina

Va oral: d.p$u1u de 10 y:W mg
~
Nitrito de amilo VIII oral, liberacin extendida: comprimidos de 30, 60 Y90 mg
Para lnhalar: cp$u1as con 0.3 001
Nlsoldiplna
Dinitrato de IS050rbida Via oral, li~radn utendida: comprlmldos de 11.5, 17, 25.S r 34 mg
Vl~ oral: co mprimidos de 5, 10, 20, 30 Y 40 nlg: com prim idos mastica-
Verapamil
bies de 5 y 10 mg
Via oral: comprlmldoo de 40, 6{) Y 120 lllg
Va oral, liberacin sostenida: comprimidos r cp6u1rui de 40 mg Via oml, liberacin extendida; oompriml~ o cpsulas de 100, 1211, 180.
Via sublingual.: labletu $ublinguales de 2.5 y S mg
240 m,
Mononitrato de isosorblda Vis panmtern l: 2.5 mg{ml para inyecct n
Vla or[: comprimidos de 10 y 20 mg; liberad6n extendida, comprim i-
dos de 30, 60 Y 120 mg
NitrogllcHina BLOQUEADORES BETA
Sublingual o bucal; comprim idos de 03, 0.4 Y 0.6 rng; 3Crosol 0.4 mg
por dosimetro Vase el capitulo 10.
Vla oml, liberadn sostenida: cpsulas dt 2.5, 6.5y 9 rog
Va parenteral: 5 rngfml para administradn IV; solucin con 100, 200 o
400 gammas (Lg)/m! en solucin g1ucosa.d.a para gOleo endovenoso MODIFICADORES DEL METABOLISMO
Parches transdrmkOIi: para liberacin, con velocidad de 0.1, 0.2, 0.3.
0.4,0.6 o 0.8 mglhora.
bnolazll'lil
Pomada tpica: pomada oon 20 mg{ml (25 o 5 mm de la pomada con
Va oral: comprimidoo de SOO y I 000 mg de liberacin extendida.
tienen unos 15 mg de nitroglicerina)

FARMACOS CONTRA LA DISFUNCIN

ANTAGONISTAS DE CONDUCTOS ER~CTlL
DE CALCIO SUdenafil
VIa oral: oomprimidO$ de 20 (aprobado para util2arcn hipertens.in de
Amlodlplna
arteria pulmonar), 25, 50 Y 100 rog
Va oral, comprimidos de 25. 5 Y 10 m g
Clevldip lna
Tadalafll
Via oral: comprimidos de 2.5. 5, 10 Y20 mg
Vla parmteral.: 0.5 m glrnl pa ra goteo IV
V. rd t nafll
Dlttiazem
VIa oral: comprimidos de 2.5, 5,1 0 Y20 mg
Vla oral: comprimidos de 30, 60, 90 Y120 rug
Vla oral, liberacin sostenida, cpsulas y comprimidos de 60, 90. 120,
180,240,300, 360 Y 420 mg
VIa parenteral, 5 mglm~ para inyeccin FRMACOS CONTRA ARTERIOPATiA
~odlplna PERIF~RICA
Vla oral, liberacin extendida: <::ompri midos de 2.5, S Y 10 mg
Cilo$tazol
Isradip lna
VIa oral: comprimido$ de 50 y 100 rng
Vla oral: cpsul as de 2.5 y S mg
Va oral, liberacin controlada: comprimidos de 5 y JO mg Pentoxifllina
Vla oral: comprimidos de liberacin extendida o controlada,
Nicardiplna
de400mg
Vla oral: cposulrui de 20 y 30 mg
Vla oraL liberacin sostenida: cpsulas de 30, 45 Y60 mg
Via parenlual: 2.5 rngIml

Frmacos utilizados
en la insuficiencia cardiaca
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YWilliarn W. Parrnley, MD
CASO CLNICO
Un varn de 50 aos sinti fa lta de ai re con el ejercicio, se-
manas despus de tener una enfe rmedad v rica. Tambin
present hinchazn de los pies y tobillos y fatiga cada vez
ms intensa. En la exploracin tlsica se observ que en el
decbito le faltaba un poco el aire, pero que se sen ta me-
jor sentado y erecto. Su pulso es de lOS latidos por mi nuto
(lpm), regular y su presin arterial de 90/60 mmHg. En los
campos pulmonares se captan estertores crepitantes en am-
bas bases, y se advierte aumento de la tensin venosa yu-
gular. Se oye un tercer ruido cardiaco, pe ro al auscultar el
corazn no se perciben soplos. Hay hepatomegalia y ede-
ma de tobillos y pies (intensidad, 3+). En el ecocard iogra-
ma se observa que el corazn est dilatado y su contraccin
es deficiente, con una fraccin de expulsin de ventrculo
izquierdo de casi 20% (normal: 60%) . Ante las anomalas
del trazo ECG se le practica un angiograma coronario que
muestra arterias del corazn normales. El diagnstico pre-
sun dona! es miocardiopata dilatada como consecuencia de
La insuficiencia cardiaca aparece cuando el gasto cardiaco es in-
adecuado para aportar el oxigeno que necesita el organismo. Es
un trastorno altamente letal cuyo ndice quinquenal de mortali-
dad, segn se sabe. es de 50%. La causa ms comn del trastorno
en Estados Unidos es [a arteriopatla coronaria, y otfo facto r
importante es la hipertensin. Se deben difere nciar los dos tipos
de insufi ciencia. En promedio, la mitad de los pacientes tiene
insuficie ncia sistlica, en que disminuye la accin impelente de
tipo mecnico (contractilidad) y tambin la fraccin de expul-
sin. El resto del grupo tiene insuficiencia diastlica, en que el
endurecimiento y la prdida de la relajacin adecuada intervie-
nen de manera importante para aminorar el llenado y el gasto
---- ---------------------------------
CA PtTULO
una infecci n vrica, con insuficiencia cardiaca en etapa C.
Se le pide que siga una dieta hiposdica y se le prescribe tra-
tamiento con un diurtico (furosemida, 40 mg dos veces al
da), y digoxina, 0.25 mg al dfa. Con las medidas anteriores
ya no le aqueja la falta de aire con el ejercicio y puede estar
en decbito sin senlir disnea. Se agrega un inhibidor de la
enzima convertidora de angiotensina CACE) (enalapril, 20
mg dos veces al d a) y en las siguientes semanas persiste su
mejora. Tres meses despus de la visita inicial no tiene sn-
tomas en el reposo ni con el ejercicio de poca intensidad.
Su frecuencia cardiaca es de 80 lpm y su presin arterial es
de 110/70 mmHg. Un nuevo ecoca rdiograma indica que su
corazn disminuy de tamalio (aunque no alcanz las di -
mensiones normales) y la fraccin de expulsin de ventrcu -
lo izquierdo mejor a 40%. De qu otras opdones farma -
colgicas se dispone si el estado clnico permanece estable?
Con qu tratamien tos se cuenta si su insuficiencia cardiaca
empeora de manera repentina?
cardiacos; la fra ccin de expulsin puede ser normal a pesar de
la disminucin notable del volumen sistlico. Otros trastornos
cardiovasculares se tratan con mayor eficacia (en particular el
infarto del miocard io), y por esa razn, un nmero cada vez ma-
yor de enfermos viven un lapso suficiente para que surja insu-
ficiencia cardiaca, de tal manera que sta constituye uno de los
problemas cardiovascu1ares cuya prevalencia va en aumento.
La insuficiencia cardiaca es un cuadro progresivo que se carac-
teriza por disminucin gradual del rendimiento y la funcin del
corazn, en muchos casos marcado por episodios de descompen-
sacin aguda que a menudo obligan a la hospitalizacin. Por esa
ra7.n, el tratamiento se orienta a dos objetivos un poco distintos;
209
-- ----
-
210 SECCIN 111 Frmacos cardioV"dS<ulares y renales
1) reducir los sntomas y lentificar la evolucin, en el mayor grado
posible, durante periodos de estabilidad relativa y2) tratar episodios
agudos de insuficiencia descompensada. An ms, el tratamiento
de la insuficiencia sistlica no es idntico al de la insuficiencia dias-
tlka, Los factores en cuestin se exponen en Farmacolog.a cllnica
de m t di;arnentos utilizados en la insuficiencia cardiaca.
St pitma q ue el defecto primario en la insuficienda sistlica
temprana reside en los mecanismos de acoplamiento de excitacin!
contmcdn del corazn, pero el cuadro dinico tambin abarca
orros procc~os y rganos, que i.ncluyen el reflejo barorrecel'tor, el
sistem a nervioso simptico, los rh'ioncs, la angiotensina II y otros
p{:ptids, la aldosterona y la apoptosis de los miocardlocitos. La
identificacin de tales factores ha permitido el perfeccionumiento
de diversos tratamientos farmaco lgicos (cuadro 13-1).
Los datos de grandes estud ios d ln icos han indicado que la
farmacoterapi a orientada a "objetivos no cardiacos", es ms til
en el tra tamiento a largo plazo de la insuficiencia m~ nd o n ada,
que los tradicionales frmacos inotrpicos positivos (cardio-
glucsidos o d igitalicos). Investigacion es amplias indican que
los inhibidores de la ACE, los antagonistas de los receptores de
angiotensina. los bloqueadores ~, los antagonistas de los recep-
tores de aldosterona y la combinacin de hidralazina/nilratos,
constituyen los nicos recursos de uso actual que prolongan en
la realidad la vida de personas con insuficiencia cardiaca crni -
ca. Tales estrategias son tiles en la insuficiencia sistlica y dias-
tlica. Por otra parte, los frmacos inotrpicos positivos pueden
ser beneficiosos en la insLlficiencia aguda. Los cardioglucsidos
ta m bin disminuyen los sntomas en la insuficiencia sistlica
crnica. Otros frmacos inot rpicos positivos siempre han dis-
min uido la supervivencia en la insuficiencia crn ica.
Control de la contractilidad cardiaca normal
La potencia de la contraccin del miocardio depende de varios
fenmenos que culmina n en el desplazamiento de los ftlame n -
tos de acti na y m iosina en la sarcmera cardiaca (fig. 13- 1). Al
fi nal, la contraccin es consecuencia de la in teraccin del calcio
activador (durante la sstole), con el sistema de actina-tropon i-
na-tropomiosina, y con ello d isminuye la interaccin de actina-
miosina; el calcio mencionado es liberado del retculo sarcopls-
mico (SR, sarcoplasmic reticulum), y la cantidad asi generada
depende de la que se almacen en dicho retculo y la cantidad
de calcio estimulante que penetr en la clula duran te la fase de
equilibrio del potencial de accin.
CUADRO 13-1 Grupos de frma cos ms utilizados
en la insuficiencia cardiaca
DiurticO'>
Antagonistas de los re<eptores de akkmerona
In hibidores de la enzima convertidora de angiote nsina
Antagonistas de los re<:eptores de angiot_ensina
Bloqueadores beta
Cardioglucsidos
Vawdatadores
Agonistas beta
Bipiridinas
Pptido natriurtko
A. Sensibilidad de las protenas contrctiles al calcio
No se conocen en detalle los factores determinantes de la sensi-
bilidad al calcio, como la curva que vincula el acorta miento de
las miofibrillas cardiacas con la concentracin de calcio citopls-
m ico; sin embargo, algunos fa rmacos modifica n la sensibilidad
in vitro a dicho ion. Ellcvosirncndan es el ejemplo ms recien
te del frmaco que incrementa la sensibilid ad al calcio (tambin
puede inhibir la fosfodiesterasa) y reduce los sntomas en modelos
de insuficiencia cardiaca.
B. Cantidad de calcio liberado
del retfculo sarcoplsmico
Un incremento pequeo en el calcio citoplsmico libre, causado
por la-penetracin de dicho ion durante la generacin del poten-
cial de accin, desencadena la abe rtura de los conductos de calcio
sensibles a rianodina y controlados por calcio (RyRl) en la mem-
brana del retic ulo sarcoplsm ico cardiaco, y la liberacin rpida
de una gran cantidad del ion al interior del citoplasma, muy junto
al complejo de actina - tropon ina~tropomiosi na. La cantidad libe-
rada es proporcional a la almacenada en el retculo antes dicho,
ya la cantidad del calcio "estimulante" que penetra en la clula a
travs de sus membranas. (La rianodina es un potente alcaloide
vegetal con propiedades inotrpicas negativas que interfiere en la
liberacin de calcio a travs de los conductos de SR del corazn.)
C. Cantidad de calcio almacenado
en el retculo sarcoplsmico
La membrana del reticu(o sarcoplsmico contiene un tra nspor-
tado r muy eficiente para la captacin de calcio conocido como
ATPasa de calcio del retculo endoplsmico/sarcoplsmico
(SERCA). Durante la distole, dicha bomba conserva en niveles
muy bajos el calcio citoplsmico libre al "bombearlo" al interior
del retculo sarcoplsmico. SERCA normalmente es inhibido
por el fosfolamban; tal inhibicin se anula por la fosfori lacin
de d icha sustancia por la proteincinasa A (p. ej., por los ago nis-
tas P). Entonces, la cantidad de calcio secuestrado en el retculo
endoplsmico depende en parte de la cantidad accesible a dicho
transportador y de la actividad del sistema nervioso simptico;
todo lo anterior depende, a su vez, del equilibrio del calcio que
penetra (que se hace ms bien a travs de los conductos de calcio
de la membrana, reg ulados por voltaje) y la salida de dicho ion.
es decir, el calcio extrado de la clula (ms bien por medio del
intercambiador de sodio/calcio, tra nsportador de la membrana
celular) . La cantidad de calcio liberado del retculo sarcoplsmi-
co d epende de la respuesta de RyR al calcio '"acti vador~.
D. Cantidad de calcio Hactivador"
La cantidad de calcio activador que penetra en la clula de-
pende de la disponibilidad de los conductos de dicho ion en la
membrana (predominantemente el tipo L) y el tiempo que dure
abierto el conducto. Como se describe en los captulos 6 y 9, los
simpaticomimeticos hacen que aumente la cantidad de calcio
que penetra, gracias a la accin de tales conductos. Por lo con~
trario, los compuestos que los antagonizan (cap. 12) aminoran la
pen etracin del ion y deprimen la contractilidad.
E. Actividad del intercambiador de sodio/calcio
El cotransportador bid ireccional (NCX) utiliza el gradiente de ser
dio para desplazar el calcio contra su gradiente de concentracin,
 CAPITULO 13 Frmacos utilizados en la insuficiencia cardiaca 211

... Sincitio de la mloflbrilla

i~
= Inters ticio

Citoplasma

. ;;::=

Retculo
sarcopls mlco

AyA

Aclina-tropomiosina-troponina Miosioa
z
,
Saroomera -----------+~ .
FIGURA 13-1 Esq uema de la sarcmera del miocardio, con sitios de accin de vari os frmacos que modifica n la contract ilidad, La bomba de
sodio, ATPasa de sodio y potasio es el sit io en que actan 105 cardioglucsicos. NCX es el intercambiador de sodio/calcio, Cav-L es el conducto
de calcio de tipo l regulado por voltaj e. SERCA (ATPasa de calcio del retculo endoplsmicolsarcoplsmlco) es una ATPasa portadora de calcio que
bombea dicho ion al interior del retfcu lo sarcoplsmico (SR). CalS es el calcio ligado a calsequestrina. una protelna de unin con conducto, de gran
capacidad. RyR (receptor de rianodlna RyR2) es el conducto de calcio activado por el propio calcio en la membrana de retlculo sarcoplsmico. que
es activado para liberar el calcio almacenado. los sensibilizantes de calcio act an como un complejo de actina-u oponina-tropomiosina en el cua l el
calcio activador desencadena 1(1 interaccin contrctil de la actina y la miosina. Las flechas negras representan procesos que inician la contraccin o
apoyan el tono bClsal. Las flechas verdes sealan proceses que estimulan la relaj acin.

desde el citoplasma hasta el espacio extraceluJar. Las concentraciones
extracelulares de los dos iones son mucho menos lbiles que las
intracelulares, en circunstancias fisiolgicas. Por todo lo com enta-
do, la capacidad del intercambiador de sodio/calcio para realizar
tal transporte, depende netamen te de las concentraciones intrace-
lula res de los dos iones, en particular, del sodio.
F. Concentracin de sodio intracelular
y actividad de la ATPasa de sodio y potasio
La AT Pasa de sodio y potasio al "expulsar" el sodio intracelular
constit uye el factor determinante de la concentraci n de d icho
ion dentro de la clula. La penetracin de sodio por los conductos

- _.
 2 12 SECCi N 1Il Frmaws cardiovasw lares y renales

regulados por voltaje, que acaece cornn parte normal de casi to-
,~.~~~~~~I
dos los potenciales de accin del coraz n, es otro facto r determi-
nante, si bien la cantidad de sodio que penetra con cada poll'ndal
d~ accin es mucho menor de 1% del sodio intmcelular total. l.a
ATPasa de sodio y potasio al partcoer constituye el sitio primario
/
, Eslfmulo del seno caroldeo
~
, Rujo sangulneo renal

'1
en que acta la digoxina y otros carJioglucsidos.

Fi.lopatologl. de la insuficiencia cardiaca

t_ 1
sim.E!tic<l -- ---+
1
1 Uberaci6n
de renlna
La insuficiencia cardiaca es W l slndrome con muchns C'dlL..a.... que
abarca algt!flo o ambos ventrculos. El gasto del COrJZn por 10 re-
gular se en cuentra por debajo de los IfmitL'S nornllues. La disfun-
,.. . . . . !
cin si~tli ca mn d isminucin del gasto mencionado aminora de
.... l-1'A~~aii
manero significativa la fraccin de expulsin 45%) y es un sIgno t Polencia
tpico de la insuficiencia aguda, en purticu!ar la que es consecuen-
cia de infarto del miocardio. La disfuncin diastlica sude ocurrir t Frecuencia
como conSffut!nclo de hipertrofia y rigide7. del rnioolrdio, y si bien f Precarga t Poscarga ,Remodeladn
disminuye el gasto cardiaco, puede ser no rmal la fraccin de ex-

pulsin. 1..0'\ insuficiencia por disfuncin diastlica por lo comn no +- Gasto cardiaco
responde en forma ptima a los frmacos inotrpicos positivos. (por medio de compensacin)
La insuficiencia de "gasto alto~ es una forma rara de este tras-
torno; en ella, las exigencias de sangre y oxigeno de todo el or- FIGURA 13-2 Algunas de las respuestas compensatorias que sur-
gen durante la insuficiencia cardiaca congestiva. Adems de los efectos
ganismo son tan grandes que no basta incluso el incremento del
sealados, la descarga simptica faci lita la liberacin de renina y la
gasto. Dicha form a de ins uficiencia puede ser consecuencia de angiotensina 11 incrementa la de noradrenaJina por pane de las termina-
h ipertiroid ismo, beriberi, anem ia y cortocircuitos arteriovenosos; ciones nerviosas simpticas (fledlas interrumpidas).
casi no mejora con los frmacos que se revisan en este captulo, y
su tratamiento depende de la correccin de la causa primaria.
Los signos y sntomas primarios de t.odos los t ipos de insufi- yen los efectos estimulatorios. No hay disminucin del nmero de
ciencia cardiaca induyen taquicardia, menor tolerancia al ejer- los rece ptores P2y puede surgir un incremento del acoplamiento
cicio, fa lta de aire, edema perifrico y pulmonar y cardiomega- a la cascada lP)-OAG. Se ha sugerido tambin que los receptores
Iia. La menor tolerancia al ejercicio, con fatiga muscular rpida, cardiacos P3(cuyo nmero al parecer no d isminuye en la insufi-
es la consecuencia directa e importante de la disminucin del ciencia cardiaca), pudieran mediar efectos inotrpicos negativos..
gasto cardiaco. Las dems manifestaciones srngen por intentos La activacin ~ excesiva puede culminar en salida de calcio del
del cuerpo para compensar el defecto cardiaco intrnseco. retculo sarcoplsmico a traves de los conductos RyR, y contribuye a
L.'} compensacin neuroh umoral (extrnseca) comprende dos la "rigidez" de los ventriculos )' a arritmias. La activacin Jl dura-
mecanismos importantes (senalados en la figura 6-7), que son la dera tambin acrecienta el nmero de caspasas, enzimas que oca-
respuesta del sistema nervioso simptko y la del eje de renina- sionan la apoptosis. La mayor produccin de angiotensina 11 hace
angiotensina-aldosterona. y tanlb in de otros factores ms. Al- que aumente la secrecin de aldosterona (con retencin de sodio y
gunos de los signos patolgicos y tambin beneficiosos de las res-
puestas compensatorias comentadas se ilustran en la figura 13-2.
El reflejo barorreceptor al parecer se "reajusta" y hay una menor
sensibilidad a la presin arterial en individuos en insuficiencia CD Funcin (refldilT)ientO) cardiaca
cardiaca. Como consecuencia, disminuyen los estmulos sensiti-
vos (provenien tes de barorreceptores) que llegan al centro vaso-
( ICO 1 ""'-'CO \@
motor, incluso con p res in arterial normal; aumentan los estmu- tI .. r iCO
~
~ )
los simpticos centrfugos y tam bin disminuye n los estm ulos NE, AH
lE' NE, AH IEF l AH
parasimpticos de salida. la mayor cantidad de estmulos simp-
tiws de salida causan taquicardia, mayor contractilidad cardiaca t j Ni:, iF
e incremento dcllOllo vascular. Este ltimo aumenta todava ms
por accin de la angiotensina 1I y la endotelina, V'.lsoconstrictor
IPo.""" Ipo""" ~'o,""
potente liberado por clulas del ('ndotelio de vasos. F.l resultado Tiempo
es un crculo \~cioso, cmacterslko de la insuficiencia cardiaca
([g. 13-3). La vasoconstriccin aumenta la poscarga.lo cual ami- FIGURA 13-3 Cfrculo vicioso de evolucin de la insuficiencia
nora todava ms la fraccin de expulsin del gasto cardiaco. Los cardiaca, l a disminucin del gasto cardiaco (CO) activa la produccin
antago nisto'\s neurohumorales y los vasodilatadores disminu yen de neurohormonas (NE, noradrenalina; AII, angiotensina 11; ET. endota--
la cifra de mortalidad por ins uficiencia cardiaca, al interrumpir el lina), que producen vasoconstrlcclon e incremento de la poscarga; tal
crculo y lentificar la espiral de deterioro progresivo. situacin disminuye todava ms la fraccin de expulsin (EF) y el gasto
cardiaco, y se repite el ciclo. El deterioro incesante se contina hasta
Despus de exposicin relativamente breve a un mayor impul-
que se llega a un nuevo estado de "equilibrio' en que es menor el gasto
so simptico se producen cambios minusregulatorios complejos ca rdiaco y es mayor la poscarga que es ptima para su actividad normal.
(disminucin en el nmero de receptores) en el sistema de adre- los nmeros 1,2 y la letra Bdentro de crculos representan puntos en
norreceptor ~ 1 cardiaco-protena G-efector, con lo cual di5minu- las curvas de la func in ventricular sealadas en la figura 13-4.

.JgUa) se incremente la poscarga y haya remodelacin del corazn y
b vasos (que se revisan adelante). Son liberadas otras hormonas,
'!~ incluyen el pptido natriurtico, la endotelina y la vasopresina
ap. 17). Dent ro del corazn se han documentado cambios
mducidos por la insuficiencia en el metabolismo de caJcio en el re-
oicu1o sarcoplsmico por parte de SERCA y de fosfolamoon; en los
factores de transcripcin que causan hipertrofia y fibrosis; en la
funcin mitocndrica que es de importancia decisiva para la pro-
duccin de ene rga en el corazn "con sobrecarga funcional", y
m los conductos inicos, en particular los de potasio, que facilitan
b. aparicin de arritmias, causa primaria de fallecimiento en dicha
tnsuficiencia. L., fosforilacin de RyR en el retculo sarcoplsmi-
ro intensifica la liberacin de calcio, y la desfosforilacin la ami-
nora; estudios en modelos animales sealan que en la insuficiencia
cardiaca hayun incremento en la concentracin de la enzima cuya
actividad predominante es realizar la desfosforilaci6n de RyR,
la fosfa tasa protenica 1 (PPl). Los cambios celulares comentados
podran ser puntos clave para frmacos fu turos.
El principal mecanismo compensatorio intrnseco es la hipe..-
trofia del miocardio; el incremento en la masa muscular permi-
te conservar el trabajo o rendimiento del corazn. Sin embargo,
despus de un efecto beneficioso inicial, la hipertrofia puede
ocasionar cambios isqumicos, deficien cia del llenado diasllico
y alteraciones en la geometra ventricular. Remodelacin es el
trmino aplicado a la dilataci n (diferente de la causada por dis-
tensin pasiva) y o tros cambios estructurales lentos que aparecen
en el miocardio sometido a sobrecargas. Puede comprender la
proliferacin de clulas de tejido conjuntivo y tambin miocar-
diocitos anormales con algunas caractersticas bioqum icas de
los miocitos fetales. Por ltimo, dichas clulas en la insuficiencia
cardiaca mueren con ritmo acelerado, por apoptosis, y quedan
los miocitos restantes sometidos a exigencias todava mayores.
Fisiopatologia del rendimiento cardiaco
La funcin (rendimiento) del corazn depende de cuatro facto -
res primarios:
l . Precarga: cuando se compara en forma grfica algn ndice
del rendimiento o funcin del ventriculo izquierdo como
el volumen o el trabajo sistlico, con la fu nci n de la ten-
sin de llenado de dicha cmara o la longitud de la fib ra
telediastlica, la curva resultante recibe el nombre de curva
de funcin del ventriculo izquierdo (fig. 13-4). La porcin
ascendente (tensin de llenado menor de 15 mmH g) re
presenta la clsica relacin de Frank-Starling. Despus de
15 mmHg, en promedio, surge un segmento de "equilibrion
en el rendimiento mencionado. Las precargas mayores de
20 a 25 mmHg causan congesti n pulmonar. Como se se-
al, la precarga por 10 comn aumenta en la insuficiencia
cardiaca porque se incrementan el volumen de sangre y el
tono venoso. La curva de fun cin cardiaca en la insuficiencia
est en una zona ms baja, razn por la cual el segmento de
equilibrio se alcanza con cifras mucho menores de trabajo o
gasto sistlico. La mayor lo ngitud de la fibra o de la presin
del llenado hace que aumen te la cantdad de oxgeno nece-
sario por parte del miocardio. Disminuir la presin elevada
de llenado es el objetivo de la restriccin de sodio y la ad-
ministracin de diurticos en la insuficiencia cardiaca. Los
f rmacos venodilatadores (como la nitroglicerina) tambin
aminoran la precarga al redistribuir la sangre y alejarla del
trax para que se concentre en venas perifricas.
CA PtTUlO 13 Firmaros utilizados en la insuficiencia cardiaca 2 13
1 00 r---~--~-----~---'
-----T --
: i
limites normalF
60 - - -r - -+---------
. ----+- +... ----
v-r
O~O---,~OC----o20o----03~O-----J.40
,
Choque
Tensin de tlenado de LV (mmHg)
FIGURA 13 4 Relacin del rendimiento (funcin) de ventriculo
izquierd o (LV) con la presin de llenado en persona s con Infarto agu-
do del miocardi o, causa important e de Insuficiencia cardiaca. La ln ea
superi or sel'\ala los lmites correspondientes a sujetos sanos normales.
Con un nivel parUcul<lr de ejerckio. el coral.:n funciona en un punto
estable, por ejemplo, el punlO A. En la insuficiencia, la funcin descien-
de y se desplaza a la derecha. a travs de los puntos 1 y 2, hasta llegar
fina lmente al punto B. Un frmaco inotrpico posit ivo puro" (+ 1no)
desplazara el punto opera tivo hacia arriba, al incrementar el trabajo
sistlico de l corazn. Un vasodil atad or (Vaso) desplazarla el punto a la
izquierda al disminuir la presin de llenado. El t ratamiento satisfactorio
por lo comn genera ambos efectos. (Con IUIQrlzacioo df! Swan HJC. Parmley
WW: CQngestlve heilrt f~ilure_ En: Sodem/ln W/II. Jr. Sodemiln TM (~ ltOfl. />(ho/Oqic
PhysioJogy. 5allrw:lffl. 1979.)
2. Poscarga: la poscarga es la resistencia contra la cual el cora-
zn debe bombear sangre, y est representada por la impe-
dancia artica y la resistencia vascular sistm ica. Conforme
el gasto cardiaco disminuye en la insuficiencia crnica, surge
un incremento re]eo en la resistencia vascular sistmica,
mediado en parte por un mayor Oujo simptico (de salida)
y calecolam inas circulantes. y en parte por activacin del
sistema de renilla-angiotensina. Participa tambin la cndo-
telina, pptido vasoconsLr1ctor potente, y todo lo anterior
prepara el terreno para ulizar frmacos que dism in uyan el
lona arteriolar en la in sufici encia cardiaca.
3. Contractilidad: el miocardio obtenido para biopsia. de per-
sonas con insuficiencia crnica de gasto bajo, muestra una
dismi nucin en la contractilidad in trnseca. Conforme surge
este fenmeno, disminuyen la velocidad de acortamiento
m uscular, la rapidez co n que se genera la tensin intraven-
tricular (dP/dt) y el gasto sistlico que se logra (flg. 13-4). A
pesar de ello, el corazn aun tiene la capacidad de generar un
incremento moderado en todos estos ndices de contractili-
dad, en respuesta a los f rmacos inotrpicos.
4. Frecuencia cardiaca: la frecuencia del latido es el factor de---
te rminante del gasto cardiaco. Conforme dismi nuye la fun-
cin intrnseca del corazn en la insuficiencia y co n ello el
volumen sistlico, el primer mecanismo compensador que
se activa para conservar el gasto es la aceleracin de la fre -
cuencia cardiaca (por medio de activacin simptica de los
adrenorreceptores P).
 2 14 SECCIN 1JI F:i.rmacos cardiovasculares y ren ale5
_ FARMACOLOGfA CLfNICA DE COMPUESTOS
UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
Los digitlicos no fuero n los primeros frmacos ni los nicos
utilizados en la insuficiencia cardaca, pero se revisan en este ca-
ptulo porque en otros se ha hecho una exposici n ms detallada
de otros medicamentos. Para un comentario ms detallado de .
los cardiogluc6sidos se deben consultar ediciones anteriores
de esta obra.
DIGITALlCOS
Los digitlicos constituyen extractos de una familia de plantas
de las cuales se obtiene gran parte de los cardioglucsidos ti
les en medicina (como la digoxina) . Desde hace miles de aos se
supo de dichas plantas, pero fuero n usadas de manera errtica y
con resultados variables hasta 1785 en que WilUam Withering,
mdico y botnico ingls, public una monografa en que des efectos a nivel molecular de estos compuestos. El hecho de que
cribi los efectos clnicos de un extracto de la dedalera (Digitalis
purpurea, fuente principal de tales agentes) .
Aspectos qumicos
Todos los cardioglucsidos o cardenlidos. de los que la digox-
na es el prototipo, combinan un ncleo esteroideo unido a un
anillo de actona en la posicin 17 y una serie de azcares. al
carbono 3 del ncleo. No poseen un grupo fcil mente io nizable,
y por tal razn su solubilidad no depende del pH. La digoxina
se obtiene de Digitalis lanata, la dedalera blanca, pero muchas
plantas corrientes (como la adelfa, el lirio del valle y el vencet'
sigo) contienen cardioglucsidos con propiedades similares.
Farmacocintlca
La <.\igoxlna, 1': 1 nico cardiogiucsldo utilizado en Estados Uni-
dos. se absorbe 65 a 80% despues de su administracin oral. L.,
absorcin dI': otros cardioglucsldos varia de Oa casi 100%. Una
vez en la sangre, todos los cardioglllcsidos se distribuyen am o
pliamente en los tejidos, incluido el sistema nervioso central.
La digoxina no se metaboliza en forma extensa en los seres
humanos y se excreta casi 66% en estado o riginal por los rio
nes. Su eliminacin por estos rganos es proporcional a la elimi
nacin de creatin ina y su vida media es de 36 a 40 h en personas
con funcin renal normal. Se cuenta con ecuaciones y nomo
gramas para ajustar la dosis de dicho f r maco en sujetos con
insuficiencia renal.
Farmacodinmica
La digoxina posee mltiples efectos cardiovasculares directos e
indirectos, con consecuencias teraputicas y txicas. Adems.
ejerce efectos adversos en el sistema nervioso central e intestinos..
A nivel molecular, todos los cardioglucsidos tiles desde el
punto de vista teraputico inhiben la ATPasa de sodio y potasio.
el transportador propio de la mem brana que a menudo es llama
do bomba de sodio (6g. 13 l). La inhibicin de dicho transpor-
tador dentro de gran parte de los lmites de dosis, ha sido corro-
borada ampl iamente en todos los tejidos estudiados. Es probable
que la acci n inhibitoria mencionada sea la que explique gran
parte de su efecto teraputico (inotropismo positivo), as como
la mayor parte de los efectos txlcOS de los digitlicos. Se han es-
tudiado en el corazn y se exponen en apartados siguientes otros
exista un receptor para cardioglucsidos en la bomba de sodio ha
hecho que algunos investigadores planteen que debe existir un
esteroide endgeno "dgilaliforme", tal vez la ouabana.
A. Efectos cardiacos
1. Efectos mecdnicos. Los cardioglucsidos intensifican la
contraccin de la sarcmera del corazn al incrementar la con
centracin de calcio libre muy cerca de las protenas contrctiles,
durante la sstole. La mayor concentracin de calcio es conse
cuencia de un proceso bifsico: en primer lugar. aumenta la con-
centraci n de sodio intracelula r por inhibicin de la ATPasa
de sodio y potasio, y en segundo lugar hay una disminucin
r elativa de la expulsin de calcio desde la clula, por el inter-
cambiador de sodio/calcio (NCX en la fi gura 131). a causa del
incremento del nivel de sodio intracelular. El caldo citoplsmico en
mayor cantidad es secuestrado por SERCA en el retculo sarco-
plsmico, para su liberacin ulterior. Se han planteado otros me
canism os. aunque no se han aportado pruebas slidas de ellos.
E! resultado neto de la accin de concentraciones terapu-
ticas de un cardioglucsido es la intensificaci n peculiar de la
contractilidad cardiaca (fig. 13-5. trazo infe rior). En preparados
de miocardio aislado, las tasas de desarrollo de la tensin y de la
relajacin aumentan 0;;:0/1 poco Oningn cambio en el lapso que
media hasta alcanzar la tens in mxima. El efecto anterior se
observa en el miocardio normal yen el que muestra insuficien-
cia, pero en el paciente intacto las respuestas se modifican por
reflejos cardiovasculares y la fisiopatologa de la insuficiencia
cardiaca.
2. Efectos elctricos. Los efectos de los digitlicos en las pro-
piedades elctricas del corazn constituyen un a mezcla de ac
d o nes directas y del sistema autnomo. Las acciones directas
en las membranas de los miocardiocitos siguen una progresin
deflllida: prolongacin temprana y breve del potencial de ac
cin, seguida de acortamiento (en particular la fase de equilibrio
o meseta). La disminuci n de la duracin del potencial de accin
quiz. sea consecuencia de una mayor conductallcia de potasio,
causada por aumen to en el nivel de calcio intracelular (cap. 14).
Los efectos comentados se observan al alcanzarse concentra
ciones teraputicas y en ausencia de signos txicos manifiestos
(cuadro 13 2).
 CAPfTULO 13 Frmacos utilizados I': n la Insuficiencia cardiaca 21 S

Testigo A Ouabana 10- 7 mo/IL

25 min
47 min

Potencial
de membrana
mV O[ I
-50
I
L"
detectora
de calcio
10-4
ULmx [
O
1....., , :O . t I + .... ~
J\. , " ! . 1 , ...... J\. ".V"",,~
Contraccin 3 mg [ J"....._ _ _ ____ _
100 ms
J\_ ~
FIGURA 13-5 Efectos de la ouabana, cardioglucsido, en u!Jido cardiaco aislado. Los trazos superiores indican los potenciales de accin descn-
C<lde nados durante el periodo testigo, los que a parecen en los comienzos de la fase "tera putica" y, ms tarde, cuando Surgen los efectOs txicos. Los
trazos medios indican la luz (L) emitida por la sequorina, protelna detectora de ca lcio (en relacin con el mxi mo posible, L~) y es casi proporciunal
a la concent racin de calcio libre n((acelular.los trazos inferiores sealan la tensin desencadenada por los pote nciales de ccin.la fase inici ~1 de
la accin de la ouabafna (Al seala un acortamie nto leve del potencial de accin y un incremento extraordina rio en la concentracin de cald o li bre
intracelular y la te nsin contraetil. La fase txica (S) se acompaa de despolarizacin del potencial de re poso, acorta miento extrao rdina rio del
pote ncial de accin y la a parici n de despolarizacin oscilatoria, incremento de ca lcio y contraccin (flechas). Ms '" milisegundos. ICon la ~ utori~!(l6n
amabl e de P ~s y H Gi l Wler.)

Al habe r mayo res concent raciones dis mi nuye el pote ncial
de memb rana en reposo (se to rna menos negativo), como con-
secuencia d e inh ibicin de la bo mba de sodio y del me nor nivel
de potasio int racelular. Al evolucionar los efectos txicos, sur -
gen poten ciales u lteriores oscilatorios de despolarizaci n des-
pus de potenciales de accin normalmen te provocados (fig.
13-5, conjunto B). Los potenciales ulteriores, conocidos tambin
com o despolarizaciones ulteriores tardas (DAD ; delayed
afte r depo larizatiol1s), surge n junto co n sob reca rga de las re-
servas de calcio in tracelular y oscilaciones en la concentracin
intracel ular de dic ho ion li bre, Cuando Jos po tenciales ulte-
riores alcanzan un lm ite o n ivel, desencadena n p o te nciales de
accin (despolarizaciones prematuras o "latidos" ectp icos)
acoplados a los po te nciales de accin normales previos. Si los
potenciales ulterio res en el sistema de conduccin de Purkinje
J1egan a u n n ivel u mbral por los meca nismos a nte rio res, en
el electrocardiogra ma quedar registrado el bigem in ismo (6g.
13-6). Si prosigue la intoxicacin, cada potencial de accin
provocad o por potenciales ulteriores, por s m ismo ocasionar
!lll po te ncial ul te rior m s all del umbral y se esta blecer u na
taquica rdia a utoper pe t uada. Sin tratamie nto, la taquicard ia en
c uestin pu ede c ulm in ar en fib rilaci n y si afecta al ven t rculo,
las a rritmias sern rpidame nte letales si no son corregidas de
m a nera opo rt una.
Las acciones de los cardiogl ucsidos de lipo autnomo en el
coraz n abarcan los s istemas paras im ptico y simptico. En la
zona ms baja de las dosis, predomi nan los efectos parasimpati -
comimticos cardioseleclivos; de hecho, tales efectos de bloqueo
de tipo atropnico explican una parte impona nte de los efectos
elctricos tempran os de los digitlicos (cuadro 13-2). La accin
en cuesti n comprende sensibilizacin de los baro rreceptores,
estimulacin vaga] cent ral y facilitaci n de la transm isin mus-
carln iea en el m iocard iocito. La ine rvaci n colin rgica es muc ho
ms ab unda nte en las aurc ulas, y por esa razn las acciones co-
m entadas afectan la funcin de nudos a uricular y auriculoven-
t ricula r en grado mayor que la funcin del sistema de Purkinje o
ven tricula r. Alg unos de los efectos pa rasi mpaticomimticos son
tiles en el tratamiento de a rritmias de diversos tipos. En niveles
txicos, los d igitlicos incrementan la corriente simptica de sa-
lida; el efecto anterior no es esencial para que surjan los efectos
tpicos de intoxicaci n d igitlica, pero sensibili1.an al m iocard io
e intensifica n todos los efectos txicos del frmaco.

CUADRO 13-2 Efectos de la digoxina en las propi~ades elctricas de los tejidos cardiacos
Tejido o Ylfiables Efectos en d05is teraputicas Efectos en dosis txi cit$

Nudo slnusal J., Ffe(uencia .l.Fre(uenda

Musculo auricular J., Periodo refractario ! Perlodo refractario, arritmias

Nudo aurlculoventrlcular J. Velocidad de conduccin, t Ptfiodo refractario J., Periodo refractario, arritmias

S~tema de Purldnje. musculo venuicutar Mod~ada! perlodo refJawlllo Em as/stole, taquicardia. fibrilacin

El ectrocard iogra ma t Intervalo PRo J. intervillo Ql Taqu icardiI, fibrilaci n, pa ro en d.osis muy altas
 216 SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales
:I PVB NSR
FIGURA 13-6 Tra;:05 ",I",ctrocardiogrficos que sealan el bigemi-
nl5mn Inducido por digitlicos. Los complejos seJIJdos con las inlda-
les NSR indican el ritmo sinusa l normal. En este traw ~parecen la onda
T invertida y la depresin del segmento ST.lo~ complejos con las sig las
PVB son latidos ventriculares prematuros '1 constituyen manifestaciones
etectrocardiogrficas de despolari;:aciones provocadas por los poten-
ciales ulteriores oscilatorios '1 tardos como se seala en la figura 13-5.
(Con oYlOrlzoci6n de Go l dm~n MJ: Principl~, ofClinical Elecrroc:ardiogrQphy. 12th ed.
Lange.1986.1
Las manifestaciones ms comunes de intoxicacin digitlica
en el corazn incluyen ritmo de unin auriculoventricular, des-
polarizaciones ventriculares prematu ras, ritmo bigeminado y
bloqueo auriculoventricular de segundo grado. Sin embargo, se
ha afirmado que los digitlicos pueden originar prcticamente
cualquier arritmia.
B. Efectos en otros rganos
Los cardiogluc6sidos afectan todos los tejidos excitables, como el
msculo liso y el sistema nervioso centraL Fuera del corazn,
el tubo digestivo constituye el sitio en que se manifiestan con
mayor frecuencia los efectos txicos de estos compuestos. Di-
chos efectos incluyen anorexia, nuseas, vmitos y diarrea y en
parte dependen de las acciones direclas en el tubo digestivo y
en parte por medio de acciones en el sistema nervioso central.
Los efectos en el sistema nervioso central comprenden es-
timulacin de la zona de activacin de quimiorreceptores y la
vagaJ . Con menor frecuencia aparecen desorientacin y alucina-
ciones (en particular en el anciano) y alteraciones visuales; entre
estas ltimas estn aberraciones de la percepcin de color. En
varones que reciben digitlicos se ha sealado la ginecomastia
como un efecto poco comn.
e.lnteracciones con potasio, calcio y magnesio
El potasio y los digitlicos interactan en dos formas. En primer
lugar, inhiben mutuamente la capacidad de unin a AT Pasa de
sodio y potasio; ("a mo consecuencia, la hiperpotasiemia aminora
las acciones inhibidoras de las enzim as propias de los cardioglu-
c6s1dos, en tanto que la hipopotasiemia las facilita. En segundo
lugar, la hiperpotasiemia inhibe el automatismo cardiaco anor-
mal (cap. 14). En consecuencia, el incremento moderado del
potasi() extracelular disminuye los efectos de los digitlicos, en
particular los txicos.
El ion calcio facilita las acciones txicas de los cardioglucsi-
dos al acelerar la "sobrecarga" de reservas intracelulares de cal-
cio, que al parecer son las que explican el automatismo anormal
inducido por digitlicos. En tales situaciones, la hipercalciemia
agrava el riesgo de arritmias por digitlicos. Al parecer los efec-
tos del ion magnesio son co ntrarios a los del calcio. Las interac-
ciones obligan a valoracin cuidadosa de electrlitos sricos en
personas con arritmias inducidas por digitlicos.
PVB
OTROS FARMACOS CON EFECTOS
INOTRPICOS POSITIVOS USADOS
EN LA INSUFICIENCIA CARDIACA
La istaroxima es un esteroide en estudio, que incrementa la con-
tractilidad al inhibir la ATPasa de sodio y potasio (efecto similar
;al de los cardioglucsidos), pero adems, facilita el secuestro de
calcio por el reticulo sarcoplsm ico; esta ltima accin podra
hacer que el frmaco sea menos "arritmgeno" que la digoxina..
La istaroxima est en la fase II de estudios en seres humanos.
Desde hace mucho se han utilizado en el tratamiento de la in-
suficiencia cardiaca compuestos que inhiben las fosfodiesterasas,
familia de enzimas que inactivan c.A1v1P y cGMP. A pesar de que
poseen efectos inotrpicos positivos, gran parte de su accin bene-
'ficiosa al parecer proviene de la vasodilatacin, como se muestra
adelante. Las bipiridinas inamrinona y milrinona son algunos
de los agentes que han generado buenos resultados hasta la fecha.
pero su utilidad es escasa. Ellevosimendan, frmaco que sensibi-
liza el sistema de troponina, al calcio, al parecer tambin inhibe la
fosfodiesterasa y causa vasodilatacin moderada, adems de sus
efectos inotrpicos. Algunas investigaciones en seres humanos
sugieren que dicho fnnaco puede ser til en personas con insufi-
ciencia cardiaca, pero su uso no se ha aprobado en Estados U nidos
y s en otros pases. Tambin se han utilizado como sustitutos de
digitlicos un grupo de estimulantes de adrenorreceptores 13, pero
con ellos puede awnentar la tasa de mortalidad (vase adelante).
BIPIRIDINAS
La inamrinona (llamada antes amrinona) y la milrinona son com-
puestos bipirdicos que inhiben la isozima 3 de fosfodiesterasa
(POE-3j phosphodiesterase isozyme 3). Muestran actividad despus
de administrarlos por va oral o parenteral, aunque se les expende
s610 en esta ltima presentacin. Su vida media de eliminacin es
de 3 a 6 h Y 10 a 40% de los frmacos se excretan por la orina.
Farmacodinmica
Las bipiridinas incrementan la contractilidad del miocardio al
hacer que aumente la penetracin de calcio en el corazn duran-
te el potencial de accin; tambin alteran los desplazamientos
intracelulares de calcio al influir en el retculo sarcoplsmico.
Asimismo, poseen un efecto vaso dilatador notable. La inhibi-
cin de la fosfodiesterasa hace que aumente el nivel de cAMP r
con ello se intensifiquen la contractilidad y la vasodilatacin.
Los efectos txicos de la inamrinona comprenden nuseas r
vmitos; arritmias, trombocitopenia y tambin se han sealado
en un nmero importante de pacientes, cambios en las concen-
traciones de enzimas del hgado. En algunos pases se ha retirado
el f rmaco del mercado. Al parecer hay una menor posibilidad
de que la milrinona cause efectos txicos en mdula sea y en
hgado, en comparacin con la inamrinona, pero, an as, origi-
na arritmias. Los dos frmacos de esta clase se utilizan s610 por
va endovcnosa, y en casos de insuficiencia cardiaca aguda o de
exacerbacin grave de la insuficiencia cardiaca crnica.
ESTIMULANTES DE ADRENORRECEPTORES (3
Las propiedades farmacol6gicas generales de los agentes de esta
clase se exponen en el captulo 9. El agonista con selectividad
por ~l que se utiliza ms comnmente en sujetos con insuficien-

cia cardiaca es la dobutarnma. Dicho frmaco, por va parente-
ral hace que aumente el gasto cardiaco, junto con disminucin
de la presin de llenado ventricular. Se han sealado algunos
casos de taquicard ia y de aumento en el consumo de oxgeno
por el miocardio. Por esas rawnes, existe una gran posibilidad
de causar angina de pecho o arritmias en personas co n arteIo-
pata coronaria, y tambin existe un riesgo alto de taquiftlaxia
que acompana al uso de cualquier estim ulante 13. El goteo in-
termitente de dobutamina por la vena puede ser beneficioso en
algunos sujetos con insuficiencia cardiaca crnica.
La dopamina tambin es til en la insuficiencia cardiaca agu-
da y pudiera ser muy beneficiosa si existe la necesidad de incre-
mentar la presin arterial.
FARMACOS SIN EFECTOS
INOTRPICOS POSITIVOS USADOS
EN INSUFICIENCIA CARDIACA
Como un dato paradjico, tales frmacos constituyen los agentes
de primera linea utilizados contra la insuficiencia cardiaca cfni -
ca. Los ms utilizados son los diurticos, inhibidores de la ACE,
antagon istas de los receptores de angiotensi na, antagonistas de
aldosterona y bloqueadores ~ (cuadro 13- 1). En la insuficiencia
aguda son importantes los diurticos y los vasodilatadores.
DIUR~TICOS
Los d iurticos son los frmacos fundamentales para tratar la in-
suficiencia cardiaca, y sus caractersticas se describen en detalle
en el capitulo 15. No ejercen efecto directo alguno en la contrac-
tilidad del miocardio, y su principal mecanismo de accin en la
insufici encia cardiaca es disminuir la tensin venosa y la precar-
ga ventricuJar, como consecuencia, se produce disminucin de la
retencin de sodio yagua, y del edema y sus sntomas. Otra ac-
cin til de dichos frmacos en la insuficiencia sistlica es la dis-
minucin del tamao del corazn, que origina mayor eficiencia
impelente (de bomba). La espironolactona y la eplercnona. que
son d iurticos antagonistas de aldoslerona (cap. 15), brindan el
beneficio adicional de disminuir las tasas de morbilidad y morta-
lidad en personas con insuficiencia cardiaca grave, que tambin
reciben inhibidores de la ACE y o tros tratamientos estndar. Un
mecanismo posible deJ efecto beneficioso comentado, son las
pruebas cada vez ms frecuentes de que la aldosterona puede
originar tambin fibrosis de miocardio y de vasos, as como dis-
funcin de barorreceptores, adems de sus efectos en rin.
INHIBIDORES DE LA ENZIMA
CONVERTIDORA DE ANGIOTENSINA,
ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES
DE ANGIOTENSINA y AGENTES SIMILARES
En los captulos 11 y 17 se revisa lo referente a los inhibidores de
la ACEcomo captopriJ. Estos frmacos de mltiples acciones dis-
minuyen la resistencia perifrica y con ello tambin la pos<:arga;
aminoran la retencin de sodio y agua (al disminuir la secrecin
de aldosterona) y, por ese mecanismo, reducen la precarga. La dis-
minuci n de las concentraciones de angiotensina histica tambin
aminora la actividad simptica, al ocasionar descenso de los efec-
tos presinpticos de la angiotensina en la liberacin de noradrena-
CAPtTULO 13 Frmacos utilizados en la insuficiencia cardiaca 217
linao Por ltimo, los frmacos comentados aminoran la remodela-
cin del corazn y vasos, a largo plazo, efecto que pudiera originar
la menor mortalidad y morbilidad (vase Farmacologa clnica).
Al parecer los antagonistas de lus receptores AT de anglo-
tensina como el losarln (~ ps. 11 y 17) poseen efe([os benefi-
ciosos sim ilares aunque ms limitados. Hay que pensar en el uso
de los antagonistas de los receptores de angiolensinu en indivi-
du us que no toleran los inhibidores de la ACE porque le~ ca\l-
sa tos incesante. En algunas investigaciones, fue beneficioso el
candesartn cuando se flgreg a un inhibidor de ACE. AJiskiren.
inhibidor de renina aprobado recientemente en Estados Unidos
contra la hipertensin, est en fase de investigacin clinica con-
tra la insuficiencia cardiaca. Los resultados preliminares sugieren
que su eficacia es similar a la de los inbibido res de la ACE.
VASODILATADORES
Los vasod ilatadores son eficaces en la insuficiencia cardia<.:a
aguda porque d isminuyen la precarga (por medio de venodilata
cin) o la poscarga (por dilatacin arlcriolar), o por tl'ner ambas
acciones, Algunos datos sugieren que el empleo de la hidralazina
yel dinitrato de isosorbida por largo tiempo tambin aminora la
remodelacin lesiva del corazn.
En Estados Unidos se aprob una fo rma sinttica de la sus-
tancia endgena llamada pptido natriurtico enceflico (BNP;
brain natrillretic peptide) para utiliz.ar en la insuficiencia car-
d iaca aguda (no la crnica). Este produclo obtenido por ingc
nieria gentica m ejo ra el nivel de cGMP en clulas musculares
de fibra lisa y aminora el tono venoso y arteriolar en preparados
experimentales; tambin ocasion a diureSi s; tiene una vida media
breve de 18 m in en promedio. y se ad ministra en una dosis in-
travenosa directa, seguida de goteo continuo. El efecto adverso
ms frecuente es la hipotensin excesiva. Sealamientos de dao
renal notable y fallecimi entos han ocasionado que se publiquen
recomendaciones precautorias adicionales en relacin con d icho
agente, y por esa razn debe utilizarse con enor me cautela.
Las concentradon es plasmticas del pptido natriurtico en-
ceflico el1dgel1o aumentan en casi todos los sujetos con insufi-
ciencia cardiaca y guardan relacin con la intensidad del cuadro.
La medicin de BNP plasmtico se ha tornado un mtodo d iag-
nstico o pro nstico til en algunos centros.
Entre los pptidos similares estn el natriurtico auricular
(ANPi atrial natriuretic peptide) y la urodilatina, pptido similar
producido en el rin. La carperitida y ularitida son anlogos
sintticos (en fase experi mental) de los pptidos endgenos co-
mentados, y que estn en fase de estudio clnico.
Se demostr que el bosentn y el tezosentn, inhibidores como
petitivos de la endotelina con actividad despus de su administra-
cin oral brindan algunos beneficios en modelos experimentales
de animales con insuficiencia cardiaca (cap. 17). pero los resulta-
dos en estudios de pacientes han sido desalentadores. Se aprob el
uso del bosentn en la hipertensin pulmonar (cap. 11 ); sin em-
bargo, produce notables efectos teratgenos y hepatotxicos.
BLOQUEADORES
DE ADRENORRECEPTORES /l
Muchos sujetos con insuficiencia cardiaca crnica reaccionan de
manera favorable a algunos bloqueadores p, a pesar de que dichos
f rmacos pueden desencadenar descompensacin aguda de la fun-
cin cardiaca (cap. 10). Las investigacio nes con bisoprolol, calVe-
dilol y metoprolol sealaron una disminucin en la mortalidad en
 21 S SECCIN m Frmacos cardiovasculares y renales

personas con insuficiencia cardiaca grave pero estable, efecto que nocivos de concentraciones elevadas de catecolaminas (incluida la
nn se observ con el bucindolo1. otro bloqu.eante ~. No se cuenta apoptosis), incremento en el nmero de receptores ~, lentificacin
con datos exhaustivos de la llcci6n beneficiosa del bloqueo p, pero de la frecuencia carruaca y dismin ucin de la remodelaCi6n, por
entre los mecanismos sugeridos esTn la disminucin de los efectos medio de inhibicin de la actividad mitgena de las catecolaminas.

_ FARMACOLOGIA CLINICA DE COMPUESTOS

UTILIZADOS EN LA INSUFICIENCIA CAROIACA
las directrices para 2005 del Colegio Norteamericano de Cardio-
logia/Asociacin Norteomerlco oA de Cardiologa, para el tra-
t'anliento de la insuficiencia cardiaca crnica sealaron cuatro
fas es en la gne~is dI' dicho proulema. Los individuos en la fase
A estn expuestos al mayor riesgo de dicho trastorno, por la
coexistencia de otras enfe rmedades, pero no tienen signos ni sn-
tomas de insuficiencia cardiaca. Los sujetos en fase B presenta n
signos de cardiopata estructural pero ningn slloma de insufi -
ciencia cardiaca. Las personas en fase e tienen alguna card iopa-
ta estructural y sntomas de insuficiencia, pero el cuadro cl nico
mejora con el t ratamiento estndar. Los sujetos en fase O tienen
insuficiencia cardiaca resistente a las medidas corrientes, y en
ellos se necesitan intervenciones especiales (terapia de resincro-
nizacin o trasplante de rgano).
Una vez que el individuo llega a la fase C, la intensidad de la
insuficiencia cardiaca se describe con arreglo a una escala ela-
borada por la Asociacin Neoyorquina de Cardiologfa. La in -
suficiencia de clase 1 se clasifi ca porque no existen lim itaciones
en las actividades corrientes y los sntomas aparecen slo con el
ejercido ms in tenso que el ordinario. la clase JI se caracteriza
por limitaciones moderadas, y con la actividad fsica corrien-
te surgen fatiga y palpitaciones. La insuficiencia de clase 1I1 se
caracteriza por ausencia de sntomas en el reposo, pero con un
nivel menor de la actividad fsica corriente aparecen falta de aire
y taquicardia. La clase IV se acompaa de sntoma.~ incluso si la
persona est en reposo.
TRATAMIENTO DE LA
INSUFICIENCIA CARDIACA CRNICA
Las principales fases del tratamiento de sujetos con insuficien-
cia cardiaca cronica se incluyen en el cuadro 13-3. Las directrices
de ACCJAHA de 2005 sugieren que la fa nnacoterapia de sujetos de
alto riesgo (fases A Y B) debe centrarse en el control de la hiperten-
sin, la hiperlipidemia y la diabetes, si estn presentes. Una vez que
aparecen los snto mas y signos de insuficiencia se cambia a la fase C.
y hay que emprender medidas activas contra la insuficiencia.
ELIMINACiN DE SODIO
La eliminacin de dicho io n (al restringir la sal de mesa en los
alimentos, ypor la administracin de un d iurtico) es el elemen-
to bsico para tratar la insuficiencia sintomtica, en particular si
existe edema. En la insuficiencia minima cabe probar algn d iu-
rtico tiazidico y cambiar a un agente con accin en asa de Hen-
le como la furosemida , segn sea necesario. La prdida de sodio
causa prdida secundaria de potasio, situacin en particular pe-
ligrosa si el paciente va a recibir digitlkos. La hipopotasiemia
puede tratarse con suplementos de potasio o por la adicin de
un inhibidor de ACE o un diurtico que ahorre potasio como
la espironolactona. Esta ltima o la eplerenona probablemente
pueda ser utilizada en todos los enfermos con insufi ciencia mo-

CUADRO 1 3 -3 Fases en la prevencin y tratamiento de la insuficiencia cardiaca crnica

F<IIse segn ACC/AHA Fue' Intervencin

M Control de hipertensirI. de la hlperllpidemia, del metabolismo de glucosa (diabetes) '1 la obesidad

C 2 DisrT)inuir la carga ergonmIca del corazn (lImitar actividades. asumIr reposo absoluto temporal)

3 Restringir la ingesta de sodio y admInistrar diurticos

4 Restringirel mmumo de agua (rara ~z se necesita)

C.D s Admini'>l:rar inhibidor de la enzima convertidora de angiol enslna O antagonistas de los receptores de anglolensll'\3

6 Adlllinistrar digitaliwsen casode haber disfuncin sistlica con tercer rulelo o fibrilacin auricular

7 Administrar bloqueadores ~ a pacientes con insuficiencia cardiaca estable de da'it:'s ll-lV

6 Admlnlstrar un antagonista de aldosterona

9 Adminisira r vasod ilatadores

D \O Resincronizacin ca rdiaca si dentro del ritmo sinusal normal hay un intervaloQRS amplio

11 Trasplantede corazn

' Orden tpico; Pi'dentes diferent.n n.ecesltan a w<es un orden diferMte de intervenciones.
Con autorizacin de ACClA!iA 2005 Guk\elinr Update lo< !he Diag....:msand Ma~enl 01 Chronic Hea rl Failure In Iht Adult. Clrculatlon 2OOS; 112:e 154.

derada o grave, porque los dos frmacos al parecer dis minuyen
las tasas de morbilidad y mortalidad.
INHIBIDORES DE LA ACE y ANTAGONISTAS
DE LOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
En personas con disfuncin del ventriculo izquierdo pero sin
edema, en primer lugar habr que probar un inhibidor de ACE.
Estudios de gran magnitud sealan claramente que los inhbido-
res mencionados son mejores que el placebo y los vasodilata-
dores, y hay que pensar en su uso junto con los diu rticos como
tratamiento de primera lnea contra la insufi ciencia cardiaca
crnica. Sin embargo, los inhibidores comentados no sustitu yen
a la digoxina en pacientes que ya la reciban, porque si se les
prIva de dicho cardioglucsido, se deterioran en el lapso en que
reciben los inhibidores de la ACE.
Los inhibidores en cuestin, al disminuir la precarga y la poSc.1rga
(como el enalapril) en sujetos asintomticos lentifican la evolucin
de la dilatacin ventricular y con ello el deterioro progresivo que es
propio de la insuficiencia cardiaca. Por tal TaZn. dicha categoria
de frmacos son beneficiosos en todos los subgrupos de pacientes,
desde los asintomticos hasta los que muestran insuficiencia crni-
ca grave. El beneficio al parecer es caracteristico de toda la clase de
frmacos y son eficaces todos los miembros de esta categora.
Los antagonistas de los receptores AT I de angiotensina JI
(ARB, como el losartn) causan efectos hemodinm.icos bene-
ficiosos semejantes a los que generan los inhibidores de la ACE.
Sin embargo, grandes estudios en seres humanos sugieren que
los antagonistas de los receptores de angiotensina deben utili-
zarse slo en personas que no toleran los inhibidores comenta-
dos (por lo comn por la tos) .
VASODILATADORES
Los frmacos de esta categora se dividen en: arteriolares selec-
tivos, venosos y otros que muestran efectos vasodilatadores no
selectivos. La seleccin de un agente debe basarse en los signos
y sntomas del enfermo y en las mediciones de la hemodinillnica.
Sobre tal base, en individuos con grandes tensiones de llenado en
los que la manifestacin principal es la disnea. son ms tiles los
d ilatadores venosos como los nitratos de accin prolongada por-
que d isminuyen las tensiones de llenado y los slntomas de con-
gestin pulmonar. En individuos cuyo s!ntoma primario es la fa-
tiga por disminucin del gasto de ventrculo izquierdo, puede ser
til un dilatador arteriolar como la hidraJazina, para mejorar el
gasto cardiaco antergrado. En muchos enfermos con insufi cien-
cia crnica grave que casi no mejo ran con otros tratamientos, el
problema por lo com n incluye incremento de las tensiones de
llenado y d isminucin del gasto cardiaco. En esas circunstancias
se necesita la dilatacin de arteriolas y de venas. En una investi-
gacin hecha en estadounidenses de raza negra que ya reciban
inhibidores de la ACE, la adicin de hidralazina y dinitrato de
isosorbida disminuy la mortalidad. Como consecuencia, en el
comercio se cuenta con una combinacin fija de ambos frmacos
que es el dinitrato de isosorbida/ hidralazina, destinado slo a ese
segmento de la poblacin estadounide nse.
BLOQUEADORES BETA Y ANTAGONISTAS
DE LOS CONDUCTOS DE CALCIO
Las investigaciones del tratamiento con bloqueadores ~ en per-
sonas con insuficiencia cardiaca se basan en la hiptesis de que la
CAPfTULO 13 Frmacos utilizados en la insuficienda cardiaca 219
taquicardia excesiva y los efectos adversos de los niveles altos de
catecolaminas en el corazn, contribuyen al deterioro de los sujetos
con dicha insuficiencia. Los resultados sealan claramente que los
frmacos en cuestin son beneficiosos si su uso se inid a con gran
cautela y en dosis bajas. a pesar de que el blvqul'O "inmediato d~ n
los efectos de apoyo d~ las catecolaminas puede empeontr 11.1 insufi-
ciencia del corazn. Se necesita el transcurso de varios meses de tra-
tamiento para que se advierta mejorla alguna y suele coJlsistir ('11 un
incremenLo peque'lo de la fraccin de expulsin, lentilcacin de la
frecuencia cardiaca y aplacamiento de 1 0.~ sntomas. Comu se Illl?ll -
don, no todos los bloqueadores J3 son lltUes pero d bisoprolul. el
carvediJol yel mctoprolol han disminuido la mortalidad. estn en
marcha investigadom:s con nebivolol. un nuevo bloqueador Il
A diferencia de lo sealado, los frmacos que antagoni2Jn el
calcio al parecer no son tiles en el tra tamiento de perso nas con
insuficiencia cardiaca. El efecto depresor en la fun cin del cura-
ro n p uede empeorar la in suficiencia de ese rgano.
DIGIT LlCOS
La dlgotina est indicada en personas con insuficiencia cardiaca
y fibrilacin auricular; brinda su mayor utilidad en sujetos con
dilatacin del cOrJ.zn y tercer ruido cardiaco. Por lo comn se
administra en casos en que fueron ineficaces los diurticos y los
inhibidores d e la ACE para controlar los sntomas. En promedio,
slo la mitad de sujetos con ritmo sinusal normal (los que tienen
disfuncin sistlica corroborada) obtienen alivio de su insuficien-
cia con los digitlicos. Se observan mejores resultados en pacientes
de fibrilacin auricular. Si se decide recurrir a un cardioglucsido
se elige a la digoxina en muchos casos (la nica que se distribuye
en Estados Unidos). Si Jos sntomas son de poca intensidad es
ms segura la digitalizacin lenta a razn de 0. 125 a 0.25 mg al da
y tiene la misma eficacia que el mtodo rpido (0.5 a 0.75 mgcada
8 h en tres dosis, seguida de 0. 125 a 0.25 mg al d a).
Es dificil escoger el nivel ptimo de efectos digitlicos. Por des-
gracia, pueden surgir los efectos txicos antes de detectar el punto
final teraputico. La medicin de las concentraciones de digoxina
en plasma es til en individuos que al parecer son extraordinaria-
mente resistentes o sensibles; conviene un nivel de 1 ng/mI o menos.
Los digitlicos, por tener un efecto inotrpico positivo y persis-
tente pero moderado, en teoria pueden revertir todos los signos y
sntomas de la insuficiencia cardiaca. Ellos no tienen influencia al-
guna en la tasa de mortalidad, pero d isminuyen la hospitalizacin
yel nmero de fallecimientos por insuficiencia cardiaca progresi-
va, a expensas de un incremento en la tasa de muerte repentina. Es
importante destacar que disminuye la mortalidad en sujetos con
concentraciones de d igoxina srica menores de 0.9 ng/mI, pero au-
menta en aquellos con niveles mayores de 1.5 ng de digoxina/ml.
Ot ros usos cInicos de los digltlicos
Los digitlicos son tiles en el tratamiento de arritmias auricu-
lares por sus efectos parasimpaticomimticos cardioselectivos.
En el fl ter y la fibrilacin auriculares, el efecto depreso r del fr-
maco en la cond ucci n auriculoventricular permite controlar la
frecuencia ventricular excesivamente acelerada. Tales frmacos
se utilizan tambin para controlar la taquicardia auricular pa-
roxstica y la del nudo auriculoventricular. En la actualidad se
prefieren para dicha indicacin los antagonistas de los conduc-
tos de calcio y la adenosina. La digoxina est contraindicada ex-
plcitamente en personas con el sndrome de Wolff-Parkinson-
White y con fibril acin auricu1ar (cap. 14).
220 SECCIN IU Frmacos cardiovasculares y renales

Efectos txicos
A r eur df los bt:neficios escasos y los peligros identificados, los
dlgitAI!COS an se usan en forma. amplia, y sus efectos txicos son
frecuentes. Las medidas para corregir didl05 efectos. que se mani-
fiestan por cambios visuales o perturbaciones gastrointestinales,
por lo comn no van ms all d e disminuir la dosis del producto.
Si opll recen arri tmias y ."o:'! pueden atribuir a estos frmacos, tal vez
se necesi({'n medldA .~ ma s Intensivas. Se deben practicar en forma
seriada mediciones de Il\.q concentraciones srkas de digitlicos y
de pOTnSIO, as como realizar electrocardiogramas, para combatir
los efectos txicos notables de estos frmacos. Si hay anomalias
electrolticas habr que corrt~girl a.s (van.se prrafos ameriores).
En la into.x.1cad6n digitllca grave se advierte hiperpotasiemia
(que ya exista) al momen to del diagnstico (por la prdida de
potns lo desde el compartimiento intracelular de msculo liso y
otros tejidos). An ms, por lo comn disminuye el automatis-
m o. y los antiarrtm icos ad m in istrados en lal situaci n pueden
ocasio nar paro cardiaco. El mejor tn. ta mien to incluye la colocll-
cin i n m~d iata de un cat{er-marcapasos temporal yadminis-
traci n de anticuerpos an tid igitlicos (fab inmunitario contra
digoxina). Los anticuerpos identifican la digoxina y los cardio-
glucsidos, provenientes de otras plantas adems de dicho digit-
llco. Son muy tiles para revertir la intoxicacin grave con gran
parte de estos glucsidos.
Las arritmias ind ucidas por d igitJicos a m enudo empeora n
con la card ioversin; esta ltima debe reservarse para casos de
fibrilacin ventricular si los glucsidos indujeron la arritmia.
TRATAMIENTO DE RESINCRONIZACIN
CARDIACA
Los pacientes con ri tmo sinusal no rmal y Wl intervalo QRS
amplio. como seria mayor de 120 m ilisegundos. m uestran de-
fi ciencia en la sincronizacin de la contraccin ventricular, y si
este fenmeno afecta la contraccin del ventrCulo izquierdo,
aparece disminucin del gasto cardiaco. Se demostr que la re-
sincro nizacin con estimuJacin biventricular o de ventrculo
izquierdo, de tipo exgeno, d ism inuye la mortalidad en sujetos
con insuficiencia cardiaca crnica, que reciban desde antes tra-
tamiento mdico ptimo.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
DIASTLICA
; Muchos de los estudios clnicos se han hecho en sujetos con cfu...
funcin sistlica, y por esa razn, son pocas las pruebas de la su-
perioridad o inferio ridad de frmacos en la insuficiencia cardiaCJ
con conselVacin de la fraccin de expulsin. Muchas au torida-
des se indinan por el empleo de los grupos medicamentosos des-
critos. El control de la h ipertensin asume importancia particular
y hay que pensar en la revascularizacin en caso de haber arteria-
.pata coronaria . Ltl taquicardia limita el tiempo de llenado y por
tal razn los frmacos bradicrdicos son en particular tiles, a!
menos en teora.
TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA
CARDIACA AGUDA
Los sujetos con insuficiencia crnica a menudo presentan crisil
agudas de su problema. Los episodios de ese tipo por lo comn
son a causa de ejercicio intenso, emociones, consumo de sal en
los alimentos. falta de cumplimiento terap utico o incremento
de las exigencias metablicas por fiebre, anemia u otros facto res..
El infarto agudo del miocardio es u na causa frecuente e impor-
tante en especial de insuficiencia aguda Ccon insuficiencia cr-
n ka o sin ella).
El mejor trata m iento para individuos con infarto agudo del
m iocardio es la revasc uJari zad6n de urgencia, con angioplas-
tia coronaria y una endo prtesis. o un agente trombolftico. In-
duso con la revascularizacin puede surgir insuficiencia aguda.
M uchos de los signos y sntomas de las insuficiencias aguda y
crnica son idnticos, pero sus tratamientos son diferentes, dada
la necesidad de una resp uesta ms rpida y la frecuen cia relati-
vamente mayor e intensidad de la congestin vascular pul monar.
en la fo rma aguda.

CUADRO 13-4 Clasificacin teraputica de subgrupos en Infart o agudo del miocardio

Presin IiltliCl Presin de llenado de Indlce cardiaco (LI

"'-po (mmHgl ventrkulo izqWerdo (mmHg) min/m 2) Tratamiento

Hlpovolemia <100 <10 <25 Rep05id n volumtrica

Conge$ln pulmonar 100-150 >20 >2.5 Diurticos, nitratos
Vuodlatadn )Criffica <100 10-20 >2.5 Ningn tratamie nto o frmacos vasoactivos
<
Insuficiencia contrctil <100 >20 <2.5 VarodHatadores y frmacos inotr6picos
Choq ue profun do <90 >20 <2.0 Frmacos vilsoactlvos. inotr picos y
dispositivos de apoyo circulatorio
Infarto de veomculo <100 RVFP > 10 <25 Rep05id 61l volumtrica si es baja l VFP;
derec.ho l VFP <15 llotrpiCos. No usa r diurtico;
InsufICiencia mitral, <100 >20 <2.5 Vasodilatad ores,lnotr6picos, auxilio
comunicacin interventrlcular circulatorio y cirugia
Not., Con@"iuso de c ift~!!e b<!scl ql.le..aen como dlrttkes generales y no como puntos "de co rte" a brolutos. La! presionfos arteriale$ son dlld~! en Individ~ que hoablln sido
normotenso~ y se deben aj<!lIa. en se ntido ascendente, en pel"ror.;,s que ha billn sido hipenensas.
RVFP y LVFP .. presiones de llenado de ventriculo! defho e lzqule.do.
 CAPITULO 13 Frm acoitutilizados en la i n suficien cia cardiaca 22 1

En sujetos con las formas agudas de infarto d el miocardio e
insufi ciencia cardiaca son en especial tiles las mediciones seria-
das de la presin arterial, gasto cardiaco . ndice de trabajo sist-
lico y presin capilar pulmonar. La situacin de tales enfermos
se puede defi nir con base en tres mediciones hemodinmicas:
presin arterial, tensi n de llenado de ventrculo izquierdo e
ndice cardiaco. Una de las clasificaciones de esa nda le y los
tratamientos idn eos que han sido ms eficaces se incluyen en
el cuadro 13-4. Si la presin de llenado excede los 15 mm Hg y
el ndice de trabajo sistlico es menor de 20 g_M/m 2, la tasa de
mortalidad es mayor. Los niveles intermedios de las dos varia-
bles comentadas conllevan un pronstico m ucho mejor.
E! tratamiento endovenoso es la norma en la insufici encia
cardiaca aguda. De tos diu rlicos, la fu rosemida es el ms uti-
lizado. La dopamina y la dobutamina son frmacos inotrpi -
cos positivos cuya accin inicia con rapidez. aunque dura poco
tiempo; b ri ndan su mayor utilidad en individuos con hipoten-
sin profun da. Ellevosimendan se aprob para ut ilizar en la
insuficiencia aguda en Europa y se demostr que no es inferior
a la dobutamin a. Los vasodilaladores paca utili7.ar en Rujetos
con descompen sacin aguda incluyen nitroprushllo, n itroglice-
rina y nesiritida. La disminucin de la poscarga suel e mt:jorar
la fraccin de expulsin, pero no se ha corrobor3do una super-
vivt'ncia mas p rolongada. Un subgrupo pequt'iio dt, individuos
con insuficiencia card iaca aguda mostra r hiponatriemia. qua
p or el incremento de la actividad de vawpresina. En Estados
U nidos se aprob el uso de conivaptn, antagonista de recep-
tores V,. y V2, para el tratamiento parenteral de la h iponatril:-
mi3 euvolm ica . Datos de algunos estudios en seres humanos
indicaron que dicho frmaco y los antagonistas de V 1 similac('s
p ueden tener un efecto beneficioso en algu nas personas con in-
suficiencia cardiaca aguda e hiponatriemia . Hasta la fecha al
parecer los antagonistas de vasopresina no disminuyen la mor-
talidad.

RESUMEN Frmacos utilizados en la insuficiencia cardiaca

fa,rmacoclntica, efectos txICOS
Su bclase Me,anismo de accin Efe<tos Aplicadones chl"lIcas e interaCCiones

OIUR~TICOS
Furosemida Diurtico con ~cci6n en
asa d e Henle: disminuye la
resorci9n del cloruro d e sodio
y de potasio en la porcin
ascendente gruesa del asa de
Herl le en la nefrOrla (ca p. 15)
Irl crementa la excreci rl InsufICienci a Glrdiaca Vias ora l e IV duracirl, 2-4 h - Efectos
de rodio yagua- agl.ld~ y crn ica txicos: hlpovolemia, hipopotasiem i<l,
disminuye la precarga hipertensin ntenria hipotensin OftO'>ttica, o totoxicidad,
y la posca rg<l C<l rdiacas (u<ldros con edema alergia a sulfonamidas
reduce el e-dema
pu lmonar y perifrico

Hidroclorot i<lzida DIsminuye 1<1 resorcin de
cloruro de sodio en el [bulo
con l orneado distal
Igu ales que I ~
furosem lda, itunque la
eficacia es menor
Insuficiencia crfllca Va oral solam ente duracl rl, 10 <1
leve - hipertenSin 12 h - Efecto~ txicos: hiponatrlemi<l,
leve-moderada hlpopotasiemia, hiperglucemi<l,
hipetcalduria hiperu rlcemia, hiperllp ldemia, alergia a
sulfonamidas

- Olros tres diurticos con accin en asa de Henle: la bumetanlda y la tor~mida son similares o la furosemida; el cido etacrfnico no es una 5ulfonamlda
- Otros tiazidas: bsicamente tados son similares o la hidrodorotlazlda y se diferencian $JO en aspectos (annacocinticos

ANTAGONISTAS DE AlDOSTERONA
EspirOM lactOlla Antagonista de los
receptores de aldost eron/!
erl citop lasma erl tbulos
cole<lOres de la nefrona .
posible efecto de membrana
Mayor excrecin de InsufIClenc~
sodio yagua aminora cardiac\! crnica
la remod e\acin- alclosteronJsmo klr(os is,
disminuye la mortalidad tumor de suprarrena-
les! . hipertensin
Va o tCI l duracin 24-72 h (comienzo y
te rmlrlaclrl de accin lentos) Efectos
toxicos:htp erpot.<lsiemla y acciones
a ntlarld rge",,~

Eplerenono: semejarte o lo ~5pironolactOfJa; efecto antialdosternlco mds sele.ctivo y nlng/JI'lO occII antlondrognica imponanre

ANTAGONISTAS DE ANGIOTENSINA
InhibldOrts Inhibe ACE. di~minuye la Dilatacin arteriolar Insufidencla ca rdiaca Vla oral - vid~ media. 2-4 h. pero se
de la enzl~ fonnacin de AII al Inhibir La y venosa . aminora la crn ica hipertensin - administra en dosis graodes patCI
conyertklora de oonve r~ 6n de Al a Al! secrecin de aldosterona nefropat la diabtica que su accin dure 12 a 24 h . Efeaos
anglotl nsi na incrementa el gasto fxiCO$: tos., hiperpotaslemla, edema
(AC E) cardiaco - reduce la anglo rte ur6tk:o -Interacciones: aditiva a
Captoprll remodelaci6n del corarl la de otros antagoni stas de angiotensina

Antagonistu de Antagoniza los efeclos de AII 5imUar a los inhibidOfes Simil ar <1 los inhibidore~ V/a oral - duracin, 6-8 h - Efectos
los (lcep1ores al rlivel de lO'> receptores AT, de la ACE de la ACE - se ha txicos: hiperpotasiemla; edema
de angl otensir141 utilizado en sujetO'> angioneurotico /n/eroccIOnl!$:
{AR8l: que no tolerarl los aditiva a la de otrO'> anlagool5t<l5 de
- Losartarl Inhibido res de la ACE an giotensina

- Enolapril, muchas o tros Inhibidores de 10 ACE, como el captopri/

, Condesorrn. muchas otros ARB: como elloS4rrn
(ronrlrnlo)

Antiarrtmicos
Joseph R. Hume, PhD
v Augustus O. Grant, MD, PhD
CASO CLN I CO
Una maestra jubilada de 69 aos acude al mdico por pade -
cimiento de un mes de evolucin con palpitaciones, d isnea
intermitente y fatiga. Tiene a ntecedente de hipertensin.
El trazo electrocardiogrfico indica fib rilacin auricular
con frecuencia ventricular de 120 latidos por minuto (lpOl)
y signos de hipertrofia del ventrculo izquierdo. Recibe
warfarina como anticoagulante y ha comenzado a consu-
mir 50 mg de metoprolol al da, en una presentacin de
liberacin sostenid a. Despus de siete das, el ritmo cam-
bi espontneamente a sinusal normal. Sin embargo, en el
Las arritm ias cardiacas constituyen un problema comn en la
prctica clnica, y se manifiestan en 25% de los pacientes digi-
lalizados, en 50% de Jos sujetos anestesiados y en ms de 80%
de las personas con infa rto agudo del miocardio. Puede ser ne-
cesario su tratamiento, porque en esos casos los ritmos muy r-
pidos, muy lentos, o asincrnicos disminuyen el gasto ca rdiaco.
Algunas arritmias desencadenan arritmias ms graves o incluso
letalesj por ejemplo, las extrasstoles ventriculares desencadenan
fibrilacin en l. En esas situaciones los antiarrtmicos pueden
saJvar la vida. Por otra parte, los riesgos que conllevan los ILllti-
arrtmicos (y en particular el hecho de que desencadenen arritmias
letales en algunos pacientes), ha obligado a revalorar sus riesgos
)' beneficios relativos. En trminos generales, por las razones
expuestas, sen\. mejor no emprender tratamiento en las arritmias
con sntomas mnimos o sin ellos.
Las arritmias pueden ser corregidas con los f rmacos descri-
tos en este captulo, y con tratamientos no farmacol6gico~ como
los marca pasos, cardioversin, ablacin por catter y la druga.
El captulo describe las caractersticas farmacolgicas de com-
puestos que suprimen las arritmias al actuar de modo directo
en la membrana de la clula miocrdica. Tambin se comenta
someramente lo referente a otras modalidades de tratamiento
(consltese el recuadro: Tratamiento no farmacolgico de las
arritmias cardiacas)
CA PIT U L O
mes siguiente no ceS:lTon las palpitaciones intermitentes y
la fati ga. El registro eJectrocardiogrfico con tin uo durante
48 horas corrobor la aparicin de paroxismos de fibri-
lacin auricular con frecuenc ia cardiaca de 88 a 11 4 Ipm.
El ecocardiograma indic que la fraccin de exp ulsin del
ventriculo izquierdo era de 38%, sin anomalas localizadas
de la cintica parietal. En esta fase: debera iniciarse la ad -
ministracin de un antia rrtmico para conservar el ritmo
sinusal no rmal?; en caso afirmativo, qu frmaco habra
que seleccionar?
CARACTERlsTICAS ELECTROFISIOLOGICAS
DEL RITMO CARDIACO NORMAL
El impulso elctrico que desencaden a una contraccin normal
del corazn nace a intervalos regulares en el n udo sinoauricll-
lar (fig. 14-1), con una frecuencia promedio de 60 a 1001pm.
El impulso se disemina rpidamente por las aurfculas y llega al
nudo auriculoventricular, que normalmente es In I~nka via de
conduccin entre las aurculas y los Vl:ntrlculos. La conduc-
cin a traves dd nudo recin mencionado es lenta y tarda,
en promed io, 0.15 segundos. El retraso perm ite contar con
tiempo para que la aurcula se contraiga y expulse sangre a los
ventrfculos. Como paso siguiente, el impulso se propaga por el
sistema de His-Purkinje y penetra en todas las regio nes de los
ventrculos. en primer lugar en la superficie endocrdica cer-
ca del vrtice, para termina r en la superficie epicrdica en
la base de l corazn. La activacin ventricular es completa
en menos de 0.1 Sj por ello, la con traccin de todo el msculo
ventricular es normalmente sincrnica y es eficaz desde el punto
de vista hemodinmico.
Las arritmias consisten en despolarizaciones cardiacas que no
concuerdan con la descripcin anterior en uno o ms aspectos:
surge una anomalla en el sitio de origen del impulso, en su fre-
cuencia, su regularidad o en su conduccin.
225
226 SECCiN 1lI Frmacos cardiovascularcs y renales

Vella cava

Nudo AV
.... ,
Impulso
, supramximo
r---r----
Fa..
O
mV I
Haz.de
-100 '-- -.--- :~
----- Potencial en reposo

Fases del potencial de accin

O: Impulso ascendente
1: RepoIarlzaci6n rpida-temprana
2: Periodo de estabilidad (plataforma) R
3: Repolarizaci6n
4: Distole

ECG

-~-- QT--
200ms

FIG URA 14-1 Esq uema del corazn y de la actividad elctrica normal en l (registros intracelulares de zonas Indicadas y registros ECG).las c-
lulas de nudos sinoauricular (SAl y auriculoventrlcular (AV) y del sistema de Purkinje muestran actividad de marca pasos (despolarizacin de fase 4)_
El trazo electrocardiogrfico es la manifestacin (en la superficie cutnea), de las ondas de despolarizacin y repolarlzacin del corazn. l a onda P es
generada por la despolarizacin auricular, el compleJo QRS se produce por la despolarizacin del msculo ventricular y la onda T por la repolarizocir
vent ricular. De este modo, el lntefValo PR es un Indice que traduce el tiempo de conduccin de la auricula al ventriculo, y la duracin de QRS indica e!
tiempo necesario para activar a todas las clulas miocrdicas ventriculares (es decir, el tiempo de conduccin intraventricularJ. El intelVa[o QT refleja
Ja duracin del poteru::ial de accin ventricular. ms" milisegundos.

Bases inicas de la actividad elctrica
de la membrana
El potencial tra nsmcmbrana de las clulas m loclrdicas depende
de las concentraciones de algllnos iOlles, en part icular sodio
(Na"), potasio (K' ), calcio (Cal.. ) y cloruro (CI-), en ambos lados
de la membrana , a~ como de la permeabilldad de ell a a cada
Ion. Lns iones hidrosoluhles mencionados no pueden difundirse
libremt!nte a travs de la membrana lp ida de la clula, en reac-
cin a w, gradientes elctricos)' de concenlracin; para tal di-
fusin se necesitan conductos (protenas especficas que forman
poros). Sobre esa base, los iones cruzan membranas celulares en
reaccin a sus gradientes slo en momentos especficos del ciclo
cardiaco, en que se abren dichos conduCIOS. Los movimien tos de
los io nes generan co rrientes que forman la base del potencial
de accin de las clu las miocrdicas. Los conductos individua-
les muestran especificidad rdativa por iones, y el flujo de iones
a travs de los mismos es controlado por "compuertas" (zonas
flexibles de las cadenas de pptidos que componen las protet-
nas del conducto). Cada tipo de conducto posee su "co m pueru ~
propia (se piensa que los conductos de wdio, calcio y algunos dr
potasio, tienen dos tipos de compuertas reguladoras). Los con
duelos de los que depe nde ms bien el pOlencial d e accin dr
las clulas m iocrdicas se abren y cierran (sodio, calcio y variQJ
iones de potasio) gracias a cambios de voltaje en ambos ladm
de la membrana celular, es decir, son sensibles a voltaje. Mu-
chos tambin son modulados por las concentraciones inicas !
el "entorno" metablico, y algunos de los conductos de potasie
son ms bien sensibles a ligandos y no al voltaje.
En opinin de los expertos, todos los flujos jnicos que con-
trib uyen al pote ncial de accin de las clulas miocrdicas se ilU!-
tran en la figura 14-2. En reposo, gran parte de dichas clulas IK'
son muy permeables al sodio, pero al comenzar cada potenci.i.
de accin se tornan extraordinariamente permeables a l (va.5('
adelante). En trminos electrofisi olgicos, la conductancia del
conducto rpido de sodio aumenta repentinamente en reacd::.
 CAPTULO 14 Antiarrltmicos 227

AJmte rlOrdelac JuJa DI ~

2
Al exterior de la clula _ 1
O 3
Fase 4 Gen/protena
.'

Flujo de Na" SCN5AINav 1.5

Flujo {TiPO L
vce CACNA l!Cav 12
de ca2+ Tipo T _ _<~~_ _ __ _ _
CACNA 1G, l /Cm 3.1. 3.2

...
-
Flujo
transitorio { 1m, KCNDJ/Kv 4,3
al exterior
de la clula
\ro, KCNA4/Kv 1.4

RocM" [
cadores
'"
I~
KCNA 1/KvLQT 1

KCNH2/hERG

--------
tardios
(1,,;) KCNA5IKv 1.5
'""
7?
'" CFTRlCFTR
Rectilicador al la - -.,. - - - -- --
interior de la clula. lltl - - -- - - - -- - KCNJ1IKir 2.1
Corriente
del marca pasos, If
= HCN2, 41HCN2, 4

Intercambio Na'

ATPasa de Na", K'

_cal.. --".'==
=~---

- SLC8Al /NCX t
NKAlN1-41Na, EIomba
de potasio

FIGURA 14-2 Esquema de los ca mbios de permeabilidad inica y fen menos de transporte que surgen durante un potencial de accin y el
periodo diastlico que le sigue. El color amarillo denot(l el fluj o al interior de l a membr(lna celular (despolarizantes); el co lor azul seala el flujO al
exterior de la cl ula (repolariza ntes). Se han identificado mul tiples subtipos de flujos de potasio y caJcio, con sensibilidades d iferentes a an tagonistas.
l<I mllad derecha de la fig ura incluye los genes y las protenas de las que depende cada tipo de conducto o tra nsportador.

al estimulo despolarizante. En forma similar, con cada potendal
de acci6n entra calcio y sale potasio de las clulas. Por tal mo-
tivo, adems de los conductos inicos, las clulas deben contar
con mecanismos para conservar una situacin inica transmem-
brana estable, al generar y conservar gradientes inicos. los me-
canismos activos ms importantes son la bomba de sodio, que
es la ATPasa de sodio y potasio, desc rita en el capitulo 13. La
bomba y otros tra nsportadores inicos activos contribuyen de
manera indirecta al potencial transmembrana, al conservar los
gradientes necesarios para la difusin a travs de los conductos.
Adems., algunas bombas y cambiadores generan un flujo neto
de corriente (p. ej., al sustituir dos iones de potasio por tres d~
sodio), razn por la cual han sido llamados ~electrgenos".
Cuando la membran.1 de la clula miocrdica se vuelve per-
meable a un ion especifico (p. ej., cuando se abren los conduc
tos selectivos para dicho ion), el desplazamiento del ion por la
membrana depende de la ley de Ohm; corriente = voltaje + re-
sistencia, o corriente = voltaje x conductancia. La conductancia
depende de las propiedades de la protena del conducto:i6nico
individual. El trmi.no voltaje representa la diferencia en tre el
potencial real de membrana y el potencial "inverso" de ese ion
(el potencial de membrana en que no fluida corriente incluso si
estuvieran abiertos los conductos). Por ejemplo, en el caso del
sodio en la clula miocrdica en reposo se advierte un notable
gradiente de concentracin (1 40 mmol!L de sodio externo; 10
a 15 mmol!L de sodio interno) y un gradiente elctrico (O mV
externo; - 90 mV interno) que "arrastrarla" a los iones de sodio
al interior de las clulas. El sodio no penetra en la clula en repo-
so, porque estn cerrados sus conductos; cuando se abren estos
ltimos, la penetracin de grandes cantidades del jon explica la
despolarizacin de fase O. La situacin del potasio en la clula
miocrdica en reposo es muy diferente. En este caso, el gradien-
te de concentracin (140 mmo1!L en el interior y 4 mmol!L en
el exterior) hara que el ion fuera expulsado de las clulas,
pero el gradiente elctrico lo aerastraria al in terior, es decir, el
gradiente hacia el interior de la ceJula (intergrado) est en equi -
librio con el que acta. hacia afuera (extergrado). De hccho, .u-
gunos conductos de potasio (los llamados de ~rectificador inter-
no") estn abiertos en la clula en reposo, pero por ellos Iluye
poca corriente, a causa del equilibrio mencionado. El equilibrio,
llamado ta.mbin potendal de inversin, respecto a cada iOIl,
est regido por la ecuacin de Nernst:
en que C. y el son las concentraciones extracelular e intra-
cel ular, respectivamente, multiplicadas por sus coeficientes de
actividad. Conviene destacar que el incremento del potasio ex-
tracelular torna a El( menos negativo, y al surgir tal situacin, la
membrana se despolariza hasta que se alcanza El: nuevo. Por lo
comentado, la concentracin de potasio extracelular y la fun-
cin del conducto de "rectificacin interna" constituyen los dos
fac tores que rigen el potencial de membrana en la clula mio-
cedica en reposo. Las condiciones necesarias para aplicar la
ecuacin de Nernst se aproximan a la porcin ms alta del trazo
supramximo (utilizando concentraciones de sodiO) y duranle
 r
I

228 SECClN III F~rmilcos cardioV?lsculares y renales

el repo~o (utiliundo concentracion es de potasio) en muchas

clulas miodrdictls QtlC no son parle del ~istema de llllu c3pasos.
Si es grande In permeabilidad para el pota.sio y d sodio. es muy
d ificil utilizar In ecuacin de Nernsl para calcular el potencial
de membrana y IlCn\ mejor recurrir a la t!cuacin de Goldman -
Hodgkln-Kat'l.:
Efectos del potasio
Los resultados q ue tienen los cambios del potasio srico sobre
la du racin del potencial de accin del coraz n,la frecuencia del
marca pasos y las arritmias resultan incomprensibles si se pro-
nostican slo con base en los cambios del gradien te elecrroqui-
mico del potasio. Sin embargo, en el corazn, los cambios e n la

(
P~ XKe+PNIX N aQ )
Emcm - tl l x log N
p~x K;+ PNX al
I electroqufmlca, y este efecto suele predominar. Como resulta-
En las clulas d el marcapa.<;ns (normal o eclpko) du rante
la distole se produa la despolnrizncln espon tnea (poten-
cin l de marc.apasos) (fase 4, fig. 14-1). Dicha despolarizaci n
es cOllSecu encia d el In crem ento grad ual del fl ujo despolarizan-
te u travs de los l:ondu clos inicos especiales activados por'
lu hiperpolari :..acin (If' llam ado tambin In) en las clulas del
marca pasos. El efecto de cambiar el potasio exlracelular es ms
complejo en las clulas del m arcapasos que el que se o bserva en
clu las q ue no perte necen al sistem a menc ionado, porque en el
marcapasos es muc ho mas importan te el efecto de la permeabi-
lidad al potasio (consltese recu ad ro: Efectos del po tasio) . En
el marcapasos (e n particula r en el ectpico) el resultad o fin al
del increm ento del potasio extracel ular, por 10 comn es la len-
tificacin o la interrupcin d e la actividad del marcapasos. Por
el contrario, la hi popotasie mia s uele facili ta r la aparicin d e
marca pasos ect picos.
concentraci n srica de potasio modifican la conductancia del
mismo (a mayo r potasio extracelula r mayo r cond ucta ncia de
ste) sin importar los ca mbios simples en la fuerza estimulante
do, los efectos reales o bservados de la hiperpotosif!mlo son:
me no r duraci n del potencial de acci n, co nd ucci n ms lenta.
frecuencia reducida del marcapasos y menor a rritmogenesis del
. mismo. Po r el contrario, los efectos rea les obse rvados de la hipo-
potoslemlo son: mayor duraci n del pote ncial de accin, mayor
frecuencia del ma rca pasos y mayor arritmognesis del mismo.
Adems, al parecer, la frecuencia del marcapasos y las arritmias
originadas en clulas eapicas del marca pasos son ms sensi-
bles a los cambios de la concentraci n srica de potasio, frente
a las clulas de) nudo sinoaurlcula r. Estos efectos del potasio
srico e n el corazn quiz contrI buyen a la mayor sensibi lidad
que se ha o bservado en los a ntia rrltmicos bloqueado res de los
cond uctos de potasio (quinidina o 50talol) d urante la hlpopo--
tasiemia con un potencial de accin prolo ngad o y tendencia a
ca usar taq uicardia helicoidal.

La membrana en la clula activa depen de del flu jo de sodio. Desde el pun to de vista funcio
En las clulas au riculares, de Purkinje y ventricula res normales, conviene describir el ~ com po rtam ento" del flu jo de sodio
D

cl"impulso ascendente o creciente del potencial de acci n (fase O) trm inos del estado de los t res conductos (fig. 14-3). Se ha

Reposo
Activado
Desactivado

0 Na+

_ 41
i: r Umbral I~:I )
- - 60
i ~:I
E -60
F ....


'.

FIGURA 14-3 Esquema de los conductos de sodio, que en forma cfctica experi mentan diversos estados de conforma<in durante el potencial
acci n del corazn. Las transiciones e ntre los estados de reposo, activacin y desactivacin dependen del pote ncia l de membrana y del facto r crona-
lg ico. La 'compuena" de activacin se muestra con la letra m y la de desactivacin con la letra h. Debajo del esquema de cada conducto se sei'iala"
las potenciales tpicos para ese estado, en fu nci n del tiempo. La Hnea de guiones indica el segmento del potencial de accin du rante el cual se des-
activan por completo o de modo parcial muchos de 105 conductos de sodio, y de este modo quedan disponibles para la reactivacin.

SIdo la protena del conducto de sodio de la clula miocrdica
W'" se sabe que el estado de dicho conducto en realidad representa
ronformaciones protenicas diferentes. Adems, se han identifi-
.:3do regiones de la protena que condicionan comportamientos
~cos como la "percepcin del voltaje", la formacin del
poro y la desactivacin. Las compuertas que describiremos
H
.lidelante y en la figura 14-3 representan esas regiones.
La despolarizacin hasta liegar al voltaje "umbral ~ o lmite
holee que se abran y activen las compuertas (m) de los conductos de
mdio (fi g. 14-3, fig. central ). Si no se cerraron las compuertas
~ desactivacin (h ) de tales conductos, stos se abren y activan
:r- aumenta extraordinariamente la permeabilidad al sodio, que
rebasa, con mucho, ti la que corresponde a cualquier otro io n.
En consecuencia, el sodio extracelular se difunde hasta alcan-
z:ar el gradiente electroqumico que priva dentro de la clula, y
d potencial de membrana rpidamente alcanza el potencial de
attrilibrio de mo, ~ (aproximadamente + 70 mV cuando Na. '"
140 mmol!L y Na! '" 10 mmol/L). El flujo intenso de sodio es
muy breve, porque inmediatamente despus de la abertura de
las compuertas In con la despolarizacin, se cierran las compuer-
w h y se desactivan los conductos de sodio (l1g. 14-3, derecha).
Gran parte de los conductos de calcio se activan y desactivan
al parecer por el mismo mecanismo que actua en los de sodio,
pero en el caso del tipo ms comn de conducto de calcio en el
corazn (tipo ~L"), las transiciones se producen con mayor len-
titud y con potenciales ms positivos. La zona estable del poten-
dal de accin (fases I y 2) refl eja la interrupcin o desactivacin
de gran parte del flujo de sodio, la "oscilacin" que presenta y la
aparicin lenta del flujo de potasio repoJarizante.
La repolarizacin final (fase 3) del potencial de accin es con-
secuencia de que se complete la desactivacin de los conductos de
sodio y calcio y el surgimiento e incremento de la permeabilidad
al potasio, de modo que una vez ms, el potencial de membrana
Uegue al potencial de equilibrio de potasio. Los grandes flujos de
potasio que participan en la fase 3 de la repolarizacin incluyen
un flujo de potasio de activacin rpida (I Kr ) y olTo de activacin
lenta (lK,,). Los dos flujos de potasio a veces son agrupados bajo
la sigla "1/ . Hay que destacar que un flujo diferente de potasio,
distinto de IKr e IK>' puede controlar la repolarilacin de las clulas
del nudo sinoauricular; ello explicana el hecho de que algunos fr-
macos que bloquean KK. o 1", puedan prolongar la repolarizacin
en las clulas de Purkinje y las ventticulares, pero ejerzan escaso
efe<to en la repolarizacin del nudo sinoauricular (consultar el re-
cuadro: Bases moleculares y genticas de las arritmias cardiacas).
El efecto del potencial en reposo
en los potenciales de accin
Un factor fundamental en la fisiopatologa de las arritmias y las
accio nes de los frmacos antiarrtmicos, es la relacin entre el
potencial de reposo de una clula y los potenciales de accin que
pueden ser desencadenados en ella (fig. 14-4, conjunto de la iz-
quierda). Las compuertas de desactivacin de los cond uctos de
sodio en la membrana en reposo se cierran cuando los potencia-
les varan de -75 a - 55 mV; por esa razn, quedan "disponibles"
menos conductos de sodio para la difusi n de los iones de sodio
cuando a partir del potencial de reposo de - 60 rnV se desenca-
dena un potencial de accin , en comparacin con lo que ocurre
en el caso en que sea desencadenado a partir de un potencial de
reposo de - 80 mV. Las consecuencias importantes de la dismi-
nucin de la permeabilidad mxima de sodio incluyen disminu-
CAPITULO 14 Antiarrftmicos 229
cin de la velocidad del impulso ascendente" mximo (llamado
V mil.' correspondiente a la velocidad mxima de cambios del
voltaje de membrana), menor amplitud del potencial de acci n,
reduccin de la excitabilidad y menor velocidad de conduccin .
En la fase estable o de meseta del potencial de accin. muchos
de los conductos de sodio estn desactivados. Con la repolari~a
cin se recuperan de e.~a fase (en la terminulogla de la fi gura t 4-3
se vuelven a abrir las compuertas Ii), y de este modo, los comluc-
tos quedan disponibles para excitacin. El tiempo que transcurre
entre la fase O y la recuperacin suflclente de los conductos de
sodio en fu.se 3 para permitir una nueva respuesta a un estnulo
externo, recibe el nombre de periodo refractario. Los Co.mnios en
dicho periodo (que dependen de la recuperaci n alterada desde
la desactivacin o de la Iteracin en la d uracin deJ potencial
de accin) pueden ser importantes en la gnesis o en la ~ upre
sin de algunas arritmias. Otro efecto importante del JXItcncial
de reposo menos negativo es la prolongacin del tiempo de re-
cuperacin, como se demuestra en la figura 14-4 (conjunto de la
derecha). La prolongacin del tiempo de recuperacin se reflejil
por un incremento en el periodo refractario ""efectivo n .
Un estmulo despolari7.3nte repentino y breve, caUSado por
el potencial de accin en propagaci n o por la colocacin de
un electrodo externo, hace que se abra un gran nmero de com -
puertas de activacin antes de que se cierre un nmero no-
table de compuertas de desactivacin . A diferencia de ello, la
dism inucin lenta (despolarizacin) del potencial de reposo,
generada por la hiperpotasiemia, et bloqueo de la bomba de
sodio o el dao isqumico celular, origina depresin del flu -
jo de sodio d urante el impulso ascendente de los potenciales
de accin. La despolarizaci n del potencial de reposo a niveles
ms positivos de - 55 mV anula el flujo de sodio, porque todos
los conductos de este ion estn desactivados. Sin embargo, se
ha observado que las clulas fuertemente despolarizadas de ese
tipo "apoyan" a potenciales especiales de accin e"\ circuns-
tancias que aumentan la permeabilidad del calcio o disminuyen
la del potasio. Estas "respuestas lentas", es decir, velocidad lenta
del impulso ascendente y conduccin lenta, dependen del flujo de
calcio al interior de la clula y constituyen la actividad elctrica
normal en el nudo sinoauricular o auriculoventricular, dado
que estos tej idos poseen un potencial normal de reposo en el
rango de - 50 a - 70 mV. Las respuestas lentas tambin pueden
ser importantes en algunas arritmias.
Pur medio de tcnicas actuales de biotog/a molecular y clec-
trofisiologia es posible identifi car mltiples subtipos de (onduc-
tos de calcio y potasio. Un asptcto en el cual pueden diferi r los
subtipos en cuestin es la sensib ilidad a los efectos de frmacos,
de lal manera que en lo futuro quiz se sinteticen frmacos que
acten en subtipos especficos de condllctos.
MECANISMOS DE LAS ARRITMIAS
Innumerables factores desencadenan o exacerban las arritmias:
isquemia, hipoxia, acidosis o alcalosis, anomalas de electrli-
tos, exposicin excesiva a catecolaminas, influencias del sistema
autnomo. efectos txicos de frmacos (como los digitlicos o
los antiarrftmicos), estiramiento excesivo de fibras cardiacas y la
presencia de cicatriCeS o de tejido enfermo. Sin embargo, todas
las arritll)ias son consecuencia de 1) perturbaciones en la forma -
cin de impulsos, 2) alteraciones en la conduccin del impulso
o 3) ambos factores.
 "so... e5au s>w SOl i3 p la ua a nb sop
-e%lJelodsi3p SGlepuaod i3p OSID la ua Jo,(ew Olpnw sa o.uawne IIi!l OJad 'elu<lUJne u9!X'JiKln:>aJ el ap 1i!J)6giOUOJ:> alUelSUO:> el O)pes ap epnpuo:> la
eanboq anb O)Ii!I.W~J un ap Ii!!XJaSaJd u3 "(eJ!lU1JJe60I Ii!lVSG el eX'lsap as) pnmual Jo,{ew uo:> ueJaC!n)iu as sepez!Jelodsap sernl~t) sl'l"(Aw 56- e 59-)
salewJou osadi3J ap sale!)Ualod UOJ sopunl>asmw OZ i3p souaw ua aJnpoJd as u9peJadn:>i3J el 'soX'WJ~J Ji3qel.j ou ap ose:> u3 "osadaJ ap lep
-ualod ap ujllqwel apuadap U9peZjJli!lod i3J el ap s~m d si3p u9pe/l.lpesap el apsap U9peJadn:>aJ i3p eJi6gloUOJ:> alUI?ISUO:> el :ell'eJep e l ap 1I1)",J9
"u9pJe ap lepualod ap . arqesa. 01l.law5as la aluem p SOpe/l.!lJesap UOS OIPOS ap sOl:>npuoJ sOl ap alJed ueJ9 "IIDO! OJI$ylsa ue OJIWl)JJeUIi! O:>!d!l
un ap ol:><lJa la Ii!Jlsnn o:>OlUJPJ OWOJ epele~as eNnJ l'l"afIi!IIOA lap uapuadap aob 'sopnpuoo sOl ua 11 selJandwoJ sel ap a.IJap lap epu an:>asuo:> SOl
(06!lSaleNn) oJeWJVj un ap epuasne ua Ii!Z!Jelodsap as osadaJ ap lepualod la opuen :> alQluodslP U9pJ2JJ el ap U9!:>nu lwsI P e, "aluawelelp<x.l!U!
91pa:><llUe 01an b eueJqwaw ap lepualod la p apuadap OlnWjlSa un e lllSa ndsaJ ua aSJIJqe eJed salq!uods!p O!pos ap sOI:mpuo) SOl ap ugp)I!Jj
Ii! :epJitlnbzlel a p elIJII:J9 "Olnw)ISa le apa:>i31Ue anb eueJqw<H..U ap lepualod lap apuadap OIPOS lap OIJnpUOJ Jap U9pUn l'l t-trL 'cfUn91:1
(Aw) osodw 00 Ii!UWQwaw ap I~UatOd (Aw) osodaJ U8 IlUIi!Jqwaw 8P lep,*"Od
09- 00- oot- O~ t- 09- 09- OOL- O<:: t-
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'(ION:J)) Olselod ilp sOlJ npuoJ SOl ap uil5 1a -!jdxa a nb s05paJd si3Jel nJalow SOWSIUeJa W 501 ap U9peJ!}!lUap!
ua . ugpunj a p epueue5. ap u9pelnw eun JOd epesnE':l SOl Je!I!We:l e l 'opelUaWOJ 0 1JOd 'o P ~4JJo ua ua I!J.lOW!lod J~ l n)jJlua/l. ~ t PJeJ
Jel n:>)Jnl' u9Pel!-,qy ap eWJ0:l eu n souaw Opuen) "(b'SNJS") O!POS -!nbe} uaJnpoJd U~!qWE'l a n b (I!! Wa Ple:>od!4 'e!Wa ISa u 5ewod4
ap sopnpuo) 501 ap ua 5 la ua euop un I!PIPJ9d ap SaUepE'1nW 'e!WaISelOdod !4) S01119J1:><11a ap sl?Jjewoue (Io lelos o E'U!PIUl n b

seun61 e UO:> 'Ol.lldw e:> Je,nJ!J l u,MOlnJjJne o<lnbolq ua ue u!Wln J aw o) SO:)I?WJllj SOl.j J nw JOO epeJy!pow o E'pea nb olq sa (9H3H
anb SIH ap ze4 ap ep.lal nbzl a ~ 4:>aJap Sl'weJ sel ap oanboq a r Jod OpeJYl poJ) O!Selod ap sopn p uo.) SOl ap .1)1113 "opel.j')JOIUa ua
-UI)!Jnd -sIH a p ewal51S la ua u9PJ npu oJ el u a U9pl'qJn u ad JOd ejJo W!lod Jl!l m!Jlua ... e!pJe)!nbel ap SOPIJlnbpe '>01 ,( 501!u 96uOJ
0PIU!}ap (OJJd) U9zeJO) la ua u9pJ npu oJ el a p O/l.IS.u501d OUJ01 soseJ 501 saJl'I!wIS al uaw ejJeu !pJOeJlxa las uapand lenJ e l od
-5e11 un ,( l S oluaw5a5 lap alUalS!Slad u9pe"ala ap elJed woJe as es neJ e) OpeJYIIUap! ue Lj Je lnJa low eJI19UaO ap SO!pmsa 501
anb (JellD]Jlua" u9pelPqy Jod opezlJapeJE':l) I!pe6rug ap a w oJp "alUawe/l.lpadsaJ '101 ap 8 f sod)lq ns SOl ap uao!Jo Ja sa
,( (elasaw U ~) eln l~J el ap JO!JalU! le aqelsa o fnUla ua sOl uawanU!
-uJs le opelnJul/l. 1!4 as "1I!SnUIS u9punJslp ap awoJpu!S ,ap S~1 1 U96
eu!6jJo (Jl\fNJIf.)) oPleJ ap o (ltSNJS") O!POS ap SOlJ npUOJ SOl ap
-UOJ sewlQJ UOJ ope,nJ u!" ue4 as (VSNJS" vNJH) sauaJaj!p 50JjU91
ua6 la ua sale uopunj sauopelnw sel ap . el'ueue5. el 'Olla ap el'
SOlJnp UOJ a p saua6 sop ua SauOpl!lnW Sl!l "JI!nlaJenu! OPI!?J ap
-uaJaj !p 'ti "(!lit) elOl9 J el ap Jo!-,a lu! la E'jJe4 JOpeJWpaJ UOJ o !selod
e!sel5O<lUJ04 el UI!IOJIUOJ anb OJ! WS~ldOJJ es 0 lnJ!)aJ la ua Sal l/aJaJ
a p o !OU la eJ!j!po) ((fO)I uaol 3 ('lIIrJ OPA!!l JOpeJI}llJaJ ap U9puaA
-!P Sl'uJalOld sop ua SeJ!l9ua6 sa uOpl?1nW Jod I?pesne) las apand
-JalU! UO, o !selod ap olUal o[nlJ ap sapeplu nqns ueJ!1!poJ ()fUW)
'sa uo p o w a o s~lJlsa Jod op!)npUI ~OJU! S 10d I!zjJapl?J eJ as anb J1N)>I,( JON:J)I saua5 S0l anb 01 Ul?1 ua '(~I) 0lPJel JopeJ y)lJaJ a p
pepi!WJalua 'I!J!5J;UIW!?IOJall?J ejJoW!lod Je, nJf.Qua" e l pJ~J! nb~l u9pua\Jal U! UOJ 0lSe:od ap o p!d '!'J ofnu a p sapep!unq ns u eJIJ!p
Vl f.lrNJ)I IOfO)I '(HNJ)I) o)Selod ap sopnpuo J ap salUaJaj!p -OJ ( ldt!!WJ l3NJ~ 9H1H sa ua6 SOl"L t. 9 '5 'z 'llDl 5Od!lqns
sa ua6 SaJl ua SalE'uO!'l.m sauopl!lnw a p .ejJueu!?6. el UOJ se pl?lnJ 501 ap ua 6J0 Ja uos,( eu elqwaw el ap JOjJalxa Je illUli!ZjJelodU of
-UI" 'OllO) lD ap aWOJp ujS lilP seWJO SaJl Opepalap ue4 as ' el!q -nUla e,(nU!WSIP anb aJe4 olselod ap 5OpnpUOJ ilp sa ua 6 SOl ua
-{ls alJanw ua Ul!u!w n) an b 119zeJO) lap SE'lIUil6uOJ SI!!Wl!JJl'SE'..110 sall!uopu nj SaUOpl!lnW SPI a p eplPJvcl lrl "5auaJaJIP Sl'J! U!t:> sep
ap saJl'tnJ<tIOW saseq SI!l OpeJ!j!lUap! u ~ as alU.llJaJ l?1.paJ u:l -uanJaSUOJ l'/l.aIlUO) u9pemw I!pI!J,( ( l -\:rl Olpl?n) UO 6uoJ~101)
'se peuopuaw 'iapep 01! u;5uOJ 06lellO ap aWOJpu)S a ue u! 6!1o anb (OW IU)W OWO)
-nepow san sel e J)J JnJaJ o '(souJalxa sOlnW)lSa 10UaJalOJdos!
50:llU91 SOl JnpUOJ a p sauaD 04")0 ua Sl?lU)l5lp saUO~lnw OOE os
UO) e:>l!!pJe) epuan)a.lJ el JeJaa)e !(' '"fa 'd ) U9pJe ap lepualo d -npu! opeJ!J!lUapl Ue4 <J'i salual:>aJ ,>,ul?lma IOUl 5OJ!I~~6 SO!POUOl
p JeUOJe o (0!sau6{'w o ~ saJOpeanboq ap oaldwa Jod 'ora "d) ua '04:><14 ~ "u9pJe ap Il!pualod lap . 1!1a5aW. ap o . pPp!l!qelsa.
so peJoAOJd salUapUaJ5 e soslndw! SOl JeU!Wlla 'e! w a !Sl!l odod!4 el ap ase} el alul!mp (u9punJ el a p ep!pJSld) ep!lE's ap o(n U I~P u9pnu
J!BaJJOJ e 1?1Ua!JO as 01Ua!weleJlla 'opeluaWOJ 0 1OpOI JOd ' (S-trL -!WSIP e o '(U9puflj VI ap oluawaDuO i! peJlua ap ofnUlap 0luawnt I
'6y) seu eJdWa l sauopez!-,l?lodsapsod ap ua ua!AoJd zaA ns e a nb un e ol:>aJa la J!nqple e!Jq'iJ ''ipoal U3 "(-VL "61J) OWIUJW OWO)
QIUa pUa)sl? 5OSlnd w ! ap u 9pe/l.lpe el ap a u6po as ejJo wHod 'saJenJIJl Ua/l. SeJlpJ~JO IW Sl! ln!~)) seunl5 ll? ap U9!JJV ap lel,ualod
l?!pJeJ!nbl?ll?l a nb alq!50d S3 "01IU~6 uOJ l D' ap f odllq ns !ap aw ,1a p U9Pe5uOIOJd el JIl1UaSaJdal ilqap Oll a ~e u!luadaJ <ll Janw ad
-OJpU)S lap seJ! u)jJ sauopesaj!uew sel JI6aJJOJ apand 'Ol pes ap "-OJuls '(eIPJeJinbll11 1111 OI p ozuaWOJ la ua Jel nJpJed ua) 10 Oe\J~l
50pnpUOJ 501ap els!u06elUe u n 'eU!liIl!xaw el a n b uaJa !5ns saJI!U -U! lap U9Pl!6uOjOJd ap el}edwo:ll! as anb '(l-t>l '6y.) (snuod ap
-!WllaJd 501Ua!wel t'!,Ia5 501 'opt'saJdxa 01 JO d "Sl?p!uy.ap SaJelnJal ~;PDSJOJ) o pel.jJJOIUa Uijl I?JJOWlIod JelnJjJl ua/l. e!pJe)! nb ell!l 5a 0ld
-O w 51?! lewoue UOJ se uosJad eJ~d SOJ!Jpadsa sOluafWli!lli!Jl JeaJJ -wara Jofa w 13 "se p!l!nbpl! SI!JlO ap SIiluy6uOJ SIlJIlIPJID sl?)wllm
ap pep!llq!sod el ealu eld 101 ap sawoJ puJs SOl ap sewJoj sel ue) svun61!! ilp saJl!ln,alow sascq 51'1 J!uyap alq ,,>od ~a allQUJ lllnpy
 CAPITULO 14 Antiarrltmicos 23 1

CUADRO 14-' Bases moleculares y genticas de algunas arritmias cardiacas

-LQT- l

LQT-2
Cromosoma
afectado

11

7
G..
defectuoso

KCNQl

KCNH2 (HERG)
Conducto inico
o prot~nas afectada s Resultado

lf

l F _ _ m_,j

LQT-3 3 SCNSA ,~ Gf
lQT4 4 Anklrina-B' lf
- ~~ _ .

LQT-S 21 KCNEl (mink) lf

LQT-6 21
-< ,.;.=KCNE2
e
{M iRP1)

17 KCNJ2 Lf
o' - ,-", . ,-
CACNAl c
l QT-8'

5OT-l
"
7 KCNH2 Gf
.- -,-
1
SOl-' 11 KCNQl G'
SQT-3 17 KCNHl ,~ Gf

hRyR2 Receptor de risnodina Gf

CPVT-l CASQ2 Calsecuestrlna lf

Sindrome de disfuncin sinusal 15 O 3 _ HCN4 O SCNSN

Sn drome d e Bru gada 3 SCN5A ,~ lf

' _." J " --,,",,.-.,
!'Cco 3 SCN5A lf

Sn drome fam iliar de fibrilacin KCNQl Gf

-las ankl rlnas son protena. IntrIKelula re5 vincu ladas co n d iversas proternas de transporte que incluyen I~s de conducto~ de ,odio, ATPasa el.. ,odi<> y potasio, i nt~rcamblo de sodio
y ca lcio y conducto, de liberaci6n de calcio.
-Tamb in se conoce como sndrome de Andersen.
'Tamb in 5e conoce como sfnd ro me de Timothy; dilfurxi6n de mlt iples rganos, e in cluye el autismo.
"CPVr, taquicardia ventricular polimorfa cateco l ~minrgica; las mutaciones en la rianodina int racelular, el conducto de liberaci6n de ca ldo y la proten a amortiguadora d~ caklo,
calsec uestri na, puede n ocas ionar mayor fll9~ de l c~kio de l retculo s~ rcopl~smico o m~yor li beracin de dicho ion duranl~ l. estimulac in ad re nrlca, y con ~llo d ese ncadenar
~rritmi", (efecto, arritmg<'llo,j.

' HCN4 codifica Ullil corri,."te de marcapasos e n I~, c"lulas del nudo sinoauricula r; las mutaci<>nes l!f1 el gen de lo, conductos el.. sodio (SCN5A) originan defectos de conduccin.
GF. gananc ia de funcin; LF, prdida de funcin; LQT, , indrom e de QT largo; PCCO, tra,torno progresivo de la conduccin card iaca; SQT, srnd rome de QT corto.

Alteraciones en la formacin de impulsos tud de la despolarizacin de fase 4 inclusu en circunstancias nor-

El intervalo que media entre las despolarizaciones de una clula
de marcapasos es la suma de la duracin del potencial de accin
y de la del intervalo diastlico. El acortamiento de cualquiera de
los dos factores (duracin) origina una aceleracin de la velo-
cidad de! marcapasos. El ms importante de los dos elementos,
que es e! intervalo diastlico, depende fundamentalmente de la
pendiente (en la curva de una grfica) de la despolarizacin de
fase 4 (potencial de marcapasos). La descarga vagal y los frma-
cos bloqueadores ~ lentifican la frecuencia normal del marcapa-
sos al reducir la pendiente de la fase 4 (la acetilcolina tambin
vuelve mucho ms negativo e! potencial diastlico mximo) . La
aceleracin de descarga del marcapasos suele ser activada por in-
tensificacin de la pendiente de despolarizacin de la fase 4, que
puede ser causada por hipopotasiemia, estimulacin del adre-
norreceptor ~ , frmacos cronotrpicos positivos, distensin de
fibras, acidosis y despolarizacin parcial por corrientes lesivas.
Todos los mecanismos anteriores pueden acelerar en particular
a las clulas de marcapasos latentes (clulas que muestran lenti-
males, como el caso de algunas fibras de Purkinje) . Sin embargo,
todas las clulas miocrdicas, incluidas las clulas auriculares y
ventriculares normalmente "en reposo", pueden presentar ac-
tividad de marcapasos repetitiva cuando son despolarizadas en
situaciones ap ropiadas, en particular si tambin existe h ipo po-
tasiemia.
Las posdespolarizaciones (fig. 14-5) son aquellas que interrum-
pen la fase 3 (posdespolarizaciones tempranas, EADs; early aJ-
terdepolarizations) o de fase 4 (posdespolarizadones tardas,
DADs; delayed afterdepolarizatiolls). Las EAD por lo comn
son exacerbadas si hay lentitud en el latido cardiaco, y segn ex-
pertos, contribuyen a la aparicin de arritmias que se acompaan
de QT largo (vase el recuadro: Bases moleculares y genticas de
las arritmias cardiacas) . Por otra parte, las posdespolarizaciones
tardas suelen surgir cuando aumenta la concentracin de calcio
intracelular (cap. 13). Son exacerbadas por las frecuencias cardia-
cas rpidas, y segn se piensa, son el origen de algUnas arritmias
que surgen con el exceso de digitlicos, con catecolruninas y con
isquemia del miocardio.
 232 SECCIN III Frmacos cardlovasculares y renales

Posdespolarizacln a veces la atropina corrige el bloqueo parcial p or esa va. OL"l

temprana (nace del
Segmento duradero segrnet]lo de equilibrio)
OmV
de equilil;lrio
-----------
- 70
I 0.5 s
OmV
Posdespolarlzaci6n tardfa
(nace del potencial
de reposo)
- 70
FIGURA 14-5 Dos formas de actividad anormal, la temprana (tra-
zos superiores) y la tardia despus de despolarizaciones (trazos infe-
riores). En los dos casos, las despolarizaciones anormales se originan
dura nte el potencial de acci6n provocado normalmente o despus de
acaecido. De este modo, a menudo se les conoce como automatismo
Mestimulado', es decir, necesitan para su comienzo de un potencial de
acci6n normal.
Alteraciones de la conduccin de impulsos
La d epresin intensa de la conducci n puede cul m inar en un
bloqueo simple. es decir. bloqueo del nudo auriculoven tricular
o d e la ra m a d el haz de His. Es importan te el con trol pa rasim -
plico de la conducci n auriculoven lricular, y por esa razn
anomalla frec uen le de la cond uccin es la reentrada (cono-
cida tambien como movimiento "circular") en la cual u n 6-
t mulo se reincorpora y excita zonas del corazn varias veo
(fig. 14-6).
La va q ue sigue el impu lso de reentrada puede circuru-
crib irse a zonas peque simas, por ejemplo. dentro del nu&.,
auriculoven tricular o j un to a el, o pued e abarcar grandes ro-
nas de las paredes au riculares o ven tricula res. Algunas forma
del fe n m eno de ree ntrada d epende n estrictamente de ZOTh
al't.'ltmicas; por ejemplo, en el slnd rome d e Wolff-Parki nsor:
W hite el circuito de ree ntrada consiste en tej ido au ricula~
nudo au riculoventricular, tej ido ven tricula r y una co nd ucei,
auriculoventricular accesoria. En otros casos (com o en la
brilacin auricula r o ventricular), los mlt iples circuitos ck
reentrada que depend en de las propied ades del tejido cardiac.
pueden recorrer el corazn por vas al parecer dispersas o des-
ordenadas. A n ms, el impulso circulan te puede generar "iIL-
pulsos" accesorios qu e se propaguen al res to del coraz n. Co
ba.'>e en el n m ero de "vueltas~ o ro n das que h aga el im puh.:
por la via, antes de exti ngui rse, la arritmia se pu ede man if~
tnr por uno o ms latidos adicionales o en la form a de taquicar -
dia sostenida.
Para que surja la reen trada deben coexistir tres situaciones.
como se se ala en la figu ra 14-6. 1) Debe h aber u n obstc~
(anat mico o fisiolgico) a la conducci n homognea y que.
con ello, se establezca un circuito alrededor del cual se pro-
pague la o nda de reenlrada. 2) Tambi n debe haber bloq u~~
unidireccional en algn punto del circu ito, es d ecir. la condu(-
cin debe extinguirse en una di reccin. pero continua r en ~
contra ria (como se muestra en la figura 14-6, el impulso pueC::
d ism in uir poco a poco conforme penetra progresivamente es
tejido ms despolarizado hasta que por ltimo queda anulad:
o se Kbloquea"', p roceso conocid o como conduccin decreciea-
te). 3) El tiem po que d ure la cond uccin en el circuito debt

Obstruccin y extincin
del impulso anlergrado
Rama de Purkinje

Regin
con depresin

A. Conduccin nonnal B. Bloqueo unidirecciona l

FIGURA 14-6 Esquema de un circuito de reentrada en ramas del sistema de Purkinje, en el punto en que penetra n en la pared del ventrculo. A: en
circunstancias normales la ellcitacin elctrica se ramlflGl alrededor del drcuito y es transmitida a las ramas ventricula res y se eKtingue en el otroextremc
del (ircuito por (hoque de impulsos. 8: surge un rea de bloqueo unidireccional en una de las ramas, que evita la transmisin de impulsos antergrac10s
en el sitio de bloqueo, pero el Impulso retrg rado puede propagarse a tr~vs del sitio del bloqueo si halla tejido eKcitable, es decir. el periodo refractario
es ms breve que el de conducci6n. Dicho Impulso reeKcita el tejido que atraves previamente y se establece la anitmia de reentrada.

A:.SVT
B: AFL
c: AFib
o: VT
E: VT-TdP
FIGURA 1 4 -7 Electrocardiog ram as t picos de dive rsas arritmias.
svr, taqui card ia supra ventricul ar; AFI... flter au ricular; AFib, fi brilacin
auricula r; vr, taqu icardia ve nt ricu la r; VT-TdP, taquicard ia ventricular del
tipo taquicardia ventricula r polimorfa en entorchado.
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS ANTIARRITMICOS - --
Mecanismo de accin
Las arritmias son causadas por actividad anormal del marca-
pasos o propagacin anormal de impulsos. Por tal situacin, el
objetivo del tratamiento contra ellas ser disminuir la activjdad
del marca pasos ectpico y modificar la conduccin o el periodo
refractario en los circuitos de reentrada para as anular el mo-
vimiento circular. Los principales mecanismos para lograr ta-
les objetivos son: 1) bloqueo del co nducto de sodio; 2) bloqueo
de los efectos del sistema simptico autnomo en el corazn; 3)
prolongacin "del periodo refractario eficaz, y 4) bloqueo de los
conductos de calcio.
Los antiarrtmicos disminuyen el automatismo de los marca-
pasos ectpicos. en grado mayor que el automatismo del nudo
sinoauricular. Tambin aminoran la conduccin y la excitabili-
CAPTULO 14 Antiarrtmicos 233
tener duracin lal que el impulso retrgrado no penetre en el
tejido en periodo refractario, en su trayecto alrededor del obs-
tculo; es decir. el tiempo de conduccin d ebe excede r del pe -
riodo refractario eficaz. Es importante destacar que la reentra-
da depende de la conduccin que ha sido deprimida o d ismi
nuido una fraccin crtica como consecuencia de lesi n o do:'
isquemia. Si la conduccin es demasiado lenta. surgir bloqu eo
bidireccional y no unidireccional; si el impulso de reen lrada es
muy dbil puede no haber condu ccin, o el impulso puede ll e-
gar tan tardlamente que "co in cida o choquen con el sigu iente
impulso regul ar. Por otra park si III cond uccin es muy rpidll
(casi normal) surgir conduccin b idireccional y no u nid ir~c
cional. Incluso en caso de surgir esta lt ima, el impul so cod'!,\ -
r el obstculo con demasiada rapidez y Ik-gara :l. tejido an en
estado refractario.
La lentificacin d e la cond uccin puede pro ven ir (l~ depre-
sin del flujo de sodio, de la depresi n del flujo de calcio (~sl a l-
tima especialmente en el nudo aurk uloventricular) o de ambls
si tuaciones. Los frmaCOS que an ulan la n:clltrQda por lo comn
actan al lentificar todava ms la dep resin (al bloquear el fllljo
de sodio o de calcio) y causar bloqueo unidireccional. e n teo-
ra. sera eficaz la aceleracin de la conduccin (al incrementar
el flujo de sod io o de calciO). pero slo en circu nstancias poco
comunes este mecanismo explicarla la accin de cualquier fr-
maco dispon ible.
El alargamiento del periodo refractario (o su acortam iento)
tambin disminuye las posibilidades de la reentrada. Cuanto
ms d ure el periodo refractario en el tejido cercano al sitio de
bloqueo, habr mayor posibilidad de que dicho tejido contine
en periodo refract ario cuando se "intente"la reentrada. (Como
otra posibilidad , cuanto ms breve sea el periodo refmctario en
la regi n "deprim ida", habr menor posibilidad de que surja el
b loqueo unidireccional.) De ese modo, un factor que contribu-
ye a la reen trada es la mayor dispersin d el estado refractario,
y los f rmacos pueden suprimir las arrilmias al amino rar tal
dispersin.
---
dad y p rolongan el periodo refractario . en grado mayor en el te-
jido despolarizado que en tej ido polarizado normal; ello se logra
principalmente por bloqueo selectivo de los conductos de sodio
o de calcio de clulas despolarizadas (fi g. 14-8). Los f rmacos
antagonistas de conductos tiles en el tratamiento se ligan fcil
mente a los cond uctos activados (p. ej., en la fase O) o desactiva-
dos (p. ej . durante la fase 2) pero apenas se ligan o no lo Ilacen
con los conductos en reposo. En consecuencia, d ichos frmacos
bloquean la actividad elctrica cuando existe taquicardia rpida
(activaciones y desactivaciones de mucllos conductos, por unJ -
dad de tiempo), o si hay prdida no table del potencial en reposo
(muchos conductos desactivados d urante el reposo). Este tipo
de accin medicamen tosa suele ser descrita como dependien-
te del uso o dependiente del estado. es decir. conductos que
son utilizados frecuentemente. o en el estado de desactivacin,
 231 SECCIN In F~rmacos cardio\-asC\l lare ~ )' rt:llales

No bloqueado .0 .0
H H H
Bloqueado @ 0 .@
t t
I
o

~o
0
-460

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.2 -1380
g

u
0 - 1 640
3"
:

-2300 I Y ,
o 3 4 5
" en milisegundos
Tie mpo

FIGURA 14-8 Bloqueo de conductos de sodio (que depende de estado y frecuencial por accin de antiarritmicos. Esquema superior: mecanis-
mo de la accin depresora selectiva de antiarrftmicos en 105 conductos de sodio. La mitad superior de la figura indica la poblacin de conductos que
pa~ por un dcJo de actividad durante un potencial de accin, en ausencia de frmacos: R (reposo) -+ A (activado) ...... I (desactivado). La recuperadl"l
se produce por la va 1...... R. Los antiarrftmicos (O) que bloquean los conductos de sodio se unen l sus receptores en los conductos, como lo demues-
tran las flec has vertkales para formar complejos de frmaco-conducTo que indica n las sIg las R-E, A-O e 1-0. La unin de los frmacos con los recepto-
res varia con el estado del conducto. Muchos de los antagonistas de los conduClos de sodio se ligan a un receptor activo y desactivado del conducto
con mucha mayor avidez que como lo hacen en el conducto en reposo. Adems, la recuperacin desde el estado 1-0 al R-o es mucho ms lenta que
la que ocurre con I l R. Como consecuencia, la actividad rpida (ms activaciones y desactivaciones) y la despola rizacin del potencial de reposo (ms
conductos en estado 1) facUltarn el bloqueo de los conductos y suprimirn de manera selectiva las clulas arrltmicas. Grfica inferior: reduccin
progresiva del flujo de sodio al interior de la clula (denexiones descendentes) en presencia de un derivado de lidocalna. La curva ms grande es el
nujO inicial de sodio desencadenada por la fase de voltaje despolarizante; las amplitudes ulteriores del nuJo de sod io disminuyen progresivamente
por el bloqueo acumulado previo y el bloqueo en cada despolariZacin. (Con autorizacin de Stamer FC, GrantAO, Str. uss He: Me-chilnism50fu.e-<;itpendent blodc
01 sodillm eh.annE-b In IOIcitable mI!rYIlnants by loral ~nesthe'tlcs. Biophys J 1984:-46:1 S.)

que son ms susceptibles a. S'r bloqueados. Los conductos en
clulas norm ale.~ que bloquea un frmaco d u.rante los ciclos de
activacin/desactivaci n normales pierden rpidamente el fr-
maco desde los recepto res. durante el segmento de reposo del
ciclo (fig. 14 -8). Los conductos en el miocardio despolarizados
por largo ti empo (es decir con un potencial de repo~o con una
positividad mayor de - 75 m V) se recuperan muy lentamente del
bloqueo, si es que lo hacen (vuse tambin el conjunto de la de-
recha, figura 14-4).
F.n clulas (on automatismo anormal, muchos de los fr ma.-
cos mencio nados disminuyen la pendiente de fase 4, al bloquear
los conductos de sodio o calcio y asf disminuir la razn de per-
meabil idades de sodio (o calcio)/potasio. Como consecuencia, el
polencial de membrana d urante la fase 4 se estabiliza muy cerca
del potenciaJ de equilibrio del potasio. Adems, algunos agentes
pueden incrementar el umbral (tornarlo ms positivo). Los fr-
macos que bloquean a los adrenorreceptores Pindirectamente
aminoran la ~pend ien te" de la curva de fase 4 al bloquear
cin cronotrpica positiva de la noradrenalina en el corazn.
En el caso de las arritmias de reentrada que dependen de
depresi n crtica o extraordinaria de la conduccin, muchos
tiarrtmicos la lentifi can todava ms por medio de uno o do
mecanismos: 1) disminucin de equilibrio dinm ico en el mio.
mero de conductos no bloqueados disponibles, lo cual aminora
las corrientes excitadoras a un nivel menor del necesario para la
propagacin (fig. 14-4, conjunto de la izquierda), y 2) prolon-
gacin del tiempo de recuperacin de los conductos que a!!.
pueden alcanzar el estado de reposo y disponibilidad, lo c~
prolonga el periodo refractario eficaz (fig. 14-4, derecha). Come
consecuencia. es imposible la propagacin de extrasistoles tem-
pranas; los impulsos ulleriores se propagan con mayor lentitud "f
estn sometidos a bloqueo bidireccional de conduccin.
Por los mecanismos comentados. los antiarrtmicos supri-
men el automatismo ectpico y la conduccin anormal que St

::.nifiesta en las clulas despolarizadas (y que las mantiene
Ji., actividad elct.rica), en tanto que casi no afecta la activi-
~d elctrica en las zonas del corazn con polarizacin nor-
=aJ. Sin embargo, conforme aumentan sus dosis, tales agentes
.:q,rimen la conduccin de tejido normal y culminan al final
Itn arritmi as farmacoinducidas. An ms, la concentracin de
ANTIARRITMICOS ESPECFICOS
El esquema ms usado para clasificar las acciones de los anti-
.uritmicos incluye cuatro clases:
1. La accin de clase 1 consiste en el bloqueo de los conductos
de calcio. Las subclases de tal accin reflejan los efectos en la
duracin del potencial de accin (APD; aClion potellnal dura-
tion) y la cintica del bloqueo del conducto de sodio. Los far-
macos con accin de clase l A prolongan la APD y se disocian
del conducto con cintica intermedia; los medicamentos con
accin de clase 1B acortan la APD en algunos tejidos del cora-
zn y la disocian dd conducto con cintica rpida; los medi-
camentos con accin de clase IC ejercen efectos mnimos en
APD y la disocian del conducto con cintica lenta.
1. La acci n de clase 2 es simpaticoltica. l os productos con la
accin mencionada disminuyen la actividad adrenrgica P
en el corazn.
3. La accin de clase 3 se manifiesta por prolongacin de la
APD. Muchos de los productos con la accin mencionada
bloquean el componente rp ido del fluj o tardo de potasio
con intervencin de rectificador, I!(r'
4. Los frmacos de clase 4 bloquean el flujo de calcio en el
corazn. La actividad comentada lentifica la conduccin en
regiones en que el impulso supramximo del potencial de
accin depende del calcio, por ejemplo, en los nudos sinoau-
ricular y auriculoventricular.
U n frmaco particular puede tener varias clases de acciones
como lo indican sus efectos en la membrana yen el trazo elec-
trocardiogrfico (ECG) (cuadros 14-2 y 14-3). Por ejemplo, la
amiodarona comparte las cuatro clases de acciones. La exposi-
dn de los fnnacos por lo comn se basa en su clase predomi-
nante de accin. Algunos antiarrltmicos como la adenosina y el
magnesio no encajan fcilmente con el esquema anterior y por
ello se les describe por separado.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
LOS CONDUCTOS DE SODIO
(CLASE 1)
Los frmacos con accin anestsica local bloquean los cenduc-
tos de sodio y aminoran el flujo de dicbo ion, INI . Constituyen el
grupo ms antiguo de antiarrtmicos que an se utilizan.
PROCAINAMIDA (SUBGRUPO lA)
Efectos en el corazn
La procainamida, al bloquear los conductos de sodio, lentifica la
fase de impulso del potencial de accin, lentifica la conduccin
CA PfTULO 14 Antlarrilmicos 235
un medicamento que tiene accin teraputica (antiluritmica)
en las circunstancias del tratamiento inidal, p\l ede tornarse
proarrtm ica o arritmgcna si las frecuencias del corazn .~o n
rpidas (un mayor desarrollo del bloqueo), acidosis (recu pe ra-
cin ms lenta desde el bloqueu en relacin con dichos frma-
cos), hiperpotasiemi o i~ quemi a.
y prolonga la duracin del com>lejo QRS en el ECG. El frmaco
tambin prolonga la duracin del potencial de accin, por el blo
q ueo inespecfico de los conductos de pota.~io. Pudiera ser menos
eficaz que la quinidi.l1a (vase ms adelante) en la supre8in de la
actividad del marcapasos ('etepico anormal, pero es ms eficaz p:ir3
el bloqueo de los conductos de sodio en (el uJa~ despolarizadas.
La procainamida ejerce accio nes depresoras directas en los
nudos sinoauricular y auriculoventricular, que son apenas anta-
gonizadas por el bloqueo vagal farmacoinducido.
Efectos extra cardiacos
La procainamida posee propiedades de bloqueo ganglionar; di-
cha accin dism inuye la resistencia vascular periferica y puede
originar hipotensin, en particular si se usa por la va intrave-
nosa. Sin embargo, en concentraciones teraputicas, sus efectos
vasculares perifricos son menos notables que los de la quinidi-
na. La hipotensin por lo comn depende del goteo endovenoso
excesivamente rpido del frmaco o la presencia de una disfun -
cin bsica y grave del ventriculo izquierdo.
Efectos txicos
Los efectos cardi ot xi co~ de la procainamida incluyen prolon-
gacin excesiva del potencial de accin, prolo ngacin del inter-
valo QT e induccin de arritmias de la va riedad taquicardia ven-
tficular polimorfa en entorchado (torsade de pointes) y sncope.
Tambin puede haber lentificacin excesiva de la conduccin y
desencademlmicnto de nuevas arritmias.
El efecto adverso ms nocivo de la administrad n de procai-
namida ]JOr largo tiempo es un sndrome que se asemeja al lupus
eritematoso y que sude incluir artralgias y artritis. En algunos pa-
cientes tambin aparecen pleuritis, pericarditis o enfermedad del
parnquima pulmonar. En raras ocasiones el frmaco induce ne-
fro pata tipica. Durante la administradn por largo tiemposurgen
anomalas serolgicas (como son el incremento de los ttulos de
anticuerpos antinuc1eares) prcticamente en todos los enfermos, e
incluso si no surgen sntomas, ello 110 constituye indicacin alguna
para interrumpir e! USO de! frmaco. En promedio. 33% de pacien-
tes que reciben procainamida por largo tiempo terminan por mos-
trar dichos sJnd romes similares al lupus, pero reversibles.
236 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculllTCS y renales

CUADRO 14-2 Acclon@sdeantiarrftmlcosen la membrana

Bloqueo ck! conductos d. sodio Periodo refrillctario
Efecto." 1,.
Clu/cu C4Iu/Q$ C~'uIQS Clulas Bloqu eo d. los iIIctlvld.d del Accin
FjirmillCO ~~Iu despolarizados norm4/es despolarizados conducto' de cllllclo marc<1Ipasos s imptko litial

Adenosina O O O O + ...._. O +
,:::<' - - .... -'.'--
Amiodaro na

Diltiazem -- +

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Disopiramida

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Procainamida
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50lal0l O O n ttt O U ++
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Verapamil O + O t +++ U
Vemakalant "' O
"'
na, data. no disponibles.

Otros efectos adversos incluyen nuseas y diarrea (en 10% la disminucin del volumen de distribucin y de la depuraci~
de los casos, aproximadamente), erupciones, fiebre, hepatitis renal que acompaan a la insuficie ncia cardiaca, obligan tar.:.
5%) y agranulocitosis (en promedio, 0,2%). bin a disminui r las dosis. La vida media de NAPA es mue!'
ms larga que la de la procainamida, y por tal razn, se acum!.O
con mayor lentitud. De este modo, es importante medir las co::.-
Farmacocintica y dosis centradones plasmticas de procai namida y NAPA, particular-
La procainamida se lldministrn inocuamente por vas intraveno- mente en sujetos con deficiencias circulatorias o renales.
~a e intramuscular, y despus de ingerida se absorbe satisfacto- Si se necesita que el efecto de la procainamida sea rpido, 51!"
riamente. Un metabolito de ella (N-acetilprocainamida, NAPA) puede administrar una dosis intravenosa incluso de 12 mg/k!-
posee actividad de clase 3. Se ha dicho que la acumulacin exce- para introducir el frmaco co n una velocidad de 0.3 mglkglmi::
siva de NAPA culmina en la aparicin de taquicardia ventricular o meno r. Despus de la dosis mencio nada sigue o tra de 2-5 mg
polimorfa en entorchado duranle cl lratalllicnto con el frmaco, min en la fase de mantenimiento, con medicin cuidadosa Ge
en particular e11 sujetos con illSuru:iencia renal. Algunas perso- las concentraciones plasmticas. El riesgo de efectos txicos ~
nas acctilan rpidamente la procainamida y terminan por mos- el tubo digestivo o en el cora7.6n aumenta con concentraciones
trar concentraciones elevadas de NAPA. En dichos pacientes al plasmticas mayores de 8 flg (gammas)lml o concentraciones ~
parecer es menos frecuente el sfndrome hipico. NAPA superiores a 20 I--Iglmilili tro.
La procainamida es eliminada por metabolismo heptico de Panl controlar las arritmias ventriculares se necesita por leo
NAPA y po r eli m inacin renal . Su vida media es slo de 3 a comn una dosis total de 2 a 5 g de procainamida/da. En el pa-
4 h, lo cual obga a la administracin frecuente o a emplear pre- ciente ocasional en quien se acwnulan grandes concentraciones
sentaciones de liberacin lenta (prclica comn). El metaholito de NA PA es posible administrar las dosis con menor frecuen&
NAPA es eliminado por los riones. Como consecuencia, en la tambin lo anterior es factible en casos de neuropata, donde st
insuficienci a renal habr que disminuir la dosis del frmaco. lentifica la eliminacin del frmaco.
 CAPITULO 14 A ntiarritmicos 237

CUADRO 14-3 Propiedades farmacolgicas clfnlcas de los antiarrft mlcos

_.
Adenosina
Efectos en l.
velocklad del
n......

H
Efectos en
elJMriodo
refractario d.1
nudo AV

m
Int.rv. lo
'R
m
Duracin
de QRS

o
Int ernlo
QT

O HH
Utilid.d en. arritmia,

Sll~aventrlrul(ll' VMtricular

Vid.
IMdI.s

..; 10 ~
"

AmiOdarOM

Dittiazem

Oisoplramk:la
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H+

H +

(<,(' m" Il ~5)

+8h
7-8 h

Dofetillcla J.m O O O tt H

Dronedarona t +++ 24h

Esmolol !I ff tt O O + + IOmin

f lecalnl da Ninguno, .. f t m O 0' ++++ 20h

lbu tl!lda tI?} o o O tt ++ .h

Udocafna Ninguno' Ninguno O O O Ninguna' +++ 1-2 h

Mexllet ina Ninguno' Ninguno O O O NiroglJ~ +++ 3-4/'1

Procain amk:la l' fj> W ff ff + +++ 5-7h

Propafenona 0, 1 f f ttt O + +-t.+ 5h

Propranolol !I . ff tt O O + + 5h

Qulnidina t!u fj> l'J-l ft ff + +++ 6h

Sotalol II tt ff O ttt +++ +++ 7h

Verapamll

Vernakalant

' Pu @d~
!I

suprim ir nud os $lnu, ~I ~s enfl!'rmo,.

ff
f
1t
f
O O

...
+++
i.:>..... ' .
7h

2h

'UKtoantlcoliooglc.o y aa:ifl d~presof. dire<:ta.

'Espedalmeme ft'I el sindrome de WoIff-Paokinson-White.
~~ eficaz en arritm ia, aUrlculares <aus.!das per digilil ll cos.
'La vid, med ia de melabolilo, aCllvos es mucho ms larga.

Uso teraputico la conduccin y prolonga la duracin de QRS en el ECG al blo-

La procainamida es eficaz contra muchas de las arritmias auricu-
lares y ventriculares. Sin embargo, muchos clnicos intentan no
utilizarla por largo tiempo, porque es necesaria su administra-
cin frecuente y por la aparicin comn de efectos similares a
los del lupus. Ocupa el segundo o tercer lugar en orden de pre-
feren cia (despus de la Iidocaina o de la amiodarona) en mu-
chas unidades de cuidados coronarios, para tratar las arritmias
ventriculares sostenidas que aparecen con el infarto agud del
miocardio.
quear Jos conductos de calcio. Tambin prolonga la duracin del
potencial de accin al bloquear algunos conductos de potasio.
Sus efectos txicos en corazn incluyen la prolongacin excesiva
del intervalo QT y la induccin de taquicardia ventricular poli-
morfa en entorchado. Las concentraciones txicas del frmaco
originan bloqueo excesivo de los conductos de sodio y lentifi can
la conduccin en todo el corazn.
o- c ~

QUINIDINA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en el corazn
La quinidina ejerce accio nes similares a las de la procainami-
da: lentifica el ~impulso" ascendente del potencial de accin y Quinidina
 238 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
Efectos extracardiacos
Los efectos adversos gastrointestinales como diarrea, nuseas y
vmito se observan en 33 a 50% de los pacientes. En concen-
traciones txicas surge un snd rome que consiste en cefalea,
mareos y tinnitus (cinconismo). En contadas ocasiones surgen
reacciones de idiosincrasia o inmunitarias que incluyen trom-
bocitopenia, hepatitis, edema angioneur tico y fiebre.
Farmacocintica y uso teraputico
I
La quinidina se absorbe fcilmente en el tubo digestivo y se eli-
mina por el metabolismo heptico. Rara vez se utiliza por sus
efectos adversos en co razn y de tipo extracardiaco y porque se
cuenta con antiarritmicos mejor tolerados.
DISOPIRAMIDA (SUBGRUPO 1 Al
Efectos en corazn
Los efectos de la disopiramida son muy semejantes a los de la
procainamida y la quinidina. Sus acciones antimuscarnicas a
nivel cardiaco son an ms intensas que las de la qu inidina. Por
consiguiente, habr que administrar un frmaco que lentifique
la conduccin auriculoventricular junto con la disopiramida
cuando se intente tratar el fl ter o la fibrilacin auricular.
0
O
~N
g
1
HzN -c-c- C~-CH1-N
. . . CH(C~
'c~'""
Disopitani'a
Efectos txicos
Las concentraciones txicas de la dlsopiramida desencadenan
todas las alteraciones electrofisiolgicas descritas en el aparta-
do de la quinidina. La disopiramida, como consecuencia de su
efecto inotrpico negativo, puede desencadenar insuficien cia
cardiaca de nueva aparicin o tal problema en individuos con
depresin preexistente de la fun cin del ventriculo izquierdo.
Por ese efecto, el frmaco no se utiliza como antiarrtmico de
primera lnea en Estados Unidos; tampoco debe usarse en indi-
viduos con insuficiencia cardiaca.
La actividad atropin iforme de la disopiramida explica gran
parte de sus efectos adversos sintomticos: retenci n de orina
{muy a menudo aunque no exclusivamente en varo nes con hi-
perplasia prosttica), xerosto mla, visin borrosa, estreimiento
y empeoramiento del glaucoma preexistente. Tales efectos obli-
gan a veces a interrumpir el uso del frmaco.
Farmacocintica y dosis
En Estados Unidos la nica presentacin de la disopiramida es
la ingerible. La dosis tpica para usar por esa va es de 150 mg
tres veces al da, pero se ha utilizado inclllsp 1 g al da. La dosis
en cuestin debe disminuir en individuos con insuficiencia r('-
nal. Ante el peligro de desencadenar insuficiencia cardiaca, no !le
recomienda utilizar dosis iniciales grandes (de saturacin).
Uso teraputico
Se ha demostrado la efi cacia de la disopiramida en diversas arri:-
mias supraventriculares, pero en Estados Unidos su empleo ir"
ha aprobado slo para tratar arritmias ventriculares.
LIDOCAiNA (SUBGRUPO 1 Bl
La lidocana muestra una incidencia pequea de efectos .................. .
un alto grado de efica cia en las arritmias que surgen con el inf"aM
agudo del. miocardio. Se la utiliza nicamente por va intravenOSi.
CH' O
Q-
~ ) HN_C11 _ CH2 _ N ~C2H~
C2Hs
CH,
Lldoc l fna j
Efectos en corazn
La lidocana bloquea los conductos activados y desactivados &
sodio, con una cintica rpida (fig. 14-9); el bloqueo del estado
desactivado asegura efectos mayores en clulas con potencialts'
ms largos de accin, como las de Purkinje y las ven t ric ular~
en comparacin con las auriculares. La cintica rpida, con po-
tenciales de reposo no rmales, ocasiona recuperacin desde ti
bloqueo que media entre potenciales de accin. y ningn efedo
en la conduccin. La desactivacin mayor y la cintica ms len=.
de las formas no ligadas originan depresin selectiva de la co:::-
duccin en clulas despolarizadas.
Efectos txicos
Entre los antagonistas de conductos de sodio m s utilizados. b
Iidocana es el que menos efectos cardiotxicos tiene. Pocas ,-(-
ces con su uso surgen efectos proarrftmicos que abarcan paro di']
nudo sinoauricular, empeoramiento de las deficiencias de la co::-
duccin y arritmias ventriculares. En grandes dosis, en partico-
lar en sujetos con insuficiencia cardiaca preexistente, la lidOC3nl"
puede originar hipotensin en parte al deprimir la contractilidao:.
del miocardio.
Los efectos adversos ms (recuentes de la lidocaina (a sem~
janza de los de cualquier otro anestsico local) se ejercen en 1..
esfera neurolgica: parestesias, temblo res. nuseas de orig~
central, aturdimien to leve, pert urbaciones de la audici n, bal-
buceo y convulsio nes. Los efectos en cuesti n se observan COI:.
mayor frecuencia en ancianos o personas por lo dems vuln~
rabies, o cuando se administra con demasiada rapidez el com.-
puesto por la vena. Tales efectos dependen de las dosis y so=
breves; las convulsiones mejoran con el diazepam intravenoso.
En trminos generales, si se procura q ue las con centracio n~
plasmticas no rebasen los 9 ..t.glml, la lidocan a es toleradi
satisfactoriamente.
 CAPTULO t4 Antiarritmicos 239

plasma y suele aumen tar el volumen de distribud n; en esos cilS()~

la vida medi..1 de eliminacin puede aumentar tres veces o m,~.
En hcpatopatas ha br que disminuir la J osis de m antenimiento,
pero se pueden utilizar la$ dosis de "saturacin" o inkiales usua-
les. La vida media de eliminacin es el elemento que rige ellaps()
que media hasta alcanzar el estado de equilibrio dinamico. De este
modo, a pesar de que las concentraciones en equilibriu dinmico
pueden ser alcanzadas en cuestin de 8 a 10 h en sujelos normales
e individuos con insuficiencia cardiaca, en personas con hcpalO-

Ji 100 tA /\ f\ f"'('r,
patias se necesita a veces que transcurra n 24 a 36 h. Los frma-
cos que disminuyen la corriente sanguLnI.'a por el hgado (como
el propranoJoJ o la cimetldina) pueden aminura!' la elimillldn

~ ~U~-+---11-1-
de la lidocalna y agraV"dr el peligro de efectos txicos, salvo que se
O --1 lentifiquen Ins velocidades de goteo. Si el goteo endove noso dura
ms de 24 h, disminuye la eliminacin y aumentan las concen -
Tiempo en milisegundos traciones plasmticas. Las enfermedades renales no cjcro;en efe;to
algu no en la biotransformacin de la lidocaina.
FIGURA 14-9 Simulacin computadorizada del efecrodel potencial
de membrana en reposo, en el bloqueo y desbloqueo de conductos de
5Odio por la ldocana, conforme se despolariza la mem brana. Trazos su Uso teraputico
periores: potenciales de accin en la clula miocrdlca ventricular. Trazos
inferiores: porcentaje de conductos bloqueados por e! frmaco. Se m ues- La lidocana es e! frmaco m s indicado para terminar la taqui-
tran segmentos temporales de 800 ms. El paso ad icional de tipo se indican cardia ventricular y evitar la fibrilacin vent ricular. despus de
.;en los trazos). Lado izquierdo: con el potencial normal de reposode - 85 la cardioversin en caso de isquemia aguda. Sin embargo, e! em-
mVel frmaco se combina con los conductos abiertos {activados} y desac-
pleo profilctico sistemtico de dicho fnnaco en la situacin co-
tivados durante el potencial de accin, pero el bloqueo se revierte rpida-
mente dura nte la distole porqu e la afin idad del frmaco po!'" su receptor mentada en realidad puede increm entar la mortalidad total, quiz
e:; pequea cU<lndo el conducto se recupera hasta su estado de reposo en al aumentar la incidencia de asistolia, y no constituye una medida
--35 mV. Segmento medio: se ha producido dao metablico, por ejem- asistencial comn. Muchos mdicos administran lidocana por
plo, isquemia por oclusin coronaria, que origina despolarizacin gradual via IV solamente a personas con ar ritmias.
con el paso del tiem po. Con nuevos potenciales de accin qu e se origi nan
de potenciales ms despolarizados, la fraccin de conductos bklqueados
aumenta porque ms conductos permanecen en estado desactivado con MEXILETINA (SUBGRUPO 1 Bl
potenciales menos negativos (ftg. 14-4, iZquierda) y la constcn tecrono-
lgica pa ra el desb loqueo du ra nte la distole aumenta rpidamen te co n La mexiletina en un congnere de la lidocalna, activo despus
potenciales de reposo menos negativos (f'9. 14-4, derecha). Segmento
de inge!'ido. Sus acciones electrofisiolgica y an tiarrltmica so n
de la derKha: ruda la notable un in con el frmaco, su rge bloqueo de
conduccin y prdida de La excitabilidad de este teJido, es decir, el tejido
sim ilares a las de la docana. (La fenilhidantona es un anticon -
enfermo (despolarizado) muestra supresin selectiva. vulsivo (cap. 241 que ta mbin ejerce efectos electrofisiolgicos
si milares y se ha utilizado como an tiarrltmico.) l.a mexiletina
se utiliza para tratar las arritmias ventriculares. Su vida m edia
Farmacocintica y dosis de eliminacin es de S a 20 h, lo que permite admi nistrarla dos
o tres veces al d a. La dosis diaria habitual es de 600 a 1 200 mgl
El m etabolism o de primer paso extenso por el hgado hace que da. Con las dos is teraputicas se observan a me nudo los efectos
slo 3% de la Iidocana ingerida apa rezca en el plasma. Por esta adversos propios de ella; abarcan predominantemente la esfera
razn, ser mejor administrarla por va parentera!. El frmaco neurolgica e incluyen temblores, visin borrosa y letargo. La
tiene una vida media a u na a dos horas. En ad ultos, se comienza nusea tam bin es un efecto frecuente.
con una dosis de "saturacin" de 150 a 200 m g. aplicada du rante
unos 15 minutos (en goteo solo o en una serie de peque as in-
yecciones endovenosas lentas) e inmediatamente comenzar con
la fase de mantenimiento a base de goteo endovenoso a razn de
2 a 4 mglmin, para alcanzar un nivel teraputico en plasma, de 2 a
6 .tglm!. La cuantificacin seriada de las concentracio nes plas-
mticas de lidocana es de gran utilidad para ajustar el ritmo de
goteo. Algunos pacientes con infarto del miocardio u otro cua-
Mexiletina
dro agudo. necesitan concentracio nes mayo res (y las tol~ ran);
lo ante rio r puede depender del inc remento de la glucoprtefna
al -cida en plasma, una protefna reactiva de fase aguda que se La mexileti na muestra eficacia n otable y probada para aliviar
liga a la Jidocana, de modo que queda una menor cantidad de el dolor crnico, en particular el de la neuropata diabtica y de
ella d isponible para ejercer sus efectos farm acolgicos. lesiones nerviosas. La dosis usual es de 450 a 750 mglda, por va
En sujetos con insuficiencia cardiaca, el volumen de distribu - oral; no est aprobado su uso con dicho fi n..
cin y de eliminacin corporal total del frmaco puede disminuir.
Por esa razn, habr que aminorar las dosis inicial (de saturacin)
y de mantenimiento. Los dos efectos se "antagonizan" entre s y FLECAINIDA (SUBGRUPO 1 Cl
por ello la vida med ia quiz no aumente como se podra antici-
par con base slo en los cambios de la eliminacin. En personas La flecain ida es un an tago nista potente de los conductos de so-
con hepatopata disminuye enormemente la eliminacin desde el dio y potasio con una cintica lenta de desaparicin de! bloqueo.
-,-
240 SECCIN JII Frmacos cardiovascuJares y renales
(Obsryese que si bien bloquea algunos conductos de potasio,
no prolonga el potencial de accin ni el intervalo QT.) Se usa
actualmente en sujetos con funcin cardiaca por lo dems nor-
mal y que tienen arritmias supraventricuJares. No posee efectos
antimuscarinicos.
0- CH2 -C~
< (LHH,-Q
I meno r que las de los antagonistas de los conduclOS de sodio..-\
- CH1-CI)
Rec.I.;, .
La flecainida tiene gran eficacia para suprimir las extrasstoles -
ventriculares. Sin embargo, puede ocasionar exacerbaciones graves
de arritmias aun si se usan dosis normales en personas que tienen
desde antes taquiarritmias ventriculares. y en las que presentaron
un infarto del miocardio y ectopia ventricular. La situacin se ha
demostrado en forma notable en el Cardia c Arrhythmia Suppres-
sion Trial (CAST), terminado prematuramente porque se detect
un incremento de 2.5 veces en la cifra de mortalidad en personas
que reciban flecainida y frmacos similares del grupo 1C. La fle-
cainida se absorbe satisfactoriamente y su vida media es de unas 20
h. Se elimina por metabolismo en el hgado y por los riones. La
dosis usual de dicho fnnaco es de 100 a 200 mg cada 12 h .
PROPAFENONA (SUBGRUPO 1 el
La propafen ona posee algun as semejanzas estructu rales con el
propra nolol y muestra dbil actividad bloqueado ra ~. Su espec-
tro de accin es m uy similar al de la quinidina, pero no prolo nga
eJ potencial d e accin. Su cintica de bloqueo de los conductos
de sodio es similar a la de la flecainida. El frmaco es melabo-
Iizado en eJ hgado, y su vida media promedio es de 5 a 7 h . La
dosis d iaria us ual de pro pafenona es de 450 a 900 mg dividida en
tres tomas, cada 8 h. El frmaco se utiliza preferentemente contra
arritmias supraventriculares. Sus reacciones adversas ms fre -
cuentes son el regusto metlico y el estrer1imiento; tambin pue-
de haber exacerbacin de la arritmia.
MORlelZINA (SUBGRUPO 1 el
Se trata de un derivado fen otiazlnico antiarritmico que se utili-
z para combatir las arritmias ventriculares. Es un bloqueador
relativamente potente de conductos de sodio que no prolonga
la duracin del potencial de acci n. En Estados Unidos se la ha
retirado del comercio.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
ADRENORRECEPTORES BETA
(CLASE 2)
Efectos en corazn
El p ropranolol y frmacos similares poseen propiedades anti-
arrtmicas, gracias a su accin de bloqueo de r~eptores ~ y efectos
directos en la membrana. Como se describi en el captulo l~
algunos de los frmacos de esta categora muestran selectiviJa
por los receptores ~l del cora7-n; algunos poseen actividad sim-
paticomimtica intrnseca; otros tienen notables efectos directO!lI
en la memb rana y otros ms prolongan el potencial de accin de!' .
corazn. No se conocen en detalle las contribuciones relativas de
los efectos de bloqueo ~ y directos en la membrana. en relacioo
con los efectos antiarrlmicos en los f rmacos de esta
los bloqueadores ~ son tolerados en grado baslante sali
pero su eficacia para sup rimir las extrasstoles ventriculares ti
pesar de ello, hay pruebas fi rmes de que los agentes en
pueden evitar el infurto recurrente y la m uerte repentina en per-
sonas que se recuperan de infarto agudo del miocardio (cap. 10).
El esmolol es un bloqueador ~ de accin breve utilizado p~ 1I
dominantemente como antiarritmico, en el caso de arritmias dl!
cante las operaciones y otras de tipo agudo. Consltese el captuh
10 para obtener ms datos. El sol31ol es un bloqueador ~ no selec
tivo que prolonga el potencial de accin (accin de clase 3).
FRMACOS QUE ALARGAN EL
PERIODO REFRACTARIO EFECTIVO
AL PROLONGAR EL POTENCIAL
DE ACCiN (ClASE 3)
Los frmacos de esta categorla alargan los potenciales de acci
por lo com n al bloquear los cond uctos de calcio en el miocar-
dio o inte nsificar el fl ujo al interior de la clula. por ejemplo. iI
tra vs de los conductos de sodio. La prolo ngaci n del potenc:.ill
de accin por un gran nmero de estos medicamentos tiene ..
menudo la propiedad indeseable de "dependencia inversa CO!:
el uso"; la prolongacin del potencial de accin es menos no-
table con grandes velocidades (en las cuales es deseable) y maJ
notable cuando la frecuencia es lenta, en una situacin en la roL
puede contribuir al peligro de que surja taquicardia ventricuLi:
polimorfa en entorchado.
Muchos frmaco s de esta categora p rolongan el interv"" '.
QT, pero se advierte notable variacin de uno a otro en su ca
pacidad proarrtmica para originar taquicardia ventricular poli-
morfa en entorchado, a pesar de que prolonga notablemente d
intervalo comentado. Datos de estudios recientes sugieren que b
sola prolongacin excesiva de QT quiz no sea el elemento q~
mejor anticipe la aparicin de taquicardia ventricular polimor
fa en entorchado farmacoinducida. Otros factores importantes
adems de la prolongacin men cionada incluyen estabilidad dd
potencial de acci n y aparici n de "triang ulacin". dependentiz:
inversa con el uso y d ispersin de la repolarizacin.
AMIODARONA
En Estados Un idos, la amiodarona ha recibido aprobacin pan
uso o ral e intravenoso para combatir arritmias ventricularo
graves. Sin embargo , es muy eficaz para tralar arritm ias su-
praventriculares como la fibrilacin auricular . Ante su amplio
espectro de propi ed ades antiarrftmicas se le usa ampliamentt'
contra diversas arritmias. El f rmaco posee una farmacocine-
tica peculiar y notables efectos adversos extracardiacos. EstJ

~ fase de investigacin la dronedarona, anlogo que no posee
mos de yodo.
Am lodBrona
Efectos en el corazn
laamiodarona prolonga en gran medida la duracin del potencial
~ accin {y el intervalo QT en el ECG) al bloquear Kr' Durante
u administraci n a largo plazo tambin bloquea II(,' La duracin
potencial de accin se alarga uniformemente, con muy diver-
sas frecuencias cardiacas, es decir, el frmaco no tiene u na accin
de "dependencia inversa con el uso". A pesar de que en la actua-
Udad se le clasifica como f rmaco de la clase 3. la amiodarona
tambin bloquea en grado significa tivo los conductos de sodio
desactivados. Su capacidad de prolongar el potencial de accin re-
fuerza dicho efecto. Tambin tiene acciones adrenrgicas dbiles
! de bloqueo de los conductos de calcio. Entre las consecuencias
de ellas estn la lentificacin del latido cardiaco y de la conduc-
cin del nudo auriculoventricular. La gran variedad de acciones pu-
diera explicar su gran eficacia.Y su pequea incidencia de efectos
como taquicardia ventricuJar polimorfa en entorchado. a pesar
de que prolonga significativamente el intervalo QT.
Efectos extraca rd iacos
La arniodarona dUata vasos perifricos, accin que es notable des-
pus de adminislracin endovenosa y puede depender de la ac-
d n del vehiculo usado.
Efectos txicos
La amiodarona puede producir bradicardia y bloqueo cardiaco
sintomticos en individuos que ya tenan afeccin de nudo sinusal
o auriculoventricular. Se acumula en innumerables tejidos, como
el corazn (en l se acumula 10 a SO veces ms de laque se observa
en plasma), pulmones, hgado y piel, y se concentra en las I~griffiil s .
Los efectos txicos que dependen de la dosis en pulmones cons-
tituyen las manifestaciones adversas ms importantes. AWl con
una dosis pequea de 200mgldia o menor, en 1% de los pacientes
a veces surge fibrosis pulmonar letal. Durante el tratamien to con
amiodarona pueden surgir alteraciones en las pruebas de funcin
heptica y hepatitis, es importante hacer vigilancia y mediciones
regulares. Los depsitos en la piel ocasionan fotodermatitis y un
color azul grisceo en zonas expuestas a la luz solar, como las re-
giones malares. Despus de semanas de tratamiento surgen micro-
depsitos asintomticos en la crnea, prcticamente en todos los
sujetos que reciben el frmaco. En la zona perifrica de los campos
de visin en algunos pacientes aparecen ~ha los". Por lo comn no
se necesita interrumpir el uso del medicamento. En raras ocasio-
nes, la neuritis ptica puede evolucionar y llegar a la ceguera.
La amiodarona bloquea la conversin perifrica de la liroxina
(T4 ) en la triyodotironina (T). Tambin constituye una fuente po-
sible de grandes cantidades de yodo inorgnico. El frmaco puede
CAPITULO t4 Antiarritmicos 24l
ocasiOJl.1r hipotiroidismo o hipertiroidismo. Antes de n ar su uso
habr que valorar la funcin de la gl.1ndula tiroides y haa:r rm. di-
ciones peridicas de vigilancia. Los ef{."I:tos se han descrito practica-
mente en todos los rganos y sistemas, y por ello es mejo r rw.r.lonlt
la administradn de amiodarona siempre que sll ~:ln nuevo.~ IiJnt~
mas en un enfenno, que incluyan agravamiento de la arritmia.
Farmacocintlca
La amiodarona se absorbe en forma variable y su biodisponibili -
dad es de 35 a 65%. En el hgado es meta balizada y el rnctaboJito
principal, que es la dcsclUamiodarona, es bioactivo. La vida me-
d ia de elinlinacin es compleja y posee un cornpom:DL(' nipido
de tres a 10 das (la mitad del frmaco) y otro lento que dura va-
rias semanas. Una vez interrumpido el uso del medicamento, sus
efectos subsisLen durante uno a tres meses. Incluso 12 me.o.es d e.~
pus de interrumpi r el uso se puede encontra r el mooicamcnlO
en los tejidos. La dosis total de "'5.,tUl"3ci6n" o in icial es de 10 g Y
por lo cornun se alcanza con dosis dJarias de 0.8 a 1.2 g. La dosis
de mantenimiento es de 200 a 400 1118 al dJa. Los efectos farma -
colgicos se pueden alcanzar rpidamente con la vfa intravenosa
(dosis inicial o de satul'3ci6 n). El efeClo de prolongaci n de QT
es pequeo con dicha va de administracin, en tanto que pueden
ser notables la bradicardia y el bloqueo auriculoventricuJar.
Las interacciones medicamentosas de la amiodarona son im-
portantes y hay que hacer una revisin de todos los frmacos
cuando se la comience a usar y cuando se ajusten sus dosis. La
amiodarona constituye un sustrato del citocromo CYP3A4 del
hgado )' aumentan sus concentraciones por la accin de frma-
cos que inhiben dicha enzima como la cimelid ina. antagonista
de receptores H1 histaminrgicos. Los frmacos que inducen la
accin CYP3A4, como la rifampicina, disminuyen la concen-
tracin de amiodarona si se administran en fo rma simultnea.
La amiodarona inhibe las dems enzimas de dtocromo meta-
bolizantes del hgado y puede originar concentraciones elevadas
del medicamentos que sean sustratos de tales enmas como la
digoxina y la warfa rina.
Uso teraputico
La amiodarona en dosis pequeas (100 a 200 mg/da) es eficaz
para conservar el ritmo sinusal normal en personas con fibri -
lacin auricular. El frmaco es tU para evitar la taquicard ia
ventricular recurrente. No se acompaa de un incremento en la
cifra de mortalidad en individuos con arteriopata coronaria o
insufi ciencl3 cardiaca. En muchos centros hospitalarios se han
obtenido mejores resultados con el ca rdioversm -desfibrilado r
implantado (leD; implanled cardiovertet-defibrillator) en vez
de la farmacoterapia como modalidad teraputica pri maria co n-
tra las taquicardias ventriculares, pero cabe recurrir a la amio-
darona contra dicha forma de taquicardia como frmaco com-
plementario, y as d isminuir la frecuencia con que se aplican las
descargan incmodas del cardioversor-desfibrilador. El frmaco
intensifica el umbral de "estimuJacin externa" y desfibrilacin
y es necesario probar de nuevo tales aparatos antes de alcanzar
la dosis de mantenimiento.
DRONEDARONA
El fnnaco en cuestin es un anlogo estructural de la amioda-
ro na y no posee tomos de yodo. En su diseo farmacolgico se
 24 2 SECCIN 111 Frmacos card ovascularl"Sy renales
buscu tliminar la accin d~l frmaco original en el metabolismo
de la tiroxina y modificar la vida media. La dronedaro na ejerce
ru.1tipJes acciont"s similares a las de la amiodarona, y bloquea
l JeT, IICI' le..' I N. y adrt"norreceptores f!. Su vida media es de 24
horas y en In'. primeros estudios en seres humanos se administr
dos veces al d a.. Duranle la fase inicia] de su empleo no se detec-
Ul tOn erectos I{x lcus ni en {iroldes ni en pulmones.
1.8 d ront'daron(l h3 duplicado el intervalo que med ia entre
los episodios de red div<l de Rhrllacin auricular en individuos
con fibrilacin auricular paroxstica o persistente. Constituye el
I primer antiarritmico con el qu(' se ha demostrado disminucin
de la cifra de mortalidu(] o de la hospitalizacin en perso nas co n
Obrilacin auricular.
VERNAKALANT
Los escasos resultados de fmlacos muy especficos cuya accin se
dirige a conductos nicos inico~ y la eficacia de los antagonistas
de conductos de varios ion ~ como la amiodarona, ha cambiado
el inlf:rs en la obtencin de antiarrftmicos, y en vez de ello, se
intenta ahora la slntesis de antagonistas de mltiples conductos
de iones. El vernakalant es un frmaco de esta categora an en
investigacin, creado para tralar la fibrilacin auricular.
El vernakalant prolonga el periodo refractario auricular efi -
caz y lentifi ca la conducci n po r el nudo auriculoventricular. No
cambia el periodo refractario ventricular eficaz.. En dosis cln icas
mximas de 1 800 rngld a no modifica el intervalo QT en ECG.
Bloquea IKw-' l A a. e 11' Las corrientes mencionadas intervienen
en fonua decisiva en la repolarizadn auricular y su bloqueo
explica la prolo ngacin de ERP auricular. El frmaco es un an-
tagonista llenos potente de IJer y, como consecuen cia, prolonga
menos el potencial de accin en el ventrculo. El vernakalant
tambin produce un bloqueo "cineticodependiente" del con-
ducto de calcio. La recuperacin desde el bloqueo es rpida, de
tal forma que el bloqueo sign ificativo se observa slo con gran-
des velocidades o potenciales de membrana menos negativos.
En concentraciones teraputicas el vernakalant no ejerce erecto
alguno en la frecuencia ca rdiaca.
Efectos txicos
Los efectos adversos del f.irm3co incluyen disgeusia (perturbacin
del sentido del gusto), estornudos. parestesias, tos e hipotensin.
FarmacIKintica y USOS teraputicos
Son esca.~os los datos de fa rmacocintica sobre vernakalant.
Despus de administracin IV es metabli7.ado en el hgado por
accin de CYP2D6,con u na vida media de2 h. Sin embargo, con
un rgimen de 9Q(} mg ingeridos dos veces al dla, en un intervalo
de I2 horas se observa ron co ncentraciones sangulncas sosteni-
das. En los estudios clnicos con el frmaco ingerido se sigui un
rgimen posolgico COIl administracin cada 12 h.
El vernakalant endovenoso es eficaz para co nvertir la fib ri-
lacin au ricular de comienzo reciente, en ritmo sinusal no rmal.
en la mitad de los enfermos. Se ha recomendado su uso para tal
indicacin. E1 f rmaco est en rase de estudios en seres h umanos
para la conservaci n del ritmo sinusal normal en pacientes de
fibrilaci n auricuJar paroxstica o persistente.
SOTALOL
El sotalol posee acciones de bloqueo de receptor ~-a d re ne rgico
(d ase 2) y de prolongacin de potencial de accin (clase 3). St
le ha elaborado ell la for ma de una mezcla racmica de sotalol' l
dextrgiro y levgiro. Toda la actividad bloqueadora Jl reside
en el ismero levgiro; ambos ismeros comparten accio net
de prolongacin de potencial de accin. La accin de bloqueo
adrenrgico p no es cardioselectiva y llega a su mximo en dosK
por debajo de las necesarias para que surja la prolongacin de
potencial de acci n.
O '"
CH~OzNH f _ ' JHCHzNHCHiCHJI:!
SolBlol
El sotalol se absorbe satisfactori amente despus de inger
do y su biodi sponibilid ad es cercana a 100%. No se m etaoo-
liza en el hgado ni se liga a proten as plasm ti cas. Se excrelJ
p redominan tement e por los riones, en su form a originai
con una vida media aproximad a de 12 h. El sotaloI. po r su far-
m acocintica relativamen te sencilla, tiene escasa in teracci=
m edicamen tosa d irecta. Su reaccin ad versa ms notable ~
el corazn es u na extensi n d e su accin farmacolgica: ta-
q uica rdia ventricular poli morfa en e nto rchad o, relacionad:.
con la dosis, con una Incidencia cercana a 6% con la dOS"'J
diaria mxim a recomendada. Lo s individ uos con insuficien-
cia cardiaca franca pued en mostrar un a m ayor d epresin d~
la funcin ventricular izquierda durante el tratamiento co:
sota101.
En Estados Un idos el sotaJol ha sido aprobad o para tratar
a rritmias ve ntriculares letales y para co nservar el ritmo sinu
sal en sujetos con fib rilacin auricular. Tambin se ha apro-
bado para trata r a rrit mias supraven triculares y ventricular"
en ni os. Disminu ye el nivel um b ral para la desfi brilacitl
cardiaca.
DOFETILlDA
La dofetilida pertenece a la categora de clase 3 en cuanto a pro-
longar el potencial de accin; tal fenmen o se cfecta por blo-
q ueo "dependiente de la dosis" del componente r pido del flujo
de potasio co n intervencin de rectificador tardio como IJ(r' y ti
bloqueo de los incremen tos de I"r en la hipopolasiemia. La dofe-
tilida no o rigina un bloqueo importante de los otros conductos
de calcio ni de sodio. Dada la len titud de la recuperacin dd:
bloqueo, la magnitud de este ltimo depende poco de la frecuen-
d a de estimulacin. Sin embargo, la dofetilida tiene una menor
prolongacin del potencial de acci n si existen ritmos r pido~
por 1a. mayor importancia de otros co nductos de potasio como
II' con frecuencias ms altas.
La biodisponibilidad del fr maco es de 100%. El verapam3
incrementa la concentraci n plasmt ica mxima de dofetiliru
al intensifi car el flujo sanguneo intestinal. Se ha observado qut
80% de la dosis se elimina por va renal sin cambios mienlra!.
que el 20% restante se elimina en la orina como meta bolitas in-
activos. Los inhibidores del mecanismo de secrecin de cationes

.en riones como la cim etidina prolongan la vida media de la
dofetilida. Los efectos de prolongacin de QT y los riesgos de
proarritmias ventriculares guardan relacin directa con la con -
a nt racin del f rm aco en plasma; por tales motivos las dosis
de dofetilida deben basarse en la depu racin calculada de crea-
tinina. l a ad mi n istraci n de este f rmaco debe comenzarse en
Wl hospital des pus de medir por p rime ra vez el intervalo Q1'
corregido con base en la velocidad (QT) y la~ concentracio nes
de electrlitos en suero. El intervalo "basal" de dicho trazo Ee
que rebase los 450 m ilisegundos (500 ms en presencia de un re-
traso de conduccin intraventricuJa r), la bradicardia con m enos
de 50 pm y la hipopotasiemia, constituye n contraindicacio nes
relativas para su em pleo.
En Estados Un idos se h a aprobado el uso de dofetilida para la
conservacin del ritmo sinusal normal en individuos con fibrila-
cin auricular. Tambin es eficaz p ara restaurar el ritmo sinusal
e-n individuos con fib rilacin auricular.
IBUTILlDA
La ibutilida lentifica la repolarizacin cardiaca por bloqueo del
componente rpido (1,) del flujo de pot asio con intervencin
de- rectificador tardio. Tambin se ha sugerido la activacin del
flujo lento d e sodio al inte rior d e la clula como u n mecan is-
mo ad icional de- prolongacin del potencial de accin. Despus
de administracin endovenosa el frmaco es eliminado rpida-
mente del plasm a, por m etabolismo en el h gado. Los metaboli-
tos son excretados por el rin y la vida media de eliminacin es
de 6 h, en promedio.
La ibutilida endovenosa se utiliza pan la conversin aguda de
fl ter y fibrilacin auriculares. en ritmo sinusal normal. Es m s
eficaz. en el fl te- r que en la fibrilacin auricular. con una media
cronolgica de 20 m in hasta la term inaci n. La reaccin adversa
ms importante es la prolongacin excesiva del intervalo QT y
la taquicardia ve ntricular polimorfa en ento rchado. Despus de
admin istrar en goteo endovenoso la ibutilida se necesita vigi-
lancia electrocardiogrfica continua dura nte 4 h o hasta que el
intervalo QTc recupera sus caractersticas in iciales.
FRMACOS QUE BLOQUEAN
EL CONDUCTO DE CALCIO (CLASE 4)
Los frmacos de esta categora. de los cual es el verapamil es el
prototipo. fu eron usado s por primera vez en seres humanos
como agentes an tianginosos y por ello se les expone con ma yor
detalle en el captulo 12. El verapamil y el dilliazem tam bin po-
seen efectos antiarrtmicos. Las dihid ropi ridinas no comparte n
la efi cacia antiarrtmica y pueden destmcadenar arritmias.
VERAPAMIL
Efectos en corazn
El verapamil bloquea los conductos activados y desactivados de
calcio, de tipo L, es decir, su efecto es m s n otable en tejidos es-
timulados con ms frec uencia que en los que tienen una polari-
zacin menos completa en reposo, y en aq uellos en los cuales la
acti vacin depende- exclusivamente del flu jo de calcio, como se-
ria en los nudos sino.1uricular y auriculoventricular. En co ncen -
-- -
---------------------------------------------------
CAPITUW 14 Anliarritmicos 243
traciones teraputicas alarga el tiempo de coaduccin del nudo
auriculovenrricular y el periodo refrac tario eficaz. El vcrapamil
suele lentifica r el nudo auriculoventricula r hlr su accin direc-
ta, pero su actividad h ipotensoru 11 IIl'CCS origina un peque-o
incremento refle-jo de la velocidad de descarga del nudo sin03U-
ricular. Asimismo. suprime las posdespolarizaciones temprana
y tardla y puede antagonizar las res puestas lentas que rw.:en en
tejido fu ertem ente despolarizado.
Efectos extracardiacos
El vera pum il o rigina vasodiJatacin perifri a. que putd~ ser
beneficios.' en 1<1 hip~rten si n y trastornos vasoespsticos peri-
fricos. Sus acciones cn el m sc ulo liso originan dive rsos efectos
extracardiacos (cap. 12),
Efectos txicos
los efectos cardiotxicos de! verap.1mil depende n de la dOSis Y
suelen ser evitablcs. Un error frecue nte ha sido administrar por
la vena el frmaco a un paciente con taquicardia ventricular diag-
nosticada err neamente como supravcntricular. En esta situacin
puede haber hipotensin y fibrilacin ventricular. Los efectos ino-
trpicos negativos del verapamil pueden limitar su utilidad clnica
en e! corazn enfermo (cap. 12). El medicamento induce bloqueo
auriculoventricular si se usa en grandes dosis o en jmfjviduos con
afeccin del nudo auricruoventricular. Dicho bloqueo puede ser
tratado con atropina y estim ulantes de los adrenorreceptores ~.
Entre los efectos extracardiacos adversos del frmaco estn
estreimiento, lasitud, nerviosism o y edema perifrico.
Farmacoclntica y dosis
La vida media del ve rapami1 es de 7 h, aproximadamente. El h -
gado lo metaboliza en forma extensa despus de ingerido, y su
biodisponibilidad es slo de 20%, en promedio. Por esa razn,
habr que administrarlo con cautela en individuos con disfun -
cin heptica.
En aduJtos sin insuficiencia card iaca ni enfermedad del nudo
sinoauricular o aur iculoventricular, cabe recurrir al ver:lpamil pa-
renterat para elim inar la taquicard ia supra vent ricular, si bien en
estos casos la adenosina es el medicamento de primera \fnea. La
dosis del f rmaco incluye la administracin inidal directa de 5 mg
por la ven a, en un lapso de 2 a 5 mi n, seguida, minuto:> Jl.:spus.
de una ..egunda dosis de 5 m g, si es IIIxl'Surio. Despues dl: ese mo-
mento cabe administrar dosis de 5 a 10 mg cada 4 a 611 o n_'CllJTir
al goteo endovclloso constante de OA I-1g1kglm in.
Lt~ dosis eficaces despus J e ing{'ridas son m ayo res que las
en dovenos."'\s, por el metabolismo de primer paso, y V'M ia ll de
120 a 640 mg al da en tres o cuatro fracciones.
Uso teraputico
La taquica rdia supraventricular es la principal indicacin de ve-
rapamil contra arritmias. Se prefiere la adenosina o el verapamil,
en comparacin con frma cos antiguos (propranolol, d igoxina,
edrofonio, agentes vasoconstrictores y cardioversin), para ter-
minar el trastorno. El verapamil tambin lentifica la frecuencia
ventricular en la fibrilacin y el fi ter auriculares. Solamente en
ocasiones convierte el flter y la fib rilacin auriculares en ritmo
-
244 SECCiN 111 Frmacos cardiovasculares y renales
Tratamiento no farmacolgico de las arritmias cardiacas
Desde hllce ms de , 00 anos se ha sabido que la reentrada en
modelos simples in vitro (como los circuitos de tejidos conduc-
tores) se podla InterrumpIr permanentemente al seccionar el
ci rcuIto en cuestIn. El concepto mencionado se aplica en la
ilCTualldad il las rrltmias con v[as anatmicas definidas (p. ej.,
reentrada lIuriculoventricular con el uso de vlas accC'sorias; re-
entrtlda del nudo lIuriculoventricular, tlter auricular y algunas
formas de taquicardia ventricular) por medio de la ablacin con
catter de radiofrecuencia o la crloablacin . Estudios recientes
han indicado que la fib rilacin auricular paroxstica y persistente
puede originarse de alguna de las venas pulmonares. l as dos for-
mas de fibrilacin auricular se curan al aislar elctricamente las
venas pulmonares, por ablacin con catter de radiofrecuencia o
durante una ciruga cardiaca.
sinusaI. El frmaco a veces es til en las arritmias ventriculares.
Sin embargo, la administraci n endovenosa en un individuo con
taquicardia ventricular sostenida puede desencadenar colapso he-
modinmico.
DILTIAZEM
El diltiazem al parecer tiene una eficacia similar a la del verapamil
en el tratamiento de las arritmias supraventrkulares, que inclu-
yen el control de la frecuencia en la fibrilacin auricular. Para esta
ltima indicacin se cuenta con lUla presentacin intravenosa del
frmaco y origina hipotensin y bradicardias muy pocas veces.
DIVERSOS ANTIARRITMICOS
Algunos agentes utilizados para tratar las arritmias no concuerdan
con la organizacin corriente de clases 1 a 4; comprenden digit-
licos (sealados en el captulo 13), adenosina, magnesio y potasio.
ADENOSINA
Mecanismo y uso clnico
La adenosina es un nudesido que aparece en forma natural en
todo el organismo. Su vida media en la sangre es menor de JO
segundos. Su mecanismo de accin comprende la activacin del
flu jo de potasio al interior de la clula con intervencin del rec-
tificador e inhibicin del flujo de calcio. Las dos acciones tienen
como consecuencia hiperpolarizacin notable y supresin de los
potenciales de accin que dependen de calcio. En admi nistra-
cin endovenosa d irecta la adenosina iohibe de modo d irecto la
conduccin del nudo auriculoventricular )' prolonga el periodo
refmetarlo de dicho nudo. En la actualidad es d frmaco ms
indicado pam la conversin inmediata de taqui crdia supraYcn-
tricular paroxstica, en rilmo sinusaJ, por su eno rme efi cacia (90
a 95%) y su accin brevisima. Por lo comn se administm en
una dosis endovenosa d irecta de 6 mg seguida, si es necesario, de
otra dosis de 12 mg. Una variante poco comn de la taquicardia
ventricular es la sensible a adenosi na. El frm aco es menos eficaz
en caso de haber antagonistas de su receptor como la teofJ.J.ina o
Otra forma de tratamiento no farmacolgico es el cardiover-
sor-desfibrilador implantable (ICD ), aparato que detecta de
manera automtica y corrige arritmias que pueden ser letales,
como la fibril acin ventricular. Los ICO se utilizan ampliamente
en ind ivid uos que han sido "rea nimados despus de tales arrit-
N
mias y en algunas investigaciones se ha sabido que la aplicacin
de ICO disminuye la mortalidad en personas con arteriopalfa co-
ronaria que tienen una fraccin de expulsin de 30% o menor
yen individ uos con insuficiencia cardiaca de clase 2 o 3 sin el
anteced ente de arritmias. El empleo cada vez mayor de trata-
mientos antlarrtmicos no fa rmacolgicos trad uce los progresos
en Iccnologras importantes y una apreciacin creciente de los
peligros de la administracin de los frmacos disponibles. por
largo tiempo.
la cafena, y sus efcctos son poten dados por los inhibido res de
captacin de adcnosina, como el d ipiridamol.
Efectos txicos
La adenosi na origina hiperemia cutnea en 20% de los pacim-
tes, d isnea o ardor retroesternal (taJ vez vinculado oon bronro-1
espasmo) en ms de 10% de los pacientes. Puede surgir bloqui
auriculoventricular intenso, pero es muy breve. Puede haber
fib rilacin auricular. Entre los efectos txicos menos comu.oell
estn cefalea, hipotensi n, nuseas y parestesias.
MAGNESIO
El magnesio en solucin para goteo endovenoso, utilizado ori-
ginalmente en individuos con arritmias inducidas por d igitE
005, que estaban en estado de hipomagnesiemia, posee efeell
antiarrtmicos en algunos sujetos con magnesiemia normal. K
se conocen los mecanismos de tales efectos. pero se sabe que d
magnesio influye en ATPasa de sodio y potasio, los conducto
de sodio y algunos de potasio, as como los de calcio. La adlI-
nistradn del magnesio al parecer conviene en individuos C(l!:
arritmias inducidas por digitlicos en caso de haber hipomag
nesiemia; tambin podda estar indicado en algunos sujetos CI
taquicardia ventricular polimorfa en entorchado incluso si
magnesiem ia es normal. La dosis usual es de 1 g (en la forma de
sulfato), por va endovenosa en un lapso de 20 minutos, que se
puede repetir una vez si es necesario. Estn en investigacin h
accin y las indicaciones del magnes io como alltiarrtm ico pa...Q
as obtener un mejor conocimiento de tal frmaco.
POTASIO
Al comienzo de este captulo se expusieron los datos de impor
tancia de las concentraciones del io n potasjo en el interior y en t!.
exterio r de la membmna de la clula miocrdica. Los efectos de!
incremento del potasio en suero (potasiemia) pueden resumirst
de este modo: 1) accin despolarizante del potencial en repose
y 2) acci n estabilizadora del potencial de rnembrana, y esto ..L
timo origi nado por incremento de la permeabilidad al potasia.

Principios del empleo de antiarrtmicos contra la fibrilacin auricular
la fibr ilacin auricular e5 la arritmia sostenida ms frecuente en
seres humanos. Su prevalencia au menta de 0.5%, aproximada-
mente, en sujetos meno res de 55 aos, hasta 10% en personas
que tienen ms de 80 aos. El d iagnstico por lo regular es di-
recto, por medio de la electrocardiografa. En el ECG se puede
identificar algn infarto previo del miocard io, hipertrofia ve n
tricular izquierd a o preexcitacin ve ntricular. El hipertiroidismo
es una causa tratable e importante de fi brilacin auricular y hay
que practicar un conjunto de pruebas ti roideas en el momento
del diagnstico, para descartar tal posibilidad. Con los datos de
la anamnesls y la exploracin flslca como orientacin, el mdico
debe valora r la presencia y magnitud de la card iopatla primaria,
de preferencia con tcnicas sin penetracin corporal como la
ecocardiografa.
El tra tamiento de la fi brilacin auricular tiene como objetivo
eliminar simomas y evitar las complicaciones de la tromboem-
bolia y la Insufici encia cardiaca Inducida por taq uicardia que es
el resultado de que dura nte largo tiempo no se pudo controlar la
frecuencia cardiaca. El objetivo teraputico inicial es el control de
la respuesta ventricular que por lo comn se alcanza por el empleo
de un solo frmaco an tagonista de los conductos de calcio o en
La hipopotasiemia origina un mayor peligro de posdespolariza-
ciones temprana y tarda y actividad de marcapasos ectpico, en
particular en presencia de d igitlicos. La hiperpotasiemia de pri-
me los marcapasos ectpicos '(se necesita que sea muy inte nsa
PRINCIPIOS DEL EMPLEO CLNICO DE LOS ANTIARR(TMICOS
El margen entre la eficacia y los efectos txicos es particular-
men te estrecho en el caso de los antarrtmicos. El mdico debe
comparar C011 enorme cuidado los riesgos y los beneficios de su
empleo (consltese el recuad ro: Princi pios del empleo de an ti-
arrtmicos contra la fibrilacin au ricular).
Valoracin del tratamiento
El md ico debe hacer algunas consideraciones importantes an-
tes de usar cualquier antiarrtmico.
1. Elimina r la causa. Es importante iden tifica r los factores
desencadenan tes y eliminarlos, en la medida de lo posible;
esto incluye no slo las anomalas de la homeostasia interna
como la h ipoxia o las alteracio nes de electrli tos (en par-
ticular hipopotasiemia o hipomagnesiemia), sino tambin
la farmacoterapia y cuadros patolgicos primarios ~omo la
hipe rte nsin o cardiopatas. Tambin otro punto trascen -
dente es d iferenciar el sustrato anormal, de los factores des-
encadenan tes como la isquemia del miocardio o la dilatacin
aguda del corazn que pudiera ser corregible y reversible.
2. Corroborar el diagnstico con certeza. Es importan-
te corroborar con firmeza el d iagnstico de arritmias. Por
ejemplo, el uso equivocado del verapamiJ en individuos con
taquicard ia ventricular diagnosticada errneamente como ta-
quicardia supraventricular puede culminar en hipotensin
catastrfica y paro cardiaco. Conforme se cuenta con m -
CAPTULO 14 Antiarrltmicos 245
combinacin con un bloqueador f.-adrenrgieo. l a dlgoxina pue-
de ser til en presencia de insu fi ciencia eardiaca. El segundo ob
jetivo serIa restaurar y con ~rva r el rit mo sl nusal f1(mnal. Algu nas
investigaciones indican que el control de la frecuencia (con~@rva r
la frecuencia ventricular en limites de 60 a 80 Ipm) produce resul
tados mayores en cuanto a beneficies/riesgos, que el solo control
del ritmo (conversin en ritmo slnusal normal) en el estade a largo
plazo de sujetos con fibrilacin iluricular. Si se juzga conveniente
el control del ritmo por lo comn se restaura el ritmo sinusal por
medio de ca rdieversln con cor riente directa (en Estados Unidos);
en alg unos pases se utilizan en el comienzo antiarrltmicos de dil-
se 1. En el caso de sujetos con fi brilacin auricular paroxlstica se
puede restaurar el ritmo sinusal no rmal con una sola dosis gran
de de propafenona o flecainida ingerida, a condicin de que el
mdico corrobore Inicialmente con monitores la Inocuidad en liI
situacin. la ibutilida endovenoSd restau ra a COrtO plazo el rit mo
sinusal. En el caso de urgencia en que se ne<;esite restaurar el rit-
mo sln usal, como sera en la fi brilacin auricular i!curnpala da de
hipotensin o angina, la modalidad preferida es la cardioversin
con OC. Para conservar el filmo sinusal normal se utiliza un antl
arrftmlco de clase I 03.
para suprimir el nudo sinoau ricular) y lentifica la conduccin.
Los niveles insuficientes o excesivos de potasio pueden ser arrit-
mge nos; por eUo la admi nistracin de este ion se o rienta a nor-
malizar los gradientes y reservas corporales de potasio.
todos cada vez ms complejos para identificar mecanismos
subyacentes de las arritmias y se comprueban sus resultados,
tal vez sea posible emplear ciertos frmacos en mecanismos
especficos de arritmias.
3. Valorar la situacin inicial. Las cardiopatas constituyen un
factor determinante en la seleccin de frmacos contra una
arritmia especfica en un paciente particular. Un dllem;] fun -
damental es saber si hay anomala estructural dd corazn. En
pocos antiarTtm.icos se ha corroborado su inocuidad en la in-
suficiencia cardiaca congestiva o la cardiopatin isqumica. Por
olta parte, algunos medicamentos conllevan un riesgo pro-
arritmico corroborado en algunos cuadros patolgicos, por
e
ejemplo, frmacos de dase 1 en individuos con canliupata
isqumica. El mdico debe defi nir un nivel basal fiable, y con
l comparar la eficacia de la intervencin ulterior con anti-
ardtmicos. Se dispone de mtodos para dicha cuantificacin
inicial; comprenden la vigilancia amb ulatoria duradera, estu-
dios electrofisiolgicos que reproducen una arritmia en estudio
y tratamiento, reproduccin de d icha arritmia por el ejercicio
en banda sin fin, y el empleo de vigilancia telefnica para regis-
trar arritmias espordicas pero sintomticas.
4. Cuestionar la n ecesidad de tratamiento. La sola identifi -
cacin de una anomaHa del ritmo cardiaco no exige obliga-
damente tratarla y combatirla. Una justificacin excelente
para emprender medidas conservadoras fue la sealada por
el Cardiac Arrhythmia SlIppression Trial (CAST) que se re-
v is antes en este captulo.
246 SECCiN 111 Frmacos cardiovasculares y renales

Beneficios y riesgos Los medicamentos que lentifican en fo rma notable la con-

Son relativnmente diflciles de defin ir los beneficios del uso de an-
tiarrltmicos. Cabe prever dos variedades de beneficios; disminu-
ci n de los sntomas propios de la arritmia como palpitaciones,
sincope o paro cardiaco o disminucin de la morta1idad a largo
plazo en sujetos asintomticos. Entre los frmacos que se revisan,
slo los bloqueadores Pse han vinculado con d isminucin de la
mortalidad en pacientes relativamente asintomticos, aunque no
se ha definido el mecanismo que sustenta tal efecto (cap. 10).
El uso de antiarrltmicos conlleva diversos riesgos. En algunos
casos, el peligro de que surja una reaccin adversa depende de
dosis altas o de co ncentraciones plasmticas elevadas. Entre los
ejemplos estn el temblo r inducido por lidocana o el cinconis-
mo inducido por quinidina. En otros casos, las reacciones ad-
versas no dependen de las elevadas concentraciones plasmticas
(como seria el caso de la agranulocitosis inducida por procaina-
m ida). En el caso de las varias reacciones adversas graves a los
antiarrtmicos, asume importancia al parecer la combinacin de
la fa rmacoterapia con la cardiopata primaria.
Se han identificado tambien algunos sndromes especficos
de desencadenamiento de arritntias por antiarrtmicos y cada
uno posee su mecanismo fisiopatolgico y sus factores de riesgo.
Los frmacos como quinidina, sotalol, ibutilida y dofetilida que
actan, cuando menos en parte, al lentificar la repolarizaci6n y
alargar los potenciales de acci6n cardiacos, pueden culminar en
prolo ngacin extraordinaria de QT y la aparicin de la taqui-
cardia polimorfa en entorchado. El tratamiento de esta ltima
entidad obliga a detectar la arritmia, eliminar cualquier agente
nocivo, corregir la hipopotasiemia y emprender maniobras para
mejorar la frecuencia cardiaca (estimwacin externa o uso de
isoproterenol) el magnesio endovenoso al parecer tambin es
eficaz incluso en personas con magnesiemia normal.
d uccin como la flecainida o las elevadas concentraciones de
quinidina pueden incrementar la frecuencia de arritmias de re-
entrada, en particular la taquicardia ventricular en sujetos co;:
infarto previo del miocard io en que puede existir un circuir;:.
posible de rcentrada. En estos casos el tratamiento consiste eIl.
identificaci n, eliminacin del agente nocivo y la administra-
; ci n de sodio endovenoso.
Caractersticas del tratamiento
antlarrtmico
La urgencia de la situacin clnica es el elemento que rige la \"ii
y el ritmo del comienzo de la fannacoterapia. Si se necesita llIl1
accin farmacolgica inmediata se prefiere la va intravenosa..
Los niveles teraputicos de cada frm aco se logran por adminis-
traci n de mltiples dosis intravenosas d irectas. Se puede coo-
siderar que es eficaz la farmacoterapia cuando la arritmia q\Jt"
se busca eliminar es suprimida (segn la medida utilizada pan
cuantificarla desde el comienzo) y no surgen efectos txicos. Por
lo contrario, no hay que considerar como ineficaz la farmacott'-
ra pia, salvo que los efectos txicos surjan en un momento en qu.e
no se han suprimido las arritmias.
La medici6 n seriada de las concentraciones plasmticas dt
cad; frmaco puede ser un complemento til en el tratamiento
con antiarrtmicos. Las concentracio nes del medicamento es
plasma tambin son importantes para definir el cumplimiento
de las rdenes teraputicas durante el tratamiento a largo pla-
zo y para detectar inleracciones medicamentosas que pueder.
ocasionar concentraciones muy grandes con dosis pequeas de
frm acos o concentraciopes muy pequeas con dosis grandet
de cada producto.

RESUMEN Antiarrtmicos

FarmacocintlC<l, efectos tXICOS

Subclase Mecanismo de accin Efectos Aplicilclones <llnicas e interaccIones

CLASE lA
- Procal namlda Bloqueo de 1,... l entifIca 13 velocidad de En muchas de las Vas oral, IV, 1M - elimillitd<l por
(prim ario ) e 1.. conduccin y la del marcapasos arritmias auriculares y m etabolismo en el hig<ldo hasta el
(sewnd3rio) p rolonga la duracin del ventriculares f<irmaco m etabolito N-acetilpJOcainamida (NAPA;
potencial de accin y la de s.egunda linea en consult3ret texto) y tambin por los
di!.OCia del condLJCto de 1... et caso de muchas riones se ha dicho que el m etabolismo
con cintica intermedia arritmias ventriculares de NAPA int erviefle en ta gnesIs de
efectos depresores d irectos en sostenid as. que surgen la taquicardia ventricular polimorfa en
los nudos sinOiluricular (SA) y con el Infarto agudo entorchado en \ujetos en insuficiencIa
<luriculoventricu lar (AV) del miocardio rellitl - Efectos txicos: hipotensin . Ia
ad ministracin por targo tiempo origina
sntomas reversibles si milares al tupus
Diwpl' amlda: ~m$nr~ a la procainamida, pero posee notables efectos anrimuscarinicos; puede desencadenar insuficiencia cardiaca
OiI/nld/na: slmllaro la pf(x:ainam;d~ pero ms txica (cincanismo, taquicardia ventr!tular polimorfa en entorchado/; rara vez se utiliza

CLA$E1B

Lidocaina BlOQUeo dc los Bloquea los co nductos Elimina las taquicardias Va IV meta bolismo de pri mer paso po r
co nductos activados y desactivados, ventriculares y evita la el hlgad o disminuir la dosis en sujetos en
de sodio (JI'.) con cintica r<ipld a - no fibrllain ventricular in sufi Cie ncia cardiaca o con hepatopatia.
prolonga el potern:la l de acci n despt;s de la Efectos txicos; slmomas neurolgicos
y en realidad puede acortarlo ca rdloversl n
Mexilerina: can~nere de ladocaina con acrividad despus de ingerida; se utiliza en arritmias ventriculares y en slndromes de dolor crnico

(continla)
 CApITULO 14 A n tiarrtmicos 247

RESUMEN Antiarrtmicos

rllrmacodl'ttka, I'fl'llo~ IOJl'COS

Subclase Mecanismo de accin Efectos Apltcadol'tes dnlta~ e m!prd((/OneS

ClASE lC
Flecalnkla Bloqueo d e cond uclo de Se disocia del con ducto Atritm la s Vra oral metaboli smo por hlgildo
sodlo(ltJ con cintica lenta no hay sup raW!nt.lculares en y riones vida media en promedio
modifkadones en 1<1 dur<lci!1 1<1 perSOna con corazn 20 h. Efec:/osl"icos: f,jrmaco
del poten cia l de acdn Silno no utilizar en proarrftm lco
cuadros I ~qumicos
(despus de i nfarto del
miocardi o)
, Propafenono: activo despvs de ingerido, COfl acri'vidad b/oqueodo.o fJ dbil; cmltmlos suprovenrrku!ares; meloboli5l1Jo lH!prko
Moricizina: derivado renotiaz/nico, aaivo despu~ de ingerido; arritmias ventriculares, pero es un producto proarrltmlco. Retirado c/d mercado en Estados
Unidos

CLASEl
Pro pranolol Bloqu@Ode Efectos d irectos en membrana Arrit mias auriculares y Vas oral y parenteral. su accin
adrenoceptores P (bloq ueo de los conductos de prevenci n de Infa rtos dura 4 a 6 horas Efecroj txicos:
sodio) y prolongacin de la r@petltlvosy mu erte as ma, bloqueo AV, in suOcienci<l
duracin del pOlenci,1 de acdn f@Pfl1tina cardiaca aguda . /ntetocciOfle5; con
lentifica el automa li'iffio d@l nuclo otros depreso .~del coral:n y
SA y la velocidad de conduccin produ ctos hipotensores
del nudo AV
EsmoJol: producto de accin breve. que se usa slo por vfa IV; Sf! ufillzo c<NItra arrirmios transoperatorir15 y otros arritmias agudos

CLASE 3
Amiodarona Bloquea 'm conductos 1"" Prolonga la duraCin de! Arritmias ventriculares Va s o ral e IV absordn
1.... 'CH.; los adrenonecep- poten dal de accin y el int @fvalo y supraventIiculares y acumu lacin en tejidos,
l ores Il al . lentifica la frecuencia g raves variables met<lbolismo por
cardiaca y i<I conduccin por el el higado y su eliminacin es
nudo AV . pequena inddenda de com pleja y lenta Efectos txicos:
t aquicard ia ventricula r polimorfa bradicardIa y bloqueo ca rd iaco
en entorch<ldo en caso de afeccin del corazn;
vasodil;ltacin perifrica, efectos
txicos en pu!monese hfgado
hipertlroldismo o hipotiroidismo
Interacciones; mucha s con base en
el metabolismo por la enzima CYP

Dof etilidiJ Bloqueo d e 1", Prolonga el potencial de acdn y Conservacin o VIa Ofal. seexcreta por rir'iones '
el periodo refracta rio eficaz restauracin del ritm o Efectos flWc~taq u lca rdl/l ventricular
sinusal en casos de polimorfa en entorchado (emprender
fibrilacin auricu l ~r la admi nlsuacin de la dofetilida en
el hospital) lnteracciones; aditivas
con cuos la.milCOS que prolOl1gan el
intervalo ar
SotaleH: bloqueador adrenrgico {J, prolonga en forma directa el potencial de accin; se utiliza con/ro arritmias ventriculares y fibrilacin auricular
/tMl/ida: antagonista de lo~condUCfas de potasio y puede acUvar el flujo al interior ck la c8ulo; ulilizaci6n por vIo IV paro C';mvertirel flter y la fibrikzcln
auriculares (en ritmo sinusol)
Oronedarono: der/vado de am/edarona, en inves tlgaci6n; accl6n en mltiples comiueros; disminuye la mortalidad en sujetos con fibrilacin auricular
Vemakalant: producto en iMl'stigacln que acta en mltiples conductos en avrlculas; prolonga el periodo refractario auricular y es I'ficln en lo fibrilacin
dl'dlchacmora

CLASE4
Verapam il Bloqueo del conducto de Le ntifica el aut omatism o del nudo
ca lcio (ti po lCo" ) SA y la velocidad de conduccin
del nudo AV. disminuye la
contr<lctilidac! del m iocndiO
aminora la ten sin arte rial
Taquicardias
supravent riculares
Vas oral e IV m etabolismo por
el hlgado usarlo ca utamente en
persoflas COf1 disfuncin heptica
Efec/os (6)(ico~ l' intet'lXc/onl'S:
consultar el ca p tulo 12

Dlltlazl'm;equivalente a verapamil

(conrina)

----------------------------------------------------------------------------
----- ----------------
248 SECCi N I II Frmacos cardiovu5cu lares y renales

RESUMEN Antiarrtmicos

FarmaCO(lnetlei!, efectos toxicos

Subclase Mecan ismo de acelOn Efectos ApUcaclones chl1lca$ e interacciones

DIVERSAS
Adenos in a Activa el rectificador Inter6g rado Acdn muy breve y POI lo Taquica rd ias So lamente va IV. su acdn du ra
e I~ bloquea le.. comun bloqueo AV com pleto supravent ricu lares 10 a 1S segu ndos Efectos txicos:
paroxsticas hiperemia facial, sensacin d e
opr~in relrostemal, mareo
Interacciones: mlnlmas

Magnesio Acc i n poco conocida Normaliza o in creme nta la Ta qu kard ia vent ricula r Via IV .Ia d uracin depe nde de la
Inte ract a con la ATPasa d e mag n esiem i ~ poli mo rfa en e nlo rcnad o dosis. Efectos txicos: deb ilidad
sodio y pota sio asi como con los arritm ias ifldu cidas por mus cula r en ca so de sobredos is
cond uctos de pOtasi o y calcio d ig it<ilicos

Potasio Incremenl" la pefmeabilid<Jd yel LentifICa los marGilpa'iOs AtTi tmias inducid as por Vlas ora l e IV Efectos 'xicos:
flujo de potasio ect6p lcos lentifica la d igittilicos arrit mias a rrit mias de reentrada, fibriladn o
velocidad d e (onduccin en vlnculildils con p<lro en caso de sobredosis
e l corazn nlpopotasiem ia

. P.
. R..
E. S
..E. N
..T. .
A .C
..I .O. .
N. E
..S. .D
. .I. S. .
P. O
. .N. .
I .B. .
L.E. S
............ ~~
ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS BLOQUEADORES BETA ACEPTADOS
DE SODIO PARA USAR COMO ANTIARRrTMICOS
Oisopirllomlda Ac.bul~~
Vla oral: cps ulas de 100 y ISO mg Vla oral: cpsulas de 200 Y400 rug
Va oral, liberacin controlada; clpsulasde 100 y 150 rog Esmolol
FleCilinldll Va parenteral: 10 rnglml; 250 mglml para inyo:ain lV
Vla oral: comprimidos de SO, 100 Y 150 rn.g PUlpra nolol
Lidocalnllo Vla oral: comprimidos de lO, 20, 40, 60, 80 Y90 mg
VIa paren!cru/: 100 mghnl inlnlllllscular (1M): ooIoo ... de lO, 20 mgl V[a ora!.liocracin S01itenida: cpsulas de 60, 80, 120}' 160 mg
mi para inyeccin in travenosa (IV); sol ncin con 40. 100 Y200 mgl SoI udll por va oral: 4, 8 mglrnl
",1 poro 1lIe7.dos intraven~ solucin intr.wenosa prcmczclada (UD Va p;arenteral: 1 mglml p;ara Inyo:ain
M/lllcin glucou<b al S%, en dosl$ de 2, 4 Y 8 mglml
Me xil etin ll
Va oral: <p~uws de ISO, 20() Y 250 III g AGENTES QUE PROLONGAN
Procalnllomid. EL POTENCIAL DE ACCIN
VI" oml: cmlll'rimidos y cip!ula5 de 250, 375}' 500 ms:
Vla oml. compri m idos de lih:rnci n so.;t~nida: comprimidos de 250. Amiod a rona
500, 750 Y I 000 mg Vfa oral: eompri midus de 100,200 y400 mg
\'", puenteral: 500 mglrnJ.ln}'ectabll.'S Vfa parente ral, ISO mgl3 mi pa ra goteo
endovcnoso
Prop.f.non.
Vo urol: c')lIlpr illJido~ y eapslllu de 150, 225 Y 300 mg Oofetlllda
V{a oral: cpsulas con 125, 250 }' 500 .g (gammas)
Sulfato d e quinidina (83% d. qulnldln. basel
V!a ornl: r.oml'rilll i d()~ lIe 20() y 300 Illg Ibutilida
li herlldn !jOl,li'nitLt, vla parentemJ: (on' primi d", de 300 ms Vla p;arent"ral: 0.\ g/mI de solucin para goteo endoveJl<lso
Gluco na lo d e quinidinal62% 4e qulnldinllo base) Sotalo l
VID"ml,m",rac,n OOliteuida: ooJllprulIIdo$ de 324 mg Vla oral: cpsulas de80, 120. 160 Y240 mg
VIDPllrenlcrW: 80 mgfml para ln~dn
Poliga laduronllto d. quinidin. (6% de qulnldlna base)
Vf" "'KI: w llIprlllidos de 275 lllg

ANTAGONISTAS DE LOS CONDUCTOS
DECALCIO
Diltinem
Vla oral: o;omprimidos d~ JO, 60, 90 Y 12Q mg; cpsulas d~ Ij~racin
atendida o SO$tenida de 60, 90, 12(), 180, 240, 300, 340 Y400 rng (no
se ha aprobado su empltocllorrilmias)
Vla parenteraJ::) mglrnl paOl Inyeccin IV
Verapllmil
V!3 oral: cQmprimidos de 40, 80 Y1ro mg
VI~ oral, liberAcin sostcnjc!a.: cpsula, de 100, 120, ISO Y24{) mg
Via pa~n !eral: 5 mgl2 mi para inyeccin
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CAPTULO 14 Antiarrtmicos 249
DIVERSOS
Adlnoslnl
Vlu parelltem1: 3 mg/ml para inyo:<:<:i<'m
Sulfi to d l mlll9Msl0
VIa ~n t eml: solucin con 125 y SOO rng/rnl para goteoend()V(now
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Diurticos
Harlan E. Ives, MD, PhD
CASO C LfNICO
Un varn de 65 aos llega al departamento de urgencias con
dific ultad para respirar. Su esposa indica que desde hace
mucho es hipertcnso. pero nunca haba te n ido sntomas, y
por ello no aceptaba los medicamentos antih ipertensivos _En
el lt imo mes advi rti edema cada vez ms intenso de ma-
lolos, menor tolerancia al ejercicio}' dificultad para d ormir
en decbito, pero no seal episodios de dolor o molestias
retroesternales. Muestra edema blando hasta las rodillas y
se siente muy inC modo cuando est en decbito, Sus sig-
nos vi tales comprenden presin arterial de 190/140 mmHgi
Las anomalas en el volumen de lquidos y composicin de de;:-
IrBras son alteraciones clnicas frecu entes e importantes. Los
medicamentos que bloquean fu nciones de transporte especficas
de los tbulos re nales son tiles para combatir los traSlOrnos en
cuest in. Desde la antigedad se han descrito agentes que incre-
mentaban el volumen de orina (diurticos), pero fu!.' apenas en
1957 cuando se pudo contar con un agente potente (la c1orotia-
zida) para uso generalizado. . de agua (man ito!), inh iben la accin de emimas (acetazolami
Desde el punto de vista tcn ico un ~d ju r t ico" es un agente
que in cre menta el volumen de ori na, en tanto que un "natriur-
tico" au menta la excrecn de sodio por riones. Tales frmacos
casi siempre intensifi can tam bin la excrecin de agua, y por ello
se les llama diurticos. Los llamados d iurticos osmticos (apar-
tado Agentes que alteran la excrecin de agua), son f rmacos que
no son natriurticos directamente.
CA Pt TULO
pulso 120 latidos por minu.to (lpm) y 20 res piraciom:~ pOI'
minuto. En la auscultacin del trax se iden tifican esterto-
res gruesos in tensos, p<"ro no hay trazos clcclrocardiogr-
ficos anormales, salvo signos de hipertrofia Jd ven triculo
izquierdo. Al ser ate ndido se le administra un di urtico por
va intravenosa y se le interna en III u.nidad de cuidados in-
tcnsi\'os. ~Qu diurtico es el ms adecuado con tra el edema
pulmonar agudo que m uestra, acompaado do!': insuficiencia
cardiaca? Cules son los posibles efectos txicos de d icho
frmaco?
El capitulo presen te se d ivid e en lrcs secciones. L1 prime-
ra se ocupa de los mecanismos de transporte por los tbl1los
renales. La n efrona se divide en su estructura )' ru ncion es en
algunos segmen tos precisos (Ag. 15 -1, cuadro 15- 1). Muchos
diurticos ejercen sus efectos en protclnas espccfkas de trml'.
porte transmembrana en el epitelio de tbulos renales. Otros
diurticos ejercen efectos osmticos que impiden la reso rci n
da) o inte rfieren con los receptores de hormonas en clulas del
epitelio renal (antagonistas de recep tores de aldosterona). Las
fun ciones de cada segmento de los ri ones guardan relacin
Intima con las propiedades bsicas de frma cos que actan en
ellos, lo cual se expone en la segunda seccin. Por ltimo, en
la tercera seccin se comentan las aplicaciones clnicas de los
diul'ticos.
251
.
 252 SECCIN 111 Frmacos cardiovasculares}' renales

NaHC0 3 C a2~
Tbulo NoCI NaCI Tbulo contorneado
(+PTH)
dislal

Tbulo recto
proxim al

~K"
K' <i=l- kl== H'
ca" <:==Ir Tbulo
GlomlUlo H,o Mg"<=lr, colector

,0 Na' ~
Corteza

Porcin e:.:terna
de la mdula
K~~t ~ _ - -- - --------- NaCI

K'
Diu rticos
Porcin
<::=- H'
CD Acetazolamido ascendente

o
3'
Aganles osmticos (manltol)
gruesa
H,O

~
Ag entes con acc in lln 01as a
~ de Hanle (como turosemldu)
Porci n
deSCnde nlelina / (+ADH)

o ~ --1--- TOb"~
o Tiazidas colector

Antagonislos de aldosterona H, O IL Porcin

Antagonistas de ADH ascendente
fina
Asa de
Hcnle
Porcin intema de lo mdula

FIGURA 15-' Siste ma de transporte en tbulos y sitio de accin de diurticos. ADH, hormona anlidiurtica.

_ MECANISMOS DE TRANSPORTE
POR LOS TBULOS RENALES --

bloquea la resorcin de bicarbonato de sodiO) acta de manera

TBULO PROXIMAL
Fn ~ I ~ee:mt nto inicial dd tbulu proximal (nlmlo contorneado
proximal, PC'T: proxima l w/1volll ted tubule) se resorben por
medio de si.sleJllas de transporte especficos bicarbonato (Na-
HC: \) y cloruro de sodio (:-.IuCI), glucosa, ami nocidos y o tros
solmos urgnicos. Los innes de potasio (K+) se resorben por u na
yla parll celubc El ;lgt13 es resorbida pasivamente y comerva la
osmolalidad d{' Htluidos tub ulares proximales en un nivel casi
constante. Conforme el liquido del bulu es proasado a lo lar-
go del Llmlo proximal, las concentraciones luminales de los so-
llltos mt!ncionadm dismin uyen en relacin con la concentracin
de inulina, mllrcadl,r experimental que es filtrado pero no se-
crdado ni absorbido por los lbulos n:nalel'i. En promedio. en el
tubulQ proximal se .. e.~ .)rben 66% de los iones de sodio filtrados
( N a ~ ), R5% del ion de bicurbon ato, 65% del potasio y 60% del
agua, y pnklic<lmente toda la glucosa y los ami nocidos filt rados.
De 1m so lutos resorbidos en el ru bulo proximal, los que mayor
importancia tienen en la accin de di urticos son el bicarbonato
}' el cloruro de ~odio . De los diurticos disponibles en el comer-
do, s610 un grupo (inhibidores de lu anhidra ~a carbnica que
predominante en e!lbulo contorneado proximal. Dada la gran
cantidad de cloruro de sodio que se absorbe en el segmento en
cuestin, el frmaco que debera bloquear de manera especfica
la absorcin tu bular proximal de d icho compuesto (NaCl), ten-
d ra que ser un d iurtico, en particular, potente.
La cafena es un d iurtico dbil, porque bloquea de mudo ines-
pecifico y dbil los receptores de adenosina que participan en ti
control de la r.>sordn de sodio en el tbulo proximal, en el riMIl.
En fecha reciente se ha observado que una nueva clase de medi-
camentos, los antagonistas del receptor A1 de adenosna, ejercen
efectos vasomotores potentes en los vasos finos de riones y dis-
minuyen en grado significativo la resorcin de cloruru de sodio
en los conductos colectores y en el tbulo proximal (eonsltese d
apartado de Insuficiencia cardiaca). Uno de los f rmacos, la rolo-
fUina (KW -3902), pronto recibir la probacin fmal de parte de
la Food and Drug Admillistration (FDA) de Estados Unidos.
La resorcin de bicarbonato de sodio por el tbulo contor-
neado proximal comienZo. gracias a la accin del intercambiador
de Na" H ' (NHE3; Na+'H~ exclulIlger) situado en la membrana
luminal de clulas del epitelio del tbulo proximal (fig. 15-2). El
 CAPITULO 15 !> iurtico,~ 253

CUADRO 15-1 Segmentos principales de la nefrona y f unciones

Tr.nl pon ador' 5

prim.rlos y shloJ
Permea bilidad d, Iccln d, frmacos Diur ti co con accin
gmentos Funciones a l a gua en le m. mbrana ap lcal p rin cipal

Gomerulos Formacin de t'ltrado glomerular Notabl('mcnte Ninguna Ninguna

gr,mdc

Tubu lo contorneado Resorcin de 65% de sodio/potasio! Muy grande Na/H I (NHE3); anhidra5~ Inhlbldores de ~r>hid r d,"l
;Jlllimal (PCT) ca lcio filtrado y magnesio; 85% de carbnica carbni ca
bicarbonato de sodio y prcticamente
l OO% de glucosa yaminoocidos.
Resorc in isoosmtlca de agua

Tbulo proximal, Secrecin y resorcin de cidos y bases Muy grande Tran spo rt~dOl e5 de icido5 Ninguno
segmentos rectos o rg~nicasque incluyen cido riCO y (como t'1 o do urico) y
muchos diurticos
"'~
Porcin descendente fina Remrcin paslya de agua Grande Aquaporjn,,~ NInguna
del asa de Henil'

Porcin ascendente Resorcin activa de 15 a 25% de sod iol Muy pequel'\a NalK/2C1 (NKCC2) Dlureticos con ~ccl n en el
gru esa del asa de Henle potasio/cloruro fil trados; resorcin asa deo Henle
ITAL} secundaria de calcio y magnesio

Tbulo contorneado Resorc in activa de 4 a 8% del sodio y Muy pequea Na/CI(NCa TI;uida$
distal (DCr) C1 ; resorcin de calcio, bajo co ntrol de
la hormona paratlrOldea

Tbulo colector cortical Resorcin de sodio (2 a 5%) acoplada a Variable) ConduClOS de sodio (ENaq, Diurticos ahorradore5 de
ICen SKred n de potasio e hidrogenlones COnduClOS de potasio, I potasIo
trans portador de H,'
aquaporinas

Con ducto co lector Resorcin de agua bajo Variable) AQUBporlnas (\nta']oniSla nt' v.uopreslna

- - -_._- --'--- - -- -- -- - -- - -----

medular control de vasopresina

No es !!'I sillo de "Cin de f.s rm~cos disponible!>.

'Controllo por " .'l ivid~d de v~!.Oprtl na _

sistema mencionado de transporte permite al sodio penetrar en
la clula desde el interior (luz) del tbulo, en sustitucin de u n
protn (H- ) expulsado desde dentro de la clula. Como ocurre
en todos los segmentos de la nefrona, la ATPa5a de Na ' /K" en la
membrana basolateral impulsa e! sodio resorbido ylo hace pasar
al interior del plano intersticial para conservar una concentra-
cin intracelular baja de dicho ion (Na 1). El ion de hidrgeno
secretado a la luz (conducto interior) del tbulo se combina (on
el bicarbonato (HCO)-) para formar cido carbnico (H l C0 3)
que es deshidratado con rapidez hasta que se forma bi xido de
carbono yagua, por accin de la anhidrasa carbnica. El bixido
de carbono producido por deshidratacin de H1CO} penetra en
las clulas del tbulo proxi mal por difusin simple y en ellas es
rehidratado de nuevo hasta formar HICO ), fenm enO' fa cilita-
do por la anh idrasa carbnica intracelular. Despus de la diso-
ciacin de HSO j , el ion hidrgeno queda disponibl e para ser
transportado por e! interca mbiador de Na"H" y el HC03- es
expulsado de la clula por el transportador de la membrana ba-
solateral (frg. 15-2). Por todo esto, la resorcin de bicarbonato
por parte del tbulo proximal depende de la anhidrasa carb-
nica. Dicha enzima puede ser inhibida por la acetazolamida y
otros compuestos con igual funcin.
HCO j - y los solutos orgnicos son extraidos en gran medida
desde el lquido tubular en el segmento ltimo del tbulo pro-
ximal, y por esa razn, el lquido residuallumin:l l wnticnc de
manera predomi nante d ururo de $odio_ En eSt' sitio y en tal si-
tuacin persiste la resorcin de M)({io, pero el hidr6gl'no secre-
tad() por el intercambiadur de N,l / H- ya no se liga a HC0 1 .
El ion hidrgeno libre hace que di~lt1i!luya (se odd ifiqul") eliH
del interiur dd tllbulo, con lo cual activa un inlcn:umbiador de
Cl/base poco definido (flg_ 15-2). El efecto neto del inlercambiu
~ paralelo" de Na-/ H-t y d dd Cl-base es la ~so rcin de cloruro
de sodio. Hasta el momento nu 5~ cuenta con diuretkos que ac-
tuen en esle proceso "comhinado".
El agua se resorbe en proporcin directa a la resorcin dl' clo-
ruro de sodio en el tbulo proximal, razn por la cual la osmo-
lalidad del liquido luminal perman!;'c" casi conSlanle en todo su
trayecto, y aumenta la concentracin de un soluto ('inerte" como
la inulina confurme se resorbe agua. Si en el liquido tubular hu-
biera grandes cantidades de un soluto "inerte" como el manitol
(un diurtico osmtiCO), la resorcin de agua harla que se au-
mentara la concentracin de! soluto y la osmolalidad del lquido
tubular, y al final cesara la resorcin hdrica subsecuente.
Los sistemas de secrecin de cidos orgnicos estn en el ter-
cio medio del segmento recto del tbulo proximal (segmento S2)'
y secretan diversos cidos de ese tipo (cido rico, antiinflama-
torios no esteroideos INSAID; lIonsteroidal anti-inflammatory
drugsJ, diurticos, antibiticos y otros productos) al1quido

-

254 SECCIN IU Frmacos cardiovasculares y renales
Luz-orina Interslicio-
sangre
~K
HCO.-+ W " ' 11/
, 'resorcin de cationes (incluidos magnesio y calcio) a travs d~
,~
H.<:C0 3
H20 + CO 2
FIGURA 15-2 Intercambio de sod io/hidrogenione5 en la membrana
aplca l (por medio de NH E3) y resorcin de bicarbonato en cl ulas del
tbulo contorneado pro)(lmal. Aparece la ATPasiI de ~od i o/potasio en la
membrana ba,olateral para conservar las concentraciones intracelulares
de 105 dos iones dentro de limites normales. Por el equilibrio r pido, las
concentraciones de los solutos son casi iguille5 en el liquido intersticial
'1 en la $angre. La anhldrasa carbnica (CA) apare<e en otros siti05 adems
np.1 borde en cepillo de la membrana luminal.
luminal, desde la sangre. Por e~a razn, los sistemas menciona-
dos permiten "transportar" a los diurticos a la car lumin al del
Hbulo (conducto interior), sitio en que actan muchos de ellos.
LQ~ ~i~tr:m\ls (,k secrecin di!: bases o rgnicas (creatinina, colina
)' otras), tambiin estn presentes en los segmcntos inidal (SJ) y
medio ( S ~) del tbulo prox.imal.
ASA DE HENLE
En los limites ent re la.~ "franjas" o secciones interna y externa
de la porcin externa Jl' la medula renal, ~I tbulo proximal \'a-
da su con tenido en la fiJ m rama desc~nd~n l e del asa de Henle.
1:1 aPi ua es extnlda JI.' 1" rama d esc~ndent~ del asa por fuerlas
o~mt i ca~ gl,ll~ O\;t,!ll l'll el plano inler~ti ci:l l medular h ipert-
nico. Como ocu rre el! el tbulo proximal, los solutos luminales
"il!e r Le~" como el manitol, ,~~ oponen o intentan contrarrestar la
!:~l raLdn mencionada de agua, La fina rallla ascendente mues-
tra impermeabilidad relativa al asua.
La rama asr.:endt'Hll' gruC'sa (TAL; tllick ascelldil1g Iimb) del
asa dl' Hl:'n le resorbe activamente cloruro de sodio desde la luz
(en promedio, 25% del sodio filtrado), pero a d iferencia dell-
bulo proximal y la t"l!J1) 1I fllla descendente del asa de Henle, es
la si impermeable al agua . Por esa razn, la resordn de cloruro
de sodio cn TAL diluye Id lqu ido tub ular, por lo que ha recibido
el nomb re de scgllllmM diJuyeme, Los segmentos d" la TAL dentro
de la medula contribuyen a la hiperlonicidad de esa rona, y por
dio asumen gran importancia en la concentrucin de orina
por parto: dd tbulo colector.
El sistl'ma de transpo rte de cloruro de sodio en la membrana
luminal de TAL es un cotransportador de Nll+/ K+ f2 CI- (llama-
do NKCC2 o NK2CL) (fig, 153), El tr.lIlsportador en cuesti n
el> bloqueado de manera selectiva por d iu rticos que actan en
-=
el asa de Henle (vase ms adelante). El propio cotraosporta-
dor de Na+/K - I2C- es neutro desde el punto de vista elctrico
(hay transporte conjunto de dos cationes y dos aniones), pero
su accin contribuye a la acumulacin excesiva de potasio en
el interior de la clula. La d ifusin "retrgrada" del potasio}' su
devolucin al interio r (luz) del tbulo causa un potencial el<-
trico "lu7.' positivo" que constituye la fuerza impulsora para la
la va paracelular. Por lo comentado,la inhibicin del transport~
de cloruro de sodio en TAL por accin de diurticos que actan
en el asa de Henle (accin que disminuye el potencial "luz- po-
sitivo") incrementa la excrecin de cationes divalentes, adem
del cloruro de sodio, por la orina.
TBULO CONTORNEADO DISTAL
Casi 10% del cloruro de sodio filt rado se reso rbe en el tb ulo
contorneado dislal (Da; distal cQllvoluted tubule) , A semejan-
za de TAL del asa de Henle, dicho segmento es relalivament~
impermeable al agua, y la resorcin de cloruro de sodio d iluye
todava ms el liquido tubular. El mecanismo de transporte d~
NaCl en DCT es el de la participaci n de un cotransponador
de sodio y cloruro sensible a tiazidas y elctricamente neutro
(NCC, fig . 15-4).
El potasio no es reciclado a travs de la membra na apical de
OCT, como lo hace en TAL, razn por la cual en este segmento
no existe un potencial "luz-positivo" y del interior del tbulo no
son expulsados el calcio y el magnesio po r fuerzas elct ricas. En
vez de ello, las clulas epiteliales de DCT resor ben en forma acti-
va el calcio a travs de un canal apical de dicho ion-intercambia-
dor basolateral de sodio/calcio (fig. 15-4), El proceso en cuestin
es regulado por la hormo na paraliroidea,
TBULO COLECTOR
El t bulo colector cortical (CCT; cortical collecting tubule) es
el encargado de resorber slo 2 a 5% del cloruro de sodio, en
Porcin
ascendente
Luz-orina gruesa IJIlersticio-
sangre
~
7'=<::::: Na~
K' ( ).
>.-;'/ K'
r (+) Potencial
L Mg1",C81"
FIGURA 15-3 Ylas de transporte jnico a travs de las membranas
lum inat 'l basolatera l de clula s '1 de la porcin ascendente gruesa. El
potencia l elctrico "luz-positivo creado por la difusin retrgrada de
potasio impulsa la resorcin de cationes divalentes {'1 monovalentes)
por la via paracelular. NKCC2 es el transportador primario en la mem-
brana lumlnaL

Tbulo
conlorneado
Luz-orina distal Intersticio-
sangre
FIGURA 15-4 Vas de transporte inico a travs de las membranas
lumlnal y rusolateral de clulas del tbulo contorneado distal. Como
ocurre en todas las clulas tubulares, est presente la ATPasa de sodio y
potasio en la membrana baso lateral. NCC es el principal transponador
de sodio y cloruro en la membrana luminal{R, receptor de hormona
paratlroidea [PTH]).
el rin. A pesar de esta pequena contribucin, el CCT in -
terviene de manera importante en las funciones renales y en
la acci n diurtica. El tbulo colector, por ser e! sitio final de la
resorcin de cloruro de sod io, es el que regula de mane ra es-
tric ta el volumen de lquidos corporales y tamb~n el que "con -
trola" la concentraci6n final de sodio en la orina . Adems, el
tbulo mencionado es un sitio en el cual los m ineralocorticoi-
des ejercen infl uencia sign iflcati va. Por ltim o, la estruc tura
come ntada constituye e! si tio ms importante de secrecin de
potasio por parte del rin, y el lugar en que se suceden prc-
tica m en te todos los cambios d el equilib rio de potasio inducido
por diurticos.
El mecanismo de la resorcin de cloruro de sodio en CCT es
difere nte de los que privan en otros segmentos del tbulo. Las
clulas principales son los sitios decisivos de transporte de so-
dio, potasio y agua (fig. 15-5), Ylas clulas intercalares, los sitios
primarios de secrecin de iones hidrgeno. A diferencia de las
clulas en otros segmenlos de la nefrona, las clulas principales
no contienen sistemas d~ transporte conjunto de sndio y otros
iones, en su membrana apica1. Las membranas de clula~ princi -
pales muestran conductos inicos separados, de sodio y de po-
tasio. Tales conductos excluyen aniones, y por ello el transporte
de! primero y del segundo iones mencionados origina un des-
plazam iento neto de cargas a uno y otro lados de la membrana .
La penetracin de sodio en la clula principal predomina en re-
lacin con la secrecin de potasio, y por ello surge un potencial
elctrico de 10 a 50 mV "luz-negativo". El sodio que penetra en
la clula principal desde el liquido tubular es devuelto a la sangre
por accin de la ATPasa de sodiofpotasio basolateral (fig. 15-5).
El potencial elctrico de 10 a 50 mV uluz_ncgativon devuelve el
CAPiTULO 15 Dhmitlcos 255
cloruro a la sangre, por u na va paracclular)' expulsa potasio de
las clulas a travs de los conductos de potilsio de In memhmna
apica!. De e~tc modo se advierte lInrt rdilCicin importante entre
la llegada de sodio a ccr y la secrecin resl11tanTe de potasio.
Los diurti'o!i que ucl an en fases previas de CCl' in crementan
la llegadu de sodio a tal SiTio e intensifkan la sec reci n de plna-
~io . Si el sodio llega junto con un i,ll11n que nn puede resorbcrse
con tanta facilidad como el cloruro (como HCO, ) aumenta 1:1
pote ncial "luz negativo" y ;e inrensmca la se<:recin Je pota -
sio. Dicho mecanismo, combin ado con la mayor secrecin de
aldo~terona a causa de In disminucin volumttrlca, es el (\w -
damento de gra n parle de la prdida de potasio iuJucidn por
di urticos.
l a aldosterona regula la reso rcin de sodio a Iraves del con-
ducto de sodio epitelial (ENaC; epitIJelial Na chm1l1c/) y HL Sl"-
crecin "acoplada" d~ potasio. Dicha hormoll~ ~'s lCr oi(1r. pnr
sus acciones en la transcripcin gn ica, intensifka la activiti(lf!
de los conductos de la membrana apical, y la ATPa~u de sodi.) y
pu ta~io basolateral, lodo lo cual hace que aume nte el pOIt'nci;l1
elctrico transepitelial }' hayJ un aumento impre~ium\il t " 1'11 1:t
resorcin de sodio y la .~caecin de potasio.
Ellbulo colector t.lmbin es el sitio en el cual se Ufij;l O de-
fine" la concentracin final de orina . 1~1 hormona a nlld iun:-
tica (ADJ'I, ll~m~da tam bin argillina vaso pl'esil1a, AVP) con -
trola la permebilidad del segmento menciunadu, al agu a, al
regular la insercin" de cnnduclos hidriws pretormadm (aqua-
porina-2, AQI'2) en la membra na apical a Travs de un proct.'su
mediado por cAMP acoplado a proteina G (fig. 15-6). En caso de
no haber ADH, el tbulocolector (ycl conducto) sevueJ"en imper-
meables al agua}' se gencrd o rina diluida. L<1 hormon:l antiJIU -
rtica incrementa de manera extr<lord inaria la permeabil id.td
Luz-orina Tbulo Inlersticio-
colector sangre
Clula principal
.-~.j- Aldosteronl
FIGURA 15-5 Vias de transporte i6nico CI travs de tas membranas
luminal y basolatera l de clu las del t bulo colector y de conductos
colectores. la difusin de sodio al interior de la clu la a travs del con-
ducto de sodio epitelial (ENaCJ genera un potenciClI "tuznegativo que
impulsa la resorcin de cloruro y la salida de potasio (R, receptor de
aldoste rona).
 -
256 SECCIN 111 Frmacos cardiovascularcs y renales

Luz-orina Intersticio- al agua y ello ocasiona la formacin fi nal de orina ms con-

sangre centrada. AOH tambin estimula la "in sercin" de molculas
UT l , trans portadoras de urea, en las membranas apicales de'
las clulas del tbulo colector medular.
La concentracin de urea en la mdula renal interviene en
fo rma importante para conserva r la osmolaridad elevada de di-

H, O
~ ~~ cho segmento del rin, y tambin en la concentracin de orina..
Lq secrecin de ADH es regulada por la osmol aHdad del suero
'1~ y por el estado volumetrico. Entre los nuevos antagonistas de

~
ADH estn los vaptan os (vase Agen tes que altera n la excrecin
de agu\\).
",O fi
V,
GAMP .. PROSTAGLANDINAS

) 1~~
Las prostaglandinas con trib uyen a las func iones de los r iones
y de muchos otros rganos (cap. 18) . El fin n sintetiza y posee
receptores para cinco subtipos de prostagland inas (PGE, PGI.
~,JI ~ PGD, PG f." Y tromboxanos). No se conoce en detalle la parti-
cipacin de algunos de los receptores en la fisiologa renal. Sin
embargo, se ha de mostrad o que las prostaglandinas del subtipo
H,O -:- :- AQP2
~tr ~ H20 PGE participan en fo rma nlensa en la regulacin de la resorcin
de cloruro de sodio e intervien en en la actividad de algu nos di u-
"'" r ticos. En tre sus m uchas acciones, la pros taglandina E, (PGE,
FIGURA 156 Transporte de "gua a trav~s d@lasmembranaslumi- disminuye la resorcin de sodio en TAL del asa de Henle y d
n~ 1 y ba s olater ~ 1 de I;s clulas del conducto colecto r. Seccin superior, transporte de ag ua en tbulos colectores, mediado por ADH.
exi$tf! poca permeabilidad al agua @nausencla de hormonaantidiu- Las acciones de PGE, contribuyen a la eficacia de los diurticos
rcrica (ADH). Porcin inferior, en presencia d~ ADH, se ins~rtiln ilqua-
purill<ls en 1,1 membr~na apica l, lu cual intensifica de modo notable la con accin de asa de Henle. De ese modo, el bloqueo de la snte-
perm~abilldad al agua. (AQP2, ~ on ductos hldricos de aquilporina apical; sis de prostaglandinas interfiere en la actividad de los diurticos
AQP3,'I, conductos hldricos de aquilporinA basolateral; V" receptor V] del tipo mencionado (vease Diurticos con accin en el asa de'
de vaso preslna.) Henle).

_ FARMACOLOGA BAslCA DE LOS DluRtmcoS - - -

INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA a las 2 h)' persiste 12 h ms despus de la administracin de UID!

CARBNICA
1...1 anhidrasa carbnica est.' presente en muchos sitios de la ne-
frona, pero predollli!1~ en b membrana luminal del tbul u con -
torneado proXimal (fig. 15-2) en que cataliza lo deshid ratacin
de H1CO,> ,-urna se describi, Los inhibidores, at bloquea r dicha
;-uma, b l {)qu ~an tambin la rcson.:ill de NaHCO; y originan
d i n rt:.~is.
Los inhibido res de ta anhidrasa carbnica fueron los a nt~ce
sores de lC1 ~ diurt:ticos actuales. Se les identific cuando se ad
v;rt i qul'! las sulfon amidas bacteriost~ticas producan d iuresis
alcalina y acidosis metablic:l hiperciormic. Con la sntesis de
IHl l' VOS gel1t e ~, en la actualidad rara v(:z se Us,1n l o~ inhibido-
rr.s de la anhidrasa como d ; n r~li cos, au nque an tienen algunas
aplkaciollt's especi ficas que se revisan ms adelante. El inhi bidor
protu lipico de esta categoria de fnmu:os es b acetazolamida.
Farmacocintica
l.n.~
in hibidorcs de In anh id rasa carbnica se absorben de mane-
ra ~asf~ct ori[\ despus de su administracin um1. En trmi no
de 30 min se advierte incremento del (lH de la orina (alcaliniza-
cin) por la (liu resis de HCOj - , fenmeno que alcanza su mximo
dosis. El f rmaco se excreta al ser secretado en el segmento 52dd
tbulo proxim al. Por tal razn, en casos de disfu nci n renal hay
que dis minuir su dosis.
Farmacodinmica
La inhibicin de la actividad de la anhidrasa carbnica deprirnt"
profundamente la resorcin de HCO) en PCf. Con las dosis
n
mximas ";eguras se inhibe 85% de la capacidad de resorcin
de HCO)-, del rCf superficial. Parte de HCO, se absorbe en
otros sitios de la nefrona, por mecanismos que no dependen de b
anhidrasa carbnica, de tal forma que el efecto global de la dosis
mxima de la acetazolamida incluye, en promedio, slo 45% Ik
la inhibicin de toda la resorcin de HCO)- del ri'ln. A pesar
de ello. la inhibicin de d icha em.ima causa notables prdidas &
HCO, y acidosis metablica hiperdormica (cuadro l 5-2). AnI~
la d isminucin del nivel de HCO;- en el filtrado glomerular y el
hecho de que el agotamiento de dicho ion culmine en una mayOl"
reso rci n de cloruro de sodio por el resto de la n efrona, la eficacia
diurtica de la acctazolamida d isminuye de manera significati\""iI
cuando se administra du rante varios das.
En la actualidad las principales aplicaciones clnicas de la ace---
tazolamida comprenden el transporte de HC0 3- que depende &
la anhidrasa carbnica, y tambin el desplazamiento de lquidos

---- -------------------
 CAPTULO 15 D i urllco~ 257

CUADRO 15-2 Cambios en 10$ perfiles de electrlitos dura n slo dos a tres das. En el tratamiento prolongado C~ IIC-
en o rina y pH corporal en reaccin a diurticos cesari,\ la admil1i~tr"cln de HCO; .

Grupo

~hibld ores de anhidrasa

NQCI

,
Electr litos en o rin a

NuHCOJ .,
carbnica '"
Agente con accin en el +++ + O con insufiencia cardiaca grave, pued!: !:s!tLl' contrai ndicada la
de Henle
asiI
Taazida~ H , , ,
Combinadn de agentes -, , H
(on accin en el asa de
Henle y tiazidas
Farmacos ahorradores de , (, )
potasio
- . inc~ mento; -, deCJ~mento; O, sinumbios.
en sitios extrarrenales. El cuerpo ciliar del ojo secreta HeO;- desde
la sangre, al humor ;lCUOSO. En forma similar, la formacin del
lquido cefalorraqudeo por parte del plexo coroides comprende
la secrecin de HCO)-. Los procesos mencionados extraen" dicho
io n bicarbonato, de la sangre (en direccin opuesta a la que se
observa en el tbulo proximal), pero ell forma simila r, son anu-
lados por los inhibido res de anhidrasa carbnica.
Indicaciones clnicas y dosis (cuadro 15-3)
A. Glaucoma
La disminucin en la fo rmacin de humor acuoso, por accin
de los inhibidores de anhidrasa carbnica, aminora la tensin
en el interior del ojo; tal efecto es utU para tratar el glaucoma y
por ello se ha tornado la indicacin ms frecuente para u tilizar
los inhibidores de ese tipo. Los inhibi dores tpicamente activos
(dorzolamida, brinzolamida) se expenden en el comercio y dis-
minuyen la tensin intraocular sin generar concentraciones de-
tectables en plasma. Por esa razn, los agentes tpicos eliminan
los efectos metablicos diurticos y sistmicos.
B. Alcalinizacin de orina
A partir de la orina cida se resorben mcilmente cido rico, cis-
tina y o tros cidos dbiles. Por tal motivo, la excreci6n de ci stina
por los ri ones (en la cistinuria) }' de Otros cidos dbiles. se in-
tensiJka al incrementar el pH de la orina (alcalinizar) por medio
de inhibidores de anhidrasa carbnica. Si no se administra en
forma continua ion bicarbonato, los efectos de la acetaiolamida
CUADRO 15-3 Inhibidores de anhidrasa ca rbnica
utilizados por va oral en el tratamiento del glaucoma
pH
(Mpora l
C. Alcalosis metablica
El cuadro eu cuestin suelt: tratarse por corrt!ccin \it: las ano-
malus en la potasit:mia corporal lolal, vol umen intravasculllr
o con ccntmciones de mim'r~l ocor,iC() ides. Si n cmbur!o\u, si b
alcalosis proviene del uso exce:<;ivo de diur licu~ eH ilJ(l iYi !:1I1O.~
reposicin del volumen intravu~ula r. En t;l le~ casos, la \lCC!.l -
:zolamida es util para corregir la alcalosis y generar una pC(luena
diuresis adicioU, para la correccin dI,.' la sob rec<lrga yolum -
, trica. Esle frmaco tambin se ulili1.11 p" rn wrregir a muy breve
plazo la alcalosis metablica que tal "el. aparezca en el Ulaleo de
la acido~s respiratoria.
D. Mal agudo de montaa
Las person a ~ que ascienden ni pidamente por amba de Jos 30()()
melros de alturn (mn ntaista~ o viajero~) presentan a veces de-
bilidad, mareos, insomnio, cec y lll.L~ea~. El cuadro suele ~r
de poca intensidad y dura unos cuanlos das. En casos ms gnt-
ves, el edema pulmonar o cerebral de evoludn rpid~ puede ser
letal. La acetazolamida, al disminur la formaun dI" lquido cc-
falorraqudeo}' acidificar el pH de bote y del encfalo, intensifica
la ventilacin y disminuyen 10j sintoJ11<ls del mal de lIlnta.
E. Otros usos
Los inhibidores de anhidrasa carbnic;l se han utilizadu C0l110
complementos en el tratamiento utlu ('j)ile).~j;" y en algunas forlllas
de parlisis peridica hipoporasimica, usi COIllO p ,1n !ncremm-
tar la excrecin de fosfatos por orina Jurante la hiptrfostalclllia
intensa.
Efectos txicos
A. Acidosis metablica hlperclormica
Com o una situacin anticipable, surge acidosis como conse-
cuencia de la disminucin de las rest'rvas corporales Ik HC<\-
que pcrsisl\.' durantel:o.rgo tiempo, por accin de los inhibluvrt"s
de la anhidrasa .:arbnlca (cuadro J 5-2) y limita la etIcaci: Jiu-
rtica de tales f;'i rmacos a dos a tres d fas. A dircrcnda del ~f~to
diu rtico, lu t\cidosi~ persiste cn la medida en ql JC no se inlt:-
rrumpa el uso dd frmaco_
B. Clculos renales
J.a fosfa ruria y la hipcrcaldu ria se observan d ora nte la respues-
ta bicarbona tric: a inhibidol"t's de la anhidru~a carbn ia. Con
el empleo a largo plazo tambin disminuye la excrecin de fac -
I
tores solubilizanles (como el citrato), por los riones. Las sales
de calcio son relati vamente insolubles cn el pH alcalino, lo cual
significa que se intensifica la posibilidad de clculos renales, con
dichas sales.

Fa rm iKo Dosis Mal usual

c. Prdida de potasio por riones
Acetazo lam lda 250 mg 1 a 4 V!(e5 ~I dia La prdida de potasio surge porque hay resorcin parcial de la
Didorfenamida 50 mg 1 a 3 veces al da mayor cantidad de sodio que llega (~q u ees presen tado~) al tu bu -
lo colector (COIl HCO J -l, 10 cual intensifICa el potencial elctrico
Metazolamlda SO a lOO mg 2 a 3 veces al da
"luz-negativo" en ese segmento e intensifica la secrecin de potasio.
258 SECCIN 111 frmacos cardiovasculares y renales
Di cho efecto puede ser antagon izado por la administracin si-
mult nea de cloruro de potasio; en teoria, la prdida de dicho
ion constituye un problema con cualquier d iu rtico que acta
en el tb ulo proximal y que hace llegar mayo res cantidades de
sodio al tbulo colector. Si n embargo, los nuevos antagon istas
del receptor Al de adenosina (consultar Insuficiencia cardiaca)
evitan tales manifestaciones txicas al dism in uir la resorcin de
sodio en los tbulos proximal y colector.
D. Otros efectos txicos
La somnolencia}' las parestesias son fr~u entes despus de admi -
ni:.lrar gra l1 de.~ dosis de la acctazolamida. Los inhibidores de an-
h idrasa carbnica se plleden cumular en sujetus con insuficien-
cia renal, )' COII ello surgir efectus txicrn; en el sistema nervioso.
Tambin a veces aparecen recciones de hipersensibilidad (fiebre,
erupciones, supresin de mdula sea y nefrit is int ersticial) .
Contraindicaciones
I.a alcalinizad n de la orina inducida por inhibidores de anhi-
drasa carbnica dism inu ye la excrccin de N H i - por orina (al
trallSformarlo en NH J que se n~,~orhe rpidamente) }' puede
contrihuir a la gnesis de hiperamoniemia y de encefalopala
hepMlca en los cirrMicos.
DIURTICOS CON ACCiN
EN EL ASA DE HENLE
1. ,()~ diurticos de esta categora inhiben de manera selectiva
la resorci n de cloru ro de calcio en la rama ascendfnte gruesa
(T AL). Dada la gran capacidad de absorcin de d icha sustancia
por el segmento mencionado y el hecho de que la accin d iur-
tica de estos fi. rmacos no se frena por la aparicin de acidosis,
CVIllV O(urrc con los inhlhidores de anhidrasa carbnica, los
diu r~ticu~ con acd6!1 ell el asa de 1!cnlc so n [os ms eficaces
f'lltno: todils los frma cos de esta categora.
Aspectos qumicos
l os .:los f.i rm.1cos prototipicos de esta c-.llegorlu son la furosemida y
el ;'leido etarnnico. l.as estructuras de ambos se incluyen en la figu -
r:o. 157, A.dems de la ru rosc mida, otro~ diurticos sulfonamidicrn;
con accin en el usu d~' HL'llle ron la bumetanid;l y la to rsemida,
El acidCJ etacrinko (que no es un derivado sulfonamdico) es
un de rivado del cido Ccnoxiactico, que co ntiene u na celona y
11n gru po metileno arl p centes (fig. 15 -7). El grupo metilcnico
(som breado en la ligura) forma un ad uclo con el grupo sulf
hidriliC() li bre de la cisteina. El ad ucto co n cistena al parecer
COnst ltll)'C un a fo r mol ct iva dd frmaco.
Los diurticos orgnicus mercuriulc-s t-Illbin inhiben el
trJllsporte de cJOT\lf() de sodio en TAL, pero no se les utiliza, por
sus t r~" lus txicos.
Farmacoclntlca
Los diurticos con accin en el asa de Henle se absorben con ra-
pidez}' el ri.n los elimina por t1ltradn glomt:rular )' secrecin
tubula r. La absorcin de 1:0. to r~emida despus de su administra-
cin ural es ms n pida (1 h) que la de la furoscmida (2 a 3 h ), Y
cosi es t1O com pleta co mo la que ocurre despus de administm-
cin int ra venoso!. 1~1. dur-cin del efecto de la fu rosem ida es de
NH_CH' O
.
el
H2N- 0 2S
-o-
~3
5 6
2\\
,\
Furosemlda
COOH
o
el el
H'C=T-~--U--O-CH'-COOH
C,H,
Cido etacrnlco
FIGURA' 5-7 Oos diurtico5 con accin en el dSO de Heole, El grupo
metileno (som breado) en el .tiddo etacrinico es reactivo y se puede
combinar con los grupos sulfh idrilo libres.
2 a J h, Y la de la torsemida, 4 a 6 h. La vida media depende de la
funcin renal. Los ngentes de esta categoria actan en la cara Iu-
minal del tbulo, y por ello su actividad di urtica guarda relaciD
co n su secreci n po r parte del tb ulo proximal. La d ismi nucio.
en la secrecin de los di urticos co n accin en el asa de Heok
puede ser consecuencia de la admin istracin simul t nea de agen-
tes como los anriinflamatorios no eslero ideos o probeneeid, que
compiten por la secrecin de cidos db iles en el tb ulo proxi-
mal. Se han identificado metabolitos del cido etacrinico y de 11.
furosemida pero no se sabe si poseen actividad diurlica alguna.
La torsemida tiene como m nimo un m etabolito acti vo con una
vida media mucho ms larga q ue la del comp ues to original.
Farmacodinmica
L08 diurticos con accin en el asa de Henle inhiben NKCC.
el transportador luminal de Na - /K- /2C1- en la TAL del asa dt
Benle. Al inhibir el transportador lumi nal los diurticos de CSI
categora dism inuyen la resorci n de cloruro de sodio y tambien
reducen el potencial "luz-posi tivo" que proviene del reciclado dt
potasio (lig. 15-3). Este potencial normalme nte "impulsa" la re-
sorc in de cationes divalentes en el asa de Henle (fig. 15-3), }' al
disminuir el potencial, los diurticos de esa clase hacen que au-
mente la excrecin de magnesio y calcio. El uso duradero de esl05
frmacos puede ocasionar hipomagnesiemia notable en algunOf
sujetos. La absorcin intestinal del calcio inducida por vitami-
na O tambin puede - ume n ta r y se reso rbe ac tivamente dic ho
ion en DCT ; por esa razn, los d iurticos con accin en el aSl
de Henle por Jo comn no causan h ipocaJciemia. Si n embargo.
en trastornos que o riginan hiPercalciemil se puede intensificar en
forma provechosa la excrecin de calcio con la administracin de-
diurticos con accin en el asa de H enle en combinacin con la
admi nistracin de soluciones salinas eo goteo endovenoso.
Tam bin se demostr que los diurticos con accin en el asa
de Heme ind ucen la expresin de una de las cidooxigcnaSolS
(COX-2), que participa en la s~ntes i s de prostaglandinas a partir
del cido raqllid6nico. Se sabe que cuando menos una de las
prostaglandinas (PGE2), inhibe el tra nspo rte de cloruro de sodio
en TAL, Y con ello participa en las accio nes de los diurticOl
con actividad en el asa de Henle de los riones. Los anliin,lma-
to rios no esleroideos (NSAlDs; nOMsteroidal antiinjlammatory-
dmgs) (como la indometacina) que d isminu)'enla acti vidad de-

.:idooxigenasa, interfi eren en las acciones de los diurticos que
.:tUan en el asa de Henle al aminorar la s ntesis de prost'lglan-
dinas por los riones; dich a interferencia es mnima en suje-
lOS por lo dems normales, pero puede ser grave en individuos
con sndrome nefrtico o cirrosis heptica. Los diurticos de
esta categora tie~en efectos directos en la corriente sangunea
.& diversos lechos vasculares. La fu roscmida intemificn la co-
rrien te sangunea por rione~ . El frmaco en cuestin y el cido
l'tacrnico, segn algunos estudios, disminuyen la congestin
pulmonar y las tensiones de llenado de ventricu lo izquierdo en
b insufic iencia cardiaca antes que se produzca U ll incremen -
10 mesurable en la diuresis. Los efectos en cuestin en el tono
nscular perifrico tambin pueden provenir de la liberacin de
f'rostaglandi nas por los riones, inducida por la fu rosemida.
Indicaciones clinicas y dosis (cuadro 15-4)
Las indicaciones ms importa ntes para utilizar los diurticos
ron accin en el asa de Hen le incluyen edema pulmonar ag udo,
otro s cuadros edematosos e hipercalciemia aguda. El usu de los
diu rticos de esta categora en los trastornos mencionados se ex-
pone en el apartado de Farmacologa clnica. Otras indicaciones
para usa rlos comprenden hiperpotasiemia, insuficiencia renal
aguda y sobredosis de aniones.
A, Hiperpotasiemia
En la forma leve de la hiperpolasiemia O desp us del tratamiento
inmediato de un cuadro grave de sta con otros recursos, los
diurticos con accin en el asa de Henle intensifican de manera
significativa la excrecin de potasio por la o ri na; la respuesta an-
terior se am plifica por la administracin simultnea de cloruro
de sodio yagua.
8 . Insuficiencia renal aguda
Los agentes con accin en el asa de HenIl' inc rementan el Dujo
de orina y su rapidez, e intensifican la excrecin de potasio en
caso de insuficiencia renal aguda. Sin embargo, no acortan la
duraci n de este ltimo problema. Si la insuficiencia en cues-
tin se desencaden por una gran carga de pigmentos (de o rigen
sangu neo) (o existe tal amenaza), los agentes con accin en el
asa de Henle pueden expulsar cilindros intratubulares y aliviar la
obstruccin intrat ubular. Por otra parte, tales agentes en teo -
ra pueden empeorar la formacin de cind ros en elmieloma y
la nefrop ata de cadenas ligel"Js.
C. Sobredosis de aniones
Los diu rticos con accin en el asa de Henle son lltes para comba-
tir la ingestin de bromuro, fluo ruro y yoduro en niveles toxicns,
que son resorbidos en TAL. Hay que administrar solucin salina
CUADRO 15-4 Dosis tpicas de diurticos con acl6n
en e l asa d e Henle
F.6rmaco Dosis diar!,. t otal inger!ble '
Bumetanida 0.S2 mg
cido etacrnico 50-200 mg
Furosemida 20-80 mg
Torsemld a S-20 mg
En dosis nk. o ~ n dos fraCCione,.
c APl r ULO 15 Dh,rlico9 259
para reponer las prdidOls de sodio por orin a )' apor tar d oruro y
a~ievitar el agotamiento volumtrico ex tracelul<!r.
Efectos txicos
A. Alcalosis metablica hipopotasimica
Los diurticos con accin en el asu de Hlnle11 inh ibir \" re-
so rcin de cloruro de sodio en TA L, Incrementan la llegndCl de
dicha sUSlancia al cond ucto colC'C tor, fle'nllleno que 0(a"ion.1
pUf parle de ste un aumento en la secrecin de iones de pll
tasio e hidrgeno, y asi s\lrge olcnlosis melablica hipopOug1 ~
mica (cuildro 15 -2). Dicho efecto txico est ~'Il [um:in dl' la
magn itud de la diuresis y se revierle por reposkil1 de potaSiO y
correccin de la hi povolem ia.
B.Ototoxicidad
En ocasiones los diurticos con accin en el asa de Henle ca llMn
hipoacusia vinculada tuB la dosis, que ~l1e!e ~e r reversible. Es
m.s frecuente en sujetus ~ ue m uest rnn di smi nucin de la (undn
re nal o que tambin reciben otros ~ gen te ~ ototxicos como los
anlibiticos amin oglucsidos.
C. Hipe ruricemia
Los diurticus con accin en el a<;.1 de I lenle pueden uri!:(illar h-
peruricemia y desencadenar ataques de gota; I'! lIo depende de la in-
tensificacin de la resQrcill die' acido tl rico en el nihulo proximal,
vinculada con la hipuvuh:mhl. Se puaie prevenir ~i M: utilizan dosi~
menores de dicho~ diurlicos, pam evitar que ~ urj~ hpovo l e.ml~ .
D. Hipomagnesiemia
El agotamiento de magnesio es Ulla comeClI('nci" ,H1tidp~n l e
del empleo dura dero de agentes COIl lcn en elas;\ dI' Henlt: y
afe.:ta con mayor frecuencia a per:iOlll1S que mueMran dt flciencl:
de magnesio en su alimentacin. Se puede reverlir si seadminis-
Tran p reparados ingeribles de dicho mineral.
E. Reacciones alrgicas y de otro tipo
Todos los diurticos con accin en el a.'kl de Ilenle, con exccpcill
del cido clacrnico, son sulfonamidas. Por ese motivo, entre los
efectos adllcrsos adicion,lles de tales frmacos e.~t n eru pciones
cutneas, eusinofllia y, COIl menor frecuenda, nefritis inte r'licial.
Los efectos txicos por lo comn muestran l'\'!soluc!n rpida des-
pus que se inlerrwnpe el uso del medicamen to. Las rc-..ccioncs
alrgicas son Ulucho menos frecu entes con el cido ctacrlli~u.
El asa de Henil' se encarga de manera indirecta de la n 'sor-
cin de agua por parte del conduclo colector situado en un punto
antergrado, ra71m por la cual los d i u r~licos de este tipo p uedln
originar deshidratacin intensa. La h iponatriemia es me no~ fre-
cuente que con lus tiadicos (vase adelal1td, pero las pers(lna~
que incrementan su ingesta de agua en rt'accin a la sed inuUI.:ida
por hipovolemia pueden presenta r hi ponatriemia muy intensa si
reciben agentes con accin en el asa de Henle. Estos lll timos a
veces se utilizan por su efecto cakirico, pero la hipercalciemia
a veces se observa en sujetos con disminucin volumtrica y cuyo
exceso de calcio tiencotro origen (oculto). como serian las mets-
tasis del carcinoma mamario o del pulmonar epidermoide.
Contraindicaciones
La furosc mida, bumeta nida y torsemida pueden mostrar una
reactividad alrgica cruzada (comn) en personas sensibles a
s =~

260 SECCIN III Frmacos cardiovasculares y renales

otras sulfonamidas, aunque tal situacin al parecer es muy rara. H

elc eNi
El uso excesivo de cualquier diurtico es peligroso en caso de
ci rrosis heptica, insuficiencia renal apenas compensada o insu-
ficiencia cardiaca.
H N-
2
O S
2
~ I . . .NH
S ......
0,
TIAZiDICOS
Hidroc io rotiazlda
Los diurtico~ tiazdicos fueron producto de los intentos de
sintetizar inhibidores mls potentes de In anhidrasa carbnica.
Ms adelante ~e supo que las tiazidas inhiban el transporte de
e,H,
cloruro de sodio de manera predominante en el tbulo conlOr-
m'ado distal. Sin embargo, algunos miembros de esta calegora
r e iellen actividad inhibitoria notable de anhidrasa carbnica; la
tia?.idn prototpica es la hidrodorotiazida.

Aspectos qulmlcos y farmacocintica

el \
H2N-02S
-o ; Co-NH-N
\ ;
lndapami da
Todas las tiazidas, a semejanza de los inhibidores de anhidrasa
carbnka y muchos diurticos con accin en el asa de Henle,

ce;
H
tienen un grupu ~ul(oIlUllldico no SllStituido (fig. 15-8) .
Se plledlo'll ;dmini.~trar las tia7.ida~ por 'lla oral pero existen
dlferencii;ts en su metabolismo. La dorotiazida, el frmaco ori-
i
el -::;.....-- I CH3

ginal en este grupo, no es muy liposolublc y debe administrarse

l'll dosis relnth'-,llllente grandes. Es la nica tiazida que se fabrica
H
2N-02S ~ NX)
en presentacin parcntcral. La dortaliduna se absorbe en forma
lenta y su duracin de acl,jn es mayor. La indupamida se excre-
CH 3 0-..
I

ta dC' manCHl predomillnnle por el sistema biliar, pero una can- Metolazona
tidad suficiente de la forma activa se elimina por el rin, para
ejl':rcer ~.~ .~ ll efecto diurtico en el tbulo contorneado distal.
FIGURA 1 S-8 Hidroclorotiazida y agentes sim il ares.
Todas las tiazidas se secretan por el sistema de sC'crecin de
cidos orgnicos en cltbulo prox im,ll y esl ablecen competen -
cia por la secrecin de cido rico, en ese sistema. Como conse-
cuencia, el consumo J; tiuJus pl,.l.edc aminorar la s~'(rCdll de
dicho :l.cido, y as incrementar su concentracin en suero.
CUADRO 15-5 Tiazidas y diurticos similares

Do sIs diaria t otal Frecuencia de

Farmacodlnmlca Frmaco ingerib l e administracin

L\s ti.uidas inhiben la resorcin de cloruro de sodio desde el Bendroflumetazida 2.5 10 mg Dosis nica
ladu luminal de las clulas epiteliales en el tbulo contorneado
distal, <1 1 hloCJ.near el transportador de sodio/doro (NCCi Na+ / ( I orotia~ida 0.5-2 9 Dos dosis
el InmSpOrll'r ). A diferencin de 1<1 situ<1cin que priva en TAL en fraccionadas
la ,;uul 1us diL.Ll"clicos con accin en el usa de Henle inhiben I~ re-
sorcin de calcio, las tiazidas en realidad intensifican la resorcin Clol1alidona ' 25-50 mg Dosis nica
dt: dicho mineral. Tal intensificacin, sC'gn algunos expertos, es
,;ullsecumciu dl' efectos Cilios (llbulos contorne<ldos proximal y Hidroclo rotiazida 25 -100mg Dosis nica
dislal. En el lbulo proxim.\I, la dismi1ltlCin volumtrica indu-
cida pOrtllla tiazida causa incremento dd sodio y rcsurcin pasi- Hidroflumetazida 12.5-50 mg Dos dosis
fraccionadas
va del calcio. En el tbl.llu cunturneado dislalIa dismi nucin del
sodio intracelular por el bloqueo de 1<1 penetracin de dicho ion,
Indapamida' 2.5- 10mg Dosis nica
indncido por la tiazida, intensifica el intercambio de Na+!CaH
en la membrana basolateral (tI,II;. 15 -4) e incremen ta la resorcin
Meticlotiazida 2.5-10mg Dosis nica
global de calcio. L,'ls tiazida s rara ve7. originan hipen:alciemia
como consecuencia de la mayor reso rcin, pero pueden "desen-
Metolazona' 2.5- 10 mg Dosis nica
mascararh1", si C'st presente por aIras ((lusas (corno hiperpara-
tiroid i~m o, carcinoma, sarcoidosis). Las tiazidas son tiles para
Politiazida 1-4mg Dosis nica
tratar los clculos rC'nales causados por hipercakiuria.
La acci on de las tia;ddas depende en parte de l~ prodlJCcin Quinetazona' 25 - 100mg Dosis nica
de prost<lglandinas por rioJles. Como se describi al exponer ,l
los diu rticos con accin en el asa de Henle, las acdones de las Triclormet iaz ida " 4mg Dosis nica
tia ~.idas tambi n pueden ser inhibidas por antiinflamatorios no
esteroideos, en algunas sil uaciones o enfermedades . ' No e, UM iazida. pero es una sullo namida cual i1a1ivamente sim ilJ r J las ti az i d~l .

icaciones clnicas y dosis
al adro 1S-S)
principales indicaciones de los d iurticos tiazdicos son:
hipertensi n; 2) inSlffi ciencia card iaca; J) nefrolitiasis por
rcalciuria idioptica, y 4) d iabetes inspida nefrgena. El
empleo de las tiazidas en cada uno de los trastornos mendo
-.los se describe en el apartado de Farmacologa clnica de los
eticos.
Efectos txicos
A.. Alcalosis metablica hipopotasimica
e- hi peruricemia
-".OS dos efectos txicos comentados son semej antes a los que
mcgen con los d iurticos que actan en el asa de Henle. (Con-
Rtar el apartado alllerior y el cuadro 15-2.)
3. Intolerancia a carbohldratos
La hiperglucem ia puede observarse en individuos franca-
~nt e diabticos o cuyas pruebas de tolerancia a la glucosa
son levemente anormales. El efecto en cuestin proviene de
b dismi n ucin de la liberacin de insuli na por el pncreas, y
~ la menor utilizacin de glucosa por los tejidos. La hiper-
~uc e m i a puede ser reversible, en pa rle. si se corrige la hipo-
potasiem ia.
C. Hiperlipidemi a
Las tiazidas aumentan 5 a 15% las concen traciones de colesterol
serico total y las lipoprotenas de baja densidad (LDL; low-den-
sity lipoproteins); los niveles pueden regresar a los in iciales o
basales despus de uso duradero.
D. Hiponatriemia
La hiponatriemia es un efecto adversu importante de las tiazidas.
Es consecue ncia de una. combinacin de incremento de ADH
ind ucido por hipovolemia, dismin ucin de la capacidad de dilu-
cin del ririn e intensificacin de la sed. Se evita al disminuir la
dosis del frmaco o limitar la ingesta de agua.
E. Reacciones alrgicas
Las tiazidas son sulfonarnidas y tienen reactividad cruzada con
otros miembros de ese grupo qufmico. En ocasiones raras se
advierte fotosensibilidad o dermatitis generalizada. En COnfa -
das ocasiones aparecen reacciones alrgicas graves que incluyen
anemia hemolitica. trombocito penia y pancreatitis necrosante
aguda.
F. Otros efectos txicos
Pueden observa rse debilidad, fa tiga fcil y parestesias similares 11
las que causan los inhibido res de la anhidrasa carbnica. Se han
sealado casos de impotencia, pero quiz dependa de disminu-
cin volumtrica.
Contraindicaciones
El uso excesivo de cualquier diurtico es peligroso en personas
con cirrosis heptica, insuficiencia renal apenas compensada O
insuficiencia cardiaca (consltese el texto siguiente).
CAPfr ULO 15 Diurricos 26 1
DIURTICOS AHORRADORES
DE POTASIO
Estos d iurticos evitan la ~crecin de potasio al antagon i1..ar los
efectos de la :lldosterona en la porc.i n dista l y la cortical de t-
bulos colectores. iu inhibicin puede aparecer por antagonismo
farmacolb>i.co d irecto de los receptofes mineralocorticoides (es
piro nolactona, eplcrenona) o por inhibicin de la pellelnu:in
de sodio. a t ra\'~~ de lo~ conductos de dicho ion en la membrana
lulllinal (am ilorida , t ria mtereno).
Aspectos qufmicos y farmacocintica
Las estructuras d~ la ~spiro!lol aClOn a y la amilorida se indtlycn
Cil la fig ura 15-9.
La C"spironolactonu e~ un t'~tt'ru i Je si nL~tico que actll<l [(\lnO
:m tagonista competitivo de la aldosterona; su comicnw de ac-
cin }' la duracin de lu misma dept'nden di'" la cintica de ],1
respuesta de aldosterOTlil en el Tej ido "efector". En el hgado hay
no t.1.ble inactivacin de dicho frmaco. lk manera global, el co-
mienzo de accin de la espironolactona es bastant e lento y se ne
cesita que transcurran :\lgunos d d .~ para o btener el etecto tera-
putico pleno. L:\ eplerenona es un anlogo de espironolacto na
con una .~ electi\'idad mucho mayor por el receptor mineralocor-
ticoide. Es varios cientos de veces menos activa en lo~ r~'c~'p t o n;,s
de andrgeno y progesterona. que la espi ronolaoon.l , y por r.ll
motivo tiene un n mero mucho menor dI'" efectos adversos.
La amilorida y el lnamtcreno son inhibidores dilectos de 1"
penetracin (le sodio en el tbulo colector cortical (CCT; corll-
ctll colle("/ing tl/bule). El triamtereno se metabol i7~' en el higado.
pero el rin es la ruta principal de excrecin reliminacin de la
fo rma activa y de sus metabolitos. El triamtereno se metaboliza
en forma ex t en ~ a. razn por la cual su vida media es ms breve }'
debe administrarse con mayor frec.uenci<t que la am ilorida (que
no es metabolizada).
Farmacodinmica
Los diurticos ahorradores de potasio disminuyen la absor-
cin de sodio en Jos tbulos}' los co nduel os coleelores. Dicha
H
,C
o
". 11
o 'S - C - CH~
Espirooolactona
C'():CO-NH-[ NH,
H;N N NH 2
Ami lorida
FIGURA 159 Diurticos aho rradores de potasio.

262 SF.CCIN '" Frmacos cardiovasculares y renales
abso rcin (y la secrecion de putasio) en ese sitio tS regulada por
la aldosterona, como se descrihe en prrafos anteriores. Los an -
tagonistas de a ld!! ~ Il'ron3 Ult erfierell en tal proceso. Se observan
efectos similares en relaci n con la biotransformad 6n del ion
h idrgeno por par tl! de las clulas intcrcalart's del t(hulo colec-
tor y ellu explica en park la acidosis m etl'lhli ca observada con
lus all tagollistas d e aldosterona (clll'ld ro 15-2).
La c:spironolacto na y In eplerenoll3 ~ unen a los receptores
de minerolocort icllitles y d isminuyen la actividad de aldostero
na. lo'l umi lu rida y Id triamtcrcno no bloquean estn lt ima hor-
mlllla, ~ ill o que, en vez de ello, interfieren de modo di recto en
la pC'llI:Lncin de so.::ilo n travs de los conductos epiteliales de
didlU ion (ENaC) de 11'1 m embrana ap ical del tbulo colector.
La sccccd n de potn... io est ncoplnda <l 1;.1 penetracin de sodio
eH ese segm ento, raZn por la cuall us agentes de esta calego ra
tambin ~un diu r ticos eficaces ahorradorl's de po tasio.
La~ ucciones de los antagonistl'ls de aldosteroIlll dependen de la
produccin de prostaglullI.l ina por rio llt~s. Las accioncs de los d iu-
rl icos aho rradore, de potasio pueden inhibirse por lus an tinfla -
matorios no esteroideos, en algu nas situaciones y enfermedades.
Indicaciones cllnlcas y dosis (cuadro 15-6)
Los dilln~liC()~ ahorradores de putasio .~O ll muy til e.~ en estados
de exceso de mi rwralocorticoides o en el hipcraldosteronismo
(tam bin llamado aldosterollis rno), causado por hipersecrecin
primaria (slndrume de Conll, produccin ectpica de ho rmona
ndrenocorticotrpica) O de hipcral dosteronisIllo secundario (des-
encadenado por insuficiencia card iaca, cirrosis heptica, sindrome
nl'frlicu u otros trastornos que se aco mpaan de dism inucin del
volumen intrava.qcular l'reclivo). Los diurticos como las tiazidas u
agenlt's con accin en el asa de Henlc causan o exacerban la con-
lntccin volu mt rica y pueden lK.<lSionor hiperaldosteronislllo .~e
cundario. Dentro del marco de una mayor secred n de minernlu-
lUrticoides y t': l aporte excesivo dl' sodio a sitios de la nefrona distal,
se produce climinaci n (prd ida) de potasio por riones. Lo ~ di u-
ntico5 ahorrador!;'!> de potasio de uno o ambos tipos son tiles ell
tal situacin, para aminora r la rf5puesta secretora de dicho ion.
CUADRO 15-6 OIuri!tlcos ahorradores de potasio
y combInaciones (disponibles con dlferfmtes nombres
comerciales)
AV_Rt. ahorrfidor
Nomb re [omen:ial d_potulo Hidroclorotia:dd.
Ald ~(t,lZi d c Esplronolactona, 25 mg SO mg
Ald.sdone Espl rono lacto na,
Z5,5 0 0 100 mg
Dynidt Triamt!:!r!:!no, 37.5 mg Z5 mg
Dyrcnlurn Trillmt@r@no,
SOo 100mg
Impra' Epl eff'n ona, '
25,500100mg
Triamtereno. 75 mg
SOmy
M~~7.lde-1 S mg Triamll#reno, 37.5"'9 lS mg
Mida mor Amilorld &. 5 mg
Mod\Jretic Ami lorld a. S mg SO 019
'[ " l ...:tu~lod~d ..n ~1flldM Unidos se h,: aprobado ~ l. .. pI,r "IlQ"~ ",la COn!r~ ..,
hlpe!lcmln
=
Tambin se ha ol>servado que las dosis pequeas de e plerenolll
(25 a 50 mgldia) pueden interferir en algunos de los efectos fibrti-
cos e inflamatorios de la aldosterona. Al realiza r tal tarea aminorao.
la evoluci n de la alb uminuria en d iabticos. De mayo r importan-
cia f5 que se ha observado que la eplerenon3 di~mi n uye los defec-
tos del riego del miocardio despus de infarto de dicha capa. En UIl
estudio clnico, la eplereIlona di ~ minuy 15% la cifra de mortah-
dild (en cnmp.uucin con placebo) en personas co n insuficiencia
card iaca leve o moderada, despus de infarto del miocardio.
Efectos txicos
A. Hiperpotasiemia
A diferencia de muchos otros dimticos, los que aho rran potasirla.
d isminuyen la exc recin de dicho ion por la orina (cuad ro 15-2
y pueden ocasionar h iperpotas iemia leve, moderada o inclUSllr
letal. El riesgo de di cha complicacin se agrava en fo rma nota-
ble por la presencia de nefropatfa (en la cual puede disminw:
la excrecin mxi ma de potasio), o por el uso de otros frmacm
que arnino mn o inhiben la actividad de renina (bloqueadores IL
NSAID, aliskireno) o la actividad de angiotensina ][ (inhibido-
res de la enzima convertidora de angiotensina [ACEJ, inhi bidores
del re<:epmr de angiotensingeno). Muchos de los dems diurti-
(Os causan prdida de potasio, razn por la cual es ms frecu enk
la hiperpotasiemia cuando se utilizan como diurticos nicos le
aho rradores de potasio, en l'special en personas con insuficiencia
renal.
En el caso de las combinaciones fijas de diurticos ahorrado-
res de pota sio y t iazidas. la hipopotasiemia inducida por estas J..
lilIlas y la alcalosis metablica no son ta n intensas. Sin em bargo.
dadas las variaciones en la biodisponibilidad de los compo nen-
tes de preparados con dosis f1ja~, suelen predominar los efecta.
ad ve rsos propios de las azidas. Por tal mo ti vo, a menudo ts
preferible ajustar las dosis de los frmacos por separado.
B. Acidosis metablica hiperclormica
Los d iurticos ahorradores de potasio, al inhibir la secrecin dt
hidrogeniones juniO con la de potasio, pueden origina r acidosi.
similar a la que surge con la acidosis tubul ar renal de tipo IV.
C. Ginecomastia
Los esteroides sintticos pueden ocasionar anomalas endocri.n21
al actuar l'n los re<ep to res de otros esteroides. Se han sealado ca.
la espiro nolacto na gine<:omastia, impotencia e hiperplasia prosta-
tica benigna, mism as que no se han sealado con la eplerenooa.
porque es mucho ms selectiva que la espironolactona en relacia.
con el receptor mineralocorticoide, pues es prcticamente inacti-
va al nivel de los receptores de and rgenos o de progesterona.
O. lnsuficiencia renal aguda
Se ha info rmado que la combinacin de triamlereno e indomto-
tacina causa insuficiencia renal aguda, situacin q ue no se ha
sealado con otros diurticos allOrradores de potasio .
E. Clculos renales
El tria rntereno tiene escasa solubilidad)' puede p recipitarse en la
orina y originar clculos renales.
Contraindicaciones
Los agentes ahorradores de potasio pueden ocasiona r h iperpola-
siemia grave y a veces letal en s ujetossusceplibles. Es importantt

interrumpir la administracin de potasio por va oral si se admi-
nistran dichos diurticos. Los pacien tes con insuficiencia renal
crnica son en especial vuln erables a tal problema r slo en raras
ocasiones deben recibir ese tipo de diurticos. El empleo con-
comitante de otros agentes que amino ran la actividad del siste-
ma de renina-angiotensina (bloqueadores Po inhibidores de la
ACE) agrava la posibilidad de hipcrpolasiemia. Los individuos
con hepatopatas pueden mostrar disminucin del metabolismo
de triamtereno y espironolactona, situacin en la cual hay que
ajustar con gran cuidado su dosis. Los inhibidores poten tes de
la enzima CY P3A4 (como el celoconazol y el itracona7..0l) pue-
den incrementar en grado extraordinario las concentraciones de
~le renona en la sangre.
AGENTES QUE ALTERAN
LA EXCRECiN DE AGUA
DIURIlTICOS OSMTICOS
El tbulo proximal y la porcin descendente del asa de I-Ienle
son muy permeables al agua (cuadro 15-1). Cualquier agente
osmticamenle activo filtrad o por el glomerulo, pero que no es
resorbido, origina retencin de agua en los segmentos men cio-
nados y estimula la diuresis hidrica, Los frmacos de esta (atego-
ria se utilizan para disminuir la presin intracraneal y estimular
la eliminacin rpida de toxinas por riont!s. El prototipo del
diurtico osmtico es el manito!.
Farmacocintica
La absorcin del manitol en el tubo digestivo es insignificante, y
despus de su administracin oral origina diarrea de tipo osm-
t(o. Para obtener un efecto a nivel general debe administrarse
por va parentera!. Dicho producto no se metaboliza y se excre-
ta po r filtracin glomerular en trmino de 30 a 60 min, sin que
ocurra resorcin o secrecin tubular importante.
Farmacodinmica
Los diurticos osmticos aClan principal mente en el tbulo
prox:imal y la porcin descendente del a$..1 de Henle. Por sus
efectos osmticos antagonizan la accin de ADH en el tbulo
colector. La presencia de un soluto no resorbible como el ma -
nitol impide la absorcin normal de agua al "interponer una
fue rza osmtica contraria y, como co nsecuencia, aumenta el vo-
lumen de orina. Este incremento hace que disminuya el tiempo
de contacto entre el lquido y el epitelio tubular y con ello ami -
nora la resorcin de sodio y de agua. La natriuresis res~lta nte
es de menor magnitud que la diuresis hdrica y al final surgen
prdida hdrica e hipernatriemia excesivas.
Indicaciones clnicas y dosis
A.lncremento del volumen de orina
Los diurticos osmticos se utilizan para incrementar la excre-
cin de agua, y no la de sodio; tal efecto puede ser til cuando
la retencin vida de dicho ion limita la respuesta a frmacos
corrientes. Se puede utilizar para conservar el volumen de ori-
CA. PiTULO 15 l) i Ll rli co~ 263
na y evitar la anun a, que en otraS circunstancias, surgirla por la
"presentacin de grandes cargas de pigmentos al rin (';O lllO
n
hemlisis o rabdomili sis) . Algunos sujetos oligrkos no TI:
accionan a los diurticos osmticos; en consecuencia, huy qUI:
utilizar una dosis de pru eha de manitol (12.5 g por va cndo-
venosa) antes de comenzar a adm inistrarlo en goteo continuo
por la vena. Es importante interrumpir el u.~o de dicha sustancia,
salvo que se ad\'ierta IIn incremento en la diuresis a ms de 50
mUh durante las primeras 3 h despus de introducir la dosis de
prueba. Cada 1 a 2 h se puede repetir la dosis de 12.5 a 25 g de
manitol para conservar la diureliili (;on uIla velo(idad mo)'or
de 100 mI/h. No conviene utilizar el manitol por largo tiempo.
B. Disminucin de las presiones intracraneal
e Intraocular
Los diurticos osmticos alt eran las fuerus de Starlin g y con ello
el agua sale de las clulas)' tli;minure el volumen intracelular. El
efecto en cuestin se utiliza para disminuir la presin intracra -
ncal en trastornos neumlgicos y reducir la presin intraocular
antes de procedimientos oft almolgicos. Por va endovenosa se
administra una dosis de 1 u 2 g de maniloUkg de peso. La pre
sin ntracraneal. que debe ser medida en form,3 serj,3d,3, debe
d i.~ minuir en un plaw de 60 a 90 mill.
Efectos txicos
A_ Expansin del volumen extracelular
Elma nitol se distribuye rpida mente en el compartimiento cx-
tracdular y extrae agua de las celulas. Antes de la dlmesis, tal
accin permite la expansin del volumen exlrao,.'lular y la 'Ip.\ri-
cin de hiponatriemia. El efecto mencionado complica la inslJ-
ciencia cardiaca y puede originar edema pulmonar muy intenso:
En individuos que reciben diurticos osmticos suelen obser-
varse cefalea, nu~cas y vmitos.
B. Deshidratacin, hlperpotasiemia
e hipernatriemia
El uso excesivo de manitol sin reposicin adecuada ue a~ua, al
final cul mi nar en deshidrdtacin profunda, prdida de agua
libre e hipernatriemia. Al ser extra da el agua de las clu las
au menta la concf'ntracin de potasio en el in terior de ellas, lo
cual origina perdidas celula res e hiperpotasiemia. Es importante
evitar las complicaciones sealadas, por atencin cuidados.\ \ la
composicin de iones en suero y el f'qui lihrio hdrico.
C. Hiponatriemia
Cuando se utiliza en personas con disminucin de la fun cin
renal, el manitol por va parenteral es retenido en el interior de
las venas y causa extraccin osmtica del agua, desde las clulas,
lodo lo cual ocasiona hiponatriemia.
AGONISTAS DE HORMONA
ANTIDIURTICA (ADH)
La vasopresina y la desmopresina se utilizan en el tratamiento
de la diabetes inspida central. Sus datos se exponen en el cap-
tulo 37. La accin que ejercen en riones al parecer es mediada
de modo predomi nante por los receptores V2' si bien pueden
participar los receptores Vlo.

264 SECCi N 111 Frmacos cardiov;ls<:ulares y renales
ANTAGONISTAS DE HORMONA
ANTIDIUR~TICA (ADH)
Diversos trastor nos clinieos que comprenden la insuficien -
cia cardiaca congestiva y el sndrome de secrecin na propiada
de ADH (SIAD H; syndrome of inappropriate ADH secretion)
originan retencin de agua como consecuencia del exceso de la
hormona antidiurtica (ADH; alltidiuretic hormolle) , y de ello
puede resultar hiponatriemia peligrosa. En Estados Unidos se
han estudiado algunos antagonistas no pptidos del receptor de
ADH (vaplanos) con resultados cllnicos alentado res. pero hasta
la fecha se ha aprobado ,~ lo el conivaptn. El frm aco en cues-
lin (!\e distribuye nicamente en la presentacin para uso intra-
ve no.m ) p<l.'>ec actividad contmlos receptores V la r V! (vase ade-
lante). Los agentes looY:.lptn y lolvaptn, ingeriblcs, muestrll1
actividad selectiva contra el receplor V 2; estos ltimos frmacos
se han estl1di ad{)~ I!n fonn; amplia y t::s posible que a corto pla7.o
apruebe su us.o la FDA en el j.las mencionado. Poseen efectos
confn AOH do:'. agentes no sela:tivos que son el litio (se expone
en detalle en el captulo 29) y la demeclodclina (an timicrobia-
no t,'trucidinico llealado en el capitulo 44). pero lienen muchos
efectos adversos y no se nrlliz.1n contra la h iponatriemia.
Farmacocintlca
El conivaptn )' la democidina tiene n vida media de 5 a JO h.
Farmacodinmlca
Los lntagonistas de la hormona antidinrtica inhiben los efectos
de t\1 hormona en el lbul o colector. El COni Vlptn antagoniza
dichil ilccin al nivd Ue los receptores V l. Y Vl" El litio Yla deme-
docidina al parecer dism inuyen la formacin del monofosfato
delico de adenosin:l (("AMP) en respuesta a ADH .
Indicaciones clnicas y dosis
A. Sndrome de secrecin inaproplada de ADH
Los antagonista; dt 1:\ ho rmona \ntidiurtica se utilizan para tra-
tar SIAO H cuando esto no se corrige con la restriccin hdrica.
mfra;lorno suele Upu~'(c r en el entorno extra hospitalario en q ue
es impo;ible practicar lu restriccin de agua, o dentro del hospi -
ta\, en que se n ece~i t:1T1 p.lra otros fines grandes volmen es de
soluciones intrav c no.~f1.S. 1<:1 carbonato de litio se puede utilizar
pm1! combatir dicho sndrome, pero la resp uesta no es predeci-
hle. 1...1 demeduciclina en dosIs de fiOO a 1 200 mgldia produce un
re.~ult;)do ms pre<k-cibJc y t.'S menOll txica. Dehen conscnrarse,
u truvs de \;gilanci;), concentraciones plasmticas adec uadas (2
~l glIl11 ). A dift'rCIKia de la demcclocid ina, el conivaptn se ndmi-
nlstra pM inyeccin IV, de tal forma que no ~e le puede utiliza r
por hugo tiem po fucr:\ del hospital. Pron to estarn disponibles
tn t'l llleIcado cllix.ivaptn y el tolvaptn para conSUlTlO CTilI.
a . Otras causis de incremento
en las concentraciones de hormona antldiuretica
La hormona ant JiurJtica ta mbin aumenta en reaccin a la
disminucin del voluml!n sanguneo circulante efectivo, como
sue ll! ohserVUIse en lu insuficiencia cardiaca congestiva. Si 110
,onvienc la reposicin volumtrica puede surgi r hiponatriemla.
Comn ocurre en el caso Je $iADH. el tra tamiento ms indica-
do suele ser lu restriccin hldrica. En personas con insu fi ciencia
.
cardiaca congestiva. no se obtienen buenos resultados con t..I.
estrategia. por la intensific acin de la sed y por el gran nmero
de frmacos ingeribles que se utilizan. En dichos enfermos el ro-
nivaptn puede ser en particular til porque se ha observado qDt
el bloqueo de los receptores V II que origina hace que d isminuya:
la resistencia vascular perifrica y aume nle el gasto cardiaco.
Efectos txicos
A. Diabetes inspida nefrgena
Si no se miden tn forma seriada las concent raciones s~rica s de
sodio, los anta.go nistas de AD H pueden origina r hiperna triernia
profunda y d i:lbetes inspida ncfrgena. Si se utiliza litio co ntea
a1b' n trastorno psiqui trico, la diabe tes inspida nefrgcn a SIl;
puede tratar con diur ticos ti azdicos o arnilorida.
a.lnsuficiencia renal
Se ha reportado que el lilio y la demcclociclina causan insufi-
ciencia renal aguda. La administracin del primero por largB
tiempo tambin causa nefritis intersticial crnica.
C. Otrosefectos
En el captulo 29 se sealan los efectos advers.os que surgen con
administracin de litio. Es mejor no utilizar la demeclociclina 5
personas con hepalopala (cap. 44) y en nios menores de 12 aos.
COMBINACIONES DE DIURTICOS
FRMACOS CON ACClON EN EL ASA
DE HENLE Y TIAZIDAS
Algunos pacientes se tornan resistentes a 1:15 dosis usuales de dio-
rticos con accin en el asa de Henle o Jo son despus de mostrJl"
una respuesta iniciul positiva. Dichos frmacos tienen una vida
media breve (2 a 6 h), Y por ello el est:ldo resistente puede de-
pender de un intervalo excesivo entre una y otra dosis. La reteo-
cin de s.odio por los rio nes puede aumentar enormemente es
el lapso ('n que deja de estar activo el f rmaco. Despus de lle\..
al mnimo el intervalo entre otra dosis de f rmacos con accin ea.
el asa de Hcnle o llevar al mximo la dosis. el empleo de los dar
medicamentos que actan en sitios diferentes de la nefrona puedt
mostrar sinergia extraordinaria. Los frmacos con acdn en el asa
de Henle y las tiazidas en combinacin, suelen generar diur~
cuando ningu no de los dos, solos, tiene eficacia mnima en est
sentido. Se han identificado algu nas causas de dicho fe nmeno.
En p rimer lugllr, la res.o rd n de cloru ro de sodio en TAL o 5
DCT puede aumentar cuando se bloquea el otro. La inh ibid O.
de ambos, par todo lo comentado, origina algo ms que um.
respuesta diurtica activa. En segundo lugar, las tiazidas suelts
originar natriuresis leve en el tbulo proximal. que suele ser eh-
si mulada por la mayor resorcin en TAL Por 10 mencionado,
1:1 combinac i n de diu rticos con :lcd n en el asa de fl enle \'"
tiazidas bloquean la resorcin de sodio, en cierta medida, en lo.
tres segmentos en cuestin.
La metolazona es un frmaco si milar a tiazidas que suele uti-
li7.arse en personas refractarias a los agentes con accin en d
asa de Henle 50105, si bien es posible que otras tiazidas tengar:.
la misma eficacia. An ms. el frmaco en cuestin se distribu-
ye slo en preparados ingerible:'.. en lan to que la clorotiazida Sf'
puede administrar por va parenteral.

La com binacin de diurticos con accin en el asa. de Hen[e y
tiazidas moviliza enormes volmenes de lquido incluso en IX'rso-
nas que no tuvieron respuesta a los agente~ solos. Por esa razn, es
esencial la vigilancia hemodinmica minuciosa. No se recomienda
el uso sistematico fuera de hospitales. An ms, la prdida de po-
o tasio es muy frecuente y obliga a administrar dicho ion por via p;:-
ren teral, con mediciones cuidadosas del estado hidroflectrolitico.
DIURI!TICOS AHORRADORES DE POTASIO
Y AGENTES CON ACCiN EN EL ASA
DE HENLE O TIAZIDAS
~I ucho s de los pacientes que recihen diurticos con accin en el
asa de He nle o tiazidas desarrollan hipopotasiemia de manera
FARMACOLOGA CLINICA DE LOS DIUR~TICOS - -- - --
En el cuadro 15-2 se inclu}'e u n resu men de los efectos de los
diu rticos en la excrecin de electrlitos por la orina.
ESTADOS EDEMATOSOS
Una justificacin frecuente del uso de diurticos es la disminu -
cin del edema perifrico o pulmonar, en el cual se acumul Jj-
quido como consecuencia de trastornos del corazn. riones o
vasos, que am inoran la llegada de sangre a los ri ones. Dic!m
reduccin es "percibida" como vol umen arterial efectivo insu-
ficiente }' culmi na en retenci n de sod io yagua y la aparicin
de edema. El empleo cu idadoso de los d iurticos moviliza dicho
edema inte rsticial sin disminuir de mane ra significativa el vo-
lumen plasmtico. Sin embargo, [a administracin excesiv:1 de
di urticos puede disminuir todav .. ms el volumen arterial efec-
tivo, y con ello aminorar el riego de rganos vitales. Por todo lo
expuesto, el empleo de diurtic para movilizar lquido de ede-
ma obliga a la vigilancia cuidadosa del estado hemodinmico y a
conoce r la fisiopatologia de la enfermedad primaria.
INSUFICIENCIA CARDIACA
Cuando disminuye el gasto del corazn por insuficiencia cardiaca,
el cambio resultante en la presin arterial}' el flu jo sanguneo en
los riones se "pe rcibe ~ como hipovolemia, y ellos pueden re tener
sodio yagua. Al inicio, tal respuesta fi siolgica incrementa el vo-
lumen intravascular y el retorno venoso al corazn, y puede res-
taurar en forma parcial el gasto cardiaco, a lo normal (cap. 13).
Si la enfermedad primaria causa deterioro del gasto cardiaco
pese a la expansin del volumen plasmtico. los rioneli siguen
rete niendo sod io y agua, que en un momento pueden fugarse de
los vasos y ac umularse en el plano intersticial o en los pulmo nes
en forma de edema. En este punto se necesitan los diurticos
para d ism inuir la acumulacin de liquido de edema. en particu-
lar en los pulmones. La dismi nucin de la congestin vascular
pulmonar por medio de diurticos puede mejorar la oxigenacin
y con ello la funcin del miocardio. La disminucin de la precar-
ga aminora el tamano del co razn y ste puede funcionar con
una longitud ms eficaz de sus fibras musculares. El edema que
acompaa a la insuficiencia cardiaca puede ceder con diurticos
con acci n en el asa de HenIl'. En algunos casos, la retencin de
-
CA "(lULO 15 Diurdicrn. 265
eventual; por lo gcnC'ml, el lru tarn ienln implica rest riccin .-le
cloruro de sodio de los alimentos o suplemenLos de clor uro
de potasio; si no hay re s pu~s tu pw.:uc agregarse un di urtico ;ho-
rrador de pota~io para dismimli r 1" exaecin de dicho ion en
fOl'll1;l not"ble. L" e~TrnTegi a anterior suele ser innucua, lJ~ro L'S
mejor no utilizarla en s uj~tos con insuficiencia renol y I:! n quie
nes reciben anlagonistas de angiukn ~i na, como lo~ inhibJdores
de la ACE, en quienes .~ u eJ e apa recer hiperpotaslcmla letal en
reaccin a [os d iurticos aho rrado res de potasio.
- - ..........- ...
sodio yagua es ta n in lC'llsa que' se necesi ta una combin3c1n de
tialidas y diurticos con accin en dicha asa.
Al combatir Jj insuficiencia cardiaca con diurticos h ay '1\.1~'
recordar siempre que el gasto cardiaco cn tales enfermos Slj con
serva en parte gracias a las 't!n~iol1l:~ grandes de- IkmldQ, En con
secuenci a, el uso excesivo de dicJl()s fi.rmacos puede dism inui r
el retorno venoso)' reducir todava ms el gasto cardiaco, ~i tU ;l
cln en espe<.:ial crtica en la insufie ncia del ventriculo derecho.
El signo definitorio Ol' este problema es la congc.<ltitln al n ivel sts-
t6mico, ms que de vaSOS pulmonares. Como signo anticipabh:.
la con traccin vol l1m ~trica inducida por diurli(.os am inonl el
reto rno ve noso y puede afectar fuertemente el gslo canlilco si 1;1
pre.~i n de llenado del ventriculo q uierdo dism inuye il me n o~
de 15 mmHg (cap. 13), La disminucin del gasto C:lrcl la co que
es consecuencia de disfuncin de Yl'Illrculo izquierdo o derecho
culmina en disfuncin renal, como consecuencia d~'lu red ,K-
cin de las presion es de riego o perfu sin .
El mayor aporte de sodio a la rama ascendente gruesa (TAL)
activa la macula densa ydismi nuye la fll tracin glomerular (GFR;
glomerllltlr fi[tmtio" rate). por retroalimentacin tubuloglolllcru-
lar (TG). El mecan ismo que explica dicha retroalimentaci n (.' S
la secrecin de adenosin3 por parte de Ia.~ clulas de la m acul
densa. que en forma local causa constricci n de arteriolns oferen
tes, fe nmeno que disminuye la fillracin glolUerular. La d i~rni
nucin de G FR mediada por re troalimentacin tubu [og[onll!: rl!-
lar exacerba la disminuci n que ori~ll al inicio e [ rlll!:nor ga~to
cardiaco. Investigaciones rccicntl'S collllntagonist;ls del l'eceptor
de adenosina (como rolofllina) sl"ilalan que ql1i z.\ en un futuro
no lejano sea posible evitar esta complicacin del triltamiento con
di urticos en individuos con insuficiencia cardiaca. El uso de ro-
10fi1ina junto con un diurtico permite la diuresis eficaz en sujetos
con insuficiencia cardiaca. sin produci r descompensacin renal.
La alcalosis metablica ind ucida por diurticos es otra reac-
cin adversa que puede daa r todava ms la funcin card iaca;
tal complicacin se puede tratar con la reposicin de potasio y la
restauracin del volumen intravascular con solucin salina; sin
embargo, no se puede utilizar la solucin mencionada en la in-
suficiencia cardiaca gf;lve, incluso en personas que han recibido
dosis excesivas de diu rticos. En tales casos, el empleo com ple-
mentario de acetazolamida permite corregir la alcalosis.
Otro efecto txico grave del uso de diurticos. en particular
en el cardipata, es la hipopotasiem ia, misma que puede exacerbar
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~llU1sc [d UJwn[OA ns olJd 'ewJ p:l SHpSll:lp ClU10) U; Opmbn:lp
~pU <llJl UCIISJnW Jlln8:lJ o JOd "E!du<:IIOPlnu El U<:I so(a[dwoJ
qw <lqOJd JdUJI uaans OWJIWO) 1" dPSO!P 'OJp9JJJU J WOJ p US
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~11yqB lp C JCnJ lpcd ua 'EJlcdoJn; u :lp SlllU10) sE unilv
"uoJCUOPU;,lt!;)S :lnb sopoln"C):lJd SOlUJlwe[el):lS sOl JllnSuO:l
xr<:l'\UOJ 'll'EIPJlr.! epu:lp!J nsu 1 0I1S1X<lO' IS '2t:J!P nw J.)5 Jp:lnd
tOJ llyJnl P <lp U9PlllSlU!WPC & ' u91SUJ U:xJ!4 o cWdpa JJJJEdE
-';>!lSJnJ UJ SOlIUOlplld SO u a opulln J "S<llOPC!P;)LU SOl~O AseupOlP
'SeU! PUllSlllSOld 'S<lJ 01'!JI~U O:lOS-eA :lp u9pC.!Jq![ ll[ :lp O!pJW 100
'souIl8.!9 Silr.l U~ H![nqn t191)1ll1J U[ U9p-e1l:l1!Jl:l!W U,)p u9P
-llrn8:u Il U;) OUJ01SUl l Fl ;lU;L\J<llll! ~! n b ep ua O.lJd 'UQPUJ IJJ
[ll l Jp esnCJ ll"[ ;'[Jel;)p UJ .nouO) <lS 0 N "Sd UOgJ1 SOl .lOO rnSc 0lP
-os dP U9pUJ131 U\lSneJ 'OJ1W? 1S!S U~"OlClUOlJl sndn p SlllllFllli
SJlJqmp 111 uo, u ;:SJns Jnb Sll OUl O) 'SCjl1:do[n.!:lwof smpnW
"OZUle! Ole \.' So p\!![m"aJ sor ua ;qr.laplS lI OJ Epu;,pUaJSI'J I
J UJ!I ou OJJd 'llprle fIlU31 lllJuapunS ul UOJ S~ IU. !? ~'<.l S;1I&1 U ~ sop
-mbn.lp SOUJ01 SLlJI sOl CfEd ;1A"<l.!q 11 J E1C.ll ued lIt;! ~:I sO'lPJl11P
;p U9P\~J lS1U!WPl" e :lnb mn1pll tlUl<J qoJ d "Isa ap SO!PIllS;1 SOl
SOPOI !SE:) "UpI1UOpU;:llll EDU:lPUIl,"U! 1:[ Jp ' 4 rZIJUI OOS a OO. Jp
JOU;l UL S!SJJ 1l1P UOJ '"s &:) !J~fi !lo .. Sl!llilOj ~U[ "nb 0:lllS9UOJd JO[
-JlU UJu:m ep uap t]nstl1;)P od!l OtplP ap "Sl.'JPI.l'5 no OUn ~"C wJOJ
~t![ anb II .Jq;,p JSOlla !\.'Pl 'S&1EU;).! cpuapunSUjl!1 J p lT9 p ll UlwnJ
B1 o PIlP!SU:lIU1'! UI!J,Jlll SO:)q ~j 111P s01 IS :lp ClU~ II!--' [a J\!ppn nr
mcd S11<J) U! [~JlS !sqn s 'O~U !l [1) JOd "S!s!1"!lI"[' "rS<HIOSJ5 E.rO ,( CUl l
;}J1U;:J o p!nb![.lp SO\!SOl")X;:J SJUawl"110"\ U~U;}IIJ.I o putm, '( UTUll1l11
S I B S J p 11lru:lwo[B U~! ")I>..llrJ) epuJ P UJ p o Ilpll,lP!)flSU ! :lp sos
-uaUl SOU:lW sopuS HI!SUJ) Jnb SlS![ j.1P & SOPllnUOS SU[ usn :lU!
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llled u9P LlJ11U C clSllq o u anbJod 'SO'!llJn!P ~nl so so PUJua q
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]l1UJJ cptT<Jp1]nsul \11!S "e n2e <lp A UOl ::lS;' Jp U91JU.:'l):ll m1U!~!JO
u9g1J pp SOU.IO.lSCJl SO ~ p sOl{Jnw OJ;d 'O!POS .)p Ep!pJ?cI u\' s
-llTn sll!1\1d oJj Ol U seUltll[v "B'!Jl;1wn[OA "Il!S1l1so.)mOl Ll UJ sa UO\!!J
SO[ ;)P CI!A U9Pcd!)!1Jcd El Ud U;)'!(J~p:! IUl s;)pep-'IU J<:Ij UJ SL"iJlA!G
1VN311 "IJN31J1~n5NI3 S"I.1"dOIl~3N
"EtpUUl U3 S<lUOPUS!1S<)AU! <lp SOlCP UOJ U(!JZ:)J"t~pSJ JS Stlpnr Sl~r
:lnb ~q1so d S3: "llU:!J 119PlmJ q Uil SOAPOU U SUSUPlPUJq ~Ol"";)P
UJ:lJ:l fil !S il'>JC""ll[lln u;,qJp :lnb na ospJld OI\1llUOW [C OJUEn,
UJ OSUJS UO, <ISIX<J Ol! ol;)d 'so,eUUVj S04'!P :Ir SO) !U!P so!pnS"Cl
SdlqCJJw nuu! OPCZ!'l:!J UCl{ as "0)\!lP11:) QWlll'l [J JllnJSIlA OUnl
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\1\'1<11& ilnb SOA!lJl!OSM S,JlUJi'i'1l110S dNG ,( dN:1 'dNH \ INV
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sOl laW~l\! d SOl l cn'IlP,Jds;:J U:lUCtU ap &lO(dW "U9Z\lJOJ [:"Ir
epn8u Ilp u apynsu! Cl!<J lc:q[qn t:J l~d (U!lU/8)[/~u OS TI ~""!) \! ~ll!J
-1l1n:lp IlSOUJA\!JU l Uppll11Slu!mp\1ll c![dtue "ClUlO) U;} OPIl!pnlS;
clf :>S "JllnJ;)UlO~ U9p 1lJ~m II I Clt!.JUIlH' \lB' 01 UD' (;>IU;).IJ):> :I
IlJU1':iUdIU ! 01) OIU j)WOjf U;) ;'lU;,JJJC [C!1JIJC J010lUOSEA OUO J;) EJ
-OU!U!C u r lqur1!1 'J 1! [n:)s1:\ OS!1 O"[T1'S1)UI la u:! s(JjJ")<1 SlW <lp O!p<lW
JOd ";)Iua l ll~lsqns JUpill0:l Onql"lJ :l U,J 0iPOS ,Jp t19"lO ~.1J Il[ J1~1
-oulwe IlJ &d OU!.DBled OWSlU llJJW u n JOd 1l ~l pl: ,( [ClslP 0 luql,ll
pp SaeH<l lld,J Sll"[T1-ilJ sUI UJ ;lJnpmd ~ llU!lIl[!poJO E'" l "O'II.lJlllP
:llU:lW\lW.!O) 0PIlWBJ11;lS r.ppod A 'sauoyu olod \!n::lr. ,( 01POS ;lp
U9pJO S<:IJ -el u,) OljJ.!P opOllq!'llll OP;P J'.IOl(d (l!UlIUIl[!pOJn)
SOIlJ " [1 o un O[9~ OJild 'sop!ld-?d SOlj'IP 1l w:)J)?J1l1Jl&U OlUO' U;))
-OUO) as "SOIPCp!A!pe s ns U\lI!W! Jnb (lllU PU Il(!poJn] up!1!le1l
ld N Hl CP! ILJ1S<lU '[dNVl ep!IP:ld.re) SOJ!29OJllUlJllj sd) ua8c ~';IJ l
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-U!, UJ:10110J ;}S pl!p!lenpc ll u3 "(L [ ,{ El "SdEJ) tl'll!pJCJ cpu"Py
-nSU! u o, SOWJJ)U;:J JllleJI Ulld 'SOO!lyJ1l!lIIlU sop!ldyd sOl UDS :mb
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sonp!A!pu ! SOl "01SClod elOlJJdS OI nb JO I"IO' Onq!)I 1l UO! alSa;) p
cpc:l<ln e 1!nU!WS1P OIp U!) II O!POS <lp IllS<l2u! ns en U! WS1P .Jllb
J! u;}pl!d le JlllPllOS [e J1l1JAJ :lp:lnd ~s JO!lJ UC O[ 0 POl ~ SOJm. !S!p
;)P SOJ !X91 SO pJjJ II J lnqPlUOJ ,{ SJ jU;}:lIlqns S\l:lC!pJllJ Sll!W llJJC
99,
E

En ocasiones son tiles los diurticos cuando la ascitis y el
edema son intensos. Sin embargo, los cirrticos suelen ser resis-
:.entes a la accin de los diu rticos con accin en el asa de Henle,
por la meno r secrecin de d ichos f rmacos en el lquido tubular
r por los n iveles altos de aldostcrona. A diferencia de ellos, el
lema de origen cirrtico por lo comun reacciona de manera
extrao rdinaria a la espirollolactona y la ep lereno na. En algunos
pacientes es til la combinacin de diurticos con accin en el
~ de Henle y un antagon ista del receptor de aldostero na.
Es importante destacar, y en particular en la insuficiencia car-
diaca, que puede ser desastroso en la situacin anterior el U!iO in-
tensivo de los diurticos. La administracin de grandes do~is de
dios puede causar ago tamiento importante del volumen inlnlvas-
rular, h ipopotasiem ia y alcalosis metablica.
Consecuencias desafortunadas del uso excesivo de estos fr-
macos en el enfermo cirrtico son el sndrome hepatorrenal y la
encefalopata heptica.
EDEMA IDIOpATICO
A pesar de estud ios intensivos. no se conoce en detalle la fislo-
patologa del edema idioptico (retencin fluctuante de sodio, y
edema). Algunos estudios sugieren que el empleo intermitente
de d iurticos contribuye a tal sndrome. El edema men cionado
quiz deba tra tarse slo con la restriccin moderada de sod io, en
la medida de lo posible.
ESTADOS NO EDEMATOSOS
HIPERTENSiN
Las acciones diurtica y vasodilatadora leve de las tiazidas son ti-
les para tratar a casi todos los individuos con hipertensin esen-
cial y p udiera ser suficiente en muchos de ellos. Los diurticos con
accin en el asa de Henle por lo com n se reservan para sujetos
con insuficiencia renal o cardiaca. Se demostr que la restriccin
moderada de la ingesta de sodio en alimentos (60 a 100 meq/da)
puede potenciar los efectos de los di urticos en la hipertensin
esencial y aminora r la prdida de potasio por riones.
Los datos de un estudio reciente muy gran de (ms de 30 000
participantes) indicaro n que los diurticos baratos como las tia-
zidas causan resul tados sim ilares o superiores que los obtenidos
con algn inhibido r de la ACE o un antagonista de los cond uc-
tos de calcio. Este resultado importante refuerza la utilidad de
las tiazidas en la hipertensin.
COIl los diur ticos se obtienen a menudo buenos resultados
como frmacos nicos, pero tambin son importantes en perso-
nas que necesitan de varios medicamentos para controlar su pre-
sin arte rial. Los diurticos intensifican la eficacia de muchos fr -
macos, en particular los inhibidores de la ACE. Los pacientes que
reciben vasodilatadores potentes como h idralazina o m inoxidil,
por lo regular necesitan diurticos de manera simultnea,' porque
los vasodilatadores o riginan retencin notable de sodio yagua.
NEFROLlTIASIS
En promedio, 66% de los clculos renales contienen fos fato u
oxalato de cakio. Muchas personas que tienen tal problema pre-
senta n un defecto en la resorci n de calcio en el tbulo proximal,
CA PiTULO 15 Diurticos 267
lo cual origina hipercakiur ia que p uede tr.1ta rse con tiazidas que
intensific;m la resorcin de calcio en el tbulo contorneadu d is-
tal. y as! aminoran la conn:ntracin de di cho ion en la orina. Es
important!:! en tal sit uacin disminui r la ingestu de )Quiu, por-
que el exceso de cloruro de sodio en los alimentos p uede ~ an u1ar
por exceso" (abrumar) el efec to hipocaldrico de l a.~ t i az ida ~.
Los clculos de calcio mmbin pueden surgir por aumentu en la
absorcin de dicho ion por los intestinus o !.llldiCftlll ser idi0l'-
ticos. En tales situacion<.' s ta mb in son eficaces las tiazidas. pero
deben utUiz\rse com o complemento de otras med idas.
HIPERCALCIEMIA
El cuad ro en cuesti n puede C"Ollstiluir una u rgencia mdica.
l.os diurticos con accin en el asa de 1en le disminuyen en era-
do signitlC<ltivo la resorci n de calcio. y por ello son mu y efi
caces para e.~ti m u la r la expulsin de d ich o ion por la orilla. Sin
embargo, los diurticos m encion .. do$, si se IIMn solos, pueden
ocasionar notable contraccin volumtrka; ell caso de surgir,
los diurticos comentados son ind1c,u::es (y;1 veces mntrapru-
ducentes) porque intensifican la rt>so rci a de cal cio en el t bulo
proximal. Po r tal razn , se debe mlm inistra r solucin salina en
forma simuhnea con los diurticos de ese tipo. para conservar
asila diuresis encaz de calcio. La estrategia usual es admilli)tnlr
por la vena !iOlucin salina normal y furoscrnida (80 a 120 llllS)'
Una vez que comienza la diuresis debe compararse e igualarse la
velocidad de goteo de solucin salina CO Il la de la diuresis a fin
de evitar la disminucin \"Olumtrka. Segn se ne'esi t~. ~e puede
agregar cloruro de pntC\slo a la soluci n salina en vellodisis.
DIABETES INSPIDA
La diabel,s inspida proviene de la produccin udl cicnte d", hor
mona antidi ur tica (diabetes inslplda neurgcna tl central), o de
la reaclividad inadecuada a la accin de dicha hormona (diabe-
tes inspida nefrgena). S6lo en la d iabetes inspida central es
efica z la administracin de ADH com plemellrarl~ o alguno de
su s anlogos. Las lia das disminuyen la poliu ri~ y la polidipsia
en am bos tipos de diabetes inspida; este efecto bendkioso "p"-
rentemen te paradjico es mediado p()r la dismin ucin volum-
trica de plasma, con el decrementn acompafiante de la filtradn
glomerular, intensificacin de la re~o rc in proximal de dOfuro
de sodio y agua, y por una meno r llegada de Ilqu ido a los seg-
men tos encarlSad us de la d ilucin, en puntos ulteriores. Dc este
modo, d isminuye el vol umen m ximo de orina d iluida que pue-
de produdrsc y las tillzidas aminoran de m anera signlfi,ativu
la d iuresis en el sujeto poli rico_ En tal situacin, la restriccin
de sodio en alimentos puooc potencia r los efeCIOS beneficioso:t ell:
las tiazidas en el volurru:n de orina. El litio (U) IItili:tado en el
tratamiento de trastornos maniacodepresivos, es una causa fre -
cuen te de diabetes insipida nefrgena y pueden ser tiles las tia-
zidas para combatirla. Es importa nte medir co n gran cuidado las
concentraciones sricas de litio en los pacientes mencionados
porque los d iurticos pueden disminuir la eliminacin de dicho
mineral por los riones y hacer que aumenten di chas concen-
traciones y llegar a lim ites txicos (cap. 29). La poliuria ind u-
cida por litio puede revertirse en fo rma parcial por amilonda
que bloquea la penetracin de dicho m ineral en las clulas de los
conductos colectores, en grado muy similar a la forma en que
bloquea la penetracin de sodio.
268 SECCiN III frmacos carJiovasculares y renales

Acetazo lamida y La irlhibicirl de la enzim a Dism inuye la resorcin Glaucoma, mal de Se cuenta con preparados
otros evita la deshidratacirl de de HC0 3- en el rin y asi montaa y edema con de administracin olal
H,CO y la hidratacin or igina diuresis autolim1tada alca losis y tp icos duracin de
deCO, .Ia acidosis metablica accin: en promedio 8 a
hiperdorm ica disminuye 12 h. Efecto, rxiw,: acidosis
(acidifica) el pH corporal y metablica, clculos renales,
aminora la presin intraocular hiperamoniemia en (irticos
- flrln~olamiaa, aarz%m ida: fpi,o~, para glaucoma
DIURTICOS CON ACCiN EN EL ASA DE HENLE
- F urosemid ~ Inhibicin del Inoemento notable de la Ed ema pulmonar, edema Preparados ingeribles y
tr"n~pot~dor de N,,!Kl2CI excrecin de NaCl, moderada perifrico, hipertensin, parenterales - duracin
en la porcin ascendente prdida de potasio, alcalosis hipercalciemia o de accin, 2 a 4 h. Efectas
d el asa de Henle met~b6I1c~ hlpopotaslmlca hiperpotasiemia aguda, tx(:os: olotoxicidad,
y mayor excrecin d~ cal<::io y insuficiencia renal aguda, hipovolemia, prdida de
magnesio por orin~ sobredosis aninica --potasio, hiperuricemia e
hipomagnesiemia
Bumetollida, forsem ida: 5ulfonamfdiW5 wmo la furosemido, con occin en el oso de Henle
Acido etacrnica; na es una sulfonamido, pera pasee octividod tpico en el asa de Henle y l1JoQer(l(i(l (lccn vr( osrica
TIAZIDAS
Hidroclorotiazida Inhibicin del Incremento pequeo en la Hipertensin, insuficiencia Preparado ingerible duracin
transportador de Na/CI excrecin de NaCl ,prdida de cardiaca leve, nefrolit iasis, de accin, 8 a 12 h - Efectos
en el tbu lo co nto rn eado potasio mod erada - ~IcJ l osis diabetes in spida txicos: alcalosis metablica
di,tal metablica hipopotasiemic~: nefrgena h ipopotas imica, hiperurieemia,
menor cantidad de calcio en h iperglucemi a, hiponatriemia
orina
Melolazona: gron aCeptaCin para ufilizar con agentes con efecro en el asa de Henil', para obtener efectos sinrgicos
Clororlarida: slo se dispone de la presentocin parenteral (IV)
DIURTICOS AHORRADORES DE POTASIO
Espirono lactona Arltagoni sta Disminuye la retencin de Aldosteronismo de Lentitud am que inicia y
farmacolgico de la sodio y la prdid a de potasio cualquier causa. desaparece el efecto - duracin
~Idust~,una: anta goni sta por rione, antagonismo de la hipopotasiernia por otros de efecto, 24 a 48 h Efectos
dbil de los rece ptores de aldosterona en corazn y vasos, diurticos estado ulterior txiC05; hiperpotasiemi a,
andrgen o poco dilucidada al infarto del miocardio ginecomastia Icon la
espironolactona, pro no con La
eplerenona) intera ccin aditiva
COrl otros frmacos que reti enen
potasio
, Arnilorida Antagon iza lo, conductos Di'irn in uye la retencin de Hipopotasiemia por otros Activa despus de su
de sodio epiteliales en los sodio y la prdida de potasio diurticos disminuye la administracin oral- duracin
t(bulos co lectores incrementa la eliminacin de poliu ria inducida por li tio de accin, 24 h. Efectos
litio txicos: acidosis metablica
hiperpotasimica
FIJll'rerrwlfl: simi/"'llln I'Spironlllllclllrr<J, pero ms selectivo en relocin con el receptor de o/dosterona
Triomtereno~ meconismo deaccillsimi/ar a la de ami/orida, mue/lO men05 po/ente pero mds txico

DIURt!:TICOS OSMTICOS
MJnltol ~fecto osmtico fsico er'\
I~ dist ri bucin de agua
h~t i(~ , po,']u e S retenido
en l compa rt imiento
v~scular
Ir'\crememo notable en
la produccin d orina;
disminucin del vol umen
en ceflico, menor presi n
intr~ocul~r; hiponatrie-
mia inicial seguida por
hipernat riem ia
Insuficiencia renal por Administracin IV Efectos
una rnayor carga de txicos: nuseas, vmitos,
solutos (rabd omilisi s, cefalea
quimioterpicosl,
incremento de la presin
intracraneal, glaucoma

OTROS AGENTE5
Conivapt'n Antagonista al nivel de Disminuye la resorcin de agua Hiponatriemia Presentacin IV solJmente
receptores de ADH Vr y V2 e incrementa la concentraci n EfeCfOSt",iC05: reacc iones en el
de sod io p lasmtico sitio de venoclisis
 CAPiTULO 15 Diuni:lico.\ 269

"~.,".:.,o.~.ms.;d.: N..T. ..A C..I..O..N..E. 5...0..1. 5..P..O..N..~.:~.L..: S....................~~

..

Va oral: com prim<l! <1" 125 r 250 mS
Producto ingerible de libemci n sostenida: cpsulas de
Va parenlera!: polvo para inyeccin, con SO() mg
Amilorida
Va ora\: comprimidos con 5 mg
Bendroflumetlazlda
Va oral: comprimidos de 5 y lO mg
Brinll:olamlda Ipilra trastornos oculares)
Preparado oftlmicO'. suspensi6n al I ~
Bumetanlda
Va oral: comprimiJiJS con 0. 5, 1 }' 2 mg
Va parenkral: ampolleta con 0.5 mg/2 mi para inyecci6n IV o 1M
~() Y XCI rnl:; snluciuna m;en1Jle! ,on 6
Vlp 01111: comprimidO& de 20,
~ mg y 10mB1ml
Va parcncub 10 mglrnlparu inye",i n 1M o IV
Hidroclorotiaz ida
Vla oral: cripsulas fe 12 _ ~ m;; U"II]>1 illIlJrn; u~ 25, 50 r IOQ 111g, w ll1"n
Ingerlble o m 1())' 100"';Il1Il
Hidronum.tlllidll
Va "nll: COlllp rullidos de 50 nlg
Ind.pllmld.
Va oral: co mprimidos de 1.2$ r ,2,5 mS
Mllnitol
Vi~ pu cntcnJ: solucin al 5, 10, 1~ Y 20o. ]l.ml ill )'C~ltlll

Clorotlalida M.tazolamida (!)'Ira trastornos ocula res)

Va 01"111: comprimidos con 250 y 5()0 mil: suspensin jn:;~nble con Va oral; comprimido, con 2$)' 50 mg
250 rng/S mI M.tklotlnfd.
Va paren tcral: SOO mg, p;tra inye<:dn Vi... or~l: comprimidos de 2.5 y S ms
Clortalidona M.toJazon.
Va oral: comprlmidos de 25, 50 Y lOO mg Va o!'al: com primidO! de 0.5 (M)'krox): 2.5, 5 Y ID mg 1 "I.lITIl~nly n)
Conlvapt;n Politin:lda
Va parenteral: 5 mglml para inyci6n IV Va oral; comprimidos 1, 2 Y 4 nlg
Demedocidina Quin.tuon.
Via oml: com primidos y cpSulas CM ISO mg; eomptimido~ eon Via oral; cOlll primidm de JO mI!
300m,
Espiron ol.ctonl
Didorfenamlda Va olal; (Omprimido! de 25, ~)' 100 m.s:
Va oral: comprimidos de 50 mg
Tors. mld.
Dorzolamida (pa ra trl5tornos ocular.s) Va oral; comprimidos de 5. 10.20 Y 100 mg
Preparado oft'lmlco: solucin al 2% Vla 1y,1ren:ml, 1U "'gl mll,arllll1j'n:Gin
Eplerenona Triamte re no
Vla oral: com pri midos de 25 y 50 mg Via oral: cpsulas de 50 r 100 mg
cido etacrinico Triclorm ttl.lidl
Va oral: comp rimidos de 25 y 50 mg Vla oml: wmp rimido:< de 2 y 4 mI:
Va parenteral: 50 mg, para inyeccin IV

BIBLlOGRAFrA
ALLH AT Officers and Coo rdinutors for the A LL H AT Collnhorntive
Rc~carch Group: Major outcorncs in high-r isk hypertensivc p(ltknt ~
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Histamina, serotonina
y alcaloides del cornezuelo
Bertram G. Katzung, MD, PhD
CA SO CLNICO
Un varn de 35 ailOS acude al mdico familiar, por p resentar
ampollas rojas, elevadas y pruriginosas en brazos y piernas.
Dos das antes, consumi un platillo picante y condimenta-
do en un restaurante al que haba ido por primera vez. En la
maana siguiente observ que las palmas y las plan tas estaban
enrojecidas y con prurito. En el transc urso del da en brazos y
piernas aparecieron lesiones similares, elevadas y pru rticas
y al momento de la consulta tenia algunas ms en el tro nco.
Scnala que unos dos aos antes tuvo un cuadro similar, del
Un hecho sabido de tiempo atrs es que muchos tejidos contie-
nen sustancias que despus de ser liberadas debido a algunos
estimulos, causan efectos fisiolgicos como rubor de ]D piel,
dolor o prurito y broncoespasmo. Tambin se sabe que mu-
chas de las sustancias en cuestin estaban en el tejido nervioso
y que poselan mltiples fu nciones. La histamina y la seroton ina
(5-h id roxitriptamina) son ami nas biolgicamen te activas que
actan a manera de neurotransmisores, se les detecta en tej idos
diferentes del nervioso, ejercen efectos fisiolgicos y patolgi-
cos complejos a travs de receptores de mltiples subtipos y
suelen ser liberadas de manera local. Tunto con los pptidos en-
dgenos (vase cap. J 7), las prostaglandinas y Jos Jeucotrienos
-
CAPfTULO
cual se recuper sill tratamienlo. En la explo racin fls lca no
se advierten sntomas de vfa.~ respiratnri;ts ni manifesfacionts
de edema farngeo. El m~dico fum iliar plantea el diagnstico de
urticaria causada por alergia a alimentos y sugiere qu~ el pu-
ciente ingiera un antihistamfnico que se obtiene sin prescrip-
cin mdica. Al da siguiente el pac iente llama para sealar
que el antihistamnico aplac en forma moderada el prurito,
pero que persisten las ampollas y aparederon o tras nuevas.
Qu Olras medidas teraputlc.1.s son apropiada.~?
(cap. 18) Ylas citocinas (vase cap. 55), collstituyw d grupo de
autacoides.
La histamina y la st!rotonina, por sus efectos am plios r en gran
medida adveTSOs, no tienen aplicacin clnica en el tratamiento
de enfermedades. Sin embargo, poseen enonne inters clnico los
compuestos que activan selectivamente algunos subtipos de recep-
tores o antagonizan de ese mismo modo las acciones de tales ami-
nas. En este captulo se destacan los aspectos farmacolgicos bsi -
cos de las aminas agonistas y la farmacologa clnica de los agentes
agonistas y antagonistas ms selectivos. Al final, se revisan los alca-
loides de cornezuelo de centeno, compuestos que poseen actividad
agonista parcial en los receptores serotonnicos y de otros tipos.
271

272 SECCiN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
HISTAMINA -_ ._-~
La histamina fue sintetizada en 1907 y aislada ulteriormente de
tejidos de mamferos. Las hiptesis iniciales en cua nto a las po-
sibles acciones fisiol gicas de la histamina hstica se basaron en
semejanzas entre los efectos de la histamina intravenosa y los
sntomas de choque anafllctico y dailo hstico. Se observ enor-
Ill e variacin de una especie a otra, pero en los seres humanos,
la sustancia constituy un mediador importante de reacciones
aUrgicas (como la ur ticaria) e inna malorias inmed iatas, aunque
slo bubo una parti cipaci n Pl'llur=n en la anafilaxia. La sustan-
cia mencionada interviene de manera importante en la secrecin
de cido por d estmago (cap. 62) y ncta como neurot ransmi-
sor y neu romod ulador (cups. 6 y 21 ). Nuevas prue bas indican
que tumbit-n interviene en la quimiotaxis de los leucocit os.
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LA HISTAMINA
Aspectos quimicos y farmacocintlca
1", hlm.mina esto\. distribuida en plantas y en tejidos de animales
yes componen te de al;unos venenos y secreciones urticantes.
Dicho com puesto se forma pordescarooxilacin del aminoci -
do L-histidina, r .....lccin catalizada en tcjidns de mamferos por la
enzima histidina dcscarhoxi lasa . Una vez formada, la histamina se
alm;"lcena o se inactiva COIl rapidez. Muy poca se excreta en su for-
ma oriJilim. Las principales vas metablicas comprenden la COIl-
versin en N-metilh istamina y cido Illetili midazolacetico (IAA;
imulll zoleacetic acid). Al guna.~ neoplasias (mastod losis sistemi -
ca, urticaria pigmentaria, carci noide gstrico y a veces leucemia
m; e:lgtna) se .\com parmll de un mayor nmero de mastodtos o
basflJos y una ma)'or excrecin de hist:lmina y sus metabolitos.
F\.CH 2 - 0'~-NH2
HN / N
'-../
Hlstamlna
Casi toda la histamina hstica est secuestrada y almacenada
el' gr~J1ttlos (veslclllas) en l11<1stocitos o basfilos; el contenido
hisr:lllllrdcCl de muchos tejidos guarda relacin directa con el
nmero de ma.~toci tos. 1.1 forma ~ a l m aCl' llada " se inactiva desde
d punto de vista biolgico, pero como se mencion, inn ume-
rablp.,<; p.;tinllllos dese ncadenan su liberacin desde las clu las
comentadas y permiten que la ami n ~l libre ejerza sus acciones en
tejidos vecinos. l.os mnstocitos abundan, en especial, en sitios
en (.Iue puede haber algu na lesin h st(a como cond uctos na-
sa li!..~t boca y pk:.; superu(;ies internas corporales y vasos sangu-
neos, en particular en pu ntos de presin y bifurcac iones.
En alsu!los tt'jidos, como el en cfalo, se detecta h istamina que
no est pre.~en t e en lns l1l<1stocitos, qu~' acla cumo neurotrans-
m bor en los mismos. l'ruebas de p e~C1 indican que la histamina
endgena, en l\.U ;u:.c..in como nC'lIfotransmisora, interviene en
IIlU C.hIlS funciones enceflicas, como co ntrol neu roendocrino,
regulaciones cJ.rd io \,;lsc.ular, trmica y de peso corporal, dormir
y dt:!~pt:!rt ar (caps. 21 y 37).
Un sitio extral1eurnnal import ante de alm uc.enamiento
de histn mina y su liberacin son las clulas si milares a las
... ..
.... _._- -
enterocromafi nes (EeL; enterochromaffin-like cells) del fa:
del estmago. Las clulas Ee L liberan histamina, uno de los
cretagogos primarios de cido gstrico para activar a las cll
parietales de la mucosa y as producir el cido (cap. 62).
Almacenamiento y liberacin de histamina
La histamina almacenada en los mastocitos puede liberarse
varios meci1nismos.
A. Liberacin i nmunitaria
El principal mecanismo fls iopatolgico de la liberacin de hi
mina por mastocitos y basmos es inmunitario. Las clulas ro-
d onadas, sensibilizadas por los anticuerpos gE adheridos a
membranas superficiales, se desgranulan explosivamente c'
do se exponen al antigeno apropiado (fig. 55-5, fa se efecto:
La liberacin de ese tipo o bliga a contar con energa y calcio.
desgranulacin ocasiona la liberacin simultnea de histarniDI.
trifosfato de adenosina (AT P) y otros mediadores almacena,
en los grnulos. La histamina liberada por el mecanismo a:
Tior es mediado ra de reacciones alrgicas inmed iatas (de ti po
como la rinilis alrgica primaveral y la urticaria aguda. Las
ta ndas liberadas durante las reacciones in mun itarias medi
por IgG o IgM que activan la cascada de complemento tam
liberan hislamina de clulas cebadas y basfilos.
Por un mecanismo de co ntrol retroalimentario negativo
d iado por receptores H 2, al parecer la h istamina modula su
pa liberacin y la de o tros mediadores, desde mastocitos se'
bilizados, en algunos tejidos. En seres humanos, dichas c ~1
de la piel y los basfllos presentan el mecanismo retroalimerua
rio negativo citado y no lo tienen los mastodtos del pulmn.
ese modo, la h islamina puede actuar y limita r la inlensidad de
reaccin alrgica en la piel y la sa ngre.
La histamina endgena tiene una funcin moduladora en
versas reacdones inflamatorias e inmunitarias. U na vez lcsioi
el tejido, la histamina liberada causa vaso dilatacin local y salida
mediadores de inflamacin aguda (complemento, protena e Tea;.
tiva) y anticuerpos, presentes en el plasma. Dicha sustancia a'
por quimiotaxis activa, clulas inflamatorias (neutrfilos, eosi
los, bast1los, rnonocitos y linfocitos); tambin inhibe la liberad
del contenido del lisosoma y algunas de las funciones de lin(( .
T Y B. Muchas de las acciones en cuestin son mediadas por los
ceplores H y H~. Es probable que tambin la histamina moduk
liberacin Je pptidos desde nervios, en reaccin a la inflama, .
y en este ca.ro actnaria por medio de receptores HJ presinptiCOL
B. Liberacin qumica y mecnica
Algunas aminas. que incluyen f nnacos como la morfina y la
bocurarina, desplazan la histamina de su forma "almacenada-
el interior de las clulas; para la liberacin de ese tipo no senecr
sita energa, lesin ni J esgranulacin de mastocitos. La prdida
gnnulos de estas ltimas celulas tambin libera h istamina, poTqllo<
los iones de sodio en el lquido extracelular desplaza n con rapil
la amina del complejo en que est. La lesin qumica y med~
de mastocitos cau~ desgr,lIlulacin y con eUo liberacin de lu.
tamina. El compuesto 48/80, de tipo experimental, libera seleca
vamente histamina de los rn.!stocitos hsticos por un proceso
desgranulacin exocittica en que se necesitan energa )' calcio.

ar macodinmica
Mecanismo de accin
...z histamina ejerce sus acciones b iolgicas al combi n ars~ con
l'eaptores especficos que estn en la mem brana superficial de la
.:aula. Los cuatro receptores distintos de tal sustancia identifica-
hasta la fecha se clasificaron como H a HJ y se describen en
G cuadro 16- 1. A diferencia de otros recept ores de tran smisores
m:linicos que ya se revisaron, dentro de los tipos principales de
esta catego rfa no hay subfam ilias, aunque se han descrito algu -
as va riantes ~con empalmes" de varios tipos de receptores.
Se logr la clonacin de los cuatro tipos de receptores}' perte-
K'Cen a la gran superfamilia de tales estructmas que lienen siete
regio nes de membrana y se acoplan con las p rotenas G (G PCR;
G proleins coupling regions ). La estructura de los receptores
HJ )' H 2 difi ere de ma nera sign ifica tiva y al parecer gua rda una
:nayor semejanz,1 con los re<epto res muscarinicos}' d~ 5-HT I ,
respectivamente, que entre s. El recepto r H4 tiene homologia
~roximada de 40% con el receptor 1-1), aunque al parecer no
guarda una relacin cercana con otros receptores hista mlnicos.
Se ha demostrado que los cuatro receptores muestran actividad
ronstitu tiva en algunos rganos y sistem as; de este m odo, se
crea de manera tradicional que algunos antihistamnicos eran
los antagon istas farm acolgicos, pero ahora se les califica de
.agonistas inve rsos (caps. I y 2). Por tal razn, muchos de los an -
tago nistas de receptores H J' de la primera y de la segunda gene-
raciones (vase adelante) probablemen te so n agonistas inversos.
Adems, una sola molcula puede actuar como agonista en un
receptor hista mnico y ser an tago nista en otra. Por ejem p lo el
do benpropit, ago nista de receptores H 4' es antagonista O ago-
nis ta inverso en los rece ptores H J (cuadro 16- 1).
En el encfalo, los receptores HI y I'Lz se encuentra n en las
membranas postsin pticas, en tanlo que los receptores H) son
presinplicos de ma nera predominan te. La activacin de los re-
ceptores H que estn en endo telio, clulas de msculo liso y
terminaciones (termin ales) ne rviosas, suelen desencadenar u n
incremento en la h idrlisis de fosfoinositol y tambin en la con -
centracin de calcio in tracelular. La activaci n de los feoceptores
H, presentes en la mucosa gstrica, m iocardiocitos y algunas c-
luias inmu nitarias incrementa las concentraciones int racelulares
de mon ofosfato cclico de adenosina (cAM P) por m edio de G,.
A semejan za del ad renorreceptor P2' en algunas circ unstancias
el receptor Hl puede aco plarse a G y activar la cascada de IP1-
DAG (l,4,S-tri fosfato d e inosilOl-c1iacilgl icerol) . La activacin
de los re<eptores HJ disminuye la liberacin del transmisor desde
las neuronas h istam inrgicas y de o tro tipo, quiz mediado por
CUADRO 16-1 Subtipos del receptor de histamlna
Subtipo del Ml!ca ~l ,mo
receptor Dtstrlbu cln posrecept or
H, Msculo tiso, endotelio, cerebro G", f IP l" DAG
H, Muco~ de estmago. miocardio, Gs' i cAMP
maslocitos, cerebro
H, Presinlipticas: neuronas de encfalo, G, J. cAMP
plexo mientrico y otras
Eosin6filos, neutrfi los.llnfocitos G" cAMP
CDH
Agonisl~ il1Vl.'<SO.
CApfTUI_O 16 Histamina, seroronina y alcaloides del cornezuelo 273
una disminucin en la pen etraci/l oc calcio a tnwl'S ele los con
duetos ele tipo N ot' oicho io n en las terminaciones nerviosas.
Los receptores H, aparecen pri nci pal mente en le u coci t u~ ~ 1l la
mdula sea roja y en la sangn: ci rculantt'. Tales f('Ccptofes;t1
parecer d e~empea ll efeocLo$ quimiot:kticos imporu nrcs en los
eosi nfilos)' mastocitos. En dicha situacin p udieran inl r:r\'cnir
en fo rma parcial en la infla macin y la alergia: tambin pueden
modul ar la pmduccin de estos t i po ~ cdulares)' meelinr, tnl \'el.
en parte, lus efectos que se h abl1Jl ident ificado de la h6t aJ1l in ~" e"
la produccin ue cit oc i na ~.
B, Efectos de la histamina en t ejidos,
rganos y s istemas
La hi~laIT1illa liellc efectos potentes en el msculo liso y en m io-
cardiocitos, en <llgunas cdulas enaoteli ales y nervIosas, ~n IlIs
:>ecretOnl5 del est mago)' en aquellas que intervienen ,'n la ill
flama ci n. Si n emhargo, la sensibtlidad a d icha sustancia va ra
eno rmeme nte de una e.~pecie a o tra. Los cobayos son mu y sensi
bies; lo son ~ n grado u n poco me nor los seres hU11l:mos, perros
y gatos; y son m ucho menos sensihles los m lnnes y fatas.
1. Sistema nervioso. La hista m illa e~ un estimulante> poto~l'te de
t.erminaciones ne rviosas sen sitivas, en particular las I.jlll.' IIw,Jifln
el dolo r}' el prurito. Dicho efeclO mediado por H l tfS un cumpo-
ne nte im portan te de la respuesta urticariana }' de las TCU;UlIeS
a las p icadurcl~ de insectos y de ortigas. Algunas pruebas sllgi~ren
que las concentraciones locales grandes tambin despolari:LUn las
ter minaciones ne rviosas eferentes (axnicas) (eollsltcse "Tri
ple respucsta .. ). En el ratn y tal " el en los sw.!s humanos, los
receptores H "modul an" el envo de sea les para la inspiraCin
}' la espi racin a las neuronas que intervienen en 1" respiraci n.
Los re.:eptores HJ presi npticos tambin intelvienen dtf manera
importante en la modulacin de la liberacin de neurotransmI-
sores en el si.~tema nenioso. Los agon istas de HJ dis mi nuyen la
liberacin de acetilcolina, transm isores amn icos }' pepl idos en
diversas zonas del encfal o y de nervi os p erifricos.
2. Aparato cardlovascular. En los ~eres humanos, la inyeccin
o la venoclisis de histamina causan disminuci n de las pre.~ioncs
sistlicas y diastlicas generales)' aceleracin dI.' la frecuencia
card iaca. Los cambios en las presiones mem:il.)lJat!as son can-
sados por accin vasodilatadora directa de d icha sustancia en
las nrte riolas y cn los esfn teres precapilares: la acclcrud ll 01.'
la frecuend n cardiaca incluye las Olc ones esti mulantes d ~ la
histamina en el corazn y laq ltica rdi3 refl eja. Comn un fenmeno
congruen te con la ...-asodil atac:in, duran te la adm inistracin
de histamina tambin pueden surgir hiperemia facial, sensacin de
Agonistas parcialmente
s.lectivos AntagonIstas parcialmente selectivos
Histaprodifen Mepiramina, niprolidina, cetirlzina
Amtamina Cimetldina, ranitidina,' tiotidina
Met ilhistamlna R-a, Imet it, Tiopt!ramina, yodofen pro pil, do~nprop it,'
immepip tr i po ll ~ rt'
Clobenpropit, imetit, Tio pe ramld~
doxa pina

274 SECCi N IV frmacos con acciones importantes en el msculo liso
calor y cefalea. La vasodilatacin ocasionada por dosis pequeas de
histamina depende de la activacin del receptor H 1 y es mediada
en forma principal por la liberacin de xido ntrico, desde el en-
dotelio (cap. 19). La disminucin de la presin arterial suele acom-
paarse de taquicardia refl eja. Dosis mayores de histamina activan
el proct'SO de vasodilatacin y estimulacin cardiaca directa en que
interviene cAMP mediado por H l' En los sere!\ humanos, los efec-
lu~ carJiovasculares dI! dosis pequeas de histamina por lo comn
~on antagonizados slo por antagonistas dld r('ceptor HI'
El edema inducido por hi.~tam i na es co nsecuencia de la ac-
cin de dicha amina en los receptores H I en los vasos de la micro-
circulacin, en particular los poscapilares. Tal efecto proviene de
la ~eparadn de las clulas endotclialcs, que permite el trasuda
do de liquido y molculas del mismo tam ao que las protenas
pequi:fms en el tejido periva~cul ar . El efecto es el q ue causa la
\1rtkaria, que denota la liberacin de histamina en la piel. Los
estud i o.~ de clulas endotdiules sugieren quc la actina }' la mio-
sina se contraen en el interiur de d ichas clulO\s, con lo cual se
,~epara n las clulas endotdiules y aumenta la permeabilidad.
I.o.~ efectos d irectos de la hislumilla C1\ el miocardio inclu
yen mayor contractilidad y aceleracin del ritmo de descarga
del mi1.rcapasos. Amhm efectos son mediados de manera prin
cipal por los receptores H,. En el miocardi o auricular de los se
res humanos la histamina "tambin disminuye la contractilidO\d,
efe~lo mediado por los receptores H l' No ~ ha dilucidado la
importancia fi siolgica de las acciones mencionadas, en el cora-
;n. Algunos de los signos y sin tomas anafilacticos en el aparato
cardiovascular provienen de la histamillt\ liberada, si bien otros
med iadores intervienen y al parecer son ms importantes que la
pfopi hi stamina en l o~ ~eres humanos.
3, MU~1I10 liso bronqulolor. En los seres humanos y cobayos la
histum ina origina broncocon.<ltriccin mediada por los recepto
res Hl' En los cobayos, l.tI. ~{('cto es la causa de fallecimiento por
1;1 :tcci6n txica de la histamina, pero en los seres humanos con
v.~ respi r<1.torias normales no es intensa la brollcoconstriccin
desplls de que se "dmln;stran dosis pcqueflas de tal sustallcill.
Sin embargo, los aSIl1;\tkos son muy ~enslbles a la histamina.
La broncoconstr:dn inducida en ellos qu i7..1 rep resenta una
re.~puest a nerviosa hi pcractiva. porque tales (.'lIfcrmos tambin
f(';)ccionan ('n fo rma excesiva a olros estimulas, y la respuesta
II b histamina puede hloquearse con flinnacos que bloquean el
sistC'lIlll aut nomo, como los agentes bloqueadores ganglionares
y t'lmbin por nn tngnni stas de receptores H I (cap. 20). La prueba
de provocucill con illt!taco!ina t!s muy utilizada, pero tambin se
ha n.'Currido a mtodos que emplean dosis pequeas de histamina
inhal:ui.:l, en el diagnstico de hiperreactividad bronquial, en quie-
nes se sospech a asma o fibrosis qustica. A (lifercncia de las pero
sonos norlllllles, ellos pueden ser 100 a 1 000 veces ms sensibles
I1 la hi ~ta lT1in<1. (y la metacolina), Unas cuantas especies (cumu el
CO I1 CJO) reaccionan a la histamina con bru llcodi/llacin, lo cual
rctlcja el predomi!lio del re.:eptor H 2 en sus vas respiratorias.
4, Mllsculo liso de tubo digestivo. La h lstamina contrae el
musculo liso del lubo digestivo)' la contrucci n indudda por
ella el1 el lleon de cubayo es un bioensayo estndar para identi-
licur la um inu. El intestino de los se res humanos no es tan sensi-
ble co mo el de! cobayo, pero dosis grandes de histamina pueden
ocasionar dia rrea, en parle COIllO consecuencia de dicho efecto;
lal aCd1] de la histamina es mediada por receptores Hl'
5. Otro.\' rgano.\' de msculo liso. En los seres humanos, la
h islllmina por lo comn no ejerce efectos significativos en el
'"
msculo liso del ojo y tubo digestivo. Sin embargo, las embara-
zadas que sufren reacciones anafi1cticas pueden abortar coJm'
consecuencia de contracciones inducidas por histamina, y ~
algunas especies la sensibilidad del te ro basta para utilizad,
como base para un bioensayo.
6. Tejido secretor, Desde hace mucho se ha aceptado que
. histam ina es un estimul<1.nte potente de la secrecin de cil
por el estmago, y en menor magnitud, de la pepsin<1. gstrica
de la produccin del factor intrnseco. El efecto es causado ver
activacin de los receptores H1 en clulas parietales del estm
go y se acompal) a de una mayor actividad de adenili1cic1asa,
u na mayor concentracin de cAM P y tambin de increme
en la concentracin de calcio intracelular. O tros estimulan'
de la secrecin de cido por el estmago como la acetilcoli na
la gastrina n o incrementan la concentracin de cAMP a pes.
de que los antagonistas del receptor Hz pueden disminuir
efectos mximos en la produccin de cido (pero no queda abe
lido). Las acciones comentadas se exponen en mayor detall~
el captulo 62. La histamina tambin estimula la secrecin en
intestino delgado y el colon. A diferencia de ello, los agon!
histaminicos con selectividad por H, inhiben la secrecin de ci
do en el estmago estimulada por ali mentos o pentaga srri na,
algunas especies.
La h istamina ejerce efectos menores en la actividad de o
tej idos glandulares, en concentraciones corrie ntes. Las concs
tradones muy gra ndes p ueden o riginar descarga de mdula
prarrenal.
7, Efectos metablicos. Estudios recientes en ratones ,
bloqueo gnico del receptor H) demueslran que la ausencia
mismo en los animales hace que awnente la ingesta de alimen
dismin uya el conswnodeenerga y surja obesidad Tambin, los
males muestran resistencia a la insulina y concentraciones may
de !eplina e insulina en la sangre. No se ha dil ucidado si el rec,
H] ejerce una funcin similar en los seres humanos, pero estn
marcha investigaciones intensivas para dilucidar si se pueden
li7.ar los agonist<1.s de H) en el tratamiento de la obesidad.
8 , Lo " triple respuesto". La inyeccin intradrmica de hi.
mina causa una respuesta caracterstica que incluye rubor, edr.
ma y eritema, descrita por primera vez hace tiempo. El e f~
comprende la interven cin de tres tipos de clulas diferentes:
lulas de msculo li so en la microcircul acin; endotelio de ca,
lares o veni1! as yterminadones sensitivas. En el sitio de la inr~
cin aparece una ?Ona de enrojecimiento por dilatacin de \";
fi nos, seguida a muy corto plazo por una roncha edematosa en
sitio mencionado y un eritema rojizo e irregular alrededor de
roncha. Se ha repo rtado que el eritema es causado por un re;
axnCo. Todos los efectos anteriores se pueden acompaar
una sensacin de pntrito.
Es posible obtener efectos locales se mejantes, con la inyeo
de liberadores de h istamina (compuesto 4f!/80, morHna y O'
por va intradrmica o al aplicar los antgenos apropiados a.la
de una persona sensibilizada. Muchos de los efectos locales
pUl-den evitar con dosis adecuadas de un agente bloqueador del
ceptor H j , pero tambin pudieran panicipar tos receptores ~ y ~
9. Otros efectos mediados posiblemente por re ceptores
histamnicos. Adems de la estimulacill local de termi nacil.
/les nerviosas del dolor en la periferia, por medio de re<:ep"
H., y Hl' la histamina puede participar en los mecan ismos
nocicepci n en el sistema nervioso central. Se demostr qlK

Mrimamida, eleccin inicial para la accin bloqueadora de re-
.::rpIores Hz y anlogos nuevos sin efecto en los receptores H l ' H 2
HJ' posee accin analgsica significativa cn roedores cuan do
!Ir les administra en el interior del sistema nervioso central. Se-
_ e:-::pertos, la analgesia es simi lar a la producida por opioides.
~ no se han sealado con tal compuesto fenmenos como to-
to"ancia, depresin respiratoria ni estreJllicnto. Se desconoce
el mecanismo de dicha accin, pero los com puestos comentados
~ie ran constituir una clase nueva e importante de analgsicos.
Otros agonistas de histamina
'mtituciones pequeas en el anillo imidazlico de la h istami
~ modifican en grado significativo la selectividad de 105 corn
?tiestos. por los subtipos de receptores hi stamnkos. Algunos de
dios se incluyen en el cuadro 16-1.
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LA HISTAMINA
Usos clnicos
En laboratorios de funcin pulmonar se ha utiliz.1do la histami
na en aerosol como prueba de provocacin de bipcrreaclividad
b ronquial. En la actualidad no tiene otras aplicaciones en los
seres humanos.
Efectos txicos y contraindicaciones
Los efectos adversos de la liberacin de histamina, como los que
se observan despus de administrar tal sustancia, dependen de
la dosis. Surgen hiperemia cutnea, hipotensin, taqu icardia.
cefalea. ronchas, broncoconstriccin y perturbaciones gastroin
lestinales, efectos que tambin se observan despus de ingerir
pescado descompuesto (intoxicacin por cscmbridos) y hay
datos de que la h istamina producida por accin bacteria na en la
carne del pez constituye el principal agente causal.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H, - - - - - - - - - -
Los compuestos que bloquean en forma competitiva ];, hista-
mina al nivel de los receptores H l se nan utilizado para tratar
trastornos alrgicos y desde hace muchos aos en Estados Uni-
dos se expenden en el comercio muchos antagonistas de dicho
receptor. Es posible obtener sin prescripcin mdica muchos de
ellos, solos}' en combinaciones como las "tabletas contra res-
friados~ y somnferos suaves (cap. 63).
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LOS ANTAGONISTAS DE RECEPTOR H,
Aspectos qulmicos y farmacocintica
Por comodidad se ha dividido a los antagonistas de receptor H l
en los de la primera y los de la segunda generacin. Los grupos en
cuesti n se diferencian por los efectos sedantes relativamen te
CAPiTULO 16 Histamina, serolOnina y Illcltluillcs del cornaudo 275
Es importante no administrar histamina usmtiws (Slllvo
como parte de una valoracin de lu funcin pulmona r cuidado-
samente vigilada) o II perSllllas con ulceropati" activa o hemo-
rragia de tubo d igesti\'o.
ANTAGONISTAS DE HISTAMINA
Los efectos de la bistumi na liherada en el organismo pueden
disminuirse ell Vari3S for mas. Los an tagonisla~ fisioI6gko$,
CIl particula r la ad renalina, actan en el m.sculo liso, en fllTma
con1raria a como lo hace la histaminu, pero en diferen tes recep-
tores. Lo anterior asume imporlancio dinica porque la inyec
cin de adrenalina puede s-lvar la vida ~n la anafi laxia sistmicu
yen otr05 I,;uauros en que se produce la liberadn lTIaSiV~l ,k,
histamina (y dt: olros llIedi<1dores).
Los inhibidoces de 111 liberacin aminoran la dt:sgranulaciu
de mastocitos que es consecuencia de factores inmunitarios des-
encadenant~~, por la interacc:ion dtl antgeno con IgE. Al pa-
recer poseen este efecto d crolllolin }' el nednCf('Imil (cap. 20)
y se utilizan pa ra tratar el asma, si bieIlno ~ conoce en det.1l1c
el mecanismo molecular en que se fu nda su accin. Al parecer
tambin aplacan la liberucin de histamina los agoni.~tas de
:\drenorreccplorcs P2.
Los antagonistas de receptores de hislamin a constitl1yen el
tercer recurso para dismin uir las respuestas mediadas por di-
cha sustancia. Desde h uce ms de 60 aos se ha podido contar
co n compuestos que untagoniZtlll en forma competitiva mu-
chas d e las acciones dI;:: la hislam.illa en el mU~Cll JO liso. Sin em-
ba rgo, apenas en 1972, con el advenim ien to de la bu ri mamida,
antagonista de receptor 1\. hle posihle antagonizar la act ivi -
dad estimulante de acido gstrico, por mecHo de la histamllla.
La obtencin de antagonistas seleclivm de receptor 1-11 logr
que se contara con medios ms eficaCes para tra1ar la enferme
dad pptica (cap. 62). No se cuenta con antagonis1as se.lectiv()s
de H.1 y H1 para empleo en seres humanos. Sin emhar):!o, se
encuentran en fase cxpetimental !lntagonislas poten tes y par-
cialmente selectivos del receptor HJ' como sonia tioperamid a
)' el clobenpropir.
potentes de mucho~ dc l o~ miembros de la primera gmcracin.
Los agt'nte.s de e.~e grupo tambin tienen muyor capacidad de
bloquear los receptores del sistema autnomo. Los antagonistas
de H] de la segunda generacin tienen accin Illenos ~d;nte,
lo cual se debe en parte ti su distribucin mellaS compl eta den-
tro del sistema nervioso central. Todos los antagonistas Je e~ta
categora son aminas estables con la estructura general que se
muestra en la figu ra 16- 1. Las dosis de algunos de ellos se sea-
lan en el cuadro 16-2.
Los agentes de este grupo SI.' absorben con rapidez una vez
administrados, y alcanzan sus concentraciones mximas en
sangre en 1 a 2 h. Su distribuci n en el cuerpo es muy amplia y
los agentes de la primera generacin penctran con facilidad en
el sistema nervioso central. Algunos de ellos se metabalizan de
manera extensa mas bien por sistemas microsmicos en el hgado.
Algunos de los productos de la segunda generacin se metabo-
lizan por el sistema CYP3A4 y con ello presentan interacciones
 .
276 SECCI N IV f rmacos con acciones impo rtantes en ti msculo liso

Estructura general Deri vados de ter o etanolaml na

F\
<( eH,

X- V- C- C- N
\
I ' L f \CH- O--CH 2 -CH2 -

O/
\

eH,

~ h
X es: CoN
Y9S; C, O, os6 omile
" ,
Dlfcnhldramina o dimcnhldrlnato

Oerl va do nlqullomnlco Derivados plperldinlcos

el
-o
~ J
CH- CH 2 - CH 2
- NI
\
eH,

< }-b-o
OH

01
" N,
eH,

6 OH eH,
Clorofenlramlna
dH 2 - CH2 - CH2 -6 H- Q\'( - 6 - COOH
- I
eH,
Fexofenadlna

FIGURA 16-1 Estructura gene ral de los a ntagon istas dll' receptor H, y ejemplos de los principales subgrupos. Los subgrupos qu lmicos estn
sel'lalados por la zona sombread.l.

I mpMt.1 n te~
cuando a iras fa rmacQs (como el cetaco ll llzol) in -
hiben este subtipo de las enmas del citocromo P4 50. Muchos
de los frmacos tienen una accin eficaz que dura 4 a 6 h des -
pus de usar una sola do~i.~, pero 1" medicina y algunos agentes
de la scgundn generacin tienen una accin ms duradera, 12
a 24 h. Los agen tes nuevos son mucho menos liposoluhles que
los de la primera g~n ~ r;lci n y sirven de sustratos dd trans-
portador de P-glucopro telna en la barrera hematoenceflica;
como r~sllltad() , penetra n co n difi cuhad en el sistema nervioso
central o no lo hacen. Mud ws antagonistas de HI poseen meta-
bolitos activos; por ejemplo, se pueden obtener los metabolitos
uclivu~ de hidroxizina, terfenadina v loratadina en la fo rma de
fa rmacos (cctlriztn a, fenoxifenadin; y desloratad ina, respecti -
vamente).
F~rmacodinmica
1.(ls antogonistas de H l neutros y los agonistas HJ inversos ami-
nnra n () bloqu': an las accion':S de la histamina, por un in co m-
!'t'liti..,a reversible con los receptores 11 1, Se demostr que algu -
nos son agonistas inversos, y es posible q ue todos acten por
medio de ese mecanismo, Es muy pequeia ~u potencia al nivel
riel recC'ptor H 2 y POC(\ eJl el receptor HJ' PQr ejemplo, los agentes
mencionados pueden bloquea r por completo la co nt r<lcci n del
rn {~'\l lo liso de bronquiolos o de tubo digestivo inducida po r
h i~t a m n a, pero no cambi::m los efectos q ue tienen en la secre-
ci n de cido por el estmago )' la q ue se observa en el corazn.
Los antagonistas de receptor H I de la prim':ra generaci n
pO~':':n muchas acciones paro bloquear los efC'ctos de la his-
lamina. El gran numero de dichas accio nes quiz sea conse-
c uencia de la semejanza de la estructura general (flg. 16-1 )
la que ti enen frmacOS que ejercen efectos al nivel del coH
cepror musca rfnico, del adrenoceplor a, de la seroto nina y
o tros sitios recepto res de anestsicos locales. Algun as de
propiedades son tiles en el tratamiento y o tras son indesea!
(adversas) .
J. Sedacin. La sedacin es un efecto frecuente de la pri.Jntr
generaci n de antagonistas de H l' pero la intensidad de ella
ra de uno a o tro subgrupos qumicos (cuadro 16-2) y tam
entre los pacientes. El efecto es lo bastante no table con algUIlllo
frmacos al grado de utilizarlos como "somnferos auxili3I$
(cap. 63), pero 11 0 SOll id6neos para utiliza r en horas diurna.
El efecto se asemeja jJ de algunos ant imuscarn icos y es
diferente de la sedacin "desinhib ida" producida por los seda
tes-hipnticos. No se ha sealado su consum o compulsivo.
las dosis corrientes, en ocasiones nios (y raras veces adul
manifiestan excitaci n y no sedacin. Co n dosis muy gra
al nivel txico an tes del co ma surgen estimulaci6n, agita
intensa e incluso convulsiones. La segunda generacin de
tagonistas de 1-1 1 tiene esca~o o nulo efecto sedante o estiml
lante. Tambin tienen menos efectos en el sistema autn,
(los metabolitos activos) que la primera generacin de an!"
~ m~i = '
2. Acciones antinauseosas y antiemticas. Algunos a:
gonistas de H, de la primera generacin son muy activos
evitar la cinetosis (cuadro 16-2). Su efi cacia es menor contra
episodio de ella, una ve ... desencadenado. Algunos antagon'
de H , y en particular la doxilamina (presente en el Bendectin
utilizaron mucho en el tratamiento de las nuseas y los vnm.
del embarazo (vase adelante).
 CA P1TULO 16 Hislamlnll, se rolonill:' y ltk!oicles del l;orner.uclo 277

CUADRO 16-2 Algunos antihistllmfnicos con accin en receptor H1 , de empleo en seres humanos

F';;rmac;o Dosis usu,! d,l,dulto Actividad afttlcolim!rgic. Comen'arlo,

ANTIHISTAM1NICOS DE PRIMERA GFNERACIN

Etanol amln as

(arbinoxamina 4-8mg +++ Sed<lcio leve o moderade

Dimennidrln ato (sill de la 50 mg ++ . Sec!ilcin II\te ro ~; activid~d contra la

difenhidram ina) dneto~i ~

Oifennidramina 2S -S0 mg +++ Sedacin inronsa; activida d contra le

ci llel0515

Derivados de plpernina

Hidroxizina 'S -IOCmg Sedacin hile" .,.)

"
Cidizina 2S-S0 mg Sedacin leve; actividad contlit Id onclOsis

Medzna 2S-S0mg Sedacin leve; activid ..d contta la cinetoo;is

Alqu ilamlnas

Bromofeniramina 4-8mg + SedaCin leve

C!o,ofeni,amina 4-8 mg + Sedacin leve; comporum te comun de

preparados antlgrlp<lles que se eXpi"nden
sin prescrlpclO n medica

Derivados fenotiazinicos

Prometazlna 10-25 mg +++ Sed"cin notable; antiemt iCO; bloqul!o (X

Diversos

Cipronl!ptadina 4mg + SedaclOn motle.,,,Ja; po >ee lamblen

actividad antlserotonlniciI

ANTlHISTAMINlCOS DE SEGUNDA GENERACiN

Pipe,idina

Fexofenadlna 60mg

Diversos

Loratadina 10mg Accin ms du radera

Cetirizi na 5-10 mg

3. Efectos antiparkinsonianos. Algunos de los an tagonistas
del receptor H L, y en particular la difenhidramina, muestran
efectos supresores inmediatos de los sntomas extrapiramidales
que surgen con algunos antipsicticos. El frmaco se administra
por va parenteral contra l as reacciones distnicas agudas a los
antipsicticos.
4. Acciones anticolinoceptoras. Muchos agentes de la pri -
mera generacin. en part icular los de los subgrupos de la
etanolamina y la etilendiamina, muestran efectos al ropini -
form es notables en los rece ptores muscarnicos perif ri cos .
Tal accin pud ie ra explica r algunos de los beneficios (n o co-
rroborados) sealados en casos de rinorrea no alrgica, pero
tamb in pueden ocasiona r retencin de orina y visin borro-
sa (d iplopa).
5. Acciones de bloqueo de adr@nomu:eptores. Lus efectu)
de bloqueo de receptores a pueden demostrarse en el ~'aso de
muchos anrago ni sta.~ de receptores H" cn particl1 l.,r los del gru-
po de 1., fenotiazina, como la prometazina. l a accin en cuestin
puede originar hipotensin ortosttlca en personas susceptibles.
No se observa bloqu ~o del re ceptor~ .
6_ Accin de bloqueo de seroton/na. En algunos de los anta-
gonistas de HJ de la primerd generacin y en particular la cipro-
heptadina, se han detectado intensos cfectos de bloqueo de los
receptores de serotonina. Dicho frmaco se distribuy como un
agente antiserotonnico, y se sealan sus caractersticas con ese
grupo de f rmacos. A pesar de ello, su estructura se asemeja a la
de los antihistamnicos del subgru po de la fenotiazina y es un
poten te antagonista del receptor H"
278 ~a~CCI N IV F:ifm3cos con acciones importantes en el msculo liso
7. Anestesia ID cal. Algunos antagonistas de H de la primera
genc'.lcin son anes,lsJcos locales p()tentes. Bloquean Jos .::on -
duetos de! ~odio en membranas, excit[)bles en lil misma forma
que lu hacen la procana y la lidocaina. La dlfcnhiurlll1lin3 y la
promelui na en realidad so n ms potentes que la procalna como
;ult:sLtskos loca1cs,. A veces se utilizan para obtener anestesia lOCal
en ind ividuos alrgicos a los anestsicos loc<lles corrientes. Un
corto nlJmcro de los agentes de esta categoria tambin ntagoni -
7,an los conductos de potasio, d icha accin se expone en prrafos
~i;uientes (consltese Efectns txicos).
8. OtraJ (f(~/DneS_ Algunus anlagonistas de H como la eCli-
ri'l.il1<l, inhiben la liberacin de hi.~tamilla por parte de los mas-
tochos )' tumbin de oLros mediadores de inflamacin. Dicho
fenmeno no depende del bloqueo del rccc:ptor H y pudiera re-
/leja r un efecto en el recepto r H4 (vase adelante). No se conoce
en detalle el mecanismo que interviene en tal situacin, pero pu-
dkril participar en los efectos beneficiosos de dichol! frmacos
en el tratamiento de alc:rgias como la rinitis. Unos cuanto anta-
gunista s de HJ (como terfenadina, acrivastina) inhiben el trans-
portador de P-glucoprotena que aparece en clulas cancerosas,
el epitelio de inLestinos y los capilares del cerebro. Se desconoce
la importancia de dicho efecto.
FARMACOLOGA CLINICA
DE ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H,
Usos clnicos
La primera generacin de anragonistas de receptofes H inclu-
ye ~lgun{)s de los [armacos ms promovidos y qU( se expenden
~in prescripcin m~dica. La prlvalencia de cuadros alrgicos y la
inocuidad ,,'/I iva de tale8 productus contribuyen a su consumo
intenso. El hecho de que no C;1U~en sedaci n contribuye a que
muchos ~ntjhistarnfnicos de la segunda gen.eracin se prescri-
b~n (y L()~UllHlIl) con gran frecuencia.
A. Reacciones ahirgicas
Los anlihisramnlcos con accin en HJ suelen ser algunos de los
fti nnacos que se utilizan como primera opcin para evitar O
cumuatir los sntomas de rca.:.:iollcs <llrgkas. En la rinitis o la
rillusinusitis primaveral alrgka y la urtic.lria, en la.~ cuales la his-
tami na t:s el mediador primario. Ins antagonistas de H consti-
tuyen los frmacos de primera l nea y suelen ser muy eficaces si
se administran ante.~ de la exposicin a alergens. Sin embargo,
en el asma hronquial , en el cual parlicipan algunos mediadores,
dichos antU;Ullistas son muy ineficaces.
El ,lIlgioedema puede desencadenarse por la liberacin de
histamlna, pero 111 pafl;'Cer es pt' r~mado por las cininas pptidas
n
l{Ul' no se ";mlago1izan por los antihistaminicos. En la derma-
titi.~ atplca se utilizan antihistamnicos como la difenhidnuni-
na. ms bi('n por Sil efecto ~eda nte secundario que disminuye el
prurito.
Por lo comn se prefiere a Jos anl ihistamnicos con accin en H
utilizados par..t cllmbatir cuadros alrgicos como la rinosi nusitis,
en un intento de lleva r al mnimo lo.~ efectos sedantes; en Esta-
d!1~ Unidos los mas utilizados ron las alquil~1llinas}' agentes no
$C'dantes (le ];1 segunda generacin. Sin embargo, de una a otra
pcrsonn vnria mucho el efecto sedante y la eficacia ternputica
de diversos productos de esta categora. Adems, la eficacia
nica de un grupo puede disminuir con el uso ininterrumpido.
el cambio a otro grupo puede recuperar la eficacia por un mea-
nismo no expl icado.
Los antagonistas de H de la segunda generacin se utili7M
mas bien para tratar la rinitis alrgica y la urticaria crnica. Al""
nas comparaciones doblemente annimas con tlgentes antigua'
(como la fluorofeniramina) sealaron que su eficacia teraputica
em casi igual. Sin embargo, la sedacin)' la interferencia en
mnncJo seguro de mquinas y motores que se observa casi en
mitad de personas que reciben antihistamnicos de la primera g!'-
ncracin, se detectaron slo en 7% de quienes recibieron agen:
de la segunda generacin. Los nuevos frmacos son mucho II:Ja
caros, incluso en presentaciones que se obtienen sin prescripciOl
mdica.
B. Cinetosls y alteraciones vestibulares
La escopolamina (cap. 8) y algunos antagonistas de H de la pe.-
mera geneT(lein son los agentes disponibles ms eficaces p'
evitar la cinetosis. Los antihistamnicos con la mxima efka
en esta situacin son la difenhidramina y la prometazina. El
menhidrinato, que se anuncia casi exclusivamente para tratar
cinetosis, es una sal de la difenhid ramina. Las piperazinas (a.
clizina y meclizina) tambin poseen actividad importante
evitar tal problema, y ron menos sedantes que la difenhidramial
en casi todos los pacientes. La dosis es igual a la recomend:
contra trasto rnos alrgico~ (cuadro 16-2). La escopolamina r
antagonistas de H son ms eficaces para evitar la cinetosis y
combinan con efedrina o anfetamina.
Se ha afirmado que los antihistamnicos que son eficaces p;a
evitar la cinetosi.~ tambin lo son contra el sndrome de Mni,
pero tal aseveracin no se ha corroborado.
C. Nuseas y vm itos del embarazo
Se han estudiado a algunos antagonistas de Hl por su pos:
utilidad para combatir el "malestar matinal"'. Los derivados PI
perazinicos dejaron de ulilizarse con tal indicacin cuando
demostr que tenan efectos teratgenos en roedores, La dcm-
lamlna. anta;onista etanolamnico de H I' se recomend para
aplicacin como componente del Bendectin, un frmaco que
obtena con prescripci n mdica y que tambin contena pirida
xin<J. Los posibles efectos de la doxilamina se publicaron en foF
ma amplia en la prensa no especializada despus de 1978, co:
consecuencia de algunos sealamientos de malformaciones -
tales posiblemente vinculados con la ingestin de Bendectin
la gestante. Sin embargo, algunos estudios prospectivos gran,
en donde participaron ms de 60 000 embarazadas, de las cu.
ms de 3 000 ingirieron llendcctin, no identificaron increm
alguno en la incidencia de defectos congnitos. A pesar de tal
formaci n. el fa bricante del frmaco lo retir del mercado
la controversia incesante, publicidad adversa y juicios legales.
Efectos txicos
En p,irrafos anteriores se describi la variedad de efectos
antihistamnicos de los antihistamnicos al nivel de H; se
utilizado algunos de estos efectos (sedacin, accin antimusca-
rnica) con fines teraputicos, en particular, de preparados -:
se obtienen sin prescripcin mdica (cap. 63). A pesar de eft;

.os dos efectos comentados siguen siendo las dos reacciones ad-
~s ms frecuentes cuando se utilizan tales frmacos como
.Ii:ltagonistas de los receptores histamnkos.
Entre los efectos txicos menos frecuentes del uso sistmico
estn la excitacin y las convulsiones en nios, la hipotensin
postural y las respu estas alrgicas. Las acciones medicamento-
gs alrgicas son relativamente frocuentes despus del uso t6pi-
.:o de an tagonistas de H l' Los efectos de la sobredosis siSlmi-
.:; excesiva de los antiguos f rmacos son parecidos a los de la
:SObredosis de atropina, y el tratamient o C~ d mismo (caps. 8 y
- ). La sobredosis de astcmi1.01 o de terfenadina puede inducir
.uritmias cardiacas, stos ya no se distribuyen en Estados Uni-
dos. El mismo efecto puede ser causado con dosis normales, por
mteracci6n con inhibidorcs enzimticos (vase Interacciones
medicamentosas) .
Interacciones medicamentosas
En algunos pacientes que recibieron los primeros agentes de la
segunda generacin de frmacos, como tc rfenadina o astemizol,
al exponerse a cetoconazol, traconazol o antib iticos macr-
lidos como la eritromicina, de modo simult neo, presentaron
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR H, - - - - - - - - - - - -------
La sntesis de los antagonistas del receptor H, se bas en la ob-
servacin de que los agonistas del receptor H1 no influlan en
la secrecin de cido del estmago inducida por histamina . La
manipul acin de b molcula de histamina dio como res ultado
la obtencin de frmacos que bloqueaban la secrecin de cido
gstrico, pero que no te nan efectos agonistas o antagon istas al
nivel de H 1. A semejan za de los o tros receptores histamnicos, el
receptor H 2 muestra actividad constitutiva y algunos antagonis-
las de H2 son agonistas inversos.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H3 Y H. - - - - - - - - - -
No se dispone hoy en d la de los ligandos .~el ec[ivos con HJ o H 4
para empleo clnico general, pero existe enorme inters por sus
posibi lidades teraputicas. l os ligandos con selectividad por 1-1]
pudieran ser tiles en trastornos del sueo, la obesidad y proble-
mas de la esfera cognitiva y psiquitrica. Segn investigaciones,
el tripolisant, agonista inverso de receptor H J , disminuye los
ciclos del sueno en ra tones mutantes y en seres humanos con
narcolepsia. Se ha demostrado intensificacin de la obesidad en
ra tones con bloqueo gnlco de receptores H ), H J'
SEROTONINA (S-HIDROXITRIPTAMINA) - - - - - - - - - - - -
Antes de la iden tificacin de 5-hidroxitriptamina (S-HT) se saba
que si dejaba coagular la sangre, el cogulo liberaba al suero una
sustancia vasoconstrictora (t nica); se le llam seroto nina. Estu-
dios independientes definieron la existencia de un estimulante
CAPiTULO 16 Hist~lllina. serotonina y alclllu;d~ del C01'nt'!welo 279
arritmias ventr icu lar~s letales. Los antimicticos y los anlillli -
crobianos mencionados inhiben el lIletabolismo (le muchos
f rmacos que depende de CYP3A4. y han'u que' rt llll1t"l1 ten ~1)
forma significativa las concentrnciones de Il!,~ anlihislamiJliCi').~
en la sangre. El mt';Ulll~mU JI.' lal efedo toxico coml"rc':M.de el
bloqueo de los conductos del pota.~io HERG 01:,) en el corazn.
encargauosue la re polarizacin d~1 potencial de accln (cap. 14).
El result,do es que el potencial de accin se prolollMa )' ~ i d fl'-
tardo es excesivo, cul minar en arrilmia~ . En Est, dos Unidos ~I':
retiraron del mercauu la lcrCE'IHld ilhl y el st.-mi1.ol, al identificar
tales problemas. En p::lises en que an estan disponibles habr
que considera rlo; como contraindicados en sujetos que recilx'u
cetoconazol. itraco naml o macrlidos.)' en personas con hepato
pata. El jugo de toronja tambin Illhibe CYP3A1 e inaemenT:I
en grado notable los niveles slln~llin ('os de terfen.,l'Ih1;1.
En d caso de los antagonista; de 11 1 que causan sedacin
profundll, el empleo concomitante de otros medicamentos 4 ~W
dep rimen el sisll'ma nervioso centr:1 origina efectos adi l ivo~ y
estn conlrailldicudos en perron:~ que conducen vdl,:uJm II
operan maquinaria. En forma simibl', los efecto~ de hloqueo del
sistema autnomo que tienen los alltihstaminic) .~ originales se
agregan a los de los frmacos de bloqueos muscarlnicu y a.
-- - - ~- -
La dcvada incide ncia de enfermedad ulcerosa pptica des
perl gran intcres por las posibilidades terapt:!u l ka~ de los un
tagonistas del receptor H2 cuando se le si ntetb: originalmente. A
pesa r de que no constituyen lo ~ ag cllll'S llltlS ctlcnccs di~ponJ
bIes, su capacidad de dis mi nuir 1:1 secrecin de ,kiLlo g,trico
con efectos txicos muy pequeos, 1m hall vuelto muy popui::l-
res e incluso se expenden sin prescr ipcin mdica. lJn eJ captulo
62 se describen con mayor d et ~lIe.
Los antllgonistas de H~ podran utilizarse en cuuu rv~ infla -
matorios crnicos como el asma, en que intervienel1 de nmllcrn
decisiva los eosinfUos y los m3S1ocitos. No se cuenta con un 11
gando con selectividad por H p,lfa usar en ,~e r e5 hllmallos, pcw
adems de los agenres en inves tig~dlI inciLtidos en el cu;'tdro
16-1, mudlOs antagonistas con !;t'lecti'd d ad por HI (difenhidra-
mina, cetirizina )' lo ratadina) tienen afinidad moderad:1 por di -
cho receptor. Algunos estudios sugieren que los antagonistas del
receptor H, pudieran ser tiles contra el prurito.
d e msculo liso en la mucosa intestinal al que se dio el nom-
bre de enteramina. La sntesis de 5-h idroxitriptamina en 1951
logr esclarecer que la serolon ina y la enleramina eran el mismo
metabolito del 5-hidroxitriptfano.
 -=
-'~.-

280 SECCiN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso

La serotonina es un neurotransmisor importante, hormona glndula pineal la serotonina es un a precursora de la m elalo

local en el intestino, componente de! proceso de coagulacin
por parte de plaquetas y segn algunos expertos, interviene en
las migraas. Tambin es uno de los mediadores de los signos y
sntomas del sndrome carcinoide, manifestacin poco usual de
un tumor carcinoide, que es una neoplasia de clulas enterocro-
111afines. En persona~ LUyO tumor no es operable puede ser til
un an tagonista de la serotonina.
FARMACOLOGIA BSICA
DE LA SEROTONINA
Aspectos qumicos y farmacocintica
A seme}am;a .11;' la histamina, la serotonina est ampliamente
di~trib\lida I;'n la naturaleza, y se le localiza en tejidos yegetales y
aIlimall;'~, Vt'nenus y sustancias uren tes (depositadas en picadu-
ras). Se sintetiza en sistemas biolgicos a partir del aminocidu
l . triptfa110 por hidroxilaci6n del ~l.nillo indlico, a la que sigue
descarboxilacin del aminocido (frg. 16-2). Ln h idroxlacin
en e5 es la fase cineticolimitante }' pu;d; ser bloqu;ada por la
p -.:1omfenilalal111:1 (pePA; fen.:1onina) y por la p -doroanfera-
mina. Ambos agentes se han utilizado en experimentos para dis-
minuir la sntesis de serotonina en el sndrome carcinoide, pero
.~Ol1 del1l:l.~ i:l do ttlxkos p:tra ser emple:tdos en seres humanos.
Despu~ de la sntesis la amina libre es almacend o inacti- otras sustancias y la liberan en respuesta a estmulos mecni;
vada a muy corto plazo, por lo comn por oxidacin por part;
de la monoaminooxidasa (MAO: monoamine oxidase). En la
;/- ,CH2 ..,...NH +
nina, hormona estimulante de melanocitos. En los mamfer.
(incluidos los seres humanos), ms de 90% de la serotonina al
el organismo se encuentra en las clulas enterocromafines end
tubo digestivo. En la sangre, dicha sustancia est en las plaqueta
que concentran la amina por medio de un mecanismo de tram--
porte de serotonina activo (SERT; serotonin transporter mee'-
f1ism), similar al que est en la membrana de las terminacioB5
nerviosas serotonrgica~. Una vez transportada 5-HT al inten.r
de la plaqueta o a una terminacin nerviosa, es concentrada
vesculas por un transportador propio de ellas (VAT; vesici!
a.~ .~ociated transporta), que es bloqueado por la reserpina.
serotoni na tambin est presente en los ncleos del rafe del 1;
enceflico que contiene el pericarion (cuerpo) de las neuro:
serotonrgicas, que sintetizan, almacenan y liberan serotoru.
como transmisor.
Las neuronas serotoninrgicas cerebrales participan en inm,
merables flindones difusas como e! nimo, sueo, apetito r re-
gulacin de la temperatura, as como en la percepcin del do!
regulacin de la presin arterial y e! vmito (cap. 21). Al par~
la serotonina tambin interviene en situaciones clnicas COI
depresin, ansiedad y migraa. Las neuronas serotoninrgi
tambin se encuentran en el sistema nervioso entrico del tIb
digestivo y alrededor de vasos sanguneos. En roedores (pero
en seres humanos) se encuentra en los mastocitos.
No se conoce en detalle la fundn de la seroton ina en
clulas enterocromafines, las cuales sintentizan serotonina,
m.\cenan en grnulos la amina en un complejo con ATP r
y neuronales. Dicha serotonina paracrina interacta con algz:
nos receptores de 5-HT en el intestino. Parte de la serotoru:.
liberada difunde al interior de vaSOS sanguneos y es captada
almacenada en las plaquetas.
La serotonina almacenada puede ser agotada por la reser

Q)I
0.
I

"N
'eH "COO-
' pina, por un mecanismo muy similar al que utiliza esta lliml
para agotar las catecolami nas de Ye~culas en los nervios adre-
nrgicos (cap. 6) .
H La serotonina se metaboliza por la monoaminooxidasa f
producto intermedio, 5-hidroxiindolacetaldehdo es oxida.1&.
L-trip1fano
todava ms por la aldehdo deshidrogenasa hasta obtener ci

t 5-hidroxiindolactico (5-HllAA; 5-hydroxyindoleacetic acil

En seres humanos que consumen una dieta normal, la excreciD
HO
~
10' n
~..,.- " N..,.-
CH 2 'eH;NH,
de 5-HIAA es un ndice de la sntesis de serotonina. Por lO sa Do
;>;n e~ posible utilizar la excrecin de 5-HIAA durante 24 h COi
mtodo diagnstico para identificar tumores que sintetizan ca
tidades excesiyas de serotonina, en especial el tumor carcinor
H Unos cuantos alimentos (como las bananas) contienen gro
S-hidroxitrlptamlna (serotonlna) des cantidades de serotonina o sus precursores, y es import:
no consumirlos durante la practica de las pruebas diagnstial
mencionadas.
1 H
Farmacodinmica
HC
/0 /'-..
'(/ r-------r CH
2 'eH: N" C./ CH 3

~AJ
2
11 A. Mecanismos de accin
N o
H
La serotonina pos;e innumerables acciones, }' al igual que
histamina, muestra diferencias entre muchas especies, lo ro&.
Melalonina
(N-acetll-s-metoxlserotonlna) dificulta las generalizaciones. Las acciones de la serotonina
mediadas por un nmero extraordinariamente grande de reccp
FIGURA 16-2 Slntesis de serotonina y melatonina a partir del tores de membrana celular. En el cuadro 16-3 se incluyen l os~
c-triptfano . ceptores de serotonina identificados hasta la fecha. Se han det~-
 CAP(T ULO 16 Histarnina, .<.erotonllla y alcaloides del cornezuelo 281

CUADRO 16-3 Subtipos del receptor de serotonina (consultar el ca pitulo 21)

Agonistas parci a lmll nte Antilgonlst'l

Subt ipo d . rK.pteN" Distribucin Mec:a ni smo po5leceplor $.ele cli..-os p.rclillm.nrl ..lectivo.

><IT" Ncleos del rafe, G~ J. o\MP 8.QH DPAT WAY1 0063S

hipocampo

><IT" Sustan cia negra. globo G~ J. cAMP Sumatript n CP931 29

plido, ganglios basa h~s

><IT" Cerebro G~.t..cAMP Sumatriptn

><IT" (oneza ce~bral, putamen Gf ! cAMP

S-HT" Corteza cerebra l, G~ J. cAMP LYJJ4370

h ipocampo

S-HT" Sistema nerviOsO ent rico Go' EPSP le nto 5 Hldroxiindalpi na Re n 7.~rrid,l

~HT. Pla quetas, msculo li >o, Gq, i IPl nM~til- SHT Ketanserlna
corteza celebral

S-HT]\! Fondo del estmago Gq' t IP) a Mc til-5-HT 51Q04741

5-HTlC Caroides, hipocampo, G", IP, u -Metil -S-HT M es u1euJIIlil

sustancia negra

S.HTJ rea postrema, nelVio ~ El recept ores un cond uelo 2MetflS-HT, Gr,mis.etr6n, oml;",....,1 n~ ll,
sensitivo y entrico inico de ~io y potilsio md orofenilbigUJlnldJl tropi~etrf1

SHT. Neuronas del SNC y G.. J.cAMP S Metoxitripl JlmlllJl,

m ienter ic a~, msculo liso fenzaprida,
ll1~hxlopramid~

S-HTS/l Ce reb ro J.cAMP

S-HTu Cerebro Gy fcAMP CloLlpina (S -HTl

8-OH-{)PA T _ 8-hldro~I2-(dl,...propilamin~)te1rallna; CP93129 5-hid'OId-3(4-1 ,2.S,&-te1rahidropiridilo~lndol; LYJ34370 '" rumafllto de 5-(4-HuOIollf'Al'nlln).lmlno3 (I -rn"trlp'
pWdina-4-iloj l H indol; SB20474 1 N-(1 -metil S indolilj-/oI'-(l-metil-5-isoti.lzohlju'N; WAYl 006JS ~ N-wrbutH 34-(2nwtoxlfenlljplpe'alln" 1 Iu Henil,lI nJlilnamida.

tado siete fam ihas de subtipos del receptor de 5-HT (a los que se
han dado subscritos del 1 al 7), seis que incluyen los recepto res
acoplados a protena G del tipo usual serpentino 7-lranSlllcm-
brana y un canal inico regulado por ligando. Este llimo re
ceptor (5-HT 3 ) es un miembro de la fa milia de cido nicOlinicol
GABA A de las protenas de los conductos de sod io y pOlasio.
B. Efectos en tej idos, rganos y sistemas
1. Sistema nervioso. La serotonina se encuentra en diversos
sitios del encfalo. En los captulos 21 y 30 se expone su participa.
cin como neurotransmisor y su relacin con las acciones dc fr-
macos que muestran actividad en el sistema nervioso central. Ella
es precursora de la melatonina en la glndula pineal (fig. 16-2);
vase el recuadro: Aspectos farma colgicos de la melatonin a) .
Los receptores de 5-I-IT 3 en el tubo digestivo y en el cehtro del
vmito en el bulbo raqudeo parlicipan en el reflejo del vmito
(cap. 62). Asumen importancia particular en el vmito causado
por sustancias quim icas "emetgenas" como los quimiolerapu-
ticos antineoplsicos. Los receptores 5- I-IT Jp }' 5- HT4 lambin
intervienen de manera importante en la funcin del sistema
nervioso enlrico.
A semejanza de la histamina, la seroton ina es un estimulante
potente de las term inaciones nerviosas sensitivas que transpor-
tan impulsos del dolor y prurito y de ella dependen algunos de
los sintomas causados por picaduras de insectos y contacto con
plantas urU.;antes, Adems, J !H.' J'lonin<'l es 11 11 ~ctlv~dor pn-
tellte dt: la~ tt:rminacioncs quimioscnsibles qu~' ~'sttill ~'Jl d lecho
de los vasos coronarios. 1....1 activacin de los receptores 5 HT J
que t.'stn (' 11 las l erlll i llacione.~ vagal~s aferentes, es parle del
refle jo quintiorreceptor (cullocido ta mbi;'n Ce"lme"l de Bezolcl -
Jarisch). La respucsla refleja consiste en bradicardia e hipOTen-
sin notables, :mnquc se desconoce ~ u impvrlanclll fisiol gica.
La bradicardia es mediada pe"lr lo.~ impulsos vagalt:s '1 u/,; lk ~ltll lll
corazn i' puede ser bloqueada por a t ropin~. La hipO lcnsin es
consecuencia de la disminucin del gu~to cardiaco que " su W7.
es resultado de la bradicardia. ()Iros agenles activan el rd lcjo
quimio rreceptor, y entre ellos se encuen tran los ago nlst:ls coli.
noceptores nicotnicos, y algunos glucsidos cardiacus como la
ouabana.
2. Aparato respiratorio. La scrutoniri l'j{,fce U11 pequei'l o
efecto cslimulanle direclo en el msculo liso de briJnquiolos en
seres humanos normales, tal Ve"l por intcCIlK'diacin de l o.~ re-
cepto res 5-HT 2A Al parecer tambin facilita la liberacin de
acelilcolina desde las term inaciones "agales en bronquios. En
personas con el sndrome carcinoide surgen episodios de bron-
coconstriccin en respuesta a las mayores concenlraciones de la
amina o de pptidos liberados por el tumor. La serOlonina tam-
bin puede ocasionar hiperventilacin como consecuencia del
reflejo quim iorre<:eptor o de estimulacin de las lerminaciones
nerviosas sensitivas en bro nqu ios.
282 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
Aspectos farmacolgicos de la melatonina
La melatonina es N-acetil-5-metoxitriptamina (fig. 16-2). un pro-
ducto metoxilado y N-acetilado simple de la serotonina presente
en la glndula pineal. Se produce y libera ms bien por la noche y
desde hace mucho se sospecha que interviene en los ciclos diur-
nos de <lnimales y en el comportamiento de sueo y vigilia de los
seres humanos.
Los receptores de melatonina se han identitlcado e n el siste-
ma nervioso central y algunos tejidos perifricos. En el cerebro,
aparecen MT I y MT l en membranas de neu ronas en el ncleo su-
praquiasmtico del hipotlamo, una zona vinculada (en el caso
de experimentos con lesiones), con el ritmo circadiano. MTI y MT:
son receptores acoplados a protelna GI' en nmero de siete-trans-
membrana. El resultado de la unin con el receptor es la inhibicin
de la adenili lciclasa. El tercer receptor MT) es una enzima; la unin
a .. s.. sitio ti .. n.. una participacin fisio lgica poco definida qui-
z vinculada con la tensin intraocular. La activacin del receptor
MT I CUSil somnolencia, en tanto que lil del receptor MT2 pudiera
vinculrse con la sincronizcin luzloscuridild del relOj circadiano
3. Aparato cardiovascular. Lo! serolonina produ.ce directa-
mente wntnlccin dd msculo liso vascular, por mediacin de
los receptores 5-HT, . En los seres humanos tal sustancia es un
vasoconstrictor pote;'te, excepto en msculo estriado y en mio-
c~rdio , en lo~ qut: dilata los va~os. Dicha vasdilatacin induci-
da por , -HT, necesita, cuando menos en parte:, de la presencia
de clulas del endore lio vascular. Si hay lesin de dicha capa se
conlrat:n los va~os coronarios. Como se mencion, la sertnina
tambin desencadena bradicardia refleja por activacin de los
receptores 5 -HT~ en las terminaciones nerviosas quimiorrecep-
toras .to. menudo surge una respuesta trifsica en la presin arte-
r.i.ul dl'~pus de illyc'cttlr serotonilltlcll animales de experimenta-
cin. Al principio se advit:rtt: disminun de la frt:cuencia y dd
gasto c~f[liacns y de l~ presin arteri al, causados por b respuesta
quimiorreceptora. Despus de tal disminucin aumenta la pre-
sin arterial, como consecuencia de vasoconstriccin . La tercera
lase indlly~ de nllt:vo disminucin de la presin arterial, atribui-
da a diht~cil"n de . .rasos qle l1ev~n sangre al msculo estriado.
Los vasos en pulmones y !"ifiones al parecer son en particular
sensibles a la accin Irasocon strictoru de la scrotonina.
T.a .;~rntnnin~ t<1ll1 hit~n contrae l<1s venas; la venoconstriccin
comentada, con incremento del llenado capilar, al parecer es
d origen de la hiperemia cutnea que se observa despus de la
allminislracin de dicha ~us lan a o cuando la libera un tumor
C<1IYinoiril". '.,1Sl" rotonina ejerce efectos cIOnotrpicos e inotr-
picos p()~itiv()s directos de poca magnitud en el cora7.n, que
quiz no tengan importancia dlnica. A pesar de ello, d incre-
menlo duradern de las concentraciones de serotonina en sangre
(como se observa en el sndrome carci noide), se acomparla de
alteraciones patolgicas en d endocardio (fibroplasia subendo -
nrdica) que pudieraIl culminar en di slunont:s valv\llares o de
la wnrillccil"n elctrica.
La serotonina hace que las plaquetas se agreguen, al ,lCtivar
los reccptorcs 5-HT 2; tal n:sp,lcsta, a diferencia dt: la agregacin
ind udn durnnte In formacin de cogulo, no se acompa.a de la
liher<1cin de serotonina almacenada en las plaquetas. No se ha
dilucidado la importancia de dicho efecto.
4. Tubo digestivo. La serotonina es UTl estimulante potente del
m.~Cl1 1 o liw del tuho digestivo, r en ellas intensifica su tono y
biolgico. Se ha dicho tambin que la melatonina interviene en et
metabolismo energtico y la obesidad y su administracin amino-
ra el peso corporal en algunos modelos anima les. Sin embargo, es
poco lo que se sabe de su participacin en los procesos menciona-
dos y no hay prueba de que la propia melatonina sea til contra la
. obesidad en seres humanos.
La melatonina se ha anunciado en el comercio como un fac ili-
tador del sueo por la industria de suplementos alimenticios (cap.
64). El ramelten es un agonista selectivo de MTI y MT. se apro b
para el tratami@ntomdicod@linsomnio.Noti@necapacidadadie
tiva (no es una sustancia controlada) y al parecer es ms eficaz que
la melatonina (pero menos eficaz que las benzodiazepinas) como
hipntico. Se metaboliza por las enzimas del citocromo P450 y no
debe utilizarse en personas que reciben inhibidores de CYPl A2. Su
vida media es de 1 a 3 h Yposee un metabolito activo con una vida
media incluso de 5 h. No se han definido con precisin los efectos
txicos del ramelten, pero en un estudio cln ico hubo incremento
de los niveles de prolactina.
facilita el peristaltismo. Las acciones en cuestin son causadas pm'
la actividad directa de la serotonina en los rt:ceptores S-I-IT, ~
msculo liso, adems de una accin estimulante en clulas gan-
glionares que estn en el sistema nervioso entrico (cap. 6). U.
activacin de los receptores S-HT1 en el sistema nervioso entri-
co hace que se intensifique la liberacin de acetilcolina, y con en..
media el efecto prodntico o de intensiflcacin de la motilidaC
propio de agonistas selt:ctivos de la serotonina como la cisaprilh.
Los agentes de esa categoria son tiles en algunos trastornos d.!iI
tubo digestivo (cap. (2) . La produccin excesiva de serotonina ~"I"
otras sustancias) por el tumor carcinoide se acompaa de dia m:a
intensa. Son escasos los efectos que tiene en las secreciones, r l.
ndole de ellos, en trminos gent:rales, es inhibitoria.
5. Msculo estriado. En las membranas del msculo estria-
do estn presentes receptores 5-HT 2, pero no se ha dilucidada
su importancia fisiolgica . El sndrome por serotonina es w;
cuadro que se acompaa de contracciones de msculo estriada
y se desencadena cuando se administran inhibidores de mono-
aminooxidasa junto con agonistas de serotonina, en particut.:
los 3ntidepresivos de la clase del inhibidor sdectivo dt: la recap-
tacin de serotonina (SSRls; se/ective serotonin reuptake illm-
bitor; vase captulo 30). La hipertermia del sndrome serotoru-
nico es consecuencia de la contraccin muscular excesiva, pCRI
el sndrome en cuestin probablemente dep ..nda del efecto <Uf'
dichos frmacos ejercen en el siskma nervioso central (cuadro
16-4 y recuadro: Sndrome por serotonina y cuadros similaresl
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LA SEROTONINA
Agonistas de serotonina
La serotonina no es usada como frmaco en seres humanos. Sin
embargo, algunos agonistas con selectividad por subtipos de re-
ceptores han resultado ser tiles. Se ha puesto gran inters en b.
buspirona, agonista de S-HT l A' por su utilidad corno tlllsioltico
eficaz no benzodiazepnico (cap. 22). La dexfenfluramina, otro
 CA PjTUJ,O 1(, Histamina, st'wtonina rakaloide~ del cornezuelo 283

CU ADRO 16-4 Caracterfsticas del sndrome por serotonina y otros sndromes con hipertermia

SindromR Frmlleos d.'RnClldenllntRs Cuadro eUnleo Inicial Tratamiento '

Sindrome por serotonina
SSRls, antid ep resivos de la ~egunda
generacin; MAOI, linezolid,
tram<tdol. meperidina, rentanil o,
ondan setrn, $u matriptn, MOMA,
lSD, hiprico, g inseng
Hipert@nsln.hlperreflexia,temblor,
clono, hiperterm ia, hiperactlvldad
de ruidos Intestinales, dlallea,
midriasis, agitacin, coma ;
comienza en t rmino de horas
Sedacin (beozodiilz@pinils),
partilisis, intub'.IC:i n y
ventilac:in; :>eliXIr "'" dnt,l1)nizar
S-HT co[] ciprohep l ddlfM o
clo rp, orndzin~

SUidrome neurotptico Antipsictlcos con bloqueo de D Parkinsorrisrno 111lcn50 agudo; DifRnhidrilmina (parentera!),
hiperlensln, hipertermia.. ruid os Pflfnamient si la temperatura
intest inales normales o apagados; es muy alta; sedacin con
comienzo ('n t~rmino de 1 a::l benzodiazepinas

Hipertermia mali gna Anestsicos vo ltil es, succ inilcolina Hipertermia. rig idez mu scul'lr, Dantrolena, enfrio'lmi@nto
hipertenSin, taq u lc~rd la; co mi enza
en trm ino de minutos

& importam.. imeuumplr Inmedialilmente el uso ~ lOS r~rm"os desoenaoo.""ntt1. El tr~t~m"'nIO de p.lmH8 If~ ~I sel\alitdu en " eg .Ita.
loIJ.OI. inhibido~ de monoamlnooxidasa; MDMA. metl lendioxi-metanfelami .... riAtiI..i.).55RI. inhrbldOfe. d. l. rtupt;>d6" "'Iectl...... de seroronlna_

~go nista S- I-n selectivo. se utiliz ampliamente como anorex-
geno. pero se le retir del mercado por sus efectos txicos. La su-
presin del apetito al parecer se vincula con la accin agonista al
nivel de los receptores S- HT K en el sistema nervioso centraL El
sumatriptn y sus congneres son agonistas eJicact:s para tratar
la migraa aguda y los alaques de cefalea en brotes.
Agonistas de 5-HT lD1lB y migraa
Los agonistas de S-HT w / IB (triptanos) se utilizan casi en forma
exclusiva contra la migraa. La forma "clsica" de este trastorno
se caracteriza por un aura de d uracin variable que puede acom -
paarse de nauseas, vmitos y escotomas visuales e incluso he-
mianopsia y anomalas del habla; despus del aura surge cefalea
intensa. pulsatil y unilateral que dura horas o incluso uno o dus
das. La m igraila ~com ll " no tiene la fase de aura, pero el dolor
es similar. Despus de un siglo de estudius intcnsos /la se conoce
en detalle la fisiopalologa de la migraa y es un punto sujeto a
controversias. El perfH sinto matico vara de un pacien te a otro,
pero la in tensidad del dolor justifica el tratamien to intensivo en
la mayor parte de los casos.
La migraa abarca la distribucin delnc rvio trigmino y ar-
terias intracraneales (y posiblemente extracraneales); los nervios
en cuestin liberan neurotransmisores pptidos y en particular
el pptido del gen de caJcitonina (GGRP; calcitonin gelle-rela-
ted peptide; captulo 17), vasodilatador muy potente. Pud ieran
participar la sustancia P y la neurocinina A. Al parecer el signo
comn de los modelos de migraa en animales y fragmentos
de biopsia de sujetos migraosos es la extravasacin de plasma
y protenas plasmiticas al interio r del espacio perivascular. y
probablemente constitu}'3 el efecto de los neuropptidos en los
vasos. Ladistensin mecnica causada por dicho edema perivas-
cular puede ser la causa inmediata de activacin de las termina-
ciones nerviosas del dolor en la duramadre. El comienw de la
cefalea a veces se acompaa de un incremento extraordinario en
la am plitud de las pulsaciones de la arteria temporal, y el alivio
del dolor por medio de tratamiento eficaz en ocasiones se asocia
con dism inucin de as pulsaciones mencionadas.
No se conocen en detalJe los mecanismos de accin de fr-
macos antim igrai'losos, y ello se debe en parte a que son muy
variados los grupos y las acciones de medicamentos. Adems de
los triptanos, comprenden alcaloides del corncwclo, analgsi-
cos antiinflmnatorios no estero id eos, bloqueadores de adreno-
reccpton.s ~ y tambin de conductos del calcio, anlidep resorcs
triciclicos)' $$Rl}' algunos anticonvu lsivos. Aln ms, algunos
de los gru pos de ffit."dicalllentos son eficaces sln par.l profilaxis
}' no para combati r el ataque agudu.
Se han planteado dos hiptesis primarias pllnl explicar la ae
cin de I n.~ frmacos comentados. En primer IU,ll;ur, lo~ triplanos,
loS alcaloides del corn e;>:\lelCl y ICls antidepresort:s PU;UC Il alli-
var los receptores 5-HT ll)!1j en las term nJcon e~ presinpticas
d<!lnervio trigmino para inhibir la liberacin ~le }k'ptilios va -
sodilatadores, y los agentes an ticonvulsivos put:den suprilllir el
desencadenamiento excesivo de impulsos de dicha.~ Terminacio-
nes nerviosas. En segundo lugar, la.~ at.:t.:io!les vasoco n s t rictoru~
de los agonistas dt: 5-HT directos (triptanos y come7.llelo) pueden
evitar la va~odi lalacin y la distensin de las termi n ~lcio nts de l
dolor. Es posible que ambos mecanismos contribuYll1l a tal ae
cln, en el caso de al guno~ frmacos . En la actualidad el suma-
Iriptan y sus congcnercs son prod uctos de primer.lllnt..l contra
los ataque~ agudos e intensos de lIIigraila. en llludlOS enfermns
(6g. 16-3). Sin <!mbargo, es mejor no utilizarlos en individuos que
se encuentran en riesgo de Il'l(MTrar arteriopatfa corUllaria. P<lH\
controlar el dolor de la m igral'a Stlelen ser til es los analgsicos
con accin antinflamatoria como el cido acctll salldlico y el
ibuprofeno. En raras ocasioues, como en ':;1..~0~ resistentes al tra-
tamien tn, son neccsarios opioidcs parenterales. En in d ivid uo.~
con nuseas yv6mitos muy inlensos pudiera ser t il la lIletod o-
pramida pa rent<!raL
Se ha observado que el propranolol, la amilriplilina y algunos
antagonistas dc conductos del calcio, ~on eficaces en la profi1axi~
de la migrai'ta en algunos mfcrmos y no tiellel' 11tillii.,d en el tra-
tamiento de la migraa aguda. Tambin se ha ob~rvado que el
cido valproico yel topiramato (anticonvulsivos) ("'''p. 2'1). IlIUes-
tran eficacia proftlctica satisfuctoria en muchos pacientes con
migraa. La flunari zina, un antagonista de conductos del calcio
que se UtUi1.a. en Europa, segn algunos sealamientos de estudios
en seres humanos. disminuye de manera eficaz la intensidad del
ataque agudo y evita sus repeticiones. El verapamil al parecer po-
see eficacia pequeii.a como profilctico contra la migraii.a.
El sumatriptan y los dems triptanos son agonistas selectivos
de receptores S-HT 1D y S-HT 18; es posible identificar la semcjanza
 ~

284 SECCiN IV Frmacos eOll acciones import antes en el msculo liso

Sndrome de serotonna y cuadros similares

El exceso de serotonina en las sinapsis causa un sndrome grave
que puede ser letal y se diagnostica por el antecedente de admi-
nistracin de un serotoninrgico pocas semanas antes. y por los
signos fsicos (cuadro 16-4). Posee algunas caractersticas comunes
con el sndrome neurolptico maligno (NMS; nellfoleptic malignallt
syndrome) y la hipertermia maligna (MH; malignanr hipenhermia),
pero son muy diferentes su fisiologa y tratamiento.
Como lo sugieren los f rmacos que Jo desencadenan, el slnd ro-
me en cuestin surge cuando una sobredosis de un solo frmaco
o el empleo concomitante de varios culmina e n actividad seroto-
ninrgica excesiva e n el sistema ne rv ioso centra l, Es predeci ble y
no idiosincrtlsico. pero con frecuencia se diagnostica n de manera
errnea formas menos intensas. En modelos anima les de experi-
mentacin es posible revertir muchos de los sig nos del slndrome
con administracin de antagonistas de S-HTi sin embargo, tam-
bien pudieran participar otro s receptores de 5-HT. El dantroleno
no es ti l, a diferencia de su utilidad para tra tar MH. NMS es dio-
sincrtico y no predecible y al parecer se vincula con hipe rsensibi-
lidad a los efectos de antipsic6ticos que bloquean D~ inductores
de parkinsonismo, en algunos ind ividuos. MH se relaciona con un
d efecto gentico en los co nducto s de calcio RyR l del retlculo sar-
coplsmico de msculo estriado, lo cual permite la liberacin no
contro lada de ca lcio a partir de SR cuando se administran f~rma
cos desencadenantes (cap. 27).

de la esLr ucLur, lit' lu~ tripta nos co n la del ncleo 5-1-IT, e n el
esquema qu t' 1Se muestnl. Los tipos de receptu res mencionados
.~e de tectan en \'3 S05 cerebrales)' meningeos y t'n dios median su
con~tricdn . '1'ambien est<i n presentes en neuronas }' probable-
menLe ach.ian como receptores inhibitorios presinpti cos.
C / CH:
CH, NH SO~_ CH;?j
I \': H2 - CH2 - N ' CH3
" -
Sumltrlptn
Todos los J.gonistns de 5- HT dd tipo de los triptan l)~ Cl)n tra
1,\ mi gr'l!la tienen la Illi ~ rna cHcilcia o incluso mayor que la de
ntrns fmcos pllm cmpko illllleuiuto. como los alcaloides del
cornezuelo, en presentacio nes pa renterales, orales y rectales.
fa rmacocintic.'1 de los triptanos difiere notablemente y se se:'
en el cuadro 16-5. Muchos efectos adversos son leves e incluy
disestesias (hormigueo, calor y otras), mareos, debilidad rn USCII
lar, dolor cervi cal y en el caso de la presentaci n parenteral
sumatriptn, rt!'ucciones en el sitio de la inyeccin. En 1 a
de los pacientes hay molestias retroesternales y se ha sealad
Jolo r de ese tipo, probablemente porque los fr macos puede!
causar vasoespasmo coronario. Por tal razn, estn cont rain'
cados en sujetos con arterio patia coronar ia y en individuos,
angina. O t .1 desventaja es el hecho de que los efectos de
d uran menos que lo que la cefalea (en particular de almo trip
su mat riptn, rizatri pta n )' 7..olmi triptn, cuadro 16-5). Ca:
cunsecuencia, en ocasio nes son neasa rias varias dosis du raaa.
un ataque duradero de migrarla, y sus efectos adversos limitan
dosis m xima segma diaria. Adems. los productos en cues
son caros. El naratriptn y el eletriptn estn contrain dicados
individllos con deficiencia heptica o renal grave o sndrOme!
vascu]rcs perif ricos; el frovatriptn no est indicado en pe
nas con vasc ulo pa ta perifrica y tampoco lo est el zolmitripl
e n individuos co n el s'nd rome de W olff- Parkinson- White.

100 l ......................... .. ........................................ Otros agonistas serotonnicos

Dulur Nusea Fotofobia de empleo clnico
80 pa:,!.i~~.~.~.~~ .. ...p..~~!~!~.~ .t.e... .......................
~ La cisaprid a, agonista de 5- HT 4 , se utiliz par:l tratar el refl
E
w
'0 gastroesofgico )' tr:lstornos de motilidad. Por sus efectos tm.
~ 60 ..... .................. cos, en la actualidad en Estados Unidos slo se le distribuye pan:
n fines humanitarios. El tegaserod, agonista parcial de 5 - H T~.
.~ utiliza en el sndrome de colon irritable con estre imiento.
~ <o ..... ............. ......
datos de estos frmacos se expo nen en el captulo 62.
Entre los frma cos de mayor uso para tratar la depre
~
20 ...... ......... .....- }< y cuadros simila res estn los compuestos co mo la fl uoxetina
o tros SSRI que modula n la tra nsmisi n seroto ninrgica al bL
quear la rcraptaci n del transmisor. Los frm acos se expo~
O
p S P S P S en el captulo 30.
Tratamiento (P '" placebo. S '" sumatriptn)

FIGURA' 6 -3 Efectos del sumatrlpt~n (734 pacie ntes) o el placebo
(370 pacie nte~) en snto mas de mtgraa aguda 60 min despus de la
inyecc.in de 6 mg por lIia sulxut.!lnea. Todas las dife renc ias entre el
pl,>cebo y pi <,umalriptn tUllieron significacin estildlstlca. tCQn iOutOl'in""
Qn d e C,dy RK y 'Qt~ Tre~!mt!rn uf acu!p m!g",11\!' wlth suIxUIJI'II'OU' 'umatrlpra....
JAMA 1991;26S:l831.)
ANTAGONISTAS DE SEROTONINA
Las acdones de la sero tonina, a semejanza de las de histam;
se pueden antagoniza r en varias formas. El antagonismo es
talmente deseable en pacientes poco comunes que tiene n twma
carcinoide, y ta mbin pudiera ser til en otros t'dstornos .

CUADRO 16-5 Fa rma coci ntica de los triptanos
Ti empo que media hasta el
Fa rmaco Vas comie nzo de accin (ho ras)
Al motriptn Oral 1.6
Eletriptn Oral 1 20-40
Fro~atiptn Oral 3 2.5
Naratr iptn Oral 1 12.5
Riza t riptn Oral 1-2.5
Su m atriptn Oral, nasal y subcutnea 1.5 (0.2 por vla subcutnea)
Zoim itriptn Ora l, nasa l 1.5-3
Como se mencion antes, la sntesis de serotonina puede
inh ibirse por p -clorofenilalanin a y por p -c1oroanfetaminn. Sin
embargo, los dos agentes son demasiado txicos para uso ge-
neral. El almacenamien to de la serotonina se puede inhibir con
reserpina, pero su empleo en e! carcinoide es prcticamente
imposible, por los efectos simpa ticolticos de tal producto (cap.
11) y las concentraciones altas de serotonina circulante que son
consecuencia de su liberacin. Por tales razones, el bloqueo de
receptores constituye la estrategia teraputica ms importante
en situaciones de exceso de serotonina.
ANTAGONISTAS DE RECEPTORES
DE SEROTONINA
~I uy diversos frmacos que actan en otros receptores (como
seran los adrenorreceptores a , y los receptores histamnicos
HI) tambin bloquean los receptores serotonnicos. La fen oxi-
benzamina (cap. 10) produce bloqueo perdurable al Ilivel de los
receptores S-HI lo Adems, los alcalodes del cornezuelo (ex-
puestos en el ltimo aparlado de este captulo), son agonistas
parciales al nivel de los receptores de serotonina.
La cipr oheptadina se asemeja a los antihstamnicos fenotia-
znicos en su estructura qumica y posee notable efecto de anta-
gonista del receptor H 1 Ytambin de antagonista de 5-HI z. Las
acciones de dicho frmaco se pueden anticipar a partir de sus
afmidades por receptores histamnicos HI y de 5-H'I'. Evita los
efectos de ambas aminas al nivel de! msculo liso, pero no acta
en la secrecin estomacal estimulada por la histamina. Tambin
muestra notables efectos antimuscarnkos y causa sedacin.
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO DE CENTENO
Los alcalo ides de esta categora son producidos por Clllviceps
purpurea , hongo que ataca hierbas y granos y en particular el
centeno almacenado en un medio hmedo o apii.ado. El hongo
sintetiza histamina, acetilcolina, tiramina y otros productos bio-
lgicamente activos, adems de los peculiares alcaloides que lle-
van su nombre. Los alcaloides modifican los adrenorreceptores
a, los receptores dopamnicos, los receptores de S-HT y quiz
otros tipos de tales estructuras. Los hongos que parasitan otras
plantas he rbceas generan alcaloides similares.
CAPTULO 16 Histamina, serotonilla y akaloides dd cornezuelo 285
Dosis nica {m!J} Dosis m xima al dla (mg) Vida media {horll~l
6.25-125 15 3.3
80 ,
7.5 27
5 5.5
5-10 30 1
25-100 (oral) 100 2
1.252.5 10 2.'
Las aplicaciolles clnicas principales de la ciproheptadina in-
cluyen el tratamiento de manifestaciones del tumor careinoide en
msculo liso y la urticaria crigena. La dosis usual en adultos es de
12 a 16 mglda divididos en tres o cuatro dosis. Tiene lllgllntllltih-
dad en el sndrome por serotollllHl, I.ll'ro tUlte el hecho de que slo
est disponibl<:' en comprimidos, se debe triturar la ciproheptadim\
y administrarla en una sonda gstrica en personas inconscientes.
La ketallserina (fig. 16-2) es un antagonista de los receptores
5- HT, en msculo liso y otros tej idos, y posee actividad antago-
nista mnima o nula en otros receptores 5- HT () H,. Sin emb;1f-
go, el frmaco comentado bloq uea potell temente l o~ adreno
receptores a l en vasos. Elmcdicameuto es lln tllltagonisla de
los receptores 5- HT.1 en plaquetas y de la agregacin plaquetaria
estimulada por la serotonina. El mecanismo que interviene en
la accin hipotensora de la ketanserina probablemente abarca el
bloqueo de adrenorreceptores a l en mayor grado que el antago -
nismo de! receptor 5-HT;> . En Europa se dispone de la kentanse-
fina para tratar la hipertensin y cuadros vasoespsticos. pero 511
uso !la se ha aprobado C!l Eslados Unidos.
La r itanserina, orro antagonista de 5-HT 7 , tiene poca o nin -
guna accin bloqueadora a . Se ha sealado qu~ modifi ca ~ l ti ~m
po de hemorragia y aminora la formacin de tromboxulIo, q lliLi:
al alterar la funcin plaquetaria.
El ondansetrn es el prototlpico antagonista de 5-HT3" l Ysus
anlogos asumen gran importancia pa ra evitar la nusea y vmito
que surgen con operaciones y con quimiMer<1.putko" <111tineopl-
sicos. Sus caracterstica., se exponen en el capitulo 62.
Despus de considerar los efectos diversos atribuidos a la seroto-
nina y la naturalC'.l<\ heterognea de los receptores de 5-HT podran
ser clnicamente tiles otros antagunistas ~;J; c t ivus de 5-HT.
Desde hace mas de 2 000 aiios se reconocieron los trastornos
caractersticos que surgen en epidemias de intoxicacin por cor-
nezuelo (ergotismo), por ingestin accidental de sus alcaloides.
Los efectos ms impresionantes de la intoxicacin son la de-
menc ia con alucinaciones floridas ; el vasoespasmo duradero que
puede culminar en gangrena, y la estimulacin del msculo liso
del tero, la cual en el embarazo puede ocasionar aborto. Desde
la poca medieval se dio el nombre de fu ego de San Antonio al
ergotismo, pues se recurra a dicho santo para disminuir e! dolor
 ""
286 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso

ardoroso de la isquemia vasoespstica. En la poca actual se ha

Ergotismo: flagelo an vivo
Como se sea la en el te;o;to, de manera espordica ~ n ~poca s
antiguas y en la Edad Media surgieron epidemias de ergotis-
mo o intoxic<'Icl6n por granos contaminados con cornezuelo
de centeno. Es fa eil imllglnar el caos social que originaron el
dolor intenso, la gangrena, las alucinaciones, las convulsio-
nes y 10$ abonos, q ue su rg ieron en forma simultnea en t o-
dos los miembros de una com unidad, en la cual todos o casi
todos creflln en la b rUjera, la posesin demonIaca y castigos
sobrenaturales en los seres humanos por sus pecados. Las
creen cias mencionadas son poco comunes en muchas cu ltu -
ras actuales, pero el egotismo no ha d esaparecido. Una de-
mostracin convincente surg i en la pequea ald ea francesa
de POn t-$aint-Espirit en 1951, situacin descrita en el Br/(/sh
Medical Joumal en ese ao (Gabbai et al., 1951 ) Yen u na narra
cin en un libIO (Fuller, 1968). Algunos cientos de individuos
sufrieron sntomas, alucinaciones, convulsiones e Isquemia (y
algunos fallecieron) despus de consumir pan hecho con ha
rina contaminada. Se han producido ca sos similares en fecha
ms reciente en situacion es en que la pobreza, el hambre o
la incompetencia cu lminaron en el con sumo de granos con -
taminados. Los efecto s txi cos d el corn ezuelo causa d os por
la automedlca cln excesiva con preparados farmacuticos d e
ese tipo, se hiJn sealado ocasionalmente.
identificado epidemias espordicas (consltese el recuadro: ETgIo
tismo: flagelo an vivo) y ello obliga a la supervisin ininterrum
pida de todos los granos que sirven de alintento. Es frec ue nte
aparicin del problema en animales de pasloreo de muchas zo ~
porque los hongos pueden proliferar en la hierba que consumea
Adem!'. de los efectos comentados, los alcaloides del CO I""IK'"
' zuelo causan otros trastornos en el sistema nervioso centIllo
y m nas perifricas. El anlisis detallado de estructura/actividad.
las modificaciones semisintticas adecuadas perm iten obte~
diversos agentes de inters farmacolgico.
FARMACOLOGIA BAslCA DE ALCALOIDES
DEL CORNEZUELO
Aspectos qumicos y farmacocintca
Se pueden identificar dos grandes familias de co mpuestos
incorporan el ncleo de ergolina tetradcl ico: los alcaloides aIDl
nicos y los alcaloides pepticos (cuadro 16-6). Los dos grupos '
du >'en productos de importancia teraputica y toxicolgica.
Los alcaloides del cornezuelo se absorben en fOfma \'ari:
en el tubo digestivo. La dosis de ergotam ina ingerida es 10 W(I!I
mayor que la que se aplica por vla intramuscular, pero la rapi,

CUADRO 16 6 Principales derivados ergolinlcos (alcaloides del cornezuelo de centeno)

AlcalOides aminlC05 Alca loides pptidos

's

H
0 yY
11 R'
C-NH2 ~-""""
O
N

l'
OJ-N~O
N...... H R'
CH3 5

AI - N
,

R, R, R, ,
R' ,
R'

>
6-metilergolina - H - H
Er9otamil'la' -H - CH)
A..ido h~tJgico - 11 - COOH - CH,-<
Di['tilamida del - H o
cido li'>rg lco 11 (l-ergocriptioa - H - CH{CH Y1 - CH 2- CH{CH Yl
(lSD) - C - N{CH 2- CH1I1

E.gonovll'la - H o CH,oH I 6romocriptin - s, - CH{CHh -CH1- CH(CHJ 1l

(ergometrin) 11 I
- C - NHCHCH,

'la dl1drohergotamlna no p05ee el doble enlace de los Gubono$ <) y 10.


CUADRO 16-7 Efectos de los alcaloides del cornezue lo en diversos re<:eptores'
Alc~Joide del cornezuelo Adrenorreceptor o.
Bromocrlptina
&gonovina +++
&gotamina - - (PAI
OietUamlda del cido O H+
!isrgico (LSD
Metisergida + /0
loJ efectol 8gon ilta, e'tn ind i(~do~ por +; 10$ anlagon ina, por-, la ~u,e n c I 8 ~ ef~lo por Cl.l8 ~flnld "d 'elat iva po' el 'ecepto' 1,1 :.cIk.o IJ ~ I nmero de
..,Ina pa ,cial lpue<le n d etect"r~ ambos efe<:to$ a!iooista y an t.goni,ta) . SNC .. ~iltem~ '"'..... iolo (enlr. l.
de absorcin y las concentraciones sanguneas mximas despus de
Lt ingeslin del frmaco se pueden mejonlr con el consumo
de cafena (vase ms adelante). Los alcaloides amnicos lam -
bien se absorben en el recto y el vestbulo bucal y despus de
b aplicacin por aerosol en inhalador. En trminos generales, la
absorcin despus de inyeccin in tramuscular es lenLa pero fi,\ -
ble. La bromocriptina y la carbegolina se absorben de mancra
satisfacto ria en el tubo digestivo.
Lls alcaloides del cornezuelo se metabolizan de manera c)( -
tensa en el organismo. Los metabolitos primarios son hidroxila-
dos en el anillo A y los alcaloides pptidos son modificados cn
la fraccin pptida .
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
Los alcaloides del cornezuelo actan en receptores de diversos ti-
pos, Como lo indican los perfiles de color cn el cuadro 16-6, cnl..
estructura del cornezuelo se detectan los ncleos de catecolami-
nas (fenilctilamina, conjunto izquierdo)}' 5-HT (indol, C0I1jUlltO
derecho). Los efectos incluyen acciones agonista, agonista parcial
y antagonista al nivel de los adrenorreceptores a y los reccptores
serotonnicos (en particular 5- HT I " y 5-H1'lI.l; en menor grado,
5- HT 2 Y5-HT J ), Yacciones agonistas y agonistas parciales en
los receptores dopamnicos del sistema nervioso central (cuadro
16- 7). Adems, algunos miembros de la fam ilia del cornezue-
lo poseen notable afinidad por receptores presinpticos, en tan to
que otros muestran mayor selectividad por los que estn despus
de la unin (posunionales) . Se advierte un potente efecto estimu-
lante en el tero, que al parecer guarda un vnculo ntimo con
los efectos agonistas o agonistas parciales al nivel de los recepto-
res 5-1-iT2. Las variaciones estructurales intensifican la selectivi-
dad de algunos miembros de la famil ia por tipos especficos de
receptores.
B. Efectos en rganos y sistemas
1. Sistema nervioso central. Como lo indican las descrip-
ciones tradicionales del ergotismo, algunos de los alcaloides
nat urales son alucingenos potentes. La dietilamida del cido
n
lisrgico (LSD; Iysergic acid diethylalllide o "cido es un com-
puesto sinttico del cornezuelo que demuestra ntidamente tal
accin. El frmaco se utiliz en el laboratorio como antagonista
perifrico potente de 5-HTl' pero pruebas de peso sugieren que
CAPfTUW 16 Histamina, serolOllllla y al.:aloid~ del corncluclo 2B7
fleceptor de ~e rotonina ESlimulacln d.1 msculo
Receptor de dopamina (S-HT 2) liso en utero
+ + .... O
-(PA) + ++
O +(PA) H+
+
++ enSNC
+/0 - -- /PA) + /0
+ o ,igno, - , PA ,ignilic~
sus efectos en el comportamiento son mediados por IQ~ t:lt:c:to.~
agonistru al nivel de los receptores de 5-11'1'2 que estn anlo:s u
despus de la sinapsis (preuniona1cs o posunionales) e11 d Slste
ma nervioso cemral. A p"sar dI;' investiguciulIl;'!; alllplias, lI S~
ha identificado alguna utilidud d nica de los efectos de la !'I ietll-
amida del do Iisergico en el sisLema llt'.rvioso central. El abuso
de dicho producto ha plsaJo por etapas de l.':ervescencla y de
rervescencia, pero allll es ilmplio (~e expone en el capitulo 32) .
Los recepto res dopilminicos en el sistema nervioso cenlral
int('rvienen de manen! importante en el control motor extrapi-
ramidal y en la regulacin de la l ib~racin de prolactina por la
hipfisis. En el captulo 28 s~' Cxpoll(,lllas <!c..::tones tie b hromo-
crlpUna, ergolina pplida ~'Il d sistema extrapiramidal. De 1m
derivados del cornezuelo disponibles en el comercio, lu br-
mocriptilla, la cabergolina y la pergolida son los que muestran
mayor seleclividad pur lus n:ccpLores dopamnicos en la hipMl -
siso ~:stos suprimen de manera directa la secrecill de pruludiull
de los pituicitos, al activar los receptures dopaminicos regnlMio.
res (cap. 37) . Establ ecen competencia por la unin (':u1l tule) si-
tios, con la propia dop.'lmln.'l y con otros agonistas doparnlnicos
como la apomorfina .
2. Msculo liso vascular. lAI acci<;1I de los akaloid.'s dd cor-
nezuelo en el msculo liso vascular depende del frmaco, (le la
especie y de cada tipo de vaso, y por d Io slo se pueden hncer
pocas generalizaciones. En los sr:res humanos, la ergotamin:l y
compuestos similarC'S contraen cllsi ludo!; los vaws, si se USan
en concentraciones nu nomolares (frg. 16-4), El v:J.~eRp:J.smo es
duradero; dicha respuesta puede ser bloqueada en forma parcial
por los agentes corrientes de bloqueo a. Sin embargo. el efecto
de la ergotam ina tamhin abarca la llamada "inversin de adre-
nalina" (cap. 10) Yel Moqueo de la respuesta a oLros agonistas 0..
Este doble efecto refleja la accin agonisla parcial <.ld [inlliU:o
(cuadro 16-7). La ergotamina se disocia con gnm lentitud dd
receptor n, razn por la cual sus electos agonista y antagollista
duran largo tiempo, en ese receptor. El efecto en los adrennrre-
ceptores 13 es mnimo o nulo.
Gran parte de la vasoconslriccin causada por los alcaloides
del cornezuelo se puede atribuir a los efectos agonistas parcia-
les al nivel de los adrenorreceplores a, pero una parte podra ser
consecuencia de los efeclos al nivel de los receptores de 5-HT.
) En los receptores 5-HT1 en vasos se manifiestan los agonistas
parciales de ergotamina, ergonovina y metisergida. La accin
antimigraosa especifica e intensa de los derivados del corne-
zuelo, segn se pens originalmente, provenia de su accin en
288 SECCiN IV Frmacos con acciones im port antes en el msculo liso

1= 120
~
<
-----." . NE
. , , -,
~ ~ - ~ - ...
8
~
100 '.:-.---. 5-KT

"E
~ 80

~
60
,
~
4{}
V---- MT
~
:o< 20
MS
~
O
~ -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4
Concentracin (lag M)

FIGURA 16-4 Efectos de derivados del cornezuelo en la contraccl6n de segmentos aislados de tiras del tronco basilar de seres humanosextra m
du rante cirugia. Todos los derivildos del corn ezuelo son agon istas parciales y todos son ms potentes que los agonistas completos, noradrenalina
sero toni na_ DH!; dihidrocrgotamina; ERG, ergotamina; 5-HT, serotonina; MS. metisergida; MT, metilergometrina; NE, noradrenalina, (Con ~urorlud6n
Mall<,:.srnw<':lnltz~r E. En, S Hydl'O.o/ll)'Pr"ml~t Aokdlanisml in Pnmory tkodachts. OIHOO J. S.lXefla PR ledirorsl. RaV1!l1 Press. 1992.)

los receptores serolollllicos de vasos. No obstante, las hipLesis FARMACOLOGIA CLINICA

,Klul!:) u!::)lcn:)u cdn en los receptores de 5-HT de neuro-
nas prcsinpticas.
Despus de una sobredosis (on ergotamilla y frmacos simi-
lares. d vasoespasmo es intenso y duradero (cons[tese Efectos
lxicos y co ntrai nd icaciones, m... adelante); tal trastorno no
puede revertirse fcilmente con los antagonistas n, con los anla-
gonistas de serolonina ni con combinaciones de ambos.
Entre los alcaloides del corne7.uelo, un rasgo tpico de la er-
gotamina. es su espo!ctro do! acci6n vasocons1rictora potente. La
hidrogen<1cin de los alcaloides mencionados en las posiciolll:S 9
y I() (c\1d ro 16-6) gcnerfl ckrivudos ihidro quc tiencn menores
efectos ago llistas parciales de serotonina y mayors acciones de
bloqu~o sel~( tiYO d~ r ec~pt o r es (1.,.
3. Msculo liso en tero. la accin estim ulante de [os alea-
loirles del cornezuelo en elteJ'O, al igual que en msculo liso
\-ascular, al pa r~cer es una combinacin de efectos agon ista Ct.
serotoninico y de otra Indole. Ad e nl.i~, la sensibilidad de[ ttero a
lu ~ l{ccto ~ estimulalltl.'S del corne:wdo auml:nta de manera im-
presionanl!: dun1ll1!: el emburazo, quiz por el predominio cada
V~1. ll1<1yor ele receptorl's a l al evolucionar la gestacin. Como
consecuencia., el tero en el t rmino del emhara~.O es m6s sensi-
ble al cornezuelo que en 1m comienws de tal etapa, y mas sensible
que el rgano sin embarazo.
fu dosis muy pt'(.Iuf:u~, los prf:parados del cornezuelo des-
~l1 c.,dl" n<1 n cOlltr.lcciones )' relajaciones rtmicas dd tero. En
concemraciones mayores inductn contractura potente}' du -
radera. la ergonovina es ms selectiva que otros alcaloides del
corne'wdo pam actuar en el tero y es el agente mas Indicado
para apl iraciolles ob~l~l ricus dI:! estos frmacos.
4, Otros rganos con msculo liso. En muchos enfermos los
ukaloieles del com ",,,d o casi no ejercen efectos importantes (o
no los ejer(cn) l ' ll msculo liso dI:! bronquios o vias urinarias.
Por otra parte, son muy sensibles a ellos el tubo digestivo. En
"Igunos pacientes, incluso dosis pequeas pueden inducir nu-
seas, \'mitos y diarrea. TDI efecto es congruente con la accin ('n
el centro emtico del sistema nervioso central yen los receptores
Sl'rotonnicos del tubo d igestivo.
DE LOS ALCALOIDES DEL CORNEZUELO
Usos clinicos
A pesar de sus efectos txicos significativos, los alcaloides
cornezuelo an se utilizan en forma ampa en individuos
migraa o disfuncin hipofisaria y a veces inmediatamente
pues del parto.
A.Migraa
Los derivados del co rnezuelo son muy especificas contra el
lor de la migraa; no producen analges ia en otros cuadros.
frmacos de triplano que se revisaron son los preferidos
muchos clnicos y pacientes, pero el tratamiento tradicional
ergotamina tambin puede ser efica z si se utiliza durante el
d romo de un ataque; si se retrasa su uso se torna cada vez m
efi ca1~ El tartrato de ergotamina se d istribuye en presentad
oral, sublingual, de supositorio y para inhalador. Se le com
a menudo con cafena (100 mg de cafena por cada miligramo
tartrato de ergotamina), para facilitar la absorci n del alcalo!
la vasoconstriccin inducida por ergotamina dura 10",,;::-
tiempo y es acumulativa si se administra repetidas veces el m:,
dkamento, como ocurre en los ataques intensos de migraa.
tal razn se debe infor mar cuidadosamente al paciente de o
no reciba ms de 6 mg del preparado ingerible, en cada ataque.
exceda de 10 mg por semana. En el caso de ataques muy inte'
se pueden apca r por va endovenosa o intramuscularO.25 a- ~
mg del tartrato mencionado. Muchos cl n icos prefieren t
la migraa resistente con dihidroergotamina a razn de 0.5.1.
mg por via endovenosa. Tambien es eficaz la didroergot a ~
intranasal. La mctisergida, utilizada en el pasado para la pr_
la.-tis de la migraa, se retir del mercado por sus efectos t
(vase ms adelante).
B. Hiperprolactinemia
Las concentraciones sticas mayores de la prolactina, hOflDOlll
adenohipoflsaria, surgen con los tumores secretores de & .

t.mdula y tambin con el uso de antagonistas dopaminicos de
.. n central, en particular los frmacos antipsicticos que blo-
_..:.eaJ\ Dr La hiperprolactinemia, por efectos de retroalimenta-
_. "Il negativos, se acompaa de amenorrea e infecundidad de
.meres, y de galactorrea en personas de ambos sexos.
La b romocriptina es muy eficaz para disminuir las concen-
tnriones altas de prolactina que son consecuencia de tumores
'IIpOfisarios, y en algun os casos se ha vinculado con regresin del
lImI.or. La dosis usual de dicho fr maco es de 2.5 mg dos a tres
~ al da. La cabergolina tiene propiedades similares pero es
.as potente. Tambin se utiliza la bromocriptina en las mismas
- para suprimir la lactancia fisiolgica. Sin embargo, con el
aso duradero de bromocriplina o pergolida se han sealado efec-
txicos graves en el aparato cardiovascular despus del parla,
mn por la cual no se les emplea para tal indicacin (cap. 37).
c.. Hemo rragia pospa rto
El utero al t rmino de la gestacin es muy sensible a la accin
estim ulante del cornezuelo e incluso dosis moderadas generan
espasmo duradero}' potente de tal rgano muscular, lotalml'nte
4i.ferente del parto natural. Por tal razn, los derivados d ~1 cor-
arzuelo se utilizan slo para el control de la hl'IllOrragia uterina
w da y nunca se administran antes del parto. La oxitocina es el
.-gente preferido para controlar la hemorrngia pos parto, pero si
es ineficaz, cabe probar 0.2 mg de maleato de ergonovina por vla
Illtramuscular. Por lo comun es eficaz en trmino de 1 aS mi n
... menos txico que otros de rivados del cornezuelo, para dicha
;aplicacin. Se aplica al momento del nacimiento de la placen !.. O
mmediatamente despus si la hemorragia es profusa.
D_Diagnstico de la angina variante
La ergonovina por va endovenosa causa vasoconstriccin inme-
diata dura nte la angiografla coronaria para diagnosticar angina
variante, si existen segmentos reactivos de las coronarias.
E, Insuficiencia cerebral senil
La dihidroergotoxina , una mezcla de dihidro-u-ergocriplin:"l y
tres alcaloides similares pptidos dihidrogenados del cornezue-
kI (mesilatos de ergolo ide), durante anos han sido preconizados
para el alivio de los efectos de la senilidad y en fe cha ms re-
ciente para tratamiento d~ la cnfl'rmedad de A.1zh eimer. No hay
pruebas tiles de que con ellos se obtenga beneficio imporlante.
CAPfT ULO 16 Hisllllllina, semtonill:l y a1calllideli dd cornezuelo 289
Efectos txicos y contraindicaciones
Los efectos txicos ms frecuentes de los (lerivnul1s dd oome-
zuelo son alteraciones gastroi ntest inales, que incluyen diarrea,
nuseas)' vmitos. Tn l ervien~ ~ n tal situaci n la aclivad n del
centro emeT6geno del bulbo}' de los reptores de serolonina en
el tubo digestivo. Los ataqul's de migraila suden >lcompaflarse
de los s[nto nHls mencionados, antes de comenzar el tratumiento,
y por esa raz n los efectos adversos n\r~ vel COIlSLi tuyen (o ntr;\-
indicaciones para usar los d .. ,.vll<los del cornezuelo.
El {'(l'eto txico ms pd;gro.~ de la dosis excesiva df.' frllla
cos como la ergotamina y la crgonovinll es el v:lsnespasrno dura-
dero; este signo de estimuladn de musculo liso vascular puede
culminar en gnllgnma y obligar a am putacin. Se han scfmlwJu
cusos de infarto de inteSTin o en d()Jlde tambin es Ilecesarifl b
ablaci6n. El vasoespasmo perifrico causado por J criv;ldos. del
cornezuelo es resistente a la acdll JI.' muchos vasodibT,\dores,
pero se han obtenido buenos resultndos en algunos casos ,on la
administ racin de grandes dosis de nltroprusi:lto o llitroglice.i-
na en goteo endovascular.
La admini~tmcin de 1:1 melisergida. por largo tiempo se
vincul con la prolifemcic.n de tej ido conj untivo ~n d c~pa
co reLroperitoneal, cavidad pleura l y tejido cndocdH1ico. T..o~
cambios surgieron en forma insidiosa en cueslin dl' meses r
asumieron el tipo inicial de h idrollcfrosis (por obst ruccin de
los urteres) o soplos card iacos (por distorsin de las vlvu las
cardiacas). En algu nos casos, el dailo valvular oblig tl su sus-
tit ucin quirllrgica. Como consecuencia, el frmaco se retir
del comercio estadounidense. Cambios fihrMico s similun:s hall
sido consecuencia del U50 de los gon istas de 5-HT a largu vla-
zo, pre coni7~1d o en pocas pasauas pan! <ldelgtl7.iH (fen fl urami-
na, desfenfl uramina).
Otros efectos txicos de lus a1culo idl'S del co.ne7.uelo incluyen
somnolencia y en caso de la metiscrgida, situaciu nes ocusiOll<lles
de estimulacin del sistema nervioS{) central y alucinaciones. Dc
hecho, entre miembros de la ~clllt\1rtl de las drogas" a veces:>e
utiliz a b m <!ti~ergida como sustitutu de la LSD.
Las con traindicaciones para uli]zc los; derivad{1~ del co rne-
zuelo incluyen enfermedades vasculares obstructvas y colage-
nopatas.
No existen pruebas de que d uso co rriente de ergoTam ina
contra migrans SCl' peligrnso en embarazadas. Sin embargo,
muchos clnicos aconsejan cu utela }' restringir el empleo de di
chos derivados en ellas.
290 SECCIN IV frmacos con ccion~s importa nlc~ en el muscuJo liso

RESUMEN Frmacos con acciones en los receptores de histamina y serotoniria; alcaloides del cornezuelo

ANTl HISTAMINICOS CON A<C10N EN El RECEPTO R H,

Pr imer~ 'iener~d!l:

Difenhidramina Anl "gonlsmo competitivo a Disminuye o evita los IgE media las alergias Vas oral y p<lrenteral. duracin
nivel de los rffeptores H, efectos histaminicos en p<lnlcular en de accin 4 a 6 h . Efectos txicos;
en msculo liso. en la rinitis alrgica sed acin cu ando se I,ltilita en
c lulas I n m l,lni t ~ris primaveral y la la rin itis alrgica primaveral: en
tambin ant agon iz~ los unicari a empleo sn t oma s de bl oqueo musca rlnlco
rece ptores muscarlnlcos moderado como y en hipotensin onosttlca
y los "d renoceptores a sedante. antiemtico Inremaiones: sedacin aditiva
fuenemente sedante y contra la clnetosls junto con otros sedantes,lncluido
el alcohol inhibicin moderada de
CYP2D6; puede prolongar la accin
de algunos bloqueadores jl
Sev... nd~ g ene r.ci!l:
(elirizina Antagonismo competitivo Disminuye o evita los IgE media alergias, Va oral duracin de iKcln 12-24 h
al nivel de los receptores H, efectos hlstamlnlcos en en p<lnicular la rinitis - Efectos txicos: con dosis e~cesivas.
musculo liso y en clulas alrgica primaveral y sedacin y arritmias Imeracclones:
inmunitarias la unlcarl a mlnimas
- Otros antagon istas d! recep for H, de la primera generacin: la ciorfeniramina es (In antagonista de esta categora COI1 menor efecro sedantey efectos escaSIX
en el ~ i5t!!ffW a u fno1ll0
Antagonistas de receptores H ~ de la segunda generocin: la IOfolodillo y la fexofenodina 50n muy semejontes o lo ceririzina

ANTlHISTAMINI COS CON ACC I6N EN RECEPTOR H,

- Ometidina (cap. 62)

AGONISTAS DE SERO TO NINA

5-HT"/1":
- SUlnatriJ.ll.'in Agonistll pllrcilll lll nivel de No se conocen bien
los receptores 5-HT'I>'l{l sus efectos puede
disminuir la libera cin
del ppt ido propio del
gen de ca lclto nlna y el
edema perlvascu lar en
la circulac in cerebral
Ot/05 triptanm: semejantes 01 svmatriptdn,. excepto su farmacoclnldca (su accin dura 2 a 6 h)
Migrana y cefalea en Vias oral. nasal y parenteral .
brot es duraci n de acci6n, 2 h . Efecros
txicas: parestesias. mareos,
vawconstriccin corona rla -
Interacciones: accin ad itiva con
otros v/lsoco nstri Clores

j
S-HT.:
Ttgaserod. Consulll:rrel
caplru/ov]

ANTAGONISTAS DE LA SEROTON INA 5-HT I :

Ket~nseri n ~ (no I Antagonista com petitivo Evita la vasoconstricc in Hipertensin . sndro- Via oral . duraci6n, 12-24 h Efectos
dispon ible en En~ d os al nive l de los receptores y el broncoespas mo del me ca rci noide propio txicas: hipot ensi6n - Interacciones:
Unidos) 5-HT1 slm.lrome CJ rcinoide del tum or carci noide no se dispone de da tos
S-HT."ondo05etrn (cap. 62)

ALCALOID ES DEL COR NEZU ELO DE CENTENO

Va5os~ec:tyO~

- Ergolamina Efectos mixtos de agonista Causa conl riKcin Migrafla y cefalea en Vas oral. p.1renteral - duraci6n de
parcial ,,1 nivel de S-HT, y Intensa de msculo brotes accfI. 12 a 24 h ; Efectos txicos:
adrenerreceptores (1 liso. bloquea la vaso- el vasoespasmo duradero origina
const riccin IIgonista el gangrena; eSp<lsmo uterino
Ute rll lielllctivoli:
~ rgo novi na Efectos mixtos de agonista Igual que la ergotamina Hemorragia puerperal Vas oral. parenteral (metllergonovina
p ar~la l al nivel de 5-HT y poca selectividad por migra a duracin. 2 a 4 h Efectos txicos:
adrenorreceptores a msculO liso del tero como la erg otam ina'
Con selectivi d;Jd por el liiltllml nllrvlol o , . ntra!:
Dietil.lmida del jCldo I Agonista de 5-HT1 Ydopaml-I Alucinaciones . fii rmaco I Ninguna producto I Va oral - duracin de accin. varias
lisrgico nll en el SNC ant.lgonista de pslcotlcomimtico del que se abusa horas Efectos rxicos;estado
5HTlen tejidos perifficos ampliamente psictico duradero. revlviscencla
Bromrxrlptlrl(!, pergolido: derivado del comezuelo que se utiliza en la enfermedad de Parkinson (rop. 2B) y en el proJactinoma (cap. 37)
 CAPITULO 16 Histamina, serotonin.l y 3kaloide.~ del :orne7.u",lo 291

P.R~E. S.. E. .N. T.. A. .C. .I .O. .N. .E .S. . .D. .I .S. P. .O. .N. .I .B. .L .E. S.. . . . . . . . . . . .~("
.. \ ,\

ANTIHISTAMfNICOS (ANTAGONISTAS l.",,,I,I,I,,

Vfa oral: comprimidol de 5 mil
~
DE RECEPTOR Hl)* Lo rat"d lna
Aulutina Vla oral: comprimido, de 10 mil; comprimido, m~ti'ilb!cs de
Vb nasal: nebuli,.ador n:,lS~1 que expulsa lJ7 V-g (gammas)f\x.K;anada 5 mg; comprimidos de 10 ms de dcsl/llegr;I<;in r;ipid~; jarabe ton
Preparado oftilmioo: solucin con OS mglm l I mglml
Bromfeniramina Med izlna
Vla oral: comprimi dos d( 6 Y 12 mg de Uberadn extendida;comprimi - Via oml: comprimido, d~ 125. 25 Y50 m&". cipsula con 15 mg; compri -
dos masticables de 12 rng; suspensin con 2. 8 r 12 mg/S m! midos masticables de 25 mg
Budlllna Olopatadina
Vfa oral: comprimidos de SO ms puparado oftilmiCo: solucil\ al 0.1%
Carbonoxamina Fe nlndamlna
VI~ oral: comprimidos de 4 mg; c psulas de 8 y 10 mg d~ Ii~radn Va oral: cumprimid(lli de 25 mi!
extendida; liquido con 1.5, J.6 Y<1 m;l5 mi
Prometa:ri na
Ce tirizina Va oral: coJllprimidur; <1" 12.5, 25 Y.~() mg;jllmbe mn n_5 m&,~ mi
Via oral: comprimidos de Sr 10 mg; compri midos masticables de 5 r 10 Via pa",nlcral, 5OIU(:ln con 25 o 50 mglml rara inyeccin
ms; jarabe con 5 mgl3 mi Va rectal: supositoriOll con iJ.S.1S y SO mil:
C10rfenlramlna Trtpolidina
Va oral: comprimidos masticables, de 2 mg; comprimidO!> de 4 mg; ja- Va lOral: liquido con 1.25 mg/5 m i
robe C(lll 2 rngl5 mi
Vla oral. liberacin extendida: comprimidos de 8, 12 Y 16 mg; Cpslllas
de8y12mg ANTAGONISTAS DE RECEPTORES H,
Clemutlna
Con sultar el captulo 62.
Va oral: comprimidos con 1.34 y 2.68 mg; jarabe con 0.67 mgl5 mi
Clcllllnao
Vla oral: comprimidos de SO mg AGONISTAS DE S-HIDROXITRIPTAMINA
Clproh. pta dina
Vla (lral: comprimid(J$ d~ 4 mg; jar.lbc con 2 mgf5 mi Almotriptan
Vla oral: comprimidos con 6.25 y 12.5 mg
Desloratao d ina
Va oral: comprimidos de S mg; comprimidos de 2.5 y 5 mg de desinte - Eletriptn
gracin npida; jarabe con 2.S mgl5 mi Va oral: comp rim!do~ con 24.2 )" 48.5 mg (eQuivalen a 20)' 40 mg d~
l aba~)
Dexclorfeniramina
Vla (lraJ: comprimidos tk 4 Y6 O1g de liberacin ext~ndida; jarab~ con 2 Froviltriptn
rnglSml Va oral: comp rimidos con 2.5 rng

Dlmenhld rlnato Naratriptn

Vla o ral: comp rimidos de SO mg; comprimidos mastkables d~ SO mg; Va oral: colnl' r imidos (011 I Y 2.5 mi!
Hquido con 12.515 mi, 12.5 mgf4 mi y 15.62 mg/S mi Ai:ratrlptn
Va parenteral: SO mglml para inyeccin 1M o IV Va oral; comprimidOli (011 S u 10 nlS; (;l>lTIl'nn lld", de 5 1> IU me CIln
Dlfe nhldramlna de5integrad n en la boca
Va oral: comprimidos mastic.ables de 12.5 y 2S mg; comprimidos de 25 Sumaotriptin
y SO mg; cpsulas de 12.5 mg, y comprimi dos de desintegracin onll; VIa oral comprimidos con 25. SO r 100 nog
elixir y jaral>e con 12.5,25 mglS mi VJa nasal: di.positivo, de aerOK>l que expulsan S <> 20 m8 wudad" por
Via parenteral: 50 mg/ml para lnye<:c!n dosi.
Em ao dao stinll Vf.~ parcntcml: 4, 6 mg10.5 mi en IInldodrs ~\1toinyect~ble! con do,, fiJA

Preparado oftlmico: wlucin al 0.05% para inyeccin suhcutnncn

Ep lnutl ne Zo lmltrlptin
Preparado oftlmico: wlu(in al 0.05% Va oral: comprimido, dt 2.5 f S fUt;: ~"'''pri lllld{)~ de 2.5 de o.l",;mlc -
sracin t n la ba.
Fexofe nildinil ,
Vla nasal: 5mg
Via otlli: comprimidos de 30, 60 Y 180 mg; comprimidos de 30 mg <k <ks-
inltgraci6n r:pi<b; SUS(lCII$in con 6 Illglml
Hi-drOlli:rinil ANTAGONISTAS DE 5-HT
Va (lraJ: comprimidos de 10, 2S y SO mg; dpsulas con 25, 50 Y100 mg; Cons .. ltesc cl capitulo 62
Jarabe con 10 mgl5 mi; suspensin con 2S mg/5 mi
Vla parenttra l: 25 y SO mgfml para inyeccin
Ketotife no
AGONISTAS DEL RECEPTOR
Preparado oftlmico: solucin al 0.025% DE MELATONINA
Levocabastina Ril melten
Preparado oftlmico: solucin al 0.05% VJa orol: comprimidos de 8 mS

292 SECCi N I V Frmacos con acciones imporLante& en el msculo liso
ALCALOIDES DEL CORNEZUELO
DECENTEND
Oihidfo . rgotll mina
Via IIftW:.o mgtml en aerosol nasal
v~ pArenteral (D.H E, 45): t mglml pum !nYl'Ccln
Irgllnllyina
Vil ()r~J: comprimido, d( 0.2 mg
'Ol rol "nhh ;.,I~m;n;a" ,~ ~xpenden solamente en cQmblnaciones, por ~j~mrJo , (011)0 1:0 fenil~fr;na.
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Mezclas de ergota mlna
Via oral: comvrimic\os co n 1 rng de ergotamina/lOO rng de cafena
Va rlat: supositorios con 2 mg de ergotarnina/lOO mg de cafena
Ta rtrato d e e-rgota mlna
Via subtingu~l: tabletas sublinguales de 2 mg
Me tilergonoYin il
Va ural: cQmvrimidos con 0.2 mg
Va parenteral: 0.2 "'g/mi para inyeccin
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Pptidos vasoactivos
Jan A. Reid, PhD
CASO CLiNICO
En una revisin sistemtica se observ que un varn de 45
aos tena hipertensin arterial (165/ 100 mmHg), cifra que
continu igual en dos consultas de vigilancia. El mdico le
recet inicialmente hidroclorotiazida, un diurtico que suele
utilizarse para combatir la hipertensin. Aunque dicho fr-
maco disminuy la presin, sta persisti en niveles an altos
(145/95 mmHg) y por ello se envi al paciente a una clnica
universitaria de hipertensin. La valoracin del md ico en esa
institucin indic incremento de la actividad de ren ina plas-
mtica y de la concentracin de aldosterona. Por esa causa se
sustituy la hidroc1orotiazida por enalapril, un inhibidor de
Los pptidos son ut ilizados por casi todos los tejidos para la
comu nicacin intercelular. Como se seala en los captulos 6
}' 21, desempean func iones importan tes en los sistemas ner
viosos autnomo y central. Algunos pptidos tambin ejercen
efect os directos decisivos en msculo liso vascular y en Olro~
sitios; incluyen los vasoconstrictores (angiotellsilla I1, vaso-
ANGIOTENSINA - -
BloslNTESIS
la va para la formacin y el metabolismo de la angiotensina 1I
se resume en la fi gu ra 17-1. Las fases principales incluyen la se-
paracin de la angiotensina I a partir del angiotensingeno, por
accin enzimtica de la ren ina; conversin de angiotensina I
en angiotens ina I [ por la enzima convertidora, y degradacin de
angiotensina [1 por algunas peptidasas.
e A P TUL o
la enzima convertidora de angiotcnsina (ACE angiotmsin-
converling enzymc). Con d nuevo frma co la presin llep; a
niveles casi normales. Sin embargo, despui..s de algunas .~ema
nas de recibir ese f rmaco, el paciente volvi al mdico y se-
al que tenl;! tos persistente. Adems. ~e dett.>chl ron algunos
signos de angioedema. Cul es el mt:canisrno por el que el
enalapril disminuye la presin arterial? t Por qu en ocnsione~
causa tos y angi<X!dema? Qu otros f:irn1aco~ son lilies para
inhibir la secrecin de renina o suprimir el sistema de nmin;l-
angiotensina y disminu ir la pre.~ i n anerial. sin los credos ad-
versos del enalapril?
presina, cndotelinas, neuropptldo Y y urotensilln) y los
vasodilatadores (bradicinina y dninas similares, pptidos
natriurctico e intestinal \'asoaclivo, susta ncia P, neurolen-
sina, pcptldo del gcn de calcitonin: y adcenomedullna). El
capitulo presen te se ocupa de las acciones de los r~ptidos en
el m sculo liso.
Renina y factores que controlan
su secrecin
La renina es una aspanil proteasa quc cataliza en fo rma especfi -
ca la hidrlisis del decapptido angiotensina 1 a partir del angioten-
singeno. Se sintetiza en la forma de prehonnona, que es mtxlific-.lda
hasta el tipo de prorrenina, sustancia inactiva, y despus;! la for-
ma de renina activa, glucoproteina com puesta de 340 aminocidos.
293
294 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14
Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro -Phe-His-Leu-Val -Il e-His-Asn-A
Angiotensingeno
Pro".nlna -----1enlna l
Asp-Arg-Val-Tyr.lle -His- Pro-Phe-His-Leu
Anglotensina I
Enzlm. conv.rlldor8
Asp-A rQ-Val -Tyr- lIe-His-Pro-Phe
Anglotensina 11
Aminopepll,!-u
Arg-Vel -T 'Ir -lIe-His-Pro-Phe
All9iotensina 111
1nQlo.....,na!.. 1
Fragmentos pptidos
FIGURA 17-1 Estruct urilSqulmlcas de compo nentes del sistema
de reniM-anglotenslna . Se muestJa la '>{'cuenda de aminocidos del
extremo olminico del mgiolemln6g ~no humano. R denota el resto de la
molkulll prolelnica. Cunsultew el t(')(tO para Identificar fases adiciona-
les en la formacin y i!1 metabollsmo de pptidos de angiotl!Osina.
La renina en la drculadn proviene de los rjlones. En algunos
tej idos (,.'xtrarrenoJes, que incluyen vasos sanguneos, tero, gln-
dulas salivales y corll..'za supl'rrenal, estn presentes enzi.mas con
actividad reniniCurllll..'. pero no se ha definido si tienen alguna ac-
tividad fisiolgica. En el ri n . la renina se si nteti7.a y almacena
en ti aparato yux taglomemlar UI;! la llcfrona. El sitio de sintesis,
almacenamiento y lib.-mcin de la renina son clulas granulo-
sas !:spl:cia:mdas JJn1llada.~ yuxtaglomerulares. La mcula densa
el; un ~~m('nlo espe.::ia]7.ado de la nefrona en relacin con los
compom:n les vasculares del aparato yuxta~lomcrular. Los com-
ponente:; va.~cu l ar y tubular del aparato m~ncionado, incluidas
sus cehd;$, rt:dnen estlmulos de Ileuron; nl.lradrenrglcas.
La rapidez con que los rion('S secretan renina y la cantidad
qUe producen son el faclor dell;!rminante de la actividad del siste-
ma de renina-angiotellsina. L., forma activa de la enzima es libera-
da por exocilosis if1rn~Jiatamente de,~pu~ de la eslimulacin del
apanllo yuxtaglomerular. La prorn:nina se libera en forma cons-
titutiva con una rapidez y canUdad mayores que las de la reni na
activ, 10 cual explica el hecho de que I prorren ina constituye SO a
90% de la Tellina totall..'n la circulacin . Al fi nal de este apartado se
t;xpone la importancia de la prorrenina circulante. La secrecin de
rt;nini'l activa es controlada por d iversos factores como el receptor
va~uJ.lr renal, la mcula densa, el sistema nervioso simptico y la
angioten.~ina 11.
A. Receptor vascular renal
El receptor vascular renal actua como un barorrcceptor; la dismi-
nlJdon de la tensin que capta origina mayor liberacin de renina
y el f(!nm~( l o contrario (incremento de la tensin) la disminu-
ye. Al parecer el receptor esta en las arteriolas aferen tes, quiz el
las clulas yuxtaglomerulares. Los cambios que induce la tensiOl
en la liberacin de reni na son mediados por modificaciones en
concentracin de calcio en las clulas yuxtaglom erulares.
B. Mcula densa
La estructura mencionada contiene un mecanismo de receptod
dife rente, sensible a cambios en la llegada (mayor o menor)
sodio o el cloruro al tubulo distal. La menor llegada a la zona di.
estimula la secrecin de renina, y el fenmeno contrario, la dislm
nu ye. Entre los posibles compuestos que intervienen en la lranslm
sin de seales entre la mcula densa y las clulas yuxtaglomerua.
res se incluyen adenosina, prostaglandinas r xido ntrico.
C. Sistema nervioso simptico
Las maniobras que intensifican la actividad nerviosa renal esa.-
mulan la secrecin de renina, en tanto que la desnervacin '
los riones suprime tal fenmeno. La noradrenalina estimula
secrecin de renina por accin directa en las clulas }'UXta",
merulares, y en los seres hu manos d icho efecto es mediado
los adrenorrcceptores PI'
La adrenalina y la noradrenalina circulantes actuan tal vez
los m ismos mecanismos que lo hace la noradrenalina liberada
forma local desde los nervios simpticos de riones, pero ha)' di-
tos de que un componente importante de la respuesta secretl
de renina a las catecalaminas circulantes es m ediada po r recepw
res Pextrarrenales.
D. Angiotensina
La angiotensina 11 inhibe la secrecin de reni na. Tal inhibicic:.
que es consecuencia de la accin di recta del pptido en las cl
yux taglomerulares, es la base del mecanismo de retroalimefltl.
d n negativa del a~ corta que controla la secrecin de renina.
interrupcin de e~e elemento de retroalimentacin por medio
inhibidores del sistema de renina-angiotensina (vase adela.ruc:
estimula la secrecin de renina.
E. Vfas de sealizacin intracelulares
Datos de investigaciones sugieren que la secrecin de renina
p."lfte de las clulas yuxtaglomerulares es controlada por la inlem-
lacin de tre~ mensajeros intracelulares que son el monoros'
clclico de adenosina (cAMP; cyc/ic adenosine m07lOphospharc
el monofosfato cclico de guanosina (cCMP; cyc1ic guano;
monophosphate) y la concentracin de caldo citoslico libre f ..
17-2). AJ parecer la inlervendn ms importante es la del cAMI'.
Casi todas las maniobras (tal vez todas) que incrementen las coa-
centraciones de cAMP, incluida la activacin de la adenililcid
la inhibicin de la Cosfodiesterasa de cAMP y la administracinc"
anlogos del monofosfato en cuestin, aumentan la secreciIJ
de renina. El monofosfato cclico de guanosina y el calcio al pare-
cer modifican en forma indirecta la secrecin de renina, al cam
biar las concentraciones de cAMP.
F. Alteracin farmacolgica de la liberacin
de renina
La liberacin de renina se altera por d ive rsos frm acos. Di
liberacin eS estimulada por vasodilatado res (hidralazina, ID
noxidil, nitroprusiato), por ago nistas de adrenorreceptares P
por antagonistas de adrenorreceptores a, por inhibidores de fOl

Nervios
simpticos
renales
~
Presin
de arteria
cAMP
Ca 2+
Ca 2+
FIGURA 17~2 Estmulos fisiolg icos importantes para la secrecin de ren ina y (propuesta) integrac in con las vas de ser'lalizacin en la c lula yux-
tagl omerular. AC, adeni lilciclasa; Ang 11, angiotensina 11; ANP, pptido natriurtico auricular; cGK, proteincinasa G; GC -A, guanil ilciclasa en partculas;
1P1, inositol trifosfato; NO, xido ntrico; PDE3, fosfodiesterasa-3; PKA, proteincinasa A; PLC, fosfolipasa C; sGC, guanllilciclasa soluble. Icon auto rln cin
de Schwe d. F el. l: Renin rele.,e . Physio logy 2007;22;310.)
fo diesterasa (como teoftlina, mUrinona y rolipram) y por gran
parte de los diurticos y anestsicos. La estimulacin menciona-
da podra intervenir en los mecanismos de control descritos. En
los apartados siguientes se revisan los frmacos que inhiben la
liberacin de renina.
Angiotensingeno
El angiotensingeno es el sustrato protenico circulante a par-
tir del cual la renina "separa" la angiotensina 1. Es sintetizado
en el hgado. La forma human a de tal sustancia es una glu-
coproteina con peso molecular aproximado de 57 000. En la
figura 17 -1 se incluyen los 14 aminocidos de la terminacin
amnica de la molcula. En los seres humanos, la concentra-
cin de angiotensingeno en la circulacin eS menur que Km
de la reaccin de renina/angiotensingeno, y por tal causa es
un elemento determinante del ritmo y cantidad de formacin
de angiotensina.
La produccin de angiotensingeno aumenta por accin de
corticoesteroides, estrgenos, hormonas tiroideas y angioten-
sina II. Tambin incrementa en el embarazo y en mujeres que
reciben anticonceptivos que contienen estrgeno. la mayor
concentracin plasmtica de anagiotensingeno, segn ex-
pertos, contribuye a la hipertensin que a veces surge en tales
situaciones.
CAPITULO 17 P-ptidos vasoactivos 2~5
Carga
de sodio ~ NO
de la mcula
densa
----~c:>~---- CGMP
e(E>
ANP
PKA
-0 CGK
Ranina
activa
Angiotensina I
Aunque la angiotensina Tcontiene las series de pptidos nece~a
rias para todas las acciones del sistema de rcn ina-angiorcnsina,
su actividad biolgica es mnima o nula. En vez de ello se nc-.:c-
sita que la enzima convertidora la transforme en ungiotensim\ 11
(fig. 17-1). La angiotensina 1 tambi~n puede recibir la accin de
aminopeptidasas plasmticas o histicas para formar [des-Asp' J
angiotensina I que a su vez se transformar en [des-Aspl ]angio
tensina II (conocida comnmen te como angiotensina II), por
accin de la enzima convertidora.
Enzima convert idora (ACE, dipeptidasa
de peptidilo, cininasa 11)
La enzima convertidora es una dipeptidil carbox.ipeptida:;a que
cataliza la separacin de dipptidos desde el carboxilo terminal de
algunos pptidos. Sus principales sustratos son angiotensina I que
se transforma en angiotensina ll, y la bradicinina, que ella inactiva
(vase adelante). Tambin separa (desdobla) las encefalinas y la
sustancia P, aunque no se ha definido la importancia fisiolgica de
tales efectos. El penltimo residuO prollico anula la accin de la
enzima convertidota y, por tal motivo, la angiotensina 11 no se hi-
droliza por dicha enzima. La enzima convertidora est distribuida
en forma extensa en el organismo. En muchos tejidos est situada
296 SECCIN I V Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
en la superficie luminal de las clulas del endotelio vascular, y por
consecuencia, en ntimo contacto con la sangre circulante.
En fecha reciente se observ que las clulas endoteliales vascu-
lares de riones, corazn y testculos expresaban en forma abu n-
dante un homlogo de la enzima convertido ra, conocida como
ACE2. A difen-ncia de la enzima original, ACE2 slo posee un
sitio activo y aclua como carboxipeptidasa y no como dipeplidi!-.
ca rboxipeptirh~a. Separa un solo aminocido de la terminal C de
angiotensina I que fo rma angiotensina (1 -9) inactiva, pero que
es transformada en angiotensina ( 1-7) por accin de la ACE, La
ACE2 tam b{~n degrada angiolensina 11 en angiotensina (1 -7) y
esta llltima, que po~ee actividad vasodilatadora, posiblemente sea
antagonista de la actividad vasoconstricto r.l de angioteosina I\.
La ACE2 tambi~11 difiere de la ACE en que no hidroliza la bradi-
cinina y no es an11lada por los inhibidores de la enzima conver-
tidora (vease adelante). Por consiguil:!utl:!. la enzima !>i' asemeja
ms bien a una angi ulcnsinasa y no a la enl.ima convertidora.
Se ha planteado que la ACE2 interviene en enfermedades
cardiovascula res y renales, diabetes, embarazo }' neumopatia.
Como aspecto interesan te acta como receptor de coronavirus,
pa n Clll<ls quc origi nan el sndrome d~ neumona coron<lvrica
<lgud :\ y gra.ve.
Angiotensinasa
La angiolcllsilla n, cU),a vida media plasmatica es de 15 a 60 s,
se elimina con rapidez dl' la rculacin por diversas peptidasas
al Mcid;.~ en forma global como angiotl'nsinasa. Se metaboliza
dllmn ll' su p.1 SO PO!' nmchos de los lechos vasculares (una excep-
cin notable ~on los pulmones). Mllcho~ de los metabolitos de
angiotl'nsina II son biolgicamente inactivos, pero el producto
inldal de la accin de la aminopeptidas3, que es Ides-AsplJan-
giotensina 11, conserva intensa actividad b iolgica,
ACCIONES DE LA ANGIOTENSINA 11
J!stil ('nzima ejerce acciones importantes en msculo liso vascu-
lar, en cortel...1 suprarrenal, riones, corazn y cerebro, Por me-
dio de las acciones comentadas, el sistema de renina-angio tensi-
n a in terviene de manera decisiva en la regulacin del equi librio
hidruelectrolticQ y (1) la presin ar h! rial. La actividad excesiva
d(' dicho ~ i slema puede ocasionar hipertensin y perturbacio-
nes de la h omeostrt~ia (j e liquidos y electrlitos.
Presin arterial
1.1 angiote nsina 1I t:r. un agente p reso r mu)' potente (sobre bases
molares tiene una palencia 40 veces maror, en promedio, que la
de la noradrenalina). i<l resp uesta presorn ti ltl adminiMracin
endo ve nosa de dichu ~u~lancill comienza en 10 a 15 s y persis-
te duntnte d goteo dur(1d~m . Un componente importa nte de la
resp ues ta presara proviene de la contraccin directa del mscu-
lo lis vascular (en pnrticul;\r arteriolas). Sin embargo, la angio-
ten,i na TI intensifica 3dem~s la presin arterial, por acciones en
el ce r ~hro y el sistema ne rvioso autnomo. l.a respuesta presora
(1 di ch<l SllMancia ~ue l e aco mpaarse de escasa o nula bradicar-
d ia nefleja, porque el pptido acta en el ~llcefalo para "re<lj ustar"
el control reflejo por barorrcccptorcs de la frecuencia cardiaca, a
ulla presin mayor.
t., angitensina 11 ta m bin interacta con el sistema ne rvio-
so autnomo; estimulu los ganglios de dicho sistema, in tensi fi -
ca la liberacin de adrenalina y noradrenalina desde la mdn-
la suprarrenal)' como factor de mayor importancia, facilita
transmisin simptica al actuar en las terminaciones nervi ~
adre nrgicas; este l timo efecto comprende el incremento en
liberacin y disminucin en la recaptacin de noradrenali.oaJ
La angiotensina Ir tambin tiene una accin inotrpica posi '
directa menos im po rtante en el corazn.
Corteza suprarrenal
L, angio te nsina 11 acta en forma d irecta en la zona glome:
de la corteza suprarrenal en donde est imula la sntesis y li be~
cin de aldosterona. En concentraciones grandes, dicho age
ta mbin estimul:\ la sntesis de g1ucoco rticoides.
Riones
La angiotensina 11 acta en los riones al producir la constrif::
cin de los vasos, incrementar la reso rcin de sod io en t
p roximal e inhi bir la secrecin de re nin a.
Sistema nervioso central
Adems de sus efectos centrales en la presin arte rial, la angi
tensina 11 ac ta en el sistema nervioso central para estimular
ingestin de lquidos (efecto dipsgeno) y aumentar la secTl
de vasopresina )' hormo na adrenocorticotrpica (ACTH; a,
nocorticotropic hormone). No se conoce en detalle la impon.'
cia fisi olgica de los efectm de la angiotensi na 11 en la sed (ef
dipsgeno) y la secrecin de hormonas de la hipfisis.
Crecimiento celular
La angiotensina 11 ejerce una fu ncin mitgena en las clulas
\'asos y de miocardio y puede co ntribuir a la gnesis y evolul .
de la hipertrofia cardiovascular. Tambin posee efectos imi
tan tes en el cndotelio vascular. Por todo esto, se ha dicho
la hiperacti vidad del sist~ma de reninaangiotensina consti
uno de los fa ctores ms importan tes en la gnesis de la \ 'i
lopad a hipenensiva. Pruebas abundantes indican que los iflhQi
dores de la ACE y los antago nistas del rece ptor de angioten
11 (vase adelante) lentifican O imp iden los cambios morfo1-...
cos (remodelacin) despus del infarto del miocardio, que
otras circunstancias culminaran en insuficiencia cardiaca.
RECEPTORES DE ANGIOTENSINA
y MECANISMO DE ACCiN
Los receptores dI:! angiotensina Ir estn distribuidos de ma:
amplia en el organismo, ya semejanza de los que correspo
a otras hormo nas pptidas. los destinados a ella se encuen'
en la membra na plasmtica de clulas "efectoras", situacin
permite el in icio rapido de sus dive rsas acCiones.
Se han identificado dos subtipos particulares de recepl1
de angiotensina !I que ha n sido llamados AT , }' AT 2' con
en su afinidad difere ncial por antagonistas. y su sensibilid.M
agentes reductores de sulihidrilo. Los receptores AT 1 tien en
gran afinidad por ellosartn y escasa afinidad por PO 123l
(antagon ista no pptido en experimentacin), en ta nto que
receptores AT1 muestran eno rme afi n idad por el ago nista e:
rimen tal mencionado)' escasa afinidad por ellosartn. La an~

ansina JI Y la saralasina (vase adelante) se ligan por igual a los
subtipos. La proporcin relativa en que estn ambos subti-
?JS vara de un tejido a otro: los receptores A T 1 predominan en
el msculo liso vascular.
~{ uchas de las acciones conocidas de la angiotensina 11 son
mediadas por el receptor AT que es un receptor acoplado a la
;."'Olena G . La unin de angiotensina JI a receptores AT en el
msculo li~o vascular activa la fosfolipasa C y genera nositol
aisfosfato y diacilglicerol (cap. 2). Los fenmenos comentados,
que suceden en trmino de segundos, culminan en la contrac-
cin del msculo liso.
La estim uladn del crecimiento vascular y cardiaco por la
.angioten sina TI es mediada por otras vas, quiz por cinilsas de
m asina que actan o no como receptores como la cinasa de ti-
rosina Janus Jak2 y, la mayor transcripcin de genes especifica s
cap. 2).
El receptor AT posee una estructura y una afinidad por la
angiotensina II semejantes a las que muestra al nivel de receptor
AT I . Sin embargo, a diferencia de 10 sealado, la estimulacin de
los receptores AT 2 causa vasodilatacin, que podra antagonizar
la vasoconstriccin que es consecuencia de la estimulacin del
ret:eptor AT . La vasodilatacin mediada por el receptor AT 2 al
parecer depende del xido ntrico (NO) y pudiera participar la
va del receptor Bl de bradicinina-xido ntrico-cGMP.
Los receptores AT> estn en gran nmero en todos los teji -
dos durante el desarrollo fetal, pero son menos abundantes en
el adulto, en que se expresan en cantidades suficientes y gran -
des slo en la mdula suprarrenal, tejidos de rganos de repro-
duccin, endotelio vascular y zonas del cerebro. El nmero de
receptores AT z aumenta en cuadros patolgicos como la insu-
ficiencia cardiaca y el infarto del miocardio. Las funciones de
dicho receptor al parecer incluyen el desarrollo de tejido fetal,
inhibicin del crecimiento y la proliferacin, diferenciacin ce-
lular, apoptosis yvasodilatacin .
INHIBICION DEL SISTEMA
DE RENINA-ANGIOTENSINA
Ante la importancia del sistema recin sealado en enfermeda-
des cardiovasculares, se han realizado intentos importantes por
la obtencin de frmacos que 10 inhiban. Se dispone ahora de
gran variedad de agentes que antagonizan la formacin o la ac-
cin de angjotensina II. Algunos de ellos bloquean la secrecin
de renina, pero los nuevos inhiben la conversin de angiotensi-
na I en II, bloquean los receptores AT y angiotensina e inhiben
la accin enzimtica de la renina.
Frmacos que antagonizan la secrecin
de renina
Algunos medicamentos que interfieren en el sistema nervioso
simptico inhiben la secrecin de renina, 'i entre los ejemplos
estn la cJonidina y el propranolol. La primera inhibe la secre-
cin de renina al disminuir la actividad de nervios simpticos
en riones, accin mediada por estructuras centrales del sistema
nervioso y tambin pudiera ejercer una accin intrarrenal direc-
ta. El propranolol )' otros agentes que antagonizan los adreno-
receptores ~ actan al uanular~ los receptores ~ in trarrenales y
extrarrenales que participan en el control nervioso de la secre-
cin de renina.
CA PITULO 17 P('ptitlus Vl1SUlH.;[ivus 297
Inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina
Hoyen da se utiliza en forma amplia una clase importante de in-
hibidorcs de la ACE activos por va oral. Ejemplos de los m,b po-
tentes en el comercio son el captopril y el enalapril. Difieren en
su estmctura y farmJcocintica, pero en la practica corriente puede
utilizarse de manera indistinta el WlO o el otro. Los inhibidores de
la ACE dismillu)'enla resistencia vl1K\llar ~istmit.:l sin a;elerar la
frecuencia cardiaca, y estimulan liJ n<ltrinresis. Como ~e de,~crihi
en los caprulos 11 }' 13 son eficaces para tratar la hipertensin, dis-
min uir la morbilidau y la mortalidad en la insuficiencia cardiiJCiJ
yen la d isfuncin del ventrculo izquierdo despus de infarto del
miocardio, y retrasar la progresin de la ndropata diabtli<,:u.
Los inhibidores de la ACE, adems de bloyulur 1u conversin
de iJngiotensina Ten TT, tambin inhiben la degradacin de otras
sustancias, que incluyen hradicinina, sustancia P)' encdalina~ .
La accin de tales inhibidores para anular Id melubulislUU lle
bradicinina contribuye en forma Iloluble a su accin hipotenso-
ra (fig. t t -5), '1 al parecer son la causa de algu nos de los efectos
adversos como tos y angioedema.
Antagonistas del receptor de anglotensina
Se cuenta con potentes antagonistas peptidos de la accin de all-
giotensina II y el mejor conocido es la saralasina, agofil~cla pllr-
cial. El frmaco disminuye la presi6n arterial en sujetus hiperten
sos, pero puede desencadenar respuestas presuras ell particular
cuando las concentraciUllCS cin:ulunles de angiotcnsina TT son
pequefi.as. Debe administrarse por va endovenosa, ra;<,n por la
cual se utiliza slo para fines r.le inwstigacin en la hipertensin
que depende de renina y otros estados hiperreninmicm.
Poseen inters muchu mayor los anl,lgonista s 110 flptidos
del receptor de angiotensina II (AREs; Imgio/;n:;in receptor
blockers). Despus de ingeridos, losartn, valsartn, eprosar-
tn, irbesartn, candesartn, olmesartn y telmisartn son
antagonistas competitivos activos, potentes y especlcos, de los
receptores AT de angiotensina. La eficacia de ell08 <::n la hiper-
tensin es semejante a la de los inhibidor<::s de la ACE, pero se
acompaan de una menor incidencia de tos. A semej anza de los
inhibir.lures de la ACE, los ARB lentifiCiJnla evolucin de la ne-
fropatia diabtica. Los antagoni stas tambin son eficaces en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca )' constituyen unu ulter-
nativa til si BU se luleran en (orIlla adecuada los inhibidores de
la ACE. A semejal17..a de estos ltimos, son tolerados de modo
satisfactorio, pero no deben adminislrar~e a individuos con 11(' -
fropata no diabtica, ni a mujeres enbant:Ludas.
Los antgonistas no pptidm del receptor de angiorensina 11
actuales muestran selectividad por el receptor AT. El uso durade-
ro de tales frmaco s desinhibe la secrecin de fI-'lIina e incrementa
las concentraciunes de angiotensil1a JI circulantes; por esa razn,
puede haber una mayor esti111ulaci6n de los receptores Al 2, si-
tuacin que puede ser importante, porque h an surgir.lo datos de
que la activacin del receptor recin mencionado origina '~J.sodi
latacin y otros efectos beneficiosos. Para fines de investigacin se
cuenta con antagonistas del receptor AT 2 como PD 123177, pero
por el momento no tiene aplicaciones en seres humanos.
Los beneficios clnicos de ARB son similares a los de los inhi-
bidores de ACE, pero no se sabe si un grupo de frmacos posee
ventajas netas en comparacin con el otro. Las combinaciones de
frmacos en que se mezclen un inhibidor de la ACE y un ARB,
poseen varias ventajas posibles, y son obieto de investigaciones.
 298 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liMl

Inhibidores de ren ina o rl..,---

La separacin del angiotensingeno por acci n de la renina "S~
(fig. 17-1) es la fase cineticolimitante en la formacin de an -
giotensina JI y por ello re prese nta un sitio lgico para la in- ~
f
h ibicin del sistema de ren ina-angiotensina. D esde hace aos
se cuenta con fr macos que in hiben la Teni na, pero entre sus
aspectos limitantes se encuentran su potencia baja, hiodispo-
t-IOH

nibilidad deficiente y accin breve. Sin embargo, en fec ha re

ciente S(" ha obten ido una llueva clase de inhibidores activos
despus de su administracin oral, de bajo peso molecular y
que no son pptidos.
El aliskiren es el ms \\vullzado de todos, y en Estados Uni-

j -20
,
15
1
OD
"""'" 111 Si"61 I"
--
dos fue el pri mero en recibir ap robucin puru tratur la h iper- l
tensin. En sujetos sanos el frmaco d isminuye la aclividad
~
l I t! re n ina pla:;mtica, )' las concentraciones de angiotensina
I y JI Y aldosterona, todo ello inde pendiente de la dosis. En
iud ill iduos con hi pertensin, de los cuales muchos muestran
~

!
incremento de la re ni na pl:l...:n atica, el aliskiren suprime la ac-
1iv iJau de d(.:hu enzima y disminuye la presin arterial (efecto
I
~
que depende de I ~ dosiS) en forma similar a los inhibidores de
lu ACE (f'ig. 17 3) . La inocuidad y tolerancia del ali skiren al ~
"
p:lrecer son similares a 13~ de los an tagon istas de angiotcl1sina
y al placebo.
La inhibicin del sistema de ren ina-angiotensina COIl lnhibi- ~
,
~ -40 ~

-ao tL_ _ __ _ __ _ __ _ __ _..J

dores de la ACE o con ARD pudiera ser incompleta, porq ue los
f.im1a cos interrumpen o pl'rturlJUIl la accin de retroalimenta-
cin negati va de angiotcnsina 1I en la secrecin de renina y en
(Ollst'(.uencia incrementan la actividad de renina plasmtica.
Otros Ilutihiperlcnsures, en particular la hidrodorotiazida y otros
diurticos, tambin intensifican la actividad de renina plasmtica.
El aliskiren no slo disminuye Ir! actividad basal de esta ltima en
personas hipertensas, tam bil1 elim inn el incremento producido
por 10$ inh ibidores dI" la ACr, ARE )' diurt icu~, y con ello pro pi-
da \1 1\ mayor efecto antih ipertensillo (f'ig. 17-3). Por lo expuesto.
la inhibicin de renina ha terminado por ser una estrategia nueva
e importante en el tmtw n iento Je la hipertensin.
Receptores prorrenlna
Dunmte muchos aos:>c consider que la prorrenina era un precur-
sor Inactivo de la renin;-t, sin funcin propia. Por tal motivo, caus
sorpresa la observacin hecha en apartados anteriores en la seccin
.~obrc renina, de (jne la prorrenina cin.:ulaba en altas concentrado-
I1 <!S. Sin t>mbargo, en lecha reciente se identific un receptor que ~e
une dI': manera es~ca a la prorrenina; dado que tambin SI! liga
u lu rcnina acth'a se conoce como el receptor "{pro)renina".
El recep tor es una protena de 350 am inocidos con un solo
domi nio tnmsmembrana. Cuando la prorrenina se liga al recep-
tor experimenta un cambio de conformacin y se turn plena -
mente activa. La actividad cataltica de la renina activa aumenta
todavia mi~ cuando se lisa al receptor de (pro)reTlina. Lu pro-
d Aliskiren Aamiprit Al isklren
y ramlprll
FIGURA 17-3 Cambios a partir de la presi n arterial y la actillidac:
d e renina plasmtica iniciales (basa tes) en personas con diabe tes e
hipertensin, que re<:i bie ron aliskiren (1SO mg/dia) o ramipril (S mg/
dra) como frm acos nicos, o ta com binacin de SO mg de alis kirenl
d a y S mg de ramiprl l/dla.ICon autorizac in de Uresin y ~ta l : Efflcacyand
n fety ofth e dire<;l ren in inMi bilQr ~ I i ~kiren and ram ipri t dton e or In CQ mbln ~ tlQn
in p~tle nts with diabeteS and hi~erten l ion . J Ren in An gioten si n Aldost ~ ron e Sy!t
1001;8:190.)
renina activada y la ren ina interactan con el a llgiote ns i n~
no circulante para fo rmar angiolensina (fig. 17- 1). Sin embargo
la unin de la prorrenina al recep tor tambin activa las vas dt
sealizacin in tracelulares que difie ren con base en el tipo
de clula. Por ejemplo , en clulas de msculo liso vascular y dei
mcsangio, la unin de prorrenina activa MA P cinasas )' la n -
presin de molculas profibrticas. Del modo comentado, las
concentraciones mayores de prorrenina (corno se observaran.
por ejemplo, en la d iabetes m ellitus) pueden producir dive rsol
efectos adversos, con la mediacin de las vas que dependen
que no dependen de angiotensina.
El nuevo receptor mencionado podra ser importante en lis
enfe rmedades cardiollasculares, pero observaciones recientes
sugieren que sus funciones so n tal vez mucho ms amplias. fu
surgido gran inters por la obtencin de f rmacos que antagoni-
zan el receptor de (pro)renlna.

_ CININAS
BloslNTESIS DE CININAS
Las clnlnas son pptidos vasod ilatadoref. poten tes sinte tizados
por la accin de en1.ims conocidas como calicrc[nas o d ninoge-
nasas que acta n en los sustratos protenicos llamados ci n i n~
genos. El sistema de calicreina-cinina tiene algunas caractersticaf
en comn con el de ren ina-angiotensina

Calicrenas
....as calicrenas estn en el plasma y algunos tejidos, como los
rulOnes, pncreas, intestinos, glndulas sudorparas y gln -
salivales, La precalicrena plasmtica puede ser activada
li2Sta la forma de calicrena por accin de la tripsina, el factor
z Hageman y posiblemente la propia calicrena, En trminos
~rales, las propiedades bioqumicas de las calicrenas hsticas
diferentes de las plasmticas, Las calicrenas transforman la
rorrenina activa, pero no se ha definido la importancia fisiol -
.!JI:a de dicha accin,
Ciningenos
los ci ningenos (precursores de cininas y sus trato de calicre-
ras) apareccn en plasma, linfa y lquido intersticial. En el plas-
Q3. se han identificado dos ciningenos: la forma de baju pesu
~l e cular (ciningeno LMW) y la fo rma de alto peso molecular
ciningeno HMW), Se sabe que 15 a 20% del ciningeno total
m plasma est en la forma HMW, Se ha pensado que el cinin-
geno LM\V cruza las paredes de capilares y sirve como sustrato
para las calicrenas hsticas, en tanto que el ciningeno HMW
~ circunscrito a la corriente sangunea y sirve de sustrato para
la cacrena plasmtica,
FORMACiN DE CININAS EN PLASMA
y TEJIDOS
La va para la formacin y el metabolismo de las cininas se in-
cluye en la figura 174, En los mamferos se han identificado tres
cininas: bradicillina, lisilbradicinina (conocida tambin como
calidina) y metionillisUbradicillilla, y en su estructura cada
una contiene bradicinina,
Cada cinina se forma a partir de un ciningel1o, por la ac
cin de una enzima diferente, La bradinicinil1a se libera por la
accin de la calicrena plasm<tica ; la lisilbradicinina, por in-
tervencin de la calicrena hstica y la metionillisilbradicinina,
por accin de la pepsina y enzimas similares a ella, Se han iden -
Factor de HagamaTl
Tripsina
Calieroina
+ un efecto constanl!" en las terminaciones ele nervius simpticos
Precalicrena_ aliere;!]a plasmtica
plasmtica
+ aumenten la presin y el flujo en el lecho capilar, }' ello facilita
CininQeno HMW _ Bradicinina_
Aminopeptldasas
Ciningeno LMW _ _ Calidilla _ _
+ corriente linftica y puede surgir edema,
Calicremas hsticas
FIGURA 17-4 Sistem de calicrella-cinina, La cininasa 11 es idntica
a la enzima convertidora peptidi l dipeptidasa (ACE), HMW '" ci ningeno
de alto peso molecular; LMW '" cin ingeno de bajo pes o molecular.
CAPTULO 17 Pptidos va~activos 299
tificado las tres cininas en plasma y orina, La bradicinin<1 es la
que predomina en el plasma, en tanto que la lisilbradicin ina es
la principal forma en la orina,
EFECTOS FISIOLGICOS Y PATOLGICOS
DE LAS CININAS
Efectos en el aparato cardiovascular
Las cininas originan intensa vasodilalacin en algunos lechos
vasculares como los de corazn, rj1.(mes, int!"Mino, rTll'IM::ulu es-
triado e hgado. En ese sentido, ellas son 10 veces ms potentes
(sobre bases molares), que la histamina, La dilatacin pudiera
ser consecuencia del efecto inhibidor directo de las cin in <l ~ en el
msculo liso de arteriolas o bien ser mediada por la liberacin
de xido nitrico o prosjglnndinas vasodill1tadoras como PGE Y
PGll , A diferencia de ello, el efecto predominante de las cininas en
venas es su contraccin; una \,(,1: ms, estlJ PU;J; ser (unsecuencia
de la estirnulacin directa del msculo liso vascular o dc In libc-
racin de prostaglandina~ venoconstrictoras corno PGF w ' Ll ~
cininas tambin contraen gran parte Jel msculo liso vascular,
l~IS cininas, ndmin istrndas por va intravenosa, hncen quc
disminuya en forma d.pida pero breve la presin arterinl, efec-
to que depende J; su accin dilatadura de arteriolas, El goteo
in travenoso del pptido no origina un decl'emento sostenidlJ d~ la
presin arterial; es posible obtener hipotensin dUfadefil por
la aceleracin progre~iva de la velocidad de goteo, L., reversibi -
lidad rpida de la respuesta hipotensura a las cininas depende
bsicarn;nt; J; acd;raciones reflejas de la frecuencia cardiaca e
incremen to de la contractilidad del miocardio y dd gasto cardia-
co. En algunas e~pecies, la bradicinina origina un cambio bi(sko
de la presin arterial, en la que hay una respuesta hiporcnsora
inicial, a la que sigue un incremento por arriba del nivel previo a
la inye;cin, El incremento de la presin arterial puede provenir
de la activacin refleja del sistema nervioso simptico, pero
en algunas situaciones, la bradicinina libera de manera directa
catecolaminas de la mdula suprarrenal y estimula los gangl ios
simpticos, La bradicinina tambin aumenta la presin arterial si se
inyecta en el sistema nervioso central, pero no se ha precisado
b importancia fisiolgica de tal efecto, porque es poco probable
'lIle [as cininas crucen la barrera hematoenccfaJica. (Sin embar-
go, hay que destacar que la braclicinina incrementa la permeabi-
li dad de dichn barrera a ulras sustancia s.) Las cininas no tienen
o parasimpticos,
La dilatacin arteriolar producida por las cininas hace que
la salida de lquido de la sangre a los tejidos; el efecto anterior
puede ser facilitado por el incremento de la permeabilidad capi -
lar que es consecuencia de la contraccin de clulas endnteli a-
les y en~anchamiento de uniones intercelulares, y tambil'n por
aumento de la lensin venusa como consecuencia de constric-
cin de las venas, Como resultado de estos cambios, el agua y
los solutos pasan dc la sangre al liquido extracelular, aumenta la
No se ha definido del todo la participacin que tienen las
cininas endgenas en la regulacin de la presin arteriaL Al
parecer no participan en el control de dicha tensin en situa -
ciones de reposo, pero pudieran intervenir en la hipotensin
despus del ejercicio,

300 SECCi N IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
Efectos en glndulas endocrinas y exocrinas
Como se mencion, las precalicrenas y las caHcrcinas estn en
algunas glndulas, como el pncreas, y adems rio nes, nles-
tino~, glndulas salivales y sudorparas, }' pueden ser liberadas
en los lquidos que ellas secretan. No se conoce la funcin de las
t'u'Limas en tales tejidos; estas (o las cininas activas) pueden di-
fundir desdt: los rganos hasta la sangre y actuar como modula-
dor!:S locales de la corriente sungune:l. I.as cin inas tienen dichos
:feclos intensos en el msculo liso y lambi~n mndlllan el tono de
conduclos salivales y pancreticos e in tervienen en la regulacin
de la motilidad gastrointestinal. La.<; cin i ml,Q tllmbin influyen en
d transporte de agua. dec t rl i llJ~. glucu:.a y am inocidos a fra -
r
v ..Id epitdiQ pueJen regular ti transporte de esas sustancia);
en ti tubo Jigestivo y riloncs, Por ltimo, las calicrenas pueden
irHervcnir en la activadn fisiolgica de algunas prohormonas
r
illduida la proinsulina la prorn:nina,
Participacin en la inflamacin
Desde hace m ucho se sabe que la bradicillillU prm.luce los cuatro
~igl1\)~ c!sims de I~ i ntlnrnacin: rubor, calor local, h inchazn y
dolor . .Estas se generan con rap idez desput!:s de I~sin de tejidos
>' desempcflan una funcin importante en la gnesis y la perpe-
tuacin de tales procesos inflamatorios.
Efectos en nervios sensitivos
La~ cinin<lS son potentes productos algge nos, es decir, genera-
dores de dolor, ~i se apli can a una base ,U11pollosa o se inyectan
en 13 dermis _Desencadenan dolor al estimular los aferentes no-
clcepfivos en la piel y 100s visceras.
Otros efectos
Sr hlln publicado datos de que la bradicinina pudiera tener una
funcin be llellciu~n y protectora en algunas enfermedades car-
diovnscu lllres r en la lt'sin enceflica inducida por accidente is-
quJllico cl'rebrovascular. Por otm parte, se ha dicho que parti-
cipa en la gnesis del cncer y algunas enfermedades del sistema
nervioso central.
RECEPTORES DE CININAS y MECANISMOS
DE ACCiN
Lm; acciolles biolgicas de las cininas so n mediadas por re<ep-
tore~ especficos que se encuentran en las membranas de los
tt!jidus "efectores". Se han identillcado dos tipos de receptores
de cinina, llamados B] y 1::1 2, con base en rd enes jerrquicos de
pott.llci<ls de 'lgonistas. (Obsrvese ljue la letra B seflala a la bra-
didllina y no al adrcnorreceptor ~.) La bradicin ina muest ra su
max irna a ll nidad en muchos de los sistemas de receptor B" y
le sigue la Iis-bradici nina y despus [a met -lis -bradicinina. na
e.xcepcin \;sd receptor 1::1, que media la contraccin de mscltlo
li so vasclllarj al parecN SL~ sellsibilidad es mxima a la lis-bradi-
( i!lina. Prud lus recienles sugieren la existencia de dos subtipos
del receptor B2, que han ido cal ifiCildos como B!.\ y B1 ll"
J.o~ recepto res I:I r al pllrt-'Ce r tienen una distribucin muy esca!;)
en tl'jidos de mamUeros, y son pocas sus funciones idenlificadO!s.
,
Los estudios en ratones a los que se eliminaron los receptores 8
funcionales sugieren que estos ltimos participan en la respuestz
inflamatoria y pudieran ser importantes en Jos efectos a largo plazr
de cminas, como la sntesis de colgeno y la multiplicacin celub:::
A diferencia de ello, los receplores 82 tienen una distribucin mur
amplia, lo cual concuerda con la multitud de efectos biolgicos qtr
son mediados por tal estructura. Los receptores B2 estn acoplacb.
a la protein3 G, y su unin con el agonista pone en marcha mJ:;.
pIes fenmenos de transd uccin de sei'lales que incluyen moviliza.
cin del caldo, tr,,nspo rte de cloruro, formacin de xido ntrico
aclivacin de fosfolipasa e y A 2 Y de adenili1ciclasu.
METABOLISMO DE CININAS
Las cin inas ~e m etabolizan rpidamente (su vida media es mt'
nm de 15 s) por exopeptidasas o endopeptidasas inespedfias
lIamadlls comnmente dn inllsas. Se ha n defmido con precisi
dos cin inasas plasmticas. La cininasa 1, que al parecer se sintea
za en el higado, es una carboxipeptidas.1 que libera el residuo r -
gininico en el radical carboxilo te rm inal. La dninasa 11 aparea'
en el plasma y en clulas del endotelio vascular en todo el cuero
po. Es idntica a la enzi ma convertidora de angiotensina (Aa.
peplidil dipeptidasa), que se expuso en prrafos anteriores.
cininasa n inactiva las cininas al sepa rar el dip ptido fenila laru.
arginina en lO! te rm inaci n carboxilo. A semejanza de la angia
te nsina r, la bradicin ina se hidroliza en fo rma casi total dura;
un solo paso por el lecho vascular de los pulmones.
FRMACOS QUE MODIFICAN EL SISTEMA
DE CALICREINA-CININAS
E"islen fa rmacos que modifican la actividad del sistema
calicreina y de ci ninas, pero ninguno se ha utilizado en fo nm
amplia en seres hum<lnos. Intentos notables se han oriental
a la obtencin de antagonistas del receptor de cininas, porqtL
pudieran tener utilidad teraputica notable como antiinflana.
torios y antinociceptivos. Se cuenta para fmes de investigad
con antagonistas competitivos de los recepto res B] y 132; entre
ejemplos de los antagonis tas de receplor B1 estn los pptidar
[Le u8 ~ des - Arg9I bradicinina y Lis{Leu 8 -des Arg9 Jbradicinina.
Los primeros antagonistas de los receptores B2 descubiertos fue-
ron ta mh in derivlldos pptidos de la bradicinina. Tales antaga
niSllls de la primera generacin se utilizaron en forma amplia
eSTUdios de aspectos fa rmacolgicos del receptor de ciuinas,
animales. Sin embargo, su vida m edia es breve y casi no mU5-
tran actividad en el recepto r B2 de humanos.
El icatihant es llll antagonista de la segunda generacin ci!i
recepto r 132. Despus de su admini stracin oral es activo, pD-
ten te y selectivo, y su accin dura ms de 60 mi n, muestra gra
afinidad por el receptor Bo en seres humanos y en otras espea.esJ
en que se ha estudiado. El frmaco tambin se utiliza en estudios ea
an imales para antagonizar la bradicinina exgena y endgem:
y en estudios en seres humanos para valorar la intervencin ~
las cinioas en el dolor, la hiperalgesia y la inflamacin. Tient-
caracteristic,lS promisorias para utilizar en el tratam iento del axr
gioedema hereditario y del dolor.
En fecha reciente surgi una tercera generacin de antago nis-
tas del receptor B1 yenl re ellos estn FR 173657, FR 172357 YNPC
18884. Los antagonislas en cuestin bloquean los receptores B~ ea

hu manos y animales}' son activos despus de administrarlos
1Er1::S
\'la oral. Segn reportes, inhiben la broncoconstricci n in-
axida por bradicinina en cobayos, las respuestas inflamatorias
aducidas por carragenina en ratas}' la nocicepcin inducida por
~ici na el1 ratones. Sus caracterslicas los vuelven promisorios
ma tratamiento del dolor por inflamacin en seres humanos.
SSR1406 12 es un nUe\-O y potente antagonista sclt:ctivo de recep-
..-es Bl en seres humanos }' algunas especies animales, }' es activo
Je;pus de su administracin oral. Presenta actividades analgsicas
mtiinflamatorias en ratones y ratas, y se encucntra en fa~e de estu-
tia predinico para tratar el dolor de inflamacin y el ncurgeno.
La sntesis de cininas se puede anular con la aprotinlna. in-
.midor de calicrena. Las acciones de cin inas mediadas por la
VASOPRESINA
La. ,-asopresina (hormona an tidiurtica, ADH) es un compues-
JO importante para el control a largo plazo de la presin arterial.
por medio de su accin en los riones para incrementar la re-
mrcin de agua; el aspecto anterior y otras funciones de dicha
sustancia se exponen en los captulos 15 }' 37.
La vasopresina tambin es importante en la regulacin a corto
plazo de la presin arterial, por su accin vasoconstriclora. In-
.:rementa la resistencia perifrica total cuando se le administra en
goteo endovenoso en dosis menores de las necesarias para pro-
ducir la concentracin mxima de orina. Las dosis en cuestin nor-
malmente no incrementan la presin arterial porque la act ividad
\dsopresora del pptido se ~a nlagon i 7..a" por un decremento refle-
jo en el gasto cardiaco. Si desaparece la influencia de dicho reflejo
como en el caso del choque, aumenta en forma notable la st'mi -
bilidad presora a la vasopresina; este ltimo fenmeno ta mbin
increm enta en indi ....iduos con hipotensin ortosttica idiopatica_
las dosis mu)'ores de vasopresina in tensifican la presin arterial,
incluso si los reflejos barorreceptores estn intactos.
RECEPTORES Y ANTAGONISTAS
DE VASOPRESINA
Se han identificado tres subtipos de receplo res de ...."sopresina
acoplados a protena G. Los receptores V io median la accin va -
soconstrictora de la vasopresina; los receptores V lb potencian
la liberacin de ACfH por clulas corticotrpicas hi pofisarias y
los recep to res V 2 m edian la accin antidiurlica. Los efcctos de
VI> son mediados por activacin de la fosfo lipasa e, fo rmacin
del trifosfato de inos itol e incremento de la concentracin in-
tracelular de calcio. Los efcctos de V 2 son mediados por la acti-
\'acin de la aden ili1ciclasa.
Se han si ntet izado pptidos "asopresiniformes (simila res
a vasopresina). que pueden m ostrar en forma selecliva ac-
_ PPTIDOS NATRIURTICOS ---------
Sntess y estructura
Las aurculas y otros tejidos de mamferos contienen una fa milia
de pptidos con propiedades nalriurticas, diurticas, vasorre-
lajantes y de otra ndole; comprenden los pptidos natriurlico
CAP iTULO 17 Ppfidos l'aMlatLivt'ls .301
generacin de proslaglandinas Juellcll an ula rse en forma ines-
peclfica con sustancius que inhiban la Sllesi; de tales compuestos,
como el cido acetilsalidlico. Por lo contrario, las ;(dones de la.\
cinin;s pueden in tensificarse por inhibidort'~ dt: 11.1 ACE, que
bloquean la degradacin de pptidos. l~n consecuencia, como
se mencion. la inhibicin (11'1 melnb,,1 iS!l1O de bradicinil1a por
inhibidores de la ACE contrib uye e n gmdo signi tic;tivo a su
accin anti hipertensora.
Se encuen tran en estudio ;gonislas selectivos de B; y. segn
algunos datos. son eficaces en unos cuantos modelos en anima-
les de enfermedades cardiovasnilun:s ot: humanos. Tienen po-
sib ilidades para administrarse en el tratamiento de la hipe.rlen
sin. hipertrofia del m iocil n lio y otras enfermedades.
- - -------------- ---
tividu(l V<lsocon .~tr i c t ora o antidiurtica. El agonista vllsocons-
triclor de VI m'; t:s pecfko sintetizado hasta la fecha es fF'e2.
U . Orn 8 lvasotocintl. Lus an;\lo go~ antidiurtlcos con sl;'lt'c-
tlvidad por V2 incluyen l -desam inn[D-ArgH] arglllina vasopre-
sina (dDAVP)}' l -desam i no [Va l\D-Arg~l r;i nina vasoprcsina
(dVDAVP)_
En los ltimos 10 ;1o& se ha observado qu(;' la v~opres i na l$
ben eficiosa cn el tratumientu dc cstados de choque por vasodila-
tacin, cuando menos en parte por su actividad ago nista 1;'/1 V, .
Tamhin es eficaz la terlipresina ( I riglicill i ~ll<l vasopresilu l.
anlogo sinttico que es tra nsformado en li,<;ina vasopresina (;'n
el organismo; pudiera tener algunas ven Lajus (cspC'Cto a la \'a<;l)
pre~ina potqu e muestra mayor sl'iectividad por 105 recepr{)f C~
V, y su vida m edia es ms lrga.
Asimismo, se dispone de antagonistas de la accin vaso-
constricto ra de la vasopn.'Si.na. El ,m tagonista pptido (1 -cido
[~- me rcapto-P-P-cid openlametil propnico l- 2-[0 -m ctil lti ro -
sina) arginina vasop resina tambin poset' tlCtividiln nntioxitd-
cn, pero no ant3.gonlza la accin anlidlItica de la vascpIf'sin<'l.
En fecha rcciente St' han identificado antagon istas de rI;'Cept oH' ~
V 110 pptidos y con acti vidad despus de {lm in i.<itrarlos por
la
va o ral y un ejemplo es el reko\'uptll_
Los ant agon i s t a~ "asopresores de la vasup rcsina son en par
ticular tiles para identificar la part icipaci n importante que la
hormona (anlidiur licn ) dc~empef1a ellla regulacil1 de la pn'-
sin arterial. en situaciones como des hidratacin y hemu rragm.
Pueden ser beneficiosos para tratar la h ipertensin y la insufi-
ciencia cardiaca. 1lasla la fha, muchos de los eswd ios se han
o rientado a la ins ufidencia cardhl/;n y S<' ha n uolenido resulta-
dos promjsorio~ .;on antagoni stns de V o' Sin embargo, tambien
pudieran ser tiles los antagonistl1~ de VI:' y en Estados Un idos se
ha aprobado el uso de coni\'apln (YM087). q ue pos~ efectos
antagonistas de los recepto res V l. }' V ~ para tratar la hiponatrie-
mia (cap_ 15).
-- - - -- -- -- ------ -
aul'iclllar (ANP; atrial narriuretic pepride); el natriurtico cere-
bral (BNP; brain l1atriuretic peptide) yel natriurti co de tipo e
(C~ P; C-type natriureric peptide). Los tres pptidos comparten
un anillo disulfuro de 17 aminocidos comn, con extremos
C- y ~ - (fig. 17-5). Un cuarto ppt ido, la urodilanti na, posee la
..
:ln2 SECCIN I V Fmacos con :I~ciom's iJ\Jp()rtallt~ s
"OOC
~s.. rPtoJ L'f.lI~
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8NP l~ fp: , Vil!
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FIGURA 17-5 Estruct Urili de los pptidos natriurl ico auricu lar
(ANP); nan!urtlco c~rebra l (BNP) y natriurtico de tipo e (CNPI, En ver-
de se sei'lala n las secuencias que son comunes a los tres pptldos.
Gly:; glicina; Phe '" fenila lanlna; Tyr '" tlroslna; Lys = lisina; Gln '" g lma-
mina; Cys. cisterna.
misma estrudurd que ANP, con una extensin de cuatro am i-
noicidos t:! n d extremo N-.
La ANP provkne del extremo carboxilu de un Im~cllr~ or co-
mun llamado preproANP. El pcplido natriu rtico auricular se
sintetiza de manera principal en clulas de 1u aurcula cardiaca,
pero tambin lo huce en d miocardio ventricular, por neurOllns
en los sis l ema~ nervioso central y perifhico, y en los pulmones.
El estimulo mis Ilotablll pllra la libemcin (le ANP desde el
corJ.l,n es la distensin o eSTiramiento au ric war a travs de los
m nduclOS fnicos mecanosensiblcs. La liberacin de ANP tam -
bin aumenta por la expansin volumctrkll, 1,1cambiar el suj eto
de la pusicin de hlpediacin a la de decbito, y con el ejercicio.
Lu liberaci n de AN P tamh'n puede inuelllenlarse por estim u-
lacin simpatica IXlC medio de adct'nurreceplOres U I.~ ' endotelinas
a travs del subtipo de receptor ET A (vase adelante), glucocor-
ticoidl'~ y vasop resinas. La concentracin plasmticn del pp-
lido ;luricular aumenta en varios estados patolgicos como la
llSuficiencia GlrdiaCB, aklostcronismo primario, insuficiencia rellal
crnica )' slndro mlt de Sff.reci n inupropiada de hormona anti-
d iurtica.
La administracin del pept irJo nl\triurtico auricular inere-
mcnlu en forma rpida ~ in l en ~a la ~crcci n de sodio y el flujo
de orina. Aumenl l filtracin gl om~ rular, con cambio~ peque-
'l!~S o sin ellos el1 el Oujo sungunco renal, de tal forma que au-
mentlla {rocCn de I1lt raCn. La natriuresis inducida por ANP
provienlt del incrementu en la fi ltracin glomerula r y disminu -
cin Cl1la reso rcin de ~odio en el t(bulo proximal. Asimismo.
el ANP Inhibe la secrecin de re nina, aldmlernna y vasopresina,
cambios <ue tambin put.>dcn illlensificar la cxcred n de sodio
,
en el msculo liso
yagua. Por ltimll, el ANP causa vasodilatacin y disminuye b
p re~itn arterial. La supresin de la p roduccin del AN P O el blo-
queo de su accin, an ula la res puesta natri urtica a la expansililo
volumtrica e increm enta la presin arterial.
Al principio se aisl el pptido natriurtico cerebral (fi NP) cid
cerebro de cerdos, pero a semejanza del ANP se sintetiza de !TIa-
nera pri ncipal en el corazn. Se conocen dos formas de ste, que
- tknen 26 o 32 aminocidos (fig. 17-5). A semejanza de ANP, 11
li~raci n de BNP al parecer depende d~l vol umen y por ello pue-
dll haber secrecin conjunta de los dos pptidos. BNP mueslta
actividades natriurtica, diurtica e hipotensora semejantes a las
d~ ANP, pero circula en menor concentracin.
El I'ptido natriurrico de tipo C (CNP) est compuesto de
22 am inocidos (fi g. 17-5) Y se sita predomina ntemente en d
sistema n~r vioso central. aunque tambin puede estar en otre:.
tejidos como el endotelio de vasos, los riones e intestino. ~"
se le ha de lectado en concentraciones importan tes en la circula-
cin. Dicho pptido tiene menor actividad natriu r tica y diu~
rica que ANP y ENP, pero es un vasodi1atador potente y pudiera
intervenir en la regulncin de la resistencia perif rica.
La u rodilatina se sintetiza en los tbulos distales de los rio-
nes por el ~ procesami e nto ~ alternativo del precursor del ANP_
Desencadena en forma potente natriuresis y diuresis y por el
acta como un regulador parac rino de la excrecin de sodio
agua. Tambin relaja el msculo liso vascular.
Farmacodinmica y farmacocintica
Las acciones biolgiC'dS de los pptidos natriurticos son mediadai
por la "'asociacin" con receptores especficos de gran afin idad
que se encuentran en la superficie de las celulas ~ efectoras". St
han identificad o tres subtipos de receptores llamados ANP",
ANP !I Y ANP e El r~ceptor ANP A consiste en una proteina <ut'
abarca toda la membrana)' que tiene 120 kDa, y su actividad
enzimatica est vinculada con su dominio intracelular. Sus b-
gandos primarios son ANP y BNP. El receptor ANPs tiene er
tructura similar al de ANP A' pero su ligando primario al parece
es el CNP. Los receptores ANP A Ya ANP s' pero no el ANP c' sea
las enzimas de la familia de las guan ililcidasas.
Los peptidos llatri urticos tie nen una vida media breve en b
circulacin. Se m etabolizan en los riones, hgado y pulmones
por la endopcptidasa neutra, NEP 24.11. La inhibicin de esu
ltima hace que aumen te n en la circul<lcin las concentraciono
de pptidos natriureticos y haya mayor natriu resis y d i u res~
l.os pptidos ta mbin se eliminan de la circulacin al unirse JI
receptores ANP e en el endotelio vascular. D icho receptor se une
a los peptidos natriu reticos con igual afinidad. El receptor r d
ppt ido a l unidos so n internalizados. El pptido es degradada-
por mecan ismos enzimticos y el receptor vuelve a la supcrficir'
celular.
La admin istracin de BNP en la fo rma de n esi['ilid a (cap.
13) en individuos co n insuficie ncia cardiaca grave in cremenu;
la excrecin de sodio y mejonlla hemodinmica. Sin embargo.
dicho peptido se ha adm in istrado en goteo in travenoso cons-
tante, y ha originado dao renal letal. La ula ri tida, que es la
forma sintt ica de la urodilatina, ejerce efectos beneficiosos en
ri ones y aparato cardiovascular en individ uos con insuficien-
cia cardia ca descompensada o cirrosis con retencin de sodio..
Tambin es necesario administrarla por goteo endovenoso.
Una estrategia ms promisoria pudiera ser utilizar frmaco.
que inhiban la endopeptid asa neutra q ue se ocupa de la degea-

4.Jcin de ANP, situacin que se comenta en lneas siguientes
en el apartado de Inhibidores de vasopeptidasa. Los sujetos
con insuficiencia cardiaca tienen concentraciones plasmticas
INHIBIDORES DE VASOPEPTIDASA - - -- - - -- -- - - - -
Los inhibidores de vasopeptidasa son una nueva clase de frmacos
con efectos cardiovascuJares que inhiben dos enzimas de meta -
ioproteasa, NEP 24.11 Yla enzima convertidora de angiolensina;
dios incrementan en fo rma simultnea las concentraciones de
pptidos natriurticos y disminuyen la formacin de angiotensina
JI. Como consecuencia, incrementan la vasodilatacin, reducen
b vasoconstriccin y aumentan la secrecin de sodio, lo cual a SLI
\~l am inora la resistencia vascular perifrica y la presin arterial.
ENDOTElINAS - -- - - _....._............._ - -- - - - - - - --
El endotelio puede generar diversas sustancias con actividades
\"asodilatadores (PGI 2 y xido ntrico) y vasoconstrictoTaS; estas
ltimas incluyen la familia de la endotelina, pptidos vasocons-
tricto res potentes que fueron aislados en forma original de clu-
las del endotelio de la aorta.
Biosfntesis, estructura y e liminacin
Se han identificado tres isoformas de endotelina: la descrita ori-
ginalmente (ET- l ), y dos pptidos similares, ET -2 Y ET -3. Cada
isoforma es producto de un gen d iferente y se sintetiza en la
fo rma prepro, que es modificada hasta obtener un propptido
y despus el pptido maduro. La preparacin hasta los pptidos
maduros se produce por accin de la enzima convertidora de
endotelina. Cada endotelina es un pptido de 21 aminocidos
que contiene dos enlaces disulfuro. La estructura de ET- l se
muest ra en la figura 17-6.
Las endotelinas estn d istribuidas de manera amplia en el
o rganismo. La predo minante es ET-I, secretada por el endote-
lio vascular. Tambin la producen las neuronas y los astrocitos
en el sistema nervioso central, y cndometrio, mesangio renal,
clulas de Sertoli, epitelio mamario y otras clulas. Los princi -
pales productores de ET -2 son los riones e intestinos, en tanto
que ET-3 se le detecta en concentraciones mximas en el enc-
fa lo, pero tambin en el tubo digestivo, pulmones y ri i'lones.
Las endotelinas estn presentes en la sangre, aunque en con-
centracin pequea; al parecer actan en forma local por un
mecanismo pa racri no o autocrino)' no como hormona~ circu-
lantes.
leu As> 1... lIe Trp
FIGURA 17-6 Estructura de la endotetina-l hum<ln <l.
Cys'" cisterna; Lys '" lisina; Tyr '" tirosina; Phe = fen ilalanina.
CA I'{TUJ.O 17 PpidoSV3S0aCtvos 303
grandes de ANP y BNP; este IllHmo ha terminado por ser un
marcador diagnsticu )' pronstico de la enfermedad mencIo-
nada.
El omapatrilat, sampatrllat )' fa.ddotri lat son tres de los inhi-
bidores de vasopcplidasa sintetizados en forma reciente. El prime-
ro, al cual se ha presmdo Illa)'o r atencin, dislllillll y~ la p r~'s i lI
arterial en modelos animale.~ de hiptrten~ion y tamhitn ..n pacien-
tes hipertensos; asimismo, mejora la funcin cardiaca en persoMs
con insLlJlciencia del corazOll. Por desgracia, el omapatrilat cau~a
una incidenci,l grande de (lngioedcma adems de to, )' llnln'os. )'
no se ha aprobado su uso clnico.
l.a expresin del gen ET- I se intensif'iG\ por f,KtOI"L'S de cre-
cimiento}' citocinas, il1cluido el fuctor ~ tran~torm a nt e de creci
miento (TGIl.~ ; trmzsforml,zg growtlt factor-m y la intedeIJ r.in~ I
(IL-l) , sustancias vasoactivas que inc1u)'cn angiotcnslna 11 y V3S0-
presilla, y cargas ll lccJ licus. Su expresin es inhibida por d xido
nt rico, la proslacicJina y d pepti{lo natriurtko lIuricuhlf.
L..1 eliminacin de endotelinas desde la circLllacin es rpida y
en ella inte....iene la degradacin enzimtica por NEP 24.11 )' b
eliminacin por d receptor ET n.
Acciones
Las endotdinas ejercen amplias acciones en el organismo. En pM-
ticular, causan constriccin que depende de su dmi .~, en muchos
de los lechos vasculares. La admini.~tr<1ci(,n endovenoM de -;,T - t
disminuye en forma rpida y transitoria la presin arteria], se-
guida de incremento dUTll(lero. La rt'spuesta depresora e5 come-
cuenda de la liberadn dt prostacidini1 y oxido Ililricn, por el
endotelio \'3scular, en tanto que la respuesta presora proviene de
la contraccin directa del msculo liso vascular. L1s elldllll'l i n.~
tambin ejercen acciolles inotrpica y crono trpica positivas y di-
rectas en el corazn y son potente.~ va.<,()const r ictore.~ corn llr i tl~.
Actan en los rijlones hastil C lu~r va!>OCunslriccin, y di:;minuir
la filtracin glomerular y la excrecin de sodio r agua. En el "pa-
rllto respiratorio causan contraccin potente del msculo liso en
trqLlea y hronquios. Las ~n dnte1in; s inZerilCtan con algunos sis-
temas endocrinos, e intensifican la secrecin de renina, aldosteron<1,
vasopresina y pptido natriu rtico auricular. Talllbi~n lIlUI;'~tnl ll
d iversas acciones en los sistemas nerviosos central y ptrifrico,
tubo degestivo, hgado, \'Ias urinarias, aparatos reprod uctores
masculino y femeni no, el ojo, el sistema locomotor y la piel. Por
ltimo, ET -1 es un potente mitgeno de clulas de msculo liso
vascular, miocardiocitos yclulas de mesangio glomerular.
Los receptores de endotelina estn distribuidos en forma
amplia en el cuerpo. Se han clonado dos subtipos de recep!Ores
e de endotelina, llamados ET A Y ETs Y se han definido sus se-
cuencias. Los receptores ET A muestran gran afinidad por ET- l
)' poca afinidad por ET -3}' se encuen tran en clulas de msculo
liso, en las cuales media n la vasoconstriccin (fi g. 17-7). Los
 '"'
304 SECCi N IV Frmaws con acciones importalltes en 1'1 mu~cll l(1liso

-Fuerras de Fueris de
cizaHamienlo grandes
Sangre Angiotenslna 11 NO
CitOOf'\89 PGt.
Trombina ANP

Endotelio ECE
ProproET l ---+ ET-! gra nde ---+ El-,
vascular

El-1 NO PGI 2

Intersticio

ET,

o
Vasoconstriccin vasodilatacin
Proliferacln Antfpro liferacin
Msculo
liso vascular
o
o
FIGURA 177 Generacin de la endotelina-l (ET- 1) en el endotelio vascular y sus efectos directo e indirecto en clulas de msculo liso, medlacb
por los rp.ceptores ET ~ Y ET S" ANP, pptido natri urtico ~uricular; ECe, enzima conve rtidora endotellal; NO. xido ntrico; PGI:. prostaglandina 12,

rtce p tore_~ FT 11 tienen nfinidades casi iguales por ET-l y El -)
Y estan mas bien sobre cl ulas del endott!lio vasc:ular, sitio en
el cual median la liuerudn de PGl 2 y xido ntrico. Algunos
receplOres ET g tambien estn pre!\erll es I!n clu las de msculo
liso y median la vasocollslriccin. Ambos subtipos de recepto-
re~ pertenecen a la familla de ell os COIl un dominio transmem-
bru rm spluplc acoplndos a protenas G.
Los mecanismos de transduccin de sciales desencadena,
por la unin de ET -1 a sus recepto res vasculares incluyen la 5-
timulacin de fosfo lipasa e, fo rmacin de inositol trisfosfato
liberacin de caldo desde el retculo endoplsmico. todo lo
culmina en vasoconstriccin. En cambio. la estimulacin de
sntesis de PGlz y de xido ntrico hace que disminuya la c<
centracin de calcio intracelular y surja vasodilatacin.

_ INHIBIDORES DE LA SNTESIS Y LA ACCION DE ENDOTELlNA ---

r. 1sistema de el1dotelina puede ser blnqueadu pur antagonistas
,le receptores y frmacos que inactiven la enzima convertidora de
endotclina. Los receptores ET" o ET" de errdotelina pueden ser
blt)l. lu~rdos en forma selectiva, o por medio de antagon i ~ tas no
selectivos (ET,\ -ET ").
El bosentn es un antagoni~ta de receptores no selectivos.
Se activa luego dI! su administracin oral y bloquea las res-
jlu es(ns depresora transitoria inicial (ET a), y la pre~ora du -
radera (ET A) a la endote tina endovenos,l. Se han sintetizado
Innumerables an tagonistas del receptor de endotelina que son
activos despus de ingeridos, con una rlrtlyur select ividad, y
se les utiliza en investigacio nes. Entre los ejem plos se cncue.
tran los antagonistas selectivos de ET A sitaxentn y am bri-
sentn.
La fo rmacin de endote1inas se puede bloquear al inhi
con tosfo ramidn, la enzima convertidora de endotelina.
sustancia mencionada no muestra especificidad por la enziml
convertidora de endotehna, pero se cuenta para investigaciOr
con otros inllibidores ms selectivos. La capacidad teraputica
de [os frm acos mencionados pareci ser similar a la de
an tagonistas de receptores de endoteti na (vase adelante), >en'
su uso ha sido rebasado por estos himos antagonistas.

============~===~ - .. ~-- ~~

Bosenlln
ACCIONES FISIOLGICAS Y PATOLGICAS
DE LA ENDOTELlNA: EFECTOS DE SUS
AN TAGONISTAS
L..a administracin sistm ica de antagonistas del receptor de
m<lotelina o los inhibidores de la enma convertidora de ell a
.::lusa vasodilatacin y di smi nuye la presin arterial en seres
aumanos y en animales de experi mentac in. La administra-
.:in en doll rterial de tales frmacos origina tambin vJ.~odi
"lacin del antebrazo, de inicio len to en los seres humanos.
Las observacio nes anteri ores se han aceptado como prueba de
que el sistema de endotelina participa en la regulacin del tono
nscula r, incluso en situaciones de reposo. La actividad de di-
.:ho sistema es mayo r en varones q ue en mujeres; aumenta con
PPTIDO INTESTINAL VASOACTIVO - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
Este pptido (VIP; vasoactive intestinal pepride) es un pptido
de 28 aminocidos que pertenece a la fa milia peptdica de g1uca-
gon-secretina. El VIP est ampliamente distribuido en los siste
mas nerviosos central y perif rico, en los que acta como uno
de los principales neurotransmisores pptidos. Est presente en
neuronas presinpticas colinrgicas del sistema nervioso central
y en neuronas peptidrgicas perifricas que se dist ribuyen en te-
jidos diversos como los de corazn, pulmones, tubo digestivo
y vas urogenitales, piel, ojos, ovarios y gl'nd ula tiroides. En la
sangre, donde tambin est presente el V[P, muestra degradaci n
rpida, pero al parecer no acta como ho rmo na. El pptido en
cuestin participa en muy diver&as fun ciones biolgicas co'!l0
son procesos metablicos, secrecin de glndulas endocrinas y
exocrinas, diferenciacin celular, relajacin de msculo liso y lo
respuesta inmunitaria.
El VIP ejerce efectos notables en el aparalO cardiovascular.
En muchos de los lechos vasculares causa dilatacin extraordi-
naria y en este sentido, sobre bases molares, es mas potente que
la acetilcolin il. En el corazn, el YIP origina dilatacin de vasos
coronarios y ejerce efectos inotrpico }' cronotrpico positi vo.
Por tal razn puede participar en la regulacin de la corriente
coronaria, la contraccin y frecuencia cardiacas.
-
CAPiTULO J 7 Pptid us vasuacl ivos 305
la edad , efecto que pudiera ser antagoni7.ado por los t:jt:rcicio:.
aerbicos regulares .
Se ha dicho que la mayor produccin de ET 1 interviene en
diversas en fermedades ca rdi OVl,\sc ulurc~ ,"omo hipertensin, hi -
pertrofi a e insuficien cia canlincns, nteroesclerosis, artcrioplltla
coronaria e infarto del mioca rd io. ET - 1 l'l mbi~ n participa en
neurnopathts, que incluycn asma e hipertensin pulmona r. a.~i
como en algunas nefTOra Las.
Los amagonislas de endotelina pueden tener enorme utilidad
panll nt tar las enfermedades mencionadas. Por consiguiente. el
antagonismo de dicha sustal1ciu CO I1 bosentn, sitaxsentn yalll-
briscntn ha tenido eficacia moderada r ha conslit uido un trata-
miento tolerado de manera satisfactoria (en trminos generales)
por pacientes con hipertcl\si n J(> in arlt'rin pulmonar. Otros
cu adro~ en que podran actuar tnles ~,.nnacos so n 1a hipcrtl'u
sin resistente, nefropata crn ica, co tagenopata s y hemorragill
Sub.l nlcnoidea. Por otra parte, los datos de estudios de los f.\r -
macos en el tratamien to dt: la insuficiencia C3rdiaca congcst i"lt
de seres humanos no han sido alentadores.
En ocasiones los antagonistas de endOlelina originan hipo-
tensinn sistmica, acelernn In frecuencia cardiaca e inlensifkllO
la hiperemia o el edema facial y GlU~l1 cefall;'lIS. Enlre los po-
sibles efectos en el tubo digestivo se en cuentran nusea, vo -
mitos y estreiiimienLo. Los antagonistas mencionados, por M J ~
efectos teratgenos, estn co nt ra indicados en el embllrllzo. El
bose ntn se ha vinculado co n hepatll tux icidmllet 111 y si se ad-
ministra a un paciente cada mes hay que practicar t studi l)s de
funci n he-ptil;a. Toda mujer en edad reproductiva que recibe
el rrm llco necesita que los resultados de la prueba de emb:l ra-
1.0 sean negativos.
Los efectos de VIP son medindos por r('cep l ore~ lKoplados a
protclna G; se han clonado a partir de lejidos humanos 110s sttb-
tipos, VPAC I y VPAC2. Ambos se encuentran dist ribuidos " n
fO fllm amplia en el sistema nervioso central)' en el corazn, va
sos s..'l ngunros}' o tros tejidos. El VI P muestra gran afinidad por
Ambos subtipos. L'l unin del prtido a sus rC'Ceptores actin la
adenllllciclasa}' la formacin de cAMP, que es la sustancia qut:
origIna la vasodilatacin y muchos de los otros efeclos de VIP.
Ot ras acciones pueden ser mediadas por la sntesis de inositol
trlsfosfoto y la movilizacin de calcio.
Los agonistas selectivos de receptores VPACl y VPAC2, asi
como los agonistas no selectivos, se utilizan con fines de inves-
tigacin. Podran ser tiles como agentes teraputicos de enfer-
medadeS cardiovasculares, pulmonares, gastrointestinales y del
sistema nen rjoso }' tambin tal vez sean eficaces para combatir
algunas enfermedades inflamatorias}' la diabetes. Por esas r.1W
nes, estn en fase de estudio preclnico y clnico derivados de VIP
para tratar la diabetes tipo 2 y la neumopata ohstructiva crtltl icn.
Por desgracia, no es fact ible su empleo, por mostrar algunos tlS -
pectos impropios corno escasa disponibilidad despus de su ad
ministracin oral, metabolismo rpido en &angre e hipotensin.
Estn en fase de sntesis los Il1I/agonistas del receptor de VIP.
 - - - - - - - - - --
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'1m! E[ Il!UlJ.:nod!l{ el <lp ;}IU<lod I!IS!Uogelul'! u n sa Ol<lW!Jd
1698l>"ijS) IUcuau!pam JOd ,{ V8tr6ZJtmS so pndyd ou se
SCIUU lod sop-e;mboq las uap;md ,LN ;}P ~Jo ld~DaJ SOl
'llJapuod ep!pJ?d el ua ,{ nmnJ al'
P "'P SO jU <l U! sOl \la S<I!l1! las uapand Uy!qtuc.l. ' UOSU!:lfllld
~w [<l.{ c!ualJoz!nbsJ el 'l'!JllOJ SOJ!1tlildcJ<l1 s'lluailc OlUo:J S;}
m lI11Ji3!p nd U9pll?lnsaAU! ap aSE) 1I;) SO)UUIly; SOl 'lLLIN
1691N 'lL91N '1991N 'E9 16v10d U<ln:H]! a (O -S) IN "'1'
d?d SOBOglUl! UDS sopo 1 'l!'mJ,I)UaOlllW<lt t!J<llJUq e Ue1
mb EU!SU<ll01n,) u,)p SelS!UO~e 0P1U:>lqo ueq;)s uillqwe.L
' u9!';)<lPS <l p S\1u~<ll oJd
~p emUl e) el <lp <lped ~ .lnb CUCJq lU:>lUsu ell O!lf! WOP 0los
UO;) cuploJd eu n 5<1 ' l N 101d<l~J 1<1 ~CUCJqlUaWSU p.JI SOl U
p <ll<llS u ~od a nb ' ~ lmplOJd e e sope[dooe Cl[!wCjl?dns
l'
U<I:>;)U;)lJad S;)lOld;naJ soulU]Jd Sop 50'] ,(l.N tJ.N ,IJ.N
u'8 !S;)P;)S f...iN s'!Jolda:>al <lp SOd !lqns S<lJI UOJp.uop as
'SOJ1l9J!sdnuc SOJCLU1"f} lod
. npo1d 501u S;lllfe(;:w;:s S;llopa01 sOl ua SOPJj;) llll!8!JO pUl
<lhlU 1l .LN <lp ugp1l1lS!U!Wpe cl<lnb OpllJ1SOlU<lp Cl <lS op
)U<l W 1<1 UOJ ;)IUamSUOJ op<ldse OWO:) "seSOJp <lp osnqe <I
lmS up(led ap pep.lwJ.ljU<I el 'ej U<lJjOZlnbs/ e l OWOJ SCJju~wed
stl,,\ ucdplIJed ;)nb U<I SOJIU!P sOJpem U;) 1!U;)I\.I;)IU ! Cl;)!pnd
, d E[ 'so:>!u! w edop sema!sls sOl f.. eU1su:)JOJn:m e <lJ1U<I
J U1 sO[n:> U!h UaU<ljApe ,}S eJlu,):> OSOll\.l;')u eW<llS!S id u::!
-------~~ ------------
"((:9 'deJ) lUC1!daJde opcwcn
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121],\a eJed SOP!uf) SOPIllS] UOI 9qolde ;)S 501101 ~p OJ:llU1Jd I:I
"dVJ;)IO!lU!nb Jod II p!:>npUj S!S;} W<I e[ JCl!Iw SOUJ01SCJI SOJIO
!saJd;)p el JelllJ j eJed sa[lll.l J X ueJOI!pn d OInb OpP.:l!PU! ueq
<ll:>aJ sO:>jU)p SO!pmS1 "o[ej~>:>u;) a U;) UeJ10lUOId ,{ leJO u 9 DeJl
~ pe ns ap s~n dsOlp SOA!PC sOhllXJr~ ,(nlU uos Opi:Zpdl
UU4 JS l)IN opndi1d Ol! JOtdaJOIJ [OIP St!ISlUOSl'lll ll sou n}IV
"OPltlJ dp u9pUZm'\OW e l \! OltljSOj)J1IOl!SOU! PP
lU,S e e uedoJ1l;)s SO1d Jp sodnqns S/JI S01,1)[N S<llOldJ:lJl
Jod Sop\! jpaw UOS O:>!J9j]Jad ., [U1IUOI:) ,}A!U 1e d epuelsns
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SUl';))'" .l:lJar" [lUIU aJ [aAIU [Il 1l1IS1UfWPr. JS opunn:) "IlJl;))p:ld
111 U() 1IDO! llU OWlOq llun ui'!.Jwu .\ lu~Hn OSO!.i\JlU EUT~:S!S
];J ua CIOPCllpOlUO.m;JU o tllOSl lU SU1JJlOJIlau $:1 'S:lUOpUI\; sop
<lU<ln CU!SU<llU.m.lU B[ 'SUPlldIL!OJllaU SOJIO ap Ilzue(JillJS V
".LN <lp ( 1 le 8 lap UOS .Jnb 'sop
-pyou!we SOWP9 sps sOl Joo epl!lpaU1 sa .L'l ~p Pcp .... !pe IlI;1P
;1ucd UIlJO 'So lUJw!le Jp u 9Psagul1l"P s?ndsap u,:,pcn"J!" e[ 1:
Ul:laJ:laS as so p!1d,;Jd sop sO'"J 'Ol1x oqJn:> OWa.I1XJ p UJ N EUIP:>W
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OlIO .T,N Jp U9pHUJOj el ua!q SJ!lU ClIO!SC"JO U9pClUJUJSUI:..J1
e[ 'otqS<lllI! ]J U3: "seSOlhJJU S;UOpIlUj"lUl; S\!I JpS;P selun[ sep
-eJ<lq![ tlo.' <lnb 'N ClllP<lWOJ[\;JlI .\ IN "'p 1I9PllllUOJ El UJ u,)!'!
s~tu uuu!wnJ lOSlnJ;ld IdP S<lupOC'JLl !POlU SI!I 'OJq<lJ<lJ 1" U']
'sopp~
-oulwn Sj"S UOJ lN re Jll{!W!S oppd?d u n 'N eIJTpaUlOJn;1U el
a U;)]l llOJ U?!qUlcl anb a puIl12 s~w 10SJIlxud un ,)P ,)lJud OUlO:>
eZ! I.))U!S as "U9perrDJp el U;) ., OI\!lSJfp oql\l p u a U?!qwlll eq\!l
S;) ;)nb oo ns as s;mdsap anbunc ' leJ IU <I) OSO!,U.l U ClU.lIS!S 10JP 011
- UaWICu!5!JO OPIlS!l' opjld?(h~XJp!J 1 UII S~ (.L N) IlUTSU;:JjOJ n,)u 1'11
VNISNUOUn:lN _
'SlSall1"lltm.{ SlS;)JO!P
1lSne;) 's:luog)J SO ua '.J.. 5:11t.-I.!Ies sClnpuyfi Sl![ <lp lUJD<lJ:J<lS Il[ CI
-nU/l lsa U~!qWl'.L "so!nbuuJ4 SOU !15alU l 'J UII;)SUt. OS![ OIl.;lSI.lW 1"
')CllUO~ d EpU'elsns l''O!qLUP.:lU:' '0!l310pU;1 I;JP '0:)1111U {)P ! X~1 ap
U9pIlJ,)Q" e l Jod epElp.lW 5:1 U9IJeeuposl'.A lq ' S;)~ llIIu e s~p;Jd
-sa sll un8[1l so u Ilwn4 saJ;)S ua llpuryOJd U9ISU 9lodq egne~ (
;)waod lUlo!)alJlllOpUl Il[! P u n ~a "Slsawa ,{ sll,)snyu ' U9!S 9lJcl91 p
'pep<l]strc 'Olu:wuepodUloo outrn ~OP;}d~B u;:, 'J[[Ulap ua SIlP!X>U
-O:> ou IUIUOI:> odlJ ;lr S:ltlopJe seS.!:I\]p clJ~dtua~~( 1 "scuruP!llbnl
Clp U![!LUUj el <lp ,ll Ulll-wdw! sv w OJqwOI\.U P $" ti \'1?~I1'lsm 1'1
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OS0AJOIU \'UlJlS!5 P U~ lOg!LUSU'eJl ~p J!AJ<I~ ul<1!pnd anb U,) 'OA! I
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tlJ '{1!ll UOI' OSO I Al~U ClU<I!S!S ]a ua eJ IUan'll.l as d RPUUlSns Ir]
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OJn;)u sel uos E!HUlej e ;)P SOlqUI;J!lU !WJIO "U \llu o:> 0 nxoqllD
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-luPlnbul lll ap Sop!ldyd ap "lJltlLUllj II I 11 aJ<l u ;J1Jad epuulsns ejs:::r
I
90\

A semejanza de I::a calcitonina, CGRP aparece en grandes ca n-
tidades de las clulas C del tiroides. Est distribuido ampliamen-
~ en los sistemas nerviosos central y perifrico, en los aparatos
.:.:ardiovascular, digestivo y urogen ital. Tambin aparece junto
.:on la sustancia P (vase antes) en algunas de las regiones men-
cionadas; y en otras, coexiste con la acetilcolina.
Cuando se inyeCla CG RP en el sistema nervioso central causa
dectos d iversos como hipertensin y supresin de la alimenta-
06n. Si se le inyecta en la ci rculacin sistmica puede originar
hipotensin y taquicardia. La accin hipotensora es consecuen-
cia de la accin vasodilatadora potente de dicho pptido: en
consecuencia, CGRP es el vasodilatador mas potente que se ha
descubierto. Dilata mltiples lechos vasculares, pero es en parti-
cular sensible la circulacin coronaria.
ADRENOMEDULlNA
la adrenomedulina (AM) se descubri en el tejido de feocromo-
a lOma de la mdula suprarrenal de seres humanos. Es un pplido
de 52 aminocidos y un anillo de seis aminocidos }' una secuen-
cia de amidacin en el extremo carboxilo. A semejanza de CGRP,
..\...\ ., es miembro de la familia de pptidos de 1.'1 calcitonina.
La adrenomedulina est distri buida ampliamente en el orga-
nismo y su mxima concent racin se localiza en las glndula/;
suprarrenales, hipotlamo y adenohipfisis, aunque tambin se
detectan concentraciones grandes en riones, pulmones, apara-
tos cardiovascular y d igestivo. La adrenomedulina en plasma al
parecer proviene del corazn y los vasos.
En los animales, la adrenomedulina dilata los vasos de resisten-
cia en los riones, encfalo. pulmones, extremidades posteriores
y mesenterio, con lo cual surge hipotensin duradera y notable.
Tal situacin a 5U vez o rigina incrementos reflejos en la frecuencia
y gasto cardiacos. L'IS respuestas en cuestin tambin se observan
durante el goteo enJovenoso del pptido en seres humanos sanos.
La adrenOOledulina tambin acta en los riflOnes e incrementa la
excrecin de 50dio }' ejerce algunos efectos endocrinos como in-
hibicin de la secrecin de aldosterona y de insulina. En el sistema
nervioso central intensifica la corriente simptica "de salida".
NEUROP~PTIDO y - - - - - - - - - - --
El neuroppt ido Y (NPY) es miembro de una fami lia a la que
pertenecen los pptidos YY y el polipptido pancretico. Cada
pptido contiene 36 aminocidos.
El N PY es uno de los neuropptidos ms abundantes en los
sistemas nerviosos central y perifrico. En el sistema ne rvioso
sim ptico suele localizarse en las neuronas noradrenrg'icas y al
parecer acta como vasoconslrictor y cotransmisor con la nor-
adrenalina. El pptido YY rel polipptido pancretico son ppti-
dos endocrinos de intestino.
El NPY ejerce muy diversos efectos en el sistema nervio~o
central. como el deseo ms intenso de comer (constituye una
de las ms potentes molculas orexgenas del encfalo), hipo-
tensin, hipotermia. depresin respiratoria y activacin del
eje hipotlam o-hipfisis-suprarrenales. Otros efectos incluyen
constriccin de los vasos sanguneos cerebrales, acciones crono-
trpica e inotrpica positivas en el corazn, e hipertensin. Es
CAP [TULU 17 Pplidosvasoactivos ,)07
Las acciones de CGRP son mediada.~ por dos grupos de sie-
te domi nios trnnsmembrona ll a nla{lo~ CGRP I }' CGRPz. Se han
obtenido antagonistas ptplidos y no peptidos de dichos reccp-
tores. De los productos no pptidos con que se I:ucuta, c1ll1ejor
dellnido es BIBN4096BS que muestra afi nidad yespeci fl cic!;-tli
notables por el receptor de CGRP en ;e~/; humano/;.
Se han acumulado pruebas d~' que la liberacin de CCRP
desde el nervio trigmino interviene de manera rlecisivl en
la fisiopatologla de la membrana. El pptido se libera duran-
te ataques de migraa. y d trlllaJlli~'IlIIJ salisfactorio de (!icho
tmstorno con UII agonista selectivo de serotonina norrnilll-':il
las concent racio n e~ intracraneal es de CGRP. [n fecha recien-
te se demostr que BIBN4096BS es eficaz y tolcntdo contra lfl
migrafla.
Las acciones de la adrenomedulina son mediadas por lu~ re-
ceplores similllrcs al de cakitollilla acoplado a protena G, cnn
siete dominios lramllnelllbrana (CRLR) , que muestra coensam-
blaje con los tipos 2 y 3 de una familia dI" proll"intls lIlodifl-
cadordS de la actividad de los receptores (RAMP) y COIl ello se
forma un sislema de rcceptor-correccptor. L'I unin de adrl"llU
medulina con CRLll al:liva Cs' estimula la (ormacin de cAMP
en clulas de musculo liso vascular e intensifica la prodUCCin dI"
xido nhrico en clulas endoteliaks. Tambin participan otros
vas de sealizacin.
Las concentraciones de A\,'I circulante aumentan durante Id
ejercicio inten;o y tambin lo hacen en otros estados patolgi-
cos que im:hlycll hipertensin esencial, insuficiencia cardlac.1 y
reMI y choque sptico. No se ha definido la participacin Je AM
en los estados mencionados, pero en la actualidad ~e piensa qlle
dicho pprido acta como antagonista fis iolgico de las acciones
de vasocollstrictores como ET l r ongiotensin\ 11. Por las accio-
nes comentadas, l\M podrlo protegl.:r contra ~obrlUrU y k'sin
cardiovasc uhues y tambin podra ser beneficioso pan! tratar al-
guno~ lra!itornos en esa misma esfera.
- -- ---- ------------
un vasoconstrictor potente en riones, en donde suprime la S\.' -
cred n de renin:1, pero causa diuresis}' narriuresis. Las a<.:cioncs
neuronales presi npticas incluyen inhibicin de la liberaci n dc
transmisores, de los nervios simpticos y parasimptit:os. Las ac-
ciones en \'asos comprenden constriccin directa, potenciacin
de la accin de los vasoconstrictores e inhibidon de 1:1 acdl) de
vasodilatadores.
Los efectos dive rsos rnencionado~ son mediados ror mll l-
tiples receptores clasificados como Y a Y ' y salvo el receptor
Y3' todos los dems se clonaron}' reswtaron ser receptores aco
piados a protena G, vinculado~ con la movilizacin de clcio y
la inhibicin de la adenilikiclasa. Los receptores Y I y y ! tie llen
gran importancia en los efecto~ dd pptido. en aparato cardio-
vascular}' en zonas perifrica~ , de olra ndole. Los receptores Y~
muestran gran afinidad por el polipptido pancretico y pudie-
ran ser receptores del pptido pancretico y no de NPY. Los re-
- 308 SECCiN IV frmacos con acdones importantes en el msculo liso

II (cptores Y_se identifi can ms bien en el ~ i stcm a nervioso central
y pudierJ.~ parLidpar en el control de la ingesta de alimentos.
T ambin median la activacin del eje hipotlamo-hipfisis-su-
prarrenales por el ~PY. Los receptores Y6 al parecer no contri-
buyen ten gruuo importante a los efectos f1siolgicos JI' NPY en
seres humanos.
R~ posible contar mll antagon istas no pptidos selectivos del
receptor NPY, para investigacin . El primer antagonista de ese
tipo (receptor Y 1J. HI HP3226 se estudi con mayol- deten mien-
to. TI1 vivo tiene una vion media breve. En modelos animales,
bloquea lJ.s n:spuestas vasoconstrictora y presara al NPY. En-
Ir los anlllgoniMas con $lruduni similar (Y) se encuentran
nm03304 y TI409/22, los cuales se han estudiado en seres hu-
manos. SR120107 A y SR120819A son antagonistas de Y acl\'
despus de ingeridos y tienen una accin duradera. BIIE0246
el primer antagonista no pptido con selectividad por el rec~
tor Y, .
Ls frmacos anteriores son tiles para analizar la imPOrtaD
cia de NPY en la regulacin cardiovascular. Al parecer, se . .
que dicho pptido no es tan indispensable en la regulacin de
hemodinmica en situaciones normales de reposo, pero pue .
tener mayor trascendencia en trastornos cardiovasculares, indm
das hipertensin e insuficiencia cardiaca. Otros estudios sen;
que el NPY puede intervenir en trastornos de la alimentaao.
Cnvulsiones, ansiedad y diabetes, y los antagonistas de recepta
res Y, y Y" pudieran servir como agentes contra la obesidad.

_ UROTENSINA - - - - - - - - - -
La urotensina 1I (U-I I) se identitk originalmente en peces, pero se
sabe que algunas isoformas estn en especies de mamferos, inclui-
dos seres humanos, ratones, ratas y cerdos, La V-U humana es un
pptido con 1I aminolCidos, y los sitios principales de expresin de
dicha sustancia en seres luuBanos incluyen cerebro, mdula espi -
nal y riones, Tambin aparece en el pla~ma y el pptido circulante
pudiera provenir de manera predominante de los riii.ones. In vitro,
U -U es un constrictor potente del msculo liso vascular; su activi-
dad d~pende dellipu de vasu y de la especie de la cual se obtuvo.
1~"l constriccin aparece principalmente en arterias, en las cuales
U -U puede ser ms potente quc la cndotelina 1 y la vuelven as el
V"asoconstrictor mas potente que se conoce. Sin embargo, en algu-
nas situacium's tambien puede causar vasodilatacin. In vivo, posee
efectos hemodinmicos complejos y los ms notables son vaso-
constriccin regional y depresin cardi:l.ca. En cierta forma, tales
etCctos se asemejan a los producidos por ET-l. A pesar de ello, al
parecer no es grande la participacin del pptido en la regulacin
normal dd tCl!lO vascular y la presin arterial en seres huma nos.
L1S acciones de u-u son mediadas por un receptor acapl;
a protena G conocido como receptor de VT, que est ampbl.
mente distribuido en el encfalo, mdula espinal, corazn, mscda.
liso vascular, msculo estriado y pncreas. Algunos efecto ~
pptido, incluida la vasoconstriccin, son mediados por la fosir-
lipasa e, va de transduccin de senales de IP ~ - DAG.
l.as modificaciones del puente disulfuro de U-U han gent"D-
do antagonistas del receptor de UI, y est en fase obtencin
antagonista no pptido, el palosurn.
A ungue al parccer U -II slo interviene en un grado pequeii
en la salud, se han acumulado datos de que part icipa en enf5-
med<ldes cardiovasculares y de otra ndule. En particular, se
sellalado que los niveles de U-II plasmticos aumentan en
hipertensin, insuficiencia cardiaca, diabetes meJlitus e insc:-
ciencia renal. Adems, los datos del primer estudio que uti'-
un antagonista del receptor UT en seres humanos, sugieren
el palosurn pudiera ser beneficioso en diabticos con ne;
pata.
 CAPIT ULO 17 P~plidll~ vasoa;1ivm JOIJ

RESUMEN Frmacos que interactan con sistemas de pptidos vasoacbvos

.urTAGONISTAS DE lOS RECEPTORES DE ANGIOTENSINA

V"lsartan Ant"gonist" competitivo y Dilatacin art~riolar m~nor s!Cr!Cln d~ Hi~nensln
selectivo de los receptores AT, aldosterona Mayor e~c redn d e sodio y
d e angiolensina <lgu<l

Son slmilores olvolsorrdn:eprosortdn, irbe~rtdn, conde5aftdn, o/me~rtdn y telmlsartdn

HI81DORES DE ENZIMA CONVERTIDORA

Enalaprll Inhibe la conversin de Dllata dn arterlo lar . menor secrecin de Hipertens i n. insuficiencia cardiaca
"ngiotenslna I en angiotensina 11 aldosterona . moyor excrecin de sodio y
ag ua

f/ captoprllyorros nombres: semeJontes al enalapril

INHI81DORES DE RENINA
Aliski ren Inhibe la actividad cat"ltica de la Dil"tacin arterlolar menor secrecin de Hipertensin
renina aldosterona mayor e)tcrecln de sodio y
agua

ANTAGONI STAS DE CININA

lcatibam Antagonista selectivo de los Bloquea los efectos de cinlnas en dolor. Uso posible (Onhil el dolor de origen
receptores.61 d e (inina hiperalgesla e Inflamacin innilrnillorro y lit innarna(in

AGONISTAS DE VA SOPRESINA
V"sopresina Agonist" de los receptores V, Iy V1l I Vasoconsnlcdn I Choque por vasodilatacin
dearginin"
I de vasopreslna

Terlipresinc: mayorselectil'ldad por el receptor V

ANTAGONISTA S DE VASOPRESINA
Conivaptn Antagon ista de receptores V, (y V)
de vasopresina
I Vasod il atac in Uso posible en hipertensin e
insuficie ncia cJldiaca hiponat riemia
I
Relcovaptn: mayor selectividad porel receptor V,

PPT1DOS NATRIURTICOS
Neslritlda Agonista de receptores de pptido Mayor e~crecln de sodio yagua Insuficiencia ca rd iaca'
natriurtico vasodilatacin

INHI81DORES DE VASOPEPTIDASA
Omapatrilat Disminuye el metabolismo Vasodila tacin m"yore)tcr!Cin d e sodio Hlpertemin . insuficiencia cardiaca l
de pptidos natriurtioos y la yagua
formacin de anglotensin 1I

I
ANTAGONISTAS DE ENDOTtllNA
Basen tn Antagonista no selectivo de Va5Odllil\acJn I Hipl?rtl?llsin dI? ilrtl?ria pulmonar

I receptores El A Y El. de endotelina

$itoxsemdn, ambrlsentdn: muestran selectividad par reCfprares ErA

AGONISTAS DEL PPTIDO INTESTINAL VA SOACTI VO

En fase Agonistas selectivos y no selectivos Vilsodi lil tacin. multiples efectos Di~betes de t ipo 1 neumopatia
de obtencin de receptores VPACl y VPAC2 metablicos. endocr inOS~ de otro tipo obstructi va crnica'

ANTAGONISTAS DE SUSTANCIA P
Aprep itant Antagonista se lectivo de los Antagoniza algunos efectos de la SUSTancia P Prevenci n de niusea ~ vmito
receptores NK, taquicininicos en el sistema neNioso c~n t ra l Inducidos por q uimioterapia

(cantin)a)
 .

] 1O SECCIN 1V Frmacos con acciones importantes en el msculo liso

RESUMEN Frmacos qu~'- i-':;;~'~~ctan con sistemas d~;;'~tid~~~~soactv~~- icont;nuacin}

s;;b~i~:-e~liTI'N;1ln.1iHI:~'!Mec~~i5mo de a(d6:-t:.J1itl1Ef;ct:SWltlf!~i!;/fi/f:.t~ 'A~lk~~io~es ~Ii~i~~s ~:Jf';:';i>~1'"

""";!"-'f''='''JtoWI1II'1lfJtHl:if-iJ'#;;~J:'~,w}.~W!i,~H,gi!i~;!t:!<t:{~~~.;!p.,?1 ;-"t"4.~_J;- __ , "" ,,,,_.ti. _ , .:1" :e"~~~' ,-;~"
AGONISTAS DE NEUROTENSINA

PD1491 63 Agonist~ d~ receptores centrales Interacta con sistemas Posibi lida d de us o paril trata r la
de neu rotenslllfl dopamfnicos centra les esq u izofren ia y la e nfe rmedad de
Parkinson

ANTAGO NISTAS DE NEUROTE NSI NA

Meclin e rt~nt Antago nista dO! rece pto res Ar'ltagorl iza alg ur'las acc iorles No se han identificado
centrales y perif ri cos de cen tra les y pe rifr icas
neu rotensi n ~ (vasodilataci6rl) de la neurotensina

ANTAGONISTAS DEL plPTIDO DEL GEN DE CALCITONINA

B18N409685 Ant<lgonistas del pptido del Ar'ltagoniza algu na s de las Migraa'

g en de calcitoni na ((GRP) acciones centrales y perifricas
(vasodilatadorasl de CGRP

ANTAGONISTAS DEL NEUROPt!:PTIDO y

BIBP3226 Antagon istas select ivos de Antagon iza la respuesta No se han identificado
recepto res Y I del neuropptido vasocorlstrictora a la neurotensina

ANTAGON ISTAS DE UROTENSINA

PalOSllrn Antagonista ppt ido de Antago niza la acci n InsuficienCia rena l de o rigen
rece pto res de urote nsina vasoconstrictora poterlte de la d iabt ico '
en doteli rla

'en fa,~ d ~ ~va l uaCln pre<: l oni<:~ Q , lnica .

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roles in renal ischemia/reperfusion injur),. Proe Natl Aead Sci e
2007;104:7576.

Eicosanoides:
prostaglandinas,
tromboxanos, leucotrienos
y compuestos similares
Emer M. Smyth, PhD y Garret A. FitzGerald, MD*
Los eicosanoides son productos de oxigenacin de cidos grasos
poliinsaturados de cadena larga. En el reino animal estn amplia-
mente distribuidos y tambin lo estn en diversas plantas (junto
con sus precursores). Constituyen una familia muy grande de
compuestos muy potentes y cuyo espectro de actividad biolgica
es amplsimo. Ante dicha amplitud de actividades, los eicosanoi -
des, sus antagonistas de receptores especficos e inhibidores emi-
mticos, y sus precursores en aceites vegetales y de peces, poseen
enormes posibilidades de ser usados con fines teraputicos.
ACIDO ARAQUIDNICO y OTROS
PRECURSORES POLIINSATURADOS
El cido araquidnico (AA), o cido 5,8 ,1 1,14-eicosatetraenoi-
CO, que es el ms abundante de los precursores eicQsanoides, es
un cido graso de 20 carbonos (C20) que posee cuatro ligadu-
ras dobles (su frmula es C20:4-6). En primer lugar es necesario
que el AA sea liberado o movilizado desde su posicin sn -2 de
los fosfolpi do~ de la membrana, por accin de una o ms Ji-
pasas del tipo de la fosfolipasa Az (PLA) (fig. 18-1) para que
se produzc<ll<l sntesis de eicosanoides. Tres fosfolipasas (como
mnimo) median la liberacin de cido araquidnico a partir de
los lpidos de la membrana: fosfolipasa citoslica (cPLA,); se-
cretora (sPLA 2) e independiente del calcio (iPLA). cPLA: es el
compuesto que predomina en la liberacin inmediata del cido
araquidnico, en tanto que sPLA, inducible e~ el producto que
participa en casos de estirnulacin- sostenida o intensa de la pro -
duccin de AA. El cido araquidnico tambin puede ser libera-
do por la combinacin de fosfolipasa e y lipasa de diglicrido.
El cido araquidnico, despus de ser movilizado, es oxigenado
por cuatro vas independientes: las de cidooxigt!nasa (COX), li-
pooxigena&a, de P450 epoxigenasa,)' la de eicosanoide (frg. 18-1).
Entre los factores que rigen el tipo de eicosanoides sintetizados
estn: 1) la especie de Ipido que acta como sustrato; 2) el tipo de
'Los HutOffS agradecen la, con tribucion es de los Dre,. Ma rie L. Fo~gh )' Peter
W Ramwell que elaboraron e,te capitulo en la edic in ant nior de esta ob ra.
e A P TU L o
clula, y 3) el fenoUpo particular ut' clula. Las canu::l:ri!;,Jicas
de los eicosanoides sintetizados suele reflejar 4) la fOrlna por- la
cual eS estimulada la clula. Es p0sible b formld<\n de product()~
diferentes pero afines, a partir de precursores distintos del {Cido
araquidnico. Por ejemplo, los cidos homo-y-IiMI..ko (C20:3-6)
o eicosapentaenoico (C20:5-3, EP Al, generan pmduct()~ difere11te,s
en cantidad 'l caractersticas, de<1- los qtlf prmienen de AA. Dicho
cambio en la formacin de un producto es el ..Jemenlo bsico para
usar cidos gmsQS obtenidos de peces poiquilotrmio:.:os o de plun
tas, como complementos nutricionales en humanos. Por ejemplo, Id
tromboxano (TXA),porente vasoconstrictor y agonista de plaqlle-
tos, es sintetizado a partir de AA, por la va de COX El metabolismo
de EPA por esa va genera TXA y compuesto relativamente inac-
tivo. En la actualidad se investigan de manera activa la hiptesis de
que la sustitucin de cido araquidnico en los alimentos, por cido
eicosapentaenoico, pudiera disminuir la incidencia de trastornos
cardiovasculares agudos, gracias a efectos que llevan al mnimo la
trombosis y las arritmil\.'l, y que disminuycnla tcmin arlcri.u.
SINTESIS DE EICOSANOIDES
Productos de las sintasas de endoperxido
de prostaglandina (ciclooxigenasas)
Dos isoenzimas peculiares de la cic100xigenasa transforman el
cido araquidnico en endoperoxidasas dc proslaglanrJina. La
sintasa H -1 de prostaglandina (PG) (COX-l) se expresa en forma
constitutiva en casi todas las clulas. A diferencia de ello, la sin-
tasa 2PGH (COX-2) es inducible; ,~uexpre~in vara notablemen-
te con el estmulo. COX -2 es 11n producto gnico inmedi ato de
respuesta temprana CUyd cantidad aumenta extrilordinilri~111ente
por fUfOrzas de cizallamiento, factores de crecimiento, oncoesti-
mulantes y citocinas. COX-l genera prostanoides para "fum:iollfOs
de mantenimiento interno" como la citoproteccin del epitelio
gstrico, en tanto que COX-2 es la fuente principal de prostanoi-
des en la inflamacin y el cncer. No obstante, la diferenciacin
anterior es muy simple; cada enzima participa de modo priva-
tivo en procesos fisiolgicos y fisopatolgicos, pero existen otras
situaciones cn que ambas actan coordinadamente. Por ejemplo,
313
314 SECCION IV f'rmacos con ...cciones importantes en el msculo lisu

SIGLAS promedio cndn vez mayo r), la serie es: celecoxib::diclofcnaco

rofecoxib::lumiracoxib < etoricox ib. El cido acetilsaliclko
AA Acldo araquidnicv lAradlido/!;c llcid) tila e inhibe en forma covalente ambas enzimas; dos is pequ
COX Ciclouxlgcnasa (Cydooxygcnase) de ella menores de 100 mg/da inhiben de modo preferente ('
DHET cido dihioroxiclcosl.1trienoicu (Di/ydroxyeico- no exclusivo), COX- l de plaquetas, en tanto q ue dos is ma}'
mtrl)/loic acid)
inhiben COX-I y COX-2 a nivel sistmico.
EET Acldo epoo:iwSlric: noico (Eptl-xyeit:osalrlmoic
Las dos ciclooxigenasas mencionadas (I y 2) estimulan
umf)
eaplacin de dos molculas de oxgeno por cicJi:wcin del ,
HETE cido h i droxieic ('l~lItetra{'no! co (Hydro:cye iw$rIle -
nraquidnieo para generar C 9 -C 11 cndoperxido C I5 hidJ"l
trrttrloic acld)
rx ido (flg. 18-2): dicho producto es PGG 2, mCldificado
HPETE Acido hidrox ipcrux it:kosatctra~nQico (Hydro).'ype-
ra pidez gracias a la fraccin peroxidasa de la e nzima COX,
TIIxyeiwsuMmenoic acid)
agregar un grupo lS-hidroxilo esencinl para la actividad biol
LTE,I,Te L~ucotrienos B, e, o!tc. (uuknrrl('1le B, e, ere.)
LipooXlgo!l~S~ (Upnxygel1i1sc)
ca; el producto en cuestin es PG~ . Ambos endoperxidos
LOX
l.XA,I.X B LipOJ(inn A, B (Upuxin A, B) muy inestables. Familias anlogas (PGH y PGH l Ysus pr,
NSJ\ tn AnlI111f1a m ato rio~ nu C"$teroideos (Nol1 steroidal ami- tos subsecuentes) son generadas a partir de los cidos hom
njlummutory drllg$) linol nico y eicosapentlenoiw, respectivamente.
J>GE. PGF Pmstaglandinas f, F, etc (Pros/tlxlandin E, F, etc,) Las prostaglandinas, el trom boxano y la prostaciclina, d,
1'1.A, PLC '; osfolipas;\s A, C. (Jll1ojpholipase A, e) minados en conjunto como prostanoides, son generados a
TXA,TXR Tromboxanos A, B (Thro mboxlme A, B) de PGHl' por accin de isomerasas y sintasas en fases ulteri,
Dicha.. enzimas terminales se expresan con relativa dtoesp d
cidad, dado que muchas de las clulas elaboran uno o dos
COX -2 e nd tl!lial ~s la fuente principal de prostacidin:l vasc ular tanoides predominantes. Las prostaglandinas difieren entre $l.
(PGl z), t:1l tanto que los prostulloides derh'<ldus de COX-2 renal dos formas: 1) en los sustituyentes del anillo pentano (se;
son importantes pUnl d desa rrollo normal de los rio nes y la con - por la ltima letra; por ejemplo, E y F en PGE y PGF) Y 1
servacin de ;m funcio nes. En perros se ha desuito una varia nte el nmero de dobles ligad uras en las cadenas laterales (se;
ms dI!' C.OX, la COX-3, pero 110 se ha conflrmadosu importancia por el subindice, por ejemplo, PGEo PGE 2 ) . PGH l es me
y la do! otras variantes de COX- l obtenidas por empalme o hibri- lizada por sintasas (S) de proslaciclina, tromboxano y PG F
dacin, en las funciones biolgicas de humanos. formar PGI 1, TXA 2 Y PGF 10 ' respectivamente, Dos enzimas .......
Lu~ ;mtiinflama to rios no este ro ideos (NSAID) (capitulo 36) que son la reductasa de 9, Il-endoper6x.ido y la 9-cetorredlKDl.
ejercen 5\.15 efectos teraputicos por la inhibicin de ciclooxigena- se encargan de la sntesis de PG F~n a partir de PGH 1 y PGE"
sas, La indometacina y el sulindnco mnestran mnima ~eleclividad pectivamente. Se han identificado, COmo mnimo, tres
por COX-l. El mcclofenamato y el ibuprofeno tienen casi la mis- de PGE 2: la microsmica (m) PGES- I; m PGES-2, de induca. :
ma pohmcia en rdcin con CO): -! )'COX-2, en ta nto que, Cilio mas facil, y PGES dtoslica. Se han identificado dos isoforml.-
que respecta a la inhibici n de COX-2 (en o rden de selectividad d ife rentes: pGDS de tipo lipocalina y PGOS hemato poytica..

!t1....I!"""-
~~ ;;;;~ ]I NI 1
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1 ~.'I.-;, .:~I I I lo" IVI Ii ., t: lilIjl:t :1

1Ii"
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I!I m!Ili! ~1 Ul
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lit! IJU ,,Ilit cido araqU1dnlCQ estenheado en IfIJ ti !fu 1111 ~ ::ti
d.,.m,m''' !l1IIUU
I I UI.Hii"Ii"~~~2
".
H11 ir M los 100'011,." 'IJ
Radicales libres
Diversos eslfmulOl> iisieos,
quimicos, inllamato /ios y mitgerl06 --+- Fosfolipasa A2
cidos epXleicosatriel'lOicos Isoprostanos
(EET)
9 , 6' ,
~ .~ COOH

AA (20:4 cls 05,8,11 ,14)

20
12 14 15
" "
LipooKigenasBs C/c~igenasas
(LOX) (COX)

HETE PrOSta 9lBodinas}

Leucotrlenos Prostadclina PTostanoides
Lipoxinas Trombok8/lO

FI<iURA 18-1 V~s de la liberacin y del metabolismo dt!! kido a raqu id6nico (AA).
 CAPT ULO l B Eicosanoides: prost ug[mdinas, trom bOlmnos, leucutrietlOS y comp uestos similares 31 5

~OOH
cido araquld6nlco

Cic/ooxigsnasa 1COX1
COX2

?71"~ COOH
o~
: j PGG 2 1
OOH

Peroxidasa 1 COX-l
COX2

~OOH CQOH

~
,.o:
O
,,~
~
~
:
OH
' COOH

TXA2
/

(tromboxa no)
/ OH
' il
I PGH,
-------..
~
Hq ~
'?
IJ,'
'r
OH
,J~
-\
PG?
(proatac cUna)
V'Y/'>-..............,/ .
6H
J-r-'~COOH ~OH P1GF

~
HO
"
OH IPGE2 !
HO
,
Jr'-~ COOH
! O :
OH
\
IPGD2
'-
~ ~ ~
HO :
OH IPGFa I
1S_dasoxl\12.14
PGJ2

FIGURA 18-2 Biosntesis de prostanoides. l os nombrE'S de los compuestos estn den tro de rectllgulos.

Algunos productos de la serie del cido araquidn ico tienen
utilidad clnica. El alprostadi.l (PGE 1) puede aprowcharse por
sus efectos de relajacin del msculo liso para conservar permea-
ble el cond ucto arterioso en algu nos recin nacidos en espera de
ser operados del corazn, yen el tratamien to de la impotencia.
El misoprostol, derivado de PGE1, es una prostaglandina cilo-
protectora usada para evitar la lcera pptica y en combinacin
con la mifepristo na (RU-486), para terminar el embarazo en sus
comienzos. Las PGE1 y PGF10 se utiliza n en obstetricia par.! in-
duc ir el parto. El latanoprost y compuestos si mi are~ muestran
actividad tpica com o derivados de PGE.o:. y se usan en oftal-
mologa p ara tratar el glaucoma de ngulo abierto. La proslaci -
c1ina ( PG~. epoprostenol) es sintetizada preferentemente po r
el endotelio de va sos y es un vasodilatador e inhibidor intenso
de la agregacin plaquetaria; se le utiliza para combatir- las h i-
pertensiones p ulmonar y portopulmomu. A diferencia de ello.
el tromboxano (T XA,) posee propiedades daii.inas (agregacin
de plaquetas, vasoconst ricd n). Por esa razn, se han sintetizado
antagon istas del receptor de T XA, e inhibidores de su sntesis,
para uso en tr.!sto rnos cardiovasculares, si bien ambos ti pos de
compuestos (salvo el cido acetilsalicilico) an no han demos-
trado su uti lidad en seres humanos. Todos los productos natura-
les de COX son objeto de metabolismo rpido hasta formar con
productos inactivos, por medio de h id ratacin {en lo que toca
a PGI. y TXAz>, o por oxidacin del grupo fundamental 15 hi-
droxilo hasta formar la cetona correspondiente. por accin de la
dcsh idrogenasa 15-0H de prosl.lglandina . El metabolismo lIHi~
avanzado se hace por red uccin L\11, oxidacin 13 u oxiuan ro_
Las metaboli tos inactivos se pueden identifi car y medir en sangre
y o rina por inm unoanlisis o por ~sp cc tromet ria de masas, como
un "ret1ejo" de la sntesis in vivo JI:' sus cOmptl estos de origen.
Productos de l. lipooxigenasa
El metabolismo del cido araq llidnko por p~ rte de las So, 12-,
15- li pooxigen a~s (LOX) origina los :leidos hidroperoxieicosat e.
traenoicos (HPETE), que son tramfurmados ni pklamenre en de
rivados hidroxi (H ETE) y en lcucotrienos (fig. 18-3); de estos
ltimos, los ms estudiados son los prod ucidos por 5-LOX que
est en los leucoci to~ (ncutrfilos, basfilus, eosinfilos y monoci
tos-m:lcrfagos) y otras clulas que intervienen en 1" inflam acin,
como las cebadas y las dendr ticas. La via antt'ri or es de enorme
inlers porque est vinculada con el asma, el choque anafil ctico
y co n enfe rmedades cardiov',.sculares. la estimulacin de dichas
clulas incrementa las c oncellt mc ion ~ de caldo Intracelular y
origina la liberacin de cido ar;\qllidnico la incorporacin del
oxgeno mole~'ular por 5-l 0 X, 1"11 COl1jUI1TO con una proteiull
aclivadonl de 5-LOX (FLAP), y en ese momento genera elleu-
cotricno A4, un epxido inestable (l.TA~ ) . Dicho compuesto in -
termedio se transforma en el dihldroxileucolri(;'no B~ (LTBJ, o ~
 ~

316 SECCIN IV Frmacos con acciones importanll'S en el mllsC\Jo liso

~ COOH

~ "
cido araqUidn ico,\YP2~ ~ COOH

FLAP 15oLOX \
CYPJA, 4A. 4F
~ ~ _ __ ~

OOH \ !11 ,12-EET' I

~COOH ' ~COOH
~ ~CH20H
r
I SOCSOCl_""Hp:::'=T=-
- '1
,
15-WX
I 2O-H'T" I

9t... COQH
~
~ ~asa de LTA4
Sintasa deLTC
y
/ I L.TA4 I OH OH
OH
, ~COOH
r r
~ COOH -
r
C _ CsH l1
,
S- Cys - Gly '" I LTB 4 1
f LTC4 1 ~111

l
- OT
OL
, OH

Clstel nll ~v:/ COOH

leucotrienos
(CysL.n ~

1:'LTD4
eH
~
:
11 S - Cys - Gly

11 Dipeptidas a ~COOH
,
OH

~C5H11~ - Cys
I , I:~E~ I
FIGURA 18-3 6iosintesis de leucotrienos (Ln. Se ha ca lificado colect ivamente como cisteini l (eys) Ll , a los leucotrienos l Te" LTD. Y l TE . FLR'
protelna actlvadora de 5-LOX; GT, g l ut~mi l transpeptidasa; GL, g luta rni l leucotrienasa. *Productos ad icional es incluyen S, 6-; 8, 9-; Y 14, 15- EET; Y 19-
18-, 17-,y1 6-HETE.

conuga con glutatin para generar leucolrieno C4 (LTC), que es
someTido a degradacin seriada de la fraccin glutati6n por parte
d" p"ptid;~;~, para general' LTD i YLTE 4 , Los tres productos men -
cionados han si do denominados cisteinilleucotrienos. Los II:'\1co-
trknos son 1cncrados predominantemente en los leucocitos, pero
clulas no leucocticas (como las endotcliales) que expresan en-
li..llH1S de la va de 5-LOX/FLAP p\1edl:m captarlo.~ y trandormJ.r
LTAJ derivado (k' leUC()(jt~, en un fenmeno llamado biosntesis
transcelular. TambiCn se ha demostrado la formacin transcelular
de prost<lgl;ndi ln~; p0r ejempl0, bs celulas endoteliales pueden
Iltili1.ar IlGH ) plaquetarill pura sintetizar PGI 2.
LTC~ y LT D 4 son broncoconstriclores y se les conoce como
los wmponentes primarios de la sustancia de reaccin lenta de
Jn lIlllfilnxi,1 (SRS-A) . Son cuatro las categoras cn la obtencin
ele 1111 f~rmac() C()f'ltra leuc()lrien()~, segn sus m ecanismos, y son:
lus illhibidores de la enzima 5-LQX; antagonistas del receptor de
leucotrieno; inhibidores de FLAP e inhibidores de fosfolipasa Az.
LT A1 , pr0ducto principal de S-LOX, se puede tran sformar
en las plaqLlctas pOI' mediacin de 12-LOX, en lipoxillus LXAi y
LXB~. Los dos mediadores tambin surgen por medio del meta-
bolismo por parte de 5-LOX, de 15-HETE, produclo generado a
SIl vez del metabolismo por medi o de 15 -LOX-2, del aeido ara-
quidnico. La 15-LOX-1 prefiere como sustrato al cido linoleico
pn rn (OrrTH\1' ci dn 15S-hidrnxioctadecudienoico. El ismero este"
reoqu mico, 15R-HETE puede ubtenerse por la accin de COX,_
acetilado por cido acetilsaliclico y transformado ulteriorm
en los leucocitos por accin de 5-LOX, en 15-epi-LXA i o 15
LXB 4 , las llamadas lipoxinas activadas por cido acetilsalidti.:l
12-HETE, producto de 12-LOX, tambin puede ser som
a redisposicin molecular catalizada, hasta la fo rma de , .
epoxihidroxi eicosatrienoicos, llamados hepoxilinas. Los ,
puestos mencionados se pueden obtener in vitro, y una vez
tetizados, pueden tener potentes efectos biolgicos; sin emb,
no se ha definido la importancia que tienen los compuestos
d6genos en las funciones biolgicas del ser humano.
La~ LOX que estn en las dlulas de la epidermis son difen
de las enzimas "habituales" y al parecer, los cidos araquid'
y linoleico no son los sustratos naturales para LOX epidrJl,;:ll
La acumulacin epidrmica de 12R-HETE constituye una cara
terstica de la psoriasis e ictiosis y est en fas e de investiga;
para tratar las dos dermatosis proliferativas mencionadas.
Productos de epoxigenasa
Isoenzimas especficas de las monooxigenasas micros ~
del citocromo P450 transforman los AA en cidos hidrl
o epoxieicosatrienoicos (figs. 18-1 y 18-3). Los productos son :!l
 CAPfTUlO 18 Eicosanoides: prostaglan di nas, tromboxanos, leucotrimus y Wl ll p Lt es tns ~il11i LlI"~s
HITE, generado por las hi droxi lasa~ de CYP (CY P3A , 4A y 4F),
y los cidos 5,6-, 8,9-, 11 ,12-, Y 14,15-cpoxleicosatrienoicos
l iT) que se obtienen a partir de la epoxigenasa de CYP (2),
X). La biosntesis de tales productos puede ser alterada por fac-
ODres farmacolgicos. nutricionalcs y genticos que cambian la
expresi n de P45Q, Las acciones biolgicas de los EET dism inu-
~ cuando son convertidos a los ci do~ dihidroxieicosatrienoi-
.:os (DHET ) correspondientes, aunque biolgicamente menos
.activ os, por accin de las epoxidohidroxilasas. A d iferenc ia de
bs prostaglandinas se pueden incorporar las EET y DI JET en
Jos fosfolpidos, y con ello p ueden actuar como sitios de alma-
.;;onamiento . Las protenas que se unen a cidos grasos intra-
~e1u1ares pueden fijarse de manera d iferencial a EET y DHET
Y con ello modular su metabolismo, actividades y sus po5iblcs
"blancos moleculares". Los EET so n sintetizados en las clulas
endoteliales r originan dilatacin en d iversos lechos vasculares
;al Kabrir" los conductos de potasio activados por calcio, de gran
ronductancia, en el msculo liso; lo anterior ocasiona hiperpola-
rizacin de clulas de msculo liso y vasod ilataci6n, con lo cual
disminuye la tensin arterial. Pruebas de peso indican que EET
pudieran actuar como faclo res h iper palar lzantes derivados
de endotelio, particularmente en la circulacin coronaria. En
consecuencia, ha surgido inters por los in hibidores de la epoxi-
dohidrolilsa soluble, corno posibles frm acos <lntitrombticos y
antihipertensores. T ambin se han sealado acciones antiinfla-
matorias, antiapoptsicas y proangigenas de los EET.
Isoeicosanoides
Los isoeicosanoides. familia de ismeros de eicos,moides, se for-
man por mecanismos no enzimticos, por accin directa de ra-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS EICOSANOIDES -
MECANISMOS Y EFECTOS
DE LOS EICOSANOIDES
Mecanismos de receptores
Los eicosanoides, COIllO consecuencia de su cona vida media, ac-
tan de modo autocrino}' tambin paracrino, es decir, cerca del
sitio en que son sintetizados, y no como hormon as circulantes.
Los ligandos en cuestin se fijan a receptores en la superficie
celular }' su especificidad farmacolgica dl':pl':nde del nme-
ro y del tipo de receptores en d iferentes clulas (fig. 18-4). Se
ha identific:ldo u n solo producto genico para los receptores de
PGI1 (IP), PGF 1q (FP) Y TXA 2 ('1'11), en tanto que se han clonado
cuatro rl':ceptores diferentes para PGE 2 (EP 1-4), Ydos recepto-
res de PGD l (DP , y DP1). Pueden surgir por medio del corte y
empalme diferenciall':s de mA RN, sofofmas adicionales de los
receptores h umanos TP Ca y~) FP (A y B), Y EP 1 (1, Ir, 111 , IV, V,
VI, e y O. Existen dos receptores para LT8 4 (BLT I Y BLT2) Y los
cisteinil leucotrienos (cysLT 1 y cys LT 2)' El TI':Ceptor formilop p-
tido (fMPL)- l puede ser activado por la lipoxina A4, y por esa
razn, se le ha ll amado el receptor de ALX. Todos los receptores
comentados estn acoplados a la protena G yen el cuadro 18-1
se incluyen las propiedades de los ms estudiados.
Los recep tores EP2' EP., IP Y DP I activan la adenilikidasa por
medio de G,. Ello ocasiona incremento de los niveles intracelu -
-
3 \'
dicales libres en el lido uaquidnico y lp idm; !\imjlare~. Lo~
isoprostanos son estereois meros de prostaglandinas; dud1,.l
que estas ltimas pueden lener lIHldlOS ccntros :lsimt ricn~,
existe un gran n mero <le pnsihle!\ eM~roismeros. No se nece-
r
si ta de COX pa ra la formacin de los isoprostallos, ~ u ill1.ib i-
cin con cido acdilsulidlico II otros NSA rn no dt!be altemr la
va isoprostllku. El mecan ismo de I':pimeri7.adn pri mario C ~
l:l peroxidacin del cido araquidnco, por parte de r.l d icllk~
libres. La peroxidacin se ~ rod llce mientras el ~; idn mencio-
nado est at"ul esterifkiHin con In~ fosfo lpidos de la membru-
na. Por lo expuesto, u diferencia de 1(15 prll~ l a .;t.1l1dil1;S , d k hos
estereoisnwros son "almacenados" como parte de la mernlmt-
na; ms adelante son d esdoblados por las fosfohpos:Js. d rCIl
lan y son excretados ellla Orin:l. lo~ i"")prostanos aparecen en
cantid ades rel:Jtivamente sr:lltd es (su nivel es 10 YI:(.:I:S muyo r
en la sangre ren la orina, que las prostllglnndinils derivadas de
COX). Ejercen poteotes efectos vasoconstrictorcs cuando se in -
troducen en go teo en el lecho vascular de riones y otros rga
nos, y pueden activar los recepto re~ de prostcll1oid .. s. T,11l1hUn
pueden modllllu otros aspectns de 1" funci n vascular, que in
duyen las inter:lcciones de adhesin de ku<.:o(tos y plaqueta~
y la angiognesis. Se ha pensado que pm'den cont ribu ir:ll me-
canismo fisiopatolgico de las respuestas inflam:ltorias, de una
manera no sensible a los inhib idores de COX. Una dificultad
particular par:l iden tificar las posibles funciones biolgi(.:as de
los isoprostanos (se ha demostrado que algunos uctuau como
ligandos ocasion:ll~s en los receptores de prostllg!;Uld inas), e.~
que si bi en se necesiTln (1 VeceS grandl:s cOllcentnH.; iunes de
isoprostanos indivi d \ll l e~ para desen;adcJHu llllll rl~s puest;, il!
vivo se forman simultneamenlc mlliples compue~tos en un
en torno de I':st res oxidativo. Se han descrito ismeros de lenco
trienos}' EET, lInlogos.
- - -- -
larl's de cAMP, lo cual a su vez activa prnteincinasas espedficas
(capitulo 2), EPI' FP YTP activa n 1':1 metabolismo del fusfatidil-
inositol, con lo cual se forJl1:l trifosfato de inositol, }' como cons('-
cuenda, se movilizan las reservas de calcio y :lumenta la con-
Cl':ntracin intracdular d( dicho ion libre. T P tnrnhin se acopla
a mlTiples protcinas G, incluidas G Il.I JJ' G 16 para e.~ti mula r las
"i:ls de envo de seales de pru tt'na G peo:ue'ia, y pUl':dl':n activar
o in hib ir la adenililcicl asu por medio de G, (TPrt) o G, (TP~ ).
rl':spectivamente. Las isoformas de EP l pueden "inclllarse con
el incremento del calcio intracelular o con el aumento o dismi-
nuci6n de cAM Po El receptor DPz (collo~-ido tambin como 13
mol6:ula homloga del receptor quirnioatrayente expresado en
las clulas TH2, o CRTH 2), sin relacin con los o tros recepto
res de proslanoides, es miemhro de la superfamilia del receptor
fMLP (MctLeuPhe fo rmilado); el receptor comentado se acopla
por medio de una protena G de tipo G;, 10 cual inhibe la sntesis
de cAMP y aumenta el nivel de calcio e/1 el interior de d iversos
tipos de clulas.
LTB~ tambin origina liberacin del trifosfato de inositol por
medio del rl':ceptor BLT l' y ello origina activacin, desgranula-
ci n y generacin de aniones super6xido en los leucocitos. El
receptor BLTl , que posee poca afinidad por LTB 4, tambin es fi -
jado con afinidad razonabll': por el 125- y por 12R-HET E, si bien
no se ha definido la importancia biolgica de tal observacin.
CysLT y cysLT 2 se acoplan a G~ y con ello aumenm la concen -

318 SECCI()N 1V Frnlll.cos co n acciones importantes en d msculo liso
""'ai "contrct il'
~~
, +
Act ivacin de Rho
'-..
t
1'cAMP
, + ____ 8
FIGURA 18- 4 Receptores de prostanoides y sus vl"s de emisin de sefia les_fMLP, MetLeuPhe, formilado, un receptor de pptidos pequeos; pu:.
fosfo lipasa e -[:3. Todos los receptores mostrados son del tipo 7-transmembran, acoplados a protena G. Los trminos "relajante", "contrctil" e "
bidor" se refieren a la ca ra cte rizacin fi logentica de sus efectos primarios. ''''Todas las isotormas EP.l se acoplan de G1, pero algunas tambin a
las vas G, o de Gll/ll , RhoGEF, fa ctor de intercambio rha del nucletido de guan ina. (onsltese el texto en busca de detal les.
trad6n intracdular de calcio. Algunos estudios han si tuado a G
en pasos subSl.'cuenles de la vla de cysLTr
Lo~ proslanoide~ estimulan los receptores activados por el
proliferador de peroxisoma (PPAR), si se allUden ir vitro en un
nmero suficiente, pero no hay certeza de que los co mpuestos
en cuestin alcHncen un nmero suLldente para actuar in vivo
corno ligandos de receptores nucleares endgenos.
Efectos d e prostaglandinas y tromboxanos
Las pro~taglandinas y los tromboxanos ejercen efectos impor-
tant~s ~n msculo liso de vasos y de vas respiratorias, gastro-
imesrinales y reproductivas. La contraccin del msculo men-
ciunado es nH:'uiadu por la liberacin de calcio, en tanto que los
efectos relajantes 10 son por la generacin de cAl"rp. Muchos de
los efectos contrctiles de los eicosanoides en msculo liso son
inhibidos por la disminucin del calcio extracelular o por me-
dio de frmacos que bloquean los conductos de ese ion. Otros
sitios ef('ctor('s importantes son plaquetas y monocilus, rillO nes,
~i~tema nerviuso o:.:entral, terminaciones de nervios autnomos
prl.'sin\pticos, terminaciones de nervios sensitivos, rganos en-
docrinos, tejdo adiposo)' los ojos (los efectos en estos ltimos
pueden incluir la participacin d(' msculo liso).
A. Msculo liso
1. V"SQs. TXA l es un vasoconstrictor poten!!:; tambin es un
mitgeno de las clulas de msculo liso y es el nico eicmanoide
que posee tal efecto, con base en datos convincentes. El efecto
-' -
"inhibidor" FAM ILIA DEL RECEPTOR f MLP
~ ~
~D -1 ~,
,
1'Ca'~ --
I
/' 8
I
____ _ _1
mitgeno es potenciado por la exposicin de las clulas de mus
lo liso a la testosterona, que incrementa la expresin de TP en
clulas de ese tipo de msculo. PGF 2" tambin es vasoconsl:
ra, pero no mitgena de msculo liso. Otro vasoconstriclOf5
isoprostano 8-iso- PGP 20;' conocido tambin como iPF '(llII.
puede actuar a travs del receptor 'J'P.
Las prostaglandinas dilatadoras, y en particular PGI 2 )' PGI!
activan la vasodilatacin al incrementar la concentracin
cAMP y d ism inuir la de calcio intracelular en el msculo
predominantemente por medio de los receptores IP y EP4.
vascular es sintetizada por clulas de msculo liso y de en,
lo, y en este ltimo tipo de clulas, la contribuyente prin;
es la isoforma de COX-2. En la microcirculaci6n, PG E2 es
susta ncia vasodilatadora producida por las clulas endo:
les; tambin puede actuar con la misma funcin (en partil
como un mediador dominante de la hiperemia inducida ;
la niadna, un hipolipemiante), si b ien la importancia de di
prostanoide en el aparato cardiovascular est en investigad
2, Tubo digestivo. Gran parte de las prost~glandinas y
boxanos activan el msculo liso del tubo digestivo. PGE,
medio del receptor EP3 ) y PGF 2a (por medio de PF) cauSa.
contraccin del msculo longitudinal, en tanto que PG Fl a
sa la contraccin potente del msculo circular y de modo
bU por PCl l en tanto que P GE~produce relajacin (por
de EP 4). La administracin de PGE1 o de PGF 2a origina .
cos (consltese Farmacologa clnica de los eicosanoides..
prrafos siguientes). Los leucotrienos tambin ejercen ef.
contrctiles potentes.
 CA PfTUlO 18 Eicosanoidcs: prostaglandina, lrom boxnnos, 1cu(Otno:llU~ y CO!llpuesll\S simJlMci 319

CUADRO 18-1 Receptores de eicosanoides 1

Rece ptor ligando Ugandos Proteio, G; segundo Fenotipos principales e n rltone,

(h umano) e ndge no secund a rlos me n sajero ( 0 1'1 a blaci6n g . nlcl

DP, PO, C,: l' cAMP ! Asma ~Iergicd

DP2'C RT;2 PG01 ISdPGJ1 G t( a] ;. J.cAMP t Inflamlcin ill!gica dp vfas reJplratOflas
i Inflamacin cut';nea

EP, PGE1 PGI) G,ti 1-, i CMcinuyne-;ls del colon

EP, PG E1 G,: tcAMP Pertu rbaciones de I; ovulacin y la fl!'Cundl( in

Hlpe ~nsin natriosenslble

EP3, 1, 11, 111, IV, V, PG E2 G~ J.cAMP, TCa;>', Rcslstenclll a 105 ptragenm;

VI,e, f

G.; t cAMP J.lnflamacin cut.inea aguda

l
G,; t PLC rCa "

EP, PGE l G.;J.CAMP J. Ma~a y den5idad 5ea~ en raton es .nosus

T Respuesta inflamilto,ia/lnmunltllria de intl"Stinos

J. Carcinogne$is de l colon

Conducto 2rterioso pe~i5t()nre

FPA.'
"". isoPs G,,;tPlC, t e,1 2-; Defi ciencia en las fases d el parto

IP PGI 2 PG', G,;tcAMP t Respuesta t rombtiL1

t Respuesta a lesin vaKu lar

t Ateroesclerosis

t FibJOsls cilFdiaca

Hipertensin sensib le ~I sod io

.(, Inflamacin articula r

TP~ TXA, iSOPs G", G\lI1l' GHI' j plC, lCa' \ j TIempo de h~rnorragJa
activacin de Rno

Jo Respuesta a lesin vdscul;r

.L Ateroesci e rosls

1 Supervivencia d es pus de colocar un aloinjerto de

corazn

BlT, LTB, Gtu G,; tea! '" J.cAMP Moderada su presin de 1& re~pue~td inflamato ria

BLT1 LTB. 12(S)-HETE GQ,GfG1l' t(~h Sed~conoce

12(R)-Hm

(ySlT I LTO, lTC/lTE. GQ; TPlC, T ea ' -, J. Respu esta illJldta y ild~p!ativ~ Inmunitaria de la
permedl!illd~d de lIasos

T Respuesta inmunltMia y fil!rtica de pulmones

CySlT1 lTC/lTO, lTE, Gqo' t ple, Tea l . , ! Respucsta inflamatoria '1 fibrtlca de pulmones

'w Ya,~mes hlb,ida~ de Io~ 'f:<:t pto'es de ric:osanoldes e~tn sei'lalad.. cuando ~sl conviene.
(a". C<l1do ;ntr~celular, cAMP. 3'S'monofosf~to dellco de ad enoSlna, PLC, fosfolip:asa C: Isol's, lsopromno.; ISd-PGJ .. IS-de50xl-~''''-PCJ J '

320 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
3. Vias respiratorios. El msculo liso de vas resp iratorias se
relaja por la accin de PGE 2 y PGI Yse contrae por PGD r TXA,
y PGF 2(.<. Los estudios hechos en ratones con ablacin gnica de
DP I y DP1 sugieren que d icho proslanoide tiene una funcin
importante en el asma. si bien datos contradictorios obtenidos en
ralones con deficiencia de D P2sugieren notable complej idad en
la [uncin de PGD2 l'n la inflamacin de las vas mencionadas.
Los cisteinilleuco trienos ta mbin son broncoconstrictores: ac-
tan principalmente en el msculo liso de las vlas respi ratorias
peri f ricas y su pOl enci;, e~ l1Iil vec~ mayor que la de la his-
t.amin<l. il! vitro e i, vivo. Estimulan la ~ecrecin de moco en
bronquios y originan edema de la mucosa. En casi 10% de las
personas que redben NSAID surge broncoespasl1lo. tal ve7. po r
el cambio del metaboliSm O de cido araquidnico, proveniente
del metabolismo de COX, con la formacin de leucotrienos.
4. Aparato rftproductor. La.~ acciones de las pros l;l gl "nd ina~
en el msculo liso del aparato reproductor se exponen en la sec-
cin D, 6rganos dI.' la rep roduccin, de este capitulo.
B. Plaquetas
La agregacin plaquetaria es influida extraordinariamente por
los eicosanoidcs. La~ concentraciones pequeas de PGEl la in -
tensifican (por mediu Jd receptor EPj)' en tanto que las grandes
las inhiben (a travs de IP). La; PGD1 r PGT1 inhiben 101 O1grega-
cin por medio dd incremento en la generacin de cAMP, que
depende de DP J y de lP. A difere ncia de sus equivuhmtes en
seres humanos, las plaquetas de ratn no eXpre5.111 OP J TXA 2
es el prinpal producto de CQX-l, que es la nica isoforma de
dichaoxigena.~a expre;ada en plaquetas maduras. TXA~. que por
$; mi~mo es un agregante plaquetario, amplifica los e"fectos de
otros agonistas plaquetari os ms potentes como la trombin a. La
vn de seles T P - G~ aumenta la cOIlCCIl\racin de calcio intra-
celular y activa la proteincinasa C, lo cual facilita la agregOlcin
pllluetaria y la biosintesis de TXA r La aclivucin de GIl /G I3
induce la regulacin (que depende de la Rh o/Rho-ci na~ ) de la
fusfo rilc.in de la cadenil ligem de miosina, lo cual cambia la for-
ma de las plaquetas. Una sol" m utacin puntual en TP humano
origina I1n trastorno hemorrgico leve. Las acciones de TXA, en
las plaquetas son ~ res tringid" s" il! vivo por PGI 2 que illhibe la
agr~;aci n plaquetaria, por parle de todos los agonistas conoci-
dos. La biosntesis de TXA 2 derivado de COX- l plaquetaria au -
menta durante la activilcin y la agregacin de los trombocitos y
es inhibida d~ man~ra irreversible por la admin imacin de do-
sis peqlleas de cido acet il ~ali clico , por lurgo tiempo. La canti-
dad dI' melabol itu ~ Je TXAz en orina aumenta en los sindromes
c1inicos de activacin plaq ueta ria, como el infarto del miocardio
y el accidente cerebrovilscular. La COX-2 de macrfagos al pa-
recer abarca, en prom('dio, 10% del incremento en la hios(ntesis
de TXA , observado en fumadores. y el resto proviene de COX- l
pl aqu d~r ia_ UII:l LOlllribucin variable, quiz proveniente de
COX-2 de macrfagos. qui7..3. no ~ea sensible a los efectos del
,cido aceti1~licli co en dusis pt~qU{as . No se han realizado es- pudiera ser decisiva para la conservacin de la tensin
ludos (omparatlvo~ de las acciones cardioprotectoras de dosis
pequeas y do~is gra nde.<; de icido ace lil sulidlico. No obstante,
la; cnmparncilllles ind irectas hechas en investigaciones en que
los testigos recibieron placebo, no han sugerido un beneficio
mayor cuando se aumentan las dOSis; de hecho, los datos sugie-
re n u na relacin illvt'rsu de dosis/rcsp uesta, que tal vez refleja el
Incremento de 13, inh ibicin de la s n ks i ~ PGI" con dosis ms
gnmrles de fi ddo acelilsalidlico. - que hay infil tracin de clulas infla mntoriils (como en la:
='
C. Riones
La mdula y la corteza renal sintetizan prostaglandina, la pridlo
ra sustancialmente ms que la segunda. la COX-l se expresl
for ma predomin an te en los tbulos colectores de corteza r
dula renales, en clulas mesangiales, endotelio arteriolar y c.
epitel iales de la cpsula de Bowman. La COX-2 se circunsc
[as cluJas intersticiales de la mdula renal, la mcula densa
porcin ascendente gruesa cortical.
Los principales productos eicosanoides de riones son
y PG11' }' le siguen en frecuencia PGF 2U }' TXAl.' Los
tambin sintetizan varios cidos hidroxieicosatetrael1oicos,
cotrienos, productos de! citocro mo P450 y epxidos. Las
taglandinas intervienen importantem ente en la conservacia
la tensin arterial y en la regulacin de la fun cin renal,
tirular cn riliones que fu ncionan en niveles apenas s ufici~
y en estados de contmccin volumtrica. En las ci rcunsta.nr.::&.
mencionadas, las PG El y PG I2 derivadas de COX -2 de la
renal conservan la corrie nte sangunea por riones y la filtra.:i..cl
glomerular, por med io de sus efectos vasodihl\"dores locales..
Las prostagland inas mencionadas tambin modulan la
sin arlerial si~tmica, por medio de regulacin de la excretiin
de agua y sodio. Si aumenta el consumo de cloruro de
se incrementa la cxpresin de COX-2 y mPGES- l de
renal. Los prostanoides derivados de COX-2 inlensifican b
rriente sanguinea por la mdula mencionada e inh iben la
cin tubular de sod io, en tanto que los productos derivadm; ...
COX-l estimulan la excrecin de sodio en los tubos colectar'-..
La mayor eliminacin de agua quiz sea resultado de un "o
litamien to" de ~1 accin de la hormona antidiurtica (ADH
la adenililciclasa. La prdida de los efectos comentados .
ra explicar la gnesis de la hipertensin sistmica o "sensibk: '"
sodio", que suele surgir con la inhibicin de la COX. Un
certo errneo frecuente (que a menudo se plantea al comea:.
los efectos txicos de productos como el rofecoxib en el .
cardiovascular), es que la hi pertensin que es consecuencia '"
la administracin de NSAID en cierta forma n o depende
inhibicin de las protaglandinas. Los d iurticos con accio.. ~
asa de Henle, como la furosemida, basan parte de su efecto
estimulacin de la actividad de COX. En los riones
ello intensifica la sintesis de las prostaglandi nas
Por lo comen tado, la respuesta de un paciente a un di
accin en asa de Henle disminuye si se admini stra .
mente un inhibidor de CO X (cap. 15).
Los efectos de las prostaglandinas renales tiencn otros ...
pectos complejos ms. A diferencia de la enzima medula:
expresin de COX-2 cortical aumenta cuando la persona CII,
sume poca sal de mesa, lo que hace que aumente la liberacio..l.&::
renina; ello au menta la fi lt racin glomerular y coo tribuye
se intensifique la resorci n de sodio y aumente la tensin
rial. Segn se piensa. PG E2 estimula la liberacin de renina?l r
medio de activacin de receptores EP~ o El\- La PGl 2 tarna.r
puede estimular la liberacin de dicha sus~ancia y tal situaca-'
en cuadros con contraccin volumtrica y en la patogenia
la hipertensin renovascular. La inhibicin de COX-2 en
situacin pudiera disminuir la tensin mencionada.
TX.i\ origin a vasoconstriccin intrarrenal (y quiz un ef!
f,i milar al de In hormo na antidiurctica), con lo cual dism:'
la funcin de los riones. Los rganos normales si ntetizan
cantidades pequeas de TX A r Sin embargo, en nefropatias
 CA P'TULO 18 Eicosnnoides: prostnglandinnl>. trurn[)o;>;3nos, k u,olricllOJ ywmrue~M ~mllor{'s
merulonefrilis y el rcrhazo de un riMn injertado). las clulas de
m1lamacin (monocitos-macrfagos) liberan cantidades sustan-
.:iales de TXA 2. En teora, los inhibidores de la sintasa de TX A.
o los antago nistas de su receptor deben mejorar la funcin renal
en esos pacientes, pero no se cuenta todava con un frJllllco de
ese tipo para humanos. La hipertensin se acompai\a de Incre-
mento en la'sntesis de TXA 2 y de disminucin de la de PGE l y
PGI, en algunos modelos animales, como el modelo de rin
Golclblatt. Se desconoce si los cambi os mencionados co nstitu-
~n facto res contribuyentes primarios o respuestas secundarias.
En forma similar, se ha seialado que aumenta la formaci n de
TX..-\, en la nefrotroxicidad inducida por ciclosporirm, pero no
se ha-corrobo rado que exista una relacin causal.
D. rganos de la reproduccin
l. rganos reproductores de la mujer. Los estudios en ani-
males demuestran la participacin de PGE1 y PG F~tI en la fase
inicial de fenmenos de lil re produccin como la ovulacin, la
lutelisis y la fecundilci6n, El msculo ut ~rino se contrae po r
accin de PGr la' TX Al y concentraciones peq ueas de PG El; lo
relajan PGT 2 y concentraciones grandes de PGE l . PGFltl,junto
con la oxitocina, es esencial para el desencadenamiento del par-
to. En prrafos siguientes se expondrn los efectos de las pros-
taglandinas en lil funci n uterina (vase Filrrnacologia clnica de
los eicosanoides),
2. rganos reproductivos del varn. A pesar de que en ell-
quido seminal se descubriero n lils prostaglandinil5 y que poseen
efectos uterotr6picos, lils acciones de ellas en el semen son hipot-
ticas. Lil fuente principal de dichas sllstncias es lil vet;icula semi-
nal; la prstata, a pesar de que su nombre se us para acunar el de
"prostaglandinil", y los testiculos. sinteti7.an solamente cantidades
pequeas_ No se conocen en detalle los factores que regulan la
concentracin de prostaglandinas en el plasma seminill del varn,
pero la produccin de ellas es estimulada por la testosterona. En el
plasmil seminal no se han identificado tromboxano ni leucotrie-
nos. Los varones con una concentracin pequea de prostaglan -
dinas en el liquido seminal son relativamente infecundos.
Las prostaglandinils que relajan el msculo liso como la PGE I in-
tensifican la ereccin del pene al reliljilr el musculo liso de los cuer-
pos cavernosos (vase Farmnculoga clniCil de los eicosanoides),
E. Sistema nervioso central y perifrico
7. Fiebre. PGE, incrementa la temperntu ril co rporal, predomi-
nantemente por intervencin de EPI' aunque tambien participa
EPI' en particular cuando se admiIlistrn de manera di recta en
los ventrculos cerebrales. La ild mi n i ~trac i ll de PGf 2u Y PGI2
exgenas, induce fiebre, sit Ulcin que no ocurre con PGD 2 y
TX A 1 . Los pirgenos endgenos liber.m interleucina-I, lo que a
su vez estimula la sntesis y la liberacin de PGE,. Dicha s-intesis
es bloqueada por el cido acetilsalclico y otros antipirticos,
2. Dormr (s ueo). Cuando se introduce en goteo PGD1 en los
ventrculos cerebrales origina sueo natural (como lo confirma
el anlisis electroencefalogrfico) por activacin de los receptores
DP y la liberacin secundaria de adenosina, El goteo de PGE 2 en
la porcin posterior del hipotlamo origina el estado de vigilia,
3. Neurotransmisin. Los compuestos de PGE inhiben la li -
beracin de no radrenalinil desde las terminaciones de nervios
simpticos posganglionares. An ms, los ilntiinflamatorios no
32 1
esteroideo s incrementan itl vivo la liberaciu de norad renalina,
lo cual sugiere que las prostaglandma!'i pudieran tener una par-
ticipacin fisio lgica en tal proce$O. Por todo lo comentado, la
vasoconstriccin qll" surge Ju rante el tratamiento con inh ibido
res de COX puede provenir, en purtc, de III rrr aynr liberacin de
noradrcnalina, y (le 1I1 inhihicin de la slntcsis endolldiul de los
Vilsodilatadores PGE l y PUJ.... Allrblls prostagland inas sensibili-
:ltIn a lils term inaciones de nervios perifricos, a estlmulu!! dulu-
rosos, al intensificilr su e.\:citabilidnd (le membrana terminal. Las
prosl,glandillJ.s tambitn modulan d dulor a nivel cen lwl.
COX-l y COX -2 son expresadas en la mdula espinal >, libe
r.lll proslaglandinas en reacci6 n I1 t'sthnulns dolorosos p~ ri teri
r
coso PGE~ tal ve.. tamhin PGDl , PGI: y PGPla , wnLribuY"n a
la llamada sensibilizlIdII centml, incremento en la e-,:dtabilid ad
de hls neuronas del asta dorsal de la mMula, 10 cunl in t ~ !l s ifI Cil
el dolor, amplla el rea de percepcin dulo rosa y OC<ls ioll,l do lor
proveniente de estmulos antes inocuos.
F. lnflamacin e Inmunidad
PGE l y PG I. son los prostanoides predominanteS que intervie-
nen en la infl amacin. Ambos intensitku n extraordinarimneIt e 1.1
formilci6 n de edema y la infrltlllcilI de leucocitos al enimular la
llegada de sangre illa regin inflamada. Las dos prost agl lI d i nlL~
sealadas. por medio de lIctivlIcin de EP z y de IP, respectivamen-
te, incrern entilll la permeabilidad vascular y la infiltra cin de leu-
cocito~. TXA" por medio de su ncciIl como ,lgon ista plaquetario
tambin illcr~mellta b s inlemcciones plaquetas/leucocitus.
I.as prostaglandlnas, a pesar de quc tal vez no sean elaboradas
por linfocitos, pue<len con tri buir de manera poslti"lI o m:KuliVll
il la funci n de ellos, PGEz suprime la re spue~t(\ inmull olgi-
ca al inhibir la diferenciacin de los li nfoci tos TI el1 p l a ~ma cito s
secretores de anticuerpos, y con ello deprimen la respuesta de
anticuerpos humorales. Tambien inhibe la proliferacin de los
linfocitos T estimulada por mitgeno y la liberacin dc citodnas
por p" rte de linfoc i to~ T HI sensibilizados, La PGE l y d TXA 2
tambin pudieran intervenir en el desarrollo de linfocitos T al
regular la lpopto~i~ de timocltos Inmad uros. PGD z' product ' I
principal de las clu]ls cl!badas, e,~ un poderoso quimluulrayente
de eosinn.Jos, en lus cuales tilmbin induce la desgranulacin y
la biosintesis de Itucotrienos. PGIJ, lambien induce la quimio-
taxis r la migracin de li nfocitos Tia., ms bien por activacin
de DP2' aunque tambin se ha ddirlid() b i n t ~ rvell ci 6 n de DP .
No se ha dilucidado la torma en qUt los dos receptores sealados
coord iniln las acciones de PGDl en la infl amacin )' Ia inmuni-
dad. El p roducto de degradacin de PGD 2, 15d-PG Jr en lils con-
centraciones que se forma n en la realidad hl vivo, I nlllb i ~n p ucde
activtlr lus eos in filos por medio del receptor DP l (CRTH2).
G. Metabolismo de h uesos
Las prostaglilnd inils abundan en el tejido del esqueleto y son
producidas por los osteoblastos y por clulas hematopoyticas
vecinas. El principal efecto de las prostaglandinas (en particu-
lar PGE 2, que acta en EP.J itl vivo es incrementar el recambio
seo, es decir, estimulan la resorcin y la fo rmacin de hueso.
La delecin del receptor EP~ en mtones ocasiona desequilibrio
entre lil osteoc1asia y la osteognesis, con lo cual surge un baliln-
ce negativo de la masa y la densidad seas en anim ales de mayor
edad. Las prostaglandinils pueden mediar lo s efectos de fuerzas
mecnicas en huesos y cambios en ellos d urante la inflamacin.
L1 delecin del receptor EP4 y la inhibicin de la biosintesis de

322 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
pros taglandinas, se han relacionado con re tardo de la consoli -
dacin de frac turas en modelos animales. Los inhibidores de
COX tambin lentifican la cicatrizacin del m sculo estriado al
interferir en los efectos prostaglandn icos en la proliferacin, la
difere nciacin y la fib rosis de miocitos en respuesta a lesiones.
Las prostaglandinas pud ieran contribui r a la dism inucin de la
masa sea que se observa en la menopausia; se ha propuesto que
los antiinflamatorios no esteroideos pudieran tener utilidad te-
rap utica cont ra la osteoporosis y evita r la prdida sea en ancia-
nas. Sin embargo, no se han reali7;ldo evaluaciones con test igos
(le dichas inte rvenciones correctoras. Los NSAID, en particular
los qlll:' son especificas para la inhibici n de COX -2, retraS3 n la
cicatr17.adn sea en los modelos experim entales de fractura.
H, Ojos
Los de rivados de PGE y PGF disminu y;m la tensi n intraocular.
No se ha dilucidlldo el mecanismo de accin de lul fenmeno,
pt'TO quid com pre nde u n incremento dt' 1.1 salida del humor
acuoso, de la Cmlm ante rior del ojo, por la vla uvcoemt'ral
("t"3S(' Fonnacologia clnica de los eicusuno ides),
l. Cncer
Ha surgirlo gran inll'rs por la participacin de las prostaglan -
dinas, y en particulur la va COX -2, en la etiopatogenia de los
cin~res. La inhi bicin farm acolgi ca o la delecin gentica de
COX-2 fre na la formacin de tu m ores en modelos de cnceres
de colon, mama, pulmones y otros rganos. Grandes estudios
epidmliolgicos en .~eres humanos han ~ealudo que el uso e.~
pordico ele anriinflam atorios no t'sleroideos &e acompaa de
di;minuciones significativas en el riesgo relativo de que surjan
dich os cnceres y 0 1ros m.s. En individuos CO I! poliposis col-
niell de !ipl) fa miliar, los inhibiJores de COX d ismitlUyen sig-
nificativam ente la forrnaI1 de plipos. Los polimorftsmos de
COX-2 se han vi nculado con un mayor riesgo de que surjan al-
gunos cinceres. Los datos de ulg1.lnos t'st udlos ha n sugerido que
la expresIn de COX-2 ;;e acompafla de marcadores de evolu-
cin tumoral en cncer de mama. En tejido m amario de ra to nes
hembra, .OX-2 es proonc6geno, en tan lo que el uso de NSAID
se acompafi,1 I,.k uismlilll cion del ri e~go de cncer mamario en
illujere.. ('n particular el de los tumores con posi tivid.1d de re
ceptores de hormonll~. A pes.1T de los claro~ en apoyo de COX2
como la fllt'nlt' predominante de prostaglandinas p roollcge n .1~,
no.~ I11Ul reali udo estudios c1inlcos con asignacin al a7..ar para
d ilucidar silos cfc< to~ anl io llcgenos superiores acaecen con la
inhibiCin selectiva COX"2, en com paracin con la accin no
selecti va de NSAID. Por lo com cntndn, los da tos obtenidos de
modclo~ unimalt:S )' de estud i o.~ epidemiolgicos cn humanos,
cnncuerlian en la participacin de COX- l y tamoin de COX-2
en la produccin de pro~t an nides proonc6genos.
La PGE 2, con~id erada como el principnl pm~ t all oid e proonc-
geno, facUlta el com ienzo, la evolucin y la.~ metstasis twnorales, )'
pllfa ello se vale de mltiples efectos biolgico~ como incremento
de la proliferacin y UCla a n giognes ~, inhibicin de la ap op to~is
e intensitic,1 n de la capacidad de invasin celular y de modula -
I cin de la inmunos uprl"sin. F..stn en inve.~tigacin las acciones
I pruo ncogenas y antioncg('Jlus de otros pros t anoide.~ r ha surgi-
df! T X A ~ como olro posible mediado r procnrcill ge no, derivado
de r..oX -2 de: milcrfugos O de COX de plaquetas. Los estud ios
en r,lnne~ con ablacin de los receptores EPI' EP2 n EPi confir-
man la dism inucin de la en fermedad el1 mltiples modelos de
~
carci nognesis. A diferencia de ello, EP3 no interviene en alguu.
cnceres o incluso tienc una accin proteclora contra ellos. St
vinculado la transactivacin del receptor del factor de creci rnir!ll
to epid rmico, con la actividad prooncgena de PGE 2
Efectos de los metabolitos de IipooxigenaSl
y derivados del citocromo P450
Las acciones de las lipooxigenasas generan com puestos que
gulan las respues tas celulares especficas que son importan t.
la infl<1m acin y la inmunidad. Los metabolitos derivados
citocromo P450 afectan las funcio nes de transpo rte de ne'
de manera d irecta o por medio del metabolismo hasta la fo
cin de compuestos activos (vase adelante). Se desconocen
gra n medida las funcio nes biolgicas de los cidos hid roxieil
satelmenoico e hid roperoxieicosaeno ico, pero su potencia -
macolgica es impresionante.
A, C lulas hemticas e inflamacin
LTB~, al actuar en BLT I , es u n po tente quim ioatra)'eme
li nfocllos T, eos infilos, monocilOS y posiblemente clulas
badas; los cisteinil leucotrienos son quimioatrayentes pOI
de eosinfilos y linfocitos '1': dichas sustancias tam bin ge'
grupos diferentes de citoci nas, al activar cys LT y cysLT de
lu las cebadas. En conce ntracion es mayores, dichos leucotn
tambin estimulan la adherl"ncia y la desgranulacin de ea:
filo.~, la liberacin de cilocinas o qu imiocinas y la formacill
radicales oxigeno. Los cisteinilleucotrienos ta mbin con
yen a la inflamacin al incrementar la pl"rmeabilidad endoti
y con ello estimular la migracin de clulas de inllamaci&
sitio en que ella apa rece. Desde hace m ucho se ha dicho en
ma decid ida q ue los leucotrienos intervienen en la patogeni.J.
1<1 inflamacin, especialmente en en fermedades crnicas I
el asma )' la enteropata infla matoria.
Las lipoxi nas ejercen efectos diversos en los leucocitos,
incluyen activacin de monodlOs y m acrfagos e inh ibiciD
neutrfil os y eosinfllos, as como activacin de lin focitos.
Iipoxinas A y B inhiben la citotoxiddad natural de los linf(
citoltico~.
B. Miocard io y msculo liso
,. Aparato cardiovascular. 12 (S)-HETE estimula la prl
racin de las clulas de msculo liso en vasos y su migracin..
concentraciones pequcas; pudiera interven ir en la prolife
de la m iointima que se observa des pus de dao vascular, (1
el cllusado por a ngiop l a .~tia. Su estereoismero. 12(R)HETE
e~ quim ioatra)'ente pero s potente inhibidor de la ATPasa
sodio y potasio en la crnea. Los LTC.1 y LT IJ4 disminuyen
contractilidad del mioca rdio )' la corriente coro naria, lo cual
mina en de presin cardiac,1. Las lipoxinas A }' B poseen ef,
vasoco nstrictores coronarios in vitro.
2. Tubo digestivo. Las clulas epiteliales del colon de hu
sintetizan LTB4 , qu imioul raye nte de neutrfllos. La mucosa
colon de individuos co n enteropatia infl amatoria contiene
tidades sustancialmente mayores de LTB~.
3. Vfas resp iratorios. Los cisteinilleucotrienos, yen parti
LTC4 y LTD 4, son potentes broncoconstrictores e intensifican
pcrmt'abilidad microv,lscular, el exudado de plasma y la seaI
 CA Pi TULO 18 Ekosanoides: prostaglandin:ls . lrumb())(anos.lc:ucolr iC:l1o~ y wmpuc:slos similarc:s
dn de moco en las vas respiratorias. Persisten co ntroversias
RSpecto a si las caractersticas y especificidad de los receptores
de leucotrienos di fi eren en modelos an imales y en humanos.
Los receptores especfi cos de LTC 4 no han sido identificados en
[ejido pulmonar de humanos. en tanto que estn presentes los
, LDT. de a fi nidad grande o pequea.
recepto res de
C. Riones
E:asten pruebas slidas de la participacin de los productos de
qx>xigenasa en la regulacin de la funcin renal, si bien no se ha
dilucidado su impol1 ancia ex;lCta en el rjiin h umano. En el teji-
do renal son generados 20 HETE y EET. El primero (20-HETE)
que bloquea potentemente el canal de potasio activado por cal-
cio en clulas de msculo liso y ocasiona constriccin de las ar-
terias renales, segn algunos autores, participa en la patogeni a
de la hipertensin. A diferencia de ello. los datos de algunos
tstudios refu erzan la posibilidad de que EET tengan un efecto
antihipertensor, por sus acciones vasodilatadora y natriurtica.
Se han obtenido como posibles antihipcrtemores nuevos, los in-
hibidorcs de la epxido hidrolasa soluble, que prolo nga n las ac-
t\'dades biolgicas de los EET. Los datos de estud ios in \litro y
de modelos animales refuerzan la posibilidad de que la epxido
hidrolasa soluble pueda co ntrolar la tensin arterial.
D. Funciones diversas
:\"0 se han dilucidado los efectos de los productos de esta cate-
gora en los rganos de la reproduccin. En forma semejante, se
han sugerido (pero no confirmado) acciones en el sistema ner-
vioso. EI I2-HETE estimula la liberacin de aJdosterona desde la
corteza suprarrenal y media un segmento de la liberacin de d icha
hormona, estimulada por angiotensina 11, pero no la proven ien -
te de la hormona ad renocorticotr6pi ca. Las concentraciones pe-
queisimas de LTC~ y las concentraci ones mayores de epxidos
derivados de cido aruquidllico incrementan la Iiberucin de
hormona lutcinizalllc (LT) y la hormona que la libera. en clulas
adenolpofisa rias aisladas de rata.
INHIBICiN DE LA SINTESIS
DE EICOSANOIDES
Los corlicocstcroides bloquean todas las vas conocidas de la
sintesis de eicosanoides, en parte tal vez al estimular la s n t e~ i s
de algunas pro teinas inhibidoras. llamadas en forma colectiva
anexinas o Iipocorti nas. Inhiben la actividad de la fosfolipa sa A,
quizs al interferir en la unin co n fosfolipidos y con ello evitar
la liberacin de cido araquidn ico.
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS EICOSANOIDES - - - - -- -
Se han lltilizado algunas estrategias en la aplicacin clnica de
los eicosano ides. En primer lugar se han sintetizado anlogos
orales o parente rales estables y de larga accin, de las prosta-
glandinas narurales. En otros pases se ha aprobado el uso de
dichos compuestos en humanos y en la act ualidad estn en fase
de introducci n en Estados Unidos (fig. 18-5). En segundo lu-
gar se han obten ido inhibidores de enmas y antagonistas de
receptores pa ra interferir en la sntesis o los efectos de los eico-
323
Lm antiinflamatorios no esteroideos (como indometaci.l1a e
ibuprofeno; cap. 36) bloquean la fo rmaci n de prostagland l-
nas}' tromboxanos al inhibir de modo reversible la activirlarl rle
COK Los anlii ntlamatorios acostum brados no muestran selec-
tividad por COX J ni por COX-2. Lus i llh ib idcJfl~;; ~Iecti\'o;; de
COX2 fueron obten idos ms recientemente, }' en ellos varia $U
grado de selectividad (como ocurra con los frmacos antiguos).
Por tal razn, se advierte notable variabilidad entre las personas
(incluso en In mismn persono) en 1.1 selectividad ohtell ida CllTl 1.1
m i ~ma dosis del mismo antiinfla matorio no esteroideo. El l eido
acetilsalicilico es un inhibidor irreversible de COX. .En plaque
tas, clul n~ Sil1 nllc1eo, nu puedl;' almacl;' narse de ll uevo COX- l
(la lmica isofaTlna expresada en plaquetas I11Jdu rJ$), pM merl lo
de la biosntesis proteinica. de lo cual resulta inhibicin "exten -
dida" de la biosln lcsis de TXA,.
.Estn en ~'s ludio los agonistas y los antagonistas del recepto r
EP en el tratam ien to de la fructuru dI;' h ul;'sos y la o.~ lt'lJpo [(js is, 1.'11
tanto que se estudi an los an tagonistas del receptor TP eJ'1 CII.1 IHO
a su utilldad para tratar sndromes cardiovasculan:s. Tambi('1l se
investiga la posible eficacia teraputica de la inhibin d irectll
de la bioslltesis d~ P G~ por ml.>di de inhibicin se!cltiva (le
la isoform,1 ind llcible mPGES p contra el dolor y la inllHHaein,
enfermedades ca rrl io\"asculares )' qu imiopre\'encin del cncer.
En sujetos con a.sma leve o moderada se han utilir..ado un nh i-
bidor de 5-LOX (zUcuton) y antagonistas ~ 1t.'C livos del rcc(.ptor
cysLT 1de leucolrienos (zafirluka5t, ruonteluw l )' pnmIllklst;
cap. 20), pero han sido menos efi caces que los corticocsleroides
inhulados. L;I abuudante informacin COII re!>pecto <1 1<1 pa rti
cipacin tlt los ll.'uco lricllos 1.'11 eniermedades cardi oVllsc.u"H"t~S
ha ampliado las posibl~s apl i ca ci ol1l~s clinicas de sus mOli ifica -
dores. En estudius all imall;'s se han obten ido datos antagnicos.
y ello dependi dd modelo de l"Ilfcrmedad lIsalio y la molcula
que se buscaba modific ar (S LOX en comparacin con FLAP).
Los estud ios gcnicos en humanos han demostrado un vnculo
entre la~ enfermedades cardiovasculares y los polimortlsmos en
las enzimas bi osintt icas de lellcotri enos, en pJrri ClllJ1" '; I..AI',
en algunas poblaciones.
Por lo comn los antilntlamatorios no esleroideos no inhi
ben la actividad de Iipooxigcllasa en las concentmciones q ue n
hibenla (le COX. f)~ 11I.'ch<), los frm acos mencionados, al evit... r
la conversin de cido araquidni co por la vla de COX. hacen
que sea metabolizada una cantidad mayor de su strato. por me
dio de las vas (le lipooxigena......l , lo cual culm ina en una mayor
sntesis de leucotrienos infla matorios. Incluso cn las v!as que
dcpelldcn dc COX, la inhibid n de la sntesis de un derivado
puede incrementar la de un producto cnzimticamentc similar.
Por esa razn, estn ell fase de obtencin f rmacos que nh hell
COX y lipoox.igenasa.
sanoi des. La identificacin de COX-2 como la fuen te principal
de prostanoides infl amatorios permiti obtener inhibidores co n
selectividad por COX-2 en un intento de conservar las fu ncio-
nes del tubo d igest ivo y riones, dirigidas po r medio de COX l,
y de este modo aminorar los efectos txicos. Sin embargo, la dis-
minucin notable de la biosntesis de PGJ2 que es consecuencia
de la inhibicin de COX-2 y que surge sin una inhibicin con-
com itante de TXA l derivado de COX- l plaquetario, elimina un
 '"
324 SECCiN IV FArmacos con acciones importantes en el msculo liso

o HO
COOH
COOH

HO~ # ~&-

HO OH
OH
Alprostadil Prostaglandlna F2a.
(pro staglandina E,) (PGF 2cJ

OH
I
eOCH
o
COOCHa
HO
eH,
H3C OH
OH Carboprost trometamina
HO
(an lo go de prostaglandlna F2u:)
MI.oprostol
(anlogo de prostagtandtna Ell

eOCH
j
O O
/
COOH

HO &- HO~#
OH OH
Olnoproslona Epoprostenol
(prostaglandlna E2. PGE2) (prostacicllna, PGI2l

OH eOCH
H
~
".""I OH 1I0prost

eH,
H
OCH 2C02' &'
Na'
Treprostrinil sdico OH OH

FIGURA 1 8 - 5 E ~tructuras Qumicas de algunas prOSlaglandinas y sus analogos que se usan en clnica.

"freno" protector en los mediadores endgenos de d isfu ncin
canJiuvuswlar y con ello aumenta el numero de cuad ros cardio-
vasculares agudosi;'n personas que reciben inhibidores selectivos
de COX-2. En tercer lugar ~ utilizun ampliamente (en 1" forma de
productos que se obtienen sin receta y dietas en que se imiste
en el consu mo mayor de aceiti;'s de peces de aguas fras), en los
Intentos de munipuluci n diettica (cambiar los precursores de
mlos grasos poH i n.~aturados en los fosfolpidos de la Illembra-
na celular y con ellu modi fi car la sntesis de eicosanoldes).
I Aparato reproductor de la muje r
I se ha ada ptado para uso clnico comn. Diversos estudios a
Lo~ estudios en ra!One~ somet idos 11 ablatin gnica ha n confir-
mado la participacin dl' las prostaglandinas en la re produccin
yel parto. Al parecer es importante PGF la derivada de COX-l
.. n llllutel isis, lo que es compatible con el retraso del parlO ratas
hembra con deficiencia de COX -l. Es de mxima impo~
en el comienzo del parto la interrelacin compleja entre _
la oxitocina. Las rlltas hembras con deficie ncia del receptor S
mostraron un defecto previo al implante del embrin, lo
explicara algunas de las dificultades de crianza observada
animales con ablacin genica de COX-2.
A. Aborto
PCE1 y PGI\(1 poseen potentes acciones oxit6dcas. La cap a~
de las prostaglandinas E y F Yde sus anlogos para terminar el
baraw en cualquier fase, al estimular las contracciones ute'
mundial han definido que la administracin de prostaglan
termina eficazmente la gestacin. Los frmacos de esta cat
se utilizan para el aborto en el primero y el segundo trimes'
para "condicionar" o madurar el cuello uterino antes del a'
 CAPiTULO 18 Eicosanoides: pro5taglalldillal, Iromooxanos, leucot ri(nos y co mpll(stO$ similares
las prostaglandinas comentadas al parecer ~ablanda n " el cuello
ute rino al incrementar ~u contenido de proteoglucanos y cambiolr
las propiedades bioflsicas del colgeno.
La dinopros ton a es un preparado sinttico de PGE 2 que se
aplica por va vaginal como oxitcico. En Estados Unidos se ha
ap robado su uso para inducir el aborto en el segundo tri mestre de
b gestaci n, p ara casos de aborto diferido, en la mola hidatiforme
benigna y para la "maduracin" del cuello uterino en la induccin
del parto en mujeres en el trmino del embarazo o en fe<:ha cer-
cana al mis mo. La dinoprosto na estim ula la contraccin del tero
du rante todo el embara7.0; al evolucionar ste, el tero intensifica
su respuesta contrctil y tambin es potenciado un efecto igual
de la oxitocina. La d inoprostona modifica d irectamente la cola-
genasa del cuello uterino)' lo ablanda. La prostaglandina por vla
vaginal penetra ellla circulacin de la parturienta y una cantidad
peque a es absorbida en forma directa por el tero, a travs del
C\lello uterino y del sistem a linftico. La dino pros tona es metabo
lizada en los tejidos locales, y en el ~pri m er paso" a travs de los
pulmones (95%, en promedio). Los mctabolitos son excretados
predominantemente por la orina. La vida media plasmtica es de
25a 5 m in o
Para inducir el parto se usa la dilloprostona en la (o rma de
gel (con 0.5 m g de PGE 2) o en una presentacin de liberaci n
controlada (lO rng de PGE 2), que libera dicha prostaglandina in
vivo a razn de 0.3 mgl ho ra (aproxim3darnente) en un 13pso de
12 horas. Una ve ntaja de la presentacin recin mencionada es
la menor incidencia de efectos ad versos que genera en las vlas
gastroin testinales 1%).
Como abortivo, la dosis recomendada es un vulo vaginal
con 20 m g de dinoprostona, que se repite a in te rvalos de 3 a 5 h ,
segn la reaccin del tero . El lapso medio hasta la expuhin del
producto es de 17 h , pero en ms de 25% de los casos el aborto es
incom pleto y obliga a in tervenciones adicionales.
Para el a blandamie nto del cuello ute rino e n el te rm ino de la
gestacin , los preparados utilizados son un solo vulo vagin al
que contiene 10 mg de PGElo un gel por la m isma va que contiene
0.5 mg de PGE 1, aplicado cada seis horas. El ablandamiento del
cuello uterino para inducir el parto acorta notablem ente el lapso
que media en tre el co m ienw de tal fenmeno y la expulsin del
prod ucto.
Los antiprogestgenos (com o la mifepris tona) se han com -
bi nado con el misoprostol, anlogo sinttico oxit6cico de PGE1
ingerible, para inducir abo rto en fa se tempra na. El rgim en ante
rio r se puede practicar en Estados Unidos y en Euro pa (cap. 39).
La facilidad de uso y kl eficacia de dicha combi nacin han des-
pertado enorme oposicin en algunos sectores. Los principales
efectos txicos son dolor, clico y d iarrea. L..s vas de admi n istra -
cin oral y vaginal son igualme nte eficaces, pero se ha vinculado
a la segunda con una mayo r incidencia de septicemia, por lo cual
se reco mienda ahora la primera.
Tambin se h a utilizado en obstetricia un anlogo de PG F2(r'
la carbop rost tro m etamina (l S-m etil-PGF 2C1.; el gru po 15 -m(!-
tilo prolonga la d uraci n de accin), para inducir el aborto del
segundo trimestre y coh ibir la hemo rragia puerperal que no ceSa
con los m todos acos tum brados de tratamiento. El ndice de bue
nos resultados es de 80%, en promedio. Se le aplica en una sola
inyeccin intram usc ular de 250 )Jg que se repite si es necesario.
Por lo regular surge n v m itos y diarrea, tal vez por estim ulaci n
del msculo liso del tubo digestivo. En algunas perso nas apare<:e
broncoconstriccin transitoria. En casi 12.5% de las pacientes
aumenta tra nsitoriame nte la temperatura corporal.
325
B. Facilitaci n del parto
Tn numerabl ~s estudios han demostrado que PGE1 , P (jl~l<, Y sus
anlogos dese ncadena n y estimula n efi cazmente el parto. pero
PGF2\l1 tie ne la dcima parte de la potencia de PCEl . 1\1 purecer
no existe d ife rencia en la efi cacia de las dos prostaglandin as men-
cio nadas si sc admi nistran por lo \'ena; si n embargo, el uso ma ~
comn es la apl icacin de anlogos de PGEl (dinoprostona) pura
cstim ular el pll Ttu por m ediu del "Ilhl ndam iell tn" o J1lildu racin
del cuello uterino. Con los agentes me ncionados y con la oxitoci-
na se obtit'ncn ndices sim ilares J ~ huenos res ultados e inl'~ rva los
parecidos del lapso que media entre la induccin y 11"1 expulsin
del producto. Los efectm ulverSQS de las prostaglandinas son
moderados y hay una incidencia levem ente mayor Jt.' mllSC'dS,
vmitos y c\iarrcn, que lus que oca~ i o n a la oxitoc1na. 1..1 PGF2"
origina m as efectos txicos en el tubu Jig~s UYQ q w~ PGE 2 . L II S
dos prostuglundi nus nu muesLmn notables efectos txicos el1 1<1
esfera ca rd iova.~cu l ar d~ la parturien ta, en las dosis recomenda
.
das. De hedlO, es Ilccesario administrar en goleo endovelloso
PGE con Wla velocidad 20 vec~s mayo r que la usada para Indu- .
cr el parto, para dismi nuir la tensin arteritl y fU::el~rar el laLldo
cardiaco. La PGF2u es bron coc(l n~t rictma y debe usarst con cau
tela en asmticas; sin cmbargo, durante la induccin lid purto no
se han ob strvn du l1 t(iques de asma n i bJ'oncoconstriccil1. LiIS dos
prolaglandinas (PGE l y PGF.la) cruzan la barrera fetoplllc"n turia ,
pero pocas veces se manifiestan efectos txicos en el feto.
Se ha n compa rado los efedos de la administracin JlG E2 oral
(0.5-1.5 mg/hora), con los de la oxilocina endovcnosa y 1(1 de-
moxitocin a oral (un derivudo), en la ind uccin del pil rt o. La PGEJ
oral fue s uperior respecto ill derivado ing~ ribl c de oxlroclna, y
en muchos estudios tuvo la misma eficaa que la oxitoc.inu en-
dovenosa. JlG I\" ingerida origina demasiados efectos tllxiClts en
el a parato gastrointestinal. com o paru ser til por tal va.
En tcorla, las dos prostaglanclinas (PGE1 )' PG I\ u) deberan
ser superiores a la oxitocina pa Tll induci r el parto en m ujeres
con prccc1ampsiaedampsia o con canliopatias o nefropatas
porque, a diferencia de b oxitocina, no p oseen efecto ;\ Iltidim
tico. Adems, PGE! tien~ efl.':ctos natrlurticos. Sin embargo, no
se han corrooorndo los belleCicins cl in icos de dichos I.':f'e ctos. En
el caso de bito tetal, al parecer las proslaglandinas solas o con
oxitoci na logran s u expulsin efical..
C. Dismenorrea
La dismenorrea primaria pudiera ser atribuida a u ll n 1l1U yur s rn
tesis de PGE l r PGFlo; endomctrlalcs dmante la m~ n str u nci n .
con co ntracciones uterin as que ocasionaran J olor de origen
isqumico. Los antiinfl am ato rios no esteroideos Inhiben ade-
cuadamente la formacin de d ichas prostaglandl nas (cap. 36) y
por ello alivian la dismeno rrea en 75 a 85% de los casos. Algu
nos de los med icamen tos me ncionados se obtienen sin n'ccta.
El cido acet ilsalid lico ta mbin es eficaz contra la dismenorrea,
pero po r su poca potencia e hidrlisis rpida, se necesitan dosis
grandes y ad m inistracin frec uente. Adems, la acetil acin de
COX plaquetaria, que origina inhibicin irrevers ible de la srnte-
sis de TXA! por los trombocitos, puede incrementar el volu men
de lquido me nstrual.
Aparato reproductor del varn
La segunda opcin en el tra tamiento de la d isfu ncin erctil es
la inyeccin de alp rostadil (PGE j ) intracave rnosa o en una can
326 SECCi N IV Frmacos con accionl!s importantes en el musculo liso
deliJIa uretral. Se utilizan dosis de 2.;;-25 ~S. Un efecto adverso
frec ucnte es el dolor del pene, que pudiera depe nder de las pro-
piedades algsicas de los derivados de PGE; sin embargo. sblo
unos cuantos varones interru mpen su uso a causa del dolor. La
ereccin du radera y el priapismo son reacciones advers;.\s que se
observan en menos de 4% de los pacientes y se llevan al mni-
mo por aj uste cu idadoso hastllllegar ala dosis eficaz mnim a. El
alprostadil, inyectado. puede usarse como fr maco ni co O en
combinacin con papaverina o fentolall1ina.
Riones
La mayor biosn tesis de prostagland inas se ha \'inculado con
una forma del sndrome de Bartter, enfermedad rara cnracte-
ri1~1 da por lellsI'm arterial baja o normal, menor se nsi bilidad a
la angintellsi na; hipene n i IIl'm ia, hiperaldosteronismo y prdida
excesiva de potasio; tambin aumenta la excrecion de prosta-
~Il\ndi n s, en particular metabolitos de PGE. en la orina. Des-
pues de administrar por largo tiempo inhibidores de COX, se
normali1.an la so.: nsihilil]lll u la ,ngiotensina, las cifras de renna
J11l\~I1Hitka y la concentracin de aldosterona en plasma. A pesar
de que aumenta el potasio plasmtico, permanece en nivel b'ljO
}' p~'rsiS I<: la prdida de dicho ion por orina. Se desconoce si la
intensificacin de la biosntesis de prostag l andina~ e.~ la caus"
del sindrome, () un rdlcjo de un defecto fis iolgico bsico.
Aparato cardiovascular
LoS efedos vasud ilatadores de los compuestos de PGE se han
estudiado ampliamcnte en sujdOS hip~mensos; dichos compues-
ros tambin estimulan la d iuresis de sodio. Para tener aplicucin
prctica es necesario que dichos prodUCTOS sean derivados que
conserven su act ividad llespusJe ingeridos, y tengan vidas me-
dias mis largas y menos efectos adversos.
A. Hipertensin pulmonar
PG I1 disminuye la resistencia perifricu, pulmonar y coronaria.
Sc le ha utilizado para combatir las hipertensione.~ pul monares
primaria y secuncl<lria, que a v('Ces surgen de operaciones de la
vlvula mitral. Adema.~, se han obtenido buenos resultados con
la l'ft)stacidilla paru tmtar la hipertensin portopulmonar que
es consecuencia de hepatopatas. El primer preparado comercial
de PClz (epoprostcnol) apro bado en Estados Unido,~ para tratar
la hipertensin primaria de la plllmonllr, mejora los sntomas,
prolonga la supervivencia y difiere o evita ]" nece.~ ida d de tras-
p l antt~ de pu lmones o de p ulmn-corazn . Entre sus efectos ad-
versos ('stn hiperem ia, cefalea, hipotensin, n au~as y d ia rrea.
La enrta vida media (3 a 5 min) del epoproslenol obliga al goteo
l'llIJovenoso continuo por un catter cen tral en el tratamien to
a brgo plaw, toJu In clwl constituy" su mxima limitacin. Se
han obtenido y utili7"ado en humanos algunos anlugos de pros-
tllcid illa con \/illa ffil'dia ms largs. El Uoprost (vida media de
unos 30 min ), por 10 coml'm se inhala 6 a 9 veces al dhl, si bien se
lut!nta con una presentacin para administracin endavenosa,
fue ra de F.~ tados Unidos. El lreprostinil (Vida media de unas 4 h)
put'de administrarse por goteo subcutneo o intravennw.
B. Vasculopatas perifricas
En varios estudios se ha investigado el empleo de compuestos de
PGEI y PGI~ contra el fenmeno de Raynaud y la enfermedad
arterial perifrica. Sin embargo, ca~i todos son pequeos r
grupo testigo, razn por la cual esas formas teraput icas no
tenido cabida en el tratamiento de dichas enfermedades.
C. Conducto arterioso persistente
El libre trnsito de sangre por el conducto arterioso del
depende de PGE 2 derivada de COX-2, que acta en el r,
tor EP4. En el nacimiento, al dism in ui r las concentraciones
PGE, como consecuencia del incremento de su metaboli
se ci~rra el conduelO arterioso. En algunas cardiopatas c,
nitas (como transposicin de grandes arterias, y atresia o
nosis d e la pulmonar) es importante conservar el libre
por el conducto arterioso del recin nacido antes de empr~
ciruga correctora. La medida anterior se logra con alpr~
(PGE ) y, a semejanza de PG E2, es un vasodilatador e inhibir. ..
de la agregacin plaquetaria y contrae el msculo liso de
e intestinos. Ent re sus efectos adve rsos estn apnea, bra
dia, hipotensin e hiperpire.xia. Los pulmones elim inan r
mente dicha prostaglandina (su vida media es de 5 a 10 mia
adultos y recin nacidos sanos), }' por esa razn debe ser
nistrada en gOleo endovenoso continuo con velocidad
de 0.05 -0.1 j.lg/kg/min, que puede aumentarse a O.4l!g/kgl...:~
La administracin por largo tiempo se ha vinculado con f~
dad y ro tura del cond ucto arterioso.
En d cierre difer ido del mismo se utilizan a menudo le.
hibidores de COX para inhibir la s(n tesis de PGEz y cerrar m
estructura. Los prematuros en qu ienes surge insuficiencia
ratoria porque no se cierra el conducto pueden ser tratados
indometacina, y con ella se obtiene un ndice mayor de b
res ultados; con dicho antiinflamatorio se evita la necesidad ....tl
cierre quirrgico del conducto.
Sangre
Corno comen tumos, los eicosanoides participan en la ITO
sis, porque TXA 2 e~t imula la agregacin plaquetaria. en
que PGlz y posibleme nte tambin PGE 2 y PGD 2 so n antag~
ta.s plaquetarios. La administracin de cido acetilsaliclico r
largo tiempo y en dosis pequei'las (81mglda) inh ibe de
selectiva e irreversible COX ) plaquetaria, sin mod ificar la
tividad de COX-l o COX -2 a nivel sistmico (cap. 34).
de los mrgenes tpicos de dosificacin ~us efectos son ce,
bies, y por ello los NSATD no selectivos (como el i bupr of~
no reproducen dicho efecto. Adems de activar las plaqudL..j
TXA ] amplifica la respuesta a otros agonistas plaquetarios.
tal razn. la inhibicin de su sntesis anula la agregacin
cundaria de plaquetas inducida por ADP, por concen t rad~
pequeas de trombina y colgeno, y por adrenaJ ina. Los !
bidores selectivos de COX-2 no alteran la biosntesis de
plaquetario, ni son inhibidores de tales clulas. Sin cm
la generacin de PGI, derivada de COX 2 queda susta
mente suprimida dur;nte la inhibicin sejectiva de COI
con lo cual se elimina un factor Iimitante de la accin de
en aparato card iovascular, y de otros agonistas plaquet
Es muy probable que la depresin select iva de la gener:
de PGT z cOn lri b\lya al increm ento del nmero de probl
trombticos agudos en seres humanos que reciben inhibi
selectivos de COX2.
Los anlisis globales han sefla\;do que el cido acetilsali.
en dosis pequeas disminuye 25%, en promedio, la incid,
secundaria de infarto del miocardio y accidente cerebrova:
 CAPtT ULO 18 Eicosanoidcs: prostagl:mdinas, (nJIILboxanos, leuc\Jtricll\Js r COJl1puCSM~ simtlares
Sin embargo, incrementa el riesgo pequeo de hemorragia grave
del lubo digestivo. unas dos veces ms que el placebo. El cido
ICelilsalicilico en dosis pequeas tambin aminora la incidenc ia
.id primer infa rto del miocardio. Sin embargo, en dicho caso no
ti!: ha dilucidado el benefi cio, en comparacin con el riesgo de
bemorragia d~l tubo digestivo. Los efectos del cido acetilsali -
roico en la fun cin plaquetaria se sealan con mayor detalle en
el captulo 34.
Aparato respiratorio
Lr. PGE2 es un broncodilatador potente en aerosol. Por desgra-
da, tambin desencadena tos}' no sc ha pod ido obtener un an-
logo que posea s610 sus prop iedades bron codilatadoras.
L'l PGF 2 y el TXA1 son potentes broncocollstrictores y tll-
guna vez se pens que eran mediadores primarios en el asma.
~ han vinculado los polimorfismos en los genes de la sintasa de
PGDl y TP con el asma en seres humanos, y la delecin de DP L
mlinora netamente la infiltracin de leucocitos y eosinfi los y
12 hiperreactividad de vas re~p irato rias, ambas inducidas po r
~e rgenos. No obstante, los cisteinilleucotrienos (LTC t , LTO" y
LTE) probablemente predominen en la constriccin asmtica
de las vas respiratorias. Como se describe en el captulo 20, son
dicaces en el asma los inhibidores del receptor de leucotrieno
zafi rlukast y montelukast). Tambin se ha utilizado en dicha
m fermedad un inhibidor de lipooxigenasa (zileuton), pero no
tiene tanta aceptacin como los inhibidorcs del receptor. No se
sabe si los leucotrienos ocasionan, cuando menos en parte, el
sindrome de dificuJ tad respiratoria aguda.
Los corticoesteroides y el cromoglicato disdico son tiles en
el asma; los primeros inhiben la sntesis de eicosanoides y con
eUo limitan las cantidades del mediador de dicha sustancia, dis-
ponible para su liberacin. El cromoglicato al parecer inhibe la
liberacin de eicosanoides }' otros mediadorcs como la hislami-
na }' el factor activador de plaquetas, provenientes de las clulas
cebadas.
Tubo digestivo
El trmino "citoproteccin" se acu pam denotar el notahle
efec to protector de las prostaglandinas E, contra lceras ppticas
en animales, en dosis que no disminuan la secreci n de cido.
Desde ese momento, innumerables investigaciones experimen-
tales yelnicas han demostrado que los com puestos de PG E}' sus
anlogos, protegen contra lceras ppticas causa das por corti-
coesteroides O antiinflam ntori os no est eroldeos. El misoprostol
es un anlogo sinttico de PGB , que es activo despus de inge-
rido. En ESlados Unidos la ind icacin aprobada por la FDA
incluy la prevencin de lceras pplicas inducidas por NSAID.
El producto se administra en una dosis de 200 flg cuatro veces
al da, con los ali mentos. El anlogo comen tado de PGE y otros
mas (como el enprostil) son citoprotectores en dosis pequeas e
inhiben en dosis mayores la secrecin de cido por el estmago.
Se usa poco el misoprostol, tal vez por sus efectos adversos que
incluyen molestias abdominales}' a veces diarrea. En sujetos con
hepatopatias que recibieron por largo tiempo PGE se han des-
crito dolor seo e hiperostosis, ambos dependientes de la dosis.
Se obtuvieron los inhibidores seLecti\'os de COX -2 en un
in tento de conservar COX- l del estmago, para que no se al-
terara la citoproteccin natu ral por parte de PGE, y PGI, si n-
327
tetiz.'ldas locaLmenl e (cap. 36). Sin embargo, dicho bcnetlcio se
iden tific solamente con inh ibidores muy selectivos y pudiera
ser anulado por el incremento en los eCectos txicos en el apa-
rato cardiovascular .
Sistema Inmunitario
Las cl ulas dd sisteml inmunitario contribuyen sustancialmen
te a la biosntesis de eico~an o i des durante una rC[l cciTl iLLlllU-
nitaria. Los linfocitos T y I ~ no constituyen fuentes slnt t ica~
primarias. Sin embargo. pueden aportllr cido nraql1;dnico a
los monocilos-macrfugos pa ra la sntesis de eicosanoidcs. Ade-
ms existen prue ba ~ de interacciones i IJ 1~rc~lu l are.~ mediadas
por eicosanuides, por p:lrte de pli\quet3S, eritrodto~, lclU:ocitos
}' clLl las endoteliales.
Los eicoSanoides mod uhm los efectos del sistema inmunita-
rio. La PGE 2 y PGTl limi tan in virro la prolife racin <,k liILfoc ito8
T, al igual que lo hacen los corticOl'steruilles. La PGEl tambien
inhibe In difraenciacin de linfocitos JI y con dio suprime la res-
puesta inlllunitaria. La expansin clolllil Je clulas T dismin llye:
por la inhibicin de ItI expresi n de las imerleuclnas-} y -2 Yla
JeI anlgeno de clase 11 por parte de macrfagos u otra:. c~lulas
presentadoras de antgeno. Los leucotrienos, el TXA? y el factor
activador de plaquetas estimulan la expansin clonal de clulas
T. Los co mpuestos mencionados estim ulan la formui,:n de in-
lerleucin as- j y -2 Y la expresin de lo~ n:ccpton:s de t!sta 'lltima
interleuci na. Los leucotricnos tambin uclivan la Jiber;\cin de
interfern y r pucclen sustituir a la interleucina-2 como e.~li mu
lador de dicha fo rma J e interfe.ron. La P"O, induce la 4uituiotaxia
y In migracin de linfocitoS TH2. Los efe"d us ir! vitro mencio-
nados de los cicosanoides cOllcuerdan con l o~ ()h~e:rva dos in
vivo en animales con (('charo agudo de un rgano en trasplante,
como describiremos.
A. Rechazo mediado por clulas
de un rgano trasplantado
El rechazo agudo de un rgano trasplantado es ulla respuestll
inmunitaria mediada por clulas (Clip. 56). La administracin
de PGI 2 a sujetos que han recibido un rin en tmsplant(' ha
revertido el proceso de rechazo en algunos Lasos. Los dntos de
experimentus in vi/ro e ir vivo indican que PGE1 }' PGI. aplacan
la proliferacin de clulas T yel rechazu, que tambin se nb~l....a
con f rmacos que inhiben la sntesis de TXA l y Icucntrienos. EJI
personas que han recihido un rgano en trasplanh.. aumenta la
excrecin de metabolitos de TXA t por 1[1 orina, durante la fase
de rechazu agudo. Los curti coesten1ides, frmacos de primera l-
nea utilizados para tratar el rechaZO agudo por sus t:!ft:<: t ()~ linfo-
txicos, inhiben la fosfolipasa y la actividad de COX-2.
B, Inflamacin
Desde HIce casi 100 alias se ha utilizado el cido uct'lilsaliclico
para tratllr Las artritis, pero apena.~ en 1971 se identific su meca-
nismo de accin (inh ibicin de la actividad de COX). Al parecer
COX-2 eS la form a de la enzi ma que mayor relacin tiene con
clulas que participan en el proceso inflamatorio, aunque como
describimos, COX 1 tambin contribuye ~gnificativ!lm (' nt (' a In
biosintesis de proslaglandinas d urante la inflamacin. En el c.a -
ptulo 36 se expone la informacion sobre el cido "cetilsalidlico
y otros antiinflamatorios que inhiben la COX.

328 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
C. Artritis reumatoide
En la enfermedad comentada se depositan complejos inmunita-
rios en las articulaciones afectadas y originan una respuesta in-
flamatoria que es amplificada por los eicosanoides. En la mem-
b rana sinovial se acumulan linfoci tos y macrfagos, en tanto que
otros leucocitos se localizan primordialmente en el lquido sino-
vial. Los principales cicasanoidcs p roducidos por los leucocitos
.\ion los leucotrienos, que facilitan la proliferacin de li nfoci tos T
y que actan como quimioatrayentes. Los macrfagos de seres
humanos sintetizan los productos de COX, PGE1 y TXA 2 y gran-
de~ cantidade~ de leucntrienos.
D_ Infeccin
No se ha definido con exactitud b relacin de los eicosalloides
con la infecc in. ~ ha curruburadu plenamente el vnculo de los
corlicoesteroides antiinOamatorios y e! mayor peligro de infec -
cion. Sin embargo, los NSAID al parecer no alteran las respues-
tas de los pacientes a las infecciones.
Glaucoma
El primer prosLalloidc utilizado con tra el glaucoma fue ello1t 3-
no prost, que es un derivado estable de PGF;>u de lar!!a a.:do.
Los buenos resultados que se obtuviernn con l estimu laron la
obtencin de prostan oidcs similares con e["ctos h ipotensores
en el ojo y en la actualidad se dispone de biOlatopro5 t, travo-
I,rost y unoprostona , frmacos que actan en d receptor FP y
se auminisLnm en forma de gotas en el saco conjunti\'al una o
dos \'ecc~ al d ra. Entre sus efectos adversos se encuentran pig-
mentJ.cin parda irreversible del iris y las pestaias, xeroftalma
y co njuntivitis.
PRESENTACIONES DISPONIBLES
LOS ANTIINFLAMATORIOS
NO ESTEROIDEOS SE EXPONEN
_ Latanoprost
EN El CAPITULO 36
Alproit.dil
lu~ n ~i<ill ~Il ~I pcn~:
Pll lvo ~,ri1 ton 5, 10, 20, 40 .g pIlrG rtcons -
tltu'ln.
V~ puenUt;lllJnpollctlJ con ~ .tglml
8ima toprost
('tI,la, "n:\lmirJlt;: 60Iudn al 0.03%
Carbo pron trome t. mln.
Va puenten.!: ampolleta.s con l50 .tI: ole carooprosl y 113 'jg de tro -
metamina por mi
Dinopr05tona (prostag h'ndlna E, J
Vf~ v~gin~: vulos de 20 ms: sel con 0.5 ms; sistema de libera,ln cou-
trnbJ~ , wn 10 mg
Epopn:utunol (prostu i, lina)
Via i"t'ave"""", p"lvo r.un n.s Q l .; mg pora rl.'Comtltllcin
...,
MANIPULACIN ALIMENTARIA
DEL METABOLISMO DEL CIDO
ARAQUIDNICO
El cido araquidnico pro\'ene de los cidos linoleico y linor
a de los alimentos, que son cidos grasos esenciales; por esa
zn se han estudiado ampliamente los efectos de la manipuJ
de! metabolismo de cido araquidnico por medio de la alilDi!!lt
tacin. Se han usado dos estrategias. En la primera se agregan a
alimentos aceites de malz, crtamo y girasol que contienen '
linoleico (C18:2) . La segunda agrega aceites que contienen
dos cicosapt:ntenoico (C20:5) y docosahexaenoico (C22:6),
mados cidos grasos omega 3, de peces de agua fra. Las dos
tratcgias alimentarias cambian la composicin de
las membranas celulares. al sustituir el cido araqu
cidos grasos de los alimentos. Se ha demostrado que las di.
abundantes aceites de pece~ modifican los ndices ex vivo de
cin plaquetaria y de leucocitos, tensin arterial }' triglicridos,
diferentes relaciones de dosis/respuesta. Se cuenta con innu:
bies datos epidemiolgicos que vinculan las dietas con abunda:::Je.
aceites de pescado, con Ulla disminucin en la incidencia de ro.
to del miocardio y muerte repentina de origen cardiaco, aunque]"".
datos son ms ambiguos en cuanto al accidente cerebrova.
Por supuesto, los datos epidemiolgicos pueden ocasionar el
sin en las dietas mencionadas, con disminucin de dietas sal
das y otros elementos del modo de vida ~sa no". Adems, algu:ll-
datos obtenidos de estudios prospectivos con asignacin .
sugieren que las intervenciones alimentarias de ese lipo .
disminuir la incidencia de muerte repentina. Los experiment05l ..
vitro sugieren que los aceites de peces protegen de la arri ~
ncsis inducida experimentalmente, la agregacin plaquetaria.. 1.6
espasmo vasomotor y el metaboli smo de colesterol.
( jI
n.,....
Inlulad6n: $OJucn ron 10 IJglml
Aplicacin tpica: solucin oftlmica con 0.005%
Misoprostol
Va or,l: comprimidos con 100 y 200 118
Montelukast
Va oral: comprimidos masticables de 4 y 5 ms; comprlmldos de 10 ~
Ygclnulos de 4 mg
Travoprolt
Solucin olUlmiq: 0.00496
Treprosti nil
Va parenleraL: 1,2.5,5 Y 10 mslml para gOleo endQvenQSO o va sm.-
cutnea
Zafirlukast
Vla oral: cmllprimidos de 10 o 20 mg
Zileuton
Va oral: comprimidos de 600 mg

Oxido ntrico
Sam ie R. Jaffrey, MD, PhD*
El xido ntrico (NO) es una molcula seal gaseosa que se
difunde con facilidad a travs de las m embranas celulares y
regula una amplia variedad de procesos fi siolgicos y fisiopa-
tolgicos que incluyen funciones cardiovasculares, dI;' infla-
DESCUBRIMIENTO DEL XIDO NITRICO
DE PRODUCCiN ENDGENA
El primer ndice de que se produce NO en las clulas provino de
estudios en cultivos de mucrfagos, que mostraron que el trata-
miento con mediadores de inflamacin, COIllO las endotoxinas
bacterianas, produca la emisin de nitrato}' nitrito, molculas
que se pueden formar a partir de la degradacin de NO; de ma-
nera similar, la inyeccin de una endoloxina en animales au-
me ntaba la co ncentracin de n itritos}' nitratos en la orina.
El segundo ndice provino de estudios dI: regulacin vascu-
lar. Se saba que varias moIeculas, como la acetilcolina, causaban
relajacin de los vasos sanguncos. Ese efecto ocurra slo cuan-
do los vasos estaban preparados de manera que se conservasen
las clulas endoteliales luminalcs que cubran almusculo liso de la
pared vascular. Estudios posteriores mostraro n que llls clulas
endo teliales responden a esos relajantes vasculares por emisin
de un factor de relajacin derivado del endotelio (EDRF) que
actua sobre el msculo vascular para ese efecto. Tales dulos die-
ron luga r a una bsqueda intensiva de la identidad de dicho fac -
lar de relajacin (EDRF).
SINTESIS DE XIDO NTRICO, MECANISMOS
DE SEALIZACIN E INACTIVACIN - - --
Sntesis
El NO, expresado como NO' indica que contiene un electr n
impar en su estructura qumica, o simplemenle NO, correspon -
de a una molcula de seializacin altam ente reactiva form ada
por la accin de una o ms de tres isoenzimas relacionadas, las
CAPITULO
macin , inmunitarias y neuronales. No d ~bt' confundirse al
xido nlrico con el xido nitroso (N,O), un 1l.1s aIlL'sll?Si~o,
O con el di xido de ni trgeno (NO, ), "un gas txico irritan !!:!
pulmonar.
Se saba quc la aplicacin exgena de NO o uilratos org
nicos, que se degradan hasta NO, despertaba una diversidad
de efectos celulares que incluan la inh ibicin de la .1gr~gadn
p laq uetaria y relajacin vllscular. Lns erectos celul "res del NO
eran en Pllrlicular intrigantes porque pa recan inducir la ac
tivacin de respuestas fi sio lgicas muy espec/Jicas, ms bitl\
que respuestas ciLo txiclls ms generales. L.1 comparacin de
las propiedades bioqufmicas y farmacolgicas ,k EDRF Y NO
llev a la conclusin de que el NO es \In compollcnte bioactl
vo impo rta nte de ED RF. Esos hallazgos hicieron claro que los
compuestos de aplicacin endgeua dc NO o que lo liberabim
(ni tratos, nitrito~, nitropTIlsiato; capitulos 11 )' 12 ) producan
sus efecto s por reclut amiento vas J~' ~ ~'flaliza cin fistol<'lgh':M
que responden al NO de producci n endgena, Dcspu..~ se ob
serv que el NO se sintetiza y tiene participaci n como sei\ 1I1
en otros tejidos, adem ~ <le las cluhls cndoteliaJes. de mane
ra notable en neUf()nas. clulas dd s isl~'ma inmunitario y del
msculo esqueltico.
-
sintetasas de NO (NOS, EC 1.14 .1 3.49). cuda una de ellas codifi
cada por Ull gen separado y nombrada por el tipo ct!;lular in icial
' El aUTor agradece la conlribu, in de los autores previos d~ este capitulo. George
Thomas, PhD r Peter Ramwt ll. Ph D.
331
 'eU!50JIl ~p OleJl !u Jew Joj eJed 0 p!X9J adns I~ UOl J e U ople~J ilpilnd ON liI O"!lep llro S7 JS<I a p sauOPIPUOJ o[eo ' ~ QS~UP
ftljilloJd Itl OWOl 'd~~P ap S\?JOllaj" seujillOJd lo d W;)l lilP S!,alUjS el ap U9Jl e"!lll? ,;nnpOJd iln b '(OII?IIUen5 <lp esePll "fa 'd i 5eUjillOJdolU;llj ~ I'I ua
la UOl o[aldwol un eWJoj ON EI 'OlUl!U OP!X9 <lp e-selalU!S el e iKl II.IU! VWWN"' 13 '(ON) Ol!.lI!U OP!X91i1P S<l uo!JJeaJ" S!'i<llUIS L-6l YltnDlj
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~ PP ledpu!Jd JOPiljiI 0!l!S 13 'W;)l[ odnJ8 PP OJJilll[ P IllPild 'oP IIl-'.'IP u(?! un .)p l'!uJ;}loJd ~lU(l pu nqe eun 'eU!lnpOIllIl!') El UOl
Dd 'S<l[111"W S0l UO::l t!1) PI11 <llUl ON 13: 'SDU}IJJOJdoIOJIJW"' sO(Jldmoj llU!JO] OJ!19S0~P 0P IE~ m'IUSOI!:J IJ ti,) 01J11l' rip u9Jl
-IlJjU":JUO:J 111 UEl uJwne :mb sos.;>JOJd S<llU ;Sn Jod nUripelU"
1-6 1 'lIg) O N ;)P sdlcdp u]Jd S<lJOP dj;} S0!l!S s;}Jl ,(C H 'SI1tJ!<ll
' Silp ilS ON :lp SlS,)lUls el 'SON" ,< SONu ilr OSI1-' p u:J '(OV:!)
!rel "p "lu"I"C'\O:) u9PC:>!j!pOUl el Jod SOI'''JiI sns C! PdW ON 13.
IlU !U~rl: J. eu!,\e[J Jp 0pnt;><lpnu!p l~ .{ CUPilc!O!qOJP!1{IlJPl El
u9peZ!leyas ap SOWS!Uelaw 'W.;>4 OdlUS J OUJO) 'SllUI!ZUJ 'll SOPUlI S;)lOl:JCJOJ ilnp ul 1J:)1ll}U!
-rw" U9p l C<lJ 1l"1 '(I -6T ,S!!) eu!u 5J1!-'l o ppyOU!WC [ilr 1!I.n~d
e HdOVN Z o ilp illU<llPU;)cl.)p uC)pleJJ Eun U" ON lICJiluilg
'ON <lp S<Jpllppu"CJ s<JJO,{CtU Jp u9pel<JU;)8 e S'll,UJOjOS! s<llcL 'lls<lndJ"dns u9 pnQ!JlSP CUJ1 llU:J Opl1l1Jtu Il
NI :lp U9pClnumle cl UOl eU!UIIn:J <J nb O[ 'SON! <Jp U<JS <Jp .{ '>dJcn1JJ SOO[1 "P pnp:l)J'M l'!!]dwl'! CU llll<J m~J(h:; ;s 's.nqmolT
U9p e"!lle ffinn pOld u9p ew egul " P S;UOPC!P'lW sns "'1' JUs.hl II '(:-SON o SON~) 11:!I"IOPU<I SON 111 ,( '(Z"SO N
"SOIll'![n [J' sodn SOJ10 SOUUA ,{ SOSt1]9JJlltu S0l U3 'uqnlqsllol o SON!) .'Iqpnpu u so.5Cj9J?I:UI ilp SON cl '(r-sot\' o SON U)
<lp e\llJll Sil <lnb OU!S 'OPIIlJ P Jod qnl"J "S ou SONl ellOJn:)u SON e ] 'st!wj:wa Sl'S3: '(1 -6 T OJpnn:J) 9ISt: ;)S ;)llb I.;>P
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.
 CAJ>fTUt.O 19 Oxido nitrico 333

GM P cclico a parti r del trifosfato de guanosina (GTP). La sGC
contiene un grupo hem que se une fcilmente con el NO Y activJ.
a la cnzima, con elevacin de la concentracin intracelular de
cGMPi ste activa a la prote(na cinasa G (PKG), que fosforila
protenas especficas. En los vasos san guineas, los aumen tos de
NO, cG MP y la actividad de PKG dependiente de NO producen
fosforilaci6n de protenas, lo que da lugar a una disminucin del
calcio del citosol y el menoscabo subsiguien te de la contracdn
del msculo liso vascular. El NO tambin tiene efectos citotxi-
cos cuando se sintetiza en grandes cantidades, por ejemplo por
macrfagos activados. Por ejemplo, el NO inh ibe a las metalo-
protenas involucradas en la respiracin celular, como la enzima
del ciclo del cido ddico, aconitasa, y la protelna oxidasa de d -
tocromo de la cadena de transporte de electrones. La inhibidn
por el NO de las enzimas del citocromo P450 que contienen
grupos hem es un mecanismo patgeno de importancia en la
enfermedad heptica inflamatoria.
2. Tioles. El NO reacciona con lo.~ tioles (compuestos que con-
tienen un grupo -SH ) para fo rmar nitrotioles. En las protenas,
la porcin tiol se encue ntra en el aminocido cistena. Ante la
exposicin al 1\0, ciertas protenas acumulan nitrotioles, los
cuales pueden estimular e inhibir la actividad de dichas protd -
nas. Esa modificacin postraduccin, denominada S-nitrosiJa-
cin o S-nitrosacin, requiere metales u oxgeno para catali zar
la fo rmacin del aducID n itrosotiol. De hecho. el NO presen -
ta reacciones tanto de oxidacin como de reduccin, que dan
como resultado la formac in de una diversidad de xidos de:
nit rgeno que pueden nitrosila r tioles, n itrosar tirosinas (va -
se ms adelante) o que son productos de oxidacin estables
(cuadro 19-2). Aunque no se han dilucidado por completo las
participaciones fisiolgicas de la nitrosilacin de las protei-
nas, los sitios principales de la reaccin de S-nitrosilaci n son
H-ras, un regulador de la proliferacin celular que es actiyado,
y la enzima metablica deshidrogenasa de g1iceraldehdo-3 -fos-
fato, que es inhibida. Se comprende de mallera incompleta la
nitrosilacin de las protenas pero puede involucrar enzimas
como la tiorredoxina, o la reduccin qumica por agentes intra-
celu lares. El glutatin, un compuesto intracelular importante
que contiene un grupo SUlOl id.-ilo ta moin puede S- nitrosilarse
bajo condiciones fisiolgicas pura producir S-nitrosoglutatln.
El nitrosogll1t:ni6n puede servir como ad1.1 Cro endgeno dI.'
vida prolongada o transportador de NO. El glutatin v",';cular
disminuye en la diabeles mellitus }' la ateroesdC'rosis, y la de-
fi ciencia resultulIte de S - n itro~(lgJ utati 6n puede contribuir a la
mayor incidencia de cumplicaciones cardiovasculares ~'U esas
enfermedades.
3. Nltrosilac/6n de la t/rosina. El NO reacciona en forl11u di-
caz con el superxido J.'ara formar peroxiniLrito (ONOO l, un
oxidante altaml:Iltl.' rE":lCtivo que lleva a dao dd fiNA , 1(1 nitro-
siJacin de la tirosina y oxidacin de la cisLdna u disl1lhlm~ o
diversos x idos de 3mfre (SO ..). Varias enzima,'; celulares sin -
tetizan el superxido y la activida d de esa~ enzimas, asl cumo
la sintesis de NO se incremenll en n\l1"erosas cnfefIuo.'J.ldcs
in flama torias y degenerativas, (on cul minacin en un aumento
de la concentracin de pcroxinitrito . Se ha observado que nu-
merosas protenas son su ~ceplibl es a la nltrosilaciu Jc ltl ti rosi -
na catalizada por el peroxin ilrito, yesa modiicu(l n ;rre,er.sible
se puede vincular con activacin o inhibkin de la fllncin de
la protena. La presencia de nilrosilacin de la tirosi11~ en los
tejidos se correlaciona con su dUliu, aunque no ;e ha establecido
de manera definitiva una relacin de callsa directJ. de la nilro-
silacin de la rirosina en b. patogenia de algt1lla cnfermedud. La
n ilrosiladn de la tirosina t.'U las pro tena.~ tambin se usa como
marcador de la presencia t.le cstres oxida.tivo. La modificocion
protenica mediada por d pcroxinitritn ~e regula pur la. concen
traciones in tracelulares de glutatin. que puede prOlcgcr conlra
d dalio hsrico al eliminarlo. Los f<lcto re; que regulan la bIOSII-
tesis y de~onlposicin de glutatin pUl'dl' ll tener Cf)n s ecucm: ia ~
importantes sobre la toxicidad del NO.
Inactivacln
La labilidad del NO tielle relacin con su rpida I"c<\(cin cCln los
mdules y especies reactivas de oxigeno. As!, el NO n:accionn con
el hem )' las heiUoprotelnas, incluida la oxihemoglobina, que ca-
talizan la oxidacin del NO hasta nitr>1TO. l.as reacciom.~ Jel NO

CUADRO 19-2 Oxidas de nitrgeno

Nombre Estructura Funcin cono<ida

xido nitrlco (NO) N=O V~sod i latador, Inhlbldor plilquetario, regulador Inmunitario, netlrotrilnsmlJ or

Pe-roxinitrto (NO J 1 O=N-0-O- Agente oxidante y de ninogenacln

Anin nltroxilo (NO-) Pued e formarse a partir de la donacin inespe clfka de un electrn de metales a NO'
No tiene efectos simi lares a NO, tal vez por Qxidarse primero a NO

xido nitroso (N,Ol Anestsico

Tr ixido de d initrgeno {NPJ Producto de aul ooxldacin que puede nltrosilar grupos t io l de tas proteinas

O=N-O""" Produao e-slable- de-la oxidacin del NO'

Degradado lentamente hasta nitrosotioles y se descompone hasta NO en un pH lcido

o Producto estable de la oxidacin de NO-

I
O=Nt_O-
 334 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el tnsculo lisu

Acetilcolina,
bradlcinlna

ClUla endotelial

Relculo
endoplsmico

"'~OOI"'.~I~:KG+-'Gr:':~~~~~,9Z:~ del msculo

liso vascular

fiGURA 19 2 Regulacin de la relajaCin vascular por e l xido niuico derivado del endotelio (NO). l os vilsodila tadores endgenos, p. ej~ ace-
l lcoli na 'J b',ld icinlnil, activan la slntesls de NO e n las clulas del e ndotelio lumina l, lo que ll eva a la salida de calcio (Cal. ) desde el retic ulo endopls-
mico al Ci topla sma. El calcio se une (on la calmodulinil ((aM), que )ctivil a la sintetasa de NO endotelial (eNOS) '1 la produccin de NO a partir de
I.-arginina. El NO se difunde a las clulas d(!1m ~ ulo liso donde activa ali! ciclasa de guani la!o soluble 'j la sntesis de cGMP a partir de trifosfato de
guanoslna (GTP). El eGMP se une a la protena (i na sa G y la activa (PKGl, con el resultado de una disminucin globa l del ingreso de calcio e inhibiciOC'>
de la contraccl6n muscular dependiente de ese ion. La PKG tambin puede bloquear otras vas que llevan a la contraccin muscu lar. La seal de
cGMI' termina por accin dI" las rosfodiesterasas, que convierten el cGMP en monofosfato de guanosina (GMP).

con la hemoglobina tambin callSan S-nilrosilcin parcial de los recuperadores del anin superxido, como la dismutasa
lu pro tena , con el resultado dell f:lmporte de NO a travs de la supcrxido, pueden proteger al NO, con aumento de su potca
VJ.~cll!J.tUl"a. El NO tambin es inuctivudo por el supcrxic!o, y cia y prolongacin de su duracin de accin.

_ MANIPULACiN FARMACOLGICA DEL XIDO NTRICO

Inhlbldores de la slntesls del xido ntrico
.1 ~.~tra l~gia primaria para disminuir la generacin de NO en las
clulas es utilizar inh ibidores de la NOS. En ~u mayor parte,
I"slus inhibidores SOLl a n l ogo~ de la arginina, que se unen al
sitio de unin de arginina de In NOS. Puesto que cada una de
las isofon na.s de la NOS tiene sim ilitud de secuencia elevada,
casi ningn Inhibidor mueslru selectivillad por alguna de ellas.
EII Ira~lorn05 inflamatorios e Infecciones (vase ms adclJ.ntc),
la inhibicin de la isoforrna iNOS es putencialmente util, en
tanto en los Imstornos neurodegenerativos se requieren inhibi-
dores e~pedfkos de nNOS. No obstante, la administr acin de
inhibiuures II U sdl'"clivos de la NOS He,-a a la inhibicin con-
comitante de la eNOS, lo que altera sus sealeshomeOSlfiticas y
tambin produn ' vasocunsl riccin y dailo isqllm ico potencial.
Por ell o, se en cllentran en proCeSO de diseo nuevos inhibido-
re.~ seh':ctivos de isoformas de la NOS para explotar diferencias
sutiles ell los sitio5 de uni n de ~tl5trat.o s entre las isoformas,
'l .~i como illhibidores ms redentes que previenen la dimeri -
zacin dI" la NOS, un camb io de conformacin requerido para
su actividad enzim{ ica. Lll efi cacia de los inh ibidores selecti-
vos de isofonnas de la NOS en trastornos mdicos est en pro-
ceso de esttaliu.
Donadores de xido nitrico
Los donadores de NO que liberan esa sustancia o especies re-
lacionadas se utilizan pa ra producir relajacin del msa:d;o
liso. Diferentes clases de donadores de NO tienen propi~d ad5
biolgicas diversas relacionadas con la naturale7.8 de la esp~
de NO que se emite y el mecanismo que se reladona con ~
proceso.
J. Nitratos orgnicos. Ltl nitroglicerina, que dilata las venz.
y arterias coronarias, es degra dada hasta NO por la redllctasa
de aldehdos mitocondrial, una enzima abundante en el mSCl2-'
lo liso venoso que contribuye a la potente acti\'idad de veDO-
dilatacin de esa molcula. Otros n it ra to~ orgnicos. como e.
dinilra to de isosorbida, se degradan hasta especies emisora
de NO a travs de una va cnzimtica an no identificada.
diferencia del NO, los nitratos orgnicos tienen efectos m ellOl
significlltivos sobre la agregacin p1aquetaria, que parece cau-
cer de [as vas em:imticas necesaria5 para la activacin rpida
del metabolismo. Los nitratos orgn icos muestran tolerancu
durante la administracin cont inua, que pudiese derivarse de
la inhibicin de la reductasa de aldehidos milocondrial media-
da por NO.

.2. Nitritos orgnicos. Los nitritos orgnicos como el agente
;:tianginoso voltil, nitrito de amilo, tambien requieren activa
.:JDn metablica para producir relajacin vascular, aunque no se
ide ntificado la enzi ma encargada. Los nitritos son vasodila-
I:Idores arteriales y no muestra n la rpida tolerancia observada
.:00 los nitra t o~.
.1. Nitroprusiato de sodio. El nitroprusiato de sodio, que se
para una dism inucin r pida de la presin en la hi perten-
lin arterial, genera NO en respuesta a la lu z, as como ante me-
.::mismos qumicos y enzimticos en las membranas celulares.
-ase el captulo tI para comentarios adic ionale.~.
XIDO NITRICO EN LAS ENFERMEDADES - - - - . - --
EFECTOS VASCULARES
El NO tiene un efecto signi ficativo sobre el to no cid msculo
&so vascular y la presin arterial. Nume rosos vasod ilatado res
.!ependie ntes del endotelio, como acetilcolina y bradicinina, ac-
oan au mentando la cifra de calcio intracelular, que induce la
Rn tesis de NO. Los ra tones con una mutacin p roducida por
mgeniera gentica en el gen de la eNOS muestran (wmento del
:oono m uscular y elevacin de la presin arterial media, que indi-
ca que la eNOS es reguladora fundamental de la presin arterial.
Los efectos de los f rmacos vasopresores aumentan por la inhi-
bicin de la NOS.
Adems de ser un vasodilatador, el NO protege contra las
U"ombosis y la aterognesis por varios mecanismos. Un me-
canismo importa nte imp lica la inhibicin y la proliferacin y
migracin del msculo liso vascular. En modelos animales, la
proliferacin de la miontima despus de la angioplastia puede
ser bloqueada por los donado res de NO, por la tra nsferencia del
gen de la NOS y por inhalacin de NO.
Los efectos an titrombticos del NO tambin son mediados
por inhibicin de la agregacin plaquetaria dependiente del
XO. Tanto las clulas endoteliales como las plaquetas contienen
eNOS. que acta para regula r la formacin de trombos. Asi, la
disfuncin endotelial y el decremento vinculado en la genera-
cin de NO pueden causar una fu ncin plaq uetaria anormal.
Como en el msculo liso vascular, el GMPc media el efecto del
NO en las plaquetas. El NO puede tener un efecto inhibitorio
adicional sobre la coagulacin sangunea por aumento de fib ri-
nlisis a travs de un efecto en el plasmingeno.
El NO tambin disminuye la adhesin endotdial de mono-
citos y leucocitos, caractersticas clave del desarrollo temprano
de placas ateromatosas. Ese efecto se debe l la inhibicin del
NO sobre la expresi n de molculas de adhesin en la superfi -
cie endotelial. Adems, el NO puede actuar como antioxidante,
al bloquear la oxidacin de las lipoprotenas de baja densidad y
evitar o disminu ir as la formaci n de clulas espumosas ell la
pared vascular. Tambin se afecta la formacin de la placa con
dis minucin de la permeabilidad de las clulas endotelial es a
las lipoprotenas, dependiente del NO. La importancia de la
eNOS en las enferm edades vasculares se respalda por los ex-
perimen tos que muestran aumentos de la ateroesclerosis en
an imales con deficiencia de eNOS por inhibicin farmaco lgi-
ca. Los factore s de riesgo d e ateroesclerosi s, como tabaquismo.
hiperlipidemia, diabetes e h ipertensi n, se vinculan con una
CA PiTULO 19 xidonU riw 335
4. Inhalacin del NO gaseoso. El NO mismo pu(;'(.!c USoa rse dI'
manera teraputica y su inhalacin produce disminucin I.k 1<1
presin de la arteria pulmonar y mejor.:lla perfusin de las zonas
ventiladas del pulmn. El NO inhaIadose usa para la hipertensin
pulmonar, la hipoxemia aguda y la reanimacin cardioplllmonar.
y hay pmebas ue mejora a co rto plazo ue la funcin pulmonar.
5. EstrategIas alternativos. Otro meonismo para aL.lIlH:nlln
la sciializacin del NO es impulsar la va de seali7.adn de NO.
Los inhibidores de la fosfo diesterasa de tipo 5. {OIllO el sildena-
fi l. causan prolongacin de la elevacin del eGMP inducid a por
el NO en una variedad de tejidos (cap. 12).
- - - -.
disminu cin de la prod ucci n de NO enuotc1inl y, pnr tanto,
au mento de la aterogut'sis.
CHOQUE S~PTICO
La septicemia es una respuesta intlamatoria sistmico causarla
por una infecci n. Los componentes endotoxnkos dlla pared
bacteriana junto con el factor CI.. de Iltcrosis tumoral. dt: prod uc-
cin endgena, y o lras CitOdllilS, in ducen la sfn tesis de NOS en
macrf<lgos. neutttllos y c~lulas T. as CO!11() en hcpalocilos,
clulas de m,culo liso, endoteliales y fib l"Obl a .~ t(); . La gencn
cin amplia de NO pruduce hipotensin i n t~ lISa. ch oque y, en
algunos (asos. la muerre. Esa hipotensin SI' revierte con clu so
de inh ibidorcs de la NOS 1'1\ los seres humanos, as como en
modelos anim -les (cuad ro 19-3). Se produce una re versin si-
milar de la h ipotensin por compuestos que impiden la acci n
d el NO (como el inhibido r de sec, Dzul dI' metileno) asi como
por captadores de NO (p. ej ., hemoglobina). Lus rarone,~ con
bloqwo gnko que carecen de un gen dI' NOS funciollu l son
ms resistentes lilas endotoxinas que Jos nat unle$. Sin embargo,
hasta ahora no existe correlacin entre los efectos hClUodin-
micos de los illltibidores de la NOS relativamente no selectivos
y la tasa dI' supervi vencia en la up rlcemia por grumnegati -
vos en seres humanos. l.a ausencia de bl:llcficlo puede re11ejar la
inca pacidad de los inhibidores de la NOS para d ife renciar entre
sus isoformas, o pudiese reflej:l r la inhibicin concomitant e de
aspectos beneficiosos de las seri ales de la iNOS.
INFLAMACION
La respuesta del hos pedador a la infeccin o lesin implica el
reclulamiento de leucocitos y la liberacin de mediadores de in-
flamacin, com o el factor de necrosis tumoral y la inlerleucina 1,
que llevan a la induccin de la iNOS en leucocitos, fibroblas tos y
otros tipos celulares, que da como resul tado mayores concenl ra-
ciones de NO; ste, junto con el peroxinitrito, que fo rma a partir
de su interaccin con el superxido, es un microbicida im por-
ta nte y puede tener participacin significativa en la adaptacin
de los tejidos a los eSlados de inflamacin. Estudios recientes
reportan que el NO estimula la sntesis de prostaglandinas in-
flamatorias por activacin de la isoenzi ma 2 de la ciclooxigena-
sa (COX-2). Adems, el NO generado d urante la infla macin
 !

336 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso

CUADRO 19-3 Algunos inhibidores de la sntesis sculas, el NO no se almacena sino que se sintetiza a demanda yo
o accin del xido nitrico de inmediato se difu nde a las clulas vecinas. La sntesis de NO es
inducida en los sitios presinpticos de las neuronas, ms a menu-
Innibldor Meaoni5mo Comentarlo do por activacin del subtipo NMDA del receptor del glutamato.
que produce ingreso de calcio y activacin de la nNOS. En vari",
M1LMonomet il-..- Inhibidor Inhibid or no selectivo
rginin (c-NMMA)
subtipos neuronales, tambin est presente la eNOS v se act\"~
competitivo. se une delaNOS
al sitio de unin de por vas de n eurotransmisin que llevan al ingreso d~ calcio. El
arginina en la NOS NO sintetizado en ubicacin postsinptica puede actuar como
mensajero retrgrado y difundirse hacia la terminal presinptiCl
tster mettlico de Inhibidor Inhibidor no selKtivo para im pulsar la efkacia de la emisin de neurotransmisores por
N (l I NilflK-rginina competitivo. se une d e la NOS
un mecanismo dependie nte del cG MP o la S-nil rosilacin. Se su-
(I~ NAME) al sitio de unin de
argin!na en la NOS
giere una participacin importante del NO en la regulacin de la
plasticidad sinptica. el proceso de reforzamien to de la sinapsil
7-Nl troln dazol In hibidor Inhibldor parcia lment e q\le participa en el aprendizaje}' la memoria.
competitivo, selKtivo de la NOS-I
se u n~a la n vivo
tetrahldrobioptcrin.a
ya los sitios de SISTEMA NERVIOSO PERIFRICO
unin de arglnlna en
I ~ NOS Las neuronas no adrenrgicas o no colinrgicas (NAN C, 110ft-
adrenergic. noncholinergic) estn distribu idas en forma amplia
005-2 Inhibe la Tambi~n Inhibe
en los tejidos perifricos, en especial en ellubo digestivo)' r-
dlmeriza<in de la dbilmente l nNOS y
ganos de la reproduccin (cap. 6). Numerusas pruebas involu-
INOS eNOS
cra n al NO como mediado r de ciertas reacciones de NANC"
HemOCJlobina Ca ptador del NO algunas neuronas de ese tipo parecen liberar NO. Se cree que b
ereccin peniana es causada por la emisin de NO por neuron.
NOS, ~I nl elaw de .ido niIJico.
NANC; est bien de mostrado que el NO promueve la relajacic.
del msculo liso en los cuerpos cavernosos, el factor de inicio de
participa. en la vasodilatacin, permeabilidad vascular y edema ereccin pcniana. y los inhibidores de la NOS han mostrado jm...
subsigll iente vinculados con lu illfianltlci6n aguda . Si n em bargo, pedir la ereccin causada por esti mulacin de ne rvios plvicOl
en ambos traslornos, inflamatorios ag udos y crnicos, la pro- en la rata. As, la impotencia es una posible indicacin clnica
ducci n prolongaua ~xcesiva de NO puede exacerbar la lesin del uso de un donador de NO y se han hecho estudios con el un-
hbtica. La produccin exce~iva de NO tiene un efecto lesivo en gento y el parche de nitroglicerina. Un abo rdaje establecido es
lllod~los crnico.~ de artritis; los complementos de I.-arginina inhibir la degradacin de cGMP por la fosfod iesterasa (isofollDl
en la dieta exacerban lo rtritis. en (anlo que con b. i1\hibicin de 5 de PDE) presente en el msculo liso de los cuerpos cavernosc.
la iNOS se ob~ervtl pnMccin. El liquido sinovial de pacientes con frmacos como si ldenafJ, tadalafil y vardenafil (cap. 12).
CO II urll'itis cont iene Hna mayor canlidad de productos de oxi-
dfld'1Il (I~I NO, en particular peroxinitrito. l as lesio ncs psori-
~icas, el epitelio de las vias respira torias C II el asma y las lesiones ENFERMEDADES RESPIRATORIAS
intestinaks intlanmlu rias en seres hum; nos muestran cifras de-
vada ~ Jl' NO e iNO. As!, la inhibicin de la va dd NO puede El NO .~ e administra por inhalaci n (vase Presentaciones dis-
tener un efecto bcnclkioso sobre unu variedad de enfermedades ponibles) a los recin nacidos con insuficiencia respiratoria hi-
r
inJlalUutorias aguJ as crnicas. pxica vinculada con h ipertensin pulmonar. El tra tamiento
S111 (~mba rso, el NO tambin parece tener una funci n pro- actual del intercambio de gases notoriamente defectuoso en d
tectoril importante en el cuerpo a trnvs de las (JuJa~ inmuni- recin nacido es mediante oxigenacin con memb rana extracoc-
tarias. CuanJo hay exposicin n an lgenos extrai'los. las clulas prea (ECMO, eXlracorporeai membrane oxygenalionl . que ..
THI (Cp. 55) re... ponden mediante la sntesis de NO. La inhibi- modi fica en forma directa las presiones vasculares pulmonares.
cin de la NOS y el bloqueo gnico dI:! gen ue la iNOS pueden La inhalacin de NO dilata los vasos pulmonares y da como re--
alter.lr de manera signifi cativa la respuesta protectora ante los sultado una menor resistencia vascular puhnonar ydisminuciOa
pa r:t~{ro.~ inyectados en mvJdos animules. de la presin arterial pulmonar. El NO inhalado tambin mejor!.
la oxigenacin al dis minuir el equ il ibrio de la ventilaci n r
perfusin en el pu.l mn. La inhalacin de NO produce dilaa-
SISTEMA NERVIOSO CENTRAL cin de los vasos pulmonares en lOnas del pulmn con mejor
ventilacin, redistribuyendo as el riego sanguneo pulmoflZ"
El NO tiene una funcin importante en el sistema nervioso central lejos de las :tOllas mal ventiladas. La inhalaci n de NO por lo e&-
como neurotransmisor. \ diferencia Uf.: los lransmi ~ores clsicos, mn no ejerce efectos notorios sobre la circulacin sistmica. e
corno glutamato o Jupamilla. que se almacenan en las vesculas NO inhalad o 11[\ mostrado mejorar la fun cin cardiopulmoBar
.~ i np t{cas y se liberan ~'n hendidura siniptica por fusin de ve- en pacientes adultos con hipertensin arterial pulmonar.
 CA PITULO 19 Oxidu llftrku JJ7

RESUMEN xido ntrico

XIDO NfTRICO (NO)

Activ<l <lla (idaSd de
gllanllato solub le para
incrementar las de cGMP en
el msculo liso vascular
V<lsodllatador relaja otros Insuficiencia respiratoria Gas Inh ~ l ado Toxkldad:
msculos lisos Ia inhalacin de hip~ica e hipertensin meMhemogloblnemla
NO produce aumento de l riego pulmonar
sanguneo en porciones del
pulmn e_puestas y disminucin
de la resistencia vascular
pUlmonar

. P.
.R . .E. S. .E. N
.. l. .A. .
' . I. O
.. N
. .E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . B.L. .E. S............~(" \ \
N.I. .
xido nrtrlco (INOmx)
Inhalacin: gas 100. 800 ppm
~

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Frmacos utilizados
en el asma
Homer A. Boushey, MD
,
CASO ClINICO
Una nia de 10 aos con antecedente de asma mal controlada
acude al departamento de urgencias con disnea importante
y sibilancias inspiratorias)' espi ratorias; se encuentrJ. plida,
rechaza acostarse y parece en extremo alemori7.ada. Su pulso
es de 120 latidos por minuto (lpm) y la frecuencia r.:spiratoria
de 32/min. Su madre seala que apenas se recuper de una
crisis leve de gripe y pareca tranquila hasta esa tarde. La nia
El asma se caracteriza en la clnica por crisis re<:urrentes de
disnea, rigidez torcica y sibilancias, a menudo vinculadas con
KIos; fi siolgicam ente por estenosis amplia reversible de l a~ vas
~pi rato rjas c incremento notable de la capacidad de respues-
ta bronquial a los estmulos inhalatorios, y desde el punto de
lista histopatolgico por inflama cin linfodt ica y eosinoflica
de la mucosa bronquial. Tambin se cM<lcteriza en forma histo-
D
patolgica por el "remodelado de la mucosa bronquial, con
ntgrosamiento de la lmina ret icular bajo el epiteHo de las vas
respiratoria e hiperplasia de las cltllas de todos los dementos
estructurales de las paredes vasculares de las vas respiratorias, el
msculo liso as como las glndulas secretoras }' caliciformes.
En el asma leve los sntomas ocurren slo de manera ocasio-
nal, por ejemplo, ante la exposicin a alergenos o ciertos con-
tam inan tes, con el ejercicio o despus de una infeccin viral de
las vas respiratorias superiores. Las formas ms graves de aSma
se vinculan por ataques frecuentes de disnea con sibilancilS, en
especial por la noche, o con estenosis crnica de las vas respi-
ratorias, que producen alteracin crnica de la respiracin. Esas
consecuencias se consideran en gran parte evitables porque se
cuenta con tratamientos eficaces para el alivio de la broncocons-
triccin aguda ("proveedores de alivio a corto plazo") y para la
disminucin de los sntomas y la prevencin de ataques ("pro-
veedores de control a largo pla7.0"). Se considera que la per-
s.istencia de los altos costos mdicos de los cuidados del aSilla,
e A P TUL o
utiliza un inhalador (alhuterol) pero "slo Cll,lIldo ('11 i'l,liJau
10 necesita" porque sus padres tienen temor de que se vuelva
muy dependien te del medicamento. Ella SI!' administr do~
d('scargas <:011 ,su inhalador poco ante~ de acudir al hnspital
pero ~csto !lO parece haber ayudado en <lIgo " ,Qu medi(las
de urgencia estn indicadas? Cmo dcbl;' modi!l carse su tra-
tamiento a largo p lazo?
impulsados sobre todo por los departamentos d~ urgencias o el
tratamiento hospitalario de las cxacerbaciom:s, ft'Ocja una sub-
utilizacin de los tralamimtos disponibles.
Las causas de la estenosis de 1M vas respiratorias en los at<l -
qlles agudos de asma (o "exacerbaciones dd asma") inclu}'en la
conlr,ccin del msculo liso de las vlas respiratori:lSi lmp;\ccin
de ta pones de moco viscoso en 1;\ luz de estas "ias y engrosa-
miento de la mucosa bronquial por edema. infiltracin celular
e h iperplasia de las clulas secretoras, vaHculares y de msct1lo
liso. De esas causas de obstmccin de !;lS "i;lS respiratorias, la
contracci611 del msculo liso se revierte con mayor facilidad po r
cllralam."nlo actual; la reversin del edema e infiltracin celular
requieren tratamiento wstenido ':01) agentes antiin(1amalorios.
De esta manera ~e logra el aliv io a corlo plazo de forma
eficaz por los agentes que relajan el msculo de las vas respi-
ratorias, de los cuales los esti.mulantes de adrenorre<:eptores ~
(cap. 9) son los ms eflcaces}' de uso ms popular. La teomina,
una metilxantina, y los agentes an timuscarnicos (cap. 8) tam-
bin se utilizan para la reversin de la constriccin de las vas
respiratorias.
El control a largo plazo tiene mayor xito con u n agente an-
tiinflama toro, como un corticoesteroide inhalado; tambin son
tiles los arHagonistas de la va delleucotrieno o los inhibidores
de la desgranulacin de los mastocitos, como el cromoln o el
nedocromil aunque su eficacia es menor. Finalmente, los estu-
339

340 SECCIN IV f;\rnJacos con acciones importantes en el msculo liso
dios clnicos han establecido la eficacia del tratamien lo del asma
grave con un anticuerpo monoclonal humanizado. el olllalizu"
mab. especficamente dirigido contra la gE. el anticuerpo causal
de la sensibilizacin alrgica.
La diferencia entre "proveedores de alivio a corto plazo~ y
"proveedores de control a largo pla1.O" no est bien definida. Los
corticocsteroides inhalados. considerados proveedores de control
a largo plazo. producen broncodilatacin le...e inmediata. La teo-
filina, que se considera un broncodilatador. inhibe algunas fu n-
ciones de los linfocitos y aminora en fo rma leve la inflamacin
de la mucosa de las vas respi ratorias; tambin puede aumentar la
capadaJ antiillflamatoria de los corticoesteroide~ inhalados, lo
cual tambin es dlido para los estimulantes de adrellorreceptores
~ de acdn prolongudn, como salmeterol y formoterol, Que son
eficaccs pa f" mejorar el control del asma cuando st! HgregHn al
tratamiento con cortiwestl'roides inhal;dos, aunque ninguno es
antiinfiulIlutorio cuando se ;dm ini ~tra como agente nico.
En estc capituln .~e pr~senta la farmacologa bsica de las me ~
tihantina5, el cramolln, los inhibidores de la va dcJleucotrieno
y los anticuerpos monodonales uHti-lgE, cuyo uso en medicina
es casi en forma exclusiva para neullIopatas. Las OTras clases de
frm acos an tl's menciollados se reviSll ll en rebcin con el trata-
miento dt!l a.~rna .
PATOGENIA DEL ASMA
El modelo inmunitario clsico del asma lo presenta como enfer-
medad mediada por una inmunoglobulina reagnic.1 (lgE). Los
materiales cxtrao~ I.jUI;' provocan la produccin de 'gE se de~
criben como "alcrgenos"; los ms comunes son las proteinas de
caros dd polvo cusero, C l1carcha~, caspa de animales, mohos y
plenes, La tendeIlcia Ll producir anticuerpos ' gE est ddermi-
nada grnticamellte; el asma y otras enfermedades alrgicas tie-
m"u agruplKln f.111lili:IL Una vez producidos, los anticuerpos
I.E ~e LLllt:1l a los mastocilm en la mucosa de las vas respirato-
rias (flg. 20 1). AIH,e una nu eva exposicin a un alero\eno espe-
cific(), la Itlteraccin an Lgeno -anticuerpo en In superficie de los
mastocitos descllclldenullllilJeracin de mediMlore;; almacena-
dos l' ll los gruulos de esas cl tl la.~ r la slntesis y secrecin de
o tros med iadores. La hl.~[ami n a, la triptusa, los Jcucotrienos C~
y D, Y l~ prostaglandinu D1 se difunden; traves (le l a~ mucosas
di! las v!\s r;splmtorhls )' desencadenan la contraccin muscu-
lar y 111 l'xtravusa{lIl causales de la broncoconstriccin aguda
en 1.. "resllllt'sta asmtica tem prana", Que a men udo se sigue en
4 a 6 h por una .~egunda respuesta dl' brOllcOCollstriccin m;is
sostenida, la "re~pul'shl asmtica tard a", que ~ vincula con el
illgr'eMJ dl' crlulas illfla111atMias hada la mucosa bronquial e in-
cn'mtnto.11': la reactividad bronquial q ue pudiese durar varias
semanas despues de ulla sola inhalaon del alergeno. Se cree
qUl" los IIIl'd iadores t'IlGlrgados de la respuesta tardia son las
citocinas, producidas de manera caruckrstica por los li nfoci-
LOS Tu2, en espl'cinl las intt'rleucinas (1L) 5, 9 Y \J. Se picnsa
qu e eSaS c il {)cina ,~ <ltmen y activan a los eosintllos, estimulan
la prodllccin de I~E por los linfocitos B y In dt! mnco por las
clulus dd epi telio bronquiaL No SI! s,,1he si los linfoci tos o los
mastoci lo.~ de la mucosa d" las vlas respiratorias son la fuente
primaria de los mediadmes encargados de la respuesta infla-
maloria tllrdn, pero los beneficios dd tra tamiento COll corti-
coesteroides se atribuyen a su inhibicin de la produccin de
citocinas proinflamatorlas en las vas respiratorias.
..
El modelo de exposicin a alergenos no reproduce todas las
manifestaciones del asma. La mayor parte de las crisis no se des-
encadena por la inhalacin de alergenos, sino por una infeccin
viral respiratoria. Algunos adultos con asma no tienen manifes-
tacio nes de sensibilidad ante los alergenos, e incluso en personas
con sensibilidad alrgica la intensidad de los sntomas se corrt'-
aciona poco con la concentracin de alergenos en la atmsfe-
ra. Es ms, se puede provocar broncoespasmo por estmulos no
alt'rgnicos como aquellos con agua destilada, ejercicio, aire frio.
dixido de azufre y maniobras respiratorias rpidas.
La tendencia a presentar broncoespasmo mte estmulos qut'
no afec tan la s vas respiratorias de sujetos sanos sin la enfer-
medad es caracterstica del asmn ya veces se llama Kh iperacli_
vidad bronquial inespedlka" pa ra disti nguirla de la respuesu
bronquial de antgenos especficos. La reactividad bronquial SC'
valora determinando el decremento del volumen espiratorU
forzado en 1 s (FEV ) provocado por la inhalacin de concen-
traciones crecit'ntes de metacolina en aerosol. La reactividad
exagerada de las vas respiratorias parece fund amental para la
patogenia dc! asma, puesto que es casi ubicun en pacientes ca.
la enfermedad y su grado se correlac iona con la gravedad clni-
ca del tra~torno .
Los mecanismos que subyacen a la hiperactivida d branquia.
de alguna forma tienen relacin con la in fl amacin de la muco-
sa de las vas respiratorias. Los agentes que aumentan la reacthi-
dad bronquial, como en la exposicin a ozono, la inhalacin de-
alergenos y la infeccin po r virus respirat orios tambin causaD
inflamacin de las vas respiratorias. El aumento en la react i\i-
dad por inhalacin de alergenos se vincula con un incremen
de eosinMilos y leucocitos poli morfonucleares en e1lquido de-
lavado bronquial. El aumento en la reactividad que se vincub.
con la res puesta asmtica tarda ante la inhalacin de alergen,
(fig. 20- 1) es sostenido, y corno ste se evita por el tratamien
co n un co rticoesteroide inhalado, se cree que es cau sado por
inflamacin de las vlas respiratorias.
Cualquiera que sea el mecanismo encargado de la hiperreac-
tividad bronquinl, la bronCconslriccin misma parece ser ~
sultado no ~ l o del efecto directo de los mediadures emitidos.
sino tambin de la activacin de vas nCLIrales o h\Jmorales. La
pruebas de la importancia de las vas neurales surgen sobre toc
de estudios t'n an imales de laboratorio. El broncoespasrnc
provocado en perros por la inhalacin de histamina disminuw
con el tratamiento previo con un agente anestsico tpico inh.a.
lado, el corte transversal de los nervios vagos y el tratamien
previo con atropina. Los estudios en seres humanos con asm&
sin embargo, han mostrado que el tratamiento con atro pina calb'.
slo una disminucin de respuesta broncoespst ica, no su abo-
licin, ante antgenos y estmulos no antignicos. Es pos ible q1
la actividad en otra va neural, como el sistema no adrellrgiCQ-
no colinrgico, contribuya a las respuestas motoras bronquiales
(fig.20-2)"
La hiptesis sugerida por esos estudios, \:le que el broncoes-
pasmo asmtico es resultado de una combinacin de secreCKa
de mediadores y una exageraci6n de la respuesta a sus efeclm.
predice que el asma puede ser tratada de manera eficaz con frroa
cos con diferentes formas de accin. Es posible revertir o evi~
el broncoespasmo, por ejemplo, con frmacos que disminuyes
la cantidad de 19E unida a mslrxitos (anticuerpos contra SE
al evitar la desgranulaci n de los mastocitos (cromolll o nedl>-
crornil. con farmacos simpaticomimticos, antagonistas de
conductos del calcio), sustancias que obstaculizan la accin de
 CAPITULO 20 Frm\\cos \lt; li ~.adns en el asma 341

'00

75
0'"""''-'';
T~mpo(h) ~
,

Pared
de las vas
respiratorias
Musculo liso Vaso s angulneo '. : .

__:i>~
.
.. ..
==
: '. : : ' . Infiltracin por clulns

IL... ECP Proteaoos

IL-5 MBP PilF
I ;~M.CSF
TNF

i
TGF

Eosinfilo
@Ncutrhlo

FIGURA 20-1 Modelo co nceptual de I inmunop.ltogenia del asma. La exposicin a un i1lergeno produce slntesls de IgE, que w une
a los mastocitos de la mucosa de las vas respiratorias. Ante una nueva exposicin al alergeno,la interaccin antlge nomticucrpo en la
superfiCie de los rnastocitos desencadena la liberacin de med iadores de la onafila)(iil: histamina, trl ptasa, prostilglandina D, (PGD).leucoTrleno
C~ y filClor activildor de plaquetils (PAF). Esos agentes provOCiln contraccin del mscu lo liso de las vla s respiratorias y ' ilusan broncoconstrkcln
inmediatil, segun se renejil por unil declinaci n del FEV1 (vol umen espirilto,io forzado en un segundol. la reexpo~lcil1 al alergeno tambin caUSi!
la sntesis y emisin de una diversidad de chacinas, como las interleucinas ~ y 5, el factor estlmulilnte de culonias de granuloclrosmaufagos
GMCSF), el factor de necrosis tumo ral (TNF) y el factor de crecimiento tisular (TGFl por las clula5 T y ceb~d ~s. Esas ctoclnas a su vez a\rilen y
acti van a los eosin6filos y neutrfilos, cuyos productos incluyen la protena catinic.l cosinofl ica (ECPl,la proterlil bilska mayor (MBP) las pro
teasas y el filctor activado' de plaquetas. Esos me<liadores causan edema, hipersecrecln de moco, contraccin del musculo liso y@1aumentu d~
la reactividad bronquial vinculado con la respuesta asm tica tarda, sealada por un decremento en el FEV, de dos a ocho horas despus de 1..
exposicin.

los productos liberados (antih istaminicos y antagonist:ls del re
ceptor de leucotrienos), que inhiben el efecto de la aceti1colina
libe rada por 105 nervios motores vagales (antagonistas musca-
r nicos) o que relajan directamente el msculo liso de las vas
resp ratorias (agentes simpaticomimticos, teomina) .
El segundo abordaje de tra ta miento del asma pretende no
slo evitar o revertir el broncoespasmo agudo, sino disminuir
el grado de la respuesta bronquial. Puesto que la mayor n~spues
ta parece vinculada con la in (1amadn de las vlas respiratorias
y dado que sta es una manifestacin de la respuesta asmtica
tarda, esa estrategia se implement>t al disminuir la exposicin >t
alergenos que provocan inflamacin y con tratamiento prolon -
gado con age ntes an tiin(1ama to rios, en especial los corticoeste-
roides inhalados.

FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS AGENTES UTILIZADOS

EN EL TRATAMIENTO DEL ASMA
-_... _-_. __ .

Los fr macos de uso ms frecuente para el tratamiento del asma cos (ut ilizados como "proveedores de alivio" o bro ncod ilatado -
son ago nistas de ad renorreceptores o agentes simpaticomimti- res)}' los corticoesteroides inhalados ("proveedo res de con trol"
 'OUlUU? 1 ns E S S ;,p srw u9P o n:>Si)w Ji efE~J r~ s~J old<l);IJ SO ;11' u 9 peIIlUl!S3 e[ ' UJ<J I M~
-tildS;u l'la Ualap la ,( el<ldmo) ISI!) u9PeJ !dsu! eun UO) elUa[ tIa 'SJlO ld3):lJlOU::lJpe ;'Ip Ilpu,)saJd el ~p se!JdUle seq~n J d UOO
~:relp.4U! ns lOd p.1Uamne OSOJJ'l' un pSap [e!nbuoJq OI!S9rl ejuJn) J~' <~I!UI!lunl.( SUpOllllldsJl Sil!" SIl[ :lp OUl!ll~ ,)1&<1 :>1' e l
~ 13 'sleleqXd u ,:p,:nd Sllp! pu;dsns U;UilPUUUJ ::lS u n; l u 1 ::lp -Jdll p e,!w d w!S U9peA.l )u ! i!u n ;lp Soep l!q 0 11 ':lI1h UllV 'OS ![
QJO UilUJ selnJjlled S1!l ';'I8up'ej o K'Oq i!1 ua 'C1!sod;p ;S OSOlil1.! O nJ~1) lU ap 119Pll[11I;1 el SJ SI!POlll1!ds,Jl SCJ" se Ua S;ll Old;l;);l
~ J1!'10) S!SOP el ,)p %06 Il 08 'uni S e l ;!P SOUllld9 S3l!WI[ sor 3p -ou':lpe ,:p sels!uo3e )'O [ ;lp Upt."Z!lpeJI!) .lOf,lIU lH?pJll Ir
Uilp Sen)fued uo) osnpu 'S1!POIEl !dsaJ SEA SC ilp epl;! w oo8 .(( m: 'S!J) l lllnp'OlIIIl .J1r\ry;');)P U<.lpew
_\ u9peJdsiIJ e 3p u 9J lcd P 'clnJJ.lJ p.d el:;>p OI)CWCl ap apuJd . JO) e uelU.lmne,( '!) elOpeldo.)e eUI;noJd el Jp S?ACJJ t' CScpp
~ e!" elS;! lod !ffiput:lsns ;:Ip OllSgdilp 13" 'IlJ!UI~ I S ! S P1!:VPPCOl lH! u J p e 'el 'C ue"!l'u ~ SUIS! U O~ 1' sOl 'SO p! [<I , SOll U~ OUlO:! so ll"
DlilW I!t UO) Sllpole1!ds;)J S1!!,\ S1!1 <lp o~![ O[I\)SI,ll.U UiI OlU!xym SOl ;"Ip pl'p!A!PU 111 ;Jp OjU;U1;)l )U! 100 11l1lpo:mw 31JodSUUl p
p:xll OP;P P ':U,)!lqO ilS !SIl ;mblo d U9 !JIlUlU! Jod lOJUI UIl11 UllIuaUlne emlen'S'CAOl '! W c U;) sc5nj sUI 1.!J(l!l!U! 'OlllS!W!~li
GU!wpe <lS ,',)101d':).)JIOll<l1PU ;!P SU1S!uofi1! s01 'I1!l;:lUiI'il' ti!] ~solp01SCW sOl p U9lJJ].l jSUOJOlU(11Q "p ~;UOPC!p')U1 SOl op U91S
'(:;>IUl!lilpl! S1}UI -!tu,) '111 uaq!llu!,} S\lpOllll!ds;u Se!A sel 3p OS!! 0ln,s~w Id u~r~l ~ll
,\) siI[epdds;! s;!Uopenl!S IlJed u e.U,)S31 ::lS U9ZllJ {UllOd 'Cu 'ewse p p 01U:I!Welell Id eJed 5;IU'C:uodul! \10'> anb Sl!l!S910)I!LU
saJOld)ill lOd a lu:lwltldp u pd Il pll!p;Jw) SeJ e pl t:) U9P)I)J1UO) -leJ SUop)e SI!!J~A UUiI!1 salOld;;)auo u;;upc 3p S\lls!uofin GOl
Ellry epu,)n),)I) el UC luawm: ouaJ<lloJdos! p l'U!J1!' UilJpU
(t-Ol ''il'!J) SOA!P':PS S3Uil'il'u sOllO OmO;) 1Sl' 'I01Jnqll! .{
tu SOJI1~WIWOJI1VdWIS 50JVWIIY~
l310ldos! 'euPP':j3 'r.U!1IlUJlpl! tI<I.{nplJ! muse [3 1' OlU::lIUlUl
-en U; ueZ!I!l n ,:s opnU3UJ 11 ;/llb sO:'1lyUl!ltloJ!ludw!s SOl
'SOS1<1Apl! 'l!utSll{l! 1I9pn':J no;") njilOrO)l!UIJej ns ESIA;)J
~jil OWO) opeplS,) 0 lnlsi)tu p p JOqwdl C!pJI!)!llbe CSIH!) as nbv (61; ,( 6 's(hlJ) 01)(';)1 .l1s,);'P s:ItIOp'~ sellO U;l ')lIn') p UO,
gJope!I)~w ap U9!XlJ);lS e <K[!LJ U! 'Sl!potU !dsaJ SIl!,\ se <Jp OS!! elll.lS;'ld;,s tl) !S'\fq 1f,~OO)eWlej ns (SO!JOH'lUI'HU!!WI! S.lO.lSC o
'OS!l 0lnJs;lw I; P uQ!))eJ1UOJ el Ue lnW!lS; ;lU;W ~l~liIlIP
~ b Id epuelsns "[a 'd) seuluPlnbel ; ll !Wa f.. e[aIJIiI; uQPJIJlSUOJOJUOlq eun Jep!u! eJ~d sauaJaJI! S;Jo'U;JaJ 501 je l mlj l$~ u~pa nd lt!6 nl op un lSliIS' UJ
'Sop01SeW SOl ap SOJIWlnb SaJOpelPIilW ap uQpel<lq !1el JeUaplDUi.ap uilpilnd 'OJaW!Jd 'SOlUS!UI!:t.3W S<llq!sod so pe" lOd UQP'PlSUO'OJUOJq
.IDOAOJd uapand sopele 4UI Sale!JIiIl'w SOl 'se!JoleJ!dsaJ se]/\ seJ ap 0511 0lnJs{lw li ua SOl !ulJeJSnw xlJoda:t.3J e aun as anb (4JV) I'UUOllllale U2Jaq
-!I saJeUO!l6U26sod seJqu se1 'sauaJaj.d sO!l6ue6 501epe4 u,IJJnJsueJ111!1lUal osol/IJau ewalSIS lap sauaJaJ<I se!,,- sel !(:lNS) I('J lu,)) OSO!AJ~U ewaUIS
p I!Uell ua6!J!p <K so6eA SO!AJOIU sal ap ~aluaJal e se,,, se1'1nlPI P SalUaJl'pp uaJl' an b SI!PVIjIWI!J sale6er. sal!'uO'iuas sauoOI?U!WJill UOJ P;)JeO el
ap leSJa/\sueu a1JO) un ua o!do)SOJJIW le sl?llOleJ,dsaJ se!" sel UelU<Kald as 'sopele4U! SliIluellllJ sOl e \,}SliIndS<I1 ap SOWS!ueJaW t -Ol VHO!):I
E'So::mw JElnl":lIl'IS9ndseJ
opP.IlI.lU! eIUp.I!lJ
)-----i'--\-- ' 1 ep seJopll'IP91'11
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e!lOSUaS JOdeoal::l - -...:.,,... 9U!SOO o OjlOOlsew)
~~:::=:::;;:z=:::i-,,,,;(;OI!t'lsands9J ap SClnli?:J
1p.51l'"
aUaJ9IV
ONS
I
OS!! on:>Sl)w [.l ua S';lIUl'llJodw! S.lUOpll' UOJ SOJI'lWlf:{ A l NQ D ::>:JS ltr{
 CAPTULO 20 Frmacos utili:zados ~n el asma 343

Tono bronquial
~D.~r--T-~-m-,"-,-'
.AMP
Acetilcolina ----0-;+ +;:-0- Ader106lna
Antagonistas
mU6carinlcos
- ~ .
Teolll108 )
Broncoconstrlccl6n

FIG URA 20-3 l a bro ncodilatacin es promovida por el cAMPoSe pueden aumentar la s cifras intracelul,u es de cAMP por el uso de ~goni5ta s de
lIdrenorreceptores 6, que aumentan su velocidad de sintesis por la adenllil ciclasa; o por inhibidores de la fosfodiesterilsa (POr), como la teofilin .., qu e
;:i5minuyen su velocidad de degra dacin. la bronCOconstri cci6n puede Inhibirse par el uso de antagonistas musca rlnicos y tal vez pOI ~I de amago-
'lIII5US de ade nosina.

La adrenalina es una hormona con accin broncodilatadoru,
apida y eficaz cuando se administra por va subcutnea (004 mi
de una solucin 1:1 000) o si se inhala como microaerosol desdc
UD cilindro metlico a presin (320 ).lg por descarga) .
Se logra la broncodilatacin mxima 15 min despus de la
inhalaci n}' dura de 60 a 90 mino Puesto que la adrenalina esti-
mula receptores a }' ~ l as como ~ l' la taquicardia, las arritmias y
el empeoramiento de la angina de pecho son efectos secundarios
problemticos. Los efectos cardiovasculares del frmaco son de
utilidad para tratar i::l. vasodilatadn aguda y el choque, as como
el broncoe~pasmo de la annf1huia, pero su uso cn el U~llla se hl
sustituido por otros agcntes ms selectivos de tipo ~ "
Lu efedrina se utiliz en C h illa dur:lnte ms d,:2 000 nio~
antes de ~u introduccin a la IIlcdicin'l occidental cn l Y24. En
compur.J.cin COllla adrenalina, la efedrina tiene una dUfnn
ms prolongn da, actividad po r va oral, efect os centrales ms
pronullciado~ y menor potencia qu!.: h\ 'H"lrellallna. En la ac'
tuali dad se utiliza cnda vez menos la efedrilll\ para truar el
asma por el perfeccionamiento de agonistas ~ck(tivos Ji~ mas
eficaces.

Isoproterenol Terbuto!lllna

Metaproterenol Albuterol (salbutamol)

Salmeterol

FIGURA 20-4 Estructuras del isoproterenol y varios anlogos selectivos B~.

344 SECCIN IV Frmacos con acciones ffijXIrtantes en el mllSl:ul0 liso
El isoproterenol es un potente broncodilatador; cuando se
inhala como microaerosol desde un cili nd ro metlico a presin,
80 a 120 Ilg produce broncodilataci n mxima en 5 mi n; tiene
una duracin de accin de 60 a 90 m in. Un aumento en la tasa de
mortalidad por asma que ocurri en Gran Bretai'la a mediados
del decenio de 1960 se atribuy a arritmias cardiacas resultantes del
uso de dosis altas de isoproterenol inhalado . Hoy rara vel se uti-
liza para d icho trastorno.
FARMACOS SELECTIVOS 13,
En la Dctualidad, los f rmacos agunistas de adrenorreceptores ~l
select ivos, en particular el albuterol, son los simpaticomimticos
de mo ms COlllCIJl parn el tratamiento de la broncoconstric-
cin dd usma (fig. 20-4). Esos agen tes difi eren de la ad re nalina
desde el punto de vista estructuntl por tener una sustituci n ms
gra n de en el grupu amino y en In po~ic i n del grupo hidroxilo
del an ill o aromticu. Son d icaces d e~pus de su inhalacin o ad -
ministracin oral y lieuen una duracin de accin prolongad ...
El a1buteroJ, la tcrbutalilla, el metaproterenol y el pirbulcrol
se encuentran disponibles en inhaladores de dosis medidas. Cuan-
do se admin istran por inhalacin causan una broncodilatacin
equivalente a la producida por el isoproterenol. La broncodila-
tacitm e~ mxima en 15 a 30 mi n y persiste durante 3 a 4 h. Se
pu eden diluir en sol ucin salina para su a dm;ni ~ t racin con un
n ebulizador de mano. Las partculas generadas por un nebuli-
:laJo!" son mucho ms grandes q ue las de un inhalador de dosis
Illedidll, por tanto, se tienen que adll1i n i ~ tmr cantidades mucho
mayon:s (2.5 a 5.0 mg, en comparacin con 100 a 400 p g), pero
no SUIl ms efi cac ~s. Por lal razn, el tratamiento por nebuliza-
Ci ll d('be reservarse para pacientes que nu pueden coordinar la
aplicucin desde un inhalador de dosis med.b.
Casi todos lo;; preparados de f rmacus ~1 selectivos son u na
mezchl de los ismeros R y S. Slu el ismero R activa al receptor
11 \.nl1 el rnona111iCnto de que el ismero S puec1e promover la
infla macin se perfeCcio n un prepnrado purificado del ismero
R del albulerol (lcvulbulerol). No se ha demostrado si esto en
realidad rcp reWllta ll n,l ventaja significativa l' ll la clnica.
Tll Jl1hin s~ di~p on e de albuterol y terbulali na en comprimi -
rl o.~ y tI e.~uema de administrncin usual es de uno cada B a 12 h;
los principales cfed us ndversos son temblores del m sculo es-
triado, n c rv io~i ~lllO y dehilldad ocasional r pueden disminuirse
cvn el uso de comprlmid os a la mitad de hl dosis durante las pri-
mera;; dos s~ma n as del tratam ienlo. Esta va de administracin
no represe nta una Vcltlllja sobre el tratamiento inhalatorio y, pur
tanto, rara vez s.c p rescrihe.
De estos agente.~ slo la tcrbutalina se ellcuentra c1isponi blc
para inye:in subcutnea (0.25 Illg). Las ind icaciones de esta va 1.. poblacin de raza blanC<l estadounidense, pero ms frecu~
son similares a la ~ de la lldrenalina whcuti nea. asma grave que re-
q uiere Inllamiento de urgencia cuando no ~ dispone de aerosoles
o .~to.( fueron ineficaces, pero J ebe recorda rse que la duracin
ms prolongada de]; terbut.,lina indica que pudiesen obselVol rse
dedos m::nmulativos despus de ~u inYl;!cl'in repetida.
Una nueva generacin de !I .;o n i ~t as selectivos ~l de acci n
prolongada induYI:! salmelerol y fOrn1oterol. Ambos son <lgu-
ni sta s~: sel t;ctiv().~ potentes q lle logran una duracin de accin
prolongada (12 h u ms) co mo resultado de su elevada liposolu-
bilidad. ESlo le~ ptrmile disolverse en !a mcmb rana de la clula
del musculo liso en concenl r<lciones altas o posiblemente un irse
:1 molcul as "fljadoras" en la vecindad del adrenorreceptCiT. [ s-
tos frmacos parecen interactua r con los corticoesteroides
halado s para mejorar el con trol del asma. Puesto que no tie ~
accin antiinflamatoria, no se recomiendan como monotera'
para dicha enfermedad. Tampoco deben utilizarse en el t~
miento del broncoespasmo agudo.
. Toxicidad
El uso de agentes simpaticomimticos por inhalacin hi7.0 SU_:
al principio temores de posibles arritmias cardiacas e hip<W'
ma aguda, asi como taquifilaxia o tolerancia, al adm inistrar
de manera repetida. Es vlido que la accin vasodil atadora
tratamiento con un agonista ~1 puede aumentar la perfusin
un idades pulmonares mal ventiladas, lo que transitoriaIDell
te disminuye la presi n pardal de oxgeno arterial (Pao).
efecto suele ser pequeo , sin embargo, ~'pudiese presentarse
cualquier frmaco broncodilatado r: el significado de tal efi
depende de la Pao 2 inicial del paciente. La admin istracin
oxigeno complementario, sisterni tica en el tratamiento de
ataque grave agudo de asma, elimina cualquier preocupacin
bre ese efecto.
Otra preocupacin, de que las dosis usuales del tratami
con agon istas ~ pudiesen causar arritm ias cardiacas letales, PI
rece carecer de sustento. En pacientes que acuden para el tra:J
miento de asma grave, las irregularidades en el ritmo card."
mejoran con un mejor intercambio de gases obtenido por el lB-
tamiento con broncodilatador y la admin istracin de oxgeno.
El co ncepto de que los f rmaco agonistas ~ pud iesen empM
rar el asma clinico por inducci n de taqu ifil axia ante su pr,
accin a n no se defi ne. La mayor parle de los est udios ha mea,
trado slo un pequeo cambio en la respuesta de broncodilm
cin ante la estimulacin ~ despus del lratamiento prolongaa.
con frmacos agonistas ~, pero algunos estudios han most
una prd ida de la capacidad dcl tratamiento con agonistas p
inhibir la respuesta a un reto subsiguiente co n ejercicio, meta
colina o antgenos (referido COIllO prdida de la accin de bn:.
coproteccin).
Aunque es vlido que los agon istas de los adreno rreccpM>
res ~l' al parecer broncodilatadores seguros y eficaces euanA.
tomados "segn sea necesario" par el alivio de los s nto~
hay algu nas pruebas de un riesgo de efectos adversos por el la
tamiento crnico con agunistas ~ de accin prolo ngada. Ese.
riesgos p ueden ser mayores para algunos individuos que pon..
una variante gentica del receptor ~ especfica. Dos estudios ~
trospectivos y uno prospectivo han mostrado difere ncias en:
pacientes homocigo tos para la glicina en comparacin con
arginina en c1locus 8 - 16 del receptor ~ . Entre los pacientes
mocigulos para la argin ina, un genotipo encontrado en 16<\j,
en afroestado unide nses, el con trol del asma se deterior con
uso regul ar de albutero! o salmeterol. en tanto mejor con
tratam iento en aq ueUos homocigotos p,lJ;a la glicina en el mi
locus. Es tentador especular que una variante gentica puda
subyacer al informe de un aumento en la mo rtalid<ld po r asm.
con el uso regular de agonislas ~ de accin prolongada en ti-
tud ios con un nmero muy grande de pacientes (vase el te:o.
siguien te). Si n embargo, debera notarse que slo se obser.-aIOI
d iferencias triviales en parmetros mltiples de cont rol de1 3SI11
en u n estudio de comparaci n de pacientes con los genoti"
Arg/Arg O Gly/Gly tratados con salmeterol en comb inacin cr:.
un corticocsteroide inhalado.

ETILXANTINAS
~ tres metilxantinas importantes son tcoftHna, teobrom ina y
.::e.ina, cuya fuente principal es en bebidas (t, chocola te y caf,
!lll5ptivamcI1te). L, importancia de la tcofilina C0l110 sustan
aa teraputica para el asma decreci conforme se obtuvieron
~ Ies adrenrgfcos inhalados con mayor eficacia para el asma
.apxia y antiinflamatorio ~ inhalados para el asma crnica, pero
a muy bajo costo de la leofilina es una vcntaja imporllllte para
pacientes con quebrant'os econmicos en sociedades donde los
RCUrsOS para la atencin de la sal ud son limitados.
Qumica
~ eofilin a es la 1,3dimetilxantina; la teobrOm ina c8 1a 3,7-
.:mtetilxantina, y la cafena es la 1,3,7 -trimetilxantina. La ami-
8Oftlina, un preparado de tcofil ina usado co mnmen te para fi nes
taapeuticos, es un complejo de teofilin a-etilendiamina. A con -
tm uacin se discute el uso clnico de la teofilin a. Sus productos
JDttablicos, xantinas parcialmen te desmetiladas (no el cido
arico), se excretan en la orina.
o CH3
:lj(~)
o N N h istonas hacia el sitio de transcripcin de l""SO S gelles, Il n.'l accin
I reforzada por lu leofilillil ;\ dosis baja. Esa illt(,1"<lc n podra
C~,
b ntlna Teobromlna
o esteroidcs en pacientes co n :t .~ ma que fuman )' t'll aquellf).~ con
~'Cljc~)
o N N
I Farmacodinamia de las metilxantinas
CH,
Cllfena Tloll1 lr1a
Mecanismos de accin
Se han propuesto varios mecanismos para las acciones de las
metilxantinas pero ninguno se ha establecido fumcmente. A
conce ntraciones alts p ueden mostrar in vil re l inhi bicin de
''3.rios miembros de la fa milia de enzimas de la fosfodiestera-
53 (PDE) (fi g. 20-3). Pueslo q ue las fosfod iesterasas hidrolizan
nudelidos cclicos, esa inhibici n prod uce una mayo r concen -
tracin de AMI' cclico intracelul ar (cAMP) y de cG MP .en al -
gunos tejidos. El cAM P se encarga de una mirada de fu nciones
celulares que incluyen, pero sin li mitarse a, la estmulaci n de la
func in cardiaca, la relaj acin del msculo liso y la d isminucin
de la actividad inmu nitaria e inflam atoria de clulas especficas.
De las varias isoformas de la fosfodiesterasa que se han iden -
tificado, la PDE4 parece la ms di rectamente involucrada en las
accio nes de las metlxantinas sobre el msculo liso de las vas
respi rato rias y las clulas que intervienen en el proceso de la in -
flamacin. La inh ibicin de PDE4 en esas clulas dismin uye su
secrecin de citocinas y quimiocinas, lo que a su vez causa un
CAPTULO 20 Frmacos ulilir.ados en el ~s m a 345
decr~Ul l'll to de la migracin y acti vacin de las c~H ul a s il1n1\1n; -
tarias.
Para disminu ir la toxicidad mient ras se malllkul' la eficacj,l
terapulica, se perreccionaron inhibido res ms sl:b.: livos rle 1:15
diferenles isoforllllts de PD E4 (p. ej., roflumill1sl, dlomilnst y
tofimilast), parlicularnK'llt"e para ~l tr:ltamienlo de la {,l1f~'nn e
dad pulmonar obslrucliv11 ("Tnica (COPD), pero se abullllu -
naron despus de que los e~ tud ios dil11cos mostraron qUl' 5U
toxicidad manifiesta por musea, ctfale" }' diarrea, restrillgu b s
dosis a ci fras subleraput iC".ls. Una nueva generacin de in!au -
dores selectivos de PDE4 I.'~ h hoy en ptrfecci()namientu, p~'J'o
ninguno parece cercano u lu llproba cin p:lra US () c!ini:u.
Otro mecanismo pro p uc~ lo es la inh ihicin de los recq.ltores
de superfi cie celular de la aJ enosina, los cuales re~ul uJllu 11Cli-
vidad de adenilil ciclasa }' se ha demostrado Que la adellusina
provoca cuntraccin de1111lJsculo liso de vlas rcspiraluriu): lj ~ I:I
da.~)' la secrecin de h istami n3 de los maswcitos d~' dicha!> vias.
Se ha. demostrado, no o!.JstLlI ll', que los deri vados de xalltUl<1S
carentes de antagonismo ,k adcnosil1 n (p. ~j ., enprufilillu) P\l l'-
den ser potentes inhi!.Jidon's dl' la broncoconstrkeilI m $uJcto s
con asma.
Algunas investigaciolll.'s sugieren que la eficacia J e las t('ofi
Jinas puede deberse ti un tercer meca nismo de accin: rc{orzu
miento de la desacetilaein de histonas. La. a.cetiJacin de histo-
Ilas medulares es necesaria para la uctivadn de la transcripcin
de genes que p;rticipan en la inflaultlcin. Los conicoestero iJes
acta n , \11 menos en parte, por reclutamiento d" desacetilasas de
predeci r que el tralamielltu <.: on teofllin a a dosis baja aUlll~'Ht<1ra
la efi cacia de los corticocsteroides y ulgllllOS e ~tudios c1niC(Jl!,
de hecho, res paldan la idea de que el lmlalll iellto ( o n tenfili na
es eflca1. para restablecer la capacidad de reSp\l e~ t a los cortku-
alguJ1:ts fo rmas de COPD (ellfcrmed:td pulmonar ubsl ructiva
cr nica).
Las metilxantinn s tienen efectos sobre el sistem,l ne-r"ioso ct:n-
y r
tral, el ri n el msculo card iaco esqueltico, as C011l0 d
msculo liso. De los t re~ agentes, la tcufilina es el ms selectivo
en sus efectos subre d m sc ulo liso, en tan to la cafena tien f
acciones ms 1l0tOri as en el sistema m'rvioso central.
A_ Efectos en el sistema nervioso central
En dosis bajas y moderadas, las met il xantillas, en especial la ca-
fe na, causan estimulaci n co rlical leve con aumento del estado
de aJerta }' re traso de la fat iga. La cafena co ntenida en las bebi-
das, p. ej., 100 mg en una taza de caf, es suficiente para causar
nerviosismo e insomnio en individuos sen sibles r ligera brollco-
dilataci n en pacientes con asma. Las dosis mayores necesarias
para una bro ncodilatacin ms eficaz por 10 general producen
nerviosismo y temblor en algunos sujetos. La cantidades muy
altas por sobredosis accidental o su icida causan estimulacin del
bulbo raqudeo y convulsiones que pueden llevar a la muerte.
B. Efectos cardiovasculares
Las metilxantinas tienen efectos cro not r6picos e inotrpicos po-
sitivos. A concentraciones bajas esos efectos pa rece n resultado

346 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
de la inh ibicin de los receptores de adenosina presinpticos en
los nervios simpticos, que aumenta la emisin de catecolami-
nas en las terminaciones nerviosas. Las concentraciones mayo-
res (ms de 10 ).lmol/L, 2 mg/L) vinc uladas con la inhibicin de
la fosfod iesterasa y los aumentos de cAMP pueden causar un ma-
yor ingreso de calcio. A concentraciones mucho mayores (ms
de 100 ).Iffiol/L) se altera el secuestro de calcio por el retculo
sarcoplsmico.
La expresin clnica de esos efectos sobre la funcin cardio-
vascular vara entre individuos. El consumo ordinario de caf y
otras bebidas que contienen metilxantinas suele producir taqui-
cardia ligera, un aumento del gasto cardiaco y de la resistencia
perifrica con incremento leve de la presin ar\t'rial. En indivi-
duos sensibles, el consumo de unas cuantas talas de caf puede
causar arritmias. ln grandes dosis esos agentes tambin relajan
el msculo li su vascular. excepto ell terrilorios cerebrales donde
causan su contraccin.
Las metilxantinas disminuyen la \iscosidad sangunea y pue-
den mejorar el riego sanguneo bajo ciertas condiciones. No se
ha de ti nido bien el rnecanisrno de I:'SU ucr;in, pero el efecto se ex-
plota el1 d trntllmieuto de III duudicacin intermitente con pen-
toxifilina, un agente dimetilxantlnico. Sin emhargo, ninguna
prueba sugiere que ese tratamiento sea superior al acondiciona-
miel1to por ejercicio.
C. Efectos en el tubo digestivo
Las meti!xantinas estimulan la secrecin de cido gstrico y en -
zimas digestivas. Sin embargo, aun el caf descafeinado tiene un
pOTente efecto estimulante sobre la secrecin, lo que sign ifica
qtle el secretagogo primario en el caf no es la cafena.
D. Efectos en el rin
La, metilxantinas, en especial la teotllina, son diurticos dbiles.
be d~ct ptl~dc involucrar una mayor tlltracin glomerular y
Ji,minucin de la resorcin de sodio en los tbulos. La diuresis
no ~~ 1.11.' sutkiente magnitud para tener utilidad teraputica.
E. Efectos sobre el msculo liso
L.! bn)llcuJilalacin proJudJu por las m etilxantinas es su prin-
dpal uccin teruputicu en el asma. No aparece tolerancia, pero
lus "i"clu~ advcrsu~, en c)pccinl en el sistema nervioso central,
pueL]"n limitar las dosi~ (vose ms adelante). Adems de su
efecto sobre el mlsculo liso de las vas [espiratorias, estos agen-
tes, ,,:ollcentradn suficiente, inhibcn la secrecin de histami-
1M inducida por antgenos en el tejido pulmonr; se desconoce
su efecto ~obre el tr,ln~I)()fte mucociliar.
F. Efectos en el msculo estriado
l.a5 ocdones f('spiratorias de las metilxantinas tal vez no se
co nfinen a las vas rl:'sp iralurias, ya qtle tmnbi'n refuerzan la
c011traccin dd msculo estriado aislado in vil ro y mejoran
la contractilidad y revierten la fatiga del diafragma en pacien-
ks cun COI)]). Esk efecto sobre el de~empeo diafragmtico,
ms bien que sobre el cent ro respiratorio. puede contrib llir a la
capacidad de la teofilina de mejorar la respuesta ventilatoria a
la hipoxia y d isminuir In disnea. incluso en pacientes con obs-
truccin i rrever~ible de las vas respirato rias.
Uso clnico de las metilxantinas
De las xantinas, la teomina es el broncodilatador ms eficaz r~
ha demostrado repetidamente que alivia la obstruccin de \'aS
respiratorias en el asma aguda y aminora la intensidad de 1M
sntomas y el tiempo laboral o escolar perdido en pacientes coa
asma crnica. La base de la teofilina es slo ligeramente solubk
en agua por lo que se ha administrado en diversas sales que con-
tienen cantidades variables de teofilina base. Casi todos los pr~
parados se absorben bien del tubo digestivo pero la absorcin z
partir de supositorios rectales no es confiable.
ws perfeccionamientos de los preparados de teofilina pro\y-
nen de las alteraciones del estado tlsico ms bien de nue\~as frmo-
las qumicas. Por ejemplo, la mayor superficie de la teofilina anhi-
dra en una forma micro cristalina facilita su solubilizacin para ..
absorcin completa y rpida despus de su administracin oral Se
dispone de numerosos preparados de liberacin sostenida (presen-
taciones disponibles) y pueden producir cifras sanguneas terapeu-
ticas duran te 12 horas o ms. Estos preparados ofrecen las venta;"
de una administracin menos frecuente . menor fluctuacin de bs
cifras sanguneas de tcomina y, en muchos casos, un tratamien~
ms eficaz del broncoespasmo nocturno.
La teofilina debera usarse slo cuando se dispone de mto-
dos para cuantficar su cifra sangunea, debido a que tie ne ~
margen teraputico estrecho y sus efectos teraputicos y txiCOlo
tienen relacin con la concentracin sangunea. La mejora en b:
funcin pulmonar tienen relacin con la concentracin pla s ~
tica entre 5 y 20 mglL. Ocurren anorexia, nusea, vmito, m ales-
tar abdominal, cefalea y ansiedad a concentraciones de 15 mgii
en algunos pacientes. y se tornan frecuentes a concentracionts
mayores de 20 mg/L. las cifras ms altas (m s de 40 mgiL) plM'-
den causar convulsiones o arritm ias; stas tal vez no sean prec-C'-
didas por sntomas de alarma digestivos o neurolgicos.
La depuracin plasmtica de la teofilina vara ampliame n~
Se degrada en el hgado. de modo que las dosis usuales puede-.
llevar a concentraciones txicas del frmaco en pacientes coa
hepat0pata. Por el contrario. la depuracin puede aumentar por
la induccin de enzimas hepticas por el tabaquismo de cigarri-
llos o cambios en la dieta. En adultos normales, la depuracia
plasmtica promedio es de 0.69 ml/kgiminuto. Los niilos depo-
ran ms rpido la teofilina que los adultos (1 - 1.5 ml/kg/rninuto
Los recin nacidos y lactantes menores tienen la depuraci n m~
lenta (cap. 59). Incluso cuando SI:' modifican las dosis de mant~
nimiento para corregir los factores previos, las concentracionts
plasmticas varan ampliamente.
La teofilina mejora el control a largo plazo del asma cuan&'
tomada como nico tratamiento de mantenimiento o agregadl.
a corticoesleroides inhalados. Es barata y se puede tomar por
va oral. Su uso, sin embargo, tambin requiere cuantificacioc.
ocasional de las cifra.~ plasmticas; a menudo produce efectM
secundarios menores desagradables (en especial insomnio). T
ulla sobredosis accidental o in tencional puede causar toxicida!!
grave o la muerte. Para el tratamiento oral con las frmulas ~
liberacin rpida, la dosis usual de 3-4 mg/kg de teomina cadz
seis horas. Los cambios en la dosis producen una concentrad O
equilibrada de teomina en uno a dos das, de modo que la dosil
pueda aumentarse a intervalos de dos a tres das hasta alcanzar
concentraciones plasmticas teraputicas (lO-20 mg/L) o hasa
la aparicin de efectos adversos.

AGENTES ANTIMUSCARINICOS
La observacin del uso de hojas de la planta Datura stramo-
azum para el tra ta m iento del asma en la India ll~ al descubri-
miento de la atropina, un potente inhibidor competi tivo de la
.acetilcolina en receptores muscarnico s posganglionares, como
Droncodilatado r.-El inters por el valor pote ncial de los agenl ~
mtimuscarnicos aument con la demostracin de la importan -
tia de los nervios vagos en las respuestas de broncocspasmo de
animales de laboratorio y por el perfeccionamiento de un po-
!mIl' anlogo de la atropina que se absorbe poco des pus de su
administracin en aerosol y, por tanro, est relativamente libre
dt efectos sistmico s similares a los de la at ro pina.
Mecanismo de accin
Los antagonistas muscarinicos inh iben COmpelltlvamente el
etecto de la acetilcolina en receptores lllusc<1rnicos (cap. 8). En
bs vas respiratorias la acetilcolina se emite desde terminaciones
d erentes de los nervios vagos y los antagon istas lllul>carinicos
bloquean la con traccin del msculo liso de vas respimto rias y
d aum ento en la secrecin del moco que ncurren en respuesta ti
b actividad vagal (fi g. 20-2). Se requieren concentracio ncs nllly
iltas, bastante por arriba de las alcanzadas incluso con el trata -
miento mximo, para in hibir la resp uesta del msculo liso de las
\ias respiratorias a la estimulacin no muscarnica. Esa sclecti-
ndad de los antago nistas muscarnicos contribuye a su utilidad
como recursos de investigacin para revisa r la participacin de
las vas parasimpticas en las respuestas motoras bl'onq1.1i .. les,
pero limita su provecho en la prevencin del broncoespasmo.
.-\ las dosis que suelen administrarsc, los age ntes an timuscar-
nicos inhiben slo esa porcin de la respuesta mediada por los
receptores muscarnicos, que cambia de acuerdo con el estmulo
\. que parece variar adems entre res puestas individuales al mis-
mo estmulo.
Uso clnico de los antagonistas muscarnicos
Los agentes antimuscarnicos son broncodilatadorcs eficaces.
Cuando es administrada por va intravenosa, la atro pina, antago-
nista muscarinico prototipo, prod uce vaso dilatacin a una dosis
meno r que la necesaria para causar un aumento de la frecuencia
cardiaca. La selectividad del efecto de la atflJpina puede aumen-
tar ms por la admi nistracin del f rmaco por inhalacin o el
uso de un derivado de amonio cuaternario ms selectivo de la
atro pina, el bromuro de pratrapio. El ipra tropio puede admi-
nistrarse en dosis altas por esta vla debido a que se absorbe mal
hacia la ci rculacin y no fcilmente ingresa al sistema nen'oso
central. Los estudios con este agente han mostrado que el gra-
do de participacin de las vas parasimpticas en las resp uestas
motoras bronquiales vara entre sujetos. En algunos, la bronco -
constr iccin se inh ibe eficazmente; en otros, slo en fo rma leve.
El fracaso de las dosis mayores del antagonista muscarnico para
inhibir de manera adicional la respuesta en esos individuos indi -
ca que deben particip<1r mecanismos diferentes a las vas reflejas
parasimpticas.
Incluso en los sujetos menos protegidos por este agente an-
tim uscarnico, si n embargo, la broncodilatacin }' la inhibicin
parcial de la broncoconst riccin provocada son de utilidad d -
nicn potencial>, los agentes antimuscarnicos son valiosos en pa-
CA PfTULO 20 Frmacos utilizad os en el asma 347
cientes que no toleran Jos age ntes agonistas ~ inh01I01 nos. Aunque
los f~f1n acos antimuscarfnicos parcc~'1l ligerTunenle m~no s efi -
caces {juc los agentes agonistas ~ pan revertir el broncoespaslllo
asmtico, la ad icin de ipratropio aumenta In bro ncodil;uacin
producida por el al buterol nebulizado en el asma aguda grave.
El ipra tro pio parece ser al menos tan eficaz ~'Il ;alL'lltes con
COPD, lo que incluye un COll1ponen te parcial men Lc reversible.
Un agente antimu~(arinico de acci n ms prolongada, el hulro-
pin, tiene aprobacin para id tratami ento de 1:\ r.OPD. Se um'
a los recepto res M l' M! Y ~\ con afi nidad equivalenle, pero se
disocia con rapidez mxima de los recepto res M, c_'-presados en
terminacione ~ nerviosas er..'rentes. Esto significa q ue el Liotrvpiu
no elimin a la inhibicin mnliltda por ~l receptor M 2 de 1<1 secre-
cin de acetilcolina y, por tunto, l'onfiere un grado de selectiVI-
dad de recept.or. El tiotropio tambien puede admlnislnu$c por
inhalacin y una sola dos i~ de 18 p g tiene una duradn Jo,; ac-
cin de 24 horas. La inhalacin diari<l ele tiotro plo ha mUSitado
no slo mejora r la capacidad funcional de padellttes con COPD
si no tnmbien disminuir la frecuencia ,k ('xarerb;ci one~ del t ra~
torno. Actualmente est ten estudio su ellcada como alte!'l1:ltiva
de los agonistns I~ de accin prolongada panl d tratamiento del
asma controlada de m anera insuficiente por los (orticoesteroi -
des inhalados solos.
CORTICOESTEROIDES
Mecanismo de accin
Los corticoesteroid es se han usado pllnl lr~t nr el il~ma desdt: el
decenio de 1950 }' se presume qu t: acta pOI' su ampli<l etlcacia
antiinflamatoria, mediada cn parte por la inhibicin <,k. d to-
cinas inllam:ltori<lS (cap. 3Y). No relaj.Ul el m~cul{) liso de las
vias respiratorias Jirect<lmente, p ero aminoran la re,lctividild
bronquial y red ucen la (rct:uencia de e;x:acerbadones dd as ma
CU<lndo se to man cn form; rtegular. Su efecto sobre )l obstruc-
cin de las vas respiratorias puede debe rse en parte a la con-
traccin de vasos ingurgitados en b nmcosa b ronquial y su po -
te nciacin de los efectos de los agon istas de ('t'ccptores B, pero
su acci n ms importanl~' es la inhibici n de la in filt racin de
las vas respiratorias del p:lclente con aSIll<1 por linfociTOS, msi-
nfilos r mastocitos.
Uso clnico de los cortico8steroides
Los estud ios clnicos de los conicocstcroides m uestran cansis-
tcntemente que son eficaces para mejorar todos los lldices de
control del as ma, intensid ad de los s ntomas, pruebas de cali -
b re de vas respiratorias y rcactividad bronq ui:\l, frecue ncia de
exacer baciones >' calidad de vida. Debido a sus efectos adversos
graves cuando administrados en fo rma crnica, los cortkoes te-
roides orales y parente rales se reservan para pacientes que re-
quieren tra tam iento urge nte, p. ej., aquellos que no mejoraron
adecuadamente con broncodilatadores o que experimentan em-
peoramien to de los sntomas a pesar del tratamiento del mante-
nimiento. El tratam iento regular o ~de control " se mantiene con
corticoesteroides en aerosol.
El tra tamiento urgen te suele empezarse con una dosis oral de
30-60 mg de prednisona al da o una dosis in travenosa de 1 mgl
kg de metilprednisolona cada seis horas; la dosis d iaria dismin u -
ye despus de que mejora la obstruccin de vas respiratorias.

348 SECCI:"ol I V Frmacos con acciones importantes en el msculo li ~o
En casi todos los pacientes, el tratamiento sistmico con cortico-
esteroides puede discontinuarse en una semana o 10 das, pero en
otros los sntomas de los pacientes pueden empeorar conforme
decrece la dosis. Puesto que la supresin sup ra rre nal por los cor-
ticoestcroides tiene relacin con la dosis y dado que la secrecin
de corticoesteroides endgenos tiene una variacin diurna los
corticoesteroides suelen adm inist rarse temprano en la maa-
na, despus de que la secrecin endgena de ACTH alcanz su cesidad de corticoesteroides orales en pacientes con en fermedM
mximo. Para la p revenci n del asma nocturna , sin embargo, los
corticoestero ides o rales o inhalados son ms eficaces cuando se
administran ya avanzada la larde.
El tratamiento en aerosul es el mi.s eficaz par" evitar I()s efec-
tos ~ilit m i cos adversos de los corticoesteroides. La introd uccin
de preparados como hedometasona, budesonida, cidcsonida,
flunisolida, fLutlcasona , momctasOIm y triamcinolona ha he-
cho posible ad mi nistrar corticoesteroides a las v a ~ respi ratorias
con mn ima absorcin sistmica. Una dosis dia ria promedio de
cuat ro descargas cada 12 horas de bedomelasuna (4 00 ~ gld ia) es
equivalente a l U- 15 mgld ia de prednisoJona oral para el co ntrol
del asma, co n muchos menos efectos sistmicos. De hecho, una
de las precauciollt's para ca mbiar a los pacientes del tra ta mien -
to ami ,,1 inhahdo de corticoesteroides es disminuir en rorma
grallual la dosis oral lentamente para prevenir la precipitacin
de una insuficiencia supr.lfrenal. En pacientes que requieren
tratamiento cuntinuo con p rednisona a pesar de la inhahlcin
de do, is ~s llldilr de \111 cMtlcoesteroidc en aerosol, las dmi~ ma-
yores pueden ser ms eficaces; la inhalacin de dosis ahas que
fl nticasona y cidt:sonida, po r ejemplo. ha mostrado eficada en
el retiro de pacientes de un tratamiento crnico cun prcdnisona.
Aun que estas dosb altas de es t e roid e ~ inhalados p Ul.:dcn causar
su pre.~ i n suprarrenal, lus r ~sgos de toxicidad sistmica por su
uso crn ico parecell mn imos en comparacin con los del tr.lla-
mIento oral con los corticocsteroides quc sustituyen.
Un problem;1 especial ca usado por los corticoesteroidcs in -
halados es la aparicin de cundidiasis b ucofarl ngea. El riesgo de
esa complicacin puede d isminuine si se indica a los pacientes
hacer g rlilaras ':0 11 a gll~ y escupir despus de cada trata miento
de inhalaci n. Tam bin puede ocurrir ro nq uera por efeClo lo -
cal d ir ~c t o de los corticocsteruides inhalados sobre las cuerdas
voc.1I es. Estos agentes csttin notori"mente libres de otras com-
plicaciones a corto plam ~n los adultos pero pueden au m~ n ta r
d n esgo de n"l ~n porosis y cataratas a largo plazo. En n ios. el
tralamiento con corticoestcroides inhulados h'l l11ostrado dismi-
nuir 13 velocidad del crecimiento, pem f~ un efecto que parece
transitorio. El asma en s ret rasa la pubertad }' no hay datos de
que el tratamien to ( on m rticoesteroides inhalados en la infancia
influya subre la ta11" de adulto.
U n nhordaje novedoso de disminu ir al mni mo el riesgo de
toxicidad por la ahsorcin sbl~Ul iGI de corticoe~teroides inhalados
es el del perfen:ionumiento de b cideso nida, co rticoc~ teroide de
aprubud lI l"cdenh:" que se inhala como profrmacu)' se acti -
va po r degradacin por eslerasas en las clulas epiteliales bron -
quiales. Cuando es ubsorbido 3 la circulacin sistmica el producto
activo cstli fu erlemente unido a p rot c lna~ s~ri'as, de modo que
, i~.n e poco acceso a lo s rec('ptores de glucocol"licoides en la piel,
el ojo y el hueso, d isminu yendo as al mnimo el riesgo de cau -
sar (! d t!l~ 7.am i ento cutaneo, cataratas, osteoporosis o dismin u-
cin temporal de la velocidad del creci miento. I.a ciclesonida ha
mostrado ekacia para mejorar el con trol dd asma en algunos
estudios d fnicos pcro an n o se ha demost rado en otros q ue su
uso se vincule con una disminucin significativa de la toxicidad
sistmica predicha por su di seo como profrm aco con poa
actividad de corticocsteroide, a menos que se active h asta un a:
nista potente de corticoestero ides por la accin de esterasas el
sus sitios de depsito en las vas respiratorias.
El uso crnico de corticoesteroides inhalados disminuye eS
cazmente los snto mas)' mejora la funci n pulmonar en paciea
tes con asma leve. Tal uso tam bin disminuye o elim ina la ~
ms grave. A diferencia de los agentes estimulantes Py la teo.
fiJ ina, el uso crn ico de co rticoesleroides inhalados d ismimnr
la reactividad bronq uial. Debido a la eficacia }' seguridad de
corticoesteroidcs inhalados, hoy se prescriben de manera siste-
mtica para pacientes que req uieren m s que ocasionales im-
laciones de un ago nista 13 para el alivio de los sintomas. Did.
tra t ~ miento se contina durante 10 a 12 semanas y despus
interrumpe para determinar si se requiere prolongarlo an m. .
Los corticQ(steroides inhalados no son curativos. En la mayoJ'Jil.
(le los pacientes las manifestaciones del asma reto rna n en ~
cuantas semanas despus de interrum pir el tratamiento, incJ:
si es administrado a dosis altas dura nle dos aiios o ms. En
estudio prospectivo controlado y con placebo del uso tempram.
y sostenido de corticoesteroides inhalados en n ios peque-
con asma se mostr mejora sign ificativamente ms importa
en los sntomas, la funcin pulmo nar)' la frecuencia de las eA-
cerbadones du ra nte Jos dos aos de tratam ien to, pero no hiO
direrencia del control global del asma despus del trmino
estudio. Los corticoesteroides inhalados se etiquetan apropQ-
damente como KcontroI.1dores". No son curativos y su clk acia d ~
mientras se a dmini ~tra n.
CROMOLiN y NEDOCROMIL
El cromoJin sdico (cromoglucato disdico) y el ncdocrom U:
dico son sales estables pero extremadamente insolubles (vam..
las cstmctums a continuacin). Cuando se usan como aero ~
(por nebulizador O inhalador de dosis medida) inhiben efi eal
mente el a.~ ma inducida por antgenos y ejercicio, }' su uso crniol
(cada seis homs) aminora levemente el grado global de reacthi dad
bronquial. No obstan te, estos frmacos carecen de efecto sobre
lona del msculo li so de las vas respirat orias y son inefica,
en la reversin del broncocspasmo asmtico; slo tienen utili,
tomados de manera profilctica.
o O
11 11
Na.. -oc w o y I W'.:.::
I CO- Na"
O
:::-... OH h
I
O OCH 2CHCH 20 O
Cromoln sdico
O H3CCH 2 CH?CH?CH1. O
11 1 11
Ne"' -OC _N O CO-Na+
".-:-
O O
Nedocromil sdico

El cromoln se absorbe mal del tubo digestivo)' debe inhalar-
Ir como un polvo microfino o suspendido en aeroso\. El nedo-
.:romil tiene tambin muy baja biodisponibilidad r se presenta
en forma de aerosol con dosis medidas.
ecanismo de accin
aomoHn y el nedocromil difieren est ructuralmente, pero se
..:n!'t q ue
comparten un mecan ismo de accin com n: modifica-
don en la funci n de los conductos de cloro tardos en la mem-
JnJla celular, que inhiben la activacin celular. Se cree que esta
a:.ctn del nooocromil sobre los nervios de las vas respiratorias
wcncarga de la inhibicin de la tos; en los mastocitos, de la in-
aibidn de la respues ta temprana al reto de antgenos; y en eosi-
.o6Ios, de la inhibicin de la resp uesta infl amatoria a la inhala-
.:iOn de alergenos. El efecto inhibitorio en los mastodtos parece
~dfico del tipo celular, ya que el cromoln tiene poco efecto
mhibito rio sobre la liberaci n de mediadort!~ por los basfilos
lrumanos. Tambin puede ser especfico para rganos diferentes,
q que el cromoln inhibe la desgra nuladn de mastocitos en el
rclmn humano y de primates, pero no en la piel. Esto ti su vez
puede reflejar diferencias conocidas en los mastocitos que se en -
.:nentra n en sitios diferentes, como en su contenid('l de proteasa
DeUtra.
Hasta fecha reciente, la idea de que el cromoln inhibe la des-
granulacin de los mastocitos fue tan bien aceptada que se pens
~e la inhibicin de una respuesta por el cromoln indicaba la
participacin de mastocilOS en ella. Esa idea simplista ha sido
~a rtada antes por el hallazgo de que el cromoln y el nedo-
.:romil inhiben la funcin de clulas diferentes a las cebadas y
~ parte por el hallazgo de que el nedocrom il inhibe la aparicin
de respuesta tardla incluso cuando se administra desp\.ls de la
ttSpuesta primaria a un reto con antgeno, p. ej., despus de que
ha ocurrido la desgra nulacin dc los mastocitos.
Usos clnicos de cromoln y nedocromil
En estudios cl nicos a corto plazo, el tra ta miento previo con CTO-
moln O nedocromil bloque la broncoconstriccin cau sada por
inhalacin de alergcnos, por el ejercicio, por el dixido de azufre
y por una diversidad de causas de asma ocupacional. Ese efecto
protector agudo de un tratamiento nico hace al cromoln til
para su administracin poco antes del ejercicio o de la exposi-
cin incvitable a un alergeno.
Cuando se usa en fo rma regular (2-4 descargas cada seis a 12
horas) por pacien tes con asma perenne (no estacional), ambos
agentes disminuyen leve pero significativamente la intensidad de
los sntomas y la necesidad de medicamentos broncodilatadores.
Estos frmacos no son tan potentes o predeciblemente efi caces
como los corticoesteroides inhalados. En general, los pacientes
jvenes con asma extrnseca tienen mas probabilidad de respon-
der favorablemente. En la actualidad la nica forma de deter-
minar si un paciente responder es por un intento te raputico
d urante cuatro semanas. La adicin de nedocromil a una dosis
estndar de lUl corticosteroide inhalado parece mejorar el con-
trol del asma.
Las soluciones de cromoln y nedocromil tambin son tUes
para disminuir los sntomas de la rinoconj unth'itis alrgica. La
aplicacin de la solucin por nebulizador nasal o gotas oculares
CAPITUtO 20 frm aco., uLilizados en d asma 349
varia!> veces al dia es cfkaz en casi 75% de los pa~lc ll lcs, incluso
d urante 1", temporada de mx ima presencia de polt>n.
Debido a que los ffln,Kos son tan mal absorbidos. 1m ,:I.IOS
ad ver~s del cromoln )' el nedocrumil son mel1orf'~ y SI": locali -
z,,1n en los sitios de depsitu e incluyen sntomas menore), tales
COmo irritacin faringe;'!, tos y ~equedad de boca y, rara ve 1~ ri -
gidez todcicn y sihilancias. Algunos di.: esos sl rHomas pueden
prevenirse por inhalacion d(! U11 ~go n sla de adrcnorrecepton>s
J3 z antes del tra tamiento con cromoln o nt:docrom iL Los efec-
tos adversos graves son raros. Ocurrf' n dermatitis, miositis o
gastroenteritis reversibles en mt>nos del 2% de los pacientes y
se han com unicado muy pocos casos de inCi!Lradn pulmonnr
con eosinot1l1a y anafilaxia. Esta falta de toxicidad contribuye
al uso am plio p revio de cromoln Cll uifIos. en especial ;'Iquellos
con ed ade~ dI.' nipido crll':c:imiento. Su utilidilu ('Jl el tratO\!"len-
lo del asma infantil hu Jismm idl'l ltitrlament,:, sin (;,lIlbllrgn,
debido a la significati . . amente marOf etkacia teraputica d(.' iv~
conicocstcroides incluso a dosis naja r por el rcc( nocwuen ln
de que los efectos inhibi torios dll':l crecimiento dd tratamien to
con corticocsteruid~'s inhldo8 ,~Oll peqlleos. transitorios y ~i l1
co n~ecuen cia sobre la talla fi nal de :tdulto.
INHIBIDORES DE LA VIA
DE LEUCOTRIENOS
Debido a las pruebas de la participacin de lo~ IcucotciC'llos en
m\lcha~ en fermedades inflanlatnrias (cap. 18) yen la un(lfi!\xi;,
se ha dedicado conside!'<lble esfuerzo al perfcccio nanentu ue
frmacos que bloquean las sn Lesis de estos derivados del cido
araquidn ico o sus recl?ptores. Los 1eu co t rieno~ son resultado
de accin de la 5 - lipooxigena~a ~obl' el kido ar<\quid nico y se
sintetizan por una variedad de clulas inOilllH1tor"Lls e11 l.1s "las
res piratn rias, que incluY\" n cosi n fl1 o~, mastocitos, macrfagos y
basfllos. El leucotrieno B4 ( LTB~) es un pote nte quimioalraycn-
te de neutrlllos, en tanto LTC~ y 1.1'1)" cJcrcen m uchos efectns
que se sabe ocurre n en el asma, inch!idos la hron coconstric;i{Hl.
el aumen to de la reactividad bronquial, el cdema de mtU:o~'" y la
hipersecrecin de moco. Estudios tempranos establecieroll q ue
el reto cun antgenos de tejido pulmu!lar humano sensibiH7.ado
produce la generacin de lel1cotri en os, en tanto oLros estudios
de sujetos humanos han mostrado que la inhalacin de leuc-
trienos causa no slo broncucollstricci n, sino tambin un au-
mento de la reactividad bronquial a la h istam ina qu~ persiste
durante varios das.
Dos abordajes para la inlcrru .x:in de 1.1 va de leuwlriellos
se han pretendido: inh ibicin de la S-Iipooxigcnasa, que im pide
la sntesis de leucot rienos, )' de la unin de I..TI\ a su rece pto r
en tejidos diana, 10 que as impide Su accin. Se ha demostrado
la eficacia en el bloqueo de la respuesta de vas respiratorias al
ejercicio y al re to con antgenos para frmacos de ambascatego-
d as: zilcuton, un inhibidor de la 5-1ipooxigenasa y zafirJukast
y motelukast, antagonistas del rece ptor LTD.' Todos han
mostrado el control del asma y disminuir la frec uencia de sus
exacerbaciones en estudios cl nicos de pacientes externos. Sus
efectos sobre los sntomas, el calibre de las vas res piratorias, la
reactividad bronquial y la infla macin de las vas respiratorias
so n menos noto rios que los de 105 co rticoesteroid es inhalados,
pero logran una dismi nuci n casi equivalente de la frecuen cia
de exacerbaciones. Su principal ventaja es que se toman po r vla
oral; algunos pacientes, en especial los nios, incumplen los tra-
 350 SECCIN IV Frmacos con acciones importaIltes en el lllsculo liso

tamientos inhala torios. El montelukast tiene aprobacin de uso comidas y por la conveniencia de su tratamien to con un a s'
! en nios tan pequeos como de seis aos de edad. dosis al da.

OCH,
OTROS FRMACOS PARA
o o H
:-..11 '" I EL TRATAMIENTO DEL ASMA
~ S -NH

"" "('O Anticuerpos monoclonales anti-lgE
O-CH' H, ""
C
f
N
Un abordaje totalmente nuevo del tnllamienfO del asma exploca
Zafirlukast
los avances en la biologla molecular que hacen dian a en los anti-
cuerpos IgE. A partir de una colecdn de anticuerpos monada
~~COO-Nn~ nales producidos en ratones contra anticuerpos IgE se selcccia
"" " n uno que se d irige contra la pordn de la IgE que se une a sm.

:)~;
. N~
e, receptores (receptores FCE-Rl y FCE- R2) en mastocitos y otra
'" que participan en el proceso inflamatorio. El omalizumab (_
anticuerpo monoclonal anti-lgE) inhibe la unin de IgE a b
H:~:c mastocitos pero no activa a la que ya est unida a esas clulas ~
Monlcluka61 por tanto, no provoca su desgranulacin. Tambin puede inhU.
la sntesis de [gE por los leucocitos B. El anticuerpo murino

"'vc;' .
(
""
S

"
/,
C><,
i
o
11
N C, N.... 2
I
OH
Zilwton
Algunos pacir:ntes p;J recen tener respuestas particularmente
favorables pero uingn rasgo clnico permite la identillcaci6n de
"quienes presentarn respuesta" antes de un intento temputica.
En E~tados Unidos el zileuton tiene aprohacin de uso a dosis
Mal de 1 200 mM de la forma de liberacin sostenida cada 12 ha-
rH: el zatlrlukasL, 20 mg cada 12 horas: )' elmontdukast, 10 mg
(en adultos) o 4 mg (en nim), una vez al dla.
Los intento~ Il;'rJ.puticos con inhi bidores de leucolr il;'nos han
mo~Lr!\do su participacin impOrtante en el nsma inducida por
cido acetilsalidlico. Se ha sabido durante mucho tiempo que 5
n 10% de los a8mtico~ svn sumamente ,~en~ibJes al cido acetil-
5.1Iid lioo, dI: mam'ra que la ingestin de incluso una dosis muy
pequefia Ci\u ~a prufunda broncoconstriccin y snto mas de se-
crecin ~ht'Illica de histamina. COIllO rubor y clicos abdomina-
les. Debirlt) ;l. qUe esta reaccin ante el :iddo ace til~aJjclico no se
vincula con algn datu J ~ sensibilir.acin alrgica a la sustnncia o
.~II~ metabolitos )' puesto que es producida por cualquiera de los
agentes anliinflal!latorios no e~teroideos, se cree que I:S re~ul tado
dI: la inhibicin dt' la sintetasa de prostaglandinas (cic1ooxige-
nasa) , qUt (lesvia d metabolismo del cido lIr.Iquidnico de la
va de pro~tagJandinas a la de lt;!ucotricllos. Se dio respaldo a esta
iliea por 1" demostracin de In va de leucofrienos d isminuYl:n
de manera notoria lu rcsl.Jllesta al reto con cido acetilsaliclico y
mejoran d wll trol global de .Hma en forma cotidiana.
DI: estos agenu:s, el zileuton es el qlll: menos Se prescribe
por informes de toxicl.lud heptica ocasional. Los antagonis-
tas del r('ceplur parecen tener poca toxicidad. Los in formes del
sndrome de Churg-Strauss (una va ~c ulitis sistmica acompa-
ada por emp"orllm ien to del asma, in fil trados pul monares y
eosi llufili a) parecen haber sido co incidentales con el sndrome
desenmascarado por la disminucin de la dosis de predn iso-
na que s{' hu po~ible al aadir zafirlukast o monlelukast. De
estas dos sustancias, el montdukast es el que se prcscrib\.' ms
a menudo. tal vez porque puede tomarse sin relaci n con las
ha humanizado genticamente al sustituir todos sus aminot:i-
dos, excepto unil pequea fracci n, con los que se encuentran es
protelnas humanas, y no parece causar sensibilizaci6n cuandocs
administrado a los seres humanos.
La admin istracin de omaliwmab a individuos con aSIDl
durante diez semanas disminuye la IgE plasmtica hasta cifras iD-
detectables y aminora significativamente su magnitud de
resp uestas broncoespsticas temprana }' tarda al reto con ao-
tigenos. La administraci6n repetida disminuye la intensidad dd
asma y el requerimiento de corticoesteroides en pacientes a.
enfermedad moderada a grave, en especial aquellos con un da!'
factor precipitante de antgenos ambiental, y mejoran loS SUl-
tomas nasales y conJunl ivales en pacientes con r initis alrgicl
perenne o estacional. El efecto ms importante del o rnali zu ~
es la disminucin de la frecuencia e intensidad de las exacerba-
ciones del asma, al tiempo que permite incluso una dismin ucK.
de los requerimieTltos de corticoesteroides. El anlisis combin2--
do de varios estud ios clnicos ha mostrado que los pacientes a.
lIl~xima probabilidad de responder son aquellos con anteceden-
te de exacerbuciones repetidas, alto requ~rim iento de tratamien.
to con corticoeste roides y mala funci 6n pulmonar. De manen.
similar, las exacerbaciones que ms se previenen son aquellz;,
de mayor importancia para el efecto. El tratamiento con omafi..-
zumab d isminuy por 88% las exacerbaciones que requirieroa
hospitalizacin. Esos beneficios justifican el alto costo de e!i(-
tratamiento en individuos seleccionados con enfermedad gran:..
caraClerizadn por exacerbaciones frecuentes.
Tratamientos futuros posibles
El r pido avance de la descripcin cientfica de la inmunopato-
genirt del asma ha impulsado el desarrollo de muchos}' nUe\'m
tratamientos que hacen diana en diferentes sitios de la casea-
da inm unitaria e incluyen anticuerpos monoclonales dirigidOL
contra citocinas (lL-4. 1L-5 e JL-13), antagonistas de molculal
de adhesin celular. inh ibidores de prateasa. as como inmuno-
reguladores que se pretende desven los linfocitos CD4 del f~
notipo TH2 al TH1. o la inhibicin selectiva del subgrupo de lin-
focitos TH2 dirigidos contra antgenos particulares. Hay pruebai
de que el asma puede agravarse, o incluso ser causada, por la in-
feccin crnica de vas respiratorias por Chlamydia pneumotliX

~ up/asma pneumoniae, lo que pu~d~ explicar los informes
:.codicias del tratamiento con antibiticos macrlidos y de
A RMACOLOGA CLrNICA DE LOS AGENTES
SADOS PARA EL TRATAMIENTO DEL ASMA
2.idine de la mejor fo rm a al asma como una enfermed;td con
dominios temporal es. En el dominio presente es importante
el malestar que causa, la tos, los despertares nocturnos y la
que alteran la capacidad de hacer ejercicio o de cumplir
bs actividades deseadas. Para el asma leve tal vez todo lo que
aquiera sea el uso estacio nal de un broncodilatador. Para el
ms grave se req uiere el tratamiento con un controlador a
.: plazo, como un corticoe ~teroid e in halado, para pr~vcnir los
.-..omas y restablecer la funcin. El segundo dom in io del asma
ti riesgo que representa de eventos futuros, co mo las exaccr-
nes o una prdida progresiva de la funcin pulmonar. La
~cci n de un paciente con su capacidad de cont rolar los
mas y mantener la funcin con el uso frecuente de un n.go-
~ 13, inhalado no significa que tambin se controle el riesgo
~~;e tos fut uros. De hecho, el lL~O de dos o ms cilindros me-
de un agonista ad renrgico Pinhalado por mes es ndice
un mayor riesgo de mortalidad por aSilla.
Los retos de la determinacin de la intensidad y el ajuste del
=amiento para esoSdos dominios del asma son difere nt es. Para
~ ui\io del malestar en el dominio presen te se puede obtener
lIIIDrmacin clave haciendo preguntas especitk as en cuanto a la
~en c ia e intensidad de los sntomas, la frecuencia de uso del
J!!'Dllista ad renrgico P2 inhalado para alivio de los slnlOmas, la
~encia de los despertares nocturnos y la capacidad de hacer
rtticio. El clculo del riesgo de exacerbaciones fmu ras es ms
~. En general, los pacientes con sntomas ma l controlados
al: el presente tienen un riesgo aumentado de exacerbaciones
Jamras, pero algunos parecen no percatarse de la gravedad de ~u
tlbstruccin de vas respirato rias subyacente (a veces dE'scritos
;:]]1110 "pacientes con mala percepcin ") y se pueden identit1car
mio por cuantificacin de la funcin pulmonar, como se hace
?"f espirometria. La dism inucin de FEV se correlaciona con
ml riesgo aumentado de ataques de asma en el fut uro. Otros po-
lKtIes marcadores del riesgo aumentado son una fu ncion pul-
:;:]Onar inestable (grandes variaciones de f.E V de una consulta
.31 otra, un cambio importan te del tratamiento con broncodila
adores), la react\idad bronquial extrema o cifras elevadas de
msinfilos en el esputo o de xido ntrico en el aire exhalado. La
qjoracin de esas caractersticas permite identificar pacientes
que necesitan aumento del tratamiento para su proteccin con-
:ra las exacerbacio nes.
BRONCODILATADORES
Los broncodilatadores, como el albuterol inhalado, son rpida-
mente eficaces, seguros y baratos. Los pacientes con slo snto
;:nas OCasionales de asma no requieren mas que un agonista de
receptores P2 inhalado, ad ministrado segn sea necesario. Si los
sintomas requieren eSle tratamiento de "rescate" ms de dos ve-
ces por semana, si aparecen sintomas nocturnos ms de dos veces
a1 mes o si el FEV] es menor de 80% del predicho, se requiere
uatamicnto adicional. El primer esquema teraputico recomen-
dado es una dosis baja de un corticoesteroide inhalado, si bien se
puede usar aquel con un antagonista del receptor de leucot rienos
CApiTULO 20 Frmacos utilizados en el asma 35 1
co nfir marse, c.~tmul arfa el perfeccionam iento di! nue\'() ~ mtto-
dos d iagn ~ ticos y tratamientos unlimicrobii1 no5.
- ----_...._ -
o cromoln. La teom ina SI: rl:SCrVil hoy en gran parte para P:I-
cien tes cuyos sintomas S~ mantienen CO Il mal control a pesar de
la combinacin del tratami~n t o regular con 1m ~ge ntc antiinflll-
matorio inhalado}' el U SQ de UH agonista Pl segn .~ca necesario.
Si la adici6n de tcomi na no meJor.l los s nt()ma.~ O si los ef~c
tos adveIW~ se vuelven muy 1ll01e~ t()s, es importulltr: vt'rliear In
concentracin pla~matica de tt::onl ina para aSC ~ 1.1rilrSe que 5t
encuentra dentro de los lmites te rap ~ uticus (10-20 mg! l.l .
Una desventaja impur tante para pacie n t e.~ con asma kve es
que aunque el riesgo de un ataque grave que pOlle e11 pehKru la
\'ida es meno r que en pacientes COII asma gravr:, 110 ~s lI ulo. Do! -
berla imtruir$t a todos los ptlcien/t'$ ((111 asma nc.! rC1 de un plan
de acc6n simple IInlr ataqes graves atemorizantes: {ld min islmr
CiuHro ncbulizllciolll!s de l1/brJterol cada 20 mi /w los ([IIT/m l e rmll
hom. Si no se obsen'a mejorla clara C{:SPII de esos primems tUQ -
lro "dJUlizados deber{cll1 Jomllr IrlfI",iellto.~ adiciollale:; mien -
tras se dirigen a I/n dC'parrame1/Jo Ile urgencias () algn otro mvd
de atencin mdk'l rm5 elevado.
ANTAGONISTAS MUSCARINICOS
Los antagonistas muscarnicos inhalados han ganado hasta :l no-
ra un lugar Iimitfl do en el tratamiento dld asma. Cl1<l nno ~ e ad-
m inistran dosis adecuadas su efecto sobre la resiste' l1 d a ba~a l de
vas respiratoria$ es casi tan grandr COIllO el de un frma.:o sim -
paticomimtico. Los efectos de los frmucos antimuscari nkos
}' simpaticomi mtkos en las vas respiratorias ad mi nistrados"
dosis completa han mostrfl do ser aditivos slo en paci'.'Iltes c.Q,
obstruccin grave de' vas respiratorias que ll;UU\:lI ].lara "ten-
cin de urgencia. Los agentes antimuscafnicos parecen ser de
gran utilidad en la COPD, tal vez ms que en el aSilla. Tambin
son tiles como tratamiento alternativo para pacientes intole-
rantes de los agonistas de adrellorr~cepto re s ~2'
Si bien se predijo que los antagonistas ml1 scflr{niws secaran
las secr ec io n e.~ de vas respirato!'ias e' interferir:ln (;011 la depu-
racin mucociliar, las determinaciones directas del volumen dI:
liquido de la secrecin de las g13 ndulas submucosas de vas r~s
piratorias nicaseJl animales muestran que l:l :ltropi nadisminu
ye slo ligeramente la tasa de secrecin basal. Los frmacos, sin
embargu, inhiben el aumento de secreci n de moco causado por
la estimulacin vaga!. No se han comunicado casos de impac-
d n de moco despus de la ad ministraci n de esos fr macos.
CORTICOESTEROIDES
Si los sntomas asmaticos se presentan frecuentemente o si per-
siste la obstruccin significativa de las vas respi ratorias a pesar
del tratamiento con broncodilatadores, deberan iniciarse co r-
ticoesteroides inhalados. Para pacientes con smomas graves y
obstruccin importante de las vas respiratorias o grave (p. ej. ,
FEV <50% del predicho), el tratamiento in icial con una com-
binacin de corticoesteroides inhalados y o rales (p. ej., 30 mg/
da de prednisona durante tres semanas) es apropiado. Una vez
352 SECCIN IV Frmacos con acciones importantes en el msculo liso
que se observa mejora clnica, por lo general despus de siete a
10 das, debera discontinuarse la doss oral o disminuirse al m-
nimo necesario para controlar los sntomas.
Un aspecto importante de! tratamiento con corticoesteroides
inhalados es el cumplimiento del paciente. El anlisis del resur-
tido de prescripciones muestra que los corticoesleroides son to-
mados en forma regular por una minora de los pacientes. Esto
puede ser producto de Ulla "fobia contra los esteroides" general
Impulsada por el nfasis en la prensa lega acerca de los peligros
del tratamknto a largo plazo con corticoesteroides orales y por
ignoranciJ de la uiferencia entre corticoesteroides y los esteroi-
des anablicos que se toman para aumentar la fortaleza mmcular
por atletas ahora en descrdito. Ese temor de la toxicidad de los
corlicoesteroides dificulta persuadir a los pacientes cuyos sn-
tomas han mejorado despus de iniciar el tratamiento, de que
deberan LUnlinuarlo para su proteccin contra los ataques. Este
contexto contribuye al inters por informes de que la instruc-
ciun u lu~ pacientes con asma leve pero persistente de lomar cor-
licoeskroides inhalados slo cuando sus sntomas empeoran es
lan e(eu: para mantener la funcin pulmonar)' evitar ataques
como lomar los corticoesteroides inhalados dos veces al da.
En pacientes con asma mas grave, cuyos sntomas se controlan
inudecuadamente con un" dosis estndar de corticoesteroides
inhalados, se pueden considemr dos opciones: duplicar la dosis
del corliwesteroide inhalado o combinarlu con olro r,rmaco.
La adicin de teofilina a un antagonista del receptor de Icuco-
trieT1o~ Ill ejom Iigem mente el control del asma, pero se observan
los beneficios mas impresionuntes por la adicin de un agunista
del receptor 13 2 in halado de accin prolongada (salmererol o for-
moterol). Muchos estudius han demostrado que ese tratamientu
combinado es ms eficaz (!lJe duplicar la dosis del corticoeste-
roide inhaladu para disminuir los sntumas, aminorur el uso de
Ibuterol segn sea necesario y prevenir ataq1,lcs dc asma. Las
combinaciones de un corticot:'steroide inhalado y un agonista 13
dc accin prulungada en un solo inhalador se prescriben ahora
con frecuencia (tluticasona)' salmeterol [AdvairJ), budesonida
y rmlllnl erol (Symbicort). En detrimento de los claros benefi-
cios hay pruebas de un aumento estudsticamente significati-
vo en el muy bajo riesgo de un ataque de asma monal por el uso
de \111 agoTlislu p de accin prolongada, tal vez incluso cuandrl
tomado en combinacin con un corticoesteroide inhalado. Esas
pruebas llevaron a la Faad alld Drug Administratioll (FDA) a
emllir una "notll precautoria" de que el uso Je un agonista ~
de al:C1ll prolongada ~e reladna con un incremento pequeno
pero estadsticamente significativo en el riesgo de muerte o casi
por un ataque de asma, en e~peci<ll en afroestadounidenses. La
r DA no retir la aprobacin de esos frmacos purque reconoce
qlle son clnicamell te eficaces. La~ principales implicaciones de
la nota precautoria para el mdicu ,un las siguientes: 1) que los
pacil;'nles CU[l aSIIHI l<,ve a moderado deberan tratarse slo con
c orlmesleroide~ inhalados a dosis bajas, y considcrar un trata-
miento ad.:iunnl nicamente si el aSilla no es bien controlada;
2) si el asma no es bien controlada debera discutirse d posible
aUJllento dd riesgo de lUl evento raro, mortalidad por asma, al
presentar las upones teraputicas, p. ej., aumentar a una dosis
mayor dd corticoesteroide inhalado o agregar un agonista Pde
accin prolungada.
La nota pr~cautoria de la fDA no ha tenido hasta ahora mu-
cho efecto sobre las prescripciones de combinaciones de cortico-
esteroides inhalados con un agonista Pde accin prolongada, tal
vez porque dicha combinacin en un solo inhalador ofrece varias
ventajas. Los inhaladores combinados son convenientes; asegu-
ran que no se tome el agonista 13 de accin prolongada como roo-
noterapia (que se sabe no protege contra los ataques), y produces;.
mejora rpida y sostenida de los sntomas clnicos y la funcia.
pulmonar as como disminucin de la frecuencia de exacerb;z...
ciones que requieren tratamiento con corticoesteroides orales.
Es importante proveer instrucciones explcitas a los pacientes"
quienes se prescribe [al tratamiento combinado, de que deberil
usarse un agonista ~ ) inhalado de accin rpida, como el albut.!"-
rol, segn sea necesa~io, para el alivio de los sntomas agudos.
CROMOLIN y NEDOCROMIL;
ANTAGONISTAS DE LEUCOTRIENOS
El cromoln o e! nedocromil por inhalacin, o un antagonista da
receptor de leucotrienos en comprimidos orales, se puede const-
derar alternativas del tratamiento con corticoesteroides inhaladai
en pacientes con sntomas que se presentan ms de dos veces ab
semana o que despiertan del sueo por sntomas de asma ms &
dos veces al mes. Ningn tratamiento es tan eficaz como inclw;o
una dosis baja de un corticoesteroide inhalado, pero ambos evita
el aspecto de "la fobia a los esteroides" antes descrito.
El cromoln y el nedocromiltambin pueden ser tiles en pi-
cientes cuyos sntomas se presentan en forma estacional o des-
pus de estmulos provocadores bien detlnidos, como el ejerca.
o la exposicin a la caspa de animales o irritantes. En pacienus
cuyos sntomas son continuos o que se presentan sin un est m~
incitante obvio, la utilidad de esos frmacos se puede establear-
slo con un intento teraputico de uso de un preparado inhalade
cada seis horas durante cuatro semanas. Si e! paciente respolKir
a este tratamiento puede entonces hacerse ptima la dosis.
El tratamiento por un antagon ista del receptor dellcucotrie-
nos, l;'Il particular montelukast, se prescribe ampliamente, en es--
peciallos proveedores de atencin primaria . Los antagonistasde
receptor de leucotrienos tomados por va oral son fciles de USZ'"
y parecen utilizursl' ms regularmente que los corticoesteroirus
inhalados. Rara vez se vinculan con efectos secundarios problc~
ticos. El tratamiento de mantenimiento con un antagonista <k
leucotrienos, cromoln o nedocromil, parece tan eficaz como el
correspondiente con teomina. Debido a preocupaciones acera
de la posible toxicidad a largo plazo por la absorcin sistmica dE>
cortcoesteroides in halados, este tratamiento de mantenimientiJ
se \sa ampliamente en nios e~tadou nidenscs.
ANTICUERPO MONOCLONAL CONTRA IgE
El tratamiento con omalizumab, el anticuerpo monodonal bu-
manizado contra TgE, se reserva para pacientes con asma crni-
ca grave inadecuadamente controlada por corticoesteroides in-
halados a dosis alta ms un agonista Pde accin prolongada es
combinacin (p. ej., 500 ).lg de fluticasona ms 50 !lg de salllX'-
terol por inhalacin cada 12 horas). Este tratamiento disminu-
ye la inflamacin bronquial linfuctica, eosinofilica, y amin o~
etlcazmente la frecuencia e intensidad de las exacerbaciones. Sr
reserva para pacientes con sensibilidad demostrada mediada pcr
IgE (por una prueba cutnea pusitiva o la prueba de radioalerg>
sorbcnte [RAST] ante alergenos comunes) y una concentrad O.
de IgE dentro de lmites que pueden disminuirse lo sufk ie ~
por inyecciones subcutneas dos veces por semana.

OTROS TRATAMIENTOS
ANTIINFLAMATORIOS
~\lgu nos informes sugieren que los agen tes de uso frec uente para
::r.;tar la artritis reumatoidc ta mbin pueden utili 7.arsc en pacien -
25 con asma crJlica depe ndiente de esleroides. Es importante
d perfeccionamiento de u n tratamiento alte rnativo po rque el
crnico con corticoesteroides orales puede causar osteo porosis,
ca.taratas, intolerancia de glucosa, empeoramiento de la hi per-
ensin y cambios de aspecto cushi ngoide. Los estudios inicia-
les sugi rieron que el metotrexato oral o las inyecciones de sales
de oro eran benficos en pacientes con asma dependiente de
b p redn ison<\, pero Jos estu dios subsiguiell tes n o con firm aron
esa prem isa. Por contraste, el beneficio del tratamiento con ci-
dosporin a parece real. No obstante, la gran toxicidad de este fr-
maco convierte a ese hallazgo en slo una fu ente de cSp<'ranzil de
que otros tratam ientos de in m unorregulacin n nalmente se per-
fec cionen para el pequeo porcen taje de pacientes cuya asma se
puede tratar slo con dosis orales altas de prednisona . Un trata-
miento in munorregulador recientemente com unicado que me-
jora el asma es el de inycrcin de etanercepl, un antagonista del
fac tor de necrosis tumoral (TNF) a usado para el tratam iento
de la espondilitis anquilosan te y la artritis reum atoide grave.
TRATAMIENTO PARA EL ASMA AGUDA
El tratamiento de los ataques agudos de asma en pacientes que
acude n al hospital req uiere valoraci n clnica estrecha y conti -
nua, y cua ntificacin objetiva repetida de la fun cin pulmo nar.
TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD PULMONAR _ _ _____.
OBSTRUCTIVA CRNICA
La CO PO se caracteriza por limitacin de/flujo de aire que no es
por completo reversible por el tratamiento con broncvclilaflldores.
La lim itacin del fl ujo de aire suele ser progresiva y se cree refleja
Ulla respuesta inflamatoria anormal del p ulmn au te partculas
o gases nocivos. El trastorno es ms a menudo consecuencia del
tabaquismo de cigarrillos habitual prolongado, pero casi 15% de
[os casos se presenta en no fu m ado res.
Si bien el asma y la CO PO se caracterizan por inflamacin
de vas respirator ias, disminucin del flujo espiratorio m x imo
y exacerbaciones episdicas de la obstruccin de vlas respi ra-
torias, ms a menudo dese ncadenadas por una infeccin viral
res pi ratoria, d ifieren en muc hos aspectos importantes. De im-
porta ncia mxima entre ellos son las diferencias en la poblacin
afectada, las caractersticas de la inflamacin de las vas respi -
ratorias, la reversibilidad de la obstruccin del flujo de aire, la
capac idad de respues ta al tratamiento con corticoesteroides, as
como la evoluci n y el pronstico. En comparacin con el asm a,
la COPO se presenta en pacien tes de mayor edad, se vincula con
inflamacin neut rofilica ms bien que eosinomica, tiene mala
respuesta incl uso al tratamiento con corticoesteroides inhalados
a dosis altas y se vincula con prdida progres\"3 e inexorable de
la func i n p ul monar con el paso del tiem po, en especial si se
contina el tabaquismo.
CAPiTULO 20 Frmacos utili:t:ados en d asma 353
Para pacientes con ataq ues le\"es, la inhalacin de un agon ista
de receptores Pl es tan eficaz como la inyeccin subcut nt'!<1 de
ad renalina. Ambos tratam ientos son m s etlcaccs o:.ue h1 odmi -
nistracio n intravenosa de aminofilna (u na s.11 .roluble de tco-
mina). Los utques graves requieren tratamknto con oxlseno,
adm inistraci n frecuente o continua de alhuterol ton aerosol y
uso sistmico de prednisollu o metil pred nisolona (0.5 mglkg
cada sei~ hor<ls). In cluso este tratalllil.'nto int ensivo no C~ illva-
riablemente eficaz. y deb-ril vigilarse a los 1-l,Ienles de manera
estrecha en cuan to a sign u ~ de dete rioro. La a n estc ~ iu gClleml, la
intubacin y la ventilacin mecnica de pacientes con aHIIl<1 no
pueden tomarse a la ligera, pero p udiescn salvar la vida si O(llITC
insu ficiencia res pirato ria.
PROSPECTOS PARA LA PREVENCIN
La elevada prevalencia de asma en p"ises desarrollados y su .HI -
m ento r pido en aquellos en va ~ de desarrollo requieren ulla
estrategia de prevencin primaria. Lu evitacin ~.~fricta de all -
tgenos durante la lactancia, que alguna vez Sl' ronsidl'r .~cn
sible, hoy ha mostrado ineficacia. De hecho, el aiarst' desde el
nacimiento en un hogar donde !;e tienen gatos y pr.-rrus C0ll10
mascotas parece prnteger contra la apnricin del aSilla. La mcjor
esperanza parece )'acer en la compresin de la importancia de
las expo~icio ncs microbianas durante la laclancia para Lo nfor-
mar \lna reSp\leSla inmllnitaria equil ibradA y es m otivo J(" espe-
ra nza la demoslracin en un estudio l!(;' que la adm in istr.tcilI
de LtU:fobaciJIlIS case;; a lacta nTes nacidos dc padres alrgicos
d isminuy la tasa de de rmatitis alrgic<l a l o~ dos aos.
A pesar de esas diferencias, los abo rdajes te raputicos son
sim ilares para as m a y COPO, si bien los beneficios e.~ perad os}'
alcanzados son menores paro la COPO que para el asma. PM.l
el aliv io de l o~ sntomas agudos suck s~' r eficaz lA inh ala, i;1l
de un agon ist<1 ~ de accin b reve (p. ej ., albuterol), un frma-
co anticoli nrgico (p. ej., bro m uro de ip ratrol-lio), o los dos en
combin acin. Para pacientes co n sn tomas persistell les de dis-
nea de ejercicio}' lim itacin de act ividades, est indicado el
uso regular de un bro ncod ilatador de accin prolongada, ya
sea un agonista ~ (p. ej ., salmeterol) o un anti coli nrgico (p.
ej., tiotro pio). Para pac ientes con obstrucc in grave de las vas
respi ratorias O ant eced ente de exace rbaciones, el uso regular
de corlicoesteroides inhalados d ismin uye la incidcncia de exa -
cerbaciones fu turas. La teofilina puede tener un sit io particular
en la CO PO, puesto que la1 vez m ejore la funci n cont rc til
del d iafragma y as tambin. la capacidad ventilato ria. Puede
requ erirse oxgeno nasal conti nuo conforme la en fermedad
avanza.
La principal diferencia en el trata miento en las exacerba-
ciones yace en el uso sistemtico d e antibi ticos, porque las de
COPO con mucha mayo r frecuencia im plican una infeccin
bacteriana de las vas respiratorias bajas que lo que ocurre en
el asm a.
354 SECCIN 1V Frmacos con acciones importantes en elmusculo liso

AGONiSTAS BETA
Albl./terol Agonista 5t'lectivo ~1 Broncodilatacin A5ma. enfermedad Inl'lalacin en lIerosol . duracin de
r~pida yeflcaz pulmonar ObSlruCliva varias horas ta mbln disponible pa ra
crn ica (COPD).lrmaco uso por nebu lizador y pa rentera l.
ideal en el broncoespasmo Toxicidad: temblor. taquicardia
asmtico agudo sobredo sis; arritmias

Salmeterol Agonista 5t'lectivo IJ, Inido Iento,':ci6n principalmente Profilaxis del asma Inhalacin en aerosol duraci6n
Pfeventiva; potencia los efectos 1224 h Toxiddod:temblor,
de 10l cortlcoestero i de~ taquicardia; sobredosis: Mritmias

Mefoprotertnol. terburallna; l /mUar al albufcyol; lo ferbufoli"o ~Sfo disponible tn presentacin ami

f:ormorl!fOi: "'mil,,, el wlmeterol

Adr~\,]lina AgOnista Jl y ex n.o BrMcodililliKiOn m,h todos lo!.
Jelectivo otros efe(lOS srmpaticomlmetlcos
sobre el apalMo cJrdiovas(ulM
y otros rg~ no s. apa ratos y
sistemas (cap. 9)
Anafilaxia, urna. otros (c.-p. Aerosol, por nebulizador o pa rentera!
9) . ,1Ir.! vez usado pdfil el vase Cilptulo 9
asma (se prefieren agentes
selecti vos ~ll

isoproterenol Broncod,latacl6n m.lS efectos Asma, pero se prefieren los Aerosol, por nebullzador. vase
cardlovaKulares PQtemes agentes selectivos P, captul09

CORTICOESTEROIDES INHALADOS
AlterJ la e~prelin Dism inuye los medi~dores de Asma coad yuvante en la AerO'5ol. dUladn: halas. Toxicidad:
yel~tka Inflamacin . Profil~xi~ intensa COPO limitada pOI aplkadn en aerosol
de exacerbadones lnfKciOn por es~ies de Condida,
cambios de cuerdas vocales

OfClome!a,ona. budesorrldl1, !/urliw!ida, otms: Jim/larl'I o flUf/casona

CORTI COESTEROIDES SISTtM ICO S

Prtdnlsonll I Como flutic"..., ..... I Como flutlca10M Asma . c:oadyuvante en la
COPO
Oral duracin 1224 horas. ' Toxicidod:
multiple vaJe capitulo 39

MftllprednlsolonO' n9f'n1~ Im,enrewl como la prerinilOna

ESTA IIILIlA NTES DE MASTOCITOS y OTR AS

Crornolin, AIt.r4l1a funcin de
nedoaomil 101 (onductO'i del
CIOrol~,di,,~ Inhibe la
,ctivacin di cilulu
Infl ~ "M tori " ,
Previene el bronwe5p",mo Asma (SI usan Otras vas Aerosol durildn de seis a ocho h~
"gudo para IIlerglas OClJlares. Toxicidad: tO'i' no se abSOfbe. por lo
nasale5 y gastrointestinilles) que son mnimas otras toxicidildes

METILXA NTlNAS
Tpufilin.. Incierto lnhiblc:l6n
de la losfodiem !rd:;.!
Jnla gonista del
IIKO!ptor de adtnOllna
Brontodll"tacl6n, estimulacin Asma. COPO Oral . duracin ele 8 a 12 ho<as, pero
{ilrdiiK'a, aumento de 111 10rt&lezlI a menudo 5t' usan preparados de
del mU$culo tstrlado (diafragma) li beraci n prolongac:l~, Toxicidad:
mu lti ple (vase texto)

ANT AGONISTAS DE L!UCOTRIENOS

Montelukast. Bloquea los reo::epto,es Bloqlle~ la respuesta de vfas Profilaxis del asma, en Oral dura.::in ele horas ' Toxicidad:
raflrlukllSl delleuwt,e.. o D. ,espiratorias al eJercido y elleto tspe<:ial en nii'los y en el mlnima
con antlgenos asmo1 inducida por ,,( ido
~cet i lsalicil lco

Zi/{'U!on; Inhibe o lo Ilpooxigtnoso. dlsmlnvye lo '{inresls de leucorrleno5

ANT ICU!RP0 5IgE

Om311ZIImab Anticuelpo IgE Dismlnl.ry't la fle~uenc ia de A~mayrJve ~a rentera l dur"cll1 de dos a cuatro
h~man i l!do que exace rb.'cloncs de l Jsma n adeo::uad~me nte dlas Toxi(idad: reacci n en el ~itio de
disminuye I~ Igr< control~da por los agentes Inyecci n {la anafila~ia es en e~tremo
cllculdnte antes 5t'iltados rara)

- -- - ------- ---- - -
 CA PfTULO 20 Frmaco. utilizados en el asma 355

. .P. R
. .E. .
S .E. .
N. .
T .A
. .C. .
' .
O. N
.. E
. .S. . D
.. '. S.
. P. .O. .N. .
' .B. L
. .E. ............
S ~~' \ \
SIMPA TlCQMIMTICOS USADOS
EN EL ASMA
FlutlCIJonllFlov.ntl '-..V
Aerosol,44, 110 Y 220 Jl gldtM:argatn rtClplentcs dl-1 20 Josis; polvo 50,
lOO, 250 ~glactivadn .
Albutero l (g e nrico, Proventil, Ve ntolin) FlutlCl5o na/Salmeterol {Advai r Diskusl
lnhalaloria: aerosol con 90 ~g1d~rga; sol udn al 0.021 , 0.042, 0.083, Inhalatoria: 100,250,500 Ilg de flutlcasona + SO ..l8 de saim .. tcroll
0.5, 0.63% para nebulizacin unidad
O ral: comprimidos de 2. 4 mg; jarabe de 2 mg/5 m I Mometuona (Alm.lntX Twb thaler)
O ral de I1bcran prolongada: comprimidos de 4, 8 rng lnhalatoria: t 10, 220 [lgi' activ:lci6n en unldad~$ de \4 ,30, bO ~ 120 ,106i~
Albuterol/lpratropio Combivent. DwoNeb l Triamci no lona (AzmiI(orl)
In halaloria: 103 ~g de albu l~rol llls 18 ~g dt Iprat rop lo/dcscarga; Aerosol: iS !J gldes<:~ rV' en rt:Cl p~nle de 240 dosis
3 mg de albuterol ms 0.5 mg de ipratrop io /3 mi en soluci6n para
nebu lizacin
Mormoterol (Brovana) INHIBIDORES DE LEUCOTRIENOS
Inhalatoria: 1511812 mI en solucin para neb uJilacin
Mont, luka~t (Si ngulair)
Bitolterol (Tornalate)
Oul: comprimidos de 10 mI!, cOnlprimldo~ mu ~licob l es de 4, S m[;;
lnhalatora: solucin al 0.2% p~ra nebulizacin
8nlnulo~ de 4 mglraquete
Ef~ rina (gen rico)
Zlflrlukast (Accolate)
O ral: c~ulas de 25 mg
Oral: comprimidO/; d~ IU, 20 111[;
Pa rcnteral: 50 mglm l para inye:cin
ZII.uton (Ziflo)
Ad renalina (genrico, Adrena Un )
O r"; comprim idos <1" hilO mil; oomprlmldos de ll bemcinn prulou!;ada
lnhalatoria: 1, 10 mgl ml pam nebulizacin; 0.22 mgl dcsclTS'J JI' adre-
de 600 mg
nalina base en aerosol
Parent ~ral : 1:10000 (0.1 mglrn!) , 1:1 ()()() (l mg/ml)
Form ottrol (Foradi l)
Inhalaloria: 121lg/unidad de polvo para inhalacin; solucin al 1% para
CROMOLlN y NEDOCROM'L SODICO
nebulfzaci6n . Cromolfn sdico
Isottarina (genricol ACrosol",11110 '"'' (eell erlco, lmal): 800 flgldl"SCUfgn n recipi entes de
lnhalatorla: solucin all % pam nooul i1..1dn 200 dosl.; 20 mgl2 mI pUIIl nebuliz.:ln (en el asma).
Aero$Ol nasal (Nas;ol Crom), 5.1 mgldt5Carga (para la n"'''fe del heno).
Iso prote re nol (genirico, Is uprtl)
Oral (Gasmx:rom): 100 mglS mi oc concentrado (para a1ergla~ gaslro-
lnhalaloria: 0.5, 1% para neblditacin; 80, 131 I-lglde.lcarga en acro~ol
intcstinale~)
Pa renteral: 0.02, 0. 2 mgl ml para in reccin
ltvalbuterol Xenopexl
lnhalatoria: 0.31, 0.63, 1.25 mg/3 mi de sol ucin
METlLXANTlNAS: TEOFILlNA
Metaproterenol (!jenrico, Alupent)
lnhal atoria: 0.65 mgldescarga en a~rosol en recipientes de 7, 14 g; al 0.4, y SUS DERIVADOS
0.6, 5'.1(, para oebuliucin
Amlno flina (theophyllineet/lend;omIM, Iheophylline 79%1
Pirbuterol (Maxair) {ge n4-rico)
r
Inhalatoria: 0.2 mgldescarga en aerosol en recipientes de 80 300 dosis Oral: comprimidos de 100,200 mg
Salmet.rol (Serevtnt) Parellteral: 250 msllO n11 , para inyeccin
Polvo pam inhalacin: 50 ~glunidad Teofllna (g e n. rlco, Eli _opnyllin. Slo-f'hylln, Unlphyl, Theo-Dur,
Salmete ro l/Fluticasona (Advair Dlskus) Tht!O-24, otros)
Inhal atorla: 100,250,500 Il g de nutlcasona ms 50 flg de so lmeterol/ am i: clfxir de SO miliS mi
unidad Oral de Iibcroci6n prolongada, 12 horas: ,omprimidus d~ 100, 200, 300,
Terbuta lin a (ge n rico, Brethine) >lSO mg
Oral: comp rimidos de 2.5, 5 mg Oml de l iheroein prolong~da, 24 hornt: comprimidos y cpsulas de
100. 200, 300 mg; wmprimido/; de >100, 600 rog
Parentelal: I mglml para inyeccin
Parentera!: 0.08, 1.6, 2.0, 3.2,4 mglmL de t.-omina ydextro ~a al 5% para
in~~ccin

CORTlCOESTEROIDES EN AEROSOL
IvMsE TAMBltN CAPITULO 39) OTRAS METILXANTINAS
B.clometasona (aVAR ) Difillna (Dylil(, Lufyllin )
Aerosol: 40, 80 Ilgldescarga en recipientes de 100 dosis Oral: wmprirnldos de 200, 400 mg; elixir de lOO mgllS mI
Budesonlda (Pulmicort) Pe ntOKlfll ina {gtnrl(o, Trent~1)
Polvo en aerosol (Turbuhaler): 160 Il glacti"a:in. 01'111: comprimidos normal~ r comprimidos de liberacin controlada
Suspen sin para inhalacin (Respules): 0.2 5, 0.5 mgl2 ml de 400 mg
Fluni$olida {AeroBid, Aerospan) Nol<J: la penloxifilina tiene auto rizacin de uso slo ea la daudicaci6n
Aerosol: SO, 250 !1g1descarga en recipientes de SO, 100 Y120dosis intermiten te.
356 SECCiN IV Frmacos con acciones importantes el] el mscu lo liso
FRMACOS ANTIMUSCARINICOS
USADOS EN EL ASMA
Ipratroplo (ge nrico, Atrovent)
Aerosol: 17 (sin fren), 181-lgldescarga en inhalador de 200 dosis medi o
das; 0.2% (500 ..tgffrasco ~mpula) para nebuH;adn
Nebuli~ador nasal: 21, 42 J.lgfdescarga
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and Prcvention of Chronie Obstructiv~ P ulmo nar)' Disease Medic:ai
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Introduccin
a la farmacologa
en el SNC
Roger A. Nicoll, MD
Las sustancias que actan en el sistema nervioso central (SNC)
fueron de las primeras en descubrirse por el hombre primitivo}'
~ n son el grupo de agentes farmacolgicos ms utilizado. Ade-
ms de su uso en el tratamiento, muchos de los frmacos que
~ct an en el SNC se utilizan sin prescripcin para aumentar la
sensacin de bienestar.
Los mecanismos por Jos que actuan d ivcrsos frmacos en el
SNC no siempre se conocen bien. En los ltimos tres decenios
se han hecho avances notorios en la metodologa de la farmaco-
loga en el SNC, Hoyes posible estudiar la accin de un frmaco
en clulas individuales e incluso en conductos inicos nicos
de ntro de las sinapsis. La informacin obtenida por esos mto-
dos forma la base de varios perfeccionamienlos mayores en los
estudios del SNC.
En primer trmino, es claro que casi todos los frmacos con
efectos en el SNC actan sobre receptor(.'s especfi cos que re-
gulan la transmisin sinptica. Unos cuantos agentes, como
los anestsicos generales y el alcohol, pueden tener funciones
nespecficas en las membranas (si bien esas excepciones no se
aceptan por completo), pero incluso tales func iones no media-
das por receptores producen alteraciones demostrables en la
transmisin sinptica.
En segundo trmino, los frmacos son de los recursos ms im-
portantes para estudiar todos los aspectos de la fisiologa del SNC,
desde el mecanismo de las convulsiones hasta el deterioro de la
memoria a largo plazo. Como se describe a continuacin, los ago-
nistas que simulan transmisores naturales (yen muchos casos
son ms selectivos que las sustancias endgenas) y los antagonis-
tas son en extremo tiles en tales estud ios. En el recuadro, Toxinas
naturales: elementos para conocer las caractersticas de los con-
ductos inicos, se describen unas cuantas de esas sustancias.
En tercer lugar, descubrir las acciones de los frmacos con efi-
cacia clnica conocida ha llevado a algunas de las hiptesis ms
e A P TUI. o
fnJcti feras en cuanto a los mecanismos de la eufl.'rIlll-dad. Por
ejemplo, la informacin sobre 1;\ accion de los frma cos antipsi-
cticos sobre los receptures de dopamilla constituye b b.1st' dt
hiptesis import.1ntes acerca de I~ fisiopa tulogla de la esquizofre-
nia. Los estudios de los efecto~ de una diverskbd de "goni stas y
antagonistas sobre los receptores dl: cido amillo!Jutrko gamma
(GABA) ha dado lugar.1 nuevos conceptus respecto li la fis iopato-
loga de varias en ferm edadc.~, induidas ansiedad y epilepsia_
En eslc Cal'lulo se provee una introduccin a 13 organiza-
cin funcional del SNC r sus tr"nsmisores .~inplic(>,~, cumo base
para comprender las acciones de los frmaco s dc~,rilo~ mios
sigukntes capitulos.
Mtodos para el estudio
de la farmacologa en el SNC
Como en muchas reas de la ciencia, el progreso im purtantl' en
d estudio de frmacos en el SNC depende del perfeccionamiento
de nuevas tcnicas experimentales. La primera descripcin deta-
llada de la transmisin sinptica se hizo posible por la invencin
de microelectrodos de vid rio que permiten el registro intracelu-
lar. El desarrollo de la tcnica de cortes de tejido cerebral per-
miti un amilisis de la fi siologa y farmacologa de la sinapsis. Se
facilitaron los estudios electrofisiolgicos detallados de la accin
de los frmacos sobre los conductos de voltaje y dependientes de
transmisores con la introduccin de la tcnica de pinzamiento
ronal de membrana, que permite el registro de la corriente a tra-
\'s de conductos in icos. Los conductos se pueden expresar eu
clulas en cultivo y se registran los corrientes producidas por su
activacin (Hg. 21- 1). Los mtodos histoqumicos, in mun itarios
y radioisotpicos han hecho posible localizar la distribuci n de
transmisores especficos, sus sistemas enzimticos y receptores
357
358 SECCiN V Frmacos que aClan en el siSlema nervioso central

vinculados. La clonacin molecular tiene un impacto importaD-

Toxinas naturales: elementos
para conocer las caractersticas
de los conductos jnicos
El perfeccionamiento de las toxinas naturales tiene una evO-
lucin constante. Es posible una gran cantidad de variaciones
incluso con un pequeo nmero de aminocidos y pptidos, y
estos ltimos slo constituyen uno de una amplia variedad de
compuestos txicos. Por ejemplo. se ca lcula que el caracol ma-
rino predador del gnero (onus inctuye al mrmos 500 especies
diferentes, cada una que mata o paraliza a su presa con un ve-
neno que contiene 50 a 200 pptidos y protenas diferentes. Es
ms. hay poca duplicaCin de pptldos en las especies de Conu$.
Otros anlm.lles con to.inas tiles InCluyen serpent~. r"mas. ara-
nas. abeJu, avispas y cscorpiones. Existe una gran variedad de
especies de pla ntas con sustancias txicas (o terllputic1!s) para
mencionarlas aqu; se hace referencia a ellas en muchos captu-
los de este telfto.
Exlst!n muchas loxlnas que actan sobre conductos lnlcos
y proveen mltiples recursos qulmlcos para estudiar la fun cin
de esos cond uctos. De hecho, gran parte de la comprensin
actulll de las propieda(.h?s de los conductos in leos proviene de
estudios de uso de slo un pequeo porcentaje de las toxinas al'
tamente potentes y selectivas hoy disponibles. Las toxinas suelen
actuar ~ob r e conductos inicos sensI bles al voltaje, pero varias
toxinas muy tiles bloquean los receptores de neurotransmiso-
res lonotr6picos. En el cuadro 21-1 se numeran algunas de las
toxinas de uso mas frecuente en la investigacin. su fo rma de
accin y su origen.
te sobre la comprensin de los receptores del SNC. Estas te.:
nicas hacen posible determinar la estructura molecular precisl:
de los receptores y sus conductos vinculados. Finalmente,
ratones con genes mutados para receptores o enzimas especi
cos (ratones co n bloqueo gnico) pueden proveer informao
a,;erca de la participacin fi siolgica y fa rmacolgica de eSOII
componentes.
CONDUCTOS IONICOS y RECEPTORES
DE NEUROTRANSMISORES
Las membranas de las clulas nerviosas contienen dos tipos
conductos defi nidos con base en los mecanismos que controlan
abertura y cierre: los conductos controlados por voltaje y los ca.
trolados por liga ndo (fig. 21 -2A Y B). Los conductos controla&:.
por voltaje responden ante cambios en el potencial de la membD-
na celular. El conducto de sodio controlado por voltaje de5Crill
en el capitulo 14 para el corazn es un ejemplo del primer tipo
conducto. En las clulas nerviosas esos conductos se concentr"a
cn el segmento inicial y el axn y sc encargan del rpido poten- .
de accin que transmite la seal del cuerpo celular a la termina
cin nerviosa. Hay muchos tipos de conductos de calcio y potas..
sensibles al voltaje en el cuerpo celular, las dendritas y el segm~
inicial, que actan en relacin con una escala de tiempo mucho ~
lenta y regulan la velocidad a la que la neurona produce descarg;tt.
Por ejemplo. algunos tipos de conductos de potasio que se abrar
por despolarizacin de la clula producen disminucin de la w"
cidad de la despolarizacin subsiguiente y actan como freno pa!J:
limi tar la descarga adicional de potenciales de accin.

A B e D
Glulamalo Glutama lo mas STG Glulamalo Glutamalo ms STG

~
...... -
-- -- -- -- - --- - - --~
-- -- -- ----- - - --
- - --
- -- ---- -- - - - -- ---
- - - - - - -- --
'( = 2.9 ms '( rptdo '" 5.9 ms
"tlollto :: 26 ms (22%)
!J\I~~~ -~-
:F= ==I=~==i='= ::
- t- -- - - - -- -- - - - - -- -- - -
=== = == --
----- --- ------
~~
- --
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- --- ---=-tmU-
--- ~--
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- - -- -
---
-
1'0
.. .
20PA
pA
SOms SO ms
1
-- rr'~ - ----
-~ --
-------- -- ~0~1
--- --------
- --
- :~::;U ~

FIGURA 21 - 1 Corrientes en la clula completa y un solo conducto. Las tcnicas modernas permiten registrar las corrientes neuronales en
respuesta a I~ aplicacin d~ transmisores y reguladores de la transmisin. A: corrl~ntes de clulas completas promediadas y sumadas evocadas por
la aplicacin de glutamato (las corrl~ntes de Ingreso son descendentes). 8: las corrientes provocadas por el glutamato en presencia de un regulador
(estargaclna, STG). C: corrientes de un conducto evocadas por el glutamato solo. O: corrientes de un solo conducto evocada!. pm glutamato ms
e~targacina. Ntense las aberturas prolongadas de 105 conductos en presencia de estargaci na.IR ~prodllc i d~ ,on aUlorizacln de Tornlta et al: Sta'gazin
modulat..,; AMPA foec~p tOf gD!lng aoo lI~ffu:~lng by distinc! domalns . Naturt 2005;.]5:1052.)
 CAPITULO 21 Introduccin a la far mlI;o]oga en el SKC 359

OJADR021-1 Algunas toxina s utilizadas La segunda clase de receptor de neurotransmisores se conoce

caracterizar conductos inicos
!5aJa como recepto res metabotrpicos. Son receptores acoplados con
protelnas G con siete dom inios transmembrana del tipo descri-
Fo rma de acci n to en el captulo 2. La unin del neurotransmisor a este tipo de
TIPOs de conducto dala tOlCi na Fuente receptor no cauSa abe rtura o cierre directo de un conducto. Ms
Controlados por' bien, la unin al receptor involucra a una proteina G, lo que da
..... como resultado la produccin de segundos mensajeros que re-
gulan los conduCIOS controlados por voltaje. Esas interacciones
Conductos de sodio pueden ocurrir por completo en el plano de la membrana y se
TetrodotOKin a (TTX) Bloql.Jea el conducto Pez globo
conocen como vf~s del imitadas poe la mem brana (fig. 21 -2C) .
desde afuera En este caso, la protelna G (a menudo la subunid"d ~y) interlC-
la dire<-tamente con el conducto i nico controlado por voltaje.
BatracotoKina (ene) Hace ms lenta la
"actlyacin, desvfa la
activacin
"'"'
colombiana
En general dos conductos inicos controlados por voltaje son
sitios efectores de este lipo de seilal: los conductos de calcio )'
potasio. Cuando las protenas G interactan con los conduLlos
Cond uctos de del calcio inhiben su fun cin. Ese mecanismo contri buye a 1<1
potasio inhihicin presinplica que ocurr~' cuando se activan los recep-
to res metabotrpicos pres i n pri co.~. En cambio. cuando ,-,stos
~mina Bloquea el conduelO de Abej<l
K ' pequetio activado
receptores son postsinpticos, activan (causan la abertura) a los
por Ca' co nductos e potasio, lo que da como resultado unu inhibicin
postsinptica lenta. Los receptores mctabotrpicos t<lm bin pue-
Cari bdotoxina Bloquea el conducto de K Escorpin den regular conductos controlados por voltaje de manera menus
' grande activildo por Ca" directa por la generadn de segundos mensajeros difusiblu
Conductos de '<lIcio (fig. 21-2D). Un ejemplo clsico d(' ese tipo de accin es provlslu
con el receptor adren~rgico ~, que gl'll('ra cAMP ti [rvs de 1;1
(onotoxina omega Bloqueo conductos Caracol cnico activacin de la adenilalo ciclas'l (o;:"p. 2). En tanto las accione~
(ro-CTX-GV1A) de tipo N del Pacfico delimitadas por membrana ocurren dentro delm icmJominio
Ag,lIoxina Bloqueil conduclOi Araa d e telaraa en esa estructura, los efectos mediados por segundos meno;.:Jeros
(m-AGA-rVA) de tipo p en embudo pueden presentarse a distancias considerables. (:i na lmente. una
consecuencia importante de la participacin de las protenas r.
Contro lad os po r en las seii.ales de receptores es 'lue, a diferencia del efecto breve
lig a ndo
de 10$ receptores ionotrpicos, los efectos de la acti\'~r.:i n de re-
Receptor nkotinic:o ceptores mclabotrpicos pueden durar de dcimas de segundo
de ACh a minutos. Estos 1ti m(J.~ recepto res predominan en los sistemas
neuronales difusos del SNC (vase ms adelante).
Bungarotollina ct Antagonista irreversible Serpiente marina

Recepto r GABA~
SINAPSIS y SUS POTENCIALES
Picroto){ina Bloquea conductos Planta del
Pacfjcosur
La comunicacin entre neuronas en el SNC ocurre a travs de
Receptor de glicina sinapsis qumicas ell la mayor parte de los casos. (Se han d('-
mostrado unos cuantos ejemplos de acoplamiento el~c trico en-
Estricnina Antagonista competitivo Planta indi~ tre neuronas y puede tener participacin en la ~irH.;roni:t.acill de
Receptor de AMPA Sll S descargas. Sin embargo, es poco probable que es.1S si napsis
el~ctricas sean un sitio importante de accin farmacolgica.) Los
Fjlantoto~ i na Bloquea conductos Avispa eventos involucrados en la transmisin sinptica pueden resu-
mirse de la siguiente manera.
Un potencial de accin en la fibra presinptica se propaga ha-
Los neurotransm isores ejercen sus efectos en las neuronas cia la terminal sinptica y activa conductos de calcio sensibles al
por unin a dos clases diferentes de receptor. La primera se voltaje en su membrana (fig. 6-3). Los conductos de C3lcio enC3r-
conoce como conductos controlados por ligando o recep- garlos de la em isin del transmisor son en general resistentes a
tores iOllotrpicos. El receptor est constituido por subuni- los agentes antagonistas de Jos conductos del calcio revisados en
da des y la unin del ligando abre di reCIamente el conducto, el capitulo 12 (verapamil, etc. ), pero son sensibles al bloqueo por
que es una parte integral del complejo del receptor (fig. 22-6). ciertos iones metlicos y toxinas marinas (cuadros 21-1 y 12-4).
Estos conductos son insensibles o slo sensibles en forma d- El calcio fluye hacia la terminal y el aumento de concentracin
bil al potencial de membrana. Su activacin por 10 general del ion en su interior promueve la fusin de las veskulas sinpti-
prod uce una abertura breve (unos cuan tos milisegundos a cas con la membrana presinptica. El transmisor contenido en las
decenas de milisegundos) del condu cto. Los conductos con- vesculas se libera hacia la hendidura sinptica y se difunde hacia
trolados por ligando se encargan de la transmisin sinptica los receptores en la membrana postsinptica. La unin del trans-
rpida comn de las vas jerrquicas en el SNC (vase el texto misor a su receptor causa un breve cambio en la conductancia de
a continuacin). la membrana (permeabilidad a los iones) de la clula postsinp-
360 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

A B
Controlad o por vo ltaje Conducto inico contro lado
por ligando (ionotrpico)

~
++ ' IH'i
,
; , ~,.,. ;: ' ~.. ::; ,,, .~,.;.

e
Conducto inico delimitado por la membrana

~
Protena G

D
Conduelo inlco metabolrplCO COIl segundo mensajero difusible

-
"Protena G
'1
............
........ .... ....
I .... \
Mensajero dilusible

FIGURA 21 -2 Tipos d~ conductos jnicos y receptores de neurOtransmisores en el SNC. A muestra un conducto cont ro lado por vo ltaje donc:le
un ~nsor componente de voltaje de la protelna controla la abf!ortura y cierre (flecha imerrumpida) del cond ucto, 8 mUe5tra un conducto controlado
por Iig~rH..I o dund e 1" uni6n del neurotran smi sor al receptor del conducto ionotr6pico regula la abertura y el cierre (flecha discominua) del conducto..
e muestra Uf! re~c ptor acoplado ~ 111 protelnil G (metabotr6pico), que cuando se une activa una proteina G que despus interacta directamente paI3I
regular un co nducto nim. O mUl!!stra un re<:eptor acoplado a una protena G. que cua ndo se une la activa y despus sta activa a una enzima. La
~nzl ma activada genera un segundo mensajero d ifusible, por ejemplo cAMP, que interacta para regular un conducto inico.

tica. El retraso temporal de~de el arr ibo del potencial de acci n

presinaptko hasta el inicio de lu respuesta pos l.~inptica es d~' casi
05 nH y en gran parte se consume por el proc eso de emisin, en
partk1llar el tiempo Ilccesario para que se abran los conduclos de
c.1lcio.
01 El microelectrodo
ingresa a la c lula

El primer <lllrilisb ~ste mtko de los potencjlles si npticos en mV

el SNC se Ilizo a p rii1ci pi(]~ del decenio de 1950 por Eceles er al., E E
I.juienes re.11i7..1ron registros intracelulares desde neu ronas moto- Umbral
ra~ raquideas. Cuando u n nJicrod eclrodo ingresa a la clula hay -60 >- -
un cambio sbo del potenci:ll registrado, que sude ser de casi -70
mV (l1g. 21 3). ~s l e es el potencial de membrana en reposo de EPSP ............ L fQ.I~:.n.9~~e.D .!IP,2so
- 70
la neuro na. Dos tipos de v1as, excitadoras e inhbitorias, inciden
en la neurona m otora. TIempo - ,
Cuandu se estimula un a via excitadora se registra una despo
larizacin pequeflU, potencial excitador poslsimlptico (EPSP,
FIGURA 21 -3 Potenciales excitadores postslnpticos (EPSP) y
,'xflllvry pastsynapJic poremia/), que se debe la accin del
de espigas. la fig ura mUe5tra el ingreso de un microe lectr::P-
g~ne racin
transmisor excitador sobr\;! un receptor ionotrpico que ca usa do a una clu la post sinptica y el registro subsiguiente del poten cial CI!
aumento de la perml'abilidad il los cationes. El cambio en la in membranas en reposo de -70 mV.la esti mulaci6n de una ... ra excitac;o.
tensidad del estmulo hacia la va y. por tanto, el nmero de fi- ra (E) genera la despolarizacin transitoria. El aumento de la fuerza de.
bras presinpticas activadas, produce modificacin gradual en el est imulo (segundo El aumenta el grado de despolarizaci6n de maneBo
tumaio de la d t!spolarilacill. Cuando S~ activa un nmero suA que se origine el umbral para la generaci6n de una espig a.

~te de fibras excitadoras, el polencial excitador postsinplico
lariza la clula postsimipl ica hasta el umbral excitador y se
fa un potencial de accin de tipo todo o nada.
Cuando se estimula una va inhibiloria, la membrana postsi-
ca se hiperpolariza debido a la abertu ra selectiva de conductos
CI- que prod4cen un pOlencial postsinptico inhibitorio
P, inh ibi/ory postsynap/ic pote/l/ial) (fig. 21-4). Sin em-
Jugo, como el potencial de equilibrio de CI- es apenas un poco
IUS negativo que el potencial de reposo (- -65 mV), la hiper-
polarizacin es pequea y contribuye slo algo a la accin inh i-
oria. La abertu ra del conduelo de CI- du rante el potencial
tsi nptico inhibitorio hace que la membrana presente "esca-
~ .., de manera que es ms dificil alcanzar camb ios del potencial
.:Ir membrana. Este efecto de desviacin disminuye el cambio
en el potencial de membrana durante el potencial postsinptico
cuitador. Como res ultado un potencial postsinptico excitrldor
~ provoc un potencial de accin bajo condiciones de n:pnso
. , lo puede hacer durante el potencial de inhibicin postsinp-
iJCa (fig. 21-4). Un segundo tipo de inhabilitacin es la inhibi-
cin p resinptica, descrita por primera vez para fibras senso-
rules que entran a la mdula espinal, do nde las te rminadones
acitadoras hacen sinapsis llamadas axoaxnicas (descritas ms
.ielante). Cuando se activan, las sinapsis axoaxnicas disminu -
w n la cantidad de transmisor emitido desde las te rminales de las
libras senso riales. Es interesante que los receptores inhibitorios
presinpricos estn presentes en ca~ i todas las terminales presi-
aapticas del cerebro, aunque las sinapsis axoaxnicas parecen
RS tringidas a la mdula espinal. En el cerebro, el transmisor se
dis tribuye hacia las sinapsis vecinas pa ra activar a los receptores
presinpticos.
SITIOS DE ACCiN FARMACOLGICA
Todos los frmacos que actan sobre el SNC, de manera vir-
rual, producen sus efectos por modificacin de algn paso en l<l
tra nsmis i n qu mica sinptica. La figu ra 21-5 incluye algunos de
los pasos que se pueden modificar. Esas acciones dependientes
de transmisores se pueden dividir en categoras presinptica y
postsin ptica.
mV E E
1 1 Umbral
-70
--- ---
IPS P
Tiempo_
FIGURA 21 -4 Interaccin de las sinapsis excitadora e inhibitoria. A
la Izq uierda se aplica un estmulo supraumbral a una va exctadora (El
'1 se provoca un potencial de accin. A la derecha, se aplica ese mismo
estimulo poco despus de activar una via inhibitoria (1), lo que da como
resultado un potencial inhibitorio postsln~ptico (l PSP) que impide que
el potencial de excitacin alcance el umbral.
CA PTULO 21 Introduccin a la farmawloga en el SNC 36 1
Los f rmacos que actan sobre la sntesis., almacenamiento,
metabolismo y em isin de neurotransmisores se encuentran en
la categora de presinpticos. La transmisin sin:.ptica puede de-
primirse por bloqueo de la sntesis o el ;Imacenaje de transmiso-
res. Por ejemplo, la reserpina causa agotamiento del tran"misor
de las sinapsis monoamnicas por interferencia con su almacena-
miento intracelular. El bloqueo del catabolismo del transmisor
dentro de la terminal nerviosa puede aumentar su concentracin
)' se ha comunicado que incrementa la cantidad de transmisor
liberado en cada impulso. Los frmacos tambin pueden altcl1lr
la emisin del transmisor. El l'Stimulante anfetamina indue{' la
liberacin de catecolaminas desde sinapsis adrenrgicas (caps. 6
)' 32), La capsaicina prodllce libcr.1cin del pptido, su~landa P.
desde neuronas sensoriales y la toxina tetnica bloq u.eu lu cmi
si6n de transmisores. Despus de que se ha liberado un tnmsmi-
sor hacia la hendidura sin:.ptica .~ u accin termina por capl,dn
o degradacin. Para la muyor parte de los neurotransm1 sores h~y
mecanismos de captrlcin ~n la terminal sinplica y lambill en
las clulas de neuroglia d rcunclantes. La colin3, por ~jempln,
impide la captadn de catecolaminas en las sinapsi.'! adrel lrg,icas
y as potencia la accin de esas amina.~. Sin embargo, la aceti\co-
lino. se inactiva por degnldaci n enmtka, no por recaptadcin.
Las anticolinesterasas impiden la degradacin de la ~cetilc\J l illU
y, por tanto, prolongan su ac<.:it'H!. No se ha encontrado un meca-
nismo de captacin para ninguno de los numerosos pptidos dd
SNC y an time que dCll1o str"r~e ~i la degrrldJcin en?'im~\tic<t
especfica termina con I ,u:dn ..1e los tra mmisorc~ peptidicos.
En la regin poslsinptica el receptor del transmi:;o!" prQvee
el sitio primario de accin farmacolgica. Los hirmacos pueden
actuar como agonistas de neurotransmisores, como los opiod~s,
si mula n la accin de la encefali na, o pueden bloquear la nll1-
cin del receptor. El antagon ismo dd receptor es un mecanismo
comun de accin de los frmacos ~n el SNC. Un ejemplo es el
bloqueo del receptor del transmisor inhibitorio, glicina, pClT la
estricnina, que reC:Jka la accin convulsiva de la stlst<1ncla e ilus-
tm cmo el bloqueo de un proceso inhibitorio causa excitacin.
Los frmacos tambin pueden actuar en [arma dir ect ~ sohre 1::1
conducto inico de lo~ n.'c~'plore's ionotrpicos. Por ejemplo, lo~
barbitricos pueden ingresar y hl()quear al conducto de mue.hos
recep tores ionoln'ipico.~ excitadores. En el caso de los recepto-
res metabotrpicos, los frmacos pueden actuar en cualquiera
de los sigu ientes a la uni n del frmaco con su receptor. Tal \'('z
el mejor ejemplo es provisto por las metilxa ntinas, que pueden
modificar las respuestas de lo.~ neurot ransmisores Illt'diads por
el segundo mensajero, cAMPo A concentraciones altas la~ IIlC -
lilxantinas elevan la concentracin de cAMP por bloqueo de su
metabol ismo, y as, prolongan su acci n.
El concepto usual de la sinapsis es que act a como una vl-
vula, con transmisin unidireccional de la informacin. Sin
emb:"lrgo, hoy se sabe que la sinapsis puede generar seales que
re troalimentan hacia la te rminal presinptica para modificar la
emisi n de tra nsmisores. Los endocanabino ides son el ejem-
plo mejor demostrado de tales seales retrgradas. La actividad
postsin ptica lleva a la sinlesis y liberacin de endoca nabinoi-
des, que despus se unen a receptores en la terminal presinpti-
ca. Aunque se ha propuesto du rante mucho tiem po al gas, xido
ntrico (NO), como mensajero relrgrado, an no se compre nde
bien su participacin fisiolgica en el SNC.
La selectividad de la accin de frmacos en el SNC se b~sa casi
por completo en el hecho de que se usan diferentes transmiso-
res por diversos grupos de neuronas. Es ms, esos tra nsmisores
362 SECC i N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Sntesis Metabolismo
~AI~,",j)
0
,
Captacin
Receptor
lConduc,a~cia iOlca@
FIGURA 2 1-5 Sitios de accin fa rmacolgi ca. Esquema de los pa,os por los que los frmacos pueden alterar la transmisin sinptica. <D poten-
cial de acc in en una fibra presinptica; a> sntesis del transmisor; ~ almacenaje; metabolismo; ~ emisin; tl recaptacln en la terminal nerviosa
captacin llnterior de un.1 clula de la gUa; ~ degradacin; {f; receptor para el tra nsmisor; ~ aumento o disminucin de la conductancla jnica il
(idos por el rco::eptol; :!I' seal retrgradll.
ti menudo se segreg.1n en sistemas neuro nales que participan en
fun ciones ampliamente d iversas Jd SNC. Sin tal segregacin se-
ria mposible IlluJificar en forma selectiva la func in del SNc' in-
duw ~i hubiera un frmaco que funcionara sobre un solo sistema
de ncurolransmisln. El que tal segregacin ocurra ha provisto a
los ncurodentificos de U II aburdaje farmacolgico poderoso para
analiz.ar la funcin del $NC y tril lar trastornos patolgicos.
IDENTlFICACION
DE LOS NEUROTRANSMISORES
CENTRALES
Puesto qu<'! la selectividad fanlla co!gica se basa en el hecho de
que dif<'!rentes V1S utilizan transmisores diversos, un propsito
primario de los "lleurofarmacJogos" es identific<u 10$ lnl.llsmi-
SOTes en las v i\!5 del SNC. El establecimiento de que una sustan-
cia quimico es un transmisor ha ido bastante ms dificil en las
s iIlapsi~ centrales que en las perifricas. Se han establecido los
siguienus criterios para la identificacin de los transmisores.
Localizacin
Los abordajes que Se han utilizado para comprobar que un
lransmisur que se sospecha se encuen tra en la terminal prO'si-
nptica de la va en estudio incluyen anlisis bioqumicos de las
concentraciones regionales de los transmisores que se suponen
y tcnicas inmunocitoqumicas para enzimas y pptidos.
Clula de la gla
o
Degraoacin
Emisin
Para determina r si la sustancia se libera de una regin partia
lar, a veces puede hacerse la coleccin local (in vivo) dellq
extracelular. Adems. se pueden estimular rebanadas de ti -
cerebral il! vitro en fo rma elctrica o qumica y cua ntificar
su~tanda s liberadas. Para determinar si la emisin es impon.
te para la transmisin sinptica es primordial establecer que
es dependien te del calcio.
Simulacin sinptica
Finalmente, la aplicacin de la sustancia que se sospecha
producir una res puesta que simule la accin del transmiil.
emitido por cstimulacin nerviosa. Es ms, la aplicacin de
antagonista selectivo debe bloquear la respuesta. La micro:
to foresis. que penn ite la administraci n muy localizada de
fr maco, ha sido una tcn ica valiosa para determinar la ac
de los transmisores. Por la complejidad del SNC, el antago,
mo farmacolgico especifico de una res'puesta sinptica prl
una tcnica en particular poderosa para la identifi cacin de
tra nsmisores.
ORGANIZAClON CELULAR DEL CEREBRO
Casi todos los sistemas ne uronales en el SNC se pueden
vid ir en dos amplias categoras: jerrquicos e inespecificos
difusos.

Sistemas jerrquicos
Incluyen todas las vas directamente involucradas en la per-
o:epcin sensorial y el control motor. Las vas estn en general
claramente delineadas, constituidas por grandes fibras mielini-
zadas, que a menuqo conducen potenciales de accin a una velo-
o dad de ms de 50 mis. La informacin por lo general es fsica
~ ocurre en descargas de potenciales de accin. En los sistemas
sensoriales la informacin se procesa en forma secuencial por
integraciones sucesivas en cada ncleo de relevo de su va hacia
b corteza. Una lesin de cualquier vnculo incapacita al sistema.
Dentro de cada ncleo y en la corteza hay dos tipos de clulas:
neuronas de relevo o proyeccin y neuronas de circuito local
6g. 21 -6A). Las neuronas de proyeccin que forman las vas
de interconexin transmiten seales en distancias largas. Los
cuerpos celulares son relativamente grandes y sus axones emi-
ten colaterales que se ramifican en forma amplia en la vecindad
de la neurona. Esas neuronas son excitadoras y sus influencias
.sinpticas que involucran a receptores ionolrpicos son de muy
corta duracin.
A
Estimulacin ante rgrada
e interaccin recurrente
B
Interaccin a)(oaxnica
Estimulacin antergrada
Neuronas de
circuito local
Neuronas
de relevo
"""
)~(
Neuronas
de relevo
(
FIGURA 21 -6 Vas en el sistema nervioso central. En A se
muestran las partes de tres neuronas de relevo (azul) y dos tipos
de vas inhibitorias, recurrente y de alimentacin antergrada. Las
neuronas inhibitorias se muestran en gris. En Bse muestra la va
cargada de la inhibici n presinptica donde el a)(n de una neurona
inhibitoria (gris) hace sinapsis con la termina l a)(nica de una fi bra
excitadora (azu l).
CAPfTUlO 21 Introduccin a la farmacologa en el $:-..tC 363
El transmisor excitador liberado de esla clwa es, en la mayor
parte de los casos, glulamato. Las neurona~ de circuitos locales
por lo general son ms pequerias que las de proyeccin)' sus
axones se ramifican en la vecindad inmediata del cuerpo celular.
La mayor parte de esas neuronas es inhibiloria y emite GABA
o glicina. Hacen sinapsis principalmente sobre el cuerpo celular
de las neuronas de proyeccin, pero t.lmbin pueden hacerlo en
dendritas de ncuronas de proy\xcin y enlre dla~ mismas. Do~
tipos comunes de vas para estas neuronas (fig. 21 -6A) inLlu-
yell las de retroalimentacin recurrente y las ,k alimentacin
antergrada. Una clase especial de neuronas de circuito local en
la mdula espinal hace sinapsis axoaxniCHs en hI> tenIlin(\l e~
de axones sensoriales (fig. 21 -6B). En algLlllas vas sensoriales.
como las de la retina y el bulbo olf.1torio, las neuronas de dl'-
(uito local eu rcalid<ld pucdm care\:~T de 1I11 ,i.'.ll Yemilir 111.:1.1-
rotransmisores desde sinapsis dendrticas en forma gradual , en
ausencia de potenciale~ de accin .
Aunque hay un" gran variedad de conexiom:s sin.pticl~ en
estos sislemas jerrquicos, el hecho de que esa~ neuronas usen
un nlunero limitado de transmisores indica que cualqllier mu-
nipulacin farmaco lgica mayor dd sistema tendr un cfecto
profundo en la excitabilidad global del SNC. Por ejemplu, el blu-
queo selectivo de receplores GABA A por un frmaco, corno una
picrotoxina, produa convulsiones genemlizadas. As, aunque el
mecanismo de accin de la picroloxiua es cspedco de bloqueo
de los efectos de GABA, el efecto funcional global pMece ser b<ls-
tante inespedfico. dado que la inhibicin sim-ptica mediada por
GABA es muy utilizada en el cerebro.
Sistemas neuronales inespecficos o difusos
Los sistemas neuronales que contienen una de dos monoaminas,
noradrenalina, dopamina o S-hidroxitriptamina (scrotonina),
proveen ejemplos de e&.1 categora . Algl1nas vas que emanan
de la formacin reticular y posiblemente algunas que contienen
pptidos tamhin entran en eSa categoria. Tales ~istem<ls ditle-
ren en formas fundamenlales de los jerr4uico~ y lo~ si~tema~
noradrenrgicos sirven para ilustrar las diferencias.
Los \:uerpos de clulas noradrengicas se eIKuenlran prin-
cipalmente en un grupo compacto de clulas llamado loclls ce-
rleo (ncleo azul), locali7.ado en la materia gris centrul pontina
caudal. En la rala, el nmero de neuronas en ese grupo (dular es
pequeo, de casi 1 SOO, a cada lado del cerebro.
Debido a que esos axones son finos y no midinados. tie-
nen una conduccin de casi 0.5 mIs, muy lenta. Los axones se
ramifican en forma repetida y son extraordinariamente diver-
gentes. Las ramas de la misma neurona pueden nervar varias
partes diferentes desde el punto de vista funciona l del SNC. En
la neocorteza esas fibras tienen una organizacin tangencial y,
por tanto, pueden influir sobre grandes superficies de la corte-
za en forma monosinptica. El patrn de inervacin por fibras
noradrenrgicas en la corteza y los ncleos de los sistemas je-
rrquicos es difuso y esas fibras forman un porcentaje muy pe-
queo del nmero total en la zona. Adems, los axones tienen
crecimientos peridicos llamados varicosidades que contienen
grandes cifras de vesculas. En algunos casos esas varicosidades
no forman contactos sinpticos, lo que sugiere que se puede
emitir noradrenalina en una forma ms bien difusa, como ocu-
rre con la inervacin adrenrgica autonmica del msculo liso.
Esto indica que los sitios efectores celulares de esos sistemas es-
------ --
----- --
364 SECCIN V frmacos q ue actan en el sistema nervioso cenlral

tn determinados en gran pa rte por la localizacin de los recep-
tores, ms que por la de los sitios de liberacin. Finalmente, casi
todos los neurotransmisores utili zados po r sistemas neurona-
les difusos, incluida la 110radrenalina, actan tal vez de mane-
ra exclusiva en receptores metabotrpicos y, por tanto, inician
efectos sinpticos du raderos. Con base en estas observaciones,
es claro que los sistemas monoamnicos no pueden conduci r
tipos especficos de informaci n topogrfica; ms bien se de-
ben abarcar grandes reas del SNC de manera simultnea yen
una fo rma bastante unifo rme. No es de sorprender entonces
que estos sistemas se hayan sealado en funcion es globales tales
como el suei.o y el despertar, la atencin, el apetito y los estal
emocionales.
NEUROTRANSMISORES CENTRALES
Se ha aislado un gran nmero de molculas del encfalo; en
~uad ro 2 1-2 se enumeran estudios reali1..ados con diversos ~
todos que sugieren que tales sustancias son neurotransmisons.
A continuacin se presenta un breve resumen de la evde:
disponible para estos compuestos.

CUADRO 21-2 Resumen de la farma cologia de 105 neurotransmisores en . Isist, me ne rvioso ce ntral
Subrlpos de receptores Antagonistas
Tra n sml50f Anato ml. y flgonJUl5 pnf.rido5 del r.<eptor Mecanismos

Acetiltolina Cuerpos celulares en todos los Musca/lnlcos (MI): Pire-nct-plna, atropina Excitadores:! conductanc la de K" :
niveles; coneJllones largas y musca/loa iIP,. DAG
cortas

Muscarinicos (M): Atropina, Inhibito rios: i conductancla de K-

muscarlna, bet aneco l metoctramln a 'cAMP

Sinapsi$ de c\!lulas de Rel'lShaw- Nlcotlnlcos: nicotina Dihid ro-3-erltroldlna, Excitadores: i conductancla de

motoneuronas bung aroto)(l na (l cat iones

Oopamina Cuerpos celulares en todos D, Fenotiaclnas Inhibitorios (?): t cAMP

los nllleles; conexiones cOltas,
intermedias y largas

Di bromocripina Fenoiacinas, Inhibitor ios (presinc'lpticos): J.

butirofenonas Ca H ; Inhibitorios (postsinc'lpticosJ .
conductancia de K+, J, cAMP

GARA Interneu ronas raqudeas y GABA_: musclmol Bicuculina, Inhibitorios: i conductancla de Ct

~uprarraqu(dus invo lucradas picrotoxln a
en la Inhibicin pres inptica y
postsln,jptlca

GABAe: ba clofeno 2.oH ~clofeno In hibitorios (presiniipt lcos): J.

conductancia de Ca l - : Inhlbltorlos
(poruinpticos): t conductancla dt

GluamalO Neuronas de relevo en todos IlIS N-metll-o-aspartato 2-amin o-5-fosfovalerato,

"
Excitadores: i conductancla de
niveles y algunas interneuronas (NMOA): NMOA dizocilpina cationes, en particular Cal~

AMPAAMPA CNQX Excitado res: i conductancla de

cationes

( ai Mto, cido calnico,

cido d omoko

Metabotr6plcos: ACPD, MePG Inhibitorios (p resinptlcos): J,

quisqualate conduetancia de ea l ', J, cAMP;
excit<ldores: J, conductancla de K-
t IP)'OAG

Glicina Intemeuronas raquldeas y Taurin a, alanina ~ Estr ic nina Inhibitorios: t conductancla de a-

algunas in terneuronas de tallo
ce rebral

S-hld roxltriptam lna Cuerpos celul ares en el 5-HTu : L5D Metergolina, Inhibitorios: i conductanda de K-
(serotonlna ) mesencfalo y la p rotuberancia espipe rona .!.cAMP
anular se proyectan a IOdos los
niveles

(eo
 CA PITULO 21 Introduccin ala farmacologa en el S:-;C 365

CUADRO 21 -2 Resumen de la farmacologa de neurotransmisores en el sistema nervioso central. (Continuacin)

Subtipos de rece ptores Antagonistas

Tranlmlsor Anatoma y agonistas preferidos del receptor

Ketanseri n Excltadores:.t condu ctancia de K' ,

i IP" DAG

5-HT,: 2-metil -5-HT Ondansetr6n Excit adores: i condudancia de

cat iones

ExCi tadores:.t conductancia de K-

Noradrenallna Los cuerpos celulares en la ,: fen llefrina Prazosina Excltadores:.t condudancia de K+,
protuberancia anular y el ta llo i IP" DAG
cerebral se proyectan a todos
105 niveles

~: clonidina Yohimbin a Inhibitorios (presinpt ic05):

.t conductancia de Ca H : inhibitorios:
i conductanci a de K+ ,.t cAMP

~,: isoprolere'!nol, Atenolol, practolol Excit adores: conductancia de K' ,

dobutamina tcAMP

(3,: albu terol Butoxamina Inhlbltorlos: pueden involucrar T

en la bomba el Ktrognic~ de sodio,
T cAMP

Histamina Clu las en el h ipot lamo H, : 2(m-fl uorofen il) - Mcpiramin~ Excitado/es: J. co nduct 311cla de K ,
ve ntral anterior hlst aml na t IP DAG
"
H,' dimapril Rilnit idina Excitadores:! conductan( ia de K ,
i cAMP

HJ: R-o.-metil-hlstamina Hoperamida Autoneceptores inhibito riO!>

P'ptldos oploldes Cuerpos celul ares en todos Mu: bendorfina Naloxona Inhibitol ios Ip rcsinptiCO'lil!
los niveles; conexiones largas conductancla de Ca H , ! cAMP
'1 corta s

Delta: encefallna Naloxona In hlblt orlos (po~t~i n pti co~): t

cond u ctil nci~ de K~ , 1 ,AMI'

Kap pa: d inorflna Naloxon a

Taq ukininas Neuronas sensoriales NK1: sust ancia P, ster Aprt'Pitanl Ex cit3dOles:.J, conductancla de K
primarias. cuerpos celulares en metlico, aprepitant i IP)'DAG
todos los niveles; conexiones
largas y cortas

NK2

NKl

Endocanablnold es De amp li a d istribu ci n CB1 : anandam ida, Rlmonabant Inhlblt orlos (preslnptlcos):
2-araquido nilglicerol .J, cond uctan cla de (a' - ,.t cAMP

NoI~: se han Identlfkado mucllos otros transmisores c!ffiu~ les (va", textol.
ACPO, lTCVlJ-l-~mlno-<lcI~ntil- l.3- dic~rboxilalO; AMPA, OL-(l- amino-3-hidroxl-S-metIlSOl<nol-4-proplooalo; cAMPo monofosfal Oclclko de wnoslna; CQNX. 6-clano-lnltrOqul-
noulln;l-2.). dloroa; OAG. dlac llglicffO!; IP3. trffosl"alo ele Inosilo/; LSD. dietilamida del Addo Ilsrgico; MCPG; ll-metil-4-urboxlf!ffiilglldna.

Aminocidos
lAs aminocidos de inters primario para el farmaclogo en -
tran en dos categoras: el cido glutamato, y los neutros, glicina y
GA BA. Todos estos compuestos se encuentran en concentracio-
nes elevadas en el SNC y son modificadores de la excitabilidad
neuronal, potentes en extremo.
A. Glutamato
La transmisin sinptica excitadora es mediada por el glul ama -
10, presente en concentraciones muy altas en las vesculas sinp-
ricas de excitacin (- 100 mM) . El glutamato se emite hacia la
hendidura presinptica por exocitosis dependiente de CaH (fig.
21 -7). El glutamato liberado acta sobre los receptores poslsi-
npticos de glutamato y se elimina por transportadores de glu-
366 SECCIN V Frmacos quc actan cn el sistcma nervioso central

A
Glutamlna
l G/I/taminasa

~
Glutamato Na+,Ca"

Glutamlna ~

.-_. . .'. ~

l Sintotas8
de glvtamina
Glulttmato , ) ~ '

..
. .. ..

.'

~.
~

AMPAA
B

FIGURA 21-7 E~ uema de una slnapslsde glutamato. La glutamlna se Importa a la neurona glutamatrgica (A) y se convierte en glutamato
accin de la gluraminasa. Elglutamato se concentra entonces en las veslculas por el tramportador de g!utamato vesicular. Al liberarse hacia la
sls el glutamato puede interactuar con los conductos de receptores ionotr6picos AMPA y NMDA (AMPAR, NMDAR) en la densidad postsinpticiI
y con receptores metabotrpicos (MGluRJ en la clula postslntlptlca (B). La transmisin sintlptica termina por transporte activo del glutilmato haal
unil (lul~ de la glla vecina (e) por un transpo rtador de glutamato. Se sintetiza glutamina a partir de ste por accin de la sintetasa de glutamina
exporta al axn glutamatrgico. En [Ol se muestra un moot!lo del conducto del complejo receptor de NMDA constituido por una protena tetralT8 '"
que se loma permeable iI Na ' y Ca' t cuando se une a una molcula de glutamato.

tamato presentes en las clulas de la gla circundantes. En estas
ltimas el glutamato se convierte en glutamina por accin de la
sintetasa de glutamina emitida por las clulas de la g1la, capta-
da por la terminal nerviosa y convertida otra vez en glutamato
por accin de la enzima glutaminasa. La elevada concentracin
de glutamato en las vesculas sinpticas se logra por accin del
transportador vesicular de glutamato (VGLUT, vesicular gil/-
rama/e /ransporter) .
Casi todas las neuronas que se han estudiado son excitadas
intensamente por el glutamato, por activacin de receptores io-
notrpicos y metabotrpicos. quese han caracterizado ampliamen-
te por clonaci n molecular. Los receptores ionotrpicos pueden
dividirse en tres subt ipos con base en la accin de agonistas selec-
tivos: cido a -amino-3-h idroxi -5-metilisoxazol-4-propinico
(AMPA, a -amino-3-hydroxy-S-merllyliroxawle-4-propionic (Icid),
cido cainico (kA, kainic acid) y ,1\l-metil-D-aspartalo (NMDA,
N-mcthyl-D-aspn rrate). Todos Jos receptores ionotrpicos estn
formados por cuatro subunidades. Los receptores de AMPA,
presentes en todas las neurona$, son heterotetrmeros ensam-
blados de cuatro subunidades (GluAl -GluA4). Gran parte de los
receptores de AMP contiene la subun idad GluA2 y es permea-
ble a Na I y K'' , pero no a Ca2+. Algunos receptores de AMPA,
por lo general presentes en neuronas inhibitorias, carecen de la
subunidad GluA2 y tambin son permeables a CaH .
Los receptores de cainato no se encuentran distribuidol
manera tan uniforme como los de AMP A Yse expresan en
centraciones altas en el h ipocampo, el cerebelo y la mdula
pina!. Estn constituidos por un nmero de combinaciona ..t:!
subunidades (GluK l -GluK5). Aunque GluK4 y GluK5 no -
den formar conductos por s mismos, su presencia en el recq' ..,
cambia su afinidad y cintica. A semejanza de los receptores. ~
A.i\fPA, los de cainato son permeables a Na+ y K+ Y en _
combinaciones de subunidadcs tambin pueden ser perme:a..,..t
a Ca1+.
Los receptores de NM DA son tan ubicuos como los de A.\tr ..j
presentes esencialmente en todas las neuronas del $NC.
los receptores de NMDA requieren la presencia de la subunio.-:J
de GluKl. El conducto tambin contiene una o dos subu ni~ .
NRl (GluN2A-D). A diferencia de los receptores de AN
cainato, todos los receptores de NMDA son muy perrneabb. ,
Cal - as como a Na '" y K'' . La funcin del receptor NMO,
controlada por varias vas entramadas. Adems de la u:
glutamato, el conducto tambin requiere la uni n a glicink
un sitio separado. No se ha definido la participacin fisi
de la unin a glicina porque el sitio de la glicina parece sal
ante concentraciones ambientales normales de la misma.
diferencia clave entre los receptores de AMPA y cainalO pcIl'
lado y los receptores de NMDA por el otro, es que la acti'
 - - - - . . = =- - - - - - - - - - - -
.;5d receptor de AMP A Y cainato produce abertura del conducto
ante el potencial de membrana en reposo, en tanto la activacin
dd receptor NMDA no. Esto se debe al bloqueo dependiente del
woI.taje del poro de NMDA por el Mg l extrace1ular. Cuando la
.eurona est fuertemente despolarizada, corno ocurre con la ae-
Q\";lcin intensa de la sinapsis o por la activacin de las sinar-
m \"fenas, el Mg H se expulsa y el conducto se abre. As, hay
dos requerimientos para la abertura del conducto del receptor
de NMDA: el glutamato debe unirse al receptor y la membra-
Da debe despolarizarse. El aumento en el Cal+ intracelular que
.acompaa a la abertura del conducto produce un reforzamiento
duradero en la fortaleza sinptica que se conoce como poten-
ciacin a largo plazo (LTP, long-term potelltiatioll). El cambio
puede durar muchas horas o incluso das y en general se acepta
romo mecanismo celular importante que subyace al aprendizaje
v la memoria.
Los receptores metabotrpicos de glutamato son receptores
xoplados a protena G que actan de manera indirecta sobre
ronductos incos a travs de esas protenas. Los receptores me-
tabot rpicos (mGluRI y mGluR8) se diyiden en tres grupos (1,
D YIII). Se ha perfeccionado una yariedad de agonistas y antago-
nistas que interactan en forma selectiva con diferentes grupos.
Los receptores del grupo I por lo general se localizan despus de
b sinapss y se cree que causan excitacin por activacin no se-
lectiva de un conducto catinico. Estos receptores tambin act-
\dn a la fosfolipasa e, que lleva a la emisin del Cal intracelular
mediada por IP J" En cambio, los receptores de los grupos II y III
por lo general se localizan en las terminaciones nerviosas presi-
npticas y no como autorreceptores inhibitorios. La activacin
de esos receptores causa inhibicin de los conductos de CaH
que ocasiona inhibicin de la liberacin de transmisores. Estos
receptores se activan slo cuando la concentracin de glutamato
aumenta a cifras altas durante la cstimulacin repetitiva en la
sinapsis. La activacin de tales receptores origina inhibicin de
la adenilato ciclasa y disminuye la generacin de cAMPo
La membrana postsinptica en sinapsis excitadoras est en -
grosada y se conoce como densidad postsinptica (PSD, postsy-
naptic dcnsity); (fig. 21 -7). fsta es una estructura altamente
compleja que contiene receptores de glutamato, protenas sea -
lizadoras, protenas estructurales y protenas del citoesqueleto.
Una sinapsis excitadora usual contiene receptores de AMPA,
que por lo comn se localizan en la periferia, y receptores de
~M DA que se concentran en el centro. Los receptores de cai-
nato estn presentes en un subgrupo de sinapsis excitador, pero
se desconoce su localizacin exacta. Los receptores metabotr-
picos de glutamato (grupo 1) que se localizan apenas afuera de
la densidad poslsinptica, tambin estn presentes en algunas
sinopsis excitadoras.
B. GABA Yglicina
El GABA Y la glicina son neurotransmisores inhibitorios que
por lo general se emiten desde interneuronas locales. Las inter-
neuronas que emiten glicina se restrin gen a la md ula espinal
}' tallo cerebral, en tanto las que emiten GABA estn presentes
en todo el SNC, incluida la mdula espinal. Es interesante que
algunas interneuronas en la mdula espinal emiten GAHA y gli-
cina. Los receptores de esta ltima son estructuras pentamricas
permeables a CI~ de manera selectiva. La estricnina, que es un
convulsivo potente en la mdula espinal y se utiliza en algunos
venenos para ratas, bloquea de manera selectiva a los receptores
de glicina.
---
CAPTULO 21 Introduccin a la farmacologa en el SNC 367
Los receptores de GABA se dividen en dos tipos principales:
GABA", yGABA s . Los potenciales postsinpticos inhibitorios en
muchas zonas del cerebro tienen un componente rpido y uno
lento. El componente rpido es mediado por receptores GA1M A
Y dlento por receptores G ABAs- La diferencia en la cintica
proviene de las diverge ncias en el acoplamiento de los recepto-
res a los conductos inicos. Los receptores de GABA A son iono -
trpicos y, a semejanza de los de glicina, se trata de estructuras
pentamricas con permeabilidad selectiva a Cl~, receptores que
se inhiben en forma selectiva por la picrotoxina y la bicuculna;
ambas pneden producir convulsiones generalizadas. Se han clo -
nado muchas ms subunidades de receptores de GABAA ; eslo
contribuye a la gran diversidad en la farmacologa de tales re-
ceptores, que [os hace objetivos de frmacos clnicamente tiles
(cap. 22). Los receptores GABA s son metabotrpicos, activados
selectivamente por el frmaco antiespasmdico, baclofeno. s -
tos se acoplan con las protenas G, que de acuerdo con su localiza-
cin celular, inhiben Jos conductos de CaH o activan los del K+.
El componente GABAn del potencial postsinptico inhibitorio
se debe a un aumento selectivo de la conductancia de K . Ese
potencial inhibitorio postsinptico es de duracin prolongada y
lento, porque el acoplamiento de la activacin del receptor con
la abertura del conducto K+ es indirecto y tardo. Los recepto -
res de GAIlA B se localizan en la regin perisinptica y, po r tanto,
necesitan la liber;lcn de GABA n desde la hendidura sinptica.
Los receptores GA BAI) tambin se encuentran en las terminales
aXllicas de muchas sinapsis excitadoras e inhibitor\as. En este
caso el GABA se dispersa sobre los receptores GA nA K prcsinp -
ticos e inhibe la liberacin de transmisores por inhibit;;in de los
conductos de CaH , Adems de su acoplamiento a los conuuctos
inicos, los receptores de GABAB tambin inhiben u la adenilalo
ciclasa y disminuyen la prodllccin de cAMPo
Acetilcollna
La acetilcolina fu e el primer compuesto identifica do fa rmJco-
lgicamente como transmisor en el S)jc. Eccles mostr a prin -
cipios del decenio de 1950 qu e se bloljueaha la c.\ci tacin de las
clulas de Rcnsha ....' por colaterales axnicas motoras w lu m-
dula espinal por efecto de antagonistas nicotnicos. Es ms, las
clulas de Renshaw eran en extremo sensibles a tales agonistas.
Esos experimentos fueron notables por dos motivos. Primero, ~u
xito temprano de identificacin de una ~inapsi5 central fut
seguido por el desaliento debido a que sigu.i simdo la nica
sinapsis central de la que se conoca un tran smisor hasta fin a-
les del decenio de 1960, cuando se obtuvieron datos compambles
de GAHA y gliCina. En segunJ lug,\", la sinapsis cob teral del
a.xn motor es an uno de los ejemplos mejor docum enTados
de una sinapsis nicotnica colinrgica en d SNC de los mamfe-
ros, a pesar de la distrihuciilIl bastante ampliu de lu~ receplores
nicotnicos, segn se ha dt fnido por estudios de hibridacin
in si/u. Casi IOdas las respuestlls del SN C a la (lcdilcoli na MJll
mediadas por una gran familia de receptores rnuscarnicos f1CO -
pIados a la protena G. EnlIluy pocos silios la aceti1coJina caU$a
inhibicin lenta de la membrana por la activacin del subti po
M2 de receptores, qut abre los conductos de potasio. Una accin
muscarnica baSTa nte ms amplia en respuest.a a la acelilcolina eb
la de excitacin lenta, que en algunos casos es mediada por rc-
ceptores M . Tales efectos muscarn icos son mucho ms lentos
que los efectos n icotnicos en las clulas de Renshaw o los de los
aminocidos. Es ms, esta excitacin muscarnica M es inusual
368 SECCIK V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
porque la acetilcolina la produce disminuyendo la permeabili-
dad de la membrana al potasio, por ejemplo, proceso opuesto a
la accin de transmisin convencional.
Varias vas contienen aceti!colina, incluyendo las neu ronas
del neoestriado, el ncleo seplal medial y la formaci n reticular.
Las vas colinrgicas parecen tener una participacin importan te
en las funcio nes cognitivas, en especial la memoria. La demencia
presenil de tipo Alzheimer se vincula segn informes con una
prdida importante de neuronas colinrgicas. Sin embargo. se
ha cuestionado la especificidad de esa prdida porque las con-
centraciones de otros transmisores putativos, p. ej., somatoslati-
na, tambin estn disminuidas.
Monoaminas
Las monoaminw; incluyen las catecolaminas (dopamina y nor-
adrenalina) y la 5-h idroxitriptam ina. Aunque estos compues-
tos toStan presenles en cantidades muy pequeas en el SNC, se
pueden localizar utilizando mtodos histoqumicos en extremo
sensibles. Tales via.~ son ~itins de accin de muchos tarmacos;
por ejemplo, los estimulantes del SNC, cocana y anfetamina,
parecen actuar principalmente en la~~inap~s catecolaminicas. L.1
cocana bloquea la recaptacin de dopamina y noradrenalina, en
tanto las anfetaminas causan emisin de esos transmisores de las
terminales presinpticas.
A. Dopamina
Las principales vias que con tiene dopamina son la proyeccin
que enlaza la sustancia negra COII el /lL"Ocstriado}' la que hace 10
propio con la regin tegmentarirt ventral y las estructuras mbi-
cas, en particular la corteza. La accin teraputica del farmaco
antiparkinsoniano levodop" se vincula con la primera regin
(cap. 28), en tanto la accin teraputica dc los frmacos ami-
psicticos ~e cree que se vincula con est<\ ltima (cap. 29). Las
neuronas que contienen dopamina en el hipotlamo ventral tu-
berobasal tienen participacin importante en la regulacin de
la fun cin hipotalamohipofisaria. Se han identificado cinco re-
ceptores de dopamina y entran en dos categoras: similares a DI
(DI Y Ds) y similares a D2 (D1 D J, D.). Todos los receptores de
dopamina son metabotrpicos. Este neurotransmisor en general
ejerce una accin inhibitoria lenta sobre las neuronas del SNC,
que se ha caracterizado mejor en las de la sustancia negra que
contienen dopamina, donde la activacin del receptor D2 abre
los conductos de potasio a travs de una protena de acopia-
miento G.
B. Noradrenalina
La mayor parte de las neuronas noradrenrgicas se locaBza en
el locus cerleo o la regin tegmentaria lateral de la formacin
reticular. Aunque la densidad de las fibras que inervan diversos
sitios difiere de manera considerable, la mayor parte de las re-
giones del SNC recibe impulsos noradrenrgicos difusos. Todos
los subtipos de receptores noradrenrgicos son metabotrpicos.
Cuando la noradr('lHina se al-'lica a las neuronas puede hiper-
polarizarlas por aumento de la conductancia de potasio. Ese
efecto es mediado por receptores <X, y se caracteriza en forma
ms amplia en neuronas del locus cenileo. En muchas regiones
del SNC la noradrenalina en realidad aumenta los impulsos ex-
citadores por mecanismos directos e indirectos. El mecanismo
ind irecto implica desinh ibicin, esto es, se inhabilitan neuronas
inhibitorias de circuito local. El mecanismo directo implica el
bloqueo de la conductancia del potasio que hace ms lenta la
descarga neuronal. De acuerdo con el tipo de neurona ese efecto
es mediado por receptores <X l o [l La facilitacin de la transmi-
sin sinaptica excitadora est en concordancia con muchos de
los procesos conductuales que se cree involucran vas no radre-
nrgicas, como por ejemplo la atencin y la excitacin.
C. 5-hidroxitriptam ina
Casi todas las vas de la j -hidroxitriptamina (5-HT. serotonina)
se originan desde neuronas en el rafe o las regiones de la lnea
media de la protuberancia anular y la porcin superior del tallo
cerebral. La 5-HT est contenida en fibras no mielinizadas que
inervan de manera difusa casi todas las regiones del SNC, pero
la densidad de tal inervacin vara. La 5-HT acta en ms de una
docena de subtipos de receptores. Excepto por el receptor 5-HT),
todos son metabotrpicos. El receptor 5-HT) ionotr6 pico ejerce
una accin excitadora rpida en un nmero muy limitado de si-
tios del SNC. En casi todas las regiones del SNC, la 5-HT tiene
una fuerte accin inhibitoria mediada por receptores 5-HTI ... y
est relacionada con la hiperpolarizacin de la membrana causada
por un aumento de la conductancia del potasio. Se ha encontrado
que los receptores de S-HIlA y GASAs activan el mismo grupo
de conductos de potasio. Algunos tipos celulares se excitan lenta-
mente por 5- HT debido a su bloqueo de los conductos del potasio
a travs de receptores 5-HT2 o 5- HT4 Pueden ocurrir acciones
excitadoras o inhibitorias en la misma neurona. A menudo se ha
especulado que las vas de S-HT pueden estar involucradas en las
alucinaciones inducidas por elLSD (cido lisrgico), puesto que
este compuesto puede antagonizar las acciones perifrica~ de la
5-HT. Sin embargo, el L.'iD no parece ser un antagonista de 5-HT
en el SNC y aun puede observarse una conducta usual inducida
por LSD despus de que se destruyen los ncleos del rafe en los
animales. Otras funciones reguladoras propuestas de neuronas
que contienen 5-J-1T incluyen sueo, temperatura, apetito}' con-
trol neuroendocrino.
Pptidos
Se han descubierto varios pptidos que producen efectos noto-
rios en la conducta de los animales y la actividad de neuronas
individuales. Muchos de ellos se han localizado con tcnicas de
inmunohistoqumica e incluyen a los pptidos opioides (p. ej.,
encefalinas, endorfinas), neurotensina, sustancia P, somatosta-
tina, colecistocinina, polipptido intestinal vasoactivo, hormona
liberadora de tirotropina y neuropptido Y. Como en el sistema
nervioso autnomo perifrico, los pptidos a menudo coexisten
con un transm isor no peptfdico convencional en la misma neu-
rona. Un buen ejemplo de los abordajes usados para definir la
participacin de esos pptidos en el SNC proviene de estudios de
la sustancia P y su vinculo con fibras sensoriales. Tal sustancia
est contenida en pequeas neuronas s~nsoriales primarias no
mielinizadas de la mdula espinal y el tallo cerebral, que la em i-
ten y causan un potencial postsinptico excitador lento en las
neuronas efectoras. Se sabe que esas fibras sensoriales transmi-
ten estimulas nocivos y, por tanto, es sorp rendente que, aunque
los antagonstas del receptor de la sustancia P pueden modificar
la respuesta a ciertos tipos de dolor, no impiden la misma. El
glutamato, que es emitido con la sustancia P desde esas sinapsis,
al parecer tiene una func in importante en la transmisin de es-

wnulos dolorosos. La sustancia P ciertamente participa en mu-
.:has otras funciones porque se encuentra en mltiples regiones
id SNC que no tienen relacin con vas del dolor.
Casi todos estos pptidos se encuentran tambin en estruc-
::aras perifricas, incluyendo las sinapsis y se describen en los
~tul os 6 y 17.
xido ntrico
El SNC contiene una cantidad sustancial de la sintetasa de xi-
.;30 ntrico (NOS, nitric oxide synthase) , que se encuentra dentro
~ ciertas clases de neuronas. Esa NOS neuronal es una enzima
M:tivada por calcio-calmodulina, y la activacin de receptores
&! NMDA que aumenta el calcio intracelular da lugar a gene-
racin de xido ntrico. Aunque se ha establecido claramente
la. utilidad fisiolgica de este ltimo en el msculo liso vascular,
su participacin en la transmisin y plasticidad sinpticas sigue
siendo motivo de controversia. Tal vez el ejemplo ms slido de
b intervencin del xido ntrico en la sealizacin neuronal
del SNC ocurre en la depresin a largo plazo de la transmisin
sinp tica en el cerebelo.
Endocanabinoides
E1 principal ingrediente psicoactivo de la planta Cannabis sativa,
el ..9-tetrahidrocanabinol (..9 - THC), acta en el cerebro princi-
palmente activando un recepto r especfico de canabinoides, el
CB]" Los receptores CB se expresan en altas concentraciones
en muchas regiones cereb rales y se localizan principalmente en
terminales presinpticas. Varios Jpidos cerebrales endgenos,
incluidos la anandamida y el 2-araquidonilglicerol (2-AG), se
ha n idelltificado como li gandos de CB I , que no se almacenan
(como los neurotransmisores clsicos) sino que se sintetizan r-
pidamente por las neuronas en respuesta a la despolarizacin y
subsiguiente entrada de calcio. La activacin de receptores me-
tabotrpicos (p. ej., por acetilcolina y glutamato) tambin puede
promover la formacin de 2-AG. Adems, en contraposicin a
los neurotransmisores comunes, los canabinoides endgenos
pueden actuar como mensajeros retrgrados en las sinapsis. Se
emiten desde neuronas postsinpticas y viajan de retorno a tra-
vs de la sinapsis activando los receptores CB ] en las neuronas
presinpticas, lo que suprime la emisin de transmisores. Dicha
supresin puede ser transitoria o duradera, dependiendo del pa-
CAPTULO 21 Introduccin a la farmacologa en el SNC 369
trn de actividad. Los canabinoides pueden afectar la memoria,
la cognicin y la percepcin del dolor por ese mecanismo.
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, -

Frmacos
sedantes-hipnticos
Anthony J. Trevor, PhD y Walter L. Way, MD
CASO CllNICO
En su revisin m dica anual, una maest ra de enseanza media
de 53 aos man ifiesta que ha tenido difi cul tades para dormir-
se y que despus de lograrlo despierta varias veces durante la
noche. Esto ocurre casi todas las noches }' est interfiriendo
con su desempeo laboral. Ha intentado varios remedios para
el sueo de los que se venden sin receta, pero fueron de poca
ayuda y ella experimenta "sensacin de resaca" en el da si
guiente a su uso. Su estado de salud es bueno en general, no
Que un frm aco pertenezca a la clase de sedantes-hipnticos
indica que puede causar sedacin (con alivio concomil<mle de
la ansiedad) y que favorece el sueo. Debido a que ha y varia -
cin qumica considerable en este grupo de frmacos, su c1asi-
FARMACOLOGA BAslCA DE LOS SEDANTES-HIPNOTICOS
Un sedante eficaz (agente ansi oltico) debe aminorar la ansie-
dad y ejercer un efecto calmante. El grado de depresin del
sistema nervioso central causado por un sedante debera ser
mfn imo, en concorda ncia con su efi cac ia teraputica. Un fr-
maco hipntico debe producir somnolencia y alentar el inicio
y mantenimienlo de un estado de sueo. Los efectos hipn-
ticos involucran una depresin ms pronunciada del s~ t e ma
nervioso central que la sedacin y esto se puede lograr con
muchos frmacos de esa clase simplemente con aumenlO de la
dosis. La depresin de la fu ncin del sistema nervioso central
dependiente de las dosis graduales es una caraClerstica de casi
todos los sedan les-hipnticos. Sin embargo, los frmacos indi-
viduales difieren en la relacin entre dosis>, grado de dep resin
del sistema nervioso ce ntral. En la figura 22-1 se muestran dos
CAPITULO
tiene sobrepeso y 110 toma frmac os de prescripcin . Heue cf
descafein ado pero slo una taza por la maana; sin emb ur~o ,
ingiere hasta seis latas de bebidas de cola de d ieta al d a. Toma
un vaso de vino con la com ida vesperti na pero no le guStan las
bebidas en mayor graduaci n alcohlica. Qu otros aspectos
de los antecedentes ele esta pacie nle de~ca ra conocer su mdi -
co? Qu medidas teraputicas SOII apropiadas para ella ? Qu
frmacn () f rmacos prescribira?
fkacin ~e basa en los usos c!fn!cos mh que en las similitudes
estructuralts. Los estados de ansIedad y los tnlstornos del sueu
son problem as frecuentes y los frmacOS sedantes - h ipnlicu~ se
prescriben ampliamente en todo el mundo.
- - - _.......-
ejemplos de tales relacion es de dosis-respuesta. Ln pen die 11te
lineal para el f:\nnaco A es comn a muchos de 10$ h i p n tko ~
sedantes antiguos, incluyendo burbililr1cos y aknhole6. Cun
tales frma cos el aumentu a Ulm ~iosis mayor de la necesaria
para la hipnosis puede llevar a un estado de anl'stesia gelll'-
ral. A dosis toduva mayores esos scdantes-hipnlicos pueden
deprimir los ce ntros respiratorios y V3somotores en el lmll}()
raqudeo y causar coma y muerte. La desvincin de 11 11a rela-
cin de dosis-respuesta li neal, como se muestra con el f!l. rma-
co B, requiere pro porcionalmente mayures dosis para alcanl..ar
una depresi n del sistema nervioso central mAs profnndll que
la hipnosis. Este parece ser el caso de li.1s benzodia7.cpinas y
ciertos hipnticos ms recientes que tienen un mecfH1l sl1lo de
accin similar.
371
372 SECCIN V Frmacos q ue actan en el sistema nervioso cenlral

Coma 'e--------------------------..----., Clasificacin qumica

Las benzodiazepinas son sedantes-hipnticos muy utilizados.
Anestesia Todas las estructuras que se muestran en la figura 22-2 co-
z
rresponden a las 1,4-henzodiazepinas y casi todas contienen
'"o;e / ~ F rmacoB
un grupo carhoxamida en la posicin 7 de la estructura anular
Hipnosis
heterodclica. Se requiere un radical en la posicin 7. como un
9 h.algeno o un grupo nitro. para la actividad sedante-hipntica.
~I Sedacin Las estructuras del triazolam y alprazolam incluyen la adicin de
una anillo triazlico en la posicin 1,2.
En la figura 223 se muestran las estructuras qulmicas de
algunos sedantes-hipnticos ms antiguos y de uso mellaS fre-
cuente, que incluyen varios barbitricos. La glutetimida y el
Dosis creciente
meprohamato tienen una estructura qumica diferente pero son
FIGURA 22-1 Curvas de dosis respuesta de dos sedanteshipntl- prcticamente equivalentes a los barbitricos en sus efeClos far-
cos hipotticos. macolgicos. Rara vez se usan. La clase de sedantes-hipnticos

/e2HS
e Hr e H2-N
H:e o " I o \ 2
"1e", N~ e "5
k4-lI

el
'\ 5ijN r{
el
ij",
o o-CF v
N

el
10
Olllzepam Clorodlacepxldo
'"
Flurazepam

o o o

~~ ~~o" ~--Y0"
'\
< ~N
", "

r .el

I ~)I
/ '/
el el el
""v.
'"
Oeamellldlazapam Oxazepam
"'" Lorazepam

"oC ",e

o:::J
o
'1 I '1 I
.~ ~"
~"J el : I
CI /~~

N0 2 ~"
'/ el ,-:::
1
~ ~
Nllrazepam Trlazolam
"'"
Alprazolam

fiGURA 22-2 Estructura qufmlca de las benzodiazepinas.

 CAP(TULO 22 Farmacos sedantes-hipnticos 373

o
HN]x
~HN
" R"
o 2 ,
3 4 ~: R2;- CH-CH;:CH 2-CH; R2:- CH - CH 2- CH 2- CH S
, O
1 1
CH, CH,
Ncleo de los Pentobarbital Secobarbltal Fenobarbital
barbitricos

o C 3H1 O
o 11 1 ~
H2N-C- O- CHrC-CH:rO- C- NH 2
1
CH,

Glutetimida Meprobamato Hidrato de cloral

FIGURA 22-3 Es truclU ra qumiu de algunos barbitricos y otros sedantes-hipnticos.

tam bin incluye compuestos de estructura qumica m s simple, La liposolubilidad tiene una participacin important e en la
como el etanol (cap. 23) y el hidrato de cloral. dete rm inacin de la velocidad a la que un sedante-hipntico
En fechas recientes se han introducido varios frmacos con particular penetra al sistema nervioso central, propiedad cau-
estructuras qumicas nuevas para utilizarlos en trastornos del sante del inicio rpido de los efectos de triazolam. tiopental (cap.
sueo. El zolpidem , una imidazolpiridina, el zaleploll, una pim- 25), y los h ipnticos ms recie ntes en dicho sistema.
zolonpirimidina y la eszopiclona, una cidopirrolona (fig. 224),
aunque estructuralmente no relacionados con las benzodiaze-
pi nas, comparten un mecanismo de accin similar, como se
describe m s adelante. La eszopiclon a es el enantim ero (S) de
lopiclona, un frmaco hipntico disponible fuera de Estados
Unidos desde 1989. El ramelteon, un agon ista del re<:eptor de
melatonina, es un frmaco h ipntico nuevo (vase el recuadro
Ramelteon). La buspiro na es un agente ansiolitico de inicio len-
10 cuyas acciones son bastantes d iferentes de las de los sedantes-
hi pnticos convencional es (vase el recuadro Buspirona). Zolpide m
Otra5 clases de frmacos que ej ercen efectos sedantes inclu-
ye n a los antipsic6t icos (cap. 29) y muchos antidepresivos (cap.
30). Estos ltimos se usan en la act ualidad ampliamente para
N- ce -CHa
I
el tratam iento de los trastornos crnicos de ansiedad. Ciertos CHr CH)
antihistaminicos, incluidos hidroxizina y proml'lacina (cap. 16)
ta mbin son sedantes. Dichos age ntes por lo general tambin
tie nen efectos notorios sobre el sistema nervioso autnomo pe-
rif rico. Ciertos frma cos 3ntih istamnicos con efectos sedantes
estn disponibles como tratamien tos auxiliares para el sueilU
que se obtienen sin receta.

Zaleplon
Farmacocintica
A. Absorcin y distribucin
Las velocidades de absorcin oral de sedantes-hipnticos difie-
re n con base en varios factores. que incluyen la lipofilicidad. Por
ejemplo, la abso rcin de Iriazolam es en extremo rpida}' la de
diazepam y el meta bolito activo del c1oracepato es ms rpida
que la de otras benzodiazepi nas de uso frecuente. El doracepato,
un profrmaco, se convierte a su forma activa, desmetildia~epa111
(nordiazepam), por hidrlisis cida en el estmago. Gran parte
Eszopiclona
de los barbitricos y otros ms antiguos sedantes-hipnticos, asi
como los hipnticos ms recientes (eszopiclona, zaleplon. 7.01-
pidem ), se abso rben con rapidez hada la sangre despus de su FIGURA 224 Estructu ras quimicas de los hipnticos mui
administracin oral. recientes.

374 SECCIN V l'rma1;\)~ que actan m d sistema nervioso ccntral
Ram~lt~on
Se cree que los receptores de melatonina participan en el man-
tenimiento de los ritmos circadianos que subyacen al ciclo vigi-
lia-1ueo (cap_ 16). El ramelteon, un Mrmaco hipntico nuevo
prescrito especficamente para pacientes con dificultad para
conciliar el sueo, es un agonista de los receptores de melatoni-
na MT1 y MTllocalizados en los ncleos supraquiasmticos del
cerebro. El frmaco no tiene efecto directo sobre la neurotrans-
misin GABArgica en el sistema neNioso central. En estudios
por polisomnografa de pacientes con insomnio crnico, el ra-
melteon disminuy la urgencia del sueo persistente sin efectos
sobre la estructura del sueo, insomnio de rebote o sntomas
sign ificativos de abstinencia. El frmaco se absorbe con rapidez
despus de su administrilcin orill y se somete al metabolismo
de primer paso amplio, con la formacin de un metilbolito activo
con vid" medi" ms prolongada (2-5 h) que el frmaco origina l.
La isotorma CYP1A2 del citocromo P450 se encarga principal-
mente del metabolismo del ramelteon, pero tambin participa
la isoforma CYP2C9. El frmaco no debe usarse en combinacin
con inhibidores de CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacina, fluvoxamina,
tacrina, zileuton) o CYP2C9 (p. ej., f1uconazol) y deben usarse con
precaucin en pacientes con di sfuncin heptica. La rifampicina
induce al sistema CYP y disminuye notoriamente la concentra-
ci6n plasmtica de ramelteon y su meta bolito activo. Los efectos
adversos del ramelteon incluyen mareo, somnolencia, fatig a y
cilmbios endocrinos, ils como disminucin de la testosterona
y ilumento de la prolactina. El ramelteon no es una sustancia
controlada.
lodos h~ sedantes-hipnticos atraviesan la barrera placenta-
ria durante el embarazo. Si se administran sedan les-hipnticos
antes del parto, esto puede contribuir a la depresin de las fun-
ciones vitales del recin nacido. los sedantes-hipnticos tam-
bin son detectables en la leche materna y pueden ejercer efectos
depresores en el lactante.
B. Biotransformacin
Es necesaria la transformacin metablica a sustancias ms hi-
drosolubles para la depuracin de los sedantes-hipnticos del
cuerpo. Los sistemas enzimticos de metabolismo de f rmacos
en los microsomas del hgado son los ms importantes a ese res-
pecto, por lo que la vida media de eliminacin de estos frmacos
depende sobre todo de la velocidad de su transformacin meta-
blica.
1. Benzodiozepinos_ El metabolismo heptico contribuye a
la depuracin de todas las benzodiazepinas. Los patron es y las
velocidades del metabolismo depe nden de los frmacos indi-
viduales. Casi todas las benzodiazepinas presentan oxidacin
microsmica (reacciones de fase I) que incluyen la N-desal-
quilacin y la hidroxilacin aliftica catalizada por isoenzimas
del citocromo P450, en especial CYP3A4. Los metabolitos se
conjugan despus (reacciones de fase JI) para formar glucu-
rnidos que se excretan en la orina. Sin embargo, muchos
metaboli tos de fase 1 de las benzodiazepinas tienen activi-
dad farmacolgica, algunos con vida media prolongada (fig.
22 -5). Por ejemplo, el desmetildiazepam, que tiene una vida
-
Buspirona
La buspirona tiene efectos ansiolticos selectivos y sus carac-
ter(sticas farmacolg icas son diferentes de las de otros frma -
cos descritos en este captulo. La buspirona alivia la ansiedad
sin causar efectos seda ntes-hipnticos o eufricos notorios. A
<:liferencia de las benzodiazepinas, el frmaco no tiene propie-
dades anticonvulsivas o relajantes musculares. La buspirona
no interacta directamente con sistemas GABArgicos. Puede
ejercer sus efectos ansiolticos por accin como agonista par-
cial en receptores cerebrales 5-HT1A pero tambin tiene afi-
nidad con los receptores D2 de dopa mina en el cerebro. Los
pacientes tratados con buspirona no muestran ansiedad de
rebote o signos de abstinencia ante su interrupcin sbita. El
frmaco no es eficaz para bloquear el sndrome de abstinencia
aguda resultante del cese abrupto de benzodiazepinas u otros
sedantes-hipnticos. La buspirona tiene mnima tendencia de
abuso. A diferencia de las benzodiazepinas, los efectos ansiol-
ticos de la buspirona pueden requerir ms de una semana para
establecerse, lo que hace al frmaco inadecuado para el trata-
miento de los estados de ansiedad aguda y se usa en estados
de ansiedad generalizada pero es menos eficaz en los t rastor-
nos de pnico.
La buspirona se absorbe con rapidez por va oral pero pre-
senta metabolismo extenso de primer paso por reacciones de
hidroxilacin y desalquilacin para formar varios metabolitos
activos. El principa l metabolito es la 1-(2-pirimidil)-piperacina
(l -PP), que tiene acciones bloqueadoras de receptores adre-
nrgicos a 2 y que penetra al sistema neNioso central para al-
canzar concentraciones ms altas que el frmaco origina l. No
se sabe qu participacin tiene la ' -PP en las acciones centra-
les de la buspirona. La vida media de eliminacin de la bus-
pirona es de 2-4 h y la disfuncin heptica puede hacer ms
lenta su depuracin . La rifampicina, un inductor del citocromo
P450, disminuye la vida media de la buspirona; los inhibidores
de CYP3A4 (p. ej., eritromicina, cetoconazol, jugo de toronja,
nefazodona) pueden aumentar notoriamente sus co ncentra-
ciones plasmticas.
La buspirona causa menos alteracin psicomotriz que las
benzodiazepinas y no afecta las destrezas de conduccin de
automviles. El frmaco no potencia los efectos de los sedan-
tes-hipnticos convencionales, el etanol o los antidepresivos
tricclicos y los pacientes de edad avanzada no parecen ser ms
sensibles a sus acciones. Pueden presentarse dolor torcico
inespecfico, taquicard ia, palpitaciones, mareo, nerviosismo, si-
bilancias y sntomas gastrointestinales, as como las parestesia s
y una constriccin pupilar dependiente de la dosis. La presin
arterial tal vez se eleve significativamente en pacientes que reci-
ben inhibidores de la MAO. La buspirona tiene categora B de la
FDA en cuanto a su uso durante el embarazo.
media de eliminacin de ms de 40 h, es un metabolito activo
del c1o rodiacepxido, diazepam, prazepam y c1oracepato. El
alprazolam y el triazolam presentan hidroxilacin alfa y los
rnetabolitos resultantes parecen ejercer efectos farmacolgi -
cos breves debido a que se conjugan con rapidez para formar
glucurnidos inactivos. La vida media breve de eliminacin
del triazolam (2-3 h) favorece su uso como h ipntico ms que
como sedante.
 CAPfTUtO 22 Frmacos sedantcs-hipn tico~ 375

Clorodlacepxido Diazepam Prazepam Cloracepato (inactivo)

Desm etilclorodiacepxido'

Demoxepam
\ 1/ Desmetildiazepam ' Alprazolam y tl'iazolam

l
Oxazepam *
l
Metabolitos al/ahidloxi'

Flurazepam
Hldroxielil-
~ flurazepam '
J
CONJUGACiN
~ ~----- Lorazepam

~ Desalquil- /
flurazepam-

EXCRECiN
URINARIA

FIGURA 22- 5 Biotransformacin de las benzodlazepinas. Se sealan l os f~rmacos disponibles para uso cln ico en va rios pases;* metabolito activo.

La formacin de metabolitos activos ha compl icado los estu-
dios de fa rmacocintica de las benzodiazepinas en seres huma-
nos porque la vida media de eliminacin del frmaco original
puede tener poca relacin con los efectos farmacolgicos en
cuanto al tiempo. Las benzodiazepinas, cuyo frmaco original o
metabolito activo tien e vida media prolong<lda, son las que con
toda probabilidad causarn efectos acumulativos con mltiples
dosis. Los efectos acumulativos y residuales como la SQmnolell-
ca excesiva parecen menos problemticos con frmacos como
el esta7.0lam. oxazepillll y lorazepam, que tienen vida media re-
lativamente breve y se degradan dirKtamente a glu,"urnidos
inactivos. En el cuadro 22-1 se enumeran aguna.~ propieebdes
farm~\ coc inticus de bcnzodiazepin as selectas. El mduuolismo
de vari:lS benzodiazepinus de uso frccucnlf.:, que incluyen dia.-
zeparn, rnidazolam y triazolam, es afectado por inhibidorcs c
inductorcs de las isoe l1 zima~ hepticas P450 (cap. 4).

CUADRO 22 -' Propiedades farmacocjnticas de algunas benzodiazepinas y los hipnticos

ms recientes en seres humanos

Frmaco T.....' (hl t' (11 {h) Comentarios

Alp razolam '-2 12-15 AbSOlcl6n oral rpida

Clolodiacepxldo 2-4 15..'lO Met3bolitos 3ctivos. blodisponibllidad efl tica por inyeccin 1M

Cloracepa to 1-2 (nordlazepaml 50-100 ProMrmaco: hidrollzado en fOlma activa en el estm.ago

Diazepam ' -2 20-80 Metabolitos activos: blod isponibilidad errtica por inyeccin 1M

Eszoplclona 6 Melabolitos activos menores

,..
Flurazepam '-2 40-100 Metabolitos activos con vida media prolongada

Lorazepam 1020 Sin metabofitos activos

Oxazepam 2-4 10-20 Sin metaboli to s activos

Temazepam 2-' 10-40 Absorcin oral lenta

Triazolam 2-' IUpldo Inicio, breve duracin de accin

Zaleplon Degradado a travs de la desr.idrogenasa de aldeh dos

Zolpidem
",-, '-2

1.5-3,5 Sin meta bolitas activos

'Tiempo ha.ti alcanzar la con<~tracl6n 5angulnN mxilNl.

'Inclu~ vida media M 10i plfKpales meuboltos.
376 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
2. Barbitricos. Con excepd n del fenobarbital, se excretan
slo cantidades insignificantes de barbitricos sin cambios. Las
principales vas metablicas implican oxidacin por enzimas
hepticas para formar alcoholes, cidos y cetonas, que aparecen
en la orina como conjugados glucurnicos. La tasa global del
metabolismo heptico en seres humanos depende del frmaco
individua\' pero (con excepcin de los tiobarbitricos) suele ser
lento. La vida media de eliminacin de secobarbital y pentobar-
bital es de 18 a 48 h en individuos diferentes. La vida media de
eliminacin del fenobarbital en seres humanos es de cuatro a
cinco das. Las dosis mltiples de estos agentes pueden llevar a efec-
tos acumulativos.
3. Hipnticos ms recientes. Despus de la administracin
oral de la frmula estndar, zolpidem, el frmaco alcanza cifras
plasmticas mximas en 1.6 h. Una frmula de liberacin bif-
sica extiende las cifras plasmticas hasta por casi 2 h. El zolpidem
es degradado con rapidez a meta bolitas inactivos a travs de la
oxidacin e hidroxilacin por enmas IK' pticas del citocromo
P150, que incluyen a la isoenzima CYP3A4. La vida media de
eliminacin del frmaco es de 1.5-3.5 h, con disminucin de la
depuracin en pacientes de edad <lv<ln7.ada . El 7.a leplon es de -
gradado a metabolitm inadivos principalmcnte por la oxidasa
de aldehdos heptica y en parte por la isoforma CYP3A4 del
citocmmo P450. La vida media del frmaco es de casi 1 h. Con-
vendra disminuir la dosis en pacientes con alteracin hepti-
ca r en los de edad avanzada. La dmetidina , que inhibe tanto
a la deshidrogenasa de aldehdos como a la CYP3A4, aumenta
notoriamente la concentracin plasmtica mxima de 7.aleplon.
I..J. eszopiclona es degradada por las enzimas hepticas del citocro-
1110 P450 (en especial CYP3A4) para formar el derivado N-xido
in.Ktivo y la desmetileszopiclona, con actividad dbil. La vida
medi.'! de la eszopiclona es de casi fi h Yse prolonga en individuos
de edad avanzada y en presencia de inhibidores dc la CYP3A4
(p. ej., (etoconazol). Los inductores de la CYP3A4 (p. ej ., rifam-
picina) aumentan e! metabolismo heptico de eszopiclona.
C. Excrecin
Los metabolitos hidrosolubles de los sedantes-hipnticos, for -
mados principalmente por conjugacin de metabolitos de fase
1, se excretan sobre todo a travs del rin. En la mayor parte
de los casos, los cambios en la funcin renal no tienen un efecto
notorio sobre la eliminacin de los frmacos originales. El fe-
nobarbital se excreta sin cambios en la orina hasta cierto grado
(20-30% en seres humanos) y su tasa de eliminacin puede au-
mentar significativamente por la alcalinizacin de la orina, lo
que se debe en parte a la mayor ionizacin a pH alcalino, ya que
el fenobarbital es un cido dbil con pK. de 7.4.
D. Factores que afectan la biodisponibilidad
La biodisponibilidad de los sedantes-hipnticos puede tener in -
fluencia de varios factores, en particular de las alteraciones de la
funcin heptica resultantes de enfermedades, aumentos o de-
crementos de la actividad de enzimas microsmicas inducidos
por frmacos (cap. 4).
En pacientes de edad muy avanzada y aquellos con hepatopa -
ta grave, la vida media de eliminacin de estos frmacos a me-
nudo aumenta de manera significativa. En tales casos, las dosis
mltiples normales de esos sedantes-hipnticos pueden causar
efectos excesivos en el sistema nervioso centraL
La actividad de las enzimas microsmicas hepticas del me-
tabolismo de frmacos puede aumentar en pacientes expuestos
a ciertos sedantes-hipnticos ms antiguos a largo plazo (induc-
cin enzimtica, cap. 4). Los barbitricos (en especial el feno -
barbital) y el meprobamato con toda probabilidad causarn este
efecto, que puede dar lugar a un aumento de su metabolismo
heptico, as como el de otros frmacos. La mayor biotransfor-
macin de estos agentes farmacolgicos, como resultado de in -
duccin enzimtica por los barbitricos, es un mecanismo po-
tencial subyacente de alteraciones fa rmacolgicas (cap. 66) . Por
el contrario, las benzodiazepinas y los hipnticos ms recientes
no cambian la actividad enzimtica del metabolismo heptico
de los frmacos con el uso continuo.
Farmacodinamia de las benzodiazepinas,
los barbitricos y los hipnticos ms
recientes
A. Farmacologa molecular del receptor GABAA
Las benzodiazepinas, los barbitricos, el zolpidem, el zaleplon,
la eszopiclona y muchos otros frmacos se unen a componentes
moleculares del receptor GABA.~ en las membranas neuronales
del sistema nervioso central. Este receptor, que acta como con -
ducto del ion cloruro, es activado por el neurotransmisor inhi-
bitorio GABA (cap. 21).
El receptor GABA A tiene una estructura pentamrica ensam-
blada en cinco subunidades (cada una con cuatro dominios de
extensin en la membrana) seleccionadas a partir de clases poli-
peptdicas mltiples (ex, p, y, 8, E, 1t, p, ete.). Se han identificado
mltiples subunidades de varias de estas clases. p. ej., seis a dife-
rentes, cuatro Py tres y. En la figura 22-6 se muestra un modelo
del complejo macromolecular del conducto de iones cloruro de!
receptor GABA . \.
Una isoforma importante del receptor GABA A que se encuen-
tra en muchas regiones del cerebro consta de dos subunidades
a l ' dos P y una "'(l. En dicha isoforma los dos sitios de unin
2
de GABA se localizan entre las subunidades al y P2 adyacen-
tes y la bolsa de unin para benzodiazepinas (e! sitio BZ del
receptor GABA A ) se encuentra entre las subunidades 0:. 1 y 12.
No obstante, los receptores GABA~ en diferentes zonas del
sistema nervioso central constan de varias combinacione~ de
subunidades esenciales y las benzodiazep inas se unen a muchos
de ellos, incluyendo las isoformas del receptor que contienen
las subunidades a 2, 0:. 3 y o:.s. Los barbitricos tambin se unen
a mltiples isoformas del receptor GABA A pero en sitios dife-
rentes de aquellos con los que interactan las benzodiazepinas.
A diferencia de las benzodia7.epinas, el zolpidem, e! zaleplon y
la eszopiclona se unen ms selectivamente debido a que dichos
frmacos interactan slo con isoformas del receptor GABA~
que contienen sub unidades a l. La heterogeneidad de los recep-
tores GABA A puede constituir la base molecular de las variadas
acciones farmaco lgicas de las benzodiazepinas y los frma -
cos relacionados (vase recuadro: Heterogeneidad del receptor
GABA y selectividad farmacolgica).
A diferencia de! GABA mismo, las benzodiazepinas y otros
sedantes-hipnticos tienen baja afinidad por los receptores
GABA B que son activados por el frmaco espasmoltico baclo-
fn (caps. 21 y 27) .

cr
G
A
BA
2-J
, .
GASA
- ~ Benzodiazepinas
Flumazenil
Extracelular
,~;~
lf~,
..JlI~
Barbitricos
Intrace lular
Conducto inico
FIGURA 22-6 Un modelo del complejo mac fomolecular re ceptor
GABA.: conducto de Ion cloro. Una glucoproteina heterooligomrica,
com plejo constit uido por cinco o m s subunidades d ist ribuidas en la
membrana. Mult iples formas de subunldades ((, Il y"{ se d isponen en
diversas combinaciones pentamricas, de manera que los receptores
GABA... muest ran heterogeneidad mole<ular. El GASA parec e interCld U(lr
en dos sitios entre las subu nida~ (t y~, desencadenando la abertura
de los conductos de d o ro, con hiperpola rizacin resulta nte de la
membrana. La unin de las benzodiazepinas y los f rmacos hipnticos
ms recientes, como el zolpldem, ocurre en un solo sitio entre las sub-
unidades IX y y, lo que facilita el proceso de abertura del conducto del
ion cloro. El antagonista de benzodlazeplnas, fl umazenil, tm bin se
une en ese sitio y puede revertir los efe<:tos hipnticQ5 del zolpidem.
N6tese que esos sitios de unin son dife rentes de los de los barbitricos
(vase tambin el te)(to y el re<:uadro: La versatilidad del complejo re-
ceptor GABA-conducto de cloruro).
B. Neurofarmacologfa
El GABA (cido aminobutrico y) es un neurotransmisor inhi-
bido r import ante en el sistema nervioso central (cap. 21). Lo~
estudios dc clectrofisiologa mostraro n que las benzodiazepinas
potencian la inhibicin GA I3Argica en todos los niveles del
neuroeje, incluidos mdula espinal, hipotlamo, hipocampo,
sustancia negra, cortezas cerebelosa y cerebral. Las benzod ia-
zepinas parecen au mentar la eficacia de la inhibicin sinplica
GABArgica. Las benzodiazepinas no sustituyen al GABA pero
parecen aumentar sus efectos por mecanismos alostricos sin in -
flui r d irectamente en los rece ptores GA BA Ao la abertura de los
cond uctos de cloro relacionados. El au mento de la conductancia
del ion d oruro ind ucido por la in teraccin de benzodiazepinas
con GABA toma la fo rma de u n aumento en la frecuencia de
eventos de abertura del conducto.
Los barbitricos tambin facilitan las acciones del GABA en
mltiples sitios del sistema nervioso central, pero a diferencia
de las bcnzodiazepinas, parecen aumentar la du racin de aber-
tura de los conductos de cloro controlados por GABA. En altas
concentraciones, los barbitricos tambin pueden ser GABAmi-
mticos, con activacin directa de los conductos de cloro. Esos
efectos implican un sitio de unin o varios, diferentes de los co -
rrespondientes de las benzodiazepinas. Los barbit ricos son me-
n os selectivos en sus acciones que las benzodiazepi nas, porque
tambin deprimen las acciones del neurotransmisor excitador,
CAPfTUI.O 22 Frmacos sedantes-hipnticos 377
Heterogeneidad del receptor GABA
y selectividad farmacolgica
Los estudios en roedores con bloqueo gnico han mostrado
que las acciones farmacolgk as especficas producidas por las
benzodiazepinas y otros frmacos que reg ulan la fu ncin del
GASA tienen influencia de la composicin de las subunidades
ensambladas para formar el receptor GASA.... Las benzodiazepi
nas interactan principalmente con receptores GASAAcerebra-
les, donde las subunldades a (1 , 2, 3 Y 5) tienen un fragmento
conservado de histidina en el dominio N-terminal. Las cepas de
ratones donde se Insert una mutacin puntu1 de conversin
de histidina en arglnlna en la subunidad a 1 muestran resistencia
a los efectos sedantes y amnsicos de las benzodiazepinas, pero
los de ansilisls y relajacin muscular se mantienen en gr<m par-
te sin cambio. Estos animales tambin carecen de respuesta a
las acciones hipnticas del zolpidem y el zaleplon, frmacos que
se unen de manera selectiva a receptores GASA ... que contienen
subunidades ((1 . En contraste, los ratones con mutaciones selec-
tivas de hlstid ina-arginina en las subunidades ~ o ~ de los re-
ceptores GASA... muestra n resistencia selectiva a los efectos an-
siolticos de las benzocliazepinas. Con base en estudios de este
tipo se ha sugerido que las subunidades a 1 de los receptores
GASA... median los efectos de sedacin, amnesia y atxicos de
las benzodiazepinas, en tanto las subunidades ~ y ~ partici
pan en sus acciones anslolitk as y relajantes musculares. Otros
estudios de mutaciones han llevado a sugerir que un subtipo lis
participa en al menos algo de la alteracin de la memoria causa-
da por las benzodiazepinas. Debe recalcarse que esos estudios
que involucran la manipulacin gentica del receptor GASA ...
hacen uso de modelos de roedores de las acciones ansiolitica5 y
amnsicas de los frmacos.
cido glutmico. por unin al receptor AM PA. Los barbitricos
ejercen lambin crcclO~ de membrana no sinpticos en paralelo
de ;Jqudlus sobre In trnnsmisin d(' GABA Y glutamato. Estos
sitios mll ltiples de accin de los barbitricos pueden ser la base
de su capacidad de induccin anestsica quir rgica compl eta
(C;Jp. 25) y de los efectos depresores centrales mas pronuncia-
dos (que originan su bajo margen de seguridad) en co1l1par.u:in
con las benzodiazcpinlls y los hipnticos mas recientes.
C. Ligandos del sitio d. unin
de las benzodiazepinas
Los componentes de la macromolcula receptor GABAA-con-
dueto de ion cloruro que actan como sitios de unin de ben-
zod iazepinas, muestran heterogeneidad (vase el recuadro: La
versatiljdad del complejo receptor GABA -conductodecloruro).
Se han comunicado tres tjpos de interacciones ligando-receptor
de benzodiazepinas: 1) los agonistas facilitan las acciones de
GASA, lo que ocurre en mltiples sitios de unin BZ en el caso
de las benzodiazepi nas. Como se seal antes, los frma cos no
benzodiazepinicos, zolpidem, zaleplon y eszopiclona, son ago
nistas selectivos en los sitios BZ que contienen una subunidad
a j . Se ha propuesto la existencia de ligandos agonistas endge-
nos a los sitios de unin BZ porque se han aislado sustancias
qumicas similares a benzodia7..epinas del tej ido cerebra] de ani -
males que nu nca recibieron esos frmacos. Tambin se ha de-
mostrado la presencia de molculas no benzodiazepinicas que
378 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
La versatilidad del complejo receptor
GASA-conducto de cloruro
El complejo macromolecularGABAI\-conductode cloruro es uno
de los ms verstiles aparatos de respuesta farmaco lgica en el
cuerpo. Adems de las benzodiazepinas, los barbitricos y los
hipnticos ms recientes (p. ej., zolpidem), muchos otros frma-
cos con efectos en el sistema nervioso central pueden modificar
la funcin de este receptor ionotrpico importante, lo que inclu-
ye al alcohol y ciertos anestsicos intravenosos {etomidato, pro-
pofoD adems del tiopental. Por ejemplo, etomidato y propofol
(cap. 25), parecen actuar selectivamente sobre los receptores
GASA A que contienen subunidades ~2 y ~j' este ltimo que se
considera el ms importante con respecto a las acciones hipn-
tica y relajante muscular de esos agentes anestsicos. Se cree
que el esteroide anestsico allaxalona interacta con los recep-
tores GABA A y tambin puede ser el sitio de accin de algunos
anestsicos voltiles (p. ej., halotano). Casi todos esos agentes
facilitan o simulan la accin de GASA. No obstante, no se ha
demostr<ldo que dichos frm<lcos <lcten exclusivamente por
ese mecanismo. Otros frmacos usados en el tratamiento de los
trastornos convulsivos influyen indirectamente en la actividad
del complejo macromolecular GABA~-co n ducto de cloruro, por
inhibicin del metabolismo de GASA (p. ej., vigabatrina) o de la
recaptacin del transmisor (p. ej., tiagabina). Los agentes exci-
tadores del sistema nervioso central que actan en el conducto
de cloro incluyen picrotoxina y bicucu lina, frmacos convulsivos
que bloquean directamente el conducto (picrotoxina) o interne-
ren con la unin de GASA (bicucul ina).
tienen afinidad por los sillas Bl dd receptor GABA A en el ce-
rebro humano; 1) los antagonistas se tipifican por el derivado
benzodiazepnico sinttico, flumazenil, que bloquea las acciones
de las benzodiazepinas, la eszopidona, el zaleplon y el zolpidem,
pero no antagoniza las acciones de los barbitricos, meproba-
mato o etanol. Ciertos neuropptidos endgenos son tambin
capaces de bloquear la interaccin de las benzodiazepinas con
los sitios de unin Bl y 3) los agonistas inversos actan como
reguladores alostricos negativos de la funcin del receptor GABA
(cap. 1). Su interaccin con los sitios Bl en el receptor GABA. . .
puede producir ansiedad y convulsiones, una actividad que se ha
demostrado para varios compuestos, en especial las carbolinas
~, p. ej., II -butil - ~ - carbolina - 3 - carboxilato (~ - CCB). Adems de
sus acciones directas, esas molculas pueden bloquear los efec-
los de las benzodiazepinas.
No se ha definido la importancia fisiolgica de los regulado-
res endgenos de las funciones de GABA en el sistema nervioso
central. A la fecha no se ha establecido que los posibles ligandos
endgenos de los sitios de unin Bl tengan participacin en el
control de los estados de ansiedad, patrones de sueo y cual-
quier otra caracterstica de expresin conductual de la funcin
del sistema nervioso central.
D. Efectos en rganos
1. Sedacin_ Las benzodiazepinas, los barbitricos y Jos frma -
cos sedantes-hipnticos ms antiguos, ejercen efectos calman-
tes con disminucin concomitante de la ansiedad a dosis relati-
vamente bajas. Sin embargo, en la mayor parte de los casos, las
acciones ansiolticas de los sedantes-hipnticos se acompaan
de algunos efectos depreso res de las funciones psicomotoras y
cognitivas. En modelos animales de experimentacin, las benzo-
diazepinas y los frmacos sedantes-hipnticos ms antiguos pue-
den desinhibir la conducta suprimida por castigos. Esa desinhi-
bicin se ha equiparado con los efectos contra la ansiedad de los
sedantes-hipnticos y no es caracterstica de todos los frmacos
con efectos sedantes, p. ej., antidepresivos tricdicos-histamni-
cosoSin embargo, la desinhibicin de una conducta antes supri-
mida puede tene r ms relacin con efectos de desinhibicin de
la conducta de los sedantes-hipnticos, incluidas la euforia, la
alteracin del juicio y la prdida de autocontrol que pueden pre-
sentarse a dosis que se encuentran dentro de los lmites usados
para el tratamiento de la ansiedad. Las benzodiazepinas tambin
ejercen efectos amnsicos antergrados dependientes de las do-
sis (imposibilidad de recordar sucesos que ocurrieron durante la
duracin de accin del frmaco).
2. Hipnosis. Por definicin, todos los sedantes-hipnticos indu-
cen el sueo si se administran en dosis suficientemente altas. Los
efectos de los sedantes-hipnticos sobre las etapas del sueo de-
penden de varios factores, incluidos el frmaco especfico, la
dosis ~' la frecuencia de su administracin. Los efectos generales
de las benzodiazepinas y los sedantes-hipnticos ms antiguos
sobre los patrones del sueo normal son los siguientes: 1) dis-
minuye la latencia de in icio del sueo (tiempo transcurrido has-
ta conciliar el sueo); 2) aumenta la duracin de la etapa 2 del
suefi.o NREM (movimientos oculares no rpidos); 3) disminuye
la duracin del sueo REM (movimientos oculares rpidos), y
4) disminuye la duracin del sueo etapa 4 NREM de ondas
lentas.
Los hipnticos ms recientes disminuyen la latencia hasta el
sueo persistente. El zolpidem disminuye el sueo REM pero
tiene mnimo efecto sobre el de ondas lentas. El zaleplon amino-
ra la latencia de in icio del sueo con poco efecto sobre el tiempo
total de ste, el de tipo NREM o REM. La eszopidona aumenta
el tiempo total de sueo, sobre todo a travs de aumentos en la
etapa 2 del sueo NREM y a dosis baja tiene poco efecto sobre
los patrones del sueo. A la dosis ms alta recomendada la eszo-
piclona disminuye el sueo NREM.
El inicio ms rpido del sueo y la prolongacin de la etapa
2 son supuestamente efectos tiles en la clnica. Sin embargo,
el significado de los efectos de los frmacos sedantes -h ipn-
ticos sobre el NREM y el sueo de ondas lentas no est bien
definido. La interrupcin deliberada del sueo REM causa an-
siedad e irritabilidad, seguidos por un aumento de rebote del
sueo REM al final del experimento. Se puede detectar un pa-
trn similar de "rebote de REM" despus del cese ab rupto del
tratamiento farmacolgico con sedantes-hipnticos ms anti-
guos, en especial cuando se usan frmacos de duracin ms
breve de accin (p. ej ., triazolam) a dosis altas. Con respecto
a zolpidem y otros hipnticos ms recientes, hay pocos datos
de que el sueo REM presente rebotes cuando se interrumpe
la admin istrac in de esos frmacos despus de usar las dosis
recomendadas. Sin embargo, ocurre insomnio de rebote con
zolpidem y zaleplon si se usan a dosis mayores. A pesar de po-
sibles disminuciones en el sueo de ondas lentas, no hay infor-
mes de alteraciones en la secrecin de hormonas hipofisarias o
suprarrenales cuando se usan barbitricos o benzodiazepinas
como hipnticos. El uso de sedantes-hipnticos durante ms de
una a dos semanas lleva a alguna tolerancia de sus efectos sobre
los patrones del sueo.

3. Anestesia. Como se muestra en la figura 22-l, las dosis al-
tas de ciertos sedantes-hipnticos de primen el sistema nervioso
central hasta el punto conocido como etapa 1lI de la anestesia
general (cap. 25) . No obstante, lo adecuado de un frmaco en
panicular como coadyuvante en la anestesia depende sobre todo
de las propiedades.fisicoqumicas que determi nan su rapidez de
inicio y duracin de efecto. Entre los barbitricos, el tiopental y
el metohexital son muy liposol ubles y penetran con rapidez al
tejido cerebral despus de su adm inistracin intravenosa, una
caracterstica que favorece su uso para la induccin de anestesia.
La rpida distribucin histica (no su rpida eliminacin) co ntri-
buye a la corta duracin de accin de estos frmacos, una carac-
ters tica til para la recuperacin de la anestesia.
Las benzodiazepinas, incluidos d iazepam, lorazepam }' mida-
zolam, se usan en anestesia por va intravenosa (cap. 25), a me-
nudo en combinacin con otros frmacos. No es de sorprender
que las benzodiazepinas administradas a grandes dosis como
coadyuvantes de la anestesia general contribuyan a una depre-
sin respiratoria persistente despus de la anestesia, que proba -
blemente se relaciona con su vida media relativamente prolon -
gada y la formacin de metabolitos activos. Si n embargo, tales
acciones depreso ras de las benzodiazepinas suelen ser reversi-
bles con la admin istracin de flumazenil.
4, Efectos antlconvulsivos. Muchos sedantes-hipnticos son
capaces de inhibir la aparicin y diseminacin de la actividad
elctrica epileptiforme en el sistema nervioso central. Hay algu -
na selectividad en varios miembros del grupo porque pueden
ejercer efectos anticonvulsivos sin depresin notoria del sistema
ne rvioso central (aunque tal vez se altere la funcin psicomo-
triz). Varias benzodiazepinas, incluidos c1onazepam, nitraze-
pam, lorazepam y diazepam, son suficientemente selectivas para
te ner utilidad clinica en el tratam iento de las convulsiones (cap.
24). De los barbitricos, el fenobarbital y el metarbital (que se
convierte en el cuerpo en fenobarbital) son f rmacos efi caces
para el tra tamiento de las convul siones tonicoclnicas generali-
zadas, aunque no los ideales. El zolpidem, el zaleplon y la cszo-
pidona carecen de actividad anticonvulsiva, supuestamente por
su unin ms selectiva a las isoformas del receptor GASA " que
las benzodia7.epinas.
5. Relajacin muscular. Algunos sedantes-hipntico$, en parti-
cular los miembros de los grupos de carbamato (p. ej. , meproba-
mato) y benzodiazepinas, ejercen efectos inhibidores sobre los
reflejos postsinpticos y la transmisin inte rnu ncial, y a dosis al-
tas pueden de prim ir la transmisin en la unin neuromuscular.
Algunas acciones selectivas de este tipo que llevan a la relajacin
muscular pueden demostrarse fcilmente en animales y han lle-
vado a aseveraciones de utilidad de estos f rmacos para relajar
la contractura del msculo estriado en presencia de espasmo
(vase Farmacologa clinica). La relajacin muscular no es una
accin caracterstica de zolpidem, zaleplon y eszopidona . .
6. Efectos en la respiracin y la funcin cardiovasculof. A
dosis hipnticas en pacientes sanos, los efectos de los sedantes-
hipnticos sobre la respi raci n son comparables con los cam-
bios que ocurren durante el sueno natural. Sin embargo, induso
a dosis teraputicas, los sedantes-hipnticos pueden producir
depresin respiratoria significativa en pacientes con enferme-
dad pulmonar. Los efectos sobre la respiraci n tienen relacin
con la dosis y la depresin del centro respiratorio bulbar es la
causa usual de la muerte por sobredosis de sedan tes-hipnticos.
CAP!TULO 22 Frmacos sedantes-hipnticos 379
A las dosis que ca usan hipnosis no se observan efeclOS sig-
nificativos sobre el sistema cardiovascular en sujetos sanos. Sin
embargo, en estados de hipovolcmia, insuficiencia ca rd iaca }'
otras enfermedades que alteran la funcin cardiovascular, las
dosis normales de sedantes-hipnticos pueden causar depresin
cardiovascular, tal vez como resultado de acciones en los centros
vasomotores bulbares. A dosis txicas, la contractilidad miodr-
dica y el to no vascular pueden deprimirse algo por efectos cen-
trales y perifricos que llevan al colapso circulatorio. Los efectos
respi ratorios y cardiovasculares son ms intensos cuando se ad-
ministran sedantes-hipnticos por va intravenosa.
Tolerancia; dependencia psicolgica
y fisiolgica
La tolerancia, una menor capacidad de respuesta ante un fr-
maco despus de la exposicin repetida, es una caractedstica
frecuente del uso de sedantes-hipnticos. Puede hacer necesa-
rio aume nta r la dosis reque rida para mantener la mejorla de
los sntomas o favorece r el sueo. Es importante reconocer que
ocurre tolerancia cruzada parcial entre los sedantes-hipnticos
aqu l descritos y el etanol (cap. 23), ulla caracterstica d~ algu -
na importancia cllnica, como se explica a continuacin. No se
conocen del todo los mecanismos que participan ~Illa tol~ran
cia de los ~lJ antes - hirnticos. Un aUll"lcn lO en 1<1. velocidad del
metabolismo farma colgico (lQlenmda metablica) pueJ.~ ser
en pane resullado de la administracin crn ica dl' barbitricos,
pero los cambios el1 la respuesta del sisll'ma nervioso central
(tolera ncia farmacodinmica) son de mayor importancia para
casi todos los sedantes-hipnticos. En el caso de las ben7..0dia-
zcpinas, la aparicin de tole rancia en animales se ha vinculado
con una regulac'm anlergrada de los receptores cercbmles de
benzodiazepinas. Se ha comunicado tolerancia con el uso pro-
longado de zolpidem. Se observ tole r<l ncia mnima con el uso
de zaleplon durantc un periodo de cinco semanas y el de eS7.0pi-
clona durante un lapso de seis meses.
Las propiedades deseables percibidas de alivio de la 3nslt:t1ad,
euforia, desinhibicin y promocin del Sl1eno, h<ln ll evado al uso
compulsivo errnco de virtllal mentc todos los s~'Jantes - hipn
ticos (cap. 32 para una discusin detallada). Por ese motivo, casi
todos los sedantes-hipnticos se clasifican como frma.:os de
esquemas 111 o 1V para fmes de prescripcin . Las consecuen-
cias del abuso de estos agentes puedell defInirse en trminos
psicolgicos y fis iolgicos. El componen te psicolgico inicial-
mente puede simu lar pa.trones de conducta neurtica simple,
difciles de difer ~nc iar de los de bebed("lfe~ inveterados de ,,,fe o
fumadores de cigarrillos. Cuando el patrn de uso de sedantes-
h ipnticos se vuelve compulsivo aparecen complicaciones ms
graves, incluidas la dependencia fisiolgica y la tolerancia.
Se puede describir a la dependencia fisiolgica como un esta-
do alterado que requiere la ad m inistracin continua del frmaco
para prevenir un sndrome de abstinencia o pri\'<tcin. En el caso
de los sedantes-hipnticos, dichos sntomas se caracterizan por
estados crecientes de ansiedad, insomn io y excitabilidad del sis-
tema nervioso central, que pueden a\'<tnzar hasta las convulsio-
nes. Casi todos los sedantes-hipnticos, incluidas las benzodiaze-
pinas, pueden causar dependencia fisiolgica cuando son usados a
largo plazo. No obstante, la intensidad de los sntomas de absti-
nencia difi ere entre frmacos individuales}' depende tambin de
la m agnitud de las dosis usadas inmediatamente antes del cese
 380 SECCIN V Frmacos que acta n en el sistema nervioso central
de la administracin. Cuando se usan dosis ms altas de sedan-
tes-hipnticos, su interrupcin abrupta lleva a signos de priva-
cin ms graves. Las d ife rencias en la gravedad de los sntomas
de privacin resultantes de sedantes-hipnticos individuales se
relacionan en parle con su vida media, ya que los f:lrmacos con
vida media prolongada se eliminan con suficiente lentitud para
lograr una activacin gradual COIl pocos sntomas fsicos. El uso
de frmacos con vida media ms breve para los efectos hipnti-
cos puede Uevar a signos de abstinencia incluso entre dosis. Por
ejemplo, se ha comunicado que el triazolam, una benzodiazepi-
na con vida media de casi 4 h, causa ansiedad diurna cuando se
Utili7,il para tratar trastornos del sueo. El cese abrupto de mlpi-
dem, .alcplon u eswpidona tamb i ~n puede causar sntomas de
pri ..."cin, aunque por lo general de menor intensidad que los
observados con las benzodiazepinas.
ANTAGONISTAS
DE LAS BENZODlAZEPINAS:
FLUMAZENIL
El flumuu:nil es uno de varios deriv:ldos de l,4 -bcnzodiazepina
con alta atlnidad por el sitio de unin de benzodia7:epinas en el
_ FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS SEDANTES-HIPNTICOS - - - - -
TRATAMIENTO DE LOS ESTADOS
DE ANSIEDAD
Las respuestas psicolgicas, conductuales y fisiolgicas que ca-
racterizan a la ansiedad pueden tomar muchas for mas. Por lo
general, la percepcin psquica de ansiedad se acompaa de
una mayor alerta, tensin motora e hiperactividad autonmica.
La ansiedad a menudo es secundaria a estados de enfermedad
orgnica, infarto miocrdico agudo, angina de pecho, lceras
gastrointestinales, ele., que por s mismos requieren tratamien-
to especfico. Otra clase de estado de ansiedad secundaria (an-
siedad situacional ) es producto de ci rcunstancias que pueden
tener que enfrentarse una o unas cuantas veces, incluyendo la
perspectiva de procedimientos dentales o mdicos atemorizan-
tes y enfermedades u otro suceso estresante en la familia. Aun-
que la ansiedad situacional tiende a ser autolimitada, el uso a
corto plazo de sedantes-hipn ticos tal vez sea apropiado para
el tratamiento de este estado y otros vinculados con la enfer-
medad. De manera sim ilar, es racional r apropiado el uso de
sedantes-hipnticos como medicacin preanestsica antes de una
intervencin quir rgica o algunos procedimientos mdicos des-
agradables (cuadro 22-2).
La ansiedad excesiva o no razonable acerca de circunstan-
cias de la vida (trastorno de ansiedad generalizado, GAD), los
trastornos de pni co y agorafobia son tambin susceptibles de
farmacotcnpia; :1 veces en conjuncin con psicoterapia. Las
benzodiazepinas contin an usndose ampliamente para el tra-
tami"nlo de estados de ansiedad aguda y el control rpido de
los Maques de pnico. Tambin se usan, ~unqtle menos a menu-
do, en el tratamiento a largo plazo de CAD y los trastornos de
pnico. Los sntomas de ansiedad pueden aliviarse con muchas
receptor GABA", que actan como antagonistas cornpetith'
!3loquea muchas de las acciones de las benzodiazepinas, el
pidem, zaleplon y eszopicio na, pero no antagoniza los ef
de otros seda ntes-hipnticos, el etanol, los opioides o los allCSo
tsico5 generales en el sistema nervioso central. Se ha aproo.
do el uso de flumazenil para revertir los efectos depresores
sistema nervioso central de las sob redosis de benzodiazep:
y acelerar la recuperacin despus del uso de esos frmacos
procedimientos anestsicos r d iagnsticos. Aunque el frma::JI
revierte los efectos sedantes de las benzodiazepinas, es m
predecible su antagonismo de la depresin respiratoria indul .
por ellas. Cuando se administra por va intrnvt'!nosa, el fl u
zenil acta pronto pero tiene una vida media breve (0.7-1.3
debido a su depuracin heptica rpida. Puesto que todas
benzodiazcpinas tienen una duracin de accin ms p rolon;
que el tlumazenil, la sedacin por 10 general recurre)' requie~
administracin repetida del antagonista.
Los efectos adve rsos de flumazen il induyen agitacin,
fusin, marco)' nusea. El flumaz enil p uede causar snd:
de abstinencia en pacientes que han desarrollado depende
fis iolgica a las benzodiazepinas. En aquellos que han inge:
benzodiazepin<ls junto con antidepresivos tricclicos pu
ocurrir convulsiones y arritmias cardiacas despus de la al
nistracin de fl umazen il.
-
benzod iazepi nas, pero no siempre es f cil demostrar la super1'
ridad de un f rmaco co n respecto a otro. El alprazolam se
usado en el tratamiento de trastornos de pnico y agoraf.
y parece ser ms eficaz en esos trastornos que las otras be:
diazepinas. La seleccin de benzodiazepinas para la ansiedad
basa en varios principios fa rmacolgicos slidos: 1) un r
inicio de accin; 2) un nd ice teraputico relativamente ele\'
(vase frmaco B en la figura 22 -1) , ms la disponibilidad
flumazenil para el tratamiento de sobredosis; 3) un riesgo
de interacciones fa rmacolgicas con base en la induccin de
z.imas hepticas, y 4) efectos mnimos sobre la fu ncin ca:
vascular o autonmica.
CUADRO 22-2 Usos (IInicas de los sedantes-
hipnticos
Para et ativio de ta ansiedad
Para et insomniO
Para la sedacin y amnesia. antes y durante procedimientos mdicos y
quirrgicos
Para el tratamiento de ta epilepsia y tos esradost onvutsivos
Como componente de la anestesia balanceada (de a dmini~trac in
intravenosa)
Para el controt de estados de absti~ncia del etanol y otros sedantes
hipllticos
Para la relajact6n muscutar en trastornos neuromus.cutares especificos
Como ayuda diagnstica o tratamiento en psiqulatrfa
-

Las desventajas de las benzodiazepinas incluyen el riesgo de
dependencia, la depresin de la funcin del sistema nervioso
central y efectos amnsicos. Adems, las benzodiazepinas ejer-
cen una depresin aditiva del sistema nervioso central cuando
se administran con otros frmacos, incluido el etanol. Debe in-
formarse al paciepte de esa posibilidad para evitar la alteracin
del desempeo en cualquier tarea que requiera alerta mental y
coordinacin motora. Muchos autores consideran hoy en da
que en el tratamiento de los trastornos de ansiedad generaliza-
dos y ciertas fobias, los antidepresivos ms recientes, incluidos
los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina (SSRI)
y los inhibidores de la recaptacin de serotonina-noradrenalina
(SNRI) son los frmacos ideales (cap. 30); sin embargo, esos me-
dicamentos tienen un inicio lento de accin y, por tanto, et1cacia
mnima en estado~ de ansiedad aguda.
Los sedantes-hipnticos deben usarse con precaucin ade-
cuada para disminuir al mnimo sus efectos adversos. Conven-
dra prescribir una dosis que no altere el estado mental o la fun-
cin motora durante las horas en estado de despierto. Algunos
pacientes pueden tolerar mejor el frmaco si la mayor parte de la
dosis diaria se administra por la noche, con dosis ms pequeas
durante el da. Deben elaborarse prescripciones para periodos
cortos, ya que hay poca justificacin para el tratamiento a largo
plazo (definido como el uso de dosis teraputicas durante dos
meses o ms). El mdico debe hacer un esfuerzo por valorar la
eficacia del tratamiento a partir de la respuesta subjetiva del pa-
ciente. Deben evitarse las combinaciones de frmacos contra la
ansiedad e informar a las personas que toman sedantes que evi-
ten el consumo de alcohol y de preparados que se obtienen sin
receta y contienen antihistamnicos o anticolinrgicos (cap. 63).
TRATAMIENTO DE PROBLEMAS DEL SUEO
Los trastornos del sueo son frecuentes y a menudo la conse-
cuencia de un tratamiento inadecuado de trastornos psiquitri-
cos u otras enfermedades. El insomnio primario real es poco co-
mn. Los tratamientos no farmaco lgicos que son tiles para los
problemas del sueo incluyen dieta y ejercicio apropiados, evitar
CUADRO 22 3 R
Dosis de frmacos de uso frecuente para sedacin e hipnosis
Sedacin
Frmaco Dosis
Alprazolam 0.25 -0.5 mg, 2-3 cada 8 a 12. h
Buspiron a 5- 10mgcada8a11h
Clorooia cep6xido 1O-10mgcada8a11h
Cloracepato 5-7.5mgcada11h
Dia zepam 5mgcada12h
Halazepam 10-40 mg cada 6 a 8 h
Lorazepam 1-1 mg una a dos veces al dia
Oxazepam ls-30mgcada6a8h
Fenobarbital 15-30mgcada8a12 h
CAPITULO 22 Frmacos sedantes-hipnticos 381
estimulantes antes de ir a dormir, asegurar un ambiente cmodo
de sueo y retirarse al dormitorio a una hora determinada todas
las noches. Sin embargo, en algunos c~sos, el pHcieTlle necesilar
un sedante-hipntico y debe proporcionarse durante un periodo
limitado. Convendra sealar que la interrupcin abrupta de mu-
chos frmacos de esa clase puede llevar a un insomnio de rebotc.
Las benzodiazepinas pueden causar decremento en el sucrlO
REM y de ondas lentas dependiente de la dosis, aunque en me-
nor grado que los barbil\'lricos. Los hipnticos ms recientes,
zolpidem, zaleplon y eszopic1ona, tienen menos prohahilidad que
las benzodiazepinas de cambiar los patrones dd sueo. Sin em-
bargo, se sabe tan poco del impacto clnico de esos efectn.' que
las aseveraciones acerca de lo deseable de un frmaco particular
con base en sus efectos sohre la arquitectura del stletio tienen una
irnp{)rtullciu ms Lerica que prctica. Son ms llt.iles los criterios
clnicos de eficacia para el alivio de un problema del sw.:o en
particular. El frmaco seleccionado debe producir sueii.o de ini-
cio bastante rpido (disminucin de la latencia) y de suAciente
duracin, con mnimos dedos de "resaca", como somllolencia,
disforia y depresin mental o lTI{)tora al ,iguicnll.' da. SigLlt'll
usndose otros frmacos como el hidrato dI.' doral, sl.'~oJ.urbital
y pentobarbital , pero en general ,~e prefieren las benzodiazepinas,
zolpidern, zaleploll o eswpidona. La sedacin dur~nte el di.l es
ms freCllente con las benzodiazepinas que tieJleJl veloJaul.'S Jc
eliminacin lentas (p. ej., lorazepam) )' aquellas COIl biotransfor-
macin a metaholitos activos (p. ej ., Ourazepam , quaz!!pam). Si ~e
usan las benzodiazepinas por la noche puede ocurrir tolerancia,
que tal vez lleve al aumen10 de la dosis pur el palienlt: para pro-
ducir el efeclo deseado. Ocurre amnesia ,\ntl'"rgr~da hasta cierto
grado con todas las benzodiazepinas usadas para hipnmis.
La eszopiclona, zaleplon y zolpidem tienen et1c:1cia similar a
la de las benzodiazepinas hipnticas en el lralamil.'Illo dd tra~
turno del sueo. Las caractersticas dnicas favor~bles de zol -
pidem y los otros hipnticos ms recien tes in cluyen un rpidu
inicio de actividad y tilla leve depresin psicomotora al da si -
guiente, con pocos efectos amnsicos. El zolpidem, uno de los
frm acos hipnticos de ms frecuente prescripcin en Estad(Js
Unidos est disponible en una frmula de liber~cin bifsi -
ca que provee concentraciones soslenida~ dd rrma;o para el
Hipn osh; i
Frmaco Dosis (alocostarse) i
Hidrato df;;' d or<l l 500-1000 mg
Estazolam 0.5 -2 mg
Eszopiclona 1-3 mg
Lorazepam 1-4mg
Quazepam 7.5-15mg
Secobarbital 100-100mg
Temazepam 7.5 -30 mg
Triazolam 0.125 -0.5 mg
Zaleplon 5-20 mg
Zo lpidem 5-10m g
382 SECClN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
mantenimiento del sueo. El znleplon acta con rapidez y por
su corta vida media. el frmaco parece tener utilidad en el truta
miento de pacientes que despiertan tempranamente en el cieJo
dd ~UldlO. A las dosis recomendadas, el zaleploll y la eswpido-
na (a pesar a su vida media relativamente prolongada), parecen
C<IUSil r menos amnt'liia u .sumnolencia al da siguiente que el 1.01-
pidem o las benzodiazepinas. En el cuadro 22-3 se enumeran los
fflrlllncos de esta dase utiliza<los t:Qn frecuencia para sedacin e
h ipnosis junto cOllla.~ dosis recomendadas. ,'Vota: el (rlcaso de la
remisin del insomnio despus de siete a 10 das de tratamiento
puclle indicar la presencia de un (rastorno psiquitrico primario
O una enfermedad que debe valorarse. El uso a largo plazo de
hipnticos es irracional y peligroso como prctica mdica.
OTROS USOS TERAPUTICOS
En el cuadro 22-2 se resumen algunos otros usos clinicos im-
portantes de los frmacos de la clase de sedantes-h ipnticos.
Aquellos utilizados en el tratamiento de trastornos convulsivos
)' C(lJ 1l0 agen tes in(ravt'nosos t'n la anestesia se discuten en los
capitulas 24)' 25.
Para los efectos sedantes y po.~ ihl emen te amnsicos durnnte
prncedimil'nto;; mdicos u quirrgicos, como los de endosco-
pa y broncoscopia, asf como para la medicacin preanestsica,
SI.' prl':fieren las frmulas o rales de los frmacos de accin ms heptica, y en los de edad avanzada. Los sedantes-h ipnticos
breve.
Lo~ frmacos de acci n prolongada como el dorodiacepxido
}' el d iazepum, y en !lIellor grado el ft'nobarbital. se administran
a los pacientes a dosis progresivamente decrecientes durante el
tratamiento de la dependencia fsica al etanol y otros sedan tes-
hipnticos. El lorazepam parenteral se usa para suprimir los
s[n tulIltIs dd /rliri,m Irl:m/:l1$. Frecuentemente se han usado el
meprobnlllato y las benzodiazcpina~ como relajantes muscula-
res cContrales, aunque no h:\y pruebas de su eficacil genl'ral ~in
sedacin acompaflall le. Una posihle excepcin es el diazepam,
que tiene e.fe~t()s rdajantes tiles en la espastiddad del msculo
emiado de origen :nlral (cap. 27).
Los usos psiquitricos de lilS hen7.odiazepina.~, adems de
aquel en el tra tamiento de estado.~ de ansiedad induyen eltra -
tumiento inicial de la manla y el control de los estados de h iper-
excitabilidad inducidos por frmaco~ (p. ej., intoxicacin por
fellciclidiua) . Los st'dantcs-hipnticos tambin se usan en oca
sio nes como auxili ares dingnsticos en neurologa )' psiquiatrfa.
TOXICOLOGIA CLINICA
DE LOS SEDANTES-HIPNTICOS
Acciones txicas d irectas
Muchos de los efcrtos adversos comunes de los sedantes-hlpn-
licos son producto de la depresin del sistema nervi oso central
relacionada con la dosis. Las dosis relativamente bajas pueden
llevar a somnolencia, alteraciones del juicio y disminucin de
las destrez.as motoras, a veces co n impacto significativo sobre la
capacidad de conducir un automvil, el desempeflO laboral y las
rclaciom:s personales. Se han presentado ca.<,Os de conduccin
de ilu(omviles mientras se est do rmido y otras conductas de
sonambulismo sin memoria del suceso con los frmacos sedan-
res-hipnticos usados para trastorno.~ del sueo, lo que llev ala
rOA en e12007 a publicar precauciones sobre ese riesgo poten-
cial. Las benzodiuzepinas pueden causar una amnesia antergra.
da significativa relacionada con la dosis; alteran de manera sigo
nificativa la capacidad de aprendizaje de nueva informacin, en
particular la que implica un proceso cognitivo forzado, en tanto
dejan intacta la conservacin de la informacin aprendida antes.
Este efecto se utiliz.a para procedimientos clnicos molestos, p.
ej:, endoscopia, porque el paciente puede cooperar du ran te la
in te rvencin, pero despus presenta amnesia. El uso crimi nal de
las benzodia7.epinas en casos de "violacin" en una cita se basa
en sus efectos amnsicos, dependientes de la dosis. No son raras
las manifestaciones de "resaca" despus del uso de f rmacos hipn
ticos con vida media de eliminacin prolongada. Puesto que los
pacientes de edad avanzada son ms sensibles a los efectos de
los sedantes-hipnticos, las dosis de casi la mitad de las corres-
pondientes en adultos de menor edad son mas seguras y, por lo
general, igualmente eficaces. La causa reversible ms frecuente
de estados de confusi6n en il/dividuos de edad avanzada es el uso
excesivo de sedmztes-hipnticos. A dosis ms altas la toxicidad
puede manifestarse como leta rgo o un estado de agotamiento o
como sintomas equivalentes a los de la intoxicacin por etanol.
El mdico debe estar al tanto de la variabilidad de los pacientes
en trm inos de dosis que causan efectos adversos. Es ms fre-
cuente una mayor sensibilidad a los sedantes-hipnticos en pa-
cientes con enfermedad cardiovascular, respiratoria o alteracin
pueden exacerbar problemas de respiracin en pacientes con
enfermedad pulmonar crnica y aquellos con apnea del sueno
si ntomtica.
l os sedantes-hipnticos son los f rmacos ms frecuentemen-
te involucrados en sobredosificaciones deliberadas, en parte de-
bido a su disponibilidad general como agentes farmacolgicos
de prescripcin muy frecuente. La.~ bemodiazepinas se consideran
frmacos mas seguros a ese respecto, ya que tienen curvas de
dosis-respuesta ms planas. los estudios epidemiolgicos de la
incidencia de muertes relacionadas con frmacos respalda esta
aseveracin gClleral, por ejemplo, 0.3 muertes por milln de
comprinlidos de diazepam prescritos, en comparacin con 11 .6
muertes por milln de cpsulas de secobarbital en un estudio. El
alprawlam es supuestamente ms txico que otras bcn7.0diaze-
pinas cuando se usa en sobredosis. Por supuesto, muchos fac-
tores, adems de los sedantes-hipnticos especficos, pudiesen
influir en tales datos, en particular la presencia de otros depreso-
res en el sistema nervioso central, incluido el etanol. De hecho,
los casos ms graves de sobredosis de frmacos, intencionales
accidentales, implican a la polifarmacia; y cuando se toman com-
binaciones de medicamentos, la seguridad prctica de las benw-
diazepinas puede ser menor que lo que implicara lo anterior.
La dosis letal de cualquier sedante-hipn tico vara con las
circunstancias y el paciente (cap. 58). Si se descubre la ingestin
en elaplS tempranas y se inicia un esquema de tratamiento con-
servador, rara vez la consecuencia es la mue~te , incluso despus
de dosis muy altas. Por otro lado, para la mayor parte de los se-
dantes-hipnticos, con excepcin de las benzodiazepinas y po-
siblemente los frmacos hipnticos ms redentes que tienen un
mecan ismo de lccin sim ilar, una dosis de 10 veces la hipntica
puede ser letal si el pacie.nte no busca ayuda a tiempo o no se le
descubre. Ante la toxicidad grave, la depresin respi ratoria por
la accin central del frmaco puede complicarse con aspiracin
del contenido gstrico en el paciente sin tratamiento, y hay to-
dava ms probabilidad de que ocurra en presencia de etanol. La

depresin cardiovascular complica adicionalmente la reanima-
cin exitosa. En tales pacientes el tratamiento consta de asegurar
una va a rea permeable con ventilaci n mecnica, de ser nece-
sario, y el manten imiento del volumen plasmtico, el gasto renal
y la fun cin cardiaca. A veces est indicado el uso de un frma co
motrpi co positiyo, como la dopamina, que conserva e! riego
sanguneo ren aL Se pueden usar hemodilisis o hemoperfusin
para acelerar la eliminaci n de algunos de estos f rmacos.
El !lumazenil antagoniza los efectos sedantes de las bcnzo-
diazepinas y de eszopiclona. zaleplon y wlpidem, si bien la ex-
periencia es limitada con respecto al uso en sobredosis de los
hipnticos ms recientes. No obstante, su d uracin de accin es
breve, su antagonismo de la dep resin respiratoria impredeci-
ble y hay riesgo de precipitacin de sntomas de abstinencia en
usuarios de benzodiazepinas a largo plazo. En consecuencia, la
utilizacin de flumazen il ante la sobredosis de benzodiazepinas
sigue siendo tema de controversia y debe acompai.arse de una
\i gilancia adecuada y el sostn de la fu ncin respiratoria. El uso
clnico amplio del triazolam ha dado lugar a informes de efectos
graves en el sistema nervioso central, que incluyen desinhibici n
conductual, delirio, agresin y violencia. Sin embargo, puede
ocurrir desinhibicin conductual con cualquier frmaco sedan-
te-hipntico y no parece se r ms prevalente con el triazolam que
con las otras benzodiazepinas. Las reacciones de prdida de la
inhibici n durante el tratamiento co n benzodiazepinas tienen
un vinculo ms claro con el uso de dosis muy altas y el graJo de
tratamiento previo de la hostilidad del paciente.
Los efectos adversos de los sedantes-hipnticos que no tiene
relacin con sus acciones en el sistema nervioso central ocurren
en fo rma infrecuente. Las reacciones de hipersensibilidad, in-
cl uidos los exantemas, se presentan slo ocasionalmente con la
mayor parte de los frmacos de esta clase. Los info rmes de tera-
togenicidad que lleva a la deformacin fetal despus de ciertas
benzodiazepinas han dado lugar a la asignacin de las benzo-
diazepi nas individuales por la FDA a las categoras D o X en
trmin os del riesgo de! embaraw. Casi todos los barbitricos
son de categora D para el embarazo por la FDA. La eszopiclo-
na, ramelteon , zaleplon y zolpidem son de categora e, en tanto
la buspi rona es un frmaco de categora B en trminos de uso
durante el embarazo. Puesto que los barbitricos impuls.1n la
sntesis de pom rinas, estn absolutamente contraindicados en
pacientes con antecedente de porfir ia intermitente aguda, po rfi -
ria variegata, coproporfi ria hered itaria y pom ria sintomtica.
Alteraciones en la respuesta farmacolg ica
Dependiendo de la dosis y duracin de uso, ocurre tolerancia
de varios grados con muchos de Jos efectos farmacolgicos de
los sedantes-hipnticos. Sin embargo. no debe asumirse que el
grado de tolerancia alcanzado es idntico para todos los .efec-
tos farmacolgicos. Hay pruebas de que los lmites de dosis letal
CAPTULO 22 Frmacos sedantes-hipnticos 383
no se modifica n significativamente por el uso a largo plazo de
sedantes-hipnticos. La toler:l ncia cru1:ada entre los diferen tes se-
dantes- hipnticos, incluido el etanol, puede llevar a la respue:;-
ta teraputica satisfactoria cuando se usan dosis estndar de un
f rmaco en un paciente con antecedente reciente de uso excesi-
vo de esos agentes. Sin embargo, ha habido muy pocos info rmes
de aparicin de tolerancia cuando se us eszopiclona, zolpidem
o zaleplo n durante menos de cuatro semanas.
Con el uso a largo plazo de sedantes-hipnticos. en especial si
las dosis se aumentan, puede ocurrir un estado de dependencia
fi siolgica, en un grado no alcanzado por ningn otro grupo far-
macolgico, incluidos los opioides. El retiro de un sedante-h ip-
ntico puede conllevar manifestaciones graves }' que ponen en
riesgo la vida. Los sintomas de abstinencia van desde inquietud,
an siedad, debilidad e hipotensi n ortosttica, hasta hiperactivi-
dad de reflejos y convulsiones generalindas. Los sntomas de
absti nencia suelen ser ms graves despus de la interrupcin
de sedantes-hipnticos con vida media mas breve. Sin embargo,
eszopiclona, zolpidem y Z<1leplon parecen excepciones a esa re-
gia. debido a que los sntomas de abstinencia son mnimos des-
pus de la interrupci n abrupta de estos agentes ms recientes
de accin breve. Los sin tomas son menos pronunciados co n fr-
macos de acci n prolongada, que pudiesen lograr parcialmente
su pro pio retiro "gradua l~ por virtud de su eliminacin lenta. La
dependencia cruzada, definida como la capacidad de un frma-
co de suprimir los sntomas de abstinencia por la interrupci/m
de otro, es bastante notoria entre los sedantes-hipnticos. Esto
provee el motivo para los esquemas teraputicos de los ~'st u dos
de abstinencia: los frmacos de accin ms prolongadil . como el
clorodiacepxido, dl3Zcpa m }' fenobarhiLaI, se pueden usar para
aliviar los s nt() ma.~ de abstinencia de los frmacos de accin
ms breve, incluido el etanol.
Interacciones farmacolgicas
Las interacciones farmacolgicas m<s frecuentes de los se03Il-
tes-hipnticos son aqtl el1o ~ cnn otros frmacos depresores cid
si stema nervioso central. que causan I!fectos aditivos_Las inter-
accio nes tienen alguna utilidad teraputica cuando sc usan llls
frmacos como coadyuvantes en la prctica de la anestesia. Si n
embargo, si no se preven. tales alteraciones pueden IIcvar a con-
secuencias graves, que incluyen una mayor depresin co n elllso
concomitante de muchos OtrOS medicamentos. Los efecto:; IIdi-
tivos pueden prod ucirse con el uso co nco mitante de beb idas
alcohlicas, analgsicos opioides, anticonvulsivos y fenotiaciTlas.
Es menos obvia, pero igualmente importante, la mayor dep re-
sin del sistema nervioso central con diversos antihistamn icos,
agent es antihipertensivos y frmacos antidepresivos tricfclicos.
Se han discutido antes las interacciones que implican cam-
bios en la actividad de los sistemas enzimticos hepticos de me-
tabolismo de frmacos (caps. 4 y 66).
 ::1

384 SECCi N V Frmacos que aclan en el sistellla nervioso central

BENZODIAZEPINAS
Alprazolam Se unen ~ subunid ades del Depresin del SNC , Estado de ansiedad Vida medi a de 2-40 h activid ad
, Clorodiacepxido receptor GABA A especficas dependiente de la dosis, aguda , ataques de oral metabolismo heptico:
en sinapsis neurona les del que incluye sedacin pnico tra storno algunos metabolitos activos.
, Cloracep ato
sistema nervioso centra l (SNC), y alivio de ansiedad, generalizado de Toxicidad: extensin de 105 efectos
, Clonazepam
facilitando la abertura del amnesia, hipnosis, ansiedad ' insomnio depresores del SNC tendencia
Oiazepam conducto de cloro mediada anestesia y depresin y otros trastom os del a la dependencia lnteraccIOMS:
Estnolam por GASA . ~umentan la respiratoria sueo relajacin del depresin aditiva del SNC con
Fluruepam hiperpola riz.cin de la musculo estriado etanol y muchos otros frma cos
membrana anestesia (coadyuvante) ,
, LorJ zepam
trasrornos convu lsivos
, Miuazolam
, Oxal epa m
, aua~l!'pam

, Teona~epa m

Trloll Olam

ANTAGONISTA DE LAS BENZODIAZEPINAS

Flurnazenil Anta gonista en los sitios de
unin de ben20diilzcplnas del
re<:eptor GABAA
Bloquea I~s ~cclones de Tratamiento de IV, vid~ media breve . Toxicidad:
las benzodiueplnas y las sobredosis de agitacin, co nfUSin ' posibles
el zolpidem, pe-ro no de bemodiazeplnas sindromes de abst inenc ia en la
otros frmacos sedantes dependencia de benzodiazepinas
hipn ticos

BARBITRICOS
, Amobarbital Se unen a subun idades Efectm depresOfllS en el Anestesi a (tiopental) Vida media de 4-60 h, actividad
B~Jt~hMhital especficas del receptor GASA. SNC dependientes de la in~mnio (secObarb ital ) ora l , metabolismo heptico;
Meprob<lmilto en slnapsls neuronales $NC) dosis, incluida la sedacin trastornos convulsivos fenobarblta l, eliminacin renal
Pentobarbiral facilitando la abertura d~1 y el alivio de ansiedad (f enobarbltal) de 20% Toxicidad: extensin de
Fenobarbital conducto lnico de doro , amnesia, hipnosis los efe<:tos dep resores del SNC
, Se<:obdrbital mediada porGABA aumentan , anestesia , coma y proclividad de la dependencia >
la hiperpolarizacin de la depresin respi rat oria benzodiazepinas Interacciones:
membrana , relacin de do sis depresin aditiva del SNC con
respuesta con pendiente etanol y muchm otros frmaco s
ms pronun ciada que la , induccin de enzimas hepticas
de benzodiazeplnas del metabolismo de frmacos

HIPNncos MAs RECIENTES

Eszopiclona Se unen en forma selectiva a
, Zaleplon un subg rupo de receptores
, Zolpidem GASA A actuan do como
benzod iazepinas para aumentar
la hlperpolarizacin de la
membrana
Inicio rpido de Trastornos del sueo, en Actividad oral , vida media
hipnosis co n pocos especial 105 caracterizados breve sust ratos de Cyp
efectos amnsicos o por dificultad para Toxicidad: extensin de los
depresin pslco motora conci li ar el sueo efectos depresores del SNC
o somnolencia en el da proclividad a la dependencia
siguiente Interacciones: depresin aditiva
del 5NC con etanol y muchos
o tros frmacos

AGONISTA DEL RECEPTOR DE MELATONINA

Ramelteon Act iva los rece ptores MT, y
MT en los ncleos supraqulas-
mticos del SNC
Inicio rpido del sueo Trastorno s del sueo,
con in somnio de rebote o espe cialmente aquellos
sntomas de abs t inencia caracterizados por
min imos dificultad paja conciliar
el sueo no es una
sustancia controlada
Activid ad oral, for ma
metabolitos activos a travs
de CVP1A2 ! Toxicjdad: mareo
fatiga. cambos endocrinos
Interacciones: la nuvoxamina
Inhibe su metabolismo

(co ntina)
 CAPiTULO 22 Frmacos se<lantes-hipnticos 385

AGO NISTA DEL (lECEPTOR DE S- HT

- Suspirona MeCllnismo ind e rlo: agonista
pa rcial e n rece ptores 5-HT, pero
ta mbi n es posib le la afinidad
con los receptores O,
Inic io lento (una a d os
semanas) de los efectos
ansioliticos alteracin
psicomotora m fnima sin
depresin aditiva del
5N( con los frmacos
sedantes-hipnticos
Estados de ansiedad Actividad ora l fQfma metabolitos
generalizada activos vida med ia breve
Toxicidad: taqu ica rd ia parestesias
- trastornos gastrointestinales
Interacciones: inductores e
inh ibidores de (YP3A4

..
P. R
. .E. S.
. E. .
N. .
T .A. .
C. I..O. N.
. .E .S. . D.
. .I .
S. P
..O. .
N. I..B. .
L .E. S
.. . . . . . . . . . . . . . ~' \ \

BENZODIAZEPINAS BARBITRICOS
Amobarbitlll
'-X
Alprazollm
Oral: comprim idos de 0.25, 0.5, 1, 2 mg, de liberacin prolongada y de Parenler;1: polvo en frUC05 mpula de 2SO, 500 rng para reconstituir
desi ntegracin oral; 1.0 mglml en solucin p;lra inyt"n
Mefoba rbit1
C lorodac~lIldo
Oral: cipsulas de 5, 10,25 mg OrdJ.; rompri midO$ de 32, SO, 100 mg
ParenteraJ, polvo para inyeccin de lOO mg Pentcbrblta l
Cloucepa to Oml: alpsubs oe SO, lno mg e1Ki r 4 rnglml
Oral: comprimido~ y cip;liulas de 3.75, 1.5 Y15 mg Rect;al; supositoriO$ de 30. 60. 110y l OO mg
Oral de liberacin prolongada: comprimidos de 11 .25,22.5 mg Parcntnal; SO mglml para Inyeccin
Fenobrbital
Clonlzepam
Oral: comprimidos de 0.5. 1, 2 mg: comprimidos de d<::ointo:gTlldn ordl O ml; ''' l11l'r;1111do" d~ 15, 16, JO, 60, 90, 100 mg; cpsulas de 16 mg:
deO. 125,0.25,O,5, 1,2mg elixires tU: 15,20 mglS mi
Parenteral: 30, 60, 65. 130 mg/ml para inyeccin
Olazepam
Secobrbital
Oral: comprimi do5 de 2. S, 10 mg; solucin dc 1.5 rng/m l
Rectal: ge l de 2,5, 10, 20 mg Oral; cpsula~ d~ 100 mil
Parentera l: 5 mgJml para !ny' ln
EstlJ:o lm
Oral: comprimidos de 1, 2 mg FARMACOS DIVERSOS
Flurazepm Sus piron a
Ora!: cpsulas de 15, 30 mg Oral: comprimido.; .1" S, 7.5, lO, J S, JO mg
Lorazepm Hidrato d. clor.1
Oral: comprimidos de 0. 5, 1.2 ms.: soludn de 2 mg Ontl : Clil'sulM~ d~ 500 rug. 250, 500 IllglS mI en jardhe
Parcnter,d; 2, 4 mglml para inyecci(m Reclal: supositorios de 324, 648 mg
MidllZolllm Eszoplclona
Oral: tar;~ 2 mglml Oral: com primidos de J, 2, 3 mg
Pa renteral; frascos ~mpula de 1, 5 mglml de 1, 2, 5, 10 mi para inyec- Hldrollldna
d' Oral: comprimidos de 10,15, SO, 100 ms; cpsulas de 25, SO, 100 ms;
Oxazepm (gent ico, SUIII) Ja ra~ de 10 mg/5 mi; $us~nsin de 25 mg/5 mI.
Oral: cpsulas de 10, 15, JO mg; tabletas dc 15 mg Parenleral; 25, 50 mglml para inycin
Quazepm Me probamato
O ral; comprimidos de 7.5, 15 mg Oral; comprim idos de 200, 400 rng
TemllZe pam Para lde hldo
Oral: cpsulas de 7.5, 15,22.5,30 mg Uquldo oral. rectal; 1 mglml
Triuolam Rame lteon
Ora l: comprimidos de 0.125, 0.25 mg Oral; comprimidos de 8 mg
Zleplon
Oral: comprimidos de 5, 10 mg
ANTAGONISTA DE BENZODIAZEPINAS Zolpld e m
Ora l: comprimidos de S, lO mg; comprimidos d~ liberacin prolongada
Flumzenil
Parentctal; o, 1 mglml para inyeccin IV 6.25, 12.5 mg
386 SECCIN V r:!.rmaC05 que actan en el sistema nervioso central
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MT 2 re<:cplor agonist. !\~uropharmawlogy 211115;48:30L
Como SI': describe en este ca ptulo, los facto reS n o farmacolgi -
cos son muy impo rtantes pa ra el tnltHl1iento de los problemas
del sueo: un a dieta apropiada (y la evitacin de bocadillos an-
tes de acosta rse), el ejercicio y Ima hora y un lugar regulares
para dormir. Es mu y importan te la evitacin de estim ula ntes}'
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debe disminuirse la ingesti n cu antiosa d e refrescos d e cola por
los pacien tes, e n es pecial en la segu nda mitad de l dia. Si los pro-
blemas persiste n des pus d e incrementar esas medidas se puede
implementar el u so de uno de los h ip nticos ms recientes (es-
zopiclon a, 7.aleplon o zolp idem) por un pe riodo b reve.

Alcoholes
Susan B. Masters, PhD
CASO CLINICO
Un novato un iversitario de 18 ilos empie7..3 a tomar alcohol a
las 8:30 pm durante una celebracin en su nueva fra ter nidad.
Entre esa hora y casi la media noche l junto con varios otros
de los partcipes consume cerve'ta y una botella de whisJ...l' y
posteriormente ingiere la mayor parte de una botella de ron
an te la insistencia de sus compaleros de grados superiores. El
joven manifiesta sentir nusea, se acuesta en un silln y em-
pieza a perder el estado de vigilia. Dos de sus ca mpa neros de
grados superiores lo llevan a su recmara, 10 colocan boca aba-
jo y ubican un bote de basura cerca. Casi lO minutos despus,
el individuo se encuentra inconsciente y cubierto de vmito.
El alco hol, principalmente en su forma etlicu (etanol) ha ocu -
pado un lugar importante en la historia de la humanidad dura nte
al me nos 8 000 aos. En la sociedad occidental la cerveza y el vino
fueron alinlentos bsicos de la vida cotidianll hasta el siglo XIX .
Esas bebidas alcohlicas relativamente diluidas se preferan con
respe<:to al agua, que se saba vinculada con enfermedades agudas
}" crnicas. Ambas a portaban calorias y nutrientes importantes y
sin'ieron como fuente principal de la ingestin diaria de liquidos.
Conforme se introdujeron los sistemas para la purificacin del
agua en el siglo XIX , la cerveza yel vino se tornaron componentes
menos importantes de la dieta humana y el consumo de las be-
bidas alcohlicas, incluidos los preparados destilados con mayor
concentracin de alcohol, se acerC,Hon a su pape! actual en muchas
sociedades, como una forma socialmente aceptable de recreacin.
Hoy el alcohol se consume ampliamente. Como otros f nnacos
hipn licos y ~da n tes, el alcohol en cantidades bajas a modera-
das alivia la ansiedad y produce una sensacin de bienestar o
incluso de euforia. Sin embargo, tambin se trata del frmaco del
que se abusa ms a menudo en el mundo y es causa de COStos
mdicos y sociales enormes. En Estados Unidos casi 75% de la
poblaci n adulta bebe alcohol en forma regular. La mayor parte
de ese grupo de bebedores puede disfrutar de los efectos pla-
e A P TUL o
Hay un retraso en el tratamiento porq ue sus compaiit'fos de
grados superiores llaman a la polica de]" univer~idad en lugar
comwlicarse con los servicios de urgencia. Cuando se estable-
ce co mun icacin con stos, los tcnicos mdicos de urgencias
responden con rapidez y descubren que el joven no respira y
ha sufrido asfixia por vmito. Se le lleva a toda prisa al hospital
donde permanece en coma duran te dos d as ante de dedarar-
lo muerto. La concentracin de alcohol en sangre del paciente
poco despus de llegar al hospital era de 5 10 m g! lOO mi. Cul
fue la causa de su muerte? Si hubiese recibido atenci6n mdica
antes, qu tra tamiento hubiese evitado su muerte?
cen teros del alco hol sin permitir qU I:! s u conSlllllO se tMI'IC e n
un riesgo para la salud. Sin embargo, casi \0% de la poblacin
general en Estados Unidos no puede limita r su consumo de al-
cohol, una circunstancia conocid" como a buso de alco hol. Las
personas que siguen bebi endo alcohol a pesar de sus consecuen -
cias mdicas y so<:iales ad ve rsas relacionadas d irectamente con
el consumo sufre n alcoholism o , un trastorno co mplejo con de-
te rminantes genticos y ambien tales.
Los costos mdicos y para la sociedad por el abuso de alcohol
so n cada vez mayores. Se calcula que casi 30% de las personas
que necesitan hospitalizacin tiene problemas con el consumo
de alcohol. Una vez hospitalizadas, las personas con alcoholismo
crnico en general tien en peores resultados. Adems, cada ao
nacen miles de nios con defectos morfolgicos y funciona les
resul ta ntes de la exposicin prenatal al etanol en Estados Un i-
dos. A pesar de la im 'ersi6 n de muchos recursos y bastante in-
vestigacin bsica, el alcoholismo sigue siendo una enfermedad
crnica frecuente, difcil de tratar.
El etanol y muchos otros alcoholes con efectos potenciahnen-
te txicos se usan en la industria, algu nos en cantidades enonne5.
Adems del etanol ocurre toxicidad con suficiente frecuencia por el
metanol y el etilenglicol para justificar su revisin en este captulo.
387
 388 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
_ FARMACOLOGfA BAslCA DEL ETANOL - - - - - - - --
Farmacocintica
El etanol es una pequea molcula h idrosoluble que se abso rbe
con rapidez en el tubo digestivo. Despus de la ingestin de al-
cohol en ayuno se alcanza una concentracin mxima en sangre
en 30 minutos. La presencia de alimento en el estmago retrasa
la absorcin de alcohol por disminucin de la velocidad de va-
ciamiento gstrico. La distribucin es rpida, con cifras hsticas
qlle se aproximan a la concentracin sangunea. El volumen de
dis trihucin del elanol se aproxima al del agua corporal lolal
(0.5-0.7 Ukg). Con una dosis oral equivalente de alcohol, las
mujeres alcanzall una w[](cntrncin maxima ms alta que 105
homhres, en Prt(' por su menor conlenido de agua corporal
total f en parle a diferencias del metaholismo de primer paso.
En el ~i .~Iema nervioso (mlml (SNC) la concentracin de etanol
aumenm con rapldcl'., ya qne el cerebro recibe un gran porcen-
taje del riego snn gninw total y el etanol alrd\'ie.'t:1 fcilmente las
membranas biolgicas.
Ms de 90% del fl1cohol consumido se oxida en el hlgado;
gran parte del res!/) se excreta por los pulmones y la o rina. La
excrecin por los pulmones de un pequeflO porcentaje de alco-
hol. pero constante, se puede cuanlificar con pruebas respirato-
rias que sirven como base para una deCinitin leglll en muchos
paises de "conduccin dc un vehicu lo bajo efectos del alcohol".
Ante las cifras de etanol que suelen alcannlrse en sangre, la tasa
de oxidacin tiene una cintica de orden cero; e~Io es. es inde-
pendiente del tiempo y la concentracin de frmaco. El adul-
to suele degradar de 7 a 10 g ( 150-220 mmol) de alcohol por
hora, el equivalente de aprmdmndnmente un "trago" (300 mI)
de cerveza ( 105 mi), devino (30 ml) o de licores desti lados cnn
40 o GL.
Se han identificado dos principales vras de metabolismo del
alcohol hacia acetaldehido (flg. 23- 1l. Ms tarde, el acetaldehIdo
se oxida a acetato por un tercer proceso metablico.
A. Va de la deshidrogenasa de alcohol
La principal va para el melabolismo del alcohol involuc ra a la
deshidrogenasa de alcohol (ADH), una enzima citoslica que
cataliza la conversin de alcohol en acelaldehdo (fig. 23 -1, iz-
quierda). Esta enzima se lOCaliza principalmente en el hgado,
pero esta presente en pequeas cant idades en otros rganos,
como el cerebro y estmago. En algunas poblaciones asitiC'dS
co n polimorfismos en ADH que afectan la activid\d enzimtica,
una forma de ADH con menor actividad se vincula con mayor
riesgo de alcoholismo.
En el estmago de los varones ocurre metabolismo del etanol
en cierto grado por la accin de ADH, pero el porcentaje es me-
nor en mujeres, que parecen tener cifras ms bajas de la enzima
gstrica . Esa diferencia en el metabolismo gstrico del alcohol en
las mujere~ posiblemente contribuya a las diferencias relaciona-
das con el gnero en la concentracin de alcohol alcanzada, que
se mencion antes.
Ourante la conversin de danol en acetaldehido por accin
de In ADH el ion hidrgeno se transfiere del alcohol al cofactor
dinucletidn de nicotinamida y ade nina (NAD~) para formar
N A OH. Como resultado neto, la oxidacin de alcohol genera un
exceso de equivalentes n:ductores en el hgado, principalmenle
Etanol
NAD
Deshldrogenasa
X X' CH'CH'OH NAOPH + O
~
'" ",oh~ MEOS
CH;H~dO NADP~ + H20
- NADH Acel9.ldeh'
Fomeplzol
NAD ~
Deshidrogenasa
de aldehldo
NADH
Disu/firam
AOtato
CH3COo-
FIGURA 23 ~ 1 Metabolismo del etanol por la deshidrog enasa de
alcoho l y el si stema de oxidaCin microsomal (MEOSJ.la desh idro-
genasa de alcohol '1 la deshidrogenasa de aldehdo son inhibidas por
~I fomepizol '1 el d isulfiram, respectivamenle. NAO', dinuclctido de
ntcot;namjda '1 adenina; NAOPH. fosfato reducido del d inucle6tido de
nicotina mida yade nina.
en forma de NA OH. La produccin excesiva de NADH pa -
r!!ce con tribuir a los tras tornos metablicos que acompaan
al alcoh olism o crnico y tan to a la acidosis tct ica como a la
h ipoglucem ia, que suelen acompaar a la intoxicacin aguda
por alcohol.
B. Sistema de oxidacin microsmica
del etanol (MEOS)
ESle sistema enz.imtico, tambin conocido como sistema de
oxidasa de fundn mixta, utiliza NADPH como cofaClor en el
metabolismo del etanol (figura 23-1, derecha) y esl constituido
principalm ente por las formas 2E1, lA2 Y 3A4 del citocromo
P450 (vease cap. 4).
A concenlraciones sanguneas menores de 100 mgliOO mi
(22 mmollL) el sistema MEOS, que tiene una Km relativamen -
te alta para el alcohol, contribuye poco al melabolismo del eta-
nol. Sin embargo, cuando se consumen cantidades grandes de
etanol, el siSlema de la deshidrogenasa de alcohol se salura por
agolamiento del cofaetor requerido, NAD ~. Conforme la con-
centracin de etanol aumenta ms all de 100 mgl lOO mi hay
una mayor contribucin del sistema MEOS, q ue no depende del
NAO" como cofaclor.
Durante el consumo crnico de alcohol se induce la actividad
del MEOS. Como resultado, el consumo crnico de alcohol pro-
duce aumentos significativos no slo en el metabolismo del eta-
nol sin o tam bin en la depuracin de otros frmacos eliminados
por el dtocromo P450, que constituye el sistema MEOS y en la
generacin de los productos txicos derivados de las reacciones
con el citocr01l10 P450 (toxinas, radicales libres, HP2).

C. Metabolismo del acetaldehdo
Gran parte del acetaldehdo que se forma a partir de! alcohol se
oxida en e! hgado en una reaccin cata!izada por una deshidro-
genasa de aldehdo mitocondrial (ALDH) dependiente de NAO.
E] producto de esa reaccin es e! acetato (fig. 23- 1), que se puede
degradar hasta CO 2 yagua, o usarse para formar acetil-CoA.
La oxidacin del acetaldehdo es inhibida por e! disulfiram,
un fr maco utilizado como tratamiento para disuadir de la bebi-
da a los pacientes dependientes del alcohoL Cuando se consume
~tan ol en presencia de disulfiram, se acumula acetaldehdo y se
causa una reaccin desagradable de rubor facial, nusea, vmi-
10, mareo y cefalea. Algunos otros frmacos (p. ej ., metronidazol,
cefotetn, trimetoprim) inhiben a la ALDH y pueden causar una
reaccin similar a la del disulfiram si se combinan con etanol.
Algunas personas, principalmente de ascendencia asitica,
tiene n una deficiencia gentica en la actividad de la forma mi-
tocondrial de ALDH. Cuando esos individuos beben alcohol
alcanzan cifras altas de acetaldehdo en sangre y experimentan
una reacdn de rubor similar a la observada con la combinacin
de disulfiram y etanol. Si bien la presencia de la forma de ALDH
con menor actividad parece proteger contra el alcoholismo, en el
alcoholismo crnico se vincula con mayor riesgo de hepatopata
grave, supuestamente por los efectos txicos del acetaldehdo.
Farmacodinmica del consumo
agudo de alcohol
A. Sistema nervioso central
El SNC se afecta notoriamente por el consumo agudo de alcoho!,
que causa sedacin y elimina la ansiedad, y a concentraciones
ms altas produce dificultad de pronunciacin, ataxia, altera-
ciones del juicio y una conducta desinhibida, circunstancia que
suele denominarse intoxicacin o embriaguez (cuadro 23 -l).
Esos efectos en el SNC son ms notorios conforme aumenta la
concentracin de etanol en sangre, por la tolerancia aguda de
sus efectos que ocurre despus de unas cuantas horas de estar
bebiendo. En los bebedores crnicos que son tolerantes de los
efectos del alcohol se requieren concentraciones ms altas para
desencadenar esos efectos en el SNC. Por ejemplo, un individuo
con alcoholismo crnico puede parecer sobrio o apenas ligera-
me nte intoxicado con una concentracin de alcohol en sangre
de 300-400 mg/lOO mI, en tanto esa concentracin se vincula
con intoxicacin notoria o incluso el coma en uno intolerante.
CUADRO 23 Concentracin de alcohol en sangre
M
'
(BAC) y sus efectos clnicos en individuos no tolerantes
BAC (mgfl 00 mI)l Efecto clnico
Sedacin, "euforia", tiempos de reacc in ms
lentos
100-200 Alte rac in de la funcin motora, dificu ltad de
pronunciacin, ataxia
200-300 Vmito, estupor
300-400 Coma
>500 Depresin respiratori a. muerte
'En much~~ region es de E~Ia dos Unido, un~ concen tracin sangu nea por arriba de 80
100 mg/l 00 mi en adu ltos o 10 mg!100 mi en p<': rsonas m ~no,es de 21 a os essuficienle
pa ra la condena por manejar "bajo los efecIos de l alcohol"
CAPfTULO 23 Alcoholes 389
La propensin a inhibir la capacidad de atencin y de procesa-
miento de la informacin as como las motoras requeridas para
la conduccin de vehculos motrices con las dosis moderadas de
alcohol tiene efectos notorios. Casi la mitad de los accidentes
de trnsito que causan muertes en Estados Unidos incluyen al
menos a una persona con alcohol sanguneo cerca o por arriba
de la concentracin legal de intoxicacin y la conduccin de ve-
hculos bajo esas condiciones es la principal causa de muerte en
adultos jvenes.
Al igual que otros frmacos sedantes e hipnticos, el alcohol
es un depresor del SNC. A concentraciones sanguneas altas in-
duce coma, depresin respiratoria y muerte.
El etanol afecta a un gran nmero de protenas de membranas
que participan en las vas de sealizacin e incluyen receptores
de neurotransmisores para aminas, aminocidos, opioides y neu-
ropptidos; enzimas como las Na+ }' K+ ATPasas, la adenilato
ciclasa, la fosfolipasa C especfica de fosfoinostidos, un trans-
portador de nuclesidos y los conductos inicos. Se ha dedicado
mucha atencin a los efectos del alcohol sobre la neurotransmi-
sin por glutamato y GABA, los principales neurotransmisores
excitador e inhibidor del SNC, respectivamente. La exposicin
aguda al etanol aumenta la actividad de GABA en los receptores
GABA A , lo que es compatible con la capacidad de los GABAmi -
mlicos de intensificar muchos de los efectos agudos del alcoho!,
y de los antagonistas de GABA" de atenuar algunas de las ac-
ciones del etanol. El etanol inhibe la capacidad del glutarnato de
abrir el conducto de cationes vinculado con el subtipo de recep-
tores de glutamato, N -metil-D-aspartato (NMDA). El receptor
de NMDA est involucrado en muchos aspectos de la funcin
cognitiva , incluidos el aprendizaje y la memoria. Los periodos
de "amnesia alcohlica" que ocurren con altas concentraciones de
alcoho!, tal vez sean consecuencia de la inhibicin de la acliva-
cin del receptor de N1IDA. Los experimentos modernos con
uso de mtodos genticos en un momento dado llevarn a una
definicin ms precisa de los sitios efectores directos e indirectos
del etanoL En aos recientes los experimentos con cepas mutan-
tes de nematodos y moscas han reforzado la importancia de lo~
sitios efectores antes identificados y han ayudado a ubicar nuevos
posibles sitios efectores, incluidos los conductos de potasio regu -
lados por voltaje y por el cakio, que puede ser uno de lus sitios
efectores directos del etanol (vase recuadro: Qu nos pueden
informar los gusanos, las moscas}' los ratones ebrios acerca del
alcohol?)
B. Corazn
Se ha observado depresin significativa de la contractilidad mio-
crdica en individuos que consumen cantidades moderadas de
alcohol en forma aguda, p. ej ., una concentracin sangunea por
arriba de lOO mg/ lOO mI.
C. Msculo liso
El etanol es un vasodilatador, tal vez como resultado de sus efec-
tos en el SNC (depresin del centro vasomotor) y directos de re-
lajacin del msculo liso por su metabolito, el acetaldehdo. En
casos de sobredosis importante puede haber hipotermia notoria
en ambientes fros, causada por la vasodilatacin . El etanol tam-
bin relaja el tero y antes de la introduccin de relajantes uteri-
nos ms eficaces y seguros (p. ej., antagonistas de los conductos
del calcio), se utiliz por va intravenosa para la supresin del
trabajo de parto prematuro.

390 SECCiN V Frmacos que act an en el sistema nervioso cent ral
Qu nos pueden informar los gusanos, moscas y los ratones ebrios acerca del alcohol?
Para una sustancia como el alcohol, que muestra baja potencia y
especIfiCidad y modifica cond uctas complejas, es dificil defi nir la
participaCin precisa de sus mlti ples sitios efectores, directos e
indirectos. Cada vez ms los investigadores del etanol emplean
estudios genticos para complementar la experimentacin de
neurobiologa estndar. Tres modelos experimentales en animales
para los q ue se cuenta con tcnicas genticas potentes, ratones,
moscas y gusanos, han dado res ultados Intrigantes.
Hace muchos aos se identificaron cepas de ratones con sen-
sibilidad anormal al etanol en programas de crianza y seleccin.
Utilizando el mapeo gentico complejo y tcnicas de secuencia-
cin, los investigadores han progresado en la identificacin de los
genes que confieren ta les rasgos. Un mtodo ms dirigido es el de
uso de ratones transgnic05 para probar hiptesis acerca de genes
especficos. Por ejemplo, despus de los primeros experimentos
se sugiri un vnculo entre el ne uropptido y (NPY) cerebral y el
etanol; los investigado res utilizaron dos modelos de ratones trans-
gnicos para investigar adicionalmente ese vinculo y encontraron
que una cepa de ratones que carece del gen de NPY, Inactivado
por Ingenierla gentica, consume ms etanol que los ratones del
grupo testigo y es menos sensible a sus efectos sedantes. Como
sera de esperar, si las mayores concentraciones de NPY en el ce-
rebro hacen a los ra tones ms sensibles al etanol, los de una cepa
con expresin excesiva de NPY bebern menos alcohol que los
integrantes del grupo testigo, aunque su consumo total de ali-
mentos y lqUidos sea normal. Los trabaJos con otros ratones con
desactivacin transgnica respaldan la participacin med ular de
las molculas senal que du ra nte mucho tiempo se han conside-
rado involucradas en las respuestas al etanol (p. ej., receptores de
GABA~, glutamato, dopa mina, opioides y serotonina) y ha ay uda-
do a estructurar listas de ca ndidatos nuevos, como los receptores
de NPY y canabinoides, conductos inicos y la protena cinasa C.
Consecuencias del consumo crnico
de alcohol
El consumo crnico de alcohol afecta profunda mente la fun cin
de varios rganos vitales, en particular el hgado, as como el sis-
tema nervioso, tubo digestivo, aparato cardiovascular y a los me-
canismos inmunitarios. Puesto que el etanol tiene poca polen -
cia requ iere concentraciones miles de veces mayores que las de
otras sustancias de abuso (p. ej., cocana, opiceos, anfetaminas)
p ara producir efectos de in toxicaci n. Como resultado, el eta-
nol se consume en cantidades que son des usadamente grandes
para una sustancia con actividad farmacolgica. El dao hstico
causado por la ingestin crnica de alcohol es resultado de una
combinacin de los efectos d irectos del eta nol y las consecuen-
cias metablicas del procesamiento de una carga elevada de una
sustancia con actividad metablica. Los mecanismos especficos
involucrados en el dao hfstico incluyen aumento de la tensin
oxidativa aunada a agotamiento de glutatin, dao de mitocon -
d rias, trastorno"" en la regulacin <.le fac tores de crecim iento y
pote nciacin de las lesiones inducidas por cHocinas.
E] consumo crnico de grandes cantidades de alcohol se vincu -
la con un mayor riesg() de muerte. Las muertes relacionadas con
el cons umo de alcohol so n producto de hepatopatia, cncer, ac-
cidentes y suicid io.
-
Es fcil imaginar a los ratones con respuestas conductuales me-
5urables ante el alcohol, pero es mas difici l imagina r a gusanos y
moscas de la fruta ebrios. En realidad, ambos invertebrados res-
ponden al etanol en formas sim ilares a los mamlferos. Las moscas
de la fru ta o Drosophila melanogaster que se exponen al vapor de
etanol muestran aumento de la locomocin a bajas concentra-
ciones, pero ante concentraciones mas altas tienen mala coord i-
nacin, sedacin y, finalmente, se inmovilizan. las conductas se
pueden vigilar por mtodos de seguimiento complejos por lser
o videograbacln con una columna de "cromatog rafla" ingeniosa
que separa las moscas relativamente insensibles de las ebrias que
caen al fondo de la misma. El gusano Caenorhabditiselegans mues-
tra, de manera similar, aumento de la locomocin ante concentra-
ciones bajas de etanol y disminucin de la locomocin, sedacin,
y algo que puede convertirse en un reflejO eficaz de los gusanos
mutantes resistentes al alcohol, alteracin de la ovoposicin, a
concentraciones ms altas. la ventaja del uso de moscas y gusa-
nos como modelos genticos para la investigacin del etanol es
su neuroanatom(a relativamente Simple, tcnicas bien estableci-
das de man ipu lacin gentica, una coleccin extensa de mutantes
bien identificadas y un cdigo gentico resuelto por completo o
casi por completo. Ya se ha acumulado mucha informacin acerca
de protenas que tal vez participen en los efectos del etanol en las
moscas. En un cuidadoso estudio con C. elegans, los investigadores
encontraron pruebas de que los conductos de potasio BK activa-
dos por voltaje y por calcio son un sitio efector directo para el eta-
nol. Ese conducto que es activado por el etanol tiene homlogos
cercanos en moscas y vertebrados y cada vez hay ms pruebas de
que el etanol tiene efectos similares en esos homlogos. Los experi-
mentos genticos con estos modelos proporciona rn informacin
que ayude a centrar y dirigir la investigacin de los efectos com-
plejOS e importantes del etanol en los seres humanos.
A. Hgado y tubo digestivo
La hepatopata es la complicacin mdica ms frecuente del abuso
de alcohol; se calcula que 15 a 30% de los indi viduos que consumen
alcohol en grandes cantidades por periodos prolongados presenta-
rn en algn momento hepatopata grave. El hgado graso alcoh-
lico, un eslado reversible, puede ava nzar hasta la hepatitis alco-
hlica, y por ltimo a cirrosis e insuficiencia heptica. En Estados
Unidos, el abuso crnico de alcohol es la principal causa de cirrosis
heptica y de la necesidad de trasplante de hgado. El riesgo de pre-
sentar hepatopata tiene relacin tanto con la cantidad promedio
de consumo diario como con la duracin del abuso de alcohol. Las
mujeres parecen mas susceptibles a la hepatotoxicidad del alcohol
que los hombres. La infeccin concomitante por virus de la hepa-
titis B o e aumenta el riesgo de hepatopata grave.
La patogenia de la hepatopata alcohlica es un proceso multi-
factorial que involucra repercusiones metablicas de la oxidacin
del etanol en el hgado, prdida de la regulacio n de la sntesis y
oxidacin de cidos grasos y en la activacin del sistema inmunita-
rio innato por una combinacin di recta de efectos del etanol y sus
metabolitos, y por endotoxinas bacterianas q ue penetran al hgado
como resultado de cambios en el tubo digestivo inducidos por el
et"anol. El factor de necrosis tumoral a, una citocina proinflamalo-
ria consistentemente elevada en modelos animales de hepatopatia
alcohlica }' en pacientes con hepatopatia alcohlica, parece tener

una participacin medular en el avance de la hepalopata alcohli -
ca y puede constituir un objetivo teraputico prometedor.
Tambin suelen afectarse otras porciones del tubo digestivo.
La ingestin crnica de alcohol es, con mucho, la causa ms fre-
cuentc de pancreatitis crnica del hemisferio occidental. Adems
de su efecto tx i ~ directo sobrc las clulas acinares pancreti-
cas, el alcohol altera la permeabilidad del epitelio del pncreas
y favorece la formacin de tapones de protenas y clculos que
cont ienen carbonato de calcio.
Los individuos con alcoholismo crnico son susceptibles a
gastritis y presentan mayor susceptibilidad a la prdida de pro-
tenas sanguneas y plasmticas durante la ingestin de alcohol,
que puede contribuir a la anemia y la desnutricin protenica. El
alcohol tambin lesiona de manera reversible el intestino delgado
y produce diarrea, disminucin de peso y mltip!es deficiencias
vitamnicas.
La desnutricin por deficicncia diettica y de vitaminas por
una absorcin deficie nte es frec uentc en presencia de alcoholis-
mo. La absorcin deficientc dc vitam inas hidrosolubles es espe-
cialmente intensa,
B. Sistema nervioso
1. Tolerancia y dependencia. El consumo de alcohol a dosis
alta durante un periodo prolongado ca usa tolerancia, dependen-
cia fisica y psicolgica. La tolerancia de los efe ctos txicos del
alcohol es un proceso complejo que involucra cambios insufi
cientemente conocidos cn el sistema nervioso central, as como
de los metablicos antes descritos. Como con otros f rmacos se
dantes o hipnticos hay un lmite pam la tolerancia, de manera
que slo hay un pequeo aumento relativo de la dosis letal con
el uso credente de alcohol.
los bebedores crnicos de alcohol, cuando son forzados a dismi-
nuir o interrumpir su consumo, experimentan un sndrome de abs
tinencia que indica la existencia de dependencia lisica. Los sntomas
de abstinencia de alcohol por lo general constan de hiperexcitabi-
lidad en casos leves, >' convulsiones, psicosis txica y delirirufI tre-
melis en casos graves. La dosis, frecuencia>, duracin del consumo
de alcohol determinan la intensidad del sndrome de abstinencia.
Cuando el consumo ha sido muy alto, el simplemente disminuir la
velocidad de consumo puede causar signos de abstinencia.
La dependencia psicolgica del alcohol se caracteriza por un
deseo compulsivo de experimentar los efectos gratifi cantes de
la sustancia, y en los bebedores actuales, un deseo de evitar las
consecuencias negativas de la abstinencia. Las personas que se
han recuperado del alcoholismo y se mantienen en abstinencia
experimentan an periodos intensos de deseo compulsivo de
alcohol, que pueden desencadenarse por factores ambientales
vinculados con el consumo de alcohol en el pasado, como sitios,
grupos de personas o eventos conocidos.
La base molecular de la toleranda y dependencia del aleoh'ol
no se conoce con certidumbre y tampoco se sabe si los dos fen-
menos reflejan efectos opuestos sobre una va molecular com-
partida. La tolerancia puede ser producto de aumento de una va
inducida por el etanol en respuesta a la presencia continua de
la sustancia. La dependencia puede ser resultado de la actividad
excesiva de esa misma va despus de que se disipa el efecto
del etanol y antes de que el sistema tenga tiempo para retornar a
un estado normal en ausencia de etanol.
La exposicin crnica al alcohol de animales o clulas en cultivo
despierta una multitud de respuestas adaptativas que involucran a
CA PiTULO 23 Alcoholes 391
neurotransmisores y sus receptores, conductos inicos yenzimas,
que participan en las vlas de transd uccin de seflal. El aumento
del subtipo de receptores de glutam ina NMDA y los conduc-
tos de Cah sensibles al voltaje puede subyacer a las convulsio-
nes que acompaan al sndrome de abstinencia alcohlica. Con
base en la capacidad de los sedantes o hipnticos que aumentan
la neurotransmisin GABArgica de sustituir al alcohol durante
su abstinencia y las pruebas de la disminucin de las respuestas
mediadas por GABA A con la exposicin crnica al alcohol, se cree
que los cambios en la neurotransmisin por GASA tienen una
participacin medular en la tolerancia y la abstinencia.
Como otros frmacos de abuso, el etanol regula la actividad
neural en el circuito mesolimbico cerebral de recompensa de
dopamina y aumenta la secrecin de dopamina en el ncleo au-
ditivo (vase cap. 32). El alcohol afC'cla la concentraciGn lQcal de
serotonina, opioides y dopamillo., los nCL1rotransmisore.~ invo -
lucrados en el sistema dt: recomptmsa cerebral, y tiene t:ft:CTOS
complejos wbre la expresin de los receptores de esos nt:lIfO-
tra nsmisores y sus vas de seila1i1...""Icin. El descubrim iento de
que la naltrexona, un antagon ista no selectivo d" los rC"Ceplores
de opioiucs. ayuda a los pacientes que se recuperan del alcoholis-
mo a abstenerse del consumo de alcoh()l, re~palda la idea dI'! qul'!
diversos frmacos comparten un sistema comn dc rccompenSa
ncuroqulmica, lo que est vinculado con las dependen cias fistOl
y psicolgica. Tambin hay pr uebas convinccntes cnllloJdus Je
animales de que la inge.~thn de etanol y la conducta de Sil bs-
queda disminuyen por el uso de antagonistas d" otro rcgulador
importante del sistema de recompensa del cerehro. d receptor
CBl de canabinoides, que es el sitio de fijacin molecular de los
ingredientes activos de la marihuana. Otros dos sistcmas neu-
roendocri nos importantes que parecen tener participacin clave
en la regulacin de la actividad de bsqucda del etanol cn ani-
males experimentales son el sistema regulado r del apetito, que
involucra pptidos como la leptina, ghrelina y el neuropptido
Y, asl como el sistema de respuesta al estrs, que es controlado
por la hormona liberadora de ,;orLi,;olropina (CRH) ,
2. Nflurataxicidad_ El consumo de grandes cantidades rle al
cohol durante periodos prolongados (por lo gent>ral aos) a me-
nudo causa dficit neurolgicos. La anomala neurolgici ms
frecuente en el alcoholismo crnico es la lesin sim'trica gelle-
rali:t ada de los nervios perifr icos que se inicia con parestesias
distales de L""Is manos y pies. Los cambios degenerativos tambin
pueden causar trastornos de la marcha y ataxia. Otros trastor-
nos neurolgicos vinculados con el alcoholismo son demencia
y, rara vez, la enfermedad desmielinizante.
El sndrome de Wernicke-Korsnkoff es una entidad clnica
relativamente rara, pero importante, caracterizada por parlisis
de los msculos oculares externos, ataxia y un estado de confu-
sin que puede avanzar hasta el coma y muerte. Se relaciona con
deficiencia de tiamina. pero ro:lra vez se presenta en ausencia de
alcoholismo. Por la importancia de la tiamina en este trastorno
patolgico y la ausencia de toxicidad vinculada con su adm inis-
tracin, todos los pacientes con sospecha del sndrome de \Ver-
nicke-Korsakoff (incluidos virtualmente todos los que llegan al
departamento de urgencias con alteracin de la conciencia, con-
vulsiones, o ambos) deberan recibir tratamiento con tiamina.
A menudo, los signos oculares, la ataxia y la confusin mejoran
rpido con la administracin de tamina. No obstante, la ma}'o-
ra conselVa un trastorno incapacitan te crnico de la memoria,
conocido como psicosis de Korsakoff.
-
392 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
El alcohol tambin puede alterar la agudeza visual, con visin
borrosa e indolora que se presenta por el consumo de grandes
cantidades de alcohol durante varias semanas. Los cambios suc-
len ser bilaterales}' simtricos y tal vez sean seguidos por dege-
neracin del nervio ptico. La ingestin de sustitutos del etanol,
como el metanol (vase Farmacologa de otros alcoholes), causa
trastornos visuales graves).
C. Aparato cardiovascular
,. Miocardiopata e insuficiencia cardiaca. El alcohol tiene
efectos complejos sobre el sistema cardiovascular. El consumo
de grandes cantidades de alcohol por periodos prolongados se
vincula con miocardiopata dilatada, hipertrofia ventricular
y fibrosis . En animales y seres humanos el alcohol induce va-
rios cambios de las clulas cardiacas que pueden contribuir a
la miocardiopata, como la prdida de continuidad de la mem-
brana celular, disminun de la fu.ncin de las mitocondrias,
alteracin del retculo sarcoplsmico, acumulacin intracelular
de fosfolpidos y cidos grJSOS, y Jumento de los conductos de
calcio controlados por voltaje. Hay prueba~ de qu.e los pacientes
con miocanliopala dilatada inducida por el alcohol evolucionan
signifkativamente peor que aquellos con mi()cardiopatfa dilata-
da idioplicJ, incluso cuando el cese del alcoholismo se vincula
COIl unJ disminucin del tamao y mejora de la funcin del
CUfazn. El peor pronstico de pacientes que continan bebien -
do parece deberse en parte a la inlcrfen:ncia por el etanol de los
efectos beneficiosos de los bloqueadores Il y los inhibidores de la
enzima convertidora de angiotensina (ACE).
2_ Arritmias. El consumo de grandes cantidades de alcohol y,
en especial, h~ "juergas", se vinculan con arritmias auriculares
y ventriculares . Los pacientes que sufren sndrome de abstinen-
cia de alcohol pueden presentar arritmias graves que quiz re-
f1jOjjOn la~ an()ma1fa~ del metabolismo del potasio o magnesio, as
como la mayor secrecitln de catecolaminas. El sincope, convul-
siones y muerte sbita durante la abstinencia de alcohol pueden
ser se;;\Indario~ a esas arritmias.
3. Hipertensin. Estudios epidemiolgic()s han e~tablecido
CQ n ;;erteza un vnculo entre el consumo de grandes cantidades
de alcohol (ms de tles tragos al d~) y la hipertensin. Se calcula
que el alcohol causa casi 5% de los C;1S0S de hipertensin, lo que
lo convierte en uno de los ms frecuentes motivos de hiperten -
sin reversible. Ese vnculo e~ independiente de la obesidad, la
inge:stin de: sal, la ingestin de caf y el tabaquismo. Una di~
minucin del consumo de alcohol parece eficaz para aminorar
la hipertellsillartcrial en los pacientes afectados que consumen
grandes cantidades de alcohol; la hipertensin que ocurre en ese
grupo tambin responde a los medicamentos estand;1r para dis-
minuir la presin arterial.
4_ Arter;opatia coronarla. Si bien los efectos nocivos del uso
~'xc("~i\'ode alcohol sobre el aparato cardiovascular estn bien
est;,bleddos, '.<lros estw:lios obselvacionales han concluido que el
consumo moderado de ;1lcohol en realidad previene la arterio-
patia co roJlJria (CHO) e incluso disminuye la mortalidad. E~e
tipo de relacin entre la mortalidad y la dosis de un frmaco se
denomina "de forma J". Lus resultados de esos estudios clni-
cos sun rt'spald(u.los por In capacidad del etanol de elevar la cifra
srica de colestt:rol de lipoprotdnas de alta densidad (HDL) (la
forma del colesterol que parece proteger contra la atefoesclero-
sis; vase cap. 35) por su capacidad de inhibir algunos de los pro-
cesos inflamatorios que subyacen a la ateroesclerosis, en tanto
tambin aumenta la produccin del activador del plasmingeno
hstico (t-PA; vase cap. 34), un anticoagulante endgeno, y por
la presencia en las bebidas alcohlicas (en especial el vino tinto)
de antioxidantes y otras sustancias que pueden proteger contra
la ateroesclerosis. Esos estudios observacionales son intrigantes,
pero no se han realizado estudios clnicos con asignacin al azar
que analicen los posibles beneficios del consumo moderado de
;:lcohol para la prevencin de la CHD.
D. Sangre
El alcohol afecta indirectamente la hematopoyesis por sus efectos
metablicos y nutricionales, y tambin puede inhibir de manera
directa la proliferacin de todas las lneas celulares de la mdula
sea. La enfermedad hematolgica observada ms a menudo en
individuos que consumen alcohol en forma crnica es la anemia
leve como consecuencia de la deficiencia de cido flico rela~
cionada con el alcohol. Puede ocurrir anemia ferropr iva en pre-
sencia de hemorragia gastrointestinal. El alcohol se ha sealado
tambin como causa de varios sindromes hemolticos, algunos
de ellos vinculados con hiperlipidemia y hepatopata grave.
E. Sistema endocrino y equilibrio electroltico
El uso crnico de alcohol tiene importantes efectos sobre el siste-
ma endocrino y el equilibrio de lquidos y electrlitos. Los infor-
mes clnicos de ginecomastia y atrofia testicular en individuos
alcohlicos o sin cirrosis sugieren una alteracin del equilibrio
de las hormonas esteroides.
Los individuos con hepatopata crnica pueden presentar
trastornos del equilibrio de liquidas y electrlitos, incluida la
ascitis, el edema y los derrames. Las alteraciones del potasio cor-
poral total inducidas por el vmito y la diarrea, as como el al-
dosteronismo secundario intenso, pueden contribuir a la debili-
dad muscular y empe:orar por el tratamiento con diurticos. Los
trastornos metablicos causados por la degradacin de grandes
cantidades de etanol pueden causar hipoglucemia como resulta-
do d~ la alteracin dt' la gluconeognesis heptica, y cetosis por
exceso de factores lipoliticos, en especial el aumento de cortisol
y hormona del crecimiento.
F. Sindrome de alcoholismo fetal
El abuso crnico de alcohol de la madre durante el embarazo se
vincula con efectos teratgenos y el etanol es una causa importan -
te de retraso mental y malformaciones congnitas. Las anomalas
que se han caracterizado como sndrome de alcoholismo fetal in-
cluyen: 1) retraso del crecimiento intrauterino, 2) microcefalia,
]) mala coordinacin, 4) subdesarrollo de la regin mediofacial
(con aspecto de cara aplanada) y 5) anomalias articulares meno-
res. Los casos ms graves pueden incluir cardiopatas congnitas
y retraso mental. La intensidad de consumo de alcohol necesario
para causar dficit neurolgicos graves parece muy alto, pero se
desconoce el umbral para las lesiones sutiles ms leves. Se desco-
nocen los mecanismos que subyacen a los efectos teratgenos del
etanol. La sustancia atraviesa con rapidez la placenta y alcanza
concentraciones en el feto que son similares a las maternas en
sangre. El hgado fetal tiene poca o ninguna actividad de deshi -
drogenasa de alcohol, por lo que el feto depende de las enzimas
maternas y placentarias para la eliminacin del etanol.
Las anomalas neuropatolgicas observadas en seres huma-
nos y modelos animales por el sndrome de alcoholismo fetal
indican que el metanol desencadena una neurodegeneracin
apoptsica y tambin causa migracin aberrante de las neuro-

nas y clulas de la gla en el sistema nervioso en desarrollo. En
sistemas de cultivo hstico el etanol produce una notoria dismi-
nucin del crecimiento de axones,
G. Sistema inmunitario
Los efectos del altohol sobre el sistema inmunitario son comple-
jos; en algunos tejidos se inhibe esa funcin (p. ejo, el pulmn),
en tanto se desencadena hiperactividad patolgica en otros (p.
ej., hgado, pncreas). Adems, la exposicin aguda y crnica al como se describe en el c~p tulo 4. As, el consumo prolollg<ldo
alcohol tiene efectos muy diferentes sobre la funcin inmunita-
ria. Los cambios inmunitarios en el pulmn incluyen supresin
de la funcin de los macrfagos alveolares, inhibicin de la qui-
miotaxis de los granulocitos y disminucin dd nmero y la
funcin de las clulas T. En el higado hay aumento eIlla funcin
de clulas fundamentales del sistema inmunitario innato (p. ej .,
clulas de Kupffer y clulas hepticas estrelladas) , as como una
mayor produccin de citocinas. Adems del dao intlamatorio
q ue precipita el consumo crnico e intensivo de alcohol en el
hgado y el pncreas, predispone a las infecciones, en especial las
pulmonares, y empeora la morbilidad por neumona, con au-
mento del riesgo de mortalidad de los pacientes.
H. Mayor riesgo de cncer
El uso crnico de alcohol aumenta el riesgo de los cnceres bucal,
farngeo, larngeo, de esfago y heptico. Las pruebas tambin se- o la disminucin del riego sanguneo heptico. Las knotiacinas,
alan un pequeo incremento en el riesgo de cncer mamario en
las mujeres. Se requiere mucha ms informacin antes de poder
establecer un umbral de consumo de alcohol relacionado con el
cncer. El alcohol mismo no parece ser un carcingeno en casi
todos los sistemas de prueba. Sin embargo, su principal metaboli-
to, el acetaldehdo, puede daar el DNA, al igual que los radicales
reactivos de oxgeno producidos por la mayor actividad del cito-
cromo P450. Otros factores implicados en el vnculo entre alcohol
y cncer incluyen cambios en el metabolismo de folato y los efec-
tos de promocin del crecimiento de la inflamacin crnica.
. . . FARMACOLOGIA CLINICA DEL ETANOL ------------~
El alcohol es causa de la mayor morbilidad previsible y mortali-
dad que todos los dems frmacos combinados, con cxcep;in
del tabaco. La bsqueda de factores etiolgicos especficos o la
identificac in de variables de predisposicin significativa para
el abuso de alcohol en general han llevado a resultados des-
alentadores. El tipo de personalidad, el estrs cotidiano inten-
so, los trastornos psiquitricos y los modelos parentales no son
factores de prediccin confiables del abuso de alcohol. Aunque
claramente participan los factores ambientales, las pruebas sugie-
ren que hay una gran contribucin gentica para la aparicin
de alcoholismo. No es de suponer que los polimorfismos en la
deshidrogenasa de alcohol y la deshidrogenasa de aldehdo, que
llevan a una mayor acumulacin de aldehdo y sus manifestacio-
nes vinculadas de rubor facial, nusea e hipotensin, protejan
co ntra el alcoholismo, Se ha dedicado gran atencin a los ex-
perimentos de mapeo gentico de protenas de sealizacin de
membrana que se saben afectadas por el etanol)' de los constitu-
yentes protenicos de las vas de gratificacin en el cerebro. Los
polimorfismos vinculados con insensibilidad relativa al alcohol
)', por tanto, supuestamente con un mayor riesgo de abuso del
CAPTULO 23 Alcoholes 393
Interacciones alcohol-frmacos
Las interacciones entre el etanol y otros frmacos pueden tener
efectos clnicos importantes como consecuencia de alteraciones
en la fa rmacocintica o farmacodinmica de las segundas sus-
tandas.
Las interacciones fa r11lacocintkas ms frecuentes entre ,,1-
cohol y frmacos surgen de incremento en las concentraciones
de enzimas que me tabo liz~n tarmacos, inducidas por el "leohol,
de alcohol sin dao hepatico puede aumentar 1u biotnmsforma
cin metablica de otros frmacos. La indllccin de las t:1!I.ilTla~
hepticas de la superfamilia del citocromo P450 mediada por el
etanol es en pa rticula r importante con respecto al paracetamol.
El consumo crnico de tres o mris tr~gos de alcoll01 por di~ au -
menta el riesgo de hepatotoxicidlld ante t.:ifrlS txicas o inclusive
las teraputicas altas de paracetamol, como resultado de una ma-
yor degradacin del frmaco en metabolitos hepatotxicos reac-
tivos mediada por el aumento de en7.imas del citocTOmo P450
(figura 4-4). En 19981a FDA allllllci que todos los prodllctos de
paracetamol que se obtienen sin receta debian incluir una n()t~
precautoria acerca de la re-lacin e-ntre- d consumo crnko de-
etanol y la hepatotoxicidad inducida por el paracetamol.
Por d contrario, d uso ag1ldo de- alcohol pue-de inhibir e-I me--
tabolismo de otros frmacos por la menor ~ctivid~d enzimtica
los antidepre-sivos tricclkos y los se-dante-s o hipnticos son los
frmacos ms importante,~ que interactan con el alcohol por
ese mecanismo fannacocintico.
Las interacciones farmacodinmicas son tambicn de gnlll
importancia clnica. Es de mxima importancia la depresin
aditiva del SNC que ocurre cuando se combina el alcohol con
otros depresores del SNC, en particular los sedante~ o hipn1i -
coso El alcohol tambin potencia los efectos farmacolgicos de
muchos frmacos no sedantes, incluidos vasodil,ltadores e hipo-
glucemiantes orales .
alcohol, se han identificado en genes que codifican una S\1b-
unidad a del receptor de GABA~ , un transportador de serotoni-
na, la ciclasa de adenilato y un conducto de potasio. El vnCLllo
entre un polimorfismo eIl un gen receptor de opioides y una
respuesta bloqueada a la naltrexona da origen a la posibi lidad
de la farmacoterapia de la dependencia de alcohol guiada por el
genotipo.
TRATAMIENTO DE LA INTOXICACiN
AGUDA POR ALCOHOL
Los individuos intolerantes que consumen alcohol en grandes
cantidades presentan los efectos caractersticos de la sobredosis
de un frmaco sedante o hipntico junto con los cardiovascula-
res antes descritos (vasodilatacin, taquicardia), y de irritacin
gastrointestinal. Puesto que la tolerancia no es absoluta, incluso
los alcohlicos crnicos pueden intoxicarse gravemente si con -
sumen suficien te alcohol.
- -
394 SECCI N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Las metas ms importantes en el tratamiento de la intoxica-
cin aguda por alcohol son prevenir la depresin respirato ria
grave y la aspiracin del vmito. Incluso con cifras muy altas
de etanol es probable la supervivencia en tanto se puedan man-
tener funcionales los aparatos respiratorio y cardiovascular. La
concentracin promedio de alcohol en sangre en las crisis letales
es m ayo r a 400 mg! 100 mi; sin embargo, la dosis letal de alcohol
vara por los diversos grados de tolerancia.
Las alteraciones metablicas pueden requerir tratamiento de
la h ipoglucemia y la cetosis mediante la administracin de glu-
cosa. Se administra tiam ina para proteger contra el slndrome
de Wernicke-KorsakotI Los pacientes alcohlicos deshidrata-
dos y q\le vomitan deberan recibir soluciones electrolticas. Si
el vm ito :s int:nso tal vez se n :qui:ran grandes cantidades de
potasio en tanto la funcin renal sea normal. De importancia
equivalente es el reconocimiento de menores concentraciones
~ricas de fo~fato, que pudiesen ser agravadas por la administra-
cin de glucosa.
TRATAMIENTO DEL SINDROME
DE ABSTINENCIA DE ALCOHOL
La ahstinencia ahrupta de alcohol lleva a un sndrome caracte-
ristico de agitacin motora, ansiedad, insomnio y disminucin
del umbral de las convulsiones. La gravedad del sndrome suele
ser proporcional al grado y duracin de abuso de alcohol. Sin
embargo, esto puede modificarse mucho por e! uso de otros se-
dantes, as como por factores vinculados (p. ej., diabetes, lesin).
En su forma ms kve, d sndrome de abstim'llcia de alcohoL con
temblor, ansiedad e insomn io, se presenta de 6 a 8 h despus de
interrumpir el consumo de alcohol (flg. 23-2). Esos efectos sue-
len ceder en uno a dos dlas, En algunos pacientes ocurren reac-
ciones de abstinencia mas graves, con riesgo de alucinaciones o
convulsiones generJlizadas durJnte los primeros uno a tres dJs.
La abstinencia de alcohol es una de las causas ms frecuentes
de convulsiones en adultos. Varios das despus los individuos
pueden presentar el s{ndrome de delirium tremens, que se carac-
teriza por desorientacin total, alucinaciones y anomalas noto-
rias de los signos vitales.
FI principal objetivo de la farmacoterapia en el periodo de
abstim:ncia de alcohol es la prevencin de convulsiones, deli-
rio y arritmias. Convendra restablecer el equilibrio de potasio,
magnesio y fosfato con tanta wpidez como sea posible con base
en la func in n:nu1. En todos los casos se inicia tratamiento con
tiamina. 1.3S person3s con abstinencia leve de alcohol no necesi -
tall algn tratamiento farmacolgico.
El twtmnicnto farmncolgico especfico para la dcstoxifi-
cacin en ca~os Io\wV/;'s incluye dos principios bsicos: sustituir
el akohol wn un ~eJllnte o hipntico de accin prolongada y
desp(Js disminuir gruduulmenle la dosis de este ltimo. Por su
amplio margen de seguridad se prdieren las benzodiazepinas,
si bien anteriormente se usaron barbitricos, como el fenobar-
bita l. Puesto que cualquier benzodiazepina evita los sntomas
de abstinencia de! alcohol, la seleccin del agente especfico de
esa clase en general se basa en consideraciones farmacolgicas y
econmicas. Las benzodiazepinas de accin prolongada, inclui -
dos el clordiaccpxido, c1oraccpato y diazepam, tienen la ven-
laju de requerir unll dosificacin menos frecuente. Puesto que
'l>.nsiedad, insomnio, temblor
(sndrome leve)
o 2 3 4 5 6 7 8
Das transc urridos despus
de la interrupcin del alcohol
FIGURA 23-2 Evolucin de los sucesos con respecto al tiempo
durante el sndrome de abstinencia de alcohol. Los sntomas y signos
que se manifiestan ms temprano son temblor, ansiedad e insomn io,
~s como (en casos graves) alucinaciones y convulsiones. El delirium
tremens, que se man ifiesta con delirio, alucinaciones e inestabil idad
autonm ica, evoluciona en 48 a 72 horas despus de la interrupcin
del consumo de alcohol.
sus metabolitos farmacolgicamen te activos se eliminan lenta-
mente, los frmucos de accin prolongada proveen un efecto de
disminucin gradual de la dosis. Una desventaja de los frma -
cos de accin prolongadJ es que stos y sus metabolitos activos
pueden acumularse, en especial en pacientes con afeccin de la
funcin heptica. Los frmacos de accin breve, como el lora-
zepam r el oxazepam, se convierten con rapidez en metabolitos
hidrosolubles inactivos, que no se acumulan y, por ese motivo,
son especialmente tiles en pacientes alcohlicos con hepatopa-
ta. Las benzodiazepinas se pueden administrar por va oral en
casos leves y moderados, o por va parenteral en pacientes con
reacciones de abstinencia ms graves.
Despus de que se ha tratado en forma aguda e! sndrome
de abstinencia de alcohol, deben disminuirse lentamente los se-
dantes o hipnticos durante varias semanas. No se logra la des-
toxificacin completa del alcohol con slo unos cuantos das de
abstinencia. Se pueden requerir varios meses para el restableci-
m iento de la funcin normal del sistema nervioso y, en especial,
del sueo.
TRATAMIENTO DEL ALCOHOLISMO
Despus de la deslorificacin, el tratamiento psicosocial, ya sea
de manera intensiva en el hospital o en programas de rehabili-
tacin externa, sirve como tratamiento primario de la depen -
dencia de alcohol. Otros problemas psiquitricos, ms a menu-
do trastornos de depresin r ansiedad, suelen coexistir con el
alcoholismo y si no se tratan pueden contribuir a la tendencia a
las recadas de quienes se sometieron a destoxificacin del alco-
hol. El tratamiento de esos trastornos, aunado a asesoramiento
y frmacos, put:de ayudar a disminuir la tasa de recadas de los
pacientes alcohlicos.
Tres frmacos tienen aprobacin de la FOA como auxiliares
de! tratamiento de la dependencia al alcohol: disulfiram, nal-
trexona y acamprosato.

Naltrexona
La naltrexo na, un antagonista de los receptores de opioides de
accin relativamente prolongada. bloquea los efectos de los re
ceplores J.I de opioides (vase cap. 31). Los estudios en anima-
les de experimc!ltaci6n sugirieron primero un vnculo entre el
consumo de alcohol y el de opio ides. La inyeccin de peque-
flas cantidades de opioides fue seguida por un aumento en el
consumo de alcohol, en lanto el suministro de antagonistas de
opioides inh ibi la autoadmin istracin de alcohoL
Se ha mostrado en varios estudios a corto plazo (1 2 a 16 se-
manas) con grupo testigo}' placebo que la naltrexona, sola y en
combinacin con asesoramiento conduct ual, disminuye el deseo
inmediato y compulsivo de alcohol y aminora la tasa de recadas
de ingestin de aJeohol o de su de pendencia. Estudios ms pro-
longados (seis a 12 meses) no han podido aportar pruebas para
respaldar el tratamiento a largo pla7.0. La FDA aprob la naltrexo-
na en 1994 para el tratamiento de la dependencia del alcohol.
La naltrexo na se toma en general una vez al da a dosis oral
de 50 mg para el tratamiento del alcoholismo. Tambin es eficaz
una presentacin de accin prolongada que se administra por
inyeccin 1M una vez cada cuatro semanas. El frmaco puede
causar hepatotoxicidad dependiente de la dosis y debe usarse
con precaucin en pacientes con anomalas leves en la actividad
de las aminotransferasas $ricas. Deberla evitarse la com bina
cin de naltrexona ms disulfiram, )'3 que ambos frmacos son
hepato toxinas potenciales. La administracin de naltrexona a
pacientes con dependencia fisica de opioides precipita un sin-
drome de abstinencia aguda, por lo que los pacientes deben estar
libres de opioides : a ntes de in iciar el tratamiento con naltrexo na.
La naltrexona tambin bloquea los efectos teraputicos de las
dosis usuales de opioides.
Acamprosato
El acam prosa to se ha usado en Europa durante varios aos para
tratar la dependencia del alcohol y la FDA lo aprob para ese uso
en el 2004. Como el etanol mismo, el acamprosato tiene muchos
efectos moleculares que incluyen acciones sobre receptores de
GABA, glutamato, seroton inrgicos noradrenrgicos y dopami.
nrgicos. Tal vez sus acciones mejor caracterizadas sean como
antagonista dbil del receptor de NMDA y activador del recep-
tor de GABA .... En estudios clnicos europeos el acamprosato
disminuy la tasa de recadas a corto y largo plazos (ms de seis
meses) cuando se combin con psicoterapia. En un gran estudio
estadounidense de com paracin de acamprosato con naltrexona
}' con la combinacin de ambos, el acamprosato no mostr un
efecto estadsticamente sign ifica tivo.
El acamprosato se administra a razn de una a dos tabletas de
333 mgco n capa entrica cada 8 h. Su absorcin es mala ylQS ali-
mentos la disminuyen todav!a ms. El acamprosato se d istribuye
FARMACOLOGIA DE OTROS ALCOHOLES - - - - - -- - - - - - -
Otros alcoholes relacionados con el etanol tienen amplia apli -
caci n como solventes indust ri ales y en ocasiones producen
intoxicacin grave. De ellos, el metan ol y el etilenglicol cons-
tituyen dos de las causas ms frecuentes de intoxicaciones.
CAPITULO 23 Alcoholes 395
ampliamente y se elimina por va renal. No parece participar en
interacciones fa rmacolgicas. Los efoctos adversos ms frecuen-
tes son gastrointestinales (nusea, vmito, diarrea) y exantema.
No debera usarse en pacientes con alteracin grave de la fun
cin renal.
Disulfiram
El disulfi ram produce malest;1f extremo tn pacientes que to rna n
bebidas alcohlicas. Cuando se administra a no bebedon:s liene
poco efectoj sin ~mbargo, aparecen rubor, cefalea pu l ~ti1, n~ ll
sea, vmito, diaforesis, hipotensin y confusin unos cuantos
mi nutos despus de beber leoho!' El efecto puede durar 30 mi-
nutos en casos leves o varia s horas en casos graves. 1\1 disulf1 nl l11
acta inhibiendo a la deshidrogenasa de aldehdo. A~, el alcohol
se degrada coml) cs usual pero el acetaldehido se acumula.
El disulfiram se abso rbe completamente y con ral--'id~z C!I el
tubo digestil/o; sin embargo, se requieren periodos de 12 h para
alcanzar su accin total. Su tasa de eliminacin es Ienttl, oe UHI -
nera que su accin puede pe rsistir durante varios das d espll~S
de la ltima dosis. El frmaco inhibe el metabolismo de muchos
o tros agentes terapeuticos, incluida la fe nitona, anticoagul(tn
tes orales e isoniazida. No debe administrarse con medicamen
tos que co ntienen alcohol. incluidos aquellos que se obtienen
sin prescripcin, como los enumerados en el cuadro 63-3. El
disulfiram puede causar alterddoIles leves en las pruebas de
funcin heptica. Su seguridad durante el embancw no se ha
demostrado.
El apegu al tratam iento co n d isulfi ram es bajo y las pruebas
de estudios cHnicos de su eficacia so n dbiles, por 10 que ya no
suele utilizarse.
Otros frmacos
Varios f rmacos han mostrado eficacia para mantener 1<1 <\bsti
nencia y disminuir el deseo inmediato y compulsivo en el alco-
holismo crnico, aunque ninguno hasta ahora tiene aprob,Kin
de la FDA para su uso. Tak s fr macos incluyen el ondansetr n,
un antagonista del receptor 5-HT, de seretonina (caps. 16 y 62);
el topiramato, un frmaco usado para las convulsiones tonico-
clnicas parciales y generalizadas (cap. 24), y el badofeno, un
antagonista del recepto r de GABAJj usado como espas moltico
(cap. 27). Con base en pruebas de sistemas modelo, hay estudios
en proceso para estudiar frmacos que regulan los receptores
CBI de canabi noides, los de la hormona liberadora de cortico
tropina (CRH) y los sistemas de GA BA, as como varios otros
posibles sitios efectores. El rimo nabant, un antagonista del re-
ceptor CBI ha mostrado suprimir las conductas relacio nadas
con alcohol en los modelasen animales}' se est usando en estu-
d ios clnicos del alcoholismo.
METANOL
El metanol (alcohol metlico o de madera) se usa ampliamente
en la industria de productos o rgn icos sintticos}' como consti-
- :11
396 SECCI;>O v Frmacos que act an en el sistema ner vioso central
tuyente de muchos solventes comerciales. En el hogar el metano]
se encuentra ms a m enudo en fo rma de combustibles slidos
en recipientes pequeos o en prod uctos de lavado de cubiertas
de vidrio. Ocurre envenenamiento por ingesti n accidental de
productos q ue contienen metano! o cuando se ingiere bajo una
gua errnea, co rno sustituto del etanol.
El m eta nol se puede abwrber a travs de la piel o de los apa-
ratos respiratorio o digestivo y despus se distribuye en el agua
co rporal. El p rincipal mecanismo de eliminacin del m etanol en
Jos seres humanos es por oxidacin a formald ehdo, cido fr-
mico y CO 2 (fi g. 23-3).
Los animales muestran gran variabUidad en las dosis letales
medias de metanol. La susceptibilidad especial de los seres hu-
manos a la toxicidad po r el metano! tal vez se deba a su con ve r-
sin en fo rm iato dependiente de folato y no del melanol mism o
o del for maldehdo, u n m etabolito inlermedio.
El snto ma ms caracterstico del e nvenenam iento por m e-
tanol es una alteracin visual frecuentemente descrita com o
"en contrarse dentro de una tormenta de nieve". 1..1, presencia de
vis i n borrosa ante una funci n se n ~r i al relativamen te adecua-
da debera sugerir fuertemente el diagnstico de intoxic.1,cin
por me tunoL Puesto qu e gran parte de la toxicidad se debe a los
metabolitos dl'lmetll.nol, a men udo hay un retrasn de hastu 30 h
antes de la apa rici n de t rastornos vis uales )' ot ros signos de in-
toxicaci n grave.
Los hallazgos flSicos en el envenenamiento por metanol son en
general inespccfi cos. En casos grave~ puede estar presente el ol o r
del formald ehdo en la res piracin o en la o rina. Los cambios en
la reTina a veces se detectan por exploraci n, pero suelen ser ta r-
dos. La aparicin de bradic" rdia, cOllla prolo ngado, convulsiones
y acidosis resistente al tnilumknto, implican mal pronstico. La
causa de la muerte es un cese sbito de la respiracin.
Es c ri tico qut: se mid\ la concentraci n de meta nol en san-
gre ta n pro nto comu sea posible s i ~e sospecha el d iagnstico de
intoxicaci n pur la sust!lncia. Las concentraciones del m etanol
mayort:S dt 50 mgJI00 mi se con sideran una indicacin absoluta
de hem ud iruisis y t ra ta miento con fomepizol o eta nol, s i bien
CHSOH
Metanol
~ se usan como intercam biado res de calo r, en f rmulaS de an ti-
I dD~,!hidrogfmasll /
~
'" '" IIlcrJhol
H, CO
Formaldel1do E"'"
j Deshidrogenasa
de aJdehf(jo
HCOO-
Formlato
IV; dupelldifm/6
delloIato
CO 2 + H20
FIGURA 23-3 El metanol se convierte en los metabolitos toxicos,
formaldehido y formato, por Accin de las deshidrogenasas de alcohol
y de aldehldo. Por Inhibicin de la deshidrogenasa de alcohol, el eta-
nol y el fomepizo l disminuyen la form acin de me tabol itos txicos.
las ci fras sangufneas de forrni ato son m ejo r ndice de la altera-
ci n patolgica clnica. Las pruebas de labo ratorio adicionales
inclu yen acidosis m etablica con in cremen to e n el desequilibrio
an i6 n ico y osm olar (cap . 59). Un decre mento del bicarbona to
srico es manifestacin unifo rme del enve nenamien to grave por
m eta no!.
El prim er t ra ta miento del e nvenenamiento por meta no! es
co mo e n todas las s ituacio nes crticas, el apo yo de la respiraci n.
Hay t res modalidades teraputicas especificas para el envenena-
mie nto grave por metanol: supresin de la degradacin a pro -
ductos txicos po r la desh id rogenasa de alcohol, hem odilis is
para favo recer la eliminacin del meta nol y sus productos txi-
cos y la alcalinizacin para contrarresta r la acidosis meta blica.
La principal enzima enca rgada de la oxidacin del metanol
en el hgado es la deshid rogenasa de alco hol (fig. 23-3). El eta-
nol tie ne una mayor afin idad por la des hid rogenasa de alcohol
que por el m eta nol, por lo que la satu raci n de la e nzima con
etan ol disminu ye la produccin de formiat o. El etanol se usa por
vla intravenosa como trata mie nto del enve nenamiento por me-
tanol. l..1,S ca racterslicas del meta bolismo del etanol dependie n-
tes de la dosis y la va riabilidad de d icho me tabolismo requieren
vigil anci a frecuen te de su concentracin sangunea para asegurar
una concentraci n apropiada del alcohol. El fo m epizo!, un inhi-
bido r de la deshidrogenasa de alcohol, tiene aprobacin para el
t ratamiento del envenenamiento po r etilenglicol (vase siguiente
secci n) y m etanol. En casos de envene na miento grave se puede
usar hemodilisis (cap. 59) para eliminar tanto elmetanol como
el formiato de la sangre. Se to man ot ras dos medidas por lo ge-
neral. Po r la acidosis me tablica intensa e n el enve ne namiento
por metano], a men udo se requiere trata m iento con biCarbonato.
Puesto que los sistemas dependientes de foJalo se encargan de
la oxidacin del cido frmi co hasta CO , e n los seres humanos
(fig. 23-3), probablemente sea til admi ni stra r cido flico a los
pacie ntes e nvenenados con metano!, a unque esto nu nca se ha in -
vestigado de m anera compl eta en estudios clnicos.
ETILENGLlCOL
Los alcoholes polihdricos C0 l\10 el t't ilenglicol (CHPH-CHPH)
congelan tes, y e n solven tes industriales. Los nios pequeos y
los a nimales a veces son at rados por el sabor dulce del etilen-
g1icoJ y rara vez se ingiere de m anera inte ncional como sustitu-
to del etanol o en un intento de suicidio. Aunque el etilenglicol
m ismo es relatiVamente inoc uo }' se el im ina por el ri n, se de-
grada hasta aldeh!dos yoxalaTo, que son txicos.
Ocurren tres etapas en presencia de sobredosis de etilenglicol.
Dentro de las pocas horas que siguen a su ingestin ha y una exci-
tacin t ransito ria, seguida por depresi n del SNC. Despus de un
ret raso de c uatro a 12 horas se presenta una acidosis me tablica
gT<lve por acumulacin de m etnboli tos cidl.?.s y lactato. Por lti-
m o, ocur re insuficiencia renal tarda por el depsito de oxalato
en los tbulos renales. La clave para el diagnstico de envenena-
m iento por etile nglicol es el reco nocim ie nto de una acidosis con
desequilibrio aninico y OSll101ar y la presencia de cristales de
oxalato en la orina de un pilciente sin sintom as visual e~ .
Como con el e nve nena m iento por meta no l, el fo me pizol o el
e ta nol en solucin ad minis trados tempra na mente )' la hemodi-
lisis constituyen Jos tratami entos estndar del envene na miento
por etilenglicol. El fomepi zol, un inh ibidor de la deshidrogenasa
 CAPiTULO 23 Alcoholes 397

de alcohol cuenta con la aprobacin de la FDA para el trata-
miento del envenenamiento por etilenglicol con base a su capa-
cidad de disminuir la concentracin de metabolitos txicos en
sangre y orina y prevenir el dao renal. El tratamiento intrave-
noso con (omepizol se inicia de inmediato y contina hasta que
la concentracin.srica de etilenglicol del paciente baja respecto
de un umb ral txico (20 mgl 100 ml).
Los efectos adversos vi nculados con el (omepizol no son gra-
\es. Cefalea, nusea y marco son los ms frecuentemente cnmu-
nicados }' pocos pacientes experimentan reacciones alrgicas
menores. El fomepizol se clasifi ca como u n f rmaco sin inters
comercial (cap. 5) porque el envenenamiento por elilenglicol es
relativamente raro. Su costo, calculado de 4 000 dlares esta
dounidenses por paciente, es mucho ms alto que el del etanol
en ,olucin, pero el fomepizol ofrece algunas velltajas sobre el
etanol como antdolo en este envenenamiento potendalmenlc
lela!, incluyendo Sil ms fcil adm imslracill y los evcnlOS ad-
ve rsos menos numerosos que c o n l!l'!v:l..

RESUMEN Los alcoholes y frmacos vinculados

ALCOHOLES
Etanol Mltiples efectos An t idoto en el Metabolism o de ordt>n cero. La duradn depende de la d osis
sobre receptores de envenenamient o por Toxkidad:aguda. depresin del SNC e Insufl(lencia respiratoria:
neurotransmisores, cOrlductos met anol yeti!englicol crnica, dao a muchos sist emas y ap,natos indu~m/o el
i6 nlcos y vas de sePla li zacl n hgado, el p~n,rcas, el tubo digestivo y los sistl'!mu nerviosos
perifr ico y ce rllrll l.lnteracc!onts: Induce a la CY?2E1 , Aume nto
de la conversin de paritCewmol Cf1 un meta bolito t)(lco

MeranoS: el envenenamitnro produce cifras txicas de fOlmiaro, que couson unn altt:rac/n visual carae/trls/lea o lo que se aade cama, convulsloneJ,
acidosis, y /o muerte par insuficiencia respiratorio
, Erilenglico/: el envenenamiento crea aldehidos txicos y oxalato, lo que produce dao renal y acidosis grave

FARMACOS USADOS EN LA ABSTINENCIA AGUDA DE ETANOL

, Benzodiazepinas: Agonista del receptor d el BOl
Diazepam que facilita la activacin de
receptores GABA~ mediada
po r GASA
TIamina Vitamina e'iencial ne<e sa rla
(vitamina 6 , l para 111 sntesis de la coenzima
p lrofosfato de t iamlna
Prevencin y tratamiento Vase captulo 22
del ~ndromc- de
abstinencia aguda de
alco ho l
Se administra a pa~ientes Administrado por via parenteral . TOJ<icidod: ningun a
que se sospecha t ienen Interacciones: ninguna
alcoholismo (aquellos que
muestran Intoxicacin
aguda por alcoholo el
sindrome de abstinencia
de alcohol) pilr~ prevenir
el sndrome dt: Wemlcke
Korsakoff

FARMACOS USADOS EN EL ALCOHOLISMO CRNICO

Naltrexona Af"ltagon ista com peti tivo no
select ivo de los receptores de
oploldes
Acamprosato Antagonista del receptor de
NMDA mal comprendido co n
efectos de agonista de GABAA
Oisulfiram Inhibe ala deshidrogenasa de
aldeh rdo, causa acumulacin
de aldehdo durante la
Ingesti n de etanol
Menor ri esg o de recad as en
individuos con alcoholismo
Disminucin del riesgo de
reCalda s en individuo s co n
alcoholismo
Disuad e de recadas a los
individuos con alcoholismo
Disponible en present~ c i n parenteral o de accin
prolongadil ' Toxicidod:efectos gastrointestinul;s y toxicidad
heptica; precIpita una reaccin d:. abstinencia en Individuos
con dependencia fsica a oploldes e imped ir sus efectos
ana lgsicos
Toxicidad: efectos gastroin testinales y exantema
Toxicidad: poco efecto por sI m ism o, pero cuand o se
combina con alcohol causa l ubor Intenso, cefalea, nusea,
vmito e hipotensin potencialmente peligrosos

FARMACOS USADOS ANTE LA TOXICI D AD AGUDA DEL METANOL O EL ETILENGlICOL

Fomepizol Inhibe la deshidrogenasa de Envenenamien to pOI Frmaco sin in ten!s com erclal. Toxicidod:cefalt:a, nusea,
alcohol, impide la conversin metanol o etilenglicol mareo. raras reacciones alrgicas
de metanol y el ilenglicol en
metabolitos txicos

Etanol: mayor afinidad par /0 dt:shidrogenaso de alcohol; se usa poro disminuir la degradacin del metanol y ti eti/englico/ hasla productos rl(/cos secundarios

398 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
PRESENTACIONES DISPONIBLES
FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DEL SfNOROME DE ABSTINENCIA AGUDA
DE ALCOHOL
Olazeparn
Oral: co mprimido s de 2, 3, 10 rng; solucin de 5 mg/S mi
(Wase tambin capitulo 22)
Parenteral: S ruglm l en solucin inyectable
Lorazepam
Oral: comp rimidos de 0.5. 1, 2 mg
P,mmleral: 2, 4 rngfml en solucin in}'tttable
OXillZepam
O ral: cpsulas de 10. 15, 30 mg, comprimidos de 15 mg
Tlam ina
Parclllenl: 100 rnglrnl para in yeccin IV
FARMACOS PARA LA PREVENCIN
OEL ABUSO DE ALCOHOL
ACilrnprolilto
Oral comprim idos de liberacin prolongada de 333 mg
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tv
D;'.Ifl"m
Oral: comprimidos de 250 mg
N~ltrexona
Oral: comprimidos de SO mg
Parenteral: 380 mg para inrecci6n 1M una vez al m es
FARMACOS PARA EL TRATAMIENTO
DEL ENVENENAMIENTO AGUDO POR
METANOL O ETlLENGLlCOL (Ativanl
Et.nol
P~rentcral:
sol ucin al 5 o 10% de etanol y glucosnda al 5% en agua
para adm inlstnn IV
Fomepi~ol
Pa~ntera: 1 g/m i para inyeccin IV
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Frmacos
anticonvulsivos
Roger J. Porter, MD
y Brian S. Meldrum, MB, PhD
CASO CLlNICO
Una mujer de 23 ailOs se presenta en el comultorio para va-
loracin de sus medicamentos an ticonvulsivos. HaCl' siete
aos esta joven, sana desde otros puntos de vista, presen-
t una convulsin tnica generalizada (GTCS, generalizcd
tOllie clonic seizure) en su casa, Fue llevada con rapidez al
departamento de urgencias en cuyo momento estaba aler-
ta pero manifestaba cefalea. Un neurlogo interconsultante
le prescribi levetiracetam, 500 mg cada 12 h. Cuatro das
despus el EEG mostr espigas anormales en la regin lem-
poral derecha. Un ao despus de la crisis el EEG no mos-
tr cambios y ellevetiracetam se aument en forma gradual
hasta I 000 mg cada 12 h. La paciente no present efectos
adversos significativos con esa dosis. A [os 21 aflOs de edad
La epilepsia se observa en casi 1% de la pobJ;:cin mundial, es la
segunda enfermedad neurolgica ms frecuente despus de
la apopleja. Aunque el tratamiento estndar pennite controlar las
convulsiones en 80% de esos pacientes, millones (500 ()(X) tan
slo en Estados Unidos) presentan epilepsia no controlada. La
epilepsia es un complejo sintomtico heterogneo, un trastorno
crnico caracterizado por convulsiones recurrentes. Las convul-
siones son crisis finitas de d isfuncin cerebral resultan te de
descargas anormales de las neuronas cerebrales. Sus causas son
muchas e inclu)'en una variedad de enfermedades neurolgicas,
desde infeccin hasta las neoplasias y lesiones ceflicas. En al-
gunos subgrupos se ha demostrado que la herencia es un ofactor
predominante. Los defectos de un solo gen, por lo general de na-
turaleza autosmica dominante, que afectan a aquellos que codi-
fican conductos i6n iC08 con trolados por voltaje o receptores de
GASA,\. han mostrado contribuir con un pequeo nmero de las
epilepsias generalizadas fam iliares.
El frmaco anticonvulsivo descrito en este captulo tambin
se utiliza en pacientes con convulsiones febriles o aquellas que
e A P TUL o
tuvo una segunda GTCS en la universidad; al indagar ms,
su compaiiera de cuarto revel el antecedente de dos crisis
recientes de 1 a 2 min con alteracin de la conciencia con
actividad de relamer (conVlJsiones parciales complejas) . Un
nuevo EEG mostr espigas en la regin temporal derecha.
Se agreg, en fo rma gradu.:ll, lamotrigina al esquema, a <lo-
sis de 200 mg cad" 12 h. Desde entonces 1" paciente no ha
tenido convulsiones durante dos alias, pero ahora acude ul
consultorio para revisin de sus medicamen tos. Se plonea
la discontinuacin gradual dellevetiracetam si ella contina
con buena evolucin durante un ao, aunq ue siempre est
presente el riesgo de convulsiones recurrentes cuando se re-
tira un medicamento.
ocurren como parte de una cnrermedd agud", como la menin-
gitis. El trm ino ~cpileps ia " no suele aplicarse a tales pacientes,
a menos que ms tarde presenten cOllvulsiones cfnicas. l.as
convulsiones en ocasiones son producto de un trastorno meta-
blico () txico sub)'acente agudo, en cuyo caso el tratamiento
apropiado debe dirigirse a la anomala especfica, por ejemplo
hipocalciemia. En la ma)'or parte de los casos de epilepsia, la
seleccin del medicamento depende de la clasiflcacin emprica
de las convulsiones.
Desarrollo de frmacos para la epilepsia
Durante mucho tiempo se ha dado por hecho que es posible per-
fecciona r un frma co nico para el tratamicnto de todas las fo r-
mas de epilepsia; sin embargo, las causas de este trastorno son en
extremo diversas e induyen defe<tos genticos en el desarrollo,
as como procesos patolgicos infecciosos. traumticos, neopl:i-
sicos )' degenerativos. La farmacote rapia muestra a la fecha po-
cas pruebas de especifici dad causal. Hay alguna especificidad de
399
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..Q!l uOl npu ] SOI[C1'U<llod.~ S<Ienpe SO,,!SnAUO'!lU C SOJewJ!'] SOl
"'P SdeUOJn;u S(),\!1<1(qo SOl 'sc,,!snp 0 p!S uuq S!SdU y201dOlJ!dOl C
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c:odl <lS <lnbuny 'lDjU9! c1'uepnpUOJ \11 "p U91'C'tHpOlU (E
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Rlue l!:lYW<IS!S U91':>;l I;)P ;)P scqOl nJd sCl l o d 0 19s ou SO,\!S[O"
GOJ!lue SO:lI?WlfJ so ,\;nu U9!JclpSOIi\U ! UOI UeJ1Udll'U<I ;)5
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--,olClU UDS SOA1S""UOJ]lUll SOJlltuJjl) S01 S<lu,rnb UJ S;)lUJ!J'Cd
s:.llUJ1S1S;1 sosnJ Cllld npl!J!pu! YlS<I SNA 111 'S<Iuplud S<l UO!S[nA
-DOJ UOJ SJ UJ1'lld cJnd U9p'CqoJde uildUJIJ UOJ 1JJ0qe c!sdOl[!dJ
;lp OJS9[O,eW1CJ OU 01UJ!WC1CJl un '(UO!JVtJUI.JJS 'M13J1 m8VA
'S.'L oSe" o ,uau PP U9pll[n w]lS; e l C J;puods,)J u;,p::md sm
-alU-~j C ;IU<lIS!S.Jl odnJ8 pp Sd1UeJ~;U ! SOI;P sou nSrv 'lur2Jl)1
~b U91').)5;)1 ;)P s<llqll d;)Jsns UOS '-ruodW;1 onQ9[[<lP U9 !J :>;lj1!
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ID( I! S31U;S!S;'I1 u os SdeJOj SOIUO!S[MlIOJ seuo B[l! 'SOI[npn U3
'Ble11 ;P S;\PlJ!P nU! uos OA1S;uBold ClqOll<l:l OlJCP UOJ SOptq
-ro U!,\ S;AC1~ SOA!SnAUO' SJWOJpuJS SOUnS[B 'solJ!U u:;:r 'OpJp ns
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P OnlU1Vj [<lP OSJJ')C [Jp u 9!,.e~Jlle <lp SOUUlJ?1 U3 S<lU01'CJlIdXJ
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'se(<I(dwo, Sd[epJed SdUO!S[nAUOJ se[ Ud npCJIJ3 C[lP
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-eJ ;P oS<lJOJ d [;) 10d SCIllJ UJ sBppnpU sC'lqu1 lJ S<l UO!snAU OJ
W1 '3(UOA le JG1SUJS 0lPOS 3p opnpu oJ <lp epd~UO[Old UQ PCA
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s;u;nmsns Jp pCpJ1JEA l!un UOJ OJll'POJ.1Flq 0mUTI Jp lllT!llI
-!S Ulnl'lusa cun U1)UIO' lI ;) U;)Ud!1 SOdlUi sos3: 'Sl'OIJ lIIP <l:n:
SIJP!UI!lI!"IlS 'scumpau!P! [OZCXO 'SCUJ01UCP!lj 'SO'!ll}l lqlCq :SOIJ
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so,\anu ap [IlD1Ul U9TJX)PP ;)P O$JI1,),)J [v.dpllpd OUTO:> Olll !X~lU
;)nbo q, olPOI[<I <lp CqClllld C1'St'rOl[d~u o;l sii'[epJud se[ sepc-.q [t'JOIU
-012 SC:llU91'0J!UOl SJUO!S[nAUOJ s'eI!J1UOJ PCp!A!pe U;u an ;mh
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Sl'] <l p S<lJOpllAJClSqO n 'SOJ,SJHJI SJIUe)I\W sope we[[ SOl) BpU:'Hmv.
:lp S]SP' SIl[ C sallll!lU!S soposd,1UCJ1SJlIUI Jnb SJ 1Ul~11llU SUH~J o
Sd U01CJ U<I OZCllCllU<ll!lU<ld UOJ SCJIU91' SJUOfS[ llAUO:> <lp uvp:>tlp
-U] e[ IWld [Iuqwn p OPucz!pln S,,tllll!Utl lI.) SOpnlS;) tl,) 1EJ!J!l
- U;P u<l pand <IS CDUasOv. a p sa UO!SIIMIJOJ se["<:l C"!P<:l[<:lS eJ.JUCtu
<lp ue ~lp B OInb SO:lUUllYj SOl 'cu!d<lzcwcqJe:> .{ e U!01!u;)j el U()J
<lSJeqJ<I:lCX<I u <I~nd OJad 0 IeoJd n" Ir. ,( r.p!tu!XOSOl:J 'C[ 'C u;)puod
-SClJ OInb 'cweJ50[cjOl:lUOIOJPOII0I [<1 U<l SdJe[npUO sc5Je:>s<lp 'l.H
e n Z ap se}l!dsa UOJ uc,\j.J$qo ,15 lC1:JUJg O[ 10d 'S'CIS'3 ''C!JU<lSllll
odH ;p SC pl'z!lI!L)U<l2 S<lUO!Slll.\ UO:l ~C[ ua PCP flCP nux:w UOJ
eAlasqo as Jnb '(1 -v? OlpCn:'l) "9)SnAtlO' ap odn p UO:) Op.lJIlJIl
'''lhlWl1)~ J ..u;)', Ur"!"l"'" iI\ <;<I 1 !lU~JU I mw,,,u,,, "'1ua Sil I !l~
SO'Iu,u'J sOl :O:l1;)';.d,~ U9!IIMI.I<" ip Odll un i nb ui lq 'rw 'o,,,d ~ l!d .. iu..'OJpU)$ un,
(lew oya nbad) seplJasnV
UlepJed S~lJolsln"uo)
saUO!SlnI\UO) ap
Sod!~ SOl ap U9pe)lJ!selJ L-17Z OI:tO"nJ
 CA PfTI.:LO 24 Frmacos antkonvulsivos 40 I

VG-Na-w

Terminal
nerviosa
o
presinptica
NTF

@J o
o o o
00
CD
SV~A

Clula o o o VG -Ca"(P/O)
de la glia o o o
o o o o o
o o o
o o
o o
o o o o
o o
o o

o
o

Clula
postsinptica

VG-Na'

FIGURA 24-1 Dianas molecu lares de los frmacos clnticonvulsivos en la sina psis excitadora glutamaterglca. l as dla ntlS p resi n ptiClIs que d is-
m inuyen la liberacin de glutamato Incluyen: 1, conductos de Na" con brecha de voltaje (YGl (fenltoina, carwmazcpina, lamotrig ina y lamsamlda);
2, conductos de Cal ~ VG (etos uxim ida, lamot figlna, gabapent lna y pregaballnlJ ); 3, conductos de K+ (retigillbinll); protenas de vesculas sin:'~licas; 4.
SVA (levetlracetam), y S, CAMP-2, protena 2 mediadora de 1<1 respuesta de colapslna (lacosamida). las dianas postslnptlcas Ind uyen 6, los r~ep
tores d e AMPA (bll)Q ueados por fenobarbital, toplramato y lamotrigina) y 7, los receptore5 d e NMDA (bloq ueados por fe lbarnato); EAAT. el tra nspor-
tador de aminocidos e)(d tadores, Los puntos rojos representan glutamato.

con 80 a 100% de la dos is del f rmaco que alcanza la circula- Los f rmacos anticonvulsivos se eliminan de manera pri n-
cin. La mayor parte de los f rmacos anticonvulsivos (adems cipal por mecanismos hepticos, aunque tienen bajas tasas de
de la fen itoina y el cido valproico) no se une mucho a las pro- ex traccin (cap. 3). Muchos se convierten a metabol itos ac-
te nas plasmticas. tivos que tambin se eliminan por el hgado. Esos frmacos
402 SECCi N V Frmacos que actan en el siSlfflla nervioso central

TArminal axnica
p'resinptica

~
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G:{DJl. o

GAT ,
o
o
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K'
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CD
o ~vI lIJ
........
m GABAg
'\\

"/J Densidad poslsinpUca 1:7\ VG-Cal'{T)

, lento)

lIJ Cuerpo celular

postsinptico

FIGURA 24-2 Dianas molecl.llares de frmacos an ticonvu lsivos en la slnapsls Inhlbitorla GABArg lca. Incluyen dianas "especfi cas": 1, transpor-
tadores d e GASA (en espec ial GAT-l, tiagabina); 2, transamlnasa de GASA (GASA -T, vigabatrina); 3. recep tores GABA. {benzdiazepinas}; y potencial-
mente. 4, rt!Ceptores GASA u' Los efectos tambin pueden ser mediados por dianas "inespedficas-, como los conductos jnicos de brechil de voltaje
(VG) y las proteina5 5iniipticu,IPSP, potencial inhibitorio pOSl$lnptico.los puntos azules representan GASA.

se distribuyen de mlll!:'ra principal en el agua corporal total.
Su ellrn inacin pla~ll1ati ca es relativamenle lenta; por lo tan -
to. muchos anticonvulsivos se consideran de accin media a
prolollgada. Algunos tlenen vidas med ias mayores de 12 h.
Varios de los frmacos Ilnticollvulsivos rllltiguos son potentes
inductores de la actividad de enzimas microsomales hepticas.
El cumplimien to mejora con una ad ministracin menos fre -
cuente; as, las frmulas de liberacin prolongada pe rmiten la
adm inistracin una o dos veces al dia. lo cual puede ofrecer
alguna ventaja.

FIGURA 24-3 Ewuctu ra anular heterocclico de los anticonvulsi-
'lOs. La X varia como sigue: derivados de hidon tona, - N- ; barbit ricos,
-C-N-; oxazolidinedlonas, -0-; succi nimidas, - C- ; acetilureas, - NH] IN
unida a C.J. R" R.t y R, var la n dentro de cada g rupo.
FARMACOS UTILIZADOS
EN LAS CONVULSIONES PARCIALES
Y LAS TONICOCLNICAS
GENERALIZADAS
Los principales frmacos comunes para las convulsiones parcia-
les y tonicocl6nicas generalizadas son fenito!na (y sus congne-
res), carbamazepi na, valp roato y los barbitricos. Sin embargo,
la d isponibilidad de frmacos ms recientes, lamotrigina, leveti-
racetam , gabapent ina, oxcarbazepina, pregabalina, topiramato,
vigabatrina, lacosamida y zonisamida, esl modificando la prc-
tica clnica en pases donde se d ispone de esos compuestos.
FENITOINA
La fenito na es el frmaco an liconvulsivo no seda nle ms anti-
guo, presentado en 1938 despus de una valoracin sistemtica
de compuestos, como el fenoba rbital, que alteraban las convul-
siones inducidas por electricidad en animales de laboratorio. Se
conoci durante decenios como difenilhidantona.
Aspectos qumicos
La fenitona es una hid antona con sustirucin difenJica, con
la estructura que se muestra en la siguiente frmula . Tiene
prop iedades sedantes mucho menores que los compuestos con
sustituyentes alqulicos en la posicin S. Un profrmaco ms
soluble de la fen itoina, la fo sfentoina, est disponible para uso
parenteral; este compuesto ster fosfato se convierte rpida-
mente en fen itaina en el plasma.
Feni!ofna
f
>
Tiempo
bbb
1
Encelldido
11
Apagado Encendido Apagado
11
FIGURA 24-4 Efectos de tres frma cos anticonvulsivos sob re la descarga sostenida de alta frec uenci a de potencia les de accin por neuronas
en cu ltivo. Se hicieron registros Intrac elula res en neuron as mient ras se aplicaban pu lSOS de corriente despolarizante de casi 0.75 s de duracin (los
cambios de encendido-a pagado se indican con las flechas). En ausenc ia de frmaco s, una serie de pote nciat es de accin repetitivos de alta frecuen -
cia abarcaron toda la duracin del pulso de corriente. Fenitona, carbamazepina y vatproa to de sod io dis minuyen todos notoria mente et nmero de
potencia les de ac cin act ivados por los pu lsos de corrie nte. (Modificada y reprodu cid3 CI)n aulor1 n cl6n de Macdonald RL, Me ldrum es: P~ ncip l es of anti-epileptic dn; g
action. En: levy RH, el al ~ i torsl : Ant~i~tkOro!i'I, 4th ~ . Raven P,e" . 1995.)
CAPfT ULO 24 frmacos anticonvulsi\'os 403
Ftniloinl
Mecanismo de accin
La fenitoina tiene efe ct()~ importantes sobre varios sistemas fi -
siolgicos. Altcnll<l conductancia de Na+, K+ y CaH , lo~ poten-
ciales de membrana y la concentracin de aminocidos y de los
ncurotnlllsmisorcs norudrenulinu, acetilcolilla )' cido umino
butirico"y ((lA HA) . Ln~ estudios con neuronas en cultivo cel\.l la r
muestran que la fenitolla bloquea llls descargas de potencjJes de
accin sostenida s de alta fr ecuencia rcpclitivas (fig. 24-4), efecto
qu~ S ~ ob~ r va concentraciones importJJHeS desdt! .el punto
de vista teraput ico . Se lrola d~ un efecto dependiente del uso
(cap. 14) sob re la cond llctancia de Na+, que surge de IJ unin
preferencial al conducto de Na+ en estado inaclivado y su pro -
longacin. Ese d "'to tam bin se obsenra con conct!ntracinnes
lerapulicamente importantes de carbamazcpina, lamotrigina y
\'alproato , y tal vez contribuya a su accin anticonvulsiva en el
modt!lo de electrochoque y en las convulsiones parciales.
Adems, la fen ilOna en forma paradjica causa excitacin en
algunas neuronas cerebrales. Una d isminuci n de la permt!abi-
lidad al calcio, con inhibicin del ingreso del mismo a travs de
la memb ra na cel ular, puede explicar la capacidad de la fen ito na
de inhibir una variedad de procesos de secrecin inducido.~ por
el calcio, que incluyen la liberacin de hormonas }' neurotrans-
misore's. El registro de los poten ciales excitadores e inhihitorios
postsin pticos mut!stra que la fenitoina disminuye la secrecin
sinptica de glutllmato }' favor~ce la liberacin de GADA. El me-
canismo de acci l' de las fenitonas pro bablemente implique una
combinacin de funciones en varios mbitos. A COllcl'lltmcioncs
teraputicas la prin cipal accin de la fenlOna es bloquear los
conduclos de sodio e inhibir la gellercin de potencialt!s de ac-
cin rpidamente repetitivos. Las acciones presinpticas sobre
la secrecin de glutamato y GASA probablemente surgen de
fu nciones diferen tes a las de lo s conductos de Na+ controlado s
por voltaje.
Carbamazeplna Valproalo de sodio
Encelldldo Apagado
11 Encendido Apagado
1
404 SECCIN V frmacos que aClllan en el sistema nervioso central

Uso clnco ::J 31

La fenitona es eficaz contra las convulsiones pardales y las toni- ~

codnicas generalizadas. En estas ltimas parece .ser beneficiosa
e
20
contra ataques primarios o .secundarios a otro tipo de convulsin. e
Ji
~
Farmacocintlca ~
e
~
LII nb$Orcitlll de fenilon<l dt:pende en gran medida de la forma de e
dmificacin. El tamao de las parrfeulas }' los aditivos fnnacu -
,feos afl'ctan tmlo In velocidad como el grado de absorcin. La
abwn;in de [eniton3 sdica del tubo digesli\'o es casi completa
i
u 0
0 200 400 600 800
en la mayor[a de los padentes, si biell elliempo hasta alcanzar ,3
Dosis de lentolna (m9l'da)
1<1 cIJllct'ntracin lll:tima puede variar de 3 a 12 h. [a nb.~orcin
despus de la in yeccin intmmm cular es impredecible y hay algu- FIGURA 24-$ Re lacin no linea l de la dosis de fenit ona y las o
na precipitacin del frmaco en el msculo; no se recomienda e!;;J centraeiones plasmticas. (inca pacientes (identificados por difel l!!'>-
viII dl'l1dminislracin ]lamIa fenilo n. Por lo contrario. la fosfe- tes smbolosl recibieron dosis crecientes de fenitona oral y se deter-
nitona, un profiirmaco fosfa tado ms soluble que la fenitona, se min la concentracin seriea en equilibrio con cada dosis. las curva
no son linea tes ya que conforme ta dosis aumenta el metabolismo e
ub~JTb/.-' bieu despus de ~u administrol.cin intramuscular.
saturable. Observese tambien la variacin notoria entre paci entes ~
La fenitona se une ampliamen te a las protenas plasmaticas. las concentraciones sricas alcanzadas con cualquier dosis. IModl'
La concentracin plasmtica total disminuye cuando el porcentaje con 8utor izacln ~ Ju sko WJ: Bi08va ildblITty and dlsposil ion kinetic s 01 phenyt_
unido decrece, como en la uremia o la hi poalbuminemia, pero es in m!n , En : K~ l laway p. Pete r50 n I (edito rs]: O1onfltarivt Analylle Studles In EpilqIISJ
incierta la correlacin de las concentraciones del frmaco libre Rave n Preu, 1977.)

con el estado clnico. La concentracin del frmaco en ellqui-

do cefalorraqudeo es proporcional a su concentracin libre en
puede ser aceptable en algunos, pero con frecuencia aporta
plasma. La feni tona se acumula en el cerebro, hgado, msculo
centraciones sanguneas estables inferiores a 10 Jlg/ml, qut
y grasa.
rrespo nde a la concentracin teraputica minima de la may
La fenitona se degrada hasta metabolitos inactivos que se ex-
de pacientes. Si las convulsiones continan suelen necesi'
cretan en la orina. S6lo un porcentaje muy pequeo de la dosis
dosi s mayores para alcanzar con centraciones plasmticas en
del frmaco se excreta sin cambios.
mites teraputicos superiores. Debido a su cintica dependi,
La eliminacin de la feniloina depende de la dosis. Ante con -
de la dosis puede ocurrir alguna toxicidad con slo pequ, -
centraciones sanguneas muy bajas, el metabolismo de la fenito-
incrementos. La dosis de fenitoina debera aumentarse cada
na sigue una cintica de primer orden. Sin embargo, con forme
por slo 25 a 30 mg en adultos y dar un tiempo amplio para qUt'
la cifra sangunC'a aumenta dentro de los limites teraputicos,
alcance el nuevo equilibrio antes de incrementar ms la dosis.. r.
se alcanza la capacidad mxima del h gado para el lllC'tabolismo
error cl nico frecuen te es au mentar la dosis de manera di
d~' la f:nilona. Los incremen tos adicion<lles en la dosis, si bien
de 300 a 400 mg/da: con frecuencia ocurre toxicidad a c,
n:lalivamente p equeo~ , pueden producir cambios muy gran-
nuacin en un periodo variable. En nios, una dosis de S mg
des en la concentracin dd frmaco (og. 2<1-5). En tales C.1MlIi, la
dla debe continuarse por el reajuste despus de que se alea:
"ida media de ste aUlm:nta en fo rllla notoria, no se akan7.a u n
concentraciones plasmticas estables.
equilibrio de manera sistemUca (puesto que la concentracin
En la actualidad se dispone de dos lipos de fenitoi na
plasmlica sigue flUllwlllundo) y los pacientes presentan .~n to
sdica en Estados Unidos que difieren en sus t a~s res?,
mas de toxicidad con rapidez.
L,\ vida media de la fe1itoin.1 vara de 12 a 36 h, con un pro- de disolucin; una se absorbe rpidamente y la otrn de m
ms lenta. Slo se puede admin istrar la f rmula de accin
medio de 24 para la m:lyora de pacientes dentro de los limites
longada y liberacin sostenida como dosis nica diaria y
teraputico) lew a inlerm('dio. Se observan vidas medias mucho
tenerse cuidado cuando se cambia de marca (vase Presen\'
ms prolongadas u COllceutraones mayores. Ante concentra-
nes disponibles). Aunque unos cuantos pacientes que empi,
cio n e.~ .~.1 ngu neas bajas se requieren de cinco a siete d as para
a recibir feni to lna en fo rma prolongada han mostrado con
aJcanll1J concent raci one~ estables en sangre despus de cada
traciones sanguneas bajas por mal absorcin o metabolismo
cambiu de dusis: u cOllcelltraciones mayores pueden pasar de
pido, la causa ms frecuente de las concentrac io nes bnjas ts
C\\<ltro a seis sem~n~s ~ntcs de qu: las concentracion es sangu
mal cumplimiento. La fosfenitona sdica est dispo ni ble :
Ileas se eslabilicen.
uso intravenoso o intramuscular y sust~tuye a la fenitona .
intravenosa, una forma mucho menos soluble del frmaco.
Concentraciones y dosis teraputicas
La concentracin plasmtica teraputica de la fe nito!na es entre Interacciones farmacolgicas
10 y 2 .llg/ml para la mayora de los pdentes. Se puede admi-
nistnlf una dosis de carga por "la oral o itunwenosn: esta ltima
e interferencia con pruebas de laboratorio
con el uso de fosfenilofna, el mtodo leraputico ideal para el Las interacciones farmacolgicas de la fe nitona se relad
estado convulsivo epilptico (que se revisa ms adelante). Cuan - principalmente con el melabolismo o la unin a protenas.
do se inicia el tratamiento oral en adultos es frecuente una dosis lo que la (enitolna se une en casi 90% a las protenas plasml
de 300 mglda, independientemente del peso corporal, lo que o tros frmacos de unin notoria, como fenilbutawna y sulit
 --------------------- -=
midas. pueden desplazarla del sitio de unin. En teora, tal des-
plazamien to puede causar un incremento transitorio del frma
.:o libre. Una disminucin en la unin a protenas, por ejemplo
por hipoalbuminemia, causa decremen to de la concentracin
plasmtica total del frmaco, pero no de su concentracin libre.
Puede ocurrir intoxicacin si se intenta mantener las concen -
traciones totales del frmaco dentro de los lmites teraput icos
por aumento de la dosis. La unin de la fenitona a protenas
disminuye en presencia de enfermedad renal. El f rmaco tiene
afinidad por la globulina unidora de tiroides, lo que confunde
algunas pruebas de la funcin tiroidea; la prueba de deteccion
sistemtica ms confia ble de la funci n tiroidea en pacientes que
toman fenitoi na parece ser la cuantificacin de la hormona esti-
mulante del tiroides (TSH).
Se ha demostrado que la fe nirona induce enzimas micros-
micas encargadas del metabolismo de varios f-i rmacos. La au-
toestimulaci n de su metabolismo, sin embargo, parece insig-
nificante.
Toxicidad
Los efectos adversos relacionados con la dosis causados por
fe nitona a menudo son similares a los producidos por otros
f rmacos anticonvulsivos en este grupo, lo que hace dificil la
diferenciacin en pacienres que reciben mltiples preparados.
Ocurre nistagmo en forma temprana, al igual que la prdida
de movimientos extraocu lares suaves volu ntarios de bsqueda,
pero ninguno es indicacin de disminucin de la dosis. La diplo-
pia y la ataxia son los efectos adversos ms comunes relaciona-
dos con la dosis que requ ieren su ajuste; suele ocurrir sedacin
slo con concentraciones mayores. En la mayora de pacientes
se presen tan h iperplasia gingival e hirsutismo hasta cierto gra-
do; este ltimo puede ser desagradable en especial en las mu -
jeres. El uso del frmaco a largo plazo se vincula en pacienlt:s
con modificacin burda de los rasgos faciales)' neuropatia pe-
rifrica leve, por lo general manifiesta por disminucin de los
reflejos tendinosos p rofundos en las extremidades plvicas. El
uso del f rmaco a largo pl azo tambin puede causar anomalas
del metabolismo de la vitamina D que llevan a osteomalacia.
Se han comunicado conccntraci ones bajas de fola to r anemia
megaloblstica, pero se desco noce la importancia clnica de esas
observaciones.
Las reacciones de idiosincrasia a la fenitona son relativa-
mente raras. Un exan tema cutn eo puede in dicar h ipersensibi-
lidad del paciente al frm aco. Tambin suele ocurrir fiebre y,
en ra ros casos, las lesiones cutneas son intensas yexfoliativas.
La linfa denopata puede ser difci l de distinguir de un !infoma
maligno y aunque algunos estudios sugieren una relacin de
causa entre fenitona y enfermedad de Hodgkin, los datos d is-
lan de ser concluyentes. La s complicaciones hematolgicas son
en extremo raras. aunque se ha comunicado agranulocilosis en
combi nacin co n fiebre}' exantema.
MEFENITOINA, ETOTOINA y FENACEMIDA
Se han sintetizado muchos congneres desde la feniton a pero
slo tres en Estados Unidos}' uno de ellos (fen acemida) se re
tir del mercado. Los otros dos congneres, mefenitoina y eto-
tona, como la fenilol na, parecen los de mxima eficacia contra
las convulsiones tonicoclnicas generalizadas y las convulsiones
-
CAP!TULO 24 Frmacos anticom'U15ivos 405
parciales. En ningn estudio clnico bien controlado se ha de-
mostrado su eficacia. La incidencia de reacciones graves, como
dermatitis, granulocitosis o hepatitis, es mayor para la mefeni -
toina que para la fen itoina.
La elolona se recomienda para pacientes hipcrsensibles a la
fe nirolna, pero se requieren dosis mayores. Los efectos adversos
y la toxicidad de la etoton a son en general menos inTensos que
los vinculados con 1ft fen itona, p~'ro el ffirmaco pan'el' menos
eficaz.
Etotoina y mefenilona co mparren con la fellitoinft 1ft propie-
dad dd metabolismo saturnble dentro de los limites de d o.~i.~ te-
raputicas. Es indispensable la vigilancia cuidadOsa del paciente
duran te las modificaciones de la dosis de cuftlquier frmaco. La
mefenitona se degrada hasta 5,selil fenilhidallto ina por desmc-
tilaci n. Este metabolito, el nirnmol, contribuye a la nmyor p:lr-
le de la actividad antico nv1.l1siva dc la mefenitolna. Tanto esta
Ctltima como nirvanol son hidroxibdos y presentan conJugad6n
subsigu iente}' excrecin. L.1s concentradollt's lo:raptutica.~ de
mefenitonft van de S u 16 ~l glm l y las COllcelltmciones por arri-
ba de 20 )lg/ml se consid ... ran txicas.
Las concentraciones sangum'us teraputicas S01l en tre 25 y
40 Ilg/m1de nirvano!. No se han establ...cido limiles teraplticos
Fard la etotoina.
CARBAMAZEPINA
Estrechamen te reJacionada con la imipramina y otros anlide-
presivos, la carbamu;{.cpina es un componente tricicli co eficaz
para ellratamienlo de la depresin bipolar. In icialmente sali al
mercado para el tratamient o de l:l neunugia dellrigmino pero
mostr tambin eficacia en la epilepsia.
N
ONH ,
Cl rbamaler 1no
Aspectos qumicos
La carbamazepina tiene muchas similitudes con la fenitona,
aunque no obvias a partir de una rep resentacin bidimensional
de su estructura. l a porcin ureido (- N- CQ- NH,) en el anillo
heterocclico de casi todos los f rmacos anticonvul~iv os tambin
est presente en la carbamazepina. los estudios de estructura
tridimensional indican que esa conformacin espacial es similar
a la de la feni tona.
Mecanismo de accin
El mecanismo de accin de la carbamazepina parece similar al
de la fenitona. A semejanza de la fenitona, la carbamazepina
muestra actividad contra las convulsiones mximas por electro -
choque. La carbamazepina, a semejanza de la fenitona, anta-
goniza los conduclos del sodio a concent raciones teraputicas e
inhibe las recargas repetilivas de alta frecuencia en las neuronas
406 SECCIN V Frmacos que actmn en el sistema nervioso central
en cultivo (fig. 24-4). Tambin acta en el mbito presinptico
para disminuir la tran smisin en la sinapsis. Es probable que ta-
les efectos contribuyan a la accin anticonvulsivade la carbama-
zepina. Los estudios de unin muestra n que la carbamazepina
interacta con los receptores de adenosina. pero se desconoce el
significado funcional de esta observacin.
Uso clinico
Aunque la carbamazepina se ha considerado dura nte mucho
tiempo un frmaco ideal para las convulsiones parciales y las to-
nicocl nicas generalizadas, algunos de los f rmacos anticonvul-
sivos ms recientes estn empezando a desplazarla de ese uso. La
carbamazepina no es sedan te dentro de sus limites teraputicos
usuales. El frmaco tambin es muy eficaz en algunos pacientes
con neuralgia dd trigmino, ~i bien los de mayor edad tal vez
roleren mallas dosis mayores, ('on ataxia e inestabilidad; asimis-
mo, es til en algunos pacientes con manfa (trastorno bipolar).
Farmacoclntca
La velocidad dc absorcion de la carbamazepina vara amplia-
nwnt~' ~'ntre pacientt~, si bien al parecer ocurrt! una absorcin
cut completa en todos. Sudcn alcanzarse concentraciones
mximas de 6 a 8 h despus de su adminislracibn. La absorci n
lent" del frmaco despus de la~ comidas a)'llda al paciente a
tolerar dosis diarias totales mayores.
El volumen dc distribucin es lento y es de casi 1 L/kg. El
frmaco se une por casi 70% a las protenas p l a~mticas; no se
ha observado desplazamiento dc otro~ f~rma co s de los sitios de
unin a protenas.
La carbamazepina tiene una eliminaci n sistmica muy baja,
de casi I IJkg/da al inicio del trntamiento. El frmaco tiene u na
cupddad notoria de induccin de enzimas microsomales. Por
lo general, la vida mcdia de 36 h observada en los sujetos de~
pus l.k una dosis inidal nica disminuye hasta tan poco como
Ha 12 h en aquellos I.{u~' rL'cibell tratamiento continuo, Por tan-
to, son de e~perar ajustes cOnsidemblcs d~' la dosis du rante las
primeras se-manas de tratamiento. La carbamazepina tambin
alt~'nl hlliepu racin de otros fa rmacos (vase ms adelante).
La carbamazepillu es objeto de metabolismo completo en los
serf''}; humanos con obtencin tie varios derivados. De ellos, el
IO,ll -cpxido de c:.'lrbamnepina ha mostrado :.1ctividad allti-
convulsiva. Se desconoce la contribucin de ste y otros meta-
bolitas a la actividad clnica de la carbamazepina.
Concentraciones teraputicas y dosis
La cilrbamazepina est disponible slo en forma oral. El frmaco
"S "Oc,z en nii'los, en qnienes es apropiada una dosis de 15 a
25 mg/kg/da. En adultos se toleran dosis de I g o incluso 2 g
d iarios. Se logran concentraciones ms altas admin istrando do-
sis mltiples divididas al da. Los preparados de liberacin pro-
longada permiten dosis de toma cada 12 h para la mayora de
pacientes. En quienes se obtiene sangre apenas antes de la dosis
mat~ltina (concentracin mfnima) , suele ser de 4 a 8 )lglmlla
concentracin teraputica, Aunque muchos pacientes se quejan
de diplopa con concentraciones por arriba de 7 )lglml, otros pue-
den tolerar concentraciones mayores de 10 )lglml, en especial
como monoterapia.
Interacciones farmacolgicas
Las interacciones farmacolgicas que involucran a la carbama-
zepina tienen relacin casi exclusiva en las propiedades de in-
duccin de enzimas del f rmaco, Como se not antes, la mayor
capacidad metablica de las enzimas hepticas puede causar una
disminucin de la concentracin de carbamazepina en equili-
prio y una mayor tasa de metabolismo de otros frm acos, por
ejemplo prinlidona, fen itona, etosuximida, cido valproico
clonazepam. Otros frmacos, como el propoxifeno, la trolean-
domicina y el cido valproico, pueden inhibir la eliminacin dC'
la carbamazepina y aumentar su concentracin sangunea es
equilibrio. Otros anticonvulsivos, sin embargo, como la feni-
tona y fenobarbi tal, pueden reducir la concentracin en equi-
librio de carbamazepina por induccin enzim tica. No se h.u:
comunicado interacciones de unin a protenas significativas e.
la clnica.
Toxicidad
Los efectos adversos ms frecuentes relacionados con la dosis dC'
carbamazepin a son diplopa y ataxia. La diplopa suele prese:c-
tarse primero }' puede durar menos de 1 h en un periodo particu-
lar del da. El reajuste de la dosis d iaria dividida, a menudo pur-
de remediar esa alteracin. Otras manifestaciones relacionatb.
con la dosis induyen malestares gastrointestinales leves, ines-
tabilidad, }' a dosis mucho ms alta, somnolencia. En ocasiones
ocurren hiponatriemia e intoxicacin por agua y pueden tentt
relacin con la dosis.
Hay preocupacin considerable acerca de la aparicin
d iscrasias sanguneas idiosincrsicas con la carbamazepina,
induyen casos letales de anemia aplsica y agranulocitosis.
mayor parte de ellas se ha presentado en pacientes anciaDGI
con neuralgia del trigmino }' casi todas en los primeros cuau.
meses del tratamiento. La leucopenia que se observa en alSlJ-
nos pacientes no es necesariamente ndice de interrupcin de
tratamiento, pero requiere vigilancia cuidadosa. La reaccta.
idiosincrsica ms frecuente es un exantema eritematoso; otra
respuestas, como la disfuncin heptica, son desusadas.
OXCARBAZEPINA
La oxcarbazcpina tiene relacin estrecha con la carbamazepina
es til para los mismos tipos de convulsiones, pero puede teBe'
un mejor perfil de toxicidad. La oxcarbazepina tiene una \.
media de slo I a 2 h. Su actividad, por tanto, reside casi a
clusivamente en el metabolito lO-hidrxido. al que se coO\ient
rpidamente y que tiene una vida media similar a la de la carba
mazepina, 8 a 12 h. El frmaco se excreta principalmente ca:
glucurnido del metabolito lO-hidrxido.
o
-:? -:?
'" N '"
OJ..- NHl
Oxc bu -tlill

La oxca rbazepina es menos potente que la carbamazepina
en modelos animales de epilepsia y en pacientes con la en-
fermedad; pueden necesitarse dosis cHnicas 50% mayores de
oxcarba zcpina que las de carbamazepina para obtener un con -
uol equiva lente de las convulsiones. Algunos estudios sealan
reacciones de hipersensibilidad menores a la oxcarbazepina y
no siempre ocurre reactividad cru1..ada con la carbamazepina.
Es mas, el frmaco parece inducir a las enzimas hepticas en
menor grado que esta ltima, lo que hace mnimas sus in ter-
;acciones fa rmacolgicas. Si bien puede ocurrir hipollatriem ia
ms a menudo con oxcarbazepina que con carbamazepina, la
mayor parte de los efectos adversos que ocurren con oxcarba-
zepina es de caracterstica similar a los comu nicados con car-
bamazepina.
FENOBARBITAL
Adems de los bromuros, el fenobarb ital es el ms antiguo de
los frmacos anticonvulsivos disponibles hoy en da. Si bien se
ha considerado durante mucho tiempo uno de los agentes an-
ticonvulsivos ms seguros, se ha recomendado el uso de otros
medicamentos con menos efectos sedantes. Muchos autores
consideran a los barbitricos como frmacos ideales para las
convu lsiones slo en lactantes.
Aspectos qumicos
Los cuatro derivados del cido barbit rico tiles en clnica como
f rmacos anticonvulsivos SOI1 fenobarbital, mefobarbital, me-
tarbital y primidona. Los primeros tres son tan similares que se
consideran juntos. El metarbital es el barbital metilado y el me-
fo barbital es el fenobarbital metilado; ambos son desmetilados
in vivo. La pK, de estos tres compuestos cidos dbiles va de 7.3
a 7.9. Por tanto, los cambios ligeros en el equilibrio acidobsico
normal pueden causar fluctuacin signifi cativa en la razn de
sus formas ionizada y no ionizada. Esto es en particular impor-
tante para el fenobarbital , el barbitrico de uso ms frecuente,
cuya pK, es si milar al pH plasmtico de 704.
La conformacin tridimensional del fe nobarbital y el Nme -
tilfenoharhital es similar a la de la fen itona. Ambos compuestos
poseen un anillo fen ilo y tienen actividad contra las convulsio
nes parciales.
Mecanismo de accin
Se desconoce el mecanismo de accin exacto del fenobarbital,
pero tal vez contribuya de manera significativa el reforramiento
de procesos inhibitorios y la dism inucin de la transmisin exci-
tadora. Datos recientes indican que el fenoba rbital puede supri-
mi r de manera selectiva a las neuronas anormales inhibiendo la
disem inacin y suprimiendo sus descargas. Como la fenitona,
el fenobarbital suprime la descarga repetitiva de alta frecuencia
en las neuronas en cultivo a travs de su accin sobre la conduc
tancia del Na"t ,pero slo a concentraciones elevadas. Asimismo,
los barbitricos en concentraciones elevadas bloquean algunas
corrientes de Ca2+ (tipos L yN). El fenobarbital se une al sitio re
guIador al ostrico en el receptor de GABA A e impulsa la corrien
te mediada por el receptor de GASA al prolongar la abertura de
los conductos de cloro. El fenoba rbital tambin puede disminuir
CAPITULO 24 Frmacos anlicon\....Lisivos 407
las respuestas excitadoras. Un efecto sobre la secrecin de glula-
mato es tal vez ms significativo que el bloqueo de AMPA (cap.
21). Tanto el reforzamiento de la inhibicin mediada por GASA
como la disminucin de la excitacin mediada por glutamato
se observan bajo concentraciones teraputicamente importantes
del fenobarbital.
Uso clnico
El fe nobarbital es til para cllratamlcnlo de las convulsiones
parciales y las ton icnc1nicas generalizadas, si bien a menudo
se intenta utilizar el frmaco para todo tipo de convulsin, en
especial cuando los ataques son dit"lciles de controlar. Hay po-
cas pruebas de su dieacia en las convulsiones generali1:ada ,~,
C0l110 las de ausencia, los ataques atnicos y los espasmos in -
fantiles: puede empeorar a cierto~ pu.(l:l1tes (011 tales ti pos dl"
convulsin .
Algunos mdico.~ prefieren el metarbital o el mefobarbitul,
en especial este ltimo, al fenobarbital. por la supu~'s l a disminu-
cin de efectos adversos. Slo se dispone de datos anecdticos
p:lra respaldar til les com par3ciones.
Farmacocintica, concentraciones
teraputicas y dosis
Para la farmacocintica, las interacciones farmaco lgicas y la
toxicidad del fenobarbita l, vase el captulo 22.
Las concentraciones terapeuticas del fenobarbi ta l yan de 10
a 40 .t.gIml en la mayora de los pacientes. La docwllc-utacin
de efi cacia es la mejo r en las convulsio nes febriles y las concen -
tr.lciones menores de 15 ~g!m l parecen ineficaces para ('\'itar la
recurrencia de las convulsiones fe hriles. El extremo superior de
los limites teraputicos es ms difcil de defmir porque muchos
ptlcientes parecen tolerar concentraci ones mayores a 40 Ilg/ml
en forma crnica.
PRIMIDONA
La primidona o 2desoxifenobarbital (fig. 246) se introdujo al
mercado a principios del decen io de 1950. Despus se info rm
que la primidona se degradaba con produccin de fenoba rbital y
fenilctilmalonam ida (PEM A), los tres compuestos con actividad
anticonvulsiva.
Mecanismo de accin
Aunque la primidona se co nvierta en fenobarbital, su mecanis
mo de accin pudiese ser ms sim ilar al de la fen itona.
Uso clnico
La primidona, como sus metabolitos, es eficaz contra las con-
vulsiones parciales y las tonicoclnicas generalizadas, y pudiese
ser ms eficaz que el fenobarbital. Anteriormente se cons ider
el frmaco ideal para las convulsiones pardales complejas, pero
los estudios posteriores de las convulsiones parciales en adultos
sugieren fuertement e que la carbamazepina y la fenitona so n
superiores a la primidona. Se han hecho intentos por establecer
- -
408 SECCI N V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central

o o Concentraciones teraputicas y dosis

H 5C 2. H 5C2
NH NH Ll primidona tiene eficacia mxima cuando su concentracin
~ ~
110 ) - 10 N~O
plasmti ca se encuentra den tro de los lmites de 8 a 12 ~ g1ml. Las
concentraciones concomitantes de su metabolito, el fenobarbi-
N
~ H ~ H
tal, suelen variar de 1S a 30 ].lglml en equilibrio. Se requieren dosis
de 10 a 20 mglkg/d a para obtener esas concentracio nes. Es mu y
Primldona Fenobarbilal importa nte iniciar la primidona a dosis bajas y aumentarlas en
fo rma grad ual dura nte das y hasta unas cuantas sema nas, para

1 evitar la sedacin intensa r las manifestaciones gastrointes tina-

les. Cuando se aj ustan las dosis del frmac o es importante recor-
o dar que el original alcanza un equilibrio con rapidez (30 a 40 h ),
pero los metabolitos acti vos, fenoba rbital (20 das) y PEMA (tres
HC 11
rYC::::C- NH2 a cuatro das), alcanzan el equilibrio con m ayor lentitud.

V
NH2

r
Fenlletitmalonamlda (PEMA)
FIGURA 24-6 Primldona y sus metabolitos activos.
las potencias relativas del frmaco original y sus dos mcllbolit os
en los recin nacidos, en quienes Jos sistemas enzimticos para
d mt!labolismo del frmaco son muy inmaduros y la primidona
apenas presen ta una degradacin lenta. Se demostr que la pr-
m idona es eficaz para controlar las convulsiones en ese grupo
y t! n pacientes de mayor edad que empiezan el tra tamiento con
prim ldona; los de mayor edad muestran cont rol de las convul-
siones antes de que la concentracin de fenoba rbital alca nce Jos
limites teraputicos. Finalmente, los estudios de con vulsiones
mximas por electrochoq ue en animales sugieren qu e J" pri-
midon" tiene una acci n nnticonvu1s1va independiente d,' su
cOllw rsin a fcnobarbil al r r EMA (esta ltima es relativ"mente
dbil).
Farmacocintica
La prim idona se ab.'\orbc por completo}' suele alca nzar concen-
lradont:s mxim as ca.'\1 3 h de.~pus de su administracin oral,
.~ i hi en se h" comunicado vuiaci6n considerable; en general se
disrrlhuye en el agua co rpora l tot,,1, con un volumen de distribu-
ci n de 0.6 L/kg. No se une fu ertemente "las protenas plasm-
rlcJs; casi 70% cirCl.ll C0 l110 firmKO no unido.
L. primidona St: degrada por oxidacin hasta fc nobarbital,
que se acumula muy lenlamente, y por escisin del anillo he-
terocd ico para formar PEMA (lig. 24-6). Am bas, p rimidona )'
fenob.ubitaJ, tambin p n~se ntun conjugacin subsiguiente r ex-
cn:n.
1...1 eliminacn de la primidona es mayor que casi todos los
n nacos anliconvulsivos (2 Ukgld a), que corresponde a una
vida media de 6 a 8 h. Lu eliminacin de rEM A es de casi la mi-
tad que la de primidona, pero la dd fenobarb ital es mur lenta.
La aparicin de este ltimo sc corresponde con la desap<lricin
de primidona. Por tanto, el fCllobarbital se acumula de manera
muy lenta, pero en un momcnto dado alcanza concentraciones
leraputic.1S en la mayora de pacientes, cuando se ad ministran
dosis teraputicas de primidona. Durante el tratamiento crnico
las concentraciones del fenobarbital derivado de prim idona sue-
len ser dos a tres veces mayores q ue las de primidona.
Toxicidad
Los efectos adversos relacionados con la dosis de primidona
son similares a los de su metabolito, fenobarbital, excepto que la
somnolencia se presenta en etapas te mpranas del tratamiento )'
puede ser notoria si la dosis in icial es mur alta. Estn indicados
incrementos graduales cuando se inicia el frma co en nios o
adultos.
VIGABATRINA
Las investigaciones ac tuales en busca de f rmacos que estimulen
los efectos de GASA incluyen los esfue rzos por encont rar ago-
nistas de GAS A r profrmacos, inh ibidores de la transaminasa
de GA BA y de la captacin de GABA. La vigabatrina (GASA
vinil y) es uno de esos fr macos y se ha regis trado en muchos
pases, pero no en Estados Vnidos.
CH 2 =CH, ..... CH2, ..... eOOH
eH eH!
I
NH,
Vigabalrina
Mecanismo de accin
La \'igabatrina es un inhibidor irreversible de la all1inotransfe-
rasa de GABA (GASA - T), la enzima cargada de la degradacin
de GASA. Tambin puede inhibir al transportador vesicular de
GASA. La vigabatrina produce un incremento sostenido en la
concentracin eX"tracelular de GABA en el cerebro. Esto lleva a
alguna desensibilizacin de los receptores de GASA" sinpticos,
pero tambin a activacin prolongada de los receptores GA BA"
no sinpticos, que proveen inhi bicin tn ica. Un decremento en
la actividad de la si ntetasa de la g1utamina cerebral es tal vez se-
cundario en el aumento de la concentracin de GASA. Es efi caz
dentro de una amplia variedad de modelos de convulsi n. La vi-
gabatrina se encuentra en el mercado como racemato; el enanti.
mero S( + ) es activo)' el enantimero R(- ) parece inactivo.
Uso clnico
La vigabatrina es til para el tra tamiento de las convulsiones
pard ales y el sndrome de \-Vest. Ll vida media es de casi 6 a 8 h,

pero hay pruebas considerables que sugieren que la actividad
fa rmacodinmica del compuesto es ms prolongada y no tiene
buena correlacin con la vida media plasmtica. En adultos la
\igabatrina debera iniciarse con una dosis oral de 500 mg cada
12 h; puede requerirse un total de 2 a 3 g (rara vez ms) para
lograr una eficacia completa. Las toxicidades usuales incluyen
somnolencia , mareo y aumento de peso. Son reacciones ad-
versas menos frecuentes, pero ms problemticas, la agitacin,
confusin y psicosis; una enfermedad mcntal previa constituye
una contraindicacin relativa del uso del frmaco. El compuesto
se retras en su introduccin mundial por la aparicin de un
edema intramielnico reversible en perros y ratas; el renmeno
pudiese haberse detectado recientemente en lactantes que to-
man el f rmaco y se desconoce su significado clnico. Adems,
el tratamiento a largo plazo con vigabatrina se ha vinculado con
la aparicin de defectos de los campos ,isuales en hasta 33% de
los pacientes. Ese efecto adverso no sude ser reversible y, por
tanto, se limita el uso de la vigabatrina para pacientes que son
resistentes a otros tratamientos, como aquellos con espasmos
infantiles.
LAMOTRIGINA
La lamotrigina se desarroll cuando algunos investigadores pen -
saron que los efectos antifolato de ciertos frmacos anticonvul -
sivos (p. ej., fenitona) pudiesen contribuir a su eficacia. Se han
perfeccionado varias feniltriacinas y aunque sus propiedades
antifolato son dbil es, algunas tuvieron actividad en las pruebas
de deteccin sistemtica de convulsiones.
" CI
lIImotrigina
Mecanismo de accin
La lamotrigina, como la fenitona, suprime la descarga rpida
sostenida de las neuronas y produce inactivacin de los con-
ductos del sodio dependientes del uso y el voltaje. Esa accin
probablemente explique la eficacia de este frmaco en la epilep-
sia focal. Parece probable que tambin inhiba los conductos de
CaH controlados por voltaje, en particular los conductos de tipo
P/Q y N, lo que contribuira a su eficacia en las convulsiones
generalizadas primarias durante la niez, incluidos los ataques
de ausencia. La lamotrigina tambin disminuye la secrecin de
glutamato en las sinapsis.
Uso clnico
Si bien casi todos los estudios controlados han valorado a lamo-
trigina como tratamiento agregado, algunos sugieren que el fr-
maco es eficaz como monoterapia para las convulsiones parciales
y ahora se prescribe ampliamente para esa indicacin.
CAPITULO 24 Frmacos amiconvulsivos 409
Algunas autoridades consideran que el frmaco tambin es
acti\,o contra convulsiones de ausencia miodnicas en nilios.
La lamotrigina se prescribe tambin para el trastorn o au ricular.
Sus efectos adversos incluyen mareo, cefalea , diplopa, nusea,
somnolencia y exantema. Esta ltima se considera una reaccin
comn de hipersensibilidad. Aunque puede dhminuirse el ries-
go de exantema por la administracin lenta del frmaco, los pa-
cientes peditricos tienen alto riesgo; algunos estudios sugieren
que aparecer una dermatitis que potencialmente pone en riesgo
la "ida en 1 a 2% de ellos.
Farmacocintica y dosis
La lamotrigin a se absorbe casi por completo y su volumen de
distribucin est dentru de los lmites de 1 a 1.4 L/kg. La ltnin a
protenas es de casi 55%. El frmaco tiene cin ica lineal y se JI'-
grada principalmente por g]uCllroniz.lCin a 2-N-glucurnido,
que se excreta en la orina. La 1amotrigina tiene una vida media
de casi 24 h en voluntarios normales: disllllll1ye a 13 a 15 h en
pacientes que toman frmacos inductores de enzimas; es eficaz
contra las convulsiones parciales en adultos, con dosis por lo gt-
neral entre 100 r 300 mg/da y con concentraciones sJnguint.\s
teraputicas cercanas a 3 !.lg/ml. El valproato ca llsa una duplica-
cin de la vida media dd frmaco; en pacicntes que lo reciben,
la dosis inicial de lamotrigina debe disminuir~e (\ 25 mg o;.ld.l
tercer da.
FELBAMATO
El felbamato se aprob en Estados Unidos y se encuentra dispo-
nible en algunos pases europeos. Aunque es eficaz en pacientes
con convulsiones parciales, produce anemia aplsica y hepatitis
grave con tasas inesperadamente altas y se ha relegado al estado
de un frmaco de tercera opcin para casos resistentes.
El felbamato parece tener mltiples mecanismos de accin.
Produce antagonismo del receptor de NMOA dependiente del
uso, con selectividad para el subtipo NRl -2B. Tambin potencia
las respuestas del receptor de GABA ... . El felbamato tiene una
vida media de 20 h (poco ms breve cuando se administra con
fenitona o carbamazepina) y se degrada por hidroxilacin y
conjugacin; un porcentaje significativo del frmaco se excreta
sin cambios en la orina. El felbam ato aumenta la concentracin
plasmtica de serotonina y cido valproico cuando se agrega al
tratamiento con otros frmacos anticonvu1sivos, pero disminu-
ye la de carbamazepina.
o
11
/H10CNH1
O
C~ o
, /, \ 11
\\ II CH 0CN H
1
Fetbamalo
A pesar de la gravedad de los efectos adversos, miles de pa-
cientes en todo el mundo continan utilizando el medicamen-
to. Las dosis usuales son de 2 000 a 4 000 mg/da en adultos y
las concentraciones plasmticas eficaces son de 30 a 100 Jlg/ml.

4 10 SECCIN V Frmacos que actan en el sislema nervioso cenlral
Adems de su utilidad en las convulsiones parciales, el frmaco
muestra eficacia contra las convulsiones que se presentan en el
sndrome de Lennox-Gastaut.
GABAPENTINA Y PREGABALlNA
La gabapentina es un aminocido, anlogo de GASA, efi caz con- .
Ira las convulsiones parciales. Al inicio se pens como espas
mollico, encontrndo s~ que l'ra ms efical como anticonvulsi-
vo. La pregabalina es otro anlogo de GABA con vnculo estrecho
con la gabapentina. Este fMmaco cuenta con aprobacin de uso
por su actividad anticonvulsiva y propiedades analgsicas.
NH 2 COQH NH:;> COOH
I I I I
CH2 CH 2 cl:I2 CH 2
CH 2
~< CH 2 H
~<CH2
I I I
CH2 CH2 CH
' c/ /,
CH 3 CH 3
H,
GabBpentlna PregBbBlina
Mecanismo de accin
A pesar de su estrecha similitud estructural CO Il el GASA. ga-
bapcntina y pregabalina no actan en forma directa sobre tos
receptores de dicho cido. No obstante, pueden modifica r la
~misi n sinpticu y no sinptica del GABA . Se observa aumento
en la concentracin del GAGA cerebral en pacientes que reciben
gabapentina, que es acarreada en el cerebro por el transportador
de L-aminocidos. Gabapentina y pregabalina se unen de mane-
ra vida a la subunidad 0..8 de los conductos de Ca2"o- controta-
dos por voltaje. Esto parece subyacer al principal mecanismo de
accin, que es de disminucin del ingreso de Ca1 - , con un efecto
predominante en los conductos presi npticos de tipo N. Un de-
cremento en la emisin sinptica de glutamato provee el efecto
antiepilptico. Gabapent ina y pregabalina tambien actan en el
mbito presinptico para disminuir la emisin de glutamato; ese
efecto es tal vez dependiente de la reduccin del ingreso presi
nptico de Cal-+- a travs de conductos activados por voltaje.
Uso y dosis clinicos
1..1 gabapentina es eficaz como coadyuvante contra las convulsio-
nes parciales y las tonicoclnicas generalizadas en dosis de hasta
2400 mg/da en est udios clnicos con grupo testigo. En los estu-
dios abiertos de seguimiento se permitieron dosis de hasta 4 800
mglda pero los dalOS no son concluyentes en cuanto a la efica -
cia y tolerab ilidad de tales dosis. Los estudios de monoterapia
tambin docum entan alguna eficacia. Algunos clnicos encon-
traron que son necesarias dosis muy altas para alcanzar mejora
en el control de las co nvulsiones. La eficacia en otros tipos de
convulsin no se ha demostrado bien. La gabapentin3 tambin
se promueve para el tratamiento de dolor neuroptico y ahora
est indicada para la neu ralgia posherptica en adultos. en dosis
de 1 800 mg y mayores. Los efectos adversos ms frecuentes son
somnolencia, mareo, ataxia, cefalea y temblor.
I
La pregabalina tiene aprobacin para el tratamiento coad;
vante de las convulsiones parciales co n o si n generalizacin
cundara; se ha demostrado su eficacia en estudios clnicos
grupo testigo. Est disponible slo en forma o ral y la dosis di;
es de ISO a 600 mg/d a, por lo general dividida en dos o mas
ministraciones. La pregabalina tambin tiene aprobacin de
para el dolor neuroplico, incluido el de la neuropata perif{
del paciente con diabetes y la neuralgia posherplica.
Farmacocintica
La gabapentina no se degrada o induce enzimas hepticas..
absorcin no es lineal y depende de la dosis en concentrac
nes muy altas, pero la cintica de la eliminacin es lineal
frmaco no se une a protenas plasmticas. Las interacd
fa rmacolgicas son mn imas. Su eliminacin es por va renal:
f rmaco se excreta si n ca mbios. La vida media es relativam
breve, de 5 a 8 h; el frmaco sude administrarse dos o tres ,.
por da.
La pregabalin a, como la gabapentina, no se degrada y se
crela casi por completo sin cambios en la orina. No ~e wr
las protenas plasmticas y virtualmente carcce de ntera-
farmacolgica, lo que nuevamente simula las caractersticas
la gabapentina. De manera similar, otros frmacos no afeCIa&
farmacocintica de la pregabalina. La vida media de esta i'
es de 4.5 a 7 h, por lo que es necef>ilrio divid ir la dosis ms de
vez por da en la mayora de pacientes.
LACOSAMIDA
La lacosamida es un compuesto relacionado con amino,
que se ha estudiado en sndromes de dolor y convulsiones
ciales. El frmaco se aprob en Europa y Estados Unidos 5.
ano 2008 para el tratamiento de las convulsiones parciales.
Mecanismo de accin
Se han descrito dos efectos importantes para el mecanismo
accin de la lacosamida como frmaco anticonvul sivo. Fa'"o;
la inactivacin lenta de los conductos de Na "'" controlados?"
voltaje. Tambin se une a la protena mediadora de la resp
de colapsilla, CRMP-2, lo que as bloquea el efecto de los
lores neurotrficos, como SDNF y NT3, sobre el crecimi,
axo nal y dendrtico.
Uso y dosis clnicos
La lacosamida se aprob como tratamiento coadyuvante de
convulsiones de in icio parcial, con o sin generaliz,acin Secal'
daria, en pacientes con epilepsia mayores de 16 anos de
Los estudios clnicos incluyen tres de tipo multicntrico,
asignacin al azar y grupo testigo y con placebo y ms de 1 .
pacientes. El tratamiento fue eficaz a dosis de 200 y 400 mgi
Los efectos adversos fueron mareo, cefalea, nusea y dipl,
En el estudio abierto de seguimiento con uso de dosis que
de 100 a 800 mg/da, esos pacientes continuaro n el tratami,
con lacosamida durante 24 a 30 meses. El f rmaco suele a
nistrarse dos veces al da. iniciando con dosis de 50 mg y au~
tos de 100 mg por semana.

Farmacocintica
La lacosamida oral se absorbe rpida y completamente en adul-
tos sin efecto de los alimentos. La biodisponibilidad es de casi
100%. Las concentraciones plasmticas son pro porcionales
hasta con 800 rog por vla oral. Las concentraciones mximas se
observan 1 a 4 h desp,us de la dosis oral, con una vida media
de eliminacin de 13 h. No hay metabolitos activas y la uni n
a protenas es mnima. La lacosamida no induce o inhibe a las
isoenzimas del citocromo P4S0, por lo que sus interacciones far-
macolgicas son mnimas.
LEVETIRACETAM
El levetiracetam es un anlogo piracetmico, ineficaz contra las
convulsiones inducidas por electrochoque mximo o pentilen-
tetmzol, pero tiene act ividad notable en modelos de estimula-
cin elctrica repetida. ~s te es el primer frmaco principal con
un perfil preclnico inusual, eficaz cont ra las convulsiones par-
ciales.
CH-CH 2
/ \
eH} e=o
'N/ o La tiagabina. es un inhibidor de la captadn del GABA t n neuro-
I 11
CH-CH- eH - e - NH
Lavatiracela m
Mecanismo de accin
El levetiracetam se une en for ma selectiva a la protena vesicular
sinptica SV2A. No se conoce la funcin de esa protena, pero
es pos ible que e1 1evetiracetam modifiq ue la emisin sinaptica
de glutamato y GABA a travs de una accin sobre la funcin de
las vesculas.
Uso clnico
El levetiracetam se encuentra en el mercado para el tratamiento
coadyuvante de las convulsio nes pard ales en adultos y niftos,
de convulsiones ton icoclnicas generaliladas primarias)' las
convulsiones miocJnicas de la epilepsia mioclnica juvenil. La
dosis puede iniciarse con 500 a 1 000 mgldla en adultos e in-
crementarse cada dos a cuatro semanas por I 000 mg hasta una
dosis mxima de 3 000 mg!da. El fannaco se administra cada 12 h.
Los efectos adversos incluyen somnolencia, astenia, ataxia y
mareo. Son menos frecuent es las manifestaciones de agitacin
o ansiedad y las reacciones idiosincrsicas son raras. Las interac-
ciones fa rmacolgicas son mnimas; ellevetiracetam no se me-
taboliza por enzimas del sistema del citoeromo P450. Se dispone
de preparados oral e intravenoso.
Farmacocintica
La absorcin oral del lcvetiracetam es casi completa; rapida y sin
alteracin por los alimentos. con alcance de concentraciones plas-
mticas mximas en 1.3 h. La cintica es lineal. La unin a pro- pero no la superficie bajo la curva de concentracin (cap. 3). La
CAPfTUlO 24 Frmacos anticoJlvut.~i\'os 4 11
tenas es menor a 10%. La vida media pJnsmtica es de 6 a 8 h y
puede &er mayor en ancianos. Se excreta el 66% del frmaco sin
cambios en la ori na y no se han encontrado metabolitos activos.
TIAGABINA
r.a tiagabina es un derivado dd cid o nipecrico y se discf'l de
manera racional" como un inhibidor de la captacin del GA HA
(en contraposicin al descubrimiento por deteccin "leatori,,) .
Mecanismo de accin
nas y cd ulas de la gla. Inhibe de mrmera preferencial la isoforma
I del transportador (GAT-I), mlS hien que GA T-2 o GAT-) ,
y aumenta la co ncentracin extracelular del GADA en el .:ere-
bro an terior y el hipocampo. Prolongo. la accin inhibitorl.1 del
GABA emitido en la sinapsis pero su efecto ms signir.:aLivo
puede ser la potenciacin de la inhibicin tnica. En roedores
es potente contra convulsio nt:s por estimulacin elctrica re-
petida, pero dbil contra el modelo de electrochoque mx imo,
compatible con su accin predomi nante en el cerebro an terior
e hipocampo.
Uso clnico
La tiagabina est ind icada para el tratamiento coadyuvante de las
convulsiones pa rciales y es eficaz en dosis dI" 16 a 56 mgldla. A
veces se requieren dosis dhididas tan a menudo corno Clld a 6 h.
Algunos paci entes parer.;cn evoluciona r bien con monoterapia
con tiagabina, que en general es bien tolerada. Los eventos <Id
versos menores tienen relacin con la dosis e incluyen nervio
sismo, mareo, temblor, dificultad de concentracin y depresin.
La confusin excesiva, somnolencia o ataxia. pueden requerir la
interrupcin del f rmaco. Rara vez ocurre psicosis. El f rmaco
puede ca llsarconvulsiones en algunos pacientes, de modo nota-
ble en aquellos que toman el frmaco por otras indicaciones. El
exantema es un efecto adverso idiosincrsico raro. Los estudios
de laboratorio suelen ser normales.
Farmacocintica
La tiagabina tiene biodisponibil idad de 90 a 100%, cintica lineal
y se une con gran afinidad a las proteinas. La vida medi a es de
S a 8 h Ydisminuye en presenci a de frmacos inductores de en-
mas. El alimento reduce su concentracin plasmatca mxima

4 12 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
alteracin heptica causa un decreme nto leve en la eliminacin
(y puede requerir una dosis menor), pero el frmaco no produ-
ce inhibicin o induccin de enzimas hepticas y se oxida en el
hgado por la CYP3A, Su eliminacin es sobre todo en las heces
(60 a 65%) y la orina (25%).
TOPIRAMATO
El topiramato es un monosacrido sustituido, diferente desde
el punto de vista estructural de todos los dems frmacos anti-
convulsivos.
Y
Cfl 2-OS0 2N HI
O O
CH3~ ~CHJ
eH O O eH)
Tapiram.'o
Mecanismo de accin
El topiramato antago niza las descargas repetitivas de neuronas
de la mdula espinal en cultivo, al igual que fcn itona y carha-
Illazepina. Su mecan bmo de accin, por tanto, posiblemente
involucre el bloqueo de los conductos del sodio con brecha de
voltaje. El tupinunato ta mbin pa rece potenciar el efec to inhibi-
torio de GAnA al actuar en un sitio diferente a las benzodiaze-
pinas o barbitricos. El topiramato tambin reprime la accin
excitadora del cainat\) sobre los receptores de gl utamato. Los
efectos m lti ples del topi ramato pueden surgir debido 11 su ac-
dn p rimaria sobre las nasas que altera la fosforilacin de los
coml uctos inico~ con brecha de vollaje y lig:mdo.
Usoclinico
Los estudios c1lnicos de topiramato como monolerapia mos-
traron St\ eJlc;lcia contra las convulsiones parci;lles y l a~ tnnico-
clnicas gene ralizadas. Pruebas slidas sugieren que el frmaco
[jene un espt'Ctro lilAS amplio, con efica cia conlr.! el sndrome de
LennoxGastaut, el sndrome de West, e incluso las cOllvulsio-
Il ~S de ausencia. El lOpiramato tmbin tien e "probacin para el
tratamiento de la m igr:u'la. Las dosis suelen ir de 200 a 60{) m gl
d la con unos cua ntos padentt:s que toleran cantidadt'S mayores
de 1 000 mWda. Gran parte de los clinico.~ empieza con una do-
s L~ baja (50 mg/dia) que se aumenta en forma lenta para prevenir
efectos advers o.~ . En varios estudios s(: ha usado el lopir3mato
como flI onott'"ra pill con resultados alentadores. Si bien no se han
sealado reaccione~ d\.' idiosincrasia, ocurren ms a nll'nudo
efectos adversos relacionados con la dosis en las primeras cua-
tro sem.mas que incluyen somnolencia, fatiga, mareo, lentitud
cognitiva, parestesias, nerviosismo y confusin . La m iopa agu-
da )' el glaucoma pueden reque rir el reti ro rpido deJ frmaco.
Tambi611 se ha comunicado u roliti;\si~ . No obstante, las lasas de
disconthl \laci n son al parecer de slo 15%. El fcir maco es te ra-
tgeno en modelo s animales y se ha informado de h ipospadias
en lactantes masculinos que e.~tu,ie ron expulo'slOS al topiramato
dentro del ,lIero. Sin embargo, no se pudo establecer una rela-
cin de causa.
=1
Farmacocintica
El topiramato se absorbe rpidamente (casi do ~ horas) y tiene
biodisponibilidad del 80%. No hay efectos de los alimentos sobre
~u absorcin, su uni n a protena plasmtica es m nima (15%)
con una degradacin apenas moderada (20-50%) sin formacin
de metabolitos activos. El frmaco principalmente se excreta sin
cambios en la orina. La vida media es de 20 a 30 horas. Si bien se
observan concentracio nes aumentadas ante la insuficiencia re nal
y las alteraciones hepticas, no hay efecto de edad, gnero, auto-
induccin, o inhibicin del metabolismo, y la ci netica es lineal. Se
presentan interacciones farmacolgicas y pueden ser complejas,
pero su principal efecto es sobre la cifra de topirnmato ms bien
que sobre la de otros farmacos an ticonvulsivos. Las pldo ras para
el control natal pueden ser menos eficaces en presencia de topi-
ramato}' tal vez se req uieran dosis ms al tas de estrgenos.
ZONISAMIDA
La 7.Onisamida es un derivado sulfonamdico. Su principal sitio
de accin parece ser el cond ucto de sodiO; ta mbin puede actuar
sobre los conductos del calcio con brecha de voltaje. El f rmaco
es eficaz para las convul siones parciales y las tonicocl6 nicas ge-
nerali7.adas, }' tambin puede ser til en los espasmos infantiles
y ciertas mioclonlas. Tiene buena biodisponibilidad, ci ntica li-
neal, baja unin a protenas, excrecin renal y una vida media de
uno a tres d<ls. I.as dosis van de 100 a 600 mg/dia en adultos }'
de 4 a 12 mglda en nios. Los efectos adversos incl uyen somno
lencia, alteracin cognoscitiva y exantemas cutneos potencial
mente graves. La 2.Onis.."tmida no interacta con Olros frmacos
anticonvnlsivos.
RUFINAMIDA
La rutlnamida es un nuevo derivado triazlico con poca simi -
litud con a Iras f rmacos anticonvulsivos. Tiene aprobacin de
uso para pacientes con el sndrome de Lennox-Gastaul )' las
pruebas preliminares sugieren que pudiese tambin ser til en
otros snd romes de epilepsia difciles de tratar.
FRMACOS USADOS EN LAS
CONVULSIONES GENERALIZADAS
ETOSUXIMIDA
La etosuximidu se introdujo al m erCado en 1960 como la ter-
cera de tres suximjdas en el mercado de Estados Unidos. La
etosuxi m ida tie ne muy poca actividad cont ra el electrochoque
mximo, pero considerable eficacia contra las convulsiones por
pentil entetrazol; se introdujo como f rmaco para "el pequeo
mal puro".
Aspectos qumicos
L., etosuximida es el l timo frmaco an ticonvulsivo que entr
al mercado cuyo origen es la estructu ra uredica ccl ica. Las tres
suximidas anticonvulsivas en el mercado estadounidense son
etosuximida, fensuximida }' mets uximida. La m etsuximida y la

insuximida tienen sustituyentes fenilo , en tanto la etosuximida
es una 2-elil-2-metilsuccinimida.
Etoll ximida
Mecanismo de accin
La etosuxirnida tiene un efecto importante sobre el fluj o de CaH ,
con disminucin de la corriente de umbral bajo (de tipo T). Ese
efecto se obsen'a a concentraciones tera puticamente importan -
tes en neuronas del tlamo. Se cree que las co rrientes de calcio
de tipo T proveen un marca pasos actual en las neuronas del tla-
mo encargado de generar la descarga rtm ica cortical de un ata-
que de ausencia. La inhi b icin de esa corriente podra, por tanto,
contribuir a la accin teraputica especfica de la etosuximida.
Uso clnco
Como se predice a partir de su actividad en modelos de labora-
torio, la etosuximida es particularmente eficaz contra las con-
vulsiones de ausencia, pero tiene un espectro muy estrecho de
actividad clnica. La doc umentacin de su efi cacia en las con -
vulsiones de ausen cia humanas se logr por tcnicas de registro
electroencefalogrfico a largo plazo.
Farmacocintica
La absorci n es completa despus de la adm inistracin de las
fo rmas de dosificacin oral. Se observa n concentraciones mxi-
mas tres a siete horas despus de la administracin oral de las
cpsulas. La etosuximida no se une a las protenas.
La etosuximida es degradada por com pleto. principalmente
por hidroxilacin, h asta metabolitos inactivos. El f rmaco tiene
una depuracin corporal total muy baja (0.25 Llkg/da), lo que
corresponde a una vida med ia de casi 40 horas, si bien se han
comunicado concentraciones de 18 a 72 ho ras.
Concentraciones y dosis teraputicas
Se pueden alcan zar concen traciones teraputicas de 60-1 00 ~gl
100 mi en adultos con dosis de 750- 1 500 mglda, si bien pue-
den requ erirse y tolerarse dosis y concen traciones sanguneas
menores o mayo res (h asta 125 !J,g/rnl) en algunos pacientes. En
equilibrio, la ctosuximida tiene una relacin lineal entre doss y
concentracin plasmtica. El frmaco se podra administrar en
dosis nica d iaria si no fuese por los efectos secundarios gastro-
intestinales; es frec uente su dosificacin cada 12 horas.
Interacciones farmacolgicas
La administracin de etosuximida con cido valproico causa un
decremento de la depuraci n de la primera y una mayor con-
CA pfTUlQ 24 Frmacos anticonvulsivos 4 13
cent racin en equilibrio, debido a la inhibicin de su metabolis-
mo. No se han comunicado otras interacciones farmacolgicas
importantes para las suxin imidas.
Toxcidad
Los efectos adw rsos mas frecuentes relacionados con la dosis
de etosuximida son las mo lestias gstricas, que inclu}'en dolor,
nusea y vm ito. Cuando se presenta el efecto adverso, la dismi-
nucin temporal de la dosis puede permitir la adaptacin. Otros
efectos adversos relacionado s co n la dosis so n letargo transitorio
y fatiga y, mucho menos a menudo, cefalea, mareo, hipo y eu -
for ia. Los cambios conductuales suelen ocurrir en d ireccin de
la mejoria.
Los efectos adversos de la etosuximida idiosin crsicos o n o
relacionados con la dosis son en extremo raros.
FENSUXIMIDA y METSUXIMIDA
Fensuximida y metsuximida son feni lsuxinimidas que se perfec-
cionaron yenviaron al mercado antes que la ctosuximida. Se usan
principalmente como frmacos contra las ausencias. La metsllxi-
mida en general se considera mis txica y la fensuximi da, menos
eficaz, qlle la etosl1ximida. A dife rencia de la ~ toS llximlda, esto.~
dos compueslos tienen alguna activid"d conTra las convulsio-
nes por electrochoque mximo y ~e ha utililado la metsuximida
por algunos investigadores para las convulsiones pa rcial~s.
ACIDO VALPROICO y VALPROATO SDICO
Se encontr que el valproato sdiCO, tambin usado como :lcidn
libre, Acidn valproico, tenia propiedades anticonvulsivas cuan-
do era usado como solvente en la bsqueda de otros fr macos
indicados contra las convtllsiones. Se in trodujo al mercado en
Fra ncia en 1969, pero no obtuvo licencia en EUA h"sta 1978.
El cido valproico est por completo ion izado al pH corporal y
por ese motivo se puede as umir que la fo rma activa del f rmaco
es el valproato, independientemente de que se administre el ci-
do valprnico o una de sus sales.
Aspectos qumcos
El cido valproico es constituyente de una serie de cidos grasos
carboxlic05 que tie nen actividad antico l1vulsiva. Dicha activi-
dad parece ser mxima para longitudes de la cadena de carbon O
de cinco a ocho tomos. Las amidas y los steres de cido val-
proico tambin tienen actividad como agentes anticonvulsivos.
cido wa',roico
Mecanismo de accin
La evolucin temporal de la actividad anticonvulsiva del val-
proato parece mal correlacionada con la concentracin sangu-
nea tisular del frmaco original, una observaci n que dio lugar

414 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
a considerable especulacin acerca de las especies activas y los
mecanismos de accin del cido valproico. El valproato es acti-
vo contra el pentilentetrazol y las convulsiones por electrocho-
que mximo. A semejanza de la fenitona y la carbamazepina
el valproato bloquea la descarga repetitiva de alta frecuencia de
las neuronas en cultivo a concentraciones teraputicas impor-
tantes, Su actividad contra las convulsiones parciales puede ser
una consecuencia de ese efecto sobre las corrientes de Na +. El
bloqueo de la excitacin mediada por el receptor de NMDA pu-
diese tambin ser importante. Se ha prestado gran atencin a los
efectos del valproato sobre el GABA . Varios estudios mostraron
concentraciones aumentadas de GABA en el cerebro despus de
la administracin de valproato, si bien no se ha definido el me-
canismo de dicho aumento. Se ha descrito un efecto del valproa-
to de facilitar la accin de la descarboxilasa del cido glutmico
(GAD), enzima encargada de la sntesis de GABA. Pudiese con-
tribuir un efecto inhibitorio sobre el transportador GAT- l de
GABA. A concentraciones muy altas el valproato inhibe la trans-
aminasa de GABA en el cerebro, lo que as bloquea la fragmen -
tacin de GABA. Sin embargo, a las dosis relativamente bajas de
valproato necesarias para abolir las convulsiones por pentilente-
trazo], la concentracin de GABA cerebral puede mantenerse sin
cambios. El valproato produce una disminucin en el contenido
de aspartato en el cerebro de los rot'dort's, pero no St' conoce la
importancia de ese efecto sobre su accin anticonvulsiva.
El ;icido valproko es un potentt' inhibidor dt' la desacetilasa
de histonas y a travs de ese mecanismo cambia la transcrip-
cin d~ muchos genes. Algunos otros frmacos anticollvulsivos
(ropiramato, carbama7,epina y un metabolito de levdiracetam)
muestran un e[eclo similar, pero en menor grado.
Uso clnico
El valpm;l!O es mu)' dicaz contra las convulsiones de ausencia y
suele preferirse cuando el pacientt: tien~ ataques toniwclnicos
gent>r;:t1izados concomitantes. El valproato es nico en su capa -
cidad de controlar ciertos tipus de con\'ulsiun~s mioclnicas;
en algunos La~OS el efecto t's muy notorio. El frmaco t'S eficaz
pura las 1:011 vulsiones lonicoc\nicas generalizadas, en especial
las primarias. Unos cuantos pacientes con ataques atnicos tam-
bin pueden rt'sponder y algunas de las pruebas sugieren que el
Hn1KKO t's dicaz ante las convulsiones p<1fciales.
Otro:; uso:; de! vlproato incluyen e! tratamiento del trastor
no bipolur y la prof"ilaxis de la rnigrafla.
Farmacocintica
El vlllproalo s~ tlbsorb~ b ieJl despus de Ullll dosis oral, con bio-
dhponibilidud mayor dd 80%. Se observan las concentraciones
sanguneas mximas en dos horas. La presencia de alimentos
puede rt'tra.~ar la ahsorcin y tal vt'zocurra una toxicidad menor
si el f;'trmaco st> administra entre comidas.
El cido valproico se une en un 90% a las protenas plasmti-
cas, si bien la fraccin unida a concentraciones sanguineas ma-
yMes de 150 pg/ml dL<,minuyt' algo. Put'sto que el valproato est
tanto altamente ionizado como unido a protenas, su distribu-
cin se confina esenci~lmente al agua extracelular, con un volu-
men de casi 0.15 L/kg de distrbucn. A doss mayores hay un
aumento de la (raccin libre de valp roato que da como rCSllltado
menores concentraciones totales del frmaco que la esperada.
Puede ser clnicamente til, por tanto, cuantificar las concen
traciones total y librt' del frmaco. La depuracin del valproato
es baja y depende dt' la dosis; su vida media vara de nueve a
18 horas. Casi 20% del compuesto se excreta como conjugado
directo del valproato.
La sal sdica de valproato se encuentra en el mercado euro-
peo como tablet~ y es muy higroscpica. En Centro y Sudam
rica se dispone dt' la sal magnsica, que se considera menos hi-
groscpica. El cido libre del valproato se introdujo por primera
Vt'Z al mercado en Estados Unidos en una cpsula que contena
aceite dt' maz; la sal sdica tambin est disponible en jarabe.
principalmente para uso peditrico. Tambin se encuentra en el
mercado de Estados Unidos una tableta con capa entrica, pro-
ducto mejorado que es un compuesto con coordinacin 1:1 de
cido valproico y valproato sdico, con tanta biodisponibilidad
como la cpsula, pero se absorbe en forma notoriamentt' ms
lenta y es pr~ft'rido por muchos pacientes. Las concentraciones
mximas despus dt' la administracin de las tablt'tas con capa
t'ntrica se alcanzan en trt's a cuatro horas. Se dispone de varios
preparados de liberacin prolongada, no todos biot'quivalentes,
y que pudiesen requerir ajuste de la dosis.
Concentraciones teraputicas y dosis
Las dosis de 25-30 mg/kg/da pueden ser adecuadas en algunos
pacientes, pero otros quiz requieran 60 mg/kg/da o tal vez
ms. Las concentraciones teraputicas de valproato van de 50
a 100 ~g/ml.
Interacciones farmacolgicas
El valproato desplaza a la fenitona de las protenas plasmti-
cas. Adt'ms de sus interacciones dt' unin, d valproato inhibe
el metabolismo de varios frmacos, incluidos fenobarbital, feni -
tona y carbamazepina, lo qut' t'n equilibrio lleva a mayores con-
centraciones de esos agentes. La inhibicin del metabol ismo del
ft'nobarbital, por ejemplo, put'de causar que las concentraciones
de barbitricos aumenten de manera aguda, con produccin de
estupor o coma. El valproato puede disminuir espectacularmen-
tt' la depuracin de lamotrigina.
Toxicidad
Los efectos adversos ms frecuentes relacionados con la dosis de
valproato son nust'a, vmito y otras manifestaciones gastroin-
testinales, como dolor abdominal y pirosis. El frmaco debera
iniciarse en forma gradual para evitar esos sntomas. La seda-
cin es rara con el valproato solo, pero tal vez sea sorprendente
cuando se agrega fenobarbi tal. A menudo s~ observa un temblor
fino con concentraciones ms altas. Otros t'fectos adversos re-
versibles que se observan en un pequeo n,Int'ro de pacientes
incluyen aumento de peso, mayor apetito y prdida de cabello.
La toxicidad idiosincrsica del valproato se limita en gran
parte a la heptica, pero pudiese ser grave; parect' haber poca
duda de que la hepatotoxlcidad del valproato haya sido la causa
de ms de 50 muertes tan slo en Estados Unidos. El riesgo es
mxmo para pacientes menores de dos aos de edad y aqudlos
que toman medicamentos mltiples. Las conct'ntraciones de
aminotransft'rasa de aspartato iniciales tal vez no estn elevadas
en pacientes susceptibles, si bit'n en un momento dado se tornan

anormales. Casi todas las muertes han ocurrido en los cuatro
meses que siguen al inicio del tratamiento. Algunos clnicos re-
comiendan el tratamiento con L-carnitina oral o intravenosa tan
pronto como se sospeche hepatotoxicidad grave. Se recomienda
la vigil ancia cuidadosa de la fun cin heptica cuando se inicia el
f rmaco; la hepatotoxicidad es reversible en algunos casos 5i 5e
reti ra el medicamento. La otra respuesta idiosincrsica observa-
da con el valproato es la trombocitopenia, si bien no hay casos
documentados de hemorragia anormal. Debera sealarse que el
"alproato es un frmaco anticonvulsivo eficaz y popular. y que
slo un pequeo nmero de pacientes present efectos txicos das por electrochoque y el cJonau:pam contra las produdd3S
graves por su uso.
Varios estudios epidemiolgicos del valproato han confir-
mado una ma>'or incidencia de espina bfida en la descendencia
de mujeres q ue lo tomaron durante el embarazo. Adems, se ha
comunicado una mayor incidencia de anomalfas cardiovascu-
lares, bucofaciales y digitales. Esas observaciones deben con-
siderarse forzosamente en la seleccin de frmacos durante el
embarazo.
OXAZOLlDINEDIONAS
La trimetadiona, la prim era oxazolidinediona (flg. 24-3), se in
tradujo como frmac o anticonvulsivo en ! 945 Ycontinu sien -
do el producto teraputico ideal para las convulsiones de ausen-
cia hasta la introd uccin de las succinimidas en el decenio de
1950, Hoy en da, el uso de las oxazolidinedionas (trimetadiona,
parametad iona y dimetadiona) es muy limitado.
Estos compuestos son activos contra las convulsiones induci
das por pentUentetrawl. La trimetadiona aumenta el umbral de
las descargas convulsivas despus de una estimulacin lalmica
repetida. La sustancia, o de manera notoria, su metabo!ito acti-
vo, dirnctadiona, tiene el mismo efecto sobre los fl ujos de CaH
del thlmo que la etosuximida (disminucin de la corriente del
calcio del tipo T) . As, la supresin de las convulsiones de ausen-
cia tal vez dependa de la accin de marcapasos de las neuronas
talmicas.
La trimetadiona se absorbe con rapidez. con alcance de la
concentracin mxima 1 h despus de su administracin. No se
une a las protenas plasmticas. La trimetadio na se metaboliza
por completo en el hgado por desmetilacin a dimetadiona. que
puede ejercer la principal acthidad anliconvulsiva. La dimeta
diona tiene una vida media muy prolongada (240 h).
Nunca se establecieron los lmites de concentraciones plas-
mticas terapeuticas para la trimetadiona, si bien se han sugeri
do aquellas mayores de 20 )lg/ml y para la dimetadiona, mayores
de 700 )lglml. Es necesaria una dosis de 30 mg/kg/da de trime-
tadiona para alcanzar tales concentraciones en adultos.
El efecto adverso ms frecuente y molesto relacionado con las
dosis de las oxazolidinedionas es la sedacin. La trimetadiona $e
relaciona con muchos otros efectos adversos txicos, algunos de
ellos graves. Estos frmacos no deben administrarse durante el
embarazo.
OTROS FRMACOS UTILIZADOS EN
EL TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
En esta seccin se revisan algunos frmacos no c\asificables po r
su aplicacin al tipo de convulsin.
CAPT ULO 24 Farmacos anticonvlIlsivos 415
BENZODIAZEPINAS
Hay seis benzodiazepinas que tienen partici pa cin notoria en
el tratam iento de la epil epsia (cap. 22). Au nque 1l1uch3s ben -
zodiazep inas son similares desde el p\.mto de vista qumico,
sus modificaciones eslructurales sutiles prod ucen diferencia~
de actividad. Tienen dos meca nis m05 de accin anticonvulsiva
que se muestran en diferentes grados po r los seis l,;ompucstos.
Esto se hace eviden te a part ir del hecho de q ue el diazepam
es relativamente m.~ potente contra las co nvulsiones prorll1ci -
por pentilentetrazol (este ltimo efecto en correlacin con ti na
accin contra sitios reccptore~ alo5trico~ de benzodla:r.epinas
GABA). En el captulo 22 ",e revisan los posibles mecanism ns
de accin.
El diazepam admini strado por va intravenosa o recta ! ti ene
eficacia elevada para detener la actividad convulsiva continua,
en espc<.:iallas crisis epilpticas tonicodnica:. generalizada5 (vea-
se ms adelante). El frmaco en ocasiom's 5C administra por via
or.ll en forma prolongada aunquc 110 5~' considera muy efleal t:J1
esa aplicaci n, tal veL por la rpida aparidn de tolerancia. Se
dispone de un gel rectal para pacientes resistentes que necesitan
el control agudo de las crisis de actividad convulsiva. E1 loraze-
pam aparece en algunos estudios como el ms eficaz y de accin
ms prolongada que el diazcpalll en el tratamiento dt: las crisis
epilpticas y es preferible por algunos expertos.
El clonazepam es un frmaco de accin prolongada COll etka -
(ia demostrada conlra convulsiones de ausencia a dosis de mili-
gramos y es uno de los agentes anUconvulsivos ms potentes que
se conocen. Tambin es eficaz en algunos casos de convulsiones
mioclnicas y se utiliza en los espasmos infantiles. La sedacin
que causa es notoria, en especial al inicio del tratamiento. Las
dosis iniciales deben ser pequeas. Las dosis mximas toleradas
suelen ser dentro de los limites de 0.1 a 0.2 mglkg, pero es po-
sible que se necesiten varias semanas de aumento gradual de la
dosis diaria para alcanzar esas concentraciones en algunos pa-
cientes. El nitrazepam no se encuentra disponible en el merca-
do estadounidense, pero se utiliza en muchos otros pases, en
especial para espasmos infantiles y convulsiones mioclnicas. Es
menos potente que el c\onazepam y no se ha demostrado la su-
perioridad de ese frmaco.
El dorazepato d potsico se aprob en Estados Unidos como
coadyuvante del tratamiento de las convulsiones parciales com-
plejas en adultos. La somnolencia y el letargo son efectos adver-
sos fTecuentes, pero en tanto el frmaco se aumente de manera
gradual, pueden administrarse dosis tan altas como 45 mg/dia.
El dobazam, no di sponible en Estados Un idos, se encuentra
en el mercado de cas i todos los paises y se usa ampliamente en
diversos tipos de convulsiones. Se trata de una l.5 -benzodiazepi-
na (otras disponibles en el mercado son 1.4-benzodiazepi nas) y
segn informes tiene un potencial sedante menor que las benzo-
diazepi nas que se fabrica n en Estados Unidos. No se ha defin ido
si el frmaco tiene ventajas cHnicas significativas. Presenta una
vida media de 18 h Yes eficaz en dosis de 0.5 a 1 rnglkg/dfa. In-
teracta con algunos otros frmacos anticonvulsi"os y cama los
efectos adversos comunes de las benzodiazepinas; su eficacia en
algunos pacientes es limitada por la aparicin de tolerancia.
Farmacocintica
Vase el captulo 22.
416 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Limitaciones
Dos aspectos prominentes de las benzodiazepinas lim itan su
utilidad. La primera es su pronunciado efecto sedante, que es in-
fortunado tanto para el tratamiento de la crisis epilptica como
en la teraputica crnica. Los nii'los pueden manifes!\r hiperac-
tividad paradjica, como con los barbitricos. El segundo pro-
blema es la tolerancia, donde las convulsiones pueden responder
inicialmente pero recurren en uno, cuantos meses. La potencia
anticonvulsiva notoria de estos compuestos a menudo no puede
aprovecharse por esos factores limitantes.
ACETAZOLAMIDA
La acetazolamida es un diurtico cuya accin principal es la in
hibicin de la anhidrasa carbnica (cap. 15). El mecanismo por
el que el frmaco ejerce su actividad anticonvulsiva puede ser la
FARMACOLOG(A CL(NICA DE LOS ANTICONVULSIVOS
CLASIFICACiN DE LAS CONVULSIONES
El tipo de medicamento utilizado para la epilepsia depende de la
naturaleza emprica de la convulsin. Por ese motivo se ha dedi -
cado un esfuerzo cOllsiderabk a la clasificacin de las convulsio-
nes, de modo que los clnicos puedan hacer un "d iagnstico" y,
con esa base, prescribir el tratamiento apropiado. Los errores en
el diagnstico de las convulsiones causan el empleo de frmaco s
equivocados y surge un ciclo desagradable donde el mal control
de las convulsiones es seguido por dosis crecientes de frmacos
y toxicidad. Como ya se senal , las convulsiones se dividen en
dos grupos: parciales y generalizadas. Los frmacos utilizados
para las primeras son ms O menos los mismos para todos sus
subtipos, pero 10 5 utilizados para las convulsiones generalizadas
se determinan por el subtipo individual de la convulsin. En el
cuadro 24-1 se presenta un resumen de la clasific acin interna-
cio naJ de las convulsiones epilpticas.
Convulsiones parciales
Son aquellas en las que se puede prcdsar un inicio localizado
del ataque, ya sea por observacin clnica o por registro e1ec-
troencefalogrfico. El ataque se inicia en un sitio especfic o del
cerebro. Hay tres tipos de convulsiones parciales, determinados
hasta cierto grado por la intensidad de la afeccin cereb ral cau-
sada por la descarga anormal.
La convulsin parcial menos compleja es la convulsin par-
dal simple, caracterizada por diseminacin mnima de la des-
carga anormal, de manera que se conservan el conocimiento y la
alerta normales. Por ejemplo. el paciente puede tener un inicio
sbito de sacudidas clnicas en una extremidad que duran de
60 a 90 Si la debilidad residual puede durar 15 a 30 mio despus
del ataque. El paciente est por completo al tanto del ataque y
puede describirlo con detalle. El electroencefalograma muestra
una descarga anormaJ de loca1i:aci6n alta en la porcin afectada
del cerebro.
La convulsin parcial compleja tambin tiene un inicio lo-
calizado, pero la descarga se ampla (por 10 general es bilateral)
acidosis cerebral leve; de manera alternativa, la accin despola-
Tizante de los iones bicarbonato que abandonan las neuronas
a travs de los conductos inicos del receptor de GABA puede
disminuir por la inhibicin de la anhidrasa carbnica. La aceta-
zolamida se ha utilizado para todos los tipos de convulsiones,
pero es muy limitada por la rpida aparicin de tolerancia, por
lo general con retorno de las convulsiones en unas cuantas se-
ma nas. El frmaco puede tener participacin especial en mu~
jeres epilpticas que experimentan exacerbaciones convulsivas
aJ momento de la menstruacin; el control de las convulsiones
puede mejorar y tal vez no aparezca tolerancia, porque el fr-
maco no se administra de manera continua. La dosis usual es de
casi l Omg/kglda, hasta un mximo de 1 000 mglda.
El sultiame, otro inhibidor de la anhidrasa carbnica, no
muestra eficacia como anticonvulsivo en estudios clnicos fea -
li",ados en Estados Unidos. Se en cuentra en el mercado en algu-
nos otros paises.
y casi siempre involucra al sistema limbieo. Las convulsiones
parciales ms complejas surgen de uno de los lbulos tempo-
rales, tal vez por la susceptibilidad de esa regin cerebral al
dao por hipoxia o infeccin. Clfnicamente el paciente puede
percibir una breve seilal, seguida por una alteracin del conoci-
miento duranle la cual algunos pacientes fijan la mirada y otros
tambalean o caen. Sin embargo, la mayorla muestra frag men-
tos de conducta motora integrada llamados automatismos, de los
que el paciente no tiene memoria. Los automatismos usuales
incluyen: relamer, deglutir, torpeza, rascado, O incluso el cami
nar en redondo. D~pus de 30 a 120 s el paciente prescnta una
recuperacin gradual del conocimiento normal. pero puede sen-
tirse cansado O con abatimiento durante varias horas despus
del ataque.
El ltimO tipo de convulsi n parcial es el de una crisis con
generalizaci n secundaria, do nde una convulsin parcial pre-
cede inmediatamente a una tonicoclnica generalizada (de tipo
gran mal). Dicha convulsin se describe ms adelante.
Convulsiones generalizadas
Las convulsiones generalizadas son aquellas donde no hay datos
de un inicio localizado. El grupo es bastante heterogneo.
Las convuJ siones ton icoclnicas (de tipo gran mal) son las
ms espectaculares de todas las crisis epilpticas y se caracteri-
zan por rigidez t nica de todas las extremidades, seguidas en 15
a 30 s por un temblor que en realidad corresponde a la interrup-
cin del tono por relajaci n. Conforme las fases de la relajacin
se prolongan, la crisis entra en la fase clnica, con sacudidas ma-
sivas del cuerpo. Las sacudidas clnicas se liacen ms lentas en
60 a 120 s y el paciente suele quedar en un estado estuporoso.
Pudo haberse mordido la lengua o el carrillo y es frecuente la
incontinencia urinaria. Las convulsiones tonicoclnicas genera-
H",adas primarias se inician sin datos de locaJizacin, en tanto
las convulsiones tonicocl nicas con genera1i7..acin secundaria
son precedidas por otro tipo de convulsin, po r lo general una
parcial. El tratamiento mdico de las convulsiones to nicocl-
nieas primarias y aquellas con generalizacin secundaria es el
 ------------------ -~
mismo y se utilizan frmacos apropiados para las convulsiones
parciales.
La convuJsi6n de ausencia (tipo pequcno m al) se caracteriza
por un inicio abrupto y un cese sbito. Su duracin suele ser
menor de 10 s y pocas veces mayor de 45 s. Se altera el conoci-
miento; la crisis ta mbin puede vincularse con sacud idas clni-
cas leves de prpados o extremidades. con cambios del tono pos-
tu ral, fenmenos autonmicos y autom atismos. La aparicin de
automatismos puede complicar la dife renciacin d ln ica respec-
to de las convulsiones parciales complejas en algu nos pacientes.
Los ataques de ausencia se inician en la infancia o adolescencia
}' pueden presentarse hasta cientos de veces al dia. El electroen-
cefalograma durante la convulsin muestra un patrn altamente
caracterstico de espiga yo nda de 2.5 a 3.5 Hz. Los pacientes con
ausencias atpicas presentan convulsiones ante cambios post u-
rales que son ms abruptos y tales individuos a me nudo tienen
ret raso mental; el electroe ncefalograma pudiese mostrar una
descarga ms lenta de espi gas y ondas y las convulsiones quiz
sean ms resistentes al tratamiento.
Ocurre n sacudidas mioclnicas en mayo r o menor grado
en una amplia variedad de convulsiones, como las tonicoclni-
cas generalizadas, las pardales, las de ausencia y los espas mos
infantiles. El trata m iento pa ra las convulsiones, que incluyen
a las sacudidas m ioclnicas, debe dirigirse al tipo primario de
convulsin, ms que a la rnioclona. Algunos pacientes, no obs-
tan te, p resentan sacudidas mioclnicas como principal tipo de
convulsin y otros a menudo las sufre n junto con convulsiones
ton icoc!nicas generalizadas ocasionales, sin signos manifiestos
de deficit neurolgico. Hay m uchos tipos de mioc\onas y se ha
dedicado mucho esfuerzo al intento de clasificarlas.
Las convulsiones at nicas son aquellas en las que el paciente
sufre perdida sbita del tono postural. Cuando el paciente de pie
cae sbitamente al piso y puede lesionarse. Cuando se encuentra
sentado puede caer en forma repentina hacia adelan te la cabeza
y el torso. Aunque se observan ms a menudo en n ios. este tipo
de convulsiones no es desusado en d ultos. Muchos pacicnles
con convulsiones atnicas utilizan cascos para prevenir lesiones
ceflicas.
Los espasm os infantiles constituyen u n sndrome epilptico
}' no un tipo de convulsin. Las crisis, aunque a veces fragmenta-
rias, a m enudo son bilaterales y se incluye n para fi nes prcticos
en las convulsiones generalizadas. Estos ataques se caracterizan
con mayor fre cuencia en la clnica po r sacudidas breves recu-
CUADRO 24-2 Cifras plasmticas eficaces de seis frmacos anticonvulsivos
Frmaco Co ncenlrillcl n iCillz (1A9/ ml)
( rbamazepina 4-12
Primidona 5-15
Fe nit olna 10-20
Fenobarb ital 10-40
EtosuJ(imida 50-100
Valproat o 50-100
' Cor.c..,HrIlCk)n qt>e ~btrfll ,)1t.JI\U'se dI!" se' posible en p;!df!1>ln con convulslon<!s .~raC1.mIls. ,)sumli!"ndo que las munt"s s.angulnl!"U se
matutir.a del m..dica~nto. las cifrllS m6s alta, 11 mf!1>udo !iOn p<i blt l sin toxicidad. (liando el f~rm<KO se USII solo, p. ei_ como monme-rapla.
R@impresoco n .utorizac I6nde Po rte r RJ: Epilepw l00Elt mt muryPrin(iple., 2nd e d. Sa unders. 1989.
_. -
CAPITULO 24 Frmacos anticonvulsivos 4 17
rrentes mioclnicas del cuerpo y su flexin o extensin sb ita y
de las extremidades; las formas de espasmos infa ntiles son bas-
tante heterogneas. El 90% de los pacientes afectados presenta
su primer ataque antes del ao de edad. La mayora ticne retra-
so mental, al parecer por la m isma causa que los espasmos. Se
desconoce la cau.sa en muchos pacientes pero se han sei.alado
tras tornos tan dispares como infeccin, kernicterus, esclerosis
tuberosa e hipugluce mia. En algunos casos el electroencefalo-
gram a es caracterstico. Los frm acos utilizados para tratar los
..
espasmos infantiles son eficaces slo en algunos pacientes; hay
pocas pruebas de que el retraso mental se alivie por el tratamien -
to, incluso cuando desaparecen los ataques.
ESTRATEGIA TERAP~UTICA
Para casi todos los f rmacos an ticoll\"UIsivos an tiguos se ha n ca-
racterizado en al to grado las concentraciones sanguineas y los
efectos teraputicos. Lo mismo es vlido para la fa rmacocintica
de las sustancias. Esa s relaciones proveen ventajas significativas
en el perfeccionamiento de estrategias teraputicas para el trata-
mien to de la epilepsia. El ndice teraputico para la maror parte
de los frmacos anticonvulsivos es bajo y no es rara la toxicidad.
Por ello, en el tra tam iento eficaz de las convulsiones a menudo
se debe estar atento a las concentraciones terapeuticas y propie-
dades farm acOcinticas, as como las toxicidades caractersticas
de cada agen te. Las determinaciones de la concentraci n del fr-
maco anticonvulsivo en plasma pueden ser muy tiles cuando S~
combinan con observaciones cllnicas y datos de fa rmacocintic~
(cuadro 24-2). La relacin entre el control de las c011\'U lsiones y
las concentraciones del frmaco t.'n plasm~ es variable r a menu-
do menos clara para los agentes que entraron al me rcado desde
1990.
TRATAMIENTO DE LA EPILEPSIA
CONVULSIONES PARCIALES
Y TONICOCLONICAS GENERALIZADAS
Hasta los ltimos 15 aos, la selecci n de frmacos para tratar
las convulsio nes tonicoc1 nicas parciales se lim itaba por lo ge-
neral a fenitona, carbarnazepina o barbitricos. Ha habido una
Co ncentrillcin eflcn' elevilldill (1A9/ m l ) {on centrillcln tX!cill (lAg/ml)
7
10 <12
18 >20
3S >40
80 >100
80 >lOO
obtl!"~n antes dI!" IlIlIdmini$tracin
418 SECCIN V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central
fue rte tendencia en los ltimos decenios a lim itar el uso de los
f rmacos anticoIlvulsivos sedantes, co mo los barbitricos y las
benzodiaz.epinas. para pacientes que no pueden tolerar otros
medicamentos. As, en el decenio de 1980 la tendencia fue au-
mentar el uso de la carbama7.epina. Aunque la fenitona y la car-
bamazepina an se utilizan con frecuencia, todos los fa rmacos
ms recientes (que entraron al mercado despus de 1990) han
mostrado eficacia contra los mismos tipos de convulsiones. Es-
tn bien establecidos la efi cacia )' los efectos adversos a largo
plazo de los frm acos ms antiguos; esto crea un grado de con -
fianza a pesar de su tolerabilidad cuestionable. La mayor parte
de los agentes ms recientes tiene un espectro mas amplio de ac-
tividad y casi todos son bien tolerados, pero an no se alcanza el
mismo grado de confianza. Estos aspectos (ms los correspon-
dientes al costo) so n los factores determinantes en la seleccin
de un medicamento para este tipo de convulsiones.
CONVULSIONES GENERALIZADAS
Los aspectos (antes descritos) relacionados con la seleccin en-
tre f rmaco!; antiguos y nuevos son aplicables tambien al grupo
de conY1.1lsiones generalizadas.
Los frmacos utilizados para las convulsiones tonicodnicas
generalizadas son los mismos que para las crisis parciales; ade-
ms, el valproato es claramente til.
Al menos tres frmacos son eficaces contra las convulsiones
de ausencia. Se prefieren la etosuximida y el valproato porque
no son sedantes. El donazeprml tambin es muy efica1. pero tiene
la desventaja d' efectos adversos relacionados con la dosis y la
aparicin de tolerancia. La lamOlrigina yel topiramato tambin
pueden ser tiles.
Los slndromes mioclnicos espedtkos suelen tratarse con val-
pronto; si es necesario se puede usar en forma aguda una frmula
intravenosa. No es sedante y suele ser muy eficaz. Otros pacien-
tes responden a clonazepam, nitrazepam u otras ben1.ooiazepi-
nas, aunque pueden requerirse dosis altas, con la somnolencia
acompaante. Zonisamida y levetiracetam poorian ser tiles. Otro
sindrome mioclnico espedfico. la epilepsia mioclnica juvenU,
se puede agravar por el uso de fenito ina o carbamazepina; el val-
proato es el frmaco ideal, seguido por lamotrigina y topiramato.
Las convulsiones atnicas a menudo son resistentes a todos
los med icamentos disponibles, si bien algunos informes sugie-
ren que el valproato puede ser beneficioso, al igual que la lamo-
trigina. Se ha comunicado que las benzodiazepinas mejoran el
control de las convulsiones en algunos de esos pacientes, pero
es posible que en otros empeoren las crisis. Se demostr que
el fe1bamato es eficaz en algunos pacientes, si bien la toxicidad
idiosincrsica del frmaco limita su uso. Si la prdida de tono
parece ser parte de otro tipo de convulsin (p. ej. , convulsiones
de ausencia o parciales complejas), debe hacerse todo esfuerzo
por tratar de manera enrgica el otro tipo de convulsin, con la
esperanza de aliviar en forma simultnea el componente atnico
dl' la convulsin. En ocasiones es til la dieta cetgenn.
FARMACOS USADOS EN LOS ESPASMOS
INFANTILES
El tratamiento de los espasmos infantiles infortunadamente se
limita a mejorar el con trol de las convulsiones, ms bien que
otras manifestaciones del trastorno, como el retraso mental. La
ma)'o ra de los pacientes recibe un cido de corticotropina in -
tramuscular, si bien algunos clnicos notan que la prednisona
puede ser equivalentemente eficaz y administrarse por vfa oraL
Los estudios clnicos no han podido uniformar el tema. En cada
caso, el tratamiento debe siempre discontinuarse por los efectos
adversos. Si las convulsiones recurren se pueden dar ciclos re-
. petidos de co rticotropina o corticoesteroides, o hacer el intento
con otros frmacos. Otros medicamentos de uso amplio son las
benzodiazepinas, como clonazepam o nitrazepam; su eficacia en
este sndrome heterogneo puede ser casi tan buena como la de
los (orticoesteroides. La vigabatrina es eficaz y muchos neur-
logos pediatras la consideran el frmaco ideal. El mecanismo de
accin de los corticoesteroides y la corticotropina para el tra-
tamiento de los espasmos infantiles se desconoce, pero puede
involucrar la disminucin de los procesos inflamatorios.
ESTADO EPIL~PTICO
Hay muchas formas de estado epilptico. La ms frecue nte, cri-
sis epilptica tonicoclnica generalizada, es una urgencia que
pone en riesgo la vida y requiere tratamiento cardiovascular,
respiratorio y metablico inmediato, as como el uso de f rma-
cos. Esta crisis virtualmente siempre requiere la administracin
intravenosa de medicamentos anticonvulsivos. El diazepam es el
frmaco ms eficaz en la mayora de los pacientes para detener
los ataques)' se administra directamente por va intravenosa en
forma sbitu hasta una dosis total mxima de 20-30 mg en adul-
tos. El diaz.epam intravenoso puede deprimir la respiracin (y
menos frecuentemente, la funcin cardiovascular) y debe COI1 -
tarse con recursos para la reanimacin de inmediato durante su
admin istracin. El efecto del diazepam no es duradero pero el
intervalo de 30 a 40 minutos sin convulsin permite un trata-
miento inicial ms defin itivo. Algunos mdicos prefieren ello-
razepam, que es equivalente al diazepam en su efecto y tal vade
accin algo ms prolongada. Para pacientes que no se enCllen-
Ir.m en realidad en medio de una convulsin, se puede omitir el
tratamiento con diazepam )' tratar al paciente de inmediato con
un frmaco de accin prolongada, como la [enitona.
Hasta la introduccin de la fosfenito na, el principal recurso
de tratamiento conti nuo de las crisis epilpticas era la fenitona
intra\"enosa, que es efi caz y DO sedante. Se puede administrar
como dosis de carga de 13 -18 mg/kg en adultos; el error usual
es inyectar muy poco. La adm inistracin debera hacerse a la
velocidad mxima de 50 mg/minuto. Lo ms seguro es adminis-
trar el frmaco directamente po r va intravenosa, pero tambin
se puede diluir en solucin S<1lina; se precipita rpidamente en
presencia de glucosa. Es necesaria la vigilancia cuidadosa del rit-
mo cardiaco y la presin arterial, especialmente en pacientes de
edad avanzada. Al menos parte de la cardiotoxicidad depende
del propilenglicol, en el que se disuelve la feDitona. La fosfeni-
tana, que es libremente soluble en soluciones intravenosas sin
necesidad de propilenglicol u otro producto solubili:wute, es un
agente parenteral ms seguro. Debido a su mayor peso molecu-
lar, este profrrnaco es de 66 a 75% tan potente como la fenito na
con respecto a los miligramos utilizados.
En pacientes con epilepsia tratada antes, la administracin de
una gran dosis de carga de fenitona puede causar alguna toxi-
cidad relacionada con la dosis, como la ataxia. Esto por lo gene-
ra] es un problema relativamente menor duran te la crisis aguda

y suele aliviarse por el ajuste posterior de sus concentraciones
plasmticas.
En pacientes que no responden a la feni toina se puede ad mi-
nistrar fenobarbital en dosis grandes: 100 -200 mg por va in tra-
\'enosa, hasta un total de 400-800 mg. La depresin respirato ria
es una complicacin frecuente, en especial si ya se han adm inis-
trado benzodiazepinas> y no debera haber duda en instituir la
intubacin y ventilacin artificial.
Aunque se han recomendado OtrOS farmacos> como la lido-
(ana, para el tratamiento del estado epilptico lonicoclnico
generalizado, suele requerirse anestesia general en pacientes con
alta resistencia.
Par:l p:lcientes en estado de au sencia, las benzodiazepinas
son an 105 frmacos ideales. Rara vez se requiere valproato in-
travenoso.
ASPECTOS ESPECIALES
DE TOXICOLOGIA DE LOS
FARMACOS ANTICONVULSIVOS
TERATOGENICIDAD
La te ratogenicidad potencial de los f,lrmacos anticonvulsivos es
importante y motivo de controversia. Es importante porque la
teratogenicidad resultante del tratamiento farmacolgico a largo
plazo de millones de personas en el mundo puede tener un efecto
profundo incluso si se presenta slo en un pequeo porcentaje
de los casos. Es controvertido porque tanto la epilepsia como los
anticonvulsivos son heterogneos, y se dispone de pocos pacien-
tes con epilepsia que no estn recibiendo estos frmacos para
hacer estudios. Es ms, aquellos con epilepsia grave en quienes
los fa ctores genticos ms bien que los farmacolgicos pueden
ser de mayor importancia para la aparicin de malformaciones
fetales, a men udo reciben mltiples frmacos anticonvulsivos a
dosis altas.
A pesar de esas limitaciones parece que, cualquiera que sea
la causa. los nios nacidos de madres que toman anticonvulsi-
vos tienen mayor riesgo, tal vez del doble, de malfo rmaciones
congnitas. La fenilona se ha vinculado con un sndrome es-
pecfi co llamado sndrome hida ntonico fetal, aunque no to-
dos los investigadores estn convencidos de su existencia y se
ha atribuido un sndrome similar tanto al fe nobarbital como a
la carbamazepina. El valproato, como se seal antes, tambin
se ha vinculado con una malformacin especifica, la espina b-
fida. Se calcula que una embarazada que tom a cido valproico
o valproato sdico tiene un riesgo de 1-2% de parir un hijo co n
espina bfida. El topiramato ha mostrado alguna teratogenici-
dad en pruebas de animales y, como se seal antes, en el fe to
masculi no humano.
En el abordaje de los problemas clnicos de una embaraza-
da con epilepsia, casi todos los especialistas concuerdan en que
si bien es importante d isminuir al mnimo la exposicin a los
frmacos anticonvulsivos, tamo en nmero como en dosis, tam-
bin 10 es no pennitir que ocurran convulsiones maternas sin
supervisin.
CAPfTULO 24 Frmacos anticonvulsivo5 4 19
ABSTINENCIA
La abstinencia de frmacos anticonvulsivos. ya sea accidl.:Iltal u a
propsito, puede causar una mayor frecuencia y gravedad de las
convulsiones. Los dos factores a considerar son los efectos de
la abstinencia misma y la necesidad de supresin fa rmacolgica
co ntinua de las convulsiones del paciente individual. En muchos
pacientes deben considerarse amho~ fac to re~ _ Es importan te no
tar, no obstante, que la discontin uacin abrupta de un farmaco
anticonvulsivo de ordinario no causa convulsiones en padentt:.~
sin epilepsia, siempre y cuundo lus conceotraciones frmacol -
gicas no sean mayores a los lm ites teraputicos cuando se in te-
rrumpe su <Hlministr<1cin .
Algunos frmacos son ms fclles de reti rar que otros. En ge-
neral, la abstinencia de fTr1 Hl CO~ CO llt ra u ~e []cia~ e~ m~ f(c il
que el retiro de aqu ellos necesarios para las co nvulsiones tonico-
clnicas o generalizadas. Los barbitricos y las benzodiu:tcpinas
son los mas dificiles de discontinuar; pueden requerine semanas
o meses, co n decrementos de dosis muy graduales par.l lugn-r su
retiro completo en el paciente externo.
Debido a la heterogeneidad de la epilepsia, la d iscontinua-
cin completa de un frmaco anticonvulsiyo es un problema
especialmente dificil. Si un paciente no ha tenido convulsiones
durante tres o cuatro ailOS a menudo esta ganmtiz.ado un int~11t o
de discontinuacin gradual.
SOBREDOSIS
Los f rmacos anticonvulsivos son depresores del sistema ner-
\rjoso central, pero rara vez mortales. Suelen requerirse co ncen-
traciones sanguneas muy altas antes de que se pueda considerar
que la sobredosis ponga en riesgo la vida. El efecto ms peligroso
de los frmacos anticonvulsivos despus de grandes sobredosis
es la depresin respiratoria, que puede ser potenciada por o tros
agentes, co rno el alcohol. El t ratamiento de una sobredosis de un
frmaco anticonvul sivo es de sostn; no deberan usarse estimu-
lantes. Los esfuerzos por acelerar la eli minacin de los frmacos
anticonvulsivos, como la alcalinizacin de la orina (la fe nitoina
es dbilmente cida), suelen ser ineficaces.
TENDENCIA AL SUICIDIO
En el ao 2008 se reali7. un :ln .lisis de la FDA de conductas sui-
cidas durante estud ios clnicos de frmacos antiCOflV1.11s1vos. LII
presencia de conductas o ideas sui cidas fue de 0.37% en pacien-
tes que tomaron [rmucos uctivos y de 0_24% en los qut' tomllron
placebo. Esto, de acuerdo '011 Ull anlisis, reprt:'senla una cifra
leve de dos en 1 000 pacientes lldiciom1ies con tales pensamientos
o cond uctas. Es digno de menci n que aunque toda la cI.tSe de
(rmllCOS puede ser objeto de algn cambio en la etiquetll, las rll
mnes de probabilidades para carbamaepina y valproalo fueron
menores de 1 y no se d ispuso de datos para fe nilona. No se hu
definido si el efecto es real o inextricablemente vinculado COIl
~te trastorno debilitante gntve, con su inherentemente devadu
tasa acompaante de tendencia al suicidio.

420 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema ncnioso cent ral

RESUMEN ' I';r';~c~~ a';,~,~~GI~.iiJ6;:Ci

UREloos ccucos
Fenitoina, Bloquean las descargas La abwrcin depende de la Convulsiones Ion leo- Toxicidad: diplopa, ala~ia,
fosfenitoina de alta frecuencia de las frmula . se une fuertemente a clnicas generalizadas, hiperplasia gingival, hirsutismO,
neUfonas por su accin las protenas plasm,)icilS ' no fl"y convulsiones parciales neuropata /nrefrxCf)/ltS:
sobre los conductos meta bolitos activos elimi nacin fenobarbital, carbamazepina.
de Na con trolados dependiente de la dosis, t'fl 1236 h isoniacida, fel bilmato,
por voltaje (VG) Ia fosfenitolna es para \Ira s IV e 1M oxcarbazepina, topirama to,
disminuye la secrecin fI \Joxetina, f lucon<lzOl, d igoXlna,
d e glutamato en las quin id ina, cic losporin a, es terold es,
sinapsis anticonceptivos ora les, otros

Primidona Semejante a la fenltolna
pero se convierte en
fenobarbital
Buena abso rcin oral no se Convu lsiones tonlco- Toxicidad: sedacin, aspectos
une fuertemente a p rotelnas clnicas generalizadas, cognoscitivos. ataxia,
del plasma. concentraciones convulsiones parciales h iperactividad Interacciones:
mximas en 1-6 h similares a las del fenobarbital
1m lG-25 h - dos metabolitos
activos (fenobarbltal y
fen iletilmalonamlda)

, Fenobarbital Aumenta la s respuestas Abso rci n cas i co mpleta' no Convul siones tonico- Toxicidad: sedaci n, aspectos
fsica s del receptor se une de man era sig nifica ti va clnica s genera lizada s, cog noscitivos, ataxia,
GASA dism inuye la s a la s prot e",,; plasmticas convulsion es parc ia- h iperactvidad - Interacciones:
respuestas excitadoras concentracione s mhlma s en'l:> a les. convulsion es mlocl- va Iproato, carbamazeplna.
en las sln apsls 4 h sin metabolitos activos Ia I ,n nicas. convulsiones felbamato, fenitona. ciclosporina.
va ra de75 a1 2S h generalizadas, con- felod ipina, lamotrigina, nlfediplna,
vulsiones neonatales, nimodipin(l, esteroides, teofilin(l,
crisis epilptica ver(lp<lmil, onos

Etosuximida Disminuye las corrientes Se ab!>Orbe bien por va oral con
de C<l l d e umbr1 baJo cifr<ls mxim<lS d e 3-7 horas no
(d e tipon se une a prote lnas se degrada
por completo hasta co mpu es tos
inactivos t"l en general de 40"
Convulsiones d e To>:icidad: nuse<l, cefalea, mareo,
ausencia hiper<lctivkl<ld ./nteracciones:
valproato. fenobarbit al. fenitolna,
ca rbamazepina. rifampicina

TRIClclICOS
Carbamijzepi na Bloquea las desca rgas Se absorbe bien por v/a oral con Convu lsiones tonlco- Taxicidad: nusea, diplopra,
de alta frecuencia de las COOCefltradones mximas en 6-8 h ' clnicas generaliza das. ataxia, hipooatriemia, cefalea
neUfon(lS por su accin no h ~y unin significativa a convulsiones parcia les - Interacciones: fenitoin(l,
sobre los conduc!Os protenas. se d egrada en parl e carbamazepina, valproato,
de Na ~ VG disminuye allG-l l ep6xldo activo rin de la fluoxetina, verap<lmil antibiticos
1<1 emi5in SIJ\iJplica de sustilnci<l original varia de 8-11 h mocrlidos, isoni<lc:ida. propoxlfeno,
g lutam ato en pac ientes t ratados a 36 h en danilZOl, fenobarbita l. primiclona.
sujetos nOlmales muchos otros

OXCDrbozepina: similar a CDrbamGzepina; Iemivida mas bT~If~, pero meraboliras acrivos con informes de duracin mas prolongado y menos interocciones

BENZODIAZEPINAS
, Oiazepam P"l en(i~ las respuestas Se absorbe bien porvlB ora l su Crisis epilpti cas. Toxicidad: sedacin inreracciones:
d eGAElA A <ldministrar.i rl rect al pe rmi te con vuls ion es en grupos mnimas
concentraciones mblmas en
-1 h con 90% de blodi spon lbilidad
IV p<lril las crisis epilp ticas '
<llt amente unido a proteinas -
ampliamente degradado hasta
varios metabolltos activos f 1l2
- 2 dlJS

Clo nazcp;m Como el diazepam >80% de biod isponibil idad Convulsiones de ausencia, Toxicidad: similar a la del
deg ra dado ampliamente pero sin convulsiones mlocl6n lcas, d iazepam Interacciones:
metabolitos activos t12 20-50" espasmos Infantiles mlnimas

Lorrnepom: , imi/(lf(l diuzepom

Clabazam: los indicacOlles Incluyen convulsiones de aU'if!ncia, convulsiones mioc/nicos, espasmos infantiles
(contina)
 cAPtruLO 24 Frmaco. anticonvulsivos 421

RESUMEN Frmacos anticonvulsivos. (Continuacin)

DERIVADOS OEl GASA

Gabapentina Disminuye la transmisin La biod isponibilid ad disminuye Convulsiones tonlcoclnicas Toxicidad: somnolencia,
e~citadora al actuar 50% conforme aumenta la generalizadas, convulsiones mareo, ataxia - Interacciones: ,
sob re los conduct os dosis no se une a las protenas pardales, convulsiones mlnimas
de Ca 2 VG an tes de la pl ~smiticas nO !ie degrada generalizadas
slnap sls (subunidad r.t) t", &-6 h

Pregabalina Como la gabapentina
Vigabatrina Inhibe de marl era
Irreversible a la
transamln as a de GASA
~ absor~ bien por va oral. no
se une a protenas plasmticas ,
no se degrada, t, 2 6-7 h
Biodisponible 70%. no se une
a protenas p lasmticas no se
degrada - t,2 5-7 h (sin Importancia
por el mecanismo de accin)
Co nvul siones parcia les
Co nvul siOT\I:~ parciall:s,
eSpasmos In/anl il a.
Toxicidad: somnolencia,
mMI'<J, atil~;a' "IIO"'(c ja!pp,;:
mrlimas
Toxicidad: somnolencia,
mareo, psicosis, prdid a
de c~mpos vi~UJ I C's .
Interacciones: mlnlmas

DIVERSOS
Valp roa to 810quea las descargas Bien absorbido a partir de varlu Convulsiones tonlcoclnlcas Toxicidad: nusea, temblor,
de alta fre<uencia de frmulas ' altamente unido 11 generalizadas, convulsiones aumento de peso, prdida
las neurooas modifica las protelnas plasm:i tiQlS se parciales, convulsione~ de ~Io, teratognico,
el metabolismo d e dC9rada en forma extensa f m generali zadas, convulsIones hepatotxico Inlewuiones:
amino.icidos 9-16h de ausencia. convulsiones fenobarbltal, fen ltolna,
miocl6nicas Qlrbamazepina.lamotrigina,
felbamilto. rililmpiclna,
etosuximida, primidona

Lamotrigina Prolonga la nactivacin Se absorbe b ien por va oral sin Convulsiones ton icoclnicas Taxiddad: mareo, (I~{alea,
de los conductos d e Na+ unin signifiQltiva a proteinas generali~adas, convulsiones dlplopla, exantema
VG Kt l.a en el es pacio con degradacin extensa pero si n parciales. convulsiones Inlf!rocciorlf!S: valproato,
pres lnptlco sobre los metabolitos activos t m 25-35 h generalizadas, convulsiones carbama zepina,
cond uctos de Ca 2 < VG, de ausencia uxcarbazl!pina, fenitooa,
disminu ye la secre<in de fenobarbital, primidona,
glutamato sucdnim idas, sertralina,
topiramato

- Levetiracetam Acta so bre la protel na Bien absorbido por va oral no
sln\ptl ca SVA se une a protelnas plasm~tlcas
se degrada a tre s metabolitos
inact ivos' /" 16-11 h
Convulsion es t onicoc ln icas
generall~adas , co nvul sione s
parcia les, convulsiones
generalizada s
Toxicidad: nerviosismo, mareo,
depresin, convulsiones -
Interacciones: fenoba rblta!.
fe[litona, carbamazepin a,
primidona

Tia gabina 810quea la recapt acin ~ absorbe bien altamente Convulsion es parci ales Toxicidad: nerviosismo, mareo,
de GA8A en el cerebro unida a protenas plasmticas depresin, convul,ione, '
anterior por bloqueo degradKin extensa pero sin Interaccione<>: fenobarbital,
selectivo de GAT-l metabolitos activos 1'1l 4-8 h fenitona, carbamazepina,
primidona

- Topiramato Mltiples acciones en 8ien absorbido no se une a Convulsiones tonicoclniQlS Toxicidad: somnolencia,
la fu ncin sin.iptica, pro tenas plasmtkas con generalizadas, convulsionl'S lentitud cognitiva, confusin,
pl obableml'nte sobre la degradacin extl'nsa, pero 40% pa rclall'$, convulsiones parestesias ' /n/eracciones:
fosforilacin se I'xcreta sin ( ambios en la orina generali~adas, convulsiones fenito!na, Qlrbamazep ina,
sin metabolitos activo~ ' ' 11.120 h, de ausencia, migra,.a anticonceptivos orales,
pero disminuye con frmacos tamotr igina, litio?
concomita ntes

Zonisamlda 81 0quea las descargas Casi 70% biodispon'ible por va Convt.rlslones ton icoclnicas Toxicidod: somnolen(ia,
de atta frecuencia por ora l unida mn imamente a generalizadas, convulsiones alteracin cog nitiva,
su accin !.Obre los proten as plasmticas - >50% se parciales, con vuls iones confusin, mala concentracin
co nductos de Na VG degrada t"l 50-70 h mloclnicas Interacciones: mnimas
, lacosam ida Aumenta la inactivacin Se absorbe bien mnima uni n Convulsiones tonicoclnicas Toxicidad: marl'<J, cefa lea,
lel"lta de los conductos a prot elnas un meta bolito generali~adas convulsio nes nusea. pequeo aumento
de Na b loquea el principal no activo, f"l 12-14 h parciales del intervalo PR Interacciones:
efecto de las neurotroflnas mnimas
(vla CRMP-2)
422 SECCIN V Frmacos qu~ actan en d $ISIc.'ma nc.'rvioso central

:,~m:.p~".E NT A e ION E S o I S P O"'~~'b~" L ES (y

Oral: comprimidos de 200 m~; comprimido, mutkablcs de: 100 m&; Oral: comprimid! de 32, SO. 100 mg
'~Pl'n5ilI,J" 100 mg/S mI M.tsuximidll
llr~ l: com primido, tI ~ hh~rn~i(\ n prolo ngada de 100. 200, 400 mg; Oml: clpsulas de 150.300 rng
cpsuJas de 200. 300 Ule:
Oxurbazl!pina
Clonazllpilm Oral: comprimiUo$ d~ lOO, 300, 600 mg; sl.Ispensi n de 60 mslml
Onl: compri midM d~ n.5, 1.2 mg
Fenobarbitill
Clor6J:l':pato dlpor/bleo _ Oral: com primidos 15. 16, JO, 60, 'lO, 100 mg: cpsulas de 16 mg; elixires
Oral: co[\\pl l~IJdo,. c1p1~bHI". 3.7:>, 7_~, 15 mil de 15, 20 mgl5 mI
Or,1 comprimIdo. d e hbtracln prolongada (T ran~em~ - SD); como P~renh:n1: JO, 60, 65, 130 rngfmJ para inyeccin IV o 1M
prlmidCls de ] I. J,S. 22.5 mg
F"nitoina
Dlil:,ulpilm
Oral (Ii~r~ ci6 n r:ipi da), cpsulas de 100 mg: comprimidos maslicabl es
On.l: comprimidM de 2, 5, lU rng: S()l11cionc ~ de 5 mglS mI, 5 mglllll
de so mg; suspensin de 125 mgl5 mi
I'arente ml: 5 m;lml par~ In ye"in IV
Or;} dt accin pr<Jlonsada, cpsul as de 30, 100 mg
Rn tal: OOIUC;ll <<,<,t.I vi'OCololl. M 1.5, 5. !O. 15. 20 mg
Oral de libera cin lenta (Phenrtck): cpsulas 200. 300 rng
Elol Ux1mida Parenternl: SO rnglml para inyeccin IV
0,.1: cpsulas de 250 mg; Juobe 250 mg/5 mi
Pemobarbital sdico
Etoton ill Parentera!: SO rnglml para inrecein IVo 1M
Or~l: ~omprimido~ de 250, 500 mg
Pregabalina
Folbilmil!o Oral, cpsulas de 25, SO, 75,100. 50. 200, 300 ms
Or;}: comprimido, de 400, 600 ms; susptnsion de 600 mgl5 mI
Prlmidona
Fodllnitolnill Oral: comprimidos de SO, 250 mg; suspensin de 250 mglS mi
Varenter.Ll.: inyn;~in de 75 mgfmllV O 1M
Rufin,mida
Gllbapentlna
Oral; (omprimidos de 200, 400 mg
Oral: cpsulas de 100.300.100 rng; compri lllido$ r~cubi~rlos 600.
tIOO mg; suspen sin de 2.50 mg/ml Tiagabina
Oral, comprimd~ de 2, 4, 11, 16, 20 mg
LaC05i1mi dill
Oral: cu ml'r inildos d~ 50, 20U, 300 m!!; ~ol ucin de 15 mglml Topiramato
rnrcnlcral, lO mg/rn l para in~'c"n IV Oral, comprlm ldos de 25, 50, 100. 200 m g; cl'su la~ de 15, 2S ms

Lill motri!ilinil Trlmetadiona

Orol: Curn l'ri rnid~ de 25, 100. 150, 200 mg; compri midos masricablu Oral: com primidos maslicables de 150 mg; cpsulas de 300 rng: solucin
ele 2, 5, 25 mg de 40 mglml
Lfily utirill cet,m Adelo vlllproko
Oml, co rnprimidosde 2.50, 500. 7S0, 1 000 mI!; solucin de lOO mglml Oral; cps ulas de 250 mg; jarabe de 250 mg!S mI (valproato sdico)
I'ar~ntcn l: lOO mglml ram inyeccin Oral, comprimidos de liberacin ><,slenlda (Depacon ): 125, 250, .500!\lg
Loraupam (como divalproex sodium)
Oral, comprimidos de 0 .5, 1.2 mg: ;(Iludn de 2 lIIg1ml Parenteral (Depacon); 100 ms/ml en frasco m pula de 5 mi para in-
I'arcnteral: 2.1 mglmll':l.r.I lnyeuin IV o 1M reccin IV

Me'enftofna Zonlsamlela
Oral: wmprimidu' d~ 100 II1I! Oral: comprmd~ do:- 25, SO, 100 mg

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Anestsicos generales
Pau) F. White, PhD, MD
YAnthony J. Trevor, PhD
CASO CLINICO
Un njno de cinco ;lilos de edad es llevado a consulta, se observa
ansiedad en el paciente y prese nta otitis media crnica y ante-
cedente de asma mal controlada; acude al mdico para [a colo-
cacin de tubos de ve ntilacin en el odo. Es necesaria anestesia
general para ese procedimiento quirrgico ambulatorio electivo
breve. Qu medicamento preanestsico debe admi nistrarse?
Cul de las tres tcnicas anestsicas usadas con mayor frecuen-
El estado fi siolgico inducido por los anestsicos generales suele
incluir analgesia, amnesia, prdida del conocimiento, inhibicin
sensorial y de reflejos auto nmicos, y relajacin del msculo
estriado. El grado hasta el que cualquier agente anestesico indi-
vidual puede producir esos efectos depende del frmaco espec-
fi co, dosis y situacin clnica.
Un f rmaco anestsico ideal ind uce una prdida suave y ni-
pida del conocimiento, en tanto permite una rec uperacin
rpida despus de interrumpir su administracin. El frmaco
tambin debe poscer un am plio margen de seguridad y ca recer
de efectos adversos. Cuando se administra como agente nico ,
ninguno de los anestsicos dis ponibles actualmente es capaz de
lograr todos esos efectos deseables. La prctica moderna de la
anestesiologa por lo ge neral incluye el uso de tcnicas de com-
binaci ones de frmacos intravenosos e inhalados (la llamada
anestesia balanceada), que sacan ventaja de las propiedades fa-
vorables de cada agente, en tanto disminuyen al m ni mo sus
reacciones adversas.
La seleccin de la tcnica anestsica varia de ac uerdo con el
tipo propuesto de intervencin d iagnstica, teraputica o qui-
r rgica. Para procedimientos quir rgicos superficiales menores
a menudo se administran sedantes orales o parenterales en com-
bi nacin con anestcsicos locales, 10 cual se denomina tcnicas
CAPTU L O
cia elegira para esta situacin: 1) anestesia inhalatoria con se-
voflurano para la induccin y mantenimiento en combinacin
con xido nitroso, 2) anestesia intravenosa con propofol para
induccin y mantenimiento de la anestesia en combinacin con
remifentanilo, O 3) anestesia balanceada con uso de propofol
para induccin, seguido por una combinacin de sevoflurano y
xido ntrico para el mantenimiento de la anestesia?
de anestesia vigilada (cap. 26) . Tales tcnicas proveen analgesia
intensa pero con conservacin de la capacidad del paciente de
mantener las vas acreas permeables y responder a las rdencs
verbales. Para procedimientos quirrgicos ms extensos, la
anestesia a menudo incluye benzodiazepi nas preoperatorias, in-
duccin de la anestesia con un frm aco intravenoso (p. ej ., tio-
pental o propofol) yel mantenimiento de la anestesia con u na
combinacin de agentes inhalados (p. ej., voltiles, xido nitro-
so) e intravenosos (p. ej . propofol. analgsicos opioides).
TIPOS DE ANESTESIA GENERAL
Los frmacos anestsicos generales suelen administrarse por via
intravenosa o por inhalacin. Durante muchos aos se utili z
anestesia inhalatoria para todos los tipos de proced imiento qui -
rrgico . En fecha reciente, la anestesia intravenosa se ha conver-
tido en la tcnica ms favorecida en todo el mundo.
Anestsicos intravenosos
Se utilizan diversas clases de frmacos intravenosos, solos o en
combinacin con otros anestsicos y analgsicos, para alcanzar
423
424 SECCi N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

CH3y N
7~
N
O C 2H S
,)
N
S=< eH- eH,- eH,- eH,
~ I
H O e H:)
el ~N

Tiopental
-/ F

r-N ~

e,H,oe~~ /I N
J CH(CH3)2 Midazolam

I ~OH el
~
-
6'
Etomldato
Propofol
C H{ CH:U2

eH,
o

Celamina

FIGURA 25-1 Emu(!u'tI qulmlcd de los anestsicos intravenosos.

o el estado de anestesia deseado. Adems, algunos de esos fr macos

1\ se usan para sedar a pacientes dependientes de un ventilado r en
N= N
unidades de cuidados intensivos (UCl) . Tales frmacos incluyen:
xido n itroso
1) barbitricos (p. ej ., liopeola!, mctohexital); 2) benzodiazcpi nas
(p. ej .midazolam, dia7.epam); 3) propofol; 4) cetamina 5) analg-
F al F F F sicos opiuides (p. ej . morfina, fen tanilo. sufentan ilo, alfenta-
II I I I nilo, remifentanilo), y 6) hipnticos-sedantes diversos (p. ej.,
F-C-C - H H- C- C- Q- C-H etomida to, dcxmcdetomidina). En la figu ra 25 -1 se muestran
I I I I I las estrucl urus de algunos agentes anestsicos intravenosos de
F el el F F uso frecuent e.
Halotano Enllurano

Anestsicos inhalados
el F H F H F
En la figura 25-2 se muestran las estructuras qum icas de los
I I I I I I anestsicos inhalados uctUillmente disponibles. Aquellos de uso
H- C- C- O- C-H F- C-C - Q- C- H
I I I I I I ms frecuent e sun ison urano, desflurano y sevofluran o. Estos
el F H F el F compuestos son lquidos voltiles que se preparan en aerosol
en sistemas de administracin especializados cvapori7.antes. El
Meloxlllurano Isollurano xido nitroso, un gas a temperatura y presin ambientales. con-
tina siendo un coadyuvan te importante para los agentes volti-
F les. Sin embargo. [as preocupaciones acerca de la contami nacin

F-e\ I

I
F /
H H
I
ambiental y su capacidad de aum entar la incidencia de nusea y
vmito posoperatorios han producido ~na disminucin signifi -
cativa de su uso.
C-Q - C-F
F H H
FI I
I I I
F- C- C- O- C- F
I I I
F-e I

I
H Anestesia balanceada
Aunque puede producirse anestesia general utilizando slo
agentes intravenosos o inhala torios, la anestesia modern por
F F F F
Oesflurano Sevoflu rano
lo general implica una combinacin de frmacos intravenosos
(p. ej., par.! induccin de anestesia ) e inhalados (para manteni-
FIGURA 252 Estructura qulmica de los anestsicos inhalados. miento de la anestesia). No obstan te, los anestsicos voltiles

(p. ej., sevoflurano) tambin pueden administrarse para la in-
duccin de anestesia y los anestsicos intravenosos (como pro-
pofol) pueden administrarse en solucin para el mantenimiento
de la misma. Los relajantes musculares por 10 comn se utilizan
para facilitar la intubacin traqueal y hacer ptimas las condi-
cio nes quirrgicas durante la operacin (cap. 27). Los anestsi-
cos locales se administran con frecuencia por infIltracin hstica
y bloqueo nervioso perifrico para proveer analgesia periopera-
laria (cap. 26). Adems, se usan potentes analgsicos opioides
y frmacos cardiovascwares (p. ej., bloqueadores ~, agonistas a 2 ,
antagonistas de los conductos del calcio) para controlar las res-
puestas autonmicas transitorias ante estmulos quirrgicos no-
civos (dolorosos).
ETAPAS DE LA ANESTESIA
La descripcin acostumbrada de las diversas etapas de la anes-
tesia (los llamados signos de Guedel) proviene de observaciones
de los efectos del ter dietlico inhalado, que tiene un inicio de
accin central lento por su elevada solubilidad en sangre. Utili-
zando esos signos se pueden dividir los efectos anestsicos en el
cerebro en cuatro etapas de profundidad creciente de depresin
del sistema nervioso central (SNC):
1. Etapa de analgesia: al inicio, el paciente cxperimenta anal-
gesia sin amnesia. Despus, en la etapa 1, se producen analge-
sia y amnesia.
n. Etapa de excitacin: durante esta fase el paciente a menu-
do parece delirar y puede vocalizar, pero definitivamente
est amnsico. La respiracin es irregular tanto en volumen
como en frecuencia y pueden ocurrir arqueo y vmito si se
le estimula. Por esos motivos, se hacen esfuerzos por limitar
la duracin e intensidad de esta etapa ligera de la anestesia
mediante el aumento rpido en la concentracin del agente.
Esta etapa termina con el restablecimiento de la respiracin
regular.
III. Etapa de anestesia quirrgica: esta fase se inicia con la
reaparicin de la respiracin regular y se extiende hasta el
cese completo de la respiracin espontnea (apnea). Se han
descrito cuatro planos de la etapa III en trminos de cam-
bios en los movimientos oculares, reflejos oculares y tama -
o pupilar, que pueden representar signos de profundidad
creciente de la anestesia.
IV. Etapa de depresin bulbar: esta etapa profunda de la
anestesia incluye depresin intensa del SNC, que abarca al
ANESTSICOS INHALADOS - - - - - - -- - - -
FARMACOCINTICA
El aseguramiento de una profundidad adecuada de la aneste-
sia depende de lograr una concentracin teraputica del agente
anestsico en el SNC. La velocidad con la que se alcanza una
concentracin celular eficaz (tiempo hasta la induccin de anes-
tesia general) depende de mltiples fa ctores de farmacocintica
que influyen en la captacin cerebral y la d istri bucin hstica
del agente anestsico. Las propiedades farmacoci nticas de los
anestsicos intravenosos (cuadro 25 -1) y las propiedades fisico-
qumicas de los agentes inhalatorios (cuadro 25 -2) influyen de
manera directa en los efectos farmacodin micos de esas sustan-
CAPfTULO 25 Anestsicos generales 425
centro vasomotor en el bulbo raqudeo, as como el centro
respiratorio en el tallo cerebral _Si n apoyo circulatorio y res-
piratorio, rpidamente ocurre la muerte.
Enla prctica anestsica clnica actual, los signos distintivos
de cada una de las cuatro etapas descritas se vt'n obstnculizndos
por el inicio ms rpido de accin de los anestsicos moder-
nos intravenosos e inhalados (en comparacin con el ter) y el
hecho de que la funcin ventilatoria del paciente a menudo se
controla durante la fase de induccin para acelerar el proceso.
Adems, la prctica dl' auministmr rnl'uicaml'IlLos prealll'~L0si
cos as como Jnalgsicos opioides transoperatorios, relajan tes
musculares y frmacos cardiovasculares, modif1ca los signos
clnicos de la anestesia. Pueden usarse frmacos anticolinrgi-
cos (p. ej., atropina y glucopirrolato) para disminuir las secrecio-
nes orales y de las vas respiratorias y tratar la bradicardia; sin
embargo, tambin dilatan las pupilas. Los relajantes musculares
disminuyen el tono del msculo e impiden los movimienlo~
voluntarios, en tanto los analgsicos opioides ejercen efectos
depresores sobre la funcin respiratoria y la frecuencia cardia-
ca. El ndice ms confiable de que se ha alcanzado la etapa Ul
(p. ej., anestesia quirrgica) es la prdida de respuestas moto-
ras voluntarias y autonmicas ante estmulos nocivos (p. ej.,
contraccin del msculo trapecio) y el restablecimiento de un
patrn respiratorio regular. Se valora lo adecuado de la profun -
didad de la anestesia para un procedimiento quirrgico especi-
fico por la vigilancia de cambios en las respuestas respiratoria y
cardiovascular ante estmulos quirrgicos especficos, as como
cambios en los ndices cerebrales basados en el electroencefalo-
grama (EEG).
Si bien la vigilancia de los signos vitales sigue siendo el mto-
do ms frecuente de valoracin de la profundidad de In anestesia
durante intervenciones quirrgicas, las tcnicas ms recientes a
menudo involucran mtodos de vigilancia de la funcin cere-
bral asistidos por computadora, con uso de ndices de actividad
EEG. Estas tcnicas de vigilancia cerebral automtica hacen uso
de ndices derivados de seales de EEG e incluyen el ndice bies-
pectral (BIS), los potenciales evocados auditivos (AEP), el ndice
del estado fsico (PSI), el ndice del estado cerebral (CSI) y la
entropa de estado y respuesta (o irregularidad) de las formas de
onda del EEG. La aplicacin de tcnicas de vigilancia cerebral ha
mostrado disminuir el riesgo de conocimiento transoperatorio
(o recuerdo) y reducir las necesidades anestsicas, que contribu-
yen a una urgencia ms rpida (p. ej ., despertar) de la anestesia
general.
cas. Asimismo, tales factores influyen en la velocidad de recupe-
racn cuando se interrumpe la administracin de la anestesia.
Captacin y distribucin de 105 anestsicos
inhalados
La concentracin de un anestsico inhalado en una mezcla de
gases es proporcional a su presin parcial (o tensin). Estos ter-
minos a menudo se usan como sinnimos al discutir los diferen -
tes procesos de transporte involucrados de los gases anestsicos
dentro del cuerpo. El alcance de una concentracin cerebral de
426 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

CUADRO 25-' Caractersticas farmacolgica s de 105 anest sicos intravenosos

Fdrmaco Indua ln y r@cup. racion Comentarlos

Cott~mln De Inicio '1 recuperacin moderadamente rllpldos lU~iI E'~timulac.i6n c:ardiovasculal, aumento del riego sanguineo
cerebral y reacciones de urgencia que impactan en la recuperacin

EtOtJljd~\o R~pldo Inicio y recuperacin moderadamente rlipid~ Provee estabilidad ca rdio v a~cu l ar; produce disminucin de la
E'Steroidognesls y movimientos musculares involuntarios

F.ntJnilo Inicio '1 rauperacln lelllos; la nalo1(on .. estli di~ponibl<!: Opioide usado en liI ilne5tesia balancead '1 la sedacin con el
p.l11'l 5U r~r1i6n paciente desplen:o; produce analgl!sla notoria

Mlda2.olalll IniciO '1 recu peracin Irntos; se dispone de reversin con Usado en la anestesia balanceada y la sedacin con el paciente
flumezenil despierto; provee estabilidad ca rdlovascular y amnesia notoria

Propofol Rllpido inicio y re<uperacin Se US<! en la Induccin y parll el mmtenimiento; puede c:aUSilr
hipotemin; tiene accin antiemtica til

Tlnpr:l'\tal Riipido inido y r~cup~raci6n (dosis sbita. recuperacin Agente de Ind\lccin estMdar; ca l,lU dE' presin cardiovascular;
lenta despus dI:' su admlnlstr.:lcin en !olucI6n) evitese en presencia de partirlas

un :lncstsico Inhala torio necl:'saria p"r!\ proveer una profundi-
dad de unestesia adecuad" requiere el transporte del anestsico
desde elnire alveolar a la sangre y de sta al cerebro_ La velocidad
a la que se alcanza la ,om:enlracin teraputica de un anestsi -
co en el cerebro depende principalmente de sus propiedades de
solubilidad. ~u concenlmcin en el nire inspirado y el volumen
de ventilac in pulmonar, el riego sanguneo p ulmonar y el gra-
diente de presin parcial entre las concenl racio nes de anestsi -
cos tll sangre: arterial y venosa mixtll.
A. Solub ilidad
Uno de los factores ms importantes que influyen en el transpor-
te de u n frmaco anestsico de los pulmones a la sangre arterial
es su caracterstica de solubilidad (cuadro 25 -2). El coeficiente
de particin sangre:gas es un ndice til de la solubilidad y de-
fine la afinidad relativa de un anestsico por la sangre, en com -
paracin con la del gas inspirado. Los coeficientes de particin
de desflurano y xido ntrico, que son relativamente insolubles
en sangre, son en extremo bajos. Cuando un anestsico de baja
solubilidad sangulnea se difund e desde el pulmn hacia la san-
gre arterial, se rcq uieren relativamente pocas molculas para
aumentar su presin parcial y, por tanto, su tensin en sangre
arterial aumenta con rapidez (fig. 25-3, parte alta, xido nitroso).
Por el contrario. para los anestsicos con solubilidad moderada
a alta (p. ej., halotano, isoflurano), se d isuelven ms molculas
antes de que la presin parcial cambie de manera significativa y
la tensin del gas en sangre arterial aumenta con menor rapidez
(fig. 25-3, parte baja, halotano). Esta relacin inversa entre la
solubilidad en sangre de un anestsico y la velocidad de aumen-
to de su presin parcial en sangre arterial se ilust ra en la figura
25-4 . El xido nitroso, que posee poca solubilidad en sangre, al-

CUADRO 25-2 Propiedades farmacolgicas de los anestsicos inhalados

Co.ficl@nte Co. fielente Conu ntracin

de particin de particin alv. olilr mnima
Anlstlisico sangre:gas' cerebro: sangre' (MACl (%11 Metilbolismo Comentarios

Jido nltrlco 0.47 1.1 >100 Ninguno Anestsico incompleto: inicio '1 recuperacin rJipidos

Desflurano 0.42 .., .., <O.OS% Poca voliltilidad; mal agente de induccin (sabor
amargo); ri pidil re<uperaCin

Sevoflurano 0.69 l.' 2.0 2-5% (ftuoruro) R~pido inicio de la recuperacin inestable: en sosa
dlclca

Isoflurano 1.40 2.' 1.40 ,'" Velocidad media de Inicio y recuperacin

Enflurano 1.80 1.4 1.7 8% Velocidad media de inicio y recuperaci6n

Hillotano 2.30 2.' 0.75 >4'- Velocidad media de iniCio y recuperacin

MetoMiflurano 12 2.0 0.16 >70% (fluQfurol Inicio '1 recuperacin muy lentos
'lo, coeficientes d~ pJrt ldOn {a 37'C) provi ~ roen d~ fuentel mltiple . e n la5 pub lk.c iones.
'la MAC es aq uella concentracin de a n est~sko que prochK. inmovilidad en SO% de 105 p3Ciem el expuestos a un estimu lo nocivo .
 CAPITULO 25 Anestsic~ generales 4 27

Vas respiratorias Alv olOS Sangre Cerebro

Vias respiratorias AlvolOs Sangre Cerebro

~------,-----~-----,-----,

Halotano

.'. .'

FIGURA 25-3 Porq u la Induccin de la anestesia es ms lenta con gases anestsicos ms solubles. En este esquema. la solubilidad en sangre
se representa por el tamao relativo del co mpartimien to sanguneo (a mayor solubilidad, ms g ra nde el compart imiento). Se senalan las presiones
pilrcia les relativas de los agentes en los compa rtimentos por el grado de llenado de cada uno. Para una concentracin o presin parcial determi nada
de los dos gases anestsicos en el aire inspirCldo, se necesita mucho ms tiempo para que la presin parcial en sangre delgas ms soluble (halotanol
aumente hasta la que hay en los alvo los. Pue sto que la co ncentracin del agente anestsico en el ce rebro no puede aum entar ms rpido que en
sang re, el inicio de la anestesia ser ms lento con el halo tano que con xido ntri co.

ca nza presiones parciales elevadas en sangre arterial rpidamen-
te, lo que a su vez produce un equilibrio con el cerebro e inido
rpidos de accin. Tambin es caracterstico del desflurano un
inicio ms veloz de la accin anestsica y en menor grado, del
sevoflurano, porque tales frmacos anestsicos voltiles ms re-
cientes tienen coeficientes de particin sangre:gas menores que
los agentes usuales.
B. Concentracin del anestsico en el aire inspirado
La concentracin de un anestsico inhalatorio en la mezcla de
gases inspi rada tiene efectos di rectos sobre la presin parcial
mxima que puede alcanzarse en los alvolos y la velocidad de
aumento de esa presin en la sangre arterial. Lo s aumentos en
la concentracin de anestsico inspirado aumentan la velocidad
de induccin de la anestesia por incremento de la velocidad y
transporte hacia la sangre de aCuerdo con la ley de Fick (cap. 1).
Se obtiene ventaja de este efecto en la prctica de anestesia con
agentes inhalados que pOSeen solubilidad moderada en sangre
(p. ej ., entlurano, isotlurano y halotano). Por ejemplo, se puede
en sangre arterial del anestsico con baja solubilidad sangunea
(p. ej. bajo coefi cien te de particin), pero puede aumentar de
manera significativa la presin parcial de agentes con solubi-
lidad moderada a alta en sangre (fig. 25-5) . Por ejemplo. una
cuadruplicacin de la tasa de ventilacin casi duplica la presin
parcial de halotano en sangre arterial durante los primeros 10
min de administracin, pero aumenta la presin parcial de xi-
do ntrico por slo 15%. Por tanlO, la hiperventilacin aumenta
la velocidad de induccin de la anestesia con anestsicos inha-
lados. que normalmente tendra un inicio lento. La depresin
de la respiracin por los analgsicos opio ides hace ms lento el
inicio de la aneslesia con agentes inhalados. a menos que la ven -
tilacin sea objeto de asistencia manual o mecnica.
' 00
~~
t m
;1 90
..
~.
Ce
-
80
70
xido nitroso

admini strar al inicio una concentracin de isoflurano de 1. 5%

para acelerar la tasa de a ume nto de la conce ntracin cerebral; ."
e -
Si'[
- e
60
.~
la concent racin inspirada se disminuye despus a 0.75 a 1% "$ (i.i 50
cuando se alcanza una profundidad adecuada de la aneslesia.
"-
en
Halolano

Ade ms, estos anestsicos moderadamente solubles suelen mm 40

administrarse en combinacin con un agente menos soluble ~~
. ~ al
30
(p. ej., xido ntriCO) para disminuir el tiempo necesario para
la prdida del estado de vigilia y el logro de una profundidad
quirrgica de la anestesia.
U
.~
20
'0
7/
MotOltiflurallO

C. Ventilacin pulmonar
La velocidad de aumento de la presin parcial de gas anestsi-
"' O
10
'" 30
Tiempo (mln)
40 50

co en la sangre arterial depende directamente de la frecuenc ia

y profundidad de la ventilacin (p. ej., ventilacin-minuto). La
magnit ud del efecto tambin vara de acuerdo con el coeficiente
de particin sangre:gas. Un aumento en la ventilacin pulmonar
se acompaa de slo un ligero incremento en la presin parcial
FIGURA 25-4 Presiones parciales de tres gases anestsicos en san-
gre arterial como funcin del t iempo despus de iniciar la inha lacin.
El xido nitroso es relativame nte insoluble (coeficiente de partici n
sangre:g<ls'" 0.47); el metoxiflurano es mucho ms solubl e (coeficiente
= 12), Y el halotano tiene solubilidad intermedia (1.3).
 428 SECC1N V Fi!.rmacos que actan en el sistema nervioso central

~ ~ 100
g~ 90
I Ve ntilac in (Uminulo )
~ 8 xido nitroso
Durante la fase de induccin de la anestesia (y la fase inicial
del periodo de man tenimiento), 105 tej idos que ejercen la mxi-
ma influencia sobre el gradiente arterioyenoso de concentracin

0 '=
del anestsico son aquellos con la perfusin ms elevada (p. ej.
-~ cerebro, corazn, hfgado, riones }' el lecho esplcnico). Esos
g>g 80 1-1 /' 2
~= tejidos reciben ms del 75% del gasto cardiaco en reposo. En el
C: ' 70
.e -
caso de los anestsicos voltiles con solubilidad relativamente
o[ ~ ~ ---- - -- - -- - alta en tejidos con perfusin elevada, la concentrncin en sangre
.0
.!.l c:
.~:Q

C~
60

50
,, /
,,
a
.. .. .... - Halota no
----- - -~
venosa al pri ncipio ser muy baja}' alcanza lentamente el equili
brio con la sangre arterial.
" "
~~ 40
~~
.~.!!!.. 30
,,
,, , , , ,
/'
-- Durante el mantenimiento de la anestesia con agentes inha-
lados el f rmaco contina transportndose entre varios tejidos
_2
~g 20 ,, / 2 a velocidades dependientes de la solubilidad del agente, el grao
diente de concentracin entre sangre}' tejidos}' el riego sangu-
CO
,
~~ 10 neo hstico. Aunque msculos y piel constituyen 50% de la masa
corporal total, los anestsicos se acumulan co n ms lentitud en
O
20 50
esos tejidos que en los altamente perfundidos (p, ej" cerebro)
10 30 40
porque reciben slo el 20% del gasto cardiaco en reposo. Aunque
TIempo (min) casi todos los agentes anestsicos son muy solubles en el tejido
FIGURA 25-5 Frecuencia yentilatoria y presin parcial de anestsicos
adiposo (grasa), la perfusin sangunea relativamente baja a esos
arteriales. El aumento de la yenti lacin (8 en comparacin con 2 Umin) tej idos retrasa In acumulacin y es poco probable que ocurra un
tiene un efecto mucho mayor sobre el equilibriOdel halotano que el equilibrio con casi todos los anestsicos durante un a operacin
~ i do nitroso, usual de 1 a 3 11 de duracin.

o. Riego sanguneo pulmonar Eliminacin

Los cambios del riego sanguneo desde y hacia los pulmones
influyen en los procesos de transpo rte de loS gases anestesicos.
Un aumento en el riego sanguneo pulmonar (p. ej., incremen-
to del gasto cardiaco) disminuye en particular la velocidad de
aumento de la pr~in parcial en sangre arterial de aquellos
flllestesicos con solubilidad moderada a alta en sangre. El ma-
yor riego sanguneo pulmonar expone 1111 volumen ms grllde
de .~angre al agente anestC:-sico en los alvolos, 10 que aumenta
la capacidad de acarreo sanguneo y disminuye la vdocidad de
n\lmen to de la pr e~l n l':l.fcial del anestsico en sangre (y la ce-
rcbrnl). Un decremento en el riego sanguneo pulmonar tiene
el ('fl'eto opuesto, con incremento de la velocidad de aumento
JI! la presin parcial en sangre arterial del anestsico inhalado.
En pacientes con choque circulatorio, los efectos combinados
de una disminucin del gasto cardiaco (que causa decremento del
riego san guneo pulmonllr) y el aumento dl'la ventilacin, nce-
leran la imh.l(;<;in de h.\ llncstesia con hnlotnT1o e isofl urano. Sin
embargo, ese efecto ~s muchu mellOSimportnllte con los n gen te~
menos solubles, se-yot1 unmo, xido nitrico y desfl urano.
E. Gradiente arteriovenoso de concentracin
r.,l gr:Hliente lie concentracin de anestsico en tre la sangre ar-
tt:ri:ll }' venosa mezclada depende sobre todo de la cnptacin del
un c~ Lsko de lo ~ tejidos, incl uidos los no l1ellTa l e~. Dependiendo
de lAvelocidad y el gmdo de clptacin hiMica, la sangre venosa
que retorna a l o.~ pul mones puede contener en for ma signifi-
cativa menos anestsico <Iue tu s~mgre nrterial. Mientras mayor
sea la difenmcia en la presin parcial de los gases an e~ t sicos, se
necesitar ms tiempo pu m alcanzar el equilibrio con e! tejido
ce rebrl11. La entrada del anestsico a los tejidos tiene infl uencia
de f:1CtorCSsimilares a los que dderminan d tn\tl sporte de! aIles-
It'! .. icn dsde el pulmn hasta el espacio intravascular, incluyen-
do los coeficien tes de particin tejido:sangre, las velocidades del
riego ~ng u ll eu a los tejidos y los gradientes de concentracin.
El tiempo transcurrido hasta la recuperacin de una anestesia
inhalatorin depende de la velocidad de eliminncin del anest-
sico del cerebro, Muchos de los procesos encargados del transo
porte del anestsico durnnte la fase de recuperacin son simple-
mente inversos a los que ocurren durante la introduccin del
agente a n e.~ts ico. Uno de los factores ms importantes que re
gulan la velnddad de recuperacin es el coefi ciente de particin
snngre:gas del agente anestsico. Otros factores que controlan
la velocidad de recu peracin incluyen el riego sanguneo pul
manar, la magn itud de la ventilaci n y la solubilidad hfstica del
ant:stsico. Dos caractersticas de la fase de recuperacin so n di-
ferentes de las de ind uccin de la anestesia. En primer trm ino,
el transporte del anestsico de los pulmones a la sangre puede
aumentarse- por incremento de su concentracin en el aire ins
pirado, en tanto el proceso de transporte inverso no puede in-
crem entarse debido a que la concentracin en los pulmones no
pu ede disminui rse por debajo de cero. En segundo trm in o, al
inicio de la fase de recuperacin, la presin parcial del gas anes
tsico en tejidos di ferentes puede ser muy variable dependiendo
del agente especfico}' la duracin de la anestesia. En cambio, al
inicio de la induccin de la anestesia, la presi n parcial inicial
del anestsico es cero en todos los tejidos.
Los anestsicos inhalados que son relativame nte insolubles
en sangre (p. ej., poseen coeficientes de particin sangre:gas
bajos) y cerebro, se eli minan a velocidades ms rpidas que los
anestsicos ms solubles, La eliminacin de xido nitroso, des-
fl urano }' sevoflurano ocu rre a una gran velocidad, lo que lleva a
una recuperacin ms rpida de sus efectos anestsicos en com-
paracin con el halotano y el isoflurano. El halotano es casi dos
veces ms soluble en el tejido cerebral y ci nco veces ms soluble
en sangre qu e el xido nitroso}' el dcsflurano; su eliminacin,
por tanto, ocurre con mayor lentitud y la rec uperacin de una
anestesia con halotano e isoflurano es, de manera predecible,
menos rpida.

La duracin de la exposicin al anestsico tambin puede
tener efecto significa tivo en el tiempo de recuperacin, en cs-
pecial en el caso de anestsicos ms solubles (p. ej., halotano
e isoflurano). La acumulacin de los anestsicos en msculo,
piel y grasa aumen ta con la exposicin prolongada (en especial
en pacientes obesos) }' la presin parcial en sangre puede decli -
nar le ntamente durante la recuperacin, conforme se elimina
el anestsico de Jos tejidos en forma pausada. Aunque la recu -
peracin puede ser rpida incluso con Jos agentes ms solubles
des pus de un periodo breve de exposicin, 13. recuperacin es
lenta despus de la admin istracin p rolongada de halotano o
isoflurano.
La eliminacin de los anestsicos inhalados por los pulmo
nes es la principal va de eli minacin del cuerpo. Sin embrago,
el metabolismo hepti co tambin cOlltribuye a la eliminacin
de algunos anestsicos voltile-s. Por ejemplo, la eliminacin del
halotano du rante la recuperacin es ms rpida que la de enfIu-
rano, lo que no pod ra predeci rse a partir de sus solubilidades
res pectivas en los tejidos. Si n embargo, ms del 40% del halota-
no inspirado se degrada durante un procedimiento anesh!s ico
promedio, en tanto menos del 10% del cntlurano presenta ese
proceso durante el mismo periodo. El metabolismo oxidativo
del halotano produce la formacin de cido tritluoroacctico y
la liberacin de iones cloro y bromuro. Bajo COndiciones de baja
presin parcial de oxgeno el halotano se degrada en el meta-
bolismo hasta en radical libre d orotrifluoroetilo, que es capaz
de reaccionar con componentes de la membrana heptica y en
raras ocasiones ha causado hepatitis inducida por halotan o. El
isollurano y desflurano son los menos degradados de los anest-
sicos fluorados, con aparicin de slo concentraciones mnimas
de cido tr ifluoroactico en la orina incluso despus de su admi -
nistracin prolongada.
El metabolismo del enflurano y el sevoflurano produce la
formacin del ion fluoruro. Sin embargo, a diferencia del metoxi-
flura no, un anestsico volt il de uso poco comn, el fluoruro
renal no alcanza ci fras txicas bajo circun stancias normales.
Adems, el sevoflurano se degrada por contacto con el absor-
bente de d ixido de carbono en los aparatos de anestesia, lo que
Realmente es necesario otro anestsico inhalatorio?
Despus de su introduccin en 1956, el halotano era el estndar
de comparacin de los anestsicos inhalados. Sin embargo, el ini-
cio y la recuperacin de la accin de este anestsico eran lentos
en comparacin con los agentes intravenosos de uso frecuente
(p. ej., tiopental). Adems, su metabolismo heptico puede dar
lugar a un compu esto reactivo que causa hepatitis vi nculada con
halota no.
los anestsicos voltiles ms recientes, desfiurano y sevoflura-
no, tienen caractersticas fisicoqumkas (p. ej., bajo coeficiente de
particin sangre:gas) que son favorables para un inicio ms rpido
y duracin ms breve de sus acciones anestsicas en comparacin
con soflurano y halotano. No obsta nte, ambos agentes ms re-
cientes tambin tienen ciertas limitaciones. La baja volatilidad del
desflura no requiere el uso de un vaporizador calentado especiali-
zado y el sabor amargo del frmaco lleva a una incidencia alta de
tos yefectos secundarios simpaticomimticos que lo hacen menos
que ideal para la Induccin de la anestesia.
- ---
CAPTULO 25 Ane.$lsic~genernles 429
da lugar a un ter vinlico llamado "compuesto A", que put!-
de producir dno ren al si se ahsorbe en altas concentraciont!S.
(Vase el recUlulro: Realmente es necesa rio otro anl.':stsico in-
halatorion $elel1ta por ciento del Illl.':toxiflurano que se absorbe
se degrada por el higado, y los i(J1l.':~ fluoruro liberados pueden
producir nefrotoxicidad. En trminos del grado del metabo-
lismo hepti co, el orden de los anestsicos inhalados es !lit!-
lo xiflurano > halotano > enflurano > sevotlurano > boll\lrUllO
> desflurano > xido ntrico (cuadro 25-2), El xido nitroso 110
presenta metabolismo en los tejidos humanos, Sin emburgo, IlIs
baclerias del tubo digestivo pueden fugme ntar la moll'culu del
xido nitroso.
FARMACODINAMICA
Mecanismo de accin
Los anestsicos inhalados y los intravenosns pueden dl.':primir
la actividad e~pontnea y evocaua ue llls neuronas en muchas
regiones cerebrnles. Los concepto~ ms antiguos de los m~ca
nismos de ancst~sia sugeran interacciones in e~pecitlcas de
esos frm acos con la matriz lipdica de la membrana nerviosa
(el llamado principio de Meyer-Overton), interacciones que se
consider llevaban a cambios secundarios en el fl ujo jnico. En
fecha ms reciente se han acumulado pruebas que sugieren que
la modificacin de las corrientes inicas por los anestsicos
es resultado de in teracciones ms directas con componentes
especficos de la membrana nerviosa. Los mecanismos inicos
involucrados para d iferentes anestsicos pueden variar, pero
hay concen traciones clnicamente importantes que parecen in-
volucrar interacciones con miembros de la familia de conductos
in icos controlados por ligando.
En el decenio previo se acumularon pruebas considerables de
que un efeclor molecular primario de los anestsicos generales
es el conducto de cloro-receptor GABA A , un mediador impor-
tante de la transmisin sinptica inhibiloria. Los anestsicos in-
halados, barbitricos, benzodiazepinas, etomidato y el propafol,
La anestesia se logra con rapidez y con suavidad con sevoflura-
no, y la recuperacin es ms rpida que con isoflurano. Sin embargo,
el sevofl urano es qumicamente inestable cuando se expone a ab-
sorbentes del dixido de carbono en los aparatos de anestesia, con
degradacin hasta a un compuesto oleflnico (flu orometil-2,2-difluo-
rO- 1-[trifiuoromeriIJ ter vinlico, tambin conocido como compues-
to A) que es potencialmente nefrotxico. Adems, el sevoflurano es
degradado por el hgado con liberacin de iones fluoruro, lo que
aumenta la preocupacin acerca de un posible dao renal.
El sevoflurano tiene casi las caracterlsticas de un agenle anest-
sico inhalado Ideal; sin embargo, un compuesto ms insoluble que
carezca del sabor amargo del desflurano y tenga mayor establlidad
qumica que el sevofl urano pudiese ser una alternativa til de los
agentes inhalados actualmente disponibles. Uno de los posibles
anestsicos inhalados nuevos que pudiesen perfeccionarse para
uso clnico en el futuro es el )(en6n. Sin embargo, el alto costo de
este nuevo frmaco impide su uso en la prctica clnica sistemtica.
 430 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
(acilitan la inhibicin mediada por GABA en los sitios recepto-
res GABA A . Dichos receptores son sensibles a concentraciones
clnicamente im portantes de los agentes anestsicos y muestran
efectos estereoespecHcos aprop iad os en el caso de f rma cos
en enantimeros. El conducto del cloro del receptor de GABA A es
un ensamblaje pc nt am~rico de protenas derivadas de varias sub-
clases polipeptdicas (cap. 22). Se requieren las combinaciones
de tres subunidades principales, a, p y y para las funcio nes fi -
siolgicas r farmacolgicas normales. Los receptores GASA", en
diferentes zonas de SNC contienen combinaciones de subuni-
dades, que les confieren propiedades farmaco lgicas diversas en
cada subti po de receptor. Ambos anestsicos, los inhalados y los
intravenosos con propiedades sedantes e hipnticas, activan de
manera directa los receptores GABA", pero a co ncentraciones
bajas tambin pueden fac ilitar la accin del GABA de aumento
de flujo de ion('s de cloro. En cambio, las benzodiazepinas que
ca recen de propiedades anestsicas generales (p . ej., diazepam,
lorazepam) facilitan la accin del GABA pero no tienen accin
di rccta sobre los receptores GABA~ incluso en concentracio nes
cl('vadas, en au sencia de GABA.
Los estud ios de reconstitucin con clulas sometidas a trans-
fixi n y el uso de recepto res de GAllA . . quimricos y m utados
revelaron que las molculas de anestsico no interactan de
manera direct:l con el sit io de unin de GASA si no con ot ros
especficos en los dominios tra nsmembrana de las unidades
C( ~' ~. Dos molculas especficas de aminocidos en los seg-
mentm 2 y 3 transmcmbrana de la subunidad <X 2 del receptor
(jA BAII , Ser270 y Ala29 1, son cTticos para impulsar la fll ncin
del receptor CADA" por los anest'sicos voltiles. Una COilSC-
CIIencia de la inter.:tccin del isoOunlno con este dom inio es una
alteracin en el control de los conduClos inicos de cloro. Sin
embargo, ocurren diferencias en los sitios de un in precisos de
los anestsicos indiv iduales. Por ejemplo, es necesaria una mo-
lcula especfica d(' aspilrtato dentro dd s('gmento 2 transmem -
hralla de 1.1 subunidJd r.t 2 del ('ceptor GASA" para la actividad
dd domidaro, pero no t.'S indispensable para la de oarbit ricos
y propofoL
La cetom in:l, 1m an es L ~ico disociado (mico <.: on propit:dades
anestsicas Il O produce sus efectos por facilitaci n de las funcio -
es del receptor GAHA,\; ms bien su "ctividad en el SNC parece
relacionada con el antagonismo de la accin dd neurotransmi-
sor exci tador, cido gluLmico, sobre el receptor del co ndllclo
N-mctil-p -lIspartlto (N MOA). EsLe receptor tambin puede ser
un sitio efeclo r del xido nitroso.
Adem6s de MI accin Sobre los conductos del cloro GAS A...
.<:e ha comun.:ado que ciertm "nestsi<.:(lS B,-neraJes causan hiper-
polari:t..1cin de la membnm a (p. ej., \l oa accin inhibitoria) a
trav,:~ dL' la act iv;"\cin de cumlul:tos de potasio, que son ubi-
cuos en d $NC y algunos se vinculan con neuro transm isores,
incluidos lce!ilcolina, dnpami na, noradrcllalina y seroton ina.
En el .:t nlisis t:lcclrofi siolgico del Hujo jnico de membrana en
clulas c\lhh'ada.~ se demostro que los anestsicos inhalados dis-
minuyen la dUr(lcin de abertura de los conductos catinicos
"ctvados del rcceptor nicotinlc:o, una accin que disminuye
los efectos excit a cl ore.~ de la acctilcolina en las sinapsis colinr-
g i ca~ . Cnsi tod o~ los anestsicos inh"l;;\tori05 inhiben las isofor -
lilas del re<:eptor nicotnko de acetilcolina, en particular las que
contienen la subunidad <X4' aunque tales acciones no parecen
involucradas en las de in movilizacin. El receptor de glicina
sensible a la estricnina es otro conducto jn ico controlado por
ligando que puede fu ncionar como e(eClor para los anestsicos
inhalad os, y pud iese prod ucir abertura directa de condUcLos in-
dependientemente de sus efectos facilitatorios sobre la un i n de
neurotransmisores.
La base neurofarmacolgica de los efectos en el SNC que
caracterizan a las diversas etapas de la anestesia parece relacio-
nada con la sensibilidad diferencial de neuronas o vas neuro-
nales especificas para los frmacos anestsicos. Las neuronas
en la sustancia gelatinosa del asta dorsal de la mdula espinal
son muy sensibles incluso en con centraciones relativamente
bajas de frmacos anestsicos. La interaccin con neuronas en
esa regin in terru mpe la transmisin sensorial en el haz espi-
notalmico, incluida la transmisin de estmulos nociceptivos
(dolo r). Esos efectos contribuyen a la analgesia de etapa I y la
sedacin leve o en el sujeto despie rto. Los efec tos desinhibito rios
de los anestsicos generales (etapa 11) que ocurren con mayores
concentraciones cerebrales son resultado de acciones neuro-
nales complejas que incluyen el bloqueo de muchas neuronas
inhibitorias pequei'las, como las clulas de Golgi tipo 11, junto
con la facilitacin paradjica de neurotr"nsmisores exci tadores.
Ocurre depresin progresiva de las vas ascendentes en el siste-
ma reticular activador durante la elapa 111 de la anestesia; tam-
bin se presenta la supresin de la actividad raquidea refleja, que
contribuye a la relajacin muscular. Las neuronas en los centros
respirator io y vaso motor del bulbo raq udeo son relativamente
insensibles a los efectos depresores de los anestsicos generales.
pero en concentracio nes altas su actividad se deprime}' Ueva al
colapso cardiorrespiratorio (etapa IV). An no se establece si la
variacin regional en las acciones anestsicas corresponde a va-
riaciones region ales en la distribucin de subtipos de receptores
GA JiA A en el cerebro. L.1 sensibilidad diferencial de neuronas o
vlas neuronales especfi cas a los anestsicos pudiese reflejar sus
interacciones COI1 otras molculas en la fa milia de conductos ini-
cos rpidos controlados por ligando o bien podra n'presentar la
exi~tencia de otros efeClores moleculares que hasta ahora no ~
han identificado.
Caractersticas de dosis-repuesta:
concepto de concentracin alveolar
mrnima de anestsico y el continuo
de la depresin del SNC
Los a nest~sicos inhalatorios (volliles) se transportan a los pul-
mones en mezd as de gases donde es fileil medir}' con trolar las
cOllcentraciones }' velocidades de fluj o. Sin embargo, las carac-
tersticas dl" dosis-respuesta de tales anestsicos son dificiles
cuantificar. Si bien el logro de un estado anestsico depende de la
concentracin del frmaco en el cerebro (p. ej., en el sitio dl" su
efecto), las cOllcentrdciones en el tejido cerebral obviamente son
imposibles de medir o"jo condiciones clnicas. Es ms, desde ti
punto de vista tico no puede determ inarse el extremo inft>-
rior o supe rior de la curva de dosis respuesta gradual que define
el ('[ecto en el sistema nervioso central, porque co n concentra-
ciones muy oajas de gases puede ocurrir percepcin de dolor_
Co n concentraciones altas hay riesgo elevado de depresin car-
diovascular y respiratoria grave. No obstante, se puede lograr
un clculo til de la potencia de los anestsicos utilizando los
principios de dosis- respuesta cunti<.:a para los agentes inh ala-
dos e intravenosos.

Durante la anestesia inhalatoria, la presin parcial del anes-
tsico inhalado en el cerebro equivale a la pulmonar cuando se
alcanza en condiciones de equilibrio. Por tanto, a una profun-
didad dc anestesia determinada, los parmetros de la con cen-
tracin alveolar de diferentes anestsicos en equilibrio proveen
una compuracin de sus potencias relativas. La concentracin
de un anestsico voltil es el porcentaje de la mezcla de gases
alveolares o la presin parcial del anestsico como porcentaje de
i60 mm Hg (presin atmosfrica al nhrel del mar). La concentm-
cin alveolar mnima de un anestsico (MAC) se defi ne como
la cOllcelltracin media que causa la inmovilidad de 50% de los
paciel1les con re$puesta ante IIn estmulo nocivo (p. ej., inc isin
quirrgica). Por tanto, la MAC representa un punto (ED,J en
una curva cuntica convencional de dosis-resp uesta (fig. 2-16) Y
se considera un parmetro subrogado de las necesidades anes-
tsicas. El cuadro 25-2 muestra los valores de MAC de los anest-
sicos inhalados, 10 que permite la comparacin de sus potencias
relativas. 1::1 valor de MAC mayor de 100% para el xido nitro-
so demuestra que es el anestsico inhaldo menos potente. A
una presi n baromtrica no rmal. un a presin parcial de xido
ntrico incluso de i60 mmHg (100% del gas inspirado), es toda-
\~ a menor que una MAC de 1; por tanto, debe complementarse
con otros agentes para lograr una anestesia quirrgica completa
(vase ms adelante) .
La dosis de gas anestsico que se administra puede manifes -
tarse en mltiplus de la MAC. Una dosis de 1 MAC de cualquier
anestsico impide el movimiento en respuesta a la incisin
quirrgica en 50% de los pacientes; sin embargo, los pacientes
individuales pueden req uerir 0.5 a 1.5 MAC. Por desg racia la
),'IAC no da info rmacin acerca de la pendiente Cil la curva de
dosis- respuesta. Por lo general, la relacin de dosis-respuesta
de los anestsicos inhalatorios tiene una pendiente muy p ro-
nunciada. Por tanto, ms del 93% de los pacien tes no respon-
der a un est (mulo nocivo con 1.1 de MAC.
La determinacin de los valores de MAC baj o condiciones
control adas ha permitido la cuantificacin de los efectos de di-
versas variables de necesidades de anestesia. Por ejemplo, los
valores de MAC disminuyen en pacientes de edad avanzada )'
en presencia de hipotermia, pero no se afect'\I1 mucho pare! g-
nero, talla o peso. El uso crn ico de f rmacos de accin central,
el abuso de alcohol y el embarazo, aumentan las necesidades de
anestsicos. Es de particular importancia la presencia de frma-
cos coadyuvantes, que pueden cambiar de manera significativa
el requerimiento de anestsicos. Cuando se administran frmacos
intravenosos (p. ej., analgsicos opioides, simpaticolticos o se-
da ntes-hipnticos) como coadyuvantes de los anestsicos voltiles,
la MAC disminuye en forma relacionada co n la dosis. En tales
circunstancias debe disminuirse la concen tracin del anestsico
inspirado.
Las concentraciones de MAC de los anestsicos inhalados
son aditivas. Por ejemplo, se puede usar xido nitroso (60 a 70%)
como gas acarreador que produce el 40% de una MAC, y dis-
minuir asi las necesidades de anestsico, tanto voltil como in -
travenoso. La adici n de oxido n itroso (presin parcial de 60%,
MAC de 40%) a la MAC de 70% de un agente voltil dara un
total de 11 0% de una MAG, un valor suficiente para la anestesia
quirrgica en la mayora de los pacientcs.
Los anestsicos intravenosos producen un continuo de depre-
sin del SNC similar, dependiente de la dosis. A bajas concen -
traciones esos agentes p roducen ansilisis (p. ej., disminucin
de la ansiedad) y grados leves de sedacin. Conforme aumenta la
CA PTULO 25 Aneslsicos generales 43 1
concentracin producen una profundidad de sedacin cada vez
m,is in tensa. Con gradm profundos de ~dacin estos frmacos
seda ntes-hipnticos producen un estado que simula la anestesia
general. Las pendientes de sus curvas de dosis-respuesta pueden
variar incluso dentro de lu miSlUlI cla,l' J e frmacos. Por ejcm-
plu, el midawlam tiene una (luva de dosis-respuesta mucho ma~
indillada que el diazepam; adems, los ba rbitricos, el etomidato
y el propofol ti~nen todos curvas de dosis-respuesta con pen -
d iente ms incl inada que las benzodiazepinas.
Efectos de los anestsicos inhalados
sobre los rganos, aparatos y sistemas
A. Efectos sobre el aparato cardlovascular
mhalotano, el desflurano, el t:1li1urallu, el st:voi1unmo )' el ISO
flur.lno disminuyen la presin arterial media, en proporcion
di recta con su concentracion alveolar. Con el halotano y el ellflu -
rano la presin arterial disminuida pa rece producto de un de-
cremento del gasto cardiaco, porque hay poca modificacion en
la resistencia vru;cular sistmica, a pt'sur de cambios notorios en los
lechos vasculares individuales (p. ej .. un aumento en el riego
sanguneo cerebral). En cambio, el isoflu rano, desflurallo }' sevo-
flurano tienen un efecto depresor sob re la presin arterial como
resultad o de un decremento en la resistencia vascular sistmica,
con efecto mn imo sobre el g.1sto cn rd i.1CO.
Los anestsicos inhalados call1uiuJlla frecuencia [udiaCl, }':l
sea en forma directa por modificacin de la velocidaJ Je de,-
polarizacin del nudo sinusal o indirectamente por de.wiadn
del equilibrio de la actividad del sistema nervioso autnomo. Se
puede observar bradicardia con el uso de- halotano, tal vez debi -
do a la estimulaci n vagal d irecta. Por el contra rio, el enfl urano
y el 5evoflurano tienen poco efecto, y tanto desflurano como
isoflurano aumentan la frecuen cia cardiaca. En el caso del des-
flurano, la activacin simptica transitoria con elevacin de las
concentraciones de catecolaminas p uede llevar a incrementos
notorios de la frec uencia cardiaca y de la presin arterial cuando
se administra una alta cOllcentnlcin del gas.
Todos los anestsicos inhalados tienden a aumentar una pre-
sin auricular derecha en forma relacionada con la dosis, lo que
refleja dep resin de la funci n miocrdica. En general, el enflu-
ra no y el halotano tienen mayor efecto depresor miocrdico que
el isoflumno y los anestsicos halogenados mas recientes, menos
solubles. Los anestsicos inhalados dismi nuyen el consumo de
oxgeno del miocardio principalmente por decremento de las
variables que- controlan su demanda, como la presin arterial
y la fuerza contrctil (cap. 12). Aunque prodllCe menos depre-
sin que los anestsicos voltiles. se ha encontrado que el xido
nitroso tambin deprime al miocardio de manera dependiente
de la dosis. Sin embargo, la administracin de oxido nitroso en
combinacin con los anestsicos voltiles ms potentes (volti-
les inhalados) puede dism in uir al mn imo los efectos depresores
cardiacos. a causa de un efecto de ahorro de anestsico.
Existen varios factores que influyen en los efectos card io-
vascu lares de los anestsicos inhalados. La estimulacin qui-
rrgica, estado del volumen int ravascular, estado ventilatorio y
duracin de la anestesia modifican los efectos depresores car-
diovasculares de esos frmacos. La hipercapnia libera catecola-
minas, que atenan la dismin ucin de la p resin arterial. Como
resultado, dicho decremento despus de 5 h de anestesia es menor
que despus de 1 h; sin embargo. el uso concomitante de bloquea-
 432 SECCIN V ;rmacos que actan en el sistema nervioso central
dores ~ disminuye ese efecto adaptativo. El halotano, y en menor
grado el isoflura no, sensibilizan el m iocardio a las catecolaminas
circulantes. Pueden ocurrir arritmias ventriculares en pacientes
con cardiopata que reciben frmacos simpaticom imticos o
tienen concentracio nes circulantes altas de catecolaminas end-
ge nas (p . ej., pacientes con ansiedad, uso de anestsicos locales
, que contienen adrenalina, anestesia o analgesia transope ratoria
inadecuada y pacientes con feocromocitomas). Sin embargo, los
anestsicos inhalados menos solubles, sevofl urano y desflurano.
tienen menos probabilidad de causar arrit mias.
B. Efectos sobre el aparato respiratorio
Con excepcin del xido nitroso. todos Jos anestsicos inhalados
de uso actual causan disminucin del volumen de ventilacin
pulmonar y aumento de la frecuencia respira toria, depend ientes
de la dosis. Sin embrago, el aumento en la frecuencia respi rato-
ria es insuficiente para compensar el decremento de volumen, lo
que da como resultado d isminucin en la ventilacin por minu-
to. Todos los anestsicos voltiles son depresores resp iratorios,
segn indica una menor re puesta ante mayores concen traciones
de dixido de carbono. El grado de dep resin ventilatoria vara
entre los agentes voltiles, con isoflurano y cnflurano como los
que causan mayor depresin. Todos los anestsicos voltiles en
uso actual aumentan las concentraciones de Paco en reposo (la
presin parcial de di xido de carbo no en sangre arterial).
Los anestsicos voltiles aumenlan el umbral de la apnea (ci-
fra de Paco, por debajo de la cual ocurre apn ea por falta de
estimulacin- respiratoria impulsada por el Ca,) y dismin uye n
la res puesta ventilatoria ante la h ipoxia. Este ltimo efecto es en
especial importante, porque las concentraciones subanestskas
durante el perodo de re<:upenu:in tempnlOa pueden depri m ir
el aumento compensatorio normal de la ventilacin que ocurre
en est a do.~ dc hipoxia. l.o~ efectos depresores respiratorios de los
anest!iicos son compensados por la asistencia mecnica de la
vcntilacin (o S\I control). Es ms, lo~ efectns depresores venti-
httorios de los anestsicos inhalados son contrarrestados por la
e.~timul acill quirrgica.
I.o~ :mest~~ieos inhalados tambin deprimen la funcin mu-
coli!lr en las vas respi ratorias. As, la anestesia prolongada
puede llevar a la acumulacin de 1110CO }' dc s pl1~ producir ate-
lectasl"s e in fecciones re.~pira torjas posnperato rias. Sin em bargo,
los Iillcslesko s voltHl's pOSl'c:n grados variables de propiedades
de brollcod ilatJCln, un efecto ti! en el trat;\miento de las crisis
asmticas y JIS sihilancias act ivas. La accin brOllcodilatadora
d,d halotano }' ~l s{'voAmano 10~ hace los agentes ide<lles para
la induccin de la :lIlt"stesiOl en pacil'ntcs con prob lcm l ~ subya-
centes d>: vas rl'spiralorias (p. ej., asma, bronquitis, enfermedad
pUlmOll<lf obstrt1 ctiva crnica). La irritacin de las vlas respira-
torias que pud iesl' provocar tos o contencin de la respiracin
rara vez ~ un prnhlcma (.:OH el halotano () el sevollurano. Sin cm-
hargo, 1\) all1<1rgo del de,dlu.rano hace a ese agente menos adecua-
do para la induccin de la anestesia, a pesar de su bajo coefi ciente
d;- partid" ~angre:gls.
C. Efectos sobre el cerebro
l os anestsicos inhalatorios d isminuyen la tasa metablica ce-
reb ral. No obstan le, los agentes voltiles ms solubles aumentan
el riego sanguneo cerebral porque disminu yen la resistencia
vascular cerebral. El aumento en el riego sanguneo cerebral es
clnicamente indeseable en pacien tes con aumento de la presin
intracranC".l1 causada por un tumor cerebral o una lesin cefli-
ca. Los aumentos del ri ego sanguneo cerebral inducidos por los
anestsicos voltiles incrementan el volumen sangu ineo cerebrol
y, an ms, la presin intracraneal.
De los anestsicos inhalados, el xido nitroso es el que tie ne
menor probabilidad de incrementa r el riego sanguineo cerebral.
Todos 105 agentes halogen ados, a concentraciones bajas, tienen
efec.tos similares sobre el riego sanguneo cerebral. Sin embargo,
a mayores concentracio nes el aumento del riego sanguneo ce-
rebral es menor con los agentes menos solubles, como desAurano
y sevoflurano. Si el paciente es h iperventilado antes de que se
in icie el agente voltil puede disminuirse al mnimo el aumento
en la p resi n intracraneal.
El halotano, isollurano y enflurano tienen efectos depresores
similares en el EEG hasta dosis de 1 a 1. 5 MAC. Con dosis mayo-
res, los efectos irritantes cerebrales del enflurano pueden llevar a
la aparicin de un patrn de espigas y ondas, as como a contrac-
ciones musculares generalizadas leves (p. ej ., actividad m iocl-
niea). Sin embargo, no se ha visto que esa act ividad sim ilar a las
convulsiones tenga alguna consecuencia clnica adversa. La acti -
vidad electroencefalogrfica similar a la convulsiva tam bin se ha
desc rito despus de usa r el sevoflurano, pero no con el desflura -
no. A unque el xido nitroso tiene una potencia anestsica mucho
meno r que los agentes voltiles, posee propiedades analgsicas
}' amnsicas cuando se utiliw solo o en combinaci n con otros
agentes co mo parte de una tcnica de anestesia balanceada.
D. Efectos sobre el rin
De acuerdo con su concentracin, 105 anestsicos voltiles dis-
minuyen la tasa de m tracin glomerular y el riego sanguneo
renal. }' aumentan la fraccin de filtracin. Puesto que el riego
sanguneo renal d isminuye durante la anestesia general a pesar
de presiones de perfusin bien conservadas, o incluso aumen-
tadas (por una mayor resistencia vascular renal), esos frmacos
pueden alterar la alta regulacin de flujo renal.
E. Efectos sobre el hgado
I.os anestsicos voltiles causan un decremento en el riego san-
guneo heptico dependiente de la concentracin de J 5 a 45%
con respecto a la cifra preinducci6 n (basal). A pesar de los cam-
bios transoper:u orios transitorios en las pruebas de funcin he-
ptica, son rafOs sus cambios permanen tes, excepto despucs de
exposiciones repetidas al halotano.
F. Efectos sobre el msculo liso uterino
El xido nitroso parece tener poco efecto sobre la musculatura
uterina. No obstante, los anestsicos halogenados son relajantes
musculares uterinos potentes y producen ese efecto en una for -
ma de pen diente de la concentracin. Ese efecto farmacolgico
se puede usar con ventaja cuando se requiere relajacin uterina
profunda parn una manipulacin fetal intrauterina o la extracci n
man ual de una placenta retenida durante el parto. Sin embargo,
tambin puede causar aumento de la hemorragia uterina.
Toxicidad
A. Hepatotoxicidad (halotanol
La disfuncin heptica posopt'ratoria suele vincularse con fac-
tores como transfusiones sanguneas. choque hipovolmico y

otros tipos de estrs quirrgico, ms que con la toxicidad de los
anestsicos voltiles. Sin embargo, un pequeo subgrupo de in-
dividuos que antes se expuso al halotano puede presentar hepa-
titis potencialmente grave. La incidencia de la hepatotoxicidad
grave despus de la exposicin al halotano se encuentra dentro
de los lmites de lIDO en 20 000 a 35 000. Los pacientes con ohe-
sidad que han tenido ms de una exposicin al halotano durante
un intervalo breve pueden ser los ms susceptibles. No hay un
tratamiento especfico para la hepatitis por halotano y, por tun-
to, finalmente puede ser necesario el trasplante de hgado en los
casos de muyor gravedad.
Los mecanismos subyacentes de la hepatoloxicidad por ha-
la tano siguen sin definirse, pero en estudios en animales se ha
involucrado la formacin de melabolitos reactivos que causan
dao hepatocelular directo (p. ej., radicales libres) o inician res-
puestas de mediacin inmunitaria. Con respecto a los ltimos
mecanismos, el suero de los pacientes con hepatitis por halotano
contiene unu variedad de autoanticuerpos contra protenas he-
pt icas. Las protenas trifluoroacetiladas (TFA) en el hgado po-
dran formarse en el hepatocito durunte la biotransformacin del
halotano por enzimas del metabolismo heptico de f rmacos. Es
interesante que las protenas TFA tambin se hayan identificado
en el suero de pacientes que nopresentaron hepatitis de~pus de
la anestesia por halotano.
B. Nefrotoxicidad
El metabolismo de metoxiflurano, enflurano y sevoflurano lle-
va a la formacin de iones fluoruro y esto ha hecho surgir in-
terrogantes acerca de la nefrotoxicidad potencial de esos tres
agentes voltiles. Se han observado cambios en la capacidad de
concentracin renal con la exposicin prolongada a metoxiflu-
rano y enflurano, no as a sevoflurano. Las diferencias entre los
agentes pueden relacionarse con el hecho de que el meloxiflu -
rano y el en fl urano (pero no el sevoflurano) son degradados en
parte por enzimas renales (p. ej., ligasa P) , con generacin de
iones fluoruro dentro del rn. La fragmentacin del sevoflu -
rano por las sustancias absorbentes del dixido de carbono en
aparatos de anestesia lleva a la formacin de un haloalqueno,
el compuesto A, que es degradado por la ligasa B renal para
formar tioacilhalida y causa necrosis tubular renal proximal
cuando se administra a ratas. Sin embargo, no hay informes
de lesin renal en seres humanos que recibieron anestesia con
sevoflurano. Es ms, las dosis anestsicas no parecen cambiar
los marcadores estndar de la funcin renal. La disfuncin re-
nal despus del uso de metoxiflurano es producto del fluoruro
inorgnico liberado durante el metabolismo extenso de este
anestsico por enzimas hepticas y renales. Como resultado, el
metoxiflurano, aunque un se encuentra disponible, ya no se
usa en la prctica clnica.
C. Hipertermia maligna
La hi perterm ia maligna es un trastorno gentico autosmico
dominante del msculo estriado que ocurre en individuos sns -
ceptibles sometidos a anestesia gene ral con agentes voltiles y
relajantes musculares (p. ej., succinilcolina). El sndrome de
hipertermia maligna consta del inicio rpido de taqnicardia
e hipertensin, rigidez muscular inte nsa, hipertermia, hiper-
caliemia y desequilibrio acidobsico con acidosis, que siguen
a la exposicin a uno o ms de los agentes desencadenan tes
CAPITULO 25 Anestsicos generales 433
(cuadro 16 -4). La hipertermia maligna es una causa poco co-
mn, pero importante, de morbilidad y mortalidad anestsica.
La anomalia bioqlli1l1ica especfiCil. es 11n aumerlto de la con -
centracin de calcio libre en las clulas del mscu lo estriado .
El tratamiento incluye la adlllinistri1cin de dantroleno (p<l.ra
disminuir la liberacin de calcio desde el retculo sal"copls-
mico) y medidas apropi<l.das p<l.ra disminuir la temperatura
corporal y restablecer el equilibrio de electrlitos yel acido-
bsico (cap. 27).
La susceptihilidad a la hipertermia maligna SI: caractl:ri:ta por
heterogeneidad gentica y se han iumlificudo varias miopabas
clnicas predisponentes. Se ha vinculado con mutacionlO s en lo~
loci genticos correspondientes al receptor de rianodina del
msculo estriado (RyRl), el condl1cto de emisin de calcio en
el retculo sarcoplsmico. L1S mutaciones en el gen RyRl se he-
reuan como caracterstica wtosmica dominante mendel iana.
Otros loci cromosmicos para la suscC].JlibiliclarJ a la hiperterm ii1
maligna incll1}'en alelos mutantes del gl:i1 qulO codifica la sul.lUui-
dad a l del conducto del calcio dependiente de voltaj l: de tipo L,
sensible a In rJihidropiridina, del msculo estriado humano. Sin
embargo, los loci genticos a la fecha no t.:nlribuyell con ms
del 50% de los individuos susceptibles a la hipertermia. Consi -
derando el grado de heterogeneidad gentica e~ pfl:maluro usar
pruebas genticas como mtodo de deteccin de la susceptihi -
lidad a la hipertermia maligna. En la actualidad la pruebu ms
confiable para establecer dicha susceptibilidad es la de contrac-
tura in vitro ante cafena -halotano, utilizando tejido de biopsia
de msculo estrado.
D. Toxicidad crnica
1, Mu tagenicidad. Bajo condiciones normales, los anestsi -
cos inhalados (incluido el xido nitroso) no son mutgenos o
carcingenos para los pacientes.
2, Carcinogenicidad. Los estudios epidemiolgicos sugirie -
ron un aumento en la tasa de cncer en el personal de quirfano
expuesto u concentraciones mnimas de agentes anestsicos.
Sin embargo, ningn estudio ha demostrado una relacin cau -
sal entre anestsicos y cncer. Muchos otros factores pudiesen
contribuir a los resultados positivos cuestionables observados
despus de una revisin cuidadosa de los datos epidemiolgicos.
La mayor parte de los quirfanos cuenta ahora con sistemas de
recuperacin para retirar las concentraciones mnimas de anes-
ts icos liberados de los aparatos.
3, Efectos en los rganos reproductivos. El hallazgo ms con-
sistente comunicado en encuestas realizadas para determinar el
xito reproductivo de las mujeres que laboran en el qui rfano ha
sido una incidencia cuestionablemente ms alta que la esperada
de prdidas gestacionales. Sin embrago, hay varios problemas en
la interpretacin de esos estudios.
El vnculo de un problema obsttrico con la ciruga y la anes-
tesia en embarazadas tambin es una consideracin importan -
te. En Estados Unidos, cada ao se someten al menos 50 000
embarazadas a anestesia e intervencin quirrgica por indica -
ciones no relacionadas con la gestacin. El riesgo de aborto es
claramente mayor despus de esa experiencia. No es obvio, sin
embargo, si la enfe rmedad subyacente, intervencin quirrgica,
anestesia, o una combi nacin de esos factores, es la causa del
mayor riesgo.
 434 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

4. Hematotoxicidad. La exposicin prolongada al xido ni-
troso disminuye la actividad de la sin tasa de metionina y, en teo-
ria, puede causar anemia megaloblstica, un riesgo ocupacional
potencial para el personal que labora en zonas quirrgicas den-
tales mal ventiladas.
Uso clnico de los anestsicos inhalatorios
Los anestsicos voltiles rara vez se usan como agente nico
para la induccin y el mantenimiento de la anestesia, excepto en
nirlos. Con mxima frecuencia se combinan con agentes intra-
venosos como parte de una tcnica de anestesia balanceada. En
Estados Unidos, de los anestsicos inhalados, los utilizados con
mayor frecuencia son el xido nitroso, desflurano, sevoflurano
e isoflurano. La utilizacin de anestsicos voltiles menos solubles
(en especial desflurano y sevoflurano) ha aumentado duran te
el ltimo decenio, conforme se hacen ms procedimientos qui-
rrgicos ambulatorios (<<de corta estancia"). Los coeficientes
sangre:gas bajos de desflurano y sevoflurano permiten una recu-
peracin ms rpida y causan menos efectos adversos posope-
ratodos que el halotano, el enflurano y el isotlurano. Aunque el
halotano an se utiliza en la anestesia peditrica, el sevoflurano
se utiliza con mayor frecuencia en ese contexto. Como se indic
antes, el xido nitroso carece de la potencia suficiente para produ-
cir anestesia quirrgica por s mismo y, por tanto, se usa junto
con anestsicos voltiles o intravenosos para producir un estado
de anestesia general equilibrada. A pesar de las ventajas obvias de
los anestsicos inhala torios menos solubles, hay motivos para
creer que pudiesen perfeccionarse algunos mejores (vase el re-
cuadro: Realmente es necesario otro anestsico inhalatorio?)

_ ANESTSICOS INTRAVENOSOS _ _ _ o

En los ltimos dos decenios ha habido un uso creciente de los
anestsicos intravenosos, ya sea como coadyuvantes de la anes-
tesia inhalada o en tcnicas que no incluyen ningn anestsi-
co inhalatodo (p. ej., anestesia intravenosa total). En el cuadro
25-1 se resumen las propiedades de algunos de los anestsicos
intravenosos de uso ms frecuente . A diferencia de los anest-
sicos inhalados, los agentes intravenosos no requieren equipo
especializado de evaporacin para su administracin o recursos
para la eliminacin de los gases exhalados. Los frmacos intra-
venosos, como tiopental, metohexital, etomidato, cetamina y
propofol tienen un inicio de accin anestsica ms rpido que
casi todos los agentes inhalatorios rpidos (p. ej ., destlurano y
sevoflurano). Por tanto, los agentes intravenosos suelen usarse
para la induccin de anestesia general.
La recuperacin por lo general es rpida con casi todos los
frmacos inlravenosos para permitir su u~o en procedimientos
quirrgicos ambulatorios breves (externos). En el caso del pro-
poro!, los tiempos de n:cupcracin son similares a los observados
mn sfvoflnrano y desflurano. Si bien casi todos los anestsicos
intruvenosos carecen de propiedades antinociceptivas (analg-
sicas), su potencia es adecuada para procedimientos quirrgi -
LOS .';nperflciales breves cuando se combinan con xido nitroso,
anestesicos locales, o ambos. El uso coadyuvante de opioides
potentes (p. ej ., fentanilo, sufenttlllilo o remifentunilo; captulo
31) contribuye a la mejor estabilidad cardiovascular, mayor se-
dacin y analgesia perioperatorias. Sin embargo, los compuestos
opioidt:s tambin incrementan los efectos depresores ventilato-
ros }; los agenres intravenosos y la emesis posoperatoria. Las
induccin de anestesia. El tiamilal es casi idntico al tiopental
desde el punto de vista estructural y tiene el mismo perfil de far-
macocintica y [armacodinmica.
Despus de una inyeccin intravenosa sbita, el tiopental
cruza con rapidez la barrera hematoenceflica y si se administra
en dosis suficiente, produce prdida del estado de vigilia en un
ciclo de circulacin. Ocurren efectos similares con el barbitri-
co de accin ms breve, metohexital. Con ambos barb itricos
ocurre equilibrio plasma:cerebro rpidamente 1 min) a causa
de su elevada Iiposolubilidad. El tiopental se difunde con rapi-
dez fuera del cerebro y de otros tejidos altamente vasculares y
se distribuye en msculo y grasa (fig. 25-6). Por su rpido retiro
del tejido cerebral, una dosis nica de tiopental produce slo un
periodo breve de prdida del conocimiento. Este frmaco se de-
grada a la velocidad de slo 12 a 16% por hora en seres humanos
despus de una dosis nica, y menos de 1% de la dosis adminis-
trada se excreta sin cambios por el rin.
En grandes cantidades (o por administracin continua en so-
lUcin), el tiopental produce decremento de la presin arterial
dependienle de la dosis, el volumen sistlico y el gasto cardiaco.
100 I ,
,
\ Sangre
\ Tej idos magros
80
o
o Cerebro
u y vsceras
,
~

u
60
henwdia7.epin~s (p. ej., mida7.olam, diazepam) tienen un inicio
o
y recuperacin ms lentos que los barbitricos o el propofol y fo 40 ,,
rara ve:.: st: utilizan para la induccin de anestesia. Sin embargo,

~'~:"
- 1
~
la admini~tracin preancst'sica de benzodiazepinas (p. ej ., mi - &
dazolurn) ~e p\lede usar para proveer ansilisis, sedacin y amne-
sia, cuando se udministra (.;Omo parte de una tcnica inhalatoria
intravenosa o anestsica equilibrada.
20

O
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BARBITORICOS
La farmacologa general de los barbitricos se revisa en el cap-
tulo 22. El tiopental es un barbitrico de uso frecuente para la
Tiempo (min)
FIGURA 25~6 Red istribucin del t iopenta l despus de una
administracin intravenosa sbita. Obsrvese que el eje del tiempo
no es lineal.

Esos efectos hemodinmicos se deben principalmente a la ac-
cin dep resora miocrdica y la mayor capacitancia venosa; hay
pocos cambios en la resistencia perifrica total. El tiopental es
tambin un depresor respiratorio potente que causa apnea tran-
sitoria y disminuye la sen sibilidad del centro respiratorio bulbar
a) dixido de carbo no.
El metabolismo y el consumo de oxgeno cerebrales dismi-
n uyen despus de la administracin de un barbitrico en pro-
porcin con el grado de depresin cerebral. El riego sanguneo
cerebral tambin se reduce. pero menos q ue el consumo de oxi-
geno. Como la presin intracraneal y el volumen sanguneo no
aumentan (a diferencia de Jos anestsicos voJatil esl, el tiopen tal
es un rrmaco d eseable pa ra pacientes con edema cerebral (p.
ej . traumatismo ceflico, tumores cereb rales). El metohcxilal
puede causar actividad excitadora central (p. cj n miodollas)
}' es til para procedimiento s neuroquirrgicos q ue incluyen
ablacin de focos convulsivos. Sin emba rgo. tambin tiene acti-
dad anticonvulsiva y es el frmaco ideal para proveer aneste-
sia a pacientes que se someten a tratamiento electroconvul sivo
(ECT). Dada su eliminacin ms di pida. el metohexital tam -
bin se prefiere con res pecto al tiopental para procedimientos
amb ulato rios breves.
Los barbitricos d isminuyen el riego sanguneo heptico y la
tasa de filtraci n glomerular. pero esos f rmacos no producen
erectos adversos sobre l:l fun cin heptica o renal. Los barbitu-
ricos pueden exacerbar la porfida intermitcnte aguda por p ro-
d uccin de la ind ucci n de la sintasa de cido 3minolevuHnico
(I heptico (ALA) (cap. 22). En raras ocasiones el tiopental ha
precipitado crisis de porf'iria cuando se administra como agente
de induccin en pacientes susceptibles.
BENZODIAZEPINAS
Diazepam, 10ra7.epam y midazolam se utilizan como medicamen-
tos preancstsicos Ocomo coadyuvantes du rante procedimientos
qui r rgicos reali zados bajo anestesia locaL Co mo resultado de
sus propiedades sedantes, ansiolticas y amnsicas y su capaci-
dad para controlar la agitacin aguda, estos compuestos se con -
sideran ideales para la premedicaci n. (La fa rmacologa bsica
de las benzod iazepinas se revisa en el captulo 22.) El diazepam
y ellorazepam no son hidrosolubles y su uso intrawnoso re-
quiere vehcu los no acuosos. que causan dolor e irritacin local.
El midawlam es hidrosoluble y se trata de la benwdiazepina
idea) para administracin parenteral. Es importante que el fr-
maco se torne liposoluble en un pH fisiolgico}' pueda atrave-
sar con facilidad la barrera hematoenceflica para producir sus
efectos centrales.
En comparacin con los barbit ricos intravenosos y el pro-
pofo!' las benzodiazepinas producen un inicio ms lento de.los
efectos depreso res del SNC. que alcanzan una meseta a una pro-
fundidad de sedacin que es inadecuada para la anestesia quirr-
gica. Utilizando grandes dosis de benzodiazepinas para alcan-
zar la sedacin profunda se prolonga el periodo o recuperacin
posanestsica y se puede producir alta incidencia de amnesia
antergrada. Como posee propiedades sedantes- ansiolticas y
causa una elevada incidencia de amnesia (>50%), el mid3Zo1arn
a menudo se administra por va ntravenosa antes de q ue los
pacientes entren al quirfano; tiene un inicio ms rpido y una
vida media de eliminacin ms breve (2 a 4 h) as como una curva
CAPTULO 25 Anestsicos generales 435
de dosis-respuesta de pendiente ms pro nunciada que las otras
benwdiazepinas disponibles.
El antago nista de las benzodiazepinas, flumazenil, se puede
utilizar para acderar la recuperacin cuando se administran dosis
excesivas de bcnzodiazepinas il1tra\'ell0sa,~ (en especial (;TI pa-
cientes al10sos). No obstante. es menos predecible la reversin
de 13 depresin re.~pi ratoria inducida por las benw diazepinas.
La duracin de acci n corta 90 lllin) cid flum ar.enil puede
,
requerir 111 ltip!e~ dosis para evitar rec u rr~ llcia s de los efectos
depresores del SNC de las benzodiazcpinas de acd o n ms pro-
longada (p. ej., lorazepam, diazepam).
ANALG~SICOS OPIOIDES
SI: han usado doss ;tItas de analgsicos opioides en combinacin
con grandes dosis d(.' ocnzod ia7,epinas para alcanzar un estado
de anesle~ia genera l, en particular en p ar.:i~ntcs sometidos a In-
tervenciones quirrgicas card!clls u ot r:l5 operaciones mayur~' s ,
cuando su reserva circulatori" es limitada. Aum.ue la lllortl n3
intravenosa (1 a 3 mgJkg) se us hace muchos aos, los opioicles
de alta potencia, fentanilo ( 1OO/ISO ~g/kg) y sufentani lo (0.2S a
0.5 .glkg IV) se han utilizado en fechas !1la.~ recien tes en tales
pacientes (cuadro 3 1-2). Asimismo, ho}'tn dia, el rcmifentanilo.
un opioide potente dio: accin muy corta, se ha usado para d ism i
l1 uir al mnimo la dep resin ventilatoria residual.
A pesar del uso de dosis alms de opioides polen te:. para pro-
cedimientos quirrgicos cardiovasculares mayores, p uede h3-
ber recuperacin del conocimiento durante la anestesia y un
recuerdo posoperatorio desagradable. Es ms, las dosis altas de
opioides durante la intervencin quir rgica pueden causar rigi
dez de la pared torcica (}' larngea). y alterar de manera aguda
la ventilacin e incrementar las necesidades posoperatorias de
opioides por la aparicin de tolerancia aguda. Finalmente. estu-
dios recientes sugie ren que el uso de tcnicas anestsicas basadas
en opioides a dosi s altas (con respecto a los de dosis baja). se
puede vincul"r con mayor morbilidad posoperatoria (p. ej . sos-
tn ventilatorio prolongado. complicaciones gastrointestinales y
veSicales) e incluso con aumento en la mortalidad despus de
operaciones cardiacas. Por tanto. se han utilizado dosis meno res
de fentanilo y sufenta nilo como coadyuvantes de los anestsicos
intravenosos e inhalados para proveer analgesia perioperato ria.
El alfentanilo y el remifentanilo, de accin ms breve, se han
administrado como agentes de co ind uccin con los anestsicos
hi pnticos-sedantes intravenosos, porque tienen inicio rpido
de accin. El remifentanilo se fragmenta con rapidez por este-
rasas en la sangre (no la colinesterasa plasm tica) }' tej idos
musculares. lo que contribuye a u na recuperaci n muy r pida
de sus efectos opioides. El metabolism o del rernife ntanilo no
est sujeto a variabilid ad gentica y el fr maco no interfiere con
la eliminacin de otros compuestos degradados por la colneste-
rasa plasmtica (p. ej., es molol, mivacurio o succini1colina). Los
analgsicos opioides tambin pueden administrarse a dosis muy
bajas por las vas de administraci n epidural }' subaracnoidea
(raqudea) para producir analgesia posoperatoda. El fentanilo y
el droperidol (una b utirofenona relacionada con el haloperidol)
administrados juntos producen an algesia y amnesia, y en com-
binacin co n xido nitroso proveen un estado referido como
neuroleptoanestesia.
 436 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
PROPOFOL
El propofol (2,6-diisopropilfenol) se ha convertido en el anest-
sico in travenoso ms popular. Su velocidad de inicio de accin
es sim ilar a la de los barbitllficos intravenosos, pero la recupera-
cin es ms rp ida despus de la anestesia general y los pacientes
pueden ambular antes. Adems, los pacientes se sienten subje-
tivamente mejor qu e en el periodo posoperatorio inmediato
por la disminucin de nusea y vmito posoperatorios y una
sensacin de bienestar. El propofol se usa para induccin y man -
tenim iento de la anestesia como parte de tcnicas de anestesia
balanceada o intravenosa total y es el agente ideal para la ci ru-
ga ambulatoria. El propofol se ha vuelto cada vez ms popular
para la sedacin intravenosa en el quirfano como parte de una
tcnica de cu idados d e anestesia vigilados y en salas de diag-
nstico para sedacin antes de realizar procedimientos. El f r-
maco tambin es efi caz para producir sedacin prolongada de
pacientes en contextos de cuidados crticos (vase el recuadro:
Cuidados de sedacin y anestesia vigilados). Cuando se adminis-
tra en solucin para sedacin en forma prolongada o t ratamien-
to ventilatorio en la UCI, sus efectos acumu lativos llevan a un
retraso del despe rtar. Adems, la administracin prolongada de
la frmula de emulsin convencional puede elevar los lpidos s-
ricos. El uso prolongado de soluciones de propofol a dosis altas
para la sedacin de nios pequeos crticamente enfermos causa
acidosis grave en presencia de in feccin respiratoria, y posibles
secuencias neurolgicas al interrumpirlo.
Despus de la administracin intravenosa del propofol, la
vida media de distribucin es de 2 a 8 min y la vida media de
redistribucin de casi 30 a 60 mino El frmaco se degrada con
rapidez en el hgado a una velocidad 10 veces mayor que la del
liopenlal. El propofol se excreta en la orina como conjugado
Cuidados de sedacin y anestesia vigilados
Muchos procedimientos quirrgicos diagn6stlcos y teraputicos
menores se pueden hacer sin nestes;a general utilizando tcni-
cas basadas en la sedacin. En ese contexto, la anestesia regional
o local complementada con midazolarn o propofol y analgsicos
oploldes (o cetamlna) puede ser un abordaje ms apropiado y
seg uro que la anestesia general para proced imientos quirrgicos
superfiCiales. Esta tcnica anestsica se conoce como cuidados de
anestesia vigilados. Por lo general implica el uso de midazolam in
travenoso para premedlcacin lpara proveer ansilisis, amnesia y
sedacIn leve) seguida por la administracin de propofol titulada
a velocidad variable (para proveer concentraciones moderadas a
Intensas de sedacin) y un potente analgsico opiode o cetamina
(pa ra disminuir al mnimo las molestias vinculadas con la inyeccin
de lncstsicos locales y la manipulacin quirrgica).
Otro abordaje util izado principalmente por quienes no son
nestesi61ogos es la llamada sedacin con el paciente despierto,
tcnica que 5e refiere al alivio de la ansiedad y el dolor inducido
por un frmaco en combinacn con un nivel alterado del conoci-
miento relacionado con el uso de pequeas dosis de medicamen-
tos sedantes. En este estado el paciente conserva la capacidad
de mante ner las vas respiratorias permeables y responde a las
rdenes verbales. Una amplia variedad de anestsicos intraveno-
sos ha mostrado ser de utilidad en las tcnicas de sedacin con el
glucurnido }' sulfato, co n menos de 1% del f rmaco origin al
que se excreta sin cambios. La eliminaci n corporal total del
an estsico es mayor q ue el riego sanguneo heptico, lo que su-
giere que sta incluye mecanismos extrahepticos, adems del
metabolismo por enzimas del hgado. Esa propiedad puede ser
t il en pacientes con alteracin de la capacidad de degradacin
metablica de otros frmacos sedantes-anestsicos .
Los efectos sobre la funcin respiratoria son similares a los
del tiopenta!. Con las dosis anestsicas usuales, el propofol pro-
duce dep resin del impulso ventila torio cent ral relacionada con
la dosis y apnea tra nsitoria; sin emba rgo, causa d ismi nucin
notoria en la presin arterial du rante la inducci n de la aneste-
sia por reducci n de la resistencia perifrica arterial}' venodila-
tacin. Adems, el propofol tiene mayores efectos inotrpicos
negativos directos que otros anests icos intravenosos. El dolor
en el sitio de inyeccin es el efecto secun dario ms frecuente de
la administracin en dosis sbita. Tambin se han comunica-
do movimientos musculares, hipotonfa y (rara vez) temblores
despus de su uso prolongado. Las infeccio nes clnicas por con-
tam inaci n bacteriana de la emulsin de propofol han llevado
a la adicin de coadyuvantes antimicrobianos (p. ej., cido eti-
lendiamintetraactico [EDTA] y metabisulfito de sodiO). Se han
perfeccionado frmu las ms nuevas de propofol que contienen
menos lpidos para su administracin prolongada (p. ej., Ampo-
fol). No obstante, el dolor al momento de la inyeccin aumenta
cuando se d isminuye el contenido de los lpidos. La mezcla o el
tratamiento previo con lidocana (20 a 50 mg) constituye el abor-
daje ms eficaz para disminuir al mnimo el dolor de [a in}'ec-
d n del propofol. En fecha reciente se aprob un profrmaco
hidrosolublc del propofol, el fo spropofol. Este agente puede
aminorar algunos de los problemas vinculados con la admin is-
tracin de propofol.
paciente despierto (p. ej., diazepam, mldazolam, propofol). El uso
de benzodiazeplnas y analgsicos opioides (p. ej., meperidina, fen-
tanilo) en protocolos de sedacin con el paciente despierto tiene
la ventaja de ser reversible con el uso de f rmacos antagonistas de
receptores especificos (fl umazeni! y naloxona, respectivamente).
En ocasiones se req uiere una forma especializada de sedacin con
el paciente despierto en la UCI, cuando se encuentra bajo estrs inten-
so y necesita ventilacin mecnica por periodos prolongados. En esas
circunstancias se pueden combinar los frmacos sedantes-hipnticos
y las dosis bajas de anestsicos intravenosos, agentes bloqueadores
neuromusculares y dexmedetomidina. La dexmedetomidina es un
agonista ~ con efectos sedantes y analgsicos. Tiene una vida media
de 2 a 3 h Yse metaboliza en el hgado y se excreta por la orina.
La sedacin profunda es simi lar a un estado ligero de anestesia
genera l (intravenosa) que implica prd ida del conocimiento de la
que el paciente no es fcil de despertar. Como la sedacin profun-
da suele acom paarse de prdida de reflejos protectores, la inca-
pacidad de mantener una vra respiratoria permeable y la carencia
de respuesta verbal a los estmulos quirrgicos, es un estado que
puede ser indistinguible de la anestesia Intravenosa. Los agentes
intravenosos usados para protocolos de sedacin profunda Incl u-
yen al sedante-hipntico tio pental, el metohexital, el midazolam o
el propofol, Jos analgsicos opioides potentes y la cetamina.

ETOMIDATO
El etomidaro es un carboxilato imidazlico til en la induccin
de la anestesia de pacientes con reserva cardiovascular limitada.
Su principal ventaja sobre otros anestsicos intravenosos es que
causa depresin respiratoria y cardiovascular mnima, El elo-
midalO produce una rpida prd ida del estado de vigilia con
hipotensin mnima, incluso en pacientes de edad avanzada
con mala reserva cardiovascular. La frecuencia cardiaca suele
no variar y la incidencia de apnca es baja . El f rmaco no tiene
efectos analgsicos y se requiere la coadministraci6n de analg-
sicos opioides para disminuir las respuestas cardiacas durante
la int ubacin traqueal y aminorar los movimientos musculares
espontneos. Despus de una dosis de induccin, la recupera-
cin inicial del etomidato es mcnos rpida 10 min) que la de
recuperacin con el propofol.
La distribucin del etomidato es rpida. con una curva de
concen tracin plasmtica bifsicn que muestra vidas medias de dis-
tribucin inicial e intermedia de 3 y 29 min, res pectivamente.
La redistribucin del f'rmaco desde el cerebro hasta los tejidos
altame nte perfundidos pnrece causa de la duracin relativamen-
te breve de sus efectos anestsicos. El ctomidato se degrada en
fo rmn am plia en el hgado y en el plasma hasta metabolitos in-
activos, con slo 2% del frmaco que se excreta sin cambios en
la orina.
El etomidato causa una alta incidencia de dolor a la inyec-
cin, actividad miodnica, nusea y vmito posoperatorios. Los
movimientos musculares involuntarios no se vinculan con acti -
vidad electroencefalogrfica epileptifonne. El etomidato puede
causar tambin supresin suprarrenocortical a travs de efectos
inhibitorios sobre la esteroidognesis, con disminucin de la
concentracin plasmtica de cortisol despus de una sola dosis.
La infusin prolongada de etomidato en solucin en pacientes
gravemente enfermos puede causar hipotensin, desequilibrio
electroltico y oliguria por sus efectos supresores suprarrenales.
CETAMINA
La cetam in a es una mezcla racemica de dos ismeros pticos
S( + ) y R(-), El frmaco produce un estado de a nestesia diso-
ciativa caracterizado por catatonia, amnesia y analgesia, con o
sin prdida del estado de vigilia (hipnosis). El frm aco es una
sustancia qumica arilciclohexilamina relacionada con la fcnci-
diclina (PCP), un frmaco con potencial elevado de abuso por
sus propiedades psicoactivas. El mecanismo de accin de la ceta-
mina puede involucrar el bloqueo de los efectos de neurotrans-
misor excitador de membrana, cido glutmico, en el subtipo de
receptor de NMDA (cap. 21). La cetamina es un frmaco muy
lipofllico y se distribuye co n rapidez a los rganos bien pcrfun-
didos, incluidos cerebro, hgado y rin; despus, se clistribuy.e a
tejidos menos perfundidos con metabolismo heptico concomi -
tante, seguido por excrecin urinaria y biliar.
CAPfTUlO 25 Anestsicos generales 437
La cetamina es el nico aneSlsico intravenoso que posee
propiedades anestsicas y analgsicas, as como la capacidad de
producir estimulacin cardiovascular relacionada con la dosis.
La frecuencia cardiaca, presin arterial y gasto cardiaco pueden
aumentar de manera signif"lcaLiva con respecto a lls cifras basa-
les. Esas variables alcanzan un m~ximo en '2 a 4 min despu~s de
la inyeccin intravenosa de una dosis sbita y a continUilcin
declinan lenta mente hasta concentraciones normales durante
los siguientes lOa 20 minoLl cetamina prduce sus efectos car-
diO\'asculares por estimulacin del sistema nervioso simptico
central y, en menor grado, por inhibicin de la recaptacin dl'
la noradrellalinl en terminaciones llerviosas simpticas. Lm au-
mentos en la concentracin de adrenalina y norad renalina plas-
mticas ocurren con rapide7., .2 min despus de una dosis sllbita
intravenosa de cetamina y retornan l conce ntnlciOlleS basales
en menos de 15 min.
La cetam ina au menta de manera notoria el riego sanguneo
cerebral, el consumo de oxgeno y la pre~ill intraaan<":al. A se-
mejanza de los anestsicos voltiles, ste es un frnHlco poten -
ciahnentl' peligroso cuando la presin intracraneal est elevuda.
Si bien la cetamina disminuye lO! frecuencia respiratoria, el TOno
muscular de las vias respiratorias altas se mantiene y suelen COIl -
servarse los renejos de las vas respiratorias.
El uso de cetamina se ha vinculado con desorientacin pos-
operatoria, ilusiones sensoriales y de percepcin y sueiios v -
vidos (los llamados fe nmenos de la urglncia) . El diazcpam
(0.2 a 0.3 mg/kg) o el midazolllm (0.025 a 0.05 Illg/kg), as
como el propofo! (0.5 a 1 mgJkg IV) administrado antes de
la cetamina disminuye la incidencia de esos efectos adversos.
Debido a la alta inc idencia de fenmenos psquicos posopera-
torios vinculados con su uso a dosis alta para la induccin de
la anestesia (1 a 2 mgJkg IV). el uso clnico de cetamina perdi
favorecedores. Sin embargo, la administracin de dosis bajas
de cetamina (0.1 a 0.25 mg/kg IV) en combinacin con otros
anestsicos intravenosos inhalados se ha convertido en u na
alternativa cada vez ms popular en los opioides analgsicos
para disminuir al mnimo la depres in ventilatoria. Adems,
la cetamina. gracias a sus propiedades card ioestimuladoras es
muy til en pacientes geritricos de alto riesgo en choque
cardiognico o sptico. Tambin se utiliza a dosis bajas para la
anestesia externa en combinacin con p ropofol (p. ej., como
parte de una tc nica de cuidados de anestesia vigilados, vase
en el recuadro: Cuidados de sedacin y anestesia vigilados) y
en n ios q ue se someten a procedim ientos dolorosos (como
cambios de compresas en presencia de quemaduras). En u n
esfuerzo por aumentar la eficacia de la cetamina y disminuir
su perfil de efectos secundarios, los investigadores separaron
los ismeros y demostraro n que la forma S( +) posea mayor
potencia anestsica y analgsica. Sin embargo, incluso el isme-
ro S( +) de la cetam ina posee efectos secundarios psicoromi-
mticos. T ambi n se h an compuesto preparados de cetamina
para uso tpico y se supone que so n tiles para al gunos tipos de
dolor artrtico.
 438 SECCi N V Frm acos q ue actan e n el sistema nen'ioso centra l
~:.,~m~I:~S..E.N..T..A..C. .I .O..N..E.S...D..I. 5. .P..O."O.:."~.1".:..L.E..5. .*..........~~
Pa Tentenl: 10. SO, lOO mgfml para inyeccin
Desnu rano
Uquido: 240 mI para inhalacin
[)eJ(med. tomidin l
Paren teraL 100 ~g/ml para administracin IV en solIKin
Dlazllpam
Oral: tabletas de 2, 5, 10 m!!; soludn de 1 mglml y S mglrnl
Oral: comprimi dos de li ~ raci6n prolongada: 15 mg
Rectal: 2.5 , 10,20 mg en gel
Parenteral; 5 mg/ml para inyeccin
Oroperldol
Parenteral: 2.5 rnglml para inyeccin IV o 1M
Enflurano
Liquido: 125.250 mlma nlu laci n
Etomidillto
PaTenternl: 2 mglml para inyeccin
Fospropofol
Parmleral: 35 mg/m l en frasco mpula de 30 mI
Ha lo ta no
Lqu ido; 125.250 mi pilra inhalacin
'V3$(' o;apitl.llo 31 para las presentaciones de agt'ntes opioides l.I:>ado5 en la aneMc;ia_
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Uquido: 100 mI para inhalacin
lorne.,.m
Par~ nteral: 2, <1 mgfm l para in)'ecci6n
Metoh exltal
Parenteral: 0.5, 2.5, 5 ti m polvo parJ. reconstitocin de so]ocin inyectable
Me toxiflurano
Liqui do: 15, 125 mI para inh alaci6n
Midazolam
Parent eral: 1.5 m glm l par a in )'ecci6n en fra scos mpula de 1. 2. 5 Y
10m l
Oral: 2 m gJ ml en jarabe para nios
xido nitroso (gas, surtido en tanques azules)
Propafo l
Parenleral: 10 mg/m l para inreccinlV
Se \loflurano
Liquido: 250 mi para inhalacin
riope ntal
Parenteral: pol\'o para reconstituci6n, 20, 25 mglml para In)'ecci6n IV
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Anestsicos locales
Bertram G. Katzung, MD, PhD
YPau) F. White, PhD, MD
CASO CLNICO
Vna m ujer de 25 aos es llevada por la polica a un departamen -
to de urgen cias con una herida superficial en la cara de 5 cm
despues de una pelea call ejera. Su herida an estaba sangrando
pero parece limp ia. Despus del lavado y la aplicacin de pre-
sin, la hemorragia se detiene y se planea el cierre de la herida
La percepcin de dolor, llamada nocicepcin, puede ser dismi-
nuida o impedida por frmacos que actan en la periferia, asi
como analgsicos de accin cent ral y anestsicos generales
(como se revi sa en el captulo 25), es mediada por receptores de
las terminacio nes nen'iosas en tejidos perifricos y transmitida
al sistema nervioso central (SNC) por fibras aferentes primarias
con relevo en fibras aferentes secundarias en d irecc in del cere-
bro. La transmisi n puede dismin uirse po r fr macos que actan
sobre d iferentes receptores de neurotra nsm isores o evitarse por
completo por el bloqueo de los conductos del sodio n ecesarios
para la co nduccin en axones de neu ro nas aferentes dentro o
fuera de la colu mna vertebral (fig. 26- 1).
Los anestsicos locaJes bloquean de manera eficaz y reversible
la conduccin de impulsos por axones nerviosos y otras mem-
branas excitables que usan conductos de sodio como medio pri-
mario de generacin del potencia l de accin, p. ej., msculo car-
diaco. En la clfnica, los anestsicos locales se usan para bloquear
la percepcin de dolor desde regiones especifi cas del cuerpo, o
los impulsos simpticos vasoconstrictores hacia ellos. Niemann
aisl en 1860 el primer anestsico local, la cocana, que Koller ' n-
trodujo en 1884 como anestsico tpico oftl mico en la prctica
clnica. A pesar del hecho de que su uso crnico se vinculaba con
depende ncia psicolgica (adiCcin), la cocana se us en clnica
porque fue el nico frmaco anestsico local disponi ble du rante
30 aos. En un intento por mejorar las propiedades clnicas de
la cocana, Einhorn sintetiz en 1905 la procana, que se convir-
ti en el anestsico local predominante durante los siguientes 50
CAP IT U LO
con material de sutura. Qu an('stcsico local Sl'ra adecuado
para ese procedimi ento relativamente breve, en tina regi n
dond e eS dese,lble un blle ll res ultado esttico? Es apropiado
usar un vasoconstrictor?
aos. Despus. se introdujeron nuevos anestsicos locales con el
fi n de disminu ir al mnimo la toxicidad card iaca y la irritacin
hstica local, sistmica y d el SNC, y alcanzar un inicio ms rpi-
do y una duracin ms prolongada de accin. Lfgren sinteti z
la lidocana en 1943, que an se usa con m ucha frecuencia como
anestsico local.
El perfeccionamiento de nuevos frmacos contina porque
es relativamente fc il sintetizar sustancias qumicas con p rop ie-
dades anestsicas locales. Por desgracia, es difcil dism inu ir la
toxicidad de esos compuestos porque los efectos secundarios
frecuentes de los anestsicos locales representan extensiones de
sus efectos teraputicos.
Las nuevas investigaciones de los mecanismos de la toxicidad
raqudea y cardiaca inducida por los anestsicos locales y la iden-
tificaci n de receptores alternat ivos para la analgesia raq ufdea
(p. ej., receptores de opioides, adrcnorreceptores a2 , receptores
NMDA, conductos del calcio de tipo !\ y receptores de adeno-
sina) sugieren que puede ser posible obtener frmacos ms se-
guros en el futuro. Para extende r la duracin de la acci n de un
anestsico local estn en proceso d iversos sistemas novedosos
de ad mi nistraci n (p. ej., polmeros, Iiposomas y suspensio nes).
Una preparacin liposm ica multivesicular de bupivacana, que
est en etapas avanzadas de desarrollo cln ico, puede produci r
un efecto anestsico local que du ra hasta 72 h. Tambin se han
introducido con xito a la prctica clnica los sistemas de ad-
ministracin de anestsicos locales transdrmicos para proveer
analgesia tpica.
439
 440 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

Conductos
do sodio
Calor

Nociceptor aferente
primario perifrico

,inal

Al cerebro

Neurona aferente
secundaria

~IGURA 215- ' Esquema de una neurona aferente primaria mediador~ de dolor, su sinapsls con una ~ferente secundaria en la mdula es pinal y
los Slllos para el control d@ldolor lOCllt Nosemuesrraelcuerpodelaneurona aferente primaria. Se reconocen al menos tres nociceptores: receptores
para cido, lesin y calor. la term inacin nerviosa tambin posee receptores de oploides, que pueden inhibir la generacin del potencial de accin.
El al/M t iene conductos de sodio y potasio (no se muestr<ml, que son indispenr.ables pdra la propagacin del potencial de accin. ~ transmisin
sinptlca Implica la libera cin de sustancia p, un nl'uropptido (NP) y gl utamato, asl como la activacin de sus receptores en la neu ro na secundaria.
los adre norre c epto re ~ al y los rece ptores de o plo ldes regul an el proceso de transmisin.

_ FARMACOLOGA BSICA DE LOS ANESTSICOS LOCALES _. __..__.

Quimica 1 Forma catinica

Casi mdos los frmacos I1 n cstL~ iUJs locales constan de un grupo
lipofilic.:o (p, ej. , un anillo IIromticn) cunecllldo por \lna c.:ade-
na intermedia a travs de lllla unin ester O amida a un grupo
ioniLablc (p. ej ., una amiJu terciaria) (cundro 2fi - l). Adems de
las propiedades fisio l5 gencm1l's de [as molculas, las configura-
ciones cstcrcol[uinucas especficas se ...i nculan con diferencias
en [a potencia de los estcreoismeros (p. !tj., levolmpivacana,
ropivll<.:n fnn) . Los enlaces sler so n ms susceptibles a la hidr-
lisis que los enklces amida, por lo cual los primeros suelen tener
u na du raciln de accin ms b reve.
Los anestsicos locales son bases dbiles}' suden ponerse lila
disposicin en clnica como sales para aumentar su solubilidad
y estabilid;td. En el cuerpo se encuentran como bases sin carga
o cationes. El purcentaje relativo de esas dos formas es regulado
por su pK. }' el pH de los lquidos corporales, de acuerdo con la
ecuacin de Henderson-Hasselbalch:
: pKa - pH
og Forma sin carga
Puesto que el pK, de casi todos los anestsicos locales est
dentro de los lmites de 8.0-9.0, el mayor porcent<lje de los lqui-
dos corporales se encuen tra en la forma con carga catinica a
pH fis iolgico. La forma catin ica es la ms activa en el sitio de
los receptores porque no puede S<llir con facilidad de conductos
ccrntdos. Sin embargo, la forma sin C<lrga es importante para
la penetracin rpida de membranas biolgicas y la produccin
de un efecto cl nico, ya que el receptor de anestsicos locales no
est con facilidad accesible desde el lado externo de la membra-
na celular. Por tanto, los anestsicos locales son menos eficaces
cuando se inyecta n en tejidos in fect ados (acidific<ldos), porque
UIl porcentaje ms pequeo del anestsico local se encuentra no
i o n i7~1do y disponible para la difusin a travs de la membrana
en un ambiente con un bajo pH extracelular.
 CAPfTUlO 26 A nes t!\ims locales 441

CUADRO 26' Estructura y propiedades de algunos anestsicos locales de tipo _ster y amida'

Estructurll Pot.nc~ !PI'O<lIna = 1) Duracin de accin

~ste res

Cocana o O-CH] 2 Intermedia

\\ I

Q-L 4'"

Procalna
HN
0-0 f , ~-O- CH,- CH,-<
C,'_ Bleve

", ,.
- C.H~

Tetracalna
HN
I
-0-0f , ~ - O- CH,- CH-/
' \
Plo!on\laua

"... - ".
Benzo<:ana
,,.-< }-L-".-o<, Slo uso superllclal

-
Amdlls

Udocana 4 Inte rmedia

O c , ,,
f' NH-~-~- N~
- CIIS

'".
Mepivacaloa 0<. 2 lote/medi.

< > "J-Q '", I

Bupivacana,
'",
,. PfolooQada

< ~' "J-Q

levobupivacalna

O<
"...
I

Ropivacaina
,
'", ,. "folt'lll(l'lda

<I "J-Q eIJ ..,

a
O<
J

Articana ,r
~r
I"t",'mtxt; ~
H
NH - C- CH-, NH - Cl H7

S /; I?
C- OCH

'Se dispo ne de ot ros tipos qumicos qu e Incluyen te,es (p"moxlna). c~tO!l" Id iclon in ~ 1 y 1m ~ ,iv~dos de fcnctld ina (fenacalnal.
' No se cuenta con d~!<)I.
 442 SECC iN V Frmacos que actan en el sistema nervioso (entral
Farmacocintica
En el cuadro 26-2 se resumen algunas de las propiedades farma-
cocinticas de los anestsicos locales de tipo amida de uso fre-
cuente. La fa rmacocintica de los anestsicos locales de tipo ster
no se ha estudiado con suficiente profundidad por su rlipida de-
gradacin en el plasma (vida media de eliminacin <lmin). Los
~ anestsicos locales suelen administrarse por inyeccin en la der-
mis y los tejidos blandos alrededor de los nervios. As, la absor-
cin y distribucin no son tan importantes para con trolar el
inicio del efecto como el determinar la velocidad de desaparicin
de la analgesia local y la posibilidad de toxicidad cardiaca y del
SN C. La aplicacin tpica de anestsicos locales (p. ej., transmu-
cosa O transdrmica) requiere la difusin dc la sustancia tanto
para el inicio como para el trmino del efecto anestsico. Sin em-
bargo, la administracin intracavitaria (p. ej., intraarticular, in-
traperitoneal) se vincula co n un inicio ms rpido y una duracin
ms breve del efecto anestsico local.
A. Absorcin
La absorcin sistmica desde el sitio de administracin de un
anestsico local inyectado depende de varios factores que in -
cluyen dos is, sitio de inyeccin, unin del frm aco a los tejidos,
riego sanguneo local de los tejidos, uso de vaso<:o nstrictores
(p. ej., adrenalina) y las propiedades fi sicoquimicas del f rmaco
mismo. La aplicacin de un anestsico local a una zona muy \'35 -
cularizada como la mucosa traq ueal o el tejido que rodea a los
nervios intercostales, produce una absorcin ms rpida y, por
tanto, co ncentraciones sanguneas mas altas que si el anestsico
local se inyecta cn un tej ido con mala irrigacin, como un ten-
dn, la dermis o la grasa subcutnea. Para la anestesia regional
que implica el bloqueo de nervios de gran calibre, las concentra-
ciones sanguneas mximas de anestsicos localcs disminuyen
dc acuerdo con el sitio de administracin en el siguiente orden;
intercostal (mxima) > caudal> epidural > plexo braquial > ner-
vio citico (mnima).
Las sustancias vaso<:onstrictoras como la adrenalina dismi-
nuyen la absorcin sistmica de los anestesicos locales desde el
sitio de inYl':ccin por disminucin del riego sanguneo a esas
ZOIlIlS. Esto es importante para los f.\rm;cos con d uraci n de ac-
cin intermedia o carla, como cocana, lidoca.na y mepivacana
(no as[ [a prilocana).
Pucsto que las concen tracione..~ :\:mguneas disminuycn hasta
30% cuando se a;re8an vasocon strictores a los aI1e st~sicos 10-
c'l l l':.~, la captacin JKlLfOllullocalizada aumenta por la mayor
CUADRO 26 2 Propiedades farm acocinticas de varios anestsicos locales de tipo amida
Tiempo de dlstrlbucln
Agente del SO% (min)
Buplvw;alna 28
lidoca ln. 10
Mepill.caina
I-'..Ioc n",
7
5
Roplv~~lIfla 2l
CI ~ depuraeio!>n; v~ = YQlym en de dlsuiblKin en eq uil ibrio.
concentracin hfstica local en la rcgin de adm inistracin del
frm aco y los riesgos de efectos sistmicos txicos disminuyen.
Cuando se utiliza en la anestesia raqudea, la adrcnalina acta
directamente sobre adreno rreceptores a, que inhiben la libera-
cin de sustancia P (neurocinina-l) y aminoran la descarga de
neuronas sensoriales en la medula espinal para estimular)' pro-
lo ngar la anestesia raqudea inducida por el anestsico local. El
reconocimiento de este hecho ha llevado al uso del agonista-an-
tagonista ~ donidina y el ago nista ~ puro, dexmedetomidina,
para prolongar el efecto anestsico local en el espacio subarac-
noideo )' los nervios perifricos . La combinacin de una menor
absorcin sistmica, una mayor captacin neuronal de anest-
sico local y la activacin 0: 2 por la adrenalina, se encargan de
prolongar el efecto anests ico local hasta en 50%. Los vasowns-
trictores son menos eficaces para prolongar la accin anestsica
de los frmacos ms Iiposolubles, de acci n prolongada (p. ej.,
bupivacana y ropivacana), tal vez porque esas molculas tienen
alt a unin a 105 tejidos. Po r ltimo, la cocana es nica entre los
anestsicos locales porque posee una elevada actividad superfi
cial (tpica) y propiedades simpaticomimticas intrnsecas.
B. Distribucin
Los anestsicos locales de tipo amida tienen dist ribucin am -
plia despus de su administracin intravenosa rpida en solu-
dn. Tambin hay pruebas de que puede ocurri r secuestro en
sitios de almacenamiento lipofilicos (p. ej., grasa). Despus de
una fase inici al rpida de distribucin, que consta de la capta-
cin hacia rganos muy perfundidos, como el ce rebro, hgado,
rin y corazn, se presenta una fase de distribucin ms lenta,
co n captacin a tej idos con buena irrigacin, como el msculo y
tubo digestivo. Como resultado de la vida media plasmtica en
extremo breve de los frmacos de tipo ster, no se ha estudiado
co n gran frecuencia su distribucin histica.
C. Metabolismo y excrecin
Los anestsicos locales se convierten en metabolitas ms hidro-
solubles en el hgado (los de tipo amida) o en el plasma (los de
tipo ster), que se excretan en la orina. Puesto que los anestsi-
cos locales en la forma sin carga se difunden con facilidad a tra-
vs de las membranas lipdicas, ocurre poca o ninguna excrecin
urinaria de su form a neutra. La acidificacin de la o rina favorece
la ionizacin de las aminas terciarias (con pH alcalino) hacia la
forma ms hidrosoluble con carga, 10 que lleva a su eliminacin
ms rpida.
tln d Iiminacin (h) V.... (LI el (L/minI
3.5 72 0 .47
1.6 0.95
"
1.9
1.5
"
261
0.78
2.84
'.2
" 0.44

Los anestsicos locales de tipo ster se hidrolizan co n gran
rapidez en la sangre por accin de la colinesterasa de butilo circu -
lante (seudocolinesterasa) con la formacin de metabolitos in -
activos. Por tanto, procana y d oroprocana tienen vida media
plasmtica nmy corta (<1 min) .
El enlace amida de los anestsicos locales es hidrolizado por
las enzimas microsmicas hepaticas del citocromo P450. Hay
variacin considerable' en la tasa de metaboli smo heptico de
los compuestos am dicos individuales, donde la prilocana (la
de metabolismo ms rapido) > lidocana > mepivacana > ro-
pivacaina '" bupivacana y levobupivacana (la de metabolismo
ms lento) . Como resultado, es ms probable que ocurra toxici-
dad por los anestsicos locales de tipo amida en pacientes con
afeccin heptica. Por ejemplo, la vida media de eliminacin de
lidocana puede aumentar de 1.6 h en pacientes normales (lv2'
cuadro 26-2) hasta ms de 6 h en pacientes con hepatopatiagrave.
).Iuchos o tros frmacos usados en la anestesia son degradados
por las mismas isozimas del citocromo P450 y la administrad n
concomitant e de esos frmacos puede hacer lento el metabolis-
mo heptico de los anestsicos locales.
Tambin es de esperar una dismi nuci n de la eliminaci n
heptica de los anestsicos locales en pacientes con decremento
del riego sanguineo heptico. Por ejemplo, la eliminacin he-
ptica de la docana en pacientes anestesiados con productos
voltiles (que disminuyen el riego sanguneo heptico) es ms
lenta que en pacientes anestesiados con tcnicas intravenosas (o
balanceadas).
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
El principal mecanismo de accin de los anestsicos locales es
de bloqueo de los conductos del sodio controlados por voltaje
(fig. 26-2). La membrana excitable de los axones nerviosos, como
la del msculo cardiaco (cap. 14) y los cuerpos neuronales (cap.
21), mantiene un potencial tran smembrana en reposo de - 90 a
-60 mV. Duran te la e.xcitacin los cond uctos de sod io se abren y
la rpida entrada de sodio despolariza con rapidez la membrana
hacia el potencial de equilibrio del io n (+ 40 mV). Como resulta-
do de ese proceso de despolarizacin, los conductos de sod io se
cierran (inactivan) y los conductos de potasio se abren. El flujo de
potasio al exterior repolariza la membrana hacia el potencial
de equilibrio de potasio (casi - 95 m V); la repolarizacin regresa
a los conduclOS de sodio al estado de reposo, con un tiempo de
recuperacin caracterstico que determina el periodo refracta-
rio. Los gradientes in icos transmembrana se mantienen por
medio de la bomba de sodio. Esos fl ujos inicos so n similares a
los del msculo cardiaco, aunque ms simples, y los anestsicos
localeS tienen efectos parecidos en ambos tejidos.
La funcin de los conductos del sodio puede alterarse en va-
rias formas. Las toxinas biolgicas, como batracotoxina, aco-
nitina, veratridina y algunos venenos de escorpin, se unen a
los receptores dentro del conducto e impiden su in activacin, lo
que produce un ingreso prolongado de sodio a travs del con
ducto y la despolarizacin del potencial de reposo. Las toxinas
marin as, tetrodotoxina (TTX) y saxitoxina, bloquean los con-
ductos de sodio por unin a los receptores del conducto cerca de
la superficie extracelular. Sus efectos clnicos simulan un poco
a los de los anestsicos locales (p. ej., bloqueo de la conducci n
sin cambio del potencial de reposo) , aunque su sitio receptor es
".' .
CAPITULO 26 Anestsicos locales 443
bastante diferente. Se puede dife renciar a las neuronas raqudeas
con base en el efC\:to de la tetrodotoxi na sobre neuronas sensibles
y resistentes a TIX. Algunas pruebas sugieren que las neuronas
resistentes a TTX se encargan de la tra nsmisin del dolor y son
sitios efectores primarios d~ los anestsicos locales para prOd\l
cir anestesia raqudea (subaracnoidea). Los anestsicos locales
se unen a los receptores cerca del extremo intracelular del con-
ducto de sodio y lo bloquean de lln:l ll1:lnera dependi ente del
tiempo y voltaje (vase mas adelante). El conducto del sodio h~
sido objeto de clonacin, su estructura ya se caracteriz y d ami-
lisis m utacional permiti la identificacin de partes esenciales
del sitio d" unin de los an cs t~ i(Qsloc(l l es .
Cuando se aplican l~o n cen trado n es progresivamente cre-
cientes de a n es l~sicos locales a una fibra fle rviosa, el umbral de
excitacin aumenta, la conduccin dI!: impulsos dimlinuye y la
velocidad de aumemo del potencial l.k accin declina, la ampb.
tud del potencial de accin decrece, )' por ltimo, se suprime
por completo la capacidad dr: generar un potencial Je accin.
Esos efecto~ progres ivos son resultado J(, hl unin del anestsico
lo<al a cada vez mis conductos de sodio. Si la ;orriente de sod io
se bloquea en una longitud crtica del nervio, ya no es posible la
propagacin a travs de la regin bloqueada. En nervios mieli-
nizados, la longitud crtica es de dos ;\ tres ndulos de RaIlIlt'r.
A la dosis mnima requerida para bloquear la propagacin, el
potenc1en reposo no se altera de manera signifi cativa.
El bloqueo de los conductos del sodio por casi todos los anes-
tsicos locales es dependiente de voltaje y tiempo. Los conductos
en estado de reposo que predo minan en los potenciales de mem-
brana ms negativos, tienen una afi nidad mucho menor por los
anestsicos local es que los conductos activados (abiertos) e in-
activados, que predominan con potenciales de membrana ms
positivos (fig. 26-2). Por tanto, el efecto de una concentracin
determinada de un f rmaco es ms notorio en axones de descar-
ga rpida que en fibras en reposo (fig. 26-3) .
Entre los potenciales de accin sucesivos una porcin de los
conductos del sodio se recupera del bloqueo anestsico Io<al
(fig. 14-9) . La recuperacin de un bloqueo inducido por un f r-
maco es lO a 1 000 veces ms lenta que la recuperacin de los
conductos de la inactivacin normal (como se muestra para la
membrana cardiaca cnla fi gura 144 ). Como resultado, el perio-
do refractario se prolo nga y el nervio conduce menos impulsos
elctricos.
El calcio extraceJular elevado antagoniza en forma parcial
la accin de los anestsicos locales por el aumento en el poten
cial de superficie ind ucido por el calcio en la membrana (que
favorece un estado de reposo de baja afi nidad). Por el contrario,
el aumento del potasio extracelular despolariza el po tencial de
membrana y favo rece el estado de inactividad, 10 que refuerza el
efecto de los anestsicos locales.
Se han identificado varias isoformas del conducto de sodio
y tienen diferentes sensibilidades a sustancias de bloqueo de
conductos, como la tetrodotoxina. Tambin hay pruebas de que
algunos conductos del sod io son m ucho ms sensibles a los
anestsicos locales que los co nductos usuales vinculados con la
transmisin axnica.
Los anestsicos locales tienen efec tos mal comprendidos so-
bre la infl amacin en los sitios de lesin y esos resultados anti-
inflamatorios pueden contribuir a un mejor control del dolor
en algunos sndromes de dolor crnico. A las concentraciones
usadas para la anestesia raqudea, los anestsicos locales pueden
inh ibir la transmisin a travs de la sustancia P (neurocini-
 444 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

A
En reposo Activado InaC1ivado

1
4
Na+ No+ Na+
Fuera Na+ Na+

~m
~~ ~"'"'to,
,conductos
R "'""Mm
rrados abiertos \m abiertos
.- R
Dentro conducto h cerrado Na+
cooducto h abierto

B
111
S1 S1 "
S4 S1 S6

NH, Inactivacin de l pptido COOH

de unin III-IV:
54 +: un idades censoras de voltaje (conducto "h")
(conductos "m")

e Poro

FIGURA 262 Caracteristicas funcional es y estructurales del conducto de Na~ que determinan las interacciones de los anestsicos locales.
A: Esquema del conducto de l sodio en una membrana axnica en reposo (conductos m cerrados, conducto h abierto); estados activado (conductos
m abiertos, conducto h abierto), e inactivado (conductos m abiertos, conducto h cerrado). La recuperacin de un estado inactivado refractario
requ iere el cierre de los conductos m y la abertura del conducto h. Los anestsicos locales se unen a un receptor (R) dentro del conducto y penetran
al mismo a travs de la fs,e de membrana o desde e l citoplasma. B: Disposicin molecular de los seis pptidos de membrana, cuatro de los cuales se
combinan para formar el conducto al rededor de un poro central. Se cree q ue los segme ntos 54 (marcados con signos ' + ") constituyen 105 conductos
m sensibles al voltaje. El pptido de unin que conecta los hexmeroslll y IV acta como conducto h de inactivacin. Los Iones viajan a travs de un
conducto abierto junto con un poro definido en su dimensin ms estrecha por penetracin parcial en la membrana de las cuatro asas extracelu lares
de protenas que conectan SS y 56 en cada dominio. La unin de los anestsicos locales ocurre en los segmentos S6 y en otras reglones de l conducto.
C: Dibujo tridimensional que muestra la configuracin de los cuatro hexmeros alrededor del poro central en la membrana.

ml- I ) y los receptores NM DA y AMPA en las neu ronas afere n-
t('s s('cunda rias (fig. 26-1). erectos que pueden co nLribuir a [a
analgesia alcanzada por su administraci n suba rac no idca. Se ha
demostrado que [os a nestsicos locales tambin bloquean diver-
sos conductos i nicos, incluidos los n icot nicos de acet ikolina
e n la mdula espinal. Sin embargo, no hay pru('bas convincen tes
de que ese mecanismo sea importante para los efectos cHoicos de
los frmacos a corto plazo. L"ls concentraciones A!tns de Anes tc-
sicos locales en el espacio subaracuoideo pueden interferir con
el transporte intraaxnico y la homcos tasia del calcio, lo que
contribuye a la potencial toxicidad raqu idea.
B. Caractersticas de e structura-actividad
de los anestsicos locales
Los a nestsicos locales ms pequei\os y ms po micos tienen
una tasa ms rpida de interaccin con el receptor del condue lo
de sodio. La potencia tambi n tiene correlacin posit iva con la
liposolubilidad, en tanto el anestsico local conserve su fi ciente
h idrosolubi lidad para difundirse hacia su sitio de accin en la
me mbrana neuronal. La lidocaina, procaina y mcpivacaina son
ms hidrosolubles que la tetracana, bupivacaina y ropivacaina.
Estos ltimos frmacos son m s potentes y tienen una duracin
 CAPTUI.O 26 AnEstsicos localES 445

Tiempo __ la actividad respiratoria y el bloqueo residual de nervios auto-

o cin vesical, que origina retencin urinaria}' la necesidad de
'8
u
2 ceptibilidad al bloqueo por anestsicos locales con base en dife-
.@-
~ rencias de tamai.o y grado de mieliniwn (cuadro 26':3). Ante
3 la aplicacin directa de un anestsico local a una raz nerviosa, las
,A
FIGURA 26- 3 Efecto de la actividad repetit iva sobre el bloqueo
de la corriente de sod io producidil por un anestsico local en un ilxn
mielinizado. Se aplic una serie de 25 pu lsos y las corrientes de sodio
resul tantes (deflexiones descendentes) se superponen. Ntese que la
(orriente p roducida por los pulsos disminuy con rapidez del primero al
vi gesimoquinto. El periodo de reposo prolongado despus de estmulos
secu enciales produjo recuperacin del b loqueo, pero pudo reinic iarse
el b loqueo por un tren subsiguiente. nA, nanoa mperios. (Mod ificad. y
"'produc ida con autorizac in de Courtney KR; Mechanism offrequer>eydependent
inhibit;on of sodium cunen!! in frog myelinated nelVe by the lidoc"ine derivative GEA.
J Pha rm ~ co l Exp Ther 1975;195225.)
de accin ms prolongada, anestsicos locales de accin prolon-
gada que tambin se unen ms con ms avidez a las proteinas y
pueden ser desplazados de esos sitios de unin por otros frma-
cos unidos a protenas. En el caso de los frmacos con actividad
ptica (p. ej ., bupivacana), por lo general se puede demostrar
que el ismero S( + ) es un poco ms potente que el ismero R(- )
(Ievobu pi vacana) .
C. Otras acciones en 105 nervios
Puesto que los anestsicos locales son capaces de bloquear
todos los nervios, sus acciones no se limitan a la prdida de
sensibil idad de los sitios de estmulos nocivos (dolorosos).
Aunque puede ser deseable la parlisis motora durante una
intervencin quirrgica, tambin limita la capacidad del pa-
ciente de cooperar (p. ej., pujar) durante la atencin obsttrica
o caminar sin ayuda despus de una operacin ambulatoria.
Durante la anestesia raqudea, la parlisis motora puede alterar
nmicos puede ocasionar hipotensin durante la ambulacin .
El bloqueo autonmico residual tamhin interfiere con la fun -
sondeo vesical.
Las fibras nerviosas difieren en forma significativa en su su~
,.
fibras ms pequeas, B y C, se bloquean primero, seguidas por
otros axones sensoriales, y la [uncin !llotorn es In l tinw ql1e se
hloquea.
1. Efecto del didmetro de la fibra. Los anestsicos locales blo-
quean de manera preferencial fibras pequeas porque la distan-
cia en la que tales fibras pueden presentar propagacin pasiva de
un impulso elctrico es ms corta. Durante el inicio de la anes-
tesia local cuando se bloquean secciones cortas de un nervio,
las fibras de dimetro pequefl.O son las primeras que dejan de
conducir los impulsos elctricos. En llervios nI d iniz.aLlus deben
bloquearse por el anestsico local al menos do~}" de preferencia.
tres ndulos de Ranvier sucesivos para detener la propagacin
del impulso. Por lanto, los nervios mielinizados tienden a blo-
quearse antes que los no mielinizadus del mismo dimetro. Po r
ese motivo, las t1bras preganglionares B se bloquean antes que
las fibras e no mielinizudus, ms pequens, involucradas en In
transmisin del dolor.
2. Efecto de lo frecuencia de descarga. Otro motivo im-
portante para el bloqueo preferencial de las fibras sellSoriule~
proviene directamente del mecanismo de acci11 dependiente
del estado y uso de los anestsicos loca les. El bloq\leo por esos
frmacos es ms notorio con frecuendas ms allas de despo-
larizacin. Las fibras sensorial... s (d ... dolor) tienm tlnll devlldn
velocidad de descarga y una duracin relativamente prolon -
gada del potencial de accin. Las fibras motoras dcscargart a
una vdocidad ms lenta y tiem:n ulla duracin ms breve dd
potencial de accin. Las fibras de Lipo A delta}' e son las fibras
de dh\metro Ims pequel'io que participan cn la tranomil;in del
dolor de aha frecuencia . Por tanto, estas J1bras son bloquead as
antes y con concentraciones menores de IInestsicos 10cIll es qu e
las fibras A alfa grandes.

CUADRO 26-3 Tamao relativo y susceptibilidad de los difere ntes tipos de fibras nerviosas a los anestsicos locales

V. locidad d. S,lmlibilidlld III

Tipo de fibra Funcin Dimetro (11m) Mietlnizacln tondll t tin (mf~) bloqu~

Tipo A

,", Propiocepdn, motora 12-20 Intens~ 70 110 +

Beta Tctil, de presin S- 12 Inten s ~ 30-70 ++

Gamma Husos musculares J.6 Inlensa 15-30 ++

Delta Dolor. temperatura 2-' Intensa 5-25 +++

TipoB Autonmica, preganglionar <3 Ligera 3- 1$ ++++

TipoC

Raz dorsal De dolor 0.4-1.2 Ninguna 0.$-2.3 ++++

Simp(tica Posganglionar 0.3 -1.3 Ningu na 0.7-2.3 ++++

 446 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
3. Efecto d e la paslcln de la fibra ~n ~I haz nervioso. Una
cin;uns!auclu anatmica que a veces crea excepdones a las reglas
antes descrilas del hloqueo nervioso diferencial es la locali7"lcin
de las fibra:. dentro del haz del nervio perifrico. En truncos ner-
viosos sramles. las fibras localizad as de manera circunferencial
son las pri meras que se expnnen al nnestsico local cuando se
adminislra a travs del tejido que circunda al nervio. filias ex-
tn:midades. las tlhms sensoriales proximales se localizan en la
purcin externa dd tronco nervioso, en tanto la inervacin sen-
sorial d istill se localiza en el centro del nervio. As!, durante el
hloq\teo por illtlltracin de un I1ervio gmnde aparece primero
analgeSia sensorial p roximal y desp us se dispersa en direccin
dis tAl cQnfurme el ti:nlltlco pcnclrfl ms con mayor profund idtld
hacia el centro del nervio.
_ FARMACOLOGA CL(NICA DE LOS ANESTSICOS LOCALES
I
Los anestsicos locales pueden proveer analgesia muy eficaz en
regiones bien definidas del cuerpo. Las vas de admi nistracin
usuales incluyen aplicacin tpica (p. ej., mucosa nasal, bor-
d es de heridas [sitiO de incisin]), inyeccin en la vecindad de
termi nacio nes nerviosas perifricas (infiltracin perineural) y
troncos nervio~s principales (bloqueos), as como la inyeccin
en los espacios epidurales o subaracnoideos que rodean a la m-
dula espinal (fi g. 26-4). La anestesia regional intravenosa (el lla-
mado bloqueo de Sier) se usa para procedimientos quirrgicos
breves 60 min) de las extremidades torcicas, plvicas, o am-
bas. Esto se logra por la inyeccin del age nte anestsico en una
vena distal mientras se asla la circulacin de la extremidad con
un torniquete de ubicacin proxim al. Tamb in puede utilizarse
la in(Htracin de a nest~ko local en las fib ras simpticas auto-
nmicas para valorar la participacin del tono simptico en los
pacie ntes con t rastornos vasoespsticos perifricos. Por ltimo,
se puede usar la inyeccin de anestsicos locales en los llamados
puntos desencadenantes para fi nes diagnsticos}' teraputicos
en pacientes con dolor rec urrente que es desencadenado por la
estimulacin tactil.
La seleccin del anestsico local para infiltracin, los bloqueos
nerviosos perifricos y el bloqueo del neuroeje central (raqu-
deo/epidural) suele basarse en la duraci n de accin requerida.
La procana y doroprocana son de accin breve; la lidocana,
mepivacana }' prilocana tienCI\ duracin de accin intermedia;
en ta nto la tetracana, bupivacana, levobupivacalna y ropivaca-
na son anestsicos locales de accin prolongada (cuadro 26- 1).
La artlcana tiene un inicio rpido y una duracin intermedia
de accin que la hacen adecuada para su uso en procedimientos
odontolgicos.
El efecto a nest~icu de los frm,lcos con duraciol1e~ de ac-
cin cort;1 e intermedia puede prolongarse por aumento de la
do::.ig u la adicin d e un agente vasocon;trictur (p. ej ., udrenalina
11 fCII ilefrinu) . El vasoComtrictor hace ms lenta la elimnacin
del anestsico local del sitio de inyeccin. Adems. disminu ye la
concentradn sangunt'il y tal vez la toxicidad ca rd i ova~tJ l ar y
del SNC": dtl (rmaco.
Se puede acelerar el inicio de la anestesia local por la adicin
de bicarbonato de ;od io (1 -2 m i) a la solucin anest;ic.1. Esto
incrementa la cantidad de frmaco en la forma ms liposoluble
(no ionizada). Las inyecciones repe tidas de anestsicos locales
pueden causar prdida de la eficacia (taqu ifilaxia) por acidosis
D. Efectos sobre otras membranas excitables
Los anestsicos locales tienen efectos de bloqueo neuromuscular
di recto dbiles que son de poca importancia clnica. Sin em-
bargo, sus efeclOs sobre las membranas de clulas cardiacas
son dI: mayor importancia clnica}' algunos anestsicos loca-
les se usan con gra n frccuencia como frmacos ant iarrtmicos
(p. ej., lidocaina) (cap. 14) a concentraciones menores que las
(equeridas parn producir bloqueo nervioso. Otros de la clase
amida (p. ej., bupivacana, ropiv3cana), pueden causar arrit-
mi as letales si se alcanzan en forma inadvertida concentracio-
nes plasmticas elevadas.
extracelular. Los anestsicos locales por lo general se comercia-
lizan como sales clorh idrato (pH 4.0-6.0) para llevar al mximo
su solubilidad en agua. Despus de su inyeccin las sales se amor-
tiguan en los tejidos a pH fisiolgico, lo que as provee suficien-
te concent racin de base libre para su difusi n a travs de la
membrana axnica. Sin embargo, las inyecciones repetidas del
anestsico local pueden consumir la capacidad de amortigua-
ci n local de los tejidos. La acidosis resultante aumenta la forma
catinica extracelular, que se difunde poco y causa taquifilaxia.
Es frecuente la taquimaxia con los anestsicos locales en regio-
nes donde hay limitada capacidad de amortiguacin (p. ej., l-
quido cefalorraqudeo).
El embarazo parece aumentar la susceptibilidad a la toxici -
dad de los anestsicos locales. El paro cardiaco que llev a la
muerte a las mujeres en trabajo de parto despus de la admi -
nistracin epidural de bupivacana al 0.75% produjo el retiro
temporal de la concentracin alta de ese anestsico local de
accin prolongada y amplia utilizacin. La introduccin subsi-
guiente de alternativas en teora menos cardiotxicas de la bu-
pivacana (p. ej., ropivacana y levobupivacana) ha sido motivo
de controversia por pruebas que respaldan la mayor seguridad,
que se basa slo en modelos an imales. No se ha definido si la
supuesta mayor sensibilidad a la bupivacana durante el em -
barazo se debe a cifras elevadas de estrge nos, progesterona o
factores que co ntribuyen a una captacin vascular ms rpida
del f rmaco cuando se administra en el espacio epidural a las
parturientas.
La anestesia local tpica se usa a menudo para procedimien-
tos oculares, auditivos, nasales y farngeos. L1 anestesia local
tpica satisfactoria requiere un agente capaz de penetrar con ra-
pidez la piel o las muco.~as y con tendencia limitada a difundirse
lejos del sitio de aplicacin. La cocana, debido a su excelente
penetracin y efecto de vasoconstriccin local se ha usado con
gran frec uencia para operaciones de oturrinolaringologia. La co-
cana es algo irritante y, por tanto, menos usada para procedi-
mientos oftalmolgicos. La preocupacin reciente acerca del
potencial de cardiotuxicidad cuando se combina con adrenalina
ha llevado a casi todos los otorrinola ringlogos a cambiar a una
combinacin form ada por lidocana y adrenalina. Otros fr -
macos usados para anestesia tpica inclu}'en combinaciones de
lidocana-bupivacana, tetracaina, pramoxina, dibucana, ben-
zocaina}' d iclon ina.
 ---- ------ - _.

CAPiTULO 26 Anestsicos locales 447

Espacio subaracnoideo en
el conducto

Bloqueo nervioso paravertcbral

~=------e(~
Basede"':'";;;--"--fi'---tfL,,,
mdula .. ~~1\~

~\\\\"",+--"''''1r---- Filum terminale

Espacio 'P " ~'~7',1

I peridural
il-\\+- --'l'+'- - - Cola de caballo

Espacio

" ,,,doo" "~~-L

Bloqu eo

6""dal
FIGURA 26-4 Esquema de los sitios usuales de inyeccin de anestsicos locilles dentro y alrededor del conducto raquld eo. Cuando se inyectan
anestsicos locales por via extradural, el procedi miento se conoce como bloqueo epidural (o caudal). l as Inye<ciones alrededor de nervios perifricos
se conocen como bloqueos perineurales (p. ej., bloqueo paravertebral). Por ultimo, la inyeccin en el espacio subaracnoideo (p. ej~ lq uido cefa lorra-
qudeo) se conoce como bloqueo raqu deo.

Puesto que los anestsicos locales tienen efectos de estabiliza-
ci n de membranas, se han usado tanto las frm ulas o rales (p.
ej., mexiletina, tocainida) co mo las parenterales (p. ej.,lidocaina
intravenosa) para tratar a los pacientes con sndromes de do-
lor neuroptico, dado que se cree implican descargas rpidas no
controladas de fibra s sensoriales. Los anestsicos locales suelen
usarse como coadyuvantes de la combinacin de un antidepresi -
va trkdico (p. ej., amitriptil ina) y un anticonvulsivo (p. ej., car-
bamazepina) en pacientes con dolor crnico que no responde a
la combinacin de un antidepresivo y un anticonvulsivo. Puede
req uerirse un periodo de una a tres semanas para observar un
efecto teraputico desp us de la administracin de un anestsico
local en pacientes con dolor neuroplico. Los estudios recientes
sugieren que la lidocaina intravenosa puede ser util como coadyu-
vante para d ism inuir el dolor agudo en el perioperatorio. Como
resultado de sus efectos de conservacin de opioides, se ha visto
que el uso de la lidocana intravenosa facilita la recuperacin de
la funcin intestinal y lleva a un egreso hospitalario ms tempra-
no despus de operacio nes abdominales.
Toxicidad
Las dos formas principales de toxicidad por anestsicos locales
son: 1) efectos sistmicos despus de su absorcin desde el sitio de
administracin y 2) neurotoxicidad directa por los efectos locales
de esos frmacos cuando se administran a altas concentraciones en
estrecha proxim idad con la mdula espinal y otros troncos nervio-
sos importantes. Cuando aumentan con rapidez las concentra-
ciones sanguneas de los aneslsicos locales pueden observarse
efectos adversos en varios rganos. aparatos y sistemas importantes.
 448 SECCIN V Frmaco.~ que actan en el sistema nervioso central
A. Sistema nervioso centra l
1. Toxicidad del5NC. Todos los anestsicos locales tienen la
capacidad de producir somnolencia, mareo, trastornos visuales y
auditivos e inquietud cuando alcanzan elevadas concentraciones
plasmticas despus de su absorcin nipida o administracin in -
travascular inadvertida. Un sntoma temprano de la toxicidad
, de los anestsicos locales es el entumecimiento peri bucal y de la
lengua, as como un sabor metlico. A concentraciones mayo res
ocurren nistagmo y contracciones espasmdicas musculares, Se-
guidos por convulsiones tonicoclnicas. Los anestsicos locales
al parecer causan depresin de vas inhibito rias corticales, lo que
asi permite la actividad sin oposicin de las vas neuronales ex-
citadoras. Esta etapa transicional de excitacin no equili brada
(p. ej., actividad convulsiva) es seguida por depresin generali-
zada del SNC.
Las convuls iones por cifras muy altas del anestsico local
en sangre pueden prevenirse por la administraci n de la dosis
I eficaz ms pequea para una analgesia quini rgica adecuada y
I por evitacin de la inyeccin intravascular inadvertida o la in-
yeccin en tejidos con perfusin elevada. C uando se requieren
dosis grandes de un anestsico local (p . ej., para bloqueo de
nervios perifricos ma yores por infiltracin local en operacio-
nes mayores de ciruga plstica), la medicacin preanestsica
con una benzodiazepina parenteral (p. ej ., diazepam o mida-
zolam) provee profilaxis significativa contra la toxicidad del
SNC inducida por los anestsicos lOCales al elevar el umbral de las
convulsiones.
Si ocurren convulsiones es importante prevenir la hipoxemia
y la acidosis. Aunque la adm inistracin de oxigeno no impide la
actividad convulsiva, la h ipcroxemia puede ser benefi ciosa des-
pus de su inicio. La hipercapnia y acidosis pueden d ism inuir
el umbral convulsivo y, por ta nto, se recomienda la hiperventi-
lacin dura nte su tratamiento. Adems, la h ipervent ilacin au-
menta el pH sanguneo, que a su vez disminuye el potasio extra-
celular, accin que h iperpolariza e! potencial transmem brana de
los axones, que favorece el estado en reposo (de poca afinidad)
de los conductos de! sodio, que causa una menor toxicidad del
anestsico local.
Las con vulsiones ind ucidas por los frmacos anestsicos 10-
cules suelen tratarse con anest.~icos intravenosos (p. ej., tipen-
t<il, 1-2 J11glkg, p ropfol, 0.5-1 mg/kg, midaw l<lJ11, 0.03-0.06 mgl
kg). Las manifestaciones m uscu lares de una convulsin pueden
impedirs(' con el uso de un frmaco relajante neuromuscular de
ncd6n breve (p. ej., succlnikolina, 0.25-0.5 mg/kg IV). Dcbe rc-
GllcarM~ que la succinilcolirw. no al1cm las manifestaciones de
actividad convulsiva inducida por los anesTesicos locales en el
SNC. La intubacin traqueal rpida puede prevenir la aspiracin
pulmonar del contenido g strico y facilitar la hipervenlilacin.
2. Cocana. Desde pocas preh i ~lr.:as los nntivos de Per y
Hotil; a han masticado las hojas de la planta indge na Erytll roxylot!
COC/I, fucnte de la cocalna, paro oblener una sensacin de bienes-
ta r y d ism inuir 1;"1 fat iga. Las hojas de coen t;"lmbin se usan para
prcpllrnr un t a fin de prevenir los s[ntomas de la enfe rmedad
de las a l tura ~ (p. ej., cefalea, n usea). Se pueden logra r efectos
intensos en el SNC por aspiracin nasal de polvo de cocana o
el fuma r su baS(' (o "haS(' libre"). La cocai rm se ha convertido
en uno de los frmacos de mayor abuso en el mundo (cap. 32).
Las dosis altas de cocana inhalada o inyectada conllevan todas
las toxicidades del SNC descritas para otros anestsicos locales.
Adems, la cocana puede producir toxicidad cardiovascular
grave, que incluye hi pertensin, arritmias e infarto m iocrdico
agudo.
B. Neurotoxicidad
Cuando se aplican a concentraciones muy altas, todos los anest-
sicos locales pueden producir toxicidad neural directa. La doro-
procana y la lidocaina parecen ser ms neurotxicas que otros
anestsicos locales cuando se utilizan para la anestesia raqudea,
con elevadas concentraciones locales que producen la llamada
irritacin radicular tra nsitoria (o sin tomas neuropt icos). Se ha
sugerido que esa toxicidad es res ultado de la acumulacin de al-
tas concentraciones del anestsico local en la regin de la cola de
caballo de la mdula esp inal (fig. 26-4). Aunque nose ha estable-
cido el mecanismo preciso de esa accin neurotxica, se ha sea-
lado tanto a la interferencia con el tra nsporte axnico, como a la
perdida de la homeostasia del calcio. No ocurre neurotoxicidad
raqudea por bloqueo excesivo de los conductos del sod io.
C. Aparato cardiovascular
Los efectos cardiovasculares de los anestsicos locales son re-
sultado en parte de efectos directos de esos frmacos sobre las
memb ra nas del msculo li so y cardiaco, y por efectos indirec-
tos en el sistema nervioso autnomo. Co mo se describe en el
captulo 14, los anests icos local es bloquean los conductos de
sodio cardiacos y as dep rimen la actividad de un marca pasos
cardiaco anormal y di smin uye n la excitabilidad y capacidad de
conduccin. A concentraciones muy elevadas los anestsicos lo-
cales tambin p ueden bloquear los conductos del calcio. Con la
notable excepcin de la cocana, los anestsicos locales tambin
depri men la contractilidad m iocrd ica y producen dilatacin ar-
teriolar direc ta, que llevan a la hipotensin sistmica. El colapso
cardiovascular es raro, pero se ha comunicado despus de la ad-
ministracin de grandes dosis de bupivacaina y ropivacana en
forma inadvertida en el espacio intravascular.
La cocana difiere de los otros anestsicos locales con respecto
a sus efectos cardiovasculares. El bloqueo d~ la recaptacin de la
noradrenalina por la cocan a produce vasoconstriccin, hiper-
tensi n y arritmias cardiacas. La vasoconstriccin producida
por la cocana puede causar isquemia local y se ha comunicado
ulceracin de la membrana mucosa}' dao en el tabique nasal
en quienes abusan de ella en forma cr nica por esa va. Las pro-
piedades de vasoconstriccin de la cocana se pueden usar en
cl nica para aminorar la hemorragi a de una lesin de la mucosa
o un traumatismo quirrgico en la regin nasofarngea.
Se ha sugerido que la bupivacana puede ser ms cardiotxi-
ca que otros anestsicos locales de accin prolongada (p. ej .,
ropivacana), lo que retleja el hecho de que el bloqueo de los
conductos del sodio inducido por la bupivaca ina eS potenciado
por la du racin prolongada del potencial de accin de las c-
lulas cardiacas en compa raci n con las fibras nerviosas. El ha -
llazgo electrocardiogrfi co ms frecuente en los pacientes con
in toxicaci n por bup ivacana es un ritmo idioventricular lento
con complejos QRS anchos y. en un momento dado, disociacin
electromecnica.
La rean imacin despus de la toxic idad cardiovascular por
bupivacaina es en extre mo dificil, incluso para mdicos ex-
pertos. Estudios recientes sugieren que se p uede usar propofol
para la rean imacin de pac ientes con exposicin aguda a cifras
txicas de bupivacana. E.I ismero (S), levobupi vacaina, parece
tener una menor propensin a la tox icidad cardiovascular que
 CA PiTULO 26 Anestsicos locales 449

b mezcla racmica o el ismero (R) y se ha aprobado para uso
cln ico. Los efectos clnicos de la ropivacana son similares tl
los de la bupivacana, pero la primera se supone vinculada con
un menor potencial de toxicidad cardiovascular. La ropivacal-
na est disponible s610 como el estereoismero (S), que tj"ll"
menor afi nidad inherente por los conductos de sodio cardiacos.
Sin embargo, se ha comunicado toxicidad del SNC y cardiaca
cuando se usan grandes dosis de ropivacana para el bloqueo de
nervios perifricos.
D. Efectos hematolgicos
La administracin de grandes dosis (>10 rnglkg) de prilocana
durante la anestesia regio nal puede llevar a la acumulacin del
meta bolito o-toluidina, un agente oxidante capaz de convertir
la hemoglobina en merahemoglobina. Cuando hay suficien te
metahemoglobina (3 a 5 mgllOO mI), el paciente suele lener
aspecto ciantico y la sangre "de color chocolat;". Auw.jw? son
bien tolerados por individuos sanos los grados moderados de
metahemoglobinemia, la elevacin de la melahemoglobinemia
puede causa r de~()mpensacin en pacientes con enrermedad
cardiaca o pulmonar pre\ia. El trala mlenlO de la mc[ah"rno~
globinemia implica la administrrlcin Intravenosa de un agente
reductor (p. ej., awl de metileno O cido ascrbico), que con
ra pidez tran sforma la metahemoglobina en hemoglobina. '.
E. Reacciones alrgicas
Los anestesicos I()(ales de tipo ester son degradados por dl'rivu~
dos del cido pamaminobenzoico. Esos metaboliros causan las
reacciones alrgicas en un pequeo porcentaje de pacitntes. L1 S
amidas no ~e degradan hasta cido pulIlinobcllzoico y las re-
accio nes a los anestsicos locales de tipo amida son :n exLr~'1J
raras.

RESUMEN Frmacos usados para la anestesia local

A midas
Udocalna Bloqueo d e los cond uctos Dism inuye la velocid ad Operaciones decor'UI duracin Parenteral duracin ]-60 m in con
del sodio y despus bloquea anestesia epidural, raquidea Mlrenallna 2-6 h - Toxiddad:excltacln
la p ropagac in del del SNC
potencial de accin
Bupivacaina Igual que la lidocalna Igual que la li docaln a Procedimientos de duraci n Parenteral - duracin 2-4 h
ms pro lo ngada Toxicidad: excitaci n del SNC
colapso card iovascu lar

Prikxana, ropiV(J(a(na, mepivacana, levobupivocalna: como la bupivacolno

I!!Ul!res
Procan a Como la lidocaina Como la lidocana Procedimientos muy breves PareflTeral duracin 15-30 min - con
adrenalina 30-90 min
Toxicidad: como la lidocaina

Cocaina Igual que la5 anteriores tgual que la an terior Operaciones que requieren Tpica o parenteral duracin
tambin t iene efectos una alta actividad superficial y 1-2 h Toxicidad: excltacin del SNC,
simpaticomimticos va'iOConstriccl6n convulsiones, arritm ias cardiacas,
hlpertensi6n. apop leja

Tetrawina: usada para anestesia raqvidea. epidural;duracin de 2 a 3 h

 450 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
:'' :I"~ s E N T A e ION E S
Parenlcral: al 4% ron adn:Ilal ina :IOO 000
o I S POLI.: " :" :
Benlocana
Tpica: crema, al:;, 6%, gde$ al S-lO%. ungentos al 20%, lodn al 0. 8%.
, locin en lquido 20%, nebulizado 20'11>
Buplvacalna
Parenteral: al 0.25, 0.5. 0.75% para inyro:in; al 0,25, 0.5 Y 0.75% COH
adrenalina 1:200 000
Cloroprocaina
Parenteral: al 1,2, 3'16 para in)'cin
Coulnll
Tpica: lolu cio nes regular y viscosa de 40. 100 mg/ml; 5, 25 g en polvo
Dibuc;lIlna
Tpi(a: llngento al 1%
Dicl on ina
I Tpic: SCllucin al 0.5, 196
I Levobupivacalna
Pan:nt .. ral: 2.5, S, 7.5 mgfmJ
Lidoca[na
!'arenteraL al 0.5, 1, 1.5, 2, 4% para io)'cccin; al 0.5, 1, 1.5, 2% con
adrenalina 1:200 000; al 1, 2'11. con adren ali na 1:100000, al 2'11.
ton adrenalina 1:50 000
Tpica: ungii~ntos al 2.5, 5%; t rema al n,s, 4%; gel al 0.5, 2.5%; Ii.o1UtiO -
nes al 2, 2.5, 4%; 23, 46 mg en parche de 2 cml
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hI:":"~'",
Parche: Iidocalna al 3% m, hidrooortisona al 0.5%
(y
lidocana y bupivacaina combinadas
Parenlcral: 10 mst ml de lidocal"a ms 3.75 mg/m l de bupivacalna para
, iny<:In
lidocalna y prilocalna, muela eut 'ctica
Tpica, lidocalna a.I2.5% m~ prilocana al 2.5%
Mepivacaina
Parenteral: 1, 1.5, 2, 3% para inyeccin: 2% con kvoMrdcIin 1:20000
Pramol!lna
Tpica: crema all %, locin, aC'Tosol)' gel
Prilocalna
Parenleral, al 4'16; al 4" con adrenalina
Procarna
Parenlcral, 1, 2, 10% para illyeccin
Proparaca!na
Solllcin al 0.5% para IlSO oftlmico
Ropivacalna
Parenlcral: soJllcin al 0.2, 0.5, 0.75, 1.0% para inyeccin
Tetracafna
Parcnteral: al 1% paTa inyeccin, al 0.1, 0.3% con solucin de dextrosa
al 6% para ancstt"Sil raqudea
Tpica: ungento al 1%: solucin (oftlmi ca) al 0. 5%; crema al l, 2%;
$Olutin al 2% para nariz y garganta; gel al 2%
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Relajantes
del msculo estriado
Paul F. White, PhD, MD
YBertram G. Katzung, MD, PhD
Los frmacos que afectan la fundn del msculo estriado inclu -
yen dos grupos teraputicos diferentes: aquellos usados durante
procedim ientos qui rrgicos y en la un idad de cuidados intensi-
vos (UCI) para producir parlisis muscular (p. ej . bloqueadores
ne uromusculares), y los usados para disminuir la espasticidad
en una diversidad de tr:lstornos dolorosos (p. ej ., espasmollti -
cos). Los frmacos bloqueadores neuromusculares interfie ren
con la transmisin en la placa termi nal neuromuscular y carecen
de actividad en el sistema nervioso central. Estos compuestos
se usan principalmente como coadyuvantes durante la anestesia
general para facilitar la intubacin traqueal y hacer ptimas las
condiciones quirrgicas al mismo tiempo que se asegura una
"entilacin adecuada. Los frma cos en el grupo de espasmoH-
ticos por 10 general se han denominado relajantes musculares
"de accin central" y se usan principalmente para tra tar el do-
lor dorsal crnico y los trastornos de fibrom ialgia. Tam bin se
incluye en este capitulo el dan troleno. un espasmoltico que no
tiene efectos centrales significativos y se usa principalm ente
para tratar una complicacin ra ra relacionada con la anestesia.
la h ipertermia maligna.
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Antecedentes
Durante el siglo XVI explorado res europeos encontraron que los
nativos de la cuenca del ro Amazonas en Sudamrica usaban el
curare como veneno para las flechas. que producia parlisis del
msculo estriado, para sacrificar an imales. El compuesto activo.
d-tubocurarina, y sus derivados sintticos modernos han tenido
una influe ncia importante en la prctica de la anestesia}' la ciru -
ga yhan mostrado utilidad para la comprensin de los mecan is-
mos bsicos involuc rados en la transmisin neuromuscular.
Funcin neuromuscular normal
El mecanismo de la tra nsmisin neuromuscular en la placa mo-
tora terminal es similar al descrito para los nervios colinrgicos
C APIT U LO
'.
preganglionares en el captulo 6. La llegada de un potencial de
accin al extre mo terminal de un nervio motor cau sa la entra-
da de calcio}' emisin del neurotra nsmisor, acetilcolina. que se
difunde a travs de la hendidum sin ptica pam activar a los re-
cepto res nicotnicos localizados en la placa motora terminal de
un msculo. Como se seal en el capitulo 7, el receptor NM del
adulto est compuesto por cinco pptidos: dos a, uno P. uno y
y uno & (6g. 27- 1). La un in de dos molculas de acetilcolina a
los receptores en las subun idades C( - ~ y O-C( produce la abertura
del conducto. El movimiento subsiguiente de sodio y potasio se
vincula con una despolari1.adn gradual de la membrana de la
placa te rmi nal (fig. 27-2). Este cambio de voltaje se denomina
potencial de la placa motora terminal. La magnitud del poten-
dal de la placa terminal tiene relacin directa con la cantidad
de acetilcolina liberada. Si el potencial es pequeo, la permeabi-
lidad }' el pOlendal de la placa terminal regresa n a lo normal
sin propagacin de un impulso desde dic ha placa hasta el res-
to de la membrana muscular. Sin embargo. si el potencial de la
placa terminal es grande. se despolariza la membrana muscular
adyacente y se propaga el potencial de accin por toda la fibra
muscular. A continuacin se in icia la contraccin muscular por
acoplamiento de excitaci n-co ntracci n. La acetilcolina libera-
da es eliminada rpidamente de la regin de la placa terminal
por d ifusi n y destruccin por la acetilcolinesterasa, una enzima
local.
Se encuentran al menos dos tipos adicionales de receptores
de acetilcolina dentro del aparato neurornuscular. Uno se ubica en
la termi nal axnica motora presinptica }' su activacin movili-
za una cantidad de transmisor adicional para su emisin subsi-
guiente median te el transporte de ms vesculas de acetilcolina
hacia la membrana sinptica. El segundo tipo de receptor se en -
cuentra en las clulas circu ndantes a la unin y no panicipa nor-
malmente en la I'ransmisin neuro m uscular. Sin embargo. bajo
ciertas condiciones (p. ej . inmovilizacin prolongada. quema-
duras trmicas) esos receptores pueden proliferar lo suficiente
para mod ifi car la transmisin neuromuscular subsiguiente.
Puede ocurrir parlisis }' relajacin del msculo estriado
por interrupcin de la funcin en varios sitios de la va, desde
el sistema nervioso central (SNC) hasta los nervios somticos
451
 452 SECCI~ V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
M4
B N,'
Interior
N,'
FIGURA 27- ' El receptor nicotfnico de acetilcolina del <1dulto
(nAChR) es una proten<1 int rnseca de la membran<1 con cinco ~ubunlda
des distintivas (tl!3vl. A: esqu ema de una de las cinco subunidad e5 del
AChR en la superficie de la pla ca te rmin al del msculo de mamfero adul-
to. Cada subun idad contiene cuatro dominios helicoidales sealados
como M 1 a M4. Los dominios M2 revi sten el poro del conducto. B: esque-
ma de nAChR co mpleto. Los extremos N de dos subunid<1des cooperan
para forma r dos bolsas de unin d istintivas para la acetilcolina (ACh).
Esas bolsas se ubican en las interfa5es en tre subunidades 0.-1} y &-0'..
_ FARMACOLOGIA BSICA DE LOS AGENTES
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES
Qufmica
Todos los bloqueadores neuromusculares disponibles tienen
simili tud estructural con la acetilcolina . Por ejemplo, la succi -
n ilcolina corresponde a dos molculas de acetilcolina u nidas
en sus extremos (fi g. 27-3). A diferencia de la estructura li neal
n ica de la succin ilcolina y otros agen tes despolarizan tes, los
no despolarizantes (p. ej., pancuron io) ocultan la estructura de
mielinizados, las termi nales de nervios motores no mielinizadas,
los receptores n icotnicos de acctikolina, la placa mot()ra termi-
nal, la membrana muscular y el aparato contrctil intracelular
muscular.
El bloqueo de la funcin de la placa terminal se puede lograr
por dos mecanismos bsicos. El bloqueo farmacolgico del ago-
n ista fi siolgico, acetilcoli na, es caracterstico de los fa rmacos
blogueadores neuromusculares antagonistas (p. ej., bloqueado-
res neuromusculares no despolarizan les). Esos f rmacos impi-
den el acceso del transmisor a su receptor y, por tanto, evitan
la despolarizacin. El prototipo de este subgrupo no despolari-
zante es la d-tubocurarina. El segundo tipo de bloqueo puede
producirse por un exceso de un agonista despolarizan te, como
la acetilcolina. Este efecto al parecer paradjico de la acetilcoli-
na tambin se presenta en el receptor ganglionar nicotinico de
acetilcolina. El farmaco bloqueador despolari7.ante prototipo es
la succinilcolina. Se puede producir un bloqueo despolarizante
similar por la acetilcolina misma cuando alcall7.a concentracio-
nes locales altas en la hend idura sin pl ica (p. ej., por intox ica -
cin con el inhib idor de colinesterasa) }' por la n icotina y otros
agonistas nicotinicos. Si n embargo, el bloqueo neuromuscular
producido por frma cos despolarizan tes diferentes a la succi-
nilcolina no puede controlarse de manera precisa y carece de
utilidad clnica.
"'60
!tr~:i;~~:~~j!~~~~:
--.::-- --:::--==----_ ._~::::~--
--_.
FIGURA 27- 2 Representacin esq uemtica de la unin neuromus-
cu lar. ACh, acetilcolin a; AChE, acetilcolinesterasa; JF. pliegues de unin;
M, m itocond ria; V, vescula de transmis in. (R""rodllcid~ co n a ~tor izacin de
Dfadllmn 08: Myastllenia g ravit oN Engl J Med 1978;298:115.)
"doble acetilcolina" en uno de dos tipos de sistemas de anillos
semirrgidos voluminosos (Ag. 27-3) . Las dos principales [ami
las de frmacos bl oqueado res 110 despolarizan tes, los derivados
de isoquinolina y esteroides, se muestran en las figur as 27-4 y
27-5. O tro rasgo comn a todos los bloqueadores neuro m us-
culares de uso actual es la presencia de u no o dos n itrgenos
cuaternarios, lo que los hace poco liposolubles y limita su in -
greso al SNC.
 CA PiTULO 27 Relajantes del n1scul() estriado 453

el ri n por lo general tiene n vidas med ias ms prolollWRlas, lo

que lleva a una mayor duraci n de accin (>60 min). Los frma -
cos diminados por el h gado tienden a presentar vidas medills y
du raciones de accin ms brevt'S (cuadro 27-1). TuJos los rela-
jantes musculares t'sleroideos se degr.l.dan hasta sus productos
Acetllcolin a 3- y 17- hidroxi o 3, 17-dihid roxi en el hgado. Los melubolitos
3-hidroxi por lo general tienen 40-80% de 11\ potem:il\ del fnna -
co o riginal. Bajo circunstancias normales no se fo rma n metabo
o CH J
litos en cantidades suficientes p:lm producir un grado significativo
11 1
CHZ-C - O-CH 2-CH z-'-N-CH 3 de bloqueo neuromusculllr dura nte o despus de la anestesia. No
1 obstante, si se administra d com puesto original durante varios
eH, das en la UCl, el metabolito 3-hidroxi se puede acumulllr)' GIlI -
o CH J sar parlisis du radera, porque tiene una vida media ms pro-
11 1 longada que el compuesto original. Los metabolitos resta ntes
CH2-C - O - CH2 - CH2 - +i - CH 3 poseen mnimas propiedades de bloqueo neu romuscular.
Los relajantes musculares cstcroideos de accin intermedia
eH,
(p. ej., vecuron io y rocuro nio) tienden a ser ms depel1dit!l1 les
Succinil coli na de la tacrecin biliar o el metabolismo heptico pllnl su el imi-
naci n. Estos relajantes musculares se usan ms a menudo en
clnica que los de accin prolongada de base esteroidea (p. ej.,
eH,
1 pancuron io, pipecuro nio).
C=O Se introdujo recientemente, en el decen io de 1990, un agente
1 no despolarizante esteroideode accin muy breve (rapacuronio)
o para la intubacin en secuencia r pida e induccin de aneste-
eH,
sia, pero fue retirado por el fabricante debido a preocupaciones
acerca de complicaciones de las vas respiratorias que ponen en
riesgo la vida.
El atracurio (fig. 27 -4) es un relajante musc ular no despola-
H
rizante de tipo isoquinolina de accin intermedia. Adems del
metabolismo heptico. el atracurio es inaCl ivado por una fo rma
H de fragmentacin espontnea conocida como eliminacin de
Hormann. Los principales productos de fragmen tacin son la
Pancuronlo laudanosina y un cido cuaternario relacionado, ninguno de los
FIGURA 27- 3 Relac in estructura l de la succinilcolina, un agente cuales posee propiedades de bloqueo neuromuscular. La lauda-
despolarizante, y el pan curonio, un agenl e no despolarizante, con la nosi na es de frag mentacin lenta por el hgado y tiene una vida
ac etilcolina, el transm isor neuromuscu lar.la succinilcolina, original- media de eliminacin ms prolongada (p. ej., 150 min). Atravie-
mente llamada diaceti lcol ina, corresponde tan slo a dos molculas de sa con facilidad la barrera hematoenceflica y sus concen tracio-
acetilcolina enlazadas por grupos de acetato de metilo. El pancuronlo nes sanguineas altas pueden causar convulsiones y un aumento
pu ede considerar5e como dos molculas similares a la acetilcolina (mar-
del requerimiento de anestsicos voltiles. Du rante la anestesia
cadas en color) orientadas sobre un ncleo esteroideo.
quir rgica las cifras sanguneas de laudanosina por lo general
van de 0.2 a 1 )lg/ml; sin emba rgo, pueden rebasar 5 )..lg/ml con
las inyecciones prolongadas de atracurio en solucin Cil la ver.
Farmacocntica de los agentes El atracurio tiene varios estereoismeros y el potente iSme
bloqueadores neuromusculares ro cisatracurio se ha convertido en uno de los relajantes mus-
culares de uso ms frecuente en la prctica clnica. Aunque el
Todos los frmacos bloqueadores neuromuscu lares son com -
cisatracurio se parece al atracurio, tiene menos dependencia de
puestos altamente polares e inactivos por va oral; deben admi -
la inactivacin heptica, produce menos laudanosina y co nlleva
nistra rse por va parente raL
m enos probabi lidad de liberar histamina. Desde la perspectiva
c\fnic:l, el cisatracurio tiene todas las ventajas del atracurio con
A. Frmacos relajantes no despolarizantes pocos efectos secundarios. Por ta nto, el cisatracurio ha sustitui -
La velocidad de desaparicin de la sangre de un age nte bloquea- do en gran parte al atracu rio en la prctica clnica.
do r neuromuscula r no des polarizan te se caracteriza por una r- El mivacurio, otro compuesto isoquinolnico, tiene la ms
pida fase de distribuci n inicial, seguida por una ms lenta de breve duraci n de accin de todos los relajantes ncuromuscula-
eliminacin. Los bloqueadores n euromusculares estn allam en- res no despolarizantes (cuadro 27-1) . Sin embargo, su inicio de
te ionizados, no cruzan con facilidad las membranas cel ulares y accin es significativamente ms lento que el de succin ilcolina.
no se unen con gran afi nidad a los tejidos perifricos. Por tanto, Adems, el uso de una dosis mayor para acelerar el inicio de su
su volumen de distribucin es apenas ligeramente mayor que el accin puede conllevar una liberacin intensa de histamina, con
sanguneo (80- 140 mlJkg). hipotensin, rubor y broncoespasmo. La depuracin de mivacu-
La duracin del bloqueo neurom uscular producido por los rio por la colinesterasa plasmtica es rpida e independiente del
frmacos relajantes no despolarizan tes tiene fuerte correlacin hgado o el rin (cuadro 27- 1). No obstante. puesto que los pa-
con su vida media de elim inacin. Aquellos que se excretan por cientes con insuficiencia renal a menudo tienen cifras disminui-
 454 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

HO

.
Tubocurarln a

C
H
,aCQ 1 1 QQOCH' I
N"
a
;~H2CO(CH21sOCCH~
a

N"
I
CH30 :::::-.. \ I h OCH3

(YCH
, CH3 H3C

H~

CH,a~ OCH 3
~OCH3
eCHa
Atracurl o

CH,ay? I
+N
fHa
o o
CH\
O:)OCH,
N+
I
CH30:::::"" \ 11 11 I hOC H3
CH 0 CH {CH2hOC(CH2J2CO(CH21:3 CH OCH
3 2 2 3

CH3a~CH' CHPQOCH
'
eCHa DCH 3

Doxacurio

FIGURA 27-4 Estructuras de algunos frmacos bloqueadores neuromusc ula res de t ipo isoquinolina. Estos ilgentes son relajantes musculares no
despolarizantes.

das de col inesterasa plasmtica, la breve duracin de accin del
m ivacurio puede prolongarse en aquellos con alteracin de la
funcin renal. Aunque el mivacurio ya no tiene uso clnico am-
plio, el gantacurio, un relajante m uscular no despolarizanlc de
tipo isoquinolina de accin ul tracorta se encuentra actualmente
en estudios clnicos de invesligacin de fase 1Il. Este novedoso
compuesto tiene un inicio ms r4pido y una breve du racin de
accin.
B. Frmacos relajantes despolarizantes
Ln duracin de accin extremadamente breve de la succinilcolina
(S - ID min) se debe a su rpida hidrlisis por la buririlcolineste-
rasa y la seudocolinesterasa en el h gado yel plasma, respectiva-
mente. El metabolismo por la colinesterasa plasmtica es la va
predominante para la eliminacin de la sucdnilcolina. Puesto
que la succin ilcolina se degrada ms rpido que el mivacu rio,
su duracin de accin es ms breve (cuadro 27-1). El mctabolito
principal de la succinilcolina, SUCCinilmonocolina, se fragmenta
rpidamente hasta cido sucdni co y colina. Debido a que la co-
linesterasa plasmtica tiene una enorme capacidad de hidrlisis
de la succinilcolina, slo un pequeo porcentaje de la dosis o ri-
ginal intravenosa alguna vez alcanza la un in neuromuscular.
Adems, hay poca colinesterasa plasmtica, si acaso, en la placa
motora terminal; un bloqueo con succi nilcolina se termina por
su d ifus in lejos de la placa te rminal h acia el liquido extrace[u-
lar. Por tanto, las cifras circulantes de colinesterasa plasmtica
intl uyen en la d uracin de accin de la succinilcolina, ya que
determinan [a cantidad del frmaco que alcanza la placa motora
terminal.
El bloqueo neuromu scular producido por la succi nilcolin3 y
el mivacurio puede prolongarse en pacientes con una varia n-
te gentica anmala de la colinestcrasa plasmtica. El mmero
de dibucana es una medida de la capacidad de un paciente de
fragmentar la succinilcolina y se puede utilizar para ident ificar a
individuos en riesgo. Bajo condiciones estandarizadas de prue-

H
Pancuronio
H despolarizan tes.
Vecuronlo
Plpecuronlo
, placa motora terminal y esto, a su vez, se extiende a las mem-
H
Rocuronio
FIGURA 27-5 Estructuras de los frmacos bloqueadores neuro-
musculares @ st@roid@()s(@1 ncl@oesteroid@Qs@mu@stra@n col or).Estos
ag entes so n relCljantes neu romusc ula res no despolarizantes.
ba, la dib ucana inhibe a la enzima normal en 80% y a la enzimo
anormal en slo 20%. Se han identificado muchas variantes ge-
nticas de la colinesterasa plasmtica, aunque las relacionadas
con la dibucana son las ms importantes. Dada la rareza de esas
variantes genticas, las pruebas de colinesterasa plasmtica no
son un p rocedimiento clnico sistemtico.
Mecanismo de accin
Las interacciones de los frmacos con el receptor de acetilcolina-
cond ucto de la placa terminal se han descrito a nivel molecular.
~ --
CAPITULO 27 Relajantes del msculo estriado 455
En la figur a 27-6 se ilustran varias formas de accin de los fr -
macos en el receptor.
A. Frmacos relajantes no despolarizantes
Todos los frmacos bloqueadores neuromusculares en uso actual
en E~tados Unidos, excepto la sllccinilcolina, se clasifican como
agentes no despola rizantes. Aunque ya no tiene uso cllnico, la
d-tubocurarina se considera el prototipo de bloqueador neuro -
muscular. Cuando se administran pequeilas dosis de un relajan-
te muscular no despolarizante, actan predominantemente en
el receptor nicotnico por competencia con la acetilcolina. Los
relajantes no despolarizantes menos potentes (p. ej ., rocnronio)
tienen el inicio ms rpido y una duracin de accin ms breve.
En grandes dosis los frmacos no despolarizantes pueden entrar
al poro del conducto inico (fig. 27 -1) para producir un bloqueo
motor ms intenso. Esa accin debilita an ms la transmisin
neuromu5cular y disminuye la capacidad de los inhibidores de
acetilcolinesterasa (p. ej., neostigmina, edrofonio, piridostig-
mina) de antagonizar el efecto de los relajantes musculares no
Los relajantes no despolarizantes tambin bloquean los con-
ductos de sodio presinpticos. Como resultado de esa accin,
los relajantes musculares interfieren con la movilizacin de
acetilcolina en la terminacin nerviosa. Una consecuencia de la
naturaleza superable del bloqueo postsinptico producido por
relaj antes musculares no despolarizantes es el hecho de que la
esti mulacin tetnica, por liberacin de una gran cantidad de
acetikoli na, es seguida por una facilitacin transitoria de la fuer-
za de contraccin (p. ej., alivio del bloqueo). Una consecuencia
cln ica importante de este principio es la reversin del bloqueo
residual por los inhibidores de la colinesterasa. En el cuadro 27-2
Yla fi gura 27 -7 se resumen las caractersticas de un bloqueo neu-
romuscular no despolarizante.
B. Frmacos relajantes despolarizantes
1. Bloqueo de fase I (despolarizanteJ. La succinilcolina es el
llnico frmaco bloqueador despolarizante clnicamente til. Sus
efectos neuromusculares son similares a los de la acetilcolina,
excepto que la succinilcolina produce uno ms prolongado en
la unin mioneural. La succinilcolina reacciona con el receptor
nicotnico para abrir el conducto y causar despolarizacin de la
branas adyacentes y causa contracciones de las unidades moto-
ras musculares. Datos de registro de un solo conducto indican
que los bloqueadores despolarizantes pueden entrar al conducto
para producir una prolongada "fluctuacin" de la conductancia
del ion (fig. 27-8). La succinilcolina no se degrada eficazmente
en la sinapsis, por lo que las m embranas se mantienen despo-
larizadas y no responden a impulsos subsiguientes (p. ej., un
estado de bloqueo despolarizan te). Como el acoplamiento de
excitacin-contraccin requiere la despolarizacin de la placa
("recebado") y la descarga repetitiva para mantener la tensin
muscular, se presenta parlisis flcida. A diferencia de los f r-
macos no despolarizantes, este bloqueo llamado de fase I (des-
polarizan te) aumenta, en lugar de disminuir, por la accin de los
inhibidores de colinesterasa.
En el cuadro 27-2 Yla figura 27-7 se resumen las caractersti-
cas de un bloqueo neuromuscular despolarizante.
2. Bloqueo de fase ti (desensibilizacin). Con la exposicin
p rolongada a la succinilcolina, la despolarizacin inicial de la
----- ----
 456 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

CUADRO 27-1 Propiedades farmacocinticas y farmacodinmicas de los agentes

bloqueadores neuromusculares
Depuracin Duraclrl aproximada Polencia apt"oximada con
Frmaco Eliminacin (mlfkgfmln) de accin (mln) relacin illillubocuTarina

~rivados de isoquinolina
, Atracurio Espontnea' 66 20-35 1.5

Ci~tracurlo Predominantemente espontnea 5-6 25-44 1.5

DO)(3curio Renal 2.7 >35 6

Metocurlna Renal (4Q%) U >35 4

Mivacurio Plasmtica ChE' 70-95 10-20 ,

Tubocurarina Rena l (40% ) 23-2.4 >50

Derivados esleroideos

Pancuron io Rena l (80%) 1.7-1.8 >35 6

Pipecuronio Renal (60%) y heptica 25-3.0 >35 6

Rocuronlo Heptica (75-90%) Yrenal 2.9 20-35 o.,

Vecuronlo Heptica (75-90%) Y renal 3-5.3 20-35 6

Agenle du polariunte

5uccinllcolina Plasm tica ChE2 (1 00%) "00 <, OA

' Hidrlists .,.,zimtka y no enriml i(a de los ..nl"(H 61H.

' Bl.lti~ i tco l l nest .. ra<a Ise ud o<oli ne,te rasa ).

. . Agonista

~
~
Cerra do Abierto
normal norm al

. . . . Bloqueador no . . Bloqueador
despolarizante despolarizan te

".-""

Cerrado Abierto
bloqueado bloqueado

FIGURA 27-6 Esquem a de las Interacciones de los frmaco s con el receptor de aceti lcol lna sobre el co nd ucto de la plac a termi nal (la s est ructuras
son puramente simblicas). Anlbll: la accin del agonistol normal, acetilcolina. para la abertura del co nducto. Abajo, a la izquierda: se muestra un
bloqueador no de~pola r iza nte, p. ej .. rocuronio, que Impide la abertura del conducto cua ndo se une al receptor. Ab<ljo, a la derecha: un bloqueador
despolarizante, p. ej., $uccinilcollna, ocupa el receptor y bloquea el conduct o. Se evita el cierre norma l de la ent rada del condu cto y el bloquea dor
puede moverse m s rpi damente hada el interior y exterior del poro. Los bloqueadores despolarizant es pueden desensibilizar la placa term ina l al
ocupar el receptor y causa r despolarizacin pef5istente. Puede ocurrir un efecto adicional de los frmacos en el cond ucto de la placa terminal a travs
de cam b ios en el ambilo d e lipldos que lo rodean {no se mues tran }. Los anestsicos generales y los alcoholes pueden alterar la tra nsmisin
neuro muscular pur este mecanismo.
 CAPfTUT.Q 27 H.daja ntes cid m~culo estriado 457

CUADRO 27-2 Comparacin de un relajante muscular no despolarizante usual (rocuronlo)

y un relajante muscular despolarizante (succinllcolina)

Succinilcolin,

Rocuronio Fase I F"J~II

Administracin de tubocurarlna Aditiva Antagon ista Aum~ntada '

Administracin de succinilcolina Antagonista Aditiva Aumentada'

Efe<to de la neost lgmina Antagonista Aumen tada' Anlagonist;

Efecto excitador Inicial sobre el Ninguno Fascicul~ciolles Ninguno

msculo estriado

Respuesta a un estimulo tetnico No sostenldil (desv,medda) Sostenlda 2 (no desvanE'(lda) No sostenida (desvanecida)

Facilitacin postetnica Si No s;
Velocidad de recuperilcin 3O-60 mln J 4-8 min ;-20 min'
- -- - --
'No st labe $i esta inte raccin e l ~u i ti~. O si n"r9i~~ (! uper"d i! Iv~ 1.

'la ampl"ud ",t,j disminuid... p .... o I.a resptle sta e' _tenida.
'La W'IocId.ld depende (le liI dosis y de lO {ompl~lo ~I bloqu~ neuromUS(ular,

placa terminal dism inuye y la membra na se repolar iza. A pe-
sar de esa rcpolarizacin, la memb rana no p u ed e despola r iza rse
nuevamente con facilidad porque est clesensibilizada. No se co-
noce po r completo el mecanismo para esta fase de dcsensibiliza -
cin pe ro algu nas p ruebas indican que el b loqueo d el co nduc to
puede hacerse mis importante qu e la accin del agonista sobre
el receptor en la fase II de l bloqueo neuromuscular d e la suc-
cin ilcolina. Independ ientemente d el m ecanism o, los conductos
act an como si est uv ieran en un estado de cierre prolo ngado
(fig. 27-7). Ms tarde, en la fase lIlas caractersti cas del bloqueo
so n casi idntica s a las de un bloq ueo no despo larizan te (p. ej.,
u na res p uesta de contraccin no sostenida a n te u n estmulo te-
tnico) (fig. 27-7), con posible reversin por inhibidores d e la
acetilcoli nesterasa.

Bloqueo despolarlzante
Bloqueo no
Sin lnnaco despolarizante Fase t Fase 11
Serie de cuatro Desvanecida Constante Desvanecida
pero dismin uida
TOF-Ao TQF-A = TQFR = TOF-A .
lO OA tO OA

11I 1111 I1I

Doble descarga Desvanecida No desvanecida Desvanecida

Potenciacin
II
Presente
II II
Ausente Presente
postetnica PTCo

n
PTC = 3 PTC=3
"

~ 1, In 111 ~ 1.
FIGURA 27- 7 Respuestas de contraccin muscular ante diferen tes patrones de esllmulacin nervio'>ol u'>oldas en la vigilancia de la relajacin del
musculo esqueltico. Se muestran las alteraciones producidas por un bloqueador no despola rizante '1 el bloqueo despola rizante '1 desensibilizante
por la succini lcoli na. En el patrn de serie de cuat ro (TOF) se apli ca ese n mero de estmulos a 2 Hz, La razn TQF (TO F-R) se ca lcula a partir de la fu er-
za de la cuarta contraccin dividida entre la de la primera. En el patrn de doble descarga se aplican tres estm ulos a 50 Hz seguidos por un periodo
de reposo de 700 ms '1 se repiten. En el patrn de potenciacin postet.!inica se apliC<l estlmulacin a SO Hz durante varios segundos, seguida por
varios seg undos de re poso. y despuS, un solo estimulo a una velocidad baja (p. ei., 0.5 Hz). El nmero de contracciones detectables es el recuento
postetnico (PTC). , primera co ntraccin postelnica.
riJJXedBri1 'Ori11bolq I<lr PBp1SU<llU~ BI rinunuslp <lW10JUO:) 'lD]U -lJlSJ llJ"cd U9!S.lJAJ.I t! [ U9!JJnpu! t![ J1UB1llp BHC svw t!]J UJnJ
-pJlsod BJ!U1;ll<l1 u9PqllwIlS<l BI B B1S <l lldS <ll ,{mi ou OSUJlul"m[
-JJ) C[ t!Sll JS opnUJW V "OJp;]p;;.d 0 p lJU un C zH 0 '1 uIsuq ro
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BI Jp BJ1UY<lISod U9PBHJPBJ BPI1WBII III 'IlJ!u\Jl<llsod U9pJBJ1LlOJ -SJ un llJ!Jdll JS U9PJUljUOJ uloS uun Jp U(/PBTnUlp~ J UO;)
rip B1S<ll1dSJl BI U<l OIU<lwnB un Jod BPlnhs SJ IlJ!U\JPI CSO!A.lJU 'OJ!u\lIJsod olu;:<nJ;;'l ,\ l>llJS;:<p ;;'TqoP ;;.p u9pqnwns;:<
U9!::IU[nW!1SJ \JI 'I13P1Bd <llU13ZP1310dS<lp OU O<lnbolq un JjUC1lla :llllllJsnWOlllJU U9!S!lUSUlll1 Clllll!8!A llllld S;;,pllpnllpOW ~Il.~ ;;. nu
"l BIllJSlllUO.lndU o<lnbolq Jp 0p13J'i.I pp J1UJlUIBdpupd JPUJddP SOl' Jp <luods!p JS ullqw-el 'KI!U~lJl UypC[llW]1SJ ([ .{ IO JJ
OpEliJ ns 'OiJ1EQW<I U!S "OJndr.U!S <lld OS6JnS un C16PTSUOJ JS :n OlellJ ~p ~JJ~s u.. U9Pll[llUIHs" (l 'C8113:JS"p elos Eun ~p U9PEI
-UJWI13WJOU BJ1UY1<ll U9p q11wnS<l BI13 lJls<lnds::u UJ OUJ!WP -nlU]lSJ (1 :uJn[Ju! J1U<lnJJ.I) SylU osn .. p SJUOJlcd SJ.ll SO"1
-<lU13ASJp :r "U9PJBJ1UOJ BI d P OlUdlWP;lUlJASdP un lJ .u~sqo JS '(L -a ,S!.:/) tDlJ?)JJd esolAJJU u9!J'e[nlUqS J;;'p S;;'UOJl
JUJHSOS <lS OU B1S<llldS<lJ lJl (CU!J0Jlll<lJlJ <lp smds<lp 11 dSllj Jp -cd S;:<IU;)lJ) 1P C SC1010W SB1SJnds;:<1 SC [ Ouc)91!nb p UJ lB.llS!I;)l
oJnboq un ) dlUBZjllJlOdSdp OU JlJnJSlllUOJ11dU O<lnbolq u n Jl uJp;)nd as 0IU;)]W1PJJOJd [J Jlut!JnG "(U9PJllllUOJ Jp slllsJnd
-lU!lllG "SOpun'i.lds SOjllJA dlUBlllP SOJplJvlJ SOlnlUnS<l dP (ZH 00 1 -S;)l "!J 'd) SCpCJOA;) sJUOpnJ1UOJ sCI <lp 011S!lJJ P .{ Salllpll)
-Of") 0Pld\JJ .{nUl <lPOdB l<lr l3SUOJ lJJ1U1;ll<l1 U9plJ llllU!lSd ll1 sOlnJSl}w sOlo OtrelU e JI' SOJJl?JuJd SO!AIJU SOl <lp OU11 <lp CJllWilP
"n dSllJ Jp O<ll1bolq un Jp U9Pp13dlJ 131 13J!Jlu'ilS wlToJHupJns -SunJ CJjlP?P u9pnlnw11SJ JJnpOJd Jnb OA!l!sodsjp U11 <lp asn
J p U9PlJ11S1U!lUplJ cl <lp SvndS<lP :rOL <lp lJ1S<lndS<lJ lJl <lp OIUJIW p 1'e1:)1110AU1 ;)pns (nSllJ<JISJUlJOJ Jp S<lJOP!q!qU! Jp U9pll1IS!U
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o<lnbolq U11 <lp 13PldwOJ lJJ!U]P U9PB1<ldnJ<l1 131 <lnb IUJP!SUOJ llun <JllITlllp SJlenJSnW SJ1UC!llp1 SOl Jp OpJjJ <lp cpul>J!8p ll1
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-S<lp Jp 0PlJ1'il P J1UCZjlBIOdsJp ou o;mbolq un <lp U9PC1JdnJJ1 'npunJold C1S;)ISJUC CI <lp 1l!1OIU1jdSJJlOjP1EJ
c J1UlJlllG "o<lnboq <lp opClll13llJUOPlOdo1d JlU<lWlJS1JAU! S<l U91S;)ldJp ni U1S SCJ1'i.llI}J1nb S<luopc1<lda <lp SOd!1 SOl SOPOl 13Jlld
(..JJJUBASJp JsJ Jnu!wslP :rOL Jp U9ZB1 B JIUBzpqodsJp ou llpCnJ;)PC l11lnJSnlU u9pn[cp1 llU11 lllZUEJlll <llq!sod <lJHq S<lJB[
OJ11bolq un UO:) "S!SOP lJl UOJ BPlJUOP13I<lJ 13lUJOj lJun UJ uJJnp -msnwomJU S<J10P;;nbolq <lp OSl1 G 'OPOllll!dSJl ,{ JUnJSUAO!PlIlJ
-J1 JS SJUOpJlJ11UOJ 011lJ11J SBl JlulJzpqodsJp OJ11bolq U11 <lIUV sOIt!Jlldn SOl UJ SOSU;)IU1 SJ10SJ1dJp SOpJjJ 11lSnllJ El lld alUOJ
":rOL <lp UI?ZlJ1 BI B <lPUOdS<lJ10J lJJ<lwpd lJl UOJ U9PlJl13dlUOJ UJ (SJl!W [OA SOJ!S?IS<JUll) cpunJo1d <llUJWJ1U<lpyns CjlOl\JluqUjll!S
U9PJBJ1UOJ cpcnJ BI <lp lJ1SJ11ds<lJ q <lp lJA1]lJl<lJ pnnu'i.llJW BI -;;'IS<lUIl UOJ SCjlClpCJll1~U! SJUOpll1Jdo llllld 0pll]J19 0lnJSl)lU
0lllJsl,1w 1<1 lJI!B11UOJ JS <lnb BS11lJJ dO.L odn <lp 0llllUJlS<I lJplJ:J [Jp epun)old u9pefepl cun lEl'i.l01 Elpod ~S 195 S<lJqllJsnWOJ
"(zH z) s S"O rip SOllJ,UrilUl lJ SOplJJ1SU!lUplJ SOA!SJJllS SOlU!X\JW -n;:< u SJJopcJnbolq SOJCWJH SOl ;:<1' U9pJnpOllll! ul <lp S<llUV
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I?JlS<lnW f.. eU !IOJ I[U !JJllS Jp JOf..~w OlpnW U9peJlUJJUOJ I'!un "P epu<lsOIJd U<l Oi\mqo JS JO!JJ:!U I OZeJll3 '(U9P!?Z!JeIOds<lp) JO[l <llU I le <llU<l IJJOJ
JI' os!?d f.. OlJnpUOJ I"P S!?JnlJOIq!? U!?lu<lsJJdOlJ S0I1UJpUJJSJp S"UO[XOII1<lp S!? I ~ eu! l oJI!upJ n s <lp U9!J!?J1UJJUOJ efeq eun " p epuOIsOIJd U<l Oi\tllqo
<15 JO IJ<ldns ozeJll3 "!?u !?Jqwaw ap I!?UOZ OluJlwezu!d Jp !?J!UJ;Il el opUeZ!I!ln UOJ!?J15!6aJ as Cf4)'tII<lP opnpUOJ 0105 un OIp S;Ii\I'!Jl e S0I1 U,,!JJOJ
sel ' eueJ <lp Oln JSI)W la ua OlJnp UOJ 0105 un <lp leU!Wl<ll eJ!?ld "p JOld<lJOIJ 1011' SJua!JJOJ sel aJqos eU! IOJ I!UpJns el "p u9pJ'V 8-lZ VUn!)l::1
sw S;:::
.d, I
~1,~~~uil~\J~W~
Jll.. ,__ .,.,~_ _L ...~~..JL.

la respuesta a la estim ulacin de la contraccin postetn ica. El
tiempo transcurrido hasta la reaparicin de la primera respuesta
a la eslimulacin de TOF se relaciona con la cuenta postetnica
y refleja la duracin del bloqueo neuromuscular profun do (cl-
nico) .
El patrn de activacin de doble descarga es u n modo ms
reciente de estimulacin nerviosa el~clrica perfeccio nado con el
propsito de perm itir la deteccin manual del bloqueo neuro-
m uscular residual cuando no es posible registrar las respuestas
a una sola descarga, la TO F o estimulacin de contraccin tet-
nica. En este patrn se adm inistran tres estmulos nerviosos a
50 Hz seguidos por un periodo de reposo de 700 ms, y despus,
por dos o tres estmulos adicionales de 50 Hz. Es ms fc il dete<:-
tar desvanecimiento en las repues tas a la estimulacin de doble
descarga que a la estim ulacin de TOF. La ausencia de desvane-
cimiento en res puesta a una estimulacin de doble descarga im -
plica que no hay bloqueo neuromuscular residual significativo
desde el punto de \rjs ta clnico.
El mtodo estndar para la vigilancia de los efectos clnicos
de los relajan tes musculares dura nte las intervenciones quirr-
gicas es utilizar un dispositivo de estimulacin nemosa perif-
rica para despertar resp uestas motoras que observa visualmente
el anestesilogo. Un mtodo ms cuantitativo de vigilancia neu-
romuscula r implica el uso de aceleromiografa o transduccin
de fuerza para medir la respuesta evocada (p. ej., movimiento) del
pulgar a la esti muladn de TOF sobre el nervio cubital en la
mueca.
A, Frmacos relajantes no despolarizantes
Durante la anestesia, la adm inistracin de tubocurarina, 0.1 -
0.'1 mg/kgIIV, inicialmente produce debilidad motora, seguida
por fla cidez de los msculos esquelticos y faIta de excitabilidad
ante estmulos elctricos (fig. 279). En general los m sculos
ms grandes (p. ej., abdominales, del tronco, paravertebrales,
diafragma) son ms resistentes al bloqueo neuromu scular y se
rec uperan ms rp ido que los de menor volumen (p. ej., facia-
les, de pies, de manos). El diafragma suele ser el ltimo m sculo
tsoflurano
( 1.25 MAC)
1 min
Tubocura rina (3 mg/m2)
Halotano
( 1.25 MAC)
1 min
Tubocurarina (6 mg/m2 )
FIGURA 27~9 Bloqueo neu romuscular por tubocu rarina dur~nte la anestesia con cifras equivalentes de isoflur~no y h~ lot ~no en los pacientes.
Ntese que el isoflurano aumenta el bloqueo en mayor cuantia que el halotano.
CAPtTULO 21 Relajantes del msculo estriado 459
en paralizarse. Asumiendo que la ventilacin se mantiene ade-
cuadamente, no hay eventos adversos. Cuando se in terrumpe lu
administracin de relajantes lllusculares, la recupe rucin sude
presentarse en orde n inverso, donde el diafragma recupera
primero la fu ncin. El efectu farmacolgico de la tubocurarina,
0.3 mg/kg IV, suele durar 45 a 60 min. Si n embargo, los datos
sutiles de parlisis muscular residual detectados con uso de un
dispositivo de vigilancia neuromuscular pueden du rar 1 h ms.
En el cuad ro 27- t se muest ran la potencia y du racin de acci n
de otros frmacos no despotarizantes. Adems de la du raci n de
la accin, la propiedad ms importante que distingue a los re-
lajantes no despolarizantes es el momento de inicio del efecto
del bloqueo, que determina qu tan rpido se puede intubar la
trquea de los pacientes. De los frmacos no despolarizan tes
actualmente disponibles, el rocuronio tiene el tiempo de inicio
ms breve (60-120 s).
B. Frmacos relajantes despolarizantes
Despus de la admin istraci n de suCCin i!colina, 0.75-1.5 mg/
kg por va IV, ocu rren fascicu laciones musculares transito rias
sobre trax y abdomen en 30 s, si bien la anestesia general y
la administracin pre\rja de una pequea dosis de un relajante
muscular no despolarizante tienden a atenuarlas. Conforme se
presenta rpidamente la parlisis 90 s) al principio se relajan
los msculos del brazo, el cuello y la pierna, seguidos po r los
msculos respiratorios. Como resultado de la hidrlisis rpida
de la succinilcolina po r la colinesterasa del plasma (y el hgado),
la duracin del bloqueo neuromuscular por lo general es menor
de 10 m in (cuadro 27- 1).
Efectos cardiovasculares
Vecuronio, pipecuronio, doxacurio, cisatracu rio y rocuronio
tienen todos mnimos O sin efectos cardiovasculares. Los
o tros relajantes mu~cu l ares no des polarizantes (p. ej., pancl1-
ronio, aracurio, m ivacurio) producen efectos cardiovasculares
1
23 min
11 min
 46{) SECC I ~ V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

que son mediados por receptores autonmicos o histamnicos
(cuadro 27-3). La tubocurarina y, en menor grado, la mctocu-
rina, el mivacurio y el atracurio, pueden producir hipotensin
como resultado de la liberaci n sistmica de hi stamin a y con
dosis ms grandes se presenta bloqueo ganglionar co n tubocu-
rarina y metocurina. la medicacin preanestsica con un an-
tihistamnico atena la hipotensin inducida por tubocurarina
y mivacurio. El pancuronio causa un aumento moderado en la
frecuencia cardiaca y un incremento ms pequeo en el gasto
cardiaco, con poco o ningn cambio en la resistencia vascular
sistmica. Si bien la taquicardia inducida por pancuronio se debe
principalmente a su accin vagoltica, la liberacin de noradre-
nalina de las terminaciones nerviosas adrenrgicas y el bloqueo
de la captacin neuronal de no radrenali na pueden ser mecanis-
mos secundarios. Si bien los bloqueadores neuromusculares que
causan secrecin de histamina pueden producir broncoespasmo
(p. ej., mivacurio),la intubacin endotraqueal es el motivo ms
frecuente de broncoespasmo despus de la induccin de la anes
tesia general.
La succinilcolina puede causar arritmias cardiacas cuando
se administra durante la anestesia co n halotano. El frmaco
estimula a los colinorreceptores autonmicos, incluyendo los
receptores nicotnicos en los ganglios si mpt icos y parasim -
pticos, y los receptores muscarnicos cardiacos (p. ej., nodo
sinusal). Las respuestas inatrpica y cronotr6pica negativas a
la succinilcolina se pueden atenuar por la adm in istracin de
un f rmaco anticolinrgico (p. ej., glucop irrolato, atropina).
Con grandes dosis de succinilcolina se pueden observar efectos
notrpicos y cronotrpicos positivos. Por OIrO lado, se ha ob
servado repetidamente bradicardia cuando se administra una
segunda dosis de succini1coHn3 menos de 5 nn despus de
la inicial. Esa bradicard ia transitoria se puede prevenir por la
administracin de tiopental, atropina, frmacos bloqueadores
ganglionares y el tratamiento previo co n una pequea dosis de
un relajante muscular no despolarizante (p. ej., pancuronio).
Los efectos miocrdicos directos, el aumento de la estimulacin
muscarinica y la estimulacin ganglionar contribuyen a esa res
p'uesta bradicrdica.
Otros efectos adversos del bloqueo
despolarizante
A. Hiperpotasiemia
Los pacientes con quemaduras. dano neurolgico o enfermedad
neuromuscular,lesiones ceflicas cerrada s y otros traumatismos,
pueden responder a la succin iJcolina con liberacin de potasio
hacia la sangre, que en raras ocasiones produce paro cardiaco.
B. Aumento de la presin intraocular
La administraci n de succin i1coli na se puede vincular con el
inicio rpido de un aumento de la presin intraocular 60 s),
que alcanza el mximo en 2 a 4 min y declina despus de 5. El
mecanismo puede involucrar la co nt raccin tnica de las miofi-
brillas o la dilatacin transitoria de los vasos sanguneos coroi
deos oculares. A pesar del aumento en la presin intraocular,
no est contraindicado el uso de succinilcoH na para operaciones

CUADRO 27-3 Efectos de los frmacos bloquea dores neuromusculares sobre otros tejidos

Efecto sobre ganglios Efecto sobre rKe ptores Tendencia a causar

Frmaco autonm i<os mu s<.arinkos <.ardiaco s IIbHlI<in de hislamina

DerivOlld os de isoquinolinOll

Atracurio Ninguno Ninguno L~.

Cisa tracurio Ninguno Ninguno Ninguna

Doxacurio Ninguno Ninguno Ninguna

Metocurina Bloqueo dbil Ninguno Leve

Mivacuri o Ninguno Ninguno Moderada

Tubocurarina Bloqueo dbil Ninguno Moderada

Derivados de esteroides

Pancuronio Nin guno Bloqueo moderad o NinglJna

Plpet:uronio Ninguno Ninguno Ninguna

Rocuronlo ' Ninguno Leve Ninguna

VKuronio Nill9uno Nill9uno Ninguna

Otro5 ag. nt. 5

G~lamina Ninguno Bloqueo intenso NinglJna

Succinilcolina ESlimulilcin Estimulacin Ligera

'Se han comunicado 'N coone, .Ifgicu.


oftalmolgicas, a menos que se encuentre abierta la cmara an -
terior del ojo ("globo ocular abierto") por un traumatismo.
C. Aumento de la presin intragstrica
En pacientes muy musculosos, las fasciculaciones vinculadas
con la succinilcolina pueden causar aumento de In presin intra
gastrica, que va de 5 a 40 cm de ~O, lo que incrementa el ries-
!O de regurgitacin y aspiracin del conten ido gstrico. Es ms
probable que esta co mplicacion ocurra en pacientes con retn:lso
dtl vaciamiento gstrico (p. ej., diabticos), lesiones traumaticas
p. ej., procedi mientos de urgencia), disfuncin esofgica y ube-
sidad mrbida.
D. Dolor muscular
las mialgias son una manifestaci n posoperatoria frecuente de
pacientes muy musculosos y aquellos que reciben grandes dosis
de sucdnilcolina (>1.5 mglkg). La incidencia real de mialgias
rtlacionadas con fasciculaciones musculares es d ificil de es-
tablecer por los facto res de confusin que incluyen la tcnica
anestsica, el tipo de intervenci n quirrgica y la posicin duo
ra nte sta. Sin embargo. se ha comunicado que la incidencia
de mialgias vara de menos de l a 20%. Se presenta ms a me-
nudo en pacientes ambulatorios q ue en los encamados. Se cree
que el dolo r es causado por la contraccin asincrnica de fibras
musc ulares adyacentes, apenas antes del ini cio de la paralisis.
Sin embargo, hay controversia en cuanto a si la inciden cia de
dolor muscular despus de admi n istracin de succinilcoli na es
en realidad ms alto que con relajantes musculares no despo-
larizan tes cuando se toman en consideracin otros factores de
confusin potencial.
Interacciones con otros frmacos
A. Anestsicos
Los anestsicos inhalados (volliles) potencian el bloqueo neu-
rom uscular producido por los relajantes neuromusculares no
despolarizantes en una form a dependiente de la dosis. De los
anestsicos generales que se han estudiado, los inhalados au-
mentan los efeclos de los relajantes musculares en el siguiente
orden: isoflurano (al mximo) ; sevoflurano, desl1urano, enflu-
rano, halotano y xido nitroso (menor efecto) (fig. 27 9) . Los
factores ms importantes involucrados en esta interaccin
son los siguientes: 1) depresin del sistema nervioso en sitios
proximales a la un in neuromuscular (p. ej., sistema nervioso
central); 2) aumento de! riego sanguneo muscular (p. ej .. por
\'asodilatacin perifrica producida por los anestsicos volti-
les), que permite que una mayor fraccin del relajante muscular
inyectado alcance la unin neuromuscular, y 3) disminucin de
la sensibilidad a la repolarizacin de la membrana posterior a la
unin neuromuscular.
Una interaccin ra ra de la succinilcolina con los anestsicos
voltiles produce hipertermia maligna, un trastorno vinculado
con la emisin anormal de calcio desde las resentas en el msculo
estriado y que se trata con dantroleno y se discute en la seccin
sobre frmacos espasmoliticos y en el captulo 16.
B. Antibiticos
En numerosos informes se ha descrito el refo r:z.amiento del blo
queo neuromuscular por los antibiticos (p. ej., aminogluc-
--- - ----- -- -
CA PfTULO 27 Relajantes del msculo estriado 461
sidos). Se ha mostrado que muchos d~ los antibiticos causan
depresin de la secrecin evocada de acetilcolillU, similar a la
causada por la administracin de magnesio. El mecanismo de
este efecto previo a la unin neuromuscular parece ser d blo-
queo de conductos de calcio de tipo P especificos en la terminal
nerviosa motora.
C. Anestsicos locales y frmaco s antlarrtmicos
En pequeas dosis, los ane~ t~i cos locales pueden deprimir la
potenciacin posletni ca a traves de un efecto ncural previo a
la unin neuramuscular. En grandes dosis, los anestsicos loca-
les bloquean la transmisin neuromuscular. Con dosis mayores los
anestsicos locales bloquean la contraccin muscular inducida
por acet i1colina como resultado de una obstaculizacin de los
conductos inicos de 105 receptores nkotnicos. Experimen-
talmente se pueden demostrar efectos similares con frmacos
antiarrtmicos antago nistas de los conductos del sodio, como la
quin idina. Sin embargo, en las dosis usadas para arritmias car-
diacas, esa interaccin es de poca o ninguna importancia cl lnica.
Las concentraciones mas altas de bupivacana (al 0.75%) se han
vinculado con arritmias cardiacas independientemente del rela
jante muscular usado .
D. Otros frmacos bloqueadores neuromusculares
El efecto despolarizan te de la succinilcohna de la placa termi
nal se puede an tagonizar por la administracin de una peque-
a dosis de un bloqueador no despolarizanle. Para prevenir las
fasciculaciones vi nculadas con administracin de succinilcolina
se puede aplicar una pequea dosis no paralizante de un fr
maco no despolarizante antes de la succinilcolina (p. ej., 2 mg
IV de d-tubocurarina, o 0.5 mg IV de pancuronio). Aunque esa
dosis por lo general disminuye las fasciculaciones}' laS mialgias
posoperatorias, puede aumentar la cantidad de succin ilcolina
requerida para la relajacin por 50 a 90% y producir una sensa
cin de debilidad en pacien tes despiertos. Por tanto, ya no suele
usarse ampliamente la "precurarizacin" antes de administrar
succinikolina.
Efectos de las enfermedades
y el envejecimiento sobre
la respuesta neuromuscular
Varias enfermedades pueden disminuir o aumentar el bloqueo
neuromu scular producido por los relaj antes musculares no des-
polarizantes. La miaslenia grave refuerza el bloqueo neuro muscu-
lar producido por estos f rmacos. La edad avanzada se vincula
con una duracin prolongada de la accin de los relajantes no
despolarizantes como resultado de una menor depu racin de los
frm acos por el hgado y los rinones. Como resultado. la dosis
de los bloqueadores neuromusculares debera disminuirse en
pacientes de edad avanzada (> 70 anos).
Por el contrario, los pacientes con quemad uras graves yaque-
llos con enfermedad de neurona motora superior son resistentes
a los relajantes musculares no despolarizan tes. Esa desensibili
zacin es probablemente causada por lo. proliferacin de recep'
tares fuera de la unin neuromuscuJ ar. lo que da como resultado
la necesidad de dosis ms elevadas de relajantes no despolari-
zantes pa ra bloquear un nmero suficiente de receptores.
----- -
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'ofcqw;:J ulS 'OpE1Jsa 01n,s1} tu I"P OA!SJJX;) OUOl ap SOUlOSC1
sosa lCllUl ucd ([EU1SOl Uajaw] 101J' ~ ;)P S0l10ll;l ,{ ll\llqlllqOU
-Ol) ] SO:lP1)llqlCq "fOl 'd) oOlpn blu "O'!1d~uSHOd" O(Oly;U OJIUIdP
salosaldap QUIOJ SOllJJSOlP so,euuy) SOSl.),, P opuso Ul.nl as
'SUJnpollSOl susa
JITElap JoUtU UOJ uUJ \sOlnu Ols JI -a cJn8!j cl u:! 'SUJOP!q!qul
SJIUPUllUJJ1U seuoJnJU SU [ ;)P pep!AqJe C[ luslndw! up uwpd
EUOlnJUOlOW cI C UUlP XOl Olnb e [ SElqu: se!;)p pCpjAjpe IlJCJOu
"jWIl aqcas:lp SJ OAPelJd14 U9 ISUJ \SP Jp o(Ollp J la JjnU1WSjP
Illcd '!SV "O Z 'deJ) seJop!Q! 4U! o seJopClpXOl s!sdlm!s slll lElnp
"ow u ap:m d of:lUOlJ OJJe OlISOl UCJ!J!pom :m b SOJCWly] sOl
'sos;)Jold sosa ua SOpEJJ
"nloAul s:llucuodtu SdluOluodwOJ SOl UCJ1SJnW ;)S m"a CJn3!]
1l[ ug '(U9!JJEJ IUOJ" u9P elP XOl olp Olual W'cldoJIl "f;) "d) 0PCP ISOl
0ITDsl).w " UO) CP;J!P epUUdjJ<llU U9!SUaIS!P el al' o f<luaJ
oJJIl ap U9p\O ~H POw JOc! PUpP!lscdsa ap SIlWOIU!Ssol al' soun3{tl
JIl!A!1E apand OJ!39IOJIlWJC) OlU<I!w elllJl Ig 'CJlE SCUOJnaUOIOw
SIlI O! p pllpmqlllPxO!JO!d4 IlsneJ O!nb 'CU!c!SJ e1nNw uf ua SalU<lp
"u;)~a p SE)A SCI C ogup UOJ (JoJ<lc!ns el OIOW euoJn;)U al' U9!Sd j
"(O! 'el) J NS la UO! sOPIlAO!IOl syw SOJ1Ua) tI?qwcl OU!5 'U9!SUJ1SW
CI;)P OraUal OJJIl {ll 0[9S ou JUJJll10AU! UJJJJlld IlJuJP PUPPHsud
-SJ El CSOllU;)JIl,(qns SOWS UUJ<lU! SO' 'OpllplSJ 0lnJS1,lll lap OllOJ
SU'1IlJS;)A ,( [cue S<ll O!IU)J SO! SO[Olr ['CtuJ OUll U9PUll] cun UllJHdw!
opnu;)w E SOU10lSU11 SOS] 'E) fOldodu a[dq(1)lli S!SOlJpS<I ' IEl qaJ
-;lJ S!S!WlEd 'CPJnbEJ tl9!sO!] UOJ U[n' UIA;)S opnmw V 'JElnJsmu
PllPl[!qJp uo, OIUll [ (1llseq JEn:lSnW OUOI p p OIUJw nu " fa 'el)
SJJOxau son)sl).U! sOl <l p ow sedsOil JOd U91S U<IS!P e u SOJ!U91
so(aYJ sor tlJ OlUWne un l od llZ !J;)PClCJ J$ pupP!lsuds<I B1
SO)11JlOWS'lfdS3 SO)'lfWH'O
'IlJ![ypJuaoEwaq Rl OlJJ
"Ilq \!l u eS:I!ARlle ou sO!J\! nJsnWOJnau S<lJOPIl;)l1bolq SOl <lnbl Oc!
'Sa[EllU<I:l sosaX>Jd SOl O!Jqos Ol~j:l :lU:l!l ou 'saUO!Sln,\UOJ SEI ap
SJJelnJsnw sauo!J\!lsaj! UEW SE[ Jeu !w !p CJ\!d Z\!Jg<l sa 0pOl?W
;lIsa U;)N !S "SO!]IlJOI SOJ!SylsO!ue <lp pep!JXOl El O OJ!ld?[!d<l opel
"S;) a UOJ Scpc[llJU!A SO!UO!SIIlAUOJ se[ ap (SCJOIOW) SEJ !1?)!lad
SOlUOpelSajltlew SC JenU<lI\! eJed saUOSIlJO tI<I u\!sn as (CunOJ
"l!up Jns '"(<1 'el) S<lJ\![ nJsnWOJl1<lU saJopllanbolq SOJUW1"1!J S~l
saUO!SlnJ\uo) S~ ap Ol.ua!wel.eJl. '0
'sopuqm U! SOlUOlp'E'!d UJ ZIlJy<lU! ll<luYluodsa U9PCI!lUJA
E]'( (xe191 pp PCP!]!qS UOllS!P 'Cl J'C10fOlW "fa 'd) eJppOI pJled e Jp
CpU<llSIS<ll e Jj nu!WSp UJ'C d SJ111nJsnW0J11a u salopeJnbo[q UllJI
-SIUltupe as opnu;)w 'C !J(l tl U3 'SC!Sllpa]au <lp U9P!lCdtl e lCI1AJ
sasc3 ap opcnJpe 0lqlUe'J<lltI un J<I<lAOJd 1JJud U9P C[!IUJA ll[
JC]011UOJ o)leS<lJ<lU l as .:Ipancl '(tl'!U9lJ CA!Pnllsqo lEUOW[nd pllp
"aull.:1jUJ 'IlJuow n<lu 'osualu! OWSllds;)()JUOlq "fa 'd) Stl5nCJ selleA
Jod c!loellU<M epu<lpynsu! uelu;)S;)Jd ;mb SaAl!13 SdluOlpcd U]
u9pemual\ el ap OJUO) ')
'{CJ;)U<I~ e!S<lISdUe C alUCJnp Jlluow [nd U9P
-CJ !dse J p O$S"1J P OW'! UW e a,(nu!w sq>,( Sll)loICJ!dsaJ Sl!!,\ Sl!1
<lp pEpmqe<llliJ;xI CI CJn~l! OW!lro 01S] "{tlanbRlIOpUOl cpuos ap
U9Pl!:xlOJ El ,( tl!doJs08up e cl um!!P EJ Saltl[ll;,sntuOJnau saJop
-1l;mboq sOl 'SO<lSuJ1ll[ ,( soaliujJl!J SOlllJSI).lli SOl al' U9PEfEp J JOd
~.mb~J u9peqn:au'S
'SO:>P,!,!JOIl!JIU! J salc u
*!wopqeu IU SOlUa!W!p;)'Old UJ J1UU1JOdw! al UalUep adsJ SJ
anb o 'CpCl!AeJ'CJ1U! ll8nJp 131UIl I!JpUj anb Sol S;}JcnJsnuJOlnJu
s;lOpu;)nboq sO l ;P S:lIUCll0dUI! s~w sauop u:lqde s-e[ Jp -eUf1
ID!6JtlJ!nb u9Pl!fl!IilH v
SaJlE!lnJSnWOJnaU SaJOplE!anbolq 501 ap SOS n
' OJ!~bt;U n b O\UJ! w !pJX)1d IJP OU!Wl ?l l! 0IUOJn:>JA,( o!uomx )1
Jod soppnpoJd Jc[n:>snWOJn;)u O<lnbolq <11' SOSUJ1U! sopEJ8 osnp
*U! alu;)tucpd,J J!lJ:lA:ll O'!pyw le <l1!WJJd anb OSd,)()Jd 'llU!l O cI
U;) el;)JJX;);)S <lnb O.\!l'CU! Or;)ldwOJ u n ap U9p elUJOj III al~ p;W
SOap10JJI5;) su\![I1JSnwOJnJu saJope<lnbolq SOJCWJY} SOl aIU;)WUp
-ld!U JCA!PEU! Jpand "~peulw E2ns 1<1 'EJ1P P EU!11xap od!l ap El
-S!U02clu-e o,\~n u ;p uQpuqOJde el VO.::l El J1UC opulPHoS eq dS
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-n:>snw <llUcfllaJ [:lp U9pe pcJBap El ap U9pnU!UISp lOd lOtlW
JJS apdnd O!Jn:>CA!W dI' U9P CJIUOlJUOJ El 'al1cd E.l10 JOd 'S!sdEU1S
ul ua eU!j0JI!IOlJIl .:Ip u9!JIlJIU<lJUOJ lOCW cl Jod CZUOSCIUU as
JCln:>s nwOJ n<lu OOlnbolq 1" 'JIJed cun lOd ';[qpapa1d souaw SJ
eSElalS<lu!tO:>IUe 111 ;P SelS!UOSeIUu UOJ U9P :>E1J)U cl 'IlJp1,lW
-sEd l'>SCJ;SOlU![O, el Jod opllpu1SJp S<I O!lTIJe.\ltu [J Jnb ols;)nd
'u9PUladnJal JI' ouu1dwJl
0p0)J<ld la U SOl [C1W ;' S;loSJJdJp SOlU<lw uJlpatu OP\qpJJ UE\{
;)nb saluaplld U<I tlpads<I u;,/ 'e;)udu ul u osnpu! ; t!!xod4 ul u
UAaIT anb 0pE4Jadsos ou [lln pS0l1 o;nboq un JOd U9PtlI!lU;)\Qd
"14 l)1lnJO Olpnd 'U9PcJJdn JJJ P U]ES 131u OlIU;pcd p p 0PEISUJl
I;P eJ!l3J\lJjnb U9pUJt.J;)lU uun Jnp uo:> ap s?ndsJp alUIlISaJ
l'Clm SntUOlnOl ll o<lnboq [J 'Jtmp!sJJ o,mboq un Jp U9PUl<ldnJaJ
e[ Ja,alqes 1l1cd SalUtlll odlU UDS sllpUaJaJ lp SClSJ 'Jl!l1:>snWOJ
- n~m o;nboq IJP OSU;Wl opc1'3 un dI' upuOlsaJd UJ salucz!1 ulod
-S;p OU saJopcanbolq SOI;P SOIJJJ3 sOl J!l1C1A;)J CJcd CUmS!lso;u
el anb 'Zc,!.P sOUolW Jas :lp<lnd OJJd op!d1,lJ syw U()lJ)e ap 0P !U!
un aUa!1 O!uojoJpa 13 "CSeJJlsa ul\OJl! laJC tl] ap PCp!,\!PU El ;)P
U9P N!4U Jod <Iluaw CJnd JenJSnWOlllau oonboq p CZuoSIlJU u
O!uojoJpa la '0!JUJ1UOJ aJOd 'JOIOW OjAlau lap leu!w JJI cI aps<l p
10S!WSUEJl aSd <lp u9paJ'Js el u eluaw nc UyJq UICI CSEJdlS;)U!J0J
cl ap S<lJOP!q!4U ! SOS:I ' OpCJ~ 10uaw ug "ESElaSdU![OJ\! IJJtl El al'
u9PJq!\{U! lOd OlIU:lW ICdpupd '{tlUWJal UJOOW CJEld El U;) IlU!!
-OJl!laJI! <lp pCP!l1qluods! P 1l Olp Oluaw nE Jod alucz!Jlllods;)p ou
JCIn:>s nwOJn<lu oanboq [d Ullzu08uUE CU!WSjlSOP1Jld '( UU1W
-2n sOdN 'L 01nljdllJ [<1 ua 11S.\J1 as IlJJu<l3 UjIlOOJlltu11l] I1S 'SOl
-UE'lJE10dsP ou sOJe ulJ Y) SOllOd opusncJ JUnJSlluJOJ11aU OJnb
-Oq ];) al U;WZEJ!JOl U11Z! uol3elUIlIlSU1J1SJU!l0J ap saJOpQ14ul SOl
aUeZ!,elodsap ou
,eln)SnWOmau oanbolq lap Ows!uo6eu\f
ICJlU;/J OSO!,\JU WWjS!S [J U; UC1)))11 nb SOJEWlH A NQD:>lS Z9V
 CAPfTULO 27 Relaja ntes del mscu lo estri<'ldo 463

Retcuto

Conductos RyR

edralusales

FIGURA 27 ~ 10 Esquema de las estructuras involucradas en el arco refl ejo de distensin. La I es una neurona internuncial inhibidora; EIndica una
termina l presinptica excitadora; la es una fibra aferente in trafusal primaria; col' denota un activador del calcio almacenado en el retculo sarco-
plsmico del msculo estriado; 105 conductos RyR son los de liberacin de (a 2> . (Rtproducida con lIul0rizaciOn de Voung RR. Delwalde PJ: Orll9 therapy: Sp;!stcity.
N Eng l J Mee! 1981; 3Cl4:2S.)

nervioso cen tral. El d iazepam acta en las sinapsis GABA A y su
accin para d isminuir la espasticidad es mediada, al menos en
parte, en la mdula espinal, porque es algo eficaz en pacientes
con seccin transversal de esta estructura anatmica. Si bi en se
puede usar diazepam en pacientes con espasmo muscular de
casi cualquier origen (incluido el traumatismo muscular local),
tambin produce sedacin a las dosis requeridas para disminuir
el tono muscular. La dosis inicial es de 4 mg/da y aumenta gra-
dualmente hasta un mximo de 60 mglda. Otras benzodiazepi-
nas se han usado como espasmolticos (p. ej., midazolam), pero
la experiencia clnica co n ellas es limitada.
BACLOFENO
El badofeno (p-c1orofenil-GABA) se disei1 como un agente
GABAmimtico con actividad o ral y es un agonista en los recep-
tores GABAB La activacin de esos receptores por el baclofeno
produce hiperpolarizacin, tal vez por aumento de la conductancia
de K~ (vase figura 24-2). Se ha sugerido que la hiperpolarizacin
produce inhibicin presinptica al disminuir la entrada de calcio
(fig. 27- 11 ) Yaminora la liberacin de transmisores excitadQrcs
tanto en el cerebro como en la mdula espinal. El baclofeno tam-
bien puede disminuir el dolor en pacien tes con espasticidad, tal
vez al inhibir la secrecin de las sustancia P (neurocinina- l ) en
la mdula espinal.
CIOH-CH,-NH,
- - CH 2-COOH
Bacl oleno
El baclofeno es al menos tan eficaz como el diazepam para
dismi nuir la espasticidad y causa mellas sedacin. Adems, el ba-
dofeno no d isminuye la fllcrza muscular global co mo el dan -
troleno. Se absorbe con rapidez y por completo despus de la
administracin oral y tiene una \rida media plasmtica de 3 a 4 h.
La dosis se inicia con 15 mg cada 12 h Yse aumenta segn se to-
lere hasta 100 mg diarios. Los efectos adversos de este frmaco
incluyen somnolencia; sin embargo, [os pacientes se vuelven tole-
rantes al efecto sedante con su administracin crnica. Se ha co-
municado mayor acthridad convulsiva en pacientes con epilepsia.
Por tanto, el retiro de baclofeno debe hacerse muy lentamente.
Los estudios han confirmado que la administracin intratecal
de baclofeno puede controlar la espasticidad y el dolor muscular
intensos que no responden a los medicamentos por otras vas de
adm inistracin. Por la escasa salida de baclofeno de la mdula
espinal, los sntomas perifricos son raros. Por tanto, se pueden
tolerar mayores concentraciones centrales del frmaco . Suele
presentarse tolerancia parcial al efecto del frmaco despues de
varios meses de tratamiento, pero tambin puede contrarrestar-
se por ajustes ascendentes de la dosis para mantener su efecto
beneficioso. Se han descrito somnolencia excesiva, depresin
respirato ria e incluso estado de coma. Una desventaja importan-
te de este tratamiento es la dificultad para mantener el catter de
administracin del frmaco en el espacio subaracnoideo, pero el
tratamiento in tratecal con baclofeno puede mejorar la calidad
de vida de pacientes con trastornos espsticos intensos.
El baclofeno oral se ha estudiado en otras enfermedades, que
incluyen pacientes con dolor lumbar resistente al tratamiento.
Los estudios preliminares sugieren que tambin puede ser eficaz
para disminuir el deseo intenso de alcohol de dipsmanos en re-
cuperacin (cap. 32). Por ltimo, se ha mencionado que es eficaz
pa ra prevenir la migraa en algunos pacientes.

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---------------------------- - -----------
 464 SECCIN V Frmacos qur actan en el sistema nervioso central
Neurona internuncial
inhibidora
Va
r
FIGURA 2 711 Sitios postulados para la accin espasmoltica de la tizanidina (al )' las benzodiazepinas (G ABA A) y el baclofeno (GABA s) en la
mdula espinal. La tizanidina tambin puede ten er un efecto inhibidor postsinptico. El dantroleno act a sobre el retculo sarcoplsm ico en el
msculo estriado. Glu, neurona glutamargica.
TIZANIDINA
Como se seal en el captulo 11, los agon istas al' como doni-
dina y otros compuestos imidazolnicos, tienen d iversos efectos
sobre el SNC que no se comprenden por completo. Entre esos
efectos est la capacidad de disminuir el espasmo muscular. La
tizanidina es un congnere de la c10nidina que se ha estudiado
por sus acciones espasmolticas y tiene efectos agonistas signifi-
cativos en receptores adrenrgicos a 2, pero am inora la espastici
dad en modelos experi mentales a dosis que causan menos efectos
cardiovasculares que la clonidina (un agonista-antagonista a) o
dexmedetomidina (un agonista a 2 puro) . Los estudios de neuro
fisiologa en animales y seres humanos sugieren que la tizanidina
refuerza la inhibicin presinptica y postsinptica en la mdu
la espinal. Tambin inhibe la transmisin nociceptiva en el asta
dorsal de la mdula espinal.
Los estudios clnicos con tizan idina oral sealan su eficacia,
comparable a la del diazepam, el baclofeno y dantroleno, para el
alivio del espasmo muscular. Sin embargo, la tizanidina produce
diferentes efectos adversos que incluyen somnolencia, hipoten
sin, boca seca y astenia. Los requerimientos de dosis varan no
toriamente entre pacientes y es necesaria su titulacin individual
para lograr un efecto clnico 6ptimo.
OTROS FRMACOS ESPASMOLTICOS
DE ACCiN CENTRAL
La gabapentina es un frmaco antiepilptico (cap. 24) que ha
mostrado ser considerablemente promisorio como agente es-
pasmoltico en varios estudios de pacientes con esclerosis mlti-
ple. La pregabalina es un anlogo ms reciente de la gabapentina
que tambin puede ser til en el alivio de trastornos doloro-
sos que implican un componente de espasmo muscular. Tam-
bin se ha visto en estudios p reliminares que pr ogabida y glicina
disminuyen la espasticidad. La progabida es un agonista GASA A
YGABA B con metabolitos activos que incluyen al GABA mismo.
La glicin a es un aminocido neurotransmiso r inh ib idor (cap.
21) que parece poseer actividad far macolgica cuando se admi-
nistra por va oral y que atraviesa la barrera hematoenceflica
con facilidad. La idrocilamida y la riluzola son frmacos ms
recientes para el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrfica

(ALS), que parecen tener efectos de disminucin de! espasmo,
tal vez por inhibicin de la transmisin glutamargica en el sis-
tema nervioso central.
DANTROLENO
El dantroleno es un derivado hidantonico relacionado con la
fenitona que tiene un mecanismo nico de actividad espasmol-
tica. A diferencia de los frmacos de accin central e! dantroleno
disminuye la fuerza del msculo estriado por alteracin del aco -
plamiento de la excitacin-contraccin de las fibras musculares.
La respuesta contrctil normal implica la salida de calcio desde
sus reservas en el retculo sarcoplsmico (flgs. 13-2 y 27-10) . Este
activador del calcio produce la interaccin de actina y miosina,
que genera tensin. El caldo se libera del retculo sarcoplsmico
a travs de un conducto denominado conducto de! receptor de
rianodina (RyR), porque el alcaloide vegetal rianodina se com-
bina con un receptor en la protena del conducto. En e! caso
de! conducto RyRl del msculo estriado, la rianodina facilita la
configuracin abierta.
El dantroleno interfiere con la liberacin del calcio activador
a travs de este conducto de calcio en el retculo sarcoplsmico
por unin a RyRI y por bloqueo de la abertura del conducto.
Las unidades motoras que se contraen con rapidez son ms sen -
sibles a los efectos farmacolgicos que las unidades con respues -
ta ms lenta. Los msculos cardiaco y liso presentan depresin
mnima porque la salida de calcio de su retculo sarcoplsmico
impli ca a un dife rente conducto RyR (RyR2).
El tratamiento con dantroleno suele iniciarse con 25 mg dia-
rios corno dosis nica, con aumento hasta un mximo de 100 mg
cada 6 h, segn se tolere.
Se absorbe casi 33% de una dosis oral de dantroleno y la vida
media de eliminacin del frmaco es de casi 8 h. Sus principales
efectos adversos son deb ilidad muscular generalizada, sedacin
y, ocasionalmente, hepatitis.
Una indicacin especial del dantroleno es en el tratamien -
to de la hipertermia maligna, un raro trastorno hereditario que
puede desencadenarse por diversos estmulos que incluyen a la
anestesia general (p. ej ., anestsicos voltiles) y los bloqueadores
neuromusculares (p. ej., succinilcolina; vase tambin captulo 16).
Los pacientes en riesgo de este trastorno tienen una alteracin
hereditaria de la salida de Ca H inducida por Ca 2- a travs deJ
CAPITULO 27 Relajantes del msculo estriado 465
conducto RyRl O por una alteracin en la capacidad del retculo
sarcoplsmico de secuestrar el calcio a travs del transportador
de Ca 2! (flg. 27-10). Se han identificado varias mulaciones vin-
culadas con ese riesgo. Despus de la administracin de uno de
los agentes desencadenantes hay una secrecin sbita y prolon -
gada de calcio, con contraccin muscular masiva, produccin de
cido lctico y aumento de la temperatura corporal. Es indispen-
sable el tratamiento rpido para controlar la acidosis y la tem-
peratura corporal y aminorar la secrecin de calcio. Esto ltimo
se logra por la administracin de dantroleno intravenoso, con
inicio a dosis de 1 mg/kg IV y repeticin segn sea necesario,
hasta una dosis mxima de 10 mg/kg.
TOXINA BOTULNICA
En e! captulo 6 se mencion el uso teraputico de la toxina bo-
tulnica para trastornos oftalmolgicos y espasmo muscular lo-
cal. Las inyecciones faciales locales de toxina botulinica se usan
ampliamente para el tratamiento a corto plazo (uno a tres me-
ses por tratamiento) de las arrugas relacionadas con el enveje
cimiento alrededor de los ojos y la boca. La inyeccin local de
toxina botulnica tambin se ha convertido en un tratamiento
til de los trastornos espsticos generalizados (p. ej., parlisis ce-
rebral). A la fecha casi todos los estudios clnicos han involucra-
do su administracin en una o dos extremidades y los beneficios
parecen persistir durante semanas a varios meses despus de un
solo tratamiento. En gran parte de los estudios se ha usado la
toxina botulnica de tipo A, pero tambin se encuentra disponi -
ble la de tipo B.
FRMACOS USADOS PARA TRATAR
EL ESPASMO MUSCULAR LOCAL AGUDO
Un gran nmero de frmacos de accin central menos bien estu-
diados (p. ej ., cH.risoprodol, c1orfenesina, clorzoxazona, ciclo-
benzaprina, metaxalona, metocarbamol y orfenadrina) se reco-
miendan para el alivio del espasmo muscular agudo causado por
traumatismo hstico local o distensin muscular. Se ha sugerido
que esos frmacos actan principalmente en el tallo cerebral. La
ciclobenzaprina puede considerarse como prototipo del gru-
po. Tiene relacin estructural de los antidepresivos tricclicos y
produce efectos secundarios antimuscarnicos. Es ineficaz para
tratar el espasmo muscular por parlisis cerebral o lesin de la
r
:~
mdula espinal. Como resultado de sus fuertes acciones anti-
muscaTnicas, la ciclobenzaprina puede causar sedacin signifi-
cativa, as como confusin y alucinaciones visuales transitorias.
La dosis de ciclobenzaprina para el espasmo muscular relacionado
con lesiones agudas es de 20-40 mg/da por va oral en dosis di-
vididas.
 466 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
BLOQUEADOR NEUROMUSCULAR DESPOLARIZANTE
r $uccinikolina Agonista de rece ptores
nicotn icos de acetilcolina
(ACh), en especal en las
unione\ neuromU5Culares
de\polariZi! ' puede
estimular los receptores de
ACh nicotlnicosgaoglionares
y muscarin lcos cardi<KOS
BLOQUEADORES NEUROMUSCULARES NO DESPOLARIZANTES
dt ubocurilrina Antagonista competitivo
en recept ore s nACh, en
especial en las uniones
neuromu.s.culares
Ci;atracuri o Similar a la tubocu rarina
Rocuronio Similar al dsatracurio
Mivacurio: inicio rpido, duraci6n breve (10-20 min), degradado por la colinesteraw plasmtk o
Vecuronio: duracin intermedio: rkgradado poi el hfgado
FARMACOS ESPASMOLrncos DE ACCiN CENTRAL
Saclofeno Agonista de GASA", facilita
la inhibicin raqurdea de
neuronas motoras
Ciclobenzaprina I Inhibicin mal definida del
reflejo de distensin muscular
en la mdula espina l
Clorfenesina, me tocarbamo l, orfenadrino. otros: a semejanza de lo ccobenzoprino con grados variables de efectos ontimuscarlnlcos
Diazepam Facilita la transmisi6n
GABArgicd en el sistema
nervioso ce ntral (ca p. 22)
Ti zanidina Agonista de rece ptores
adrenrgicos al en la
mdula espinal
RELAJANTES MUSCULARES DE ACCiN DIRECTA
D<lntroleno Bloquea 105 conductos RyRl
deemi\in deCa 1 ' en el
retculo sarcoplsmico del
msculo estriado
la despolarizacin inicial ca!J5a
contrilCciones musc:ulares
transitorias. seguidas por
parJIIsls fI.lJc:ida prolonqada 1a
despolarizacin es seguida por
repolarlzac:i6n, que tambin se
acompaa de parlisis
Impide la despolarizacin por
ACh, caU5a parlisls flcida
'puede produci r secreci6n de
histamina con hipotensin
bloqueo dbil de receplOres
muscarnicos cardacos de ACh
Como la tubocurarina, pero
carece de secrecin de histamina
y efectos antimuscarnicos
SImilar al c:i5atrac:uoo pero con
ligero efecto antimuscarlnico
Inhibicin pres in~pliCil y
pominiiplic a de estmulos
mOlares
Disminuci6n de reflejos
musculares hiperact ivos
efectos antlmuscarnicos
Aumenta la inhibicin
Interneuronal de las aferentes
motoras prim arias en la mdula
espin al sedacin central
Inhibicin preslnptica '1
post sin~ ptica del impulso
motor reflejo
Disminuye la intef<lccin
de acUna-miosina ' debilita
la contraccin del musculo
estriado
Colocacin de sond a
endotraqueal al iniCio del
procedimiento anestsico
rara vez controla las
con tracciones musculares
en el estado epilptiCo
Relaj3Cin prolongada para
procedimientos quirrgieos
sustituida pf los agentes
no despolarizantes miis
recientes
Relajacin prolongada para
procedimientos quirrgicos
relajacin de msculos
respi ratorios para faci litar
la ventilacin mec.lJnica
en la unidad de cuidados
intensivos
Similar al ci5a traCtlrio til
en pacientes con alteracin
renal
Espasticidad intensa por
parlisi\ cerebral, esclerosis
mltiple, apopleja
Espasmo agudo por lesin
muscular inflamaCin
Espa smo crn ico por
parlisis ce rebral,
apopleja, lesin de la
mdu la espinal espasmo
agudo por lesin muscular
Espasmo por esclerosis
mltiple, apoplejia, esclerosis
lateral amiotrfica
IV: hipel1ermla maligna
oral: espasmo por par.lJ lisis
cerebral, lesin de mdula
espinal, esclerosis mltiple
Rpido metabolismo por
la collnesterasa plasm.1tica
duraoon normal-5
mln Toxicidod:arr itmias
hlperpotasiemia aumento
transitorio de la presin
intraoabdominal e in" aocular .
dolor muscular posoperalOl'io
[xaeein renal . duracin-40-
60 min Toxiddad: secreci6n de
histamina hipotensin apn ea
prolongada
No depende de la fun cin
renal o heptica duraci6n,
-25 -45 mln Toxicidad: apnea
prolongada, pero menos tx ico
que el alracurio
Metabolismo hep.lJtico
durad6n -20-35 min .
Toxkidad: similar al cisalracurio
Oral, inl ra teeal Toxicidad:
sedacin, debilidad
Metabolismo heptltiCO
duraci6n, -4-6 h . Toxkldad:
vase ca pItulo 22
Metabolismo heptico
duracin - , 2-24h Toxicidad:
ca p. 22
Eliminacin renal y heptltica
duracin, 3-6 h Toxiddad:
debilidad sedacin hipotensin
IV, oral duracin, 4-6 h
Toxicidod:debllidad muscular
 CAPIT ULO 27 Relajanles del m sc u lo esl ri ado 467

. P.
.R . .E. S. .E. N
.. T
. .A. .C. I. O
.. .
N.E. .S. ..
D.I. S
. .P. .
O. . . L. .E. S............~~<
N.I. B. \ \

FARMACOS BLOQUEADORES
NEUROMUSCULARES
ToxIna botuUnlca de tipo B
f'mn teral: 5 000 un idades/m I para in)'ecci n
~
Carisoprodo l
Atracurlo Oral: comprimid os de 350 mg
I'arcntcral: 10 mg/m l pMa inyeccin Clorzoxazona
Cisatracurlo Or.al: comprimidos normales y oblongos de 250, 500 mg
Parentcral: 2.10 mg/ ml para inyeccin IV Cidobenzilprina
Doxa( ur io Or.al: compri midos de 5, 7.5, 10 mg; c psulas de 15, 30 mg
Patcntc ral: I rng/m l para inrdn IV Dantroleno
Metocurina Oral: cpsula.. d~ 25. SO. 100 mg
Patcntcral: 2 rn sl ml para iny ci n Pare ntua l: 20 mg por frasco mp ula. polvo para reconstitucin. in-
)'ectablt
Mivacurio
Parcnle r~ l: 0. 5. 2 mg/ ml pa ra inyecci n Dla zepil m
OraL comprimido! de 2. 5. 10 mg; 5 mgl5 mi. 5 mg/ ml en solucin
Pancuronlo Par~nleral: 5 mg/mI para inyc"in
l'arentel'1d: l. 2 mg/m l para inye.:cin
GablM!ntina
Pipecuronlo Oral: cpsulas de l OO, 300, 400 mg; comprimidos de 600, 800 mg;
Parcntel'lll: 1'01\'0 para inyecci n IV de 1 mglml 50 mg/ml en solucio ora l
Rocu ronio NO/a: este f.rmaco est etiquetado slo pa ra uso en la epilepsia y la
Pa rcntcl'lIl: !O mg/rnl para inyeccin IV ne uralgia posherptica
Succinilcolina Metaxa lona
Parenlernl: 20. SO. 100 mglml inyc:rubl~ 500. 1 000 Ing por fr.l.SCO mpula Oral: comprimidos de!\OO mg
en polvo p~ ra rew nsfiluir, inyecta ble Metoca rbamo l
Tubocurarina Oral: compri midos d~ 500. 75 0 mg
l'a rcnt cral: 3 mg (20 uni dade,)/mJ inyectable Parenteral: 100 mg/ ml para lnrecdn 1M. V
Vecuronio Orfe nadrina
I'arentcral: polvo. 10. 20 mg para recons titucin, inyectabk Oral: comprimidos de 100 mg; compri mi do~ d~ liberaci n sostenid~
de loomg
Parenteral: 30 mslml pa ra inycin 1M. rv
RELAJANTES MUSCULARES Rlluzol
Oral: comprimidos de 50 mg
(ESPASMOLlTlCOS) No/a: e!;te farmaco est etiquetado slo para uSO en la esclerosis lateral
8aclofeno am iot rfica
Oral: co mprimidos de 10. 20 mg Tl unl dina
lntr'JtecaL 0.0 5. 0. 5. 2 mg/ml Oml: comprimidos y cpsulas de 2, 4 mI!: cpsulas de 6 mg
Toxina botul lnlca d e tipo A
Parenteral, pol\'o para solucin. 100 un idadesJfrasco mpula

BIBLlOGRAFIA
Bloqueadores neuromusculares
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Tratamiento
farmacolgico
y otros trastornos
del movimiento
MichaeJ J. Aminoff, MD, DSc, FRCP
CASO CliNICO
Un arquitecto de 64 a il OS se queja de temblor de la mano dere-
cha, en reposo, que interfiere con su escritura y dibujo. Tambin
obsenra una postura encorvada, una tendencia a arrastrar su
pierna izquierda cuando camina y ligera inestabilidad al girar.
An es independiente en todas las actividades de la vida dia-
ria. La exploracin revela hipomimia (facies plana), hipofona,
Se reconocen varios tipos de movim iento anormal. El temblor
conSla de un movimiento oscilatorio rtmico alrededor de una
artic ulacin y se caracte riza mejor po r su relacin con la activi-
dad. El temblor en reposo es caracterstico del parkinsonismo
cuando se vincula a menudo con rigidez y alteracin de la activi-
dad voluntaria. Puede ocurrir temblor dura nte el manten imien-
!O de una postura sostenida (temblor postura!) o d urante el mo-
\imiento (temblo r intencional). Un temblo r postural visible es la
caracterstica cardinal del temblor ben igno esencial o familiar.
El temblor intencional ocurre en pacientes con un a lesin del
tallo cerebral o el cerebelo, en especial del pednculo cerebeloso
superior; tambin puede ocurrir como man ifestacin de la toxi-
cidad por alcoholo algunos frmacos.
La corea consta de una agitacin muscular involuntaria irregu -
lar impredecible que se presenta en diferentes partes del cuerpo y
altera la actividad voluntaria. En algunos casos los msculos proxi-
males de las extremidades se afe<:tan con mayor gravedad y como
esos movim ientos anormales son particulannente violentos se ha
utilizado el trmino balismo para describirlo. La corea puede ser
hereditaria o presentarse como complicacin de varios trastornos
mdicos generales y del tratamiento con ciertos frm acos.
Los mO\"imientos anormales pueden ser lentos y la escritura es
caracterstica (atetasis)' en algunos casos son tan sostenidos que
se designan de manera ms apropiada como posturas anormales
(distona) . Puede ocurrir alelosis o distonia ante el da o cerebral
CA P 1TULO
temblor en reposo del brazo y pierna izquierdos, ligera rigidez
de todas las extremidades y alteracin de los movimientos al-
ternantes rpidos en las extremidades izquierdas. Las explora-
ciones neurolgica y genera l son normales desde otros puntos
de vista. Cul es el posible diagn stico y pronstico y cmo
debe tratarse?
perinatal. con lesiones cerebrales foca les o generalizadas, como
complicacin aguda de ciertos frmacos y como acompaante de
diversos trastornos neurolgicos, o como un fenmeno heredado
aislado de causa incierta conocido como distona de torsin idio-
ptica o distona muscular deformante. Se han sealado varios loc
genticos (p. ej., 9q34, 8p2 1-q22, 18p, 1p36.32-p36.i3, 14q22. 1-
q22.2, 14q I3), de acuerdo con la edad de inicio, modo de herencia
y respuesta al tratamiento do pam inrgico. Sus bases fis iolgicas no
estn b ien defmidas y el tratamiento no es satisfactorio.
Los ties son movimientos confi nados anormales que ti enden
a ocurrir repetitivameme. en particular alrededor de la cara y
la cabeza, en especial en nios, y pueden suprimirse en fo rma
voluntaria dura nte periodos cortos. Los lics frecuentes incl uyen
olfateo repetitivo o encogimiento de los hombros, pueden ser
n icos o mlti ples y transitorios o crnicos. El sndro me de Gi-
Hes de la Tou rette se caracteriza po r ties mltiples crn icos; su
tratamiento farmacolgico se revisa al trm ino de este capitulo.
Muchos de los trastornos relacion ados con el movi miento se
atribuyen a las alteraciones de los ganglios basales. Los ci rcuitos
bsicos de estos ltimos implican tres asas neuronales imerac-
tuantes que incluyen la corteza y el tlamo, as como los ganglios
basales mismos (fig. 28- 1). Sin embargo . an no se comprende
por completo la fu nci n prec isa de esas estructuras anatmicas
r no es posible correlacionar los snto mas individuales con la
afeccin de sitios especifica s.
469
 470 SECCi N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

PARKINSONISMO _ _ o - - - - - - - - -

El parkinson ismo se caracteriza por una combinacin de rigi-
de,,-, bradicinesia, temblor e inestabilidad postu ral, que pueden
ocurrir por diversos motivos pero suelen ser id iopaticos (enfer-
medad de Parkinson o parlisis agitante). Ocurre declinacin
r cognit iva en muchos pacientes conforme avanza la enfermedad.
La s bases fisiopatolgica s del trastorno dioptico pueden rela
cionarse con la exposicin a alguna neuroloxina no detectada o
a reacciones de oxidacin con la generacin de radicales libres.
Los estudios en gemelos sugieren que ta mbin pueden ser impor-
lantes los factores genticos, en especial cuando la enfermedad
se presenta en pacientes menores de 50 aos. Las mutaciones en
el gen de la sinuclena CL en 4q21, el gen de repeticin de la cinasa
2 rica en leucina (LR RK2) en 2cen, y el gen UCHU , pueden
causar parkinsonismo autosmico domi nante. Las mutaciones
en el gen parkin (6q25.2-q27) pueden causar parki nsonismo fa-
miliar ilutosmico recesivo de inicio temprano, o espordico de
in icio juvenil. Varios otros genes o regiones cromosmicas se
han vinculado con di versas formas familiare s de la enfermedad
de Parkinson, que en general es progresiva y lleva a una minus-
valfa creciente, a menos que se provea tratam iento eficaz.
En el parkinso nismo se encuentra dism inuida la concen-
tracin normalmente alta de dopamina en los ganglios basales
,
Corteza
Glutamato
, (flg. 6 -5). Tambin se han perfeccionado varios agonistas no ca-
Dopamina
Cuerpo Sustancia negra
estriad (parte compacta)
+ Dopamina
GABA
- Encefalina
del cerebro y los inten tos farmacolgicos por restablecer la ac-
tividad dopaminrgica con agonistas de levodopa o dopa mina
alivian muchas de las manifestaciones mo to ras del trastorno.
Un abo rdaje alternativo, pero complementario, es res tablecer el
eqllilibrio normal de inOuencias colinergicas y dopaminergicas
sobre los ganglios basales con frmacos antimuscarnicos. La
base fls iopatolgica de esos tratamientos es que en el parkin -
sonismo idioptico se pierden las neuronas dopaminrgicas de
la sustancia negra que normalmente inhiben la secrecin de c-
lulas G ABArgicas en el cue rpo estriado (fig. 28-2). Lm f rm a-
cos que inducen sndromes de parkinsonismo son antagonistas
del receptor de dopamina (p. ej., agentes antipsicticos; cap. 29)
o llevan a la destruccin de las neuronas nig roestriadas dopa-
rn inrgicas (p. ej., l -metil -4-fenil- 1,2,3, 6-tetrahidropiridina
[M PTP]; vase m s adelante). Varios ot ros neurotransmisores,
como la noradrenalina, ta mbin se consumen en el cerebro en
el parkinsonismo, pero su deficiencia es de importancia clnica
incierta.
LEVODOPA
La dopamina no cruza la barre ra hematoenceflica y si se ad-
m inistra en la circulacin perifrica no tie ne efecto teraputico
en el parkinsonismo. Sin embargo, la (- )-3-(3,4-dihidroxifen il)-
l-alanina (levodopa), el precursor m etabli co inmediato de la
dopamina, ingresa al cerebro (a travs de un transportador de
t-aminocidos, LAT), donde es descarboxilada hasta dopamina
tecolamnicos del receptor de dopamina y p ueden producir un
beneficio cln ico, como se revisa en las siguientes lneas.
En los captulos 21 y 29 se describen co n detalle los recep-
tores de dopamina. Los receptores de dopamina de tipo D] se
localizan en la parte compacta de la sustancia negra y antes de la

Globo plido
(e~terno)
Normal
V ;v;, indirecta ~d~ia
directa
Sustancia
negra
Cuerpo
estriado
--,---:-:
GABA
- -"
"1

Ncleo GABA Oopamina A

sublalmico Sustancia P -<o--<
AcetilcOlina GABA
-
Glutamalo
Globo plido (interno)
, Sustancia negra (parte reticular) Parklnsonismo
.) ,~~-~

GABA - -: - _. _ -_. - --1

- "
. T~"""
(nUcleos ventrolateraJ- i
! -<o--<

-
wntroan,l9ri01')
~""""" ''''' .. .... ,..,.. ........:'!
" FIGURA 28-2 Representacin esquemtica de la !>erie de neuronas
FIGURA 28-' Circuitos fun cionales entre la corteza. los ganglios
basales y el tlamo. Se sealan los principales neurotransmisores. En la
enfermedad de Parkinson hay degeneracin de la parte compacta de
la sustancia nC9ra, que lleva a sobreactividad de la vla indire<ta (rojo) y
aumento de la actividad glutamatergica por el ncleo subtalmico.
invol ucradas en el parkin sonismo. Arrib;J: las neuronas dopaminrgi-
cas (rojo) que se originan en la sustancia negra norma lmente inhiben
la emisin GABArgica desde el cuerpo estriado, en tanto las neuronas
colinrgicas (naranja) ejercen un efecto excitador. Abajo: en el parldn-
sonismo hay una prdida selectiva de las neu ronas dopami nrgicas
(punteado, en rojo).
 CAPiT ULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros tf<l,stornos del movimiento 471

sinapsis en axones del cuerpo estriado provenientes de las neuro-

nas corticales y de clulas do paminrgicas de la sustancia negra.
Los receptores Dl se localizan despus de la sinapsis sobre neu -
ronas del cuerpo eSlriado y antes de la sinapsis en axo nes de la
sustancia negra que pertenecen a neuro nas de los ganglios basa-
les. Los beneficios de los frmacos dopami nrgicos contra el mal Dihidroxifenilalanina
de Parknson al parecer de penden sobre todo de la estimulacin de (DOPA)
receptores 0 2' Sin embargo, tambin puede ser necesaria la esti-
mulacin de receptores DI para benefi cio mxim o y uno de los
f rmacos ms recientes es selectivo de D). Los agonistas totales
eH,
I
f
o parciales de dopamina derivados del cornezuelo de centeno, HO CH2- C - COOH
como lergotril y bromocriptina, so n potentes estimulantes de
kls receptores D] que tienen propiedades ant iparkinso nianas, en
I ~H-NH2
HO "'-
tanto ciertos bloqueadores de dopam ina que son selecth'os de
los antagonistas D1Pueden inducir parkinsonismo. Carbidopa

Aspectos qumcos
la dopa es el aminocido precursor de la dopamina y la noradre-
nalina (revisados en el capitulo 6). Su est ructura se m uestra en la
fig ura 28 -3. La levodopa es el estereoismero levorrotatorio de
la dih id roxifenilalanina. Selegillna

Farmacocintica caN
I /' CH 2CH J
la levodopa se capta con rapidez del intestino delgado, pero su O, N O CH= C-C- N
absorcin depende de la velocidad de vaciamiento gstrico y el I ~ . . . . CH2C H J

pH de su contenido. La in gestin de alimentos retrasa la apari -

cin de levodo pa en plas ma. Es ms, ciertos aminocidos de 105
alimentos ingeridos pueden competir con el fr maco por la ab-
sorcin desde el intestino y el transporte por la sangre al cerebro.
Las concentraciones plasmticas suelen alcanZar su mximo en
I a 2 h despus de una dosis o ral y la \'ida media plasmtica
suele ser de I a 3 h, si bien vara de manera considerable en-
tre individuos. Casi 66% de la dosis aparece cn la o rina en fo r-
ma de metabolitos 8 h despus de su administraci n oral, los
principales productos metablicos son 3-metoxi-4-hidroxifcnil
cido actico (cido ho movanlico , HVA) y cido d ihidroxife-
nilactico (DOPAC). Por desgracia, slo 1 a 3% de la levodo -
pa administrada en realidad ingresa al cerebro si n alteracin;
el resto se degrada fuera del cerebro, en fo rma predo minan te
por descarboxilaci n a dopamina, que no penetra la barrera he-
matoenceflic a. De aC\.lerdo con ello, la levodopa debe adminis-
trarse en grandes can tidades cuando se lisa sola. Si n embargo,
cuando se adm inistra en combinacin con un inhibidor de la
descarboxilasa de do pa, que no penetra la barrera hematoence-
flica, el metabolismo perifrico de la levodopa d isminuye, la
concentracin plasmtica de levodopa aumenta, la vida media
plasmtica es ms prolongada y se d ispone de una mayor canti-
dad del frm aco para su ingreso al cerebro (fi g. 28-4). Adems,
la administracin concomitante de un illhibidor perifrico M la
descarboxilasa de DOPA, como carbidopa, puede disminuir las
necesidades d iarias de levodo pa por casi 75%.
Uso clnico
Los mejores result ados del tratamiento con levodopa se obtienen
en los primeros pocos ati.os de tratamiento. Esto a veces se debe
a que la dosis diaria de levodopa debe reducirse con el tiempo
para evitar los efectos adversos de cantidades que al in icio se
HO "'-
OH
Entacapona
FIGURA 28-3 Algunos de los frmacos usados en el tratamiento
del parkinsonismo.
toleraron bien. Algunos pacien tes ven d ism inuida su respuesta a
la levodo pa. tal vez por prdida de terminales nerviosas nigroes-
triadas dopaminrgicas o algn proceso patolgico que afecta
de manera di rect; a los recep tores de dopam ina en el cuerpo
estriado. Po r tales motivos. los benefi cios del tratamie nto con
levodopa a menudo cmpiezan a disminuir des pus de c\s i tres 11
cuatro aos de su adm inistracin, sin importar la respuesta tera-
putica inicial. Aunque el tratamiento con levodopa no detiene
el avance del parkinsonismo, su inicio r pido dismin uye la tasa
de mo rtalidad. No obstante, el tratamiento a largo plazo puede
llevar a varios pro blemas, como el fenmeno de oscilaciones al
azar del frm acO (prdida del efecto y rcaparicin del m iSlno; fe-
nmeno on -ofj), que se revisa a continuaci n. El mom ento ms
apro piado para int rod ucir el tratamiento con lcvodopa debe,
por tanto , establecerse de manera individual.
Cuando se USa levodopa, por 10 general se administra en
co mbinacin con carbidopa (fig. 28-3), un inhibidor perifrico
de la descarboxilasa de dopa, que disminuye su conversi n peri-
frica a dopamina. El tratamiento combinado se ini cia con una
pequea dosis, carbidopa 25 mg, levodopa 100 rng, cada 8 h co n
incremento gradual. Debe tomarse 30 a 60 min antes de las co-
midas. La mayora de pacien tes finalme nte requiere carbidopa
25 mg, levodopa 250 mg cada 6 a 8 h. En general es preferible
 4 72 SECCI N V Ehmacos que actan en el sistema nervioso central

Levodopa sola

100% 30% 1-3%

Cerebro
Sangre

Dosis
de levodopa Intestino

70% 27-29%

Metabolismo en Tejidos
el tubo dlgesUvo perifricos
(toxicidad)

I Levodopa con carbidopa

Dosis 100% 60% 10%

de levodopa { l lnteStino Sangre 1 :> Cerebro
'----~, ') 1I

40% 50%

Metabolismo en Tejidos
el tu bo digestivo perifricos
(toxicidad)

FIGURA 28-4 Destino de la levodopa admin istrada por va oral y efecto de la carbidopa, calcu lad os a partir de datos en animales. El ancho de
cada va indica la ca ntidad absolu ta de Mrmaco en cada sitio. en tanto los porcentaj es m ostrados d enotan la fraccin rel ativa d e la dosis administra -
da. Los beneficios d e la coadmlnlstracin de carbidopa incluyen d isminucin de la cantidad de levodopa necesaria para obtener beneficio, y de la
ca ntidad absoluta desviada hacia tejidos perifricos, as como un aumento en la fraccin de la dosis que alcanza el cerebro. GI, gastrointestinal. ({latos
de NUl1 JG. Fellman JH: PhafTTl1H;onetlcs oIlevooopa. elin NetlrophafTTlaCQI 1984:7:35.)

mantener en una cifra baja el tratamiento con este agente (p. ej.,
carbidopa 25 mg, levodopa 100 rng cada 8 h) cuando sea pos ible,
y utilizar en su lugar un agonista de dopamina, para disminuir el
riesgo de aparicin de flu ctuaciones en la respuesta. Se dispone
en el co mercio de una frmu la de liberacin controlad a y puede
ser til en pacientes con fluctuaciones de la respuesta establecida
o como medio para disminuir la frecuencia de las dosis. Esta
disponible ahora en el comercio una presentacin de carbidopa-
levodopa (10/100, 251100, 25/250) que se desintegra en la boca
y se deglute con la sal iva y lo mejor es tomarla 1 h antes de las
comidas. En una seccin posterior se revisa la com binacin de
levodopa, carbidopa y un inhibidor de la catecol-Q-metiltra ns-
ferasa (COMI) (entacapona) . Finalmente, la monoterapia por
administracin en solucin de levodopa-carbidopa il1lraduode-
nal parece ser segura y es mejor que varios tratamientos combi-
nados orales en pacientes con fl uctuaciones de la respuesta. Este
abordaje se ha usado con mayor frecuencia en Europa que en
Estados Unidos, pero es creciente el inters que despierta.
La levodopa puede aliviar todas las manifestacio nes clnicas
del parkinsonismo pero es en particular eficaz para amino rar la
bradicinesia y cualquier minusvala resultante. Cuando se admi-
nistra por primera vez casi 33% de los pacientes responde muy
bie n y 33% 10 hace en menor grado. La mayora de los restantes
/10 puede tolerar el medicamento o simplemente no responde en
absoluto, en especial si no presenta la enfermedad de Parkinson
clsica.
Efectos adversos
A. Efectos gastrointestinales
Cuando se administra levodopa sin un inh ibidor de la descar-
boxilasa perifrica ocurren anorexia, nausea y vmito en casi
80% de los pacientes. Esos efectos adversos pueden disminui rse
al mnimo tomando el frmaco en dosis divididas con las comi
das o inmediatamente despus y aumentando c1total de la dosis
diaria de manera muy gradual; tambin puede ser de beneficio
tOlDar anticidos 30 a 60 min antes de la levodopa. El vmito se
atribuye a la estimulacin de la rona de descarga del qumio-
receptor localizado en el tallo cerebral, pero fuera de la barrera
 CAP ITULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos del movimiento
atmatoenceflica. Por fortuna , en muchos pacientes se presenta
lOlerancia de este efecto emtico. Deben evitarse los antiemticos.
como las fenotiacinas. porque disminuyen los efectos antiparkin-
$Onianos de la levodopa y pueden exacerbar la enfermedad.
Cuando se administra levodopa en combinacin con carbi-
do pa. los efectos gastrointestinales adversos son mucho menos
fri!"(uentes )' problemticos}' se presentan en menos del 20% de
los casos. de manera que los pacientes pueden tolerar dosis pro-
porcionalmen te mayores.
B. Efectos cardiovasculares
Se ha descrito una variedad de arritm ias cardiacas en pacientes
que reciben levodopa. inclu idas; taquicardia. extrasstoles ven-
triculares y, rara vez, fibrilacin auricular. Ese efecto se atribuye
a la mayor formacin perifrica de catecolaminas. La incidencia
de esas arritmias es baja, incluso en presencia de enfermedad
cardiaca establecida. }' pueden disminuirse an ms si se toma
ievodopa en combinacin con un inhibidor de la descarboxilasa
perifrica.
La hipotensin postural es frecuente, pero a menudo as in-
tomtica, y tiende a disminuir con el tratamiento continuo.
Tambin puede ocurrir hipertensin, en especial en presencia
de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa o simpati-
comimticos, o cuando se to man dosis masivas de levodopa.
C. Discinesias
Ocurren d iscinesias en hasta 80% de los pacientes que reciben
tratamiento con levodopa por periodos prolongados. la fo rma
r naturaleza de las discinesias por DOPA varan amplia mente
~ n tre pacientes, pero tienden a mantenerse constantes en forma
individual. La coreoatelosis facial y la distal en las extremidades
co nstituyen el cuadro clnico ms frecuen te. La aparicin de
d iscinesias tiene relacin con la dosis pero hay variacin indivi-
d ual considerable en la cant idad requerida para producirlas.
D. Efectos conductuales
Se ha comunicado una amplia variedad de efectos mentales ad -
versos incluidos depresin, ansiedad. agitacin, insomnio, som -
nolencia, confus in, ideas delirantes, alucinaciones. pesadillas,
euforia yotros cambios en el estado de nimo o personalidad. Ta
les efectos adversos son ms frecuentes en pacientes que toman
levodopa en co mbinacin con un inhibidor de la descarboxilasa,
ms bien que levodopa sola, al parecer porque se alcanza una
concentracin ms alta del frmaco en el cerebro. Pueden ser
precipitados po r una en fermedad intercurrente o una interven
cin quirrgi ca. Tal vez sea necesario retirar el medicamento o
d isminuir su dosis. Varios agentes antipsicticos desusados que
han mostrado poca afinidad por los receptores D, de dopamina
(c1ozapina. olanzapina, quetiapina y risperidona: vase captu-
lo 29) estn ahora disponibles y pueden ser en particular ~i les
para contrarrestar tales complicaciones cond uctuales.
E. Fluctuaciones en la respuesta
Ciertas fluct uacio nes en la respuesta clnica a la levodopa ocu
rren con mayor frecuencia conforme contina el tratamiento.
En algunos pacientes esas variaciones tienen relacin con el mo-
mento de la ingestin de levodopa y entonces se conoce como
desaparicin prematura del efecto de una dosis. En otros casos
las fl uctuaciones en el estado clnico no tienen relacin con el
-- --- - - - --
473
momento de la dosis (fe nmeno de oscilaciones al azar). En este
ltimo caso, los periodos de respuesta notoria (por efecto del
med icamento) se alternan durante el transcurso de unas cuantas
horas con periodos de ausencia de respuesta, de mayor movili
dad, pero a menudo con discinesia notoria (por prdida de efec
to del medicamento). El fenmeno es ms probable que ocurra
en pacientes que al inicio respondieron bien al tratamiento; se
desconoce el mecanismo exacto. Para individuos con periodos
intensos de ausencia de respuesta que no responden a otras me
didas, la apomorfina inrectada por via subcutnea puede pro
veer un beneficio temporal.
F. Efectos adversos diversos
En algunos pacientes puede ocurrir midriasis y tal vez se preci-
pite un ataque de glauco ma agudo. Otros efectos comunicados
poco comunes pero adversos incluyen diversas discnlsias san-
guneas; una prueba de Coombs positiva con datos de hemlisis;
bochornos; agravamiento o precipitacin de la gota; anomalas
del olfato o gusto; discoloracin parda de la saliva, la ori na o la
secreci n vaginal; priapismo; r elevacio nes leves del nitrgeno
ureico sanguneo y de las concentraciones sricas de lransami-
nasas, fosfatasa alcalina r bili rrubinas, por lo general transito-
rias.
Descanso de frmacos
Un descanso de frmacos (d iscontinuacin del f rmaco durante
tres a 21 das) puede mejo rar de modo temporal la capacidad de
respuesta a la levodopa y aliviar algunos de sus efectos adversos,
pero por lo general es de poca utilidad para el tratamiento del
fenmeno de oscilaciones al azar del medicamento. Es ms, un
descanso del frmaco conlleva riesgo de neumona de aspira-
cin, trombosis venosa, embolia pulmonar y depresin que re-
sultan de la inmovilidad que acompaila al parkinsonismo grave.
Por esos motivos y por la naturaleza temporal de cualquier be-
neficio, no se recomiendan dichos descansos.
Interacciones farmacolgicas
Las dosis farmacolgi cas de piridox ina (vitamina B6) aumentan
el metabolismo extracerebral de la levodopa y pueden, por tan-
to, evitar su efecto teraputico, a menos que tambin se admi-
nistre un inhibido r periferico de la descarboxilasa. La levodopa
no debe administrarse a pacientes que toman inhibidores de la
monoaminooxidasa A o en las dos semanas que siguen a su in-
terrupcin, porque tal combinacin puede llevar a crisis hiper-
tensivas.
Contraindicaciones
En pacientes psicticos no debe admin istrarse levodopa porque
puede exacerbar el trastorno mental. Asimismo, est contra-
indicada en individuos con glauco ma de ngulo cerrado, pero
aquellos con glaucoma de ngulo abierto crnico pueden reci-
bir levodopa si la presin intraocular est bien contro lada y se
puede vigilar. Se administra mejor en comb inacin con carbi
dopa a pacientes con cardiopatas; incluso entonces, el riesgo de
arritmia cardiaca es leve. Los pacientes con lcera pptica activa
tambin deben tratarse con cuidado, porque se ha observado
 474 SECCiN V Frmacos que act an en el sistema nervioso central

hemorragia gastrointestinal en presencia de levodopa. Puesto
que dicho frmaco es un precursor de la melanin a cutnea y al
parecer puede activar al melanoma maligno, debe usarse con
particular cuidado en pacientes con antecedente de meJa noma
o lesion es cu tneas sospechosas no d iagnosticadas; tales indivi-
duos deben vigilarse en fo rma regular por un dermatlogo,
, Los ago nistas de dopamina tienen parlicipacin importan-
AGONISTAS DEL RECEPTOR DE DOPAMINA
Los f rmacos que actan en forma directa sobre los receptores
de dopamina pueden tener un efecto beneficioso adems del de
la levodopa (fig . 28-5). A diferencia de esta ltima, no requie-
ren conversin enzimtica a un metabolito activo, no tienen
mctabolitos potencialmente txicos y no compiten con otras
sustancias por e! lrnnsporte activo hada la sangre y a tra\'s de
la barrera hematoenceflica. Es ms, los farmacos que afectan
de manera selectiva ciertos receptores de dopamina (no todos)
pueden tener efectos adversos ms li mitados que la levodopa .
Varios agonistas de dopamina tienen actividad antiparkinsonia-
na. Los ms antiguos (bro mocript ina y pergolida) son derivados
I del cornezuelo de centeno (ergolina) (cap. 16) y sus efectos se-
cundarios son de mayor preocupacin que los correspondientes
de los agentes ms recientes (pramipexol y ro pi nirol).
No hay pruebas de que un agonista sea superior a otro. Los
pacientes individuales, sin embargo, pueden responder 3. uno de
ellos, pero no a otro. La apomorfina es un agonista de dopamina
potente pero se revisa por separado en una seccin posterior de
este captulo porque se administra principalmente como frma -
co de rescate de pacientes con fluctuaciones incapacitantes de la
respuesta a la levodopa.
te como tratam iento ideal de la enfermedad de Parkinson y su
uso se vincula con una menor incidencia de las flu ctuaciones
de respuesta }' discinesias que ocurren en el tratamiento a largo
plazo con levodopa. En conseCuencia, puede ser mejor iniciar
el tratamiento dopaminrgico con un agon ista de do pamina.
Como alternativa, se introduce una dosis peq uea de carbidopa
ms le\'ooopa y despus se agrega un agonista de dopamina. En
todo caso, la dosis de este ltimo se aumenta en forma gradual
depend iendo de la res puesta y tolerancia. Tambin es posible
administrar agonistas de dopamina a pacientes con park in so-
nismo que tom an levodopa y presentan una aci nesia de trmino
de dosis, o un fenmeno de oscilaciones al azar de! frmaco, o se
estn volviendo resistentes al tratamiento con levadopa. En tales
circunstancias, en general es necesario disminuir b dosis de le
vodopa para evitar efectos adversos intolerables. La respuesta a
un agonista de dopamina a menudo es desalentadora en pacien.
tes que nunca respondieron a la levooopa.

Bromocriptina
( Bromocripti na, ' La bromoc riptina es un agonista 0 1 cuya estructura se muestra
rVI'''''' VI J~ , . , /, perllolida J en el cuadro 16-6. Este frm aco se utiliz ampliamente en e! pa-

- ~
~ Receptores ~ sado para tratar la enfermedad de Parkinson, pero hoy rara vez
se usa para ese propsito pues fue superado por los agonistas
"",IIiM_ '" mm. de dopamina ms recientes. La bromocriplina se absorbe en un
,"",,111" TO'O;" grado variable del tubo digestivo; se alcanzan concentraciones
plasmticas mximas en 1 a 2 h despus de una dosis oral. Se
excreta en la bilis}' en las heces. La dosis d ia ria usual varia entre
7.5 y 30 mg para el parkinsonismo. Para disminuir al mnimo los
DQPAC .. MAO-S Oopamina COMT ., 3-QMD

t
efectos adversos, la dosis se aumenta en fo rma gradual du rante
dos a tres meses a partir de una cifra inicial de 1.25 mg cada
De,c.""',;,,,. d, DOPA
12 h des pus de las comidas; se incrementa a continuacin por
2.5 mgcada dos semanas, de acuerdo con la respuesta o la apari-
l -DQPA cin de reacciones adversas.

Pergolida
La pergol ida, otro derivado del cornezuelo de centeno, estimula
directamente loS receptores DI y 02' Tambin se utiliz amplia-
~

O~r
COMT
mente para el parkinsonismo y los estudios comparativos su-
gieren que es ms efi caz que la brpmocriptina para aliviar los
sntomas y signos de la enfermedad, qUI! aumentan con el tiem-
po en tre las flu ct uaciones de respuesta y permiten diSminuir la
dosis de levadopa. El frmaco ya no est d isponible porque su
EffK;tos adversos
uso se ha vinculado con la aparicin de cardiopata valvular.

'."
FIGURA 28-5 Estra tegias farma colgicas para el tratam ien to d o-
paminergico de la enfermedad de Parkinson. Se incluyen los tarmacos y
sus efectos (vase texto), MAO, mo noaminooxidasa; COMT, catecol-O-
metiltra nsferasa; DOPAC, c ido dihidrofenilact ico; l- DOPA, levod opa;
3-OMD,3-O-metildopa.
Pramipexol
El pramipexol no es un derivado del cornezuelo de cen teno pero
tiene aflOidad preferencial por la familia O, de receptores. Es
eficaz como monoterapia en el parkinson isrno leve y tambin
 CAP1TULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos del movimiento
es til en pacientes con enfermedad avanzada, lo que permite
disminuir la dosis de levodopa y hacer ms suaves las fluctua -
ciones de la respuesta. El pramipcxol puede aliviar los snto mas
afectivos. Se ha sugerido un probable efecto neuroprotector por
su capacidad de captar perxido de hidrgeno y aumentar la ac-
tividad neurotrfica en cultivos de cl ulas dopaminrgicas del
mesencfalo.
Pram ipexol
El pramipexol se absorbe con rapidez despus de su admi-
nistracin oral, con alcance de concentraciones plasmticas
mximas en casi 2 h, Y se excreta en gran parte sin cambios en
la orina. Se inicia con una dosis de 0.l25 mg cada 8 h, se du-
plica despus de una semana, y nuevamente a las dos semanas.
Los incrementos adicionales en la dosis diaria son de 0.i5 mg a
intervalos semanales, de acuerdo con la respuesta}' tolerancia.
Casi todos los pacientes necesitan entre 0.5 y 1.5 mg cada 8 h. La
insuficiencia renal puede indicar un ajuste de dosis.
Ropinirol
El rop inirol no es derivado del cornezuelo de centeno (ahora
dispon ible como preparado genrico), es un agon ista del recep-
tor D, relativamente puro, eficaz como monoterapia en pacien-
tes co~ enfermedad leve y como mtodo para disminuir la inten-
sidad de la respuesta a la levodopa en aquellos co n enfermedad
ms avanzada }' fluctuacio nes de respuesta. Se inicia a razn de
0.25 mg cada 8 h Yluego se aumenta la dosis total diaria por 0.75
mg a intervalos semanales hasta la cuarta semana, y por 1.5 mg
a continuacin. En la mayor parte de los casos es necesaria una
dosis entre 2 y 8 mg cada 8 h. El ropinirol es fragmentado por la
CYP I A2; otros fr macos degradados por esa isoforma de la en -
zima pueden disminuir de manera importante su eliminacin,
Se dispone ahora de una preparacin de liberacin prolongada
que se toma una vez al dla.
Ro pin irol
Rotigotina
El agonista de dopamina , rotigotina, administrado diariam en te
a travs de un parche cutneo, se aprob en 2007 por la FDA
para el tratamiento de la en fermedad de Parkinson tem prana. Al
parecer provee una estimulacin dopaminergica mas continua
que el medicamento oral en etapas tempranas de la enfermedad;
su eficacia en una afeccin ms avanzada es menos dara. Sus
beneficios y efectos secundarios son similares a los de o tros ago-
nistas de dopamina, pero tambin pueden presentarse reacciones
475
en el sitio de aplicacin en ocasiones graves. El producto se reti
r del mercado en el 2008 por la formacin de cristal es sobre los
parches, que afecta la di sponibilidad y eficacia del agonista.
Efectos adversos de los agonistas
de dopamina
A. Efectos gastrointestinales
Pueden ocurrir anorexia, nusea y vmito cuando se introduce
nn agonista de dopamina, lo que disminuye al mnimo al tomar
el medicamento con los alimentos. Tambin se observa estre-
imiento, dispepsia y sntomas de esofagitis por reOujo. Se ha
comunicado hemorragia de lceras ppticas.
B. Efectos cardiovasculares
Puede presentarse hipotensin postura!. en particular al inicio
del tratamiento. El vasoespasmo digital indoloro es una como
plicacin del tratamiento a largo plazo con derivados del corne-
zuelo de centeno (bromocriptina o pergolida) relacionada con la
dosis. Cuando ocurren arritm ias card iacas son indicacin para
di scontinuar el fr maco. El ede ma perifrico es a veces proble-
mtico. La pergolida puede causar valvulopata cardiaca.
C.Discinesias
Pueden ocurrir movimientos anormales similares a los causados
por la levodopa y se revierten con la disminucin de la dosis
total del frmaco dopam inrgico adm inistrado.
D. Trastornos mentales
La confusin, alucinaciones. ideas delinlntes y otras reacciones
psiquitricas son complicaciones potenciales del trata miento
dopaminrgico y son ms frecuentes e intensas con los agonis-
tas del receptor de dopamina que con levodopa . Los trastornos
de control de los impulsos pueden llevar a la conducta de hacer
apuestas. compras, participar en juegos de azar, tener actividad
sexual y otras, en fonna compulsiva, que desaparece al inte-
rrumpir el medicamento causal.
E. Otros efectos
Otros efectos adversos comunicados de los agonistas de dopami-
na derivados del cornezuelo de cen teno son cefalea, congestin
nasal, mayor estimulacin de la excitacin, infiltrad os pulmo-
nares. fibrosis pleural y retroperitoneal }' eritromelalgia. Pueden
presen tarse valvulopatas cardiacas con el uso de pergolida. La eri-
tromelalgia consta de pies rojos, hipersensibles, dolorosos e hin-
chados, y en ocasiones tambin las manos. a veces vinculada con
artralgias; los sntomas }' signos desapare<:en en unos cuantos das
despus de eliminar el frmaco causal. En casos raros ha ocurrido
una tendencia incontrolable a dormirse en momentos inapropia-
dos. en particular de pacientes que reciben pramixerol o ropinirol,
lo que hace necesaria la interrupcin del medicamento.
Contraindicaciones
Los agon istas de dopam ina estn contraindicados en pacientes
con antecedente de enfermedad psictica, infarto miocrdico
reciente, o lcera pptica activa. Es mejor evitar los agonistas
 476 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
derivados del cornezuelo de centeno en pacientes con enferme-
dad vascular perifrica.
INHIBIDORES
DE LA MONOAMINOOXIDASA
Se han identificado dos tipos de monoaminooxidasas en el siste-
ma nervioso. La monoaminooxidasa A degrada norad renalina,
serotonina y dopamina; la monoaminooxidasa B fragmenta se-
lectivamente la dopamina. La se1egilina (fig. 28- 3), un inhibidor
selectivo irreversible de la monoaminooxidasa B, a dosis norma-
les (cuando son ms altas inhibe tambin la "'lAO-A) retrasa la
degradacin de dopamina (fig. 28-5). En consecuencia, refuerza
y prolonga el efecto antiparkinsoniano de la levodopa (lo que
permite disminuir su dosis) y puede aminorar los fenmenos
leves de oscilaciones al azar o de desgaste. Por tanto, se usa como
tratamiento coadyuvante en pacientes co n respuesta deelinante
o fl uctuante a la levodopa. La dosis estnda r de selegilina es
de 5 mg con el desayuno y 5 mg con la comida. La selegilina
puede causar insomnio cuando es tomada a una hora ms avan
zada det da.
La selegilina tien e apenas un efecto teraputico menor sobre
el parkinsonismo cuando se administra sola. Los estudios en
animales sugieren que puede disminui r el avance de la enfer-
medad, pero los estudios en seres humanos han dado resultados
ambiguos sobre el avance del parkinsonismo. Los resultados de
un gr<ln estudio multicentrico sugirieron un efecto beneficioso
de disminucin de! avance de la enfermedad, pero pudiesen ha-
ber reflejado simplemente una respuesta sintomtica.
La r.lsagilina, otro inhibidor de la l1lonoaminooxidasa B, es
ms potente que la selegilina para prevenir e! parkinsonismo in -
dUCido por j - metil -4-fenil-l ,2,3,6-tetrah idropiridina (MPTP)
y se utiliza para e! tratamiento sintomtico temprano. La dosis
estndares de l mglda; tambin se admi nistra como tratamiento
coadyuvan te a dosis de 0.5 a 1 mglda para prolongar los efectos
de levodopa y carbidopa en pacientes con enfermedad avanzada.
En fe cha reciente, un gran estudio mostr que provee un benefi-
cio de neuroproteccin (p. ej ., aminora la evolucin de la enfer-
medad) pero an no se ha publicado un informe completo.
Los pacientes que reciben meperidina no deben tomar sclegi.
lina y rasagilina. Conviene usarlos con cuidado en pacientes que
reciben antidepresivos tricielicos o inhibidores de la recaptacin
de serotonina por el riesgo terico de ulla interaccin txica
aguda del tipo del snd rome de seroto nina (cap. 16), pero esto
rara vez se encuentra en la prctica clnica. Los efectos adversos
de la levodopa pueden aumentar por estos frmacos.
Debe evitarse la ad ministracin combinada de levodopa
y un inhibidor de ambas formas de la monoaminooxidasa (p. ej.,
un inhibidor no selectiVO) porque pudiese lleva r a una crisis
hipertensiva, tal vez por la acumulacin perifrica de noradre
naHna.
INHIBIDORES
DE LA CA TECOL-O-METILTRANSFERASA
La inh ibicin de la desca rboxilasa de dopa se vincula con una
activaci n compensatoria de otras vias del metabolismo de la
levodopa, en especlI la catecol-O-metiltransferasa (COMT),
y aumenta las concentraciones plasmticas de 3-0-metildopa
(3-0\1D) . Cuando estas ultimas se encuentran elevadas se han
vinculado con una mala respuesta teraputica a la levodopa, en
parte tal vez porque la 3-0MD compite collla levodopa por un
mecan ismo de tra nsporte activo que regula su paso a travs de la
mucosa intestinal y la barrera hematoencefitlica. Los inhibido-
res selectivos de COMT, como tolcapona y entacapona, tam-
bin prolongan la accin de la levodopa por disminucin de su
metabolismo perifrico (fig. 28-5) . La eliminacin de levodopa
d isminuye, y as, se incrementa su biodisponibilidad relativa. El
tiempo transcurrido hasta el alcance de la concentracin mxi-
ma de levodopa}' su cuanta no aumentan. Estos agentes pueden
ser tiles en pacientes que reciben levodopa y han presentado
fluctua ciones de la respuesta, pues brindan una respuesta ms
suave, un tiempo de accin ms prolongado y la opcin de d is-
minuir la dosis total diaria de levodo pa. Tolcapona yentacapona
se encuentran ampliamente d ispon ibles, pero en general se pre-
fiere la ltima porque no se ha vinculado con hepatotoxicidad.
Los efectos farmacolgicos de tolcapona y entacapona son
similares }' ambas se absorben con ra pidez, se unen a protenas
plasmticas }' se degradan antes de su excrecin. Sin embargo, la
loleapona tiene efectos centrales y perifricos, en tanto la accin
de la cntacapona es slo perifrica. La vida media de ambos fr-
macos es de casi 2 h, pero la tolearona es un poco mas potente
y tiene una du racin de accin ms prolongada. La toJcapona
se toma a u na dosis estndar de 100 mg cada 8 h; en algu nos
pacientes es neces.aria una dosis diaria doble. Por el contrario, la
entacapona (200 mg) requiere su administracin con cada dosis
de levodo pa, hasta cinco veces al d ia.
Los efectos adversos de los inh ibidores de catecol-Q-metil-
transferasa tienen relacin en parte con la mayor exposicin a
levodopa e incluyen discin esia, nusea y convulsin. A menudo
es necesario disminuir la dosis diaria de levodopa por casi 30%
en las p rimeras 48 h para evitar o reverti r tales complicaciones.
Otros efectos adversos incluyen diarrea, dolor abdominal, hipo-
tensin ortosttica, trastornos del sueo y colo racin naranja de
la orina. La toJcapona puede causar un aumento de las concen-
traciones de enzimas hepticas y rara vez se ha vinculado con
muerte por insuficiencia heptica aguda. Por tanto, su uso en
Estados Unidos requiere consentimiento informa do con la fir-
ma del paciente (como se seala en la etiquet a del producto) con
vigilancia de las pruebas de runci n heptica cada dos semanas
du rante el primer ano, y despus menos a menudo. No se ha
com unicado tal IOxicidad con la entacapona.
Se encuentra disponible en el mercado preparado que consta
de una combinacin de levad opa con carbidopa y entacapona;
tiene tres presentaciones: 50 mg de levodopa ms 12.5 mg de car-
bido pa y 200 mg de entacapona; 100 mg, 25 mg y 200 mg de
esos farmacos, respectivamente, y 1SO mg, 37.5 mg y 200 mg. El
uso de esta preparacin simplifica el esquema farmacolgico y
requie re el consumo de un menor nmero de comprimidos que
los que de otra manera.se requerir'ian. Dicho preparado tiene un
precio si milar o inferio r al de los componentes individuales.
APOMORFINA
La inyeccin subcutnea de clorhidrato de apomorfina, un po -
tente agonista de dopamin a, es eficaz para el alivio temporal
("rescate") de los periodos de apagado de la acinesia en pacien-
tes con un tratamiento dopaminrgico ptimo. El frmaco se cap-
ta con rapidez por la sangre y despus por el cerebro, lo que lleva
 CA pfrULO 28 Trat~miento f~rm~col gico y otros trnslOrnos del movimiento
a un beneficio clnico que se inicia en casi la min despus de la
inyeccin y persiste hasta por 2 h . La dosis ptima se identifica
por administracin de cantidades crecientes de prueba hasta que
se logra un beneficio adecuado o se llega ala mg, que es el mxi-
m o. L1 mayora de pacientes requiere una dosis de 3 a 6 mg y no
de be administrarse ms de tres veces al da.
La nusea suele ser un problema, en especial al inicio del tra-
tamiento con apomorfina , De acuerdo con ello se recomirmda
el tratamiento previo con e! antiemtico tr im elobenzamida
(300 mg cada 8 h) durante tres das antes de introducir la apo-
morfina y despus se contina por al menos un mes, cuando no
de manera indefinida. Otros efectos adversos incluyen discine-
sia, somnolencia, dolor de trax, diaforesis, hipotensin y equi -
mosis en el sitio de inyeccin. L1 apomorfina debe prescribirse
slo por mdicos conocedores y con experiencia acerca de sus
complicaciones e interacciones potenciales.
AMANTADINA
La amantadina, un frmaco antivrico, tiene propiedades anti-
parkinsonianas (descubiertas de manera incidental). Su forma
de accin en e! parkinsonismo est poco definida, pero pudiese
potenciar la funcin dopaminrgica por influencia en la sntesis,
emisin o recaptacin de dopamina. Se ha comunicado que an -
tagoniza los efectos de la adenosina en los receptores de adenosi-
na AlA' que pueden inhibir la funcin del receptor 02" Tambin
se demostr la liberacin de catecolaminas desde las reservas
perifricas.
Farmacocintica
Se alcanzan concentraciones mximas de amantadina en plasma en
1 a 4 h despus de una dosis oral. La vida media plasmtica es de 2
a 4 h, con la mayor parte del frmaco excretada sin cambios en la
orina,
Uso clnico
La amantadina es menos eficaz que la levodopa y sus beneficios
pueden ser de corta duracin, con desaparicin despus de slo
unas cuantas semanas de tratamiento. No obstante, durante ese
lapso puede influir de manera favorable en la bradicinesia, rigidez y
te mblor de! parkinsonismo. La dosis estndar es de 100 mg por va
oral cada 8 a 12 h. Este frmaco tambin puede ayudar a disminuir
las discinesias yatrgenas en pacientes con enfemledad avanzada.
Efectos adversos
La amantadina tiene varios efectos indeseables en el sistema ner-
vioso central, donde todos pueden revertirse por interrupcin del
frmaco e incluyen inquietud, depresin, irritabilidad, insomnio,
agitacin, excitacin, alucinaciones y confus in. La sobredosis
puede producir una psicosis txica aguda. Se han presentado
convulsiones con cantidades mucho mayores que las recomen-
dadas. En ocasiones se observa ivedo rcticularis en pacientes
que toman amantadina y suele desa parecer en el mes siguiente
a la interrupcin de! frmaco. Tam bin se han descrito reaccio-
nes farmacolgicas . El edema perifrico, otra complicacin bien
reconocida, no se acompana de signos de insuficien cia cardiaca,
477
heptica o renal, y responde a los diurticos. Otras reacciones
adversas de la amantadina incluyen cefalea, insuficiencia cardia-
ca , hipotensin postural, retencin urinaria y Iraslornos gaslro-
intestinales (p. ej., anorexia, nusea, estreimiento y boca seca).
FRMACOS BLOQUEADORES
DE ACETILCOLINA
f
Se dispone de varios preparados antimuscarnicos de cnon
central que difieren en su potencia y eficacia entre Jos pacientes.
Algunos de esos frmacos se revisan en el captulo R. Estos agen-
tes pueden disminuir el temblor y la rigidez de! parkinsonismo,
pero tienen poco efecto sobre la bradicinesia. Algunos de los fr -
macos de uso ms frecuente se muestran en el cuadro 28- 1.
Uso clnico
El tratamiento se inicia con una dosis baja de alguno de los fr -
macos de esta categora, que se aumenta de manera gradual has-
ta que ocurre beneficio o hasta que los efectos adversos limitan
ms incrementos. Si los pacientes no responden a un frmaco,
est garantizado el intento de uso de otro miembro de esta clase
de frmacos y pudiese tener xito.
Efectos adversos
Los frmacos antimuscarnicos tienen varios efectos indeseables
sobre el sistema nervioso central y perifrico (cap. 8) y son mal
tolerados por los ancianos. Las discinesias se presentan en casos
raros. A veces ocurre parotiditis supurativa aguda como compli -
cacin de la sequedad bucal.
Si se va a retirar e! medicamento debe hacerse de manera
gradual, no abrupta, para evitar la exacerbacin aguda del par-
kinsonismo. Las contraindicaciones del uso de agentes antimus-
carncos se muestran en el captulo 8.
PROCEDIMIENTOS QUIRRGICOS
En pacientes con enfermedad avanzada que responden mal a
la farmacoterapia pudiese haber un beneficio notorio despus
de la talamotoma (para el temblor conspicuo) o la palidotoma
posteroventral. Los procedimientos quirrgicos ablativos, sin
embargo, en general se han sustituido por lesiones funcionales
CUADRO 28' Algunos frmacos con propiedades
antimuscarncas utilizados en el parkinsonismo
F rm aco Dosis d iaria usual (mgl
Mesilato de ben ztropina
Biperiden 2-12
Orfenadrina 150-400
Prociclid ina 7.5-30
Trihexifenidi lo 6-20
 478 SECCIN V Frmacos que actan I:'n el sistema nervioso central
reversibles inducidas por estimulacin cerebral profunda de alta
frecuencia, que conlleva Illenor morbilidad.
La eSlimulacin de! ncleo 5ubtalmico o el globo plido po r
un electrodo implantado y un estimulador ha dado buenos re-
sultados para el tratamiento de las fluctuaciones clnicas que se
presentan en el parkinsonismo avanzado. En la figura 28-1 se
seala el sustrato anatmico de tal tratamiento. Dichos procedi-
mientos estn contraindicados en pacientes con parkinso nismo
secundario o atpico, demencia o falta de resp uesta a los medi-
camentos dopaminrgicos.
Se ha comunicado que el traspl ante de tejido dopaminrgico
(de la sustancia negra fetal) co nfiere beneficio en algunos indi-
viduos con parkinsonismo, pero los resultados son controverti-
dos. En un estudio con grupo testi go ocurri beneficio sintom-
tico en pacientes j venes (menores de 60 anos) pero no en los
mayores. En otro estudio los benefi cios fueron irrelevantes. Es
ms. ocurrieron discinesias incontrolables en algunos pacientes
de ambos estudios, lo que se atribuy a un exceso relativo de
dopam ina por proliferaci n externa continua de fibras desde
el trasplante. Se requieren ms estudios bsicos antes de que se
realicen otros de tratamientos celulares y tales abordajes, po r
tanto, co ntinan en investigaci n.
TRATAMIENTO DE NEUROPROTECCIN
Se encuentran en estudio varios compuestos como frmacos
potenciales de neuroproteccin que tal vez disminuyan el avan-
ce de la enfermedad. Esos compuestos incluyen antioxidantes,
antiapoptsicos, antagonistas de glutamato. factor neurot r6fi
co derivado de la glia de administ raci n intraparenquimatosa,
coenzima Q lO, crea tina y fnnacos antinfl amato rios. An no se
establece la utilidad de esos agentes, y su uso para fines terapu-
ticos no est indicado en este momento. La posibilidad de que la
rasagilina tenga un efecto protector sc revis antes.
GENOTERAPIA
Hasta aho ra se han completado tres estudios de fase 1 (seguri-
dad) de la genoterapia para la enferm edad de Parkinson en Esta-
dos Unidos. En todos se realiz inyeccin en el cuerpo est riado
de un adenovirus de tipo 2 como vector de genes. l os genes co-
rrespondan a la descarboxil asa de cido glutmico (el precursor
de GABA, un neurotransmisor inhibidor) que se inyectaron en
I el ncleo subtalmico para causar su inhibidn; los de la des-
1 carboxila sa de cido arom tico se inyectaron en el putamen
para aumentar el metabolismo de levodopa a dopamina; y los
1 de neurturina (un factor de crecim iento que pudiese aumentar
la supervivencia de las neuronas dopaminrgicas) se inyectaron
en el putamen. Todos los agentes se consideraron seguros y los
datos sugirieron eficacia . Los estud ios de fase 11 ahora se en -
cue ru ra n en proceso o en planificacin.
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES
NO MOTORAS
Las personas con declinacin cognitiva pueden responder a la
rivastigmina (1.5 a 6 mg cada 12 h), memantina (5 a 10 mg dia-
rios), o el donepezil (5 a 10 mg diarios) (cap. 60); los trastornos
afect ivos lo harn a los antidepresivos o ansiolticos (cap. 30); la
somnolencia excesiva en el da al modafinil (lOO a 400 mg en la
maana) (cap. 9) y los trastornos vesicales e intestinales al trata-
miento sintomtico adecuado (cap. 8).
COMENTARIOS GENERALES SOBRE
EL TRATAMIENTO FARMACOLGICO
DE PACIENTES CON PARKINSONISMO
La enfermedad de Parkinson tiene una evolucin progresiva en
general. Es ms, los beneficios del tratamiento con levodopa a
menudo disminuyen con el tiempo}' los efectos adversos graves
pueden complicarse con la farmacoterapia a largo plazo. No obs-
tante, el tratamiento dopaminrgico en una etapa relativamente
temprana puede ser de eficacia mxima para aliviar los sntomas
del parkinsonismo y tambin modifi car de manera favorable la
tasa de mortalidad por la enfermedad. Por tanto, como se resume
en la figura 28-5, se han perfeccionado varias estrategias para ha-
cer ptimo e! manejo dopaminrgico. Tal vez sea mejor evitar el
tratamiento sintomtico del parkinsonismo leve hasta que haya
algn grado de incapacidad O hasta que los snto mas empiecen
a tener un impacto significativo en el estilo de vida del paciente.
Cuando se hace necesario el tratamiento sintomtico puede ser
til un intento de uso de rasagilina, amantadina o un frmaco an -
timuscarnico. Con el avance de la enfermedad se hace necesario
el tratamiento dopaminrgico, lo que puede iniciarse de manera
conveniente con un agente agonista, ya sea solo o en combina-
cin con Sinemet a dosis baja. La fisioterapia es til para mejorar
la movilidad. En pacientes co n parkinsonismo intenso y com-
plicaciones a largo plazo del tratamiento con levodopa, como el
fe nmeno de oscilaciones al a7.ar, puede ser til un intento de
tratamiento con un inhibidor de COMT o rasagilina. La regula-
cin de la ingestin de protenas en la dieta tambien mejora las
fluctuaciones de la respuesta. La estimulacin cerebral profun da
a menudo es til en quienes no responden de manera adecuada a
estas medidas. El tratami ento de los pacientes jvenes o que tie-
nen parkinsonismo leve con rasagilina puede retrasar el avance
de la enfermedad y merece consideracin.
PARKINSONISMO INDUCIDO
POR FARMACOS
La reserpina y el frmaco relacionado, tetrabenazina, consumen
las monoaminas biognicas de sus sitios de almacenaje, en tanto
el haloperidol, la metoc1opramida y las fenotiacina s bloquean Jos
receptores de dopamina . Estos frmacos, por tanto, pueden pro-
ducir un snd rome parkinsoniano, por lo general en los tres me-
ses siguientes a su inicio. El trastorno tiende a ser simtrico con
un temblor que no llama mucho la atencin, pero esto no ocurre
siempre. El sindrome tiene relacin con dosis altas y desaparece
durante varias semanas o meses despus de interrumpir el frma-
co. Si se necesita tratamiento, se prefieren los agentes antimusca-
rnicos. La levodopa no es til si se continan los frmacos neu-
rolpticos, y pucde, de hecho, agravar el trastorno mental para el
que se prescribieron frmacos antipsicticos originalmente.
En 1983 se descubri una forma de parkinsoni smo induci-
da por frmacos en individuos q ue intentaron sintetizar y usar
un frmaco narctico relacionado con la meperidina, pero en
realidad sintetizaron un MPTP de autoadministracin. como se
revisa en el recuadro: MPTP y parkinsonismo.
 CAPITULO 28 Tratamiento farmacolgi co y otros trastornos del movimiento
MPTP Yparkinsonismo
l os reportes a principios del decenio de 1980 de una forma ri1 -
pida mente progresiva de parkinsoni smo en personas jvenes
originaron una nueva era de investigacin sobre la causa y el
tratamiento del trastorno. En el informe inicial se describi a pe r-
sonas jvenes aparent~menle sanas que intenlaron mantener
su hbito de abuso de opioides con un anlogo de meperidlna
si ntetizado por un qu imico inexperto. Ellos se administraro n, sin
desearlo. la tetrahidropiridin a l -metil-4-fen il- l,2,3,6 (MPTP) y
despus presentaron una forma muy grave de parkinsonismo.
l a MPTP es una protoxina que se convierte por accin de la mo-
noaminooxidasa B en N-metil-4-fenilpiridinio (MPP+ l. El MPP+ es
ca ptado de manera selectiva por las cl ulas en la sustancia negra
a travs de un mecanismo activo normalmente encargado de la
recaptacin de dopamina. El MPP+ inhibe el complejo I mitocon-
drial, y as, inhibe la fosforilacin oxidativa.la interaccin de MPP +
con el complejo 1probablemente conduce a la muene celular, y en
OTROS TRASTORNOS DEL MOVIMIENTO _
Temblor
El temblor consta de movimientos oscilatorios rtmicos. El tem-
blor postural fi siolgico, que es un fenmeno normal, aumen-
ta en amplitud en presencia de ansiedad, fatiga, tirotoxicosis, y
adrenalina O isoproterenol intravenosos. El propranolol dismi -
nuye su amplitud y si se administra por va intraarterial impide
la respuesta al isoproterenol en la extremidad perfu ndida, al pa-
recer a travs de algu na accin perifrica. Ciertos f rmacos, en
especial los broncodilatadores, el valproato, los anticlepresivos
tricclicos y el litio. pueden producir una exageracin del temblor
fis iolgico normal dependiente de la dosis, que se revierte por
su discontinuacin. Au nque el temblo r producido por los sim -
paticomimticos como la terbutalina (un broncodilatador) es
bloqueado por el propranotol. que antagoniza tanto a rece ptores
~ l como ~2,no lo es por el melOprolol, un antagon ista selectivo ~ 1 ;
esto sugiere que tal temblor es mediado principlmente por los
recepto res ~ 2'
El temblor esencial es un temblor postural, a veces fa miliar,
con herencia autosmica domi na nte que es ctlnicamente pare-
cido al temblor fisiolgico. Se han descrito al menos tres loci
genticos (ETMl en 3q 13, ETM2 en 2p24. l y uno en 6p23). En
algunos casos se ha implicado a la disfuncin de los receptores
~ l ' ya que el temblor puede respo nder de manera espectacular a
dosis estndar de metoprolol, as como de propranolol. El tra-
tamiento ms til es con propranolol, pero no se ha defihido
si la respuesta depende d e una accin central o perifrica. Los
efectos fa rmacolgicos, la farmacocintica y las reacciones ad-
" ersas del propranolol se revisan en el captulo 10. Suelen re-
queri rse dosis diarias de propranolol de 120 mg (variacin, 60
a 240 rng) p rescritas como de 40 a 120 mg por va oral cada
12 h Y 105 efectos adversos comunicados han sido escasos . El
propranolol d ebe administrarse con precaucin en pacientes
con insuficiencia o bloqueo cardiacos, asma e hipoglucemia. Se
puede instruir a los pacientes a tomar su p ropio pulso y llamar
- -
479
consecuencia, al agotamieno de dopa mina del cuerpo estriado y
el parklnsonismo.
El reconocimiento de los efectos de MPTP sugiri que la enfer-
medad de Parkinson espontnea puede ser resultado de la exposi-
cin a una toxina ambiental que es similarmente selectiva de este
objetivo. Sin embargo an no se identifica tal toxina. Ta mbin se
sugiri un medio exitoso para producir un modelo experimental
de enfermedad de Parklnson en animles, en especia l los primates
no humanos. Ese modelo est ayudandO al perfeccionamiento de
nuevos f rmacos contra el parkinsonismo. El tratamiento previo
de los animales expuestos con un inhlbldor de la monoaminooxi-
dasa B. como la selegilina, evila la conversin de MPTP a MPP+ y
as protege contra la aparicin de l parklnsonismo. Esa ous~ r vac i n
ha provisto un motivo para creer que la selegilina o la rasa9i lina
puede retardar el avance de la enfermedad de Parkinson en los
seres humanos.
.... _ -
al mdico si aparece bradicardia significativa. El metoprolol a
veces es til para tratar el temblor cuando los pacientes pre-
sen tan enfe rmedad pulmonar concomitan te que contraindica
el uso de propranolol. La prim idona (un antiepilpt ico, cap.
24) en dosis grad ualmente crecientes de hasta 250 mg cada 8 h
tambin es eficaz pa r~l proveer control sintomtico en algunos
casos. Los pacientes con temblor son muy sensibles a la pr -
midona y a menudo no pueden tolerar las dosis usadas para
tratar las convulsiones; debe iniciarse con 50 mg una vez al d a
y aumento de la dosis d iaria por 50 mg cada dos semanas, de-
pendiendo de la respuesta.
El topiramato, otro frmaco antiepilptico, puede ser til en
dosis de 400 mg d iarios con incremento gradual. Las pequeas
can tidades de alcohol pueden suprimir el temblor esencial,
pero slo d urante un breve t iempo. El alprazolam (dosis de
hast a 3 mg diarios) o la gabapentina (100 a 2 400 mg/da) son
tiles en algunos pacientes. Otros son auxiliados por las inyec-
ciones intramusculares de toxina botulnica. En pacientes con
procesos avanzados resistentes a la farmacoterapia a menudo es
uti! la estim ulacin del tlamo por un electrodo impla ntado)'un
estimulador, Se han recomendado el dia~eparn, dorodiacepxi-
do, mefenesina y frmacos antiparkinsonianos, pero en general
carecen de mrito. Los info rmes anecdticos de beneficio con la
mirtazapina no se confirmaron en un estudio doble ciego, don-
de no se encontr efecto sobre el temblor en la mayora de los
pacientes.
El temblor intencional se presenta durante el movimiento,
pero no en reposo; a veces ocurre como manifestacin txica de
frmacos como la fenitolna o el alcohol. La prh'acin o dismi-
nucin de la dosis proporciona un alivio espectacular. No hay
t(tamiento farma colgico satisfactorio del temblor intencional
debido a otros trastornos neurolgicos.
El temblor en reposo por lo comn es causado por el par-
kinson ismo.
---- -- -
 480 SECCIN V t-<rmacos que aClan en el sistema nervioso central
Enfermedad de Huntington
La enfermedad de Huntington es un trastorno hereditario auto-
smico dominante causado por una anomala del gen de hun-
tingtina en el cromosoma 4 (expansin de un trinucletido
repetido CAC, que codifica una va de poliglutamina). Puede
ocurrir una forma autosmica recesiva de la enfermedad de Hun-
, tington. Los trastornos similares a la enfermedad de H untington
(HDL) no se vinculan con un nmero anormal de repeticiones
del trinucletido CAG en el gen de huntingtina. Hay formas au-
tosmicas dominantes (HDLI, 20pter-pI2; HDL2, 16q24.3) Y
recesivas (HDLJ, 4p 15.3).
La enfermedad de H untington se caracteriza por la aparicin
de corea progresiva y demencia, que suelen iniciarse en la edad
adulta. La corea parece relacionarse con un desequilibrio de do-
pamina, acetilcolina, GABA, y tal vez otros neurotransmisores
en los ganglios basales (fig. 286). Los estudios fa rmacolgicos
indican que la corea es producto de la sobreactividad funcional
en las vas dopaminrgicas nigroestriadas, tal vez causada por
una mayor capacidad de respuesta de los receptores de dopa-
mina postsinpticos o deficiencia de un neurotransmisor que
normalmente antagoniza a la dopamina. Los frmacos que alte-
ran la neurotransmisin dopaminrgica, ya sea por agotamiento
de monoaminas centrales (p. ej ., reserpina, tetrabenazina) o por
bloqueo de los receptores de dopamina (p. ej ., fe notiacinas, bu -
tirofenonas), a menudo alivian la corea, en tanto los frmacos
similares a dopamina, como la levodopa, tienden a exacerbarla.
Tanto GASA como la enzima (descarboxilasa de cido glu-
tmico) involucrada en su sntesis, disminuyen en forma noto-
ria en los ganglios basales de los pacientes con enfermedad de
Huntington, y los receptores de GABA suelen participar en las
vas inhibidoras. Tambin hay una declinacin significativa de
la concentracin de acetiltransferasa de colina, la enzima en-
cargada de sintetizar acetilcolina, en los ganglios basales de esos
pacientes. Estos datos clnicos pueden ser de importancia fisio -
patolgica y han llevado intentos de aliviar la corea por aumento
de la actividad central de GABA o acetilcolina, pero con resul-
tados desalentadores. Como consecuencia, los frmacos de uso
Normal
Sustancia Cuerpo
negra estriado
11' @_ _ _ _ _---,
I Dopamina A El tratamiento de estos trastornos hereditarios es sintomtico.
! -<o-------<
Aceti lcolina GASA
1 la tirotoxicosis, policitemia vera rubra, lupus eritematoso sistmi-
Enfermedad de Huntington
;:--~
A ducir discinesias agudas o tardas (revisadas ms adelante). La co-
-<o----<
~~
FIGURA 28- 6 Representacin esquemtica de la secuencia de
neuronas involucradas en la corea de Huntington. Arriba: las neuronas
dopaminrg icas (rojo) que se originan en la sustancia negra normal-
mente inhiben la em isin GABArgica del cuerpo estriado, en tanto las
neuronas co linrg icas (gris) ejercen un efecto excitador. Abajo: en la
corea de Huntington algunas neuronas co li nrgicas pueden perderse
(gris), pero incluso ms neuronas GABArgicas (negro) degeneran .
ms frecuente para el control de la di Scinesia en pacientes con
enfermedad de Huntington son todava aquellos que interfieren
con la actividad de la dopamina. Con el uso de todos los lti-
mos frmacos, sin embargo, la disminucin de los movimientos
anormales puede vincularse con un parkinsonismo yatrgeno.
La reserpina consume la dopamina cerebral por impedimen-
to de su almacenamiento intraneuronal (cap. 6); se inicia a dosis
bajas (p. ej., 0.25 mg diarios) y despus se aumenta en forma
gradual (p. ej., por 0.25 mg cada semana) la dosis diaria hasta
que ocurre un beneficio o los efectos adversos se vuelven pro-
blemticos. Una dosis diaria de 2 a 5 mg a menudo es eficaz para
suprimir los movimientos anormales, pero los efectos adversos
pueden incluir hipotensin, depresin, sedacin, diarrea y con-
gestin nasal. La tetrabenazina (12.5 a 50 mg por va oral cada 8
h) simula a la reserpina en el consumo de la dopamina cerebral
y tiene menos efectos adversos problemticos; ahora est dispo-
nible en Estados Unidos. Tambin puede ser til el tratamien-
to con antagonistas postsinpticos del receptor de dopamina,
como las fenotiacinas y butirofenonas. El haloperidol se inicia
con una dosis pequefla, como 1 rng cada 12 h, r se aumenta cada
cuatro das, dependiendo de la respuesta. Si el haloperidol no
es til, a veces ayuda el tratamiento con dosis crecientes de per-
fenacina hasta un total de casi 20 mg diarios. Varios informes
recientes sugieren que la olanzapina puede ser til; la dosis vara
con el paciente, pero a menudo son suficientes lO mg diarios,
aunque a veces se requieren dosis tan altas como de 30 mg al da.
La farmacocintica r propiedades clnicas de estos frmacos se
consideran con mayor detalle en otra seccin de este texto. Los
inhibido res selectivos de la recaptacin de serotonina pueden
disminuir la depresin, agresividad y agitacin.
Otras formas de corea
La corea hereditaria benigna se transmite (por lo general en for-
ma autosmica dominante; tal vez tambin en forma autosmica
recesiva) o surge de manera espontnea. La corea se presenta en
la ninez temprana y no progresa durante la vida adulta; no ocurre
demencia. En pacientes con mutaciones del gen TITF-l puede ha-
ber anomalas tiroideas y pulmonares (sndrome de cerebro-tiroi-
des-pulmn). La corea familiar tambin se observa como parte de
un sndrome de corea-acantocitosis, junto con tics bucolinguales,
vocalizaciones, cambios cognitivos, convulsiones, neuropatia peri-
P
frica y atrofia muscular; las lipoprotenas sricas son normales.
El tratamiento se dirige a la causa subyacente cuando la corea
ocurre como complicacin de trastornos mdicos generales, como
co, hipocakiemia y cirrosis heptica. La corea inducida por frma-
cos se trata por interrupcin de la sustancia causal, que pudiese ser
levadopa, un frmaco antimuscarnico, anfetamina, litio, fenitona
o un anticonceptivo oral. Los frmacos 'neurolpticos pueden pro-
rea de Sydenham es temporal y suele ser tan leve que es innecesa-
rio el tratamiento farmacolgico de la discinesia, pero los frmacos
antagonistas de dopamina son eficaces para suprimirla.
Balismo
Se desconoce la base bioqumica del balsmo, pero su abordaje
teraputico farmacolgico es el mismo que para la corea. Puede
 CAPfTULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornus del movimiento
ser til el tratamiento con haloperidol, perfenacina u otros fr-
macos antagonistas de dopamina.
Atetosis y distona
Se desconocen las bases farmacolgicas de estos trastornos y no
hay tratamiento mdico satisfactorio para ellos. Un subgrupo de
pacientes responde bien al medicamento, levodopa (distonia que
responde a la DOPA), que, por tanto, merece un intento. Los pa-
cientes ocasionales con distona pueden responder a diazepam,
amantadina, frm acos an timuscarinicos (a dosis alta), carbama-
zepi na, baclofeno, haloperidol o las fenotiacinas. Es meritorio un
intento con estos abordajes teraput icos farmaco lgicos, aunque
a menudo no tiene xito. Los pacientes con distonas focales, como
el blefaroespasmo o la tortcolis, a menudo se benefician de la
inyeccin de toxina botulnica en los msculos hiperactivos .
La utilidad de la estimulacin cerebral profunda para eltrata-
miento de esos trastornos se encuentra en estudio.
Tics
Se desconoce la base fisiopatolgica de los tics. Cuando stos son
mltiples y crncos (sndro me de Gilles de la Tourette) pue-
den requerir tratamiento sintomtico si el trastorno es grave o si
tiene impacto significativo en la vida del paciente. Es importante
la instruccin de los enfermos, su familia y los lllaestros.
El abordaje farmacolgico ms eficaz es con haloperidol y
los pacientes pueden tolerar mejor este frmaco si el tratamien-
to se inicia con un.\ dosis pequea (p. ej., 0.25 o 0.5 rng diarias)
}' despus se aumenta de manera gradual (p. ej., 0.25 mg cada
cuatro a cinco das) durante las siguientes semanas, dependien-
do de la respuesta}' tolerancia. Casi todos los pacientes requie-
ren fi nalmente una dosi s diaria total de 3 a 8 mg. Los efectos
adversos incluyen trastornos de movimiento extrapiramidales y
gastrointestinales, sedacin, sequedad de boca y visin borrosa.
La pimocida, otro antagonista del receptor de dopamina puede
ser til en pacientes que no responden al haloperidol o no 10
toleran. El tratamiento se inicia con 1 mglda y la dosis se au-
menta 1 mg cada cinco das; la mayora de pacientes requiere
7 a 16 mg/da.
Si esas medidas fracasan se puede intentar el uso de clonidi-
na, flufenacina, c10nazepam O carbamazepina. las propiedades
farmaco lgicas de esas sustancias se revisan en otra seccin de
este libro de texto. La c10nidina disminuye los tics motores o vo-
cales en casi 50% de los nios tratados. Puede actuar por dismi-
nucin de la actividad en neuronas noradrenrgicas en ellocus
cerleo. Se inicia a dosis de 2 a 3 )lglkglclia, con aumento a 4 )lg/kg/
da luego de dos semanas, y despus. si se requiere, a 5 ~glkg/d ia .
Puede causar una cada transitoria inicial en la presin arterial.
El efecto adverso ms frecuente es la sedacin; otros incluycn
disminucin o exceso de salivacin y diarrea. las fenotiacinas,
como la flu fena cina, a veces son beneficiosas para tratar los tics,
al igual que los agonistas de dopamina. La utilidad de los nuevos
agentes antipsicticos desusados, como la risperidona, no se hn
definido.
A veces es til la inyeccin de toxina botulnicA A en el si tio
de tics problemticos. Puede requerirse el tratamiento de cual-
quier trastorno de dficit de atencin vinculado (p. ej., con el
parche de c1onidina, guanfacina, pemolina, metilfenidato o dex-
troanfetamina) o el trastorno obsesivo-compulsivo (i nhibidorcs
481
selectivos de la recaptacin de scrotonina o c1omipramina). l.a
estimulacin talmica bilateral a veces es de utilid ad en casos
incoercibles desde otros puntos de vista_
Discinesias inducidas por frmacos
La levodopa y los agonistas de dopamina producen divl:rsas dis-
cinesias como un fen meno relacionado con la dosis en pacien-
tes con enfermedad de Parkinson; la disminucin de la dosis lo
revierte. La corea tambin se observa en pacientes que reciben
f
fenitona, carbamazepina, anfetam inas, litio y anticonceptivos
orales, y se resuelve con la discontinuacin del medicamento
causal. Ha ocurrido distona por la administracin de agentes
dopaminrgicos, litio, inhibidores de la recaptacin de seroto-
nina, carbamazepina y metoclopramida; as como temblor pos-
tmal por teofilina, cafena, litio, cido valproico, hormona tiroi -
dea, anlidepresivos trkldicos e isoproterenoL
No se han defi nido las bases farmacolgicas de la discinesia
o distonia aguda, a veces precipitadas por las primeras dosis de
fenotiacinas. En casi todos los casos es til la administracin pa-
renteral de un frmaco anlimuscarinico, como la benztropina (2
mg por va intravenosa), la difenhidramina (50 mg por va int ra-
venosa) o el biperiden (2 a 5 mg por va intravenosa o intramus-
cular), en tantoen otros el diazepam (10 mg por va intravenosa)
alivia los movimientos anormales.
la discinesia tarda, un trastorno caracterizado por una di-
versidad de movimientos anormales, es complicacin [recuente
del tratamiento farm acolgico a largo plazo con neurolpticos
o metodopramida (cap. 29). Se desconoce su base farmacol-
gicn precisa. Una disminucin de la dosis del agente causal, un
bloqueador del receptor de dopamina, por lo general em peora
la disci nesia, en ta nto un aumento en la dosis puede suprimir-
la. los frmacos que con mayor probab ilidad proveen ben efi-
cio sintomtico inmediato son aquellos que interfieren con la
funci n dopaminrgica, ya sea por agotamiento (p. ej., reserpi na
tetrabenacina) o antagonismo de receptores (p. ej., fe notiacinas,
butirofenonls). De manera paradjica, los agentes bloqueadores
de receptores son los mismos que tambin causan la discinesia.
La discinesia tarda suele ser segmentaria o focal; la distona
general izada es menos frecuente y ocurre en pacientes ms jve-
nes. El tratamiento es el mismo para ambas, pero los frmaco s
anticolinrgicos tambin son tiles; asimismo, las distonias fo-
cales suelen responder a la inyeccin local de toxina botulnica
A. la acatisia tarda se trata de manera similar al parkinsonismo
inducido por frmacos. El sndrome del conejo, otro trastor-
no inducido por neurolpticos, se manifi esta por movimientos
verticales rtmicos alrededor de la boca y puede responder a los
frmacos anticol inrgicos.
Como los sndromes tardos que se prt'sentan en los adulo
tos a menudo son irreversibles y no tienen un lTal umiento sa-
ti sfaCTorio, d~b~ len~rse cuidado de disminuir lu posibilidad
de su aparicin. Deb~n prescribirse medicllmcntos tlt1lip, ic: -
licos slo cuando sea necesa rio e interrumpirse en for ma pe-
ri{)dica para valurar la necesidad del tr:Hf\mienll) wntinuo y
desenmascarar una disc inesia inCipien te. L.1 tiorll.hu:intl, Ulla
fe notiacina con una cadena lateral tic piperidina, c.~ un agente-
antipsictico eficaz que parece cllusar reacciones extrapirami-
dales con menor probab1lidad ql1e la mayor parte de- dios, tal
vez porque tiene poen efecto sobre los receptores de dopaminfl
en el sistema estriado_ Finalmen te, los fi rmacos anTim uscar-
nicos no deben prescribi rse de manera sistemtica en pacientes
 482 SECCIN V frmacos que actan en el sistema nen'ioso central
que reciben neurolpticos, porque la combinacin incrementa
la posibilidad de discinesia.
El sndrome neurolptico maligno, una rara complicacin
del tratamiento con neurolpticos, se caracteriza por rigidez,
fi ebre, cambios en el estado mental y disfun cin autonmica.
Los sntomas por lo general se presentan durante uno a tres das
(ms que por minutos a horas, como en la hipertermia maligna)
, y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratam ien-
to, que incluye la interrupcin de los frmacos antipsicticos y
el litio, la disminucin de los anticolinrgicos y la temperatura
corporal; y la rehidratacin. Pueden ser tiles el dantroleno, los
agonistas de dopamina, la levodopa o la ama ntadina, pero hay
una elevada tasa de mortalidad (hasta del 20%) en el sndrome
neufolptico maligno.
Sndrome de piernas inquietas
El sndrome de piernas inquietas se caracteriza por un malestar
desagrad:lble gradual que parece surgir profundamente dentro de
las piernas y en ocasiones en los brazos. Los sntomas ocurren
en particu lar cuando los pacientes estn relajados, en especial,
cuando se encuentran acostados o sentados, y llevan a una ur-
gencia por desplazarse. Tales sntomas pueden retrasar el inicio
del sueo. Tambin es posible que ocurra un IraS!orno del sueo
vinculado con los movimienlOS peridicos. La causa se descono-
ce pero el trastorno es en particular frecuen!e en embarazadas
y en pacientes con uremia O diabetes y neu ropa!a. En la ma-
yor parte de los casos no se encuentra una causa predisponente
obvia, pero se han vinculado varios loci genticos (12q 12-q21,
14q13-q3 1, 2p24-p22, 2q33 Y20p13) .
Los sntomas pueden resolverse con correccin de la anemia
por deficiencia de hierro concomitante y a menudo responden
a los agonistas de dopamina, levodopa, diazepam, d onazepam.
gabapentina u opiceos. El tratamiento dopaminrgico es el
preferido para el sndrome de piernas inquietas y dehe iniciar-
se con un agonista de do pamina de accin prolongada (p. ej.,
pramipexol 0.125 a 0.75 mg) O ropinirol (0 .25 a 4.0 mg una
vez al da) para evitar el aumento que pudiese vincular5t' con le-
vodopa-carbidopa (100/25 O 200/50 mg, tomados casi 1 h antes
de acostarse). El aumento se refiere al inicio O la intensificaci n
ms !emprana de los sntomas; el inicio ms temprano de los
sntomas en reposo y una respuesta ms breve a los medicamen-
tos. Cuando ocurre aumento con levodopa debe disminuirse la
dosis diaria o cambiarse a un agonista de dopamin a. Si se ob-
serva en pacientes que reciben un agonista, debe disminuirse o
dividirse la dosis diaria Ocambiar a opioides. Cuado se requieren
! estos ltimos conviene utilizar aquellos con vidas medias pro-
longadas o bajo potencial adictivo. La oxicodona a menudo es
efi caz; la dosis se individualiza. La gabapentina es una alternativa
de los opioides y se toma una o dos veces al da (en la tarde y
antes de acostarse); la dosis de ini cio es de 300 mg diarios, con
aumento depend iente de la respuesta y tolerancia (hasta casi
1 800 mg dia rios).
Enfermedad de Wilson
Un trastorno recesivo heredado (1 3q14 .3-q21. 1) del metabo-
lismo del cobre, la enfermedad de Wilson se caracteriza desde
el punto de vista bioqumico por disminucin del cobre srico
y la concentracin de ceruloplasmina , un:"! concentracin pato-
lgicamente aumentada de cobre en el cerebro y las vsceras, }'
signos clnicos de disfun cin heptica y neurolgica. Los signos
neurolgicos incl uyen temblor, movimientos coreiformes, ri -
gidez, hipocinesia, disartria y disfagia. Los hermanos no geme-
los de pacient es afectados deben ser objeto de deteccin siste-
mtica de la enfermedad de Wilson asintomtica.
El tratam iento implica el retiro del cobre excesivo, seguido
por mantenimiento del equilibrio del metal. Un frmaco de uso
frecuente para ese propsito es la penicilamina (dimetilc iste-
na), un agente quelante que forma un complejo anular con el
cobre. Se absorbe con faci lidad en el tubo digestivo y se excreta
con rapidez en la orina. Una dosis de inicio frecuente en adultos
es de 500 mg cada 6 a 8 h. Despus de que se presenta la remi-
sin puede ser posible disminuir la dosis de mantenimiento,
por lo general hasta no menos de I g diario, que por tanto debe
continuarse en forma indefi nida. Los efectos adversos incluyen
nusea y vmito, sindrome nefrtico, un sndrome .~imila r al
lupus, pnfigo, miastenia, artro pata, neuropata ptica y varias
discrasias sangun eas. En algunos casos ha)' empeoramiento
con la penicilamina. Se debe vigilar el tra tamiento por an li-
sis de orina y recuentos hematolgicos completos frecuentes.
Asim ismo, se mantiene el cobre de la dietll por debajo de 2 mg
diarios. El disulfuro de potasio, 20 mg cada 8 h con las comi-
das, disminuye [a absorcin intestinal de cob re}' tambin debe
prescribirse.
Para paciente~ que no tole ra n la penicilamina puede usar-
se trientilla, otro agente que\ante, a dosis diaria de 1 a 1.5 g. La
trientina parece tener pocos efectos adversos, adems de anemia
leve por deficiencia de hierro en unos cuantos pacientes. El ace-
tala de ci nc adm inistrado por va oral aumenta la excrecin feca l
de cobre y en ocasiones es un tratamiento de mantenimiento
beneficioso. La dosis es de 50 mg cada 8 h. El sulfato de cinc
(200 mg/da por va oral) tamb in se utiliza para disminui r la
absorcin de cobre. El cinc bloquea la absorcin del metal en el
tubo digestivo media nte induccin de la metalotionena en las
clulas intestinales. Su principal ventaja es su baja toxicidad, en
comparacin con la de otros agentes que actan contra el cobre,
si bien su administracin puede causar irritacin gstrica.
 CA PfTULO 28 Tratamiento farmacolgico y otros trastornos ciel movimiento 483

Mt!'c,lmsmo de accin Aplrcaclones (I/'licas

LEVODOPA YCOMB1NAC IONES

Levodopa Se transporta hada el
sistema nervioso central
(SNC) '1 se convierte en
dopamina (que no entra al
SNC); tambin se convierte
en dopamina en la periferlil
Levodopa + coroidopa: lo caro/dopa inhibe el metabolismo perlf~rico de Ja levodopo a dopamina y disminuye la dosis necesaria y lo toxicidad. La carbidopa
no entro al SNC
Levodopo + carbidopo + entacopona: /a entocopono es un inhlbidor de la catecal-O-meriltransferosa (COMT) (vase ms adelante)
Alivia todos los sintomas
de la enfermedad de
"arkinson y causa
efe<tos dopaminrgicos
perifrkos significativos
(vase texto)
Enfermedad de Parkinson:
es el tratam iento mas eficaz
pero no siempre se utiliza
como ideal por la aparic in de
fluctuaciones de la respuesta,
incapacitantes (on el tiempo
Oral - efe<to -6-8 h Toxicidad:
malestar gastrointestinal,
arritmias, dlscinesias '1 fenmenos
de osdlac iorles aleatorias y
I
desgaste, trastornos condUCluales
Interaccione$.' su uso con
carbi dopa d ismin uye mucho la
dosis requerida - el uso COrl COMT o
Inhibidores de la MAQ-B prolonga la
duracin del efe<to

AGONISTAS DE DOPAMINA
- Pramipexol Agonista directo en Disminuye los Enfermedad de Parkinson: se Oral - efecto ~8 h -Toxkidad: nausea
receptores D. no proviene sln tomil s del pu ede usar como tratamiento '1 v mito, hipotensin postura!.
del cornewelo de centeno parkinronlsmo - aminora inlelal- tambin es eficaz en dlscinesias
las fluctuaciones ('fl la el fenmeno de oscilaciones
respuesta a levodopa al azar
Ropiniro/: similar a pramipexo/; agonista DI relativamente puro; no derivado del cornezuelo de cerlfeno
- 8romocriplina: derivada del cornezuelo de centeno, agonista potente del recepto( 01: ms txico que pramipexol a ropinirol
- Apomarfina: no proviene del cornezuelo de centeno; por vfa 5Ubwtneo es util pora el tratamiento de rescote en lo disdnesicJ indudda pot levodopo; alto
incidencia de nusea y vmito

INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (MAO)

Rasagillna Inhibe selectivamente la Agota las reservas En fermedad de Parkinson; Oral- Toxicidad e interacciones:
MAO-B. dosis mayores de dopam ina en las coadyuvante de la levodopa; puede causar el sndrome de
tambin inhiben la MAO-A neuronas; puede tener aminora la respuesta a serotonina con la meperdina y
efectos neuroprotectores levodopa en teol a tambin con Inhbidores
selectivos de la recaptaci n de
seroto nina. antidepreslvos
trklclicos
- Selegi/inr;; como la rcsagilina, uso coadyuvante con levodopa; puede ser menO$ potente que la rmogilina en el porkinsonismo inducido por MPTP

IN HIBIDORES DE COMT
Entaeapona Inhibe COMT en la periferia Disminuye el Enfermedad de Parkinson Oral. Toxicidad: aumenta la de
no ent ra al SNC
I metabo li smo de levodopa
y prolonga su accin
Tokapono: como entacapono pero entro aISNe. Algunas pruebas de hepmotoxicidcd, elevacin de enzimas hepticos
levod opil - nusea. discinesia.
confusin

AGENTES ANTIMUSCARINICOS
- Benztropina Antagonista en receptores Dismnu~ el temblor y Enfermedad de Parkinson Oral - Toxkidad: efectos
M de los ganglios ba sales la rigidez - poco efecto antimuscarlnicos usuales: sedacin,
sobre la bradlcinesia midriasis, retencin urinaria. bo ca

Biperiden, orfenadrlna, prociclldina, trihexifenidi/: agentes antimuscarnlcos similares con efectos en el SNC
'K'
FRMACOS USADOS EN LA ENFERMEDAD DE HUNTlNGTON
- Tetr.lbenacill<l, Consume los transmisores Disminuye la intensidad Enfermedad de Hunt ingl on Oral - Toxicidad: hipotensin,
eserpirla de aminas, en es pecia l de la COfea - Olras aplicaciones, vase sedacin, depresin (diarrea) la
dopamina, de las (apftulo 11 tetrabenacina es un poco menos
terminaciones nerviosas txka
- HaloperidoJ, otros antipsicticos:a veces titi!

FRMACOS USADOS EN EL SINDROME DE TOURETTE

Haloperidol Bloqueo central de Disminuye la frecuencia SndromedeToorette- ol ras Oral - Toxicidod: parkinsonismo,

I receptores D su Intensidad
de l ics focales y motores y

Clonidino: eficaz en ~5096 delospacientes; v4!ase capftula 11 poro lo formocologfa bd,ica

complicaciones. vilse capItulo

"
otras discln esias - scc1acin

Fenotiacinas, benlodialepinas. carbamGupina:a veces son tiles

 184 SECCION V Frmacos que actan en el sis tema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
Amantadlna Orfenadrlna
(lral, cp,,,la ,. d~ ]{ID me; jarah~ d~ 1() "'g/m i Oral: comprimidos de 100 mg
Apomorfina Or.u de a,cin prvlongada: (omprim idos de 100 mg
E.q uipo de titulacin de la inyeccin .m ocutlinea: 10 mg/ml Parenteral:.>O mg/ml pora inyecci n
r 89nl1rQpin 'penicitaminil
Oral; CC>nlpnmldo3 de 0.5, J, 2 mg Oral: 125,250 mg en cpsulas; comprimidos de 250 rng
P"renk,.,.l: 1 mg!ml par,. ill)'"c~ in Pergolida'
81perlden Oral: comprimidos de 0,05, 0.25, 1 mg
Or.l, ~umpri mjdu, de 1 TTltl Prilmipexol
Parenteral: 5 mg/ml para inyeccin Oral: comprimidos de 0.125, 0,25, 1, 1.5 mg
Bromocriptina Prociclidina
Oral: cumprimidu~ de 2.5 mg; cp,ula~ de 5 mg Ora l: comprimidos de 5 mg
Carbidopa Rasagilina
Oral: comprimidos de 25 mg OraL comprim idN de 0.5 , 1 mg
Carbidopa/levodopa Ropinirol
Oral: comprimidos de 10 mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S Oral: comprimidos de 0.25 , 0.5, 1, 2, 5 mg; comprnidos de liberacin
mg de carbidopa y 100 mg de levooopa, 2S mg de carbidopa y 2s.o mg prolon gada de 2, 4, 8 mg
delevodopa
Selegilina
Oral de liberac in sostenida: 25 mg de carbidopa y 100 mg de levodopa;
O ral: comprim idos y cpsulas de S mg
50 mg de carbidopa y 200 mg de levodopa
Tetrabenacina
Carbidopaflevodopa/entacapona
Oral: comprim idos de 12.5, 25 mg
Oral: 12.5 mg de carbid opa, 200 mg de entacapona y 50 mg de levo -
dopa; 25 mg de carbidopa, 200 mg de entacapona y lOO mg de le - To1capona
vodopa; 37.5 mg de carbidopa, 200 mg de elltacapona y 150 mg de Oral: comprimidos de lOO, 200 mg
levodopa Trfentina
Entacapona Oral: cpsulas de 250 mg
Oral: comprimido s de 200 mg Trihexifenidilo
Levodopa Oral; comprimidos 2, 5 rng; elxir 2 mg/S mi
Oral: comprimidos y cpsulas de 100, 250, 500 mg Cpsulas orales de liberacin sostenida de 5 mg

' No dispon ible en Estados Unidos.

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Antipsicticos
y litio
Herbert Meltzer, MD, PhD'
CASO CLINICO
Se enva a un estudiante masculino de preparatoria de 17
aos a la clnica de pediatra para valoracin por proba-
ble esqu izofrenia. Despus de que se h ace el diagnstico se
prescribe haloperidol a una dosis creciente co mo tratamien -
to ambulatorio. El frmaco mejora los sntomas positivos
del pacien te pero al final causa efec tos secundarios into-
lerables. Aunque mas costosa, se prescribe a continuacin la
ris peridona y en el transcurso de varia s semanas mejoran
ANTIPSICTICOS - - -
Los antipsicticos pueden disminuir los sntomas de psicosis en
una amplia variedad de trastornos que incluyen la esquimfrenia,
trastorno bipolar, depresin psicfica, psicosis senil, diversas psi-
cosis orgnicas y psicosis inducidas por frmacos. Tambin pue-
den mejorar el talante y disminuir la ansiedad y los trastornos
del sueo, pero no constituyen el tratamiento ideal cuando esos
SLntomas son la principal alteracin en pacientes sin psicosis. Un
ne urolptico es un subti po de frmaco antipsictico que produce
una elevada incidencia de efectos secundarios extrapiramidales
(EPS) a dosis eficaces en clnica, o catalepsia en animales de labora-
torio. Los frmacos antipsicticos "atp icos", aho ra el tipo ms
utilizado de antipsicticos, disocian la accin an tipsictica y EPS.
Antecedentes
La reserpina y la cloropromacina fueron los primeros frmacos
que se observ tenan utilidad para disminuir los sntomas psi-
-EJ autor agradece la colaboracin del autor anterior de Cite capitulo. Dr. \Villlam
Z. Poner.
- ---
-- ---
----- --
CAP f TUl O
/
los sntomas y el paciente tolera el tratam iento. Qu signos
y sntomas respaldaran el diagns tico inicial de esquizofre-
nia? En el tratamiento de la esquizofrenia, qu beneficios
tienen los frmacos antipsicticos atpicos en comparacin
con los an ti psicticos tpicos, como el haloperidol? Adems
del tratamien to de la esquizofren ia, qu o tras indicaciones
existen para el uso de frmacos clasificados como antipsi-
cticos?
-----~----
cticos en la esquizofrenia. La reserpina se utiliz por un pe-
riodo corto para este propsito y ya no es de interes como an-
tipsictco. La doropromacina es un neuroleptico que produce
catalepsia en roedores y EPS en el hombre. El descubrimiento
de que su accin antipsictica se relaciona con el bloqueo de re-
ceptores de dopamina (D o DA) llev a la identificacin de otros
compuestos como antipsicticos entre 1950 y J 970. El descubri-
miento de la clozap ina en 1959 condujo a la percepcin de que
no es necesario que los frmacos antipsicticos causen EPS en
seres humanos. La clozapina se denomin antipsictico atpico
por esta disociacin; desde su descubrimiento, el inters por los
frmacos antipsicticos se ha di rigido a los antipsicticos atpi-
cos. El uso de frmacos antipsicticos tpicos y atpicos produjo
cambios masivos en el tratamiento de la en fermedad, inclu yen-
do hospitalizacio nes breves en lugar de tratam iento hospitalario
de por vida. Estos frma cos tambin han demostrado ser de gran
utilidad en el estudio de la fisiopatologa de la esquizofrenia }'
otras psicosis. As, la esqu izofrenia y el trastorno bipolar ya no
son considerados por muchos autores como trastornos indivi-
duales, sino ms bien parte de un continuo de alteraciones cere-
brales con ma nifestaciones psicticas.
487
- -- - - - - ----
 488 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Naturaleza de la psicosis y la esquizofrenia
El trmino "psicosis" denota una variedad de tmstOrnOS men -
tales; la presencia de ideas deliranteS (falsas creencias), diversos
tipos de alucinaciones, por 10 general auditivas o visuales, pero a
veces tambin tctiles u olfatorias y un pensamiento muy desor-
ganizado con un sensorio bien definido. La esquizofrenia es un
tipo particular de psicosis caracterizado sobre todo por un esta-
do sensorial funcional pero con trastornos notorios del pensa-
miento. La psicosis no es exclusiva de la esquizofren ia y no est
presente en los pacientes con esta ltima en todo momento.
La esquizofrenia se considera un trastorno del neurodesarro-
110. Implica que hay cambios estructu rales y funciona les en el
cerebro en algunos pacientes. incluso en el mbito in trauteri no,
o que se presentan durante la niez y adolescencia, o ambas co-
sas. Los estudios de gemelos. famil iares. y la adopcin, han es-
tablecido que la esquizofrenia es un trastorno gentico con alta
intervencin hereditaria. No hay un gen especifico involucrado.
Las teoras actuales involucran mltiples genes con mutaciones
comunes y raras, que se combinan para producir un cuadro cl-
nico y evolucin muy diversos.
I cuerpo estriado, aumento de la ocupacin basal de los recepto-
HIPTESIS DE LA SEROTONINA
PARA LA ESQUIZOFRENIA
El descubrimiento de que los alucingenos de tipo indol, como el
LSD (dietilamida del cido lisrgico) y la mezcalina, son agon is-
tas de la serotonina (5-HT) llev a la indagacin de los alucin-
genos endgenos en la orina, la sangre y el cerebro de pacientes
con esquizofrenia, lo que no rind i frutos, pero la identificac i n
de muchos subtipos de receptores de 5-HT condujo al descu-
brimiento fundamental de que la estimulacin de los receptores
5- HT l A era la base para los efectos alucinatorios de esos agentes.
Se ha visto que el bloqueo del receptor 5-HT2A es un factor
clave en el mecanismo de accin de la principal clase de a"ti-
psic6ticns atpicos, como clozapi na y quetiapina. Esas sustan-
cias son agonistas inversos del receptor 5-HT1A; esto es, blo-
quean la actividad constitutiva de esos receptores, que regulan
la liberacin de dopamina en la corteza, [a regin lmbica y el
cuerpo estriado. La estimulacin de los receptores 5-HT1A lle-
va a la despolarizacin de las neuronas secretoras de glutarnato
pero tambin estabili za los receptores de NMDA (N-metil-D-
aspartato) postsinpticos. En fechas recientes se encontr que
i los alucingenos pueden regular la estabilidad de un com plejo
,.~
constituido por los recepto res 5-l-IT2A y NMDA.
La estimulacin del receptor 5-HTzc provee un medio adicio-
~ nal para regular la actividad dopaminrgica cortical y lmbica. A
la fecha se encuentran en estudio los ago nistas de los receptores
5-HTle como antipsicticos.
HIPTESIS DE LA DOPAMINA
EN LA ESQUIZOFRENIA
La hiptesis de la dopamina en la esqui7.0frenia const ituy el
primer concepto a perfeccio nar basado en neurotransmisores,
pero ya no se considera adecuada para explicar todos los efectos
de la esquizofrenia. No obstante, allll es muy importante para
la comprensi n de las dimensiones mayores de la esquizofre-
nia como sntomas positivos y negativos (sincerid:ld emocional,
aislamiento social, falta de motivacin), alteracin cognitiva y,
tal vel, depresin. Tambin es esencial para comprender el me-
canismo de accin de casi todos los frmacos antipsicticos, si
no es que todos.
Varias lneas de prueba sugieren que la actividad dopaminr-
gica lmbica excesiva participa en la psicosis: 1) muchos frma-
cos antipsicticos bloquean con gran intensi dad los re<:eptores
pGstsinpticos D 2 en el sistema nervioso central, en especial en
el sistema mesolmbico y el estriado-fron tal; esto incluye a ago-
nistas parciales de dopam ina como aripiprazol y bifeprunoL 2)
Los frmacos que aumentan la actividad dopaminrgica, como
levodopa, anfetaminas, bromocriptina y apomorfina, agravan la
psicosis de la esquizofren ia o producen psicosis nueva en algu-
nos pacientes. 3) En estudios en cadveres se ha observado que
la densidad de receptores de dopamina est inc rementada en
el cerebro de pacientes con esquizofrenia que se han tratado
con frmacos anlipsicticos. 4) Algunas necropsias de sujetos con
esquizofrenia mostraron aumento de las concentraciones de do-
pamina y de receptores Dl en los ncleos aud itivo, caudado y el
putamen. 5) Los estudios de imagen han mostrado un aumen-
to de la secrecin de dopamina inducida por anfetaminas en el
res O, del cuerpo estriado por la dopamin a extracelular y otros
parmetros compatibles con aumento de la sntesis y secrecin
de dopamina en el cuerpo estriado.
No obstante, la hiptesis de la dopamina est lejos de ser una
explicacin completa de todos los aspectos de la esquizofrenia. Se
ha sugerido a la disminucin de la actividad dopaminrgica corti-
cal o del hipocampo como subyacente a la alteracin cognitiva y
los sntomas negativos de la esquizofrenia. Los estudios de image-
nologa in vivo y en cadveres con respecto a la neurotransmisin
dopaminrgica cortical, lmbica y de los cuerpos negro y estriado
en sujetos con esquizofrenia, han sealado datos compatibles con
disminuci n de la actividad dopaminrgica en esas regiones. En
necropsias se ha reportado menor inervacin dopaminrgica en
la corteza temporal medial, corteza prefrontal dorsolateral e hipo-
campo, y la disminucin de as concentraciones de DOPAC, otro
metabolito de la dopamina en el cngulo anterior. En estudios de
imagenologa se ha encontrado aumento de la concen tracin
de receptores O de dopamina en las regiones prefrontales que se
correlacion con alteraciones de la memoria funcional.
El hecho de que varios de los frmacos antipsicticos atpicos
tengan mucho menor efecto sobre los receptores 02 y, sin em-
bargo, sean eficaces en la csqu izofren la. ha redirigido la atencin
a la participacin de otros receptores de dopamina y los de tipos
diferentes. Los receptores de serotonina, en particular el subtipo
5-HT2A' pudiesen mediar efectos sinrgicos o proteger contra las
consecuencias extrapiramidales del antagonismo de 02' Como
resultado de estas consideraciones, la direccin de la investiga-
cin ha cambiado, con una mayor atencin a los compuestos
que pudiesen actuar sobre varios sistemas de transmisores-re-
ceptores, p. ej., seroto nina }' glutamato. Los f rmacos antipsic-
ticos atpicos comparten la propiedad de un antagonismo dbil
del receptor D l y un bloqueo ms potente del receptor 5-HT lA'
HIPTESIS DEL GLUTAMATO
EN LA ESQUIZOFRENIA
El glutamato es el principal neurotra nsmiso r excitador en el
cerebro (cap. 21). La fenciclidina y la cetami na son in hibido-
 CAP!TUW 29 Antipskticos y litio 489

res no competitivos del receptor de NM DA q ue exacerban

la alteracin cog nitiva y la psicosis en pacien tes con esqui-
zofrenia . Este fue el punto de inicio de la hiptesis de que
la hipofu nci6n de los recepto res de NMDA lo calizados en
neuronas in tern uncialcs GABA rgicas, que red ucan las in-
flu encias inhibidoras sob re la fu ncin neu ro nal, contrib ua a
la esq uizofrenia. La activid ad GA BArgica disminuida p uede
ind ucir desinh ibicin d e la activid ad glutama rgica anter -
grada q ue qu iz lleve a la hipe restimulaci6 n de las neuro-
nas cort icales a travs de receptores dife rentes al del NMDA.
Pruebas prelim inares sugieren que el LY2140Q23 , un f rmaco
que acta como ago nista del receptor de glu ram ato 2/3 esti-
mulante del m etabolismo (mGLuR2/3) puede ser eficaz en la
esquizofrenia.
El rece ptor de NMDA es un conducto in ico que requ ie-
re glicin a para su activacin completa. Se ha sugerido que en
pacientes co n esquizo frenia el sitio de glicina del receptor de
!\I M DA no es t po r completo saturado. Ha habido varios estu-
dios de dosis altas de glicina para favor ecer la actividad gluta-
margica, pero los resultados estn lejos de ser con vincentes.
En la actualid ad, los inh ibidores del tra nsport e de gli cina es-
tn en proceso de perfecciona miento como posibles antipsi-
cticos.
Las ampacinas son frmacos que potencian co rrientes media-
das por los receptores de glutamato de tipo AMPA. En pruebas
conductuales las ampaci nas son eficaces para co rregir conduc-
tas en d iversos modelos animales de esquizofre nia y depresin.
Protegen a las neuronas conl ra los procesos neuro t6xicos, en
parte por movilizacin de factores de crecimiento, como el fac-
tor neurotrpico derivado del cerebro (B DN F).
FARMACOLOGIA BAslCA
DE LOS ANTIPSICTICOS
Tipos qumicos
Varias estructuras qumicas se han vinculado con las propieda-
des antipsicticas. Los f rmaco~ se pueden clasifi car en viHios
grupos, como se muestra e n las tlguras 29-1 y 29-2.
I
A. Derivados de fenotiacinas
Tres subfumilias de fcnotiacm,ls, sobre todo aquellas con 1110
lculas con cadena lateral, alguna vez fueron las ms u tili2ada~
co mo antipsicticos. Los derivados ali fticos (p. ej ., doropro-
macina) y los deri\'ados de la pi peridina (p. ej., tio ridacilla) son
los menos potentes. Estos frm acos p roducen mas sedacin y
aumento de peso. Los derivados de piperacina son ms poten tes
(eficaces a dosis menores), pero no necesariamente ms ti les.
La perfenacina, un derivado de la piperacina, fu e el frm aco an-
tipsictico tpico utilizado en el estudio CATIE. descrito en el
siguie nte prrafo . Los derivados de piperaci na son tambin ms
selectivos en sus efectos farmacolgicos (cuadro 29- 1).
En fec ha reciente, un estud io grande realizado en Estados
Unidos (CATIE) report que la perfenacina era tan eficaz como
los frmacos anlipsicticos atpicos, con excepcin de la olan-
zapina, y se concluy que los f rmacos antipsicticos tpicos
constituyen el tratamiento ideal de la esquizofrenia con base en
su menor costo. No obstante. en el diseo de este estud io no se
consider en forma adecuada el riesgo de la discinesia tarda o el
antecedente de tratamiento de los pacientes.

Derl .... dos de fenotiacina Derivado de tioxanteno

~
"'OC))
::,....
I
111)
I
h
Ncteo
121 de fenoli&cina ~(2)
11 Sus!i!lICirl oe N por e
19) en et n(c leo

Cadena latera l aliflica

Cl oropromaelnfl {lJ ~ CI (10j - CH:!-Ctt,z- C,,:!-N - (CI\l:z

Tio rtd.cilla (2)~sc,l ( 10) - CH2- CH,D /\

19)= CH -CH;r CHr N'----IN - ~

I
Oh,

Bullrofanona
Trifluoperacina (2)-CF~ o
Fo-~-CH,-CHrCH:!~ NJ0C1
Perlenacina (2) - CI
Haloperldol

Ftufenacl na

FIGURA 29-1 Frmulas estructurales de algu nos f rmacos antipslctico5antiguos: fenotiacinas, tioxantenos y butirofenonas. Slo se muestran
tipos representativos de cada grupo.
 490 SECCIN V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central

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Loxaplna Ctozapina

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Risperido na
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Quetiapina

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Ziprasl dona
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Olanzapina

el el

O-<_}-eH"eH,),eH,O
(X)O H

Arlpiprazo l
i Frmu l~s estru ctural es de algunos frmacos antlpslc6ticos recientes.
I FIGURA 29-2

-
f
B. Derivados del tioxanteno
El L i u t ix~' no es un frmaco pro to tipico de este grupo.
C. Derivados de la butlrofenona
bl~ grlLpo, dd que el lmlopcridol es el ms utilizado, tiene uno
estructura muy diferente de los dos grupos precedentes. El ha-
lopel'idol es una butirofenona y es el frmaco ms utilizado de
los antipsicticos tpicos, a pesar de la elevada frecuencia de sin-
lomas extrapiramidales relacionada con este grupo. l.as d ifenil-
butilpiperidinas son compuestos muy relacionados. Las butiro-
renonas y sus congneres tienden a ser ms potentes y a causar
menos efectos autonmicos. pero mayores efeclos extrapirami-
dales que las fenot iacinas (cuadro 29- 1).
D. Estructuras diversas
La pimocida y la molindona son frmacos antipsicticos tipicos.
No hay d ife rencia sign ifica tiva en la efi cacia entre estos nuevos
antips(ticos tipicos y los antiguos,
E. Antipsicticos atlpicos
Loxapina, clozapina, asenapina, olanzapina, quetiapina, pa-
liperidona , risperidona , sertindol, ziprasidona, zotepin3 }'
aripiprazol son frmacos antipsicticos atpicos (ligura 29-2).
La clozapina es el prototipo. La paliperidona es una nueva
9-hidroxirrisperidona, el metabolito activo de la risperidona,
que con ra pidez se convierte en 9-hidroxirrisperidona in vivo
en la mayora de pacientes, excepto casi en 10% de aquellos con
 CA PfT UT.O 29 Antipsil;tiws y litio 491

CUADRO 29-' Frmacos antipsicticos: relacin entre estructura qufmica, potencia y toxicidad

Pote n<la TOll kidad Acdn

Cl ase qumica Frmaco Razn D!5-HT,A
, elfntea extrllpir.mid.1 Accin sedante hlpoten~o r.

Fe notia.clnds

Alifticas Cl oroproma ci na Alta Baja In termedia Alta Alta

Piperacnicas Flufencina Alta. Alta Alta Baja Muy baja I

Tioxanteno Tiotixeno Muy alta Alta IrlTermedia Interml."dia Intermedia

8ut lrofenona Haloperidol Intermi!'dia Alta Muyalla BlIja Muy baja

Dibel'\2odiazeplna CloLlpina Muy baja Intermedia Muy bilja Baja Intermedia

Ser.clsoxazol Rispertdona Muybajil Altd Baja' Bilja Bdja

Tienobenz:odiazeplna Olanzapina Baja Alta Muy baja Intermed ia Baja

Dibenzotiacepina Quetiapina Baja Baja Muy baja Intermedia Baja a Intermedia

Dihidroindolona Zlprasidona Saja Intermed ia Mu y baja Baja Muy baja

Dihidrocarbostiril o Arlpiprazol Intermedia Ah, Muy baja Muy baja Baja

"Razn de afinidad de receptores 0 , para afinidad de receptorei 5tH VI'

' En dosis menore<; de 8 mg/dia.

deg radacin insuficiente. Es probable que para el ao 2009 se
ap ruebe en Estados Unidos el uso de asenapina )' serti ndol. Este
l timo ya tiene aprobacin en algunos pases europeos.
Estos frmacos presentan farmacologa compleja, pero com-
parten una mayo r capacidad de modifi car la acti vidad del recep-
to r 5-HT l ,~ que de interferir co n la accin del receptor D2 En la
mayor parte de los casos esto se logra l travs de un mecanismo
de agon ismo parcial.
La sulpirida y la sulprida constituyen otra clase de atipsicti-
cos atpicos. Tienen potencia equivalente para los receptores D1
y D)' pero ta mbin son antagonistas de 5-HTT No tienen rela
cin di recla ent re EPS y la eficacia antipsictica. Sin embargo,
tambin producen aumentos notorios en la cifra de p rolactina
srica y no estn exen tos del riesgo de discinesia tarda co mo la
clozapina y la quetiapina.
Farmacocintica
A. Absorcin y distribucin
La mayor parte de los frmacos antipsicticos se absorbe con
facilidad pero en forma incom pleta. Muchos p resentan un
significativo metabolismo de primer paso. As, las dosis orales
de cloropromacina y tioridacina tienen disponibilidad sist
mica de 25-35%, en tanto el haloperidol, con me nor meta bo -
lismo de p ri mer paso, presenta una disponibil idad promedio
de cas i 65%.
En su mayor parte los frmacos antipsicticos son muy liposo
lubles y se unen a protenas (92-99%). Tienden a presentar gran
des \'olmenes de distribucin (por lo general mayor de 7 U kg).
En general tienen una duracin clnica de accin mucho mayor
que lo que se calculara a partir de sus vidas medias plasmticas.
Esto es paralelo a una ocupacin prolongada de los re<ep tores de
doparnina D2 por los frmacos antipsicticos tpicos.
Los metabolilOS de la doropromacina pueden excretarse en
la orina d u ra nte semanas despus de la lti ma dosis de ad mi-
nistracin crnica del f rmaco. Las frmu las inyectables de ac-
cin prolongada pueden cau sar algn bloqueo d e receptores D!
de tres a seis meses despus de la ltima inyeccin. El tiempo
transcurrido hasta la recurrencia de los sntomas de psicosis es
muy variable despus de la interrupcin de los f rmacos an -
tipsicticos. El tiempo promedio para las recadas en paci entes
estables con esquizofrenia que inte rrum pen el medicamento es
de seis meses. La clozapina es una excepcin, porque la recarda
despus de la suspensin suele ser rpid<t e inten sa. As, la clo-
zapina nu nca debera inte rrumpirse en fo rma abr upta, a m enos
que se requiera desde el pun to de vista clnico por los efectos
adversos como la miocarditis o agranulocitosis que son urgen -
cias reales.
B. Metabolismo
La mayor parte de 105 frmacos antipsicticos se deg rada casi
por completo por oxidacin o desmetilaci n, catalizadas por
enzimas del citocromo P450 microsmico heptico, de las que
CY P2D6, CY PIA2 y CYP3A4 so n las principales isoformas in
volucradas (cap. 4). Deben considera rse las interacciones entre
f rmacos cuando se combina n antipsicticos con otros psico-
trpicos diversos o medicamentos, como el ,etoconazol, que in
hiben d ive rsas enzimas del citocromo P450. A las dosis cl nicas
habituales los frmacos antipsicticos no suelen interferir con el
metabolismo de otros medicamentos.
 492 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervtow cenlral

Farmacodinmica
Los primeros antipsiclicos fenotiacnicos, con la c1oroproma-
~
~
N
5
10- [
o, -
Cleboprfda
-
... Sulp irida
Mo li ndona

cina como prototipo, mostraron una amplia variedad de efectos r

~
en el sistema nervioso central. autonmicos y endocrinos. Aun-
que la eficacia de estos f rmacos es impulsada sobre todo por el
"Ji ,,--
~
bloqueo del recepto r de D2, sus acciones adversas se rastrearon
hasta los efectos bloqueadores en una amplia variedad de recep- ~

-
Es)perona
--
Cloropromacina
r
tores, que incluyen los adrenrgicos a y los rnuscarinicos, hista-
mnicos H] r 5-HT1 , ~
10- 7
-
Hal operldol
Clozapina

-
~- - -
Aulenacina Triftuoperac;'n3
Tloridacina

A. Sistemas dopaminrgicos
Para la comprensin de la esquizofrenia y el mecanismo de ac-
<
"" -
AupentillOl

cin de los frmacos antipsicticos son importantes cinco sis-

temas o vas dopaminrgicas. La primera va, aquella con ms 10-7
estrecha relacin con la co nducta y la psicosis, es la va meso-
1 Promac ina
Clol'Olromacina

--
Imbica-mesocortical, que se proyecta desde cuerpos celulares O, Trazodona ..
cerca de la sustancia negra hasta el sistema lmbico y la neocor-
teza. El segundo sistema, la va negroestriada, consta de neu-
ronas que se proyectan desde la sus tancia negra hasta el cuerpo
~

~
e
" .. MoI'nc;lona
2'>zapina
TlOridacina
Prodorperacina
TriHuoperacina
estriado dorsal, que incluye al ncleo caudado }' pulamen; est
~ TlOtixeno
involucrado en la coordinacin del movimiento voluntario. El
bloqueo de los receptores D 2 en la va negroestriada se encarga
, 10 - 9
Flufenac in a
-- Ha loperldol
Droperkjol

del EPS. La tercera va, el sistema tuberoinfundibular surge de ~ Trilluperidol PimocM:la

~
los ncleos arqueados y las neuronas periventriculares y secreta Benperidol

dopamina hacia la circulacin porta h ipofisaria. La dopamina lO-lO

secretada por estas neuronas inhibe fis iolgicamente la secre - Esproperidol

cin de prolactina de la hipfisis anterior. El cuarto sistema do-

parninrgico, la va medular periventricular, consta de neuro-
nas del ncleo motor del vago cuyas proyecciones no estn bien
definidas. Este sistema puede estar involucrado en la conducta
de alimentacin. La qui nta va, la incertohipotalmica, for-
ma conexiones de la zona medial ncerta con el hipotlamo y la
amgdala. Parece regular la fase motivacional previa a la con-
ducta copulatoria en ratas.
Despus d e que se ident ific a la d opamina como neuro-
tran sm isor en 1959 se ha demos trado que sus efectos sobre
la actividad elctrica en las sinapsis centrales y la produccin
del segu ndo mensajero cAMP por la adenili lciclasa pudiesen
ser bloqueados por los f rmacos antipsicticos, como cloro-
promacina, haloperidol }' tiot ixeno. Esta prueba llev a p rinci -
pios del decenio de 1960 a la concl usin de que tales frmaco s
deben considerarse antagonistas del receptor de dopamina y
fueron causa de la hiptesis de la dopamina en la esquizofre-
I nia, descrita en secciones previas de este captulo. Su accin
I
t
antipsictica se cree ahora producto (al menos en parte) de la
capacidad de bloquear la dopam ina en los sistemas mesolm-
bico y mesocortical.
B. Receptores de dopamina y sus efectos
En la actualidad se han descrito cinco recep tores de dopami na
constituidos por dos fam ilias separadas, la de los grupos pareci-
dos a DJ y la de los parecidos a Dl' El receplor D J es codifi cado
por un gen en el cromosoma 5, aumenta el cAM P por activacin
acoplada de G. de la adeniliJciclasa y se lOCaliza en forma pre -
ferente en el putamen, ncleo auditivo, tubrculo y la corteza
olfatoria. El otro miembro de esta familia, Ds>cod ificado por un
gen en el cromosoma 4, tambien aumenta el cAMP}' se encuentra
en el hipocampo y el h ipotlamo. La pOlencia teraputica de los
f rmacos antipsicticos no se correlaciona con su afi nidad de
0'
" "0
Var iacin y promed io de las dosis cl nicas para
"'"
el control de la esquizofrenia (~dja-l)
FIGURA 29-3 Correlaciones entre potencia teraputica y afinidad
de unin a recep tores de dopamina 0 1 (arribo) o Dz (abajo) de los
frmacos antipsic6ticos. La afinidad de uni6n por receptores O, se
cuantific6 midiendo el desplazamiento de! ligando selectivo de O, SCH
23390; la afinidad por receptores D2 se va lor6 de manera similar, por
desplazam iento de ha loperi dol, un ligando selectivo de D2 La afinidad
de uni6n disminuye en direccin ascendente. (Modifk"". y !amada con
autorizacin de Seeman P: Doplmi,.,.. 'l"C"'Ptor5anc;ll~ dopamine hypotheSis of
sch~oph,en;".Sy""pse 1987;1:133.)
unin al receptor DJ (figura 29-3, parte alta) y no se demostr
que un antagonista selectivo de D, fuese un antipsictico eficaz
en pacientes con esquizofre nia. La dosis clnica de los f rma-
cos tipicos, un parmetro burdo de la elkacia, tiene correlacin
estrecha con la afinidad por 02' El receptor D2 es codificado
en el cromosoma 11, dism inuye el cAMP (por inhibicin aco-
plada con G j de la adenililcicla5a) e inhibe los conductos del
calcio, pero abre los conductos del potasio. Se encuentra tanto
antes co rno despus de la sinapsis en neuronas de los ncleos
caudado -putamen, auditivo y el tubcrculo olfatorio. Se cree que
un segundo miembro de esta familia, el receptor D)' tambin es
codificado por un gen en el cromosoma 11 , dismin uye el cAMP
y est localizado en la corteza fronta l, el bulbo raqudeo y me-
sencfalo. Los receptores D4 tambien disminuren el cAMP}' se
concentran en la corteza.
Los frm acos antipsicticos tpicos bloquean los recep-
tores Dl de manera estereoselecliva en su mayor parte y la
afi nidad de un in tie ne fu erte correlac i n con la potencia cl -
nica anti psictica y extrapiramidal (figura 29-3, abajo). Los
 CAPiTULO 29 Antipsic6ticos y litio 493

estudios de imagenologa in vivo de la ocupacin del receptor
D, indican que para su eficacia los frmacos antipsicticos t-
picos deben administrarse a dosis sutlcientes para lograr 60%
de ocupacin de los receptores de D 2 del cuerpo estriado. Esto
no se requiere para los frmacos antipsicticos atpicos, como
clozapina y alanza pina, que son eficaces con cifras menores
de ocupacin de 30-50%, cl)n toda probabilidad por su alta
ocupacin concomitante de receptores 5-HTu . Los frmacos
antipsicticos tpicos producen EPS cuando la ocupacin de
los receptores de D2 del cuerpo estriado alcanza una cifra de 80%
o mayor.
Los estudios de tomografa por emisin de positrones (PET)
con aripiprazol mostraron una muy elevada ocupacin de re-
ceptores O2, pero ese frmaco no causa EPS porque es una ago-
nista parcial del receptor D2. El aripiprazol tambin gana efica-
cia teraputica a travs de su antagonismo de 5-HT2A y posible
agonismo parcial de S-HI A.
Estos hallazgos se han incorporado a la hiptesis de la do-
pamina en la esquizofrenia . Sin embargo, factores adicionales
complican la interpretacin de los datos del receptor de dopa-
mina. Por ejemplo, los receptores de dopamina se encuentran
en formas de alta y baja afinidad y no se sabe si la esquizofrenia
o los frmacos antipsicticos alteran los porcentajes de recep-
tores de esas dos formas. El hecho de que el aripiprazol mues-
tre agonismo parcial en los receptores Dl y S-HTAen estudios
prednicos sugiere que las proporciones de varios receptores
en sus diversos estados de afinidad pueden ser de importancia
clinica.
De importancia mxima, los frmacos ms recientes, cloza -
pina, olanzapina, quetiapina y aripiprazol, no tienen muy alta
afinidad por el receptor D" lo que sugiere que son criticas las
acciones adicionales en sus- efectos antipsicticos. No obstante,
no se ha demostrado en forma convincente que el antagonismo
de algn receptor de dopamina diferente al D, participe en la
actividad de los frmacos antipsicticos. Los antagonistas de
los receptores D3 y Do' relativamente especficos y selecti.,os, se
han estudiado en fOrma repetida sin encontrar pruebas de ac-
cin antipsictica. La mayor parte de los agentes antipsicticos
atpicos ms recientes y alguno de los tpicos han tenido una
mayor afinidad por el receptor de S-HI 2A que por el receptor D2
(cuadro 29-l), lo que sugiere una participacin importante del
sistema de la serotonina, 5-HT, en la etiologia de la esquizofre-
As, la mayor parte de los frmacos antipsicticos atpicos
)' algunos tpicos son al menos tan potentes para la in hib icin
de S-HIlA como de los receptores D2 El ms reciente, aripipra-
zol, parece ser un agonista parcial de receptores Dl. Tambin se
observan grados variables de antagonismo de receptores adre-
nrgicos al con risperidona, clm,apina, olanzapina, quetiapina
y aripiprazol. An no se precisa la importancia clnica de estas
acciones.
La investigacin actual se dirige al descubrimiento de com-
puestos antipsicticos atipicos que son ms efectivos del sistema
I
mesolmbico (para disminuir sus efectos sobre el sistema extrapi-
ramidal) o tienen efectos sobre los receptores de neurotransmisin
central, como aquellos para acetilcolina y los aminocidos excita-
dores, que se han propuesto como nuevos objetivos teraputicos
para la accin antipsictica.
A diferencia de la dificultad para ubicar los receptores de que
depende la eficacia antipsictica, las variaciones en los efectos de
varios antipsicticos sobre los receptores explican muchos de los
efectos txicos (cuadros 29-1 y 29-2). En particular, la toxicidad
extrapiramidal parece estar vinculada con la potencia elevada de
los receptores D2.
D. Efectos psicolgicos
Casi todos los frmacos antipsicticos causan efectos subjetivos
desagradables en individuos sin psicosis. Los EPS leves a gra-
ves, que incluyen acatisia, somnolencia, inquietud y eiectos au-
tonmicos, son poco probables en relacin con los sedantes o
hipnticos ms conocidos. No obstante, se usan dosis menores
de algunos de estos frmacos, en particular la quetiapina, para
promover el inicio del suei.o y su mantenimiento, aunque no
hay indicacin aprobada para tal uso.
CUADRO 29-2 Efectos farmacolgicos adversos
de los frmacos antipsicticos
Tpo Ma nfestaciones Mecansmo
Sistema Prdida de la Blo queo de receptores
nervioso acomodacin , boca seca, muscarnicos de col ina
autnomo dificu ltad miccional,
estreimiento

nia y la accin de estos frmacos . Hipotensin ortosttica, Bloqueo de receptores

impotencia, insuficiencia adrenrgicos o:
C. Diferencias entre los frmacos antipsicticos eyaculatoria

Si bien todos los frmacos antipsicticos eficaces bloquean los Sistema Sindrome de Parkinson, Bloqueo del receptor de
receptores D" el grado de tal bloqueo en relacin con otras ac- nervioso acatisia, distonas dopamina
ciones sobre -los receptores varia en forma considerable entre central
ellos. Se han realizado muchos experimentos de unin de li-
Disc inesia tarda Hipersens ibilidad de los
gando con receptores en un esfuerzo por descubrir una sola ac- receptores de dopamina
cin del receptor que fuese mejor para predecir la eficacia anti-
psictica. Un resumen de las afinidades relativas entre el receptor Estado de confusin Bloqueo muscarnico
y varias sustancias de importancia ilustra la dificultad de sacar txico
conclusiones simples a partir de tales experimentos:
Sistema Amenorrea-ga lactorrea, Bloqueo del receptor
Cloropromacina: al == 5-HTlA > D2 > D endocrino infecundidad, de dopamina que causa
Haloperidol: D2 > a > 0 1 >S-HI lA > D > H impotencia hiperprolactinemia
Clozapina: D4 == a > S-HIlA> Dl = D
Olanzapina: S-HT lA > H > D. > O > a > O
Otros Aumento de peso Posible bloqueo
Aripiprazol: 02 == S-HIlA> D. > a > = H O combinado de H, y S-HT
Quetiapina: H] > al > Ml.3 > 0 1 > S-HI 2A
 494 SECCIN V Frmacos qur actan en el sistema nervioso central
Las personas sin psicosis tam bin experimentan alteracin
del desempeo segn varias pruebas psicomotoras y psicorn-
tricas. Los individuos con psicosis, sin embargo, en realidad
pueden mostrar mejora en su desempeo conforme se alivian.
La capacidad de los frmacos antipsicticos atpicos de mejorar
algunos aspectos de la cognicin en pacientes con esquizofre-
nia }' trastorno bipolar es tema de controversia. Algunos indi-
, viduos experimentan mejora notoria y por ese motivo debera
valorarse el estado cogn it ivo en todos aquellos con esquizofren ia
y considerar el intento te raputico con un antipsictico atpico
incluso si los sntomas positivos son bien controlados con anti-
psicticos (ipicos.
E. Efectos electroencefalogrficos
Los frmacos an ti psicticos producen cambios en el trazo
electroencefalogrfico (EEG) con lentificacin y aumento de
la sincron izacin. La disminucin de la velocidad (hipersin-
crona) a veces es focal o unilateral, lo que pudiese llevar a
inter pretacion es diagnsticas errneas. Tanto la frecuenc ia
como la amplitud de los cambios inducidos por los frmacos
psicotrpicos son m uy apa rentes y se p uede n cuantificar por
tcni cas electrofisiolgicas com plejas. Algunos ne urolepticos
disminuyen el umb ral de las convulsiones e inducen patrones
de EEG caractersticos de los t rastornos convulsivos, no obs-
tante, con una titulacin cuidadosa de la dosis la mayor par-
te d e esos frmacos se puede usar con seguridad en pacientes
epilpticos.
F. Efectos endocrinos
Los frmacos antipsicticos tpicos ms antiguos as como la ri5-
petidona y paliperidona producen efectos adversos notorios por
elevacin de prolactina; vase Reacciones adversas, ms adelante.
Los antipsicticos ms recientes. como 0Ian7.apina, quetiapina y
aripiprazoJ, no causan aumentos de prolactina o stos son mni-
mos y disminuyen el riesgo de disfu ncin del sistema extrapira-
midal y discinesia ta rdia, lo que refleja un menor antagon ismo de
los rece ptores D 2.
G, Efectos cardiovasculares
Las feno tiacin as de b aja pote ncia a menudo causan h ipoten-
si n ortosttica y taquicard ia. La p resi n arteri<ll media, la
resiste ncia perifrica y el volumen sist6li co disminuyen. Esos
i efect os son p redecibles a partir de las accio nes autonm icas
~
de tales frmacos (cuad ro 29 . 2) . Se han registrado ECG ano r-
males, en especial con t ioridacina. Los cambios incluyen pro-
longacin del intervalo QT y configuraciones anormales de
los segmentos ST y de las ondas T. Esos cambios se revierten
con faci lidad al interrumpir la admin istracin del frmaco. Sin
embargo, la tioridacina no se vincula con un mayor riesgo de
taquicardia ventricular poli morfa en entorchado que otros an-
tipsict icos tipicos, en tanto el haloperidol, que no aumenta el
Q T r' s lo hace.
Entre los antipsicticos atipicos ms nuevos, la prolongacin
del interv-.Ilo QT o QT. ha recibido mucha atencin. Puesto que
se creia que se acompa1aba de un mayor riesgo de arritmias pe-
ligrosas, se ha retrasado el registro sertindol. en tanto que zi-
prasido na y quetiapina se acampanan de notas precautorias. Sin
embargo, no hay pruebas de que esto en realidad se traduzca en
una mayo r incidencia de arritmias.
H. Pruebas de detecci n en animales
La inhibicin de la conducta condicionada de evitaci n (pero no
la no condicion ada) es una de las pruebas ms predictivas de la
actividad antipsictica. Otra es la inhibicin de la conducta este
reotipada inducida por anfetaminas o apomorfina. Otras pruebas
que pueden predecir la accin antipsictica son: disminucin de
la conducta exploratoria sin sedacin indebida, induccin de un
eStado catalptico, inh ibici n de la autoeslimulacin intracraneal
de lOnas de recompensa y la prevencin del vmito inducido por
apomorfina. La mayor parte de esas pruebas es dificil de relacio-
nar con algn modelo de psicosis clnica.
La psicosis producida por fencicl id ina (PCP) se ha usado
como modelo de esquiwfrenia. Puesto que este frmaco es un
antagonista del receptor del glutamato, NMDA, se han hecho in-
tentos por perfeccionar frmacos antipsicticos que acten como
agonistas de NMDA. Tambin se han sugerido como objetivos
potenciales de antagonismo al receptor sigma y el de tipo b de
colecistocinina (CCK b ). Hasta ahora, los modelos basados en el
recepto r de NMDA h an sefialado a frmacos que regulan la se-
creci n de glutamato como posibles antipsicticos. Los agonistas
inversos de j HT 2A ,como pimavanserina, ri tanserina y M I00907,
son inhibidores potentes de la actividad locomotora inducida por
pep, en tanto los antagonistas de D 2 son en comparaci n relati
va mente dbiles. As, los frmacos ant ipsicticos atpicos que ac
tan como antagonistas de SHT lA parecen mucho ms potentes
que los antipsicticos tpicos en los modelos de pepo
FARMACOLOGfA CLfNICA
DE LOS ANTIPSICTICOS
Indicaciones
A. Ind icaciones psiqu itricas
La esquizofrenia es la principal indicacin de los antipsic6ticos,
que tambin son m uy utilizados en pacientes co n el trastorno
bipolar psictico (BP I). la depresi n psictica y depres in resis-
tente al tratamiento.
Las formas catat nicas de la esquizofrenia se tratan mejor
co n benzodiazepinas intrave nosas. Despues de que ha conclui-
do la catatonia, se p ueden requerir frmacos antipsicticos para
tratar los componentes psict icos de esa forma de enfermedad, y
siguen siendo el principal recurso teraputico para el trastorno.
Po r desg racia, muchos pacientes muestran poca resp uesta y casi
ninguno una respuesta com pleta.
Los frmacos antipsicticos tambin estn indicados para los
trastorn os esquizoafectivos, que companen caractersticas de
esquizofrenia y trastornos afectivos. No se ha demostrndo de ma
nera confiable una dife rencia fundamental entre esos dos diagns-
ticos. Son parte de un continuo con el trastorno psictico bipolar.
Los aspectos psicticos de la enfermedad requieren tratamiento
con f rmacos antipsicticos, que pudiesen usarse con otros, como
antidepresivos, litio o cido valproico. La fase maniaca del tras-
torno afectivo bipolar a menudo requiere tratamiento con an -
tipsicticos, si bien el litio o el cido valpro ico complementados
con benzodiazepinas de alta potencia (p. ej., lorazepam o d o na-
zepam) pueden ser suficientes en los casos ms leves. Estudios
controlados recientes respaldan la eficacia de la monoterapia con
antipsicticos atpicos en la fase aguda (hasta de cuatro semanas)
de la mania, la olanzapina y quetiapina se han aprobado para esa
indicacin.
 CAPfTULO 29 Alltip~icticos y litio 495

Conforme cede la man a puede retirarse el frmaco antipsi-
ctico, si bien e! tralamiento de mantenimiento con estos fr-
macos se ha vuelto ms frecuente. Los estados de excitaci n no
m aniaca tambin pueden tratarse con antipsicticos, a men udo
en combinacin con ben1.Odiazepi nas.
Otras indicaciones para el uso de antipsicticos incluyen el
sndrome de Tourettc, trastornos de conciuct<l de los pacientes
con enfermedad de Alzheirue r, y la d epresin psictica, que es
inducida por a ntidepresivos. Los a ntipsicticos no estn indi-
cados para el t ra tamiento de varios sndromes de abstinencia,
p. ej., la de opio ides. Se han recomendado los frma cos antipsi-
cticos (en forma incorrecta) en dosis pequei13s para el alivio
de la a nsiedad relacionada con trastornos emocionales me no res.
Se prefieren los sedantes ansiolticos (cap. 22) e n trminos de
seguridad y acep tabilidad para los pacientes.
S.lndicaciones no psiquitricas
Casi todos los frmacos a nlipsicticos tpicos ms a ntiguos, con
excepci n de tioridacina, tienen un fuerte efecto antiem tico.
Esa accin se deb e al bloqueo de! receptor de dopami na, tanlO a l
nivel central (en la lO na deSt'ncadenante de quimio rreceptores
del bulbo raqudeo ), como en la periferia (sobre los recepto res
en el estmago). Algu nos frmacos, co mo proc1orperacina y
benzquinamida, se co mercializan slo como antiemticos.
Las fcnotiacinas con cadenas laterules ms cortas ticllt:n ,"on-
sidernble nctividad ue bloqueo del recepto r H, y se h:m usadu
para el alivio de l prurito o, como en el CIl SO de la prollletacina,
como .seda ntes preoperatorios. El drope ridol es una bUl irofeno-
na que se utiliza en combi nacin con un opioide, el fc ntanilo, en
la neuroleptoa nestcsia. El uso de estm frmacos en la prctica
de la anestesia se describe en el capitulo 25.
f
Seleccin de frmacos
La seleccin de f~rmaco~ antlpsic ti<.:os se basa sobre todo en
las diferencias en los efectos adve rsos y las probables variacio-
nes en c uanto a eficacia. Puesto que el uso de los frmacos ms
an liguos es an amplio, en especial en pacientes tratados en el
sector pblico, sigue siendo importante el conocimiento de f r
macos tales como c1oropromaci na }' halope ridol. As, el mdico
debera conocer u n miembro de cada una de las t res subfamilias
de fe notiacinas, un miembro del grupo de lioxanteno y butiro
fenona, y todos los com puestos ms recientes: cJozapina, rispe
ridona, olanzapina, quetiapina, prasidona y aripiprazol. Cada
uno puede te ne r beneficios especiales en pacientes selectos. En
el cuadro 29-3 se mueslra un g rupo representativo de frmacos
antipsicticos.

CUADRO 29-3 Algunos frmacos antipslcticos representativos

Clase farmacolgica Fnnaco Ve-ntajas

Fenotlacinas
Alifaticas Cloropromacina' Genrica, barata Muchos efecto~ adversos, en e~pecial autonmicos
Piperidina TIoridacina l ligero slndrome extra piramidal; genrica limite de 800 mg/dia; no hay forma parenteral;
caldioto~ic id3d

Piperaclna Flufenacinal Tambin se dispone de una forma de depo~ i to (?) Aumento de la disclnesia tarda
(enantato, decanoato)
TIoxanteno TIotixeno Tambin se dispone de una forma parenteral; (in Inciertas
disminucin de la di\.Cinesia tarda
Butirofenona Haloperid ol Tambin se dispo ne de una forma parentera l; genrico Sndrome e~trapi ramida l grave
Dibenzoxazepina loxapina (?) Sin aumento de peso Inciertas
Dibenzoolazepina Clozapina Puede beneficiar ajos pacientes resistentes al Puede cau~r agran ulocitosis en hasta 2%
tratamiento; poca toxicidad extrapiramidal de 105 pacientes; dism inUCin de l um bral de
convulsiones relacionado con la dosis
Bencisoxazol Rlsperidona Amplia eficacia; poca o ninguna disfuncin del sistema Disfuncin del sistema exuapiramidal e
extra pira midal a dosis baja hipotensin (on do~is ms altas
Tienobenzodiazepina Olanzapi na Eficaz contra los sntomas negativos asl como los Aumento de peso: disminucin del umbral de
positivos: poca o ninguna disfuncin del sistema convulsiones relacionado con la dosis
extrapiramidal
Dibenzotiacepina Oueliapina Similar a olanzapina; tal vez menor aumen to de peso Puede !?querif dosis altas si hay hipotensin
vinculada; t' ll breve y dosificacin cada 12 horas
Dihidrolndolona Ziprasidona Tal vez menos aumento de pe~o que con ciozapina; se Prolongacin de QTe
cuenta con una forma parenteral
Dihidrocarbostirilo Aripiprazol Menor propensin al aumento de peso, mayor vida Inciertas, posibles toxicidades nuevas
media, mecanismo novedoso potencial
'Otra, f@-no1ladnasalif1lca s: promaclna,lriftupromlCina.
IOtra, f~not iaclnas pi~ridfllcal: pi~raatitdna, mHOridadna.
'Otras f~r'tOll&c inal piperadnlcas: ac~tofenacl na. ~rfenad M, carff!'f1acina, p'oclor~r,(ina, trifluo~racina.
 496 SECCIN V Frmacos que aClan en el sistema nervioso central
En casi 70% de los pacientes con C5quizofrenia y tal vez ell
un porcentaje similar de aquellos co n trastorno bipolar y rasgos
psicticos, los frmacos an tipsicticos tpicos e inusuales tic-
nen eficacia equivalente para Iratar los sntomas positivos. Sin
embargo, las pruebas estn a favor de los antipsicticos atpicos
para e! tratamiento de los sin tomas negativos de la cognicin,
para d ismi nuir el riesgo de discinesia tarda y o tras fo rmas de
EPS}' para menores incremenlos en la cifra de prolactina .
Algunos de los frmacos antipsicticos atpicos prod ucen
ms aumento de peso y en las concentracio nes de lpidos que
algunos antipsicticos tpicos. Un pequeo porcentaje de pa-
cien tes presenta d iabetes mellitus, ms a menudo con el uso de
cl ozapina y o lanzapina. La ziprasido na es el antipsictico at-
pico qu e causa e! m eno r aumen to de peso. La risperidon a, la
paliperidona y e! aripiprazol suelen producir pequeos incre-
men tos de peso y Jpidos. La asenapina y la quetiapina tienen
un efecto in termedio. La clozapina y la olanzapina a menudo
causan grandes aument os de peso y lfpidos. As!, estos frm acos
deberan considerarse un segundo recurso, a menos que haya una
indicacin especfi ca. Este es e! caso de la c1ozapina, que a dosis
altas (300-900 mg/da) es eficaz en la mayora de pacientes con
esquizofrenia resistente :l otros frmacos, considerando que el
tratamiento se contine du rante hasta seis meses. Los info rmes
de caso y varios est ud ios clnicos sugieren que la olanzapina a
dosis alta, p. ej., 30-45 mglda, tambin p uede ser eficaz en la
esquizofrenia resistente al tratamiento cuando se ad ministra por
un periodo de seis meses. La c10zapina es el nico an tipsictico
atpico indicado para disminuir el riesgo de suicidio. Todos los
pacientes con esquizofrenia que han tenido inten tos de suicidio
que po ne en riesgo la vida deben valo rarse co n gran cuidado
para el cambio a c1ozapina.
Se ha demostrado en algunos estudios que los nuevos fr-
macos an tipsicticos son ms eficaces que los antiguos para
tratar los sntomas nega tivos. La fo rma psictica florida de la
enfermedad acompaad:l de una co nducta incontrolable tal vez
responda igual de bien a todos los an tipsicticos potentes, pero
an se trata a men udo con frmacos ms ant iguos que ofrecen
preparados intramusculares para el tratamiento agudo y cr ni-
co . Es ms, el bajo costo de los f rmacos ms antiguos conlri -
buye a su uso ampl io a pesar de! riesgo de efectos adversos de
EPS. Varios de los antipsicticos ms recien tes, que incluyen
, clozapina, ris peridona y olanzapina, muestra n superioridad
con respecto al haloperid ol en trminos de resp uesta global en
algunos estudios controlados. Se requieren ms estudios com-
~
parativos con aripiprazol para valorar su relativa efi cacia. Es
ms, el mejor perfil de efecto s adversos de los f rmacos ms
recientes y el riesgo bajo o n ulo de discinesia tarda sugieren
q ue proveeran e! tratamien to ideal.
La mejo r gua para selecdonar un frmaco para un paciente
individual es su respuesta al medicamento. En el grupo de fr-
macos ms antiguos la tendencia ha sido a alejarse de los de baja
potencia , como la cJorop romacina y la tioridacina, y di rigirse
hacia los de alta potencia, como el haloperidol. En la actuali-
dad la c1oz:lpina se limita a aquellos pacientes que no han teni-
do respuesta a dosis sustanciales de los frma cos anti psicticos
convencionales. La agranulocito sis y las convul siones vincula-
das con este frmaco impiden su uso ms amplio. El superior
perfil de erectos secundarios de risperidona (en comparacin
con el del haloperidol) a dosis de 6 mg/dia o menos, y el menor
riesgo de disci nesia tarda han contri buido a su amplio uso. La
olanzapina }' la quetiapina pueden tener incluso menor riesgo
y tambin han alcanzado un uso amplio. An no se establece ~i
cualquiera de los frmacos antipsicticos de reciente introduc-
cin pueda sustituir a la dozapi na.
Dosis
La 'variacin de dosis eficaces entre varios an tipsicticos es am-
plia. Los mrgenes teraputicos son sustanciales. A dosis apro-
piadas, con excepcin de clozapina y, tal vez, olanzapina, son de
eficacia equivalen te en gru pos selectos de pacientes. Si n embar-
go, algunos que no res ponden a un frmaco pueden hacerlo a
otro; por ese motivo, pudiese haberse inten tado usar varios fr-
macos para encontrar aquel de eficacia mxima para un paciente
individual. Los pacientes que se han V1.lelto resistentes a dos o
tres antipsic6ticos administrados en dosis altas se vuelven elegi-
bles para el trata miento con d ozapina u olanzapina a dosis alta.
Estos frmacos rescatan a 30-50% de los pacientes resistentes a
la s do sis estndar de otros antipsicticos. En tales caso s, p uede
estar bien justificado el mayor riesgo de la d ozapina. La risperi-
do na no parece sustituir a la c1ozapina, aunque los informes son
contradictorios. An debe demostrarse si otros antipsicticos
muestran eficacia similar a la dozapina.
Algunas relaciones de dosis entre d iversos frmacos antipsi
ct icos, as como sus posibles lmites teraputicos, se muest ran
en el cuadro 29-4.
Preparaciones parenterales
Las formas parenterales bien toleradas de alta potencia de los
fr macos anti guos, haloperidol y flufenacina, estn disponibles
para el inicio rpido del tratamiento as como para el de mante-
nim iento en pacientes con poco apego teraputico. Puesto que
los f rmacos de administraci n parenleral pueden tener mucha
mayor biodisponibilidad que los preparados orales, las dosis de-
ben corresponder slo a un porcentaje de la que se administra
por va o ral y deben consultarse las instrucciones del fabricante.
Los decanoatos de fl ufenacina }' de haloperidol son adecuados
para el tratamiento de mantenimiento parenteral a largo plazo
en pacientes que no pueden tomar medicamentos orales o que
no lo harn.
Horarios de dosificacin
Los frmacos ant ipsicticos a menudo se administran en dosis
diarias divididas, con ajuste de la dosis hasta una eficaz. Debe
intentarse usar durante al menos varia ~ sem anas la cantidad ms
baja dentro de los lmites de dosis que se muestran en el cuadro
29-4. Despus de que se ha defin ido u na dosis d iaria eficaz para
un pad ente individual, sta se puede administrar con menor
frecuencia. Las dos is de una vez aLda, por lo general adminis-
tradas por la noche, son factibles para muchos pacientes durante
el tratamiento de mantenimiento crnico. La simplificacin de
los esquemas de dosis lleva a un mejo r cumplim iento.
Tratamiento de mantenimiento
Una minora de los pacientes esquizofrnicos p uede recuperar-
se de una crisis aguda r no req uerir tratamien to farm acolgico
adicio nal durante periodos prolongados. En casi todos los casos
 CAl'fTULO 2~ Antipsirtiros y litio 497

CUADRO 29-4 Relaciones de dosis de los antipslctlcos dore), J d talanh: para esLa ind,;acin (v ase ms adelan te). Es
incierto el que los ejemplos del tratamiento combinado exitoso
00515 teraputica Umites usuafes de rep resenten casos mal diagnost ic.1dos de man ia o un trastorno
efi(u: m'nlma (mgl dosis di,uias (mg l esqui:7.oafc<:tivo. Las benzodlazepinas pueden ser tiles para pa -
cientes con snto mas de ansiedad o in somnio no controlados
CloroplOmacina 100 100-' 000
con lus ant ipsictico:..
noridaclna 160 100-800

TriflUOp racina 5 5-60 Reacciones adversas f

Perfenacina 10 ,.... La mayor parte de tos efectos no deseados de los frmac os an ti-
psicticos son extensiones de sus acciones farmacolgicas cono-
Flufenaclna 2 HO cidas (cuadros 29- 1 y 29-2) pero pocos efectos son de naturaleza
alrgica y algunos so n idiosinc rsicos.
TIotixeno 2 2-120

Hilloperidol 2 HO
A. Efectos conductuales
Los f rmacos antipskticos tpicos ms antiguos producen efec-
loxapi n 10 20-160 tos desagradables. Muchos pacientes dejan de tornarlos por los
efe<:tos adversos, que pueden mitigarse al administrarlos a dosis
Mollndona 10 20-200
pequeas durante el d a yen mayor porcentaje por la noche. La
"se udodepresin~ que puede ser debida a acinesia ind ucida por
Clozapina 50 300<>00
frmacos, por lo general res ponde al tratamiento con medica-
Olan.zapina 5 10-30 mentos contra el mal de Parkinson. Otras seudodepresiones pue-
den deberse a dosis ms altas que las necesarias en un paciente
Quel iapina 150 150-800 con rem isin parcial, en cuyo caso la dism inucin de la dosis
Risperldona , 4-16
puede aliviar tos sntomas. Pueden ocurri r estados txicos de
confusin con dosis muy altas de frm acos que tienen acciones
antimuscaTnicas notorias.
Ziprasidona

Aripiprzol
"
10
' " 160

10-30 B. Efectos neurolgicos

la seleccin es entre aumento de dosis "segn sea necesario" o la
adici n de otros frmacos para exacerbaciones, en comparacin
con el tratam iento de mantenimiento continuo con ulla dosis
teraputica completa. La seleccin depende de fadores sociales
como la d isponibilidad de familia res o amigos que conozcan los
sntomas de una recada temprana y el acceso rpido a la aten-
cin profesional.
Combinaciones farmacolgicas
La combinacin de frmacos antipsicticos con fu nde la valora-
cin de la eficacia de los frmacos usados. Sin embargo, el uso de
combinaciones es amplio, con cada vez ms datos experimen -
tales que surge n en respaldo de tales prcticas. Los antidepre-
sivos tricclicos o, ms a menudo, los inhibidores selectivos de
la recaptacin de seroton ina (SSRI), se usan con antipsicticos
para los sntomas de dep resin que complican la esquizofrenia.
Las pruebas de la utilidad de esta polifarmacia son mnimas: EI
tratamiento electroco nvu lsivo (ECT) es un coadyuvante til de
los frmacos antipsicticos, no slo para tratar las alteraciones
de talante sino tambin para un control de los sntomas positi -
vos. El tratamiento electroconvulsivo puede aumentar el efecto
de la clozapina cuando sus dosis mximas son ineficaces. Por
el contrario, [a adicin de risperidona a la clozapina no es be-
neficiosa. El litio o el cido valproico a veces se agrega a los
antipsicticos con beneficio en pacientes que no responden a
estos ltimos f rmacos solos. Hay algunas pruebas de que la
lamotrigina es ms eficaz en cualquiera de los otros estabiliza-
Las reaccio nes extrapiramidales que ocurren en forma tem-
prana durante el tratamiento con agentes antiguos incluyen el
sndrome de Parkinson tp ico, acatisia (inquietud incontro-
lable) }' reaccio nes distnicas agudas (tortcolis o retrcolis
espsticas). El pa rkinsoll ismo puede tratarse con frmacos
convencionales contra el mal de Parkinson como antimu scarl-
nicos o, en raros casos, co n amantadina (nunca debera usarse
levod opa en estos pacientes) . El parkinsonismo puede ceder en
forma espontnea, de mall era que d ebera hacerse un intento
por retirar los frm acos contra el mal de Parkinson cada tres
a cuatro meses. La acatisia y las reacciones distnicas tambin
responden al tratamien to, pero muchos autores prefieren usar
un antihistam nico sedante con propiedades anticol inrgicas,
p. ej., d ifenhid ramina, q ue se puede admi n istra r por va paren -
teral u o ral.
Oiscinesia tarda, como su nomb re impl ica, es un sndrome
de aparicin tarda de movimientos corioa tetoides anormales.
Es el efecto Indeseado ms impnrlantc de los farmacos nntlpsl
cticos. Se ha propuesto que es causado por una deficiencia coll-
ncrgica relativa, secundaria a supersensibilidad de los rece pTOres
de dopi'lminn en el ncleo caudado y putamen. La prevalencia
vara en gran medida, pero se calcula que ha ocurrido discl
nesia tardfn en 20-40% de los paclcntcs tratadus en forllla cr-
ni ca antes de la introduccin de los ant ipsictico~ alpicos ms
nuevos. El reconoci mien to temprano es importante, ya que los
procesos avanzados pueden se r difciles de revertir. Cualquier
paciente con disci nes ia tarda tratado con un frmaco antipsic-
tico tpico o tal vez con risperidona o paliperidona debe recibir
quetiapina o c1ozapina, los antipsicticos tpicos con la menor
probabilidad de causar discinesia tarda. Se han propuesto mu-
chos tratamientos, pero su valoracin se confunde por el hecho
 498 SECCiN V Frmacos que actuan en el sistema nervioso central
de que 10. evolucin del trastorno es variable y a veces cede en
forma espontnea. Puede tambin considerarse la disminucin
en la dosis. Casi todos los autores concuerdan en que el primer
paso debera ser interrumpir el antipsict ico actual, disminuir
su dosis O cambiar a uno de los antipsicticos atpicos ms re-
cientes. Un segundo paso lgico sera eliminar todo fnnaco con
accin anticolinrgica central, en particular aquellos contra el
mal de ParkinsoIl y los antidepresivos tricclicos. Esos dos pasos
suelen ser suficientes para lograr una mejora. Si fracas an, la
adicin de diazepam a (losis de 30 a 40 mg/dia puede ayudar
a mejorar por estmulo la actividad GABArgica.
Las convulsiones, aunque reconocidas como complicacin
del tratamiento con c1oropromacina, fue ron tan raras con los
frma cos antiguos de alta potencia como para merecer poca
consideracin. Sin embargo, las convulsiones nuevas pueden
present arse en 2 5% de los pacientes tratados con c1ozapina. El
uso de un anticonvulsivo tal vez controle las convulsiones en la
mayor parte de los casos.
C. Efectos en el sistema nervioso autnomo
La mayora de los pacientes puede tolerar [os efectos adversos
antimuscarnicos de los frmacos anti psicticos. A aquellos
que presentan gran incomodidad o retencin urinaria u otros
sntomas graves se les puede cambiar a un f rmaco sin accin
antimuscarinica sign ificat iva. La hipotensin ortosttica o la al-
teracin de la eyaculacin, complicaciones frecuentes del trata-
miento con cloropromacina y mesoridacina, deben tratarse con
un cambio a frmacos que tengan acciones menos notorias de
bloqueo de receptores adrenrgicos.
D. Efectos metablicos y e ndocrinos
El aumento de peso es muy frecue nte, en especial con clozapina
y o[anzapina, y requiere vigilancia de la ingestin de alimentos,
en especial los carbohidratos. Puede prese ntarse hipergluce-
mia, p ~ro an no se aclara .~i es secundaria al aumento de peso
vincu.lado con la re~islcJlci " a 1<1 insulina o a otros mecanismos
porendaks. lal vez se presente hiperlipidemia . El tratam iento
del auml;oto d1': peso, la resistencia a la insulina )' el aumen to en
las cuncentraciones de lipidos. debe incluir vigilancia del peso
eu cuda consu lta y medicin de la glucemia y lipidos en ayuno
a inte rvalos de tres H seis meses. L1 cuantificacin de hemo-
globin a Al puede ser til cuando es imposible ;seg urar~e de
ohtener ttna glucemia en ayuno. Se ha comunicado celoacidosis
& diabtica en lll10S CllantClS casos. La razn de tr iglic~ ridos: HDL
l
debera ser menor de 35 en las muestras en ayuno. Las cifras
ms altas indican mayor riesgo de enfermedad cardiovascular
ateroeselcr6tica.
l.a hipcrprolactinemia en las mujeres causa el sind rome de
amenorrcagalactorrea e illf~cundidad ; en hombres produce
prdida d~'la libido, impott' llcia)' tal vez infeClllld id;d. I,a hiper-
pmla'lilll.'mia p'lcde Cilusar mleoporo!>is, en particular en muje-
res. Si no ~sl ind icada la dism inucin de dosis o es ineficaz para
controlilr e.'e palron, puede estar indicado el cambio a uno de
los i1ntipsic l ico~ atpicos que no aumenten las concentraciones
de prnlactina, por ejemplo, aripiprazol.
E. Reacciones txicas o alrg icas
Agranulocitosis, ictericia colestsica }' erupciones cutneas rara
\'ez ocurren con los frmacos antipsicticos de alta potencia uti
lizados a la fecha.
A diferencia de otros antipsicticos, la clozapina causa
agranulocitosis en un nmero pequeo pero sign ificativo de pa-
cientes, casi 1 a 2% de los tratados. Este efecto grave, en potencia
letal, puede aparecer con rapidez, por lo general entre la sexta y
la decimoctava semanaSde tratamiento. Ka se sabe si representa
una reaccin inmunitaria pero parece ser reversible al interrum-
pir la admi nistracin del frmaco. Por el riesgo de agran ulocito-
sis, los pacientes que reciben dozapina deben ser objeto de recuen-
tos hematolgicos semanales durallte los primeros seis meses de
tratamiento y a co'l titJUall, cada tres semanas.
F. Complicaciones oculares
Los depsitos en las porciones anteriores del ojo (crnea y cris-
talino) son una complicacin frecuente del tratamiento con
cloropromacina. Pueden acentuar el proceso normal de enveje-
cimiento del cristalino. La tioridacina es el nico frm aco antipsi-
ctico que caU!k\ depsitos en la retina, que en casos avanzados
puede simular una rctinitis pigmenlosa. Los depsitos suelen
vincularse con "visin de color marrn". La dosis mxima de
tioridacina se ha lim itado a 800 mglda para disminuir la posibi -
idad de esa complicacin.
G. Toxicidad ca rdiaca
La tioridacina a dosis que rebasan 300 mg diarios casi siempre
se vincula con anomalas menores de las ondas T, que se corri-
gen con facil idad. Las sobredosis de tioridacina se vinculan con
arritmi as ventriculares graves, p. ej ., taquicardia ventricular
polim orfa en entorchado, bloqueo de la conduccin ca rdiaca
y muerte sbita; no se sabe si la tioridacina puede causar esos
mi smos trastornos cuando se utiliza a dosis teraputicas. En
vista de los posibles efectos aditivos antimuscarnicos y simi-
lares a los de la qu inid ina de varios antidepresivos tricdicos,
la tioridac ina debe combinarse con mucho cuidado con estos
ltimos. Entre los ant ipsicticos atpicos, la ziprasidona con-
lleva el mximo riesgo de prolongacin de intervalo QT y por
tanto no debero combinarse co n otros frmacos que prolongan
el intervalo QT, incluidos tioridacina, pimocida y frmaco s ano
tiarritmicos de l o ~ grupos lA o III. La d ozapina a veces se vin -
cu la con miocarditis y debe interrumpirse si sta se manifiesta.
Es fn;>cucnle la muerte sbita por arrit mias en la esquizofrenia.
No siempre tiene relacin con frma cos y no hay estudios que
muestren de modo co ntundente un mayor riesgo con algunos
en particular. La vigilancia de la prolongaci n de QT, ha mos-
trado poca utilidad , a menos que las cifras aumenten a ms de
500 ms y que esto se manifies te en multiples registros del ritmo
o en un estudio con el aparato de vigilancia Holter. Un estu
dio de 20 000 pac ientes de ziprasidona en comparacin con
o[anzapina mostr riesgo mnimo o 110 aumentado de taqui-
cardia ventricular polimorfa en entorchado O muerte sbita en
pacientes que se distribuyeron en forma aleatoria para recibir
ziprasidona.
H. Uso durante el embarazo; dismorfognesis
Aunque los farmacos anlipsicticos parecen relativamente se-
guros durante el embarazo, podra pasarse por alto un pequei'lo
aumento del riesgo de teratognesis. l.as preguntas acerca de
lIsar estos frmacos durante el embarazo o producir un aborto
cuando el feto ya ha estado expuesto deben responderse de ma-
nera individual. Si una embarazada puede tratar de estar libre
de f rmacos antipsicticos durante el embarazo, sera deseable

por sus efectos sobre los neurOIr-,lnsmisores involucrados en el
neurodesarrollo.
1. Sndrome neurolptico maligno
[sIC trastorno que pone en riesgo la vida se presenta en pa-
cientes en extremo sens ibles a los efectos extrapiramidalcs de
los antipsicticos (capitulo -16). El sfntoma inicial es una rigidez
muscular notoria. $i se altera la sudoracin, como ocurre a me-
nudo durante el tratamiento con frm acos anticolinrgicos, tal
,ez aparezca fiebre, que a menudo akanza cifras peligrosas. La
leucocitosis y la fi eb re alta vinculadas con este sndrome pueden
sugerir en forma errnea un proceso infeccioso. A menudo se
encuent ra inestabilidad autonmica con al teracin de la presin
arterial y la frecuenda cardiaca.
La concentracin de creatina cinasa de tipo muscular suele
e5tar elevada, lo que refleja dao mU5Cular. Se cree que este sn -
drome es producto de un bloqueo excesivamente rpido de los
receptores postsinpticos de dopamina. A co ntinuacin ocurre
una forma grave de sfndrome extrOlpiramidal. En etapas tempra-
nas de la evolucin es digno de mencin el tratamiento vigoroso
de este sndrome con frmacos antiparkinsonianos. Los rela-
jantes musculares, en particular el diazepam, suelen ser tiles.
Otros relajantes musculares, como el dantroleno o los agonis-
tas de doparnina como la bromocriptina, cuenta!) con informes
de utilidad. $i hay fiebre debera intentarse el enfriamiento del
paciente por medidas fls icas. Hoy se reconocen varias formas
menores de este sindrorne. Est indicado el cambio a un antipsi-
ctico atipico despus de la recuperacin.
Interacciones farmacolgicas
Los antipsicticos producen interacciones farmacodinmicas
mas importantes que las farmacoci nlicas, debido a sus mlli-
pies efectos. Pueden ocurrir efectos aditivos cuando estos frma-
cos se combinan con otros que tienen efectos sedantes, accin de
bloqueo de receptores adrenrgicos a, efectos anticolinrgicos y
con respecto a tioridacina y prasido na, actividad sim ilar a la
de la quinidina.
Se han comunicado diversas interacciones farmacocinticas,
pero ninguna de importancia clnica.
Sobredosis
Los envenenamientos co n antipsieticos (a difere ncia de los an-
tidepresivos tricclicos) rara vez son letales, con excepcin de
los debidos a mesoridacina y tioridacina. En general. la som -
nolencia avanza hasta el coma, con un periodo intermedio de
agitacin. La excitabilidad neuronlllscular puede estar aumen-
tada y avall7.ar hacia las convulsiones. Las pupilas presentan
miosis y los reflejos tendinosos profundos estn disminuidos.
LITIO, FARMACOS ESTABILlZANTES DEL TALANTE
Y OTROS TRATAMIENTOS PARA EL TRASTORNO BIPOLAR
El trastorno bipolar, alguna vez conocido como enfermedad
maniaco-depresiva se concibi como un trastorno psictico di-
fere nte de la esquizofrenia a fines del siglo XIX, antes de que
CAPITULO 29 Amipsicticos y litio 499
La regla es de hipotensin e hipotermia. aunque puede haber
fiebre en etapas posteriores de la evolucin. Los efectos letales
de mesoridacina y tioridacinu tienen re!acill con la indl1ccil1 de
taquiarritmias ventriculares. Los pacientes deben recibir el Ira
tamiento usual de KA BCD" para los envcnenamit:l1tos (cap. 58)
y medidas de sostn. El tratamiento de las sobredosis de tiofida-
cina y rnesoriclaci na que se complican WII nrritmins cllf(liac"A,
es similar al correspondiente de los untiJeprl"siyos triciclicos
(cap. 30). {
Tratamiento psicosocial y alivio cognitivo
Los pacientes con esqui7,Ofren ia necesitan respaldo psicolgiw
co n base en las actividades de la vida di:lria, que incluyen l~ tl\: -
tividades cotidianas, actividades sociales, el retorno a la escuela,
obtener un nivel ptimo del trabajo de que pueden ser capaces y
restablecer las in teracciones sociales. Por desgracia, los rKUrs.os
para este componente crucial de tratamientu sr: IlIlO vuelto m-
nimos en aflos recientes. los servicios de atencin y tratamien-
to de los pacientes sun parte vital del programa teraputico que
debera proveerse a los afec tadus por la esquizofren ia. Los pa-
cientes con su primera crisis requieren en particular ese respaldo
porque a menudo niegan su enfermedad y no tienen apego al
tratamiento.
Beneficios y limitaciones
del tratamiento farmacolgico
Como se seal al inicio de este captulo, los f rmacos antipsi-
cticos han tenido un impacto importante en el tratamiento psi-
quitrico. En primer trmino, han llevado a la vasta mayora de
pacientes de una hospitalizacin a largo plazo al tratamiento en
la comunidad. Para muchos ese cambio ha brindado una mejor
calidad de vida bajo circunstancias ms humanas y en muchos
csos ha hecho posible la vida. sin el uso frecuente de restriccio-
nes ffsicas . Para otros, la tragedia de una existencia sin objetivos
ahora se observa en las calles de las comunidades ms bien que
en las instituciones mentales.
En segundo trmino estos frmacos antipsicticos han cam-
biado mucho el pensamiento psiquitrico hacia una orientacin
ms biolgica. En parte debido a la estimulacin de la investiga-
cin por los efectos de estos frmacos sobre la esquizofrenia se
sabe hoy mucho ms acerca de la fisiologa}' farmacologia del
sistema nervioso central que antes de la introduccin de estos
medicamentos. Sin embargo, a pesar de la amplia investigacin,
la esquizofrenia sigue siendo un misterio cientfico y un desastre
personal para el paciente. No obstante que casi todos los pacien-
les co n esquizofrenia adqui eren un grado de ben eficio de estos
frmacos, en algunos casos sustancial, ninguno est bien hecho
paro ellos.
estos trastornos se considerasen parte de un continuo. Es irni-
co que la mayor parte de las pruebas seii.alen hoy que hay una
superposicin importante de los trastornos. Esto no quieTe decir
 500 SECCrON V Frmacos que actan en clsistema nervioso central
que no haya diferencias fisiopatolgicas important es o que al-
gunos tratamientos farmacol gicos tengan diferente eficacia en
los trastornos. De acuerdo con la publicacin D$M-IV son enti-
dades patolgicas separadas, mientras la investigacin contina
definiendo las dimensiones de los padecimientos y sus marca-
dores genticos y biolgicos.
El litio fue el primer medicamento que mostr utidad para el
~ tratamiento de la fase maniaca del trastorno bipolar, que no era
adems un f rmaco antipsictico. El lit io no tiene uso conocido
en la esquizofrenia y contina utilizndose pa ra la enfermedad
de fase aguda as como en la prevencin de las crisis maniaca y
depresiva recurrentes.
Otro grupo de frmacos estabilizantes de talante son los an-
ticonvulsivos, que tambien se han utili7.ado ms que el lil io e
incluyen carbamazepina y cido valproico, para el tratamiento
de la mania aguda y para la prC\'encin de su recurrencia . La
lamotrigina tiene aprobacin de uso para la prevencin de recu-
rrencias. La gabapentina, oxcarbazepilla y topiramato a veces
se usan para tratar el trastorno bipolar pero no tienen aproba-
cin de la FDA para esa indicacin. Aripiprazol , cloropromaci-
na, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona cuentan
con aprobacin de la FDA para cl tratamiento de la fase maniaca
del trastorno bipolar. La olanzapina ms la tluoxet in a en com-
binacin y la quetiapina tienen aprobaci n para uso en el trata-
miento de la depresin bipolar.
Naturaleza del trastorno bipolar afectivo
El trastorno bipolar afectivo (maniaco-depresivo) ocurre en
1 a 3% de la poblacin adulta. Tambin puede inicia rse en la
niez, pero la mayora de los pacientes se diagnostica en e!
tercer y cuarto decenios de la vida. Los sn tomas graves del
trastorno bipolar en fase man iaca son excitacin, hi peractivi-
dad, impulsividad, desinhibicin, agresin, dismin ucin de la
necesidad de sueo, sntomas psicticos en algunos pacientes
(no todos) y alteracin cognitiva. La depresin en los pacien-
tes bipolares es mu )' similar a la de la depresin mayor, con
caractersticas clave de talan te deprimido, variacin diurna,
trastornos del sueo, ansiedad y en ocasiones sntomas psic-
ticos. Tambin se observan sin tomas maniacos y depresivos
mixtos. Los pacientes con trastorno bipolar tienen alto riesgo
de suicidio .
La secuencia, el nmero y la intensidad de [as crisis mania-
& cas y depresivas son muy variables. Se desconoce la causa de los
~
camb ios de talante caractersticos del trastorno afectivo bipolar,
aunque puede estar presente una preponderancia de actividad
relacio nada con las catecolaminas. Los frmacos que aumentan
esa actividad tienden a exacerbar la mania, en tanto aquellos que
disminuyen la actividad de dopamina y noradrenalina la alivian.
Tambin pueden participar acetikolina y glutamato. La natura-
leza del cambio abrupto de mana a depresin experimen tado
por algunos pacientes es incierta. El trastorno bipolar tiene un
fuerte componente familia r y hay pruebas abundantes de que
est determinado genticamente.
Muchos de los genes que aumentan la vulnerabilidad al tras-
torno bipolar son comunes a los de la esquizofrenia, pero algu-
nos parecen excl usivos de cada trastorno. Los estudios de aso-
ciacin de todo el genoma de! trastorno bipolar psictico han
mostrado enlace repetido con los cromosomas Sp y 13q. Varios
genes han mostrado vnculo con el trastorno bipolar y con las
manifestaciones psicticas, as como con la esquizofrenia. estos
incluyen los genes para la disbindina, DAOA/G30, el gen altera-
do de la esquizofrenia- I (Di SC-1) yla neurregulina l.
FARMACOLOGIA BSICA DEL LITIO
El primer uso del litio para (nes teraputicos empez a media-
ds del siglo XIX para el tratamiento de la gota. El litio tuvo un
periodo de uso relat ivamente breve como sustituto del cloruro
de sodio en pacientes hipertensos en el decenio de 1940, pero
mostr ser muy txico cuando se administraba sin vigilancia.
por lo que se prohibi su uso con este fin. En 1949 Cade des-
cubri que el litio era un tratamiento eficaz para el trastorno bi-
polar, lo que origin una serie de estudios con grupo testigo que
confirmaron su eficacia como monoterapia para la fase maniaca
del trastorno bipolar.
Farmacocintica
El litio es un catin monovalente pequeo. Su fannacoc intica
se resume en el cuadro 29-5.
Farmacodinamia
A pesar de investigacin co nsiderable, la base bioqumica de los
tratamientos estabilizantes de talante, incluidos el litio y los an-
ticonvulsivos, no se conoce del todo. El litio inh ibe en forma
directa dos vas de transduccin de seales. Supri me las sena-
les de inositol por agotam iento intracelular de ste e inhibe la
cinasa-3 de la sintasa de glucgeno (GS K-3), una proteincinasa
multifunciona l. La GSK-3 es componente de diversas vas de se-
alizacin intracelulares, que incluyen las de insulina/factor de
crecimiento similar a la insulina, factor neurotrfico derivado
del cerebro (BONf) y la va de seal Wnt, todas ellas que lle-
van a la inhibicin de GSK-3. La GSK-3 fos fo rila a la catenina
~, como resultado de la interaccin con factores de transcrip-
cin. Las vas facilitadas de esa forma regulan el metabolismo
energtico, proveen neuroproteccin y aumentan la plasticidad
neurolgica.
CUADRO 29-5 Farmacocintica del litio
Absorcin Casi completa en 6 a 8 11: cifras plasm(\ticas mximas
en30mina 2h
Dist ribucin En el agua corpora l total; ingreso lento al
compartimie nto intracelular. Et vol umen de
distribuCin inicial es de 0.5 Ukg Que aumenta a 0.1-
O.9I../kg; ocurre algn secuestro en et l1ueso. No l1ay
unin a proternas
Metabolismo Ninguna
Excredn Casi por completo en la orina. La depuracin del lilio
es de casi 20% de la correspondiente de creatinina.
la vida media en ptasma es de casi 20 l10ras
Concentracin 0.6-1.<1 meq/L
diana en plasma
Dosis 0.5 meq/kg/da en dost5 divididas
 CAPiTULO 29 AntipsiCticos y liLo 50 1

Los estudios de la enzim a oligopeptidasa de p rolilo y el trans- Rece ptor

portador de m ioinositol sdico respaldan un mecanismo de ago -
tamie nto del inositol para la accin de estabilizacin de! talante. PIP ~ PIP~
E! acido valpro ico puede di sm inuir en fo rma directa la actividad
de GSK-J y aumentar la expresin gentica por inhibicin de la I
II1OSllol
desacetilasa de histo n as. El cido valproico tambin inhibe las
seales del inositol a travs de un mecan ismo de ago tamiento
del m ismo. No hay da tos de que la inhibicin de GSK3 po r la
carbamazep ina, un an tiepilptico que estabiliza el talante. Por e!
IP,
--:r-- Efeclos
cont rario, este frmacu plantea la morfologa neu ronal a travs f
Litio
de un mecanismo de agotamiento del il1ositol, como se observa
con el litio y el cido val proico. Los estabilizado res del talante FIGURA 29-4 Efecto dellitio sobre el sistema de segundos meno
ta mbin pueden tener efectos indirec tos sobre los neurotran s
misores y su emisin.
sajeros de IP (trifosfato de inosito!) y DAG (d iacilgliceroll. El esquema
muestra la membrana sinptica de una neurona (PIPl' 4,Sdifosfato de

fosfatidilinositol; PlC, fosfolipasaC; G, protena acopladora; efecta la
A, Efectos sobre los electrlitos activacin de la proteincinasa Cla movilizacin del Cal' intracelular,
ele.). El litio, por Inhibicin del reciclado del sulfato de inositol. puede
y el transporte de iones ca usar agotamiento del PIPl ' fu ente importante de segundos me nsa-
El litio tiene estrecho vi nculo con el sod io y sus propiedades. jeros y, por tanto, disminuir la secrecin de IP Y DAG. El litio tambin
puede actuar por otros mecanismos.
Puede susti tuir al sodi o en la generacin de pote nciales de ac-
cin y en e! inte rcam bio de Na+Na - a travs de la m embrana.
Inhibe el ltimo proceso; esto es, el intercam bio Li I Na+ se hace
gradual mente m s lento despus de introd ucir el litio al cuerpo.
cerebral, pero no se ap reci el signi fica do de esos cambios hasta
A concentraciones te raputicas (casi 1 m moI/ L), no afec ta de
que se dil ucidaron las participaciones del inosi tol- I,4,5 trifos-
m anera significativa al intercambiador de Na ~ Ca 2+ o la bomba
la to (IP J) y di'lCilglicerol (DAG) . Como se describe en el ca-
de Na+, K- -ATPasa.
ptulo 2, el trfos fa to de nositol y el d iacilglicerol so n segu n-
dos m ensajeros importan tes para la tran smisi 6n adren rgica
B. Efectos sobre segundos mensajeros a y muscarnica. El litio inhibe a la m onofosfatasa de inositol
Algunas de las enzim as afectadas por el litio se enumeran en (1M Pasa) y otras enzi mas im portantes en el reciclaje normal
el cuadro 29-6. Uno de los efectos mejo r defin idos de litio es de los fosfoinositidos de m embra na, incluida la conversin de
su acci n sobre los fosfa tos de nosito!. Los primeros estudios IP. (d ifosfato de inosilol) a IP I (m onofosfato de inositol) y la
del litio mostraron camb io s en la cifra de fo sfato de inositol co nversi n d e IP I en nosilol (figura 294) . Este bloqueo lleva
al agotamiento de inositol libre y por l timo de 4,S-difosfato de
fos fatidilinosit ol (PIP.) , el precursor de IP, }' D AS en la mem -
brana. Con el tie mpo, los efectos de los transmi sores sobre las
CUADRO 29~6 Enzimas afectadas por el litio cl ulas d ism inu yen en proporci n con el grado de actividad en
a concentraciones teraputicas las vas depend ientes de PIPr Se postula que la actividad de
esas vas awnenta mucho durante una crisis de mana. Sera de es-
Enzlmll Funcin enzim<itita; llcdn del litio perarse que el tratamiento co n litio dism inuya la actividad en
esos circuitos.
Mo nofosfal a ~ de inositol la enzima limitante en el reciclaje
del inositollnhibido por litio plOduce Los estudios de los efectos no radrenrgicos en tejido cere-
agotamiento del sustrato para la bral aislado ind ican que e1 litio puede inh ibir la ade nili! ciclasa
producci6n de IP (fig. 29-4) sensible a no rad renali na. Tal efecto pudiese relacionarse con su
actividad antid epresiva y antirnanaca. A la fech a se desconoce
F~fata~ del polifosfato 1 Otra enzima del reciclado del inosilol
la relacin de esos efectos sobre las acciones del litio en los me-
de inositol inhibida por ellilio que da lugar a
agotamiento del sustrato en la produccin canismos de IP).
de IP) (fg. 29+4l PuestO que el litio afecta sistem as de segundos me nsajeros in-
volucrados en la acti vacin de la adenililc iclasa y el recamb io de
Nudeotidasa del difosfato Involucrada en la produccin de AMP; fosfoi nositol, no es de sorp render que las protenas G tambin
inhibida por el litio; puede ser la causa de se afecten. Varios estudios sugieren que el litio puede desacoplar
diabetes inspida nefr6gena Inducida por
litio a los receptores de sus protenas G; de hecho, dos de los efectos
secundarios ms frecuentes del lit io, oliguria e h ipotiro idism o
Di/osfatasa de fructosa Participa en la glueogenlisis; la inhibicin subc1nico, pueden deberse al desacoplamiento de los receptores
1,6 por el litio es de importancia desconocida de la vaso presina }' la hormona estimulante del tiroides (TSH)
Fosfoglu comutasa Participa en la glucogenlisis; inhibicl6n respecto de sus protenas G.
por el litio; Importancia desconocida La princi pal hiptesis de trabajo ac tual del m ecanismo tera-
putico de accin del litio supone que sus efectos sobre el recam -
Clnas.a) de la slnlasa de Enzima activa constitutiva que parece bio de fo sfoin ositolllevan a una di sminucin relativa temprana
glucgeno limitar los procesos neurotrfico y del m ioinosilol en el cerebro humano y son parte de una cascada
neuroprotector; el litio la inhibe
in icial de cambios intracel ulares. Los efectos en las isoformas es-
AMP: monofosfato de adlffioslna; IP," 1, ""S'Uisfosfato de illOSitol. e
pecficas de la proleincinasa pueden ser de importancia maxi-
 502 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
ma. Las alteraci ones de la seal mediada por la protei ncinasa e
alteran la expresin genlica y la produccin de prolenas invo-
lucradas en eventos neuroplsticos prolongados que pudiesen
subracer a una estabilizacin del talante a largo plazo.
FARMACOLOGA CLNICA DEL LITIO
Trastorno afectivo bipolar
Hasta fecha reciente se prefera en forma universaJ al carbona-
to de litio como tratamiento del trastorno bipolar, en especial
en la fase maniaca. Con la aprobacin del valproato, aripipra-
wl, olanzapina, quetiapina, risperidona y ziprasidona para esa
ind icacin, un porcentaje ms pequeo de pacientes bipolares
recibe ahora litio. Esa tendencia se refuerza por el in icio len-
to de accin del litio, que a menudo ha sido complementado
con el uso simultneo de f rmacos ant ipsic6ticos o benzodia-
zepinas potentes en pacientes con mana grave. La tasa de xito
global pa ra alcanzar la remisin de la fase maniaca del trastor-
no bipolar puede ser de hasta 80%, pero menor en pacientes
que requieren hospitalizacin. Se aplica un a situaci n similar
al tratamiento de mantenimiento, que tiene casi 60% de efi ca-
cia global, pero sta es menor en individuos con en fermedad
grave. Estas considera ciones han ll evado a un mayor uso de
tratamiento combinado en casos graves. Despus de contro-
lar la mania se puede interrumpir el frmaco anti psictico y
conti nuar las benzodiazepinas }' el li tio como tratamiento de
mantenimiento.
La fase depresiva del trastorno maniaco-depresivo a menudo
requiere del uso simultneo de un frmaco antidepresivo (cap.
30). Los antidepresivos tricclicos se han vinculado con la pre-
cipitacin de mana, con un ciclo ms rpido de cambios de ta-
lante, aunque la mayora de los pacientes no muestre su efecto.
Los inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina tie-
nen menos probabilidad de inducir mana, pero pudiesen tener
eficacia limitada. El bupropin ha mostrado algunos resultados
prometedores pero, a semejanza de los antidepresivos tricclicos,
puede inducir mana a dosis mayores. Como se demostr en es-
tudios rec ientes con grupo testigo, el anticonvulsivo lamotrigi na
es eficaz para muchos pacientes con depresin bipolar. Para al-
gunos pacientes este antiguo inhibidor de la monoam inooxidasa
puede ser el antidepresor idea l. La quetiapina y la combinacin
de olanzapina y tluoxet ina se aprobaron para el tratamiento de
f la depresin bipolar.
~
A diferencia de los frm acos antipsicticos antidepresivos
que ejercen varias acciones sobre el sistema nervioso central
autnomo, el litio a concentracin teraput ica carece de efectos
de bloqueo autonmico y activadores o sedantes, si bien puede
producir nusea y temblor. Es de importancia mxima que el
uso profil ctico del litio pueda prevenir tanto la mana como la
depresin. Muchos expertos creen que la comercializacin in-
tensiva de nuevos frmacos ha producido un cambio inapropia-
do a aquellos que son menos eficaces que el litio para un nm ero
sustancial de pacientes.
Otras aplicaciones
La depresin endgena recu rrente con un patrn cclico es
controlada con litio o imipramina; ambos son superiores al
placebo.
El trastorno esquizoafectivo, otro proceso patolgico con un
componente afec tivo caracterizado por una mezcla de sintomas
esquizofrn icos y depresin o agitacin, se trata con frmacos
antipsicticos solos o en combinacin con litio. Se agregan va-
rios antidepresivos en presencia de depresin.
El litio solo rara vez tiene xito para el tratamiento de la es-
quizofrenia, pero su adicin a un antipsictico puede rescatar a
un paciente resistente al tratamiento. La carbamazepina puede
actuar bien cuando se combina a un frmaco antipsictico.
Una aplicacin interesante del litio, que cuenta con cierto res-
paldo con base en estud ios con grupo testigo, es como coadyu -
vante de los antidepresivos tridclicos y los inhibidores selectivos
de la recaptacin de seroton ina en pacientes con depresin uni -
polar que no responden po r completo a la monoterapia con un
antideprcsivo. Para esta aplicacin parecen adecuadas las con -
centraciones de litio en el extremo inferior de los lmites para la
enfermedad maniaco-depresiva.
Vigilancia del tratamiento
Los mdicos dependen de la medicin de las concentraciones
de litio srico pa ra valorar tant o la dosis requerida para el tra-
tamiento de la mana aguda como para el mantenimiento pro-
mctico. Estos parmetros por lo general requieren de 10 a 12
h despus de la ltima dosis, de modo que todos los datos en
las publicaciones relat ivos a esas concentraciones reflejan ese
intervalo.
Debera hacerse una medicin inicial de la concent racin s-
rica de litio casi ci ncodias despus de iniciar el tratamiento, mo-
mento en el que se habran alcanzado condiciones de equilibrio.
Si la respuesta clnica sugiere un cambio en la dosis. la simple
operacin aritmtica (la nueva dosis equivale a la dosis actual
multiplicada por la concentracin sangunea deseada y dividida
entre la concentracin sanguinea presente) debera producir la
concentracin deseada. La concentracin srica alcanzada con
la dosis ajustada se puede revisar despus de transcurridos otros
cinco das. Una vez que se ha logrado la concentracin deseada
se puede cuantificar a intervalos crecien tes, a menos que el es-
quema tenga influencia de una enfermedad intercurrente o la
introduccin de un nuevo frmaco al programa teraputico.
Tratamiento de mantenimiento
La decisin de usar litio como tratamiento profilctico depen-
de de muchos factores: la frecuencia e intensidad de las crisis
previas, un patrn creciente de aparicin}' el grado hasta que el
paciente desea seguir un programa de tratamien to indefinido de
mantenimiento. Si la crisis actual fue la primera del paciente o
ste no es confiable, se podra preferir interrumpir el tratamien-
to despus de que ha desaparecido la crisis. Los pacientes que
tienen una o ms crisis de afeccin.. por ano so n elegibles para
el tratam iento de mantenimiento. Aunque algunos se pueden
mantener con cifras sricas de 0.6 meq/L, los mejores resultados
se han obtenido COn cifras ms altas, de 0.9 meq/L.
Interacciones farmacolgicas
La depuracin renal del litio disminuye en casi 25% con el uso
de diurticos (p. ej., tiazidas). y puede ser necesario disminuir la
dosis en un grado parecido. Se ha observado una disminucin

similar en la depuracin del litio con yarios de los ms nuevos
firmacos antiinflamatorios no esteroideos que bloquean la sn-
tesis de prostaglandinas. Esta interaccin no se ha reportado co n
d cido acetilsalicilico o el paracetamol. Todos los neurolpti -
.:os estudiados a la fecha, con la posible excepcin de la c1ozapi -
na y los antipsicticos atpicos ms recientes, pueden producir
M dromes extrapiramidales 'ms intensos cuando se combinan
con litio.
Efectos adversos y complicaciones
~l u chosefectos adversos vinculados con el tratamiento con litio
se presentan en diyersos momentos despus de su inicio. Algu -
DOS son inocuos, pero es impo rtante estar al tanto de los eventos
adversos, que pudiesen significar reacciones txicas graves in-
minentes.
A. Efectos adversos neurolgicos y psiquitricos
El temblor es uno de los efectos adversos ms frecuentes del
lratamiento con litio y se presenta a dosis teraputicas. El pro-
pranolol y el atenolo!, que son eficaces para el temblor esencial,
tambin alivian el producido por el litio. Otras anomalas neuro-
lgicas comunicadas incluyen coreoatetosis, hiperactividad mo-
tora, ataxia, disartria y afasia. Los trastornos psiquitricos ante
concentraciones txicas por lo general se manifiestan por confu-
sin mental y abstinencia. La aparicin de nuevos sntomas neu-
rolgicos o psiquitricos es una indicacin clara de interrumpir
el tratamiento con litio en forma transitoria y vigilar con gran
cuidado sus cifras sricas.
B. Disminucin de la funcin tiroidea
El litio tal vez disminuya la funcin tiroidea en la mayora de
pacientes expuestos, pero el efecto del frmaco es reversible o
no progresivo. Pocos pacientes presentan crecimiento tiroideo
franco, y todava menos sufren sntomas de hipotiroidismo.
Aunque se han propuesto pruebas tiroideas iniciales seguidas
por vigilancia regular de la funcin tiroidea, tales procedimien-
tos no son rentables. Es prudente la medicin de las concentra-
ciones sricas de TSH cada seis a 12 meses.
C. Diabetes inspida nefrgena y otros efectos
adversos renales
Son frecuentes la polidipsia y la poliuria, pero constituyen altera-
ciones concomitantes reversibles del tratamiento con litio que
se presentan a concentraciones teraputicas. La principal lesin
fisiolgica involucrada es la prdida de respuesta a la hormona
antidiurtica (diabetes inspida nefrgena). La diabetes inspida Sobredosis
inducida por el litio es resistente a la vasopresina, pero responde
a la amilorida.
Existen numerosas publicaciones acerca de otras formas de
disfuncin renal durante el tratamiento a largo plazo con litio,
que incluyen nefritis intersticial crnica, glomerulopata con
cambios mnimos y sndrome nefrtico. Se han encontrado al-
gunos ejemplos de disminucin de la tasa de filtracin glomeru-
lar, pero ninguna de azoemia notoria o insuficiencia renal.
Los pacientes que reciben litio deben evitar la deshidratacin
y el aumento vinculado de la concentracin de litio en orina. Es
conveniente hacer pruebas peridicas de la capacidad de con-
centracin renal para detectar cambios.
CAPITULO 29 Antipbi~ti~ o. y litio 503
D.Edema
El edema es un efecto adverso frecue nte del tratamiento con litio
y puede relucionarse con algn efecto del litio sobre la retencin
de sodio. Aunque el aumento de peso es de esperar en pacien-
tes que presentan edema, la retencin de agua no contribuye al
aumento de peso observado en hasta 30% de los pacientes que
reciben litio.
E. Efectos cardiacos adversos f ...
El sndrome de bradicardia-taquicardia (<<de seno enfermo") es
una contraindicacin definitiva del uso de litio porque el ion
. .,
deprime an ms al nodo sinusal. A menudo se observa apla-
namiento de la onda T en el ECG, pero es de importancia cues-
tionable.
F. Usos durante el embarazo
La depuracin renal aumenta durante el embarazo y se revier-
te a cifras menores poco despus del parto. Una paciente cuya
concentracin srica de ltio est dentro de lmites teraputicos
adecuados durante el embarazo puede presentar cifras txicas
despus del parto. Se requiere atencin especial a la vigilancia de
la concentracin de litio en esos momentos. El litio se transfiere
a los lactantes en la leche, donde tiene la concentracin de casi
33 a 50% la srica materna. La toxicidad por litio en el recin
nacido se manifiesta por letargo, cianosis, succin deficiente, re-
flejo de Moro y tal vez hepatomegalia.
El tema de la dismorfognesis inducida por litio no se ha defi-
nido an. Un informe preliminar sugiri aumento de las anoma-
las cardiacas, en especial la de Ebstein, en ninos que recibieron
litio y se presenta en el cuadro 59-1 de esta obra. Sin embargo,
los datos ms recientes sugieren que el litio conlleva un riesgo
relativamente bajo de leralognesis. Se requiere investigacin
adicional en este importante tema.
G. Efectos adversos diversos
Se han sealado exantemas acneiformes transitorios en forma
temprana en el tratamiento con litio. Algunos de ellos ceden con
la interrupcin temporal del tratamiento y no recurren con su
reinicio. La foliculitis es menos notoria y tal vez se presente ms
a menudo. Siempre hay leucocitosis durante el tratamiento con
litio, 10 que quiz refleja un efecto directo sobre la leucopoyesis
ms que la movilizacin de leucocitos desde una reserva mar
ginal. Este efecto adverso se ha convertido ahora en un efecto
teraputico en pacientes con cifras bajas de leucocitos.
.",
Son ms frecuentes las sobredosis teraputicas de litio que las
secundari as a la ingestin deliberada o accidental del frmaco.
Las sobredosis teraputicas suelen deberse a la concentracin de
litio resultante de algn cambio en el estado del paciente, como
la disminucin del sodio srico, uso de diurticos o una funcin
renal fluctuante. Puesto que los tej idos ya se habrn equilibrado
con la sangre, la concentracin plasmtica de litio tal vez no sea
muy alta en proporcin con el grado de toxicidad; cualquier ci-
fra mayor de 2 meq/L debe considerarse ndice de una posible
toxicidad. Puesto que el litio es un ion pequeo se dializa con
facilidad. Tanto la dilisis peritoneal como la hemodilisis son
eficaces si bien se prefiere la ltima.
 504 SECC1N V Frmacos que act an en el sistema nervioso central
ACIDO VALPROICO
El cido valproico (...-al proato) que se revisa co n detalle en el ca-
ptulo 24 como antiepilptico, ha mostrado tener efectos anti-
ma niacos y hoy en da se utiliza con frecuencia P.1 .1 esa indica-
cin en Estados Unidos. (La gabapentina no es eficaz, lo que deja
sin detlnir el mecanismo de accin del valproato.) En trminos
, generales, el cido valproico muestra eficacia equivalente a la del
litio durante las primeras semanas de tratamiento. Es significa-
tivo que el cido valproico haya sido eficaz en algunos pacien tes
que no respondieron al litio. Es ms, su perfil de efectos secun-
darios es tal que se puede aumentar con rapide'l la dosis en unos
cua ntos dias para producir ci fras sanguneas dentro de lmites
tera puticos aparentes, con la nusea como nico factor limi-
tante en algunos pacientes. La dos is de inicio es de 750 mg/dia,
con aumento rpido a los lmites de 1 500 a 2 000 mg con una
dosis mxima recomendada de 60 mg/kg/da.
Tal vez se utilice el tratam iento combinado de cido valproi-
ca con otros medicamentos psicotrpicos en cualquiera de las
fases de la enfermedad bipolar que, en trm inos generales, es
bien tolerada. El cido valproico es un tratam iento apropiado
idea l para la mana, si bien 110 se sabe si ser tan eficaz como el li-
tia como tratamiento de mantenimiento en todos los subgrupos
de pacientes. Muchos mdicos recomiendan continuar el cido
valproko y el litio en pacientes que no responden por completo
a alguno de ellos solo_
CARBAMAZEPINA
La carbamazepi na se ha considerado una alternativa razonable
al litio cuando este ltimo tiene eficacia menor que la ptima.
No se conoce la forma de accin de la carbamazepina j la oxcar-
~
bazepina no es eficaz_ Se puede usar ca rbamazepina para tratar
13 mana aguda y tambin como trat3miento profilctico. Los
efectos adversos (C3p. 24) en general no son de importancia y a
menudo son menores que los vinculados con el litio. La carba-
mazepina se puede usar sola 0 , en pacientes resistentes, en co m-
binacin con lit io, o rara vez con valproato.
El uso de carbamazepina como estabilizador del talante es
similar al correspondiente como antico nvulsivo (cap. 24). La
dosis sude empezar con 200 mg cada 12 h Y aumento segn sea
necesario. La dosis de mantenimiento es similar a la ut ilizada
para tratar la epilepsia (p. ej_, 800-1 200 mgldal_ Las concentra-
ciones plasmticas entre 3 y 14 mg/L se consideran deseables, si
bien no se han establecido los lmites teraputicos. Las discrasias
sanguneas han figura do de manera noto ria entre los efectos ad-
versos de la carbamazepi na cuando se usa co mo anticonvulsivo,
pero no han constituido un problema mayor para su uso como
estabilizador del talante. Las sobredosis de carbamazepina cons-
tituyen una urgencia mayor y en general deben tratarse como las
sobredosis de anlidepresivos tricclicos (C.lp. 58).
OTROS FARMACOS
Se ha comunicado que la lamotrigina es til para prevenir la de-
presin que suele seguir a la fase maniaca del trastorno bipolar.
Va rios frmacos nuevos estn en proceso de investigacin para
la depresin bipolar, incluido el rUuzo!, un neuroprotector apro-
bado para el tratamiento de la esclerosis lateral am iotrfica; la
cetamina, un antagonista no competitivo del NMOA, antes des-
crito como frma co que se consider modelo de esquizofrenia
pero que al parecer acta produciendo reforzamiento relativo
de la actividad del receptor de AMPA, y los potenciadores del
receptor de AMPA.
 C APITUl,0 29 Am ipsioil icll3 y Hl io 505

RESUMEN Frmacos antipsicticos y litio

A Uca(/ones dlniclI!

FENOTIACINAS
Cloropromaclna Bloqueo de Bloqueo del receptor IJ. ( I ~ Psi quitricas: esquizofren ia Form,lS oral y parcnlefal,
Flufenacina re<:eptores 01 f1u fen.1Clna es la de efe<:fo (alivia los slntomas vida media prolon!ilad~ con
Tiorldaclna re<:eptores SHTJ.O meis dElbil) bloqueo de positivos), trastolOo bipolar eliminacin dependi",nl ", I
receptores muscarinicos 1M) (fase mlmaca) del metabolismo . rox/(~Iddd:
Tl 0XANTENO (en especial doroproma(ina no psiquitricM : elC'[(>nsln de los cleclO5 en
TlOt ixeno y tioridaclna) bloquea del antiemtico, sedacin ,eceplores <t y M b)oquooo de
re<eptor H, (d oroprom;tdn;t, preopcratoria re( eptoreJ de dopmiM que
tioti)<eno) depres in del (prometacina) puede cau sa r acatlsla, dlston!" ,
sistema nervio so ce ntral (SN C) prurit o s!ntomas de parkinson ismo,
(sed aci n) disminucin del umbral d l5C lne~ ia ta rda e hiper
de co nvu lsiones pro l actln e ml ~
prolongacin del interva lo QT
(tioridacina)

BUTIROFENONA
Haloperldol Bloquea de Alg n bloqueo a, pero minimo EsquilOfrenia (alivia Formas oral y parenteral <on
re<:eptores 0 1 bloqueo de receptores M y los sntomas positivoS), eliminacin dependiente del
re<:eptores SHT1A mucho menos sedacin que las trastorno bipolar (fase metabolismo Toxicidad: la
fenotiacinas maniaca), corea de disfuncin extrapiramidal es un
Huntington, sndrome de efe<:to adverso mayor
Tourette

ANTIPSICOTICOS AT[PICOS
Aripiprazol Bloqueo de Algo de bloqueo (l (clozaplna, Esquizofren ia: mejora Toxicidad: agranulocitosis
Clozaplna receptores SHTJ.O risperidona, ziprasidona) y bloqueo sin tomas positivos y (clozapina), diabetes (d ozapina,
OIan zapina > bloqueo de de receptores M (dozapina, nega tivos trastorno olanzapina), hipercolesterolemia
Quetlaplna receptores DI olanzapina) bloqueo variable de bipolar (olanzapina o (clozapina, olanzapina),
R~pel' idona receptores H1(todos) risperidona como coadyu- hlperprolact inemia (risperldona),
Ziprasidona vames del litio) agitacin prolongacin de QT (zipras ldona),
en las enfermedades de aumento de peso (clozaplna,
Alzheimer y Parkinson olanzapina)
(dOSis baja) depresin
mayor (aripiprazol)

LI TIO Me<:anismo de Sin acciones antagon ista s Tra storno afe<:tivo bipolar: Absorci n oral, elimin acin
accin incierto slgnifi(il!ivas sobre receptores el uso profilctico puede renal . vida media 20 h margen
suprime las del SiStema nervioso autnomo o prevenir los cambios de teraputico estre<:ho (vigilar
seales de receptores especficos del SNC . sin tala nte en tre mana y Cifras sanguneas Toxic/dod:
nosi tol e Inhibe efectos sedantes depresin temblor, edema, hipotiroidlsmo,
a la cinasa 3 disfuncin renal, arritmias
de la sintetasa calegora D durante el embaralO
de glu(geno /nteracciones: su depuracin
(GSK3) una es disminuida por las tiazida s y
cinasa de p rote ln ~ algunos AINE
multifuncional

LOS MS NUEVOS AG EN TES PARA EL TR ASTORNO BIPOLAR

Carba mazepina No se ha defi nido La carba mazepina causa diplopla El ~cido va lproico Ab sorcin oral dosificacin una
Lamotriglna el me<:anismo relacionada con la dosi s.)' ata xia . Ia se usa cada vez ms vez al dia . Ia carba mazepina
cido valproico de accin en el lamotrigina causa nusea, mareo y como primera opcin forma un meta bolito activo Ia
trastorno bipolar cefalea el cido valproico produce en las enfermedades lamotrigina y el cido valprolco
(cap. 24 para malestar ga5l roimeslinal, posible agudas carbamazepina forman conjugados ToxkidCld:
las acciones en aumento de peso, alopecia y lamotrigina tambin se hematotoxicidad e indui6n del
los trastornos usan en la mania aguda y metabolismo de frmacos por el
convulsivos) para profilaxis en la fase si stema P450 (carbamazepiM),
depresiva exantemil (lamotrigina), temblor,
dlsfunciOr"i heptica, aum ento dI!
peso, inhibicin del metabolismo
de frmacos {.1cido va lproico}
 506 SECCiN V Frmacos que acluan en el sistema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FARMACOS ANTIPSICTlCOS Rectal: supositorios de 2.5, 5, 25 rn g
Parctlteral: 5 mglml para inyeccin 1M
Ariplpruol Quetiaplna
Oral comprimidos de 2. 5. 10, 15. 20, 30 mg, solucin de 1 rng/ml Oral: comprimidos de 25, 50. 100,200,3 00, 400 mg; com primidos de
Parenteral: 7.5 mglml para inyeccin E\l liberacin prolongada de 200, 300, 400 mg
Cloropromadna Risperldona
Oral: comprimidO$ de 10, 25, SO. 100, 200 rog; ooncentrodo de 100 rngl Oral: comprimidos de 0.25, 0.5, 1, 2.),4 mg: comprimidos de desmte-
mi gracin oral de 0.5, 1, 2, J, 4 mg; solucin oral de 1 mglml
Rectal: supositorios de 100 mg PaTentenl: polvo para inyeccin dc 12.5, 25,37.5, 50 mg/ml: inyectable
!>;:arenleral: 25 rnglml para inyeccin 1.\-1 de accin prolongada de 25, 37..5, SO rng
Clozilpina Tloridaclna
Oral: comprimidos de 12.5.25, SO. l oo. 200 mg; comprimidos que se Oral: comprimidos de 10, 15,25,50, 100, I ~, 200 mg; .:;oncentrado
dlsud v~n en la boca 25. 100 mg de 30 mglml
Fluflmilcina Tiotixeno
Oral; comprim idos de 1,2.5, S, 10 mg; elixi r de 2.5 mglS mI Oral: cpsulas de \ , 2,5, 10,20 mg
Parenteral: (tlufenaci na Hel), 2.5 mg/ml para inyeccin 1M
Trifluoperaclna
Flufl'n<Jcin<J, deGanOllto Oral; co mprimidos de 1, 2, 5, 10 mJj:
Parenteral: 25 mg/ml para inyeccin 1M o se Ziprasldona
Halope ridol Oral: cpsulas de 20, 40, 60, SO mg
Oral: comprimidos de 0.5, 1,2, 3, 10,20 mg; concentrado de 2 mglml Pa!"('Uleral: polvo para inyeccin D.1, 20 mglml
Parenteral: 5 mglml para inyeccin 1M
Halopidot ster
Parenteral: ~, IDO mgiml paro inyeccin 1M ESTABILlZANTES DEL TALANTE
loxilpir"lil Carba.mazeplna.
Oral: cpsula~ de 5, 10,25,50 ms Oral: comprimidos de 200 mg, comprimidos masticable; de 100 mg;
Mollndona ~uspcll5in oral de 100 mgl5 mi

Oral: comprimidos de 5, 10,25,50 mg
Olanupina
Oral: comprimidos de 2.5, 5, i.5, lO, 15, 20 mg; comprimidos
disuehen en la boca de 5, 10, 15,20 mg
PMen teral: 10 mg/ml en poll'O inyectable
Palipelidonil
Oral: comprimidos de liberaci6n prolongada de 3, 6, 9 mg
Pedenacina
Oral: comprimidos de 2, 4, 8, 16 rng; concentrado de 16 rnglS mi
Pimocida
Oral: comprimidos de 1, 2 mg
Proclorperacina
Oral: comprimidos de 5, 10 mg;jara~ de 5 mgl5 mI
Oral: cpsulas de li~!acin sOI;tenida de 10, 15 ruS
Oral de liberncin prolongada: Jmpr!mido~ d~ 100,200,400 rog: cp-
sulas de 100, 200, 300 mS
ql.l~ $e Dlvalproex
Ora!: comprimidos de l i~ra"n prolongada de 125, 2~. 500 mg
Lamotrlgina
Oral, comprimidos de 2, 5, 25,100,150.200 rog
Carbonatod. litio (Nota: 300 mg de arbonato de litio", 8.12 meq liT'
Oral: cpsulas de ISO, 300, 600 mg; com primidos de 300 mg; jarabe de
8 mcq/5 mI
Oral de liberacin sostenida: comp rimidos de}OO, 450 mg
Topiramato
Oral: comprimidos de 25, 30, 100,200 mg
Acido IIlIlproico
Oral: cpsulas de 250 mg; jarabe de 250 roglS mi

,
J
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Frmacos antidepresivos
Charles DeBattista, MD
CASO ClINICO
Una mujer de 47 aos acude con su mdico de cabecera con
fat iga como manifestacin principal. lodien que fue promo-
vida a gerente general en su compaa hace cas i t t meses. Si
bien su promocin fue bienvenida y se acompa de un au-
mento considerable de sueldo, le oblig a alejarse de su ofici-
na y su grupo de colaboradores con los que tena muy buena
relacin. Adems, su grado de responsabilidad aument de
manera notoria. L1 paciente man ifiesta que dura nte las lti-
mas siete sema na.~ se ha levan tado a lAS tres de la manana y
no ha podido conciliar el sueo. Le aterra el dfa y el estrs del
sitio de trabajo. Como consecuencia no est comiendo tan
bien como debera y ha perdido 7% de su peso corporal en los
ltimos tres meses. Tambin refiere estar tan estresada que
en ocasiones se pone a llorar en la oficina y con frecuencia se
ha incapacitado. Cuando llega a casa se encuentra menos mo-
tivada para hacer sus tareas hogareas y no tiene deseo, inte-
El diagnstico de la depresin todava depende sobre todo de la
anamnesis. El trastorno depresivo mayor (MDD) se caracteriza
por decaimiento del talante en la mayor parle de las ocasiones
durante al menos dos semanas, prdida del inters o el placer en
casi todas las actividades, o ambas cosas. Adems, la depresin
se caracteriza por trastornos del sueo y del apetito, as como
dficit cognitivo y disminucin de la energa. Los pensamiento~
de culpa, minusvala y suicidio son fre<:ue ntes. La arteriopata
coronaria, d iabetes y apopleja parecen ms frecuentes en pa-
cientes con dep resin y el trastorno puede empeorar mucho el
pro nstico de aquellos con diversas enfermedades asociadas.
De acuerdo con un informe del 2007 de los Cen ters for Di-
sease Control and Prevention, los frmacos antdepresivos fue-
ro n los medicamentos de prescripcin ms frec uente en Estados
e A P TUL o
f
rs o energa para buscar actividades recrelltivlIs que alguna
vez disfrut, como caminar. S~ describtl corno ~c r n i camente
miserable y preocupad" todo el tiempo". Tiene antectdo:nles
de dolor crnico en el cuello de~de un ""iden te vehicular,
pum el qUtl se est tratando COIl tromodol y meperidina. Ad~
ms. recibe hid rodorotia2.ida y propranolnl por hipcncn -
sin. La paciente tiene an tecedente de una crisis depresiVA
despus de un divorcio y se lrat en forma exitosa con fluox.e -
tina. Los estudios dnicos, lo qu~ incluye biometria hcmticn
completa, pruebas de funcin tiroidea y qumica sangunea.
no revelllllllnomalas. Inici fluoxcttna por UnA Stlpuesta cri
sis de depresin mayor y se le envi fJ pS<.:uterapia cogni -
tiva conductual. ~Qu interacciones farmacodinmicas )' en
el cltocromo CYP450 podran relacionarse con la fluoxet ina
que recibe esta paciente? t Qu clase de antidepresivos estara
cont raindicada en ella?
Unidos en el momento de la encuesta. Es motivo de controversia
lo adecuado de ese uso amplio de antidepresivos. Sin embargo,
est claro que los mdicos estadoun idenses se han inclinado
cada vez mas por el uso de antidepresivos para tratar diversos
trastornos y que los pacientes se han vuelto cada vez ms recep-
tivos al respecto.
La principal indicacin de los antidepresivos es en el trata-
miento del MDD. La depresin mayor, con una prevalencia de
por vida de casi 17% en Estados Unidos y una prevalencia pun-
tual de 5%. se vincula con morbilidad y mortalidad sustanciales.
El MDD representa una de las causas mas frecuentes de inca-
pacidad en pases desarrollados. Adems, la depresin mayor
suele vincularse con diversos trastornos mdicos, desde el dolor
crnico hasta la arteriopata coronaria. Cuando la depresin co-
509
 51 0 SECCTN V Frmacos que actan en el sistema ne rvioso central

existe con otras enfermedades, la ca rga para el paciente aumen -
ta, en tanto la calidad de vida, y a menudo el pronstico para un
tratamien to eficaz. disminuyen de manera significati\'a.
En parle, el inc remento en el conSumo de antidepresivos
puede relacionarse con la amplia aplicaci n de esos agentes
para trastornos diferentes a la depresin mayor. Por ejemplo, Jos
an tidepresivos han recibido aprobacin de la FDA para el tra -
tamiento de los trastornos de pnico, de ansiedad generalizada
(GA D), de estrs postraumtico (PTSD) y obses ivo-compulsi-
vo (OCD). Adems, los antidepresivos suelen usarse para tratar
cuadros de dolor como el neuro ptico y el vi nculado con la fi -
bromialgia. Algunos antideprcsivos se usan para trata r el tras-
to rno disfrico premenstrual (PM OO), la incontinencia urinaria
de esfuerzo ypara mitigar los sntomas vasomotores de la meno-
pausia. As, los antidepresivos tienen un amplio espectro de u so
en la p rctica mdica; sin embargo, su uso p ri ncipal sigue sien -
do en el tratamiento del MOD.
Fisiopatologa de la depresin mayor
En el ltimo decen io ha habido un cambio noto rio en la com-
prensin de la fis iopatoJogia de la depresin mayor. Adems
de la idea antigua de que un dficit en la funcin o la cantidad de
monoaminas (l1iptesis de las 1110003111inas) es medula r para
la biologfa de la depresin, hay pruebas de que los faclores neu-
ro trficos y endocrinos t ienen una participaci n importante
(hiptesis llcurotrfica) . Los estudios histopatolgicos, la in-
vestigacin estructu ral y fu ncional del cereb ro por imgenes, los
da tos genticos y la investigacin de estero ides sugieren una 6 -
siopatologia compleja del MD D con imporlantes implicaciones
para el tratamiento farmacolgico.
Hiptesis neurotrfica
Hay. pruebas sustanciales de que los factores de crecimiento
nerv10S0, como el factor neurotrfico deri vado del cerebro
(BONF), son crticos para la regulacin de la plasticidad y ca-
pacidad de recuperacin /Jeurales, as como la neurognesis. Las
pruebas sugieren que la dep resin se vincula con la prdida de
respaldo neurotr6fico y que Jos tratam ientos antidep resivos efi-
caces aumentan la neurognesis y la conectividad sillptica en
zonas corticales como el h ipocampo. Se cree que e! BONF ejerce
su inlluencia sobre la supervivencia y los efectos del crecimiento
neuro nal por activacin del recep tor B de la tirosi na cinasa tanto
en las neuronas como en las clulas de la glia (fig. 30- 1).
Varias lneas de pruebas respaldan la hip6tesis neurotrfica.
Los estudios en animales y seres h umanos indican que el estrs
y e! dolor se vinculan con u n descenso de la concentraci n de
BDNF y que esa prdida de respaldo neurotrfico contribuye a
la aparicin de ca mbios estructurales atrfi cos en el hipocampo
y tal vez en o tras zonas, co mo corteza fro ntal medial y el dn-
gula an terio r. Se sabe que el h ipocam po es importa nte para la
memoria contextual y [a regulacin de! eje hipotlamo- hipfi-
sis-suprarrenal (HPA) . De manera sim il ar, el cngulo anterior

,-" /
SiJNF
Monoaminas ~ ~~~ Monoaminas
l ... . ~ Glutamato
......-
~ Otros CRES '>lJ ~ Glutamato
Otros

Estado de depresin Estado con tratamiento

A B
FIGURA 30-1 Hiptesis neuro trrica de la depresin mayor. Los cambios en los factores trflcos (en especial el fCletor neurotrfico derivado del
cere bro, BONF) y las hormonas parecen tener una participacin importante en la aparicin de la depresin mayor (Aj. El tratamiento exitoso produce
cambios en estos factores (B). CREB, elemento de respuesta de unin a cAMP (protefna j; BDNF. facto r ne urot rfi co derivado del cerebro. [Tomada <on
a ~!ori laci6 n de Ne,!I"r lJ: Ne uroblo logy 01 d ~pres5 1 0n . Ne~ron 200 2;3 4[ 11:13-25,)

partici pa en la integracin de los estmulos emocionales y las
fu nciones de atencin, en tanto tambin se cree que la corteza
fro ntal orbitaria medial participa en las actividades de la memo-
ria, el aprendizaje y las emociones.
Ms de 30 estudios de imagenologa estructural sugieren que
la depresin mayor se vincula con una prdida de 5-10% dd vo-
lumen del hipocampo, si bien en algunos estudios no se han re-
petido esos hallazgos. Los estados de depresin y estrs crnico
se han vi nculado tambin con una prdida sustancial de volu-
men en el cngulo anterior y la corteza frontal orbitaria medial.
La prdida de volumen en estructuras como el hipocampo tam-
bin parece aumentar en fu ncin de la duracin de la enferme-
dad}' el tiempo transcurrido de la depresin sin tratamiento.
Otras pruebas que respaldan la hiptesis neurotrfica de la
depresin proviene de estudios de los efectos directos de BDN F
sobre la regulacin emocional. La administracin directa de
BDNF en solucin al cerebro medio, hipocampo y ventrculos
laterales de roedores tiene efecto similar al de los antidepresivos
en modelos en animales. Todas las clases conocidas de antidepre-
sivos se vinculan con un aumento en la concentracin de BONF
en modelos en animales con administraci n crnica (no as en la
aguda). Ese aumento en las concentraciones de BDN F se relacio-
na de manera consistente con el aumento de la neurognesis en el
hipocampo en estos modelos en animales. Otras intervenciones
que se creen eficaces en el tratamiento de la depresin mayor,
incluida la electroterapia convulsiva, tambin parecen estimular
fu ertemente el incremento en las concentraciones de BDNF y la
neurognesis del hipocampo en modelos en animales.
Los estudios en seres humanos parecen respaldar los datos
obtenidos en animales de la participaci n de los factores neuro-
trficos en los estados de estrs. La depresin parece vincularse
con un descenso de la concentracin de BDNF en el lquido ce-
falorraqudeo y el suero, as comO un decremento en la actividad
del receptor B de la ti rosina cinasa. Por el contrario, segn al-
gunos estudios clnicos, la adm inistracin de ant'idepresivos au-
menta la concentracin de BDNF y en algunos pacientes puede
vincularse con un aumento de volumen del hipocampo.
Muchas pruebas respaldan la hiptesis neurotrfica de la de-
presin, pero no todas son compatibles con est e concepto. Los
estudios en ratones con bloqueo gnico para BDNF no siem -
pre han sugerido un aumento de las conductas de depresin o
ansiedad que se esperara con una deficiencia del fac tor. Ade-
ms, en algunos estudios de animales se encontr un aumento
de las concentraciones de BDNF despus de algunos lipos de
estrs social, y un incremento ms bien que un decremento, en
las conductas de depresin con las inyecciones de BDNF en los
ventrcul()s laterales.
Una explicacin propuesta para resolver las discrepancias de
la participacin de los factores neurotrfkos en la depresi n es
que se trata de poli morfismos para BDNF que pudiesen tener
efectos muy diferen tes. Se ha \'iSIOque las mutaciones en el. gen
de BDNF se relacio nan con alteracin de la conducta de ansie-
dad y depresin en estudios en an imales y seres humanos.
As, la hiptesis neurotrfica sigue siendo investigada de ma-
nera intensiva y ha aportado nuevos discernimientos y objetivos
potenciales para el tratam iento del MDD.
Monoaminas y otros neurotransmisores
La hiptesis de las monoaminas en la depresin (Hg. 30-2) su -
giere que sta se relaciona con una deficiencia en la cantidad o
CA p1TU1.0 30 F\r ma~Qs antioC'prC's ivos 511
funci n de serotonina (5-HT), Iloradrenalina (NE) y doparnill<l
(DA) corticales y lmbic<ls.
Las pruebas qu<: respaldan la hiptesis de las rnollo3minas
provienen de \'aria~ fuentes . Se ha sabido durante varios aos
que el tratamiento cun rcserpin a, que se sabe caU$a agotami ento
de monoaminas, se relaciona con la depresin en un subgru-
po de pacientes. De man era similar, los pacientes deprimidos
que respondan a los antidepresivos serolOninrgicos, como la
l1uoxetina, a menudo sufren recadas con rapidez cuando reci-
ben dietas sin triptfano, un percusor de la sin tesis de serotoni -
I
na. Los pacientes que responden a los antidepresivos noradre-
nrgicos, como la desipram ina, tienen menos probabilidad de
recaer con una dieta sin triptfano. No obstante, el agotamiento
de catecolaminas en pacientes con depresin que antes respon -
dieron a los agentes noradrenrgicos, de manera si milar, tiende ""
a vincularse con recadas. La administracin de un inhibidor de
la sntesis de noradrenalina tambin se vincula con un rpido re-
torno de los sintomas depresivos en pacientes que responden a
los agentes noradrenrgicos, pero no necesariamente en los que
haban respondido a los antidepresivos sero toninrgicos.
Otra lnea de pruebas que respalda la hiptesis de las 1110-
noaminas proviene de estudios genticos. Hay un polimorfismo
funcional para la regin promotora del gen del transportador de
serotonina que regula cuanta prot ena de transporte est dispo-
nible. Los sujetos homocigotos para el alelo s (corto) pueden ser
ms vulnerables a presentar depresi n mayo r y conducta suicida
en respuesta al estrs. Adems, los homocigotos para el alelo s
tambin pueden tener menos probabilidad de responder a los
antidepresivos serotoninl'gicos }' tolerarlos. Por el contrario,
los sujetos con el alelo largo (1) tienden a ser ms resistentes al
estrs y presentan mayor probabilidad de responder a los anti-
depresivos serotoninrgicos.
Los estudios de pacientes con depresin a veces han mostra-
do una alteracin de la fun cin de las mon oaminas. Por ejemplo,
en algunos estudios se han encontrado pruebas de alteracin del
nmero de receptores de scrotonina (5- HT ' A y 5-HT 2c ) o nor-
adrenalina (cr,) en pacientes deprimidos y suicidas, pero estos
hallazgos no h-an sido constantes. Una disminucin del metabo-
lito primario de la serotonina cido 5-hidroxiindolactico en el
lquido cefalorraqudeo se relaciona con una conducta violenta e
impulsiva que incluye intentos de suicidio violentos. Sin embar-
go, este dato es inespecfico de la depresin mayor}' se vincula
ms a menudo con una conducta violenta e impulsiva.
Por ltimo, tal vez la lnea de prueba ms convincente en res -
paldo de la hiptesis de las monoaminas es el hecho de que (en
el momento de escribir este capitulo) todos los antidepresivos
di sponibles parecen tener efecto significa tivo sobre el sistema
de las monoominas. Todas las clases de antdepresivos parecen
aumentar la dispon ibilidad sinpt ica de 5-HT, noradrenalina o
dopamina. Los intentos por desarrollar antideprcsivos que fun -
cionen en otros sistemas de neurotransmisores no han sido efi-
caces a la fecha.
La hiptesis de las monoaminas, al igual que la neurotrfi ca,
es en el mejor de los casos incompleta. En muchos estudios no se
ha encontrado alteracin de la [uncin o concentracin de mo-
noaminas en pacientes con depresin. Adems, algunos posibles
antidepresores en estudio no aclan directamente sobre el siste-
ma de monoaminas e incluyen agentes antagonistas de gllltama-
to, agonistas de melatonina y glucoco rticoides especfi cos. As
la funcin de las monoaminas parece ser un factor importante
pero no exclusivo en la fisiopatologa de la depres in .
 5 12 SECC i N V Frmacos que actan en el si stema ner vioso central

Serotoninrgica Noradrenrgica

de triptdanb 1: I \eh tirosina

mina N<

)MA~A(
,,'\ A"",

S-HT tB .~ ~

\ \~,;I
(j'~"to,
o
.
'. .
.
0,

Recept ore s
,~ . ~ . 'l:m-...J l
-' - NA.. / /

de serotonin a I '*' SERT

, Adrenorreceptor

PLe

IP3' DAG
~ oAMP ATP

!l
">i~ e RES
~
'\
Citoplasma

Ncleo
ti
~- FIGURA 30 2 Hiptesis de liI aminas para la depresin mayor. La depresin parece vincularse con camb ios en las sea les de serotonln a o
noradrenillina en el cerebro (o ilmbosl y efectos significativos antergrados. L.-:I milyor parte de los antidepreslvos produce cambios en las seales de
aminas. AC, adenilato ciclasa; 5-Hl, serotonina; CREB, elemento de unin de respuesta de cAMP (protena); DAG, diacilglicerol; IP)' tr ifosfato de no-
sitol; MAO, monoam inooxldasa; NET, transportador de noradrenalina; PKC, protelna cinasa C; PLC, fosfo lipasa C; SERl, transportador de serotonina.
(Tomada con .ytorizadn d~ 8elmakef R. Agam G: Major depresslve diso,de.-. N Engl J Med 2008;358:59.;

Factores neuroendocrinos de supres in de la secrecin de hormo na adrenocorticot rpica

en la fisiopatologa de la depresin
Se sabe que la depresin ~e vincula con varias anomalas hor-
monales. Entre las ms repetidas de ellas estn las anomalas
del eje hipotlamo-hipfisis-suprarrenales (HPA) en pacientes
con MOD. Es ms, el MDO se vincula con concentraciones ele-
vadas de cortisol (fig. 30-1) , un resultado negativo de la prueba
(ACTH) con dexametarona y elevacin crnica de las concen-
traciones de hormona liberadora de corlicotropina. El signifi-
cado dt: estas anomalas del HPA no est bien definido, pero
se cree que indican una alteracin en la regulacin del eje de
hormonas de eSlrs. Los lipos ms intensos de depresin, como
la depresin psictica, tienden a vincularse con anomalas de
HPA ms a menudo que las formas ms leves de depres in ma -

~-or . Se sabe bien que tanto los glucocorticoides exgenos como
la elevacin endgena de cortisol se relacionan con sntomas
del talante y dficit cognitivos similares a los observados en el
~ fDD.
Tambin se han comupicado trastornos en la regulaci6n ti-
roidea en pacientes con depresin. Hasta en 25% de ellos se de-
tecta funcin tiroidea anormal, que incluye falta de respuesta en
la secrecin de lirotropina ante la hormona liberadora de tiro-
tropina y elevacin de la tiroxina circulante durante estados de
depresin. El hipotiroidismo clnico a menudo se presenta con
sintomas de depresin, que se resuelven con la admi nistracin
de hormonas tiroideas complementarias. Tambin suelen usarse
las hormonas tiroideas junto con antidepresivos estandar para
aumentar los efectos de estos ltimos.
Por lt imo, los esteroides sexuales tambin parti cipan en la
fisiopatologia de la dep resin. Se cree que los estados deficitarios
de estrgenos que ocurren en el periodo puerperal y la posmeno-
pausia participan en la calLSa de la depresin en algunas mujeres.
De manera similar, la deficiencia de testosterona en hombres a
'-eces se vi ncula con sntomas de depresin. El tratamiento de
reposicin hormonal en hombres y mujeres con hipogonadismo
puede vincularse con una mejora del talante y de los sntomas
de la depres in.
Integracin de las hiptesis acerca
de la fisiopatologia de la depresin
Las diversas hiptesis fisiopatolgicas apenas descritas no son
mutuamente excluyentes. Es daro q ue los sistemas de monoami-
nas, neuroendocrino y neurotrfi co tienen interrelacin en fo r-
ma importante. Por ejemplo el HPA Ylas anomalas de esteroides
pueden contribuir a la supresin de la transcripcin del gen del
BDNF. Los receptores de glucocorticoides se encuentran en gran
concentracin en el hipocampo. La unin del co rtisol a estos re-
ceptores de glucocorticoides en el hipocampo durante estados de
estrs cr6 nico, como la depresin mayor, puede aminorar la sn-
tesis de BDNF y causar prdida de volumen en regiones sensibles
al estrs, corno el hipocampo. La activacin crnica de los re-
ceptores de monoaminas por los antidepresivos parece tener un
efecto adverso al estrs y produce un aumento de la transcripcin
del BDNF. Adems, la activacin de los receptores de monoami -
nas parece deprimir el H.P A Ypuede no rmalizar su funcin.
Una de las debilidades de la hiptesis de monoaminas es el
hecho de que la concentracin de aminas aumenta de inmediato
con el uso de antidepresivos, pero no se observan efectos benefi-
ciosos mximos de los antidepresivos durante muchas semanas.
El tiempo requerido para sintetizar factores neurotrficos se ha
propuesto para explicar ese retraso de los efectos antidepresivos.
La sntesis protenica apreciable de productos corno BDNF por
lo general requiere dos semanas o ms}' coincide con la evol!!-
cin clnica del tratamiento antidepresivo.
FARMACOLOGIA BSICA
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Qumica y subgrupos
Los antidepresivos actualmente disponibles constituyen una va-
riedad notoria de tipos qumicos. Esas diferencias y las corres-
CAPfTUW 30 fMmocOli lI1 l it.!~ l'rt..",i vlls 51)
pondientes en sus objetivos molcculnn.s proveen la base puro
distinguir entre varios subgrupos.
A.lnhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonlna
Los inhibidores selectivos de la recaplacin de serotonin a (SSR1)
representan una clase quimicamente diversa de agentes cuya
accin primaria es la inh ibici6n del transportador de seroto-
nina (SERT) (fig. 30-3). La nuoxetina se introd ujo en Estados
Un idos en 1988 y se convirti con rapidez en uno de los medi-
camentos de prescripcin ms frecue nte en la prctica mdica.
El perfeccionamiento de la f1uoxet ina surgi de la investigacin
de sustancias que tenian alta afinidad por los receptores de mo -
noam inas, pero carecan de la co rrespo ndiente para hi stamina,
acetilcolina y receptores adren rgicos a. que se observa con los
antidepresivos tricclicos (TCA). En la actualidad hay seis SSRI
disponibles y son los antidepresivos ms frecuentes en uso cl -
nico. Adems de su empleo en la depresin mayor, los SSRI
tienen indicacio nes en GAD, PTSD, OeD, trastorno de pn ico,
PMDD y bulimia. Fluoxetina, serlralina y citalopram son is-
meros for mulados en formas racmicas, en tanto paroxetina y
fluvo xamina no tienen actividad ptica. El esci talopram es el
enantimero S del citalopram. Como todos los antidepresivos,
los SSRI son muy lipoflicos. La aceptacin de los SSRJ surge so-
bre todo de su fa cilidad de uso, seguridad en cuanto a sobredosis,
tolerancia relativa, costo (todos excepto el escitalopram estn
disponibles como preparados genricos) r el amplio espectro de
usos.
8. Inhibido res de la recaptacin
de serotonina-noradrenalina
Dos clases de antidepresivos actan como inhibidores combi-
nados de la recaptacin de seroton ina y noradrenalina: los inh i-
bidores selectivos de la recaptacin de serotonina-noradrena-
lina (SN RI ) y los antidepresivos tricclicos (TCA).
1, Inhibidores selectivos de la recaptacin de serotonina-
noradrenafina. Los SNRI incluyen venlafaxjna, su metabolito
desvenlafaxina, y duloxetina. Otro SNRJ, el milnacipran, se en-
cuentra en estudios clnicos fi nales en Estados Un idos, pero ha
estado dispon ible en Europa durante varios aos. Adems de su
uso en la depresin mayor, hay ot ras apl icaciones de los SNRI,
entre ellas el tratamiento de trasto rnos dolorosos que incluyen
neuropatas y fibromialgias. Los SNRJ tambin se usan en el tra-
tamiento de la ansiedad generalizada, in continencia urina ria de
esfuerzo y sntomas vasomotores de la m~nopausia.
Los SNRI no tienen relacin desde el punto de vista qumi-
co ent re si. La venlafaxina se descubri en el proceso de valo-
racin de sustancias qumicas que inhiban la unin de im ipra-
mi na. Los efectos de la ven lafaxina in vivo son similares a los
de la imipramina pero con un perfil de efectos adversos ms
favorable. Todos los SNRI se unen a los transportadores de se-
roton ina (SERT) y noradrenatina (NET), como los TeA . Sin
embargo, a diierenda de los TCA, los SNRI no tienen mucha
afinidad por otros receptores. La venlafaxina y desvenlafaxina
so n compuestos bicclicos. en tanto la duloxetina es una es-
tructura trianular no relacionada con los TCA. El milnacipran
contiene un anillo de ciclopropano y se provee como mezcla
racmica.
 514 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

"CO
: :-. Io-cW
N
O~
0 , CH CH NHCH
\~o-tH2
2 2 a fj 'i F
r

FtuoxeUna Pa ro xetina

N =C
o /CHa
NHCH 3
CH 2CH 2CH 2N
'CH3
-:? CI

fj 'i
"", CI

Clta topram. Sertratina

e s c ita lo pram

FIGURA 30-3 Est ructu ras de va ri os inhi bidores selectivos de la reca ptaci6n de serotonina.

s as como de noradrenalina. Por el contrario, la desipramina es

(' ~CWCH2 """"' CH / NHCHa mucho menos anticoli nrgica e inh ibidora de la recaptacin
U' I ' de noradrenalina ms potente y algo ms selectiva que la imi-
pramina.

rA
~
En la actualidad los TeA se usan sobre todo en la depre-
sin que no res ponde a los antidepresivos de uso ms frecuente,
como los S5RI y SNRI. Su prdida de aceptacin surge en gran
parte de su baja tolerabilidad en comparacin con los nuevos
agentes, su di fi cultad de uso y la mortalidad por sobredosis.
Ouloxelina Otros usos de la TeA incluyen el tratamiento de trastornos do-
lorosos, enuresis e insom nio.

/ CH 3
N'CH
a Se cree que dos antidepresivos actan sobre todo como an-
-:?
HO
Il RO
""
r; R '" CH3 : Venlafax ina
R = H : Desvenlafaxina
2. Antidepresivos tricclicos. Los TCA fueron la clase pre-
dom inante de a ntidepresivos hasta la introduccin de los SSRI
en los decenios de 1980 y 1990. En Estados Unidos se dispone
de nueve TeA y todos tienen un micleo imi nobcncHco (tri-
cclico) (fig. 30-4). Las dife rencias clnicas entre los TeA son
relativamente sutiles. Por ejemplo. el TCA prototipo, imipra-
min a, }' su metabolito, desipramina. difie ren slo por un gru-
po metilo en la cadena lateral de propilamina. Sin embargo. esa
diferencia menor produce un cambio sustancial en sus perfiles
farmacolgicos. La imipramina es muy anticolincrgica y un in-
hibidor relativamente fuerte de la recaptacin de serotonina
C. Antagonista s de 5-HT ~
tago nistas del receptor de 5-HTl : trazodona y nefazodona.
La estructura de la t razodona incluye una porcin triazlica
que se cree le imparte los efectos antidepresivos. Su principal
metabolito, la m-clorofen ilpiperacina (m -cpp) es un potente
antagonista de S-HT2 . La trazodona era de los antidepresivos
ms frec ue ntemente prescritos hasta que fue sustituida por los
SSRI a fin ales del decenio de 1980. El uso ms frecuente de la
trazodona en la prctica actual es extraoficial como hipntico,
ya que es muy sedante y no se vincula con tolerancia o depen-
dencia.
La nefazodona tiene relacin qu imica con la trazodona.
Sus pri ncipales metabolitos, hid roxinefazadona y m-cpp son
ambos inh ibidores del receptor de S-HT l . La nefazadona fue
objeto de una nota de advertencia en el 2001 que la sealaba
como partcipe de hepatotoxicidad, incluidos casos letales de
insuficie ncia heptica. Aunque no est disponible como ge-
nrico. la nefazodona ya no suele prescribirse. Las principales
indicaciones de nefazodona y trazodona son en la depresin
mayor, si bien ambas tambin se han usado para el tratamiento
de trastornos de ansiedad.
 CAPfTUW 30 r fl rmacos amidepre5i\'u.~ 515

N
I
R,
CCX) (())
"-
I
e
I
I
-'"
I
R, R, R,
R, :-(CH2bN(CH:Jz Al '" CH(CHz.l2N(C H~2 Rl : - CH(CH2)2N(CH3)2
R2: H
f
Imipramlna Am ftrlptlllna Doxeplna

Al: = (CH2h NHCH3 A,' " CH(CH2)2NHCH"

R2: H Nortriptilina

Oeslpramlna
R,
Rl : '" (CH2bN(CH:V2 R1 ; (CHlhNC Hl
R2: - CI ProtriptiUna
Clomlpramlna

R I : = CH 2 CH(CHhCH2 N(CH 3 h
R 2: - H

Trimipramina

R GURA 30-4 Estruc[uras de los ant lde preslvos tricicli cos (TeA).

La mirta".api n3 se in trod ujo en 1994 y al igual que el bupro-

pin es uno de los pocos muidep resivos que no se vi ncula por
10 general con efeClos secundarios en la sexua lidad . T iene una
estructura qum ica telraddicn y pertenece al grupo de compues-
tos piperac\no-acepJl icos.
Mirtazapina, arnoxapillu y mapro lili n<1 lienen estructuras le-
l m dcl ic:t~ .
La amoxapi na es el mt!llluolilo Nmetllado de loxapi-
na, un fr maco antipsictico antiguo. La amoxapina y la mapro-
tilillil comparten similitudes C'structu n les y efectos se<: unda rio~
comparables a los de los TeA. Como resultado, estos tetrAccl l-
cos no suelen prescribirse en la prctica actuaL Su p rincipal uso
es en el MDD que no responde Q OtrOS frmacos.

Trazodona
D. Antidepresivos tetracclicos y unidclico
\"arios 81l tidepresivos no son parte bien dellnida de otras cla-
ses. Entre ellos estn bupropin, mirtazapina, amoxapina y
map rotilina (fi g. 3 0~5 ) . El bupropi n tiene una estructura de
ami nocetona un icclica. Esta forma exclusiva produce un perfil
dife re nte de efectos secundarios respecto de casi todos los dems
an tidepresivos (descritos a con tinuacin). El b up ropin si m ul a
algo a la anfetamina en su estructu ra qumica y. como dicho es-
tim ulante. tiene pro piedades de activacin del sistema nervio so
central (SNC).
E.lnhibidores de la monoaminooxidasa
Se arguye que la primera clase moderna de antidep resivos, los
itl hibidores de la mo noa mi noo.x i d~sa (MAOl), se introdujo en
el de(;enio de 1950, pero hoy rara vez se usan en la p rctica cl-
nica por su toxicidad y sus potenciales inte[Acdones l eTill c~ c('ln
alimen tos yfArmacos_Su p rincipal uso Bctual es en el tratamien -
to de tu depresin que no responde a Otrus all li th:p~~i\'os. Sil!
embargo, los .\lIAOI tam bi~n se han usado histr;amente par"
tra tar estados de ansiedad, incluidos lo. o.nsicdlld SOciAl yel Ira<:-
to rno de p nico. t\ dems. la selcgili na se u ~ para el tratamiento
de ta en fe rmedad de Parkimon (cap. 28).
Los MADI actuales incluyen los derivados de hidracina, fe-
n eldna e isocarhoxacida, y las no hidracinas tranilcipromina,
selegiJina y modobemida (esta ltima no est disponi ble en
Estados Unidos) . Las h idradnas y la trani1cipromina se un en
de ma nera irreversible y no selectiva COn M AO- A y B, en cam-
bio los otros MAOI pueden tener propiedades ms selectivas o
 51 6 SECCIN V rrmacos que actan en el sistema nervioso central

1 \NH
N
IL../ CH2 - CH2 - CH 2 - NH - CH:!

r
O::OCI O
Amo xa plna MaprotlUna

CH, ~,N)
C
I
-?
N N

"" O ":-
~-9H-NH-C(CH3h
CH3

'" Mlrtazaplna
//
Bupropln

FIGURA 30-5 Estructura de los an lidep resivos lelraciclic05, amoKa pina, maprotilina y mirtaza pina, y e l unidclico, bupropi6n.

o-CH' ~ CH,~ NH~NH,
Fenelcina
CH-CH- NH
I \ / 2 contrario, la fluvoxa mina es un inhibidor de CYP3A4, en tanto
~ el citalopram, el escitalopram y la sertralina tienen interacciones
o- CH2
Tra nilcipromln a
reversibles. Algunos de los MAD I, como la tranilciprom ina, se
parecen a la anfetamina en su estructura qumica, en tanto Olros,
como la selegilina, tienen metabolitos similares a la anfetamina.
Como resultado, esos MAOr tienden a producir efectos estimu-
lantes sustanc iales del SNC.
Farmacocintica
El' Los antidepresivos co mparten varias caracteristicas fa rmacoci-
nticas (cuadro 30-1). La mayor parte tiene una absorcin oral
t: bastante rpida, alcanza concent raciones plasmticas mximas
en dos a tres horas, se une fuertemente a las protenas plasm -
ticas, presenta metabolismo heptico y depuracin renal. Sin
embargo, incluso dentro de las clases de ant idepresivos indivi-
duales, la farmacoci ntica varla considerablemente.
A. Inhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina
El SSRJ prototipo, fluoxetina, difiere de otros SSRI en algunos
aspectos importantes (cuadro 3D- l). La flu oxetina se degrada a
un producto activo, la norfl uoxetina, que puede tener concen-
tradones plasmticas mayorcs que las de fluoxet ina. La vida
media de eliminacin de la norl1uoxetina es casi tres veces ms
prolongada que la de flu oxetina y contribuye a la vida media
ms prolongada de todos los SSRL Como resultado, la fluoxe-
tina debe interrumpirse cuatro semanas O ms antes de admi -
nistrar un MAOI, con el fin de reducir el riesgo de sndrome
serotoninrgico.
La flu oxetina y la paroxctina son inhibidores potentes de la
isoenzima CYP2D6 y eso contribuye a interacciones farmaco -
lgicas potenciales (vase Interacciones farmacolgicas). Por el
muy leves con las enzimas CYP.
B. lnhibidores de la recaptacin
de serotonina-noradrenalina
" Inhibidores selectivos de la recaptac;n de sera tonino-
noradrenalina, La venlafaxina se degrada ampliamente en el
hgado a travs de la isoenzima CYP2D6 hasta O-desmetilven -
lafaxina (desvenlafaxina). Ambas tienen vidas similares de casi
II h. A pesar de las vidas medias relativamente breves, ambos
frmacos estn disponibles en presentacio nes que permiten su
dosificacin una vez al da. Venlafaxina y desvenlafaxina tienen
la ms baja un in a protenas de todos los antidepresivos (27-
30%). A diferencia de casi todos los antidepresivos, la desvenla-
faxina se conjuga y no presenta metabolismo oxidativo extenso.
Al menos 45% de la desvenlafaxma se excreta sin cambios en la
orina, en comparacin con 4-8% de la venlafaxma.
La duloxetina es bien absorbida con vida media de casi 12 h.
pero se dosifica una vez al da. Se une fue rtemente a las pro-
tenas (97%) y hay metabolis mo oxidat ivo ampli o a traves de
CYP2D6 y CYP 1A2. Las afecciones hepticas alteran la concen-
tracin de duloxetina, a difere ncia de la des\'cnlafaxina.
1. Antidepresivos tricclicos. Los TCA tienden a ser bien ab-
sorbidos y presentan vidas medias prolongadas (cuadro 30-1).
Como resultado, la mayor parte se dosifica una vez. al da por la
noche, por sus efectos sedantes. Los TCA presentan metabolis-
mo extenso por desmetilacin, hidroxilacin aromtica y con -
jugacin en glucurnidos. Slo cerca del 5% de los TCA se ex-
 CAPitULO 30 frmacos ailtidepresivos Sl7

CUADRO 30-1 Perfiles de farmacocintica de antidepresivos selectos

Clase, frmlKO 81odlsponlbWdad (%) 1'/2 p lasmtico (h)

t'/2 d e l met.bolilo
lICtivo (hJ
VQll,ln",,1 dv
dis tribuci n (l/kgl ,..,
Unt6n. prolvlnill.-

SSRI

Citaloplam 80 33a 38 NO IS 80

Escilalopram 80 27 a 32 NO 12 a 15 80

Fluo~etina 70 48a72 180 12 a 97 95

Fluvo~amina 2S 80

P~ro~eti na
'"
SO
14 a 18

20 a 23
14 a 16

NO 26 a 31 94

5ertralina 45 22327 623104 20 98

SNR I

NO
Ouloxetina

Venlafaxin a'
SO

45
12 a 15

8 a 11 9a 13
10a14

4 a 10
'"
27

Tridclicos

Amitripti'ina 45 31 a46 20a 92 Sa l O 90

Clom ipramlna SO 19a 37 S4a77 7 a 20 97

Imip ramina 40 9a 24 14 a62 ISa 30 84

Ant;,gon lstas de S-HT1

Nefazodona 20 2" NO 0.5 al 99

NO 1.l
"
Trazodona "6 96

Tetr;,cfclicos y uniddlco

NO 0.9 a 1.2
Amo~apina 7 a 12 5 a 30
'"
BuplOpin 70 11 3 14 15 a 25 20a 30 84

Map rot ili na 70 43 a45 NO 23 a 27 88

Mirtazapina SO 20 a 40 20a40 l.7 85

MADI

Fene!cin.a NO 11 NO NO NO

Selegilina 4 8al0 9311 6al0 99

' la de.venlafa~lna til1lle propledadH similares, ~ro S@d@-gfada m..... os com~mente.

MAOI, inhibidorH de 1.. rnonoamrnoordda~; NO, no se encontraron datos; SNR~ inhibidore. de la feupl.ldn de SO!rolonlnanOfadrtnalln~; SSRt, nhlbidores selectiVo. de I.J reupt.l-
cin de wrotonina.
creta sin cambios en la orina. Los TeA son sustralOS del sistema
CYP2D6 y las concentraciones sricas de estos medicamentos
tienen influencia sustancial de la administracin concomitante
de frmacos, como la fluoxetina. Adems, el polimorfismo gen-
tico de la CYP2D6 puede causar una degradacin baja o ampli
de los rcA.
Los TCA de tipo amina secundaria, incluyendo desipraminu
y nortriptilina, carecen de metabolitos activos y tienen una cin -
tica bastante lineal. Estos TeA presentan un marge n teraputico
amplio y sus concentraciones sricas son confiables para prede-
cir la respuesta y la toxicidad.
"
c. Antagonistas d. 5-HT2
TrJwdona y nefawdona se absorben con rapid ez}' presentan
un metabolismo heptico amplio. Ambos frmacos se unen
de man era extensa a las proTenas y tienen biodisponibilldad
lim itada por su amplia degradacin. Sus vidas medias breves
en general reqnleren dividir las dosis cll1l ndo sc usan como 3n -
tidepresivos. Sin embargo, la trazodona a menudo se prescribe
en una sola dosis en la noche como hipntico, a dosis menores
que las usadas para el tratam iento de la depresin. Ambos, tra-
zodona y nefazodona, tienen metabolitos activos que tambin
 518 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
muestran antagonismo de S-HT 2. La nefazodona es un potent e
inhibidor del sistema CYP3A4 y puede interactuar con frm a-
cos que son degradados por esa enzima (vase Interacciones
fa rmacolgicas).
D. Agentes tetracfclicos y unicclicos
, El bup ropin se absorbe con rapidez y tiene una unin prome-
dio a protenas de 85%. Presenta metabolismo heptico exten-
so y un efecto sustancial de primer paso. Ti ene tres metaboli -
tos act ivos que incluyen hidroxibupropin; este ltimo se est
perfecc ionando corno antidepresivo. El bupropin tiene una
elimi nacin bifsica, donde la primera porcin dura casi 1 h Y
la segunda 14 h.
La amoxapina tambin se absorbe con rapidez, con unin de
casi 8S% a las protenas. Su vida media es va riable y el frma -
co a menudo se administra en dosis divididas. La amoxapina
presenta metabolismo heptico extenso. Uno de sus metabolitos
activos. la 7-hidroxiamoxapina. es un potente bloqueador 0 1 y
se vincula con efectos antipsicticos. La maprotilina se absorbe
bien por va oral y se une en un 88% a las protenas. Presenta
metabolismo hepti co extenso.
l.a mirrazapina sufre desmetilacin y a continuacin hidroxi-
laci n }' conjugacin en un glucurnido. Varias isocnzimas de
la familia CYP participan en el metabolismo de la mirtazapina,
incluidas 20 6, 3A4 Y lA2. La vida media de mirtazapina es de
20-40 h Ysuele dosifi carse una vez por la noche por sus efectos
sedanLCS.
E. lnhibidores de la monoaminooxidasa
Los MAOI se degradan por vas difere ntes, pero tie nden a pre-
sentar efectos extensos de primer paso, que pudiesen disminu ir
sustancialmente su biodisponibilidad. La tranilcipromina es hi-
droxilada y N-acetilada en el anillo, en tanto la acetilacin pa-
rece ser una va menor para la fenelci na. La selegilina presenta
N-desmetilacin y despus bidroxilacin. Los MAOI son bien
absorbidos desde el tubo digestivo.
A causa de los prominentes efectos de prime r paso y su ten-
dencia a inhibir a la MAO en el intestino (con el resultado de
efectos presores de la ti ramina) se estn perfecciona ndo vas
de administracin alternativas. Por ejemplo, se dispone de la $C-
!egilina en fo rmas transdrmica y subli ngual para evitar el paso
a travs del intestino y del hgado. Esas vas de administracin
disminuyen el riesgo de interacciones con los alimentos y cau
san una biodisponibilidad sustancialmente mayor.
'" Farmacodinmica
Co mo se seal antes, todos los antidepresivos actualmente dis-
ponibl es incrementan la neurotransm isin de monoaminas por
uno de varios mecanismos. El ms comn es la inhibicin de la
actividad de SERT. NET, o ambos transportadores de monoami-
nas (cuadro 30-2). Los an tidepresivos que inhiben a SERT, NET,
o ambos, incluyen a los SSRI y los SNRI (por definicin), as
como a los TCA. Otro mecanismo para aumentar la biodisponi -
bilidad de las monoarni nas es la inhibici n de su fragmentacin
enzim tica (MAOO. Las estrategias adi cionales de aumento
del tono monoaminico incl uyen unin a auto rreceptores pre-
sinpt icos (mirtazapina) o antagonistas especificas de recepto-
res postsinpticos (antagon istas de 5- HT 2 y mirtazapina). Por
ltimo, la ma}'or biodisponibilidad de las monoaminas para su
unin en la hendidura sinptica produce una cascada de sucesos
que aumenta la transcripcin de algunas proteinas }' la inhibi-
cin de otras. Es la produccin neta de esas proteinas, incluidas
BDN F, receptores de glucocorticoides, receptores adrenergicos
~ }' otras protenas, lo que parece determinar los beneficios as
como la toxicidad de un agente determinado.
A.lnhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina
El transportador de serotonina (SERT) es una gl ucoprotena con
12 regiones transmembrana embebidas en la terminal axnica
y membranas de cuerpos celulares de neuronas serotoninrgi-
caso Cuando la serotonina extracelular se une a los receptores
en el transportador ocurren cambios conformacionales en ste
y la serotonina, el Na'" y Cl- ingresan a la clula. La unin de K'
intracelular produce entonces el retorno del transportador a su
conformacin original y la emisin de serotonina dentro de la
clula. Los SSRl producen inhibicin alostrica del transporta-
dor, por unin al receptor en otro sitio diferente al de un in ac-
tiva de la serot onina. A dosis teraput icas se inhibe casi 80% de
la actividad del transportado r. Hay polimorfis mos funcionales
de SERT que determ inan la actividad del transportador.
Los SSRI tienen efectos leves sobre otros neurotransmisores.
A diferencia de TCA y SN RI hay pocas pruebas de que estos
ltimos tengan efectos notorios sobre receptores adrenrgicos ~
o el transportador de noradrena!ina, NET. La unin al transpor-
tador de serotonina se vincula con inhibicin tnica del sistema
dopam inrgico, aunque hay variabilidad interindividual sustan-
cial en ese efecto. Los SS R! no se unen de manera intensa a los
receptores histamnicos, muscarinicos, o de otro tipo.
B. Frmacos que bloquean a los transportadores
de serotonina y noradrenalina
Un gran nmero de antidepresivos prese nta efectos inhibido-
res mixtos sobre los tra nsportadores de serotonina y noradre-
nalina. Los f rmacos mas recientes de esta clase (venlafaxina
y duloxetina) se sealan con las siglas SN RI , en tanto el grupo
ms antiguo (antidepresivos tricclicos), se designa con las si-
glas TCA.
1. Inhibidores de fa recaptaci6n de serotonina-noradrena'
lina. Los SN RI se unen a los transportadores de serotonina y
noradrenalina. El NET es, desde el punto de vista estructural,
muy similar al transportador de 5- HT. Como el transportador
de serotonina. se trata de un complejo de 12 dominios transo
membrana con unin alosterica con la noradrenalina. El NET
tambin tiene afinidad moderada por la dopamina.
La venlafaxin a es un inhibidor dbil de NET, en tanto la
desvenlafaxina, duloxetina y milnacipran son inhibidores ms
equilibrados de SERT }' NET. No obstante, la afinidad de casi
todos los SSRI tiende a ser mucho mayor para SERT que pa ra
NET. Los SN RI difieren de los TeA porque carecen de los po-
tentes efectos antihistamnicos, bloqueadores adrenrgicos IX y
anti colinrgi cos de los TCA . Como result ado, los SNRI tienden
a ser favorecidos respecto de los Te A para el tratamiento de
MOD y los sndromes dolorosos, por su mejor tolerabilidad.
2. Antidepresivos triciclicos. Los TCA tienen una funcin pa-
recida a la de los SN RI y se cree que su actividad antidepresi-
 CAI'fTULQ 30 Frmacos an lidepresivos 51 9

CUADRO 30-2 Efectos de los antidepresivos sobre varios receptores y transportadores

,
Antidepresivos AChM 0, H, S-HT~ NOT SERT

Am itrlpti ll na +++ H Oh
+++ +
"
Amoxapln a + ++ + +H H +

&spropi6n o O O O 01< o
Ciulopram, escilalopram o O o o +H I
Oomiprami na + H + + ++ + ++

[)esipra mina + + + 01< +++ +

:;
Do~e p l na

Ruoxetina

Auvoxamina
H

O
+++

o
+H

o
o
0/+

0/+

o
+

O
+

+++

+++
,
Irnipramlna ++ + + 01+ + ++

Ma protilina

Mirtazap in a
+

o
+

O
++

+++
0/+

+
++

+
O

O
:
o ~
:
~ fazod o n a + O ++ 0/+ +

No rtrlptilin a + + + + ++ +
;
Paroxeli na + O O O + +++

Protriptllina +++ + + + +++ +

Sertrallna o o o O O H +

Trazodona o ++ 01+ ++ o +

Triml pramina ++ ++ +++ 01+ O O

Venlafaxlna O O O O + ++
.-.eh M, recepto r musca rlnl co de a c~tikol in a ; a" receptor ad re~rg i co a,: H, rec~ pto r de h lst~mi na,: S KTl' rK~p!Or 5-HT, de serotonlna; NET, tra n spon~do r de no<a dre na lin ~ : SERT,
uamportador de se' Olonina.
Al . afi nidad mlnlma; +, afln ld ~ d leve: ++. afinidad modf!fada: +++. alta afinidad.

\"3 se relaciona sobre todo con su inh ibicin de la recaptacin
de 5 HT y noradrenalina. Dentro de los TCA hay variabilidad
considerable en su afinidad por SERT en comparacin con
NET. Por ejemplo, la c10mipramina tiene relativamente muy
poca afinidad por NET, pero se une fuertemente a SERT. Esa
selectividad po r el transportador de serotonina contribuye a
los bene fi cios conocidos de la d orn ipramina en el tratamiento
de la DCD. Por ot ro lado, los TCA de tipo amina secundaria"
desipram ina y no rtriptilina, son relat ivamente ms select ivos
para NET. Aunque el TCA de tipo amina terciaria, imipramina,
inicialmente tiene ms efectos de serotonina, su metabolito, la
desipram ina, equilibra despus ese efecto con una mayor inhi-
bicin de NET.
Los efectos adversos frecuentes de los TCA, incluida la boca seca
y el estreimiento, son atribuibles a las potentes acciones antimus-
carnicas de muchos de ellos. Los TCA tambin tienden aser poten-
tes antagonistas del receptor H I de histamina. A veces se prescriben
como hipnt icos Jos TCA, como la doxepina, y se usan en el trata-
miento del prurito por sus propiedadesantihistamnicas. El bloqueo
de los receptores adrenrgicos a puede causar efectos ortostticos
sustanciales, en particular en pacientes de edad avanzada.
c. Antagonistas de 5-HT2
La pri ncipal accin de nefazodona y tralOdona perece ser el
bloqueo del receptor de 5 HT lA ' La inhibicin de ese receptor
en estudios en animales y seres humanos se vincula con efectos
SUSlanciales contra la ansiedad, la psicosis y la depresin. Por el
conl rario, los agon istas del receptor 5-HT l ."'-' p. ej., cido lisrgi-
ca (LSD) y mezca1ina, a menudo son alucingenos y prod ucen
ansiedad. El receptor de 5-HT 2A es uno acoplado a la protena G
que se distribuye en toda la neocorteza.
La nefa zodona es un inhibidor dbil de SERT y NET pero
un antagon ista potente del recepto r postsinptico 5-HT 2A ' al
igual que sus metabolitos. La trazodona es tambin un inhibi-
dar dbil pero selectivo de SERT, con poco efecto sobre NET.
 520 SECCIN V Frma(Os que actan en el sistema nervioso central
Su metabolito primario, m-epp, es un antagonista potente de!
5- HT 2 y gran parte de los beneficios de la tralOdona como an-
tidepresivo pudiese atribu irse a ese efecto. La lrazodona tam-
bin tiene propiedades de bloqueo adrenrgico ex presinptico
leve a moderado y es un an tagon ista dbil del receptor H.
D. Antidepresivos tetracclicos y unicclicos
Las acciones del bupropin an no se conocen por completo.
El bupropin y su principal metabolito, el hidroxibupropi n,
son inhibidores leves a moderados de la recaptadn de noradre-
naUna y dopamina en estudios de animales. Sin embargo, esos
efectos parecen menores que los usualmente vinculados con un
beneficio antidepresivo}' uno ms significativo del bupropin es
la emisin presinptica de catecolaminas. En estudios en anima-
les el bupropin parece aumentar sustancialmente la disponibi-
lidad presinptica de noradrenalina y dopamina en un menor
grado. El bupropin virtualmente carece de efectos directos so
bre el sistema de la serotonina.
La mirtazapina tiene una farmacologa compleja. Es un an-
tagon ista de los autorreceptores presinpticos a l y aumenta la
liberacin de noradrenalina)' 5-HT, Adems, la mirtazapina es
un antagonista de los receptores 5- HT 2 Y 5-HT.r Por ltimo, la
mirtazapina es un antagonista potente H l , lo que se vincula con
sus efectos sedantes.
Las actividades de amoxapina y maprotilin a simulan las de
los TCA, como la desipramina. Ambas son inhibidoras po-
tentes de NET y en menor cuanta de SERl"o Adems, poseen
propiedades an ticolinrgicas. A diferencia de los TCA u otros
antidepresivos, la amoxapina es un inhibidor moderado del re-
ceptor Dl postsinptico y como tal, posee algunas propiedades
antipsicticas.
E. Inhibldores de la monoam inooxidasa
Los MAOI actuan mitigando las acciones de la monoamino-
oxidasa en las neuronas y aumentando el con ten ido de mono
aminas . Hay dos formas de monoaminooxidasa. La MAO-A
est presente en neuronas dopaminrgicas y secretoras de
noradrenalina y se encuentra sobre todo en el cerebro, el in-
testino, la placenta}' el hgado; sus principales sustratos son
noradrenalina, adrenalina y serotonina. La MAO-B se encuen
tra sobre todo en neuronas serotoninrgicas e histaminrgicas
y se distribuye en el cerebro, hgado y plaquetas. La MAO-B
acrua sobre todo sobre tiramina, feni letilam ina y bencilam i-
e na. Tanto la MAO-A como la MAO-B degradan triptamina y
dopamina.
Los MAOI se clasifican por su especific:idad por MAO A
O MAO-B Y si sus efectos son reversibles o irreversibles. La
fenelcina y la tranilcipromina son ejemplos de .\-tAO! no se-
lectivos irreversibles. La macla be mida es un inhibidor reversi -
ble y selectivo de MAO-A pero no est disponible en Estados
Unidos. La moclobcmida puede ser desplazada (le la MAO-A
por la tirami na yeso mit iga el riesgo de interacciones alimen
ta rias. Pur el contrario, la selegilina es un agente irreversible
especlJlco de la MAO-R a bajas dosis, til en el tratamien to
de la enfermedad de Parkinson a esas dosis, pero a dosis ms
altas se convierte en un MAOI no selectivo semejan te a otros
frmacos.
FARMACOLOGIA CLINICA
DE LOS ANTIDEPRESIVOS
Indicaciones clnicas
A. Depresin
Las indicaciones de la FDA para el uso de antidepresivos en el
tratamiento de la depresin mayor son bastante amplias. Casi
todos los antidepresivos tienen aprobacin para tratamiento
agudo y a largo plazo de la depresin mayor. Las crisis agudas de
MDD tienden a durar casi seis a 14 meses sin tratamiento, pero
al menos 20% de ellas dura dos aos o ms.
El propsito del tratamiento agudo de MDD es la remisin
de todos los sntomas. Puesto que los antidepresivos tal vez no
alcancen su mximo beneficio durante uno a dos meses o ms,
con alguna frecuencia se intenta el tratamiento de ocho a 12 se-
manas de duracin con dosis teraputicas. Los arltidepresivos
tienen xito para lograr la remisin en casi 30-40% de los pa-
cientes con un solo intento teraputico de ocho a 12 semanas.
Si se obtiene una respuesta inadecuada a menudo se cambia el
tratamiento a otro frmaco o se adiciona un medicamento. Por
ejemplo, el bupropin, un antipsictico atpico, o la mirtaza-
pina, pudiesen agregarse a un SSRI o SNRI para aumentar el
beneficio antidepresivo si la monoterapia no tiene xito. Casi
70 a 80% de los pacientes pueden alcanzar la remisin con estra-
tegias de aumento secuencial o cambio. Una vez que se alcanza
una respuesta adecuada se recomienda conti nuar el tratamiento
durante un minimo de seis a 12 meses para disminu ir el riesgo
sustancial de recadas.
Casi 85% de los pacientes con una sola crisis de MDD tendr
al menos una recurrencia du rante su vida. Muchos presentan
recurrencias mhiples que pueden avanzar a crisis ms graves,
crnicas, resistentes al tratamiento. Asi, es comn que los pa-
cientes requieran tratamiento de mantenimiento para prevenir
las recurrencias. Si bien son raros los estudios del tratamiento
de mantenimiento durante ms de cinco aos, aquellos a largo
plazo con TeA, SNRI y SSRI sugieren un beneficio protector
significativo cuando se administran en forma crn ica. As. suele
recomendarse que se considere a los pacientes para tratamiento
de mantenimiento a largo plazo si han tenido dos o ms crisis
graves de MDD en los cinco aos previos o tres o ms en toda
la vida.
No se ~be si los ant idepresivos son utiles para todos los sub-
tipos de depresin. Por ejemplo, los pacientes con depresin
bipolar tal vez no se beneficie n mucho de los antidepresivos,
incluso cuando se combinan co n estabilizado res del talante. De
hecho. los antidepresivos en ocasiones se \'inculan con cambios
hacia la mania o ciclos ms rpidos. Ha habido tambin alguna
controversia acerca de la eficacia global de los antidepresivos en
la depresin unipolar, con algunos metaanlisis que muestran
mayores efectos y otros, efectos menos notorios. Aunque es po-
sible que esta controversia no se resuelva de inmediato, hay poca
disputa en el sentido de que los antidepresivos tienen beneficios
importantes para la mayora de pacientes. Las intervenciones
psicoteraputicas, como el tratamiento cognitivo conductual,
parecen ser tan eficaces como el tratamien to antidepresivo para
las formas leves a moderadas de depresin. Sin embargo, el tra-
tamiento cognitivo conductual tiende a requerir ms tiempo

;uca ser eficaz y en general es ms caro que los antidepresivos.
La psicoterapia a menudo se combina con el tratamiento an-
tidepresivo, y la combinacin parece ms eficaz que cualquier
estrategia sola.
B. Trastornos de ansiedad
Despus de la depresin mayor, los trastornos de ansiedad re-
presentao la ms frecuente aplicacin de los antidepresivos. Se
ban aprobado varios SSRl y SNRl para todos los trastornos de
ansiedad mayor, incluyendo PTSD, OCD, trastorno de ansiedad
social, GAD y trastomo de pnico. El trastorno de pnico se
caracteriza por crisi s recurrentes de ansiedad intensas, breves,
que a menudo carecen de un factor precipitante. Los pacientes
inician con el temor de tener un ataque o evitan situaciones en
que pudiesen haber tenido un ataque. Por el contrario, la GAD
se caracteriza por una ansiedad cr oica variable y preocupacin
rndebida que tienden a ser de naturaleza crnica. Si bien en
ocasiones an se usan los antidepresivos y frmacos de la clase
de hipnticos-sedantes ms antiguos para el tratamiento de los
trastornos de ansiedad, los SSRI y SNRI los han sustituido en
gran parte.
Las benzodiazepinas (cap. 22) proveen un alivio mucho ms
rpido de la ansiedad y el pnico generalizados que cualquiera
de los de antidepresivos. Sin embargo, los antidepresivos pa-
recen tan eficaces al menos, y tal vez ms que las benzodia-
zepinas, para el tratamiento a largo plazo de esos trastornos
de ansiedad. Es ms, los antidepresivos no conllevan riesgo de
dependencia y tolerancia, que pudiesen ocurrir con las benzo-
diazepinas.
Se sabe que la OCD responde a los antidepresivos serotoni-
nrgicos. Se caracteriza por pensamientos repetitivos que provo-
can ansiedad (obsesiones) o conductas repetitivas que pretenden
disminuir la ansiedad (compulsiones). La clomipramina yvarios
de los SSRl tienen aprobacin para el tratamiento de la OCD y
eficacia moderada. El tratamiento conductual suele combinarse
con el antidepresivo en busca de beneficios adicionales.
El trastorno de ansiedad social es de diagnstico poco fre-
cuente, pero uo trastorno bastante comn en que el paciente
presenta ansiedad iotensa en las interacciones sociales. Esa an-
siedad puede limitar su capacidad de actuar en forma adecuada
en su traba.io o en las relaciones interpersonales. Varios SSRI
y la venlafaxina tienen aprobacin para el tratamiento de la an-
siedad social. La eficacia de los SSRl en el tratamiento de la
ansiedad social es mayor en algunos estudios que en el corres-
pondiente del MDD.
La PTSD se manifiesta cuando un suceso traumtico o que
amenaza la vida produce pensamientos que provocan ansiedad,
ilusiones, hipervigilancia, pesadillas y evitacin de situac i one~
que recuerdan el trauma al paciente. Los SSRI se consideran el
tratamiento ideal del PTSD y pueden beneficiar diversos snto-
mas que incluyen pensamientos de ansiedad e hipervigilancia.
Suelen requerirse otros tratamientos, incluidas las intervencio-
oes de psicoterapia, adems de los antidepresivos.
C. Trastornos de dolor
Se sabe desde hace ms de 40 aos que los antidepresivos po-
seen propiedades analgsicas independientes de sus efectos
CAPTULO 3U Frmacos antidepresivos 521
sobre el talante. Los TeA se han usado en el tratamiento de tras-
tornos neuropticos y otros de dolor desde el decenio de 1960,
Los medicamentos que poseen propiedades de bloqueo de
la recllp tllcin de noradrenlllilla y 5-HT a menudo son til es
para tratar los trastornos dolorosos. Las vas de 1110110<\nnas
corticoespinales ascendentes parecen importantes en el siste-
ma analgsico endgeno. Adems, los trastornos de dolor cr -
nico por lo general se vinculan con d~prt: ~in mayor. Los TeA
contin(mll lls\ndose a melllldo P,lT3 31gunos de esos lrastornos
y los SNRl tienen uso creciente. El SNRI, duloxetilla, fue el pri.
mer antidepresivo en ob tener la aprobacin de la FDA para el
tratamiento dd dolor relacionado con la neuropata diabtica
y la fibromialgia. Otros SNRI, por ejemplo, uesvt:nlafuxinu y
milnacipran, se estn estudiando para diversos trastornos do -
loro~m, desde la neuralgia pusherp~tica hasta el dolor do rslll
crnico.
D. Trastorno disfrico premenstrual
Casi 5% de las mujeres en edad frtillendr sntolIlas notorios en
el estado de nimo y manifestacion es fsicas durante la fase ltea
tarda de casi todos los ciclos, lo que incluye an~iedad, d~presin,
irritabilidad, insomnio, fatiga y una diversidad de otros snto-
lIlas fisicos . Esos sntomas son ms intensos que los qut: sud~n
ocurrir en el sndrome premenstrual (PMS) y pueden causar
bastante alLeracin de las actividades profesiollales e intcrpcrso-
nales. Se sabe que [os SSRI son bentlciosos para muchas muj eres
con PMDD y para esa indicacin se han aprobado fluoxetina y
sertralina. Puede ser eficaz el tratamiento continuo duranre dos
semanas en la fase ltea. El efecto rpido de SSK J y PMLJl) se
puede vincular con un rpido incremento en la concenrracin
de pregnenolona.
E. Cese del tabaquismo
El bupropin se aprob en 1997 como tratamiento pam el cese
del tabaquismo. Casi d doblt dt personas tratadas con bupro-
pin en comparacin con quienes reciben placebo tienen una
menor urgencia de fumar. Adems, los pacientes que toman
bupropin parecen expe rimentar menos s/n tomas del talante
y lal vez menor incremento de peso micntras se retiran de la
dependencia a la nicotina. El bupropin parece ser casi tan efi -
caz como los parches de nicotina para el cese de tabaquismo.
Se desconoce el mecanismo por el que el bupropin es til en
esta aplicacin, pero el frmaco puede simular los efectos de la
nicotina sobre la dopamina y la noradrenalina y antagoninr los
receptores nicotlnicos. Tambin se sabe que la nicotina tiene
efectos antidepresores en algunas personas y el bllpropin pue-
de sustituir ese efecto.
Otros antidepresivos tambin pueden tencr participacin
en el tratamiento de cese del tabaquismo, Se ha dcmo~trado
que la nortriptilina es til para el cese del tabaquismo p~ro sm
efectos no han sido t(ln consistentes como los ubservadus con
bupropin .
F. Trastornos de alimentacin
La bulimia y la anorexia nerviosas son trastornos potencial-
mente devastadores. La bulimia se caracteriza por la ingestin
 522 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
episdica de grandes cantidades de alimentos (comilonas) sc-
guida por purgas por medio del vmito, uso dc 13xtlntcs u otros
mtodos. L'l.S complicaciones mdicas de las purgas, como la
hipopotasiemia, son frecuentes y peligrosas. La anorexia es un
trastorno en el que la disminucin de la ingestin de alimentos
causa prdida de 15% o ms del peso corporal ideal y la persona
tiene un temor mrbido a ganar peso y una imagen corporal
r muy distorsionada. La anorexia suele ser crnica y pudiese ser
letal en 10% o ms de los casos.
Los antidepresivos parecen ser tiles en el tratamiento de la
bulimia, pero no de la anorexia. La f1uoxctina se aprob para el
tratamiento de la bulimia en 1996 y otros antldepresivos han
mostrado beneficio en la disminucin del ciclo de cOmilonas-
purgas. El principal tratamiento de la anorexia en la actualidad
es el reiniciar la alimentacin, la terapia familiar y la cogn itiva
conductual.
El bupropin puede tener algunos beneficios en el tratamien-
to de la obesidad. Los pacientes afectados sin depresin tratados
con bupropin fueron capaces de perder un poco ms de peso
y mantener la disminucin con relacin a un grupo similar Ira-
tado con placebo. Sin embargo, la disminuci n de peso no fue
notoria y al parecer existen opciones ms eficaces para dismi-
nuir de peso.
G. Otros usos de los antidepresivos
Los antidepresivos se usan para otros tmstornos, para algunos
de los cuales no hay reconocimiento por parte de las autoridades.
La enuresis en nios ha sido un diagnstico para el cual se ha
aprobado el uso de algunos TCA, pero se utilizan con poca fre-
cuencia por sus efectos secundarios. La duloxetna es un $NRI
que tiene aprobacin para el tratamiento de la incontinencia
urinaria de esfuerw en Europa . Muchos de los antideprcsivos
serotoninrgicos parecen tiles para tratar los sntomas vasomo-
tores de la perimenopausia. La desvenlafaxina est en proceso de
aprobacin por la FDA para el tratamien to de esos sintomas va -
somotores y los estudios han sugerido que los SSRI, venlafaxina
y nefawdona, tambin pueden proveer beneficio. Aunque los
antidepresivos serotoninrgicos suelen vincularse con la induc-
cin de efectos sexuales adversos, algunos de ellos pudieran ser
til es para algunos trastornos sexuales. Por ejemplo, se sabe que
los SS RI retrasan el orgasmo en algun os pacient es. Por ese mo-
tivo a veces se usan SSRI para tratar la eyaculacin prematura.
(o
Adems, el bupropin se ha usado para tratar efectos sexuales
adversos vinculados con el uso de SSRI , aunque no se ha demos-
trado de manem consistente en estudios con trolados su eficacia
'" para ese uso.
Seleccin de un antidepresivo
La seleccin de un antidepresivo depende primero de la indica-
cin. No todos los trastornos responden igual a todos los anti-
depresivos. Sin embargo, en el tratamiento del MDD es dificil
demostrar que un antidepresivo es consistentemente ms eficaz
que otro. As, la seleccin de un antidepresivo para eltratamien-
to de la depresin depende sobre todo de consideraciones prc-
ticas como el costo, disponibilidad, efectos adversos, potencia-
les interacciones farmacolgicas y el antecedente de respuesta
del paciente o su falta as como sus preferencias. Olros factores
como la edad, el gnero ycl estado mdico del paciente, tambin
pueden guiar la seleccin de antidepresivos. Por eje mplo, los
pacientes de mayor edad son en particular se nsibles a las ac-
ciones anticolinrgicas de los TCA. Por otro lado, los efectos
inhibidores de CYP3A4 del SSRl, tluvoxa01ina, pueden hacerlo
una opcin problemtica en algunos pacientes de mayor edad
porque la fluyoxa mina puede interactuar con otros medicamen-
tos que tal vez requieran esos pacien tes. Hay alguna sugerencia
de que las mujeres pueden responder y tolerar mejor los seroto-
ninergicos que los noradrenrgicos o los antidepresivos TeA,
pero los datos que respaldan esa difere ncia de gnero no han
sido sl idos. Los pacientes con glaucoma de ngulo estrecho
pueden tener una exacerbacin con el uso de antidepresivos
noradrenrgicos, en tanto se sabe que el bupropin y otros anti-
depresivos disminuyen el umbral de convulsiones en pacientes
con epilepsia.
En la actualidad, los SSRI son los frmacos de primera linea
y de prescripcin frecuente para el tratamiento de los trastor-
nos de ansiedad y MDD. Su aceptacin proviene de su fa cilidad
de uso, tolerabilidad y seguridad en presencia de sobredosis. La
dosis in icial de SSRI suele ser la misma que la teraputica para
la mayora de pacientes, por lo que tal vez no se requiera ajuste
de la dosis. Adems, casi todos los SSRI estn disponibles en
frmulas genricas y so n baratos. Hoy, otros age ntes, inclui-
dos los SNRI bupropin y mirtazapina, tambin son frmacos
razonables de primera lnea para el tratam iento del MDD. Los
antidepresivos con el ms bajo vinculo con efectos sexuales se-
cundarios son bupropin, mirtazapina y nefazodona, y a me-
nudo se prescriben por ese motivo. Sin embargo, el bupropin
no se considera efi caz pa ra el tratamiento de los trastornos de
ansiedad y pudiese ser mal tolerado en pacientes ansiosos. La
principal indicacin del bupropin es en el tratamiento de la de-
presin mayor, incluida la estacional (i nvernal). Los usos ex-
traoficiales del bupropin incluyen el tratamiento deltrastor-
no de hiperact ividad con dficit de atencin (AOHO) }' suele
combinarse con otros antidepresivos para aumentar la respues-
ta teraputica. La indicacin primaria de la mirlnapina es en
el tratamiento de la depresin mayor. Sin embargo, sus fuertes
propiedades antihislaminicas han contribuido a su uso ocasio-
nal como hipntico y como tratamiento coadyuvante de antide-
presivos ms activos.
Los TeA y los MAOI se relegan hoy (l la segunda o tercera
opcin de tratamiento del MOD. Ambos son potencialmente
letales en sobredosis, requ ieren aj uste para alcal17.ar una dosis
teraputica, presentan interacciones farmaco lgicas graves y
tienen muchos efectos secundarios problemticos. Como con-
secuencia, su uso en el tratamiento de MDD o ansiedad hoy se
reserva para pacientes que no han respondido a otros frmacos.
Hay pacientes cuya depresin responde slo a MAOI o TeA. As,
tal vez TeA y MAO I se usen menos en pacientes con depresin
resistente al tratamiento.
El uso de los antidepresivos fuera del tratamiento del MDD
tiende a requerir agentes especifi cos. Por ejemplo, los TeA y
SNRI parecen tiles en el tratamiento de trastornos de dolor,
pero otras clases de antidepresivos son mucho menos eficaces.
Los SSRI yel TCA muy serotoninrgico, clom ipramina, son
eficaces en el tratamiento de OeD, pero 105 antidepresivos
noradrenrgicos no han mostrado ser tan tiles para ese tra s-
torno. El bupropin)' la nortriptilina ti en~n utilidad en el trata-
 CAP tTULO 30 Frmacos antidepresiyos 523

miento de cese del tabaqu ismo, pero los SSRI no la han mos- CUADRO 30-3 Lmites de dosis de los antidepresivos
trado. Por lo tanto, fuera del tratamiento de la depresin, la
seleccin de antidepresivos depende sobre todo del benefic io Dosis t eraputica usuat
Frmaco (mv/di<l)
conocido de uno en particular o de una clase de ellos para una
indicacin particular. SSRI

(i talopram 20 a60
Dosificacin
Escitalopram 10 .. 30
La dosis ptima de un antidepresivo depende de la indicacin
y el paciente. Para SSRI. SNRI y varios agentes ms recientes, Fluoxetina 20a6O
la dosis de inicio para el tratamiento de la dep resin suele ser Fluvoxamina 100 a 300
teraputica (cuadro 30-3). Los pacientes que muestran poco o
ningn beneficio despus de al menos cuatro semanas de tra- Paroxetina 20 a 60
tamiento pueden beneficiarse de una dosis ms alta, aunque ha
Sertralina 50 a 200
sido difcil mostrar una clara ventaja de las dosis ms altas de
SS RI, SNIU y otros antidepresivos ms recientes. La dosis en ge- SNRI
neral se titula hasta la mxima recomendada o la ms alta tole-
rada cuando el paciente no responde a dosis menores. Algunos Venlafaxina 75 a 375
pueden beneficiarse de dosis menores que las mnimas terapu-
Desvenlafaxina SOil200
ticas usuales recomendadas. l os TCA y MAOI por lo general
requieren titulacin hasta una dosis teraputica durante varias Duloxetina 40a 120
semanas. La dosificacin de los TeA puede guiarse por la vigi-
lancia de su concentracin srica. Tricdieo5
Algunos trastornos de ansiedad pueden requerir dosis ma- 15()<l300
Am itr iptilina
yores de anlidepresivos que las usadas en el tratamiento de la
depresin mayor. Por ejemplo, los pacientes tratados por OCD Clomipramina looa250
a menudo requieren dosis mximas o algo mayores que la mxi-
Desipramlna t50<l300
ma recomendada en el MDD para lograr beneficios ptimos.
De manera similar, la dosis mnima de paroxetina para el trata- Doxepina 150 <1300
miento eficaz del trastorno de pnico es mayor que la necesaria
para el tratamiento eficaz de la depresin. Imlpramlna 1503300
En el tratamiento de trastornos dolorosos, las dosis leves de
Nortrlptlllna 50a150
TeA suelen ser suficientes. Por ejemplo, 25 a 50 mg!da de imi-
prami na pueden ser beneficiosos para el tratamiento del dolor ProtriptiliM 15 ~ 60
,inculado con la neuropata, pero constituiran una dosis subte-
raputica en el tratamiento del MOD. Por el contrario, los SNRI M ~ I ~ato de trlmlprallllna 150 a300

suelen prescribirse para trastornos de dolor a las mismas dosis Antllgonlstll s de S-HT1
usadas para el tratamiento de la depresin.
Nefazodona 300a SOO

Efectos adversos Tr."llodOM 150a300

Aunque algu nos efectos adversos potenciales son comunes a Tvtradc1ic:os y \lnie;,II(o
todos los antidepresivos, la mayor parte son especificos de una
Amoxapina t50a4oo
subclase de agentes y de sus efectos furmacodinamicos. Una
nota precautoria de la FDA aplicada a todos los antidepresivos Bupropln 20011450
es aquella del riesgo de mayor tendencia al suicidio en pacientes
menores de 25 aos. La precaucin sugiere que el uso de antide- Maprotlllna 150 .. 225
presivos se vincula con ideacin y conducta suicidas, pero no CO Il
Mlrtazaplna 15 .. 45
suicidios consumados, en hasta 4% de los pacientes menores de
25 aos con prescripcin de antidepresivos en estudios clnicos. MAOI
Esa tasa es casi del doble de la observada cuando se admini,tra
301160
un placebo. Para aquellos mayores de 25 a/lOs no hay riesgo
aumentado de Suicidio y si JllellOS ideacin suicida cuando n~ Fene!cina 45 ~ 90
ciben antidepresivos, en particular despus de los 65 (l/lOS de
edad. Aunque una minora de los pacientes puede experimentar Selegilina 201150
un aumento en las ideas suicidas emergente con el tratamiento
Trani lcipromina 301160
con antidepresivos, la falta de tratamiento ante una crisis de depre-
sin mayor es un factor de riesgo en particular importante de MAOI, inh lbldores de la rnonO&rn ln OOKldasa: SNRI, inhibido.es de La rec.Jptacln d~ vro
suicidios consumados en todos los grupos de edad. tcnin a.ooradren.lllln.ll; SSR I.lnhlbldOO"l'S selectivos de la re<:aptacin de se rotOl'i""
 524 SECCIN V Frmacos que actlIn en el sistema nervioso central
A.lnhlbidores selectivos de la recaptacin
de serotonina
Los efectos adversos de los antidepresivos de prescripcin ms
frecuente, los SSRI, pueden predecirse a partir de su potente in -
hibicin de SERT. Los SSRI aumentan el tono serotoninrgico,
no slo en el cerebro sino en todo el cuerpo. El aumento de la
r actividad serotoninrgica en el intestino suele vincularse con
nuseas, molestias gastroin testinales, diarrea y otros sntomas
digestivos. Los efectos adversos gastroi ntestinales suelen surgir
en forma temprana d urante el tratamiento y tienden a mejorar
despus de la primera semana. El aumento dei tano Serotoni -
nrgico en el mbito de la mdula espi nal yen niveles ms altos
se vincula con dismi nucin de la func i n y el inters sexuales.
Como resultado, al menos 30-40% de los pacientes tratados con
S$RI manifiestan prdida de la libido, retraso del orgasmo o dis-
minucin de la excitacin. Los efectos sexuales a menudo persis-
ten en tanto el paciente se mantenga con un antidepresivo, pero
pueden disminuir con el tiempo.
Otros efectos adversos relacionados con los serotoninrgicos
de los SSRI incluyen un incremento de cefalea s e insomn io o
hipersomnia. Algunos pacientes aumentan de peso mientras
toman SSRI, en particular la paroxetina. La interrupci n sbita
de los SSRI de vida media breve, como paroxetina y sertrali na,
se vincula con un sndrome de abstinencia en algunos pacien -
tes, caracterizado por mareo, pareste~ias y otros sntomas que
se inician uno o dos das despus de interrum pir el frmaco y
persisten durante una semana o ms_
B.lnhibidores de la recaptacin de serotonina-
noradrenalina y antidepresivos tricclicos
Los SNRI causan muchos de los efectos adversos serotoninr-
gicos vinculados con los SSRl. Es ms, los SN RI tambin pue-
den causar efectos noradrenrgicos, incluido el aumento de la
presi n arterial y la frecuencia cardiaca }' la activacin del SNC,
con insomnio, ansiedad y agitacin. Los efectos hemodinmicos
de los SNRI no tienden a ser problemticos en la mayora de
pacientes. Se ha observado un aumento de la presin arterial
vinculado con la dosis, ms a menudo con la fo rma de libera-
cin inmediata de venlafaxina, que con otros SNRI. De manera
similar, hay ms informes de toxicidad ca rdiaca co n la sob redo-
sis de venlafaxina que con los otros $NRI o SSRI. La dul oxetina
rara vez se vincula con toxicidad hepatica en pacientes con an-
tecedente de dao del hgado. Todos los SNRl se han vinculado
con un sndrome de abstinencia que simula el observado con la
discontinuacin de SSRI.
Los principales efectos adversos de los TCA se han descrito
antes. Los efectos anticolinrgicos tal vez son los ms frecuen tes
}' producen boca seca, estre imiento, retencin urinaria, visin
borrosa }' confusin. Son ms frec uentes con los TCA de tipo
am ina terciaria, como amitriptilina e imipramina, que con los
de tipo amina secundaria.desipramina y nortriptilina. La poten-
te propiedad de bloqueo a de los TCA a menudo causa hipoten-
sin ortosttica. El antago nismo de HJ por los TCA se vincula
con aumento de peso y sedacin. Los TCA so n antiarrtmicos de
clase lA (cap. 14)' son o rigen de arritmias a dosis ms altas. Los
efectus sexuales son frecuentes, en particular con los TCA muy
serotoninrgicos, como la clomipramina. Los TeA conllevan un
sndrome de abstinencia que se caracteriza por rebote coli nrgi-
ca y sntomas seudogripales.
C. Antagonistas de 5-HT1
Los efectos adversos ms frecuen tes vincul ados con los anta -
gunistas de 5-HTl son sedac in y trastornos gastrointestinales.
Los efectos sedantes, en particular con trazodona, pueden ser
bastante pronunciados. As, no es de sorpren der que a la fecha ,
el tratamiento del insomnio consista en la aplicacin inicial de
la.trazodona. Los efec to~ gastrointestinales parecen estar rela-
cionados con la dosis)' son menos pronu nciados que los ob-
servados con SNRI o SSRl Los efectos sexuales son raros con
el tratamiento con nefa7..odona o trazodona. como resultado de
los efectos serotoninrgicos relativamente selectivos de esos fr-
macos sobre el receptor 5- HT1 ms bien que el $ERT. Sin em-
bargo, la trazodona rara vez se ha vi nculado con la ind uccin de
priapismo. Los efectos de nefa zodo na y trazodona, puesto que
son agentes bloqueadores a, producen hipotensin ortosttica
relacionada con la dosis en algunos pacientes. La ne (azodona se
ha vinculado con hepatotoxicidad, que induye raros decesos }'
la aparicin de insuficiencia heptica fulminante que requieren
trasplante. La tasa de hepatotoxicid,ld grave se ha calculado de
1 en 250 000 a 300 000 aos-paciente de tratamiento con nefa-
zodona.
D. Tetracclicos y unicclicos
La amoxapina a veces se vincula con el sndrome de parkinso-
nismo debido a su acci n bloqueadora de Dr La mirtazapina
tiene un efecto sedante significativo. La maprotilina tiene eleva-
da afinidad por NET, puede causar efectos adversos similares a
los de TCA y. rara vez, convulsiones. El bupropin en ocasiones
se vincula con agitacin, insomnio y a norexia.
E.lnhibidores de la monoaminooxidasa
Los efectos adversos ms frecuentes de los MADI que llevan a
la interrupcin de esos f rmacos son hipotensin ortosttica }'
aumento de peso. Adems, los MAD I no selectivos irreversibles
se vinculan con las tasas ms altas de efectos sexuales de todos
los antidepresivos_ La anorgasmia es bastante frecuente con do-
sis teraputicas de algunos MAOI. Las propiedades similares a
las anfetaminas de algunos MAOI contribuye n a la activacin,
el inso mnio y la inquietud en algunos pacientes. La fcnelcina
tiende a ser ms sedante que la seJegil ina O la trani1cipromina. A
veces tambin hay confusin relacionada con dosis mayores de
MAOI. porque bloquean el metaboli smo de tiramina yaminas
similares que se ingieren. Los MAOI pueden causar interaccio-
nes peligrosas con ciertos alimentos)' frmacos serotoninrgicos
(vase Interacciones fa rmacolgicas). Por ltimo, los MAOI se
han vinculado con el sndrome de abstinencia sbita. manifiesto
por un cuad ro clnico ~emejanle al delirio co n psicosis, excita-
cin y confusin.
Sobredosificacin
Los intentos de suicidio son una consecuencia frecuente e in -
fortunada de la depresin mayor_ El riesgo de por vida de con-
sumar el suicidio en pacientes antes hospitalizados con MDD
puede ser hasta de 15%. La sobredosiflcacin es el mtodo ms
utilizado en los intentos de suicidio, y los antidepresivos, en
especial los TCA, participan a menudo. La sobredosis puede
inducir arritmias letales incluidas la taquicardia y fibrilacin
ventriculares. Adems, los camb ios en la presin arterial y los

ectos anticolinrgicos, que incluyen alteracin del estado
mental y convulsiones, a veces se presentan con las sobredosis
de TCA. Una dosis de 1 500 mg de imipramina o amitriptili-
na (cantidad menor al apote de dosis de antidepresivo para
siete das) es suficien te para causar la muerte en muchos pa-
a entes. Los lactantes que toman 100 mg con toda probabilidad
mostrarn datos de toxicidad. El tratamiento suele involucrar
\igilancia cardiaca, mantener la permeabilidad de las vas res-
piratorias y lavado gstrico. El bicarbonato de sodio a menudo
se administra para desacoplar a los TCA de los conductos de
sodio cardiacos.
Una sobredosis de un MAor puede producir diversos efectos,
que incluyen inestabilidad autonmica, sntomas hiperadrenr-
gicos y psicticos, confusin, delirio, fiebre y convulsiones. El
u atamienlO de la sobredosis de MAOJ suele implicar vigilancia
cardiaca, sostn vital y lavado gstrico.
En comparacin con los TCA y MAor, los otros antidepresi-
vos son en general mucho ms seguros ante una sobredosis. La
mortalidad por sobredosis de SSRl solos es en extremo rara. De
manera similar, los SNRI tienden a ser mucho ms seguros ante
u na sobredosis que los TCA. Sin embargo, la venlafaxina se ha
vinculado con alguna toxicidad cardiaca ante una sobredosis y
parece ser menos segura que los SSRI. El bupropin se vincula
con convulsiones en presencia de sobredosis y la mirtazapina
puede relacionarse con sedacin, desorientacin}' taquicardia.
Con los agentes ms recientes, las sobredosis letales a menudo
involucran la combinacin del antidepresivo con otros fnna
cos, que incluyen alcohol. El tratamiento de las sobredosis con
los antidepresivos ms recientes suele hacer uso de vaciamiento
del contenido gstrico y sostn de los signos vitales como inter-
vencin inicial.
Interacciones farmacolgicas
Los antidepresivos suelen prescribirse junto con otros agentes
psicotrpicos y no. Hay potencial de interacciones farmaco -
lgicas con todos los antidepresivos, pero las ms graves son
aquellas que involucran a los MAor y, en menor grado, a los
TCA.
CUADRO 30-4 Interacciones de antidepresivos y CYP450
Enzima Sustratos
lA2 TCA de tipo amina te rciar ia, duloxetin a, teofilina, fenacet il"la,
TCA (desmetiladosl. clozap ina, diazepam, cafeina
2C19 TeA, citalopram (en parte), warfarina, to lbutamida,
fenitona, diazepam
2D6 Antidepresivos tri([clicos (TCA), bel"lztropina, perfel"lacina,
clozapina, hatoperidol, codena/ox icodona, risperidona,
antiarritmicos de clase 1e, bloqueadores p, trazodona,
paroxetina, maprotilina, amoxapinil, duloxetinil, mirtazapina
(parcialmente), venlafaxina, bupropil"I
3A4 Citaloprilm, escitalopram, TC A, glucocolTicoides, and rgenos!
estrgenos, carbamacepil"la, eritromicina, bloqueadores
de los conductos de Ca'-, inhibidores de proteasa, sildenafi l,
alprazolam, trlazolam, vincristina/Vinblastin a, tamoxifeno,
zolpidem
CAPITULO 30 Farmaco~ antidcprC~ivos 525
A. Inhibido res selectivos de la recaptacin
de serotonlna
Las interacciones ms frecuentes con los SSRI son de tipo [ar-
mncocinrico. Por ejemplo, paroxetina yfluoyctina son potentes
inhibidores de la CYP2D6 ((uadro 30-4). As, su admin istra(in
junto con sustratos de 206, como los TeA, puede llevar a ele-
vaciones notorias y a ve(e~ impredecible~ de 1<1 (oncenlr<lll
de frmacos tricclicos, El resultado puede- ser de toxicidad por
"
TCA. De manera similar, la fluvoxamina, un inhibidor de la
CYP3A4 puede incrementar las concentraciones de los sustratos
de la enzima administrados en forma simultnea, como el dil-
tiazem, e inducir bradicardia o hipotensin. Otros SSRI, como
citalopram y escitalopram, carecen relativamente de interaccio-
nes de farmacocintica. La interaccin ms grave con los SSR
es la de farmacodinmica con MAOI, que produce un sndrome
serotoninrgico (vase ms adelan te),
B. lnhibidores selectivos de la recaptacin
de serotonina y noradrenalina yantidepresivos
tricclicos
Los SNRl tienen menos interacciones con CYP450 que los
SSRI. La venlafaxina es un sustrato de CYP2D6 pero no su in-
hibidor o de otras isoenzimas, en tanto la desvenlafaxina es
un sustrato menor para CYP3A4 . La duloxetina es un inhibi-
dor moderado de CYP2D6 y, por tanto, puede elevar los TCA
y otros sustratos de CYP2D6 . Como todos los antidepresivos
serotoninrgicos, los SNRI estn contraindicados en combina-
cin con MAOI.
Puede ocurrir aumento de las concentraciones de TCA
cuando se combinan con inhibidores de CYP2D6 o por factores
constitucionales, Casi 7% de la poblacin de raza blanca en Es-
tados Unidos tiene un polimorfismo de CYP2D6 que se vincu-
la con el metabolismo lento de TCA y otros sustratos de 2D6.
La combinacin de un inhibidor conocido de la CYP2D6 y un
TCA en un paciente que es degradador lento puede causar efec-
tos aditivos. Se ha seialado tal interaccin, si bien rara vez, en ca-
sos de toxicidad de TCA. Tambin puede haber efectos aditivos
de T CA, como los efectos anticolinrgicos o antihistamnicos,
Inhibidores Inductores
Fluvoxam ina, fluoxetina, Tabaco,omeprazol
moclobem ida, ramelteon
Fluoxetina, fiuvoxamina, sertralina, Rifampic ina
imipramina, cetoconazol, om eprazol
FllIoxetina, paroxe!lt"lil, dllloxelll"la, FenobarbltaL rlfamplclna
hidroxibllpropin, metadoM,
cimetidina, haloperidol, quinidina,
ritonilvir
Fluvoxa mina, nefazodot"lil, sertrallt"lil, Ba rbitricos,
fluoxetina. ci metidina, fluconawl, ylucocorticoides,
eritromicina, il"lhibidores de prote~sa, rifa mpici n~, modafinil.
cetoconazol, vrapa mil (.rbarnacepi na
 526 SECCi N V rrmacos que actLan ~n el sistema nervioso central
cuando se combinan con otros agentes que comparten algunas
propiedades, como benztropina o difenhidramina. De manen
si milar, los frmacos antihipertensivos pueden exacerbar la hi
potensin ortosttica inducida por los TeA.
c. Antagonistas de 5-HT1
La nefazodona es un inhibidor de la isoenzima CYP3A4, de ma-
oera que puede aumentar la concentracin de m uchos f rmacos
dependientes de 3A4 y as exacerbar sus efectos adversos. Por
ejemplo, la concentracin de triazolam aumenta por la adminis-
tracin concomitante de nefazodana, de modo que se recomien-
da uoa disminucin de 75% en la dosis de triazolam. De manera
similar, la administracin de ncfazodona con sim\rastatina se
ha vinculado con un aumento de 20 tan tos en la concentracin
plasmtica de simvastatina.
La trazodona es un sustrato de CYP3A4 pero no un inhibi-
dar potente. Como resultado, la combinacin de trazodona con
inhibidores potentes de CYP3A4, como ritonavir o cetoconazol,
p uede ll evar a incrementos sustanciales en la concentracin de
trawdona.
D. Antidepresivos tetracclicos y unicclicos
El buprop in se degrada sobre todo por accin de la CYP2B6
y su metabolismo puede alterarse por frmacos como la ciclo-
fosfamida, que es un sustrato de 286. El pri ncipal metabolito
del bupropin, hidroxibupropin, es un inhibidor moderado de
CYP2D6 y tambin p uede aumentar la concentracin de desi-
pram ina. El bupropi6n debera evit\rse en pacientes que toman
MAOI.
La mirtazapina es un sust rato para varias enzimas CYP450,
induidas 206, 3A4 Y I A2. En consecuencia, los frmacos que
inhiben a esas isoenzimas pueden aumentar la concentracin de
mirtazapina. Sin embargo, la mirta7.api na no es inhibidora de esas
enzimas. Los efectos sedantes de la mirtazapina pueden ser aditi-
vos con los de los depresores del SNC, como alcohol y benzodia-
zepinas.
Amoxapina y maprotilina conllevan la mayor parte de las in-
teraccio nes farmacolgicas comunes al grupo de TCA . Ambas
son sustratos de CYP2D6 y deberan utilizarse con precaudn
en combinadn con inhibidores, como la Auoxetina.
La amoxapina y la maprotilina tambin tienen ambas propie-
dades anticolinrgicas y antihistamnicas, que pueden ser aditi-
vas con los frmacos que comparten un pernI similar.
E. In hibidores de la monoaminooxidasa
Los MAOI se vinculan con dos clases de interacciones far macol-
gic~ graves. La primera de eUas es la interaccin de farmacod i-
nmica de los MAOJ con agentes serotoninrgicos, que incluyen
SSRI, SNRI y la mayora de los TCA, junto con algunos agentes
analgsicos, como la meperidina. Esas combinaciones de un MAOI
con un agente serotoninrgico puede dar como resultado un sn-
drome serotoninrgico, que pone en riesgo la vida (cap. 16). Se
cree que el sndrome serotoninrgico es causado por sobreestimu-
lacin de los receptores 5-HT en los ncleos grises centrales y el
bulbo raqudeo. Los sntomas van de leves a letales e incluyen la
trada de efectos cognitivos (delirio, coma), autonmicos (hi-
pe rtensin, taquicardia, diaforeSiS) y somticos (mioclonias, hiper-
reAexia, temblores). Gran parte de los antidepresivos serotoninr-
gicos debera suspenderse al menos dos semanas antes de iniciar
un "'1AO!. La fluoxetina, por su vida media prolongada, debera
suspenderse de cuatro a cinco semanas antes de iniciar un MAOI.
Por el contrario, unMAOI debe interrumpirse al menos dos sema-
nas antes de iniciar un agente serotoninrgico.
La segunda interaccin grave con los MAOI ocurre cuan-
do se combina uno de ellos con la tiramina de la dieta o con
sustratos simpaticomimticos de la MAO. Un MAOI impide la
degradacin de la tiramina en el intestino y esto causa que sus
concentracio nes sricas sean altas, lo que aumenta los efectos nor-
ad renrgicos perifricos, incluido un incremento notorio de la
presin arterial. Los pacientes q ue reciben un MAOI e ingieren
grandes cantidades de tiramina en la dieta pueden experimen -
tar hipertensin maligna y ms tarde una apopleja o un infarto
m iocrdico. As, los pacientes que toman MAO I requieren una
d ieta baja en ti ramina y debe ran evitar alimentos como los
quesos maduros, la cerveza de barril, los productos de soya y
las salchichas secas, que contienen attas cantidades de tiramina
(cap. 9). Los simpaticomimticos parecidos tambin pueden cau -
sar hipertensin significativa cuando se combinan con MAOI.
Por tanto, los preparados para el resfro de venta si n receta que
contienen seudoefedrina y fenilpropanola mina estn contrain-
dicados en pacientes que tom an MAOI.


IN HI BIDORES SELECTI VOS DE LA RECAPTACIN DE SEROTONINA (SSRI)
F luo~et i na Bloq ueo muy selectivo del
Ci talopram transportador de serotonina
Escitalopram (SERl) poco efecto
sob re el tr(ln~portador de
- Paro~etina
nOfddrenalifl(l (NEn
5ertralina
Fluvoxomino: similar o los on/eriores pero oprobado slo paro lo conducto obsesi~compulsivo
INHIBI DQRES DE LA RECA PTAClN DE SEROTONINA-NORADRENAlI NA (SNRI)
Duloxetin a Bloqueo moderadamente
Venlafaxina selectivo de NU y 5ERT
Desven/afaKino: melabo/ito de5metllado de la venlafaxlna, degradacin por ( YPde fose 11 mds bien que de fase I
ANTIDEP RESIVDS TRIC rC LlCOS (TCA)
Imlp ramina Bloqueo mixto y varidble de
Mucha s ot ras NETySERT
ANTAGO NISTAS DE 5-HT l
Nefnodona Inhibicin del receptor 5-HTlA
Trazodona Ia nef azodond tambin
produce bloq ueo leve de SERT
TETRAcrCLlCOS, UNlcrCLl COS
Bupropifl Aumento de Id actividad de
Amoxdpina noradrenalind y dopamina
(bu p rop in) inhibicin
Maprotili na
de NET>SERT (amoxapina,
Mirtazapina maprotilina) aumento de la
.caecin de norad re nalina,
SHT {minuapinaJ
INHIBI DOR ES DE LA MONOAM IN OOXIDASA (MAOI)
Fene!cina Bloqueo de MAO-A y MAQ.S
Tranikipromlna (fMelcina, no se lenlva)
MAO-S inhibicin selectiva
$eleg!ina
Irreversible de MAQ.S (do lIs
baja de selegillna )
C AP I TUL O 30 Frmacos aJl!ideprcsivos 527
Au ment o agudo de Depre~i'n mllyor, Vida~ me dias de 15ft 75 h. aalvldad
Id act ividad sinaptiCd tr/lstomos de ansiedad oral . Toxirldad: bien to leradas pero
serotoninrgicll traslOmo de pnko causan disfuncin sexu.1
ca mbios menores en trasto rno ob~esivo Interacciones; Igunll inhibicin
varias vfas de senal y compul sivo tri'lSlOrno de CYi' (fluoxetlflll, 206. 3M:
en la dctlviddd de estrs postrilurn.il ico fluvoxllmina, lA2; pilrOlletinil, l (6)
neurotr6ficll >intorn as Vilsvrnotores de la
perimenopam ia traslOlno
de /Illm entacln (bullmiil)
Incremento agudo de Depresin mayor, Toxicidad: antlcolinrglcos,
la actividad sinaptica trastornos de dolor crnico sedacin, hipertensin (venlafaxinal
serot onlnrgica y fibromialgla, sntomas de -In/erocciones:alguna inhibicin de
adrenrgica de otra la perimenopausia CYP2D6 (d u lo~et i na , desvenlafaxina)
manera igual que S5RI
Como 5NRI ms bloqueo Depresin mayor que no Vid as medidS prolongadil~
significativo del sistema responde a Otros frmacos ~ustratos de Cyp metabolitos
nervioso aut nomo y los trastorn os de dolor act iv os Toxicidad: ant icolinrgica ,
receptores de hlstamina crn ico - incontinencia efectos de b loqueo (l, sedacin,
t rastorno obsesivo- aumento de peso, arritmias y
compul sivo (clom ipramina) convu lsiones ante sobred osis
-/n/eracciones: induc tores e
inhIbido res de CYP
La trazodona forma un Depresin mayor sedacin Vidas medias relativamen te cortas
metabolito (m-cppl que e hipnosis (trazodona) metabolitos activos Toxicidad:
b loq uea ir lo~ receptores blo queo leve de recepto re ~ (( ~
5HT}A.X H, (trazedonll) .lntertJcc/ones: la
nefazodOfla Inhibe la CYP3A4
Emisin presinptica Depresin mayor. cese del Met aboli smo extenso en el hfga do
de cate<Olaminas pero tabaquismo (bupropin) Toxkidad:disminuye el umbral
sin efecto sobre 5 HT sedacin (mlrtazapinll) de convulsiones (a mox3pina,
{bu pro pin) amoxdpina amoxapina y maprOl ilina bupropi6n); seda cin y aumento de
y maprotilind simulan rara vez o;e usan pE'SO (mi Aazaplnal Interacciones;
TCA Inhlbldor de CYP1D6 (bupropln)
La absorcin t ransdrmlca Depresin mayor que no Ellm!ncin mu~ lentll TOKICldad:
de selegiliM pe rmit e responde a otro.l~ rm~cos hipot en, ln, Insomnio
alCilfllar concentr~ Inr~racciol1es: criSIS
que inhIben la MAo-A hi~rtensvIlS con tirllmlnil, on os
, inlPatl comi rru;l ico. ,ndirecto s
sindrome serotuninrgko
con agentes serotonlnrgicos,
meperidina
528 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
INHIBIDORES SELECTIVOS Amollapina
DE LA RECAPTAClN DE SEROTONINA o~: co~primjdos de 25, SO. 100, SOmg .
Clomlpramma (autoriza da s lo para e l t rastorn o ObseSIVO-
Cltalopram compulsivo)
Or~l: comprimidos de 10, 20. 40 mg: solucin de 10 mgl5 mI Oral: cpsulas de 25, SO, 75 rug
Escltlllopra m Oesipramina
Oral: comprimidos de 5.10, 20 ms; solucin de 5 mg/5 mi Oral: comprimidos de 10, 25, 50. 75.100,150 mg
Fluoxetin<ll Ooxepin.
Oral; cl.psuJas de 10. 2(}, 40 mg; comprimidos de 10, 20 mg; liquidQ Oral: cpsulas de 10, 25, SO, 75, 100, 150 mg; concentrado <.k 10 mglml
20 mglS mi Im ipramina
Oral de liberacin prolongada (I'ro"",e ~manal): cpsu las de 90 rng Oral: comprimidos de 10,25,50 mg (como clorh idrato); cp.sulas de
FlullolCamlna (slo para trutorno obsesivo-compulsivo) 75, lOO, 125, ISO mg (como pamoolO)
Oral: comprimidos de 25, 50, 100 rug Protriptilin.
ParOXltlna Oral: comprimidos de 5, 10 mg
Oral: comprimidos de 10. 20, 30, 40 ms; suspensin de lO rnglS mi; Trimipr.mina
comprimidos de liberadn controlada de 12.5. 25, 37.5 mg Ora~ cp.sulas de 25, 50, 100 mg
Sert,. lin;t
Oml: comprimidos de 25, SO, ]00 mg; concentrado oral de 20 mglml
AGENTES TETRAClcLlCOS y UNICfcLlCOS
Amoxapina
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA Oral: comprim ; do~ de 25, 50, 100, 150 mg
RECAPTAClN DE NORADRENALlNA Bupropin
Oral: comprimidos de 75, 100 mg; com primidos de liberacin ~os
O.s .... nlaf.lCina tenida de 12 horas de 100, ISO. 200 rng; cornprimido.s de liberacin
Oral: cApsulas de SO, ]00 mg sostenida de 24 horas de 150, 300 mg
OUlolC.tlna Oral: com primldo.s de 25, 50, 75 rng
Oral: cpsulas d~ 20, 30, SO mg M.protilina
V. nl afa lCina Oral: comprimid os de 7.5, 15, 30, 45 mg; comprimidos de de sint(
Oral: comprimidos de 25. 37.5, 50, 75, l OO mg; (psulis de liberacin gra d e n b Llcal de 15,30,45 mg
prolongada de 37.5, 75. ISO mg Mlrt azapina
Oral: comprimidos de 7.5, 15,30,45 mg; comprimidos de desinte
gracin bucal de 1S, 30, 45 mg
ANTAGONISTAS DE S-HT,
N. fu.odona INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA
Oral: comprim idos de 50. 100,1 50, 200, 250 mg
Isocarboxadda
T,u.odona Oral: comprimidos de 10 mg
Oral: comprimidos de SO. lOO, 150, 300 rug
Fenelcina
Oral: comprimidos de 15 mg
Se legilin.
TRIClcLlCOS Oral: comprimldO$ y dpsulas de :5 rns; comprimidos de desintegracin
Amitriptilina bucal de 1.25 mg
Oral: comprimidos de 10. 25, 50. 75, 100, 150 rug Trll nilcipromina
Parenteral: 10 mglml para inyeccin 1M Oral: comprimidos de 10 mg

Baumallll P: Pharmacokinetic-poarmacodynamic rela tiollsh ip of tOe

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Analgsicos opioides
y antagonistas
Mark A. Schumacher, PhD, MD,
Allan l. Basbaum, PhD y Walter 1. Way, MD
CASO CliNICO
Un hombre de 60 aos con antecedente de enferm edad pul-
monar obstructiva cron ica moderada acude al departamento
de urgencias por fractura de cadera C(l\lsada en un accidente
Desde hace mucho tiempo se ~be que la morfina, prototipo de
agonista de opioides, alivia el dolor intenso con eficacia notoria. La
adormidera (amapola) es la fuente del opio crudo del que Sertr-
nef aisl la morfina en 1803, el alcaloide puro cuyo nombre deriva
de Morfeo, el d ios griego del sueo. Sigue siendo el estndar de
comparacin de lodos los frmacos con intensa accin analgsica,
FARMACOLOGrA BASICA DE LOS ANALGeSICOS OPIOIDES ..-
Fuente
El opio, fuente de la morfma, se obtiene de la adormidera Papa ver
somuiferum y de P. albllm . Despus de una incisin, la cpsula
de la planta excreta una sustancia blanca que se convierte en una
goma parda, que corresponde al opio crudo. El opio contiene
muchos alcaloides, de los qlle el principal es la morfina, presente
en una concentracin de casi 10%. La codena se sintetiza en
forma comercial a partir de la morfina.
Clasificacin y aspectos qumicos
Los frmacos opioides incluyen agonistas completos. agonisTas
parciales y antagonistas. La morfina es un agonista completo del re-
ceptor .I de opioides, el principal receptor de los opioides analgsi-
cos (cuadro 31-1l. Por el contrario, la codena acta como agonista
parcial (o "dbit) de receptores ~l. Otros subtipos de receptores d~
opioides incluyen los 8 y K. La simple sustitucin de un grupo alilo
CAP i TU LO
3utumovilstico_ Manifiesta dolor inlenso. CuAl es el trata-
miento inmediato mas apropiado para este dolor? Es nccesllria
alguna pr~cauci6n especial ?
quc sc conocen colectivamente como analgsicos opioidc5 e indu
ycn no slo a los derivados naturalcs y scmisilltlicos de akaloid~s
del opio sino tambin a subrogados sintticos, otros f. rmacus ~ i
milarcs a opioidcs cuyas acciuJJes:.un impedidas por el antagonistll
mas selectivo, naloxona, ad~ III... de di\'ersos l:reptidos endgenos
quc intcractan con dir~reles ~uu tipos de rl.'ceptorcs de opioilies.
en el nitrgeno del agollista completo, morfina, ms la adicin de
un solo gnlpo hidroxilo originan la naloxona, un (uerte U/ltngol/ is-
la de receptores].L 1...1S estructurAS de algunos de e$tos compu~s los
se muestran ms adelante en este capitulo. Algunos opioides, po r
ejemplo, la nalbufma, pueden producir un efecto agonista (o ago-
nista parcial) en un subtipo de receptores de opioides }' un anta-
gonista en otro. Las propiedades de activacin de los analgsicos
opioides pueden manipular!ie pm qufl1l ica fa rmac\ltiGl. Adcml\s,
ciertos opioides analgsicos se modi/1cnn en el hgado y Ilan luy,nr
a compuestos con mayor acdil ;,ulalgsica. Oc;de el punto de vista
qumico los opioides deriV"".tdos dd I.>pio son de tipo fenantreno e
incluyen cuatro o ms anillos fusionados, en tauto la mayor parte
de los opioides sintticos son molculas mas simples.
Pptidos opioides endgenos
Los alcaloides opioides (p. ej., morlllla) producen amllgesla a tru
\'es de acciones sobre recepLo re~ en el sistema ner\lioso ccntrnl
531
 532 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema ner"io~o
CUADRO 31 1 Subtipos de receptores de opioides,
su s f unciones y afinidades con pptido5 endgenos
Afin id , d por
Subtipo d e peptld os oproides
re<e ptor Funciones e ndgenos
, Anestesia raqufdea y Endorfinas>
suprarraqufdea: sedacin: ence fa li nas>
inh ibici n de la respi raci n; dinorfinas
! disminucin de la velocidad de
trnsito Intestinal, regulacin
de la '>ecreci6n de hormonas y
neurot ransmisores
, Ana lg esia suprarraqudea Encefalnas>
y raquid ea; regu laci n de endorfinas y
la sec recin de hormonas y dlnorflnas
neurotran smisores
, Analgesia suprarraqudea Oinorfinas
y raqudea; efectos que endorfina5 y
psicom imtlcos; d isminucin encelalinas
del trnsito gastroin testinal
. _~~-
(SNC), que contiene pptidos co n propiedades farmacolgicas
sim ilares a opioides. El trm ino general de uso actual para estas
sustancias endgenas es pptidos o pio ides endgenos.
Se han descrito con detalle tres fa milias de pplidos opioides
endgenos : las endorfinas, las ellcefalinas pentape ptdicas,
la cncefalina-metionina (met-ellcefalina), la enccfalina -leucina
(Ieu-cncefalina ) y las dinorfinas. Las tres familias de receptores
de opioides tienen afinidades superpuestas para estos pptidos
endgenos (cuadro 31-l).
Los pptidos opioides endgenos se derivan de tres protenas
precursoras: la preproopiomelanocortina (POMC, prepro-opio-
melanocortin), la preproencefalina (proencefalina A) y la pre-
prodinorfina (proencefalina B). La POMC contiene la secuencia
met-encefalina, endorfina ~ y varios pptidos no opioides, in -
cJuidosla hormona adrenocorticotrpica (ACTH, adrenocorti-
cotropie hormone), la lipotropina Il y la hormona estimulante
de los melanocitos. La preproencefalina contiene seis copias de
met-e ncefalina y una de leu-e ll cefalina. La leu-encefalina y
la met-encefalina tienen una afinidad ligeramente mayor por
los receptores que por los!-l (cuadro 31-l). La preprodinorfi-
na origina varios peptidos opioides activos que contienen la se-
cuencia leu-encefalina y son dinorfina A, dinorfm3 B }' las neo-
endo rfinas a. y p. Los pptidos endgenos endomorfina 1
)' e ndOlllo rfina 2 poseen tambin muchas de las propiedades
de los receptores de opioidcs, notoriamente analgesia y unin de
alta afinidad al receptor )..l. Las endomorfinas 1 y 2 activan en
forma selectiva receptores I-L ce ntrales y perifricos, pero an se
desconoce gran parte de su actividad, incluyendo la identidad de
su gen de preprocndomorfina . Ambas, las molculas de precur-
sores de opioidcs endgenos y las endomorfi nas, estn presentes
en sit ios del SNC que se han sealado como participes de la re-
gulacin del dolor. Las pruebas sugieren que se pueden liberar
duran te condiciones de estrs, como el dolor, o en antici pacin a
ste, y disminuyen la sensacin del estmulo nocivo. Se encuen-
tra en estudio si la acupuntura produce liberacin de pptidos
opioides endgenos.
A diferencia de la actividad analgsica de las leuencefalinas
y metencefalinas, es controvertida una accin analgsica de la
central
dinorfinn A a travs de su unin a los receptores K de opioi-
des. La dinorfina A tambin se encuentra en el asta dorsal de la
mdula espinal, donde tiene participacin crtica en la sensibili-
zacin de la transm isin nocicepliva. Se pueden encontrar con -
centracio nes aumentadas de dinorfina en el asta dorsal despus
de que ocurren lesiones histicas e inflamac in. Se propone que
tales concentraciones aumentan el dolo r e inducen un estado de
hiperalgesia duradera. La accin pronociceptiva de la dinorfinn
en la mdula espinal parece independiente del sistema de recep-
tores de opioides, pero dependiente de la activacin del receptor
de bradicinina. Es ms, la d inorfina A se puede unir al complejo
receptor de N-metil-o-aspartato (NMDA, N-methyf-D-asparta-
te) y activarlo, un sitio de accin que es motivo de un intenso
perfeccionamiento teraputico.
En [ccha recien te se encontr un nuevo sistema de receptor-
ligando homlogo del los pptidos opioides. El principal recep -
tor de este sistema es el subtipo 1 del receptor similar al de
opioides para o rfan ina acoplado a la protena G (ORLJ , orplm-
nin opioid-receptor-like subtype 1). Su ligando endgeno se de-
nomina nociceptina, de acuerdo con un gru po de investigadores
y orfanina FQ segn otro. Ese sistema de ligando-receptor ac-
tualmente se conoce co mo sistema N/OFQ. La nociceptina tiene
similitud estructural con la dinorfina, excepto po r la ausencia de
una tironna N terminal; acta slo en el receptor ORLl, ahora
conocido como NOP. El sistema N/OFQ se expresa ampliamen -
te en el SNC y la periferia, lo que refleja su biologa y farmaco-
loga, diversas de manera equivalente. Como resultado de ex-
perimentos con un uso de ligandos muy selectivos del receptor
NOP, se ha implicado al sistema N/OFQ tanto en la actividad
pronocicepliva como antinociceptiva, as como en la regulacin
de los procesos de recompensa farmacolgica, aprendizaje, es-
tado de nimo, ansiedad, tos}' parkinsonismo.
Farmacocintica
En el cuadro 31 -2 se resumen algunas propiedades de importan-
cia clnica de los opioides.
A. Absorcin
La mayor parte de los analgsicos opioides se absorbe bien cuan-
do se administran por vas subcutnea, intramuscular y oral. No
obstante, debido a un efecto de primer paso, puede requerirse
una dosis oral mayor del opio ide (p. ej., morfina) que la paren-
teral para despertar un efecto teraputico. Ha)' variacin con -
siderable entre pacientes en el metabolismo de primer paso de
opioides, 10 que hace d ificil la produccin de una dosis oral efi -
caz. Ciertos analgsicos, como la codena y la oxicodona, son
eficaces por va oral porque tienen un metabolismo de primer
pasO disminuido. L.1 insuflacin nasal de ciertos opioides pue-
de p roducir concentraciones teraputicas rpidas en sangre por
evitacin del metabolismo de primer paso. Otras vas de admi-
nistracin de opioides incluyen la mucosa oral a travs de tro-
ciscos y la transdrmica mediante parches. Esta ltima puede
proveer analgesia potente durante varios d as.
B. Distribucin
La captacin de opioides por varios rganos y tejidos es funci n
de fact ores fisiolgicos y qumicos. Si bien todos los opioides
se unen a las protenas plasmticas con afini dad diversa, los
frmacos salen rpidamente del compartimiento sanguneo)' se
 CAPiTUL O 3 1 Analgioos OpiOldt'~ y anlagonish1 5 533

CUADRO 31-2 Analgsicos opioldes comunes

Efectos. en receptores \
Oosi.ysi Razn de potencia Duracin de la M,h lma
Nombre genrico
" equivalente (rng) oral. parenlera l .n.'9.,I. (h) efIucla
Morfina 2 .+ + + 10
"J' 4-5 Alta

Hidromorfona n + 1.5 Baja 4-' A lt ~

Oximorfona + ++ ,.5 Baja '-4 Alta

Ml!tadona ++ - 10 Alta 4-' Aha

Ml!perldina +++ 60-'00 Intermedia ,~ Alta

Fentan il o + ++ O.,
0.0 2
Baja 1-1.5 Alta
,

Sufentanilo h + + + Slo parenteral 1-1.5 Alta

Alfentanilo H+ Ti tu lada S610 parenteral 0.25-0.75 Aly

Remfentanilo H + Titulada) 5610 parentera l O.OS Alta

Levorfanol +++ ,-, Atta 4-5 Alta

Codefna 30-60 Alta '-4 Baja

Hidrocodona ' 5-10 Intermedia H Moderada

Oxicooona Ui ," 45' Intermedia '-4 Moderada

Propoxifeno (+, muy dbil) 60-1207 S6100ra l 4-5 Muy baja

Pentazocina , + 30-501 Intermedia ,~ Moderada

Nalbufina ++ 10 Slo paren t era l H Alta

BuprenOffi na
O., "J' 4-' Aly

But o rfanol - H , 5610 parenleral '-4 Ah,

I -+ __ , -+-+. -+. agon i st~ fu e.te;:=. ~gon i Sl3 p3rd~ l ; ._, e n! bgO ni~la .
l Dispo nible en forma! de l i be r~ci6n wste ni d3, morfi na y o~l codo n a ,

i\.dmlni5lfoJd como solucin a rnn de O_025~,2 .gJl<gJmln.

' lA duraCin depetlde de un COnl eXtO e tiempo promt<!1o de $('n,ibiliddd de 3-4 mln.
Disponible en comprimidos que conllenen paraceuomol.
Di~ible en comprimidos qu. conlienen para(et~mol; 'cldo acetii5<llk~ico_
' La WCIICII &nal~sici i .sta dosis J"H) esequN~lente a 111 de 10"'9 de morfi"",,, V-ase lexto para I~ explicacin.

localizan en concentraciones mximas en tejidos que tienen alta
perfusin, como cerebro, pulmones, hgado, riones y bazo. Las
concentraciones farmacol6glcas en el msculo esqueltico pue-
den ser mucho menores, pero este tejido sirve corno el principal
reservorlo por su mayor volumen. Aunque el riego sanguneo
al lcjido graso es mucho menor que el de tejidos con alta perfu -
si6n, la acumulacin de opioides pued e ser muy importante, en
particular despus de su administracin frecuente a dosis altas
o la inyeccin continua de aquellos altamente lipofilicos que se
degradan lentamente, como el fentanilo.
C. Metabolismo
Los opioides se co nvierten en gran parte en metabolitos polares
(sobre todo glucurnidos) que despus se excretan con facilidad
por los rinones. Por ejemplo, la morfina, que contiene grupos
hidroxilo libres, se co njuga principalmente con el 3-glucurn i-
do de morfina (M3G, morplline-3-glllcllronide ), un compuesto
con propiedades neuroexcitadoras. Los efectos neuroexcitado-
res del M3G no parecen mediados por receptores ~ sino ms
bien por el sistema GABA/glicinrgico. Por el contrario, casi
10% de la morfina se degrada a 6-glucurnido de morfina
(M6G, morphinc-6-g1uCllronide), ~1I1 meta bolito activo con po-
tencia analgesica de cuatro a seis \'eces la del compuesto origi-
nal. Sin embargo, esos metabolitos relativamente polares tienen
capacidad limitada para cruz.1f la barrera hematoenceflica y tal
vez no contribuyan de manera significativa a los efectos usuales
de la morfi na en el SNC cuando se administra en forma aguda.
No obstante, la acumulacin de esos metabolitos puede produ-
ci r efectos adversos inesperados en pacientes con insuficiencia
renal, cuando se administran dos is muy altas de morfina, o do-
sis elevadas durante periodos prolongados. Esto puede producir
la excitacin del $NC inducida por M3G (convulsiones) o un
aumento O prolongacin de la accin de los opioides causada
por M6G. Se puede incrementar la captacin de M3G por el SNC
 534 SECCiN V Fnnacos que actan en el sistema nervioso central

y, en menor grado del M6G, por la coadministracin de pro-
benecid o sustancias que inhiben al transportador de frmaco s
de la glucoprotena P. Como la morfina, la h idromorfo na se
melaboliza por conjugacin con hidromorfona-3-g1ucurnido
(H3G, hydromorplIOIIe-3glucuronide), que tiene propiedades de
excitacin del SNC. Sin embargo, no se ha demostrado que la
hidromorfona cause cantidades significativas de un metabolito
6-glucurnido.
t En pacienres con alteracin renal deben considerarse los
efectos de esos metabolitos activos antes de la administracin
de morfina o hidromorfona, en especial cuando se administran
a dosis alt as.
Los steres (p. ej ., herona, remifentanilo) se hidrolizan con
rapidez por esterasas hsticas comunes. La herona (diacetilmor-
fina) se hidroliza a monoacetilmorfina )' finalmente a morfina,
que despues se conjuga con cido glucurnico.
El metabolismo oxidativo heptico es la principal va de de-
gradacin de los opioides de tipo fenilpiperidina (meperidina,
fenta nilo, alfentanilo, su fentanilo ) y, en un momento dado, deja
slo pequeas cantidades del compuesto original sin cambio
para su excrecin. Sin embargo, puede ocurrir acumulacin del
metabolito desmetilado de meperdina, la normepcrid ina, en pa-
cientes con disminucin de la funcin renal y aquellos que reci-
ben dosis altas mltiples del fr maco. La normeperidina, en altas
concentraciones, puede causar convulsiones. Por el contrario, no
se han comunicado metabolitos act ivos del fentanilo. I..a isoenzi-
ma P450 CYP3A4 degrada al fentanilo po r N-desalq ui laci6n en
el hgado. La CYP3A4 tamb in est presente en la mucosa del
intestino delgado y contribuye al metabolismo de primer paso
del fentanilo cuando se toma por va oral. La codena, la oxico-
dona y la hidrocodona presentan metabolismo en el hgado por
la isoenzima P450 CYP2D6, 10 que causa la produccin de me-
tabolitos de mayor potencia. Por ejemplo, la codena es desme-
tilada a morfina. Se ha demostrado polimorfismo gentico de la
CYP2D6 y vinculado con la variacin en la respuesta analgsica
que se obselVa entre pacientes. No obstante, los metabolitos de
la oxicodona y la hidrocodona pueden ser de consecuencia menor,
porque actualmente se cree que los compuestos originales son di-
rectamente encargados de casi todas sus acciones analgsicas. En
el caso de la codena, la conversin a morfina puede ser de mayor
importancia porque la codeina m isma tiene relativamente poca
afinidad por los receptores de opioides. Como resultado, los pa-
cientes pueden experimentar efecto analgsico nulo o una res-
puesta exagerada con base en las diferencias de conversin meta-
blica. Por ese motivo, el uso sistemtico de codeina, en especial
en gru]X)s peditricos, est siendo mot ivo de reconsideracin.
D. Excrecin
en el cerebro y la mdula espinal, regiones involuc radas en la
transmisin y regulacin de los estimulas dolorosos (fig. 31 -1).
Algunos efectos pueden ser mediados por receptores de opioi
des sobre las terminaciones nelViosas sensoriales perifricas.
J. Tipos de receptores. Como se seal antes, se han identi -
ficado tres clases principales de receptores de opioides (~, S y lC) en
diversos sitios del sistema nervioso central y aIras tejidos (cua-
dro 31 -1). Aho ra, se han clonado los tres receptores principales.
Todos son miembros de la familia de receptores acoplados a la
protena G y muestran homologa significa tiva de secuencias de
aminocidos. Se han propuesto mltiples subtipos de receptores
con base en criterios farmacolgicos, que incluyen ]..l ., f.l 2' SI' 52'
Xl' JS }' X'J' Sin embargo, se han aislado y caracterizado lo s genes
que codifica n slo un subtipo de cada una de las famil ias de re-
ceptores]..l, S}' K hasta ahora. Una explicacin posible es que los
subtipos del receptor ]..1 surgen de variantes alternas de divisin
de un gen comn. Esta idea ha sido res paldada por la identifi-
cacin de variantes divididas de receptores en ralones }' seres
humanos. Puesto que un opioide puede actuar con d ifere ntes
potencias como agonista, agonista parcial o antagonista en ms de
una clase de subtipo de receptor, no es de sorprender que esos
agentes tengan efectos far macolgicos diversos.
2. Acciones celulares. En el mbito molecular, los receptores
de o pioides form an una fa milia de protenas que se acoplan f-
sicamente con las protenas G y a travs de esa interaccin afec-
tan las compuertas de conductos inicos, regulan la disposicin
del CaH intracelular y modifican la fosforilacin de proteinas
(cap. 2). Los opioides tienen dos acciones directas bien estable-
cidas acopladas a la proteina G sobre las neuronas: 1) cierran
cond uctos controlados por voltaje de Ca 2 - en las termin acio-
nes netviosas presinpticas y, por tanto, aminoran la emisin
de transm isores, y 2) hiperpolarizan, y asi, inhiben neuronas
postsinpticas por abertu ra de los conductos de K+. En la figura
31 1 se ilustran de manera esquemtica esos efectos. Se ha de-
mostrado la accin p resi nptica, d isminucin de la emisin de
transmisores. para un gran nmero de neurot ransmisores que
incluyen glutamato, el p rincipal aminocido excitado r liberado
de la s terminaciones netviosas nociceptivas, as como acetilcoli-
na, noradrenalina, scroton ina y la sustancia P.
3 . Relacin d e los efectos fisIolgicos con el tipo de re -
cepfor_ La mayor parte de los analgsicos o pioides dispo-
nibles h oy en dia, acta d e m anera principal en el receptor de
opioides ]..l (cuadro 3 1~2) . Las propiedades de analgesia, as
como las de produccin de euforia, de presin respiratoria y
dependencia fsica de la morfina, son producto primordial-
men te de acciones sobre los receptores 11. De hecho el receptor
~I al p rinc ipio se defn i utilizando po tencias relativas d e una

Los metabolilus pol ares, que in cluyen conjugados de glucur-
nidos de analgsicos opioides, se excretan principal mente en la
o ri nil . Tnmhii'n se pueden encontrar pequeas cantidades de
[iromeos :.in camb ios en la o rina. Adems, se encuen tran glucu-
rni do~ cunj ugados ~nla bilis, pero la circulacin entcroheptica
representa slo una peqt1~n porcin del proc~so de ~~crec i n.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
Los <lgnlli~tas de opioldes produc~n uIllllgesia por unin a re-
ceptores acup[.dos a la protena G espedt1cos, que se localizan
serie de alcaluides opioides para la analgesia cHni ca . Sin em -
bargo, los efectos de los analgsicos opioides son complejos e
incluyen la interacci6n con receptores y lC, lo q ue se respal-
da en el estudio de modificaciones genticas de eliminacin
de los genes p, y JO: en ratones. Los agonistas del receptor
conse rvan sus propiedades analgsicas en ratones con elimin a-
cin de receptores ~ por bloqueo gnico. El perfeccionamiento
de agon istas selectivos del receptor pudiese ser clin icamente
til si sus perfiles de efectos secundarios (depresin respira-
toria, riesgo de dependencia) fuesen ms favorables que los
encontrados con los agonistas actuales de receptores )1, como
la morfina. Aunque sta no acta en sitios receptores lC y S, se
desconoce hasta qu grado esto contribuye a su accin analgsica.
 CAPiTULO 31 Analgs icos opioidcs y antagonistas 535

EstImulo
doloroso Periferia

A bra
aferente
primaria

Glutamato O

Naumpptido O

0 0 Asia dorsal de
la mdula espinal
o o
o

FIGURA 31 -' Mecanismos potenci~ le5 de rece ptores de los frm acos an3lgsicos. L3 neu rona afere nte primaria 1m,) ,,<: muestra el cu@rpo)se
o rig ina en 1<1 perifer ia y envla sei'lales de do lor al asta dorsal de la mdu la espinal do nde ha ce siMpsls co n la neurona secu ndaria a travs de (r;:lIl S-
misores neu ro pe ptldicos y g lutamato. Los estlmulo s do lo rosos se puede n ate nuar en la perif~ri a (bajo condicio nes de inflamacin) por efecto de los
opioides que actan en re<epto res!J (MOR) o bloqueo en el axn aferente por los an estsicos Ioc::ales (no se muestran). Los potenciales de accin que
alcanza n el asta dorsal pueden atenuarse en el extremo presin~ptico por los opioides y antagon lstll5 del calcio (z.lcontldo), ago nistas a 2 Yposible-
mente por frmacos que aumentan las concentraciones sinpticas de la no radrenallna al bloquear su rcca ptacin (t apemadoll. Los op;oidl:) tambl" n
in hiben a la neurona postsin ptica al ig ua l que ciertos antagonistas de neurop ptidos que actuan sobre la taqu itinina (NK1) y otros neurop~p1ldos
rece pt ore ~.

Los pptidos o pioides endgenos difieren de la mayor parte de
los alcaloides en su afinidad por los receptores y 1( (cuadro
31 - 1).
En un esfuerzo por perfeccionar analgsicos opioides con
una menor incidencia de depresin respiratoria o propensin n
la adiccin y dependencia, se han desarrollado compuestos que
muestran preferencia por los receptores de opioides 1(. El bu-
torfanol y la nalbufina han mostrado algn xito clnico como
analgsicos, pero pueden causar reacciones disfricas y tienen
potencia limitada. Es interesante que el butorfanol tambin haya
moslrfldo de muuera significativa produci r mayor ana1se$ia en
mu.ieres que en varones. De ha-ho las d i feretlcia~ de h\ anRlgcsill
mediada por la activacin de receptores J.I y basadas en el ge-
nero han sido motivo d e amplios in fo nnt:s.
4. Distribucin de re,eptor.s y m.,anismos n~u"a llJ de
la analgesia. Lus sitios de unin de recep tores d e opinides
se han localizado por autorradiografa con radioligando s de alta
at' nidad y anticllerpos contra secuencias peptdka.s n icas en
cada subtipo d e receplOr. Los tres nind pates rc:ceptore5 <st<n
 536 SECCI N V Frmncos que aenian en el sst~ma nervio&o central

Tr'ln$misin Centros
superiores

U~~'Ch Corteza Potenciales

de accin
-L
e Ncleo
ventrocal,ldal
p
.\ - dal tlamo
,I

~
+ Bulbo raqudeo!
Receptor
de opioides (MOR)

, ---, ,,,,tu""''''' '"o,,,

~'-'~

A (: 1 NOo" '"
parabraqulales

B Asta dOffial \\ ..
G ASA

{ (e Ji~-
..: ," _;: ( ~ ,
I - -
\ " ,,"'-"
,, ..,,,-"
:::,,1 I
~
A :f---.-:::/" Mdula espinal Receptor
Aterenle
dil nocic.pcin \ - ' T\--'(
('
,<_. . . . ,. ..'
...;..... ~.,/
,1 f , ...... ' I
GASA...

urona inh

FIGURA 31 - 2 Sitios putativos de accin de los analgsicos opioi-

. ~ I desce~:?
des. Sil ml,lllstran los sitios de aCCin de diferen tes vas aferentes de
tronsrn lsl6n del dolor de I~ periferia a los (entros elevados. A: accin
dllect .. de 1m opioides en 10$ tejidos perifricos inflamados o daados
(viaJe fig . 31-1 para los detolles). B~ tllmbin ocurre Inhibicin en la m-
dulo) csplnlll (vase fig. 31 -11. c:: po~i bles sitios de accin en el tlamo.
' PO",,;,,'"
~ de accin

FI GURA 31 - 3 Circuitos locales del tallo cerebral que subyacen al

prt:sentes en altas concl:utraciones en e! asta dorsal de la mdu-
la e~pinaL Los receptores sc cncuentran tan lo en neuronas de
transmisin de! dolor de la mdula espinal como en las aferentes
primaria~ con relevo del mensaje doloroso dirigido a ellas (fig.
31 2; sitins A y B). Los agon islas de opioidl:s inhiben la emisin
de lrnnsrnlsOTes excitadores desde esa), afl!rl:nles primarias y
tambin en forma dircCIr! a la ncurona de transmisin del dulor
ell el asta dorsal. A~i, los opioides ejerccn un efecto analgsico
pokllle directammte sobre la medul a espinal, accin raqudea
J que Hl! hu explotado en la dlnica por la aplicacin directa de
agonistas de opioides ala mdula espinal. que provee un efecto
analgsico regional mientras disminuye la depresin respirato-
ria indesl!ada, nwca y vmito, as como la sedacin que puedcn
prcM!nttlrsc enn las a;ciones suprarraqudeas de los opioides de
admlnl~lmcin sistmica.
Bajo clIsi rodas las cirCllllHtal1l:ias los opioides se administran
por vin si91mica }' actan as! I!ll forma simultnea en sitios ml-
tiples. E.~to induye no s610 Alos vas ascendentl..'ll de transmisin
del dolor que se inician en terminales sensoriales perifricas
esp~ciah .... adas quot hacen la tralUduccin dc los estmulos do-
lorosos (fig. 31 -2), sinfl l:a mbin a kts vas descendentes (regula-
doras) (flg. 31 3). En esos sitios y en otros Ins ()pi()ides inh iben
de manera directa a las 11curonas; sin embargo, dicha accin
produce activacin de las llt:uronas inhibidoras descendentes
que envian prolongaciones a la mdula espinal e inh iben a las
neuronas de tra nsmisin dolorosa_ Se ha demoslfHlo que tal
efecto regulador de la analgesia mediada por el receptor de opioidesl.l
(MOR) sob re las vas descendentes. La neurona inhibidora del dolor es
activada de manera indirecta por los opioides (e~genos o endgenos)
que inh iben a una neurona internundal inhibidorlllGABArgica). Esto
produce una mayor Inhibicin det procesamiento nocceptivo en et
asta dorsal de la mdula espinal (vase fig. 31-4).
activacin provit:ne de la inhab il itadn de neuronas inhibidoras
en varias localiz.aciones (flg. 31 -4). En conjunto, las interaccio-
nes en esos sitios aumentan el efecto analgsico global de los
agonistas de opioides.
Cuando se ad ministran por va sistmica frmacos opioi-
des que alivian el dolor, se presume que actan sobre circuitos
nemonales normalmente regulados por ppt idos opioides en-
dgenos. Parte de la accin de aHvio del dolor de los opioides
endgenos involu cra la emisin de pptidos opioides endge-
nos. Un agonista de opioides exgeno (p. ej., morfina) puede
actuar principalmente en forma directa sobre el receptor ).1 ,
pero esa accin est imula la secrecin de opioides endgenos
que actan adems sobre los rece p t ~Hes y K. As, incluso un
ligando selectivo de receptor puede iniciar una secuencia com -
pleja de eventos que involucra sinapsis, transm iso res y tipos de
receptores mltiples.
Los estudios en animales}' clnicos en seres h umanos de-
muestran que los opioides endgenos y ex6genos tamb ien

Corteza
\ fsica se conoce poco, pero la activacin persistente de rt.'Ceplo-
Mesencfalo
A - Materia gris
periacueductal
Bulbo raqu deo!
protuberancia anular
B - Bulbo raqu deo
rostral ventral
Mdula espinal
e - Asta dorsal
FIGU RA 31 - 4 Accin de los ana lgesicos opioides en la v a inhi-
bl dora descendente. los sitios de acci n de los opioides so bre las
neuronas regu ladoras del dolor en el mesencfalo y el b ulbo raqudeo,
incluida el rea gris peri acued uctal (A), la zona rost ral ventral del bul-
bo raquldeo (B) y el locu5 ceruleo, controlan indirectamente las vas
de transmisin del dolor por aumento de la Inhibicin descend ente
hacia el asta dorsal (e l.
produce n analgesia mediada por opioidcs en sitios fu era del
SNC. El dolor vinculad o con la infl amacin parece en especial
sensible a esas acciones perifricas de los opio ides. La prese n -
cia de los rece ptores ~l fu ncio nales en las term inales perifricas
de las ne uro nas sen so riales respalda esta hiptesis. An mas, la
activacin de recepto res 11 perifricos produce d ism inucin de
la actividad neuronal sensorial y la emisin de transmisores.
La liberacin en dgena de endorfi na ~, producida por clu las
inmunitarias dentro de un tejido inflamatorio o lesionado, re-
presenta u na fuente de activacin fisiolgica de rece ptores 11
perifricos. La administracin perifrica de opioides, por ejemplo.
en la articulaci n de la rodilla de pacientes despus de inter-
venciones quirrgi cas, ha mostrado beneficio clnico h asta por
24 h. Si se p ueden perfeccion ar, los opioides selectivos de un
sitio perif rico seran coadyuvantes til es para el tratamiento
de dolo r inflamatorio (vase recuadro: Conductos inicos }'
nuevos sitios efectores de los analgsicos), Tales compuestos
pudiesen tener e! benefi cio adicional de disminuir los efectos in-
deseables, como e! eSlreim iento.
S, Tolera ncia y dependencia fsica, Con dosis te raphJti-
cas de morHna o sus subrogados de repeticin frec uente hay
u na prdida gradual de su eficacia. Dicha perdida se de nomina
IOlerancia. Para rep roduci r la respuesta original debe ad min is-
Irarse una dosis mayo r. Junto con la tolerancia aparece la depen -
CAPITULO 3J Analg6icosopioide~ yanlagonislas 537
dencia fsica, qlle se defi ne como un sindrome de p rivad n \}
abstinencia cUJndo se interrumpe un frmaco o se ndm\n\Slru
un antagonista (cap. 32).
El meca nismo del desarrollo de lo lenlncia y dept'ndcncia
res 11, como la que ocu rre por el tratamiento del dolo.- cr6n ico
inte nso , parece ttmer una participaci n primaria en su induc -
cin y m an tenimiento. Los co nceptos actuales han cambiado
alej ndose de l~ tul eran cia impulsada por una simple regula -
cin ascendente del sislema del lllollofosfato ddico de adeno-
sina {cAMP}. Si bien ese proceso se vincula con la tolerancia,
no es suficien te para explicarla. Una segunda hiptesis para la
aparicin de tolerancia}' depende ncia de opioides se basa en el
concepto del reciclado de recept ores. Por lo comn, la act iva-
cin de los receptores).J. por li gand os endgenos produce en -
docitosis, seguida por rcsensibilizacin y reciclado del receptor
a la m embrana plasmtica (cap. 2). Sin embargo, con el uso
de rato nes modificados de manera gentica, la investigacin
muestra ahora que el fracaso de la morfina de inducir endoci-
tosis de! recepto r 11 de opioides es un componente importante
de la lolerancia y depend encia . En cambio, la metadona, un
agonista d el receptor 11 usado para el tratamien to de la loleran -
cia }' dependen cia de opioides in duce endocitosis del receptor.
Esto sugiere q ue el mantenimiento de la sensibilidad normal
de los recepto res 11 requiere reactivacin por endocitosis y
reciclado . Ol ro m bito de investigacin sugiere que el recep-
to r 6 de opioidcs fu nciona como componente independien te
en el m antenimi ento de la tolerancia. Adems, el concep lo
de desacoplanliento de receptore~ ha adquirido notoriedad.
Bajo esa hip tesis, la tolerancia se dehe a una disfu ncin de las
in teracciones estructurales entre e! receptor 11 y las protenas
G, el sistema de segu ndos mensajeros y sus cond uc tos in icos
efectores. El desacoplamiento y reacoplamiento de la funcin
del rece ptor Il posiblemente tengan vnculo con un reciclado
de los receptores. Es ms, se ha mostrado que e! complejo re-
ceptor NMDA-conducto in ico tiene participacin cdtica en
la aparicin de tolerancia y su manlenimiento, porque los an-
tagonistas de K M DA-rece ptor, com o la cetamina. pueden im -
ped ir el d esarrollo de tulerancia. Au nque no se ha definido an
en forma clara una participacin de la endoci tosis, el d e~l rroJto
de nuevos nntngonistas de NMDA-receptor y otras cstrategios
para reacoplar los recepto res . a sus co nd uc tos in icos hlam:lI
provee la espemnza de alcanzar un medio cli.nicamentc efica z para
evitar o revertir la tolerancia de analgsicos opioides.
Adems del desnrroUo de tolemllcitl, bl! ha ubsen'ado que la
adm inistracin persistente de analgsicos opioides mllJwua
la sensacin de dolor, lo qtle t1evtl a un l;!~ laJo de hiperalgesl:I,
fenmeno que se ha detectildo con varios annlgsiws llpi\)iJe ~,
incluidos morfilla, fcntani]o y re m.ifentln llo. 1.11 dinnrtl na ruqul -
dea }' la activacin del receptor de bradicinjna han stlrgldo como
alternativas importnntcs pam la mediacin de la h iperalgesia in-
ducida pr o p i oide.~ .
B. Efectos de la morfina y sus subrogados
sobre rganos, aparatos y sistemas
Las acciones descritas a continuacin de la morfi na, el agon ista
prototipo de opioides, tambin pueden observarse con otros ago-
nistas de opioides. ago nistas parciales y aquellos con efeclOS de
Jl!AJ;)Sqo OI p:md <IS (SO pJ~J 'SOU!AOq 'soll'e qlD ' soIE8) S<l ! ~S~ se]J
-CA UOI 'sou cwn t s;u~s SOl ~p CPU;J;J !P V -S<lP10do S0l SOPO! ~P
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saJe)!ja SOlUa!WeleJl ual.n!ISUO) (PZ 'de) .uJIIllqe6ud/ I?U!lUild
-eqli6 '18\19 ap SOA!SIM UOJ II UI2 s060I, ue 501 'oPle) ap sopn p
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saJ od ~J;)J JOd pep!u g c UOJ S;)P10jdo SOJ!s~Seu e SO, ::Ip SOl:>.1)OI
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sop!6jJ1P u ,?lsa anb 'sopnpoJd saje) ap syw a uOOs!p as Zi)A epe)
"SO)!WJ:psu eJI SOWI?SIIlq 1. Sa4)Jed ap eWJOJ ua oppnpOJIU! uey
as JOIO P lap e)[J:}[Jad U9!SIWSUeJl el o U9!J)n pSUl?Jl el u ~an bolq
anb salua61? ul2lJode a nb SI?)!ln~dI?Jal SI2!6a II?JISa sel 'SO)!J9J!J
-ad U9P)e a p SO!l!S sns ap epueJod WI el JOd "Ol)npuo) asa a p
oan bo lq Jod Jl2nl)1? uapand '0)lu9J) JO IOP a p sopl?lsa soun511? ua
sa l!li) uos a nb 'eU!lal!xaW I?II. I?UJIII)OPII el "sa ll?sJop sa)!I?J SI? l
ap sOl16ue6 SOl ua SI? A! ldaJ!JOu seuoJnau UOJ eA!snpXa I?Jau ew ap
JaJaJed JI? 12lnJU!A as ')NS/ f Nd OlJn pUOJ OWOJ OppOUOJ u~!qwel
(8' LA.N) eU!)(OlopoJlal I? alualS ISaJ a[e lloA JOd OpeIOJlUO::l O!pos
ap OIJn puo) ap lep adsa od!l un -(0)!IS)4 ot}e p la Jod sepeJaq
-!I sl2u p nd sel e uapuOOsaJ an b) XZd saJoda)aJ 1. u9PI?WeUU!
a p saJopl2! paw Jod SOp eA!pe 'lVdi:ll OWO) )5e '(u9peweuu! ap
sopnpoJd 1. SaUOIOJd 'JOII?J OWO) SOAj)OU SOlnW)ISa S<lldlllI:JW
Jod eA!pe as anb} lJ\dlU IIIUPIVSdll) ap JOd.'iU 1<1 OWO) 'SOIJ
-OI SueJI saJoldaJaJ ap 11?!)uaIOd (! I I IW~J ~ I ,) P SOJq w<:Ilw ual-. npul
elJajIJad el ua sosa:loJd SO)!;Cl lIO) 50pt!ln ) U!A saue''.IOdw! aluaw
-11?i)UalOd SO)!U9! sopnpuo' SOl "1I~!J~J!J ;od IIII IJO$U" s U9!JJnp
-SUe)l el 1. U9!:xlaJpO u el e _l ua,a}aJ 01 u_ e)lldyIJ!s U9!SIWSU!!Jl
el e epeAOUaJ U9 pU<ll e opu elsaJd VIsa as 'OJ!U9D lOIOP la eJl'd
sO::l!s;6Ieue sOJewJ VJ saJOfaw J!JqnJsap Jod oZJanJsa un u3
'0)!U9D O)!WdOJ
nau 1. O!JOleWeuu l JOIOP ap sopelsa ua SalUej.lodwl Jas u.:>aJed
So!qwe) salel ( I IIJ~u ... ' U9iJZ!I!QISU<lS) leSJOp else 1<1 U<I ScmdVUls
sa uOpeJall!! 1. pep!l!qE'l[J xa Jol.ew eun e ueAall anb SOlnW]lsa lIO)
leu!dsa e ln p;:lUl el eapJeqluoq alq el!)(<lJadll-l IlIuosuas IwoJnau t l
"(e ' ! J;'j!J ~d U9pezillQlsuas) salclJos U<lS S ~ S O!flJau sa uo peu!wJal sel
a p JOl.cw pe plllqEl pxa Eun (! ual.nqjJ}UO) I?jJ.JJIJ<Jd 1'1 UJ sJlejJos
-UdS sesOjfIJ<lU S<lI~U!WJi)1 sel ;;P s,)Jo1dJ);;JJ SOl 'OJ!U9JJ JOloP ap
I?pudSaJd ua anb <lqI?S iJS ~J04V 's_proldo 501 e e!JOlJejsJles "l!WJO)
ua .. p uods.J ou '05Jeqwa U!S '(s.saw e seuew dS eJnp an b) (})Iu~m
JOloP 13 'salq(>Jalol OJ.d SO",IQ'IJIU6IS SOSJaApe SOD<lJa UO) 'sap
-!o !d o SOI I(>!,adsa u. 'aluaw lli"nplII lalq !uodslP UI?JlUiJn;lu. _s ;)n b
so:)!s?61I!ue 501 a p 050 1_ .lUl!lpaW u alq aSJ l!IOJ1UO:l apimd Il!Jau<l6
01 JOO (SI?!P I? seJ04 I?Jnp .mb) OS U<l IUI svw opn6e JOIOP la OSflpUI

CUADRO 31 3 Grados de tolerancia que pueden
M
presentarse con respecto a algunos de 105 efectos
de 105 opioides . ratorias.
Atto Moderildo Mlnlmo o ninguno
Analgesia Bradiurdia Miosis
Eulorla, d i~foria Estrefl imiento
Confus i n mental Co nvul siones
Sedacin
Dep res l6n
respirato ria
Antldiu resis
Nusea y v6mito
Su pres ion de la tos
excitacin ms que sedacin cuando se inyeC(ln opioides. Esos
efeclos paradj icos son al menos parcialmente dependientes de
las dosis.
d. Depresin respiratoria Todos los analgsicos de opioj-
des pueden producir depresin respiratoria significa tiva por
inhibicin del mecan ismo respiratorio del tallo cerebral. Tal
vez aum ente la Pe o 2 alveolar, pero el ndice ms confiabl e de
esta depresin es una menor respueSla a la exposicin a dixi-
do de carbono. La depresin respiratoria tiene relacin con la
dosis e in fl uencia significativa del grado de im pulso sensorial
que ocurre en ese momento. Por ej emplo, es posible contra
rrestar en fo rma parcial la depresin respiralOria inducida por
opioides mediante estim ulacin de varias fu entes. Cuando se
alivian lo s estimulos fue rtemente dolorosos que han evitndo
el efecto depresor de una gran dosis de opioides, la depresin
respiratoria puede hacerse notoria de manera sbita. Un de-
cremento peque o a moderado en la fu ncin res pim toria, se-
gn se determin a por la elevacin de Pacor puede ser bien
tolerado en el paciente sin alteracin respiratoria previa. Sin
emba rgo, en ind ividuos con aumento de la presi n intra-
crnneal, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crni ca o
cor pulmonar, ese decrem ento en la funcin respiratori a tal
vez no sea tolerado. La depresin respiratoria inducida por
opioides es uno de los relOS clinicos ms dif[ciles en el trata-
miento del dolor in tenso. Hay in vestigacin en proceso para
comprende r y perfeccionar agentes analgsicos y coadyuvn -
tes que eviten ese efecto. La investigacin para contra rrestar
ese problema se centra en la farmacologa de los receptores y
las va s de seilalizaci n de serotonina en los centros de co ntro l
respiratorio del tallo cerebral .
e. Supresin de la tos La supresin del reflejo tusigeno es una
accin bien con oci d~ de los opioides. La codena en particular se
ha usado con ventaja en personas que sufren de tos patolgica
y en pacientes en quienes es necesario mantener la ventilacin a
travs de una cnula endotraqueal. Sin embargo, lA supresin de
CA PITULO 31 Analgsicos opioides "i' antagonistas 539
I~ tos con los opioid e~ puede permitir la acumulaci n tie secre-
ciones y as llevar a la obstmccin y aleectasia de las vas re-spt -
f. Miosis Se observa .::onstricci n de las pupi las con casi todos
los agonistas de opioides. La miosis es una accin fa rmllculgicll
anle la que aparece poca o ninguna tolernncla (cuad ro 3 1-3); a!;i.
es til para d diagnstico de sobredosis dI:: opioides. Incluso en
dictos con tolerancia intensa se observa m iosis. Esta accin que
puede bloquearse por antagonistas de opioides, es mediada por
vas parasimpticas, que a su vez pueden ser bloqueadas por la
alropina.
g. Rigidez troncal Se ha observado una intensificacin del
tono en los msculos grandes del tronco con varios opioides.
Al princi pio se creia que la rigidez tronca l involucraba a la ac-
cin de esos frma cos en la mdula espinal, pero existen pruebas
de que es resultado de la accin en niveles suprarraqudeos. La
rigidez troncal disminuye la distensibilidad del lra.x y as in
terfiere con la ventil acin. El efeclo es ms aparent e cuando se
administran dosis altas de opioides altamen te IiposoJubles (p. ej .,
fentanilo, sufenran ilo, alfen tanilo, remifentanilol en fo rma rpi-
da por v/a intravenosa. Dicha rigidez puede co ntrarrestarse por
administracin de un antagoni stll de opioides que, por supu es-
to, tambin antagoniza la accin analgsica. La prevencin de la
rigidez troncal mien tras se conserva la anestesia requiere el uso
concomitante de agentes bloqueadores neuromusculares.
h. Nusea y vmito Los analgsicus opioides pueden activar
la zona de desencadenamiento de quimiorreceptores del tallo
cerebral y producir nusea y vmito. Tambin puede haber un
componente vestibular en ese efecto, porque la ambulacin pa-
rece aumentar la incidencia de nusea y vmito.
i. Temperatura La regulacin homeosttica de la temperatura
corporal es mediada en parte por la accin de pptidos opioides
endgenos en el cerebro, lo que se ha respaldado por experi-
mentos que demuestran que In adm inislfacin de agnn isti.ts de
receptoreS )J de opioides, como la moi'firu'l, al hipOll\ltH1l0 unle-
rior produce hipertermia, en tanto la administracin de agonIs-
tas K induce hipotermia.
]. Efectos perifricos
a. Aparato cardiovascular La mayor parte de los opioides no
tiene efectos directos significativos sobre el corazn y, a diferen-
cia de la bradicardia, ningn efecto importante sobre el rilmo
cardiaco. La meperidin es una excepcin a esa generalizacin,
porque su accin anlimuscarinlca puede cnusar taquicardia. La
presin arterial suele mAntenerse bicn en sujetos que reciben
opioides, a menos que exista ~brecarga de! si5tema c;rdio,"""ascu-
lar, en cuyo caso tal vez se presente hipotensin. Est( efer;to hi-
poten so r probablemente se debe a la dilat llcin arterial r nnosa
perifri cll que se ha atribuido a varios fa ctores que incluyen
depresin central de los lllel.:anismos de estabUlzaci{m vasomotorJ.
y secrecin de hislamina. No se obsen 'a eiecto con.~iste nt e sobrt:
el gasto co.rdiacu y d electrocaruiograma no se altera de mnn cra
signifi cativa. No oilstante, debe tenerse precaucin en pAcl cnl cs
con disminucin del volumen sanguneo, porque los mecani,,-
m o.~ antes sealados hacen a estos pacientes .~I1~ept ibles a la
hipotensIn. Los analgsicos opioides afecrrt n la ci rculacin CI:-
rebral en fo rma minima, excepto cuando ltl r eo , aumenta 1:0 111 0
consecuencia de depresin respiratoria. El nmenw de la Pco 2
lleva a la or,.sodilatacin cenTral \'inClllnda cun un de, r~mento C- !l
 540 SRCCrN V F:irmacos que actan en el sistema nervioso central
In rc~islcncia vascular cerebral, un aumento en el flujo sangu-
n('o cerebral y ('Il III presin inlracrancal.
b. Tubo digestivo Durante mucho tiempo se ha observado que
el estreimiento es un electo de los opioides, que no disminuye
con d uso continuo; es decir, no ocurre tolerancia al estreimien-
to inducido por opioides (cuadro 31 .3). Los receptores de opioi-
, de5 50:: o::m;uentran en altas concentraciones en el tubo digestivo y
los efectos de estn:i1imiento son mediados por su accin sobre el
! sistema nervioso intestinal (cap. 6) as como el SNC. En el est-
mago. la movilidad (contraccin y relajacin rtmicas) puede dis-
minuir, pero el tono (contraccin persistente) tal vez aumente,
en particnlar el1la porcin central; la secrecin gstrica de cido
clorhdrico disminuye. [ltono en reposo del in le6lino delgado
allmentil, con espasmos peridicos, pcro la amplitud de las con-
tracciones no propulsivas est disminuida de manera notoria. En
el colon las ondas peristlticas propulsivas disminuyen y el tono
aumenta, lo qur retrasa rl paso drl bolo fecal y permite una ma-
yor absorcin de agua, que lleva al estreimiento. Las acciones
sobre el colon son la base del uso de opioides en el tratamiento de
la diarrea, y el estreimiento es un problema importante del uso
de opioides para el control del dolor intenso del cncer.
c. V/as biliares Los opioides producen contraccin delmuscu]o
liso biliar, lo que puede causar clico biliar. El esfnter de Oddi
tal vez se contraiga, produciendo as reflujo de secreciones bilia-
res y pancreticas y aumento de la concentracin de amilasa y
lipasa plasmticas.
d. RenaJ La funcin de los riones es deprimida por los opioi-
des. Se cree que en los seres humanos esto se debe principalmen-
te a un menor riego sanguneo renal. Adems, se ha observado
que los receptores)..l de opioides tienen efectos antidiurticos en
los seres humanos. Los mecanismos pueden involucrar tanto si-
tios del SNC como perifricos. Los opioides tambin aumentan
la resorcin tubular renal de sodio. Es controvertida la partici-
pacin de los cambios inducidos por opioides en la secrecin
de la hormona antidiurtica (AD H). El tono ureteral y vesical
aumenta con dosis teraputicas de analgsicos opioides. El au-
mento del tono del esfnter puede precipitar retencin urinaria,
en especial en pacientes posoperatorios. En ocasiones, el clico
ureteral causado por un clculo renal empeora por aumento del
tono ureteral inducido por opioides.
e. tero Los analgsicos opioides pueden prolongar el trabajo
de parto. No se ha deflnido el mecanismo de esa accin, pero la
actividad perifrica y central de los opioides puede disminuir el
tono uterino.
f. Neuroendocrinos Los analgsicos opioides estimulan la
secrecin de ADH, prolactina y somatotropina, pero pueden
_ FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANALGSICOS OPIOIDES -- - - - - - - - - -
Ellnllamimto exitoso del dolor es un reto que se inicia con in-
tentos cui(Jltlosos por valorar el origen y la magnitud del sntoma.
El grado del dolor experimentado por el paciente a menudo se
mide mediante UBa escala anloga visual numrica (V AS, visual
llnalog ~cle), con descripciones verbales que van desde ausencia
de dolor "o" hasta un dolor muy intenso "10". Se puede usar una
inhibir la de hormona luteinizante. E~os efeclos sugieren que
los pptidos opioidcs endgenos a travs de sus acciones sobre
el hipotlamo regulan tales sistemas (cuadro 3l - 1).
g. Prurito Las do~is teraputicas de los analgsicos opioides
producen rubor y aumento de temperatura cutnea, acompa-
ados a veces de sudacin y prurito: los efectos en el SNC y de
emisin perifrica de histamina pueden ser causa de esas re-
acciones. El prurito, y en ocasiones la urticaria, inducidos por
opioides, parecen ms frecuentes cuando stos se administran
por va parenteral. Adems, cuando se administran opioides
como la morfina al neuroeje por va raqudea o epidural, su utili-
dad puede verse limitada por un prurito intenso sobre los labios
yel tronco.
h. Diversos Los opioides regulan al sistema inmunitario por
sus efectos sobre la proliferacin de linfocitos, la produccin de
anticuerpos y la quimiotaxia. Adems, los leucocitos migran al
sitio de lesin hstica y emiten pptidos opioides que a su vez
ayudan a contrarrestar el dolor inflamatorio. Sin embargo, la ac-
ti"idad de los linfocitos citolticos naturales y la respuesta pro-
liferativa de los linfocitos ante los mitgenos suelen verse inhi-
bidas por los opioides. Si bien los mecanismos involucrados son
complejos, la actiVacin de los receptores de opioides centraleS
pudiese mediar un componente significativo de los cambios ob-
servados en la funcin inmunitaria perifrica. En general, esos
efectos son mediados por el sistema nervioso simptico en el
caso de la administracin aguda, y por el sistema hipotlamo-
hipfisis-suprarrenal en el caso de administracin prolongada
de opioides.
C. Efectos de los opioides con actividad agonista
y antagonista
La buprenorfina es un agonista de opioides que muestra eleva-
da afinidad de unin pero actividad intrnseca disminuida en
el receptor I-L SU velocidad baja de disociacin del receptor J1
tambin la ha hecho una alternativa atractiva de la metadona
para el tratamiento de la abstinencia de opioides. Acta como
un antagonista en receptores 3 y x:, motivo por el que se conoce
como "agonista-antagonista mixto". Aunque la buprenorfina se
usa como analgsico puede antagonizar la accin de agonistas
J1 ms potentes, como la morfina. La buprenorfina tambin se
une a ORLl, el receptor de orfanina. Se encuentra en estudio la
parti.;:ipadn de esta propiedad en la oposicin a la funcin del
receptor 11. La pentazocina y la nalbufina son otros ejemplos de
analgsicos opioides con propiedades mixtas agonistas y anta-
gonistas. Se han comunicado efectos psicomimticos, con aluci-
naciones, pesadillas y ansiedad, despus del uso de frmacos con
acciones mb:tas agonistas-antagonistas.
escala similar en nios y pacientes gue no pueden hablar, que
muestra cinco caras que van desde una sonriente sin dolor hasta
una llorosa (de dolor mximo) .
Para un paciente con dolor intenso, la administracin de un
analgsico opioide suele considerarse parte primaria del plan te-
raputico global. En el establecimiento de la va de administracin

(oral, parenteral, neuroaxil ), tambin deberian abordarse la
duracin de accin del frmaco, efecto mximo (aclividad in -
trnseca mxima), tiempo del tratamiento, potencial de efectos
adversos y experiencia previa del paciente con los o pi oides. Uno
de los principales errores que cometen los mcdic()s en este con-
texto es el no \ralorar en forilla adecuada el dolor de un paciente
y sopesar su intensidad con un grado apropiado de tratamiento.
La misma importancia tiene el principio que despus de la apli-
cacin del plan te raputico debe revalorarse su eficacia y modi-
fica rlo, en relacin a la eAcacia o fracaso de la respuesta.
El uso de frmacos opioides en ci rcunstancias ag udas puede
ser contrastado con su uso en el tratamiento del dolor crni-
co, donde deben considerarse diversos factores. que incluyen el
desar rollo de tolerancia y dependencia fisica de los analgsicos
opioides.
Uso clnico de los analgsicos opioides
A. Analg esia
El dolor intenso conslanle suele aliviarse con analgsicos opioi-
des de actividad intrnseca elevada (cuadro 31-2) , en tanto el
dolor agudo intermitente no parece controlarse en forma tan
eficaz.
El dolor relacionado con el cncer y otras ~n fermedades ter-
minales debe tratarse de manera in tensiva, y a menudo es ne-
cesario un abordaje multidisciplinario para constituir una te ra-
putica eficaz. Tales trastornos pueden requerir uso continuo de
analgsicos opioides pot entes y se relaciona con algn grado
de tolerancia o dependencia. Sin embargo, esto /la deb~ usarse
como u na barrera para proveer a los pacientes la mejor atencin
y calidad de vida posible. La investigacin en el funcionamiento
de los hospicios ha demostrado que la administracin de me-
dicamentos opioides a intervalos fijos (p. ej., una dosis regular
en una hora determi nada) es ms eficaz para alcanzar alivio del
dolor que la administracin a demanda. Se dispone hoy de nue-
vas fo rmas de dosificacin de opioides que permiten una libera -
cin ms lenta del frmaco, por ejemplo, formas de libt:racill
prolongada de morfina y oxicodona. Su ventaja supuesta es un
grado ms prolongad o y esmble de analgesia.
Si los trastornos de la funcin gastroi ntestinal impiden el uso
de morfi na de liberacin prolongada por va o ral. se puede usar
el sistema transdrmico de fentanilo (parche) por periodos lar-
gos. Es ms, se puede usar fenta nilo bucal por va transmucosa
para crisis breves de dolor in terc urrente (vase Vas alternas de
administracin). La administracin de opioides potentes por
insuflaci n nasal h a mostrado eficacia y hOF se d ispone de pre-
parados nasales en algunos pases. En Estados Un idos, la apro-
bacin de tales formas es cada vez mayor. Ademls, los flrmacos
estimul antes, como las anfetaminas, han mOSlrado aumentar
la actividad analgsica de los opioides y, por tanto, pueden ser
coadyuvantes muy tiles en el paciente con dolor crnico.
Los analgsicos opioides a menudo se administran du rante el
trabajo de parto en obstetricia. Puesto que los op oides atravie-
san la barrera placentaria y llegan al feto, debe tenerse cuidado
de dismi nuir al mnimo la depresin neonatal. Si se presenta,
la inyeccin inmediata del antagonista, naloxona, la revierte,
Los frmacos de tipo fenilpiperidin a (p. ej ., meperidina) pare-
cen producir menor depresin. en particular respi ratoria, que la
morfina, en el recin nacido, 10 que pudiese justifica r su uso en
la prctica obsttrica.
CA PfTULO 31 Allalgl;ic)~ opioides}' antagonistas 54 1
El dolo r agudo i nl~nso del clico n:nal o biliar ti menudo re
quie re un agonista de opioidcs poLente para,>;u alivio adecu"do.
Sill embargo. el aumento del to no del m sculo liso ind UCIdo
por el f rmllco puede causar un melito paradjico dd dolor,
secunda rio a inten.slfi.:ad6n del espa ~mo . Por lo general. un
uu mento en la dosis del opiO id ~ tiene e)(I(O en la I'flwisill de
llllolgesia adecuada.
B. Edema pulmonar agudo
El alivio producido por la morfin a intravenosn en lo disnea del
edcma pulmonar vinculado con insuficiencia cardiAca ventri-
cular izquierda es notAble. I.o.~ mecan ismos propuestos i!1c1u -
yen d isminucin de la ansiedad (percepcilI de d isnea). y d~ J;
precarga ca rdiaca (disminun dd tono wnoso) y In posca rga
(disminucin de In rc,~ i st enda perifrica), Sin embargo , cuando
la depresin res piratoria es u n problema. tal V~l se prefiera la
furosemida para el tratamiento de.! edema pulm onar. Por Qtro
lado, la morfina puede 5er en ~s pecial ll ll cunnc!n se trala la is-
quem ia miocrdic.1 dolorosa con edema l'JUlmonar.
I
C. Tos
I
Se puede obtener su presin de la tos a dosis menores que las
necesarias para la analgesia. SI n cmhargo. en all os recientes el
uso de analgt:sicos opioides para aliviar In l OS ha d isminuido ~ n
gran parte porque se han perfeccionado varios compu(,HtuH ~in
ttkos eficaces que no son anal;t:sicos o adictivo . 1!sos agentes
se discuten ms adelante.
D. Diarrea
La diarrea de casi cualquier causa .~e puede controlar con analg-
sicos opioides, pero si sta tiene vnculo con una infeccin. dicho
uso no debe soslayar al tratamiento antibitico apropiado. Se LJ,.\a-
ron en la antigedad preparados de opio crudo (p. ej., Illlregrico)
para controlar la dia rrea. pero aho ra se utilizan suhrogudos slnt-
ticos con efectos gaslrointeslinales ms selectivos y menor accin
sobre el SNC o ninguna, como el d ifenoxilato o loperam ida. Se
dispone de varios prcparddos especficamente pam ese propsito
(cap. 62).
E. Escalofro
Aunque los lIgo ni ~t(\ s ele op ioides lienen alguna p ropensi n n
d itiminuir los escalofros, ~e informa que la meperidina tiene
Ins propiedades mas pronunciadas contra el sntOJllll. Aparen-
temente bloqllea eNa manifestacin por su accj n sohre subtIpos
de adreno rreceptores ((2'
F, Aplicaciones en la anestesia
Los opioides se usan con fr eCllencia como frmacos de pr~Il1 C
dieacin antes de 111 anestesia }' la cruga por sus propicdades
sedantes, ansiol/ticns }' analgsicas. Tambin $0: ildn~ inlSTmn en el
transoperalOrio como coadyuvantes do: otros ;\gcntes aneslNicns.
}' a do sis alta (p. ej., 0.02 a 0.075 mglkg de fentanilo) como com-
ponentes primarios de u n esquema anestsico (cap. 25). Tales
frmacos se ut]l'an ms a menudo en la ciruga cardiovascul'\f
r otros tipos de operacioL\es de alto riesgo, do nde su propsito
primario es d isminuir al mnimo la depresin card lovascular.
En tales circunstancias debe proveerse asistencia respirato ria
mecnica.
 542 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Debido a su accin directa sobre neuronas superficiales del
asta dorsal de la mdula espi nal, los opioides tambin son ti
les como analgsicos regiolllJes por su administracin al espa -
cio cpidural o subaracnoideo de la columna vertebral. Varios
estudios han demostrado que se puede lograr una analgesia
duradera (;0(1 efectm. adverso:. minimos por la admin istracin
epidural de 3 a 5 mg de morfina, seguidos por la inyeccin lenla
-f a lr;vs de: Ull catCtcr colocado en el espacio cpidural. Al inicio
!o( ceda que la apl icadn epidural de opioides pod a produ-
cir en forma selectiva anestesia sin alteracin de las fu nciones
mororn, alltonmica o sensorial ditcrcntc al dolor. No ohstnn-
te, puede ocurrir depresin respiratoria despus de inyec lnr el
fom.;o en el espar;;;io cpidural y quiz requiera revers!6n con
na1oxuna. Lu~ (!f(!dos como d prurito, n usea yymito son co-
munes despus de la admini~tracin epiduraJ )' subllrllcnoiden
.;k opioides y tambin pueden revertirse co n naloxona, de ser
1\(.;(s..-r10, .en la actualid ad se prefi ere la via epidural a la sub-
lIri1cnoldcA, porque los efe..:tos adversos son menos frecuentes
y los resultados de estudios slidos han mostrado disminucin
signitlelltiva de la mortalidad y morhilldad perioperatorius con
el uso de la analgesia epidllra l torcica_ El uso de do.qis hajas de
\1\estesicos locales cn combinacin con fentanil o in rectados
" \rlvs de un catter torcico epidural se ha convertido en
un mtodo aceptado de con lrol del dolor en pacientes que se
recuperan d(! operaciones mayores torcicas r abdominales al
taso En casos poco comunes los especialistas en el tratamiento
crnicu del dolor pueden elegi r el implante qu irrgico de una
bomba de inyeccin programable conectada a un catter ra-
qudeo para adminislnlcin conti nua de opioides u otros com-
puestos analgsicos en solucin.
G. Vas alternas de administracin
Se usan supositorios rechlles de morfina e hidromorfona cuando
las vas parenteral u oral no son deseables. El parche t ransdrm i-
co provee concentraciones sanguneas estables r mejor control
del dolor, en tanto evila la necesidad de inyecciones parenterales
repetidas. El fentanilo es el opioide utilizado con mayor xito
para aplicacin transdrmica y est indicado en el tra tamiento
del dolor incoercible persistente. A causa de la depresin respi-
ra toria inducida por fe ntanilo, la FDA reco mienda que se reser-
ve el parche transdrmico de fentanilo (25 ).l.g/h) para pacientes
co n necesidad oral de morfina estable de al menos 60 mg/dia
d urante una semana o ms. Debe ejercerse precaucin extrema
en cualquier paciente que inicie el tratamiento o se someta a un
incremento de la dosis, porque los efectos mximos tal vez no se
logren hasta 24 a 48 h despus de la aplicacin del parche_ La va
intranasaJ evita inyecciones parenterales repetidas del frmaco
y el metabolismo del primer paso de los administrados por \';a
oral. El butorfanol es el nico opioide actualmente disponible
en E"tlldtls Unidos en presen tacin dI:' administ racin nasal.
ptro se encuentran en estudio algunos ms. Otra alternativa de
la IId ministmcin parenteral es In hucal transmucosa, donde se
usa un trocisco de citralo de Cenl:milo O un caramelo montado
en u n palito. Otro tipo del cont rol del dolor llamado analgesin
controlutlu por el pucielll.e (peA, patientcorltrolled analgesia)
.~e ufla ahora amplian1t~nk para trata r ti dolor intercurrente. Con
la peA el paciente controla un d ispositivo de administradn
purcJltend t'n solucin (por lo general intravenosa) por compre-
~ion de un botn para administrar la dosis preprogramada del
analgsico opioide deseado.
Las informaciones de un mejor control del dolor con uso de
menos opioide se respaldan en estudios clnicos bien diseados
que hacen mu~' til el abordaje para el control del dolor pos
operatorio. Sin embargo, el personal de alencin de la salud debe
conocer bien el uso de la peA para evita r sobredosis secundarias
al uso errneo o la programacin impropia . Hay un riesgo de-
mostrado de depresin respiratoria e hipoxia vinculadas con
la peA que requieren vigilancia cuidadosa de los signos vitales
fel grado de sedacin as, como la provisin de oxigeno com -
plementario.
Toxicidad y efectos indeseados
Los efectos txicos directos de los analgsicos opioides que son
extensin de sus acciones farmacolgicas agudas incluyen de-
presin res pi ratoria, nusea, vmito r estreimiento (cuadro
31-4). Adems. deben considera rse tolerancia ~' dependencia, el
diagnstico y tra tamiento de las sobredosis r las contrai nd ica-
ciones.
A. Tolerancia y dependencia
La dependencia farmaco16gica de un tipo de opioide es marca -
da po r un sndrome de abstinencia o privacin relativamente
espe<:fico. As corno hay dife rencias farmacolgicas entre los di-
versos opioides, tambin las hay en la de pende ncia psicolgica
y la intensidad de los efectos de la abstinencia. Por ejemplo, la
eliminacin de la depe ndencia de un agonista potente se vincula
con signos ms intensos y sintomas de abstinencia que la corres-
pond ienle de un agonista leve a moderado. La administracin
de un antagonista de opioides a una persona dependiente de los
mismos se sigue por sntomas breves pero intensos de abstinen-
cia (vase privacin precipitada por antagonistas, ms adelante).
El potencial de dependencia fls ica y psicolgica de los opioides
agonistas-antagonistas parciales parece ser menor que el de fr -
macos agonistas potentes_
J_ Tolerancia. Aunque la aparicin de tolerancia se inicia con
la primera dosis de un opioide. en general no se hace manifies-
ta en clnica hasta despus de dos a tres semanas de exposicin
frecuente a dosis teraputicas ordinarias. No obstan te, el uso
CUADRO 31 -4 Efectos adversos de los analgsicos
opioide s
Inquietud conductu/ll, temblores, hiper(lClividad (en reacciones
disfriC<ls)
Depresin respiratoria
Nusea)' vmito
Aumento de la presin Intracraneal
Hipotensin postural acentuada por la hipovolemia
Est rel\im iento
Reteocin urin(lria
Prurito alrededor de la nariz. urticaria (ms frecuen te con la
(Idministracin parenteral )' raqudea)

de cuidados perioperatorios y crticos de analgsicos opioides
ultrapotentes, como el remifentanilo, ha mostrado inducir to-
lerancia de opioides en horas. La tolerancia aparc<e ms fci l-
mente cuando se administran dosis grandes a intervalos breves
,. disminuye al m(nimo por el uso de canlidades pequeilas del
(armaco con intervalos ms prolongados entre dosis.
De acuerdo con el co mpuesto y el efecto medido, el grado de
tolerancia puede ser tan grande como de 35 veces. Puede ocu-
rrir tolerancia notoria a los efectos analgsicos, sedantes y de-
depresin respiratoria. Es posible producir un paro respiratorio
en una persona intolerante con una dosis de60 mg de morfi na, en
tanto en los adictos con tolerancia mxima de opioides hasta
1 000 mg de morfina administrada dumnte un periodo de 2 a 3
h tal vez no produzca depresin respiratoria significativa. Tam-
bin ocurre tolerancia a los defecto~ antidiurticos, emticos e
hipotensores, pero no a los de miosis, convulsiones y estrei
miento (cuadro 31 3).
La tolerancia de los efectos sedantes y respiratorios de los
opioides se disipa en unos cuantos das despus de discominuar
los f rmacos, pero la de los efectos emticos puede persistir du-
rante varios meses. Las tasas a las que ocurre y desaparece too
lerancia, as como el grado de sta tambll] pueden diferir de
manera considerable en tre los diferentes analgsicos opioides y
entre los individuos co n uso del mismO. Por ejemplo, aparece
tolerancia de la metadona ms lentamente y en menor grado que
de la momna.
Tambin ocurre tolerancia de analgsicos con efectos en re-
ceptores mixtos, pero en menor grado que con los agonistas.
Efectos tales como alucinaciones, sedacin, hi potermia y de-
presin respiratoria disminuyen despus de la admini stracin
repetida de frmacos de receptores mixtos. Sin embargo, la to-
lerancia a esos agentes en general no incl uye la de tipo cruzado
a los agonistas de opioides. Tambin es importante sealar que
/lO ocurre tolerancia a las acciones de los agentes antagonistas
mixtos o aquellos antago nistas puros.
La tolerancia cruzada es una caracterstica en ext remo im -
portante de los opioides, esto es, pacientes que toleran mortl-
na a menudo muestran disminucin de su respuesta analgsica
ante otros opioides agonistas. Esto es en particula r vlido para
aquellos agentes con actividad agonista principalmente de adre-
norreceptores ~. La morfina}' sus congneres presentan tole-
rancia cruzada no slo con respecto a sus acciones analgsicas,
sino tambin a sus efectos de euforia, sedantes ' respiratorios.
Sin embargo, la tolerancia cruzada entre agonistas de receptores
~ a menudo es pardal o incompleta. Es,1 observacin clnica ha
llevado al concepto de "rotacin de o pioid es~, que se ha usado
en el tratamiento del dolor del cncer durante muchos aos. Un
paciente que experimenta eficacia decreciente de un esquema
analgsico con opioides se "rota" a un analgsico opioide di
fe rente (p. ej., de morfina a hidromorfona; de hidromorfona a
mctadona) y por lo general experimenta analgesia mucho mejor
ante una dosis global equivalente disminuida. Otro abordaje es
reacoplar la funcin de los receptores de opioides mediante el
uso de agentes coadyuvantes no opioides. Los antagonistas del re-
cepto r NMDA (p. ej., cetam ina) son promisorios para prevenir
o revertir la tolerancia inducida por opioides en animales y seres
humanos. El uso de la cetam ina es cada vez mayor porque en
estudios bien controlados se ha mostrado su eficacia cln ica para
disminuir el dolor posoperatorio y las necesidades de opioidcs
en pacientes con tolerancia a los mismos. Los agentes que au-
mentan de manera independiente el reciclado de receptores ~
CA.pfTU t O 31 Analgsicos opioides y antag()nl~las 543
tambin son promisorios para mejorar la analgesia en el padcll-
te con tolerancia de opioides.
El nuevo uso de an tagonistas del rccl'ptor Ocon ugonistils del
receptor ~ tambin est surgiendo como e~ l rategia para evitar
la aparicin de tolerancia. Esa ideu se perfeccion de ocuerdo
con la observacin de que los ratones que carecen de receptores
ti de opioides nu des,rrollan tolerancia ,1 l;l morfin a,
2. Dependencia f{sica. La aparicin ue depellllenci nsica es
una acompaante invariable de la tolerancia a la admi n l~[r ac !n
repetida de un opioide de tipo p . El no co nt inuar admin istran-
do el frmaco produce un sindrome de abstinencia o privacin
caracteriSlico, que refleja un reoote exagerado de los e fecto~ fa ro
macolgicos agudos de! opioide.
Los sigrms y sn tomas de lIbstinencia incluyen r inOrr"l~a. hos
telOs, escalofros, piel de gallina (piloereccin). hipervelltila
cin, hipertermia, midriasis, dolores musculares, vnmllO, dla
rrea, ansiedad }' hostilidad. El nlmero e intensidad de los signos
y snto mas dependen en gran parte del grado de dependencia
f sica que se desarroBa. La adm inistracin de un opioidc en est'
momento suprime los signos}' sntomas de abstinen-:ia casi dc
inmediato.
El tiempo de inicio, intensidad y du racin del sndrome de
abstinencia dependen del frmaco antes usado y pueden relucio
narse con su vid;\ med ia biolgica. Con la morfina o herona los
signos de abstinencia suelen iniciarse en hu 6 a 10 h que siguen a
la ltima dosis. Se ubservan efectos mximos a las 36a 48 h. des-
pus de lo cual casi todos los signos y sntomas desnporecen en
forma gradual. Para los cinco das, la mayor parte de- los e!e-ctos
ha desnparecido, pero nlgunos pueden persistir durante J1\eses.
En el caso de la meperidina, el sndrome de abstinencia cede en
gnm parle en 2,t h, en tanto con la metadoua se requieren \'";l .
rios das para alcanzar el mximo del sndrome de absti nencia
}' puede durar hasta dos se-manas. La dcsaparicin ms lenta de
los efectos de la metadona se vinculu COll Ull slndrorne de rbsti-
nencia inmediato menos intenso y esa es In bnse parn su mlllza-
cin en la desintoxicacin de adictos a la herona. Sin embargo,
a pesar de la prdida ue dependencia fis ica del opioide, el dese-o
compulsivo por ste puede persistir. A rl crn~s de la rnctadona, la
buprenorfina y la clonidina (una agoniSta de receptores noradre*
nrgicos o) tienen aprobacin de la FDA para el tratamiento
de desintoxicacin de analgsicus upiuiucs (cap. 32).
Un sindrome de abstinencia transitorio explosivQ, I, pciv~
cin precl pitllda por nntagonistas, puede i nducir~ e en un su
jeto con dependencia fisica de oplotdcs por la administrncin
de naloxo na u otro antagonista. En los J mili luego de la inyec"
cin dd antagonista aparecen signos y sntomas similares a lus
observados despus de la discontinuacin abrupta uel f{rrmaco.
con un mximo en 10 a 20 min y que ceden en gran parte en la
hora siguiente. Incluso en el caso de i:l metadona, cuya priva-
cin produce un sndrome de obstinencia relativamente leve, el
sndrome de absti nencia precipitado por antagonistas puede ser
muy grave.
En el caso de agentes con efectos mxto.~, lo,> sntomas }' sig-
nos de- abstinencia pueden induci rse dcspu.~ de la administracin
repetida, se-guida por discontinuacin abrupta de pcntnzodna,
dclazocina o nalorfina, pe-ro el sndrome parece algo diferente
dd producido por morfina y otros agonistas. Se han observado
ansiedad, prdida dc apelito >' peso corporal, taquicardiA , es-
calofros , aumento de la temperaturII (orpoflll y cl tc()ll nhdo-
minales.
 j44 SECCIN V Frmacos que act an en d sistema no::rvioso .;;entral
3. Dependencia psicolgica. La euforia, la indiferencia ante
los estmulos y la sedacin, por 10 general causados por los anal-
gsicos opioides. en especial cuando se inyectan por va intrave-
nosa, tienden a Inomover su uso compulsivo. Adems, el adicto
exptTilllt:nta efectos abdoJllillaJes tille se ha n comparado con un
Qrsa~Jllo II1ten&O. Esos faclort!s COn;lil ll}'cn los mOlivos prima-
no) para el riesgo de abulto de npillid~ y son refonado~ en for-
ma intensa por la a})aricin U ~ depend encia fjs ica. El trnstorno
se ha \'lculado con la uisregu]acin de regiones ccrcbm lcs qlle
I nH'(H"n la rewlllpellsa }' d estrs (cap. 32).
Es obvio que el r1esgo de causar depem.lencia es una considem-
cin Importante para el uso teraputico de estos f rmacos. A pesa r
de ('se ritJgo, bajo ningu/w cilnll/$tfl/lcin It:ve evitarse el alivio ade-
C/.I.(/d(l dc/ dolor slo pof(llle I/n opioide late potencial de allUso
(} PM1J1( los cotltroltj /egijhtivo$ compliCln el promill de prescrip-
du d( IUI/'.-ticos. Es mi~, ti mdico puede observar cienos prin-
dpios pllra d isminuir al mnimo los problemas pur tolerancia y
dependencia cuando se us\n analgsicos opioides:
Estahleci mien to de metas teraputicas antes de iniciM el tra-
tamiento con opioides. Esto tiende a limitar el potencial de
dependencia fsica. Debe incluirse al paciente o su fam ilia en
este proceso.
Una vez que se establece una dosis eficaz d ebe limitarse a
kt misma. Esta meta se facilita por el uso de un co ntrato de
tratamiento por escrito que prohbe en forma especifica el
volver a surtir las recetas y el contacto con mltiples mdicos
para la prescripcin.
En luga r de analgesicos opioides, en especial en el tratamien-
to crnico, considerese el uso de otros tipos de analgsicos o
compuestos que muestren menor intensidad de los sntomas
de privacin al d iscont inuarlos.
Valoracin frecuente de la continuacin del tratamiento con
analgsicos y la necesidad de opioides del paciente.
B. Diagnstico y tratamiento de las sobredosis
de opioides
La inyeccin intravenosa de naloxona revierte de manera no t o~
ria el coma por sobredosis de opioides, pero no el causado por
otros depresores del SNC. El uso de los antago nistas no debe,
por supuesto, retrasar la institucin de esas medidas teraputi-
cas, en especial el apoyo respirato rio.
Vase tambin la Seccin Antagon istas de opioides, ms ade-
lante y el captulo 58.
C. Contraindicaciones y precauciones teraputicas
1. Uso de agonistas puros con agonistas parcltdes dbi-
les. Cuando se administra un agcms!a parci.ll dbil, como la
pt'lltawcinrt, a un paciente que tambin recibe una ago/li~ [ a como
pleto (p. ej ., morfina), hily riesgu de disminucin de la analgesia
o induso induccin de un estado de abstinencia; debe evi tarse l
combinacin de agunistas completos y parciales de opio ides.
2. Uso en pacientes con lesiones de la cabeza. La reten
cin de dixido de carbnllo causada pur la depresIn respira
Loria produce vasodilatacin cercbral. En pacientes ClJIl presi n
intraeraneal alta esto put:dt' origi nar rt lt eradones letales de la
funcin cerebw l.
J . Uso durante el embarazo. En pacientes ge~!ilntes con uso
crnico de opioides, el feto puede presentar dept'nd t'llcia fsica
den tro del tero y manifestar sntomas de abstinencia en el pe
riada posparlO temprano. Una dosis diaria tan pequea como
de 6 mg de herona (o equivalente) tomada por la madre puede
causar un sndrome de abstinencia leve en el lactante y una dosis
del doble causa signos y sn tomas graves, que incluyen irritabi
lidad, llanto agudo, dia rrea o incluso convulsiones. Para el reco
nocimiento del problema es til el interrogatorio y exploracin
fsica cuidadosos. Cua ndo se juzgan los sntomas de abstinen
cln como relativamente leves, el tratamit'nto pretende controlar
esos sin tomas con el uso de f rmacos como el diazepam; ante
una abstinencia ms im portante se utiliza tintura de opio alcan
forado (parcgrico; 0.4 mg de morfina/mI) a dosis oral de 0. 12 a
0.24 m1!kg. Tambin se han utilizado dosis orales de metadona
(0. 1 a 0.5 mglkg).
4. Uso en pacientes con alteracin de la funcin pulmo-
nar. En en fermos con una reserva respi ratoria limtrofe, las
propiedades depresoras de los analgsicos opioides pueden lle-
var a insufic iencia respiratoria agu da.
5. Uso en pacientes con alteracin de la funcin heptica
o renal. Puesto que la morfina y sus congeneres se degradan
principalmente en el hgado, puede cuestionarse su uso en pa
cientes con coma preheptico. La vida media es prolongada en
pacientes con alteracin de la funcin renal y tanto la morfi na
corno su metabolito glucurnido activo pueden acumularse; la
dosis a menudo se disminuye en tales pacientes.
6. Uso en pacientes con enfermedad endocrino. Los en
fermos con insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison)
y aquellos con hipotiroidismo (mixedema) pueden tener res
puestas prolongadas o exageradas a los opioides.
Interacciones farmacolgicas
Como los pacientes gravemente enfermos u hospitalizados pue-
den requeri r un gran nmero de frmacos, siempre existe la
posibilidad de interacciones farmacolgicas cuando se adminis-
tran analgsicos opioides. En el cuadro 31-5 se enlistan algunas
de esas interacciones fa rmacolgicas y los motivos para no como
binar los fr macos men cionados con opio ides.
CUADRO 31 5 Interacciones de frmacos opioides
Grupo de firmacOJ Interacciones con opioides
Sedanteshipntlcos Aumento de la depresin del
~istemd nerviOSO central, en
particular de la depresin
respiratoria
Tranquilizntes antipsi<ticos Aumento de la sedacin. Efe<:tos
variables sobre la depresin
respiratoria. Acentuacin de [os
efectos cardiovascu[ares {acdones
antimuscarnicas y de bloqueo 0:)
lI'Ihibidores de la Contraindicacin reliltiva de
monoamlnooxldaS1J todos [os analgsicos opioides
por la elevada incidencia de coma
hlperpirtico; tambin se ha
comunicado hipertensIn

AGENTES ESPECFICOS
En la siguiente seccin se describen los analgsicos o pio ides ms
unporlantes y de uso ms am plio, junto con las caractersticas
?uliares de los agentes espedficos. En el cuadro 31-2 se pre-
senlan datos acerca de dosis casi equivalentes a 10 mg de mor-
na intramuscular, la eficacia paren lcral en comparaci n con la
oral, la d uracin de la analgesia y la actividad in trn seca (efica-
cia mxima).
AGONISTAS POTENTES
Fenantrenos
la moruna, hidromorfona y oximorfona son agonistas potentes
tiles en el tratamiento del dolor intenso. Estos agentes protot-
picos se han descrito con detalle antes.
La heroina (diamorfm3 , diacetilmorfina) es potente y de ac-
cin rpida, pero su uso est proh ibido en Estados Unidos y Ca-
nad. En aos redentes se ha observado agitacin considerable
por reavivar su uso. Sin embargo, los estudios doble ciego no
han respaldado la aseve racin de gU!;! la h~rona es ms eficaz
que la morfina para aliviar el dolor crnico intenso, al menos
cuando se administra por va intramuscular.
Fenilheptilamlnas
La metadona ha tenido una notoria revitalizacin como analg-
sico potente y til en clnica. Se puede administrar por vas oral,
intravenosa, subcutnea, naqudea y rectal. Es bien absorbida en
el tubo d igestivo y su biodisponibilidad rebasa por m ucho a la
de la morfina oral.
Meladona
La metadona no slo es un antagonista potente de receptores
11, sino una mezcla racm ica de ismeros D y L de metadona que
tambin puede bloquear los receptores NMDA y los transpor-
tadores de la recaptacin mo noaminrgica. Esas propiedades
de receptores no opioicles p uede ayudar a explicar su capacidad
CA PITUl-O 31 Anal gb;i;u~ upioidt$ y antagonistas 545
de alivio del dolor d ificil de tmta r (neuro ptico, por cncer), en
especial cuando fracas un intento previo con morfina.. A ese
respecto, cuando h a aparecido tolerancia de los ll nll lg~skos o
efectos secundarios intolerables con el uso de dosis crecienles de
morfi na o hldromorfona, la ~rntaci n dio! opioidesu a mdadona
ha b rindado analgesia superio r a la de lOa 20% ele una dosis
diaria equivalente de momna. En cambio con su uso en In Sll -
pr~ sin de sn tomas de abstinencia de opioides, la utilil'ad n
de metadOlla como analgsico por lo Ho:: neral requiere su admi-
nistracin a intervalos de no nu\s de 8 h . Sin embargo, dada la
farmacodntica altamente variable y la vida media prolongad(\
de la metadona (25 a 52 h) debe vigilarse en forma estrecha Sll
admi nistraci(n inicia l pllra evita r efectos secundarios potencial-
mente lesivos, en especial la depresin respiratorill . Puesto que
la metadona es degradada por las isoformus CYP3A 4 y CYP2B6
en el hgado, la inhibicin de su va metablica o la disfun cin
hep<ltica tambin se ha vinculado con efedos de sobredosis, qtle
incluyen depresin respirntori(\ 0, con menor frecu~ncia. ar ril-
mias cardiacas con base en un intervalo QT prolon gado.
L..1 metadona se usa ampliamen te para el tratamiento del ab u-
so de opioides. Apnrece tolemncia y dependencia fsica eu forma
ms lenta con la metadolla que co n morfina. Los signos y snlO-
mas de abstinencia que ocu rren despu .~ de la d iscontinuaLilI
abru pta de la metadona son ms leves, si bien ms prolongados,
que los que de 111 morfi na. Es:.Is propiedades hacen a la mdadona
un f rmaco til para la desintoxicacin y en el mantenimiento
de un adicto a la herona con recadas cfnicas.
Para la desi nloxicacin de un ad icto con d~ p~ nd~n c i a d~ h~
roina se administran dosis bajas de melado na (5 a 10 mg por
va oral) dos a tres veces al dia du rante dos a tres das. Al dis-
continuar la mctndona, el adicto experimenta un sln drome de
abstinencia leve pero tolerable.
Pa m el tra tamiento t1~ mantenimiento de reincidentes en el
uso de opioides se puede producir del ibcradamcnLe UIHI loleran-
cia de 50 a 100 mglda de mctadona oral; en ese estado el adicto
experimenta loleranda cruzada con la herona, que impide gran
part e de los cfec!()~ de r ~f(J rza lf1iento de la adiccin a la misma.
Un motivo de los progmnhls de n)antcnimicnfo ~s lJue d blo-
queo del reforzamienro obten ido por abuso de opioides il lciros
inhibe el impulso por obtenerlos, lo que disminuye a~i la aCli-
vidad criminal y hace al adicto ms susceptible de tratamiento
psiquitrico de rehabilitacin. Las bases farmacolgicas del uso
de metadona en programas de manten imiento son sdas y la$
bases fisiolgicas racio nales, plo!ro alHunos progra ma$ de meta "
dona fracasan porque el tratamien lo no farmacolgico es inade-
cuado.
La admin istraci n concomitante de rnetadona a adictS de
hero na que se sabe presentan recidivas se ha puesto en duda
por d m ayor riesgo de muerte por sobredosis secundaria a paro
n:spiralo rio. Se ha observado que la bupren orfina, un agonista
parcial de receptores ~ con prop iedades de accin prolongada,
es eficaz para 105 prog ramas de desintoxicacin y mantenimien-
to de opioides y al parec~r se vincula con un m ellor riesgo de
mortalidad por sobredosis.
Fenilpiperidinas
El fcntanllo es uno de los agenies ms ampliamente utilizados
de la fami lia de opioides sintticos. El subgrupo del fentanilo
incluye hoya sufentanilo, aJfentanilo y remifentanilo, adems
del compuesto original, fentanilo.
 546 SECCIN V Frmacos que acluan en el sistema nervioso central
0 1
o
"
N/C -C~- ~
I
CH2-C~-~ H,s
, Fenlnilo
I controlada. Sin embargo, est en p roceso de consideracin la
Estos opioides difi eren principalmente en su potencia y bio-
disponibilidad. El sufentanilo es cinco a siete veces ms poten-
te que el [enlanilo. El alfentaniJo es considerablemente menos
potente que el fen lan ilo, pero acta con mayor rapidez y tiene
una du racin de accin mucho ms breve. El remifentanilo se
degrada con rapidez por esterasas hsticas y sanguineas nes-
pecficas. lo que hace extremadamente breves sus vidas medias
de fa rmacocintica y farmacodinmica. Tales propiedades son
tiles cuando se usan estos comp uestos en la prctica de la anes-
tesia. Si bien el fentanilo es ahora el analgsico predominante en
la clase de fenilpiperidinas, sigue usndose meperidina. Este
opio ide ms antiguo tiene efectos antimuscarnicos signiflca t i~
vos que pueden constituir una contraindicaci n si la taquicardia
fuera un problema. Tambin se informa que la meperidina tiene
una accin inotrpica negativa sobre el corazn. Adems, tie fi cativo pero se presume que disminuye an ms la posibilidad
ne el potencial de produci r convulsiones secundarias a la acumu-
lacin de su metabolito, la normcperidina, en pacientes que reci-
ben dosis altas o que presentan insuficiencia renal concom itante.
Dado este perfil de efectos indeseables, el uso de la meperidina
como analgsico de primera lnea es cada vez ms raro.
Morfinanos
Ellevorfanol es un analgsico opioide si nttico con estrecha si-
militud a la morfina en su accin.
AGONISTAS LEVES A MODERADOS
Fenantrenos
La codena, oxicodona, dehidrocodena e hjdrocodona son un
poco menos eficaces que la morflOa (son agonistas parciales) o
tienen efectos adversos que lim itan la mxima dosis tolerada
cuando se intenta alcanzar una analgesia comparable a la obte-
nida con morfina.
~
: - c..,
/j' _ c~
CH
2
K;C - O o OH
ClXleinlt
Estos WlIlpUt'stos rara vez se utilizan solos, pero s combina-
(los en (rrllulas 'llIC contienen cido acetilsaliclico, pa mceta-
fnul u otros frmacos.
Fenilheptilamlnas
El propoxlfello tiene relacin qum ica con la metadolla, pt:m con
baja actividad analgsica. En varios estudios se ha info rmado de
su potencia en grados que van desde no mejor que un placebo
hasta la mitad de la correspondiente de la codena. Esto es 120
mg de propoxifeno = 60 mg de codeina. Su potencia real pro-
bablemente yace en algn pun to entre esos dos extremos y su
efecto analgsico es aditivo al de la dosis ptima de cido acetil-
saliclico o paracetam ol. Sin embargo, su baja eficacia lo hace in-
adecuado incluso en combinacin con cido acetilsaliclico para
61 dolor intenso. La incidencia creciente de muertes vinculadas
con su uso y mal uso ha causado que se incluya como sustancia
prohibicin de su uso en Estados Unidos.
Fenilpiperidinas
El d ifenoxila to y su melabolito, difenoxina, no se usan para
analgesia pero s para e! tratamiento de la d iarrea. Se encuentran
registrados para control mnimo (la difenoxina es de califica-
cin IV, y el difenoxiJato V; vase la parte in terna de la cubier-
ta del empaque) porque la posibilidad de abuso es remota. La
mala solubilidad de los compuestos lim ita su uso para inyeccin
parenteral. Como los frmacos antidiarreico s, stos se usan en
co mbinaci n con atropina. La atro pina se agrega en una con-
centracin muy baja para presentar efecto antidiarreico signi-
de abuso.
La loperamida es un derivado de fe nilpiperid ina til para
controlar la diarrea. Sin embargo, por su accin sobre los recep-
tores J.l de opioides perifricos y la fal la de efecto sobre recepto-
res de! SNC, hay un inters renovado por su potencial para el
tratamiento del dolor neuroptico. La posibilidad de abuso se
considera muy baja por su acceso limitado al cerebro. Por tanto,
est d isponible sin prescripcin.
La dosis usual de todos estos agentes antidiarreicos es de dos
comprimidos para in iciar y a continuacin uno despus de cada
evacuaci n diarreica.
OPIOIDES CON ACCIONES MIXTAS
DE RECEPTORES
Debe tenerse cuidado de no administrar ningn frmaco ago-
nista pardal con acciones mixtas de receptores de opioides a
pacientes que reciben agonistas puros, porque los efectos far-
macolgicos son impredecibles; puede ocu rrir dismi nucin de
la analgesia o precipitacin de un sndrome explosivo de absti-
nencia.
Fenantrenos
La nalb ufina es un agonista fuerte de receptores 1( y un anta
gonista de receptores )l que se admin istra por va parenteral. A
dosis ms altas parece haber un efecto mximo, no observado
con la morfilla, de depresin respiratoria; por desgracia, cuando
sta ocurre puede ser relativamente resistente.
La buprenorfi na es un potente derivado del fenantreno de
accin prolo ngada, agonista parcial del receptor 11 y antagonista
del receptor le. Se prefiere su administracin por vla sublingual
para evitar un efecto signil1cativo de pri mer paso. La p rolongada
dur:Jcin de occin se debe a su lenta disociacin de los recep-
to res 11, propiedad que hace resistentes sus efectos a la reversin

con naloxona. Sus aplicaciones clnicas son muy parecidas a las
de la nalbufi na. Adems, los e'studios continan sugiriendo que
la buprenorfina es tan eficaz como la meladona en la desintoxi-
cacin y el mantenimiento de quienes "busan de la herona. La
buprenorfina obtuvo aprobacin por la FDA en el 2002 para el
lratam iento de la dependencia de opioiJcs. A diferencia de la
metadona, la administracin a dosis alta de buprenorllna tiene
una accin de antagonista de opioides ~ , lo que limita sus pro-
piedades de analgesi" y depresin respiratoria. Es ms, la bupre-
Dorfina tambin est disponible en combinacin con un antago-
nista puro de opioides 11 (suboxona) para ayudar a impedir su
desviacin para abuso intravenoso ilcito.
Morfinanos
El butorfanol produce una analgesia equivalente a la obtenida
con nalbufina y buprenorfina, pero al parecer causa mayor seda-
cin a dosis equianalgsicas. El butorfanol se considera un ago-
nista te, de manera predominante. Sin embargo, tambin puede
actuar como agonista parcial o antagonista del receptor 11.
Benzomorfanos
La pentazocina es un agonista te, con actividad antagonista dbil
o agonista parcial ~. Es el agente mixto ms antiguo disponible.
Se puede usar por va oral o parenteral. Sin embargo, por sus
propiedades irritantes no se recomienda la inyeccin subcut-
nea de pentazocina.
DIVERSOS
El tramadol es un analgsico de accin central cuyo mecanis-
mo de accin se basa de manera predomi nante en el bloqueo de
la recaptacin de se rotonina; tambin se ha observado que inh i-
be la fu ncin del transportador de noradrenalina. Como slo se
antagoniza parcialmente por la naloxona, se cree que es apenas
un dbil agonista de receptores )./ . La dosis recomendada es de
50 a 100 mg por va oral cada 6 h. La toxicidad incluye el vncu-
lo con convulsiones. El f rmaco est relativamente contrain-
dicado en pacientes con antecedente de epilepsia y para uso co n
otros fnnacos que disminuyen el umbral de las convulsiones.
Otros efectos secundarios incluyen nusea y mareo, pero estos
sntomas por lo general se abaten despus de varios das de ad-
min istracin. Es sorprendenle que hasta ahora no haya infor-
mes de efectos clinicamente significativos sobre la respiracin
o el aparato cardiovascular. Considerando el hecho de que la
accin anestsica del tramadol es en gran parte independ iente
de la accin de recep t ores~, puede selVir como coadyuvante de
agonistas puros de opio ides en el tratamiento del dolor neuro-
ptico crnico.
El tapenladol es un analgsico nuevo con afin idad leve de
receptores de opioides ~ y significativa accin de inhibicin
de la recaptacin de noradrenalina. En modelos de animales sus
efectos analgsicos disminuyeron apenas en fo rma moderada
con naloxona, pero de manera intensa con un antagonista ((~ .
Es ms, su unin al transportador de noradrenalina (N ET, vase
cap. 6) fue ms fuerte que la de tramadol, en tanto su unin al
transportador de seroton ina (SERT) fue menor que la de ste.
El tapentadol se aprob en el 2008 y ya no estaba disponible al
CAPITULO 3 1 An.ugsico$ opioidcs y an rag(ln; ~ras 547
momenlo de escribir este capitulo, por lo que an no se ClIenta
con comparaciones de t a llada.~ con analgsicos t slab1ecido$ en
seres hu manos.
ANTITUsGENOS
Los analgsicos opioides estn dentro de los f rmacos mris tll-
caces disponibles para la supresin de la tos, efecto que a me-
nudo se logra con dosis inferiores a las necesarias para producir
analgesia. Los receptores involucrados en el efecto antitusige-
nos parecen diferir de los relacionados con las otras acciones
de los opioides. Por ejemplo, el efecto antitusgeno tambin
es producido por estereoismeros de las molculas de opioides
que carecen de efectos analgsicos y el r iesgo de adiccin (vase
ms adelante).
El mecan ismo fisiolgico de la tos es complejo y se sabe poco
acerca del mecanismo de accin especfico de los fri rmacos an-
titusgenos opioides. Parece probable que participen los efectos
centrales y perifricos.
Los derivados de opioides ms a menudo utilizados como
antitusgenos son dextrometorfano, codena, levopropoxifeno y
noscapina (Ievopropoxifeno y noscapina no estn disponibles en
Estad os Unidos) . Deben usarse con preca ucin en pacientes
que toman inhibidores de la monoaminooxidasa (cuadro 31 -5) .
Los preparados antitusgenos por lo general tambin contienen
expectorantes para diluir las secreciones respiratorias y dismi-
nuir su concentracin. De manera importante, por informes
crecientes de muertes en ninos pequeos que toman dextrome-
torfano en frmula que se obtienen sin receta (para el resfro/
la tos), su uso en nios menores de seis aos se ha prohibido IXIr la
FDA. Es ms, a causa de variaciones en el metabolismo de la co-
ddna, su uso para cualquier propsito en ninos pequenos est
en proceso de consideracin.
El dextrometorfano es el estereoismero dextrgiro de un
derivado metilado del levorfanol. Se pretenda que careciera de
propiedades adictivas y que produjera menos estreimiento que
la codena. La dosis antitusgena usual es de 15 a 30 mg cada
6 a 8 h. Est disponible en muchos productos que se expenden
sin receta. Tambin se ha observado que el dextrometorfano au-
menta la accin analgsica de la morfi na y al parecer de otros
agonistas de receptores)./ . Sin embargo, se ha comunicado que el
abuso de su forma purificada (en polvo) lleva a eventos adversos
graves, que incluyen la muerte.
La codena, como se seal, liene actividad antituslgena til
con dosis menores que las necesarias para analgesia. As, 15 mg
suelen ser suficie ntes para aliviar la tos.
El levopropoxifeno es el estereoismero del dbil agonista de
opioides, dextropropoxifeno. Carece de efectos opioides, aun-
que se ha descrito sedacin como efecto secundario. La dosis
antitusgena usual es de 50 a 100 mg cada 4 h.
ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
Los frmacos antagonistas puros de opioides, naloxona, nal-
trexon\ y nalmefello, son derivados de morfina con radicales
con mayor peso molecular en la posicin N ,- Estos agentes tie-
nen una afm idad relativamente alta por los sitios de unin de
op ioid es~ . Presentan menor afin idad para los otros receptores,
pero tambin pueden revertir a los agonistas en los sitios OYte.

518 SECCION V Frma,os que a' tall en el sistema nervioso ceutral
N - C H~ - C H -CH2
, Uso clnico
'<,
<o o principalmente como antagon istas, p. ej., nalorfina y levalorfn.
NBloXONl
f Farmacocintica
La naloxona suele administrarse por inyeccin y tiene d uracin
de accin corta (l a 2 h) cuando se administra por esa va. La
disposicin metablica es sobre todo por conjugacin a glu-
curnido, como la de los agonistas de opioides con grupos de
hidroxilo libres. La naltrexona se absorbe bien despues de su
administracin oral pero puede presenta r un metabolismo de
primer paso rpido. Presenta una vida media de 10 h Y una sola
dosis oral de 100 mg bloquea los efectos de la herona inyectada
por hasta 48 h. El nalmefeno, el ms reciente de estos agentes,
es un derivado de naltrexona pero disponible slo para admin is-
tracin intravenosa. Como la naloxona, el nalmefeno se utiliza
para las sobredosis de opioidcs, pero tiene una vida media ms
p rolo ngada (8 a 10 h).
Farmacodinmica
Cuando se administran en ausencia de u n fr maco agonista, es-
tos antagonistas son casi inertes a dosis que producen antago -
nismo notorio de los efectos de los agonistas de opioides.
Cuando se administran por va intravenosa a un sujeto tra-
tado con morfina, el antagonismo revierte de manera completa
y notoria los efeclos opioides en I a 3 mino En individuos con
de presin aguda por una sobredosis de opioides, el antago nis-
ta no rmaliza en forma eficaz la respiracin, grado de concien
cia , tamao de las pupilas, actividad intestinal y percepcin del
dolor. En sujetos dependientes que parecen normales mientras
toman opioides. la naloxona o naltrexona casi de manera instan-
tnea precipitan un sndrome de abstinencia.
No hay tolerancia de la accin antagonista de estos agentes
ni la interrupcin de la administracin crnica precipita un sn-
drome de abstinencia.
"
La naloxona es un antagonista puro y se prefiere sobre otros agen-
tes ms antiguos, agonistas-antagonistas dbiles, que se utilizan
La principal aplicaci n de la naloxona es para tralar una so-
bredosis aguda de opioides (cap. 58). Es muy importante tener
CTl ;mente la duraci6n relativamente breve de la acci6n de la na-
loxona porque el paciente COII depresi6n grave puede recuperarse
despus de una sola dosis de naloxona y parece IIormaJ, s6Jo para
despus recaer en coma luego de 1 a 2 h.
La dosis usual inicial de naloxona es de 0.1 a 0.4 rug por va
intravenosa para la depresin respiratoria y del SNC que pone en
riesgo la vida. La dosis de mantenimienlO con el mismo frmaco
es de 0.4 a 0.8 mg por va intravenosa, con repeticin segn sea
necesario. En e! USO de la naloxona en el recin nacido con depre-
sin intensa de opioides es importante iniciar con dosis de 5 a 10
)lglkg }' considerar una segunda dosis hasta un total de 25 )lglkg
si no se observa respuesta.
La naloxona a dosis baja (0.04 mg) tiene una participacin
creciente en e! t ratam iento de los efectos adversos que suelen
vincularse con los opioides intravenosos o epidurales. La titula-
cin cuidadosa de la dosis de naloxona a menudo elimina el pru-
rilo, la nusea y el vmito, en tanto conserva la analgesia. Para
ese propsito la naloxona o ral y los anlogos modificados en fe -
cha reciente de naloxona y naltrexona se aprobaron por la FDA
e incluyen bromuro de metUnaltrexona para el tratamiento de!
estreimiento en pacientes con enfermedad avanzada de etapa
tarda y el alvimopan para tratar el leo posoperatorio despus de
resecciones intestinales. Se considera que el principal mecanismo
de este efecto teraputico selectivo es la inhibicin de receptores)l
perifricos en e! intestino, con mnima penetracin en el SNC.
Por su larga du racin de accin, la nalt rexona se ha propuesto
como frmaco de mantenimiento para adictos en programas te-
raputicos. Una sola dosis admin istrada en das alternos blcx:uea
de manera virtual todos los efectos de una dosis de herona. Es po-
sible predecir que ese abordaje de rehabilitacin no es totalmente
exitoso en un gran porcentaje de usuarios de frm acos. a menos
que se les motive para liberarse de las d rogas. Hay pruebas de
que la naltrexona disminuye el apetito compulsivo por alcohol en
los alcohlicos crnicos por aumento de la secrecin basal de en-
dorfma ~ y se aprob por la FDA para ese propsito (cap. 23).
 CA l'T UlO 31 Analglllcos opiuiul::s y Jntlgoni,tu 549

RESUMEN Opioides, sustitutos y antagonistas de opioides

AGONISTAS OE OPIOIDES FUERTES

Morfina Agonistas potentes Analges ia alivio de Dolor int enso CO<ldyuvante Hecto de p rimer paso 1-4 h e~certn
Metadona de receptores ~ la ansiedad sedacin en la anesteSlil (fcntanllo, metadona, 4-6 h f oxicldM: depresin
Fentanilo afinidad vari~ble por disminucin de l.l morfin~) edelT\1l resplJloria e~treimienlO intenJo ~

Ie<eptores 1) y" velocidad de trnsi to
intestin.l l
pulmonar (~lo morfinll) '
manten imiento en programas
de rehablllt~cin (slo
metadona )
riesgo de adicCin mnvuhione~

ti
Hidromorfona, oximorfona: similares en eficodaa lo mvrfina, pero con mayorporencio



Meperidin a: aganiSla po/entecon efecto anticolinrgico
Sufentanilo, alfentanilo, remifentanlio: similares a felltani/o pero CO/1 duraciones de accin mds breves

AGONISTAS PARCIALES
Coden.l Menos eficaz que Como los agonistas Dolor leve /l moder~do. toS Como los 8\i1unis tu fuertes, toxlcldild
Hidrocodona la morfina ' puede fuertes - efeaos ms (cod ena) dependiente de la validciln gentica
antagonizar a
agonistas fuertes

ANT AGONISTASAGONIST AS MIXTOS DE OPIOIDES

dbiles del metabolismo

Buprenorfina Agonista pa rcial J.I Como los agonistas Dolor moderado algunos Duracin de aceiln prolongllda de
antagonista" potentes, pero pued e programa s de mantenimiento 4-B h puede precipitar un ~ndrome
antagonizar sus electo s de rehabilitacin de abstinencia
tambin disminuye el
deseo compulS ivo de
alcoh ol
Nalbufina Agonista" Similar a buprenorfina Dolor moderado Como la buprenorfina
antagonista J.I

ANTITUslGENOS
De!(trometorfano NO se comprende Disminuye reflejo Tos debilitanl e 3Quda Duracin de 30 a 60 min Toxicidad:
bien, pero posee I U51geno mlnima cuando se toma segn las
activid ad agonista Instrucciones
parcial ~ potente y
son eficaces

Codena, levopropoxifen o: Similar al dextrometorfono

ANTAGONISTAS DE OPIOIDES
Naloxona Antagonistas de AntagoniZ(l Sobredosis de opioid es Duracin de 1-2 h (puede ser necesario
receptores '", S y" rpidamente todo510s repetirlo cuando se trata de so bredosis)
efectos d e los oploides Toxicidad: precipita el sindrome de
abst inencia en usuarios dependientes

Naltrexona, na/mefeno: como lo naloxona, pero con duracin de accin ms prolongada (10+ hJ; la nalrrexona se usa para programas de mantenimiento y
puede bloquear los efectos de la herolna durante hasta 48 h
Alvimopon, bromuro de merilnaltrexona: antagonistasJ1 potentes con entradG deficiente al sistema nervioso central; se pueden usar para trarar el
estreimiento intenso inducido por opioides lin precipitar Utl s/ndrome de abstinencia

OTROS ANALGlSICOS USADOS EN EL DOLOR MODERADO

Tramadol Efectos mixtos: Analgesia OoIOf moderado coadyuvante Du,.ocin 4-6 h. Toxicidad: conVIJ lslonc~
agonista ~ dbil, de opioides en sndrome~ de
inhibidor moderado dolor erlnlco
de SERT, inhlbldor
dbil de NIT

NET, tra n sp';>r1~do' de la 'ec'pl"c i6n de !I(),~d'ena lin~: SERl, lrMspo rl~d()l' de la re<:apt~cl l)n d~ .e,o\onlno.

"i1.. ~

SQPIU.J1UO~ S~Plo.I~IS~ OU roJ.lOI~Wl (lU1IlUE ~O~~W" ,j SOl A OO!IP! I'~l! I:;O, 0PI.J~ P 'IOU!EP~E.lrd I~ "o~ E'llrd~11 ~ [WM 1!91V. ~I" ~ofl!\i!J1 salGlm 801 ~p OlUUII~ JUI9:.J
tI~~P U<Jq!DS;JJd ;Jnb SO~ INW 801 " (~U)JpO~ <Jp Sw (9) '" "UN.{ (~u,~po~.Jp 8w Un f "ON '(~uppo) Jp iiw S!) l "ON OIUOO ;><J~ I ~V"" u~ I~ '" '!'''P ~" !J "" u~ u lqlUo.hlP
tuppm ap ~OrEU!qwoo sOIJnpaJd SO] ~Jnbll U1lJls~nW ~~ aUan)alJ S~Ull.ll.JdjJ )S~ld ap SO] ap ~OIUU[\) 801111 O\I'l :SopuulqWOJ ,vpnp\IJd .Jp ~ 1' U .J:OO p JI' .. u uJ~ !P .>$,
,I!"pUJS~J I'O.lI!W ~ ~e.Jef oolpnlll ap OAllm!lSUO) :vpduUJUld uypJe
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IOWlllil)II!JvdouiljIKOdoJd o O)!IP!lesma)1! 0PP!! OUilllxodoJd
ro!]Pl]1l!plnr. 0PPJl ~ p Sru SZ( Sl'lII llUOpoJ!XO <Jp l:/w 6"t :I~JO
O)!lPlleslllul! 0pP!!/euopo)XO
0p!lad ~J 09n ~ UOJ UJIWd;1j
puppP:O "P upu.Jod <lU<I)1 tll~ 'l~oP t IOWN~J~J Qd P :VIO.'"l :SOp!U!
-pdwOJ 1.1;1 10ruulnuJlld "r !lw (](K" (1 S~C sl'UJ nuopo)]XO "p ~w S :r.JO
IOWl!la)eJed euopo)!KO
oU~JOJdoG!.Jp 8 w oo: SJU! \!uoproolP!1l ~p Sw S", '1eJO
OUilIOJdnq!leuopO)OJPIH
sopw!Jdwoo U.J 10W
-\!lnr.J1!d "p iw 0<;9 o OOS 5yW UUOpoXlJP!1.! Jp IIw OI 'soL 'S 'S""/: :[UJO
IOWIIlil)I!Jl!deuopO~OJPIH
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Frmacos de abuso
Christian Lscher, MD
CASO CLfNICO
Un contador retirado presen ta temblores y dismin ucin de
la velocidad de sus movimientos y se diagnostic como en-
fermedad de Parkinson a los 67 aos. Entonces su neurlogo
le prescribi levadopa para restablecer las concentraciones
de dopamina. U n par de aos despus los sntom as motores
empezaron a fl uctuar y se agreg al tratamiento el agonista
de receptores de dopam ina rapiniTol: Vnos cuan tos meses
despus present inters importante en las apuestas, prime-
Los frmacos son motivo de abuso (utilizados en formas que no
tienen aprobacin mdica) porque causan sentimientos fuertes
de euforia o alteran [a percepcin. Sin embargo, la exposicin
NEUROBIOLOGIA BAslCA DEL ABUSO DE FARMACOS -
DEPENDENCIA VS ADICCiN
La investigacin reciente de neurobiologa llev a la separacin
mecnica y conceptual de "dependencia~ y "adiccin". La de-
nom inaci n antigua "dependencia fsica" hoy se conoce como
dependencia, en tanto que la "dependencia psicolgica" ~ e llama
de mane ra ms simple, adiccin.
Todo frmaco adictivo produce su propio espectro caracte-
rstico de efectos agudos pero todos tienen en comn que in-
ducen sensaciones intensas de euforia y gratificantes. COIl la
exposicin repetida los f rmacos adjetivos inducen cambios
adaptativos como tolerancia (p. ej., aumento de dosis para man
te ner el efecto). Una yez que ya no se dispo ne del frmaco del
que se abusa se hacen aparentes los signos de abstinencia. U na
' El tratamien to para el mal de Parkinson $t alaliza en el captulo 28.
C API TU LO
ro al com p rar b illetes de lotera y ms tarde visitando un co-
sino clIsi todos los das. Ocult su actividad de apostar hasta
que hab ia perdido m s de 100000 dlares. CUHlldo nc ulli )
con~lI lta hace cinco serna nas se camb i el ropin irol por un
in h ibido r de la monoaminooxidasa. lIoy comullicn q ue yn
no tiene in ters en aposlar. iCul puede ser la relaci6n ante
el tratamiento con agonistas de dopa m illa y la proclividad a
las apuestas?
repetitiva produce cambios adaptativos amplios en el cerebro
y, como consecuencia, el uso de frmaco puede convertir~e en
compulsivo, el punto disti ntivo de lu adicci o n c.~_
- - - -- -
combinacin de tales signos conocida como sndrome de pri-
vacin defi ne a la dependencia. Esta ltim a no siempre es un
factor correlacio nado del abuso de frmacos; tambin se pre-
sen ta en muchos casos con sustancias no psicoactivas como vaso-
constricto res simpaticomimticos y b roncodilatadores, as como
nitratos orgnicos vasodilatado res. La adiccin, por otro lado,
consta de la administracin compulsiva recidivante de frmacos
pese a sus consecuencias negativas, a veces desencadenada por
un deseo compulsivo que ocurre en respuesta a factores contex-
ruales (vase recuadro: Modelos an imales en la investigacin de
adicciones). Aunque de manera invariable ocu rre dependencia
con la exposici n cr nica, slo un pequeo porcen taje de los
sujetos desarrolla un hbito, pierde el controlo se vuelve adicto.
Por ejemplo, muy pocos pacientes que reciben opioides como
analgsicos desean el frmaco despus de su interrupcin. Slo
una persona de cada seis se vuelve adicta en los 10 aos que st -
guen al primer uso de cocana. Por el contrario, las recadas son
553
 554 SECCiN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
Modelos animales en la investigacin
de adicciones
Muchos de los avances recientes en la investigacin de adiccio-
nes han sido pOSibles gracias al uso de modelos animales. Como
los frma cos de abuso no son slo gratificantes sino tambien
reforzadores, un animal aprender una conducta (p. ej., accio-
nar una palanca) cuando est en relacin con la administracin
I de un frmaco. En tal paradigma de autoadministracin, el
nmero de veces que un animal desea activar la palanca para
obtener una sola dosis refleja la intensidad del reforzamiento y,
por tanto, constituye un parmetro de las propiedades de gra-
tificacin de un frmaco. La observacin de signos de privacin
especficos de los roedores (p. ej., saltos de escape o agitacin
como de perro mojado despus del trmino abrupto de la
administracin crnica de morfina) permite la cuantificacin de
la dependencia. Las pruebas conductuales de adiccin en los
roedores han mostrado dificultad para su perfeccionamiento y
hasta ahora ninguna captura por completo la complejidad de la
enfermedad. Sin embargo, es posible modelar los componentes
medulares de la adiccin, por ejemplo, por vigilancia de la sen-
sibilizacin conductual y la preferencia por un lugar condiciona-
do. En la primera prueba se observa un aumento de la actividad
locomotora con la exposicin intermitente a f rmacos. Esta l-
tima prueba la presencia de un ambiente particular vinculado
con la exposicin a frm acos, al determinar el tiempo que un
an imal dedica al compartimiento donde se recibi el frmaco
en comparacin de aquel donde slo se inyect solucin ~I i na
(preferencia por un lugar COndicionado). Ambas pruebas tienen
en comn que son sensibles a los efectos condicionados por
claves de frmacos adlctlvos. Las exposiciones subsiguientes al
ambiente sin el frmllco llegan a la extensin de la preferencia
del lugar que se puede reiniciar con una dosis baja de f rma-
co. Los cambios persistentes sirven como modelos de recaidas
y se han vinculado con la plasticidad sinpticC! de la transmisin
excitadora en el rea tegmentaria ventrlll y el ncleo auditivo
(vase tambin el recuadro: Hiptesis de dopamina de la~ adic-
ciones). Hallazgos recientes sugieren que la autoadministracin
prolongada de cocalna en ratas lleva a conductas que simulan
en forma estrecha la ad iccIn en seres humanos. Tales "ratas
adictas" tIenen una motIvacin muy fuerte para buscar cocaina,
continan buscando el frmaco incluso despus de que ya no se
dispone de l y se autoodministran cocana a pesar de las conse-
cuencias negativas, como un choque elctrico en las patas. Esos
hallazgos sugieren que la adiccin es una enfermedad que no
respeta limites de especies.
muy frt'cuc nl~s en Jos adictos despus de una abstinencia exito-
cuando por definicin ya no son dependientes.
Sil,
LOS FARMACOS QUE CAUSAN ADICCION
AUMENTAN LA CONCENTRACION
DE DOPAMINA: REFORZAMIENTO
Para comprender los camhios de abuso. iuducidos pur los frma -
en!!, a largo pinzo se deben ilh:nlif car sus objetivos moleculares
y celulares Illidales. Una combinacin de abordajes en animales y
~cre8 humanos, que incluye estudios de imagen funcional es, ha
rCVl'ludo qle el sistelllll me.~olmbico de dopamina es el prin-
cipal sitio de accin de los frmacos que causan adiccin. Este
sistema se origina en el rea tegmentaria ventral (VTA, ventral
tegmelllal area), una estructura pequea en la punta del tallo
cerebral que se proyecta hacia el ncleo auditivo, la amigdala,
el hipocampo y la corteza prefrontal (fig. 32- 1). Casi todas las
neuronas de proyeccin del VTA son productoras de dopamina.
Cuando las neuronas dopaminrgicas del VT A empiezan a des-
C3rg<\r se liberan grandes cantidades de dopamina en el ncleo
auditivo y la corteza prefrontal. Los estud ios iniciales en anima-
les con estimulacin elctrica de VIA combi nada con respues-
tas operantes (p. ej., accionam iento de una palanca) que produ-
cen un fuerte refo TUlmiento establecieron la fu ncin medular
del sistema de dopamina mesolmbico en el procesamiento de
las recompensas. La aplicacin directa de frmacos en el VI A
tambin acta como fuerte reforzamiento y la administracin
sistmica de frmacos de abuso causa liberacin de dopamina.
Como regla gel/eral, todos los frmacos de adiccill activan al
sistema mesolmbico de dopa mina. El significado conductual de
este aumento de dopamina es an motivo de controversia. Una
hiptesis atractiva es que la dopamina mesolmbica codifica la
diferencia entre la recompensa esperada y la real y asi constitu-
ye una fuerte seal de aprendizaje (vase recuadro: Hiptesis de
dopamina de las adicCiones) .
Como cada frmaco de adiccin tiene una mol<:u!a efectora
especifica que involucra d istintos mecanismos celulares para ac-
tivar al sistema mesolimbico, se pueden dist'inguir tres clases. Un
primer grupo se une a receptores acoplados a la proteina G<>,
un segundo grupo interacta con receptores notrpicos o con-
ductos de iones y un tercer grupo se dirige a un transportador
de dopumina (cuadro 321 y fig. 32-2). Los receptores acoplados
a la protena G (GPCR) de la familia GO inhiben a las neuronas
por hiperpolarizaci6n postsinptica y regularizacin presinptica
de la emisin de transmisores. En la VTA la accin de estos fr-
macos es preferentemente sobre las neuronas con cid0'Y-amino-
butirico (GABA), que actan como neuronas internunciales
inhihidoras locales. Los frmacos de adiccin que se unen a
los receptores ionotrpicos y COnductos inicos pueden tener
efectos combinados sobre las neuronas dopaminrgicas y los de
GABA, que en un momento dado lleva a la mayor liberacin
de dopamina. Finalmente. los frmacos de adiccin qlle inter-
fieren con los transportadores de monoaminas bloquean la re-
captacin o estimulan la emisin no vesicular de dopamina, lo
que causa tina acumulacin de dopamina extraceJular en las es-
tructuras donde ejerce sus efectos. Puesto que las neuronas de la
VT A tambin expresan transportadores somatodendriticos que
normalmente depuran la dopamina liberada por las dendritas,
los f rmacos de clase III tambin aumentan la concentracin de
dopa mina po r la VTA . Aunque los frmacos de esta dase tam-
bin afectan a los transportadores de otras monoaminas (nor-
adrenalina, serotonina), es la accin sobre el sistema de dopa mina
la que sigue siendo medular para la adiccin. Esto es compatible
con las observaciones de que los antidepresivos que bloquean la
captacin de serolonina y noradrenalina pero no la de dopami na,
no producen adiccin incluso despus de su uso prolongado.
DEPENDENCIA: TOLERANCIA
Y ABSTINENCIA
Con la exposicin crnica a los frmacos de adiccin el cerebro
muestTA signos de adaptacin. Por ejemplo, si la morfina se usa
 CA PlTULO 32 F\rmllcQs dc I'I.buJ() 555

Corteza prefrontal
Ncleo
auditivo
A

Amgdala
rea tegmentaria ventral

e I
I
,
,

FIGURA 32-1 Principales conexiones del sistema mesolmbico de dopamina en el cerebro. EsquemCl de cortes cerebra les que ilustra que las
proyecciones de dopam ina se originan en el ~ rea teg mentariil ven tra l y ejercen 5USefectos en el ncleo auditivo, la corteza prefronta l, la am gdala y
el hipocampo. LClS lneas punteadas en el corte sag ital Indican ellugClr donde se hicieron los cortes horizontal y coronal.

a intervalos cortos, su dosis tiene que ser aumentada en forma
progresiva durante el transcurso de varios das para mantener
la recompensa o el efecto analgsico. Ese fenmeno !>e denomi-
na tolerancia. Puede convertirse en un problema grave por el
aumento de los efectos colaterales, p. ej., depresin respiratoria,
que no son muy tolerados y pueden llevar a muertes vinculadas
con sobredosis.
La tolerancia de opioides lal vez tenga relacin a una dismi -
nucin en la concentracin de un frmaco O duracin ms breve
de su accin en un sistema efector (tolerancia farmacoci ntica).
De manera alternativa puede involucrar cambios en la funci n
del receptor I! de opioides (tolerancia farmacodinmica) . De he;
cho, muchos agonistas del receptor 11 de opioides promueven
una fosforila cin intensa de recepto res que desencadena el re-
clutamiento de la protena ~ de adaptaci n, arrestina, que causa
que las protdnas G !>e desacoplen del receptor y se internen en
las clulas en minutos (cap. 2). Puesto que esto disminuye las
seales es tentador explicar la tolerancia por tal mecanismo. Sin
embargo, la morfina, que induce tolerancia intensa, no recl uta a
la arrestina ~ y fracasa la promocin de internalizacin de recep-
tores. Por el contrario, o tros agonistas que impulsan la interio-
rizacin de receptores inducen de manera muy eficaz slo una
tolerancia leve. Con base en esas observaciones se emiti61a hi-
ptesis de que la resensibilizaci6n y la interiorizacin de recep-
tores en realidad protegen a la clula de una sobreestimulaci6n.
En este modelo la morfina, al no desencadenar la endocitosis
de receptores, estimula de manera desproporcionada procesos
adaptativos que en un momento dado causan tolerancia. Aun-
que la identidad molecular de esos procesos est an en estudio,
pueden ser similares a los involucrados en la abstinencia (vase
ms adelante).
Los cambios adaptativos se tornan por completo aparentes
una vez que termin a la exposicin al frmaco. Esto se llama abs-
tinencia y se observa en grados variables despus de la exposi-
cin crnica a casi todos los frmacos de abuso. La abstinencia
de opioides en seres humanos es en particular fue rte (se describe
ms adelante). los estudios en roedores incrementaron de ma-
nera significativa la comprensin de los mecanismos neurales
y moleculares que subyacen a la dependencia. Por ejemplo, los
signos de dependencia, as como los de analgesia y gratificacin,
se abolen en ratones manipulados por bloqueo gnico que care-
cen del receptor J.l de opioides, pero no en aquellos que carecen
de otros receptores de opioides (&, K). Si bien la activacin del
receptor de opioides ).1 inicialmente inhibe con inlensidad a la
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ueluawne u9p:>lpe ap so:>ewJ~ sor SOpOl 'SeJl69rolsy sauOPlPUOJ
ofeq eUlwedop er ap espaJd u9p edP lUed er eas anb eJalnbren)
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ua asJa"rosaJ apand eISJaAOJIUO:> el anb UaJal6ns SOlep sarel "SOr
-nWJlsa sosa Jod seplql4uI uos peplreaJ ua eU1WI!dop ap seUOJnau
ser,( eUlwedop UeJaqlr ou u91SJaAe ap SOrn wjlS<l Jod ue"IPI! as anb
'eaJ,? e4J!p ua seuomau ser 'aluelsqo ON "leJwa" I2pewaw6al eaJ,?
ra UeAIIJe u91qwel '(SO"!le6au saJopezJojaJ 'oluel Jod ' U9!SJ<I"12
ap osnpuI Jas peplleaJ ua uapand anb) saJopesuadwoJ<'>J uos ou
anb I2Plres ap SOlnW)ISa 501 anb ap u9peAJasqo el Jod OlaJ ua 01
-sand 1?4 as U9!qW1?1 SaUOp)lpe SI.'lap eUlwedop ap slSal9d !4 el
'eueJoJ el ap Jopesuadwo)aJ Ol)a)a rOl
aroqe oJad jeseq eUlwedop ap U9peJ1UaJUOJ er e o!qwe) UIS l'fap
lV'a ua eUjeJOJ ap uglun ap OlllS rap u91)arap er anb Ul'JlSanw anb
seqanJd seflanu Jod opepledsaJ sa oldaJuoJ aS3 "__lV'a SaUOleJ
ua O"!I:>lpe a"lan" as (OE 'deJ 'eu IUOIOJaS ap u9peldeJaJ er ap 0"
-!l:>alas JOPlq14uJ) eUllaXOnjj er 'seulweouow ap saJopeuodsueJl
ap U9pm!lsns elsa ap epua nJasuOJ OWO) "elUaWne aluawe"anu
eu!wedop er ,( uaql4u! as u91qwel saJOpeuodsueJ sosa 'eu)eJO:>
eJ1SIUIWpe as opuen) 'eu!wedop ap 06re JeUlwlla uapand W:l3S
'EN) eu)eJo:> e sarq lsuas seu!weOUOW ap saJopeuodsueJl SOJIO
anbJOd al uawelsandns 'eu!wedop ap u9peJaqu JOew eun e e...all
ej"epoleuJeJOJ el 'selle uos eu!wedop ap sar\?Seq se:>lld,!u!s se.yp
sel apuop ..,,-lV'a SaUOleJ ua '06Jeqwa UlS "U9PeJ]j!leJ6 ap sapep
-aldoJd sns OlaldwoJ Jod apJa!d eu!eJOJ el 'seuafi9l q seUlwe SeJ10
ap saJOpelJodsueJl Sor ueu!W!ra as u9!qwel opuen:> Or9$ 'o~ ew
-J'?:!la UeJ1SIUIWpeOlO e as u!)e 'V'l/\ eUlwedop ap JopeUOdS UeJl
ra 'euJeJOJ el eJed olJewJ1d Jeln:>arow o"!lafqo un ap JaJaJeJ eJed
alUaWeJI19Ua6 SopeJ!j!pow SauOle) sOl anb sa alUe6plu! u9peA
-Jasqo ellO 'eulwedop ap epuasne ua oJewJ'!:I ra UOJ opeuoperaJ
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el uo, 'CA"HISqO as U1)UlO' 01 Jnd anb eSU;llU! P.p{ ~~ ! r 111\1 1;) :1\l~
-qns apand .( eplI.:Ipll~dap el ;llueJn p snpenn [OAU ! SOA!lllldUIH!
sos: Ol d SOI!'lJlIdtua(a OlUS!Ue:LU J3" 'eunuedop ap 1I 9 1:WJaq~1
C] .JnuIWSIP .Jq!14U! JS 'epuaRJJSuoJ OlUO:> 'S'elppU"p sel U)
.( SI!,!ldyu!s s:>I!UllUU l sns UCI SClp]o!do ~ p ~ ~':,'IJO l d;;n;J ueSdJdX<l
sllln?" seS] -:-z( '~!J) 'r' l A ilp u91::n;J,{OJd ap SIlUW nJlI SIlI eD
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lap afezl PUaJdl! ~fa 'd) eflllJnJSUO) renlJnpUO) u9peldepe I!r JI!ZJO:!
-aJ ap epl!6Je,ua afezrpuaJdl! ap reyas eun JelUilSaJdaJ eppod I!J
-Iqw!l0saw I'UIWl'dop <lp jel}as I'r SI!)169rO!S!J SaUOl'IPUO:> ofea
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-WOJaJ el opuen) peplflll)1! ns I!luawnV "eSUadWO;l;;l);;lP 1,J9!)enl!S
"1enUIlUOJ eWJO) ua eSI"aJ OJlqW!losaw ewalSIS ra 'seJqered sellO
U3 "SalUa[!S oladwoJ Jod UeUJOl as reseq pepI"lpe er ap ofeqap
Jod uaqlyul as eurwedop ap seuoJnau ser '(06n[ U!)6UIUoJad 0PIU
-os) euopJodoJd as ou OJad e4JlpaJd sa esuadwoJaJ er IS 'aluawreu
-1;1 '(oPluosl opeuoP!pUOJ OrnWjlSa ra aJJnJO opuen) e6Je)sap ap
\?Sel ns ueuawne OJad '(0000 eWSlW \?SuadwoJaJ "'r e JapuodsaJ
ap uerap eUlwedoP ap seuomau SI.'l '(OPIUOS un OWO) 'OlnW!lSa un
UO) elJelJOse re '-fa 'd) esuadwoJaJ eun ap u9!J!1l'de el JlJaP.ud e
apu<'>Jde leWlue la opuen) 'es!"aJd flsa ou anb (elnJJ ap 06nf ap
sl?l06 SelUenJ seun ~ra "d) u9p e:>!j!leJ6 eun lod ze:>!ja S,?W eJauew el
ap sepe"'IIJe uos (OOJO oJUawfuJ OIJUdA \llAl II.'J lua ... l?J1el UaW~l
eaJ,? ra ua SeJI6J9U!wedoP seuomau seJ anb ap souow ua seJau
-o!d sauopeAlasqo SI.'l ua eseq as epuaJa)!p l'1 -ewslw esuadwo;J
-aJ er ap Je6nr ua esuadwOJaJ er ap u9P:>!P~ld ~p 101la ra Je)!J!p0:> I
apand pep!!eaJ ua eUlwedop ap e:>!s,?) u9!J~nas el "S~UO!S!"dJ
sepeA e ope"arr ue4 sareluawpadxa seqanJd ser Olua:>ap OWllrl:t la
<lluemp '06Jeqwa U!S 'u9peJ!j!leJ6 er JaJeld ra UO) epeuoper<.>J
eJ!w!nbomau epuesns er eJa eJlqwHosaw eU lwedop er anb e!aJJ
<15 orndeJ alsa ua el!JJSap S!Sa19d!4 er ap u9!sJa" eJaw!)d el u3
IEJ1U;'J 0901,\J,)U UlU,)lS]S 1" U<I U"Cr;PIl ;,nb SOJ"CWJVd A NQI:l:l3S 9SS
 CA pfTUl,Q 32 Frltmacos de abuso 557

CUADRO 32-1 Clasifica.cln mecnica de los frmacos de abuso'

Prindpal stlo lf. do 50bre lill ' n. uro nu
Nombre molecular de a(( ln Farmuol09fa de dopamin ill (OAl RR'

Frmacos que actiViln los re(ept ores acoplados con la prote'na G

Opoldes ~ OR (G.,l Agonista Oeslnhib icin 4

Canabin oides CB1R(G ..) Agonista Desinhlb lcin ,

c id o y-hidroxlbutlri co (GHB) GABA. R (G..) Agonist a dbil Des inhibici n
"
lSD, mezcallna. psilocibina 5-HT y,R IGQI Agonista parcial

f 61'miK0s que M un~ iI rec;epto rH iof!otrpicO$ '1 conductos i nicos

Nicot ina nAChR (al~l) Agonist a Excit acin 4

Alco hol GA8A~R, 5-HT R. nAChR, NMOAR,

J
Excitaci n, desinhibicl n (7) l
cond uctos de Klr3

Benzodiazepi nas ReguladOf positivO Desinhib icin 3

Penicilina, cet amin a Antagoni sta

Frmacos que se un en a tran spo rtado res de iII mlnas bigenills

Cocana DAT, SERT,NET Inhibidora Bloquea la ca ptacin de DA 5

Anfeta min a DAl, NEl, SERT, VMAT Revierte el transporte Bloquea la cap tadn de DA, ,
agot amiento sinpt lco

b:tasi s SERT > DAT, NET Revi erte el transport e Bloquea la captacin de DA,
deplecin siniipt ica

S HT ,R. 'e<:eplo, de ~otonlna; C8,R. unablnolde- 1; DAT, transponador de dopamln.; GAIIA,;iddo y-amlnobulrico; conductos 1(;. 3. conductos deoI potasio de .eoificaci6n ,Interio.
K Gpt;Jdos con I~ p.ote(rwo G; LSD, d i etilaml~ del.kido lis.,glco; -OR. .eceptor 11 <k oplolciM; nAChR. rK~tor nkotnlco de itcet ilcolina; NET, t.anSpc>f1ador de no.ad.ena llna; NMDAR.
'Ke plO' de N-me lll-o-as pa rtato; SERT, tranSpc>f1ador de !.e rotonlna; VMAT. t,ansponaclo r v,",s icularde monoam ln as; 1, ind ica que no se dis po ne de datos.
'los frmacos entran en UI\iI de tres cate-go rlas, eoo accin en k>s recepto.es acop lado a la prote l\il G. receptores ioootrpkos o cooduetos bi liares o tran spo rtado res de amlnas bi6gel\ils.
IRA, r~go relativo de 1rdii6n; 1 "no adletiVO; S = a ltaml'flte adietivo.

Area tegmentalla vent ral

Clase 1 (opio ides,

THC , GHB): Clase I
GPCR

C lase 11 (benzod iazeplnas.

nicot ina, etanol):
conductos Au mento
{todos losde '~:~~::~:~i',O~
f rmacos

FIGURA 32-2 Clasificacin neurofarmacolgica de las sustancias de adiccin por su sit io primario de accin (vase texto y CU3d ro 32-1). D A,
dop a mina; GABA, cido "taminobutirico; GHB, cido hidroxibut irico j); rece ptores acop lados a la protena G; THC, tr,9-t etrahidrocanabinol.
 558 SECCIN V Frmacos que actan en el sistema nervioso central

Ncleo auditivo
!
--lit 1
. ,-
, ,
, "i.
\\1
'- <: , -)\
.
\
t:'
,(
~

-..-"

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~r
.,;.~_
,
cAMP.,.CREB
+
Oinorfina
,
.--
oC' '
" /'

,
--.: ~
A O.R-

+
,+
+ Omorfina """
Oopamina KOA

+ GABA

FIGURA 32-3 Regulacin ascendente de la d inomna mediada por CRES durante la abstinencia en la dependencia. La supersensibilizacin de
la adenilil ciclasi! (AC) cau~ aumento de la co ncentracin de cA MP en neuronas e5pinoS-ls intermedias del ncleo auditivo. Esto activa al factor de
tra nscripcin CRES que enciende varios genes Incluyendo el de dinorfina. Despus se libera dinorfina j unto con cido y-aminobulrico (GABA), lo que
activa al re<eptor"" de opioides (KOR) localizado en neuronas de dopamina del rea tegmentaria ventral (VTA), y ca usa inhibicin presinpt ica y post-
sinpti ca. D2 R. re<eptor D2 de dopamina.

con el n cleo auditivo del cuerpo estriado ven tral do nde los
aferentes de dopamina mesolmbicos y los correspondientes
glutamatrgicos corticales co nvergen. Si la liberacin de do pa-
mina codifica el error de pred icci n de la gratificacin {vase
recuadro : Hiptesis de dopamina de laS adicciones), la estimu-
lacin farmacolgica de los sistemas de dopamina mesolmbi-
cos generarn una seal de aprendizaje desusadamen te fuerte.
A diferencia de las gratificaciones naturales, los frmacos de
adiccin continan aumentando la do pamina incluso cll and o
se espera una recompensa. Tal efecto contrarresta la seal de
error de p rediccin y en un momento dado puede ser causa
de la usurpacin de procesos de memoria por los frmacos de
adiccin.
Los estudios clnicos sugieren la participacin de los sistemas
de aprendizaje y memoria en la adicci n. Por ejemplo, la parti-
cipacin en el contexto de las recaldas se respalda por el informe
de que los soldados que se hicieron adictos a la herona durante
la guerra de Vietnam tuvieron resultados mucho mejores cuan-
do se trataron despus de regresar a casa, en comparacin con
los adictos que se manruvieron en ese am bien te donde usaban
la droga. En otras palabras, la bsqueda compulsiva puede re-
currir al encontrarse en los ambientes contextuales (p. ej., per-
.<:o na.<:, lugares o Ir. pll rtlfenllllil. de Il'S drogas). La investigacin
actual se centra, por tanto, en 105 efectos de los ft'lrmacos sol>re
la formlls asod a tivllS de plasticidad si nptica, como potencia-
d n 11 largo plll'lo (I.TP, long term porenr;arioll), que subyacen al
up rendlzlIJe y la memoria (vase rocund ro : r lllStidclad sin ptica
~' ndicdn)_
Los trastornos no de pendientes de sustancias, como la ac-
titud patolgica de hacer apuestas y las compras compulsivas
comparten muchas caractersticas de la adiccin. Varias lneas
de argumentacin sugieren que tambin comparten los meca-
nismos neurobiolgicos subyacentes. Esa conclusin se respalda
en la observacin clnica de que un efecto adverso del medica-
mento agonista de dopamina en pacientes con enfermedad de
Parkinson puede contribuir a que sean apostadores patolgicos
(vase Caso clnico). Otros pacientes pueden presentar un h-
bito de actividades recreativas, como ir de compras, comer de
manera compulsiva o participar excesivamente en la actividad
sexual (hipersexualidad). Aunque no se dispo ne an de estudios
a gran escala, se calcula que uno de cada siete pacientes con en-
fermedad de Parkinson presenta una conducta similar a la adic-
cin cuando recibe agonistas de dopam ina.
Hay tambin grandes difere ncias individuales en la vulnera-
bilidad a la adiccin relacionada con sustancias. Mientras una
persona puede ser "enganchada" despus de unas cuantas dosis,
otms son capaces de usa r u n frmaco ocasionalmente duran-
te toda su vida sin tener dificultad para in terrumpirlo. Incluso
cuando se induce dependencia con la exposicin crnica, s6lo
un pequeio porcentaje de los USUarios dependientes avanza a
la adiccin. Estudios recientes en ralas sugieren que la impul-
sividad puede ser un rasgo crucial que representa un riesgo de
adiccin.
En la transicin a la adiccin participan una combinacin de
factores genticos y ambientalt!s, La heredabilidad de la adic-
cin, determinada por comparacin de gemelos monocigotos

Plasticidad sinptica y adiccin
La potenciacin a largo plazo (LTP. long -term porenrimion) es
una forma de plasticidad sinptica dependiente de la e)(~rien
cia que es inducida por la activacin de receptores de 9luta-
mato del tipo de N-metil-o-aspartato (NMDA). Puesto que los re-
ceptores NMDA son bloqueados por el magnesio a potenciales
negativos, su activacin requiere la liberacin concomitante de
glutamato (actividad presinptica) hacia una neurona recepto-
ra que es despolarizada (actividad postsinptlca). La actividad
presinptica y postsinptica correlacionada impulsa en forma
duradera la eficacia sinptica y desencadena la formacin de
nuevas conexiones. Debido a que la capacidad de asociacin
es un componente crftico, la potenciacin a largo plazo se ha
convertido en un mecanismo elegible importante que subyace
al aprendizaje y la memoria. Se puede estimular dicha poten-
ciacin en sinapsis glutamatergicas del sistema de gratificacin
mesolimbico y es regu lada por la dopa mina. Los frmacos de
abuso pudiesen, por tanto, interferir con la potenciacin a largo
plazo en sitios de convergencia de proyecciones de dopamina
y glutamato (p. ej., rea tegmentarla ventral [VTAJ, ncleo au-
ditivo o corteza prefrontal). Es interesante que la exposicin a
un frmaco adictivo desencadene potenciacin a largo plazo en
aferentes excitadores y dism inuya la inh ibicin del rea tegmen-
taria ventral mediada por receptores GABAA , que as aumenta
la excitabllidad de las neuronas de dopamina. la manipulacin
gentica de ratones que abolen la potenciacin a largo plazo en
esta sinapsis tambien tiene efectos sobre cambios persistentes
de paradigmas conductuales vinculados con frmacos como la
rehabilitacin de la preferencia de lugar condicionado, lo que
respalda de manera adicional la idea de que dicha potenciacin
participa en componentes de recadas dependientes del contex-
to. De manera similar, al interferir con las seales transcripciona-
les implicadas en las fases tardas de potenciacin a largo plazo
se afecta la preferenCia de lugar condicionado.
con didgotos es relativamente leve para los canabinoides,
pero muy alta para la cocana. Es de inters que el riesgo relativo
de adiccin (tendencia adictiva) a un frmaco (cuadro 32 1) se
correlacione con su heredabiHdad, Jo que sugiere que la base
neurobiolgica de la adiccin, comn a todos los frmacos, es
la hereditaria. Anlisis genmicos adicionales indican que slo
unos cuantos alelas (o tal vez incl uso slo un alclo recesivo) ne-
cesitan actuar en combinacin para producir el fen otipo. Sin
embargo, la identificacin de los genes involucrados an es elu-
siva. Aunque se han identi ficado algunos genes elegibles espe-
cficos de sustancias.(~. ej., deshidrogenasa de alcohol). la nves-
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FARMACOS DE ABUSO -
Debido a que los frmacos adictivos aumentan la concentra-
cin de dopamina en las estructuras de las proyecciones me-
solmbicas, se clasifican con base en dichos objetivos molecu-
lares y los mecanismos subyacentes (cuadro 32-1 y fig. 32-2) .
El primer grupo incluye a los opioides. canabinoides, cido
)'-hidroxibutrico (GHB. hydroxybutyric acid) y los alucinge-
nos; todos ellos ejercen su accin a travs de receptores aco-
CA PITULO 31 P:irma;os Jo: ~bl.lso 559
ligacin futura tambi u se centrar en los genes InvolucrtlJos
en mecanismos neuroblolgicos comunes a todos los f rmacos
de adiccin.
FARMAeos DE ABUSO NO ADleTIVOS
Algunos f rmilcos de los que se abusa no causan lu.l iccin, como
ocurre con sustancias que alteran la percepcin ~in producir
sensaciones de gratificacin y eu fori a, cumo los alucingenos
y los anestsicos disociativos (cuadro 32- 1). Estos agentes tie-
nen su objetivo principal en circuitos corticales y talmlcos, a
d iferencia de los frm acos adictivos que tienen efecto. en es-
pecial. r::n el sistema mcsolimbico de dopamina. ta dietilami-
da del cido lisrg ico (LSD. Iysergic l/del di ef/y lamir1~). por
ejemplo, activo al receptor Je ~ro to nina 5-HTu en la cortel-il
prefrontal, lo que incrementa la transmisin glutamll trgica
hacia neuronas piramidales. e sas aferentes excitadoras provie-
nen sobre todo del tlamo y portU1 informacin sensorial de
diferentes modalidades, que pueden cnnstit uir un vinculo para
el aumento de la percepcin. La fcnciditlil1;) (PC:P. phencycli-
I
dille) y la cetumina producen una sensacin de separacin de
I
mente y cuerpo (que es por 10 que se llama anestesia disociuti-
va) y a dosis altas. estupor y coma. El principalmecanisl110 de
accin es la inhibicin de los receptores de glutamato del tipo
de la N-metil-o-uspartato (NMDA, N-methyl-JJ-us/lI1rtate) de-
pendientes del uso.
La dasificacin de los antagon istas de NMDA como f rm
cos no adictivos sc bas en valoraciones previas, quc en el caso
de la fencididina se cuestionaron en fecha reciente. De hecho,
la investigacin en animales muestra que la fenciclidina puede
aumentar la concentraci n mesolmbica de dopllmina y! iene
algunas propiedades de rcforzamiento en roedores. Tnrnhin
hay efectos concomitan tes de ot ros frmacos de adiccin robre
los si~ t emas talamo-cortlcal y Il1csolmbico. Se pueden observar
sntomas similares a la psicosis con canllbinoides, anfetaminas
y cocana que tal vez reflejen sus efectos en las estructuras ta-
lamo-corticales. Por ejemplo, los canabinOides, adems de sus
efectos demostrados en el sistema mesolmbico de dopa mina,
tambin incrementan la excitac in de circuitos corticales por
inh ibicin presinptica de la emisin de GABA.
Los alucingenos y los antagonistas de NMDA, incluso si no
producen dependencia o adiccin, an pueden tener efectos a
largo plazo. Es posible que ocurran reviviscencias de percepcin
alterada aos despus del uro de LSD. Es ms, el uso crnico de
fenciclidina puede llevar a una psicosis irreversible similar a la
esquizofrenia.
- - -- --
piados a la protena GIo El segundo grupo abarca a nicotina,
alcohol, benzodiazepinas, anestsicos disociatil'os y algunos
inhalan tes, que interactan con receptores ionotrpicos o con-
ductos inicos. El ltimo grupo comprende a cocana, anfeta-
minas y xtasis, los cuales se unen a transportadores de mono-
ami nas. Los frmacos no adctivos se clasifican utilizando los
mismos criterios.
 'U9P!sods!p~J d uo, so np!,\!pU! U<J 0 I U
- ; Jj o'Z !nbs~ lcsnR:l ~St:Jnp" st:ilOJp;p oumsum It: 05;):)'0 ap OlA
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ej!ln?dl!..lal t: U; S;P!ouqt:uej;p osn t! opl!A<J1I ueq '00!U91:> JO ;llU:I!pu.,dap IlUOSJ~ t!un U;) (opcndp.;ud upu:JU!lsqu) o pnSu IIp
-op [ap O!A![C,( l C[mOIlJU! U9!S<JJd III <JI' u9pnu !ws!p 'Ilasn ~u 81
ap u9punuac 'om adt: [ap OlUaw ne OUlOj '::>H~ ;:11' sal'ClIOP !pl!
SOlja]a SOl 'sc:>UCJ] St!:>!19:>!sd SlS!J:> U9PC'l!l CUOSldds<Jp 'S<I
-E!1S!A s:luoptmpnc Jcsnc:> u<l p<lnd '\ll[!! nw S!SOP \lun <lp osn
[;:Ip sim ds~p 'SOJ"l'!l SOSCj ua ' OJP 9}S!P opelsa un UE:l1:> ui>!qwt!
S<lp!ou!qeue:> SOl 'e!JOUlaw e[ al' U9PUale u9peu!pJooj
e[ ap u9pnu-wslp 'CPU;)IOUWOS '(sarens~ S.,U01SJOIslP OUlOj)
S!SOP El ap SJ1U;lPU;)dap u9pd:mxl ;;Jp SO!qwej J!lJnj O u~pc!nd
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'JEIS;Ualq <lp so:u;ILUpuas UeS<I!jluclll U~ qw lll sO]1l!nsn SOl
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V 'eA!P11o:>!sd epulllsns cSOl<lpod cun ' (OU!qvUUtl:JO.JP,iV.lJ
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aluemp eJl1dyulS peppqse[d :11' U9p:>npUl ec Jnquuo:> apand
eJOpq!l!Ul U91s1wsueJl 1! !lAll);;JpS llJdUl.!l.U dP CP~jC Sd [ I~P!W
-eJld seuomau lOd saplOU!qEUlDOpUJ <lp U9P1!1Jq!l1! 'odtue:>
-odlt{ p u3 sope.I89Jl;;JJ SOJ:l(t!SUdW UIlU!WOU:lP as saplouNeu
-E)OPU<l SOl osaJOJ1;J U;) fEl}as el e Op!qaa 'V9V~ ol11wmnS
;)P U9p eJxn 1! uaq! t{ul apuop 19 :) sO:> !ld~U 1 S;;JJd s:lJOldaJ;;JJ e
aSJ!un EJed Jena)eJIU! op edsa le uapuTl:I1P as e:>pdyU!SlSod
E:>!l!lpuapoewos EUClqWJUI el ua u1!laq!l as anb sJqnosodn
nw sOlSdndw oJ:lp erel l as ,Ig:) SJJOdd:)aJ sOl u U<lun dS soqwc
'eplWepmm!l e .{ (DV -l) 10J<lJ!]2 TlPou\nbuJIl-l IUUdnpU! sal
-OS!UlSUEll0m:lU omOJ UE ~lPE Jnb Sou"S9pU:I S:lp!ou!qeu1!) SOl
53010N18VNV)
p1!pJpOS l~l 11 sOP111f!~lullOfa w
UIlJIU:lmUJ JS pnlus ap oplllsa JO(:lUI un U<lU<I!1 11UJOlaq:lp u9P
-nl]1sns o(eq SOl'!P1! sOl anb e)!pu! OlU;)!WeJOSdSO: le OS;),,"\! uau
-<l!1 OpeOllUOJ OX3UO) un Ud eu!oJ;;Jq dp S;UOPJ;;J.o.Ul lIX)!:l
dnb SOl:>lpe ap odnlS un 3p Olu.d!tuln2as 3 'IlUJOUt. Jod eU!OJ<lq
ap u9pnmsns 0:1u al!wJad osnpu! (O:PUIlOH 't:Zlns omo)) sas!cd
SOUnaV 'JW;;JIPU<ld<lp OpU:llS JnSs u9plllllSlls ap 0IU;;J!lUeleJI
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Sd(llOldo uOJaq!Xll anb sonp lA!pu sOl 'SC!P SOlUll1lJ soun 0ws
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'lmgJOW u.)npu! aludn:>a.g s,w osnq\! ;lP 11 S;;PlO!do SlY
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1!A;;J1I dnb O[ ' st~J!fb ~VgVD sll.!UP\{J\lJul S<I(HPUllUJJ1U! Sl!uom:lu
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ua U"fI:>;}dS nWJo) ua uusaJdxa ,)s 11 $;)P10ldo :lp s;lJold." .u SOl
'oldUl;)(a JOd 'V.LA e[uB" 'oJqaJa, la U" Jl!(llp .J odjl ;;Jp \!.J9p .Jds.J
U9!S;lldxJ \!Ilod OpOl :uqos 'solsando SJUO!SllJO U; 'SOIUIl~! P
SOIJJ)J UJU;'Ill '(\!sepp Tll!uape tI t U<lC]!IIIl! SOPO) "(;:l 'd) SIlJUp
-lqlqul ~ Sl1U)",wJd uo.) U\lldo:>\l ,)s S~JO ldd:>:ll sal1 sOl anbunv
'sap!o!do ap 9 )I '11 SdJOlddJdJ sor :9 UuplOJd el \J sop\!do,'e S,l
-oda:>aJ saJI U;;J SOU:lS9X;) /. souaS9pu~ S1!lSlU05c <lp llmUlCJ uruil
eun uanmsuQ) ~P!o!do SO' (f 0 lllljUIlJ la ua 9 !q!-U~JP JS 0\1,10:)
SOl!UJP sOladse l..eJ6010lllWJV:l
'SO:>Tp;;lUl OU SJU U UJlld ;)lUJ lI;?aJ) ~I" Ul
osn ap sOl uos ui.1u '(sdlUCnU!]lsa sOl :lnb saJUu) gsnqll JS ")lb :lp
SO)t!WJlj!j sOlalUp d S01 Op!~ J;)quq uapand s;;Jp!o!do sOl ;mbuny
S3010ldO

La exposicin crnica a la !narihuana lleva a la dependencia.
que se revela por un sndrome de abstinencia distinlivo. pero
leve y de corta duracin, que incluye inquietud, irritabilidad.
agitacin leve, insomnio, nusea y clicos abdominales. El ries-
go relativo de adiccin es de 2.
El 9 _THC, anlogo sinttico dronabinol, es un agonista
de canabinoides aprobado actualmcn te por la Food and n rug
Admillistration (FDA) en el mercado estadoun idense y en
algunos paises eu ropeos. La nabilona, el a nlogo comercial
.19 _TH C ms antiguo, se reintrodujo en fecha reciente en Esta-
dos Unidos para el tratamiento coadyuvante del dolor crnico.
Es probable que el sistema de canabinoides surja como un objeti-
vo fa rmacolgico importante en el futuro por su participacin
aparente en varios efectos deseables desde el punto de vista
teraputico.
CIDO y-HIDROXIBUTIRICO
El cido y-hidroxibutirico (G HB) se produce durante el meta-
bolismo de GABA pero en la actualidad se desconoce la funcin
de este agente endgeno. La fa rmacologla del GHB es compleja
porque hay dos sitios diferentes de unin. En fecha reciente se
clon la protena que contiene un sitio dc uni n dc alta afmidad
(J ~M) para GHB, pero no se defmi su participacin en loscfec-
tos celulares de CHB a concentraciones fa rmacolgicas. El sitio
de unin de baja afinidad (1 1lli'v1) se identific como el receptor
GABAs' En ratones que carecen de receptores GABAs incluso
dosis muy altas de GH B no tienen efecto, lo que sugiere que los
receptores GABAa son los nicos mediadores de la accin faro
macolgica de GHB.
El GHB se sintetiz por primera vcz en 1960 y se present
como anestsico general. Por su estrecho margen de seguridad
y potencial de adiccin no est disponible en Estados Unidos
para ese props ito en la actualidad. Antes de causar sedacin
y coma, el GHB produce euforia, aumento de las percepciones
sensoriales, una sensacin de intimidad social y amnesia. Esas
propiedades lo han hecho "droga" de club popular que tiene
nombres pintorescos de la calle como "xtasis lquido", "dao
corporal gravoso" o ~frm a co de la violacin en una cita". Como
sugiere el lt imo nom bre. se ha usado CHB en violaciones d u-
rante una cita porque es inodoro y puede disolverse fcilm entc
en las bebidas. Se absorbe con rapidez despus de su ingestin
ya dosis de 10 a 20 mg/kg alcanza una concentracin plasm -
tica mxima en 20 a 30 mino La vida media de elim inacin es
de casi 30 min.
Aunque los receptores de GABAFI se expresan en todas las
neu ro nas de VTA, las neuro nas GASA son mucho ms sensi-
bles al GHS que las neuronas de dopam ina. Esto se r-eOeja por
la EC5(I' q ue difiere por cas i un orden de magn itud e indica la
diferencia de efi cacia de acoplamiento del rcceptor de CA BAs
y los co nduc tos de potas io enca rgados de la hiperpolari za-
cin. Puesto que el C HB es un agonista dbil, slo las neuronas
GASA se inhiben a las co ncentraciones que suelen obtenerSe
con una dosis recreativa. Esa caracterstica puede subyacer a
los efectos de reforza miento de GHB y la base para la adiccin
al frma co. Co n dosis ms altas, sin embargo, el GHB tambin
hiperpolariza las neuronas de dopam ina y, en forma eventual
inhibe por completo la emisin de dopamina. Tal inhibicin
de VT A es posible que impida su activacin por otros frma -
cos adictivos, y tal vez explique por qu el CHB pudiese tener
CAPITULO 32 Frmacos de abuso 561
alguna utilidad como compucsto "cn 1;"01ltra dc la adi-in a
los frm acos~ .
LSD, MEZCALlNA y PSILOCIBINA
Los tres f rmacos, L50, mezcalina y psiloc ibina, por lo comun
se denominan alucingenos dada su capacidad de ulternr In
conciencia, de modo que el individuo percibe cosas que no es-
tn presentes. A menudo inducen de una manera impredecible
sin tomas de percepcin que Incluyen distorsin de la forma y
color. Las manifestaciones de la psicosis (despersonalizacin,
alucinaciones, distorsin de la pe rcepcin del tiempo) han
ll evado a algunos autores a clasificar estos fr macos como psi-
com il11eticos. Tambin producen sintomas somticos (mareo,
nusea, parestesias y visin borrosa). Algunos usuarios han
comentado la intensa experiencia repetida de efectos de per-
cepcin (recuerdos) hasta varios aos despu s de la ltim a e'{-
posicin al f rmaco.
Los alucingenos difieren dc la mayor parte de lus (rrrm-
cos descritos en esle (IJt ulo porque no inducen dependencia
o adiccin. Sin embargo. In exposicin repetida lleva a una r-
pida tolenlllcia (Inmbin Il:unada taquifilaxia). Los animales no
se autoadmiuistrnn ulucingcnos, lo que sugiere que no reciben ,
gratificacin. Estud ios ullidonales muestran que estos frmacos
tampoco estimulun h.l liber.ld n de dopam ina, 10 que respalda
ms la idea de que slo aqlleJ10s que activan al sistema mesolm-
bico de dopumi na son adietivos. En su lugar, los alucingenos
aumentan hl liberun de glulamato en la co rteza, tal vez por
incremento del ingreso uferent e exei tato rio desde el tlamo.
El LSU es un nlcu luide dd cornezuelo de centeno. Despus de
su sntesis, se rocan P;pe[ seCiH1te o terrones de a:r:car con ell
quido y se dejan secar. Una vez que el LSD Se deglute, sus efectos
psicoactivos initin a <1los 30 rnin ydllm n de 6 a 12 h. En ese lapo
so, los sujetos tienen una capacidad alterada parn hacer ju icios
racionales y comprender peligros wmunes, lo que los pone en
riesgo de nccidentes y lesio nes personales.
En un adulto, la dosis usual de 20 a 3U).IB: de LSD se considera
neurotxica y COIllO cllsi todos los alcaloides de cornezuelo de
centeno, puede llevar a la contraccin fuerte del tero e Induc-
cin de un aborto.
La principal molecula l:e(;tQr.l del LSD y otros alucingenos
es el receptor de S-HT 2A ' Ese receplor se acopla con las protenas
G de tipo G y genera tri fosfato de inosilol (I p]). que causa libera-
cin de calc10 intracelular. Aunquc los aluci ngenos y el L."D en
particular se han propuesto para varias indicaciones teraputicas,
nunca se ha demostrado su eflcucia.
FRMACOS QUE MEDIAN
SUS EFECTOS A TRAVS
DE RECEPTORES INOTRPICOS
NICOTINA
En terminos del nmero de indiyiduo~ afectados, la adiccin a la
nicotina rebasa todas las otras formas del fenmeno y afecta n ms
de! 50% de los adultos en algunos pases. La exposicin a In ni-
cotina ocurre principalmente por el hbito de fumar, que cau-
sa enfermedades vinculadas que terminan en muchas muertes
 562 SECCI N V Frmacos que actan en el sistema nervioso central
tvir"hl ~~. El uso crnico del tabaco masticado o rap (en polvo)
lamhln es nuictivo.
La Il icolina ~s un ~gon i s l a selecti\o del receplOr nicolnico de
;cdikolin<l (nA ChR) que por lo comn se activa por sta (cap.
6). en bllse en el refnrzamielltQ cid u~seJllpeo cognitivo por
In nicotina y el vInculo dI: la demoencia de Alzhci mer con una
cnrenda de neuronas secretoras de ACh del mklco basal de
Mcym:rt. se c r~ que el nAChR tiene una part icipacin importan-
te en mudlOS proce~os cognitivos. El efecto gratilkante de la ni-
t colina req uiere la participacin del VTA, donue se expresan los
nAChR en las neuronas productoras de dopamina. Cuando la
nicoti na excita neuronas de proyeccin, se libera dopamina en
el ncleo auditivo y la corteza prefron tal, con Jo que se cumplen
los requerimientos de frmaco adictivo de 111 dopamina. En estu-
dios recientcs se identificaron conductos que contienen subuni-
dades a . Pl en la VT A, como el nAChR, que son necesarins para
los efectoS gnltifican tc; de la nicotina. Esta aseveracin SI' basa en
la observacin de que los ratones con bloqueo gnico deficiente
PI
en la ,subwlidad pierdcn inters por la au toadministracin de
nicolino y qm' ell ellos lal conducta puede restablecerse a travs
de unA transfecdn /11 vivo de lo subunidad P,l en neuronas de
VT A. Las pruebas elo:o;trofisiolgicas sugieren que los nAChR
homnmrlcus. fOrllllldos de manera exclusiva por subunidndes
<X 7' tambicn contrib uyen a los efcctus de refon,amiento de la ni-
cotina. Esos re(;epLores se expresan p rincipalmenle en termi na-
le~ ~inpticas de pruyecciones aferentes excitadoras que se pro-
yectan hacia las neurunas productoras de dopamina. Tambh~n
contribuyen a la liberacin de dopa mina evocada por la n icotina
y los camhios a largo plazo inducidos por los f rmacos relacio-
nados con adicciones (p. ej., potenciacin sinptica de impulsos
excitadores a largo plum).
La abstinencia de nicoti na e.c; leve en comparacin con la de
opioides e implica irritabilidad y p roblema!> de sueo. Sin em-
bargo. la nicotina es uno de los f rmacos ms ad icli vos (riesgo
relativo = 4) Yson muy frecuentes las recadas despus del inten-
to de cese (Id hbito.
Tratamiento
Los tratamimlos de la adiccin a la nicotina incluyen el alcaloide
mismo cn formIs que son de absorcin ms lema }' varios otros
frmacos. Lu nicolina que se mastica, inhala o administra pur
vla transclrmiCil puede sustituir a la conten ida en los cigarrillos,
lo que as! hace ms lenla la farmacocintica y elimina las ml-
tiples complicaciones vinculada.c; con las sustancias txicas que
se encuentran en el humo del tabaco. En fe(;ha reciente se han
caracterizado dos agonistas pllrcia!es de las suhunidades <X4~2
que contienen nAChR, el eX"tmcto vegetal citisina y su deri vado
sinttico, varenidino . Ambos actan ocupando los nAChR en
neuronos productoras de dopamina del VT A, lo que impide osi
que la nicotina ejerza su accin. La varcniclina puede al terar la
capacidad de conducci n de un automvil y se ha vinculado con
Ideas suicidas. El antidepresivo bupropin cuenta con aproba-
cin para d tratam iento dd ct'se ele 1(1 nicotina. T iene eficacia
mnximli cuulIllo se combina con el tratamiento conductual.
Muchos pllscs hall prohibido el tabaquismo en sitios pbli-
cos pllrll crl!nr amblenles libres del humo de los cigarrillos. ESi!
paso importa nte no slo disminuye e1 tabaquil>mu pasivo. sino
tambin el riesgo de que los exfumadorcs se exponga n al hu mo,
que constituye u.na dave contextua! que ptlede desencadenar
Hno rccaida.
BENZODIAZEPINAS
7
Las benzodiazepinas se prescriben a me nudo como ansiolilicos
y medicamentos para conciliar el sueo. Conllevan un r iesgo
moderado de abuso que se ha sopesado con sus efectos benefi -
ciusos. Algunas personas abusan de las benzodiazepinas por sus
efectos eufricos, pero la mayor parle de los abusos ocurre de
m!mera concom ilante con el de otros f rmacos a fi n de atenuar
la ansiedad durante la privacin de opioides.
Los barbitricos, que precedieron a las benzodiazepinas
como los sedantes e hipnticos de abuso mas frecuente (despus
del etanol) hoy ra ra vez se prescriben a pacientes externos y, por
tanto, constituyen un problema menos comn por f rmacos de
prescripcin que en e! pasado. Sin embargo, las venias de estos
frmacos continan en las calles. El tratamienlo de la abstinen-
cia y la adiccin de los barbitricos es similar al corres pondiente
con las benzodiazepinas.
Au nque la dependencill de benzodiazepinas es muy frecu en-
te, son raros los casos que cumplen con los criterios diagnsticos
de adiccin. La privacin de las benzodiazepinas ocu rre en das
despus de interrumpir el medicamento y vara en funci n de la
vida media de eliminacin. Los sntomas incluyen irritabilidad,
imomllio, fOJl ofobia y fotofobia, depresin, calambres muscula-
res e incluso convulsio nes. Por lo general esos sn tomas deae-
cen gradualmente en una a dos semanas.
Las benzod iaze pinas so n reg uladores positivos de recep-
tores GABA A con aumento de la conductancia y probabilidad
de aberlura de conduclos nicos. Los receptores GABA A son
estructuras pentamricas constituidas por subunidades 0., ~ Y
'Y (cap. 22). Los receptores GABA de neuronas productoras de
dopamina en el VTA carecen de la subunidad a] que suele es-
tar presente en las neuronas productoras de GABA. Asimismo,
los recepto res GABA A se expresan con una concent racin mu-
cho mayor en las ne urona.~ internunciales, de manera que una
d e~i nhibicin del sistema mesolmbico de dopamina pudiese
explicar los efectos gratificantes de las benzodiazepi nas. Los re-
ceplores que contienen subunidades o.s parecen necesarios para
la tolerancia de los efectos sedantes de las benzodiazepinas y
los esludios en se res humanos vinculan a los receptores que
conlienen subunidades a 2'11 con la dependencia del alcohol (el
receplor GARA" tambin es un sitio de accin del alcohol; vase
el siguiente prrafo). Considerados juntos, est surgiendo una
imagen que vincula a los recep tores GABA .... de una compo-
sici n de i50form3 de suhunidad especifica con sus efectos te-
raputicos y con la depende ncia y adiccin inducidas por la
exposicin crnica.
ALCOHOL
En muc hos pases occidentales casi toda la poblacin usa en for -
ma regular el nlcohol (etanol, cap. 23). Si bien slo una minora
5e vuelve dependiente y adicta. el abuso es un problema de salud
pblica m uy grave porque muchas en fermedades se vinculan
con el alcoholismo.
Farmacologa
La farmacologa de! alcohol es comp leja y ningn receptor aisla-
do media todos sus efectos. Por el contrario. el alcohol altera la
funcin de varios receptores y funciones celulares, incluidos los

receptores GABA A , los conductos Kir3/GIRK, la recaptacin de
adenosina (a travs del transportador nudesido de equilibrio,
ENTI), el receptor de glicina, el receptor de NMDA y el recep
tor de 5-HT y Todos, con excepcin de ENTI, son receptores
ionotrpicos o conductos inicos. No se sabe cul de esos sitios
es la causa del aumento en la liberacin de dopamina desde el
sistema de gratificacin mesolmbico. La inhibicin de ENT 1 tal
vez no sea motivo de [os efectos de gra tificacin (los ratones con
manipulacin de ENr l por bloqueo gnico beben ms alcohol
que los del grupo testigo) pero parece involucrada en la depen-
dencia de alcohol por acumulacin de adenosina, estimulacin
de los receptores de adenosina Al y produccin de una mayor
seal de CREE.
La dependencia se hace aparente 6 a 12 h despus del cese de
[a ingestin cuantiosa de alcohol como sndrome de abstinencia,
que puede incluir temblores (sob re todo de [as manos, nusea
y vmito, sudacin excesiva, agitacin y ansiedad) . En algu-
nos individuos esto se sigue por alucinaciones visuales, tctiles
y auditivas 12 a 24 h despus del cese de la ingestin. Pueden
manifestarse convulsiones generalizadas despus de 24 a 48 h.
Finalmente, 48 a 72 h despus del cese de la ingestin, se puede
hacer aparente un delirio por abstinencia de alcohol (delirium
tremerls) en el que la persona alucina, tiene desorientacin y
muestra datos de inestabilidad autonmica. El de/irium trcmcl1S
se vincula con una mortalidad de 5 a 15%.
Tratamiento
El tratamiento de la abstinencia del etanol es de sostn y depen-
de de las benzodiazepinas, teniendo cuidado de usar los com-
puestos como el oxazepam y lorazepam, que no dependen del
metabolismo heptico, como casi todas las dems benzodiaze-
pinas. En pacientes que no es confiable la vigilancia y la funcin
heptica es adecuada, se prefiere una benzodiazepina de accin
ms prolongada, como el clorodiacepxido.
Como en el tratami ento de todos los problemas de abuso cr-
nico de frmacos, se tiene mucha confianza en los abordajes psi-
cosociales de la adiccin del alcohol. Esto tal vez es todava ms
importante para el paciente alcohlico por la presencia ubicua
del alcohol en muchos contextos sociales.
El tratamiento farmacolgico de la adiccin del alcohol es li-
mitado, aunque se han utilizado varios compuestos con diferen-
tes propsitos. El tratamiento se revisa en el captulo 23 .
CETAMINA y FENCICLlDINA (PCP)
La cetamina y la PCP se perfeccionaron corno anestsicos gene-
rales (cap. 25), pero slo la cetam ina se usa an para esa aplica-
cin. Ambos frmacos, junto con otros, hoy se clasifi can como
"drogas de club" y se venden bajo nombres como "polvo d
ngel", "cerdo" y "K especial". Deben sus efectos a su antago-
nismo no competitivo del receptor de NMDA dependiente del
uso. Los efectos de estas sustancias se hicieron aparentes cuando
los pacientes sometidos a intervencin quirrgica mantleita-
ron sueos vvidos desagradables}' alucinaciones despus de la
anestesia. La cetamina y PCP son polvos blancos cristalinos en
sus formas puras, pero en las calles tambin se venden como
lquidos, cpsulas o pldoras, que pueden aspirarse, ingerirse,
inyectarse o fumarse. Los efectos psicodlicos duran casi 1 h Y
tambin incluyen aumento de la presin arterial, modificacin
CAf'fr uLO 32 Hrmnco~ de obuso 563
de la funcin de la memoria y alteraciones visuales. A dosis altas
se han comunicado resultados desagradables extracol"pl"COS y
cerca de la muerte. Aunque la cetamina y la fencididina no cau-
san dependencia y adiccin (riesgo relativo = 1), la exposicin
crnica, en particular a PCP, puede llevar a una psi([}~i~ dura-
dera que simula mucho a la esquizofrenia y que tal vez persista
despus de la exposicin al frmaco .
d
~
INHALANTES d
El ab uso de inhalantes se define como exposic in recreativa a ~
vapores qumicos como los de n itratos, ceton as e hidrocarbu-
r os alifticos y aromticos. Esas sustancias estn presentes en
una variedad de productos caseros e industriales que se inhalan
-
/1
/1
-
por "aspiracin", "inl1ado" o bolseo". La aspiracin" se refiere
al ingreso a las vlas respiratorias desde un recipiente abierto; el
"inflado" a la humidificacin de un trapo con la sustanc iJ. voLitil
antes de inhalar sus vapores, y el "bolseo" a la respiracin dentro
y fuera de una bolsa de plstico o ImpellJen,1 co!llu~ v'lpures. Es
frecuente para los principiantes iniciar con aspiracin y avanzar I
hasta infiado y bolseado conforme la adiccin se desarrolla. El I
abuso de inhalantes es en particular prevalente en nii.os y adul -
tos jvenes. ,,
El mecanismo exacto de accin de casi todas las sustancias
voltiles sigue sin conocerse. Se ha demostrado la funcin alte-
rada de los receptores ionot rpicos y los conductos in i co~ el! I
el sistema nervioso central para unos cuantos. El xido nitro-
so, por ejemplo, se llne a receptores de NMDA y lu~ aditivos de
gasolinas aumentan la funcin de los receptores GABAA Casi
todos 1m inhalan tes producen euforia; se 11<1 demustradu mayur
excitabilidad de VTA por el tolueno y puede subyacer l\ su riesgo
de adiccin. Otras sustancias como el nitrito de amilo {"pop-
pers") producen principalmente relajacin de msculo liso }'
favorecen la ereccin pero no son adicUvos. Con la exposicin
crnica a los hidrocarburos aromticos (p. ej., benceno, tolueno)
se pueden observar efectos txicos en muchos rganos, inclui
das lesiones de la materia hlanca en el sistema nervioso central.
El tratamiento de las sobredosis sigue siendo de sostn .
FRMACOS QUE SE UNEN
A LOS TRANSPORTADORES ",.
,-
DE AMI NAS BIGENAS
COCAINA
La prevalencia del abuso de la cocana ha aumentado mucho du-
rante el ltimo decenio y hoy representa un problema de salud
.'
,-
"
pblica importante en todo el mundo. La sustancia es altamente
adictiva (riesgo relativo'" 5) Ysu uso se vincula con varias com-
plicaciones.
La cocana es Ull alca[oide que se encut!lllra t;! 1l [ a~ hojas ue
la planta Erythroxyloll com, un arbusto indgena nahual de l()~
Andes. Durante ms de 100 alos se ha extrado y utilizado en
la medicina clnica principalmente como nnestsico lOCAl y
para dilatar las pupilas en oftalmologfa. Sigmund Freud hizo
una proposicin famosa para el tratamiento de la depresin y la
dependencia de alcohol, pero la adiccin rpidamente dio tr-
mino a la idea. -
 564 SECCIN V Finnacos que: actan en el sistema ne-rvioso centro l

Opioides

DA
I

DA

DA

FIGURA 32-4 Oesinhiblcln de las neuronas productoras de dopam ina (DA) en e l rea tegmentarla ventral (VTAI a travs de frmacos que
actan mediante recep tores ilcoplados a G1o Arriba: los opi oides se unen con los receptores 11 de oploldes (MOR) que en la VTA se localizan exclusi-
va mente en neuronas productoras de .leido y-aminobutrico (G ABA), Los MOR se expresan en la terminal presinptica de esas clulas y en el compar-
timiento soma todendrftlco de las c lulas p ost sinpticas. Cada co m partimiento t iene efectores distintivos (circulados). La i nhibicin mediada p or la
protena G~y de lo~ con ductos de calcio controla dos por voltaje (VGCC) constituye el principal ffi&anlsmo en la terminal presinptica. Por el contra-
rio. en las dendritas 105 MOR activan 10$ conductos de K. Parte media: el 9-tetrahidrocanablnol (THC) y otros C.lnabinoides actan principalmente
pOI inhibicin presinptica. PiUte b ljl: el cido y-hidroxibutrico (GHB) se une con 105 receptores GABAa que se localizan en ambos tipos celulares.
Sin embargo, las neuronas productoras de GABA no son ms sensibles al GHB que las neuronas productoras de DA, lo que lleva a la desinhibid6n
ante hu concentraciones por lo general obtenidas l:on el uso recreaTivo. CB I R. receptores de canablnoides.

El clorhidrato de meni nn es u na sal hidrosoluble que se pue-
de inyectar o absorbtr en cualquier membrana mucosa (p. ej.,
;\ tl' i\V ~~ <Jo: la oupiL'win llual). Cua ndo se calienta en unn so-
lucin alcalina M! lransforma ell la base libre "cocana crack", }'
puooe fumarse; cuando se inhala se absorbt! con rapidez en los
pulmones y penetra al cerebro produciendo un Km p lllso ~ casi
inslantneo.
Rn el sistema nervioso perifrico la cocana inhibe los con-
d uctos de sod io con lrolados pnr voltaj!!, y d e esta manera blo-
qu<;, a el ini..:io}' la ..:ond ucdn d e los potenciales de accin (cap.
26). Ese efecto, sin emha rgo, no pan'ce causa de la gm tiHcacin
aguda o de 1m efectos aditivos, En el sistema nervioso central
la cnca n a impide la captacin de dopamina, noradrenalina y
sewtoninfl por sus l ransporlado r e~ re~p ect i vns . Se ha sealado
al bloqueo del transportado r de dopamina (DAT, dupamirze
rrr'lll$porrer) por aumen to en la concentracin de dopaminn
en el ncleo audilivo den Lro de los efeclos de grati fi cacin de
la cocana (figs. 32-4 y 3'2-5). De hecho, esos efectos se abolen
en ratones con un DA T insensible a la cocana. L1 act ivacin
dI.'! si!>tcm3 ncrviu!>o simpMico es resultado sobre todo del blo-
qU!!O del transportado r de noradrenalina (NET, /lorepillepltri-
/le tran sporter) y ca usa aumento agudo de la presin arterial,
taquicardia y, a men udo, arritm ias ven triculares. Los usuarios
por lo general pierden el apetito, son hipcractivos y duermen
poco. La exposicin a la cocana aumenta el riesgo de hemorra-
gia ntracranea!. apopleja isqumica, infarto del miocardio }'
convulsiones. L1 sobredosis de cocaina puede llevar a hiperter-
m ia, coma y la muerte.
Los individuos susceptibles pueden volverse de pendientes
y adictos desp us de slo unas cuantas exposiciones a la coca
na. Si bi en se informa de un sndrome de abstinencia, no es tan
fuerte como el observado con opioides. Puede ocurrir tolerancia
pero en algunos usua rios se observa tolerancia invertida, esto es,
se tornan sensibles a pequeas dosis de cocana. Esa sensibiliza
ci n conductual e~ en parte dependiente del contexto. El deseo
compulsivo es muy fuerte y subyace a la tendencia a la adiccin
de la cocana. A la fecha no se dispone de un antagonista espe-
cfi co }' el tratamiento de la in toxicaci n sigue siendo de sostn.
El perfeccionamiento de un trdlamiento farmacolgico para la
adiccin a la cocana es prioridad mxima.
 CAPITULO 32 F~rrn 3.;o~.fe II.hu$O 565

Cocalna Anfetamina

'\

Cocarna Amph
/
.. ---
FIGURA 32 - 5 Mecanismo de accin de la coca ina y las anfetaminas sobre la termina l sinptica de neurMas productoras de dopa mina (DA).
Izquierda: la cocana inhibe el transportador de dopamina lOAD con disminucin de la depuracin de DA de la compuerta sintiptica y causa un
aumento de la concen tracin extracelular de DA. Derecha: puesto que la anfetamina IAmph) es un sustrllto del DAT, Inhibe competltlvamente el
tra nsporte de DA. Adems, una vez en la clula, fa anfetamina interfiere con el transportc'ldor de monoamlnas vesicular (VMAT) e Impide el llenado
de las veslculas sinpticas. Como consecuencia, las vesiculas se vacfa n y el DNA citopltism lco aumenta, fo que lIev.l iI un;, ill vt!l sin de la direcci n de
DAT con aumento importante de la liberacin no vesicular de DA e increm en to adicional de la concentracin extracelulal lIe DA.

ANFETAMINAS tos pero la neurotoxicidad depende de receptores NMDA y sus

Las anfetaminas forman un grupo de frmacos simpaticorni-
mlicos de accin indirecta sintticos que causan liberacin de
aminas bigenas endgenas, como dopamina y noradrenalina
(caps. 6 y 9). La anfetamina, la metanfelamina y sus ml tiple ~
derivados ejercen sus efectos por reversin de la accin de los
transportadores de aminas bigenas en la membrana plasm-
tica. Las anfeta minas son sustratos de esos transportadores y
entran a la clula (fig. 32-5). Una vez en ella, las anfetam inas
interfieren con el transportador vesicular de monoaminas
(VMAT, vesicular monoamine transportu; vas~ IIg. 6-4), con
agotamiento del contenido de neurotransmisores de las vesfcu -
las sinpticas. Como consecuencia, la concentracin de dopa-
mina (y otras aminas transmisoras) en el citoplasma aumenta y
rpidamente se torna suficiente para causar la liberacin hacia
la sinapsis por reversin del DAT de la membrana plasmtica.
La liberacin vesicular normal de dopamina, en consecuencia,
disminuye (porque las vesfculas si npticas con tienen menos
transmisor), en tanto aumenta la liberacin no vesicular. Para
otras aminas bigenas (serotonina y noradrenalina) aplican me-
can ismos similares.
Tunto con GHB y xtasis, las anfetaminas a menudo se cono-
cen como frmacos de club porque tienen popularidad crecien-
te en el contexto de clubes. A menudo se producen en pequeflos
laboratorios clandestinos, lo que hace dificil su identificacin
qumica precisa. Difieren del xtasis principalmente en el CO Il -
texto de uso: la administracin intravenosa y la adiccin ~firme"
son bastante ms frecue ntes con las anfetam inas, en especial la
metanfetamina. Por lo comn, las anfetaminas llevan a un au-
mento de la concentracin de catecolaminas que incrementa el
estado de alerta y disminuye el sueo, en t:mto sus efectos sobre
el sistema de dopamina median la euforia ptro tamb in pueden
causar movimientos anormales y precipitar crisis psicticas. Los
efectos sobre la transmisin de serotonina pueden participar en
las funcio nes alucingenas yanorexigenas, asi como en la hiper-
termia, a menudo causadas por las anfetaminas.
A d iferencia de muchos otros frmacos de abuso, las anfeta -
minas son neurot6xicas. No se conocen los mecanismos exac-
efectos, y ocurre principalmenle en lo s neuronas prnduclnrus de
sero lonina y dopamina.
Las anfetaminas, por lo general, al inco se toman en forma I
de pldora por quienes abusan de ellas, pero tambin se pueden
tnmaro iuyeclar. Los usuarios cuantiosos a menudo avanzan ra-
pidamente a la administrocin inrravenosa. Horas despus de su
administmcin oral, las anfetaminas aumentan el estado de aler-
ta, producen euforia, agitacin ycon fusic'm. Se pueden presentar
bruxislilo (rechinido de dientes) y rubo r. Los efectos sobre la
frecuencia cardiaca pueden ser minimos con algunos compuestos
(p, ejn !11ttanfctamina) pero en dosis credtntes esos ogentes A
menudo causan taquicardia y arritmias. Las (risis hipcrtensivas
y la vnsoconstriccin pueden causar aIJOp[eja. La diseminacin
de In infecci n por VIH y la hepnlilis en centros u rbAnos se ha
vinculado en forma e.strech~ con el compartir agujas por USUll
ros de mctanfctaminas por va intravenou.
Con el uso anico, puede aparc<:er Tolerancia a las anfeta -
minas y llevar a un incremento de la dosis. La privacin consta
de disfo ria, somnolencia (en algu nos ca.~s insomnio) e IrrIta-
bilidad ge:ne:ral.
XTASIS (M DMA)
extasis es el nombre que se le d a a una da~ e de ra f1naco~
que incluye: una gran variedad de derivados del compuc:sto
relacionad o con las an fetaminAS, mctllcndioximetnnfetamlno
(MOMA, merhylelll!-di{Jxyrncrhnmphctamine). La MDMII ori-
gi nalmente se utiliz en algunas for mas de psil::oterapia, pno
no se ha n demostrado efectos mdicos tik s. Esto tal vez 0 0
sea sorp rendenk debido a que el princi pal t (ecto del xtAsiS
pa rece se r impulsar l o ~ sentimien tos de Inti midad y empalia
si n alterar la capacidad in telectual. Hoy, la MOMA y sus ml-
tiples derivados se product u a menudo en cantidades peque-
las en laboratorios t.x profeso y se distribuyen en flestas o en
"reun iones" donde se toma por vla oral. El xtasis cs, por lo
tanto, el frmaco prototipo del di seador y, por ello, tient po-
pularidad creciente.
 :;66 SECCIN V F;\rm;lCOS que actan en el sistema nervioso central
A ~cmcj!ln7!l de LH anfctarnino\s, la MDMA cau~a liberacin
de aminus higenus por reversin de la accin de sus trans-
portadore$ respedivos. Tiem: una afinidad preferencial por el
trl1Mpnrtlldnr di' .'"f{)tonina (SERT, 5/'rotcmitl transponer) y,
por tulllo, aumenta con intcn~idad mxima la concentracin
exlracelLllar de la misma. Esa liberacin es tan importante que
- hay agotamiento intrac:ehllar notorio de serotonina durante 24 h
de~pue.~ de UM ~ola do.~js. Con la admini.~traci6n repetida, el
agol11mienlo Pllede hacerse perm anente, 10 que ha desencade-
nado un debate acerca de su neurotoxicidad. Si bien la~ pruebas
directas de neuroloxicidad en modelos animales siguen siendo
dbiles, varios estudios sf'alan altf'racin cognitiva a largo pla-
zo en usuarios cuantiosos de MDMA.
Por el contrario, hay un amplio consenso de que M DMA
tiene varios efectos txicos agudos, en particular la hiperter-
mia, que junto con la deshidratacin (p. ej., causada por el
haile de toda la noche en una esta) puede ser letal. Esas com -
FARMACOLOGIA CLINICA DE LA DEPENDENCIA Y LA ADICCiN - - - - -
A la {ccha 11lgn tratamiento farmacolgico aislado (incluso
en combinacin con intervel1ciones cOl1ductuales) elimina de
mancra eficaz la adiccil1. Esto no quiere decir que la adiccin
sea irrevenible. Las ituervenciol1es farmacolgicas pueden, de
hccho, ser tiles para todas las etapas de la enfermedad, algo
particularmentc vlido en el caso de una sobredosis masiva,
donde la revt!rsin de l<l actividad del frmaco puede ser una
medida que salve la vida . Sin embargo, a ese respecto se dispo-
ne de antagonistas aprobados por la FDA slo para opioides y
benwdiazepinas.
Las intm'endones farmacolgicas tambin pueden preten-
der aliviar el sndromc de abstinencia, cn particular despus de
la exposicin a opioidcs. Con la suposicin de que la abstinen-
cia refleja al menos en parte una hipcractividad de los sistemas
adrenrgicos centrales, el agonista de adrenorreceptores 0. 2' clo-
nidilla (tambin usada como farmaco antihipertensivo de accin
central, vase captulo 11), se ha utilizado con algn xito para
flle/1 uar la privncin. Hoy, casi todos los c1inicos prefieren tratar
la abstinencia de opioides mediante disminucin muy lenta
de In ndminislrncin de opioides de nccin prolongadn.
Otro tratamiento ampliamente aceptado es la sustitucin de
un agonista legalmente disponible que acta en el mismo recep-
lar que el f\rmaco de abuso. Ese abordaje ha sido aprobado
para opioides y nicotina. Por ejemplo, los adictos n la herona pue-
den recibir mctadona para sustituirla. Los adictos al tabaco pueden
recibi r nicotina en furma continua a travs de un sistema de un
parche tran~Jrmico para sustituir al acto de fumar. En general,
una sustancia de accin ms rpida se sustituye con una que ac-
t[! o se [!bsorbe ms lentamente. Los tratamientos de sustitucin
est\n en gran parte justificados por los beneficios de disminuir
los riesgos vinculados para la salud, la disminucin de los cr-
menes rel acionados con drogas)' una mejor integracin social,
Aunque la depcndencia persistc, con el npoyo de intervenciones
conductuales se motiva a [os USUilriOS de drogas a disminuir en
forma gradual la dosis y alcanzar la abstinencia.
plicaciones incluyen el sndrome de serotonina (cambios del
estado mcntal, hiperactividad autonmica y anomallas neu-
rOffil1sculares, vase captulo 16) y convulsiones. Despus de
notas precautorias acerca de los peligros de la MDMA, algunos
usuarios han intentado compensar la hipertermia por la inges-
tin de cantidades excesivas de agua, que producen intoxica-
cin hdrica que implica hiponatriemia grave, convulsiones e
iocluso la muerte.
La abstinencia es notoria por un "estado de desequilibrio del
estado de nimo" caracterizado por dcpresin que dura hasta
varias semanas. Tambin hay informes de aumento de la agre-
sin durante el periodo de abstinencia en usuarios crnicos de
MDMA.
En conjunto, las pruebas de dao irreversible al cerebro, si
bien no $on convincentes por completo, implican que incluso
el uso de recreativo ocasional de MDMA no puede considerarse
seguro.
El reto ms grande es el tratamiento de la adiccin misma.
Se han propuesto varios abordajes, pero todos siguen siendo
experimentales. Uno es disminuir de manera farmacolgica la
bsqueda compulsiva. El antagonista y agonista parcial de re
ceptores de opioides !l, naltrexona, tiene aprobacin de la FDA
para esa indicacin en la adiccin de opioides y alcohol. Su efec-
to es leve y puede implicar una regulacin dt! los sistemas de
opioides endgenos.
Actualmente se realizan estudios clnicos con varios frma -
cos, que incluyen al <lgonista del receptor GABA B de alta afi-
nidad, baclofeno, y los resultados iniciales han mostrado una
disminucin significativa de la bsqueda compulsiva. Ese efecto
puede ser mediado por la irihibicin de las neuronas de dopami-
na en la VTA, que es posible porque la concentracin de baclo-
feno obtenida con su administracin oral debido a su muy alta
afinidad por el receptor CABAIl.
El rimonabant es un agonista inverso del receptor CB! que
se desarroll inicialmente para el cese de! tabaquismo y para
facilitar la disminucin de peso. Hoy en d<l, el frmaco tiene
aprobacin en Europa y Estados Unidos para uso en conjunto
con dieta y ejercicio en pacientes con un ndice de masa cor-
poral mayor de 30 kg/m 2 (27 kg/m 2 si estn presentes facto -
res de riesgo vinculados, como diabetes de tipo 2 o dislipide-
mia) . Aunque un estudio reciente a gran escala confirm que
e! rimonabant es eficaz para e! cese de! tabaquismo)' la preven-
cin del aumento de peso en fumadores que dejan el hbito,
esa indicacin no ha sido aprobada. De hecho, a causa de los
efectos adversos frecuentes, ms notoriamente la depresin in -
tensa qUt! conlleva un riesgo sustancial de suicidio, el futuro
del rimonabant no se ha definido. Aunque an no se dilucida
el mecanismo celular de este frmaco, los datos en roedores
demuestran de manera convincente que ese compuesto puede
dismin uir la autoadministracin en animales que nunca reci-
bieron el frmaco, as como los que nunca han estado expues-
tas al frmaco.
 CANTUtO 32 Frmacos de nbuso 567

RESUMEN Frmacos utilizados en el tratamiento de la dependencia y la adiccin , ft '

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OPIO IDES

Nalo)(ona Antagonist a no selectivo de Revierte los efectos agudos de Sobredos is de H ecto s mucho m6s breves
receptores de opio ides los opioides; puede precipitar un opioides que lo~de I~ Ulorfirlil (1 -2 hl;
~
sndrome intenso de ~bst i nencia por tilmo, 'jC requieren
i" y~cio" .. ,
v~r ias

d
Naltrexona Antagon ista de receptores de Bloquea los efectos de los Trllt~mientod e l Vid" med i ~ ~4 h p.
opioides opioides ilcitos ~koholismo
..
dk _
OPIOIDES SINTeTICOS
Metadona Agonista de accin lenta del Efectos agudos si mil ~re5 a los de Tr\tamiento de ~ I evadi\ b iodispo nibilidad oral ,.
recepto r de opioides I-l la morfina (vase texto) sustituc in par~
adi cto. a opioide s
vid~ media muy v~ ri~b l e entr..
individuo. (lim ite. 1-1:lOh)
- TOJ(/cldad~ depresin


res p ir~tori~, estreilimiento,
mi o sis, tolerancia, depend encl ~
y s ntoma~ de ab~tin e ncia
I
AGONISTA PARC IAL DE RECEPTORES j.I DE OPIOIDES
I
Buprenorfna Agon ista parcial en receptores p Atenlla los efectos agudos de la Trat amiento oml Vida media prolo!'lgad ~ (40 h)
de op ioides morfi n ~ de ~u~titucin pllra fo rmulildo junto con n"loxon"
adictos a oploldes para evitar las inye(clolles IV
ilcitilS

AGON ISTA PARCIA L OEl REC EPTOR NI COTINIC O

Varen iclina Agonista parcial de receptor Obstacu li:ta los ef",ctos ToxicidQd; mus\!~ y vm ito,
n icotnico de t ipo (t4~2 de "gratificantes' del fumar convulsione" cambios
acttlcolina mayor percepcin de los co lores psiq \.l itricos

(tisina: anlogo natural de vareni,Nna (extrado de /05 flores de especies de/gnero Labuf(]um)

BENZODIAZEPINAS
Oxazepam, Reguladores positivos de Aumentan la transmi,in Oclirium tremens Vidn media de 4-15 h - In

otros GASA. aumentan la frecuenci.'l
d e abertura de los conductos
sin<iptica GA8Argca, atena
los sntomas de abstinerlcia
farmacocintica no ~e ~fecta
por I~ dismin\.lcin de l. funcin


(temblor, alucinaciones, ansiedad) heptica
en alcohlicos previene 13$
convulsiones por privacin

Lorozepam: alternativo deloxazepam con propiedades similares

N-METll-D-ASPARTATO INMDA)
Acamprosato Antagonist a del receptores de Puede interferir con form~s Tratamiento del Reacc ior"les alr9ic~s, arritmiM
glutama to NMDA de p lasticidlld sinptica que lIlcoholismo y presin arTerial alTa o baja,
dependen de receptores de NMOA eficaz 5610 en (efaleil, insomnio e impotencia
combinacin con el alucinacior"les, en particular en
a~esoramjento pllcientes ao sos

AGON ISTAS DEL RECEPTOR DE CAN ABINOIDES

Rimonab~nt Agon ista del receptor eB, Disminuye la liberacin de Ap roblldo en E st~do~ Depresin m~yor, incl uido un
neurotmsmi.ores en sinap.i. Unidos y Europ~ p~r~ m~yor ri~sgo d~ Suicid io;
GABArglcas y glutamatrglcas tratar la obes idad el
cese de t~ baquism o
es una indicac in
extraofici~1
 SECCIN VI FRMACOS UTILIZADOS
PARA TRATAR ENFERMEDADES
HEMATOLGICAS, INFLAMACIN y GOTA

CA P I T U LO
Agentes utilizados
en las anemias;
factores de crecimiento
hematopoyticos
Susan B. Masters, PhD


CASO CLINICO

U na mujer de 65 ailOS de edad con antecedente prolongado de
diabe tes mellitus tipo 2 mal controlada, acude con entumeci-
miento creciente y parestesias de extremidades, debilidad ge-
neralizada, glositis y malestar gastrointestinal. L.'l exploracin
{isiea revela un aspecto de fragilidad, palidez y disminucin
de la percepcin de vibraciones, decremento de los reflejos
raqudeos y signo de Babinski positivo. La exploracin de la
cavidad bucal revela glositis de H unte r, donde la lengua liene
color rojo intenso, es anormalmente lisa y brillante por atro-
fia de las papilas. Las pruebas de labo ratorio revelan anemia
l1lacrodtica con hase en UI1 hematcrito de 30% (normal, 37 a
48% en mujeres), hemoglobina de 9.4 gllOO mi (normal, 11. 7
a 13.8 gllOO mI en mujeres lIo~n~) U!l volume!l eritrocllicl!
medio (MCV) de 113 fL (normal 84 a 99 fL) Y una concen -
tracin de hemoglobi na corpu!lCular media (MCHC) de 34%
(normal, 31 a 36%), as ;;omo ;;OIK~J1lradon('~ bajas de reti.:u-
locitos. Las pntebns de Inbor:ltorio ndici)nale~ revelan un"
concentracin nor mal de foJato srko y una de vitaminl'! 13 12
(cobalamin a) de 98 pg/ml (noTmI! 1 250- ! 100 pgJml). Los re
suHado.s de una prueba de Schillillg indican el diagnstico
de anem ia pcrnicio.'uL Una vez que se ItlentitlccJ ulla anllmia
megaloblstica, por qu ~s importante determinar ll! concen-
tracin srica de cido flico y cohalu m ina? Convien~ tratar
a esta pacien te con vitamina B l2 orill o pnrenteral?

La hcmatopoyesis, produccin de eritrocitos, plaquetas y leucoci-
tos circ ulantes a partir de clulas progenitoras indiferenciadas
es un proceso notorio que a porta mas de 200 000 millones de
clulas sanguneas nuevas al da en la persona normal y concen-
tracio nes todava mayores en personas con trastornos que cau-
san prdida o destruccin de las clulas sangun eas. La hematCI-
poyesis reside principalmente en la medula sea de los adulto's y
requiere el aporte constante de tres nutrientes esenciales: hierro,
\'itamina B IZ y cido flico, as como la presencia de fact()res
de crccimjento hemat()p()yticos, protenas que regulan la pro-
liferacin y d iferenciacin de las clulas sangumeas. Los aportes
inadecuados de cualquiera de los nutrientes esenciales o de los
factores de crecim iento causan deficiencia de las clulas sangu-
neas funcionales . La anemia, una deficiencia de la capaddad
de aca rrear oxgeno de los eritrocitos, es la ms frecuent e, CO II
va rias formas fciles de tratar. La drcpanocitosis, un trastorno
resultante de la alteracin genHica en la molcula de la hemo
globina, es frCCllente pero no fcil de tratar; M~ revisa ell el re-
cuadro: Drepallocitosis e hid roxiurea. La trombQcitopcnia y In
m:ulropenia no son raras y algunas de sus formas son suscepti -
bles de tratamiento farmacolgiCO. Rn este capitulo se wll ~ idc l'U
primero el tra tamiento de la anemia por ddici~llc:ia de hierro,
vitamina BI O cido Clico, y despues se procede revis\[ c1l1S0
mdico de los factores de credmienro hemawpoyctko8 para
combiltir la anem ia, trombocitopenia y neutroptllia, asi como
n:~paldar el traspla nte de CdlllaS proge nitora,~_
570 SECCiN VI Fr macos utilizados para tralar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gOla

FARMACOS UTILIZADOS EN LAS ANEMIAS

HIERRO
Farmacologa bsica
L~ ddicit"llCia de hierro ei la causa ms comn de anemia crni-
ca. Como otras fo rmM de anemia crnica, aquella por defi cien-
cia de hierro produce palidez, f., tiga, maren, disnea de ejercicio
y o tros slntomas general izados de hipoxiu hlslira. U\s uduplucio-
nes cardiovasculares a la anemia crnica: taquicard ia, aumentO
dd gouto cardiaco, vasodilalacin, pueden empeorar el trasto rno
en pacientes cun enfermc:dad cardiovascular subyacente.
El hierro fo rma el cemm del anillo hem de pornri llas-hierro.
que junTO con las cadenas; de globina constituye n la hemoglo-
bina. ta hemoglobina ~e une de manera reversible ni oxigeno y
provee un m ecan ism o crtico para el apo rle elel gas d e los pul-
ITH)f1('S a o tros tejidos. En ausencia de hierro adecuado se rurman
eritrocitos pcquC"lOS co n hemoglobina insuficiente. que causa
nncmlll hipm:rtlmica microd tica.
Farmacocintica
El hierro inorgnico libre es en extremo txico, pero es nece-
~rio para sintetizar proten as esenciales como la hemoglobina;
por tanto, la evolucin ha provisto un sistema elaborado para
regular la absorcin, transporte y almacenamiento del hierro
(Ag. 33 - 1) . El sistema utiliza protenas especializadas de tra ns-
porte, almacenamiento, reduccin y oxidacin, cuyas concen-
lraciones son controladas por la demanda corporal de sntesis de
hitlloglobi na}' las reservas adecuadas de hierro (cuadro 33-1).
Casi todo el hierro utilizado para respaldar la hematopoyesis se
obtiene a partir del catabolismo de la hemoglobina en eritro-
citos senescentes o daados. Por 10 comn, se pierde s610 una
pequea cantidad de hierro del cuerpo al da, de modo que las
necesidades dietticas so n pequeas y se cubren con facilidad
por el metal disponible en una gran variedad de alimentos. No
obstante, en grupos especiales con aumento de las necesidades
de hierro (p. ej., nios en crecim iento, emba razadas) o mayor
prdida del metal (p_ej., mujeres menstruantes), las necesidades
pueden rebasar a los aportes dietticos normales y se presenta
defi ciencia de hierro.
A. Absorcin
La d ieta promedio en Estados Unidos contiene 10 a 15 mg de
hierro el emental al da. Un individuo normal absorbe 5 a 10%
de ese hierro, o al rededor de 0.5 a 1 mg al da. El hierro se absor-
be en el duode no y la porcin proximal del yeyuno, aunque si

Macrfago del bazo,

Sangre
otros tejidos
RBC

t
sJ4 .........

Clulas epiteliales intestinales 4

L~dal>~ : Hb

TI

:~

I ,,~
~
~~
~
:+ I .:.--+- ~ 3

~
2 AFe

i
000

~- I " _j Hapaloc" .,
\
FIGURA 33 - 1 Absorcin, tra nsport e y almacenamiento de hierro. Las clulas del epitelio intestinal absorben activamente el hien o inorgnico
y aquel en t"lgrupo hem IH). El hierro ferroso que se absorbe o libera del grupo hem absorbido en el intestino (1) se transporta en forma activa a la
slIngre o se combina con apoferritlna (AF) y se almacena como ferritina (F). En 1<1 sang re, el hierro es tra nsportado por la transferrina (Tf) hacia los
preCUrsores de la ~rie eritroide en la medul<l sea para la sntesis de hemoglobina (Hb) (2) o a los hepatocitos para su almacenamiento como ferritina
(3). Los complejos tr<lnsfen inahierro se unell a lus receptores de trallsferrina (Tffl ) en los precursores de la serie eritroide y 105 hepatocitos, y se in-
tllJducell la clula. Despus de !iberal el hierro. el complejo Tffl-Tf se recicla a la membrana plasmtica y se libera n. Los macrfagos que fagocitan
eritrocitos (RBO ~ne:;cen te:; capturan el hierro de Id hemoglobina de stos y!o e;o;.port,m o almacenan como ferritina (4). Los hepatocitos usan va rios
rnli!tanismos para t aptar el hierro y almacenarlo como ferritina. DMT I , transportador de metale s d ivalentl!'s; FP, ferroportina; FR, reductasa de hierro;
HCP1. protena 1 rrM sportlldora del hem. Vase el texto.
 CAPiTULO 33 Agentes utilizados en las an{'mills; fOClores de crecimimto hematopoyt tlcos
CUADRO 33-1 Distribucin del hierro
en adultos normales'
Contltnido d. hl.rro (mg)
Varan., Mu/ere5
Hemoglobina 3050 1700
Mioglobina <30 300
Enlimas 10 8 globulina ~ que se une de manera especfica a dos molculas de
Transporte (transferrinal 8 ,
Almacenaje (ferritina 750 300
Y otras formas)
Total
" ... 2314
'las cifras se basan en datos de ~arlas fuentes y supo",n un h.ombre rIOrm~1 de 80 kg
con una cifra de hemoglob"6 de 16g1100ml ydonde la mujer no rmal pe5a SS k9 y tiene
una hemoglobina de 14 fl00 mI.
Adaptado con autorluocl6n de Brown ES:: lron ~lency anemIa. En: Wing.arden JB,
Smith lH ledaorsl_Cet:UTe:<t/looA ofMedicine, 16th tod. s..urlderl, 1982.
es necesario, tambin se abso rbe en segmentos ms d istalcs del
intestino delgado. Su absorcin aumenfa en respuesta a las bajas
reservas del metal o su mayor necesidad. La absorcin total de
hierro aumenta I a 2 mg/da en mujeres que menstra n y puede
ser tan alta como de 3 a 4 mg/da en embarazadas.
El hierro est disponible en una amplia variedad de ali-
mentos, pero en especial es ab undante en la carne_ El hierro
en las p roteinas de la carne puede absorberse de manera eficaz
porque el hierro en la hemoglobina y la mioglobina se puede
captar ntegro sin tener que disociarse primero hasta hierro
elemental (fig. 33-1). El hierro en otros alimentos. en especial
vegetales y granos, a menudo esta fuertemente unido a com-
puestos orgnicos y tiene mucha menor disponibilidad para su
absorcin. El hierro no hcm en los alimentos y aquel en sales
y complejos inorgnicos requiere someterse a reduccin por
la accin de una red uctasa de hierro que 10 cambia a la forma
ferrosa (FeH ) antes de que pueda absorberse por las celllla:; de
la mucosa in testinal.
El hierro atraviesa la membrana de la mucosa intestinal
por dos mecanismos: transporte activo de la forma ferrosa y
absorcin de aquel en complejo con el grupo hem (fig. 33- 1).
El transportador de metales divalentes, DMTI, transpo rta en
forma eficaz el hierro ferroso a travs de la membrana luminal
de los enterocilOs intesti nales. La tasa de captacin del metal
se regula por las reservas dd mismo en clulas de la mllcosa,
de manera que se incremen ta el transporte de ste cuando las
reservas son bajas. jllnlo con el hierro obtenido a partir 'del
hem absorbido, el metal recientemente captado puede trans-
portarse en forma activa hacia la sangre a travs de la mem-
brana basolateral por la accin de un transporlador conocido
como ferroportilla y oxidado hasla hierro f rrico (Fc-' '') por
una oxidasa. El exceso de hierro se puede almacenar en clulas
del epiteli o intestinal como ferritina , un complejo hidrosoluble
constituido por un ncleo de hidrxido frri co cubierto por
una p rotena de alm acenamiento especializada llamada apo-
ferritina . En general, cuando las reservas de hierro corporales
57 1
totales son altas y las necesidades del met rLl son bajas, el hierro
recin flb sorbido ~e dirige hacia la fcrriti"" {'n las clulllS de la
mucosa intestinal. Cuando las reservas de hierro son ba,jas O
sus necesidades altas, el metol recin absorbido se transporta
de inmediato de lus clu lllS de la mucosa a la medula seo poro.
respaldar la produccin de hemoglobin a.
B. Transporte
El hierro se tramporta en el plasma unido la tr.lIl~ft'rci.na, \.1Ill\
su forma frrica (fig. 33- 1). El complejo trn nsferrino hierro Imtra
a las cdulas eritroides en maduracin por un mecanismo espe-
cfi co de receptor. Los receptores de transferrina, glucuprotelnns
integrales de la membrana presentes en gr.l1l nmero en las c-
lu las de la serie tritroide en pruliferacin, se unen al complejo
transferrina-hierro y lo introducen a la clula por el proceso de
endncitosis mediada por un receptor_ En los endnsllmas, el hie-
rro frrico se lib{'ra, se reduce ti su forma ferrosa y es transporta-
do por va del DMT I al inte rior de la ctlulll, donde se dirige a las
sntesis de hemoglobina o se allllUcena como fe rritina. El comple-
jo de trnnsferrina-receptor se recicla a la membrana plasmtica,
donde la transferrina se disocia y regrc!i3 al plasma. Ese proceso
provee un mecanismo eficaz para aportar el hierro reque rido por
los eritmcitos en desarrollo.
La mayor eritropoycs~ M~ vincula (;Oll un i\l,ml.cnto en el n -
mero de receptores de transferrina en ins clulas eritroidcs en
desarrollo. El agotamienlo de las reservas de hierro y la Ilnemia
po r deficiencia del mismo se vin culan en una mayor concentra-
ron de ferTirina sriCIl.
C. Alma cenamiento
Adems del almacenaje del hierro en la mucosa Il(estina!, tam-
bin se conserva princi palmente como ftrritina en 1m macr -
fa gos dd hgado, hazo y hueso, y en las clulas dd part_n qllima
heptico (fig. 33-1). La sntesis de apufcrriLina es n:g~ada por
\a.s concentraciones de h ierro libre_ Cuan<lo estas ltimas son
bajas, la sinlesis de ilpoferritina se inhibt y el equil ibrio de unin
de hierro se dirige hncia la tral1srerrina. Cuando las concentra-
ciones de hierro libre son alta~ se produce Ills apoferritina p~rn
secucstrar una mayor cantidad del metnl y proteger a los rga -
nos de los efectos l .... icos dd exceso de hierro lihre.
La ferrhlna es detectable en suero; COI"O C3ta prOldna ~c en
cuentra en equilihrio con la almacenada en tej idos rctkuine n -
dotdiales, se puede utilizar su concentracin para cakulnr lAS
reservas corpurales totales de hierro.
D. Eliminacin
No hay mecnnismn para la excrecin de hierro . Se pierden
pequeas cantidades en la; heces por ~xfoliacin de lu dlnlflS
de la mucosa intestinal y ~ emi n.m ca ntidad (~ min imas en
la bilis, orina 'f sudor. Esa..~ prdIdas wntribuyen a no tmis d e
l mg dI: hieno por da_ Debido fI que la capacidad del cuerpo
para excretar el hierro es limitada, la regulacin del equilibrio
del metal se debe lograr por Cl\ mbios de Sil absorcin intestinal
y almacenamiento en n:spucsta a las necesidades corporales .
Como se seala ms adelante, la modificacin d e la regulacin
de la absorcin del h ierro produce alteraciones patolgicas
graves.
572 SECCIN VI Frmacos llti];1.a d o~ para tratar !o!oferme<lado:s hematolgicas, inflamacin y gota

Farmacologa clnica que se someten a hemodilisis y tratamiento con eritropo-

A. lndicaclones para el uso de l hierro
La in ica indicacin d nica dd uso dt preparados de hierro es el
trrrtamien lo o prevencin de la antmjn por deficiencia del metal.
esta se Illullifiesta como anemia hipocr6mica, microdrica, don-
de el volumen corpuscular medio (MCV) }' la concentracin d~
hemoglobina corpuscular media son bajos (cuadro 33-2). Suele
ob!IeIVar~ IltlCrnia por deficiencia de hierro en grupos con mll-
yore~ necesidades del melal, que induyen lactantes, en especinl
los prl"mat uros; nios dUnlnte el periodo de crecimitnto rpi-
do; mujtl'ts embnra?lldllS O hlcrando; pacitmtes con ncfropata
,rnica que pierden erilrocito.~ a una velocidad relativamente
mayor durante la hemodilisis y tambin los forman a lllla ma-
yor velocidad como resultado del tratamiento con el factor del
crecimiento eritrocitico, eritropoyetina (vase ms adelante). La
absorcin inadecuada de hierro tambin puede causar deficien-
cia del metal, que se observa a menudo despus de la gastrecto-
mla y en pacientes con enfermedad grave del intestino delgado
que produce absorcin deficiente generalizada. La deficiencia
del hierro en esas alteraciones gastroi ntestinales se debe a una
absorcin inadecuada.
La causa mas frecuente de deficiencia de hierro en adultos es la
prdida sangulnea. Las mujeres que menstran pierden casi 30 mg
de hierro con cada periodo; aqueUas en quienes la menstruacin es
cuantiosa pueden perder mucho ms. AsI, muchas mujeres en la
premenopausia tienen concentraciones bajas de hierro o incluso
deficiencia. En mujeres posmenopusicas }' varones, el sitio ms
frecuente de prdida sangunea es el tubo digestivo. Los pacien -
tes con anemia por deficiencia de hierro no explicada deben va-
lo rarse en cuanto a hemorragia gastrointestinal oculta.
B. Tratamiento
La anemia por deficiencia de hierro se trata con preparados
orales o parenlerales del mismo. El hierro oral corrige la ane-
mia con la misma ra pidez y to talidad que el hierro parenteral en
la mayora de los pacientes con absorcin normal de h ierro
del tubo digestivo. Una excepcin son las necesidades eleva-
das de hierro en pacientes con nefropata crnica avanzada
CUADRO 33-2 Caracterfsticas distintivas
de las anemias nutricionales
o.flciMd.
nutriciolNlll Tipo de .lMmi. Anom. lias de I. bo,.torio
Hierro Microctica, $1bajo <30 I1g/100 mi con
hipocr6mieil con aumento de TIBC, que produce
MCV <80 fly un<l saturacin porcentual de
MCHC <30% trilmfel1'lna (SI/TIBO < 100;cifr,1
b.1j<l de ferritina snca 10 I.\ g/L)
cido f61ico Macrodtice Acldo f6 11co srico bajo ;4 mg/ml)
nurnllX.rmia, con
Vitami na MCV>I00fl y Cobalamina renea baja (<I SO
MCHCnormQI pmoVL) <Jwmp.1ada por aumento
6"
u elevada de la ~omocisterna srlc<I (:::. 13
I.\mol/L), y del cido metilmlnlco
en SUl'ro (:::.0.4 ~molJU y urinrio
(>3.6 rnrTKlVmol de tle .. tinina)
MCV, vo lymijn ~orpu.cu l ", m<tdiu; MCHC, con~~ nlr~,,6n medl~ de hemogloblnJ cor'
py scYla r: SI, hiel 10 ~~ l lco: TIBe, c~pa c (bd d. uni<, d<! h<!fro de I~ IrMsf~rrill.'l,
ye tin a. Para ellos se prefiere la administracin parenteral de
dicho metal.
f. Tratamiento con hierro oral. Se dispone de una amplia va-
riedJd de prepararlos de hierro oral. Puesto que el hierro ferro-
so se absorbe de manera mas eficaz, slo deben utilizarse ~ l es
fe rrosas. En la mayora de los pacientes se recom ienda el trata-
miento con sulfato, gluconato y fumarato ferrosos porque son
eficaces y su costo es accesible.
Las sales de hierro diferentes proveen cantidades diversas
de hierro elemental. como se m uestra en el cuadro 33-3. En
un individuo con deficienci a de hierro se pueden incorporar
casi 50 a 100 mg del metal a la hemoglobina al da y se absorbe
alrededor de 25% del hierro oral administrado como sal ferro -
sa. Por ello, es conveniente administrar 200 a 400 mg de hierro
elemen tal d iarios para corregir en forma ms rpida su defi-
cienda. Los pacientes que no pueden tolerar esas dosis grandes
de hierro pueden recibir dosis menores, lo que produce una
correcci6n ms lellta, pero an completa de la deficiencia de este
metal. El tratamiento con h ierro oral debe continuarse duran-
te tres a seis meses despus de la correccin de la causa de la
prdida del metal. Esto corrige la anemia y recupera las reservas
de h ierro.
Los efectos adversos frecuen tes del tratamiento con h ierro
oral incluyen nusea, malestar epigstrico, clicos abdom inales,
estreimiento y dia rrea. Esos efectos suelen estar relacionados
con la dosis y a menudo pueden contrarrestarse por disminucin
de la ingestin diaria del metal o por la toma de los comprimidos
inmediatamente despus de las comidas o junto con ellas. Al-
gunos pacientes tienen menos efectos adversos gastrointesti-
nales graves con una sal de hierro que con otra y se benefician
al cambiar el preparado. Los individuos que toman hierro oral
presentan heces oscuras; esto no tiene importancia clnica por s
misma, pero pudiese ocultar el diagnstico de una prdida san-
gunea gastrointestinal continUa.
2. Tratamiento con hierro parenteral. Debe reservarse para
pacientes con deficiencia demostrada del metal )' que no pue-
den tolerar o absorber el hierro oral, o para aquellos con anemia
crnica intensa que no pueden mantenerse slo con hierro oral,
lo que incluye a quienes presentan nefropata crn ica avanza-
da que requiere hemodilisis y tratamiento con eritropoyetina,
diversos trasto rnos despus de la gastrectoma y reseccin in-
testinal previas, enfermedad inflamatoria intestinal que afecta a
la porci6n proximal del intestino delgado y sndromes de absor-
cin deficiente.
La dificultad del tratamiento con h ierro parenteral es que
la administracin de hierro frrico libre inorgnico por esa va
produce una toxicidad grave dependiente de la dosis, que li-
mita mucho la dosis que puede ad ministrarse. Sin embargo,
cuando el hierro f rrico se prepara como coloide que contiene
las pnrticulas con un centro de oxihidrxido de hierro rodeado
por una capa de carbohidratos, el hierro bioactivo se libera len
tamen te de las partculas de colo ide estables. En Estados Un i
dos hay lres formas dispon ibles de hierro parenteral: el hierro
dextrano, el complejo de gluconato frrico y sodio y la saca-
rosa co n hierro . _
El hierro dextrano es un complejo estable de oxih idrxido
frrico y polmeros de dextrano que contiene 50 mg de hierro
elemental por mililitro de solucin. Se puede administrar por
inyeccin illtramuscular profunda o en solucin intravenosa,
 CA pfTUI.O 33 Agentes ut ilizados en las alltmias; fa,tOrtS de crecimiento hemMopoyTicos
CUADRO 33-3 Algunos. preparados del hierro oral de uso frecuente
Tllmllo
Pre pJrado de le comprimidos
Sulfato ferroso, hidra lado 32S mg
Sulfato ferroso, desecado 200mg
Gluconato fe rroso 325 mg
Fu marato ferroso tOO mg
325mg
si bien esta ltim a se usa ms a menudo. La administraci6n
intravenosa evita el dolor local y la lincin de los tejidos que
suele ocurrir con la via muscular, y permi te el aporte de la dosis
completa de hierro necesaria para corregir la deficiencia en una
sola ocasin . Los efectos adversos del hierro dextrano inclu
yen cefalea, mareo, fieb re, ataxia, nusea y v mito, dolor do r
sal. rubor, urticaria, bro ncoespasmo y, rara vez, anafilaxia y la
muerte. Debido al riesgo de una rellcci6n de hipersensibilidad,
siempre debe administrarse una pequea dosis de prueba antes
de aplicarlo por completo por va intT"dmuscula r o intraveno -
sa. Los pacientes con antecedentes slidos de alergia y aque-
llos que antes recibiero n hierro dextrano parenteral tienen ms
probabilidad de presentar reacciones de hipersensibilidad des-
pus del tratamiento con este preparado. Las f6rmulas de hie-
rro dextrano utilizadas en la clnica se distinguen por su peso
molecular elevado o bajo. Los dato s cl nicos, principalmente
de observacin, ind ican que el riesgo de anaftlaxia se vincula de
manera importante con las frmulas de hierro dextrano de peso
molecular alto.
Los complejos de gluconato frrico stdico y sacarosa-hie-
rro so n alternativas del hierro parenteral. Estos agentes se puc-
den administrar s6lo porv!a intravenosa. Al parecer, tienen me-
nos probabilidad que el hierro dextrano de allo peso molecular
de causar reacciones de hipersensibilidad.
En pacientes que se tratan en fo rma crnica con hierro pa
renteral es importante vigilar las concentrac iones de reserva
del metal a fin de evitar la toxicidad grave vinculada co n su
sobrecarga. A diferencia del tratamiento con hierro oral, qu e
est sujeto al mecan ismo reg ulador provisto por el sistema de
captacin intestinal, la administracin parenteral que evita ese sis-
tema regulador puede aportar ms hierro que el que p uede
almacenarse con seguridad. Es posible calcular las reservas
de hierro con base en la concentracin serica d e fe rritina y
la sa turacin de transferr ina, que es la razn de la concentra-
ci6n de hierro srico total con respecto a la capacidad total de
uni n de hierro (TIBC). : con uso de deferoxamina pnrentern l es mucho menos eficllz, as!
Toxicidad clnica
A. Toxicidad aguda por hierro
Los nios pequeos que de manera accidental ingieren compri-
midos del metal presentan toxicidad aguda por hierro en forma
casi exclusiva. Aunque los adultos pueden tolerar grandes dosis
sin consecuencias graves, tan poco como 10 comprimidos de
573
H~ro elemental por OQSi5 ,,,ull del ~ulto
comprimido (comprimidos por d .. 1
6Smg 34
6S mg 3-'
36mg 34
33mg 6-8
106mg ' -3
cualquiera de los preparados co rnnrnente disponibles de hierro
oral pueden ser letales en nios >e(lue i'i o~. Debe advertirse ,1los
pacientes adultos que toman prepaTlulos de hierro oral que al
macenen los comprimidos en recipien tes a prueba de nios nlera
de su alcance. Los nios con intoxicacin por hierro oral experi-
mentan gastroenteritis necrosante con v mito, do lor ahdn rninul I
y diarrea sanguinolenta, seguidas por choque, letargo )' disnen. I
A menudo se observa mejora subsiguiente, pero esto pudiese
ser seguido de acidosis metablica grave, coma y la muerte. Es
necesario el tratamiento inmed iato. Debe renli'l.arse irrigacin
intestinal total (cap. 58) para eliminar las pildoras que a n no
se abso rben. La deferoxamina, un compuesto potente de que-
lacin del hierro, puede admi nistrarse en forma slstmlca pum
unirse al hi erro que ya ha sido absorbido o para promover su
excrecin en la ol'i na y las heces. El carb6n activado, un adsor
bente muy efi caz de casi ladas las to xinas, no se une al hierro y,
por tanto, es inefi caz. Tambin debe proveerse tratamiento de
sostn apropiado de la hemormgia gastroillleslinal. la acidosis
metablica y el choque.
B. Toxiddad (rnl(a por hierro
La toxicidad crnicu por hierro (sohre<:arga), tambien conoci
da corno hemocromatosis, se presenta cuando se de posi11l u n
exceso de ste en el corazcn, h gado, pncreas y otros rganos.
Puede causar insufiCiencia de rgr. nos y lo muerte. Por 10 gene-
ral se presenta en pacientes con ho:mocromatosis hereditaria,
un trastorno caracteri zado por nbso rcin excesiVll de hio:rro y
en pacientes que reciben muchas trunsfuHiones de eritrocitus
du rante un periodo prolongado (p. ej., aquellos con rnluscmia
mayor).
La sobrcco rga crnica de hierro en aus~ ncia d~ anemia se tra-
ta de la ma nera miseficaz por flebotom la intermiten te. Se puede
retirar una un idad de .~a ngre cada semana o ha~la que so: eli
mine el exceso de hierro. El tmtnmlcnto de que!acin de hierru
como ms complejo, caro y peligroso, pero pudiese ser In nica
opcin anle una sobrecarga del hierro que no pue{le tra tan,e por
flebotomia, como cxurre en pacientes con talasemia moyor.
El queJante de hierro oral defernslrox ticne aprobacin para
el tratamiento de la sobrecarga de hierro, parece ~e r tan efical
como la deferoxamina para di~minlllr In concent racin de hie-
rro en el hgado y es mucho m ~ conveniente. Sin embargo,
no se ha aclarado an si el defcfilsirox es tan eficaz como la
deferoxamina pa ra proteger al corazn de una sobrecarga d o::
hierro.
574 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hcrnatoJgicas, inflamacin y gota
VITAMINA B"
La vitamina Bl! (cobalamina) sirve como cofactor para varias
reacciones bioqumicas esenciales en los seres humanos. La de-
ficiencia de vitamina BI2 causa anemia megaloblstica (cuadro
33-2), sntomas gastro intestinales y anomalas neurolgicas. Si
bien es rara la deficiencia de vitamina Bu por un aporte inade-
cuado en la dieta, la fa lta de sta, secundaria a abso rcin intes-
tinal inadecuada, en especial en adultos de edad avanzada, es
relativamente frecuente y fcil de tratar.
Aspectos qumicos
La \'itamina 8 12 consta de un anillo parecido al de la porfirina
con un tomo de cobalto ce ntral unido a u n nuc1e6tido. Varios
grupos orgnicos pueden uni rse de manera covalente al tomo
de cobalto fo rmando dive rsas cobalaminas. La desoxiadenosil-
cobalamina y la meti lcobalamina son las formas activas de la
vitamina en Jos seres humanos. Cianocobalamina e hid roxico-
bala mina (ambas disponibles para uso te raputico) y o trascoba-
laminas que se encuentran en fuen tes alimentarias se convierten
a las formas activas. La fuen te ltima de vitamina B ll es la pro-
ven iente de la sntesis microbiana; la vita mina no se sintetiza
por ani males o plantas. La principal fu ente de vitamina BI 2 en la
dieta es la microbiana derivada de productos crnicos (en espe-
cial el hgado, los huevos y los productos lcteos de m icrobios).
La vitamina B 12 a veces se denomina factor extrnseco, para
d iferenciarla del factor intrnseco, una protena normalmente
secretada por el estmago que se requiere para la captacin gas-
trointestinal de la vitamina B 12 de la dieta.
Farmacocintica
La d ieta promedio en Estados Unidos contiene 5 a 30 ~g de vita-
mina SI2 al da, de los cuales se absorben en tre 1 y 5 )lg; se alma-
cena en forma vida principalm ente en el hgado, con un conte-
n ido total de vita mina Su total en reserva de 3 000 a 5 000 jJg en
el ad ulto. Por lo comn se pierden slo cantidades m n imas de
vitamina B12 en la orina yen las heces. Como las necesidades nor-
males dia rias de vitamina B ll son de slo casi 12 mg. se requeri
ran casi cinco aos para que toda la vita m ina B IZ al macenada se
consuma y aparezca anemia megalobls tica si se interrumpe la
absorcin. La vitamin:l Sl2 en cantidades fis iolgicas se absorbe
s610 despus de que forma un complejo co n el factor int rnseco,
u na glucoprotcna secretada por las clulas parietales de la muo
cosa g;strica. El factor intrnseco se combina con la vitamina
Bu que se libera de las fuentes de la dieta en el estmago yel
duodeno, y despus el complejo factor inlrnseco vitamina En se
a b.~orbe en el !leoll d istal por el sistema de tra nsporte all:lmen-
te selectivo mediado por receptores. La defi ciencia de vitami-
na D l~ en seres humanus resulta con mxima frecuenci a de una
absorcin deficiente de la mi~ma por falta de factor intrnseco,
prdida o fun cin deficiente del mecan ismo (le absorcin espe'
cifIco en el i1eon di,~ta1. La deficie ncia nutricional es rara, pero
se obse1"Vll en vegetarianos estrictos despus de m uchos aos sin
ingtrir carnc, hm'vos o productos lcttos.
I ,f! vilamina 8 12 , una vez que s(.' absorbe, se transporta a las di-
verSAS cclulas del cuerpo unida a una fam ilia de glucoprotenas
especializadns, tm n!>Cobalaminas 1. 11 YIlI. El exceso de vitamina
[J1 1 s>t transporta hadn el hgado para su almacenamiento.
Farmacodinmica
Existen dos reacciones enzimticas esenciales en los seres hu ma-
nos que necesitan vitamina Bn (fig. 33-2) . En una, la metiJcoba-
lamina sirve como intermediario en la transferencia de un grupo
metilo del JVS- metiltetrahidrofo lato a la homocistena, que origi-
na la metionina (figs . 33-2A y 33-3, secci n 1). Sin vitamina B ll
no puede ocurrir la conve rsin del prin cipal folat o de la dieta }'
almacenamiento, ~- m ct i ltetrah i d rofolato, a tetrahidrofolato, el
precursor de los cofaclores del folato. Como resultado, aparece
deficiencia del cofactor de folato necesario para varias reaccio
nes bioqum icas que partici pan en el transporte de grupos de un
carbono. En particular, el ago tamiento de tetrahid rofolato evita
la sntesis de cantidades adecuadas de desoxitimidilato (dTMP)
y las purinas requeridas para la sntesis de DNA por las clulas
en rpida divisin, como se muestra en la figura 333, seccin
2. La acumulacin de fol ato como ~ - meti1tetrahidrofolato y el
agotamiento vinculado de cofacto res de tetrah idrofolato en la
deficiencia de vitamina BI2 se han denominado ~ tram pa de m etil-
folalo". !?se es el paso bioqumico por el que se enlazan los me-
tabolismos de la vitamina 8 12 y el edo flico y explica por qu
la anemia megaloblstica por deficiencia de vitamina 8 n puede
corregirse de manera parcial por la ingesti6n de cantidades rela
tivamente grandes de cido flico. Esle lt imo puede reducirse
a dihid rofolalO po r accin de la enzima reductasa de dihidrofolalo
(fig. 333, seccin 3) y as! servir como fuent e del tetrah idrofola-
to requerido para la sntesis de pUTinas y dTMP, necesarios para
la estructuracin del DNA .
La deficiencia de vitam ina B 12 causa acumulacin d e homo-
cistena por d ism inucin de la formaci n de metiJcobalamina.
que es necesaria para la conversin de homocistena en me-
tionina (fig. 33 3, secci6 n 1). El aumento de la homocislena
srica es til para establecer el diagnstico de deficie ncia de
vitamina B12 (cuadro 33-2). Hay p reocupac in de que el au-
me nto de la homocistelna srica eleve el riesgo de en fermedad
cardiovascular ateroesclertica, co n base en estudios observa
cionales que muestran u n vnculo entre la concentracin srica
alta de ho m ocisten a y las enfermedades cardiova sculares. No
obstan te, en estudios clnicos con asig nacin al azar no se ha
mostrado una disminucin definitiva de los eventos cardiovascu
lares (infarto miocrdico, apopleja) en pacientes que reciben
A. Transferencia de metilos
N ' m,@",.h ld rofol.~ \"mh.rofo"~
Cobalamina Metilcobalamina
~
""'00'" omoc;,,,oo
8. lsomertzaciOO de L-melilmalooil-GoA
mutase d8
l.Metilmlllonll.CoA metilmaJonil.(;oA Succinil.CoA
Dosoxiadenosilcobalamina
FIGURA 33-2 ReaccIones enzimticas que utilizan la vita mina B'T
Vase el texto para los detalles.
 CAPfTULO 33 Agen tes utilizados en las anemias; factores de cr~, i!lli~illo hC'lllatopoytticos 575

Purina5

!
_ - --
l
I
N,5,N o-Melilenetetrahidrofolato

dUMP

2
Sinteta sa de fimidilafo
dTMP
Glicina

Serina
:=> Trnn""d""'memasa da .,'na
srntesls do DNA

Tetrahidrofolato Dlhldrofolalo
Reduct858 de folato

e X
3"'-edVctas8 de lo/aro

Ma"oo~,.m,", Homociste rna

cido flico I
I

N 5-Meli11elrahidrofolalo
Cobalamina Mellonlnu
..

' " FoIalOs de la diera

I
FIGURA 33 ~3 Reaccio nes enzi mticas en las que se usan folatos. En la seccin 1 se muestra la reaccin depend ien te d.,. la vit~minll 81" que per-
mite que casi todos los folatos ent ren a la rese rva del cofacto r tetra hid rofolato y se conv i e rt~ en I ~ tr~mp ll de folato' de la deficiencia de vitam ina Il l ~.
En la seccin 2 se muestra el cido d e dTMP. En la s.celn 3 se muestra la va por la que el cido flico entra a la reservll del eofllctor tetrllhldrofolata .
Las flechas dobles indican vas con ms de un p<lSO intermedio.

complementos de vitamina B12 , que disminuyen la homocis-
lena srica.
La otra reaccin que requiere vitamina B I2 es la isomeriza-
cin de metilmalonil-CoA a succinil-CoA por In enzimn mutasa
de metilmalonil-CoA (fig. 33-28). Cuando hay deficiencia de
vitamina BI2 no puede ocurri r esa conversin y se acwn ulun el
sustralO, metilmalon il-CoA, as como el cido melilmalnko.
Las concentraciones sricas y urinarias de cido metilmal nico
incrementadns respaldan el diagnstico de deficiencia de vita-
mina BI2 (cuadro 33-2). Antes, se pensaba que la acumulacin
anormal de metilmalonil-CoA causaba las man ifes taciones nell-
ro!gicas de la deficiencia de vitamina Bu. Sin embargo, pruebas
ms recientes sealan, en su lugar, la interrupcin de la vfa de
sntesis de la metionina como causa de los problemas neurolgi-
coso Cualquiera que sea la explicacin bioqumica del dao neu -
rolgico, el punlo importante es que la administracin de cido
fli co en el contexto de deficiencia de vitamina Bll no eviLa las
manifestaciones /leuro/gieas, aunque corrige la ilnemia en gran
medida.
Farmacologa clnca
La \1.tamina BI2 se usa para tralarsu deficiencia o evitarla. La ma-
nifestacin clnica ms caracterstica de vitamina BI2 es la anemia
megaloblstica, macroctica (cuadro 33-2), a menudo vinculada
con lcucnpenia leve a moderada, trombocitope!1ia (o ambas) y
una mdula sea h ipercdularcaraclerstica,con acumulacin de
clulas megaloblsticas de la serie eritroide y otras precursoras.
El slndrome neurolgico vinculado con defidendn de vllamna
Bu suele iniciar con parestesias de nervios perifricos y debili -
dad, con avance a espaslicidad, ataxia y otras d isfunciones del
sistema nervioso c~ntrnl. Lo, cnrrl.'ccion de In defidtmda dI: vita-
mina B12 detiene el avance de In en fermedad neurolgica, pero es
posible que no revierta pu r completo los snLomas nettrol6giCO~
que han estado presentes dura nt~ varios meses. Si bien la mayo-
rla de pacienLes con anom:LIias neurolgicas cat1S'jd8~ por den
ciencia de vitamina 13 12 presenta anemia megaloblstlcll cuando
se atitnde por primera vez, slo algunos t1cnen pocas anomalas
hematolgicas, si acaw.
Una vez que se hace el dlagnsticn de anemia megaJoblsti-
ca, se establece si la causa es defi ciencia de vitam ina BI1 u cido
flico (otras causas son muy raras), In que suele lograr~t por
determinacin de las concenrmdones sricas de las vitamina$.
La prueba de Schi1ling. por la que se determina la absurci n y
excrecin urinarias de la vltum ina Hu con marca radi"cliv-<l, se
puede usar para definir el mecnnismn de la absorcin Jdlciente
dt la vitamina Bn cuando se cncuentm que sta C~ la causa de la
anemia megaloblslica.
Las causas ms frecuentes de deficiencia de vitamina 8 12 son
anemia perniciosa, gastrectoma parcial o total y trastornos que
 576 SECCi N VI P;\rmacos utiliz.ados para tratar enfermedades hematolgicas, infl amacin y gota
afectan al leon distal, como el sndrome de absorcin deficien -
te, enfermedad inflamatoria intestinal o reseccin del intestino
delgado.
La a nemia perniciosa es causa de la secrec in defectuosa del
faclor intrnseco por las clulas de la mucosa gstrica. Los pa-
cientes con anemia perniciosa tienen atrofia gslrica y no secre-
tan factor intrnseco (as como cido clorhdrico). La prueba de
Schilling muestra disminucin de la absorcin de vitamina BI2
con marca radiactiva, que se corrige cuando se admin istra factor
intrnseco con B I2 radiactiva, porque la vitam ina puede absorber-
se en forma nonnal.
Tambin ocurre defi ciencia de vitam ina BI2 cua ndo la regin
del leon distal que absorbe el complejo vitamina Bn-factor in-
trnseco est daada, como cuando el leon es afe<:tado por la
enfermedad inflamatoria intestinal u objeto de reseccin quirr-
gica. En tales circunstancias la vitamina BI2 con marca radiactiva
no se absorbe en la prueba de Schilling, incluso cuando se agrega
factor intrnseco. O tras causas raras de deficiencia de vitamina
B Il incluyen sobreproliferacin bacteriana en el in testino delga-
do, pancreatitis crnica y tiroidopata. Se han encontrado casos
raros de deficiencia de vitamina B12 en nios, secundaria a la
deflciencia congnita del factor intrnseco o defectos de los si-
tios receptores del complejo vitamina Bu-fuctor intrnseco en
el leon distal.
Cusi lodos los casos de deficiencia de vitamina BIl so n pro -
ducto d, absorcin del1dente de la misma; por ta nto, se requie-
rcn inyecciones parcnlerales de sta para su tratamiento. En
p~ckllles con enfermedadc~ potencialmente reversibles deh!!
tratarse la causa ,~ubyacen te despus del tratarni!!nlo inicial con
vilamina 13 12 parenteral. La mayora, sin embargo, no tiene sn
d romes de deficiencia curables y requiere tratamiento de toda la
vida COII vitamina B 12
Se d ispone de vitamina I\ ~ para inyeccin parenteral como
cianocobalamina O hidroxocobalamina. Se prefiere esta ltima
porr.lue tiene una may0r afI nidad a las protenas y, po r tanto, se
lllllnlk'llI': ms tiempo en circulacin. El tr<lt<lmiento inicial es
de 100 ti. 1 000 .tg de vitamina BC! intramuscular al da o cada
t~n:: er d ia dura nte una a dos semanas para reponer las reservas
corporales. El mantenimiento consta de 10011 I 000 J.Lg intramus-
culares cada mes durante loda la vida. Si se encuentran anoma -
H3 .~ neurologicas, conviene aplicar inyecciones de tratamiento
de mantenimiento cada una a dos semanas dunLl1le seis meses
ulll~'s dI;! cambiar a las inyecciones mensual es. Las combi nacio-
nes de vitam in a Hl 2-factor intrnseco y los extractos de hgado
no deben utilizarse para tratar la deficiencia de vitamina B11 ; sin
embargo, las dosis orales de I 000 J.1 g de sta al d a suelen ser
sul1cientes para tratar a pacientes con anemia perniciosa que re-
hsan inyectarse o nu pueden tolerar esa va de administracin.
Despus de que la anemia pern iciosa se encuentm en remisi n,
a continuacin del tratamiento con vitamina B,! parenteral, Se
puc(le udministrar esta ltima por va intranasal como nebuli-
'r udo o gel.
CIDO FLlCO
SOll nel:esarias fo rmas reducidas dc cido f li co pllra las reaecio-
ncs bioqumicas iniciales que proveen precursores para Ia ~ sn -
totsis de aminocidos, pu rinns y DNA. La deficiencia del fo lato
no es rara, allnque se corrige con facilidad por la administracin
de cido flico . Las consecuencias de la deficiencia de folato van
ms all del problema de la anemia, porque se ha seii.alado aJ
trastorno como causa de malformaciones congn itas del recien
nacido y puede participar en las enfermedades vasculares (vase
el recuadro: Complementos de cido flico: un dilema de salud
pblica).
Aspectos qumicos
El cido flico (cido pteroilglutmico) est constituido por un
heterocido (pteridi na) y los cidos p -aminobenzoico y glutmi.
ca (fig. 33-4). Se pueden unir cantidades variables de partculas
de cido glutmico a la porcin pteroilo de la molcula y formar
monoglutamatos, triglutamatos ypoliglutamatos. El cido flico
puede ser objeto de reduccin, catalizada por la enzima reduc-
tasa de dihid rofolato ("reductasa de fola to~) para producir cido
dih idrof lico (fig. 33-3, seccin 3). El tetrahidrofolato pued~
tra nsformarse despus en cofactores de fola to que poseen una
unidad de carbono un ida aJ nitrgeno 5, al nitrgeno 10, o amo
bos (fig. 33-3). Los cofactores de folato son interconvertibles por
diversas reacciones enzimticas y sirven a la fu ncin bioqumica
importante de la donacin de unidades de un carbono en diver-
sos mbitos de oxidacin. En la mayor parte de ellos se regenef1l
el letrahidrofolato y se encuentra nuevamente dispo nible paf1l
su reutilizaci n.
Farmacoclntlca
La dieta promedio en Estados Unidos contiene 500 a 700 J..Ig de-
(ola tos al dla, 50 a 200 J.1g de los cuales se absorben, de pendien-
do de las necesidades metablicas. Las embarazadas puedtn
absorber hasta 300 a 400 J..Ig de cido f lico al da. Hay form iti
diversas de cido flico presentes en una amplia variedad de-
tejidos vegetales y animales; las fuenles ms ricas son levadu-
ras, hgado, rin y vegetales verdes. Normalmen te se almace-
nan 5 a 20 mg de folatos en el hgado y otros tejidos; estos sr:
excretan en la orina y heces y tambin se destruyen por catabo-
lismo, de manera que las concentraciones sricas d ism inuytD
en unos cuantos d fas, cuando am inora la ingestin. Debido a
que las reservas corporales de fola lo son relativamente bajas ...
lll s necesidades diarias son altas, puede observarse defi ciencia
de cido flico y anemia megaloblstica uno a seis meses des-
pus de que se inter rumpe la ingestin de cido flico, depen-
diendo del estado nutricional del paciente y la veloc idad de uso
del fola to.
El cido flico sin alteracin se absorbe Tpida y completa-
mente en el yeyuno proximal. ls folatos de la dieta constan de
modo principal de las form as poliglutamato de 1\/S-metiltetraru-
drofolato. Antes de su absorcin, todas las molculas de gluta-
milo de los poliglutamatos, excepto una, debe n hidrolizarse por
la enzima transferasa de glutamilu n -I (~co nj ugasa") dentro id;
borde en cepillo de la m ucosa intestinaL El monoglutamato f.,~
metiltetrahidrofolato se transporta desp us a la corriente san-
guinea por los mecanismos acth;o y pasivo. y luego se distribu--
ye en forma amplia en todo el cuerpo. Dentro de las clulas, do
J"J5- metiltctrahidrofolato se convierte a letrahidrofol ato por UDl
reaccin de desmetilacin que requiere vitamina BIl (fi g. 33}'
seccin 1).


CA PfTULO 33 Agentes utilizados en las all(mias; fadores d~ crecimicnro hrmnlOpllyl cm 577

Complementos de cido fl ico: un dilema de salud pblica

A partir de enero de 1998 se requiri en Estados Unidos que to-
dos los productos de grano enriquecidos se complementaran
con cido fl ico. Esa regla de la FOA se emiti para disminuir
la incidencia de d efec tos congnitos del tubo neural (NTD). los
estudios epidemiolgicos muestran un fuerte vnculo entre la
complementos vitaminicos, Es posible que la mayor Ingestin de
cido flico tam bin disminuya el riesgo de enfermedad cardio
vascular en ese grupo, si bien hasta ahora las pruebas han sido
negativas.
Au nq ue los beneficios potenciales de los complementos de

deficiencia materna de cido f61ico y la incidencia de NTO, como
espina bfida y anencefalia. El req uerimiento de la FDA de los
comp lementos de .lIeido flico es una medida de salud pblica
dirigida a un nmero significativo de mujeres en Estados Unidos
-;
cido flico dura nte el embarazo son muy llamativos, la deci
sin de reque rir agregar cido rlico en los gra nos fue motivo
de controversia. Como se describi en el texto, la Ingestin de d
cido flico puede corregir parcial o tutahnente I.'! .'!nemla cau-

que no reciben atencin prenatal y no estn al tanto de la im-
portancia de una Ingestin adec uada de cido flico para pre-
venir los defectos al nacimiento de sus hijos, Los estudios obser-
vacionales realizados en Estados Un idos y otros pa ses donde se
complementan los granos con cido flico han encontrado que
esa medida se relaciona con una disminucin significativa en las
tasas de NTD (30-75%) . Los estudios indican que la disminucin
de los NTD depende de la dosis y que los complementos de los
granos con cifras ms altas de cido flico en Estados Unidos pu-
diesen causar una dismin ucin toda va mayor en la tasa de NTD.
sada por deficiencia de vitamina B1r Sin embargo, Jos comple-
mentos de cido flico no previenen los daos neurolgicos
potencialmente irreversibles causados por la deficiencia de
vitam ina S' l' Las personas con anemia perniciosa y otra s for-
mas de deficiencia de la vitamina Su suelen identificarse por
sus signos y sintomas de anemia, que por lo gener.'!1 ocurren
antes de los s(ntomas ne ufolgicos. los que se oponan a la
-
complementacion con cido flico se preocuparon porq ut! el
aumento de su ingestin en la poblacin genelal podra ocul-
ta r la deficiencia de vitamina B12 y aumentar la prevalencia de
,I

Los estud ios observacionales tambin sugieren que las tasas de
otros tipos de anomalfas congn itas (cardiacas y bucofaclales)
han disminuido despus de que se empezaron a aplicar ta les
medidas.
Puede haber un beneficio agregado para adultos. El ,oVS-metH-
tetrahidrofolato se requiere para la conversin de homocistena
en metion ina (fig. 332; fig, 33-3, reaccin 1 l. La alteracin de la
sntesis de ,oVS-metiltetrahidrofolato causa aumento de la cifra s-
rica de homocistelna. Los datos de varias fuentes sugieren una
correlacin positiva entre la homocistena srlca elevada y las en-
fermedades vasculares oclusivas, como la cardiopata isqumica
y las apoplejas. Los datos clnicos sugieren que el programa de
complementos de folato ha mejorado el estado de esa vitamina
y disminu ido la prevalencia de hiperhomocisteinemia en una po-
blacin de adultos maduros y de edad avanzada qu e no usaban
,,
enfermedad neurol6g1ca en las personils de edad avanzad.'! .
Para poner esto en perspectiva, casi 4 000 emb<lrazos, incluidos
2500 con nacidos vivos en Estados Un idos cada ano, se afeet.'!n
por defectos del tubo neura!. Por el contrilrio, se calcula que m~s
de 10% de la poblaCin de edad avanzada en Estados Unidos,
varios millones de personas tienen riesgo de complicaciones
neuropsiquitricas por deficiencia de la vitamina S'l' En reconoci
miento de esta controversia la FOA mantuvo sus requerimientos
de complementos de cido flico en un grado algo menor. Hoy
hay pruebas de que el grado de complementacin con ~c.ldo f-
lico en Estados Unidos no ha enmscarildo una cantidad signl-
fictiva de anemias vinculadas con la vitilmina S ,~ y hay alguna
discusin acerca de aumentar la cantidad del complemento de
cido flico a los granos en un esfuerzo por disminuir an mas
las tasas de NTO.

Farmacodinmica hid rofolato y transhidroximetilasa de serina se conoce como

ciclo de la sntesis de dTMP. Las enzimas en el ciclo de dTMP
Los cofactores del te trahid rofolato participan en reacciones son objetivos farmacolgicos de dos frmacos anticancerosos;
de transfe rencia de un carbono. Como se describi antes en la el metotrexato, que inhibe a la reductasa de dihidrofolato, y un
revisin de la vitamina B12, una de esas reacciones esenciales
produce el dTMP necesario para la sntesis de DNA. En esa re-
accin, la enzima sintetasa de timidilato cataliza el transporte N
de una unidad de carbono del lVS ,.I\ flo-metentet rahidrofolato al
"'N'(0'(1 coo- .J
monofosfato de deso.x.iuridina (dUMP) para formar dTMP (fig.
N~ ~ I
33-3, seccin 2). A diferencia de todas las dems reacciones en-
zimticas donde se usan cofactores de folato, en esta reaccin e!
cofacto r se oxida hasta dihidrofolato y por cada mol de dTMP
producida se consume un mol de tetrahidrofolato. En tejidos
OH H
N
O
Deri vado
pteridlna
N CHz
I
:/'"
:::--...
I H
C -N - CH
CH

r
'
I H2

con proliferacin rpida se consumen cantidades considera- 11 I

PABA O COO- ...:- - Sitio de
bles de tetrahidrofolato en esa reaccin y la sntesis contlnua de
DNA requiere rege neracin continua de! telrahidrofolato por '~---~.---~ cido gluimico lormacin
do! pollglutamat08
red ucci n del d ihidrofolato, cafalizada por la enzi ma reducla- Pteroilo (cido ptlH"ico)
sa de dihidrofolato. El tetrahidrofolato que se produce de esta y
manera puede entonces volver a formar el cofaclor fJS,NJO me- cidO rlleo
tilentetrahidrofolalo por accin de una transhidroximetilasa de
serina y permitir as la sntesis continua de dTM P. La actividad FIGURA 33 4 Estructura del cido flieo. (R.,produ(idllcon 4lJtom.aCIon
cataltica combinada de la sintetasa de dTMP, reductasa de di- de M"rr~y 111( el JI: Mor,...,,', 8iocllemilfT)'. 2"'''' l. McGfaw-H I!I, 1996.)
578 SF.CCTON VI Fw-m;cos utilizados par.l lr.lti,r,r enro:rmo:d3des ho: malolgicas, inflamacin y gota
Drepanocitosis e hidroxiurea
La d r~panocltosi s es una ca usa gentica Importante de anemia
h~moUtlcl'l, una forma de anemia por dcslruccin aumentada
d~ ~ rlw'lclto~. en lugar de la disminucin en la produccin de
eritroc iTOS maduros que se observa en las defici encias de hie-
rro, cido fl ico y vlwrnlna B, ). los pa cientes con drepanoci-
!OSI S so n homocigoros pilra el alelo de la cadena ~ aberrante
de hemog lobina S (HbS) o hittitrocigotos pil[a HbS y con un
segundo gen mutado de la cadena p de hemoglobina, como
la hemoglobina C (HbCl o talllS~m i all. La drepanoclto5iS tiene
una mayor prevalencia e n individuos de ascendencia africana.
supuestamente porque el rasgo heterocigoto confiere resisten-
cia al paludismo.
En la mayora de los paci entes con drepanocltosls, la anemia
no es el principal problema; en general se compensa bien, aun-
que tengan un hematcrito bajo (2o-30%) en forma crnica, una
cifra baja de hemoglobina srica (7-10 gil 00 mi), y una cifra el~
vllda de reticulocims_ En su lugar, el principal problema es que
las cadenas de HbS deSOXigenada fo rman estruCtu ras polimricas
que ca mbian de manera notoria la forma del eritrocito, disminu-
yen su capaCidad de deformacin y originan ca mbios de la per-
me~bilidad de su membrani!l. que promueven aun ms la polime-
rizacin de la hemoglobina. los eritrocitos anormales se agregan
en la mlero\lasculatura, donde la tensin de oxigeno es baja y la
hcmO<Jlobina est desoxigenada, y prod ucen dao por oclusin
venosa. Las principales manifestaciones clinicas de la drepa no-
citosis reflejan dao orgnico por sucesos de oclusin venosa.
mclabolitodd 5-fluo rou racilo, que inh i ~ a la sintetas.'l del timi-
dilato (COlp. 54).
Los enracimes del tetrahidrofolato participan en muchas
otras re<lcclones esenciales. Se requ:re .N5-mctihmtctrahidro-
folato para la reaccin d ~p~nJ i ~ntt' de vitamina Rll que genera
mcliOllinlla partir de hotllocisteina (fig. 33 -2Ai flg. 33 -3, s~ ccin
1). Adem!s, Jos cofactores de tctrahidrofo lato oOl1al1 unidades
de I1n ca rbu no dura nte la sntesis n ueva de purlnas esenciales.
En esas reacciones se regenera tctrahidrofolato y puede reingre-
sa r u la reierva de caractores de tetrahidrofolalO.
Farmacologa clnica
La deficiencia de lolalo produce anemia megaloblstica, que al
microscopio es indistinguible de la causada por la deficiencia de
vitumina BI1 (vase antes). Sin embargo, la primera no causa el
sin drome neurolgico caracteristico observado en la deficiencia
de vitamina B'l' En pacientes cun anemia megaloblstica el esta-
do del folato se valora por anlisis de la co ncentracin de folalo
srico O eritrodtico. Esta ltima a menudo es de mayor utilidad
diagnstica que el nivel srico, porque la concentracin de folato
en el suero tiende a ser lbil y no nece8ariilJnen te refl eja las cifras
h lsliclls.
La deficiencia de cido flico a menudo es causada por consu-
mo Inudecuado de fo lato. Los pacientes con alcohol i~m o o con
hepulopulia pueden desarrollar deficiencia de cido flico por un
cnn ~umo diettico in adecuado y por disminucin de las reser-
vas hep!t\cas de folato . Las mujeres embar:u.ada.< y las pacientes
con anemia hemolllica lienen incremento de las necesidades de
En el sistema musculoesqueltico esto causa el dolor seo y
articular extremo. En el sistema vascular cerebral produce apople-
ja isqumica. El da o esplnico aumenta el riesgo de infeccin, en
particular por bacterias encapsuladas. como 5treptococcus pneu-
mO(liat. En los pulmones hay un mayor rIesgo de infeccin, y en
los adultos un aumento de e mbolias e hIpertensin pulmonar. En
el aparato genitourlnarlo masculino puede presentarse priapis-
mo. El tratamiento de sostn incl uye analgsicos. antibiticos,
vacunacin contra neumococos y transfusiones $anguneas. Ade-
ms, el frmaco quimioteraputico oncolgico, hidroxiurea (hi-
d roxicilrbamida), disminuye 105 eventos venoocl usivos, tiene
. aprobacin en Estados Unidos para el tratamiento de adu ltos con
crIsis recurrentes de drepanocitos is y est apro bado en Eu ro-
pa para adultos y nios Con eventos vasooclusivos recurrentes.
Como frm aco antlneoplsico usado en el tratamiento de las
leucemias mielgenas crnica y aguda, la hidroxiurea inhibe
a la red uctasa de ribonucletidos y, por tanto. causa deplecin
el trifosfa to de desoxinuclosido y detiene a las clulas en la fase
S del ciclo celular (cap. 54). En el tratamiento de la drepanocltosis.
la hid roxiu rea acta a travs de vas mal definidas para aumen-
ta r la produccin de hemoglobina -(fetal (HbF), lo que interfiere
con la polimerizacin de HbS. En los estudios cllnicos se ha de-
mostrado que la hidroxiurea disminuye las crisis dolorosas en
ad ultos y nios con drepanocitosis grave. Sus efectos adversos
incl uyen depresin hematopoytica, efectos gastrointestinales y
teratogenicidad en embarazadas.
folatos}' pueden presentar deficiencia de la vitamina, en especial si
su rgimen alimentario es inadecuado. Se han demostrado las im-
plicaciones dela deficiencia de cido f6lieo materno en la aparicin
de defectos del tubo neura!, por ejemplo espina bfida (vase recua-
dro; Complementos de cido flico; un dilema de salud pblica).
Los pacientes con sndromes de malabsorcin con frecuencia de-
sarrollan deficiencia de cido flico. Los individuos que necesitan
dilisis desarrollan deficiencia de cido flico porque esta vitamina
se: elimina del plasma dura nte los procedimientos dialticos..
La defi ciencia de cido fli co puede ser causada por f rma-
cos- El metotrexato, y en menor grado, el trimetoprim y la pi-
rimetamina, inhiben a la reductasa de dihidrofolato y pueden
causar deficiencia de cofactores de folato y, finalmente, anemia
megaJoblstica. El tratamiento a largo pla1.O con fenitolla tam -
bin puede causar deficiencia de foJato, pero slo rara vez pro-
duce anemia megaloblstica.
Por lo comn no es necesar ia la admin istracin parenteral de
!cido flico, porque la sustancia es bien captada por Via oral inclu-
so en pacientes con sntomas de absorcin deficiente. Una dosis de
1 mg de cido fli co al da por va oral es slltkiente para revertir la
anemia megaloblstica, restablecer la concentracin srica normal
de folato y recuperar sus reservas corporales en casi todos los pa-
cientes. El tratamiento debe contimmrse hasta eliminar o corregir
la C.lusa de la deficiencia subyacente. En pacientes con absorcin
deficiente o dicta inadecuada puede ser necesario el tratamiento
en forma indefinida. Deben consi.derarse lo~ complementos de
cido flico para evitar su deficiencia en pacientes de alto riesgo,
incluidos mujeres tmbarazadas, los que tienen dependencia del
alcohol, anemia hemoHtica, hepato pata o ciertas. enfermeda-
des cutneas, y aquellos bajo tratamiento renal por dilisis.
 CAPiTUlO 33 Agentes utilizados en las anemias; fa ctor~ de uecinliento hematopoyticos
FACTORES DE CRECIMIENTO HEMATOPOYTICOS - -- - - - - - -
Los facto res de crecimien to hemalopoyticos son hormonas
glucoprorefnicas que regulan la proliferacin y diferenciacin
de las clulas progenitoras hematopoyticas en la mdula oSt!a.
Los primeros factores de crecimiento identificados se 1I11mll -
ban factores estimulantes de colonias, porque podan impuls.1r
la proliferacin de colonias de varias clulas progenitoras de h
mdula sea in vitro. Muchos de esos fac to res de crecimiento
se han purificado y clonado. con estudio extenso de sus efectos
en la hemalopoyesis. Se producen canlidades sufic ientes de esos
factores de crecimiento para uso clnico por lecnologa de DNA
recombinante.
De los factores de crecimiento hematopoyticos conocidos, la
eritropoyetina (epoetina a y epoetina P), el factor estimulan-
te de colonias de granulocitos (G-CSF) . el factor estimulante
de colonias de granulocitos-macrfagos (GM-CSF) y la inter-
leucina-JI (Ilrll ) estn en uso clinico actualmente. El romi-
plostim (AMG-53 1) es un agen te biolgico que activa al recep-
tor de trombopoyetina.
Los faclores de crecimiento hematopoyticos y los frmacos
que simulan su accin tienen efeclos complejos sobre la fu ncin
de una ampl ia variedad de tipos celulares, inclu idos los no hema
tolgicos. Su utilidad en otras reas de la medicina, en particular
como frmacos potenciales contra el cncer}' antiinflamatorios.
se encuentra en estud io.
ERITROPOYETINA
Aspectos qumicos y farmacocintica
La eritropoyelina, una glucoprotena de 34 -39 KDa, fue el pri-
mer facto r de crecimiento hematopoylico humano aislado.
Originalmente se purific a partir de la o rina de pacientes con
ane mia grave. La eritropoyetina humana recomb inante (rHu-
EPa, epoetina a) se produce en un sistema de expresin de clu-
las de mamfero. Despus de su administracin intravenosa la
eritropoyetina tiene una vida media srica de 4 a 13 h en pacien-
tes con insuficiencia renal crnica. No se elimina por dilisis. Se
cuantifica en unidades internacionales (U l). La darbepoetina Ct
es una forma modificada de eritropoyetina ms intensamen te
glucosilada como resultado de cambios en los aminocidos. La
da rbepoetina ex tiene una vida media doble a triple con respecto
a la epactina ex. La metoxipolietilenglicol epaetina 13 es una iso-
fo rma de la eritropoyetina unida en fo rma covalente a un gran
polmero de polietilenglicol. Este producto recom binante de ac-
cin prolongada se administra como dosis nica intravenosa o
subcutnea a intervalos de dos semanas, o en forma mensual. en
tanlo la epoetina (l en general se administra Ires veces por sema-
na y la darbepoetina se administra en forma semanal.
Farmacodinmica
La eritropoyel ina estimula la proliferacin y d iferenc iacin
critroides por inleraccin con receptores de eritropoyetina en
clulas progenitoras de eritrocitos. El receptor de eritropoyeLi-
na es un miembro de la superfamilia de receplores de cilocinas
JAKJST AT, q ue usan la fosfor ilacin de protenas yla activacin
del factor de transcripcin para regular la funcin celular (cap. 2).
579
La critropoyetina Inmbin induce la emisin de reticulocitos
de la mdula sea. La eritropoyelinn ell J gena se produce de
man era principal en el rin. En respuesta a la h ipoxiu h sti-
ca .~ produce ms eritropoyetina a Iravs de unu murur tmm
de transcripcin del gen homn imo. Esto p rod uce COITt'Ccin de
la anemia siempre y cuando la respueSta de la mdula sefl no
esl alterada por alguna deficiencia nutrkional de los erit rodtos
(en especial de hierro), trastornos primarim de la m~dula sea
(vase ms adelante) , o supresin de la misma por frmaco~ o
enfermedades crnicas.
Normalmente existe una relacin inversa entre J~ cifras de
hemat6crito o hemoglobina y las correspond ientes de eritropo-
yetino srica. Los individuos sin anemia presentan cifn\~ de c~tl\
ltima menores de 20 UIIL. Conforme 1m; collcenLmciones de
hemalcrilo y hemoglobina descienden y la anemia se torna ms
intensa. la concentracin de eritropoyelina serica aUI\I~nta en fOr-
!-
ma exponellciaL Lm pacientes con anemia moderadamente grave
suelen tener cifras de critropoyetinu en lmites de 100-500 VIII.
Y aquellos con ;Hlemia grave pueden presentar miles de unidades I
internacionales por litro. La excepcilllllS importante a esa rtl:t- I
cin inversa es en la anemia de la insuficiencia renal cr6nica. En
pacientes con /lefropala las concentraciones de erilrupoyetiull
suelen ser bajas porque los riones no pueJen producir el factor
de crecimiento. sos son los pacientes que con toda probabilidad
responde rn al tratamiento con erilropoyetina ex6gena. En la ma-
yor parte de los trastornos primarios de la mdula sea (anemia
aplsica.leucemias. trastornos mieloproliferativos y micJodisplsi-
cos, etc.) y en casi todas las anemias nutricionales y secundarias,
las concentraciones de eritropoyetina endgena son altas, de mane-
ra que hay menos probabilidad de una respuesta a la eritropoyetina
exgena (vase ms adelante).
Farmacologa clinica
La disponibilidad de agentes eslimulantes de la eritropoyesis
(ESA) ha lenido un impacto positivo significalivo en pacientes
con varios tipos de anem ia (cuadro 33-4). Los ESA mejoran de
manera cons istente el hematcrito y la hemoglobina, a menudo
eliminan la necesidad de transfusiones y, de manera confiabl e,
mejoran los ndices de calidad de vida. Los ESA se usan en for-
ma sistemtica en pacientes con anemia secundaria a nefropa-
l
ta crnica. En aquellos lralados con un ESA suele observarse
incremento en el recuento de reticulocitos en casi 10 das y un
aumento en el de hematcrito y de hemoglobina en dos a seis
semanas. Las dosis de ESA se ajustan para mantener una he-
moglobina ideal de 10 a 12 g/lOO mI. pero sin excederla . Para
respalda r una mayor eritropoyesis casi lodos los pacientes con
nefropata crnica necesitan complementos del hierro orales o
parenterales. En algunos tambin puede requerirse un aporle de
folalo .
En pacientes elegibles la eritropoyelina tambin es til para el
lratamiento de la anemia por trastornos primarios de la mdula
sea y am:mia seculld:uia. Esto incluye a individuos con anemia
aplasien y otros estados de deficiencia de la mdula ~ea, tras-
tornos mieloproliferativos y mie1odisplsicos, mieloma mltiple
y tal vez airas cnceres crnicos de la mdula sea y anemias
relacionadas con infl an1acin crnica, sida. y la quirniulerapia
del cncer que produce mielosupresin. Los pacientes con esos
580 SECCION VI FiImacQs utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
CUADRO 33-4 Usos clnicos de los factores de crecimiento hematopoyticos y agentes
que simulan sus acciones
helor de creclmlllnto Trastorno dfnlco
"~m!lMpO)l~t.~o qu~ S~ tr3t~ o pr~vi~n~
EritropoyeLinJ, dadJepoc:l!na a Anemia
F~ctor .htim'ul~nt@ d@coloni,Hd.. N@uhopoonia
granulocitos (G-CSF; filgrastiml
F ~ d or e~ t i muldnte do;- co l o" i ~s do;- Tr~,pl~nl" do. c l u l~s progo;onitoras
gr.. nulocito~-m~crt3go~ (GM -CSF; Moviliz<lcin de clul<l, progenitoras
sargramostlm) de sangre pe rifrica (PBPC)
InTNlcucitlll 11 (IL - 11, oprelvei<in) Trombocitopenia
Romip lostim Trombocitopenia
trastornos tienen concentraciones desproporcionadamente ba-
jas de eritropoyetina srica para su grado de anemia y es muy
probable que respondan al tratamiento con ese factor de cre-
cimiento. Los pacientes con cifras dc critropoyetina endgena
menores de 100 UIIL tienen la mejor probabilidad de respuesta,
~j bien aquellos con concentraciones entre 100 Y 500 UIIL en
ocasiones responden. Tales individuos en general requieren do-
sis mayores de eritropoyetina para lognu una respuesta y sta
suele ser incompleta. No debe usarse la metoxipolietilenglicol
epoetina p para el tratamiento de la anemia causada por la qui-
mioterapia del cncer porque en un estudio clnico se encontr
UIl nmero mucho mayor de muertes en pacientes que reciban
esa forma de eritropoyetina.
La eritropoyetina se ha utilizado con xito para contrarres-
tar la anemia producida por el tratamiento con zidovudina en
pacientes con infeccin por VTH y en el tratamiento de la anemia
de la premadurez. Tambin e.~ til para disminuir la necesidad de
tra n ~{usines en pacientes de alto riesgo que se someten a ope-
raciones electivas no cardiacas o vasculares; para acelerar la eri-
tropo>'esis despus de flebotomas para transfusin autloga en
operaciones electivas; o para el tratamiento de la sobrecarga de
hierro (hemocromatosis).
La eritropoyetina es uno de los frmacos prohibidos por el
Comit Olimpko lnternacional. El uso de sta por los atletas se
basa en }a esperanza de que una mayor concentracin de eritro-
citos aumente el aporte de oxigeno a los msculos y mejore su
desempeo.
Toxicidad
Los efectos adversos ms frecuenles de la eriLropoyetina son hi -
pertensin y complicaciones trombticas. En marzo del 2007 la
PDA emiti una nota precautoria de que los pacientes con insu-
ficiencia renal crnica o cncer cuya hemoglobina srica haba
R~c~ptor~s
Pacientes con insuficiencia renal crnica
Pacientes infectados porVIH tratados con zidovudina
Pacientes oncolgicos tratados con quimioterapia
mielosupresora
Pacientes programados para operaciones electivas no cMdiacas
O vasculares
Pacientes de cancer tratados con quimioterapia mielosupresora
Pacientes con neutropenia crnica grave
Pacientes con cnceres no mieloides tratados por trasplante de
clulas progenitoras
Movilincin de clula s progenitoras de sangre perifrica (PBPC)
Pacientes con c~nceres no mieloides
Donadores de clulas progenitoras para trasplante alognico o
aut logo
Pacientes con Gnceres no mieloides que reciben quimioterapia
de mielosupresi6n
Pacientes con prpura trombocitopnica idioptica
aumentado a ms de 12 g/lOO mi con un ESA tenan un mayor
riesgo de un evento trombtico, o los pacientes con cnceres
avanzados de cabeza y cuello, un creci miento tumoral ms rpi-
do. La precaucin se bas principalmente en datos de un estudio
clnico de pacientes con nefropata crnica que indicaron una
mayor tasa de mortalidad y de eventos cardiovasculares (apople-
ja, infarto miocrdico, empeoramiento de la insuficiencia car-
diaca congestiva e hipertensin) en pacientes con dosificacin
de ESA hasta una concentracin ideal de hemoglobina de 12 a
16 gJ I00 mi o para mantener un hematcrito normal (42%), en
comparacin con un hematcrito ideal menor de 30%. Adems,
en un metaanlis is de 51 estudios controlados y con placebo en
pacientes de cncer se comunic una tasa de mortalidad mayor
de todas las causas y trombosis venosa en quienes recibieron un
ESA. Con base en las pruebas acumuladas se recomienda que
la concentracin de hemoglobina no rebase 12 g/ l OO mi en pa-
cientes con nefropata crnica que reciben un ESA, y que esos
frmacos se utilicen de manera conservadora en individuos con
trastornos oncolgicos (p. ej., cuando la concentracin de he-
moglobina sea <10 g/lOO mi) y con la dosis mnima necesaria
para evitar tran ~fusiones.
Las reacciones alrgicas a ESA han sido infrecuentes. Se ob-
serv un pequeo nmero de casos de aplasia eritrocitica pura
(PRCA) acompaflada de anticuerpos neutralizantes de eritropo-
yetina. La PRCA se observ con mayor frecuencia en pacien-
tes de dilisis tratados por va subcutnea durante un periodo
prolongado con una forma particular de epoetina a (Eprex con
un estabilizador de polisorbato 80 ms bien que albmina sri-
ca humana) que no est disponible en Estados Unidos. Despus
de que las agencias regulatorias requirieron que se administrara
Eprex por va intravenosa en lugar p'e va subcutnea, la tasa de
PRCA vinculada con ESA disminuy. No obstante, an hay es-
casos informes del proceso patolgico con todos los ESA admi-
nistrados por va subcutnea durante periodos prolo ngados en
pacientes con nefropata crnica.
 CAPTULO 33 Agentes utilizados en las anem ias; factores d ~ creci mi ~nto h ~ mntopoytjW5
FACTORES DE CRECIMIENTO MIELOIDES
Aspectos qumicos y farmacocintica
Los dos factores de crecimiento mieloides actual m ente dispo-
nibles para uso clnico, G-CSF y GM-CSF, originalmente se
purificaron a partir de lneas de clulas humanas en cultivo
(cuadro 33 -4). El G -CSF humano recombinante (rHuG-CSF;
fLIgrastim) se produce en un sistema de expresin bacteriana.
Se trata de un pptido no glucosilado de 175 aminocidos con
un peso molecular de 18 kDa. El GM-CSF humano recombi-
nante (rHuGM-CSF; sargramostim) se produce en un sistema
de expresin en levaduras. Se trata de un pplido parcialmente
glucosilado de 127 aminocidos con tres especies moleculares
que pesan 15 500, 15 800 Y 19 500. Esos preparados tienen vidas
medias sricas de 2 a 7 h despus de su administracin intra-
venosa o subcutnea. El pegfilgrastim, un producto conj ugado
covalente de filgrastim y una forma de polietilenglicol tiene una
vida media srica mucho ms prolongada que el G-CSF recom-
binante y se puede inyectar una vez por ciclo de quimioterapia
mielosupresora, en lugar de diario en varias ocasiones.
Farmacodinmica
Los factores de crecimiento mieloide estimulan la proliferacin
y diferenciacin celulares correspondientes por interaccin con
receptores especificos que se encue ntran en diversas clulas pro-
genitoras mieloides. A semejanza del receptor de eritropoyetina,
esos receptores son miembros de la misma familia fAK/STAT
(cap. 2) . El G-CSF estimula la proliferacin y diferenciacin de
clulas progenitoras ya comprometidas en la lnea de neutr-
filos. Tambin promueve la actividad fagoctica de los neutrfi-
los maduros y prolonga su supervivencia en la circulacin. El
G-CSF tiene tambin una capacidad notoria de movilizacin de
clulas progenitoras hematopoyticas, por ejemplo para aumen-
tar su concentracin en sangre perifrica. Ese efecto biolgico
subyace a un avance de gran importancia en los trasplantes, el
uso de clulas progenitoras de sangre perifrica (PBSC) en lugar
de mdula sea, para alotrasplante autlogo de clulas progeni-
toras hematopoyticas (vase ms adelante) .
El GM -CSF tiene acciones biolgicas ms amplias que el
G-CSF. Es un factor de crecimiento hematopoytico multipo-
tencial que estimula la proliferacin y diferenciacin de clu.1as
progenitoras gran ulocticas tempranas y tardas, as como clu-
las progenitoras de clulas eritroides y megacariocitos. A seme-
janza de G-CSF, el GM-CSF tambin estimula la funcin de los
neutrfilos maduros. El GM-CSF acta junto con la interleucina
2 para estimular la proliferacin de clulas T y parece un factor
activo en el mbito local en sitios de inflamacin. El GM -CSF
moviliza clulas progenitoras de sangre perifrica pero es signi-
ficativamente menos eficaz que el G-CSF a ese respecto.
Farmacologa clnica
A. Neutropenia inducida por la quimioterapia
del cncer
La neutropenia es un efecto adverso frecuente de los frmacos
citotxicos utilizados para tratar el cncer y aumenta el riesgo de
infeccin grave en pacientes que reciben quimioterapia. A dife-
rencia del tratamiento de la anemia y trombocitopenia, rara vez
SRl
se hnce In tmnsfusin de granulociLoH de donadores a pacientes
con neutropenia, y con xito limitado. L'l introduccin del C ~
CSF en 1991 represent un parteaguas en el tratamiento de la
ncutropenia inducida por la quimioterapia. Ese factor de creci-
miento acelera de manera notoria la veloCIdad de recuperm:in
de neutrfilos despus de la quimioterapia mielosupresora de
dosis intensivas (fig. 33 -5). Disminuye la duracin de la ncntro-
pcnia y suele aumentar la cirra nadir, la concentracin ms baja
de neutrfi]os observada despus de Ull ciclo de quimioterapia.
.~t :
l'
La capacidad del G -CSF de aumentar la concentracin de
neutrfilos despus de la quimioterapia mie1osuprcsora es casi
universal, pero su impacto en los resultados clnicos es ms va-
riable. Muchos estudios c1Jnicos y metaanlisis (no todos) han
"
~~ .
.
,-
~
mostrado que el G-CSF disminttye las crisis de neutropenia
febril, las necesidades de ant ibit icos de amplio espectro, las
infecciones y los das de hospitalizacin. Los estudios clnicos
no han mostrado mejor supervivencia en pacientes de cncer e
tratados con G-CSF. Las pautas clnicas para el uso del G-CSF
despus de la quimioterapia citotxica recomiendan reservarla
para pacientes con alto riesgo de neutropenia febril, con base en
su edad, antecedentes mdicos y caractersticas de enfermedad;
quienes reciben esquemas de quimioterapia de dosis intensiva
que conllevan un riesgo mayor al 40% de causar neutropenia
febril; aquellos con una crisis previa de neutropenia feb ril des-
pus de la quimioterapia citotxica; los que tienen alto riesgo
de neut ropenia febril y quienes probablemente no sobrevivan a
una crisis de dicha neutropenia. El pegfilgrastim es una alterna-
tiva de! G-CSF para la prevencin de la neutropenia febril in-
ducida por la quimioterapia, se puede administrar con menor
frecuencia y tal vez acorte un poco ms que e! G-CSF el periodo
de neutropenia grave.
A semejanza de G -CSF y pegfilgrastim, el GM-CSF tambin
disminuye la duracin de la neutropenia despus de la quimio-
terapia citotxica. Ha sido ms difcil demostrar que el GM-CSF
disminuye la incidencia de neutropenia febril, tal vez porque el
GM -CSF mismo puede inducir fiebre. En el tratamiento de la
neutropenia inducida por la quimioterapia, el CM-eSF, 5 Jlgl
kg/da, o el GM-CSF, 250 Ilg/m 2 /da, suelen iniciarse 24 a 72 h
despus de concluir la quimioterapia y se continan hasta que
la cifra absoluta de neutrftlos es mayor de 10 OOO/JlL. El pegfi1~
30.0
25.0
~
~
",
o
15.0
20.0
~
" tO.O
~ 5.0 .,
j'
o a
4 i2 16
Ora del eSTudio " "
FIGURA 33~5 Efectos del factor estimulante do: colonias do: gr",nuto-
citos (G-CSF: (noo roja) o un placebo (lfnea verde) sobre la cifra absoluta de
ne utrfilo~(ANC) despus de la quimioterapia citotxiGI por docer pul-
mon~r.l",s dosis de quimioteraputicOS st administraron en 105 dias 1 '13.
las inyecciones de G-CSF o pl",cebo se iniciaron en el di~ 4 Ycontinuaron a
diario hasta el da 12 o 16. El primer pico en ANC refleja el ~ I uttlmiento de
clulas maduras por el G-CSF. El segundo pico refleja un aumento notorio
en la produccin de nuevos neutrfllos por la mdula sea b<ljo estimula-
cin por et G-CSF. (La ANC normal es de 2.2-8.6 x 10~!L) (Modifimda yreprod u-
dcla con autOl1Z3<:n de Crawford ~ al: RedClClion by granulocyte colony ,timulMing factor
offeverand r\eutropenia IndLKed bychemotnerapy in pali..rm with small celllung <;<Ioc.. r.
N Eng l J Med 1991:325;164.)
 582 SECCIN VI F:rmncoR Uti1i?A1dos para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gma
gra~tim M~ auministra como dosis nica en lugar de inyecciones
diarias.
La utiliuad y seguridad de los factores de crecimiento mie-
loides despus de la quimioterapia en el tratamiento de sus-
tn de pacientes con leucemia mieloide aguda (AML) han sido
motivo de varios estudiu~ clnicos. Puesto que la~ clulas eIlla
leucemia surgen de cl\lla~ progeniloras cuya proliferacin y
diferenciacin por lo general wn regu ladas por l'acLores de cre-
cimiento hematopoyticos, incluidos GM-CSF y G-CSF, haba
preocupacin de que los factores de crecimiento mieloides, in-
cluidos GM-CSF y G-CSF, pudiesen estimular ti crecimiento
de las clulas de leucemia y aumentar la tasa de recauas. Los
resultados de eshldios clnicos con asignacin al azar sugieren
que tanto G-CSf como GM-CSF ~on ~eguros uespus dellrata-
miento de induccin y consolidacin en la leucemia mieloide
y la linfoblstica. No ha habido pruebas de que esos facLores
de riesgo disminuyan la tasa de remisiones o aumenten la de
r~':Ad"s. Por ~l contrArio, los factores de crecimiento aceleran
la recuperacin de los neutrfilos y aminoran las tasas de in-
feccin y los das de hospitalizacin. Tanto el G- CSF como el
GM -CSF tienen aprobacin de la FDA para el tratamiento de
pacientes con l\ML.
B. Otras aplicacion es
~l G-CSF y el GM -CS F tambin han mostrado eficacia en el
Lra Lamiento de la neuLropenia vinculada con neutropenia con-
genit a, neutro penia cclica, m ielodisplasia y anemia aplsi-
ca . Muchos pacientes con esos trastornos responden con un
aumento rpido y a veces espectacular en las concentraciones
de neutrftlos. En algunos casos esto ocasiona una menor fre -
cuencia de infecciones. Puesto que G-CSF o GM-CSF no esti-
mulan la formacin de eritrocitos y plaquetas, a veces se combi-
nan con otros factores de crecimiento para el tratamiento de la
pancitopenia.
Los factores de crecimiento mieloides tienen participacin
importante en el trasplante autlogo de clulas progenit oras
~n pacien tes que se someten a quimioterapia de dosis alta. En
pacientes con tumores resistentes a las dosis estndar de agentes
quimioterapeutkos, cada vez se utiliza ms la quimioterapia de
dosis alta con apoyo de clulas progenitoras autlogas. Los es-
quemas de dosis altas producen mielosupresin extrema; sta se
contrarresta con la readministracin de las clulas progenitoras
hematopoyticas del paciente (que se colectan antes de la qui-
mioterapia). Se ha demostrado que la administracin de G-CSF
o GM-CSl' poco despus del trasplante de clulas progenitoras
autlogas disminuye el tiempo transcurrido hasta su injerto y
la recuperacin de la neutropenia en pacientes que reciben c-
lulas progeni to ras obtenidas de la mdula sea o sangre perife-
rica. Esos efectos se observan en pacientes tratados por linfoma
O tumores slidos. Tambin se utilizan G-CSF y GM-CSF como
apoyo pnra pncientes que recibieron alotrasplante de mdula
s~a en el tratamientu de cncer~s hematolgicos o estados de
insuflciencia de la mdula sea. En ese contexto, los factores
de crecimiento acel~ ran la r~cupera cin de la neuLropenia sin
incrementar la incidencia de enfermedad de injerto contra hos-
pedador aguda.
Tal vez la participacin ms importante de los factores de cre-
cimiento mieloides en el trasplante es la movilizacin de PBSC.
Las cdulas progenitoras colectadas de la sangre perifrica han
smtituido <;;asi a la mdula sea como preparado hematopoy
tico usado para trasplante auLlogo, y el uso de PUSC para alo-
trasplante tambin est el proceso de investigacin. Las clulas
pueden colectarse en un contexto externo con un procedimiento
que evita gran parte del riesgo y las molestias de la recoleccin
de la mdula sea, incluida la necesidad de anestesia general.
Adems, hay pruebas de que el trasplante de PBSC causa un in-
jerto ms rpido de todas las lineas de clulas hematopoyticas
y produce mayores tasas de fracaso del injerto o retraso de la
reG"uperacin de las plaquetas.
El G-CSF es la citocina que se utiliza con mayor frecuencia
para la movilizacin de PBSC por su mayor eficacia y menor
toxicidad en comparacin con GM-CSF. Para movilizar clulas
progenitoras, los pacientes o donadores reciben 5 a 10 Jlg/kg/dia
por va subcutnea durante cuatro das. En el quinto da se so-
meten a leucocitafresis. El xito del trasplante de PESC depen-
de de la transfusin de cantidades adecuadas de clulas proge-
nitoras. El CD34, un antigeno presente en clulas progenitoras
tempranas y ausente ms tarde de las clulas comprometidas, se
usa como marcador para las clulas progenitoras necesarias. El
propsito es administrar al menos 5 X 1(} clulas CD34/kg, cifra
que suele producir un injerto rpido y duradero de todos los
linajes celulares. Pueden necesitarse varias leucocitafresis se-
paradas para colectar suficientes clulas CD34, en especial en
pacientes de edad avanzada y aquellos que se han expuesto a
radioterapia o quimioterapia.
Toxicidad
Aunque los tres fa ctores de crecimiento tienen efectos similares
sobre la cifra de neutrfilos, G-CSF y pegfilgrastim se utilizan
ms a menudo que GM-CSF porque se toleran mejor. El G-CSF
y el pegfilgrastim pueden causar dolor seo, que desaparece
cuando se discontinan los frmacos . Es posible que el GM-CSF
cause efecLos secundarios ms graves, en particular con dosis
mayores e incluyen fiebre, malestar general, artralgias, mialgias,
y un sndrome de extravasacin capilar caracterizado por edema
perifrico y derrame pleural o pericrdico. Pueden presentarse
reacdones alrgicas pero son poco comunes. La rotura esplnica
es una complicacin rara, pero grave, del uso del G-CSF para
PBSe.
FACTORES DE CRECIMIENTO
DE MEGACARIOCITOS
Los pacientes con trombocitopenia tienen alto riesgo de hemo-
rragia . Aunque suele usarse transfusin de plaquetas para tratar
la trombocitopenia, el procedimiento puede causar reaccio-
nes adversas; es ms, un nmero significativo de individuos no
muestra el aumento esperado en la concentracin de plaquetas.
La trombopoyetina y la IL-ll al parecer son reguladores clave
endgenos de la produccin de plaquetas. Una forma recombi-
nante de IL-l1 fue el primer agente en obtener aprobacin de la
FDA para el tratamiento de la trombocitopenia. La trombopoye-
tina hwnana recombinante y una forIlla pegilada de esta protena
acortada fueron objeto de investigacin clnica extensa en el de-
cenio de 1990. Sin embargo, el proyecto se abandon despus de
que se produjeron anticuerpos con,tra la trombopoyetina natural
formada en sujetos sanos que caus trombocitopenia. Los esfuer-
zos dirigieron la investigacin hacia nuevos agonistas peptdicos
no inmungenos del receptor de trombopoyetina, que se conocen
como Mpl. El primero de ellos, romiplostim, fue aprobado por
 CANTULO 33 Agente:; utillzados en las memias; factores de crcdmlenlO hemaropny~tloos
la FDA para tratar la prpura trombocilopnica idioptica en
el 2008.
Aspectos qumicos y farmacocintica
La interleucma- ll es una protena de 65-85 kDa producida por
los fib roblastos y las clulas del estroma en la mdula sea. El
op relvekin, forma reco mbi nante de IL-l1 aprobado para uso
clnico (cuadro 33 -4), se produce por expresin en Escheric/ia
eoli. La vida media de IL- II es de 7 a 8 h cuando se inyecta por
va subcutnea.
En romiplostim (AMG 531) pertenece a u na nueva clase de
sustancias teraputicas llamadas "pepticuerpos", que son pepti-
dos con actividades biolgicas clave, unidos de manera covalenLe
a fragmentos de anticuerpos que sirven para prolongar su vida
media. El romiplostim contiene dos fragmentos Fc humAnos
unidos por puentes disulfu ro, cada u no enlazado de manera co -
valentc a travs de una secuencia de poliglicina con una cadena
peptdica que contiene dos sitios de un in de Mpl que se vincu-
lan entre s por una segunda secuencia de poliglicina. El pptido
de unin Mpl se seleccion6 a partir de una peptidoteca con base
en su capacidad para activar los receptores de trombopoyetino en
experimentos celulares. El pptido de unin de Mpl no tiene ha-
mologa de secuencia con la trombopoyetina humana y no hay
datos en estud ios animales o seres humanos de que dicho ppli-
do O el romiplas tim induzcan anticue rpos contra la trombopoye-
tina. Despus de su admi nistracin subcutnea, el romiplastim se
elimina po r e! sistema reticuloendotelial con una vida media pro-
medio de tres a cuatro das, Su vida media tiene relacin in verso
con la concentracin srica de plaquetas: es ms prolongada en
pacientes con trombocitopenia y ms breve en aquellos cuya ci fra
de plaquetas se ha recupe rado hasta lo no rmal.
El eltrombopag es un nuevo agonista del recep tor de trom-
bopoyetina de molcula pequea activo por va oral con autori-
zacin de uso en la trombocitopenia idioptica. Por su toxicidad,
el uso de e\trombopag se limita a md icos regislrados,
Farmacodinmica
La interleucina-ll acta a travs de un recep tor de superficie celu-
lar especfico de tipo citocna para estimular el crecimiento de
mltiples clulas linfo ides y mieloides. Acta de manera sinrgi-
ca con otros factores de crecimiento para estimular la prolifera-
cin de clulas progenitoras de megacariocitos primitivos, y de
mayor im portancia, aumenta el nmero de plaquetas y neutr-
filos perifricos.
El romiplostim tiene gra n afin idad por el receptor humano
de Mpl. Incrementa la concentracin de plaquetas dependiente de
la dosis que se inicia en el da 5 despus de su administracin
subcutnea y alcanza el mximo en 12 a 15 das.
58J
Farmacologfa clnica
La interleucillil-ll tiene aprobacin de uso para la prevencin
secundaria de la trombocitopenla en pacientes que reciben qui -
m ioterapia citotxico para el tratamit:uLo de I;nl;eres n o mie-
loides. Los estudios clnicos muestran que disminuye el n mero
de transfusiones de plaqnetas necesario por pacientes que ex-
perimentan tro mbocitopenia grave despus de un ctclo previu
de quimioterapiA . Aunque IL-l l (iene amplios e:fectos estimu-
lantes de los linajes de: clulas hematopoycticas in vi/ro, no pa-
rece tener efecto significativo sobre la ]ellcopenia causada por
quimioterapia m iclosupresora. Ul in lerleucina- l1 se administra
por inyeccin lIuoclltnea a dosis de 50 ~glkglda. Se inicia 6 a
24 h despus de conclui r la quimioLerapia y se: contina durante
14 a 21 das o hasta que la concentracin rebasa el nadir y uumenta
a ms de 50 000 plaquetas/~l.
En la mayorla de los paciente~ con t rombocitopenia idiopti-
ca crnica (lTP) que no respondieron de manera satisfactoria al
tra tamiento previo con esteroides, inmu noglobulinas O la esple-
nectoma, el rom iplostim aumenta en forma significaLivu In con-
centracin de plaquetas. En un estudio de 5 e i~ semanas con gnl-
po testigo y placebo en el que los pacientes se trata ron en for ma
semanal con 1 () 3 .tg/kg, 12 de t dt: ellos alcanzaron los limites
objetivo de 50 000 a 450 000 plaquetas/mI. El fOmi plostim no
parece d ism in uir la tasa de destruccin de plnquelas eulnlTP ya
que sus cifras retornaron a las previas al tratamiento despus de
la interrupcin del frmaco . En un estudio abie rto se enconlr
que m uchos pucientes mantenan una concentracin de 100000
plaquetas/mi o mayor dura nte un periodo de 48 sem anas y q ue
ms de la mitad p udo interrumpi r olros tratamientos. El roml-
plostim se inicia como dosis subcutneo semanal de 1 )J g/kg y
se contina despus l.l ]l.l dosis ms baja Jl\~(:esaria para mantener
una concentracin de al menos 50 000 plaquetas/m I,
Toxicidad
Los cfectos adve rsos ms frecuentes de la administr"don de
lL-ll son fatiga , cefalea, marco y efectos ca rd iovasculares, Los
efectos cardiovasculares incl uyen ane mia (por hemodilucin),
disnea (por acum ulacin de lquido en los pulmones) y Ilrrillnias
auriculares transitorias. Tam bin se ha observado hipopotasie-
mia en algu nos pncicntes. Todos esos efectos adversos parece n
reve rsibles,
El romiplostim pnfcce bien Lolerado, excepto por una cefalea
leve en el dl n de su administracin , Una preocupacin poten -
cial a largo pinzo es que dos pacientes lralados con rom iplas-
tim tuvieron un aumento en la rctlculi na de la mdula SU, un
marcador probable de procesos de rnielodlsplasia o IIuelo proli-
feracin, Sin embargo, ninguno de los paclentC5 luvu ualo$ do:
aumento de In flbrosis de colgena o dt: una citogt'n~tica ;l.I1or-
mal de la m dulA sea.
 584 SF,CCTN VI Frmacos utilizados para tratar enfermt::rJarJ~s hemalolgicas, inflamacin y gota
RESUMEN Agentes y factores de crecimento hernatopoytico utilizados en las anemias
. -"',
Sub(IM~ . Ml'rnnl~mo de nccin
.--..... ,. ,' ... .;'.'_,-
HIERRO
Sulfato feno~o S. rwquie,@ p" rjll 1"
blosln tesls del grupo
hem '1 1 ~s p rOlcfn;s
que lO COnti enen,
, iOlc! "i d" $ hemog lo bin8 y
4 miog lob ir\a
Gluco nart> y fu marllto ft'rro$o!: prt!pdrados ora/es de hierro
Hierro !lW/UIlO, complejo de sacarosa con hierro y complejo de g/uconato frrico sdico: preparadosparenterales; pueden causar reacciones de
II IY.ru M /bllidad
QUELANTE5 D EL HIERRO
DwfQrol\jffiin~ IV~dnse Produce quel~cin del
tllmbltn cllprulos hierro excesivo
say 59)
Deferu>iroll: que/ante de hierro de administracin oral para el tfl1tamitnfOde lo hemocfl1marosis que no se rro ro adecuadamente por fleboromla
VITAMINA8 n
elanocobalami na Un cofactor requerido
Hldro.ocobd lamina para las reacciones
enlinltll icas es.enciales
dandI' se fmm.;
tetrahldrofolato,
,e co nvie rte I~
ho moclst efna en
m eti onina y se degrada
la l--fTletihnalon il..(oA
ACIDO FOllCO
Folacin (cid o Un precursor de un
pterollglutm lco) d on"d or !!Sendal de
grupos mC fllo usado
para la sntesis d e
aminocidos. purl n~s y
d eso)Clml cletldos
Farll'latodne;'.:;;,~ :.f?\.;:'/
' Aplicaciones clnicas t O)ticidad, interacciones
,',',, __ ,-_;'-J~':~'_ ,,~>,(.'~_"-., ,1 .". ,,,- _',,,,-_
~ requ Iere ~u Tra,t amiento de la SIstema end geno comp lejo para
ilporte ild-Kuildo d eficiendil d e hierro, q~ la 8bsorci n, el almacenamient o
p~ ra la slnt esls se manifiesta com o anem ia '1 el transporte del hierro. no hay
no rmal del grupo mlcrodtlca mecanismo para la excrecin del
ho,m . su ca rencia hierro diferente de la prdid a ce lular
Cilusa producd n y sa ngunea Toxicidad: la so bredosis
Inadecuad a d e ag ud a p roduce gastroenterit is
grupos hem ne<rOS<'lnte, dolor abd om inal, diarrea
sal19u inolenta, estado de choq ue,
letargo y disne~ Ia sobre<:arga
crnlc:a de h ierro GlU'ICI hem ocromatosis.
con dao de tarazn, hgado,
ptincreas y otros rganos pueden
ocurrir insuficiencia d e rganos y
la muerte
Disminuye 1" Tratamiento de la IntO)l'IC/l- La vla de administracin p referida es
to)C icid ..d vinculada cin aguda por hieno y 1Mo se Toxicidad: la administracin
co n 1.. sobrecarga d e las hemocromatosis IV rpida puede c:ausar hipotensin
aguda o crniCa de heredit~ri.:l o adq uirida, se ha observado insuficiencia
hierro que. no se trata n respiratoria aguda con la administracin
adecuadamente po r prolo ngada en s.o lucin. han ocurrido
flebotom a neurotoxici dad y mayor su sceptIbilid ad
~ ciertas infecciones con el uso a largo
pl azo
Se requieren Tratamiento d e la carencia Se requiere vitamina B parenteral para
aportes de vitamina Buque se la anem ia pernicio'ICI y "otros sindrom es
adec uados para . t ma n ifre$t~ com o anemia de malabsorcin . Toxicidad: no hay
metabo li smo de megalo blstica y es la b;!se to. icidad vin-cu l~da (o n el exceso de
los a m l n o~cldos ~ de la anemia pern ici os a vi tam ina 6
'2
~ ci dos g rasos y la
siMesl s de DNA
Se requieren Tratam iento de la Oral; con buena absorcin; es rara la
aportes adecuad os d eficiendil d e cido flico necesidad de administracin parentel al
para rNcclones blo - q ue se milnlfrestil como Toxicidad: si bien el cido f llco no
q ufmlcas esenclles anemia megal ob ls tica y en es t.ico en sobredosis, en grandes
q ue involucran el la preven-cin de defectos cantidades puede compen'lClr
merabolism o de co ng nito s del t ubo neural pa rcia lmente I ~ deficiencia de
aminocid os '1 la vit amina B,:!, pero pone en ri esgo las
snt e, ls de pu rl nas consec uencias neurolgica s de la
yDNA deficiencia de vitamin a B" a aqu ella s
personas qu e la padece n pe ro en
quienes no se detecta '1 no son
compensadas por el cido flko
(COIlrinoo)
 CAPfTULO 33 Agentes utilizados en la$ anemias; factores de .:::recimienlo hematopoyticos 585

-~
~
,- , "-" .
'.-, -- < - FllrmaCOClnfotlcll, ,'tI ":
-",'

Subclase Mecanismo dE' aecion Efenos ' Aph~a~tone$ ellmeas toxlddlld,ln!C'rMe/one.. _.',
- ~~ ~~, . 'c -

AGE NTES DE ESTIMULACIN ERITROCfTlCA

Epoetina (t Agonista de los Estimula la proliferacin Tratamiento de la Admin istrul(\n IV a se

1In.1
receptores de y la diferenciacin de anemia, ell especial ~ tres v~~ por semana

eritropoyetlna erlu oldes e induce la la vinculada con Toxicjdoo~ hipotensin,

expresado por emisin de reticuloci t( insufic,encl~ renal complicaciones trombtic.ls.
clulas progenitor~s por la mdula Si!~ crn ica, InfeCCin y muy rala velo aplui
eritrodticas pOI VIH, c' nee r y pura de erill oci\o
premadUl!!Z ' prevenci6n pa ra di~minuir el riesgo
de la n!<:esid~d de at' t'v.mtos CV grftves
transfu~ln en pacientes convendrillo mllMener las
somelidu~ <1 cierlo~ tipos ClfrllS ele hemoglobina
de ciruga electivil <12g/l00ml

Darbepoerina a: forma glucosiloda de acdn prolongada que SI! administra semanalmente

Meroxipo/ierikngliwJ epoelirlO fJ: fCHma de cxcln prolongada que se administra una a dos veces {JQf me.

FACTORES DE CRECIMIENTO MIElOIDE

Factor estimulante de
colon ias de granuloci tos-
macrfagos (G-eSF; filgrastim)
Estimula los receptores
de G-eSF expresados en
los neutrfllos maduros
y sus precursores
Estimula la prollfer<1cln
y dlferenciaci6n de
clulas progenitoras de
neuu filos promueve
la actividad fagodtic~
de los neulrfilos
maduros y extiende su
supe rvive nci a movili za
clu las progenitoras
hematopoytcas
Neutropen ia vinculada Admini~trncl6n ~ubcut nea
con neutropen i ~ d l ~rla, Toxicidad: li olor (~I!U
congnitll, neutropenl~ rara vel, rotUla esplnk3
cidic~, mlelodlsplasl,' I
y ~nemlll llpl~sic)
- prevencl6n secundarla
de 1<1 ncutropenla en
I
p~c ie nte~ ~o rnetidos a
quimioterapia citotxica
- movilizacin de clul~~
5.anguineas perifrica$
en prep~ra(n pUiI
el truplante aut61ogo
y ~ I geno d e (lll l~ s
progenitoras

Pegfilgrastim: farmo de accin pr%ngoda del filgro~lim que se une covakntemenre a IIn trpo de poIltrilenglko/
GM-CSF (rorgromosrim): factor de crecimiento mitloide qlle a(1'a o travs de un receptor diferente de GM-CSF pala ~timulor lo pro/i/erocin )1 d,fttencladn
tempranos y tardos de ctlulas progeniroras de gronulocitos, clulas progenitoras de la $erie erilroide y de megacllriIXiros; .1m 1'5(1.1"{nleos son s/milaro: a lu~
de G-CSF, pero es msprobable que G-CSF cau~e fiebr~, artralgia, mialgia yel sfndromc dc e:mavasac/n capilar

FACTORES DE CRECIMIENTO DE MEGACARIOCITOS

, Oprelvekin Form; re<:ombinante de btimul~ e l crecim iento
(interleucina-ll; IL-ll) una (itOC]M endgena
- adiv~ los receptores
de IL-l1
de mltiples clulas
linfoides y mieloldes,
Incluyen do clul as
progeni toras de
megacariocitos
'aumenla el nmero de
plaquetas y neutr6fllos
cir~ulantes
Prevencin secundarla Administr~do ~ di."o por
de 1.. trombocitopenill en Inyt'ccin se - Toxicidad:
pacientes so metidos a fat iga, cer~le;I, (\1areo
quimioterap i ~ citOTxlCA nnemiil, acumulacin d,"
por cnccre~ no liqu>dos en los pulmones
y arrtma~ aU1KUla,q
mieloldes
,J
transitorias

, Romiplosrlm: protelna obtenida por ingeni~rio g~nllico dond~ el comp<Jnente Fc de un am/cuerpo humano .e Ufl!.' u do!! copias dt un piptido qll~ /"wmlllll
,.
I~

los re<:eprores de rrombopoyeUfI<l; aprobado para el Iralomiento de lo plrporo tr(lmbocitaptnica idiopdrtUl

 586 SECCION VI Frmacos ulill7.ados para Iralar enfermed ades hemAtolgicas, inflamacin y gota

:;d~f.:.:.f:'"':"~.:,.:,,:.:.,NES DISPO:, '~":I(:m:'j.~' ."""',,

Orol: comprimidil~ de 04. O.Ro 1 mg
1'~'<:nk ... l: ~ mglml r~'"* in~ccin
12.5 mglrnl d~ hi~rro elemental
;;,ri" _,,)

Parenleral (hierro sacarosa); 20 mg de hierro elementaVml

(j)
Orb,pOf:\ln Oprelvekin {IL-l1)
Paunttrdl: 25. '10. &11. IUO.lUIJ. j(KI. 54Ml llglml f"'no in)'C'C~in IV o se ; P;trcnt",ral: rr~sco :mpul3 dl' dosis nica de S mg para inyeccin 5e
D.f.ril~ ro}( Pegfllgrastim
Or:.d: ~tlmpr1midtls de 125, 250, 500 mg Parentcral: !O mg/ml de solucin en jeringa de una sol .. dosis

, Def erovllminll
hJ e "k, ~I : l~((" ~"'p"l" ,~ ~OO, 2 00(l mil para inyeccin 1M, Se.
Ro mipiostim
rurentera\: 250, 500 "8 en frascos mpula de una ~ola dosls p~r~ in yec-
u lV
Epo ttlM (J (e ritrop oyeri M, EPOI
cin se
5i11 rg r.mostim (GM-CSF )
PMcnh:,,,I: ['''''LO_
' l"'l'ub .le 2 000,) 000, 4 00(l, 10 00(l, 10 000, 10 000 Par~nteral: frascos mpuln de 250. 500 fJ.g para in~'~cc; n IV en so-
Ul/ml P=I inyecdn IV \) se lucin
Epoetln ll i Imetoxipolie tile ng!i(ol.....o.tim. !31 Vitill mina B, z (c:i .. no~ob.. la mlna o hldroxCKobalamina g e nffic:as)
I';r"u ..ral; fr.osw~ ~mvula de SO, 100, :lOO, 300.100.600, I O!lO J;fml de Oral (cia nocobalamina): comprimidos de 100, 500, 1 000, 5 000 llS,
una 8010 d08ls y Jtringas PUCM&H1~.1 pilr., inyeccin IV O se tmc ;s<-"()S d~ SO, 100,250,500 .tS
Fi lg rlnti m (G_CSF) Na~a! (>Saseobal, caloMisl): 2 500, 5 000 Ilglml (250, 500 /lg/neb u-

1';.II'~mllr;U; fnlmlo impul~ de 300 ~g Yjeringas pruargadas para inyec - !izacin)

?ar~nt~ral (ci~nooobalamina): 100, 1 000 .glm\ parJ inyeccin 1M o se
cin IV ti se
Par~nt~ral (hidroxocobalamin~): I 000 .glml nicamen te para inycc-
HIerro
eln 1M
nral: y~.,,1 1' C1lo1lro JJ.J
I'A,,.nkr~ 1 (h inco datr.uo): 50 11lWlll1 d~ hi~rro delll~nlal

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Frmacos utilizados
en trastornos
de la coagulacin
James 1. Zehnder, MD
CASO CLN I CO
Una mujer de 25 aos acude al departamento de urgencias
por disnea de inicio agudo y dolo r pleurtico; ella habia tenido
su estado usual de salud hasta dos das antes, cuando not que
su pierna izquierda estaba hinchada y roja. Su nico medi -
camento era un anticonceptivo oral. Entre los ant~eden t es
hercdofamiliares de im portancia, refiere que mltiples fami-
liares del lado materno tienen una fuerte tendencia ti sufrir en -
fermedades por "cogulos sanguneos". La exploracin fs ica
muestra a una mujer que presenta ansiedad con signos vitales
La hemostasia es el proceso dinmico de regulacin fi na de man-
tenimiento de la fluidez de la sa ngre, reparacin de tas lesiones
vasculares y lim itacin de la prdida sangunea, en tanto se evi-
tan la oclusin vascular (trombosis) y la perfusin inadecuada
de rganos vitales. Cualquier extremo, hemorragia o trom bosis
excesiva, representa una alteracin en el mecanismo de la he-
mostasia. Las causas frecuentes de trastornos de la hemostasia
incluyen defectos heredados o adquiridos de los mecanismos de
coagulacin y efectos secundarios de infecciones o cncer. Los
fr macos utilizados para limitar la hemorragia anormal e inhibir
la trombosis son tema de este captulo.
MECANISMOS DE LA COAGULACiN
SANGUINEA
La capa de clulas endoteliales que reviste los vasos sanguneos
tiene un fenotipo anticoagulante y las plaquetas sanguneas
circulantes y factores de coagulacin no se le adhieren normal -
mente en un grado apreciable. En el contexto de una lesin
vascular, la capa de clulas endotelial es sufre con rapidez una
C A PfT U LO
I
I
estables. Se observa eritema, edema e hipersensibilidad al tacto
1
en la extremidad plvica izquierda. La ecografia revela trombosis
venosa profunda en la extremidad. La tomografa computado-
rizada de tra.-.; confirma la presencia de embolias pulmonares.
Cules son los posibles factores de riesgo, hen:ditarios, adqui-
ridos, o de mnoos tipos, en esta mujer? Qu Ir;lt;1miento est
indicado en fomlft aguda? Cules son l a~ opciones tCr..lp~uli,as
a largo plQzo? Por cunto tiempo debe recibir tmlJlmiento? Debe
utilizar ;1nl\wIIceptivos urales?
serie de cambios que originan IIn fenotipo ms procoagulante.
La lesin expone a las protenas reactivas de 1;1 matriz subendo-
telial. como colgena o factor de van WlIlebrand, lo que da lugar
a la adherencia y activacin de plaquetas, secrecin y sntesis de
vasoconstrictores y molculas de reclutamiento, y a activacin
de plaquetas. As, se sintetiza el tromb oxano A l (TXA l ) a partir
del cido araquid6nico en las plaquetas de las que es un act i-
vador adems de un vasoconstrictor potente. Los productos se-
cretados de grnulos plaquetarios incluyen dfosfato d e adeno-
sina (ADP), un poderoso inductor de la agregacin plaquetaria
y serotonina (5-HT), que estim ula la agregacin plaquetaria y la
vasoconstricci6n. La activacin de l!Lq plaquetas causa un cam-
bio confnrrnacional t:n el receptor de In integrina (X l ll, ~ 1 1l (lIbl
IIIa) , que le perm ite unirse al fibringeno, qllc fmma tnlac{'$
cruzados con las plaquet.as adyacentes y produce su agn..'gaci6n
con la estructuracin de un tap6n pt.lquetario (6g. 34-1). En for -
ma sim ultanea, se activa el sistema de coagulacin y se produce
la gent:racin de trombiM y un cogulo u(' fibrina que esrabili-
7.a al tapn plaquetario (va~ ms adelante), Es impOrtnnte el
conocimienLo del mecanismo hemosttico para el diagnnico
de trastllrTlOS de la ;;oagulacin. Los pncientes con defectos de
587
 588 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgic~s, inflamacin y gota

Defecto en la pared

~:JCJ
F ? (-- .~
~~,
rl c I I'WF ~CJQXCJ
. ~. ~, " '" ~~,
~- :1
--J~
.:. - Intrnseca Extrnseca

""../
"
+

FibrOO' + ,,
. ,jif Trombina o( ,
P,wombi"

A Fibfingeno

FIGURA 34-' Formacin del trombo en el sitio de dao de la pared vascular (EC, clula endotelial) y la participacin de las plaquetas y filctores
de coagulacin. Los receptores de la membrana plaquetaria in cluyen e l receptor de la glucoprotena la (GP), que se une a la colgena ((); el recep-
tor de GP lb, que se une al factor de von Wi llebrand (vWF), y e l GP IIb/l lla que se une al fib rin6g eno y otras macromolcu las. La prostaciclina antipla -
quetaria (PGIl se libera desde el endotelio. Las sustancias de agregacin liberadas por la plaqueta en desgranu lacin incluyen difosfato de adenosina
(AOP), tromboxano Al (TXA l ) y seroton ina (5-Hn. La produccin d el factor Xa se detalla en la figura 34-2. (Tom~d~ con autorizacin de Simoons ML, Deck...- JW:
New directions in antico~'1lllant and antiplate let treatment. [Editorial.! 6r Heart J 1995;74:337.)

la formacin del tapn plaquetario primario (alteraciones de la
hemostasia primaria, p. ej., defectos de la funcin plaquetaria,
enfermedad de van Willebrand) suelen sangrar de sitios superfi-
ciales (encas, piel, menstruacin cuantiosa) al ocurrir lesiones.
Por el contrario, los individuos con problemas en el mecanismo
de la coagulacin (hemostasia secundaria, p. ej ., hemofilia A)
tienden a sangrar hacia tejidos profundos (articulaciones, mscu-
lo, retroperitoneo), a menudo sin un suceso causal aparente, y la
hemorragia puede recurrir de manera impredecible.
Las plaquetas son esenciales para la hemostasia normal y en -
fennedad tromboemblica y son el objetivo de muchos trata-
mientos que se revisan en este captulo. Los trombos ricos en
plaquetas (trombos blancos) forman el ambiente de flujo de alta
velocidad y fuerza de cizallamiento de las arterias elevada. Los
trombos arteriales oclusivos causan enfermedad grave al produ-
cir isquemia distal de las extremidades o los rganos vitales, y
pueden originar la amputacin de una extremidad o la insufi-
ciencia de un rgano. Los cogulos venosos por lo comn son
ms ricos en fib rina, contienen concentraciones elevadas de eri-
trocitos atrapados y se reconocen desde el punto de vista histo-
patolgico C0l110 trombos rojos. Los trombos venosos pueden
causar edema y dolor importantes en la extremidad afectada,
pero la consecuencia ms temida es la embolia pulmonar, que
o.;urre cuando parte del cogulo o su totalidad se desprende
de su localizacin en el sistema venoso profundo>, viaja como
mbolo a traves del lado derecho del corazn hacia la circula-
cin arterial pulmonar. La oclusin sbita de una gran arteria
pulmonar puede causar insuficiencia cardiaca derecha aguda y
muerte l'epentina. Adems, la isquemia yel infarto pulmonares
se presentan en ubicacin distal al segmento arterial pulmonar
ocluido. Tales mbolos por lo general surgen desde un sistema
venoso profundo de la porcin proximal de las extremidades
plvicas o en la pelvis. Aunque todos los trombos son mixtos,
predomina el nido plaquetario en los de origen arterial y la cola
de fibrina lo hace en los de origen venoso.
CASCADA DE LA COAGULACiN
La sangre se coagula por la transformacin de! fibringeno, so-
luble, en fibri na, insoluble, por la accin de la enzima, trombina.
Varias protenas de la circulacin interactan en una serie de re-
acciones proteolticas limitadas (fig. 34-2). En cada paso, un fac-
tor de coagulacin cimgeno presenta protelisis limitada y se
convierte en una proteasa activa (p. ej., el factor VII se convierte
en factor VlIa). Cada factor proteasa activa al siguiente factor de
la coagulacin en la secuencia y culmina con la formacin
de trombina (factor IIa). Varios de esos factore s son el objetivo del
tratamiento farmacolgico (cuadro 34-1l.
La trombina tiene una participacin medular y muchas fun-
ciones en la hemostasia. En la coagulacin la trombina fragmen-
ta en fo rma proteoltica pequeos pptidos del fibringeno y
permite que este se polimerice y forme el cogulo de fibrina . La
trombina tambin activa muchos factores de coagulacin ascen-
dentes y lleva a una mayor generacin de trom bina, adems de
activar el factor XIII, una transaminasa de enlace cruzado con e!
polimero de fibrina y que estabiliza el cogulo. La trombina es un
potente activador y mitgeno plaquetario. Tambin ejerce efec-
tos anticoagulantes por activacin de va de la proteina C, que
atena la respuesta de coagulacin (fig. 34-2) . Por tanto, debe ha-
cerse aparente que la respuesta a la lesin vascular es un proceso
complejo y precisamente regulado que asegura que bajo circuns-

TFPI
rT\
(W +TF
1X
D Inhibidos por heparin a
O Inhibidos por frmacos
amlcoagulanles orales
O Disminuidos por la
prolelna Cacl
FIGURA 34-2 Un modelo de la coagulacin sangunea. El factor VII forma con el factor hlstico (TF) un complejo activado (Vlla-TF) que Cilf,tlilil la
activacin del factor IX hacia factor IXa. El factor Xla activado tambin ((afiza esa n!accion. Ellnhlbldor de la viii del factor hstico (TFPI) inhabilita la
accin cataUtiea del complejo Vlla-TF. La cascada avanza, como se muestra, y fMlmente produce la conversin de fibrin 6geno en fibrina . com.onen"
te esencial de un cogulo funcional. Los d os principales frmacos an t lcolIgulanles, hepill ina y w,ufarina, tienen acciones muy diferel1 l~. La heplIrlM,
al aduar en la sangre. activa directamente los factores de coagulacin, especificamente la antitrombina. que Inactiva a los faclares incluidos en rec-
tng ulos. La warfarina al actuar en el higado inhibe la slntesis de los factores incluidos en drculos. Las protenas e '1 S ejercen efectos anticoagulantes
por inactlvaci6n de 105 factores Va '1 Villa.
tancias normales ocurra la reparacin de la lesin vasclllar sin
tro mbosis e isquemia distal; esto es, la respuesta es proporcional
y reversible. En forma eventual ocurren f{'modelado y reparacin
Vllsculares con restablecimiento del fenotipo de las clulas endo-
teHales en reposo con mecanismos de anticoagulacin.
Inicio de la coagulacin: el complejo
de factor hstico-Vna
El principal iniciador de la coagulacin sangunea itl vivo es la
va del facto r hstico (TF)-facto r VIIa (fig. 34 2). El faclor hs-
tko es una protena transmembrana que se expresa de manera
ubicua fuera de la vasculatura, pero normalmente no lo hace en
forma activa dentro de los vasos sanguneos. La exposicin del
TF sobre el endotelio daado o hacia la sangre que ~ extravasa
a los tejidos hace que se una al factor Vtra. Ese complejo a su vez
activa a los facto res X y IX. El factor Xa juniO con el factor Va
forma el co mplejo de protrombinasa sobre superficies cdulares
activadas, que cataliza la conversin de protrombina (factor 11 )
en trombina (factor lIa). La trom bina, a su vez, activa factores de
coagulacin retrgrados, principalmente V, VIII YXI, lo ,!ue d
como resultado una am plificacin de la generacin de t'rombina.
La activacin del factor Xa catalizada por el complejo TP-VIIa
es regulada por el inhibidor de la va de! factor histico (TFPl).
As, despus de la activacin inicial del faclor X hacia Xa por el
complejo TF-VIla, ocurre la propagacin adicional del cogulo
por amplificacin de la trombina por retroalimcntacitn a travs
de los factores de la via intrnseca, VIII y IX (esto provee una
explicacin de por qu los pacientes con deficiencia de faclo re!>
V o IX, hemofilia A o hemofilia B, respectivamente, presenta n
un trastorno hemorrgico grave).
CAPT ULO 34 Frmacos utiUwdos en tr;l,5tomos d~ la cMguJadn 5H9
Vlla - TF
Trombornodullna
Clulas endolollalas
XI. Protena C(ICI
Protrombina . U
Fibrin6gerKl
,.
COgulO
do fibrina I
1
,
Tambin es impOrhrt1te sealar que el mecanlsmu de la coa-
gulacin itl vivo no ocurre en solucin, pero ~ Jocn1i7.a 1m las SI/ -
perficies ce/Il/ares activadas que clI.presan fosfolipidos aninlcos,
como la fosfntidilserina, y es mediado por puentes de Cal. entre
los fosfolipldos aninicos y el cido carooxiglutmico y, que ~on
parte de los faclOres de coagulacin. sa es la base del uso de
los Cjuelantes del calcio, como el ~cido et ilend iaminotetraacticn
(EDTA ) o el dtrato. )ara evitar la coagulacin de la sangre en
un tubo de ensayo.
La antitrombina (AT) es un unticotlgulante endgeno, miem-
bro de la familia de inhibidores de la protetlstl de serina (serpin);
inactiva a las proteasas de serina Ha, IXa, Xa, XIII YXlIa. Las pro-
tenas e y S, anticoagl\l~ntes endgenos, aknan la cascnda de In
coagulacin sangunea por la prntelisis dt: los dos cofuctores., v"
y VlIIa. Desde un p unto de visla evolut ivu. es de inter qu ... 1M U
fa ctores V y VIII tienen un ... estnlCtum de dominio global idntic ... l'
y homologla considerable, comp(ltible,~ con un gen ancestro co-
mn; de manera similar, las prOletJ.s.1s de serina 5Qn d('so;endicntCS
de un ancestro comn similar a la tripsina. As, el complejo de
inicio TF-VIra, la.~ prOlea.sas de serina y 11)5 cofactore~, tienen euda
uno su propio ml..'Canismo de alenuacin espedtko (Ilg. 34-2),
Los defectos en los anticoagulantes naturales producen un mayor
riesgo de trombosis venosa. El defecto mBs frecuente en el sistema
anlicoagulanle natural es una mutacin en el factor V (faclor V de
Leiden), que produce resis tencia ... la nacTivacin pur el mecanis-
mo de las prott:nas e y $.
Flbrinlisis
La fibrinlis is se refiere al proceso de degradacin de 111 fibrina
por su proteasa especfica. la plasmillJ, El sistema flbrinoltkn
 590 SF.CCIN VI rrmncos urilizad06 parol lr.llaf enfermedades hematolgkas, inflamacin y gOta

CUADRO 34- ' Fa ctor., de (oagulacl6n s8n9ufne8 y frmaco s que los afectan 1

Com"on.... t. o filcto~ Sinnimo comn ()IaM p.II,a ti! acdn de:

Fibringeno

Protromblna Heparina (11,,); warfa rina (sntesis)

"
111 Tromboplllstln" hstlc"

"
, ,v Caldo

'I. v Proacelerlna

VII Procon~rtna Warfarina (sntesis)

VIII Factor antihemofmco (AHF)

IX Factor de Christmas, componente tromboplastinico Warfarina (slntesis)

del plasma (PTC)

X Factor de Stuart-Prower Hep,nina (Xa); warfarina (sntesis)

XI Antecedente de tromboplastina plasmtica (PTA)

X" Factor de Hageman

XIII Factor estabilizante de fibrina

Protelnas eys Warfarina (slntesisl

Plasmingeno Enzimas trombollticas, cido amlnocaproico

' Vhnse figura 3.2 y e l le)(10 para detalles adicionales.

es similar al sistema de coagulacin porque la forma precurso- la concepcin) o septicemia bacteriana. El tratam iento de la
ra de la proteasa de serina, plasmina, circula en forma inacti- DIC consiste en controlar el proceso patolgico subyacente~ de
va como plasmingeno. En respuesta a las lesiones, las clulas lo contrario, suele ser letaL
endoteliales sinteti7..an y emiten el aClivador del plasmingeno
hstico (t-PA), que convierte el plasmingeno en plasmina (fig.
Plasmirlgano
34-3). La plasmina remodela el trombo y lim ita su extensin por
protelisis de la fi brina. Activacin I Inhibicin
El plasmingeno y la plasmina tienen dominios protenicos Varios estlmulos

~
especializados (kringles) que se unen a las lisi nas expuestas sobre
el cogulo de fibri na y le imparten especificidad para el proceso
fibrinolitico. Debe sealarse que esa especificidad del cogulo se Proactivador _ Ac1ivador-G)+ +-0-Antiactivadores
observa slo con concenlracionesfisiolgicas de topA. Con las sangulneo sangulneo
concentracionesfarmacol6gicas de t PA que se usan en el tra- toPA, urocinasa -<V+....-.&- cid o
tamiento tromboltico, la especificad del cogulo se pierde y se aminocaproleo

=
JI' crea un estado ltico sistmico con incremento concom itante en
el riesgo de hemorragia. Como en la cascada de coagulacin, hay
regubdores negativos de la fib rinlisis: las clulas cndoteliales
Eslreptocinasa

;'--'~ctivadorl~
sinteti'l.nn y liberan al inhibidor del activador dd plasmingeno Proactivador
(PAl), que inhibe a toPA; adems, la antiplasmina u 2 circula en '-------y----J Plasminal
la sangre en concentraciones altas y en condiciones fi siol6gicas
inactiva nlpidml1cnte cualquier plasmina que no est unida al
Ani""""~ 'r.,
cogulo. Sin ernbargn, ese sistema regulador es avasallado po r
las dosis lernpulims de activnJores del >L1smin6geno.
Productos de / " IIrombina I '\ Productos de la
degradacin _ Flbringeno ----+ Fibrina ---+- degradacin da fibrina
Si los sistemas de collgulacin y fibrinoltico se activan de ma-
nera patol6gica, el sisternll hemosttico puede Sillirse de control F IGURA 34- 3 Represent':lCin esquemtica del sistema fibrina-
y causa r coagu lacin intravascular generalizada y hemorragia. Iilico. l a plasmina es la enzima fibrinolitica activa. Se muestran varios
Ese proceso se denomina coagulaci6 n lntravascul ar disemi- activadores tiles en elfnica a la izquierda con negritas. La anistreptasa
es una combinacin de estreptocinasa y el proactivador, plasmingeno.
nada (ol C) y Pllede ser cnnseculivo a lesiones hsticas masi- EI6cldo aminocaprolco (derecha) Inhibe la activa ci n del p lasmingeno
vas, cnceres avanzados, urgencias obsttricas (como despren - hacia plasmina y es til en algunos trastornos hemorrglcos. topA, acti-
dim iento prematuro de placenta o retendn de productos de vador del plasmingeno hlstico.
 CAPTULO 34 Frmacos utilizados en trastornos de la coagulacin
La regulacin del sistema f!brinolti co es til en la teraputica.
El aumento de la fibrinlis is constituye un tratamiento eficaz
de la enfermedad trombtica. El activa dar del plasminge-
no hstico, la urocinasa y la estreptoci.llasa, activan todos al
sistema fibrinoltico (fig. 34 -3). Por el contrario, la fibrinlisis
FARMACOLOGIA BSICA DE LOS FRMACOS
ANTICOAGULANTES
El frmaco anticoagulante ideal evitara la trombosis patolgi -
ca y limitara la lesin por reperfusin, permitiendo, no obs-
tante, una respuesta normal a la lesin vascular y limitando la
hemorragia. En teora esto podra lograrse por conservacin
de la fase de inicio Tf -VIIa del mecanismo de coagulacin
con atenuacin de la fase de propagacin del desarrollo del
cogulo de la va intrnseca secundaria. En este momento no
existe dicho frmaco; todos los anticoagulantes y fibrinolticos
conllevan un mayor riesgo de hemorragia como su principal
toxicidad.
INHIBIDORES INDIRECTOS
DE LA TROMBINA
Los inhibidores indirectos de la trombina se llaman as por su
efecto antitrombtico que se ejerce por la interaccin con una
protena separada, la antitrombina. La heparina no fraccionada
(UFH), la heparina de bajo peso molecular (LMWH) y el pen -
tasacrido sinttico, fondaparinux, se unen a la antitrombina y
refuerzan su inactivacin de! factor Xa (fig. 34-4) . La heparina
no fraccionada y, en menor grado la LMWH, tambin aumen-
tan la inactivacin de trombina por la antitrombina.
FIGURA 34-4 Esquema que ilustra la diferencia entre el fondapa -
rinux, las heparinas de bajo peso molecular (LMWH) y la heparina de
elevado peso molecu lar (HMWH, heparina no fraccionada). La antitrom-
bina 111 activada (ATIII) degrada a Ii! trombina, el factor Xy varios otros
factores, La unin de estos frmacos a AT 111 puede aumentar mil veces
la accin catalitica de AT 11 1. La combinacin de AT 111 con heparina no
fraccionada aumenta la degradacin de ambos, el fa ctor Xi! y Ii! trombi-
na. la combinacin con fondaparinux o lMWH aumenta de manera ms
selectiva la degradacin de Xa.
59 1
disminuida protege a los cogulos de la lisis r Ji~rnil1 u ye In
hemorragia ante la deficiencia hemosttica. El cido amino-
caproico es un inhibidor de la fibrinlisis til en c1lnica. La
heparina y los ant.:oaguJantes orales no afectan el mecanismo
fibrinoltico .
,J',
,ti,
HEPARINA
1I
"
Factores qufm lcos y mecanismo de accin ,"1
La heparina es una mf:'zda helf:'rog~nea de mucpoli~acrids
sulfatados. Una v<lried ad de protenas pl<lsrnticas se tlne a las :1
superficies de las clulas endoteliales. Su activid<ld biolgic<r dt'"-
pende del anticoagulante endgeno, antitrombina. ld J.ntitrom- """
bina inhibe a los factores de coagulacin de tipo prote:a~a, e:n
especial trombina (TIa), rXa y Xa, formando complejo.~ eqlJimo-
lJ.res estables con eJlo.~. En au~encia de heparina e.~a.~ reacckrne.~
son lentas; en presencia de dicho anticoagulante se aceleran mil
veces. Slo alrededor de 33% de las molculas en los prf:'parados
de heparina comerciales lienen un efeelo aceleradur, purquf:' d
resto carece de la secuencia nica pentasacrida necesaria plua
la unin de alta afinidad con la antitrombina.
Las molculas de heparina activa se unen fuertemente a la an-
titrombina y causan un cambio conformacional de este inhihidor.
El cambio conformacional de la antitrombina expone ~u sitio acti -
J
vo o una interaccin ms rpida con las proteasas (los fact()fes de
coagulacln activados). La heparina acta como cofactor par:! la
reaccin antitrombina-proteasa, sin consumirse. Una vez que se
forma e! complejo proteasa-antitrombina se libera heparina intac-
ta para una nueva unin con ms antitrombina.
La regin de unin de antitrombina de la heparina no frac-
cionada consta de unidades de disacridos sulfatados repetidas
constituidas por D-glucosamina-L-cido durnico y D-glucosa-
mina-D-cido glucurnico. Los fragmentos de heparina de alto
peso molecular (HMW, hgh molecular weght) con alta afinidad
por la antitrombina inhiben de manera notoria la coagulacin
sangunea al inhabilitar los tres factores, en especial la trombina
y el factor Xa. La heparina no fraccionada tiene un peso molecu-
lar df:'sde 5 000 hasta 30 000. Por el contrario, las fracciones de
cadena ms corta y bajo peso molecular de la heparina (LMW,
low molecular weight) inhiben al factor X activado, pero tienen
menos efectos sobre la trombina que las especies de HMW . No ,..1 j
obstante, numerosos estudios han demostrado que las heparinas
LMW, enoxaparina, dalteparina y tinzaparina, son eficaces en
yarios trastornos tromboemblicos. De hecho, esas heparinas
LMW, en comparacin con la UFH, tienen eficacia equivalente,
mayor biodisponibilidad desde el sitio de inyeccin subcutnea
}' menos necesidades de dosis frecuentes (es suficiente una o dos
veces al da).
Puesto que la heparina disponible en el comercio consta de
una familia de molculas de diferentes pesos moleculares, a me-
nudo es maJa la correlacin entre la concentracin de un prepa-
rado de heparina determinado y su efecto sobre la coagulacin.
Por tanto, la UFH se estandariza por bioanlisis. La heparina
sdica USP debe contener al menos 120 unidades USP por mi-
 5n SECCi N VI flirm1\COSI1tiliwdos para tratar enfermedades hem~ltolgkas., inflamacin y gota
ligramo. La heparina se utiliza en general como sal sdica, pero
la hcpari na c!cil:a tiene la misma eficacia. Se usa heparina con
litio ill litro como anticoagullnte de muestras 58ngulneas. Lu
hepnrinn dispon ihle en el comercio se extrae de la mucosa in-
t{!stl!1JI1 porci na y de pulmn bovino , La enoxaparina se obtiene
de las mbma~ fuentes que la heparina regula r, pero las dosis se
esped fka n en n1iligramos. Por OIra pane, dalteparina. lim.apa -
rinn y dnnlljlnroid (son heparanoiut'S de bajo peso molecular que
contienen ~ulfalo de Ileparn , sulfato de dermatn y sulfato de
, .;vmiloilin a), son csrcdfica.~ conlra unidades de factor Xa.
4 puesta i.nmunitaria a la heparina debe considerarse de sospecha
4 de HIT; cualquier tro mbo nuevo que se presen ta en un paciente
, Vigilancia del efecto de la heparina
Lo vlgllnndn estrecha del tiempo parcial de lromboplastina ac-
tlVlltlll (PIT, aaivutcd purtial t/rombupluslin) es necesaria en
pndclllcs que reciben UFH , La5 concentraciones de UFH tam-
,I 1,Ien se delerminnll por titulaci n de protamina (concentraciones
tcro pemlcns 0.2 a 0.4 unidades/mI) o unidades de inhibido res del
1 Contraindicaciones
fRct or XII (concl:'lltmoones temputicas 0.3 a 0.7 unidades/mI).
La dosificacin de las heparinns LMW con base en el peso corpo-
roll da como I"('sultado una farmacocintica y una concenlrocin
plasmlHica predeci ble<; en pacitntts con funcin renal normal. Por
tanto, las cilrns de hepnrinn LM W 110 suelen determinarse excep-
to en el co ntexto de insuficiencia renal, obesidad y embarazo. La
cOllcentracin de heparina LMW se puede determinar enllnida-
des de inhihidorl'S del fdctur Xa. Las concentracio nes teraputicas
mx i\\\as, determinadas" h dc:spus de su administracin, deben
ser de 0.5 a 1 unidad/mi para su dosificacin cada 12 h, Y de casi
1.5 unidades/ml p;Lr.! la dosificacin una vez al d a.
Toxicidad
A. Efectos hemorrgicos y diversos
1::1 principal efecto adverso de In hcpnrina es la hemorragia. r:..~e
riesgo puede disminuirse por la sdcccin adecuada de pacientl:!s,
el control cuidadoso de 1a ~ do~i~ y la vigilancia estrecha. Las mu-
jeres de edad avanzada y los indivi d uo~ con insuficiencia renal
son mas susceptibles a la hemorragia. Le"l hl:!parinu I:!S de origen
an imal y debe UtiJi7.arse con precaucin en pacientes con alergia.
I-Ia n ~ido motivo de comunicacin una mayor prdida de cabello
y la ulopechl reversible. El lralamientocon heparina a largo plazo
se vincula con osteoporosis y fractu ras espontneas. Lo"l hepari-
na acelera la desaparicin de la Iipemiu posprandial al causar la
secreci n de una Bpasa de lipoprotenas de los tejidos y su uso ll.
largo p l,/.o se vincula con deficiencia de mineralocorticoidcs.
B. Trombocitopenia Inducida por heparlna
La lrombocilopenia inducida por heparina (HIT, hepllrin in-
duced t/rombocytopellia) es un estado de hipercoagulabilidad
sistmica que ocurre en 1 a 4% de los individuos tratados con
UF1-I durante un minimo de siete dias. Los pacientes quirl rgicos
tienen el mximo riesgo. La incidcnciu comu nicada de HIT es
m enor en poblaciones peditricas fuera dd contexto de los cui-
dados criticas y es relativamente rara en ell1 baru7~'ldas. El riego
de l llT puede ser mayor en indiv iduos tratados con UFH de ori-
gen bovino en comparacin con la heparina porcina, >' es menor
que ti de aquellos t ratados en fo rma exclusiva con LMWH.
La n10rbilidad y mortAlidad en lu HIT se relacionan con
eventos Irombticos_ Ocurre lrumbosis venosa ms a menudo,
pero no es infrecuente la oclusin de arteriaS perifricas o ccn -
trales. SI se tIene colocndo un mltef a permanencia, el riesgo de
tro mbosis aumenta en esa extremidad. Se ha descrito necrosis
cutnea, en particular en individuos tratados con warfarina, en
ausencia de un inhibidor directo de la trombina, al parecer a
causa de la eliminacin aguda de la protena C, anticoagulante
dependiente de la vitamina K, que ocurre en presencia de con-
centraciones altas de protenas procoagulantes )' un estado acti-
vo de hipen:oagulabilidad.
En todo paciente que recibe heparina debe considerarse losi-
guiente: realizar recuentos plaquetarios con frecuencia; la trom-
bndtopenia que aparece en un periodo compatible con una res-
que recibe tratamiento con heparina debe hacer surgir la sospe-
cha de HIT. Aquellos que presentan HIT se tratan por d isconti-
nuacin de la heparina y administracin de un inhibidor directo
de la trombina o fon dapa rinux (vase ms adelante).
La heparina est contraindicada en pacientes con HIT, h iper-
.c;ensibilidad al frmaco, hemorragia activa. hemofilia. trombo-
citopcnia significativa, prpura, hipertensin grave, hemorragia
intracraneal, endocarditis infecciosa, tuberculosis activa, lesio-
nes ulcerativas del tubo digestivo, amenaza de aborto, carci-
noma visceral, nefropatla hepatopata avanzada. La heparina
debe evitarse en pacientes que en fecha reciente fue ron objeto de
intervencin quirrgica del cerebro, mdula espinal u ojos, y en
aquellos que se someten a puncin lumbar o bloqueo para anes-
tesia regio nal A pesar de su aparente fal la de transporte placen-
ta rio, la he parina debe usa rse en embarazadas slo cuando tiene
una indicacin clara.
Administracin y dosis
Las indicaciones de uso se describen en la seccin de farmaco-
loga clnica. Una concentracin plasmtica de heparina de 0.2
a DA unidad/mi (por titulacin con protamilla), o de 0.3 a 0.7
unidad/mI (unidades inhibidoras del factor Xa), suele evitar la
embolia pulmonar en pacien les con trombosis venosa estable-
cida. Esa concentracin en general se corresponde con un TPT
de dos a tres veces e! basal. Sin embargo. el uso del TPT para la
vigilancia de la heparilla es problemtico. No hay un esquema de
estanda rizacin para el TPT, como e! de! tiempo de protrombi-
na (PT,prothrombin time) y su raz n normalizada internacional
(INR). En la actualidad se utilizan ms de 300 combinaciones de
reactivo y equipo de anlisis y las razones reales necesarias para
obtener una actividad inhibidora del factor Xa de 0.3 a 0.7 uni -
dadJml son variables y van de 1.6 a 6 veces el TPT lestigo. As!, si
se usa e! TPI para vigilancia, el laboratorio debe dete rminar el
tiempo de coagulacin que correspo nda a los lmites teraputi-
cos por titulacin por protam ina o actividad contra el facto r Xa,
como se mueslra antes.
Adems, algunos pacientes tienen prolongacin del TPT inicial
a causa de deficiencia de fac tores, por la presencia de inhib ido-
res (que pudiese aumentar el riesgo de hemorragia) o el anli-
coagulante lpico (que no se vincula con riesgo de hemorragia,
pero s puede hacerlo con el riesgo de trombosis) . Es muy difcil
valorar el efecto de la heparina en tales pacientes con el uso de
TPT . Una alternativa es utiliznr hi actividad contra el factor Xa
para valorar la concentracin de heparina, una prueba que se
encuentra ampliamente dispo nible en instrumentos autom-
licos par.! d estudio de la coagulacin. Esle abo rdaje permile
 CAPiTULO 34 Frmacos utilizados tll trastornos de la COf1~lI!:lcTl
determinar con mayor precisin la concentracin de heparina;
sin embargo, no provee la valorucin global de la integridad de
la va intrnseca del TPT.
Se recomienda la siguiente estrategia: antes de iniciar el trata-
miento anticoagulante de cualquier tipo debe valorarse la inte-
gridad del sistema hemosttico del paciente ti. travs de un inte-
rrogatorio cuidadoso de sucesos hemorrgicos previos, as como
TP y TPT basales. Si el tiempo de coagulacin es prolongado
debe establecerse su causa (defiCiencia o presencia de inhibidor)
antes de iniciar el tratamiento, y estratificar las metas teraputi-
cas con una valoracin de riesgo-beneficio. En pacientes de alto
riesgo puede ser til la determinacin de TPT y la actividad con -
tra el factor Xa. Cuando se usa la administmcin intermitente
de heparina, debe cuantificarse el aTPT o la actividad contra el
factor Xa 6 h despus de la dosis administrada para mantener la
prolongacin de aTPT hasta 2 a 2.5 veces la cifra de control. Sin
embargo, el tratamiento con heparina LM IN es la opcin pre-
ferida en este caso, porque en la mayora de los pacientes no es
necesaria la vigilancia.
La administracin intravenosa continua de heparna se logra
a traves de una bomba de inyeccin. Despus de la inyeccin
inicial de una dosis sbita de 80 a 100 unidadeslkg se requiere
una administracin continua en solucin de Casi 15 a 22 unida-
des/kg/h para mantener la inhibicin del factor Xa en los limites
de 0.3 a 0.7 un idades/mi. Se logra la profilaxis con dosis bajas
mediante la admin istracin subcutnea de heparina, 5 000 un i-
dades cada 8 a 12 h. La heparina nunca debe administrarse por
va intram uscular por el riesgo de formacin de hematoma en el
sitio de inyeccin.
La enoxaparina profilctica se administra por va subcutnea
a dosis de 30 mg cada 12 h 040 mg una vez al dla. El tratamiento
con enoxaparina de dosis completa es de 1 mg/kg por vla sub
cutnea cada 12 h, que corresponde a una concentracin tera-
putica contra el factor Xa de 0.5 a 1 unidad/mI . Los pacientes
elegibles se pueden tratar con enoxaparina, 1.5 mg/kg una vez
al da, con una co ncentracin ideal de inhihidores de l facto r
Xa de J.5 unidades/m!' La dosis profilctica de dal teparina es de
5000 unidades subcutneas una vez al d a; la dosis tera putica es
de 200 unidades/kg una vez al d a para la afeccin venosa o 120
unidadcs/kg cada 12 h para el sndrome coronario agudo. En pa
cientes con insuficiencia renal o peso corporal mayor de 150 kg
la LMWH debe utilizarse con precaucin. En estos individuos
es til la cuantificacin de la concentracin de inhibidorcs del
factor Xa para guiar la dosis.
La molcula de pentasacrido sinttico de fondaparimJx (fig.
34-4) se une en forma vida a la antitrombina por una actividad
al tamente especfica que da como resultado la mactivacin eficaz
del facto r Xa. El fondaparinux tiene una vida media prolongada
de 15 h que permite su dosificacin una vez al dla por va subcu-
tnea. Este frmaco es eficaz en la prevencin y tratamiento de la
tromboembolia venosa y no parCl:e tener reaccin cru7.ada con
anticuerpos de la HIT patol6gicos en la mayora de los individuos.
El uso de fondaparinux como anticoagulante alternativo de la HlT
actualmente se est estudiando en experimentos clnicos.
Un propsito principal del perfeccionamiento d~ frmacos
ha sido obtener anticoagulantes con actividad oral que no re-
quieran vigilancia. El rivaro xibn es el primer inhibidor dd
factor Xa oral que alcama la fase III de estudios clnicos. La
seguridad y eficacia de rivaroxibn parece ser al mcno.~ equi-
valente y posiblemente supe rior a las hcparinas LMW para la
prevencin de la trombosis venosa profunda; no se requiere
593
v igilancia sistemtica. EsI~ frmaco tambin se encuentm en
estudios clln ieos para el Iratamiento de la trombosis venosa
profunda y la prevencin d., apopleja en pre.~encia de Ilbrlla
cin auric ular.
Reversin de la accin de la heparina
La accin anticuagulante excesiva de la heparina se tratl! COl! la
interrupcin del f rmaco. Si ocurre hemorragia est indicada
la administracin de un antago nislll t:specifico, como el sul-
fato de protamina. La protamina es un pplidu muy alcalino
que se comhi na con la heparina para forma r Ull complejo esta -
ble carente de activdad anUcoagulante. Por cada 1lM) unidades de
heparina restantes en el paciente se administra 1 lllg: de mlfato
de protamina por va intravenosa; la velocidad de inyeccin no
debe rebasar 50 mg en ningn periodo de 10 mino Debe evtarse
el exceso de protamina, que tambin tiene un efecto anticoagu
lante. La neutralizacin de la heparina de bajo peso molecular
con protamina es incompleta. La experiencia limitada sugiere
que se puede USar 1 mg de sulfato de protamina para neutralizar
de manera parcial 1 mg de enoxaparina. La protamina no re-
vierte la actividad del fondaparinux. El exceso de danaparoid se
puede retirar por plasmaf resis.
INHIBIDORES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Los inhibidores directos de la tro mbina (DTI) ejercen su efecto
antcoagulante por unin directa al sitio activo de dicha protei-
na, inhabilitando as los efectos distales de la misma. Esto con
trasta con los inhibidores indirectos de la trombina, como la
hcparina y LMW H (vase lineas previas) que actUII a tm\'.~ de
la an titromblna. La hlrudlna y la bivalirudina son inhibidores
directos de la trombina bivnlentes, porque se Illlen tanto al sitio
ctllltico o :lclivo de la trombina comO 01 sitio de reconocimien
tO del sustrato. El argalrob;u y el n,c1agatrn son pL'que1'IUS
molculas que se unen slo al sitio activo de la tromhina.
INHIBIDORES PARENTERALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Desde la poca de H ipcmtcs se han utilizado 1a5 si'lllgt1ijucla~
para prooucir sangras. Ms recientemente los cirujanos han utl
lizado sanguijuelas medicinales (Hirud" m:,tidl/(/fis) para pre-
venir la trombosis en los vaws finos de IIIS dedos ,dnscrtados.
La hirudina es un inh ihidnr de trombinil especfico irrcve r~ibl e
obtenido de la saliva de sanguij uelas que: est disponible h(\y en
forma recombinante como lepirudina. Su acci6n es indepen
die nte de la antitrombina, lo que significa que puedcn alcanzar e
inactivar a la Irombina unidn a brinn en los trombos. La kpiru,
dina tiene poco efecto sobre las plaqueta~ o el tiempo de hen\o-
rragia. Como la hl:parina, de~ administrarse pnr va parentcrul
y se vigila por aTPT. La lepidurina tiene aprobacin de la H>A
para uso en pacicnte.q con trombosis relacionao,.l con trombo-
citopenia inducida por In:parina; se excrda por el rit161'\ y debe
usarse con gran precaucin en pacicn te.~ con insullclcncia renal,
ya que no hay antdoto. Hnsta 40% de los paden Les que rec;iben
inyecciones en solucin a largo plazl) presenta \1n ~nt\cuerpo
 594 SECCi N VI Frmacos utili7.adus para tratar enfermedades hemato!gica.~. inflamacin r gota
dirigido contra ti ;omplcjo trombina-Iepirudiotl . Esos comple-
jos ;,utsmo -allticuerpo no se eliminAn por el rir)n y pueden
nuu.r un m\yor CJfftO nmkollgu lante. Algunos pacientes rux-
Pl1CStOS ni f.1rmnco han presentado reacciones anafildcticas que
ponen en rie61&v la vida.
La bivalirudina , otro inhibidor blvillCllle de la trombina,
se administro. por via intruveno;a, COII inicio y te rminacin de
accin r pidos. ElI frmacv Lieue una vida media breve con eli-
minucin renal de- 20% }' el resto merablica. La bivalirudina
Lalllbit;n inhibe la activacin p laquetaria y 8!;! aprob por la FDA
! pilf~ uso en lARngioplnstla coronaria perc utnea.
1?1 3l'gntrobn ~s UI\ in hibidor de la tro mbina en molcula
t
pequea con aprobacin de la FDA para uso en pacientes con
trombodtop\:mia inducida por h e ""rin ~ con o sin tro mbosis.
o: y en la angiopbsti<t coron"ri~ de pacientes con HIT. Tambin
,I tiene- uua vida media corta, se IldminlSlnl en solucin continua
intraVCI'\M>"I. r.\e
vigila por rlTPT. Su e]imina;;n no se afecta por
I las enfermedAdes renales P!;!ru depende de la fu ncin heptica;
en pacientes con hepaLopatJa es necesaria la disminucin de la
dosis. Aquellos hajn tra tamiento con argatrobn muestran cle-
V"ui6n de In TNR, lo que hace difcil la lr.lIlsicin a warfarina (es
decir, la TNR refleja cont rlhucio nes tanto de warfarina como de
aryaLrobn). (En la seccin sollre la adminislracin de wararina
!f( revisa ~Oll de talle la INR.) El fahricanle provee u n nomogra-
ma para ay udar a esa transicin. No se han hechu estudios bien
dlsciiados de comparacin directa para establteer [a superiori-
dad de arglllCOh!\n y lepirudina para ti tratamiento de trombo-
ctopenia inducida por he parina. Sin embargo. en la prctica la
~t1eco;;jn dd inh ibidor d irecto de la I rn mbina que se va a utilizar
en un paciente con HIT suele ser dictada por el t.rastorno del
rgano ue depuracin. En padentes con insuflciencia renal gra-
ve se prefiere el urgalrob;in. Si hay insuficiencia heptica grave,
t ntonccs In Icpirudinil es la mejor o pcin.
INHIBIDORES ORALES DIRECTOS
DE LA TROMBINA
Iml ventajas ue los inhibidores orales d irecTOS de la tromllina in -
cluyen farm llcoc!ntica y biodisponibilidad predecibles, que per-
OH
ro~
lO: CH'b
O
I '"
O o
Dicumarol
h
o
Ifenlndiona
FIGURA 34~5 Frmulas estructu rales de varios frmacos anticoagulantes orales '1 de la vitamina K. (El tomo de carbon o de la warfarina que se
m u e~tra con asterisco corresponde al cenTro de asimeula.)
milen la dosificacin fija r una respuesta anticoagulante prevista
y hacen innecesaria la vigilancin sistemtica de la coagulacin.
Adems, estos agentes no interactan con f rmacos que s [o ha-
cen con el P450 y su rpido inicio y tmlino de accin permite la
anlicoagulacin inmediata, evitando de esttl manern In necesidad
de superposidn con frmacos anticoagulantes adicionales.
El xlmelagatrn fue d primer inhibidor oral directo de la
trombtna con aprobacin; sin embargo, desp us se retir del
mercado por preocupaciones de su toxicidad heptica. En fe-
cha reciente se aprob un nuevo in hibidor directo de la lrom -
bi na oral, dabigatrn, para uso en Europa en la prevencin dI'
la Iro mboembolia venosa de pacientes en quienes se realiz una
sustitucin de la articulacin de la cadera o rodilla. Se h a demos-
trado q ue ese frm aco tiene eficacia y seguridad equivalentes a
las de LMWH. No se requiere vigilancia sistemtica. Al igual qur
rivaroxibn, un inhibidordel faClor Xa (vase antes), este frma-
co tiene vemajas sign ificativas sobre la warfarina (que se revisa
a con tin uacin) la cua l ti!;!n!;! un estrecho margen teraputico. es
afectadn por el rgimen alimentario y por muchos frmacos y
requ iere vigilancia para ajuste de dosis. Parece que los inhibido-
res del factor Xa o rales}' los inhibidores directos de la tro mbina
estn listos para desafiar el predominio de la warfarina en la pre-
vrncin y Tratnmiento de la enfermedad lro mb6tica.
WARFARINA y ANTICOAGULANTES
CUMAR(NICOS
Aspectos qumicos y farmacocintica
El uso clnico de los anticoagulantes cumarln icos se inici con
el descub rimiento de una sustancia anticoagulantr formada en d
trbol de olor (Melilolus officillulis) podrido que causaba enfer-
medad hemorrgica en el ganado. Por peticin de los granjeros
locales, un qumico en la Universidad de Wisconsin identific al
agente txico como bishidroxicumarina. Un derivado sin ttico,
el dicuma rol, }' sus congneres, ms notoriamente la warfari-
na (de las siglas Wisconsin Alumni Resea rch Foundat io n, con
"arina". derivada de cumarina; fig. 34-5) se usaron inicialmente
como el iminadores de roedores. En el decen io de 1950 la warfa-
ON a jH2- ca -CH:!
o(:c-< ) Wartarlna sdica
o
~CH,
~CH'-CH=1"' C"H~
O
Fltonadiona (vitamina K,)
 CAl'TUlO 34 Frmacos m lllUldo5 en lrJ.slorno$ de la coagulacin
rina (bajo el nombre comerc~al deCoumadi n) ~ introdujo como
age nte antitrombtico para su uso en seres humanos; constituye
uno de los frmaco s de prescripci n ms comn que usan casi
1.5 millones de ind ividuos y va rios est udios indican que tiene
una subutilizacin significativa en circunsta ncias clnicas donde
ha mostrado beneficio.
La warfarina se administra en general como sal sdica yakarl1A1
100% de biodisponibilidad. Ms del 99% de la warfarina racmica
se une a la albmina del plasma, lo que pudiese contribllir a su pe-
queo volumen de distribucin (el espacio de albmiml), su vida
media prolongada en plasma (36 h) Y la faha de excrecin urina-
ria del frmaco sin cambios. La warfarina se utiliza clnicamente
como mezcla racmica compuesta de cantidades equivalentes de
dos enantimeros. La S-warfarina levorrotatoria es cuatro veces
ms potente que la R-warfarina dextrorrotatoriu. Esta observacin
es til para comprender la na turaleza estereoselectiva de varias in-
teracciones de frmacos q ue involucran a la warfarina.
Mecanismos de accin
Los anticoagulantes cumarinicos bloquean la carboxilacin y de
varias molculas de glutamato en la protrombina y los factores
VIr, IX y X, as como las protenas e y S, anticoagulantes en -
dgenas (fig. 34-2, cuadro 34-1). El bloqueo produce molculas
incompletas de factores de coagulacin que son inactivas desde
el punto de vista biolgico. La reaccin de carboxilnci n pro-
te nica se acopla con la oxidaci n de la vitamina K. La vitaminH
entonces debe reducirse para reactivarse. La wa rfa rina impide el
metabolismo reductivo del epxido de vitamina K inactivo de
re torno a su form a de hidroquinona activa (fig. 34-6). Un cam-
bio gestacional en la enzima encargada, la reductasa de epxido
000- OOC coa
I \ I
eH, eH
I I
eH, eH,
~ ~
Descarboxl- Protromblna
protromblna C~
OH
~
0, o
~eH,
vyA OH
CX)
'"
I
o
eH'
o
A
KH, KO
Warfarina
FIGURA 34-6 Ciclo de la vitamina K.lnte rco nversiones metab-
licas vinculadas con la sntesis de los fa ctores de coagulacin depe n-
dientes de esta vilamlna. La vilamina K, o ~ se activa por reduccin a la
forma de hldroqu inona IKHl. la ollidacin gradual hasta el epxldo de
la vitamina K (KQ) est~ acoplada con la carboxilacin de la protrombina
por accin de la enzima carboxila~. La reaCtivacin del ep6xido de
vilamina Kes el paso sensible a la warfarlna.la Ren la molkula de la vi-
tamina Krepresenta la cadena lateral fitilo de 20 carbonos en la vitamina
KI y una cadena lateral poliprenilo de 30 a 65 carbonos en la vitamina K2
595
de vitamina K, puede dar origen a una resistencia gentica a la
warfa rina en seres humanos y,l::u especial, en ratas.
Hay un retraso de 8 a 12 h 1::[1 la accin de la warfarina. Su
efocto anticoagulante es producto de un equil b rio entre la sinte-
sis purcialrnente inhibida y la degradacin no :J!tt!rada de cuatro
factores de cougul acin depend ientes dc la vitnlll inu K . La inhi-
bicin resultante de la cOllgulacin depen de de sus vidas medias
de degradacin en In circulacin, las cuales son de 6 , 24, 40
Y 60 h para los factores VTT, IX, X y J1 , respectiva mente. Lns do-
sis de warfarina iniciules ms gran des, de hasta casi 0.75 mglkg,
aceleran e! inicio del efecto unt icoagulanle. Ms all de esas can
tidades, la velocidad de inicio 110 depende de la dosis. El (mico
efecto de una dosis de carga mris grande es prolongar clliempo
en que la co ncentraci n plasm tica del fi rmaco ~ ma ntiene por
arriba de lu requerida para la supresin de la sn tesis de facto -
res de coagulacin. La [HI ICa diferencia entre los anticougula nte.~
o rales en la produccin y m an ten im iento de hipoprotro mbin e-
mia es la vida media de cada uno _
Toxicidad
la warfa rina cruza con fucilidad la placenta y puede causa r U Il
trastorno hemorrgico en el feto. Es ms, las protenas feta les
con porciones ca rboxigl utamato y que se encuentran en el hueso
y la sangre pueden afectarse por la warfari nu; el frmaco causa
un defecto grave al nacer, caracterizado por la (ormacin anor-
mal del hueso. Por tal Taln, nunca debe administrarse lVarfn ri-
na du rante el embarazo. A veces ocur re necrosis cutnea por lu
e
menor actividad de la protd na duran te las pri meras semanas
del tratamiento. Rara vez elmis rno proceso causa in(arlo (ranco
de las mamas, tej ido graso, intestino y extremidades. La lesin
patolgica vi nculada con el infarto hemorrngico es la tro mbosis
venosa, lo que sugiere que es causada por un dt'!CI'trnento de la
sntesis de prolena (; inducido por la wn rfarilla.
Administracin y dosis
El tratamiento con warfarina se inicia con las dosis estndar de
S a 10 mg ms que con las grandes dosis dt: carga utilizadas aIl-
tes. El aj usle inicial del tiempo de prolrombi na requiere C310i una
semana, lo que suele dar lugar n una dosis de ma ntenimiento de
5 a 7 mgldia. Debe prolongarse el tiempo de protrombinn (TI')
hasta una concentracin que represente una d i;minucin de la
actividad de protrombina dcl25% de lo normal y manten erse as!
durante el tra tamiento a largo plazo. CUllndo la actividad es mt:-
nor de 10% conviene disminuir la dosiS de warfurina u om itirla
hasta que la actividad aumen te por arriba de esa cifra.
Los lmites teraputicos del tratamiento con anticoagulantes
orales se definen en trmi nos de la razn no rmalizada inter-
nacio nal (IN R) . La INR corresponde a la razn del tiempo de
protrombina (tiempo de protrom bina del paciente/media de!
tiempo de protro mbina normal para el laboratorio)rSI, donde
el exponente [SI se refiere al ndice de sensibilidad internacio-
na] y depende de reactivos especificas e instrumentos utilizados
para la dl::term inacin. El SI sirve pam relllcin llar los tipos de
protrombina medidos con un estndnr de referencia de trombo-
plastina de la Organi7"adn Mundial de la. Salud; A.si, lo!> tIempos
de protrombina determ inados en diferentes inst rumentos cali-
b rados de manera adec uada con una diversidad de reactivos dt:
tromboplastina deben dar los mismos resultndos de INR para
 596 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
CUADRO 34-2 Farmacocintica y farmacodinmica e interacciones corporales de los anticoagulantes orales
Aumento del ti empo de protrombina
Formococirlticc' Farmacodirldm/(o
Am iodarona Farmaco,
Cimetidina cido acetilsalic,lico (dosis altas)
Oisulfifam Cefalaspo/inas de tercera
".'
generacin
~ Fenilbutazona 1 Hepatopatia
Fluconazol ' Factores corporales
,
I Metronidazol'
Sulfinpirazona'
Hepari na
Hipertiroidismo
I
j Trimetoprim-sulfametoxazol
I 'l.;l eslereoselenivk!.d inhibe ~ I metdlOlismo oxldativO 0eI enantl6mero 5 de la forma .acmka de warfa.ina.
una muestra dada. Para casi todas la5 combin aciones de reac-
tivos e instru m e nto~ en uso actual, el ISI es cercano al, 10 que
convierte a la TN R en forma gruesa en la razn del tiempo de
protrombina del paciente con respecto al tiempo de protrombi-
na normal promedio. La INR recomendada para la profilaxis y el
tratamiento de la enfermedad trombtica es 2 a 3. Los pacientes
con algunos tipos de prtesis valvulares cardiacas (p. ej., de disco
basculante) u otros trasto rnos mdicos que aumentan el riesgo
de trombosis tienen lmites reco mendados de 2.5 a 3.5.
En ocasio nes los pacientes muestran resistencia a la warfafi-
na, defi nida como avance o recurrencia de un suceso trombtico
mientras se est dentro de los lmites terapulicos. Esos indi-
viduos pueden tener aumento en el objetivo de la INR (que se
acompana de un incremento en el riesgo de hemorragia) o cam-
bio a una forma alternativa de anticoagulante (p. ej., inyecciones
d iarias de heparina de bajo peso molecular). La resistencia a la
warfarina se observa ms a menudo en pacientes con cnceres
avanzados, por lo general de origen gastrointestinal (sndrome
de Trousseau). Un estudio reciente demostr la superioridad de
heparina de bajo peso molecular sob re la warfarina para evitar la
t romboembolia venosa recurrente en pacientes con cncer.
Interacciones farmacolgicas
Los anticoagulantes orales a menudo interactan con otros frma -
cos yestados patolgicos. Esas interacciones pueden dividirse am-
pliamente en efedos de farm acocintica y farmcooin,lm ic.1 (cua-
dro 34-2). Los mecanismos farnlacocint icos pan! la inletaCcin
farmacolgica con anticoagulantes orales son principalmenle de
induccin o inhihicin enzimticas, y de d isminucin de la unin
, proteinas plasmt icas. Los meca nismos fannacodinmicos para
las interacciones con warfarina son sinergismo (alteraci n de la
hemostasia. d isminucin de la sntesis de factores de coagulacin,
como en la enfermedad heptica), antagonismo competitivo (vi-
tamina K) y alteracin del asa de control fisiolgicu de lu vituminll
K (resistencia hereditaria a los anticoagulantes orales).
Los illleracdones mas importantes con la warfarina son las
que aumentan el efecto IIntkoagulanre y el rie.~go de hemorragia.
Las ms peligrosas de esas interacciones SOI1 las de farmacoci-
ndi.;a .;on las pirazolonas, fenilbutawna y sulftnpirazona. Esos
Disminudn dal tiempo d. protromblna I
Formococlnlr/co F,,,mocodlndmico i
Barbitricos F.irmacos
i
ColE'stiramina Diurticos
Rifampicina Vitamina K
hctores corpora les
Resi stencia heredir.ula
HlpollrOldismo
frmacos aumentan la hipoprolrombinemia e inhiben la funcin
plaquetaria y pueden ind ucir una enfermedad ulccropplica
(cap. 36). Los mecanismos para su interaccin hipoprotrombi-
nmica son una inhibicin estereoselectiva de la transformacin
metablica oxidativa de la warfarina S (el ismero ms potente)
}' el desplazamiento de la warfatina unida a la albmina, que au-
menta la fraccin libre. Por ese y otros motivos, la fen ilbutazona
y las sulfi npira7..0nas no son de uso frecuente en Estados Uni-
dos. El metronidazol, fluconazol y trimetoprim-sulfametoxazol
tambin inhiben de manera estereoselcctiva la transformacin
metablica de la warfarina S. en tanto la amiodarona, d isulfiram
y cimetid ina inhiben el metabolismo de ambos enantimeros de
la warfarina. El cido acetilsaliclico, las en fermedades hepticas
yel hipertiroidismo aumentan la warfarina desde el punto de
vista fa nnacodinmico, el primero por su efecto sobre la funci n
plaquetaria }' los ltimos dos por aumento de la tasa de recambio
de factores de coagulacin. Las cefalosporinas de tercera genera-
cin eliminan las bacterias del tubo digestivo que producen vita-
mina K y, como la warfarina, tambin inh iben en forma directa
a la reductasa del epxido de vitamina K.
Los barbitricos y la rifampicina causan disminuci n notoria
del efecto anticoagulante de las enzimas hepticas que transfor-
man la warfa rina racmica. Lacolestiramina se une a la warfafina
en el intestino y disminuye su absorcin y biodisponibilidad.
Ocurren disminuciones farmacodinmicas del efecto coa-
gulante con la vitamina K (aumento de la sntesis de factores
de coagulacin), los diurticos c1ortalidona y espironolactona
(concentracin de factores de coagulacin), la resistencia here-
ditaria (mutacin de las molculas del ciclo de reactivacin de la
vitamina K) y el hipotiroid ismo (disminucin de la tasa de recam -
bio de 105 factores de coagulacin).
Los f rmaCOS sin efecto significativo sobre el tratamiento an-
ticoagulante incluyen etanol, fenotiacinas, benzodiazepinas, pa-
racclamol, opioidcs, indomclacina y casi lodos los antibiticos.
Reversin de la accin de la warfarina
El efecto anticoagulante excesivo y la hemormgia por warfarina
pueden revertirse con la interrupcin del frmaco y adminis-
tracin de vitamina K oral o pa rentenl (fitonadiona), plasma
 CA pIrULO 34 Frma;QS utilizados en tr astorM.~ de la coagu]H;in
Frmacos trombo lticos para el infarto miocrdico agudo
El cambio de paradigma sobre la causa del infarto miocrdico
agudo hacia la ocl usin coronaria aguda por un trombo en el
decenio de 1980 origin el tratamiento tromboHtico de esa afec-
cin que a menudo es letal. En esa poca, y por primera vez, se
encontr en el European Cooperarive Study Group que el trata-
miento tromboltico intravenoso del infarto miocrdlco agudo
dlsminula la mortalidad de manera significativa_ Estudios poste-
riores de miles de pacientes aportaron informacin estadstica
sufic iente para considerar una disminucin del 20% en la morta-
lidad, significativa desde el punto de vista estadstico. Aunque el
estndar de atencin en hospitales con instalaciones adecuadas
y experiencia en la intervencin coronaria percutnea (PO , per-
curaneous coronary inrervenrion) ahora est a favo r de la cateteri-
zacin y colocacin de endoprtesis vasculares, el tratamiento
tromboltico an es muy importante cuando no se d ispone fc il-
mente de PO.
fresco congelado, concentrados del complejo de p rotrom bina y
el fa ctor recombinante VIIa (rFVIJa). La desaparicin del efecto
excesivo no tiene relacin con la concentracin de warfll rina en
plasma, si no ms bien con el restablecimiento de la actividad
normal de los factores de coagulacin. Un exceso leve del efecto
anticoagulante sin hemorragia tal vez no req uiera ms que el
FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS FRMACOS FIBRINOLTICOS
Los frmacos fibrinolticos lisan rpidamente los trombos por
catlisis de la fo rmaci n de la proteasa de serina, plasmina, a
partir de su cimgeno precursor, el plasmingeno (fig. 34-3).
Estos frmacos crean un estado ltico generalizado cuando se
administran por va intravenOsa. As, se fragmentan tanto los
trombos hemostticos protectores como los grandes tro mbom-
bolos que fuero n la indicacin para el tratamiento. En el recua-
dro: Frmacos trombolticos para el infarto miocrdico agudo,
se describe su uso en una aplicacin importante.
Farmacologa
La estreptocinasa es una protena (pero no una enzima en s)
sintetizada por los estreptococos, que se combina con el proactiva-
dor plasmingcno. Este complejo enzi mtico cataliza la conver-
sin del plasmingeno inactivo en plasmina activa. La uroci.nasa
es una enzima humana si ntetizada por el rin que convierte
directamente el plasmingeno en plasmina activa. La plasmina
misma no puede usarse porque los inhibidores naturales> en el
plasma impiden sus efectos. Sin embargo, la ausencia de inhibi-
cin de la urocinasa y del complejo estreptocinasa-proactivador
permi te su uso clnico. La plasm ina form ada en el interior de
un trombo por accin de esos activadores se protege de la anti-
plasmina plasmtica, lo que le permite Iisar el trombo desde su
interio r.
La anist replasa (complejo activador de estreptocinasa y
plasmingeno; anisoylated plasminogen streptokinase activatar
complex; APSAC) consta de una combinacin de plasmingeno
humano purificado y estrcptocinasa bacteriana acetilada para
597
la seleccin apropiada de pacientes para el t r~tll miento trombo-
ltico es crtica. El diagnstico de un infarto rniOCirdico ag udo se hace
por clnica y se confirma por electrocardiografa. los pacientes con
elevacin del segmento sr y bloqueo de la ramit del haz de His en la
electrocardiografa tIenen los mejores resultados. Todos los estudios
a la fec ha muestran un beneficio mucho mayor con el tratamiento
lromboli'ico cuando se administra en forma temprana, en las 6 h
,.
que siguen al inicio de los slntomas del infarto miocdrdico agudo.
l os f rmacos trombolticos disminuyen la mortalidad dellOfa r-
le
to mlocrdico agudo. El uso temprano y apropiado de cua lquiera
de ellos probablemente trasciende a las posibles ventajas de un
frmaco particular. los frmacos coodyuvantes, como el cido ace-
tilsallcllico, 1(1 heparina, los bloqueadores ~ '1 los in hibidores de la
,
I
enzima convertidora de (lng iotensina (ACE), disminuyen an mis I
la mortalidad. l os principios del tratamiento se incluyen en el ar- I
ticulo de Antma n et al; 2008 (vase 8ibliografla ). 11.
cese del fr maco. El efecto de la w.lrfir ina puede revertirse con
rapidez en el contexto de una hemorragia grJ.ve con la adminis-
tracin del complejo de protrombin:l o rFVlla acoplados con
vi tam ina K intravenosa. Es importante sealar que debido a la
vida media prolongada de l:! warfarina, tal vez no Se<l suficient e
una sola dosis de vitamin:! K o rFVTla.
proleger el sitio activo de la enzima. Cu,mdo ~e administra, el
grupo ad lo se hidroliza en forma espontnea Hberando el COUl-
piejo pro:!ctivador de est reptocinasa activado. &;te producto
(discont inuado en Estados Unidos en fecha reciente) permite
una rpida inyeccin intraveno~a , mayor selectividad del cu-
gulo (p. ej., ms actividad sobre el plasmingeno vinculado con
cogulos que sobre el plasmingeno libre en la sangre) y mayor
actividad tromboltica.
El plasmingeno tambin puede activarse en forma endge-
na por el activador plasmingeno hstico (t -PA, tissue plasmi-
nogen activaror), que prefere ntemente activa al plasmingeno
unido a fibrina que (en teora) confina la fibrin lisis al trombo
fo rmado y evita la activacin sistmica). El t-PA h umano se fa-
brica con el nombre de a heplasa med iante tecnologa de DNA
recombinante.
La reteplasa es otro t-PA rccombinante humano del que se
han rctimdo varias $"uencias de aminocidos. Es menos cos-
t OS.1 para su produccin que d toPA. Debido u que carece ud
principal dominio de unin de fibrin a, la retepln sn es mell OS es-
pecfica de la fibrinA que el toPA. La tellecteplasa es tlna forma
mutante de topA que tiene UnA vida media ms p rolongada y se
p uede admin istrar como dosis sbita intravenosa. La tenectep!a-
sa es un poco ms especfica de la fibrin a que el toPA .
Indicaciones y dosificacin
La admin istracin de f rmacos fibrinolticos por va intrave-
nosa est indicada en casos d e embolia p ulmona r con ines-
tabilidad hemodinmica, trombosis venosa profunda g rave,
 591'\ SECCIN VI Frmacos utili zados para tratar enfermedades hematQlgi'a~, inflamacin y gota
r
como lA del sndrome de la vena cava superior, trombofle-
bitis ascendente en la WM iliofemorul con edema importante
de la extremidad pelvica. Dichos frmacos tllmbin se admi -
nistran por va intraarteria!, en especial para la enfermedad
vascular perifrica.
El tratamiento tromboltico del infarto miocrdico agu-
do requiere una cuidadosa seleccin de pacientes. el uso de un
age nte trombolitico especfico y el beneficio del tratamiento
coadyuvante. Se administra estreptocinasa en solucin in trave-
" inicio de los sntomas. En pacientes sin in farto hemorragico u
,
(
nosa con una dosis de carga de 250 000 unidades, seguida por
100 000 U/h d urante 24 a 72 h. Los pacientes con anticuerpos
antiestreptoccicos pueden presentar fiebre, reacciones alrgi-
cas y resistencia te raputica. La uroci nasa requiere una dosis de
,
l' carga de 300 000 unidades, administradas d ura nte 10 m in, y una
dosis de mantenimiento de 300 000 un idades/ h durante 12 h. La
I alteplasa (t-PA) se administra en solucin in traveno5.' a razn
j de 60 mg duran te la primera hora y despus, 40 mg a una velo-
O cidad de 20 mg/h. La reteplasa se administra en dos inyecciones
~ FARMACOLOGIA BAslCA DE LOS AGENTES
ANTIPLAQUETARIOS
Ln runcin plaquelaria es regulada pr tres categoras de sustan -
cias. El primer grupo consta de sustancias producidas fuera de
111 plaqueta que interactan con los receptores de su membrana,
por ejemplo, catecolam inas, cohigena, trombina y prostacicli-
na. La segunda categora incluye agentes generados dentro de
la plaqueta que interactan con receptores de membrana. como
AD P , prostaglandina D 1, proslaglandi na E1yseroton ina . El ter-
cer grupH ind uye agentes generados de ntro de la plaq ueta que
acrilan ahf mismo, por ejemplo, endoperxidos de prostaglandi-
nas y trom boxano A 2, los n ucletidos dc1icos cAMP y cGMP, y
el ion calcio. En esta lista de agentes se ha n identif'i cado va rios
obj"tivos para frmacos inhibidores de plaquetas (f'ig. 34- 1):
inhibicin de la sntesis de proslasl and i na.~ (cido acetilsalic-
lico), in hibicin de la agregacin de plaquetas inducida por
ADP (dopidogrd, tidopidin a) y bloqueo de los receptores de
glucoproteinas TTh/ITTa en las p laquetas (abciximab, tirofibn y
eptiflbarida). El dipiridamol y el ciloslawl son frmacos antipla-
I.judarios adicionales.
ACIDO ACETILSALlCILlCO
La prostaglandina tromboxano A,. es un producto del cido
araquidnico que causa cambio de la f()fOla, liberacin de sus
grnulos y agregacin de las plaquetas (cap. 18). Los f rmacos
que antagonizan esa va interfieren con agregacin plaquetaria
;/1 vitro y prolongan el tiempo de hemorragia in vivo. El cido
acet ilsalidlico e,.. el prototipo de e.~a cJa~ de f rmacos.
Como se describe en el Glpt ul u 18 dicho f rm aco inhibe la
sn tesis de tromboxan o Al por acetilacin irr"versible d" la en-
zima cicJooxigenasa. Otros salicilatos y f rmacos antiinflama-
lurios no esleroideos lamhin inhiben a la cic1ooxigenasa, pero
tienen una du racin de accin ms breve porque no pueden ace-
tilarla esto es, su accin es reversible.
La FDA aprob d uso de 325 mgldn para profilaxis primaria
ud infarlo miocrdico, pero recomienda tener precaucin con
sbitas intravenosas de 10 unidades cada una co n intcn'alo de
30 m ino La tenecteplasa se administra en un bolo intravenoso
de 0.5 mglkg. La anistreplasa (cuando se encuentra disponible)
se administra como inyeccin nica intravenosa de 30 unidades
duran te 3 a 5 mino Un solo clclo de frmacos fibrinolticos es
caro; cientos de dlares estadounidenses para la estreptocinasa y
m iles para la urocinasa y t-PA.
El t-PA recombinante tambin tiene aprobacin para su uso
en la apo pleja isqum ica aguda du ran te las 3 h que siguen al
otra cont raindicacin. este tra ta m iento ha demostrado proveer
mejores resultados en varios estudios clnicos con asignacin al
aza r. La dosis recomendada es de 0.9 mg/kg sin rebasa r 90 mg,
con 10% como dosis sbita y el resto en solucin dura nte I h. La
estreptocinasa se ha vinculado con un ma yor riesgo de hemo-
rragia en la apopleja isqumica aguda cuando se administra a
dosis de 1.5 millones de unidades y no se recomienda su uso en
ese contexto.
------------
ese uso del cido acetilsalicilico por la poblacin general, excep-
to cuando se prescribe como coadyuvante en el tl1ltamicnto de fac-
tores de riesgo como el cese del tabaquismo y la dism inucin del
colesterol sanguneo y la presin arte rial. El metaanlisis de mu-
chos estud ios publicados acerca del cido acetiJsaliclico y otros
agentes antiplaqueta rios confi rma el valor de esa intervencin
en la prevencin secundaria de eventos vasculares en pacientes
con antecedentes de stos.
CLOPIDOGREL y TlCLOPIDINA
El clopidogrel y la ticlopidina disminuyen la agregacin plaque-
taria por inhibicin de la via del ADP de las plaquetas. Estos
frmacos son derivados tienopi ridnicos que logran sus efectos
antiplaquetarios por bloqueo irreversible del receptor de ADP en
las plaquetas. A diferencia del cido acetilsalicilico, estos frma-
cos no tienen efectos sobre el metabolismo de p rostaglandinas.
Los estudios clnicos con asignacin al azar con ambos productos
sealan su eficacia en la prevencin de eventos vasculares en pa-
cientes con ataques transitorios de isquemia, apoplejfas completas
y angina de pecho inestable. El uso de c1opidogrel o tic10pidina
para evitar las trombosis se considera ahora prctica estndar en
pacientes sometidos a la colocacin de un cabestrillo coronario.
Los efectos ad versos de la tic10pid ina incluyen nusea, d is-
pepsia y diarrea en hasta 20% de los pacientes. hemorragia en
5%. y leucopenia, que es de mxima gravedad. en 1%. La leuco-
penia se detecta por \;gilancia regular del re<:uen to leucocitario
los primeros tres meses de tratamiento. La aparicin de prpu-
ra trombocitopnica Iromoo tica tambin se ha vi nculado con
la ingestin de ticlopidina. La dosis de sta es de 250 mg cada
12 h. Es en particular til en pacieQtes que no pueden tole rar el
cido acetilsaliclico. La dosis de tidopidina menor de 500 mg/
da puede ser eficaz con menos efectos adversos.
El clopidogrel tiene menos efectos adversos que la ticlopidina
y rara vez se vincula con neutropenia. Se ha reportado purpura
 CA VITULO 31 Frmacos utililado$ I:Il tras torno, de la .::oaguiAein
lrombocitopnica trombtica vinculada con el dopidogrd. De-
bido a su mejor pertil de efectos secundarios y requerimientos de
dosis se prefiere el dopidogrel respcao de la tic1opidina. Los efec-
tos antitrombticos del primero dependen de la dosiS; en las 5 h
que siguen a una dosis de carga oral de 300 mg se inhibe 80% de la
actividad plaquetaria. La dosis de mantenimiento de c1opidogre!
es de 75 mgldia, que logra la mxim a inh ibicin plaquetar ia. La
duracin de ese efecto antiplaquetario es de siete a 10 das.
Resistencia al cido acetilsaliclico
y el clopidogrel
La incidencia comunicada de resistencia a estos frmacos varia
mucho, desde menos de 5% hasta 75%. Esa variacin notable refleja
la incidencia de la definicin de resistencia (trombosis recurren-
te durante el tratamiento antiplaquetario en comparacin con
pruebas in vitro), los mtodos por los que se mide la respuesta
fannacolgica yeJ cumplimiento del paciente. Varios mtodos de
prueba de resistencia al cido acetilsaliclico y el clopidogrel i/l vi-
tra tienen aprobacin de la FOA; sin embargo, su utilidad fuera de
estudios cllnicos sigue siendo motivo de controversia.
BLOQUEO DE LOS RECEPTORES
PLAQUETARIOS DE LA GLUCOPROTEINA
IIB/IIIA
Los inhibidores de las glucoprotenas IIb/tITa se usan en pa-
cientes con sndromes coronarios agudos. Esos frmacos tienen
como objetivo el complejo de receptores plaquetarios Ilb/llla
(fig. 34-1). El complejo llb/Illa acta como receptor principal -
mente de fibringeno y vitroneclina, pero tambin de fibro nce-
tina y el factor de von WilJebrand. La activacin de este complejo
receptor es la "via final comn" para la agregacin plaquetaria.
Existen casi 50 000 copias de este complejo en la superficie de
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS
UTILIZADOS PARA PREVENIR LA COAGULACiN
TROMBOSIS VENOSA
Factores de riesgo
A. Trastornos heredados
Los trastornos heredados caracterizados por una tendencia a
for mar trombos (trombomia) se derivan de anomalas cuantita-
tivas o cualitativas del sistema anticoagulante natural. Las Clefi-
ciencias (prdida de mutaciones func ionales) en los anticoagu -
lantes naturales antitrombina, protenas e y $, contribuyen con
casi 15% de los pacientes seleccionados con trombosis juvenil o
recurrente y 5 a 10% de los casos no seleccionados de trombo-
sis venosa aguda. Las causas adicionales de trombofilia incluyen
el aumento de mutaciones funcionales, como la del facto r V de
Leiden y la de la protrombina 20210, el aumento de factores y
cofaetores de la coagulacin, y la hiperhomocisteinemia, que
juntos contribuyen con el mayor nmero de pacientes con hiper-
coagulabilidad. Aunque la prdida de mutaciones funcionales es
599
cada plaqueta. Las personas que carecen de este receptor presen-
tan un trastorno hemorrgico tlue se denomina trombastenia de
Glanzmann.
El alx:iximab, un anticuerpo monodonal quimrico d irigido
contra el complejo IIb/IlIa, incluyendo el recepto r de vitronec-
tina, fue el primer agente aprolmdo de es.J. da:;e de frmacos . Se
autoriz para usarse en la intervencin coronaria percutuneu y
los sndromcs coronarios agudos. 1.0. eplifibatida es un a.nlogo
de la secuencia en el extremo carboxilo terminal de lu co dena
delta del fib ringeno que media su unin al receptor. El t irofj-
bn es una molcula ms pequei'la con propiedades similares.
Eptifibatida y tirofibn inhiben la unin de ligandos ni receptor
IIb/ffla por su ocl1pacin del receptor, pero no bloquean al re-
ceptur de vitronectina.
Estos tres agentes antes descritos se administran por vfu 1m -
renteral. Las frmulas orales de loS nn111gonista,~ de 1lb/ lll a e.slil n
en diversas etopus de perfeccionamien1o.
OTROS FRMACOS ANTIPLAQUETARIOS
El dipiridomol es un vasod ilatador que inhibe la fundn pla-
quetaria por inhibicin de la captacin de adenosinn y de la ac-
tividad de la fosfodiesterasa de cCMP. El dipiridamol en si tiene
poco o ningn efecto beneficioso. Por tanto, el uso teraputico
de este agente .~e hace principalmente en combinacin con ;ci
do acetilsaliclico para prevenir \01 isquemia va~cular cerebral.
Tambin puede utilizarse en combinacin con wllrfllriml para la
profilaxis primaria de 1rombombolos en pacientes con prtesis "
valvulares cardiacas. Est disponible ahura una combinacil1 de
dipiridamol con 25 mg de ;lcido acetilsalicilico para la profilaxis
secundaria de In en rermedad vascular cerebral.
El cilostazol es un inhibidor de In (u.s(od iestera.<;a mli recien-
te, que promueve la vasodilatacin y hl inhibicin dc la agrega-
cin plaquetarinj se utiliza principalmeute p.lra tratar la claudi-
cacin interm i1ente.
~
mellas frecuente, se vincula con el mnximo riesgo de In JIlIIJ sis ,
Algunos pacientes tienen mltiples factores de ril'sgo heredados o
combi n acion~s de factorc~ de riesgo heredado!: }' ndqu lrldos,
(;OIllO se revi ~a a continuacin. Esos ind ividuos tIenen mayor
riesgo de eventos lrombticos recurrentes y a menudo se consi-
deran elegibles para tratamiento durante toda la vida.
B. Enfermedad adquirida
Desde haee mucho [lempo se reCOJlo'e el mayor riesgo de (rom -
bocmbolio vinculado con la fibrilacin aur,;ular y la aplicacin
de prtesis valvl1lares cardiacas mecnicas, Ve mant:r... similar, el
reposo prolongado en camn, las opcnlcionel> quirrgic-Js de alto
riesgo y la presencia de cncer tienen un v[nculo claro con Ulla
mayor incidencia de trombosis venosa profunda y ern holius. El
sndrome de anticuerpos antifosfolipidos es otro factm de riesgo
adquirido importante. Los frma cos pueden actuar COlllU (aclo-
res de riesgo sinrgicos en conjuncin con 108 factores de rit:sgo
heredados. Por ejemplo. las mujercs que presentan la mutacin
"p JOl'\'.} I ~P set.!lt::og!uHIS s;'P-epllU(!;) u ~ua!lUO;) (s;:IlU'eu!qwo:hJJ
o "'lJnd 1l11l <lp sOpCJ}U;):)uo:> s0l um U()P!SOdllJl Um Ud) li lA
Jopej [<lP C!~WJ ;lUl ~Jnd <lp SOPlU1U)UOJ 501 "CWSRd U"
PllP!AllJI! ns ;p U9!:m' ml uen~ O]Jlll p ylp lOPll] [<l CJcd CJ!lsy u
-Stqp pcpP!JJads<l ;u<l!nb,,:' SO)!1n~deJ ;l s)ep;ll?lU SOS;} "P osn
Jof;w 13 '5<11OP1:1) <lp U9P1Sod;J el I!Jl!d ;q!sod Il;S ;Jnb ;mhu<lPI
s;)jueuqtuo:.'l<lJ U9Pl'n8eoJ <lp s;JopeJ :lp sopen~dJJd s0l unp
' U;)!woJ)J as OA!l0ru Rl lOd 'sJuo!Jd sO l OlUO) 'SJQ1S!UISU\'!Jl S;)P
- CP;WJ<lJU<l .. p S;repu;)lOd SCine) S1JJJO IlJ!l<ll ou OjU<l!tuCCJl )S)
'OSlCqLUOI U!S 's<IU<llihJJp S)lldAOS uc:> ewslld pp U9PJe11X;l
lOd u9pln}Jn;scd lOd nU!U1l1";)S o <lnu!ws!p HIA 1" J H
s!lqud"4 SEI oWo:J 's'DIJ!" ~pcpmu )Ju; ;'Ip 1I9IS!WSUt'Jl q t'w
-st'ld <lp sOlnwl)J s<l pu t'J3 <lp J!lJl?d t' Ulllt'd<lJd ~ lIlA JOIJt'J Jp
SOPlrl!l!ln<ll SOp t'J1U;}JUOJ sOl -enyow<lq el UtD P.pP.]1l J lI!A ej5cJ1
-ow<lq e l <lp JepUnS<I 0 1u<l j" wc leJl 1<1 <I,(nmSUOJ 's<lluemqwOJ<ll
SJJOIJt'j ap SOpt'llU<lJUOJ 's<llu a~b;n<lp o J01t'J JOd SOPU)t'l} ew
-Stld ap SOpt'II!l<lp S<llOlJUj Jp sopuJlua:moJ <lp U9pllJ)S]UjlUpU
u1 "Scpu<lp!:lap ses<I 01U<I!UJt')Cll [:1 cJed St'J! 1~lUSe1d S:lUOp
;r
-::lt'Jj :lp SOpUJW<lJUOJ Jp Juods!p "5 "SOpllp<lJ;}q u9Pu1n\1uOJ "p
SOlJ;}j<lp S01 ;P ;}llcd JO,\UUI CI UOJ u<I,{nqp:uoJ (g t'!IYOlU.)t
SllWIS!lq ::> <lp pepaw.I<I}u<I) XI JOPt'j 1<1,( (V ll!l!JOWJ"I CJ!S,P
ll!IUOW<l lf) lIlA lOlJllJ F'P SUPU;)PU;P sU'] "It'WlOU 0 1 <l p %Ot (!
S ;P JOU<lW S<I SClJOpt!:) sOl <lp pt!:py-!lJe e1 0puenJ t!:J u puodS<I
USt'JJOW<lt <lJlIlJ O -(-tr{ OJpt'n: t'!SeJJow<lt lusne:> u;}p;Jnd
SOJ!lyUlscd UI,)pelnlJt'oJ <lp S.)J01 JcJ sOl u.) St!:PUJPgJp S\q
sopeJedud 1. sa~uan~
S1fJI.1YWS1f1d S3NOI1fIl~
')1 UUIWel!A t'1 e JpUOdSJl OU
anb t'J!ll~JJoW<lq S!S<lW!P llun ,{ seu!<lloJd <lp S!SJIU!S e Jp UIJP
- - - - - - SO)l!)yHHOW:lH SONHOUVH.L N:I SOaVZI1I.Ln SO:JVWHy:l _
'SOJqnOUJq ll s<l1UOIilt',( 01J1'\!J <lp sopnpuOJ
sOl ap sOIJOPll,mbo1q SJJOPt'OInbolq lIO' Olun( uusn JS opnuJW
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II SOJt'WJYj SOS<I O.lJt'jUJ" P '\!u]8ut' e u3: "opn8u OJ]pJ~JO!W 01
-Jt'jU! <1 aqeS<lU! cu8ue o l!!f<l[dodt' ll!UI<lnbs <lp SOP0I]SU IlJI
s;m blllll UOJ SdIUJplld UJ OpllJ]P U] yl s<I 'll U!PldOPj"l c1 o 1<1JSOP
-]d o p 1<1 :)!lPHl..'Sll l<lJC oppy 1<1 OUlO' 'so j" JIq<lnbt!:1d s;uo pj"qjq
-U! SOJll WJ~ uo, O UJWlllllJl ]<1 'JsV t'jJ~lJe S!soqwOJ) e l t!:Jed
lej"Ju~s~ oS~JOJ d u n U<lP!SU OJ ~ Slll<lnbll1d <l p U9peA!pll C'I
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-s!uwpe enJ 'llu!JedJq UO, t')IlJI ;)S [UJauaj ua SUpUZUlUqWJ sel
U;) eSOU<M ej!l9qwaoqwoll pllp"WJ;)}a~ el 'OIUUl J Od "J11SJW!Jl
Jaw!Jd p J u CJ np UJ1S! u !wpe ;)S opmmJ 0nOJJUSJp IJP SOl::l<ljap
owo, !se 'oze.reqWJ p Jut'Jn p OIUJWOW J;)!nb le n j UJ U!3lJ110W
-<lq Jcs nCJ ;)p;md 'Cl u<l,ed t!: pt!:P!lPllJ tlO) t'znJJ t'U!Jt!:)1t!:M V1
'odW~!I p ~lJ n)SUel ,}W10J UOJ
OpU<l!PU0I1X", ylSJ ;)S Ol! oqmOJ)1:1 ~nb <lp U9Pll1UJwnJOp eq IS
salul!TnSco'!lUll U!S SOpl!)Ul) ;)]q!sod sa t'mJlOlued el ap SUU,}A sll1
e sopnUljUO' sOlpnbJd SOqwOll S01 'l!p!ugJpU] UJauuw Jp llll
-l!ll uap;md ;S s:)q!SJ:)A:)JJ! 05S<l!.l :lp S<llOpej :lp U9PIlJ g!IU<lP
-nU llUS!p JJnpoJd ;J!r.Clj'j IlJ!lyd<Jl] npu<Jp IjTISU nl 'c!UI,un 90'
- !1~I!q!lun UOJ <l ld!l[l:nu OIU"ltuenJI 'S"l U;;'P;;'J SllJpjlt;U!nb s;>uup
-UJdo 'eJ;JluJJud U9 Pp lnu 'S U' !l~IJ !P SCP U;JUJ JOd sn,,'lU<I)lI!
Sn pl!pj" nJ a p SCl pcp!un ti.) sopllz!lel j"dsoq S~IU;l ped U')t llU IW11IIA
Jp e puJP!:pp JunJO opnu <lW V ' IlUpllj Jllo\\ Jp '> ,SOpilJ q llS 111 ap
U1U<I!LUl!1I!Jl ;I uJnd JUnJ!1Jed U~ :re'g~u! s; 'v,!m?dv~ JJ vlII~oj
U) il$_wm iJlpp VJunu (VlIIJ!PVI/JW) ')1 tlIIPIWl!'" tll ap lq,,/OfQ.JP
-PI IV~ V1 'SOllll11W:)Jd S<ll Ull l:JU I U;) ur,Hum IEp.1 ds:! tia s;: ;:n b '){
eUlwnll" ",pl!!,UJ!'g;lp Jod ej8jUJowaq pllp<lWJ.1jUJ 91 J Ol j,\;);)P
uu II SOp!,l}u U~!JJJ sn SOPO) u ')1 UlI!U/I!A BJlSjU]Wpe ,." ~!P u,
OH ''\!,u~nJqns U9!jt'1~$!Utupe e l "p S?l1dS<lp ; qpJP::W.h.U I SJ
pep![!q! u ods!po!q ns ;}nbJ od IlS0UaAIlJIU ! o [IlJU U~JpUJ1S!U!W rll
n s UOj JO[<l lU ru'ilO[ as )1 CUj"LlIt'l j" /\ :Ir nlU<lj"WCI O~P. El ":I)J~nm 'el
osnl'u j" ~ lt!:slOP O,I'!JOI JOlo P '-e;)USP J pnpoJd ~ p " nd uPldyJ
U9P)J,(U! ns Jnb opep ' elua1 Jas aqap 1)l IlU!WCl\A;P USlJUilMlJl
-al aQPBJlslUurpll trI . )1 uU lulUlj"" ;:r l!j"JU; j":lIj<lp o p.n j" JcjlcM
ap OS<lJX; Jod t!:U!qwoI10Jd t!1 ,:ip pepjA!pC e1 :.p tl9pnU!t\1$jp
e1 UlllJl JS o puunJ 'oJdwO:l sa lJ vZ SB[ 11 OJad l[ 9 :llWJllp IlS
-EJ l"'J ;~ Ol;l;lj:l 1;:P O!J!U! El ''\!JJlu;I.l-ed ,( reJO seullOj UJ U)TtllP
t'1 tlJ J1q!tlods!p !IS:' 1)1 eU!WU1!A 111 "OApsJ81P uqm Fl U;) u9P
-Josqn ns llled SdJIlWq s,,es 1I0>J;!nb;:J t )l 1)1 SCU!Wl!l!" srq
"S,)J\!U!lS"lUl SU!JJlyeq SIlI JOd IJZ
-llalU!S ~ SOUIJUll1q sop! f;). sU I U" t'J1U.1njU.l.1S (cUOIJ j" nb llll<'lm)
t )l CUj"\UCI1" C' 'SOlU;WH P. sOl ti.) t'11 u.)nJ U ~:'s (';- vf -SI) ~etTo!peu
-019) l)lllU!WC1t. Iq "z)I ,{ ')1 :sallll n llm Sl!IUJOj sop na Il l uas<lJd
<lS "ouewnq OUllS<llU! 1<1 UP.Z!IIOOJ ~nb St':mpcq st'1 Jod sy:tu:lpe
t'Z]lJIU!S JS UU!Wt'l!A el JnbJOd snfllq UDS snJTI';lIaw sa pllp!sa:J<J u
sns 'apJa,\ nfOl <lp S<l111ja3<1A U<I 0iI 1UOiIUIIP.dIJuud p.J1U;m j U~ ~S
:lnb a lqnosodT t:~J Ut:1 Sns -e u n S,) )[ r.u!urr.!A q "1l' !lU9S0q!JSOd
u9pejgpow ns U;} U9!J\ldp!lJ ud lod X Xl 'J\ S;J(JiJHJ SOl ~
UU!qwOJloJd e[ JJqus UJ!\oI~JI(j!q PIlPl\!PU <lJ<lUuOJ)[ nUllUlll!\ 111
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o <llUJJJnJ;ll PIlP;}lUJJJU;} uo, s~u ,ped SO"1 " SJ~;;>W sps ti S;'Jl;'p
OUl!U!W un J1UIlJllp u!,Ulnsns IlS<l UO;) O]U;}lIU UlIlJl 1a Ill,lUpllOJ
<IS llU]JlljJll,',\ ll[ ;)p su;pn~duJ;' 1 ti01J"JJ SOl OpU"lmGulsa tlllt as
<lnb "la" uuO " llpll'3<l~llllll!JUjJ U'" U{)J 'Sl!!P .1;Jp' B lIJuj":"l SIlJ~l1I!1d
SOl <l lUCJnp Jc[maoUl osad o(l!q ap o 11'p.uorJJeJj 0\1 eUlJelbq
\1 0' t!:]'!U1 <15 11't'Z11 j" ql!lS~ t!:SOU:''' S1soqUTOJI el "p 01U;l!W\11I!Jl 1a
itlqe:tSit pep8WJ8lU8 Vl8p OIU.,WV:tIJ.1 '8
"OllOJI!Joq\1
Jod llt!!qWOllOld :lp odUl"!l 1~P \1PUt!:l!S!A JumbJJ OJ-;,ld Z1!J~J
SOiI U?!qurll)I'tT1JI'J1I'.~\ el ':teJ!;:' sp:erJold ;I;lAO.ld 'xllup\1d\1 puo)
/.. Jr.T"':TOUJ os:d o (rq :11' I'Upl'd:H: 'll(-.:q ~SOp -.: I'pntO!""uJ Ol.!
cupudaq dp UdU~1nJqn s lJ()Pr.J1SUWpr. P.1 ' l'SOU~A sSoqmoJl
lJ111UJA:lld IllBd lp.sn ll:Jpand <I~ UUpUjJl!M P.1.( uU!lud<lt ~1 -sa.!
-lJuowlnd SIl!IIX[W<I SIl[ <lp pUPllll1JOlll ap IlSUl ul upuappu!
uI a,{nulwslP USOU<I\ S!SoqWOJ l uI <lp uJluLU!Jd ugp ua,,;ud IY]
U9!)U.".Jd 'V
O) I ~9qwOJI!~U2 O~Ua!W2~e'1
" l)g~ ;) jJ lar OJ]ilJyll!S Olu ,nunu un
u \lIUOSal d sa[IlJo SOA!dJ::luOJpUll UllUlOl ~ uapla' ap A JOIJUj lap
 602 SECCIN VI Frma<:os utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
Estn disponibles comercialmente los concentrados congela-
dos-liofilizados de plasma que contienen prolrornbina, factores
IX y X Ycantidades varimlas de faCl,or VI J, pura lratar deficiendas
de esos facto res (cuadro 34-3). Cada unidAd del factor IX por
kilogr[lmo de peso mrporal aumenta su actividad en plasma
por 1.5%. L1 hepllrinfl fI menudo ~e agrega para inhibir los fac-
to res de la coilguladn ctivados por el proceso de fabricacin.
Sin embargo. la adicin de heparina no elimina lodo el riesgo de
.. IromhnemllOlias.
Algu.nos preparados dd concentrado dd fac tor IX contienen
.G bdorn d~ coagulaci6n activados, 10 que hA llevado a su uso en
cllrllnmicnTO de pndf'nle~ con inh ibidores o anticuerpos con-
~ ro es un anlogo del psilon aminocaproico y tiene las mismas
tra el factor V ni o lX. Dos produClos estn disponibles expre-
samente para ese fin ; Autoplex (con actividad de correccin del
factor VIII) y FElBA (Factor Eight lnh ibilor Bypassing Activi-
,
I
I
Iy). RsLos productos no tienen h ito uniforme en la detencin
de la hemorragia, y la titulacin del inhibidor dd factor IX a
menudo aumenta despus del tratamiento con ellos. Los inhibi-
dores adquiridos de los factores de coagulacin tambin pueden
lraln rsl' con el factor V TTI porcino (para inhihidores del factor
VUl) y ruclor VTT recornhinante activado. El factor recornbi nan-
te nctivndo VTT cada vez se usa ms para tratar la coagulopata
vinclllmla con hepalopata y prdida sangunea mayor en trau-
matismos o intervenciones quirrgicas. Estos concentrados de
facto res recombinanles y derivados del plasma son muy cnrus y
sus indicaciones son muy precisas. Por lanto, es indispcmnble lu
interconsulta con un hemallogo conocedor del terna.
Los crioprecipitados corresponden a una fraccin protenica
del plasma que se obtiene a partir de la sangre completa. Se usa
para tratar deficiencias o anomalias cualitativas del fibringeno,
como las que se presentan en la coagulacin intravascular dise-
min.-.{la y las hepalopatias. Una sola unidad de crioprecipitados
cont iene 300 mg de flbrin geno.
Los crioprecip itados tambin p ueden usarse en pacientes con
deficiencia del factor VIIl y enfermedad de von WilIebrand si
no esta indicada la desmopresinll y /lO se d ispone de u n pro-
ducto derivado del plasma o recombina nte con inactivacin de
microorganismos patgenos. la concent racin del factor VIII
y el factor de von Willebrand en los crioprecipitados no ($ tan
grande como la encontrada en las fraccio nes del concentrado de
plasma. Es ms, los crioprecipitados no se tratan para disminuir
el riesgo Je exposici n viral. Para la administracin en solucin,
In un idad de crioprecipitados congelada se d~sco n g~l a y disuelve
en un pequeo volumen de saluci!! salina citruda estril y se
conjU11ta con otras unidades. Las mujeres Rh-negativo con po-
tencial de procreacin deben recibir slo crioprecipitados Rh-
negativos, por la posible contaminacin del producto con clu-
las sanguneas Rh positivo.
INHIBIDORES DE LA FIBRINOLlSIS:
CIDO PSILON AMINOCAPROICO
El cido psilon aminocaproico (EACA, amil1ocaproic acid),
que es clnicamente similar al aminoacido lisina, es un inhibidor
sinttico de la fibrinlisis. Inhabilita de manera competitiva la
activacin del plasmingeno (fig. 34-3) . Se absorbe con rapidez
por via oral )' se elimina del cuerpo por va renal. La dosis usual
oral de EACA es de 6 g cada 6 h. C uando se administra el frma-
co por va intravenosa debe aplicarse una dosis de carga de 5 g
durante 30 min para evitar la h ipotensin. El cido tranexami-
propiedades. Se administra por va oral con una dosis de carga
de 15 mglkg, seguida por 30 mglkg cada 6 h, pero el fa rmaco no
est d isponible actualmente en Estados Un idos.
t os usos clnicos del EACA son como tratamiento coadyuvan-
te en la hemofilia, pam la hemorragia por tratamiento fibrina -
ltico, y como profilaxis para la repeticin de la hemorragia por
aneurismas intracraneales. El xito del tratamiento tambin se
ha comunicado en pacientes despus de hemorragia gastroin -
testinal posquirrgica y posprostatectoma, asi como en hemo-
rragia vesical secundaria a radiacin y en cistitis inducida por
frmacos . Los efectos adversos incluyen trombosis intravascu-
lar por inhibicin del activador del plasmingeno, hipotensin,
miopata, malestar abdominal, diarrea y obstruccin nasal. El
frmaco no debe usarse en pacientes con coagulacin intravas-
cular diseminada o hemorragia genitourinaria alla, por ejemplo,
de ri ones y urteres, por el potencial de coagulacin excesiva.
INHIBIDORES DE LA PROTEASA
DE SERINA: APROTININA
La aprotinina es un inhibidor de la proteasa de serina (serpin)
que inhibe la fibrinlisis por la plasmina libre y puede tener
otros efectos antihemorrgicos tambin. Ademas inhibe el com-
plejo plasmina-estreptocinas.1 en pacientes que han recibido ese
agente trombolitico. Se demostr que la aprotinina disminuye
la hemorragia, hasta 50%, en muchos ti pos de intervencin
quirrgica, en especial aquellos que involucran circulacin ex-
tracorprea para operaciones a corazn abierto y trasplante de
hgado. Sin embargo, los estudios clnicos y los datos internos
del fabricante sugieren que el uso de este f rmaco se vincul
con un mayor riesgo de insuficiencia renal, ataque cardiaco y
apoplejia. Se inici un estudio prospectivo en Canad, pero se
interrumpi por preocupaciones acerca de que el uso de este
frmaco se vincule con mayor mortalidad. El agente se retir del
mercado en el 2007.
 CA PITULO 34 Frmncos \l l lizatlo~ cn trastoTl1 o~ Jt la co agu laci61'l 603

" :.<.: .m.E

'b. S..E..N..T..A.C. .. O.Ep.~ ; ~
I O. .N..E..S...D..I.S..P.. b.: L..E..S.............. ~~
Parenteral: 2 rnglmlxtra inp,,<xin IV Pafcnt( ral: 0.75, 2mglml para inUCin IV en .'IO!ucin
cido psilo n amino ca pro ico Estr@ptocinasa
Ora!, COll1 prirnidos de 500 mg; 250 mg/rn l en jarabe Pa renteral: 250 000, 750 000, I 500 UOO VI plIr ampoll ctn en polvo para
Parenural: 250 mglml para inyeccin IV reconstituir 1" iIOlucin Inyectable
cido tra nexami(o Facto r a n!lhe mofilico
Oral: comprimidos de 500 mg Parenter.o.l: ~n frascos ,;mpula
Parenl~ral: lOO rng/rnl para inyeccin IV en sol ucin
Fado r de la coaguladn Vll a re(o mbimmt.
Alteplasa recombina nt e J'armter~ l: 1.2. 4.8 mg de pulvufrasco mpub p~ra i ,,)'~ccI6 n IV
Parentera.!: 50, 100 mg de pol\'o liofilizado para reconstitucin para In"
Facto r Vlla: v'ue Futor d, coagulaci n Vll a recomblna nte
)'cccin IV; 2 rng pana cogulos en calder
h(tOt' VIII : v~a5e Facto r a ntlhe mof!l l(o
Anisin dio na
Oral: co mpri mido> de 50 mg Fltonadion a [K,]
Oml: cUlTlprimidos de 5 mg
Antitro mbina 111
Parentera!: wlun colOld ~ 1 ~eu"Sa o ~uspcn8ln pam illy~,dvu J~ 2.
Parenleral: 500, 1000 UI CIl pol~o par'! ll!'Colllillucin para inyffcin IV
10 mg/nll
Arga trob~ n
P~reutcra): lOO msJml en frascos mpula de 2.5 mI Fondlll pa rin ux
Parentera \: 2.5. 5. 7.5. l O llIS en jeri nl.lJ> pl~'Mgad~1 dt UM ~ill ~
Bivalirudi na dos is
Parenleral: 250 mg por fra~co mpula
He parlna sd ka
Cilostazol ParentcrJI: I 000,2000,2 500, S 000, 10000, 20 000, 40 000 unidades!
Oral: cOmprimidos de so, 100 mg mlparJ in)'~"in
Clopldog rel Le pirudin a
Oral: compri midos de 75 mg Parmlcral: 50 mg de pnlvf> pam Inyeccin IV
Complejo a ntiinh ibldor d e coag ula nte Protam lna
Parenteral: en frascos ampula PArcnlCl'lIl: 10 mgfrnl parJ iu)e.;cin
Complejo del facto r IX, human o Reteplasa
ParcllIeral: en frasc()s mpula l'ar~nttral: 10.4 UJ en polvo para iny<,ceion
Oalteparlna Tenecteplua
Parenleral: 2 500. S 000, 10 000, 15000, 13000 unidades an tirac!I)T
Xa/O.2 mi pa ra inyeccil} se nicamente
Danapa ro ld
Paf~nteral:

Tlclopidlna
SO mg de poh'" pnro Inyecdn
,
Oral: comprillli uvs de 250 mg
Parenleral: 750 unidades contra faClor Xa/(rascn mpula
Desirudlna
Tinzapa rlna
Porenteral: 20 000 unidadn IIIl,ibidoru dr rActor Xa/ml 661v para I
PaTentera): 15 mg para inyeccin
illye(cin .ul>c:ulanea
Dipirlda mol
Oral: compri midos de 25. 50. 75 mg
TlrofTb n ,,
Parcnttral: 50. 250 flWIl1J pu. iJlF.:cin IV ~n iIOlucin
Producto combinado oral: 200 mg de dipiridamol d~ liberacin pro.
longada ms 25 mg de cidoacetll~licilico Uroonua
Eno xa pa rlna
Portnteral: 250 000 UI por frJ""" ;.,npub par~ uVl .~islimiCQ
Paren leraL jeringas precargadas de dosis m lti ples pa ra aplicacin se Warfa rlna
nicamente Oral: cumprimi<.los de 1, 2, 2.5,:J. 4, 5, 6. 7,5. lO me

BIBLlOGRAFIA Frmacos utilizados en trastorno!

Coagulacin sangunea y trastornos
hemorrgcos
Dahlback B: Advanccs in undcrstanding pathogenic m e(hanism~ o f
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Frmacos utilizados
en la dislipidemia
Mary J. Malloy, MD y John P. Kane, MD, PhD
CASO CLINICO
Un varn de 42 aos tiene arteriopatla coronaria modenuJa-
mente intensa; su ndice de masa corporal (BMI) es de 29; su
circu nferencia abdominal es mayor de lo normal y tiene hiper-
tensin controlada satisfactoriamente. Adems de los frma -
cos antihipcrtensivos, recibe 40 mg de alorvastatina. Las cifras
actuales de las mediciones de tipidas (en mgllOO mi) son: co-
lesterol, ) 84; Iriglicridos, 200; lipopro teinas de baja densidad
(LDL-C), 110; HDL-C, 34; colesterol que no tiene HDL, 150.
La cifra de lipoprotena(a) (Lp[aJ) es el doble de lo normal. La
glucemia con el sujclo en ayunas es de 102 mgllOO mI yla insulina
Los lpidos plasmticos son transpomdos en complejos llama-
dos lipoprotenas. Los trastornos metablicos en que se obser-
van incrementos de todas estas sustancias reciben el nombre de
biperlipoproteinemias o hiperlipidemias. La hipedipemia in-
dica que existen mayores concen traciones de trigliceridos.
Las dos secuelas cln icas importantes de las hiperlipidcmias
son la pancreatitis aguda y la ateroescJerosis. La primera aparece
con individuos con hiperlipemia notable. El control de los trigli -
cridos evita recidivas de este trastorno que puede ser letal.
La ateroescJerosis es la causa principal de muerte en ambos sexos
en Estados Un idos y otros pases del hemisferio occidental. Las
lipoprotenas que contienen apolipoproteina (apo) B-IOO, son
las que transportan lpidos a la pared arterial; se trata de lipopro-
tenas de baja densidad (LOL), de densidad intermedia (IDL),
de muy baja densidad (VLDL) y la lipoprotena(a) (Lp[aJ). '
Las clulas q ue fo rman parte de las placas ateroesclerticas
incluyen las clulas espumosas, que son macrfagos transfo r-
mados, y las clulas de musculo liso llenas de steres de coles-
terilo. Las alteraciones celulares comentadas son consecuencia
de endocitosis de lipoprotcinas modificadas, a cargo de cuatro
especies (como mnimo) de receptores internalizadores. Las
modificaciones qumicas de lipoprotcinas por accin de radica-
e A P TUL o
en iguales drcunSlllOdas es de 38 ~IU/mL la concentraci6n de
enmas heptica~ es normal. La clfm de crentincinasa esd le
vemcllte aumen tada, El pa'lI:nle fue enviado para tratam iellto
de su dislipidemia. El mdico recomend medidas diettlcu,
o::jo::rcicio y reduccin de peso. Cu~les f rm>lcus ;dicionll]es lo
ayudaran a alcanzar h~ objetivo~ ter"peutics (cunu norma-
les: LDL-C, 60-70 mgllOO mI; triglicridos. menos de 120 mgl
100 mI; HDL >45 mgllOO mi y menor concentraoon de Lp{a])?
Se oblo::ndra beneficio de algn frm aco entUra la resistenclu
a la insulina? En caso afirmativo, qu f rmaco seri,,?
r
les libres generan ligandos para tales ro::..:tplorts. El ;.,leroma tre-
ce por la acumulacin de c~lul as espumosas, colgeno, fibrina
,
<
ya menudu calcio. Las lesiones en cuestin pued.. n ocluir pr.cr.
a poco los vasos coronarios. pero los si nWmas din icos muy ti
menudo son desencadtnados por rotura de placas alefOmalosas
inestables, que activa las plaqueta.s y form<'l trombos oclmivos.
El tratamiento de la hlperlipldemln puede originnr regresin
fsica lenta de las p l aca~, pero la disminucin corruborada en
lA frecuencia en trastornos coronarios asudos dt~p\ltS dt tra-
tamien to hipolipemmtc vigoroso se puede atribuir m.q hiel1 11
la mitigacin de la actividad inflamatu ria de los ll1l1crfllgos y .
se manifIesta en trmino de dos a tres meses desputs dt h"LlI;::r I
corncn'l<ldo el tratamiento.
Las lipoprotenas Je alta d~ns idad (HDL) poseen algunos
efectos allliatergenos. Participan en la ~ f('cuperao;:iJl" dd ,"vks-
terol de la pared arterial e inhiben la oxidacin de lipoprotenas
atergenas. Las concentraciones bajas de HDL (hipoalfal ipopro-
teinemia) constituyen un facto r de riesgo independiente, en 1<'1
genesis de la enfermedad ateroesder6tica. }' por ello constituyen
un ~ objetivo~ para intervenciones.
El tabaquismo es un factor de riesgo grave de coronariopatia.
Se acompaa de concentraciones ms bajas de HDL, disminll-
60S
 606 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota

cin de la "recuperacin" del colesterol, efectos citotxicos en el

ACRNIMOS
endotelio, mayor oxidacin de lipoprotenas y estimulacin de
Apo Apolipopro teinas (apolipoproteins ) la trombog nesis. Otro elemento que genera estres oxidalivo es la
CETP Protena de transfe rencia de ster de colesterilo diabetes y constituye un factor importante de riesgo.
(cholesteryl ester transjer protein) Las arterias coronarias normales se d ilatan en respuesta a la
CK Creatincinasa (creatine kinase) isquemia y as aumentan el aporte de oxgeno al miocardio; el
H DL lipoprotenas de alta densidad (high -density lipo - proceso es mediado por el xido ntrico que acta en las clulas
proreins) de tnsculo liso en la capa media arterial. La funci n comenlada
HMG-CoA 3-hidroxi-J -metilglutari1coenzima A (3 -hydroxy-3-
.," mel}ylg/ulllrylcoe" .tyme Al
se perturba y disminuye por accin de Iipoprotenas ater6genas
que agravan la isq uemia. La funcin endotelial se restaura al dis-
.,el IDL Lipopmtelnas dt demidad intermedia (Intermedia /e-
density lipvproteim)
minuir las concentraciones de las Iipoprotenas mencionadas y
al inhibir su oxidacin.
1I LeA! Aciltransftlnlsa de lecitina:o;oksterol
LOL
(Iccithin~colesterol
Lipoprotdn~s de baja
acylt TIlnsjuflSt)
de l1 ~idad (low-density lip opro-
La aterognesis es multifactorial }' por esa razn el trata-
mien to debe orientarse a todos los fa ctores modificables de

""d teitlS) riesgo. Se trata de un proceso dinmico. los estudios angiogr-

Lp(a) Upoprotena(a) (lipoproreinla] ) ficos cuantitativos han demostrado regresin neta de las placas
d LPL Upoproleinlipasa (liPop rotein lipase) durante el tratamiento hipolipemiante intensivo. Estudios de

,

PPAR Receptor activado por el inductor de la proliferacin
de peroxisomas (peroxisome proliferator-activated
receptor)
prevenci n primaria y seCundaria han indIcado notab le dis-
minucin de la mortalidad por nuevos trastornos coronarios
agudos y d e la mortalidad por todas las causas.
VLOL Upoproteinas de muy baja densidad (very-/ow-detlsity
lipoproteins)

FISIOPATOLOGA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA

METABOLISMO NORMAL 8. 11poprotenas de muy baja densidad (VlDL)

DE LlPOPROTEfNAS
Estructura
Las lipoprotenas poseen regiones centrales hid rfobas q ue
contienen ste res de colesterilo y triglicridos, rodeadas por
colesterol no esterificado, fosfolp idos y apoprolenas. Algunas
lipopro tenas contienen p rotenas 8 de muy alto peso molecu-
lar, que existen en dos fo rmas: 8 -48, fo rmadas en los intestinos
y que estn en los quilomicroncs y sus residuos, y B- IOO, sinte-
tizada en el h gado }' que aparece en VLOL, residuos d e VLOL
(lDL), LOL (formado por VLDL): y li poprotenas Lp(a). HDL
posee como mlnimo 15 especies moleculares definidas, y to-
das ellas contienen apolipo protena A-l (apoA -l) . Se sabe q ue
otras 53 protelnas estn distribu idas en las diversas especies
d~ HDL.
Sntess y catabolismo
A. Quilomicrones
I.os qui!omicruIlcs se forman en el intestino}' tnlnsportan tri-
glicridos de los alimentos, colestero l no cstcrificado y steres
d.:colesterilo. Transitan desde el conducto torcico hasta la co-
rri~nte sangulnl'a_
Lo s t riglicridos son "extrados" en los tejidos extrahcpticus
en Ulla va compartida con VLD L en qut' interviene la hidrlisis
por el sistcmu de lipo prutdnlipasa (LPL). Conforme se IIgotan
los triglicridos disminuye el dimetro de la p3 rticula. Los Ipi-
dos y las pcqucllas apoprote.nas de superficie son transferidns (1
HDY. El resto del qui!omicr n es captado por endocitosis me-
diada por re.:.:ptores, en los hcpa!ocitos.
Las VLDL son secretadas por el hgado y "exportan ~ triglicri-
dos a tejidos perifricos (fig. 35- O. Los triglicridos de VLDL
son hidrolizados por LPL y as se generan cidos grasos libres
para ser almacenados en los tejidos adiposos, )' para ser oxi-
dados en otros como el m iocardio y el msculo estriado. El
agotamiento de triglicridos origina residuos (IDL) y de ellos
algunos son objeto de endocitosis di recta en el hgado. El resto
es transfo rmado en LDL por una nueva "extraccin" o separa-
cin de triglicridos mediada por la lipasa heptica; el proceso
anterior explica el fenmeno de gdesplazam iento beta", es decir
el incremento de LDL (Iipoprotena beta) en el suero confo rme
dism inuye o cede la h ipertrigliceridernia. El incremento en las
concentraciones de LDL puede ser consecuencia de incremen-
tos de la secreci n de "LDL y de disminucin del catabolismo
de LD L.
C. Lipoprotenas de baja densidad (lDL)
Las LDL son catabolizadas principalmente por los hepatocitos
y otras clulas, y para ello se valen de lu en docitosis mediada
por receptores. Los steres de colestero provenientes de LDL
son h idrolizados y as se gener.l colesterol libre para la sntesis
de las membranas celulares. Las clulas tambin obtienen co-
lesterol por medio de la sntesis, en una va en que interviene
la formaci n de cido mevalnico por accin de la reductasa
de HMG-CoA. La produccin de dicha enzima y de los r/Xep-
toreS de LDL es regulada (en su aspecto de transcripcin), por
el contenido de colesterol en las clulas. En circunstancias nor-
males, los hepatocitos "extraen" 7Q% del LDL del plasma. Una
can tidad todava nuyor de colesterol llega al h lgado, a travs de
ID L y de quilomicrones. A diferencia de otras ca ulas, los hepa-
tocltos eliminan colesterol mediante su excrecin en la bilis y
por su conversin en cidos biliures.
 CA rfTUJ,O 35 Frmacos Ulillzados en la dislipidemia 607

Hepatocito Sangra Endotelio

,.-------;..;~A~po;;;;E------'~1 capll r
~-tOO ~
n
~
' APOC O HOL
Llpoprolem-
f

VLOL
"P'S;
gt
Colesterol Receptor do LDL

\o
ar;

FFA t\
cido I
mevalnico 9,
,
o
\ ,, Clula JX!rilrica

" CC-o.n
Va de biosintesis
del colesterol llsosoma
'--_____ O ./
<

~ -- "
- -
Colesterol .-'" -
steres
O:--C-U
de colestenlo

FIGURA 35-' Metbolismo de lipoprot@lnasd@origenheplitico.Lasflechasgruesssel'iln las vas primarias. VlDL "nacientes son secretadas a
travs del aparato de Golgi.las lipoprotelnas mencionadas adquieren otras como apoC adicionales y apolipoproleina E(apoE), del HDL. Las liPQPro- :
teinas de muy baja densidad (VlDlJ son convertidas en restos de VLDL(lDL) por liplisis, por Intervenci6n de 1II IIprotelnllpasa en los vasos de tejidos
perifricos. En tal proceso, son devueltas las apollpoprOlernas e y una parte de apoE a las lipoproteinas de alta densidad IHDl). Parte de lo~ restos de 1-
VlDlson convertidos en lDl por prdida ulterior de triglicridos y de ApoE. Una vla Importante de degradacin de l Dl comprende la endocitosls
de LDl por parte de los receptores propios (lDl) en el hlgado y en 105 tejidos perifricos, en los cu"le~ "po B-l 00 es el ligando. El color oscuro setlltl I
la presencia de steres de colesterllo; el color claro, el de triglicridos; el asterisco senala un ligando funcional par rcccptures de lDL los \r i~ng ulos
sealan apoE; los circulas y 10$ cuadrados representan pOlipoproteina. FFA, 6c1do$ 9rll$05 I lb re~ ; RER, retlculo cndoplnsmlco rU9050. ICon ~U !Mlr.vIM r
de Kane J. Mal loO')' M: o;.ord~" ofl ipoproteln!. En: Ro sen~rg RN et alledilOrs]: TIIcMolcculc,cndGenCIC 8C515ofNeurologlccl C!i5I1UII1. B~!l .. , wO!lh H"'ll<Im~ nn , 1993 .)
I


D. Lipoprotena Lp(a) adquirido por una pcquea purtcula llamada HDL prcbcta- }'
La lipoproteina mencionada se forma a partir de LDL yde la pro-
despus esterificad o por la adltransfcrtlSIl de led t i na!cnlc.~lC ru l
tena (a) unida por un puentedisulfuro. La proteina (a) muestra (LeAT) COIl lo cual se fo rma una cspecie de HDL mayor. El co-
enorme homologa con el plasmingeno. pero no es activada por lesterol e5 tambin t:xportado desde los macrfagos por el trl\n~
el activador de plasmingeno plasmtico. Aparecen diversas portadur ABCGl hasta partculas grandes de HDL Los esteres
isofo rmas con pesos molecularcs distintos. Las concentraciones de colesterilo son transferidos a VLDL, IDL, LDL Y rt:slO$ 0.0:
quil(Jrnicrn n e~ con el auxilio de una proh:ina dt: IUllsft:l'o:ncia
de Lp(a) varlan de Oa ms de 500 mgllOO mI y dependen prin-
cipalmente de factores genticos. Lp(a) se identifica en placas del ster de coleslerilo (CET~) . Uran parte del ~ttT de cobtcri -
ateroesderticas y tambin puede contribuir a las coronariopa- 10 transferido por e1mccanislllo anlo:rior llega al final al higado,
tas, al inhibir la tromblisis. En algu nos estados inflamalorios por endocilusis de lipoproteinas aceptou~. HDL tambin puede
aumentan susconcenlraciones. El riesgo de enfermedad coronaria suministrar steres de colesterilo din:ctamt:nlt: al hgado a travs
guarda relacin imporlamc con el genotipo de apoCa) en un solo de un receplor "'fijador" (receptor inlernalizador, SR-BI) que no
sitio polimrfi co en la regin codificadora (SNP rs3798220). causa endocitosis dc las lipuproteim.ls.

E. Lipoprotenas de alta densidad

las apoprotenas de HDL son secretadas por el hgado re! intes-
tino; gran parte de los lpidos proviene de las monocapas super
ficiales de quilo micrones y de VLDL durante la liplisis. HDL
tambin adquiere colesterol de tejidos perifricos}' as protege
la homeostasia celular de ste. El colesterol libre es transporta
do desde la membrana celular por un transportador ABCAl,
TRASTORNOS DE LlPOPROTEfNAS
Los trastornos de dichas sustancias se detectan al medir los lipi
dos en suero despus de ayunar el sujeto 10 horas. El peligro de
cardiopata aumenta con las concentraciones de las Hpoprotef-
nas atergenas, guarda relacin inversa con las concentraciones
de HDL, y es modificado por otros facto res de riesgo (cuadro
 608 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota

CUADRO 35- ' Programa Nacional de Enseanza sobre Colesterol: Directrices del Tratamiento de Adultos (20Dl)

Deseable Lmite superior delo norm<lllnlvel alto' Nivel alto

Colesterol total <200 (5.2)1 200-239 (5.2-6.2)1 >240 (6.2)1

(olest@roILDL <130 (3.4)] 130-159 (3.'1-4.1) >160{4.1)

Colesterol HDL >60 (1.55)

VlIrOl'les ;.40U)4)

d" MuJe'\l~ >SO{1.30)

a
~
) TlglI:~;:~ :dC":S_~___ ___:' ':'CO:(1_4:'______~12:0:-':9C9C(1:,,_-C"C':'_ _
' (onslde~r como ~IVfl alto si eldste e nt~ rmedod cOf"",. ,iA. o mi" dedos I'CIO'~ do> ' ~90.
~C'-,-,-_ _ _ _ _ _ __ ':2=O=O~I2:.l:'______

'mo/1OO mllmmol/LJ
"d 'lA cnnc ... t .:l6n ptl",,, ... n ..,,,,. d" 100 (2.6). SI0<I~IQ gnfll,medad ateroesclertica cOO'Oborada. el ob~ivo 6 de 60-70 mgll00 mI.

d
35 - 1). Los dato~ de investigaciones d nicas sugieren qUt las con -
,~
en tales situacio nes se describen en la seccin siguiente, en el
ccntra.::ione5 de LDL de 60 mg/ loo m i pueden ser ptimos en apa rtado de farma cologa bsica y clnica.
sujetos ;OH alguna coronariopalla. En ci rcunstancias plimas,
105 triglicridos debe n estor por debajo de 120 m gll OO mi. La

I d irl'rl'ndaclnn de los cuod ros patolgicos comentados obliga a

idenrificar las lipoprotcnas participantes (cuadro 35-2). El diag-
nstico dt un trastorno primado por lo comn ubliga ti contar
mn nuevo!> datos dlnicos y geneticus y ta mbien a descartar h i-
1 pcrllpidemlas secundarias (cuadro 35-3).
I En esl secci [l nos IIcuporcmos de los fenotipos de la dis-
lrilmc!{m de lipoprotclnns anormales. Los frmacos para usar
HIPERTRIGLICERIDEMIAS
PRIMARIAS
La h ipertrigliccridcmia se acompaa de un mayor peligro de que
ocurra arte riopata coronaria. Se han identificado VLDL e IOL
en placas aleroesclerticas. Los pacientes en estos casos tienden a
mostrar VLD L con abundante colesterol, del dimetro de partcu

CUADRO 35-2 Hiperlipoprotelnemla'i primarias y su farmacoterapia

Tr..tomo Man lfe~adone5 Urmaco nico ' Combinac:in de firmlcos

Q"ilomicronemi; primal la Oullomlcrones, Incremel'1to d e VLDL Dietoterapia (niaclna. flbrato) Niac ina y fibrato
(d efl c lencl~
fllmiliM d@
lipop rOlelnllpasa o de cofactor)

Hlpemly lkeridcmia fumlliM grave VLOL. incremento d@ cuilomicrone~ Nlacina. flbr<l10 Nlaclna y fibrato

Modelada Incremel'1!o de VLDL; puede aumentar Niacina. fibrato

la ,~ ntldad de qulloml crones

Hlperllpoprotel nemill com binl'lda Jnc~ento pr~ominan le de VLDl Nlildna, f lbrato, Inhibldorde Dos o tres de los ''''macos
r.. mili..1 reducta ~a individuilles

IIlCl .. mcnto predominante de LDL Nlacina, inhibldor de reductasa, Dos o tres de los f~rmacos
ezetimiba Individuales

lnaemento de VLDl, tDl Niacina, inhibldor de rcductasa Nlaclna o fibrIO y adems inhibldor
de reductsa 2

Di5bctilllpoproteln em la fi'lm lll ~ r Reno, ~ VLDL; incremento de la Flbrato. niaclna Fibrato y naena, o uno y aIro, y
cantidad de los restos de qullomicrones adem)s un inhibidor de la reductasa l

HlpNcol~5teroe mfa f~m iliM

H~tlilroclgota Increm ent o d~ lDL Inhibidor de reductasa, resina, Dos o tres de loS frmac05
nlaelna,ezcfimlba individuales

Homoci\ilota Increme nto de lO~ Niaeina, atorvastatlna, Nlaelna, inhibidor de reduetasa,

ezetimiba, rosuvastatina y ade ms, ezetimlba

Apo B fa mili.. r con defecto de Increm ento de lDl Ni..dn, inhibidor de reduC!sa, Nlaclna e inhibid or de reductsa o
lig1:ll'1do ez~tlmiba ezetimiba

HI~rll('Ioprotenem18lp{.) InC relllcnto de Lp(a) Nlaclna

' [llmpo rt ~"t~ v~lorM lo. , ... ult.do. con un ~QIQ f~rm~co ames de recurrir a combll\Jclon~1 dt' e llO' .
'E >coller un Inh lbldor d~ '~UCI8~ fft,mftcolg",.mPf1l~ compl1ibloo I(ol)~uh~, ~I lelIte).
 CAPITULO 35 frmacos utilizados ~n la dislipidt mia 609

CUADRO 35-3 Causas'secundarias bazo. La lipemia es agra ....ada por los esrrgenos. porque estimu-
de hiperlipoproteinemla lan la prod uccin de VI.D L, y el ~mba razo puede aumentar
extraordinariamente la concentracin de los triglicridos a
Hlpertriglkeridemla Hipercolesteroleml.a pesar del control alimen tario estricto. Los pacientes muestran
quilomicronemia predominan te pero pueden p rts~ n ta r n cr~
Diabetes mellitus Hipot iroidismo
meDIo moderado de VLDL, con un cuadro nid;] 1 de lipcmia
Ingestin de alcohol Nefrosis incipienle mixta (quilomicroncmia en ayuno e incremento de las concen -
traciones de: VLDL). La deficiencia de LPL se d iagnostica por
Nefrosis grave Lipemia en fase de resolucin
ctHlntificacin de la actividm.l lipoltiUl despus de inyeccin
Estrgenos Trasto rnos de co mplejos de intravenosa de hcparina. El diagnstico provisional se huce ul
Inmunoglobulina/JipoplOteina demostrar una disminucin muy intensa en la concentracin
de trigllcer\dos, unos dlas despus de que se disminuy el con
Uremia Anorexia nerviosa
sumo diario de grasa a niveles menores de 15 g. La re~triccin
Exceso de corticoes teroides Colestasis grave de la grasa total de alimentos es la base del tratamiento
efi caz a largo plazo. Si aumentan las concentraciones de VLDL
Mixedema Hipopltultarismo
pud iera obtene:rse: <!lgll be:neOcio con la [liana o algn fibrato.
Glucogenosis Exceso de corticoesteroides Las varlantes genticas en otros loci que parricipnn en la liplisis
intrav<!scular, que iJlcluy~1l LMFl, apoA- V}' apoe-m. ejercen
Hipopituitarismo efectos notables en Jus co ncc ntrnciones de triglicridos.
Acromegalia

Trastomos del complejo de Hipertrlgllceridemia familiar

inmunoglobulinasl1ipoprotenas

Lipodisnofia
lsotretinoina
Inhib idofes de p foteasa
las pequeo y LDL denso pequeo. Los sujetos con hipertriglice
ridemia y con coronariopata o equivalentes de riesgo deben ser
tratados de maneru intensiva. Si las co ncentraciones de triglic
ridos rebasan 700 mg/l 00 mI habr que iniciar tratamiento para
evitar pancreatitis aguda, porqlle con dichas concentraciones
hay saturacin del mecanismo de eliminacin de LPL
La hipertrigliceridemia es un componente esendal dd sindrome
metablico, que tumbin incluye bajas concentraciones de HDL,
resistencia a la insulinil, hipertensin y obesidad abdominal. A
menudo aparece tambin hiperuricemia. EJ elemento fundamen -
tal en dicho sndrome al parecer es la resistencia a la insulina. El
tratamiento en estos casos a mtnudo obliga (adems de fibrato o
niacilla) a usar metformina o un agonista del receptor activado por
el inductor de la proliferacin de peroxisomas gamma (PPAR-y),
o ambos productos (cap. 41 ). En esta ltima situucin el frmaco
ms indicado es la pioglitawna. porq ue disminuye la concentra-
cin de triglicridos y no incrementa la de LDL. La intensidad de
la hipertrigliceridemia de cualquier origen aumenta en presencia
del sndrome metablico o de la diabetes de tipo 2.
A.lntensa (por lo comun lipemla mixta)
La lipcmia mixta suele ser consecuencia de la menor elimina-
cin de lipoprotenas con abundantes triglil:ridos. Los factores
que aumentan In produccin de VLDLagravan la lipemia porque
VLDL y los quilomicrones son sustratos ~ que compiten" por LPL.
Las lipemias mixtas primil ri<!s probablemente rdl ejan d iversos
determinantes genticos. Muchos de los pacientes tienen ohe-
sidad centrpeta con resistencia a la insulina. Otros factores que
intensifican la secrtcin de VLDL tambin empeoran la lipemia.
,
Surgen con frec uencia variable, segn la in tensidad de la lipe
mia, xanl()ma,~ eruptivos, lipemia retini ana, dolor epig~lrico y
pancrcarltls. Eltratnmiclltll e~ predominantemente alimentario,
con restrlccin del C0 118\11110 totnl de grasa.evitur el wnSUllltl 1110
aleohol y de estrgenos exgcnos, adelgazamiento. ejercilJ y
admini stracin de complemcl1lOs con aeidos grasos IlITIegu-3 de
,
origen marino. Muchos pacientes tambi n nccesitan la adm ini~
tracin de un fibrato o de niacina.
B. Moderada
Los incrementos primarios de VLDL tambin reflejan una p re
disposici n gentica y son empeorados por factores que inten-
sifica n la secrecin de VLDL desde el hgado, (am abeiidad,
alcohol. diabetes y tstrgenos. El tratamiento incluye medidas
para combatir los factores mencionados, y segtin se necesite.
usar fib rato () niaci na. Un complemento til son los cidos gra-
sos omega-3 de especies marinas.

Quilomicronemia primaria Hlperllpoprotelnemla familiar combinada

En el suero de individuos normales que han ayunado 10 horas
no se identifican quilomicrones. Los rasgos recesivos de defi-
ciencia de LPL o su cofactor, por lo comn originan lipemia
intensa (2 000 a 3 000 mg de triglicridos/ IOO mI cuando el
paciente consume una dieta estadounidense tpica). Los tras-
tornos muchas veces no son diagnosticados hasta que surge un
ataque de pancreatitis aguda. Las personas pueden tener xanto
mas eruptivos, hepatoesplenomegalia, hiperesplenismo }' clulas
espumosas con abundantes 1!pidos en la mdula sea. hgado y
Se lrata de un trastorno frecuente que se acompaa de una ma-
yor incidencia de coronariopata; los enfermos pueden tener con-
centraciones mas elevadas de VLDL, LDL o ambos, y el "patrn"
puede cambiar con el tiempo. La hiperlipoprotcinemia familii\r
combinado; incluye el aumento de la secrecin de VLDL a casi el
doble, y al parecer es transm itida por un rasgo semidominante.
Los triglicridos pueden aumentar por los factores comentados. Los
incrementos del colesterol ytriglicridos por lo comn son mode-
rados y por lo regular no se observan xantomas. Con la sola dieta
 610 SECCIN VI Frmacos utilizados para tralar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota

no se normalizan las concentraciones de lpidos. Para el trata-

miento de estos enfermos generalmente se requiere un inhibidor
de reductasa solo, o en combinacin con niacina o un fenofibrato.
Cuando este ltimo se combina con el inhibidor de la reductasa,
se recomienda usar pravastatina o rosuvastatina, pues ninguno de
los dos es mdaboliz.ado con la intervencin de CYP3A4. Acelil-CoA

I
Dlsbetallpoprotelnemla familiar
"d" En la entidad patolgica mencionada, se acumulan residuos de
qullornkronl's y VLDL y disminuyen los de LDL. Los residuos
~ comentados cuentan con abundantes steres de coleslerilo, ra-
.. zn por la cual la concentracin de colesterol pudiera igualar al de
los lrigli.:6ridm. El diagnsliw ~e confirma por la ausencia
d de los alelas E3 y E4 de apoE, el genotipo El/E2. Los pacientes por
lo comn muestran xantomas tuherosos o tuheroeruptivos o los
Q camcteTsticos xantomas planos en los pliegues palmares. Los su -
I JelOs tienden a ser obesos y algunos muestran intolerancia a la
, glucosa. Lm factores en cuestin y tambin el hipertiroidismo,
<lgravan la lipcmi<l. En ellos surgen con frecuencia cada vez ma-
I yor ateroesderosis en coronarias y arterias perifricas. En el trata-
miento puede bastar la reduccin de peso junto con disminucin
1
de! consumo de grasas, colesterol y alcohol, pero por lo comn
~ se necesita un flbrato o niacina para controlar el trastorno. Los
frmacos mencionados se pueden administrar juntos en los casos
I ms resistentes, o es factible agregar un inhibidor de reductasa. FIGURA 35~2 Sitios de accin de los inhibidores de reductasa HMG-
CoA, niacina, ezetimiba y resinas utilizadas para tratar las hiperlipidemias.
I ApoE tambin es secretada por la gla en el sistema nervioso
central e interviene en el transporte de esteroles. El alelo 4 se
Aumentan los receptores de li poprotena de baja densidad (LDL) con el
tratam iento con resinas y con inhibido res de reductasa HMG-CoA. VLDL,
vincula por un mecanismo que depende de la dosis, con la enfer- lipoprotenas de muy baja densidad; R, receptor de LDL.
medad de Alzheimer de comienzo temprano (cap. 60) .

HIPERCOLESTEROLEMIAS Apolipoprotena B fami liar con defecto

PRIMARIAS
Hipercolesterolemia familiar
La entidad mencionada es un rasgo antosmico dom inante. A
pesar de que las concentraciones de LDL tienden a aumentar
en toda la niez, el diagnstico por lo comn se confirma por
la presencia de incremento en e! colesterol de la sangre del cor-
dn umbilical. En muchos heterocigotos, las concentraciones de
colesterol varian de 260 a 500 mg/lOO mI. Las concentraciones
de triglicridos por lo comn son normales, suelen identificar-
se xantomas tendinosos y en el tercer decenio de la vida pue-
den surgir arco corneal y xantelasma. La arteriopata coronaria
tiende a aparecer en fase prematura. En la hi percolesterolemia
familiar homocigota que puede culminar en algn trastorno co-
ronario en In niez, las concentraciones de colesterol suelen re-
basar los 1 000 mg/lOO mI, y aparecer tempranamente xantomas
tllberosos y tendinosos. Los pacientes tambin pueden presentar
xantomllS elevados "similares a placas" en la vlvula artica, en
pliegues interdigitales, glteos y extremidades.
La hipercolesterolemia familiar se origina en defectos de los
receptores de I.DL. Algunas personas muestran heterocigosidad
comhinada nospecto a alelas, que producen receptures no fun -
cionales y con deficiencias cin ticas. En personas heterocigotas
es posible normalizar la LDl. por medio de combinaciones de
frmacos (fig. 35-2). Los homocigotos y hlS personas con hete-
rocigosidlld combinada cuyos receptores an poseen funcin
mnima, pueden reaccionar parcialmente a la nacina, ezetimiba
() a inhbidores de reductasa.
de ligando
Los defectos en el dominio de apo B-lOO que se liga al recep-
tor de LOL disminuyen la endocitosis de LOL r ello ocasiona
hipercolesterolemia de intensidad moderada. Pueden surgir
xantomas tendinosos. Los trastornos en cuestin muestran la
misma prevalencia que la hipercolestero1emia familiar. La res-
puesta a inh ibidores de reductasa es variable. El incremento del
nmero de receptores de LDL en el hgado hace que aumente la
endocitosis de los precursores de LDL, pero no mejora la cap-
tacin de partculas de LOL con defectos de ligando. La niacina
suele generar efectos beneficiosos, al dism inuir la produccin
de VLOL.
Hiperlipoproteinemia familiar combinada
Corno describimos, algunas personas con esta forma de hiperli-
poprotcinemia tambin muestran incremento de la concentracin
de L01. El colesterol srico suele ser menor de 350 mg/lOO mI.
La dietoterapia y la farmacoterapia, que induye a menudo un
inhibidor de reducta~, son las medidas indicadas. A veces se
necesita agregar niacina o ezetimiba para normalizar la LDL.
Hiperlipoproteinemia de Lp(a)
El trastorno familiar comentado, qu se vincula con una mayor
aterognesis, depende principalmente de alelos que gobiernan
la mayor produccin de la fraccin protenica (a) . La niacina
disminuye las concentraciones de Lp(a) en muchos enfermos.

Otras enfermedade~
La deficiencia de hidroxilasa 70. de colesterol puede h acer que
aumenten las concentraciones de LDL en el estado heterocigo-
too Los homocigolos pueden mostrar tambin inc remento de!;l
concentracin de triglicridos, res iste ncia a inhihidores de
reductasa y un mayor peligro de generar clculos vesiculares y
padecer arteriopata coronaria. La hipercolesterolemia recesiva
autosmica de pende de mutaciones en una protd na q ue auxilia
no rmalmente en la endocitosis de LDL. Algunas mutaciones del
gen PCSK9 1ambin originan aumentos aislados de LDL La nia-
cioa, ezetimiba y los inhihidorcs de reductasa ta mbin pueden
ser tiles (en grado variable) en los trastornos comen lados.
Deficiencia de HDL
Algunos trastornos genticos faTOS como la cnferme<lad de Tan-
gier y la deficiencia de LCA T (aciltransferasa de ledtina:colcsterol),
se acompaan de concentraciones extraordinariamente bajas de
HDL. La hipoalfalipoproleinemia familiar es un problema ms
frecuente en que se observan niveles de HOL, por lo com.n por
debajo de 35 mgl lOO mi en varones, yde 45 m g/I OO mI en muje-
DIETOTERAPIA DE LA HIPERLlPOPROTEINEMIA - - - - - -- - - -
En primer lugar se emprenden medidas alimentarias (salvo que
el paciente muestre enfermedad evidente de corona rias o vasos
perifricos) y con ellas es posible no recurrir a la (armacatenlpia.
los individuos con hipercole51erolemia fam iar o h iperlipide-
mia familiar combinada siempre necesitan f rmacos. Los fac -
tores principales que incremen ta n LDL son el colesterol y las
grasas Irans y las saturadas, en tanto que la grasa total, el alcohol
)' la ab undancia de elementos calricos incrementan la concen -
tracin de triglicridos.
La sacarosa y la fructosa aumenta n la co ncentracin de VLDL
El alcohol origina notable hipertrigliceridem ia al aumentar la se-
crecin de VLDL por el hgado. La sntesis y la secrecin de esta
ltima lipoprotena aumentan si el sujeto consume abundan les
caloras. Durante la reduccin de peso, las concentraciones de
LDL y VLDL pueden ser mucho menores de los que se conser-
van du rante el equilibrio calrico neutro. La conclusin de que
la dieta basta como recurso terapu tico. se puede plantear slo
despus de que se ha estabilizado el peso duran te un mes. como
mnimo.
Las recomendaciones generales incluyen limitar la ingestin
total de caloras provenientes de las gra.<oa.'l, de modo que sean
20 a 25% del consumo d iario; el consumo de grosas saturadas, a
menos de 8%, yel de colesterol a menos de 200 mg/da. Con este
rgimen, las disminuciones de colesterol srico varan de 10 a
20%. Se recomienda utilizar carbohidratos complejos y clemen-
FARMACOLOGfA BSICA Y CLfNICA DE LOS MEDICAMENTOS
UTILIZADOS EN LA HIPERLlPIDEMIA --
La decisin de recurrir a la farmacoterapia contra la hiperlipide-
mia se basa en el defecto metablico especfico y en su capaci dad
para originar ateroesderosis o pancreatitis. En el cuadro 35-2 se lis-
tan los regme nes sugeridos contra los principales trastornos de li-
pop rotenas. Habr que persistir en la dieta hasta que el rgimen
CAPiTULO 35 Frmacos utilizados en 1" disllpidernia 611
res_ Las personas de este grupo tienden ;1 mostra r ateroesclerosis
prematura, y el nico factor de riesgo identificado puede ser un!!
menor concentracin de HOL. El tnwHllicnto incluye aLellcin
especial para evitar o comba( ir otros factores de desgo. La niad-
na incrementa la concentracin de HDL en muchos de estos pa-
cientes. Los inhibidures de reduelasa y de rivados del cido fibrico
ejercen efectos menos intensos.
En presencia de hipertrigliceridemla, las concentmci ones de
HDL est en nivel bajo. por el intercambio de steres de coleste-
rilo proven ientes de HDL. al ink rior de llpoproteinas con ab un-
dantes triglicridos. El tratamiento de la h ipntrigliceridemill
puede aumentar o normaliza r la concent racin de HD L.
HIPERLIPOPROTEINEMIA
SECUNDARIA
Antes de diagnost ica r trastornos primarios habr que pensar en
causas secundarlas del fenot ipo. Las entidaues mas comunes se
resumen en el cuadro 35-3. La anormalidad de la lipoproLena
po r lo comn muestra resolucin si el trastorno primario puede
ser corregido s..1t isfactoria menLe.
(
tos con abundante fibra vegetal y deben predominu! las grasas
cis monoinsatUflldas. Asume importancia especial en sujetos con "
incrementos en VLDL e IDL, el adelgazMniento, In restriccin
calrica y evitar el consumo de alcohol.
El efecto de las grasas alimenticias en In hi pertrigliceridem ia
depende de la d isposicin que gua rdan los enlaces dobles en los
cidos grasos. Los cidos gnlsos omega-:~ que esLn en ace-ittS de
peces pero no en los de plamas, activan el receptor activauo vor
el ind uc tor de la proliferacin de peroxsomll alfa (PPAR.u ) e
ind ucen una dism inuci n profunda de los triglicoridos en algu-
nos pacientes. Tambin poseen actividades antiinOamatorias y
antiarrtmicas. A diferencill de ello, 11ls \cidos graso~ omega-o
1
que estn presentes en aceites vegetales pueden ocasIona r incre-
mento de la concentracin de triglicridos_
Los individuos con quilomicronemiu primaria y otros con
lipemia m ixta deben consumir alimentos en que se res trinja illl-
porlllnlemente la canlidad de grasas totales ( JO 11 20 g/dia, y de
esa cin-a 5 g deben ser acei te; vegetales con abundantes cidos
grasos esencl~ lcs) y recibir vita minas JipI/sol ubles.
La hOl1locistcina, que desencadena los cambios proalerge-
nos en el endotelio, puede disminuir en muchos sujt:tos si se
restringe- el consum o total de. protenas hasm llegar a la call Lidad
necesaria para la repoSici n de aminocidos. En la ho nl\Jcistei-
nemia grave est indicada in ad ministracin de complt:mentos
de cido flico y de otras vi lami na~ del complejo B,
medicamentoso alcance plenamente sus objetivos. Los frma-
cos en cuestin no deben usarse en embarazadas y mujeres que
amamantan, y en aquellas en que existe la posibilidad de que se
embaracen. Todos los frmacos que modifi can las concentracio-
nes de lipoprotenas p lasmticas pueden necesita r de aj ustes de
 6 12 SECCiN VI f rm acos utili zados para trata r enfermedades hemalOlgicas. inflamacin y sota

CH
HOQCH' coa
COO
- - +.HO O '

' .
S
I
. OH OH

CoA
Producto intermedio . Mevalonato

..d
.1: reducido de HMG-CoA

..
d
Ha O HO
COO
o oH

"
d' o O
4
!, H,C~O ,eHa
H,C~O CH,
CH, CH,
//
H,c H,C
1.
Lovastatina Lovastatlna (forma activa)

FIGURA 35-3 Inhibicin de la reducta:>a de HMG-CoA. Seccin superior: producto intermedio de HMG-CoA. precursor inmediato del mevalona-
I to, compuesto decisivo en la srntesis de co lesterol. Seccin inferior: estructuras de la lovastatina y su forma activa, donde se advierte la semejanza
con el producto intermedio normal de HMG-CoA (zonas sombreadas).
(,
,.
la dosis de warfarina y los anticoagulantes del tipo de la indan -
diona. Los nios con hipercolesterolemia famili ar heterocigota
pueden ser tratados con una resna o un inhibidor de reductasa.
por lo comn cuando tengan ms de siete u ocho aos de edad,
fecha en que se ha terminado esencialmente la mielinizacin del
sistema nervioso central. La decisin de tratar a un menor debe
basarse en su concentracin de LD L, otros fa ctores de riesgo,
antecedentes familiares y la edad del nio. [.os frmacos rara ver.
e ~tan indicados antes de los 16 aos de vida.
INHIBIDORES COMPETITIVOS
DE LA REDUCTASA DE HMG-CoA
(lNHIBIDORES DE REDUCTASA;
"ESTATINICOS")
J.ns COJllpU~~ tos de esta categora son anlogos esti"ll ctu rales de
HMG-CoA (3-hiJroxi-3-metilglut(lril-coenzima A, fig. 35-3).
Pertenecen a esta c1a~e compuestos como lavastatinn, atorvasta-
tina, nuva~tatilla , pruvastatina, siJnvaSlutilla y rosuvaMatiuu.
Todos tienen gran eficacia para d isminuir las concentraciones
de LOL. Otros efectos inclu yen d isminucin del estrs oxidativo
y la inl1(lmacln vascular, con una nmyor estabilidad de las lesio-
nes ateroesc.len'lI iclls. Se ha vuelto prctica corriente emprender
In udministracin de Uf ! inhibidor de reduclasa inmediatamente
despus de ocu rrir sndromes coronarios agudos, independien-
temente de las concentraciones existentes de Jpidos.
Aspectos qumicos y farmacocintica
La lovastatina y la simvastatina son profnnacos de lactona inac-
tivos que son hidrolizados en el tubo digestivo hasta la fo rma de
derivados hidroxilo ~ activos, en tanto que la pravastatina posee
un aniUo de lactona activo abierto. La atorvastatina, fluvastatina y
rosuvastatina son congneres que contienen flor y que muestran
actividad desde que se ingieren. La absorcin de las dosis de inhi-
bidares de reductasa ingeridos v aria de 40 a 75%, con excepcin
de la fluvastatina que se absorbe en forma casi completa. Todos
muestran un efecto importante de primer paso por el hgado.
Gran parte de la dosis absorbida se excreta por la bilis, en tanto
que 5 a 20% 10 hace por la orina. La vida media plasmtica de estos
frmacos vara de 1 a 3 h, excepto [a atorvastatina, en la cual es de
14 h Yla rosuvastatina, en que es de 19 h.
Mecanismo de accin
La reductasa de HMG-CoA media la primera fase "comprometi-
da en la biosintesis de esteroles. Las fo rmas activas de los inhib-
dores de dicha enzima son anlogos estructurales del producto
intermedio de HMG-CoA (fig. 35-3), que se forma por la accin
de la reductasa mencionada, en la sntesis del mevalonato. Los
anlogos mencionados originan inhibicin parcial de dicha en-
zima y con ello frenan la sntesis de isoprenoides como la ubiqui-
nona y dolicol y la prenilacin de protenas. No se sabe cul es la
importancia biolgica de tal fase. Sin embargo, los inhibidores
de reduclasa inducen netamente un incremento en los recepto-
res de LDL de gran afinidad; dich o efecto hace que aumente la
catabolia fraccionada de LDL y la extraccin de sus precursores
por parte del hgado (residuos de VLDL) desde la sangre, }' con
ello disminuye la concentracin de LDL (fi g. 35-2). Ante la ex-
traordinaria extmccin de 'primer paso" en el hgado, el princi-
pal efecto se localiza en tal glndula.'La actividad preferente en
dicho rgano, que se ejerce en algunos congneres, al parecer es
atribuible a diferencias histoespeclficas en la captacin. Tambin
se observan disminuciones pequeas en las concentraciones de

triglkridos plasmticos y aumentos de poca monta en los de
HDL.
En estudios en seres humanos se ha observado disminucin
notable de nuevos trastornos coronarios y accidente aterotromb-
tico, con la administracin de estatnicos. Al parecer intervienen
mecanismos diferentes de la disminucin de las concentraciones
de lipoprotenas. Los estat.nicos disminuyen la disponibilidad de
los grupos isoprenilo, provenientes de la va HMG-CoA para la
prenilacin de protenas y como consecuencia disminuye tal fen-
meno (prenilaci6n) de protenas Rho y Rab. Rho prenilada activa
la cinasa de Rho que media d iversos mealnismos en la biologa
vascular. El hecho de que la d isminucin en el nmero de nuevas
crisis coronarias agudas se haga con mayor rapide-L que los cam-
bios en la morfologa de las placas arteriales sugiere que pueden
ser importantes tales efectos pleiotrpicos. Asimismo, la menor
prenilacin de Rab aminora la acumulacin de protena A~ en las
neuronas y con ello quizs aplaque las manifestaciones de la enfer-
medad de Alzheimer.
Usos teraputicos y dosis
Los inhibidores de reductasa son tiles solos o en combinacin
con resinas, niacina o ezetimiba, para disminuir las concentra-
ciones de lipoproteinas de baja densidad. Es mejor no utilizar
dichos frmacos en mujeres con hiperlipidemia, que estn em -
barazadas, en fase de lactancia o que pueden embarazarse. El uso
en n ios se limita a aqueUos en particular con hipercolesterole-
mia familiar o hiperlipidemia combinada familiar.
La sntesis de colesterol se realiZa predominantemente por
la noche, razn por la cual deben administrarse en ese lapso los
inhibidores de reductasa (excepto la atorvastatina y la rosuvasta-
tina) si se usa una sola dosis al da. Los alimentos por 10 comn
intensifican la absorcin (con excepci n de la pr.\Vastatina). Las
dosis diarias de lovastatina varan de 10 a 80 mg. Sobre bases
equiponderales. la pravastatina tiene casi la misma potencia
que la lovastatina, y su dosis diaria mxima recomendada es de
80 mg. La simvastatina tiene una potencia del doble y se admi-
nistra en dosis de 5 a 80 rng al da. La fluvastatina al parecer tiene
la mitad de la potencia que la lovastatina, sobre bases de masa,
y se administra en dosis de 10 a 80 rug al da. La atorvastatina
se adm inistra en dosis de 10 a 80 mglda y la rosuvastatina, que
es el f rmaco ms eficaz contra la hipercolesterolemia intensa,
en dosis de 5 a 40 mg/da. Las curvas de dosis/respuesta de la
pravastatina y especialmente de la fluvastatina tienden a "estabi-
lizarse" en la porcin superior de los lmites de dosis en indivi-
duos con hipercolesterole mia moderada o intensa; las curvas de
otros estatnicos son un poco ms "lineales".
Efectos txicos
En algunos pacientes se observan incrementos de la actividad de
aminotransferasa srica (incluso tres veces la cifra normal); 10
anterior suele ser intermitente y por lo comn no se acompaaa
de otros signos txicos en el h gado. El tratamiento puede conti -
nua rse en los pacientes mencionados. en ausencia de sntOmas,
si se miden peridicamente y son estables las concentraciones
de ami notransferasas. En algunos individuos que pudieran te ner
alguna hepatopata bsica o el antecedente de abuso de alcohol,
las concentraciones pueden ser tres veces mayores de lo normal;
este dato conlleva una situacin de toxicidild ms grave en el
hgado. El cuadro inicial en dichos pacientes incluye malestar
general, anorexia y dism inuciones repentinas en las concentra-
ciones de LDL. En tales enfermos habr que interrumpir inme-
CAPITULO 35 Fnna,os utilizados en la diSlipdemia 613
d iatamente el uso del frmaco, y tambin se aplicar la mi sma
medida en sujetos asintomticos que muestran incremento
persistente en la actividad dI:' am innlransferasa, en niveles que
excedan tres veces el lm ite superior de lo normal Los frmll'()~
de esta calegora deben utilizarse COn Cilutela y en dosis menores
en individuos con enfermedad del parnquima del hlgado , en
asiticos y en ancianos. En trminos gtml:rales, habr qUI! J1\l!dir
inicialmente la actividad de aminotransfcrasa, al transcurrir ti no
O dos meses, y despus, cada seis a t2 meses (Si es estable).
En algunos sujetos que reciben inhibidores de reductasa s('
observan incrementos pequeos en la actividad de creat inCJmsa
(CK) en plasma, y sude depender de la inlenS<1actividad fsica. En
contadas ocasiones los pacientes pueden mostrar incrementos ex-
traordinarios en la actividad de dicha enzima, que se acompaan
frecue ntemente de molestias generaliz.1das o debilidad de mscu-
los estriados. Si no se interrumpe el uso del frmaco puede surgir
mioglobinuria que culminar en lesin renal. La miopatfa suele
aparecer con el uso de un solo frmaco, peTO se advierte una ma-
yor incidencia en sujetos que reciben otros ms. La variacin ge-
ntica de un transportador aninico (OAT PIBI) se acompaa de
miopata y rabdom ilisis intensas, inducidas por los estatnicos.
La catabolia de lovastatina, sinwastatina y atorvastatina se
hace preferentemente por la via de CY P3A4. en tanto que la de
fluvastatlna y rosuvastatina es mediada por CYP2C9. La pravas-
tatina es catabolizada por otras vas que incluyan la sulfatacin .
Los inhibidores de red uctasa que dependen de 3A4 tienden a
acumularse en el plasma en p resencia de f rmacos q ue inhiben
el citocromo 3.'\4 o establecen competencia por l; entre ellos
estn los antibiticos macrlidos, la ciclosporina, cetoconazol y
congneres, inhibido res de la proteasa de VIH, tacrolims. ne-
fazodona, fibratos y otros ms (cap. 4). El uso concomitante de
inhibidores de reductasa }' amiodarona o verapamil tambin
agrava el peligro de miopada.
Por lo contrario. f rmacos como fe nilhidantona. griseoful- I
vina, barbitricos, rifampicina y tiazolidinedionas incrementiln I
la expresin de CYP3A4 y disminuyen las concentraciones de
inhibidores de reductasa que dependen de 3A4. Los inhibidores
de C'lP2C9 como el cetoconazol y sus co ngneres, metronida- ,r
lOl, sulfinpirazona, amiodarona )' cimetidina pueden aumentar
las concentraciones plasmticas de fluvastatina y rosuvastatina.
Al parecer la pravastatina y rosu vastatina son los estatn icos ms
in dicados para usar con verapamil, antimicticos con el grupo
cetoconazlico, macrlidos }' ciclosporina. Las concentraciones
plasmticas de lovastatina, simvastatina y atorvastatina puedetl
aumentar en personas que ingieren ms de un litro de jugo de
toronja al da.
Es importante medi r la actividad de creatincinasa en perso-
nas que reciben combinaciones de frm acos que pueden in-
te ractuar. En todos los pacien tes habr que medi r inicialmente
la creatincinasa. Si aparece dolor espontneo y a la palpacin IJ
debilidad de musculo~, habr que medir inmediatametlte la CK
e interrumpir el uso del frmaco si aument significativalllentt:
su actividad en relacin con la cifra inicial. La miopatfa por In
n:gular muestra reversin rpida UnA vez (lue se interrum l>e el
tratamiento. Si no hay datos claros de.l vinculo entre el cuadro
y el frmaco se reinicia el uso del medicamento bajo vigilancia
minuciosa. Se han sealado casos de miopala sin incremento
de la concentracin de CK. En raras ocasiones se han notificado
sndromes de hipersensibilidad que incluyen un cuadro "Iupoi-
de" y neuropata perifrica.
Es importante interrumpir temporalmente el u.~o de los in-
hibidores de reductasa en caso de enfermedades, traumatismos
graves o ciruga mayor.
 614 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas. inflamacin y gota
NIACINA (CIDO NICOTINICO)
La niacina (pero no la niacinamida) disminuye las concentraciones
de VLDL y LDL Yde Lp(a) en la mayora de los enfermos; suele in
crementar en grado significativo las concentraciones de HDL.
Aspectos qumicos y farmacocintica
La niacina (vitamina B3) es transformada en el organismo a una
," amida, que es incorporada en el dinuc1etido de niacinamida r
..d"d adenina (NAD). Es excretada en la orina, en estado original r en
la forma de algunos metabolitos.
.'
!I'
Mecanismo de accin
La niacina inhibe la secrecin de VLDL, que a su vez aminora la
d sntesis de LDL (fig. 35-2). La mayor eliminacin de VLDL por
~' la va de LPL contribuye a la disminucin de la concentracin de
", triglicridos. La niacina no ejerce efecto alguno en la producdn
de cidos biliares. L1 excredn de esteroles neutros en las heces
aumenta en fom1U intensa e inmediata a medida que el colesterol
es movilizado desde los fondos hsticos comunes y se llega a un
I nuevo estado de equilibrio dinmico. Disminuye la catabolia de
HDL. Las concentraciones de fibringeno aminomn y al parecer
aumentan los del activador de plasmingeno thular. La niacina
inhibe lu lipusa intracelular de tejido adiposo, a travs de las sea-
les m edi;d;~ por el receptM, y qUi7...1 disminuye la produccin de
VLDL al frenar el flujo de cidos grasos libres al hgado. Sin em
bargo, no se ha confirmado la inhibicin sostenida de la liplisis.
Usos teraputicos y dosis
La niadna, en combinacin con tilla resina o un inhibidor de
reductasa, norrnali7g,la LDL en muchos sujetos con hipercoles-
terolemia familiar heterocigota y otras formas de ese trastorno.
Las combinaciones en cuestin tambin estn indicadas en al-
gunos casos de nefrosis. En el caso de lipcmia mixta intensa que
no mejora del todo con la dieta, la niacina suele disminuir nota-
blemente la concentracin de triglicridos, efecto intensificado
por los cidos grasos omega-3 de especies marinas. Es Mil en
sujetos con hiperlipidcmia combinada r en aquellos con disbe-
trtlipoprotcincmia. Sin duda es el frmaco ms eficaz contra el
incremento de HD 1. y el nico que puede disminuir Lp(a).
En el tratamiento de la hipercolesterolemia familiar heteroci-
gafa muchos enfermos necesitan todos los das 2 a 6 g de niacina
y es importante no rebasar lal can tidad. En el caso de otros tipos
de hipercolesterolemia yen la hipertrigliceridemia por lo regular
bastan 1.5 a 3.5 g al d in . La n iaci na cristalina dehe administrarse
en fracciones con los alimentos y comenzar con 100 mg dos a
tres veces al da y aumentar dicha dosis poco a poco.
Efectos txicos
A I comenzar la 3dm in istracin de niacina o al aumentar su dosis,
casi todas las personas perciben vasodilatacin cutnea innocua
y una sensacin de calor despus de cada dosis. El efecto ante-
rior, m ediado por prostaglandinas, se aplaca con la ingestin de
81 3 325 mg de cido acetilsalidlico 30 mill an tes de administra r
la niacina. Tambin la hiperemia disminuye con la administra-
cin de ibuprofeno una vez al da. La taquifilaxia a la hiperemia
por lo comn Se manifiesta en trmino de unos das, con dosis
muyores de 1.5 a 3 g al di<l. Es import<lnte sealar con anticipa-
cin al paciente, que puede surgir la hiperemia y hacerle saber
que es Ull efecto secundario innocuo. Tambin se han sealado
casos de prurito, erupciones, sequedad cutnea o de mucosas y
acantosis nigricans. Esta ltima es contraindicacin para utilizar
la niacina, porque est vinculada con la resistencia a la insulina.
Algunas personas presentan nuseas y molestias abdominales.
Muchas pueden continuar el uso del frmaco pero en dosis me-
nores y utilizar inhibidores de la secrecin de cido gstrico o
anticidos que no contengan aluminio. Es mejor no admi nistra r
la qiacina en muchas personas con enfermedad pptica grave.
Pueden observarse elevaciones reversibles de la concentra-
cin de aminotransferasas, incluso dos tantos de lo normal, aun-
que no se acompaan de efectos txicos en el hgado. A pesar de
ello habr que medir inicialmente la funcin de dicha glndula,
ya intervalos apropiados. En contadas ocasiones se observa he-
patotoxicidad real y en tales situaciones hab r que interrumpir
el uso del medicamento. Se ha sealado la relacin de la dis-
funcin heptica grave, que incluye necrosis aguda, y el uso de
preparados de niacina de liberacin sostenida que se obtienen
sin receta; tal efecto no se ha observado hasta el momento con
Niaspan, preparado de liberacin extendida, si se administra a
la hora de acostarse en dosis de 2 g o menos. Puede haber in-
tolerancia leve a los carbohidratos, aunque suele ser reversible
excepto en algunos sujetos con diabetes latente. La niacina se
puede administrar a diabticos que reciben insulina y a los que
tambin consumen frmacos orales, si no aumenta la resistencia
a la insulina. A veces surge hiperuricemia en algunos enfermos,
que puede desencadenar gota. Se puede administrar alopurinol
junto con niacina, si es necesario. En contadas ocasiones la nia-
cina puede originar arritmias ms bien auriculares y ambliopia
txica reversible. Hay que pedir a los enfermos que seialen al
mdico la disminucin de la visin a distancia. La niacina pue-
de potenciar la accin de los antihipertensivos y ello obligar a
ajustar sus dosis. En animales que reciben cantidades muy gran
des se han sealado defect os congnitos.
DERIVADOS DEL CIDO FIBRICO
(FIBRATOS)
El gemfibrozil y el fenofibrato disminuyen las concentraciones
de VLDL y en algunos enfermos tambin los de LDL. El bezafi-
brato, otro flbrato, no se distribuye en Estados Unidos.
Aspectos qumicos y farmacocintica
El gemflbrozil se absorbe cuantitativam ente en los intestinos y
se liga en forma vida a las protenas plasmticas. Es sometido a
circulacin enteroheptica y cruza fcilmente la placenta. Su vida
media plasmtica es de 1.5 h. Se ha observado que 70% del frma~
ca se elimina por los riones, predominantemente en su form a
o-
eH' eH,
~ ;; O-CH 2-CH 2-CH 2-?-COOH
eH,
eH,
GemflbrOZII
eH,
CI
-0-0
0. ;; ~ 0. ;; ~-?-~-O-CH(CHS)2
o
FenQfibratQ
CHsO

original. El hgado modifica parte del frmaco hasta la forma de
derivados hidroximetilo, carboxilo o quinoL El fenofibrato es un
ster isoproplico que es hidrolizado total mente en el intestino. Su
vida media plasmtica es de 20 h. De l 60% es excretado en la ori-
na en la fo rma de glucurnido}' en promedio, 25% en las heces.
Mecanismo de accin
Los fi bratos actan predomi nantemente com o ligandos del recep-
tor de tramcripcin nuclear, PPAR-a. Por mecanismos de trans-
cripcin, incrementan el nmero de molculas de LPI., apoA-1 y
apoA-JI y red ucen el nmero de las de apoCIII, inhibidor de la
lip6lisis. Un efecto importante es el incremento de la oxidaci n de
cidos grasos en el hgado y en msculo estriado (fig. 35-4). Inten-
sifican la liplisis del triglicrido de Iipoprotena, por [a va de LPL.
Disminuye la liplisis intracelular en el tejido adiposo. Disminu-
yen las concentraciones de VLDL, en parte como consecuencia
de la menor secrecin por parte del h gado. En muchos pacientes
se observa slo una d isminucin pequea en la concentracin de
LD L. En otros, en panicular los que tienen h iperlipidemia combi-
nada, LDL suele aumentar conforme dismi nuyen las concentra-
ciones de triglicridos. Hay un aumento pequeo de HDL, y parte
de tal aumento es consecuencia de la disminucin de los triglic-
ridos en plasma, con disminucin del intercambio de triglicridos
al interior de HDL en vez de steres de colesteruo.
Usos teraputicos y dosis
Los fibratos son compuestos tiles en las hipertrigliceridemias
en que predominan VLDL y la disbetalipoproteinemia. Tambin
pueden ser provechosos para combati r la hipertrigliceridemia que
es consecuencia del consumo de inhibidores de proteasas vricas.
La dosis usual del gemfibrozil es de 600 mg ingeridos una o dos
veces al da. La dosis de fenofibrato incluye uno a tres comprimi-
dos de 48 mg (o un solo comprimido de 145 mg), al da. El gemfi-
brozil se absorbe mejor si se ingiere junto con alimentos.
sanguneos
Hidrlisis de. VLDL
y trlgHcridos
de quilom[Cfn
Secrec!n
Trig!1crldot
Sfntesls de apo CUI ~ Sft'tt8sls ~
c~gras08
Slntesls de Apo Al 'lApo A11 t
,: 0II1dac1n
Productos de oxidaci.I1
t
FIGURA 3S-4 Efectos de 105 fi bratos en hgado y tejidos perifricos.
Tales efectos son mediados por activacin del re<:eptor-o; activado por
el proliferador de peroxlsoma, que modu la la expresin d e algunas pro--
terna s. LPL lipoproteinll pasa; VLDl. lipoproternas de muy baja densidad.
CAPfTULO 35 Frmacos Ulili7.ados en la J islipiilenlia 6 15
Efectos txicos
Entre los efectos adversos raros de los fibra tos estn erupciones,
sntomas gastrointestinales, miopata, arritm ias, h ipopotasiemia
y mayo res niveles sanguneos de aminotmnsferasas o de fosCa la-
sa alcali na. En unos cuantos enfermos disminuye el nmero de
leucocitos o el valor he matcrito. Los dos frmacos potencian la
accin de la cumarina y los antlcoagulantcs de In culcgura
de la indandlona, y por ello hay (lile hm.:er ajustes en las dosis de
estos ltimos compuestos. En contadas ocasiones ha surgido
rabdomilisis. El riesgo de miopala se agrava cuando se adminis-
tra n los fib ratos con inhibidores de reductasa. Al parece r dicho
peligro dism inuye si se utiliza un feno fib rato con la rosuvasta-
tina. Es mejor no usa r fibratos en personas con d isfuncin he-
ptica o renal. Al parecer aumenta un poco el riesgo de clculos
vesiculares de colesterol, lo cual refleja el mayor contenido de
colesterol de la bilis. Por tal razn, habr que utilizar los fibra tos
con cautela en individuos con enfermedades de vas biliares o en
los expuestos a riesgo grande, como las mujeres, los obesos y los
estadounidenses nativos.
RESINAS QUE SE LIGAN A CIDOS t.
BILIARES r
El colestipol, colestiram ina y colesevelam son tiles solamen - {
te en casos de incrementos aislados de LDL. En individuos que ,.
tambin tienen h ipertrigliceridemia pueden aumenta r ms las
co ncentraciones de VLDL durante la administracin de resinas. ,,
I
Aspectos qufmicos y farmacocintlca l'
Los f rmacos que se ligan a cidos biliares son grandes resinas
de intercambio cati nico y polimricas, insolubles en agua. Se 1.
ligan a los cidos biliares en el inte rior del intes tino y evita n su
reso rcin . La propia resina no es absorb ida.
,
Mecanismo de accin
Los k idos biliares son metabolitos del colesterol que por lo re-
gular son resorbidos eficientemente en el yeyuno y el leon (fig.
35-2). Despus de adm inistrar resinus au menta su cltcrecin in-
cluso 10 veces, con 10 cual hay una moyo r conversin del culeste-
rol en cidos biliares en el hgado, po r medio de hidmxilad n 7a ,
controlada normalmente por la retrOA limentacin negaliva ejerci -
da por cidos biliares. La menor actiVAcin dd receplor PXR por
los cidos biliares puede ha~r que Aumente un pum la concentra-
cin de trigliccridos plasmticos, pero ta mbin puede mejorJf el
metabolismo de ItI. glucosa en los diA bticos. La ma yor capLacin
de l.DL e IDL desde el plasma, hace que aWllente el nmero de
receptores de LDL. particularmente ca el hgado. Por esa razn,
las resi nas no ejercen efecto alguno cn individuos COll hipercolcs-
tcrolemia familiar hOll1ocigota que carecen de reo;eptorC$ funcio -
nales, pero pueden ser tiles en sujd OS con estados hetcrocigoTM
com binados con deficiencia o defeclos de los receptores.
Usos teraputicos y dosis
Las resinas se utlllzan en el tramrniento de personas con hiper-
colesterolcmta primaria y en elltls se observa una d ismi nucin
aproximada de 20% en el colesterol de I.D L, si se usan en dos i~
mximas. Si se utilizan las resinas para combatir los incrementus
de LDL en sujeTOS con hiperlipidem ia combinada, pueden hacer
 'S jl jSOjW <lp u9P1Jede e] OPU]tlI,J<lS ell as
sauose)O sepelUOJ u3 '-esulJnp<ll ap JOP!Q!4U ! u n UOJ ollmf IUl
-S!UltupU as 0puum 1!p'\!uopuaru epu~ppu '\! U<lllluoru eJod <.I p
OU<lUlan U! un 1I0' 'uJllyd~4 1I9punJ e] :lp ;)[qSlaAaJ Olu01SeJl
ap epu<lppu u\};)nbad \lun uu[u\}as e4jaJ ll]IlS"Ct[ sorep s01 'OStd
OtuODOP FIP SelU!ZUa ser ap 01eJ1Sns SOl OU uqw!l;)J;;I l<.lxuud [V
'orOS l!Sl!ljnp<lJ <l p WPq4U1 1<1
UOj uezueje as ,mb Sil! ap YlIll s,?m '101 <lp ]OJ;)15<1]Oj ~p U 9P~J
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d Ud Ojp;nuold U9pnU!tuSlp l!1 '2w 01 ap \l!JelP S!SOP \lOS \lun
MS!U!lUpe as 'u9zeJ [el JOd 'eJpilw Ol: u S <'Ip SISOP <lp SJI!illj[ ua
<'IlUU1SUOj SJ Ol<lIS<IOj ap u9pwsquU U~ C(l!wnaz<l <lp opa)a 13
s!sOP 1. so,!n"deJa 505 n
'sHIq C] ua OPl!ldDX<I OJ<llS;)IO)
<'Ip U9PWS<llU[ <lqqU! anbJod 'SOlU<lW!j1l <lp OJdlS;IO) ,(eq ou !5
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'olund aSJ JlqOS SOlpn lS;I syw UE1!SJJ<lll as'U[lW!S epu<lpu.,J
-SIlJl Ilun Y-Ip ual Eq!lU!laZ;I ap U9p:>E Jod 101 ~p u9p nu!ws!p
el ;lnb l~uodns ;}qcuoze1 S<l 'csmn el lOd ~sopnil e sopeuOJO::l
SOU10lSClI ap 03SajllOUaW un ap OpCtlCdlUo:>e el( ;S pep!lllpow
J<l!nbcm UOJ alUJtu'eJ!P}11d 1a1 Jp Sa;lA!U sOI ':>P UI?pnu!WSlp
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-lnpu! 'S'\!SJ~A!P s~ uozel 100 'JO!J~I U C U9PEAJ.lSqO 111Ju\aJdJ;JIUI
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U01U1lSOtu 'IlUHll,SllAUJIS um U9PIl1l !QlllU::l lI" 0pClU~ lllO:) O:)-eW
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U?!qwCl ,( se:>!u9!le:> o SClln;lU snSJc:J uauap anb 50] sopnpul 'SO:>
-IlWIYJ SOUnS[E ap U9pJosqc el Jlnu!wslP u;lpand seuIsal SE'
'sos<Kj0 ua J1UawJt!]mpled 'saJC[njlSJA sOlnJ1p
Jp U9Pl!WJOj JOf..ew u S;I 'c:>!pj!Jd el U;l OpllAJ<Jsqo e4 ;15 S;lJaA
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IlpJW Op'eSJ)JU S<I s<l l ueln~h~oJ!1ue sIlulsa1 uaqpaJ anb sOlafns
u:I 'C1U1aU jqlUOllOJdodI4 C~!J O 0lla f.. )! CU!WCIM ~p ~l U ap!)ap
U9p1osqe Cl{ sauolSC)O SllpelUO) U3 -CaJJOIC<JS<I 118Jns dp<lnd
sISCIS<JOJ e)lcdol ;l:ua IlUn2u UUJllJI S;lIUB ;lpsap Jnb sonplAlp
-U! u:r 'eJJIC1P f.. SlSOJ!d OUlOJ SU!lS;IOUl S;I)aA El opec\;!as UC4
as 'SlI!lnJ!lJaA1P un:) sOI<lfns ua Cll!SaJ el J-es n ou ;IUCI1odw! S3
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uo:> SJsop sallO Sop ap UI,YlnJ e <JSJJaBu! uaqap seU1S<lJ s'e'] 'elP
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U;I od]lsJ[oJ p ;lf..nqpIS!p JS u~!qwel. 'ualc1PIQ;ls <lnb cJed onu
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eJed s<lllll,l Jas ualJalld (a~ull ppll ~~ w ;JS'RVA) <.I1LlE!IU:lllUaIS;IIlo,
-od!4 opap a J o~uoOl d olud SOJllWJ1JJ SIU)1I IIOJ 11{}! ~Wtl!qHlO'
U:I UCZ 1!!ln.)s U~ q UHll SIlITIS;}l Sll'[ 'IlUPIl!U B[ owm OJeHl.lVJ 0.110
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TRATAMIENTO CON
COMBINACIONES DE FARMACOS
El tratamiento con combinaciones de frmacos es til: 1) cuan-
do alimentan significativamente las concentraciones de VLDL
d urante el tratamiento de la hipcrcolesterolemia, con una resi-
na; 2) cuando estn elevadas inicialmente las concentraciones
de LDL y VLDL; 3) cuando no se no rmalizan las concentracio-
nes de LDL o VLDL con un solo f rmaco, o 4) cuando un nivel
elevado de Lp(a) o una deficiencia de HDL coexiste con otras
hiperlipidemias.
DERIVADOS DE ACIDO FIBRICD y RESINAS
QUE SE UNEN A ACIDOS BILIARES
La combinacin sealada a veces es til en sujetos con hiperlpi-
de mia combinada familiar que no toleran la niacilla ni los estat-
nitos. Si n embargo, puede agravar el peligro de colelitiasis.
INHIBIDDRES DE REDUCTASA DE HMG-CoA
y RESINAS QUE SE UNEN A ACIDOS BILIARES
La combinacin sinrgica comentada es til en el tratamiento
de la hipercolesterolemia familiar, pero no controla las concen -
traciones de VLDL en algunos sujetos con h iperlipoproteinemia
combinada familiar. Los estalnicos debe n admin istrarse, como
m nimo, una hora antes o cuatro horas despus de consum ir la
resina, para asegura r su absorcin.
NIACINA y RESINAS QUE SE UNEN
A ACIDOS BILIARES
La combinacin en cuestin co ntrola eficazmente las concen -
traciones de VLDL duran te el tratamiento con resinas, en la hi-
perlipoproteinemia combinada familiar u otros tras tornos en
que hay incremento de las concen tracio nes de VLDL y LOL.
Cuando hay inc remento inicial d e las concen traciones de las
dos lipoproteinas mencionadas, dosis de niacin a incluso de I
a 3 g/da pueden bastar, en combinacin con una resi na. La
combinacin de niacina/resina es eficaz para tratar la hiperco-
lesterolemia familiar heterocigota.
CAPtTULO 35 Frmacos utilizados en la disli pidemia 6 17
Los frmacos pueden ser adm inistrados jun tos porque la niaci-
na no se liga a las resinas. En el caso de las concenLmciones de LOL
en sujetos con hipercolesternlemia familiar hctcrodgota se necesi-
tan dosis di~ri~s incluso de 6 g de niacina, con 24-30 g de resina.
NIACINA E INHIBIDORES DE REDUCTASA
El rgi men mencionado es ms eficaz que cualquiera de los dos
frmacos solos. en el tratamien to de la hipercolesterolemia. La
experiencia indica que es una combinacin eficaz y prctica para
tratar la hiperlipoproteinemia combinada familiar.
INHIBIDORES DE REDUCTASA y EZETIMIBA
La combinacin seal~da es illtamente sinrgicil para tratilf la
hipercolesterolemiil primaria y tiene alguna utilidad en el trata -
m iento de sujetos con hipercolesterolemia fa miliar homodgota
que poseen an m oderada funci n de receptores.
INHIBIDORES DE REDUCTASA
y FENOFIBRATO
El fenofib rato al pilrecer tiene ilcci6n complementariil a la de
algunos estatnicos en el tTiltamiento de la hiperlipoproteinemia
combinada familiar y otros cuadros en que existen incremen -
,
tos de las concentraciones de LDL y VLDL. La combi nacin de ,
fenofibrato con rosuvastatina es particularmente eficaz. Otros f
estatnicos pueden interactuar de modo desfavorable. por sus f
efectos en el metabolismo del citocromo P450.
COMBINACiN TERNARIA DE RESINAS,
,
EZETIMIBA, NIACINA E INHIBIDORES
DE REDUCTASA ,,r
Los frmilCOS mencionados actan en forma complementaria para
normalizar el colesterol en individuos con trastornos graves en que
hay incremento de LOL Los efectos logrados son sostenidos y son
escasas las accio nes txicas de cada compu~to. Las dosis eficilces
de frmacos individuales pueden ser menores, que en el caso de si
se usaran solas; por ejemplo, incluso I a 2 g de niacina pueden in-
crementar en grado sustanciilllos efectos de los dems frmilCOS.

e,O) nlo
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pep lsuap efeq a p eUjOlloJdodU IP
ap sOI Jolda)oi)) ilp OJ<lwl)u eU!I12lSellnSOI '"
la uelUilwne lo)asalo) VOJ-9WH ap 'eU!leISeIlW!S '"
ap S,S<luJs el u;nu!ws!o esel)npaJ 'el u<lq!4UI 'el.Jllels>\Jow ,
SO~INJ~V1S3
SO\)i"lJ3 U9!~ i"lp olUsuJel'lW asepqns
 CA PfTULO 35 Frmaws ulilitados en la disJipidemia 619

~ ;".~
... ..: . ..: ..E. ...
N T..
A..C..I.O
..N
... O.l.O~
E. 5....D..I. 5..P.. ,,:;.: ..L..E..5.............. ~~
Oral: comprimirlos de lO, 20, 40, 80 mg Oral, comprimidos con 10,20,40 mg; libclllcill a tendida (AJtopr~) :

CoIest ira mina 10,20,40,60 mg

Oral: sobres de 4 g con resina de colestiramina en gr~nulos anhidrOll Ni;lcin;l, cldo nlcotlnlco, vltllmlnll B.
Oral: comprim iol('s ole 100, 250, ~, J 000 mg, li~T~ci 6 n ry! cncll dB
Colesevelam
(Nia~pan ): 500, 750, 1 000 mg
Onu: comp rjm;dn~ de 625 mg
PrllvlIStlltlnll
Colestipol
Oral: com primidos de l O, 20, 40, 60 mg
Oral: sobres con grnulos, de S g; com primidos de I g
Rosu\lasta tina
eti miba
Ora]; comprimidos de s, JO, 20, 40 mg
Oral: comprimidos de 10 rng
Simvastatina
Fe nofibrato
Oral: (Comprimidos de S, 10, 20, 40. 80 mg
Oral: comprimidos de 48, 50, 54, 107, 145, 160 mI!!; cpsulas w 1l 43, ;.o,
67, 100, J 30, 134, 156,200 mg
Ftuyu tatina
COMPRIMIDOS EN COMBINACiN'
Oral: cpsulas con 20 y 40 rng; >reparado de liberacin extendida: cp- Simcor (nl;lcIl1;1 da liberacin exte ndida 'f Jlmvast;ltina)
sulas con 80 mg Oral: comprimidos COII 500120; 150120; 1000120 mg
Gemfibrozil Vytorin (eutimlb;l 'f simvast;ltin;l)
Oral: com primidos de 600 mg Oral: comprimidos de IOno, 10(20, 10/40, IO/SO mg

ISe presenta una seleccin r re (llcnta con otros productos.

{
BIBLlOGRAFfA libby P, Rldker PM, Maseri A: Inflammation and atheroscle rosis.
Circulalon 2002;105: 1135. 1"
Brunzcll JD el al: Upoprotcin management in patients wi th (ardiome- Polonsky TS, Davidson MH: R.wucing the residual risk of3.hydroxy3- ,,
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American College of Cardiolo gy Foundation. J Am Coll Cardio! bination therapy. Am J Cardiol 2008;101 (S uppl):27B. r
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he National Cholesterol Educa tion Adult Treatment Pancllll guj-
de li ncs. Circulalion 2004;110:227.

r
,



Frmacos
antiinflamatorios
no esteroideos,
antirreumticos
modificadores de la
enfermedad, analgsicos
no opioides y frmacos
usados en la gota
Daniel E. Furst, MD, Robert W. Ulrich, PharmD
y Cissy Varkey-Altamirano, BS
,CASO cllNICO
Un hombre de 48 aos acude a consulta por rigidez matutina
bilateral as como dolor con el ejercicio en muecas y rodi-
llas. A la exploracin fisica las articulaciones estn ligeramen-
te inflamadas y no hay datos adicionales de importancia. l.os
exmenes de laboratorio son normales, excepto por una ligera
anemia, aurncnlO de la tasa de eritrosedimentacin y factor
reumalo idc positivo. Con el diagnstico de artritis reumatoide,
se inicia tratamiento co n naproxeno, 220 rng cada 12 h . Des-
pus de una semana se aumenta la dosis a 440 rng cada 12 h.
LA RESPUESTA INMUNITARIA
Se presenta cuando se activan clulas inmunitarias en respuesta
a microorgan ismos extraIios o sustancias antignicas liberadas
duran te la respuesta infl amatoria aguda o crnica. El resultado
de la respuesta inmunitaria para el hospedador puede ser de be-
neficio , como cuando cau sa fagoc ito sis o neutralizaci n de lo s
microo rganismos invasores. Por otro lado, el resultado puede
ser nocivo si lleva a la in flamacin crnica sin resolucin del
proceso lesivo subyaccn tc (cap. 55). La inflamacin crnica im-
plica la liberacin de varios mediadores que no son importantes
en la respuesta aguda. Uno de los trastornos ms notorios que
involucran a esos mediadores es la artritis reumatoide, donde
la inflamacin crnica produce dolor y des truccin de hueso y
C AP i TU LO
r
f
Sus sntomas disminuye n con esta Ultima dosis pero manifie s-
ta pirosis significativa que no es controlada con los anticidos,
por lo que se cambia a celecoxib, 200 mg cada 12 h r con ese
esquema se resuelven sus s nlo mas art iculares y de pi rosis. Dos
aos despus reto rna por aumento de los snto mas articulares.
Ahora estn afectados sus manos, muecas, codos, pies y ro-
dillas y se muestran con inflamacin, hipertermia y dolor a la
palpacin. Qu opcio nes tera puticas ueberan collsi de rar~e
en este momento? emites son las posibles complicacio nes?
cartlago que llevan a minusvala in tensa y ocurren cambios sis-
tmicos que pueden causar acortam iento de la vida.
El dailU celular vi nculado Ctm la in llamacin ad a su bre 1m;
membranas de lus cluln;: para que los leucocitos liberen las en-
zimas Iisosmicll5; despues se libera cido araq uid nico a partir
de compuestos precu rsores y se sl nlerizHn varios eicosanoldcs.
Como se d iscuti en el capitulo 18, la via de la cidooxigenasa
(COX) del metabolismo del cido araq uidn;co produce p rosta-
glandiTltl<;, que Lienen di versos efecLOs sobre vasos sangulneos, ter-
min aciones nerviosas y clulns involucradas en la inflamacin . La
va de la lipooxigenasa del metaboli smo del cido araquidn ico
origina leucotrienos, que tienen un efecto quimiotctico pode-
roso sobre eosinftlo s, neutrfilos y macrfagos y favorecen la
broncoconstriccin y alteraciones de la permeabilidad v~ucular.
621
 622 SECCiN VI Frmacos UlUizados paro tmtar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota
F,l ut~o;ubrimitllto do: do~ 150formas de la ciclooxigenasa
j (COX- l y COX-2) llev al concepto de: que la isoforma COX-J
cnnsLituti va tiende a presentar una fundn homeosttica, en
la nlO la COX-2 se induo;e du rante la inflamacin y tiende a fa-
cilitar la respuesta inflamaloria, Olll esa uase se perfeccionaron
inhlbldorcs altamente selLdivos de COX-2 y se pusieron a la
disposicin con la <;uposlcin de que seria n ms scguro.~ que los
CO X- l no .d~ctivos pero sin perd ida de eficada.
Tambill ~e: liberan cininas, neuropptidos e histamina en el
sitio de: lesin histica as como los componentes del complemen
to, citocinu y otr(l$ productos de leucocitos}' plaquetas. La est
u'
IlnJaci6 n de tu rI1.tmb~nas de los neu",6A1n~ pr{)duce radicales
.,I libre:s deri""dos del oxgeno. El an i n superxido se forma por
r .. duo;:cion del oxgeno molecular, que puede estimular la produc-
In
ji ,ion d .. otras mo)culas reactivas, como el perxido de hidrgeno
y los radical..s hidroxilo. La interaccin de esas sustancias con el
,ido araquidn ko da lugar a la g~neradn de productos qui-
el
11 mioll:li;os qut: pt:rpdan el proceso inflamatorio.
".11
11 ESTRATEGIAS TERAPUTICAS
11 El tr,ltamicnto de los pao;ielltt~s con inflam acin implica dos ob-
jl'tivos primarios: el alivio de los s l ntoma ~ }' el mantenimien tu
'1 de la funcin en primer trmino. que suelen ser las manifesta-
1I ciones continuas ms importanh:s del paciente: en segundo tr-
~, mino, la disminucin de la velocidad del proceso dedailO hI.~tico
,
FARMACOs ANTIINFLAMATORIOs NO ESTERO IDEOS - -
4
Losalic~ otros frmacos similares utilizados para tratar
la enfermedad reu mtica comparten la ,apa'idad de ~~i r
los ~QD' sntomas de la inflamacin. Esos f rmacos tambin
ejercen efectos antidiurticos y an~~s. pero son sus propie-
dades antiinflamatorias las que los hacen de mayor utilidad en
el tratamiento del trastorno, donde el dolor tiene relacin wn la
intensidad del proceso inflamatorio.
Puesto que el cido acetilsaliclico, e! AlNE original, tiene va-
rios efectos adversos, se han perfeccionado muchos otros en un
intento por mejo rar la eficacia de! cido acetilsalidlico y dismi-
nuir su toxicidad.
Qumica y farmacoclntica
Los AIN E se agrupan en varias clast's qumicns CO IllO se muestra
en lu ngu rn 36-1 Esa di versidad qumica les da una amplia va-
riedad de caractersticas de farmacocintica (cuadro 361). Aun -
que hay muchas diferencias en la cintica de los AINE. tienen
algunas propiedades generales. Todos, excepto lino de los AINE,
son cidos orgn icos dbiles cuando se administran, con excep-
cin de la nabumetona, que es un profrmaco de tipo cetona que
se degnula hilsla constitui r el frmaco activo, cido.
C.'1!)i tudos estos f rmICQS son 't!1l absorbidos y los al imentos
no modifican sustancialmente su biodisponibilidad. La mayor
parte de los AINE se degrada de manera im portante. algunos
por mecanismos de fase 1 seguidos por mecanismos de fase II y
otros slo por glucuronizacin directa (fase 11). El metabolismo
de los AINE ocurre en gnm pa rte a travs de las familias de en-
7.irnas P450 C YP3A o CYP2C en el hgado. En tanto la excreci n
o su detencin . En la artritis reumatoide se p uede cuantificar la
respuesta al tratamiento utilizando varias medid as, que inclu-
yen las cifras del sistema de calificacin del American Co/lege of
Rhwmatology, ACRlO, ACRSO y ACR70, que denotan el por-
centaje de pacientes que muestra mejora del 20, 50 o 70 % en
una "aloracin global de signos y sntomas.
La disminucin de la inflamacin con frmacos antiinfl a-
matorios no esteroideos (A I NE) a menudo produce alivio del
dolor por periodos significativos. Es ms, la mayor parte de los
analgsicos no opioidcs (cido acetilsalidlico. etc.) tiene efcctos
antnflamato rios, de manera que su uso para el tratamiento de
los trastornos inflamatorios agudos y crnicos es apropiado.
Los glucocorticoides tambin tienen potentes efectos antiin-
fla matorios y cuando se introdujeron por primera vez se consi-
deraron la ltima respuesta para el tratamiento de la allritis infla-
matoria. Si bien hay datos crecientes de que los corticoesteroides a
dosis bajas tienen propiedades de modificacin de la enfermedad,
la toxicidad vinculada con el tratamiento crn ico suele limitar su
uso. Sin embargo, los glucocorticoides siguen teniendo participa-
cin importante en el tratamiento a largo plazo de la artritis.
Otro grupo importante de agentes se caracteriza como de
frmacos antirreumlicos modificadores de la enfermedad
(DMARD). Disminuyen la inflamaci n, suelen mejorar los sn-
tomas y hacen ms lento el dao seo relacionado con la artritis
reumatoide. Se cree que modifican mecan ismos inflamatorios
ms bsicos que los glucocorticoides o los AINE. Tambin pue-
den ser ms txicos que los medicamentos alternativos.
renal es la va ms importante de eliminacin fi nal, y casi todos
p resentan grados " ariables de excrecin y resorcin biliares
(circulacin en teroheptica). De hecho, el grado de irritaci n de
la porcin distal del tubo digestivo se ,orrelaciona con el grado
de circulacin enteroh eptica. La mayor parte de los AIN E se
u ne fue rtemente a protenas (-98%), por lo general a la alb-
mina. Casi todos (p. ej ., ibuprofeno, cetoprofcno) son mezclas
racmicas, donde uno, el n aproxeno, se provee como enanti-
mero aislado y unos cuantos no tienen centro de asi metra (p. ej.,
diclofenaco) .
Todos los AINE pueden encontrarse en el lquido sinovial
despus de su dosificacin repetida. Aquellos con vidas medias
breves se conservan ms tiempo en las articulacio nes que lo que
se esperara por dichas vidas medias, en tanto los f rmacos donde
son mas prolongadas desaparecen del lquido sinovial a una velo-
cidad proporcional.
Farmacodinmica
La actividad antiinflamatoria de los AINE es mediada sobre todo
por la inhibicin de la biosntesis de prostaglandinas (fi g. 36-2).
Varios AINE tienen posibles mecan ismos de accin adicio nales
que incluyen inhibicin de la quimiotaxis, regulacin descen-
den te de la produccin de interleucina- l. menor produccin de
radicales libres y superxido e interfere ncia con los eventos in-
tracdulares med iados por el calcio. El cido acetilsaliclico ace-
tila de manera irreversible a la ciclooxigenasa de plaquetas y la
bloquea, en tanto casi todos los AINE selectivos de COX son
inhibidores reversibles.
 CAP(TULO 36 Frmacos antnflama!orios no es!eroidcos, antirreumticos, an;jgsicos y los usados en la gota 623

Defivado del cido propln ico Derivado d.1 Aeldo p irrola lc.nolco Derivado del kido I.nlllcanoico

o CH3 COOH COOH

HC , O'
I
"
11
C y NyCH,
U
I I
Q-O-fH F CH~

Ibuprof.no Tol.... llna FlurblprolllllO

Derivado de l lodol Deriv~ d o de p l ra~o l onll Derl yado de l licldo f.n ilac.tico

6:t> CI

Fonll butlLilon a Di elote n ~()O

Fenamato Oxicam Pro ll1rmaco ""1'cido naHil&ctico

0
~N - H
COOH

~C -NH ~
HO
o
11 -O !J
C10"V CH3
~~),
? S,
O
CH:J
O
r
r
c ido mec lol.nmlco Pl roxl ellm

FIGURA 36-' Estructuras qu /mCil5de algu nos AINE.

La selectividad para COX-l en comparacin con CQX-2 es
variable e incompleta para los AINE mas anliguos, pero se han
sintetizado muchos inhibidores selectivos de COX-2. Los inhi-
bidores selectivos de CQX-2 no afectan la fu ncin plaquelaria a
las dosis usualcs. En pruebas con uso de sangre total humana,
el cido acetilsaliclico, ibuprofen o, indomctllcina, piroxicam y
sulindaco son algo ms eficaces para inhibir a III COX-l. La efi -
cacia de los frmacos selectivos de COX -2 equivale a la de otros
AINE, en lanto que puede mejorar la seguridad gastroi.ntestinal.
Por otro lado, los inhibido res selectivos de COX-2 pueden au-
mentar la incidencia de edema e hipertensin. Hasta diciemb re
de 2008 el celecoxib y el menos selectivo, meloxicam, eran los
nicos inhibidores de CQX -2 en el mercado estadounidense. El
rofecoxib y el valdecoxib, dos inhibidores selectivos de COX-2
que antes estaban en el mercado, se retiraron porque se rela-
cionaban con incremento en el nmero de eventos trombticos
cardiovasculares. El celecoxib tiene una nota precautoria emiti -
da por la FDA acerca de los riesgos cardiovasculares. Se ha reco-
mendado revisar las etiquetas de todos los proJuctos AINE para
incluir los riesgos cardiovasculares.
Los AINE disminuyen la sensibilidad de los vasos a la b ra-
dicinina y la histamina, afectan la produccin de linfocinas por
los linfocitos T y revierten la vasodilatacin de la inflamacin.
En grados variables, todos los AINE ms recientes son analgsi-
cos, antiin Oamatorios y antipirticos, y todos (excepto los agen -
tes selectivos COX-2 y los salicilatos no acelilados) inhiben la
agregacin plaquetarln . Los AINE son luJos irritantes gstriCOS
y pueden vincularse tlmblcn con lcerns glll;lronteslimdes y he-
morragias, aunque el grupo de agentes ms recientes liende a
,
causar menos irritacin gastrointestinAl que el cido acetilsalic-
lico. Se ha observado ncfrotoxicidad con loJos los frmac05 !;on
los que se tiene amplia experiencia. l..ll ncfrotoxicidad se debe
en parte a la interferencia mn la alltorregu lacin del riego san-
guneo renal que es di rigida por las prostaglandinas. Tambin
puede haber hepaloloxicidad pm AINB.
Aunque estos rnrmacos inhiben eflca~men te la inflamacin, no
hay datos de que, a diferencia de aquellos como elllletolre;o;ato y
otros DMARD, alteren la evolucin de algn trastorno artrtico.
Varios AINE (Incluyendo el cido acetilsalidlicQ) parecen
reducir 11'1 incideocia de cncer de colon I:uando se co n ~um en
en fo rma crnica. Varios estudios epidemiolgicos grllndes han
mostrldo una disminucin de 5U% en el riesgo relativo cuando
se toman los frma cos dllrfl nlc ci!1l.:o ,u)os o ms, No se c01l0<:en
los mecanismos de ese efecto protector.
Los AINE tienen varios aspectos comunes. AUllque no lodos
tienen aprobacin de la :DA pan la variedad completa de en-
fe rmedades rewnticas, la mayora mi vez sell eficaz en la artritis
reumatoide, las espondiloartropatas scronegativas (p. ej. , arlri-
tis psorisica y artritis vinculndn con lit enrermedad inflamatoria
intestinal), osteoartrilis, sndromes musclllot.'squelticos localiu-
dos (p. ej . esguinces y d istensiones, lumbulgia) y la gota (excepto
la tolmetina, que parece indlcaz en Clia enfermedad).
 624 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota

CUADRO 36-1 Propiedades del cido acetllsalicflico ACIDO ACETILSALlclLICO

y algunos otros frmacos antilnflamatorios
no esteroideos El uso prplongado del cido acetilsalidlico y su d ispon ibil idad
sin prescripcin disminuye su atractivo en comparacin con los
Excrecin A [N E ms recientes. Hoy rara vez se utiliza el acido acetilsaliclico
Vida urlnllrlll d~1 como antiinflamato rio y se revisa r slo en trminos de sus efec-
mlKllil Urmatosin Do~i5 recomendlldil
F'rmIlCO {horal ) l ilmbios como a ntllnflamatorio
.
tos antiplaquetarios (p. ej., a dosis de 81-325 mg u na vez al d a) .

ili /leido 0 .25 <2% 1 200 a 1 500 mg cada

,,' acetll5 ..licnico Sh Farmacocintica
11ol S~lici l nr() ' L 1; 2-30% Vase la nota 2 al pie El cido saliclico es un cido orgnico simple, con pK. de 3.0. El
di Celec OJ( lb 27%] l00a2oomgcada12h
preparado farmacutico tiene un pK. de 3.5 (cuadro 1-3). Los
oi
ni I Dldofenar.o
"LO < 1% 50a 75 mg eada6h
salicilatos se absorben rapidamente del estmago y la porcin su -
perior del intestino delgado y alcanzan una concentracin plas-
01 mtica mxima en 1 a 2 h . El cido acetilsalicilico se absorbe como
g Dillunlzal 13 3-9% 500mgcilda12 h
tal y se hidroliza con rapidez (vida media srica de 15 m in) hasta
.1 Eto do laco 6.5 ,,% 200 11 300 mg cada 6 h acido actico y salicilato por accin de las esterasas en los tejidos y
11
." F erlQp rQf~no

FllJfbiprofllO
2.5

3.8
30%

, ,%
600 mg cada 6 h

300 mg (da 8 h
la sangre (fig. 36-3). El salicilato se une de manera no lineal con la
albmina. La alcalin izacin de la orina aumenta la velocidad de

:li Ib uprofeno , d% 600 mg cada 6 h

la excrecin del salicilato libre y sus conjugados hidrosolubles.

I! ", Indom('t~cinJ ' 5 06% 50.a 70 mg ca da 8 h Mecanismos de accin

.1 Cetoprofeno ..8 < 1% 70 mg cada 8 h
El cido acetilsaliclico inhibe de manera irreversible a la COX
1: Cetorolaco <\-10 58% 10 mg cada 6 h' plaqueta ria, de modo que su efecto antiplaquetario dura de 8 a
10 d as (la vida med ia de la plaqueta). En otros tejidos, la sntesis
1: Meloxicam lO Nose 7.5- 15 mg di ari os
encontraron
nueva de COX sustituye a la enzi ma inactivada, po r lo que la
,"" datos dosis o rdi naria tiene una du raci n de accin de 6 a 12 h.

I'i _ Nabumetol'la 5 26 1% 1 000 a 2000 mg cada 6 h6

375mgcada 12h
Usos clnicos
" Naproxel'lo

Oxaprocina
"
58
<1%

1-4% 1 lOO a 1 8oo mg diarios'i El cido acetilsalicilico disminu ye la incidencia de ataques de

isquemia cerebral transitoria, angina inestable, trombosis de ar-
Piroxicam 57 4- 10% 20 mg diarios
terias coronarias con infarto miocrdico y trombosis desp us de
Sulindac 8 7% 200 mgead a1 2h un injerto de derivacin de las arterias coronarias (cap. 34).
Los estudios epidemiolgicos sugieren que el uso a largo pla-
Tolmetina 7% 400 mg cada 6 h
zo de acido acetilsaliclico a dosis baja se vin cula con un a meno r
'Principal metabol ito an tiinflamato rio del cido ac~t i l!a l icil ico. inciden cia de cn cer de colon, tal vez relacion ada con sus efectos
' El ,a licilato suele adm inistrarse en forma de c ido acet il,.,licn ico. inhibitorios de COX.
' Excreci n u ri n ! r i ~ tota l, ind uy~ ndo lo! meta bolito>.
' Se recomienda slo para el t ratamie nto del dolor a9~do (p. ej., qui rrg k o).
'La n ~ bumetona es un profli rmaco; la vida media y I~ e xc recin urina ria corre' pon den Efectos adversos
a su met~ bo l ilO a" ivo.
"una >o la dosis d iaria es suficie nte por su vida media pro long ada. Adems de los frecuentes efectos secundarios antes enumera-
dos, los princi pales efectos adversos del cido acetilsalidlico a
dosis antitrombticas son intolerancia gstrica y lceras gastrica
y duodenal. Rara vez ocurren hepatotoxicidad, asma, exante-
Los efectos adversos son en general muy similares para todos
los AINE; mas, hemorragia gastrointestinal y toxicidad renal con las dosis
antitrombticas.
1. Del sistema ne rvioso centra); cefalea, ac[enos y ma reo. La accin antiplaquetaria del cido acetilsalidlico lo contra-
2. Ca rdiovasculares; retencin de lquidos, hip ertensin, ede- indica en pacientes con hemofilia. Si bien antes no se recomen-
ma y, rara Vt'z, insuficiencia cardiaca congesti va. daba durante el embarazo, el cido acetilsalidlico puede ser til
3. Gastrointestinales: dolor abdominal, displasia, nausea, para tratar la preeclampsia-eclampsia.
vmito y, rara vez, lceras o hemorragias.
4. HemaLulgicas: lrombo lopenia ocasional, neutropen ia o
incluso anemia aplsica . SALICILATOS NO ACETILADOS
5. Ht'pM iclls: pruebas de fun cin heptica an ormales y, rara
vez, insuficiencia heptica. Estos frmacos incluyen los salicilatos de sodio, saliclico y mag-
6. Pulmonares: asma. ns ico de colina. Todos los salicilatos no acetilados son frmacos
7. Exantemas: de todos los ti pos, pru ri to. an tiinfl amatorios eficaces aunque p ueden ser analgsicos menos
8. Renules: insuficiencia renal, hiperpotasiemia y proteinuria. fuertes que el cido acetilsaliclico. Como son m ucho menos efi-
 CAPITULO 36 Frmacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y los usados en la gota 625

Estimu lo

Fo slolipilsiI

Sustitucin de licidas grasos (dieta) cido af~

------------------+
AINE, ASA

Activacin de
la atraccin
de fagocitos Ragulacl60 I" LJCQC(tica

( CoIquicina }---e-+
I n~amacin Broncoespasmo,
congos~6n ,
(nl\amaci6n r
tapooamlel1lo
m~

FIGURA 36 2 Mediadores prostanoides derivildos del cido araquidnico y sitios de accIn farm acolgi ca. ASA, ci do acetilsalidlico; l T, leuco--
M

t tieno; AINE, f rmaco antinflamatorio no estero ideo.

,
o o
~ C- OH
V
11

O -C- CH3
0
VLOH
11
C - O - Nil

11
cido acetilsa licllico O S.,iell.Io ele sodio

~/
OC~-O
M 11
HO - C- CH3 I -" OH
c id o actico
Stlllcllolo

Conjugacifl
CQIl glicina
'! o,,""'"'" 1
sto r y ter
glucur!1idol
0
o H
11 1
C- N - CHz- COOH
1
SlIlIcil fttO
IIbrll
HO - o C- OH
o
11

~OH I A OH
cido !tllI cll urlco c idO g9nls lc:o
(1%)

FIGURA 36 3 M
Estru ctu ra y metabolismo de los salicilatos. (Modlftcda y r..prod llCida con ~utorlzaCl6n dQM .. ym; ~11 , J~wm ~ . Goidfien A: RCYI~'W"' A4K!k(1IPt.a,ma
coIogy, 7th ed. McGr~w Hilt t 980J
 626 SECCIN VI Frmacos ullli:wuos para tratar enfermedades hemato16gicas. inflamacin y gota
caces que el cido acctil salicilico como inhibidores de COX y no
"rectan la agregacin plaquctaria, pueden ser preferibles cuan-
do es indeseable la inhibidn de COX, corno en pacientes con
asma, aqudlos con h:ndencias hemorraglparas e incluso quienes
presentan disfuncin fenal (bajo supervisin estrecha). Pueden
adm inistra rse en dosis de 3 a 4 g al dia.
,"
.1
INHIBIDORES SELECTIVOS DE LA COX-2
di Los inhibidores selectivos de COX 2 o coxibs se perfeccio naron
.'dI en un intento por inhibir la slntesis de prostaglandinas por la
.' isoenzima COX-2 inducida en sitios de inflamacin sin afectar
la accin de la isoenzima CQX-l activa de manera constituti-
"'di va que se encuentra en el tubo d igestivo, riones y plaquetas.
"'
~I
Los coxibs se unen selectivamente al sitio activo de la enzima
COX -2 y la bloquean con mayor eficacia que a la COX - \. Los
....
01 inhibidores de COX-2 tienen efectos analgsicos, antipirticos y
antiinflamatorios similares a los de AINE no selectivos, pero con
ulla disminucin aproximada a la mitad de los efectos adversos
" gastrointestinales. De manera similar, se ha demostrado que los
11 inhibidores de COX-2 a las dosis usuales no tienen impacto so-
11 bre la agregacin plaquetaria, que es mediada por el tromboxa-
no producido por la isoenzima COX-l. Por el contrario, inhiben
d
la sntesis de prostaciclina mediada por COX-2 en el endotelio
1I
vascular. Como resultado, [os inh ibidores de COX-2 no ofrecen
"
1:
los efectos cardioprotectores de los AINE no selectivos usuales,
10 que ha producido que algunos pacientes tomen cido ace-
" tilsaliclico a dosis baja, adems de un esquema de coxibs para
1" mantener ese efecto. Por desgracia, como COX-2 es constituti-
I vamente activa en e! rin, las dosis recomendadas de inhibido-
res de CO X-2 causan toxicidad renal similar a la vinculada con
los AINE usuales. Los datosdnicos han sugerido una mayor in -
cidencia de eventos tro mbticos cardiovosculares relacionados
con inhibidores de COX-2, como rofecoxib y valdecoxib, con el
resullado de su retiro del mercado.
Celecoxib
El cclccoxib es un inhibidor dI': COX-2, C:lsi 10 u 20 veces ms se
lectivo para sta que para COX- l. En el cuadro 36-1 se incluyen
cOllsideraciones de farmacocintica y dosis.
El ':!ecoxih se vi ncula con menos lceras detectadas por en-
doscopia que casi todos los dems AINE. Prob<lblemente porque
se trata de una sulfo namiJa, el cd ecoxib puede causar exantema.
No afecta la agregacin plaquetaria a las dosis habituales. rn-
teracta ocasionalmente con la warfarina, como seriD de esperar
de un frmaco que se degrudlL a tnLvs de ID CYP2C9. Los efectos
adversns sun los frecuentes de toxiddad antes sealados.
~'uO
" ~
~N I
~ .-, N
CF,
H,C
""
Ge le<:oxib
Meloxicam
El meloxicam es una enolcarboxamida relacionada con el pi-
roxicam que inhibe de manera preferencial a la COX-2 respecto
de la COX- I, en particular a su dosis teraputica ms baja de
7.5 mglda. No es tan selectivo como el celecoxib y puede COll -
siderarse "preferencial" ms b ien que "altamente" selectivo. El
fr)llaco es muy utilizado en Europa y muchos otros pases para
tratar la mayor parte de las enfermedades reumticas y tiene
aprobacin para el tratamiento de la osteoartrit is en Estados
Unidos. Se vincula con menos sntomas gastroin testinales y
complicaciones en , Unica que el piroxicam, diclofenaco y na-
proxeno. De manera similar, se sobe que el meloxicam inhibe
la sntesis de tromboxano A,., pero incluso a dosis supratera-
puticas ese bloqueo no alcanza ci fras que Causen disminucin
de la funcin plaquelaria in vivo (vanse los efectos adversos
comunes en lneas previas).
INHIBIDORES NO SELECTIVOS DE LA COX
Diclofenaco
El didofenaco es un derivado del cido fcnilactico relativamen-
te no selectivo como inhibidor de la COX. Sus caractersticas de
farmacoc intica y dosificacin se incluyen en el cuadro 36-1.
Puede ocurrir lcera gastrointestinal con Olenor frecuencia
que con otros AINE. Un preparado que combina el d iclofenaco
y el misoprostol disminuye las lceras gastroi ntestinales altas,
pero puede causar diarrea. O tra combinacin de d iclofenaco y
omeprazol tambin fu e eficaz con respecto a la prevencin de la
hemorragia recurrente, pero los efectos adversos renales fueron
comunes en los pacientes de alto riesgo. El d iclofenaco, 150 mgl
da parece alterar el riego sangu neo renal y la tasa de filtracin
glomerular. La elevacin de las aminolransferasas sricas ocurre
ms a menudo con este f rmaco q ue con otros AINE.
Se recomienda un preparado oftlmi co al 0.1 % para la pre-
vencin de la inflamacin oftlmica posoperatoria y se puede
usar despus de la implantacin de lentes intraoculares y la co-
rreccin quirrgica del estrabismo. Un gel tpico que contiene
diclofenaco al 3% es t!ficaz para las queratosis solares. El dielo-
fenaco en forma de supositorio reaal puede utilizarse para la
analgesia preventiva y la nusea posoperatorias. En Europa, el
didofenaco tambin est dispo nible como enjuague bucal y para
administracin intramuscular.
Diflunisal
Aunque el diflunisal se deriva del cido saliclico no se degrada
hasta cido saliclico o salicilato. Tiene un ciclo enteroheptico
de reabsorcin de su metabolilo glucurn ido, seguido por frag~
menlacin de! glucurnido pa ra nuevamente liberar la fraccin
activa. El diflunisal est sujeto al metabolismo limitado por la
capacidad, con vida media $rica de varias dosis que se aproxi-
man a las correspondientes de los salicilatos (cuadro 36-1). En
la artritis reumatoide la dosis recomendada es de 500 a I 000 mg
dia rios d ividida en dos tomas. Se menciona que es particular-
mente eficaz para el dolo r del cncer (!on metstasis seas y para
el control del dolor en la ciruga odontolgica (del te rcer molar).
Un ungento oral de diflunisal al 2% tiene utilidad clnica como
analgsico para las lesiones orales dolo rosas.
 CAPiTULO 36 Frmacos antiinflamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y los mados en la gota
Su depuracin depende,de la funcin renal as como del me-
tabolismo heptico y, por tanto, las dosis de diflunisal deberan
limitarse en pacientes con alteracin renal significativa.
Etodolaco
El etodo!aco es un derivado racmico del cido actico con vida
media intermedia (cuadro 36-1) . El etodolaco no presenta inver-
sin del centro de asimetra en el cuerpo. La dosis de etodolaco
es de 200 a 400 mg cada 6 a 8 h.
Flurbiprofeno
El flurbiprofeno es un derivado del cido propinico con un me-
canismo de accin posiblemente ms complejo que el de otros
AINE. Su enantimero (5)(- ) inhibe de manera no selectiva a
la COX, pero se ha demostrado en tejidos de rata que tambin
afecta la sntesis del factor de necrosis tumoral (TNF-a) y el
xido ntrico. El metabolismo heptico es amplio, sus enanti-
meros (R)( + ) y (5)(-) se degradan de manera diferente y no
presenta conversin del centro de simetra. Tiene circulacin
ente roheptica.
El flurbiprofeno tamb in est disponible como frmula of-
tlmica tpica para la inhibicin de la miosis transoperatoria. El
flurbiprofeno intravenoso es eficaz para la analgesia periopera-
toria en la ci ruga menor de odo, cuello y nariz, y en forma de
trocisco para la faringitis .
Aunque su perfil de efectos adversos es similar al de otros
AINE, en casi todos los aspectos el flurbiprofeno tambin se
vincula rara vez con rigidez en rueda dentada, ataxia, temblor
y mioclonas.
Ibuprofeno
El ibuprofeno es un derivado simple del cido fenilpropinico
(fig. 36-1). A dosis de casi 2 400 mg diarios e! ibuprofeno es
equivalente a 4 g de cido acetilsaliclico en su efecto antinfla-
matara. Sus caractersticas farmacocinticas se incluyen en el
cuadro 36- l.
El ibuprofeno oral a menudo se prescribe a dosis ms bajas
2400 mglda), con las que tiene eficacia analgsica pero no
antiinflamatoria. Est disponible sin receta en la forma de dosis
baja con varios nombres comerciales.
El ibuprofeno es eficaz para el cierre del conducto arterioso
permeable en recin nacidos prematuros, con casi la misma efi-
cacia y seguridad que la indometacina. Las vas oral e intraveno-
sa tienen eficacia equivalente para esa indicacin. Un preparado
tpico en crema parece absorberse a travs de la aponeurosis y
el msculo; se ha estudiado una frmula (5)(- ). La crema del
ibuprofeno fue ms eficaz que la crema de placebo en el traJ-a-
miento de la osteoartritis primaria de la rodilla. Un preparado
en gel lquido de ibuprofeno, 400 mg, provee alivio rpido y bue-
na eficacia global en el dolor dental posquirurgico. En compara-
cin con indometacina, el ibuprofeno disminuye menos e! gasto
urinario y tambin causa una menor retencin de lquidos. El
frmaco est relativamente contraindicado en individuos con
plipos nasales, angioedema y reactividad broncoespstica ante
el cido acetilsaliclico. Se han comunicado meningitis asptica
(en particular en pacientes con lupus eritematoso sistmica) y
retencin de lquidos. Es frecuente la interaccin con anticoagu-
627
lantes. La administracin concomitante de ibuprofeno y cido
acetilsalidlico antagoniza la inhibicin plaquetaria irreversible
inducida por este ltimo. As, el tratamiento con ibuprofeno
en pacientes con mayor riesgo cardiovascular puede limitar los
efectos de cardioproteccin del cido acetilsaliclico. El u~o de
ibuprofeno concomitantemente con cido acetilsaliclico puede
disminuir defecto antiinflamatorio total. Los efectos adversos
frecuentes se enumeran en la pgina 624; los efectos hematol-
gicos raros incluyen agmnulocitosis y anemia nplsica .
Indometacina
La indometacina, introducida en 1963, es un derivado indlico
(fig. 36- 1). Se trata de un potente inhibidor no selectivo de la
COX y tambin puede inhibir a las fosfolipasas A y e, aminorar
la migracin de neutrflios y reducir la proliferacin de linfoci- O
tosTyB.
Difiere algo de otros AINE en sus indicaciones y toxicidad.
La indometacina fue particularmente popular para e! trata-
miento de la gota y espondilitis anquilosan te. Adems, se ha usa-
do para acelerar e! cierre de! conducto arterioso permeable. La
indometacina se ha incluido en numerosos estudios pequeftos o
sin grupo testigo para muchos trastornos adicionales, que inclu-
yen el sndrome de Sweet, artritis reumatoide juvenil, pleuresa,
sndrome nefrtico, diabetes inspida, vasculitis urticariforme,
dolor posterior a la episiotoma y la profilaxis de la osificacin
heterotpica en las artroplastias.
Un preparado oftlmico parece eficaz para la inflamacin
conjuntiva] y disminucin del dolor despus de la abrasin cor-
nea! traumtica. La inflamacin gingival disminuye despus de
la administracin de indometacina en enjuague bucal. Las in-
yecciones epidurales producen alivio del dolor similar al alcan-
zado con metilprednisolona en el sndrome poslaminectoma.
A las dosis habituales, la indometacina tiene los efectos se-
cundarios comunes antes mencionados. A dosis mayores, al
menos 33% de lo~ pacientes presenta reacciones que requieren
la interrupcin de la indometacina. Los efectos gastrointestina-
les pueden incluir pancreatitis. Casi 15 a 25% de los pacientes
experimenta cefalea y puede vincularse con mareo, confusin y
depresin. Rara vez se han comunicado psicosis y alucinaciones.
Se han observado reacciones hemato!gicas graves, incluidas la
trombocitopenia y anemia aplsica. Tambin se ha observado
necrosis papilar renal. 5e han comunicado varias interacciones
con otros frmacos (cap. 66). El probenecid prolonga la vida
media de la indometacina por inhibicin de su depuracin renal
y biliar.
Cetoprofeno
El cetoprofeno es un derivado del cido propinico que inhibe
tanto a la COX (de manera no selectiva) como a la lipooxigena-
sa. Sus caractersticas de farmacocintica se incluyen en el cua-
dro 36-1 . la administracin concomitante de probenecid eleva
la cifra de cetoprofeno y prolonga su vida media plasmtica.
La eficacia de cetoprofeno a dosis de 100 a 300 mg/da es
equivalente a la de otros A1 NE. A pesar de su efecto doble sobre
prostaglandinas y leucotrienos, el cetprfeno no es superi or a
otros AINE en cuanto a eficacia clnica. Sus principales efectos
adversos ocurren en el tubo digestivo y el sistema nervioso cen-
tral (vase efectos adversos comunes en lneas previas).
 628 SECCiN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, "Hamacin y gota
Cetorolaco
El cetorolaco es un AINE recomendado para su uso sistmico
principalmente como analgesico; no es un antilnflamato rio (si
bien tiene p ropiedades comunes de AINE) . Su farm acocinti ca
se incluye en el cuadro 36-1. El frma co es un analgsico eficaz
y se ha usado con xi to para sustituir a la morfina en algu nas
circunstancias q ue implican dolor posquirurgico leve a mo-
derado. Ms a menudo se administra por va in tramuscular o
intravenosa, pero se di spone de una f rmula para dosificacin
...,
'
oral. Cuando se combina con un opioide puede d isminuir el
requerimiento de este en 25 a 50%. Se dis pone de un preparado
oftlmico para trastornos inflamatorios oculares. Su toxicidad
es similar a las de otros AINE (pg. 624), aunque puede ser ms
frecuen te la afeccin renal con su uso crnico .
.~'1 Nabumetona
....
l'
1
La nabumetona es e! nico AINE no cido en uso actual; se
convierte al de rivado activo de cido actico en el cuerpo. Se
admin istra como profarmaco cetn ico que simula en estruc-
11 tura al napro;(~ no (fig. 36-1). Su vida media Je ms de 24 h
I! (cuadro 36-1) pt'rmit e lu <Iosificacin de una vez al da y no
, pa r~ce presen lar circulacin enteroheptica. La alteracin re-
n:11 prodnce \Ina d uplicacin de su vida media y un incremento
I! cid 30% en la wperficie bajo la curvtl. Sus propiedades son muy
e", similares a II S de otro.~ AINE, aunque pudiese ser ms lesivo
para el estmago que algunos otros cuando se administra a
dosis de I 000 mglda. Por desgracia, suelen reque r i r~e dosis
t mayores (p. ej ., 1 500 a 2 000 mg/d/a) y es un frmtlco muy cos-
I toso. Como el naproxcno, se ha comu nica do que la nabumeto-
" m.l causa seudoporfiria }' (otosensibilidad en algunos pacientes.
Otros efectos tld versos simulan a los de AINE d iversos.
I
Naproxeno
El naproxello ~s UIl deriV;'\do del cido naftilpropinico. Es el n i-
co AINE auulmcnte en el mercado como cnantimero solo. La
frOlcci n lihrc de napro.wn es significativamente mayor en nUl -
jeTe!: que en hombres, pero su vida media es similar en ambos g-
neros (cuadro 36-1). El naproxeno es eficaz para [as ind icaciones
rellmato[gic;1s mualcs y est disponible en frmula de liberacin
]..lI"olong<1da, co mo suspensin oral y para venLa directa. Tamhin
.~e dispo n~ J~ '1Il preparado tpico y una solucin oftlmica.
La inJcllcia de hemorragia digestiva alta con el uso por venta
directa es baja, pero doble respecto de la correspondiente del bu-
pmfeno (tal vez por un erecto de dosi~) . Se han comunicado casos
raros de neumonili) alrgica, vascu l i ti ~ leucocitoclstica y seudo-
porfiria, as! como lo!> I!(eclos adversos comunes de los ATNE.
Oxaprocina
Lu oxaprocina es otro A[NE derivado del cido propinico, que
COIIIO se seala en d cuadro 36- 1, tiene su principal diferencia
respecto de otros miembros de! ~llbgrupo por su vida media
muy prolongada (50 a 60 horas) , si bien la oxaprocin a no tiene
circulacin enteroheptica.
Posee actividad uricosrica leve, [o que la hace potencial-
mente ms til en la gota que algunos otros AINE. El frmaco
brinda los mismos beneficios }' conlleva los mismos riesgos que
los otros AINE.
Piroxicam
El piroxicam, un oxicamo (fi g. 36- 1), es un inhibido r no selec-
tivo de la COX que a altas concentraciones inh ibe la m igracin
de los leucocitos polimorfonucleares, aminora la producci n de
radicales de oxgeno y deprime la funcin linfodtica. Su vida
media prolongada (cuadro 36-1) permite dosificarlo una vez al
da. El piroxicam se puede usar para las indicaciones reumticas
usuales. Cuando se utiliza a dosis mayo res de 20 mglda conlleva
una mayor incidencia de lcera pptica y hemorragia de tubo di -
gestivo. Los estudios epidemiolgicos sugieren que ese riesgo es
hasta 9.5 veces mayor con piroxicam que co n otros AINE (vase
efectos adversos comunes en lneas previas) .
Sulindaco
El sulindaco es u n profarmaco sulfxido con metabolismo re-
versible hacia el metabolito activo, sulfuro, que se excreta en la
bilis y des pus se reabsorbe en el intestino. El ciclo enterohep-
tieo prolonga la du raci n de accin hasta 12 a 16 h .
Adems de sus indicaciones en enfermedades reumticas, e!
sulindaco suprime la poliposis intestinal fam iliar y puede inhi-
bir la aparicin de cncer de colon, mama y prstata en seres
humanos. Parece inhibir la aparicin de cncer gastrointestinal
en ratas, efecto que puede ser secundario a la sulfo na ms bien
que <11 sulfuro.
Entre las reacciones adversas ms graves se han observado
el sndro me de Stevens-Johnson, necr[isis epidrmica, trombo-
cito penia, agranu[ocitosis y slndrome nefrtico. Al igual que el
did ofcnaco, el sulindaco puede tener ms propensin a causar
elevOlcin de las aminotransferasa5 sricas y algunas veces se re-
laciona con dao colesttico del h gado , que desaparece al inte-
rrumpir el frmaco.
Tolmetina
La tolmetina es un inhibidor no selectivo de la COX con una vida
media breve (1 -2 h) Y no se usa a menudo. Su perfil de eficacia
y toxicidad es similar al de otros AINE coulas siguientes excep-
ciones: es ineficaz. (por motivos desconocidos) en el tratamiento
de la gota y puede causar (rara vez) prpura trombocito pnica.
OtrosAINE
Ra ra vez se usan azapro pazona , carpofreRo , mec1o fena mato y
tenoxicam, por lo que no se revisan aqu.
SELECCiN DE AINE
Tod os 105 AINE, incluido el cido acetilsalklico, tienen eficacia
casi equivalente, con alguna s excepciones; la tolmetina no pa-
rece eficaz para la gota y el cido acetilsalicilico es menos eficaz
que otros AINE (p. ej., indometacina) p ;1ra la espondilitis anqui-
lasante.
As, los AINE tienden a diferenciarse con base en su toxicidad
y efi cacia en cuanto a costo. Por ejem plo, 105 efectos secunda rios
gastrointestinales y renales del cetorolaco limitan su uso. Algu-
nas encuestas sugieren que la indometacina o la tolmetina son los
AINE vinculados con la mxima toxicidad, en tanto el salsalato, el
 CA PtTULO 36 Frmacos antiinflamatorios no esleroideos, antirreumticos, analgsicos y los usados en la gota
cido acetilsal id lico y el ibuprofeno son los menos txicos. En este
anlisis no se incluyeron los inhibidores selectivos de la COX 2.
Para pacientes con insuficiencia renal tal vez los mejores
sean los salicilatos no acetilados. El didofenaco y el sulinda
co se vinculan con ms anomalas en las pruebas de funci n
heptica que otros AINE. El inhibidor selectivo de la COX-2
relativamente caro, cetecoxib, es tal vez el ms seguro para pa
cien tes co n alto riesgo de hemorragia gastrointestinal pero pue
de conllevar un riesgo mayor de toxicidad cardiovascular. El
celecoxib o un AINE no selectivo combinado con omeprawl o
FRMACOS ANTIRREUMTICOS QUE MODIFICAN
LA ENFERMEDAD (DMARDI
En numerosos estudios cHnicos y epidemiolgicos cuidadosos
se ha demostrado q ue la artritis reumatoide es una enferme-
dad inmun itaria que causa efectos sis t ~micos significativos que
abrevian la vida, adems de la afeccin articular que dismi nuye
la movilidad y calidad de vida. Los AINE ofrecen sobre todo
alivio sintomtico; am inoran la inflamacin y el dolor que sta
causa y a menudo conservan la funcin , pero tienen poco efec-
to sobre el avance de la destruccin de hueso y cartlago. Por
lo tanto, el inters se ha centrado en encon trar tratamien tos
que pudieran detener, o por lo menos hacer ms lento el avan
ce de la enfermedad misma por su modificacin. Los efectos
de los tratamientos de modificac in de la enfermedad pueden
requerir de seis semanas a seis meses para hacerse evidentes,
aunque algunos productos biolgicos son eficaces en dos se-
manas, en general son de accin prolongada en comparacin
con los AINE.
Estos tratamientos incluyen el meto trexato, un regulador
biolgico de las clulas T (abatacept), azatioprina, c1oroquina
e hidroxidoroquina, cidofo sfamida, cidosporina, leflunomida,
micofcnolato mofetilo, un agente citotxico de clulas B (rituxi -
mab), sulfasalazina y los antagonistas de TNF a. Los frmacos
abarcan los agentes biolgicos y no, y se cnlistarn de manera
alfabtica, independientemente de su origen. Las sales de o ro,
que alguna vez se usaron ampliamente, ya no se recomiendan
por su significativa toxicidad y cuestionable eficacia.
ABATACEPT
Mecanismo de accin
El abatacept es un regulador de coeslimulacin que inhibe la Ole
tivacin de las clulas T (vase tambin cap. 55). Despus de que
una clula T se ha relacionado con una clula presentadora de
antgeno (A PC). se produce una seal por CD28 sobre la clula
T que interacta con C080 o CD86 de la APC, lo que activa
a la clula T. El abatacept (que contiene el ligando endgeno
CTLA4) se une a COSO y CD86 e inhibe as la unin a C028 e
impide la activacin de las clulas T.
Farmacocintica
El abatacept se administra como solucin intravenosa en tres
dosis iniciales (da 0, semana 2 y semana 4), seguidas por la ad
629
misoprostol, puede resultar apropiado en pacientes con riesgo
elevado de hemorragia de tubo digestivo. En esa subpoblacin
son rentables a pesar de su elevado precio.
La seleccin de un AINE, por tanto, requiere sopesar eficacia,
rentabilidad, seguridad y n um eroso.~ faclmes personales (p. ej.,
otros frmacos que se estn usando, enfermedades concomit3.n
tes, cumplimiento, cobertura por scguros mdicos), dI!: manl!:ra
que no hay un mejor AINF. para todos los pacientes. No obstan
te, puede haber uno o dos AINE qUI!: resulten mejorc~ para una
persona e.'lpedfica.
ministracin mensual en solucin . La <losis se ha.~a en el peso
corporal, Jonde los pacientes con peso menor de 60 kg reciben
500 mg, aquellos de 60 a 100 kg n:cibcn 750 mg, y los de ms dI!:
,..-
100 kg reciben 1 000 mg. Los esquemas de dosHh:aciJI ('JI (\1111
quier grupo de adultos se pueden 'Itlmentar de ser necesario. La
vida media sriea te rminal es de 13 u 16 dl S. La administracin
simultnea de metotre"ato, AIN E Ycorticoesteroiucs 110 illOuye
en la depuracin dd abatacept. ,
Indicaciones "
El abaracept se puede usar como mOlloterapia o en combinacin
con otros DMARD en pacientes con arlrilis r('umatoide mode
rada a grave que han tenido una respul!:sta inadecuada a Olros
DMARD. Disminuye los signos y sntomas d i n ic()~ de la artritis
rewnatoidl!:, incluido un avance ms lento de las alteraciones ra- ,.
diogrficas. Ta mbin se ha estudiado en la artritis reumatoiJe
temprana.
Efectos adversos
Hay un riesgo ligeramente aumentado de infeccin (como con
otros DMARO biolgicos) predominantemente de la porcin
superior del aparato respirato rio. No se recomienda su uso con
comitante con antagonistas de TNF-o. por la mayor incidencia
de infeccin grave con esa combinacin. Se han comu nicado
reacciones relacionadas con la administracin en solucin y las
de hipersensibilidad, que incluyen anafilaxia, pero son raras. Es
infrecuente la fo rmacin de anticuerpos contra abatacept 5%)
y no tiene efeclo sobre los resultados cl nicos. La incidencia de
cncer es similar a la que ocurre con placebo, con la excepcin
de un posible aumento de los !infomas. Se desconoce la partici
pacin de abatacept en ese aumento.
AZATIOPRINA
Mecanismo de accin
La azatioprin a acta a travs de su principal metaboliro, la 6-tio-
guanina, que suprime la sntesis del cido inosniCO, la funcin
de las celulas B y T, la produccin de inmunoglobulinas y la se
crecin de interleucina 2 (cap. 55).
 630 SECCIN VI Frmacos utilizados para tratar enfermedades hematolgicas, inflamacin y gota

Farmacocintica tratamiento de las manifestaciones cutneas, serositis y dolor

articular del lupus eritematoso sistmico y se han utilizado en el
El metabolismo de la azatioprina es bimodal en los seres huma- sndrome de Sjogren.
nos, donde quienes tienen metabolismo rpido eliminan el fr -
maco cuatro veces ms rpido que los de metabolismo lento. La
produccin de 6-tioguanina depende de la transferasa de metilo Efectos adversos
de tiopurina (TPMT) y los pacientes con actividad baja o ausen-
te de TPMT (0.3% de la poblacin) tienen un riesgo particular- Puede ocurrir toxicidad ocular (cap. 52), que suele presentarse a
mente alto de mielosupresin por las concentraciones excesivas dosis mayores de 250 mg/da de cloroquina y 6.4 mglkglda de
a' del frmaco original si no se ajusta la dosis. hidroxicloroquina; rafa vez con dosis menores. No obstante, se
recomienda la vigilancia oftalmolgica cada 6 a 12 meses. Otros
d efectos txicos incluyen dispepsia, nusea, vmito, dolor abdo-
n'
.,.,
dI Indicaciones
Se ha aprobado el uso de azatioprina en la artritis reumatoide
minal, exantema y pesadillas. Estos frmacos parecen relativa-
mente seguros durante el embarazo.

.
y se utiliza a dosis de 2 mglkglda. Los estudios con grupo testi-
go muestran eficacia en la artritis psorisica, artritis reactiva, po-
~: ClCLOFOSFAMIDA
...
1I
~,'
limiositis, lupus eritematoso sistmico y enfermedad de Beh:et.

Efectos adversos
Mecanismo de accin
El principal metabolito activo de la ciclofosfamida es la mostaza
11 La toxicidad de la ,u:atioprina incluye supresin de la mdula de fosforamida, que tiene enlaces cruzados con el DNA ye\;ta
11 sea, trastornos gastrointestiMles y algn aumento del riesgo de la replicacin celular. Suprime la funcin de clulas T y B en 30
infeccin. Como se sel'laJa en el captulo 55, los linfomas pueden a 40%. La supresin de las clulas T se relaciona con la respues-
'1 aumentar con el uso de azatioprina. Rara vez la fiebre, exantema ta clnica en las enfermedades reumticas. Su farmacocintica y
~r, y hepatotoxicidad sealan reacciones alrgicas agudas. toxicidad se revisan en el captulo 54.

I!"
" CLOROQUINA E HIDROXICLOROQUINA Indicaciones
"'\ La ciclofosfamida es activa contra la artritis reumatoide cuando
I Mecanismo de accin se administra por va oral a dosis de 2 mg/kg/da, pero no cuan-

,
"
La cloroquina y la hidroxic1oroquina se utilizan principalmente
en el paludismo (cap. 52) y en l.1s enfermedades reumticas. El
do se aplica por va intravenosa. Se usa regularmente para tratar
e1lupus eritematoso sistmico, las vasculitis, granulomatosis de

mecanismo de accin antiillflamatorio de estos frmacos en las

enfermedades reumticas nu est bien definidu. Se han propues-
'N egener y otras enfermedades reumticas graves.

to lo~ .~iguiente~ mec"ni~mos: sup re~in de la respuesta de linfo-

citos T a los mitgenos, disminucin de la quimiot.\xia de leu-
cocitos, estabilizacin de enzimas lisosmicas, inhibicin de la
sntesis de DNA y RNA, Yatrapamientu de lus radicales libres.
Farmacocintica
Los antipaldicos se absorben rpidamente y se unen en un 50%
a las proteinas en el plasma. Tienen unin importante a los teji-
dos, en particular a aquellos que contienen melanina, como los
ojos. Los frmacos se desaminan en el hgado y presentan una
vida media de eliminacin en sangre de hasta 45 das.
Indicaciones
Se ha aprobado el uso de antipaldicos en la artritis reumatoide
pero no se consideran D,\lARD muy eficaces. LaS relaciones de
dosis-respuesta y cOl1ccntracin-rc.spucsta sricas se han docu-
mentado paraldro.x:idoroquina y ll11a dosis de carga puede au-
mentar la tasa de respuesta. Aunque los antipaldicos mejoran
los sntomas, no hay datos de que esos compuestos modifiquell
el dao seo en la artritis reumatoide a la.~ dosi .~ usuales (has-
ta 6.4 mg/kg/da para la hidruxicloroquina o 200 mg/da para
la c1oroquina). Por lo general se requieren de 3 a 6 meses para
tener una respuesta. Los antipaldicos a menudo se usan en el
ClCLOSPORINA
Mecanismo de accin
Mediante la regulacin de la transcripcin gnica, la ciclospori-
na inhibe a la interleucina l, la produccin del receptor de in-
tcrlcucina 2, y secundariamente, inhibe la interaccin entre las
clulas T y macrfagos, as como la capacidad de respuesta de
las clulas T (cap. 55). Tambin se afecta la funcin de la clula
B dependiente de la clula T.
Farmacocintica
La absorcin de la cidosporina es incompleta y algo errtica, si
bien la frmula en microemulsin mejora su consistencia y pro-
vee una biodisponibilidad de 20 a 30%. El jugo de toronja aumenta
la biodispon ibilidad de la ciclosporina hasta en 62%. La ciclospo-
rina es degradada por la CYP3A y, en consecuencia, est sujeta a
un gran nmero de interacciones farmacolgicas (caps. 55 y66).
Indicaciones
Se ha aprobado la utilizacin de ciclosporina para la artritis
reumatoide y retarda la aparicin de nuevas erosiones seas. Su
 CAPITUW 36 Frmacos antiinf1amatorios no estcroidoos, anti rreumticos, analgsicos y los usado~ en la gota
dosis usual es de 3 a 5 mglkg/dia dividida en dos tomas. Los
informes anecdticos sugieren que pudiese ser til en el lupus
eritematoso sistmico, polimiositis, dermatomiositis, gran ulo -
matosis de Wegener y artritis crnica juvenil.
Efectos adversos
La ciclosporina tiene nefrotoxicidad signitlcativa y puede au-
me ntar por interacciones farmacolgi cas CO Il diltiazem, diu -
r ticos ahorrado res de potasio y otros f rmacos que inh iben
la CYP3A. Debera vigilarse estrecha m ente la concentraci n
de creati nin a srica. Otros efectos txicos incluye n hiperten-
sin, hi perpotasie m ia, hepatotoxicidad, hipe rplasia gingival e
hirsutismo.
LEFLUNOMIDA
Mecanismo de accin
La leflunomida presenta conversin rpida tanto en el intestino
como en el plasma a su metabolito activo, A77- 1726, que inhibe
a la deshidrogcnasa de dihidroorotato y lleva a la dismin ucin
de la sntesis de ribon ucletidos y la detencin de las clulas esti-
muladas en la fase G1 del ciclo celular. En consecuencia. la leflu-
nomida inhibe la proliferacin de las clulas T y la produccin
de autoanticuerpos por las clulas B. I.os efectos secundarios
incluyen aumentos del mRNA del receptor de interleucina- 10,
disminucin del mRNA del receptor del tipo A de interleucina-8
y una menor activacin del factor 1<"B nuclear dependiente de
TNF-a (T NF-KB) .
Farmacocintica
La leflunomida se abso rbe por completo y tiene una vida media
plasmtica de 19 das. Se cree que el A77 -1726, su metabolitu
activo, tiene casi la misma vida media y presenta recirculacin
enteroheptica. La colestiramina puede aumentar la excrecin de
la lef1u nomida e incrementa su depuraci n total cercana a 50%.
Indicaciones
La leflunomida es tan eficaz como el m etorrcxato en la artritis
reuma toide. incluida la inhibicin del da o seo. En un estudio,
el tratamiento combinado COIl metotrexato y leflun omida pro-
dujo u na respuesta de 46.2% en ACR20, en comparaci n con
19.5% en pacientes que recibieron slo melotrexato.
Efectos adversos
Ocurre diarrea en casi 25% de los pacienles que reciben leflu no-
m ida, aunque slo al rededor de 3 a 5% in terrumpen la ad mi n Is-
traci n del frmaco por ese efecto. Tambin ocurre elevacin de
las enzimas hepticas. Ambos efectos pueden disminuirse por
decremento de la dosis de leflunomida. Otros efectos adversos
vinculados con la leflunomida son alopecia leve. aumento de
peso e incremento de la presin arterial. Rara vez ocurren leu-
copenia y Iro mbocitopenia. Este frmaco est contraindicado en
el embarazo.
631
METOTREXATO
El metotrexato se considera ahora el DMARD ideal panll nltar la
artritis reumatoide y se usa en 50 a 70% de los pacientes. Es ac-
tivo en ese trastorno a dosis mucho m ellores que las necesarias
para la quim ioterapia del cn cer (cap. 54).
Mecanismo de accin
El principal mecanismo de accin n de metotrexato a las dosis ba
jas usada... en enfermedades re um ticas tal vez se relacio na con
la inh ibicin de la sintetasa de timiJila lO y de la transfon n ilasa
de ribo nucletidos aminoimidazo1carbox:lmida (A ICAR ), con
efectos secundarios en la quimio tuxi.\ de polimorfonllc1e;"lre~.
Hay algn efeclo sobre la redUl;ta~I dI: dihidrofolato y1!:sto ;1. ftw!
la funcin de los linfocitos }' macrfagos, pero no es su prin cipal
mecan ismo de 3ccln. El meto trcxalO tic:ne efectos inh ihitorios
d irectos sobre la proliferacin y estim ula la aIX'ptosis (.'11 clulas
inmunitarias que participan en el proceso inflamato rio. Adems,
se ha demostrado la inhibicin de las citoci nas proinflamatorias
vinculada con la sinovitis reum<ltoide, que lleva a la disminucin
de la inflamacin que se observa en la artritis reumatoide.
,
Farmacocintlca
,,,
,
El frmaco se abso rbe en casi 70% despus de su administrw:iull r
oral (cap. 54). Se convierte a un metaoolito hidroxilado mellus
activo}' ambos, el compuesto original y el mctabolito, son ob-
jeto de adiciull de poliglutamato den tro de las clulas, dOIlJ(.'
permanecen por periodos prolongados. La vida media srica del
metotrexalo suele ser de slo 6 a 9 h aunque pudiera serue hasta
24 h en algunos individuos. La concent nKin de mctotrexa to
au menta en presencia de hidroxic1oroquina, lo que puede dis-
minuir la depuracin o incrementar la resorcin tub ular del
metotrexato. Este f,irmaco se excreta principalmente en la orina ,
pero se elimina en bilis hasta 30%.
Indicaciones
Aunque el esquema de dosificacin ms frecuente del m eto-
trexato para el tratamiento de la ar tritis reuma toide es de 15 u
25 mg semanales, ha r un mayor efecto con hasta 30 a 35 mg
semanales. El firmaco disminuye la velocidad ue nparicin de
nuevas erosiones, Las pruebas respaldan su uso en la artrllls c r ~
nica juven il y se ha utilizado en la psori:uis, arlritis psorisica .
espondilitis anquilosante, polimillsitis, dermatomiositis. gr:lf\u-
lomatosis de Wegener, arteritis de clulas gigante!>, lupus erite-
matoso sistmico y vas\;ulitis.
Efectos adversos
La n usea y las lceras de las mucosas son los efectos txicos mtls
frecuentcs. A menudo ocurre hcpatoh)xlcidad, que se relaciona eon
dosis progresivas y se manifiesta con elevacin enm Uca, pero
la cirrosis es ra ra 1%). La toxicidad hcptica no tiene rcladn
con la concentracin de metotrexato srico y slo se recomienda
seguimiento por biopsia heptica cada 5 aos. Se ha documenta-
do una reaccin pulmonar rara sim ilar a la de h ipersensibilidad,
con d isnea aguda, al igual que la reaccin seudolinfomalosa.
 ,
~-'
-
. --
632 SECCiN VI FrmACO$ uti liZildos para tratar C'nfermedades hematolgkas. inflamacin y gota
La lnctclcnclil de anon1alias en las pruebas de fu ncin hepti-
ca y gastrointestinal puede: disminuir con el usu de Jeu((}vorinn
24 h despus de cada dosis semanal u con el uso de :leido flico
a diario, si bien esto p UL>Q.C disminuir la eficacia del mctotrexalo.
El farmaco est contraindicado en el embarazo.
MICOFENOLATO MOFETILO
,"
. 1
Mecanismo de accin
FJ mico{cnolalO mofetilo (MMF) se convierte en cido micofe
nHoo. la furnla activa del fi'lrmnco. EL producto activo inhibe a la
deshidrogcnasa del monofosfato de (ilosina y secundariamente
la proliferacin de linfocitos T; interfiere con ]t lesin leucoctica
antergmda de as clulas endotcliaJes por la inhibicin de la
.E-sclcctina, P-selectina y la molcula 1 de adhesin intercelular.
UI farmacodntka y toxicidad del MMf. se revisan en el captulo 55.
Indicaciones
1I
.,
I! El MM F t:~ dicaz para el tratamiento de la enfermedad renal por
lupus eritematoso sistmico y puede ser til en las Ya~cu lit is y la
granulomato~is de Wegener. Aunque el MMF ucnsionalmente
~ usa; dosis de 2 g/d la para tratar la artritis reumatoide, no hay
,. dntos bien controlados acerca de su eficacia en esa enfermedad.
I!
" (a diferencia de la enfermedad inflamatoria intestinal, cap. 62).
RITUXIMAB
Mecanismo de accin
El rituximnb es Wl anticuerpo monodonal quimrico que ejerce sus
efectos sobre los linfocitos B CD20 (cap. 55) cuyo nmero disminu-
ye a travs de citotoxicidad dependiente del complemento, mediada
por clulas y por estimulacin de la apoptosis celular. La reduccin
I en el nmero de linfocitos B disminuye la inflamacin por decre-
mento de la presentacin de antigenos a los linfocitos T e inhibicin
de la secrecin de citocinas proinflamatorias. El rituximab prod uce
reduccin rpida en el nmero de clulas B perifricas, aunque sta
no se correlaciona con la eficacia o toxicidad.
El rituximab ha mostrado beneficio en el tratamiento de la
artritis reumatoide resistente a frmacos dirigidos contra TNF.
Se aprob su uso para el tratamiento de la artritis reumatoide
activa cuando se comb ina con metotrexato.
Farmacocintica
El rit uximab se administra en dos soluc iones in travenosas de
1 000 mg con un intervalo de dos semanas. Se puede repetir cada
5eis; fHlt!Ve meses, segn sea necesario. Los ciclos repetidos si-
guen siendo eficaces. El tratamienlo previo con g1l1cocorticoicles
por vfa intravenosa en los 30 min p revios a la administracin de
la solucin (por lo general 100 mg de metilpred nisolona) dismi-
nuye la incidencia y gravedud de las reacciones a la solucin.
Indicaciones
El rit uximab est indicado para el tratamiento de la artritis reu-
matoide de actividad moderada a grave en combinacin con
. . ,
-
~,
>
rnetotrexato en pacientes con una respuesta inadecuada a uno o
ms antagonistas de TNF-a.
Efectos adversos
Casi 30% de los pacientes presenta exantema con el primer trata-
miento de 1000 mg; esa incidencia dismi nuye a casi 10% con la
segunda administracin y progresivamente a continuacin con
cada ciclo de tratamiento. Esos exantemas no suelen requerir
suspensin del tratamiento, aunque las reaccio nes de ur ticaria o
ana6.Jacto ides, por su puesto, impiden el tratamiento adicional.
Las inmunoglobulinas (en particular 'gG e IgM) pueden d ism i-
nuir con ciclos repetidos de tratamiento y se pueden presentar
infecciones, si bien no parecen directamente relacionadas co n
los decrementos en las inmunoglobulinas. El rituximab no se ha
vinculado con la activacin de la tuberculos is o con la aparicin
de linfomas u otros tumores (cap. 55). Son poco comunes o tros
efectos adversos, p. ej., los cardiovasculares.
SULFASALACINA
Mecanismo de accin
La sulfasalacina se transforma en sulfapiridina y cido S-ami-
n05<1liclico, y se cree que la sulfapiridina es tal vez la porcin
activa de la molcula en el tratamiento de la artritis reumatoide
Algunos autores creen que el compuesto original, sulfasalaci-
na, tambin tiene efecto. En pacientes con artritis tratados, la
produccin del factor reumatoide, IgA e IgM, est d isminuida.
Tambin se han documentado la supresin de la respuesta de las
clulas T a la concanayalina y la inhibicin de la proliferacin de
las clulas B in vi/ro. Los estudios in vitro han mostrado que la
sulfasalacina o sus metabol itos inhibe la liberacin de citocinas
inflamatorias, incluidas las producidas por monodtos O macr-
fugas, p. ej., in terleucinas 1,6 Y 12, as como el TNF-(X. Estas
hallazgos sugieren un posible mecanismo de la eficacia clnica
de la sulfasa lacina en la artritis reumatoide.
Farmacocintica
Slo se absorbe 10 a 20% de la sulfasalacina administrada por va
oral, si bien una fracci n p resenta recirculacin enterohepatica
en el intestino, donde es reducida por las bacterias intestinales
para liberar sulfupir idina y cido 5-aminosalidlico (fig. 62-8).
La sulfapi ridina es bien absorbida, en tanto el cido 5-amino-
saliclico se mantiene sin absorberse. Aunque la sulfas alacina se
excreta sin camb ios en la orina, en tanto la sulfapiridina se ex-
creta despus de la acetilacin e hidroxilacin hepticas. La vida
media de la sulfasalacina es de 6 a 17 h.
Indicaciones
La sulfasalacina es eficaz en la artritis,reumatoidc y disminuye
el avance de la enfermedad desde el punto de vista radiolgico.
Se ha utilizado en la artritis crnica juvenil y en la espondilitis
anquilosante y su uvetis vinculada. El esquema usual es de 2 a
3 g/da.
 CAPiTULO 36 Farmacos an tinflamatorios no esteroideos, antirreumaticos, analgsicos y tos US<ld05 en la gola
Efectos adversos .
Casi 30% de los pacientes que usan s ulfasa tacina la d iscontina
por toxicidad. Los efectos adversos frecuentes incluyen nusea,
vmito, cefalea y exantema. Tambin ocurren anemia hemolli
ca y metahernoglobinemia, pero rara vez. Se presenta neutrope-
nia en }-5% de los pacientes, en ta nto la trombocitopenia es m uy
rara. En ocasiones se observan toxicidad pulmonar y positividad
para DNA de doble cadena, pero es raro el lupus inducido por
frm acos. O curre infecundidad reversible en homb res, pero la
sulfasalaci na no afecta esa fUll cin en las mujeres. El frm aco no
parece ser teratgeno.
ANTAGONISTAS DE TNF-o
Las citocinas tienen un papel medular en la respuesta inmuni
ta ria (cap. 56) ye n la artritis reumatoide. Si bien una am plia
variedad de citocinas se expresa en las articulaciones de pacien-
tes con artritis reuma toide, el TNF-(t parece ser particularmente
im portante para el proceso intlamatorio.
El TNF-(t afecta la fu ncin celular a travs de la activacin de
receptores especlficos de TNF u nidos a la membrana (TNFRl'
TNFR}. Se han aprobado tres fnnacos que interfieren con TNF(l
para el tratamiento de la art ritis re umatoide y o tras en fe rmeda-
des reumticas (fig . 36-4) .
Adalimumab
A. Mecanismo de accin
El adalimumab es u n anticuerpo monoclonal IgG totalm ente
humano dirigido contra T NF. Este compuesto forma un comple
jo con el TNF-(l soluble y evita su inte raccin con los receptores
de supe rficie celular, p55 y p75, lo que culmina con una regula-
cin descendente de la funcin de macrfagos y de clulas T.
B. Farmacocin@tica
El adalimumab se administra por va subcutnea y tiene un a
vida m edia de l Oa 20 das. Su depuracin dism inuye en ms de
Adalimumab Intllximab
Regin Fe de
la IgG 1 humana
c~
FIGURA 36-4 E5tructura s de los an tagon istas de TNFu usados en la artri tis reumatoide.
tan te; Fe. regln compteja de la inmunoglobulina; V", cadena pesada va riable; Vl ' cadena ligera variable. Re(]iones en rojo, provenlenfes de seres
humanos; reg lones en azul, de origen murino.
633
40% en presencia de metotrexato y la formaci n de 1I1l ticuccpos
monoclonales huma nos d ism inuye cuando se admin istra meto-
trexato al mismo t iempo. 1.3 dosis us ual en la artritis reum atoide
es de 40 mg cada tercer semana, si bien pueden h acer~ evidentes
mayores respuestas con dosis ms altas. En los casos de Jl~or i asis
se administran 80 mg en la semana O. 40 mg en la SenH1Tl(1 1, Y
40 mg cada terce r semana a continuacin .
C. Indicaciones
Se ha aprobado su uso para el trntnmiCIlh1 de la artritis reu111atoi
de, la espondilitis anquilosante, artritis psorisica, artritis jm'eniJ
idiopt ica, psoriasis en placas}' clermcJad de Crohu. Disminuye
la lasa de formacin de nuevas erosiones. b clicaz como monote-
rapia )' en combinacin con metolrexa to y otros DMARD.
D. Efectos adversos
Son sim ilares a los de otros antagonistas de TNP-(l. (' incluyen
aum ento del riesgo de infecciones bac.terianas y dependientes de
macrfagos (incluyendo tuberculosis y olrHS de tipo oportunis-
ta), <HlIlque sigue siendo muy naja. Debera hacerse deteccin
de tuberculosis latente u activa en el paciente antes de iniciar el ,
adali.mumab y otro :.nlagoniMa de TNF{X. No hay datos de una
mayo r incidencia de cnceres slidos. No se sabe si la incidencia
' "
de Hn fomas au me nta por el adalimumab. Se ha dtK:umcntado ,
una baja in cidencia de anticuerpos contrn DNA de doble cadena
(DNAd) recientemente formados)' se han documentado anti-
cuerpos antinucleares (ANA) cuando se usa adalimumab, pero el
lupus clnico es extremadamente raro. Se ha n demostrado leuco-
penias y vasculitis raras, al parecer vinculadas con adalimumab.
Infliximab
A. Mecanismo de a ccin
El infliximab (fig. 36-4) es un an ticuerpo monocJonal lgG 1 qui-
mrico (25% de ra tn, 75% huma no) que se une con elevada
afinidad al TNF-(l soluble y posiblemente al TNF unido a mem-
brana. Su mecanismo de accin probablemente es el mismo que
el de adalimumab.
Etanercepl
Dominio exlracelular
del receptor p75 humano
c" Regifl Fe de
le 190, humana
c~
e,., cadena pesada constante; eL'cad enilligeril con s
opy<lU.Jq U ~AOld OU01CXaJl0l<lW um sepcu!qwm eupclcseJlns
/.. emJ OUCJnc 'cupdopczc cl 'OpCllUO:> la JOd 'Cp1DtP OpellS0W
U1ltlld<l::Jl<lUlll<l ,{ qewlxnlp 'qewnw!!epe 'qCW!X!Um 'CPIUJOU
-nt:!"l 'eu]nbolopp:olP!ll ~eurnboJOp 'llllJlodsopp III 'OPIllds,u
ap 01UallUCITIJI OUlO::J ulexaJ101JUl le uapeVIl ,15 opmm:)
'peppjXO o e::J!l~mpO::JllWJej ap U9P]5odJ"dns
tlls 'So!JcluawaldUlo:> u9p:>e <lp SOWSlllC:;IlW SOl ua a5llq uO::JlcU
-OpeJ Ulauuw ap l uyaslP uJpJnd JS <ruvwa <lp SJUOp RU1qWO)
se'] 'slD!2910:>1lW1Cj S;)UOPCU!qWO:l ap osn p 10/..ew ol,pnw ZlA
11!1 S<I Ot 'opeu!qwo, eW<lnbsa un UO) llA1S<lJ811 aIUJW'IlpU
-lPOtlJ Jp]OleWn<ll S!I!J llll el eqel(lJl SJsu"pUnop'llIS<I 5080]91
-eWn<ll sOl <lp P'llI!UI 111 ]s'C' '8661 ua OpUZ"Il<U 0lpulsa un u3
OIlVWO NOJ OOVNI8WOJ OlN3IWV.l VIIl
'o:ll!w,r~) [<IP pepP!XOl
Ud::llP<lld o cpl1)ya el UO) UdJ;)[JJalU! ou Olild 'sopcrcll S;)lu<lpcd
sOI"P %9 1 U<I 'Il)Sllt salu<lslld ld<lJlaUC1<lllJIUO:;l50dlJnJTlUC /..cH
'OU<l!Ule1C1l lap u9penul1uoJs!P el e leSol uep zaA C1Cl anbuoe
saluaped sOl ap %01:> e 0<: ua U9PJ;'IU j "p oms la ua sauopJe<:lJ
UCIUdSJ1d ;'1$ 'sodol ap sewoluls 'Cq ou jS onupuo:> OJ1UlP oso
ns CJ!PU!1l11UOJ ou oSzeuct P 'OJllWJ?J alsa UJqp<ll <lnb salu"p
-ed UJ PVNa CJIUOJ sodJ<lnJ!1ue ,{ VNV J'Ill\UO:)UJ UJpJod lS
U;)lq!$ '(CA!PC <lp!OlllUJnll 5!1JlUll cl o OllVJA.lO SOliO UOJ 0P!Jl
-nJO 01 UOJ U9P1l1edUloJ ua a1U<lwnll ou Z;)A rel epu<lppu! os
:mbu ne) sewo)uJl <:Ip elJ"le lelS<I aq<lp dS ':lN.L ap 5e1S!uolhnue
SOJIO UOJ mUOJ OJ;)d 'CUaumll ou sOPH95 S<lJ"'Up ap epu<lppu !
e'] 'ldaJJ<lUCla esn as opuen:> SelS!UnllOdo s:mop,a)u! J!JJn::JQ
u<lp.md Z<lA 1l1CJ 'Je[!UI!s CJauew aa 'OlUaWBJ1PJW [J JeplU! ap
salUC sJ1UJped sOl U<I \!A!In Jluael slsolnJJJqn Jp U9p:l"lap
;'SlJ:)Ut cpaqJp 'aluelsqo 0N '::INI ap se~SluoSU IUU SOlIO uo:)
Jnb ldaJ1<lUlll<l UO:) 10U;)lU sa aIU<I~e s!so]nJIJqnl el <lp u9peA
-!pe 1Yf esojJJ;'I)U! S!1!J\Je el sopuelq SOP!!<l1 ap el repadsa ua
'epeluawnu nw ylsa scuep<lpeq S<lUOpJ3JU! ap epu;)ppu! el
SOSJitA,pe sopan 0
'SfSOp!OJlCS s<I:uea!a snl" I~1J <lp s"!I!JaJ\J
'J.,uJ8a M ap s]soleWolnU1l1S 'll!WJapola[::lS;; 111 OUlO:) sO:lqywnaJ
S;WOJPU!S SOllO U;) opuesn ysa JS U?Jqwe.L 010'> 011lJ(JJ10l.11U
[C U9pelaJ UOJ S3UO!SOJa se"anu ;'Ip U9pI!WJO] al' peppolaA el
a,{nu!ws!p Id<l:;lJau'Il.1a 13 Oln;}JOI<lW la t.'Sn UOljqwel lda:u)ue\;)
eWOI anb s<lluaped sOl ap %OL IdP syw Jnbune 'eldeJ<l101l0UI
OWOJ lesn Jp.,nd JS '<llUCSO[lnbull snmpuodsa e[ eJsYl10sd
S]I!lIJe el 'sseposd \J I ' j!uaAn( ,1)1U9JJ Snp l~e e] 'apI011lmn<ll $]1
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'eueWJS Joo saja. . . sop SUI SZ lIO:) anb S31r.n81
sewluJW SCJP?S saUopBJluaJuOj 1!AJn:;l B[ o(eq S1!J1y UJUJ!lqo
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SlllP S'V ap U9pllUIW!lOJ <lp llJp yS1l1P"'W IlPIA eun auan dJjJ.,ul!la
13 'U9peJIS!U!mpe ns ap s~mds;lp t 7..L SClll]xym s<lUOpnljUa:;lUo:l
UOJ lllUa[ U9pJosqll <lp S;) OJllW1Y) B slleUeUlJS Sm OS 100 sal'
-1118;)5 ' Zf alue1np etlcw~ Jod Sd:)aA sop Sw OS UC11SjU!WPB <lS
S!scposd e U3 'S<l[Cuewas 2w OS euem<lS lod sa:)aA sop SUI
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SllSJ <lp SllUtl8[1l UaUalAJJd l:l"o~ed le t H St!lSHlOSllllle SUl !1I! lU
llls1tnUll <lp 0PllulqlUO:l osn la 01UIlI UJ 'S;)luoped SOl Op %r T C
r jseJ ua uClu;~aJ d as qlllUjJ(lUU! CJ1 110J sOIban'IlUll UOJ UIlU
-opepJJo, J9 U9pJlU! ap O!I!S' \:> u:> s:>uop:Jc.u SI!'"! 'qUlUfX"!UUl
ap osn I;J C:;I!PU!lUIUOJ OU PVNO ,{ VNV ,)p epu')sJJd 'el /.. OJeJ
<llualUCpCluaJ,jxa 05a:)n5 un opua]s ;m2s OJIlIlP osoewall1<l
sndn id anbunc 'CpeIU<lWnll YSI pVNa 1l11uO:J sodJ~n:'!Iull
~oAq!sod VNV ap ll!:lU<lPl:)U! 1!1 'spnn'seA H s!m1!dat e[ <lp
U9peA!pll 's!l!lcdat 'Il ]UadO:)t1J\ Jp sose:l SOlel 0plljuJwmop
uut JS 'qew!xlijul JCsn u\lpJqap OU a]d!lll)w S!soJ<I]Jsa UOJ sal
-uaped sOl 'SOlCJ U9pUZ!u!la!wsap ap S<lWOlPU!S ap alllJOjU! ,,
le OP!qaO 'qeUl!XJUu! la uo::> cluawne ewojUJI ap epulppu! el
jS o.lep ylsa OU sOP1l9s saJd.)uY:;l ap epuappul Joew eun lp
soep 1!t 0N 'za" el1l1 ;'Inbunl! s<'IuOp,a)ul S'C llO 0pc,j uawn,op ,
ll\lt <lS 'OlU<llU1el1!Jl p Jep!u! Jp saluc saluJ]:)lld sOl U~ CA!PC
s!solnJJaqn\ ap U91:;1:;1<1lo'Jp JSIJJCt ejJaqap ,{ ~nUJjel s!SOlnJllqn
el Jp U9pe,,!p'll cl UOJ aSlcuopelal apand qeur:xHJu! la SOS'eJ9JJ I
-ew ap JOpjq!ttU ! JlUalOd OW<>:) sclle SC!Jolcl jdsa1 se!,\ ap sel e
uanpu j anb 'scue!lapeq sauop,aju ap epuappuj JOew cun
uo:) C[mU!A JS qClllpC!UU! P ')J-:lNl <'Ip S'll.1S!U02elue SOllO OluO::>
S05JaAp~ sOl:JiJ'3 0
'meW1?) <lIsa eJcd 0Pleds<l1 ap OIU<llUJCjCll
awo::> Jesn ua~nd dS llU!.lOdsopp ,{ uplWounUa\ 'I!updoneze
'SOJ!pl).lcdnue SOl opulnpu! 'O'tlVl"lO SOllo SOpEA 'qclUPC'!DU!
UOJ olUnf 0)'exaJl01:>W lSn ~ lnb epua!Wo:>al as lIoljq !S 'S,)Soltll
f7'l 'C Z1 aluc,lI1p O]OS 01llxal101alU la mh S;JUOjS01,) SM,)lltI Op
U9PCUllOj Jp pappOT;)A 111 S~W 1!JOUWn olex:lJ:o::;Il11 1> apellO\!
ljUlU!X!lTU] lp llw<lnbsol un JPIOltlWt1::lJ S'!lplle el u:! 'SISOP10:ues
S<lIUllilI8 sc]nlyJ <lp SJlp<lJll 'l<lU;S,,\\ Jp SlS01eWOnUe18 'C,
-!U9l:J IjuaAnf S! I!lJ c 'C"lIlua:>n S!l!I0:> 's jse!losd u;,(npu! ;)nb
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-1l[nwn:lll U1S SIl'P n Il 6 '>P S;:l leU~tu.I;')1 elp,;tu IIp!A n 'r.pnloU
eJ.>uclU';P Ullp l!A S<Illnp!"!pu! S;JutlpllJ ndall Slll olnbune 'OIJ];:I
p ll::>!J ~S U9pCJ lu;').)uOJ el 01110;') U9plll:l.l cun IlH -9p.uewas
OlpO 'C p C'J S>(/~1U S Il t ap S~ lmlsn 111 ua!q IS 'eSOU;:IAlJJlUf U9P
-nIOS OWOJ S)[SW OT -(.;r S!SOP IlIlJlslu!mpc <lS C\IlUl!"!UU! l'd
!J!:Ji;JupoJewJe:l a
 CAP(TUW 36 Frmaco5 anliinllamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y los usados en la gOl3
tcraptutico adicional. Se han usado ocas ionalmente otras com-
binaciones, incluyendo la combinacin de oro intramuscular
con hidroxicloroquina,
Si bien pudiese preverse que el tratamiento combi nado tal
Vt'L cause mayor toxicidad, esto no suele ser lo que ocu rre. En
pacientes que no responden adecuadamente a la mono terapia,
el tratamiento comb inado 5e est convi rlien do en la regla tera-
putica para la artritis reumatoide.
GLUCOCORTICOIDES
La farmacologa general de los corticoesteroides, incluido el me-
canismo de accin, la fa rmacocintica y otras aplicaciones, se
revisan en el captulo 39.
Indicaciones
Casi 60 a 70% de los pacientes con artritis reumatoide han usado
corticoesteroides. Sus efectos son rpidos y notorios, y son ca-
paces de hacer ms lenta la aparicin de nuevas erosiones seas.
Se pueden admini strar corticoesteroides para ciertas manifes-
taciones extraarticulares graves de la artritis reumatoide, como
pericarditis o afeccin ocular, as como en el periodo de exacer-
OTROS ANALG~SICOS
El paracetamol es uno de los frmacos ms importantes que se
utilizan en el tratamiento del dolor leve a moderado cuando no
se requiere un efecto antiinflamatorio. La fenacetina, un profr-
maco que se degrada hasta paracetamol, es ms txica que su
metabolito activo y no tien e indicaciones vlidas.
PARACETAMOL
El paracetamol es el metabolito activo de la fenacetina del que
depende su efecto analgsico. Se trata de un inhibidor dbil de la
COX- l y COX-2 de tejidos perifricos sin efectos antiinflama lo -
rios significativos.
HO
HO
0\ j
I 11
N- e - e H,
N-aclltil-p-aminolenol
(paracetamol)
Farmacocintica
El paracetamol se administra por vfa oral. La absorcin tiene
relacin con la velocidad del vaciamiento gstrico y suelen nl -
canzarse concentraciones sanguneas mximas en 30 a 60 mino
El paracetam ol se une ligeramente a las p rotenas plasmticas
y se degrada en parte por accin de las e nzimas microsm i-
cas hepticas, con conver5in a sulfato y glucuronidato de
635
bacin. C uando se requiere prednisona para uso a largo plazo
la dosis no debe rebasar 7.5 mg dIarios y convendrlu ltlelll nr una
disminucin grad ual. El tratamiento con corticoeslcroidr:s en
das alternos suele carecer de xito en la artritis re umato ide.
Otras enfe rmedades reumticas en las que pueden ser titiles
los efectos anlin flama torios potentes de los cortic(je~ t ero ides
incluyen vasculitis, lupus eritematoso ~ist m ico, granlllumuto-
sis de Wegener, artritis psord.sica, arteritis de clulas gigantes,
sarcoidosis y gota.
Los corticoesteroides intraarticulares a menudo so n tiles
para aliviar los sntomas dolorosos y cuando se tiene xito son
preferibles en lugar de aumentar la dusis del medicamento sis-
tmico.
Efectos adversos
El uso p rolongado de estos frmacos produce efectos txicos
graves e incapacitan tes, como se describe en el captulo 39.
Hay controversia acerca de si muchos de esos efectos secunda-
rios ocurren con dosis equivalentes de prednsona menores de
7.5 mg diarios, aunque muchos expertos consideran que 3 a
5 mg/da pueden producir esos efectos en individuos suscep-
,.
tibles cuando se utiliza este tipo d e frmacos durante periodos
prolongados.
,,
.'
paracetamol, que son farmacolgicamente inactivos (flg. 4- 5) .
Menos de 5% se excreta sin cambios. Es de importancia un
metabolito menor pero altamente activo (N-acetil-p-benzo -
quin ona) en dosis grandes, porque es txico para el hgado
y el ri n. La vida media del paracetamul es de 2 a 3 h Y sta
casi no se afecta por la alteracin de la funcin renul. A dosis
txicas o ante una enfermedad hepti ca, la vida medi a puede
;
aumentar al doble o mb.
;
Indicaciones
Aunque se dice equivalente del cido acetilsalidlicu como ana l-
gsico y llJltipirlico, el parac~ lal!lul Jinere porque <:arece de
propiedades antiinflamatorias y de inhibicin pla4ultnria y
no modifica IlIs concentraciones de kido rico. El frmaco es
til en el dolor leve a moderado , como cefalea, minlgin. dolnr
puerperal y otras circu nstancias en que el cido a~~li1 s alid l lc()
es un analgsico eficaz. El paracelalllol solo es un tratamiento
inadecuado para trastornos inflamalorios como la artrit is reu
maloide, si bie n se pued~ usar como analgsico co~dyuvQnt c dd
tratamiento infl nm atorio. Para Ju uJllllgesia leve. el paracdamol
es el frmaco preferido en pacientes alrgicos al cidu acelsali
cJlico o cuando SI! toleran ms los salicilatos. Es prefcrible al ac.i-
do acetilsalidlico en pad enles con hemofil ia ti anltlcetltmles de
ktlra pplica y en aquellos cn quienes el cido acetl1soHdllco
precipita broncoespasmo. A difen:ncia d~ ste. el paracctamol
no antagOlliza los efectos de los fnrmu t os uricost ricos: se pUtlU~
usar en forma simultnea con probenecid para el tratllmlcn ln
de la gota. Se prefiere al cido acdilsalidlico .en nios con in-
feccio nes vricas.
 636 SECCiN VI Frmacos utilizados para tralar enfermedades hematol6gicas, inflamacin y gola
Efectos adversos
A dosis teraputicas ocasionalmente ocurre un aumento de las
e nzimas hepticas en a usencia de ictericia, reversible cuando se
reti ra el frmaco. Con dosis mayores se pueden observar mareo,
excitacin y desorientaci n. La ingestin de 15 g de paracetamol
puede ser letal, por hepatotoxicidad grave con necrosis centrelo-
bulillar, a veces vinculada con una necros is tubula r aguda renal
(caps.4 y 58). No se recomienda usa r dosis mayores de4 a 6 g/da
n' yel antecedente de alcoholismo contraindica incluso e!k1S do-
I s is. Los s ntomas tempranos de dao heptico incl uyen nusea,
oo' vmi to, dia rrea y dolor abdo minal. Se han presentado casos de
.
~ dao renal sin afeccin hep tica incl uso despus de dosis usua-
or. les de paracetamol. El tratamiento es mucho menos satisfactorio
jt'
que para la sobredosis de cido acetilsaliclico. Adems del trata-
~=
~~_ FARMACOS USADOS EN LA GOTA
La gota es una enfermedad metablica caracteri:l.1da por crisis re-
I~ currentes de artritis aguda por el depsito de urato monosdico
en las arlkulacioncs y los cnrlnagos. Tambin pueden presentar-
I se clculos renales de icido rico, tofos y nefritis intersticial. La
,1; got:l ~uele vincularse con hipcruriccm ia (concent raciones sricas
elevadas de cido rico; una susta ncia poco solu ble q ue es el prin-
I" cipal producto terminal del metabolismo de las purinas). En casi
todos los mamferos la uricasa convierte al cidn rico en alanlo-
~. na, una $ustancia ms solu ble; dicha enzima est ausente en los
seres humanos. Si bien 1;3$ crisis c1inicas de gota se vinculan con
l' hipcruricemia, c.1si ningllfl individuo con este trastorno presenta
,1
1
un suceso clnico por depSito de cristales de ura to.
, ( El t ratamiento de la gota pretende aliviar los a taques agudos
para preveni r las crisis recurr~ lllcs y la litiasis por uratos. El
tratamiento de un ataque de Ilrtritis golosa aguda se basa en la
, compremin actual de los eventos /lsiopatolgicos que ocurren
en esa enfermedad (Og. 36-5). Los cristales de urato in icialmente
son fagoc itudlJ~ por los sinoviocitos, que de.~puts favo recen la
liberucin de proslagla ndi nas, ~ n zimas lisosmicas e interle uci-
.j
SinoviOC:ltos
. Iquicina
Cristal - LTB4
I de u roE ( 8
PMN
,PG......... PG ____ rl
Er1:lmas IL-l .......
~ 1./
IL- 1 Indometaclna,
lenllbotazona
fiGURA 36-5 Evenlos fisiopatolgicos en una articulacin de un
Pilclcntc con gola. Los sinoviocitos fagocitan los cristales de urato y
despues secretan med iadores de Inflamacin que at raen linfocitos
pollmorfonucleares (PMN) y los aclivan asl como a fagocitos mononu-
cleares (MNP) (mncr6fllgos). Los Mrmacos activos en la gola inhiben la
fagocitosis de cristales y la liberacin de mediadores de inflamacin por
los leucocitos mononuclear~s y macrfagos. PG, prostaglandina; IL- I,
inrerleucina-l; lTB4 , leucotrleno B.
miento de sostn, la medida que ha probado la mxima utilidad
es la provisin de grupos sulthidrilo en forma de acetilcistena
para neutralizar a 105 metabolitos txicos (cap. 58).
La anemia hemoltica y la metahemoglobinemia son eventos
adversos muy ra ros. La nefritis intersticial y la necrosis papilar,
graves complicaciones del uso de fenacetina, no han ocurrido con
el paracetamol, y tampoco la hemorragia gastrointestinal. Se re-
quiere precaucin en pacientes con cualquier tipo de hepatopatia.
Dosis
El dolor agudo y la fi ebre pueden tratarse eficazm ente con 325-
500 mg de paracetamol cada 6 h Y proporcionalmente menos
en nios .
na-1. Atrados por esos mediadores quimiolcticos, los le ucoci-
tos poli morfonudeares emigran al espacio articular y amplifican
el proceso inflamatorio en proceso. En las etapas avanzadas del
taque aparece un mayor nmero de fagocitos mononucleares
(01acrfagos) que ingieren los cristales de urato y emiten ms
mediadores de inflamacin. Esa secuencia de sucesos sugiere
que los agentes ms eficaces para el tratamiento de la inflama-
cin aguda inducida por cristales de urato son aquellos que su-
primen las diferentes fases de la activacin de los leucocitos.
Antes de iniciar el tra tamiento crnico de la gota, los pacien-
h_>s en quienes la hiperuricemia se \'incula con gota )' litiasis por
urato deben distinguirse claramente de aquellos q ue slo tie nen
hiperu ricemia. No se ha comprobado la eficacia del t ra tamiento
farmacolgico a largo plazo en una persona asi ntomtica con hi-
pcruricemia. En algunos individuos las cifras de cido rico srico
pueden estar elevadas hasta dos desviaciones estndar por arriba
de la media durante toda la vida sin consecuencias adversas.
Se han usado la colquicina, AINE, ghlcocorticoides y otros
frmacos para t ratar la gota aguda.
COLQUICINA
Los AINE son ahora los frmacos ideales para tratar la gota aguda,
pero la colquicina fue el tratamiento primario durante muchos
aos. La colquicina es un alcaloide aislado del azafrn otoal, QJJ-
chicum autumllale. Su estructura se muestra en la figura 36-6.
Farmacocintica
La colguicina se absorbe fcilmente despus de su administra-
cin oral, alca nza cifras plasmticas mximas en 2 h Yse elimina
con una vida media srica de 9 h. Los metabolitos se excretan en
el tubo digestivo y orina.
Farmacodinmica
La colquicina alivia el dolor y la inflamacin de la artritis goto-
sa en 12 a 24 h sin alte rar el metabolismo o la excrecin de los
uratos y s in ot ros efectos analgsicos. La colquicina produce sus
 CAPiTULO 36 Frmacos ant iinflarnatorios no esteroidcos, antirreumt icos, analgsicos y los usados en la gota
H:C -O HI
O
11
N-C- CH3
O '1
I dente del sistema nervioso cenlral, que sude ser lelal. El trata-
eH,
O miento es de sostn .
O
I Dosificacin
eH,
Colqulclna
Probenecid
< >-LH,-eH,
O
Sulflnplrazona
FIGURA 36-6 Colqulcina y f rmacos uri cosricos.
efectos antiinflamato rios por unin a la tubuli na. una protena
intracelular, evi lando su polimerizacin en los microtb ulos y
ocasionando inhibicin de la migracin Iinfodtica y la fagoci-
tosis. Tambin inhibe la formacin de leucotrieno 81 . Ocurren
varios efectos adversos de la colquicina por su inhibicin de la
polimerizacin de tubulina y la mitosis celular.
Indicaciones
Aunque la colquicina es ms especfica en la gOla que los AINE,
stos (p. ej., indometacina y otros, excepto el cido acetilsalid-
lico) la han susti tuido en el tratamiento de la gota aguda, por la
diarrea problemtica a veces vinculada con el uso de colquicina.
Esta ltima se utiliza hoy en da para la profilaxis de las crisis
rec urren tes de artritis gotosa. es eficaz para prevenir ataques de
fie bre mediterrnea aguda y puede tener un efecto beneficioso
leve en la artritis por sarcoidosis y en la cirrosis heptica. Aun-
que puede ad ministrarse por va in travenosa, sta debera u$<lrse
con precaucin por la mayor loxicidad en la mdula sea.
Efectos adversos
La colqu icina a men udo causa dia rrea y en ocasiones produce
nusea, vmito y dolor abdom inal. Tambin se han observado
necrosis heptica, insuficiencia renal aguda, coagulacin intra-
vascular d iseminada y convulsio nes. La colquicina rara vez pue-
de causar prdida del pelo y dep resin de mdula sea, as como
neuritis perifrica, miopata y, en algunos casos, la muerte. Los
637
eventos adversos ms gra\'es se ha n vinculado con la administra-
cin intravenOsa de colquicina.
La intoxicacin aguda despus de sobredusis ~e caracteriza
por faringooini u urenle, dia rrea &1ngui nolenta, estado de cho-
que. hemalUria y oliguria. Se ha comunicado d('p rcsin ascen-
En la profilaxis (el uso ms frecuente), In dusis de colquicina es
de 0.6 rng unu I,l lres veces al dia. Para ,~uprimir un ataque de gota,
la dosis inicial habitual de colquicina es de 0.6 o 1.2 Dlg, segu;do.~
por 0.6 mg cada dos horas hasta que se alivie el dolor o aparezcan
nusea y diarrea. En fec hu recie nte se demostr que un esquema
de 1.2 mg seguidos por una sola dosi.~ oral de 0.6 mg era tan efi-
caz como d tralamienlo con mayor dosis antes men(onado. Los
eventos adversos fueron menos con el esquema de dosis menor.
L.1 dosis total se puede administrar por va inlravenosa, de ser
necesario, pero debe reco rdarr.e que 8 mg en 24 h pueden ser leta-
les. En febrero de 2008 la F1)A solicit que se retiraran del m er-
cado los preparados intravenosos que contienen colquicina en
Eslados U nidos por su~ eventos adversos potenciol es que ponen
en riesgo la vida . Por tan to, no se recomienda cluso intravenoso
de colquicina.
"
AINE EN LA GOTA
Adems de inhibir a la sn tesis de prostaglan dinas, la indometa-
cina y otros AINE tambin inhiben la fagocitosis de cristales de
urato. No se usa cido acetilsaliclico pnr su retencin rcnal de ci-
do rico a dosis baja (S2.6 g/da). Es uricosriCQ a dosis ma}'nr~
de 3.6 g/da. La indometacma se usa a menudo en el tratamiento
inicial de la gola en suslitucin de la colquicina. Para la gota agudo
~e adm inistran 50 mg cada 8 hj cuando ()I;urrc una respues ta se
disminuye la dosis a 25 mI!: cuda 8 h durante cinco a siete dias.
Todos los otros AINE. excepto cido acetilS<1Iiclicu. salicila-
tos y tolmetina, se han usado con xito para Iratar las crisis agu-
das de gota. El oxaprozin, que disminuye el cido rico srico, es
en teoria una buena opcin, aunque no debera administrarse a
pacientes con clculos de cido rico porque aumenta la excre-
cin de cido urico en la orina. Esos agentes parecen ta n eficaces
}' seguros como los mas antiguos.
AGENTES URICOSRICOS
El probenecid y la sulfinpirazona son frmacos uricosricos
empleados para disminui r la reserva corporal de urato en pa-
cientes con gota tofcea o en aquellos con ataques de gota cada
vez ms frecuen tes. En un paciente que excreta grandes cantida-
des de cido rico no deberan usarse agen tes uricosricos.
Qumica
Los frmacos uricosricos ~n cidos mgnicos (fig, 36-6) y.
como tales, actan en los sitios de transporte de aniones del t-
bulo re nal (cap, 15). La sulfinpirazona es un mel llholito de un
anlogo de la fenilbu tazona.
 638 SECCiN VI Frmnco~ utill7.udos para tratar enfermeuades hematolgicas, inflamacin y gota

Farmacocintica mana. La sulfmpirazona se in icia a dosis de 200 mg por va oral

El probenecld se absorbe completamente por los lbulos renales y
.qC degrada lentamente, con un::l vid::l mcdi::l sric::I terminal de 5 a
8 h. la sulfinpirazona y Sil dcriVlldo hidroxilado activo se excretan
con rapidez por los riones. No obstante la duracin de su efecto
despus de la administracin oral es casi tan prolongada como
1::1 del prohenccid, que 5e administra una o dos veces al da.
Farmacodinmica
El cido t'iriro se fil rra libremenle en el glnmrulo. Como mu-
chos otros cidos dbiles, tambin se reabsorhe y sl.'Crda en el
u-gmenlo intennedio (5 z) del lbulo prnximal. Los f rmacos ur i-
on cosricos, probcnecid, sulfinpirazona y grandes dosis de cido
al da, con avance de 400 a 800 mg diarios. Debera administrar-
se en dosis divididas con alimentos para aminorar los efectos
adversos gastrointestinales.
ALOPURINOL
El tratamiento ideal y preferido para la gota en el periodo inter
crtico (aquel entre crisis agudas) es con alopurinol, que d ismi-
nuye la carga corporal total de cido rico por inhibicin de la
oxidasa de xantina.
Qumica

.C
:
!~n ,
acetilsalic.lj(o, afectan esos sitios de transpone activo, de manera
qUtl la absorcin neta de cido urico en el tubulo proximal dismi-
nuye. Puftltn que el cido acd ilsaliclico a dosis menores de 2.6 g
dlarlos Cilusa retendn neta de cido rico por una induccin del
transportador secretor, no debera usarse paru la analgesia en pa-
La estructura del alopurinol, un ismero de la hipoxantina, se
muestra en la figura 36-7.

Farmacocintica
cientes con gota. La secrecin Je oLros cidos dbiles (p. ej., peni-
El alopurinol se absorbe casi en 80% despus de su administra-
I cilina) tambin disminuye por efecto de los agentes uricosllricos.
El prohenecid originalmente se desarroll para incrementar las
concentraciones sricas de penicilina.
cin oral y tiene una vida media srica terminal de una a dos
horas. Al igual que el cido rico, el alopurinol es degradado por
~~ Conforme la excrecin minaria de cido rico aumenla, el la oxidasa de xantina, pero el compuesto resultante, aloxantina,
conserva su capacidad de inhibir la oxidasa de xantina y tiene
I~
tamao de la reserva de urato dismin uye, aunque la concentra-
cin plasmtica tal vez no se reduzca mucho. En pacientes que una duracin suficientemente prolongada de accin para admi-
nistrar el alopurinol una vez al da.
1; responden favorablemente . se reabsorben los depsitos tofceos
de urato con alivio de la artritis y reminerallzacln del hueso.
" Con el aumento de la excrecin de cido rico que ocurre, :lU -
Farmacodinmica
1 m enta la predisposicin en la formacin de clculos renales; por
I ta nto, deber mantenerse el volumen urinario en un n ivel alto y Las purinas de la d ieta no son fuen te importante de cido rico.
I
, al menos en etapas tempranas del tratamiento, conservar el pH
urinario por arriba de 6.0 mediante la admi nistracin de lcalis.
Se fo rman cantidades cuantitativamente im porta ntes de puri-
nas a partir de aminocidos. for m iato y dixido de carbono en
el cuerpo. Aquellos ribon udetidos de purina que no se incor-
I poran a los cidos nucleicos y se deriva n de la degradacin de
Indicaciones cidos nudeicos se convierten en xantina o h ipoxantina y se oxi-

I
8 trulumienlo uricosrico debe in ici:Hse ante la excrecin in- dan hasta cido rico (fig. 36 7). El alopurinol inb ibe este \timo
paso, con el resul tado de un decremento en las concentraciones
adecuada de cido rico en la gota, cuando el alopurinol (o el
de urato plasmtico y en las dimensiones de su reserva. La xan-
fehuxostat, revisado ms adelante) est contraindicado, o cuando
~"
tina e hipoxantina, ms solubles, aumentan.
hay tofos prest'lltes. El tratamiento no debera iniciarse hasta dos
. a tres semanas despus de un ataque agudo .
Indicaciones
Efectos adversos El tratamiento de los pacientes en el periodo intercrftico de la

1 Los efectos adversos no proveen una base para preferir uno u

otro de los agentes uricosricos. Ambos cido~ orgnicos pro-
du't'1l irritaci!l gastrointestinal, pero la slllfinpirazo na es ms
lB activa a ese respecto. Put!de aparecer un exantema despus del
usu Jt' cualquiera de los compuestos. Ha ocurrido sndrome
nefrtico despus del uso de probenecid. T anto sulfinpirazona
..:omo probenecid rara vez causan anemia aplsica.
Contraindicaciones y precauciones
Es ind.isx'nsable mantener un gran volum en urinario para d is-
minuir al m nimo la posibilidud de fo rmacin de clculos.
gota con a!opurino!, como con los agentes uricosricos, se inicia
con la expectativa de que contine durante aos, si no es que
por toda la vida. El alopurinol es a menudo el primer frmaco
que se usa para disminuir las concentraciones de urato. Cuando
se inicia el alopurinol debera usarse tambin colquicina o un
AINE, hasta que se normalice el cido rico srico o disminuya a
menos de6 mgllOO m I. Despus se puede interrumpir la colqui-
cina o el AINE, en ta nto se continua el alopurinoL Adems de en
la gota, el alopuri nol se uti1i7..a como agente contra protozoarios
(cap. 52) y est indicado para prevenir la uricosu ria masiva con-
secutiva al tratamiento de las discrasias sangulneas, que pudiese
ocasionar la produccin de clculos re nales.

Efectos adversos
Dosis Vanse antes las medidas de prevencin contra un ataque agu -
El probenecid suele iniciarse a dosis de 0.5 g por va o ral en to- do durante el uso inicial de alopurinol. Puede presentarse in-
mas divididas, con aumento hasta 1 g al da despus de una se- tolerancia gastrointestinal, incluidas nusea, vmito y diarrea.
 CAPITULO 36 Frmacos anliinflamatorios no esteroideos, antirreumticos, analgsicos y 105 u~dos ellla gota
o O
HCcN~' j:)N
N
H N O
Alopurinol
o O
H(:r:~~.
i.?_;!LN
HI/Y-)~'O~N)lN
O~N)lN
H/y-~o
N H
Hlpoxantina
FIGURA 36-1 Inhibicin de la sJntesis de :icido rico por e! alopurinoL (Modifiada y ~p.odu<:1d.1 con autorizacin deMeyI!f~ FH,J.wetz:E.,Goldf_ II.: R~flf
MnlicP/ P/Iormocokxy, 1th td, M(G.iIWHiII, 1980J
Tambin pueden ocurrir neuritis perifrica y vasculitis necro-
sante, depresin de la mdula sea y, rara vez, anemia aplsica.
Se han comunicado toxicidad heptica y nefritis intersticial.
Ocurre una reaccin cutnea alrgica caracterizada por lesio-
nes maculopapulares pruriginosas en 3% de los pacientes. Se
han comunicado casos aislados de dermatitis exfoliativa. En
casos muy raros el alopurinol se ha unido al cristali no y pro-
ducido cataratas.
Interacciones y precauciones
Cuando se administran mercaptopurinas quimiotcraputicas
(p. ej., azatioprina) concomitantemente con el alopurinol, su
dosis debe disminuirse en casi 75%. El alopurinol tambin puede
aumentar el efeclo de la ciclofosfamida, inh ibe el metabolismo
del probenecid y los anticoagulantes orales y tal vez aumente la
concentracin heptica de hierro. No se ha establecido la seguri-
dad de su uso en nios y durante el embarazo.
Dosis
La dosis inicial de alopurinol es de 100 mg/dia. Se puede ajustar
en forma ascendente hasta que el cido rico srico sea menor de
6 mgl lOO ml. Esa cifra suele alcanzarse con 300 mg/da, pero no
se restringe a esa cantidad.
Coma se seal antes, deberan administrarse colquicina
o un AINE durante las primeras semanas de tratamiento con
alopurinol para prevenir las crisis de artritis gotosa que a veces
ocurren.
FEBUXOSTAT
El febuxostat es el primer inhibidor no purnico de la oxidasa de
xantina y recientemente fue aprobado por la FDA.
Farmacocintica
El febuxostat se absorbe en ms de 80% despus de su adminis-
tracin oral y alcanza una concentracin mxima en casi una
639
H H
N N
Aloxantlne
O
H H H H
Xantina cido urico
hora_ El febuxostat se degrada ampliamente en el hgado. Todo
el frmaco y sus melabol ilos aparecen en la orina, aunque me-
nos del 5% lo hace sin cambios. Debido a que es degradado amo
pliamente hasta metabolitos inactivos, no se requiere f1justl:! JI.!
dosis para pacientes con alteraciones renales.
Farmacodinmica
El febuxostat es un potente inhibidor selectivo de hl oxidasa
de xantina y, por tanto, dismi nuye la fo rmacin de xantina
y cido rico. No se inhiben otras enzimas involucradas en al
metabolismo de las purinas o pirimidinas. En estudios dlnj
cos, el fcbuxostat a dosi s diarias oe RO o 120 mg fue ms efi
caz que el alopurillol a la do.~ i .~ diaria estndar de 300 rng para
disminuir la concentracin srica de uratos. El c(('cto de dis-
minucin del urato fue compambll:!, independienTemente de la
causa de la hiperuricemia, !>obreproduccin o dismillucin de
la excrecin.
Indicaciones
Se han aprobado dosis de febuxostal de 80 y 120 mg para el tra
tamiento de la gota crnica. Es el primer frmaco nuevo para
el tratamiento del periodo intercritico de [a gota en ms de 40
aos.
Eventos adversos
>rno con el alopurinol, el uso proftlctico con colquicina o AIN E
debera iniciarse al principio del tratamiento para evitar crisis de
gota. Los eventos adversos ms frecuentes relacionados con el tra-
tamiento son anomalas de la func in heptica, diarrea, cefalea y
nusea. El febuxostat parece bien tolerado en pacientes con ante-
cedente de intolerancia al alopurinol.
GLUCOCORTICOIDES
A veces se utilizan corticoesteroides en el tratam iento de la
gola sintomtica grave, por vas intraarticular, sistmica o
 140 SECCi N VI Frmacos utlli:ados pura tmlar enfermcdadti hematolgkas, inflamacin y gota

~llh cu t H. n l:'il, dependie ndo del grado de dolo r e in nam acin , El
corticoesteroide oral de uso ms frecuente es lt1 pred nisona .
La dosis recomendad a es de 30 a 50 mg/da durnnte uno o dos
ua~, con disminucin gradual duranu siete a diez dias. Se pue-
de apHc[lr \lna in yeccin intraarli cular de 10 mg (articulacio-
nes pequeas), 30 mg (mueca, tobillo, codo) y 40 mg (rodilla)
de acelllido de triamcinolona si el paciente no puede tomar
m edicamen los o rales.
INHIBIDORES DE LA INTERLEUCINA-'
Los frmacos di rigi dos a la interleucina- , como la anakinra, es-
tn en proceso de investigacin por sus benefi cios potenciales
en el tratamiento de la gota. Sin embargo, los dalos actualmente
son limitados y esa aplicaci n esta an en etapas de investiga-
cin. No se recomienda e111S0 de frm acos dirigidos a la inler-
lellctna-I en la gota,

PRESENTACIONES DISPONIBLES ~
FRMACOS ANTIINFLAMATORIOS N.p'.""
O ral: (Omprimidos de 200, 220. 250, 375, 500 mg; comprimidos de libe
NO ESTEROIDEOS racin controlada de 375, 5SO ms; comprimidos de liberacin prolon
gada de 375, 500 mg: ~u~pensin de 125 mgf5 mi
cido lIC1tilsalidllco
O[~l (r~gul;u, Con '\lb , ert~ entrica, eon un ~YIlortlgu8do r), compri- Oxaprocina
Jll jU\}~ \k 81.165,325, SOO. 6SU, 800 mg; comprimidos de lib<:rndn Oral; p. ulas de 600 rng
prolongada o programuda dc 81, 650, 800 1118 Piroxicam
R ~t~l: ~\1P()~;!()rt M
de 120,200,300, 1i00 mg O ral: psulas de 10, 20 mg
Acido mefeni mico Salicilato de colina (varios )
O ral: d psulas de 250 mg O ral: lquido, tOO mg/5 mi
(
Brgmfllnacg SlI lidlato de magnesio
I~ OfH lmi~(): s()h, ~irln al OJ)<)9!', Ora!; comp rimido. de 545, 600 mg: comprimidos oblongos de 467,
500, 580 mg
C.I. ,oxib
i Oml: cil'!;ui", d" SO, 100, 200, 400 1IIg Salidlato de sodio
Cltoprofl no Oral: compri midos gaslrorresislenll'$ de 325. 650 mg
O ra l: ~()rnprirnidos d~ 12.5 ms: cpsulas de 25, 50 Y Salsa lato, cido acetilsa lidlico
r 15 mg; clpsulas de liber;dn prolongad; lit 100, ISO, 200 mg Oral: comprimidos de 500, 750 mg, cpsulas de SOO mg

C~omhll::o rrom~tam na

Oral: comprimidos dc 10 mg
Sulindaco
Oral: comprimidos de ISO, 200 mg
f'm::nt(ral: 15, 30 mg/ml par:a inycrcln 1M
Suprofeno
OftiJmico: solucin al 0.4, 0.5%
Tpico: solucin oftlmica al 1%
Didofe nco

, Oral: comprimidos de SO mg; comprimido! de liberadn sostcnlda de

25, SO, 75 mg; wrnprimidDl< d~ hherad,',n so.temda de 100 mg
Tiosalicilato de s odio
Parenteral: 50 mglml para inyeccin 1M
I Tolme tina
, Ofj~lmkn: ""Iudn al 0. 1'1&

Oiflunisal
Oral: comprimidos de 200, 600 mg; cpsulas de 400 mg
Oml: wrnpri rmdus d~ 500 mg
(
Etod o lll co
1
O rAl; dpsulas de 200 , 300 mg: comp rimidos de 400, 500 mg; comprl
FRMACOS ANTIRREUMTICOS
midos de lib era,in prolongada de .lOO, 500, 15()0 mg
Fenoprofeno MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD

i O r"l: cpsula.,
Flurbiprofeno
d~ 200, 300 m l!:

Oral; ,om prirnidO$ de;.o. 100 mg

c"ml'r inl h.lo ~ dl' 600 mg
Ablltllcept
Parenteral: 250 mg/frasco mpu la de liofili zado para reconstit ucin
para inyeccin IV
O!tilmico: solucin al 0.03%
Adalimumab
Ibuprofeno
Oral: wmprimidos de 100, 200, 100, 600, 800 mg; comprimidos masti
Parenteral; 40 mglO.1I mI para inyeccin se
Auranofina
cables de so, 100 ms; cpsulas de 2(lO ms ~\l5pen~fn d.: 100 rng/2.5 mi ,
O,,[; cipsulas de 3 mg
suspensIn de 100 mgf5 mI; gOl as de 10 mglml
AurotioglucQSl
Indometac:lna
Or..!: r;: tn'ul3~ dIO 2.S. 5(} 1IlJ.:; cll'hUIw; d" hh"r.u;.in so.;l ~mdJ de 15 II1g; Parenteral: ~u~pen$in inyectable de SO mgfrnJ
$1I.$]Xosin de 2:; mg/5 mI Etil ne rcept
Recul: supositorios d.: SO ms Par"nlcral: SO mgfml, 25 mg en polvo para inreceln se
Med ofenamato sdico Inflillimab
Oral; cip:;ulas de SO. lOO mg Parenlera1: polvo para inreccin IV en solucin de 100 mg
Ml lollieam lef]unomida
Om l: comprimidos d~ 7.5, 15 mg; sU5p<'nlin de 7.5 mgf5 mi Oral: comprimidos de 10, 20, 100 mg
Nllbumeton ll Metotre ){ato
Oral: compri mi dos d~ 500. 750 mg Oral: comprimidos de 2.5 mg; comprimidos de 5. 7.5, 10, 15 mg
 CA PtT UlO 36 Frmacos antiinflamatorios no es teroidcos, antirreumt icos. ana lgsicos y los usados en la gota
Pt!nicil~minil
O ral: cpsulas <1" 125,250 mg; com primidos de 250 mg
Rit uxim;sb
ParcIlteral: \O mgl nd para ill)'tcdn IV
Sulfilsilla cl na
O ral , co mprimidos de sao mg. comprindos de Hberacin prolongada
deSOO mg
Tioma lilto sdico de oro
Paren teral: SO mglml para Inyeccin
PARACETAMOL
Pa f aeetamo l
Oral: w mpti midos de 160. 325. 500, 650 mg. comprimidos masticable>
de /JQ mg; cQmprimido6 oblongos de 160, 500,650 mg; cpsulas de
325. 500 m g; elxir de 80. 120. 160 m g/S mi: elxir de 500 m g/1 5 mI;
80 1nY1.66 mi, sul uci n de HlOmg!." l
Rectal : supos itorios d~ 80, 120, 125,300, 325, 650 rng
BIBLlOGRAFIA
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641
FRMACOS USADOS EN LA GOTA
Alo puri nol
Ora!; comprullldo. U~ tOO.)()() mg
Colqulcina
Oral; ,;ompn ll mlo~ U~ 0.6 mI>
Febuxonl t
Orol: comprimidos de 40. 80 mg
P,oblilnKid
Oral: romprimidol de SOO mg
Sulflnplraz:on .
O r~l: wmpr1mi dos de 100 mg: c:Ip. u!~ s de 2oo mg
M~tsumo l o AK el nI: A rnndo mi?.ed. conlrolled, clnica! trin! of etn-
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Hormonas hipotalmicas
e hipofisarias
Susan B. Masters, PhD*
CASO CLINICO
Una n ia de ocho aos, de 23 kg de peso. es llevada por
primera vez al mdico, por mostrar sndrome de Turner,
trastorno gentico con ausencia parcial o completa del cro-
mosoma X. Tiene un cariotipo 45.X. En el momento del
diagnstico est si tuada en el segundo porcentil de la ta -
lla, y su edad sca cs d c 6.8 aos. Adems de su ralla baja ,
muestra vlvula a rtica bicspide y anomalas ortodnticas
caractersticas del sndrome. Su aprovechamiento escolar
es satisfactorio y al parecer tambi n lo es su ajuste social.
Su funcin tiroidea es normal. A pesar de que las nias con
el sndrome mencionado tienen concentraciones normales
de hormo na de crecimiento (GH), muestran menor reacti-
vidad a dicha hormona y a mt::nudo rt::accionan slo con con-
El control del metabolismo, el crecimiento y la reproduccin
es mediado por una combinacin de los sistemas nervioso
y endocrino. cuyo asiento est en el h ipotlamo e hi pfisis.
Esta ltima pesa 6 g Y se sita en la base del encfalo. en el
receptculo seo llamado silla lurca, cerca del quiasma ptico
y los senos cavernosos. La glnd ula en cuestin est form a -
da por un lbulo anterior (adenohipfisis) y otro posteripr
(neurohipflsis) (flg. 37- 1). Su conexin con el hipotlamo,
que est en plano superior, es el llamado infun dbulu, estruc-
tura cilndrica infcgrada por fibras neurosecreforas y vasos
sanguneos, que in cluye un sistema venoso porta, por el cual
La autora agradc.:e las contribuciones del Dr. P.A. Fitzgerald. autor de esta ,e,
cin en la edicin 3ntcrior.
e A P TUL o
..
,.
cen traciones su prafisilgicas de la misma. Se comien za la
adm inistracin diaria de un a dosis de 0.05 rng/kg, de GH
humana, por va subcu tnea, obtenida por bioingeniera.
Despus de un aflO de trat am iento, su velocidad de incre -
mento longitudina l (ttllltl ) tlument de 4.0 cm/a o a 8.2 cm/
ao. Para obTener la Talla mxima final , el plan es cont inuar
con la administra cin de GH ha ~ta que alcance la ('dad s('a
d e 14 aos y comenzar la complementacin con estrgenoi
cuand o ella llegtle a los [2 anos. tEn que forma la hormon a
de crecimiento obten ida por b ioingeniera estim t1la el ere
cimiento en los nios? Por que exiSte la pOSibilidad de que
en esta nia tambin se necesite la complementacin con
estrge nos?
descien de la sangre del hipotlamo que contiene p ... qud1.u
ho rmonas reguladoT3s y que riega la adeno hi p[si~ ([g. 37-
1, cuadro 37- 1).
Las hormonas de In neurohlpnsls son sillletizftdas en el hipo-
tlamo y trn nspo rlOdns por vas nClIrosecrelorns, al in fu ndlb uln
hipoflSario y de ah al lbulo posterio r, del cual son liberadas. en
la circulacin.
Los f rmacos que Imi tan o bloquean los cfcclOs de I a.~ hormo-
nas hipotalmicas e hipofisarias poseen aplicaciones farmacol -
gicas en tres asp~clos principal~s: 1) como tratamiento de repo-
sicin en estados de dekiencia hormonal; 2) como antagon ist3s
de enfermed:ldes qtle son consecuencia de la produccin excesi-
va de hormonas hipofisarlas, y 3) como elem('ntos. diagnsticos
para identificar algunas anomalas endocrinas.
643
 644 SECCi N VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

_ HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS
y SUS REGULADORES HIPOTALAMICOS
Snlvo la prolactina (PRL), todas las hormonas producidas XJf para conferir especificidad hacia receptores. Por ltimo, la hor-
la adenohtp<'ltlsis son pnrticipanLcs fWldamentales de sistemfls mona adrenocorticotrpica (ACTHl , pptido nico, separado
honnonaks en los que regulan la prnduccin de hormonas por de un precursor de mayor tamao que tambin contiene el pp-
pl rte de tej idos perifricos, encargadas de fundones reguladoras. tidoendomn a ~ (cap. 31 l, comprende una te rcera categoria. Sin
[n dichos sistemas, la secrecin dt: una hormona hipofi~ria est emhargo, u semejanza de TSH , LH y FSH, acta por medio de un
sorntlida al (ontrol de otra hormollrl hipuLalmica. Cada sistema receptor acoplado a protena G.
u eje hipotalmi<.:o-hipofisario-glnduln endocri na, genera opor- TSH , FSH. LH y ACTH comparten semejanzas en la regu-
tun dadc.~ mltiples para la regulacin neuroendocrina compleja lacin de su liberacin, desde la hipfis is. Cada una est bajo
del crecimiento, I:'! desarrollo y la~ (unciones reproductivas. el control de un pptido hipotalmico peculiar que estimula su
produccin al acluar en los recep tores acoplados a protena G
(cuadro 37-l) . La liberacin de TSH es regulada por la h ormona
RECEPTORES DE HORMONAS liberadora de tirotropina (TRH), en tanto que la liberacin de
LH y FSH (conocidas co n el nom bre colectivo de gonadotropi
ADENOHIPOFISARIAS
E HIPOTALAMICAS Hipolllmo
Las hormnnns adeHohipo fisar i a~ se clasifican con base en su es-
1& Ir w.t\.lra y los tipos de receptores que activan. La hormona de
1% crecimien to (G H) y la prolactina , hormonas prolelll i c..'l.~ mo-
JlO<'atenarias con hnmologiu notable, fo rman un grupo. Las dos
hormonus activiln recepto res de lA supcrfamilia J A K/~1' A T (cap.
2). Tres hormo!l a~ hipoflsarias: la h o rmona estimulante de la
tiroides (TSH, tirotroplnu) , In foliculoestimulante (FSH) y la
lutcinizllnte (LH) . son protenas d imericas que activan recepto-
res acoplados !tI prolena G (cap. 2). TSH, FSH y LH compar-
ten UIla cnderHI a comtJll. Sus cadenas~, a pesar de que guardan
algullll selllejH17.3 entrt: s. difieren en grado suficiente como

SIGLAS y ACRNIMOS

,
ACTH Hormona adrcnocorlicot rpica (cortico lropina)
(ndrellocorticorropic hormollc)
C RH Hormona liberadora de cortlcotropin3
(carl iwlmpi" -re/eas ing /ormOl1f) fSH
FSH Hormona foliculoestimulante (jollic/e-stimula/i ng AO H
< horma"e)

, GH Hormona de crecimiento (somalotfopina )

(gT/J w/h IlOrmone)
GHRH Hormona liberaclora de hormona de crecimiento Glndulas
(grow/llllormOtl e-rcleas/lg lwrmone) ,endoo: rlnas, nfgado,

GnRH Hormona Iiberadum de gonadotropina

(go/l{ulolropin-re/easing hormom:)
hCC Gonadutropinn cori nica humana
(humar chorimicgonadotropin) 'Tejidos "e1eetor,es"
h MG Gonadulrupin<ls mcnopusicas humanas
(humarf mellopallSal gonadotropinsl
IG F Factor insulinlforrne de crecimiento
FIGURA 37-' Sistema endocrino hipotalmlco/hipofisarlo. Salvo
la prolactina, las hormonas liberadas de la adenohlpfisis estimulan la
(/nsulfJ1- lik l' grol'llll factor) produ cci n de otras por parte de g lndulas endocrinas perifricas o
LH Hormona luteinizan te (Iutei"izing }ormo!lr) el hlgado. La prolaclina y las hormonas liberadas de la neurohlpfisis
,IRl Prolnctina (prulaclin) (vasol'resina Yoxitocina) actan directam@nteenlostejidos"efeclores".
rhGH Hormona de crecimiento humana obtenida por bioin- Los fllctort!$ hipotalmicos regul an la liberacin de hormonas adeno-
geniera (recolllbimwt llIman growth hormone) hipofisllrias. ACTH. adrenocorticotropina; AD H, hormona antidiurtica
(vasopresina); CRH. hormona liberadora de corticot ropina; DA; dopa-
SST Somatostatina (soma/os/II/in)
mina; FSH, hormona foliculoestlmulante; GH, hormona de crecimiento;
TRH Ho rmo n3 lihcrauor de tirotropina
GHRH. hormona liberadora de hormona de' crecim iento; GnRH. hormo-
(thyrotropiJl-releasing hornume) na liberadora de gonadotropina; LH, hormona luteinizante; PRl., prolac-
TSH llormol'l<\ fstimn lon tc de la liroides (tiroiropi nal tina; SST, somatoStatlna; TRH, hormona liberadora de tirotropina; TSH,
(t1l)'l'Oid-sti/UlI/m;lIg hIJrlllmw) hormona estimulante de la tiroide s.
 CAPTULO 37 Hormolla5 bipolalmic"",, e hipofi~ri"j 645

CUA DRO 3 7-' Vlnculos entre hormonas o mediadores hipotalmicos, adenohlpoflsarlos y rganos "efectores"1

Hormona 1) mediador en el
Ho..monas adenohlpofi w rias Honnot'Il hipotalmlca rgano efedor Or91no Pfimario "'ltflftor"

Hormona de crecimiento (GH, Hormona liberadora de hormona de crecimiento Higado, msculo, hueso, FlICtor 11nsu!iniforme dI!
somatotropinal (GHRH}(+ ) Som~t05ftina H riones y otro~ rganos crecimiento (G F- l )

Hormona estimulan te Hormona liberadora de tirotropina (TRHI (+) Tiroides Tl roxlna, trlyodorironlnil
de la tiroides (TSH)

Adrenocorticotropina (ACTH) Hormona liberadora decorticotroplna (CRH) ( + 1 Corteza suprilrrenal Glu(ocort,oide~,

rnine(i:"o,orti,ode~. andrgenos

Hormona foli(Utoestimulante (FSH) HormOll3liberlldora de gonadotroplna (GnRH) Gnadas Estrogenos, proqen erOnll,
Hormona luteini.lnte (LH) (+}l t@stoiterona

Prolactina (PRl) Dopamlna (- ) Mama

'TOtUs!os holmO,,"' ~I\III/Idas acruan por medio ~ ,~Of@$acoplados a protena G. e.>;a-pto l. hormona de aedmlento y la prolactina. que lo t.,)W1 a trav; de ~tQllI) JAlV:i I A f.
'GnRH endgena. libE-rad.\ en pulsos, e-;timu" la liberacin de LH YFSH. C..... ndo .. itdmlnJlr. '"" ~ continua como frmac:o. GnRH y w:. an;llU\ju. ,nhiben l. libot,.dn dto U t Y1"':\,-1.
(+ J. eltiml,llante; (-l, inhibldor.

nas), es estimulada por "pulsos" de la ho rmona liberadora de dio. suelen utilizarse GH, SST, LH, FSH, GnRH ydopaminu o um-
gonadotropina (GnRH). La liberacin de ACTH es est imulada logos de las hormonas y se describen en los apartados siguiente.~.
por la hormona liberadora de corticotropina (CRH). El signo
regulador importante y fi nal que comparten las tres ho rmonas
estructuralmente similares es que ellas y sus factores de libera- HORMONA DE CRECIMIENTO
cin hipotalmicos est n sometidos 11 regulacin inhibitoria por (SOMATOTROPINA)
retroalimentacin que ejercen las hormon as cuya produccin
controlan. La prodUCCin de TSH y TRH es inhibida por las dos La hormona de crecimiento, una de las ho rmonas pcptidicas pro-
hormonas ti roideas bsicas que son tiroxina y triyodotiro nina ducidas por la adenohip6fisis, es nl:'C(."Saria en la nieJ; y 1:1 adoles-
(cap_ 38). La produccin de gonadotropina y G nRH es inhibi- cencia pum que el individuo alcance la talla normal del adulto, y
da en mujeres por los estrgenos y la p rogeslerona. y en varo-
nes por los andrgenos como la testosterona. La produccin de
ACTH es inhibida por el cortisol. La regulacin por retroalimen- CUADRO 37-2 Usos clnicos de hormonas
tacin es decisiva en el control fis iolgico de las funciones tiroi- hipotalmicas y sus anlogos
dea, corticosuprarrenal y gonadal y tambien lo es en la seleccin
de frmacos que modifican tales sistemas. Hormon.il hipoulmi<. USOI ctinlcol
El control hormonal de GH y prolactina por el hipotlamo
difie re del sistema regulado r correspondie nte a TSH. FSH, LH Hormona liberadola de 5610 en contadlls OCllSlones ~ utlllt~
y ACTH. El hipotlamo secreta dos hormo nas que regulan la hOl monil de crecimiento ~omo mtodo dillgn~tlco poro IInlorJr
(GHRH ) 111 rellctillld~d
a GH
de crecimiento: la ho rmona liberadora de bormona de creci-
miento (GHRH) que estimula la produccin de CH, en tanto Hormon~ liberadora de En raras OC<lsionll>,1l utili:La p,r,
que el pptido somatostatina (SST) inhibe la produccin de tirotropina (TRH) dillgn o~tlCllr hipertiroid lsmo o
hlpotlroldl$mo
dic ha hormona. La hormona de crecimiento y su principal me-
diador perifrico que es el factor-l insuliniforme de cnximicnto Hormona IIbeladolil de Slo en rllr1lS ocllsiones se 1J!oII pIIrtI
(tG r-O tam bin generan actividad de ret roalimentacin para ,orticotropinll (CllH) difClenC~lr la enrermedad de Cu~hln9
inhibir la libe racin de GH. La produccin de prolactina es in - dlll, ~~r(tcin Ktpiu de ACTII
hibida por la dopamina, catecolamina que acta por medio de Hormonllliberadora de Slo en t<llil~ oGl5iones se usa en P1.l 1 50~
un subtipo D 2 de receptores dopamnicos. El hipotlamo IlQ.Sill- gonadotroplna (GnRH) ,Ud tratar infecundidad CdUi~d~ por
tetiza una hormona que estimule la produccin de prohlctinn. diifu flCtn hipolallimiCII
Se han obtenido todas las hormonas hipofisarias e hipotalmicas los anilogos se utilir., n en pr~s~n ta
descritas para utilizar en humanos, pero slo unas cuantas de ellas clones dI" 1;lIga accin pdril inhibl, Id
asumen importancia clnica. Ante la mayor facilidad de adm i- funcin gonadal en v-dronoH con cirncer
de prstllta yen mtrjeres sometidas <l
nistracin de hormonas de glndulas endocrinas "efectoras" o sus
tcnicas dI< I<'>JUUUccin "Jlstlda (ART)
anlogos sintticos, no se ulilizan en humanos las hormonas hipo-
o ~ l'Ilas que necesita supresin ovtirlca
talmicas e hipoflsarias armes (TRH, T5H, CRH, ACT1-/., GHRH) POI ~Igvn tr8>1o'<"I0 ginecolgico
o slo en raras ocasiont$ para estudios diagnsticos especial.izados.
Los agentes comentados se describen en los cuadros 37-2 y 37-3 Y Dopamina lo~ agonistu de dopamina se uTIII11ln
p.11il trillalla hlperprola,tinelllid
no se exponen en mayor detalle en este captulo. A diferencia de
 646 SECCi N VII Farmacos con accin en el sistema endocrino
CUADRO 37-3 Usos diagnsticos de las hormonas
estimulante de la tiroides y adrenocortlcotropina
Hormona Empleo diagnstico
Hormona estimulante En sujetos tratados qulrrgieamente de earei-
de la tiroides ITSHI; nome de t iroidl'S, para probar la re~parici6n
lirolropin, ne la neoplasia, por estudio en gammagr,m~s
de ur l de todo el cuerpo, con estimulaei6n
por TSH y eualltifieaeiones de tiroglobllllna
en suero
!\drenoconlcmropi ni! En paciente$ SOSD&hosos de imuflclencla
SUDrllfre n,~I, para valorar I~ respueSta al
(ACTH)
eortlsol
En Individuos en quienes ~ sospecn/l nlper-
plasia $uprammal congnita, para Identificar
deficiencias de: 21 -hldro~ilasa; ll-hicJroxilasa
'I3~ hidro~i-As e~te roide deshidrogenasa,
~OI1 ba.e en los esteroides que se acumulan
en respuesta ~ la administracin de ACTH
(fig. 39-1 Ye;p. 39)
posee efectos importanle ~ en la vida posnatal en el metabolismo
lle lJillos ycarbohidratos y en la masa corporal magra. Su.~ efectos
SOI1 mediados predominantemente por el llamado flldl)r J illsuli-
niformc dc crecimiento (IGF- I, somatomedina e), y en menor
magnitud, en forma directa, y tilmbin pr el factor linsuJinifor-
me de crecimiento (IGF-2) . Las personas con deficiencia congni-
ta o adquirida de GH durante la niez o la adolescencia no alcanzan
la talla calculada del adulto yen eUas hay una mayor cantidad (des-
proporcionada) de grasa corporal y una menor masa muscular. Los
adultos con deficiencia de GH muestran una masa magra corporal
desp roporcionadamente pequea.
Aspectos qumicos y farmacoclntica
, poglucemia por la accin no contrarrestada de la insulina, a la cual
A. Estructura
La hormona de crecimiento es un pptido de 191 aminocidos con
dos enlaces sulfldrilo. Su estructura se asemeja notablemente a
(
la de la prolactina. En 10 pasado se aislaba la hormona de la hipfisis
de cadveres humanos con fines medicinales, aunque se advirti
que poda estar contaminada con priones que causan a veces la en-
femlcdad de Creutzfeldt-Jakob. Por dicha rJ.z n ya no se le utiliza
ms. La somatropina, que es la forma de GH obtenida por bioinge-
niera, tiene una secuencia de 191 am inocidos que es idntica a
la forma original predominante de la hormona humana.
8. Absorcin, metabolismo y excrecin
Lol hormona endgena y circuh\llte de crecimien to tiene una vida
media de 20 a 25 mi n y es cllPlllda y eliminada predominante-
mente por el hgado. La form;! obtenida por bioingeniera (rhCH)
sc apliru pur Vhl suhcutnea tres a siete veces por semana. Se al-
canzan las CIJIlCt;' ntrnciones mximas en cuestin de 2 a 4 h Y los
niveles 3ctivos eIl sangre per~isten unas 36 h, en prumedlo.
Farmacodlnmlca
La hormon ~ d~ crecimiento media sus efectos a trdvs de ret::el'tores
~k su~r(cl e celulares de l~ supcrfamilia del ren.optar citoclnico JAKJ
STAT. ,.adlmcri7.acin de los Jos receptores de GH t'S estimulada
por tina sola molcula de la hormona y desencadena una casca-
da de seales mediada por las cinasas de tirosina de JAK y STA T
vinculadas con el receptor (cap. 2). La hormona somatotrpica ejer-
ce efectos complejos en el crecimiento, la composicin corporal y
el metabolismo de carbohidratos. p rotenas y lpidas. Los efectos
somatotrpicos son mediados por un incremento en la produccin
de IGF!. Gran parte de IGF-l es producido en el hgado. La hor-
mOJia tambin estimula la produccin de IGF-l en hueso, cartlago,
msculo y riones, en donde tiene acciones autacrinas o paracrinas.
La ho nnona somatotrpica estimula el crecimiento longitudinal de
huesos hasta que se cierran las epfisis, casi al finalizar la pubertad.
En nios y adultos posee efectos anablicos en el msculo y catab-
licos en lipocitos, que hacen que el equilibrio de masa corporal se
incline por un incremento en la masa muscular y disminucin en
la adiposidad central. Los efectos de l.. hormona en el metabolismo
de carbohidrJtos son mixtos, en parte porque GH e lGF! ejercen
efectos contrarios en la sensibilidad a la insulina. La hormona dismi-
nuye dicha sensibilidad, con lo cual surge hiperinsulinemia de poca
magni tud. A diferencia de eUo, en personas que no pueden reaccio-
nar a la hormona endgena porque tienen mutacin de sus recepto-
res que la fijan, IGF-l acta a travs de sus propios receptores (IGF-
1) Y por medio de los ret::eptorcs de insulina disminuye la glucemia y
reduce la concentracin de insul ina circulante.
Farmacologa clnica
A. Deficiencia de hormona de crecimiento
La deficiencia en cuestin puede tener origen gentico o ser re-
sultado de lesin de la h ipfisis o el hipotlamo por un tumor,
infecciones, ciruga o radioterapia. En los nios la deficiencia asu-
me la fonna de talla corta y obesidad. (Los recin nacidos con de-
ficiencia asilada de la hormona tienen talla normal al nacer, quiz
porque no se necesita dicha sustancia para el crecimiento fetal
normal.) Otro signo temprano de la deficiencia hormonal es la hi
son especialmente sensibles los nios de corta edad. Los criterios
para diagnosticar deficiencia de GH suelen incluir: 1) ndice de
crecimiento menor de 4 cm por ario y 2) el hecho de que no surja
respuesta en la concentracin srica de hormona de crecimiento a
dos de sus secretagogos. La incidencia de deficiencia congnita de
la hormona es cercana a un caso por 4 000 recin nacidos vivos. El
tratamiento con rhGH permite a muchos nios de talla corta por
la deficiencia en cuestin alcanzar la talla normal del adulto.
En lo pasado se pensaba que los adultos con deficiencia de
hormona de crecim iento no mostraban algn sndrome importan-
te. Si n embargo, estud ios ms detallados sugieren que quienes
presentan dicha deficiencia suelen mostrar obesidad generali -
zada, menor masa muscular, asteni:! y disminucin del gasto
cardiaco. Los adultos con la deficiencia hormonal comentada y
que ha n redbido la hormona, han presentado una "inversin " o
correccin de muchas de las man ifestac iones.
B. Administracin de hormona de crecimiento
a nios con talla corta
La m ejora mxima en el crecimiento se observa en sujetos con
deficiencia de CH, pero la administracin de la ho rmona ex -
gena ejerce algn efecto en la talla en' n ios de estatura baja, si
proviene de factores distintos de la deficiencia de tal sustancia.
Se ha aprobado usar hormona de creci miento en algu nas situa-
ciones (cuadro 37-4) en forma experimental, o con fi nes Jife-
 CAPiTULO 37 Hormollashipotalimicu e hipofuams 647

CUADRO 31-4 Usos clnicos de hormona mona somatotrpicaj ~e trata de una pobladn heterognea. defini
de crecimiento humana obtenida por bioingeniera da clnicamen le por una talla que est a 2.25 desviaciones est~\ndar
o ms, por debajo de la nOrnla nacionnl de ni/ios de la misma edad.
ObjetiYO teraputico El tratamiento tambin puede intentarse en nios que hall tenido
primario Trastorno dlnko inruces de crecimiento que mu}' posihlemente no prodm;canla talla
del adulto dentro de los lmites norlllales, y que no tienen CU'ldro
Crecimiento RetrClso del crecimiento en nios, que
patolgico alguno vinculado mn In (Ieficiencia mencionada. En ese
depende de:
grupo de nios, varios ai'!os de administracin de GH hacen que
Deficiencia de hormona de awnente en promedio 4 a 7 cm la tallu del nd ulro con un costn pro-
crecimiento medio de 35 000 d61ares por 2.5 cm de incremento en la talla, Asu-
Insuficiencia renal crnica men importancia as~ctos complejos en que intervienen la relacin
de costo/riesgolheneficio en esta indicacin de la hormona, porque
Sndrome de Noonan
se ha calculado que en Estados Unidos 400 000 nios cumplell (On
Sindrome de Prader-Willi los criterios diagnsticos de talla bajn i{liOpMicll.
Talla baja, por defiCiencia gentica,
El tratamiento de nios con talla baja debe ser rea1i;r;ado uni-
que contiene la homeosecuencla camente por especialistas expertos en el uso de hormona de
crecimiento. El tratamiento comiell:llI con 0.025 mg/kg al d'l y
Sndrome de Turner
puede aumentar hasta un mximo de 0.045 mg/kg de peso al
Producto pequeo para la edad da. Es importante observar con gmn deten imiento a los nios
ge5tacional que no ha alcanzado su en aspectos como la lentifiatcin de la velocidad de crecimien to
tallCl normal para los dos aos de vida que podria obligar a aumentr la dosis o la posibilidad de fusin
Talla baja idioptica en nios epifisaria O problemas intercurrentes co rno hipoliroidi slllO ()
desnutricin. Los nios con sndrome de Turner o insuficiencia
Mejora del estCldo Deficiencia de hormona de crecimiento
rellal crnica necesitan dosis un poco mayores.
metablico, de la masa en Cldultos
corporal mClgra y del sentido
de bienestar
Otros usos de la hormona de crecimiento
InClemento de ICI mClsa Consuncin en slIJeto! con infeccin
corporal mClgra, del peso y la porVlH La hormona de crecimiento actn en innumerables rg'lllus y
reslstenciCl fsica sistemas y posee un efecto anablico neto. Tambin ~e hll apro-
Mejorla de la funcin Slndrome de intestino corto en bado su uso en diversos trastornos que se acompaan de cata-
gastrointestinClI personas que reclbt'n Clpoyo nutricional bolia profunda y en estados Un idos .~e le acepta para tratar la
espe<:iCllizado consuncin en personas con sida. en el ao 2004 se admiti su
uso para tratar individuos con sndrome de intestino corto que
dependen de la nutricin parenteral total (TPN). Despus de
rentes a los aceptados oficialmente, en otros ms. El sndrome ablacin o derivacin intestinal, el reslo del intestino fun cional
de Prader-Willi es un cuadro gentico autosmico dominante en muchas personas mue~tra ada placi n extell5a, que permite la
que se acompaa de retraso del crecimiento, obesidad e intole- ab~orcin adecuada de nutrientes. Sin embargo, o tros pnclcnics
rancia a carbohidratos. En los nios co n el slndrome comentado 110 se adaptan de manera adeculldu y term inan por mostrar bill -
y retraso de! crecimien to, la administracin de la hormona so- drome de malabsorcin. En animrtles de eJlperimentacin se ha
matotrpica disminuye la grasa corporal e incrementa la masa demostrado que la hormona incrementu el crecimiento intesti -
magra, el crecimiento lineal yel gasto de energa. nal y mejora sus funciones. Los resultados de administrarla en
Tamb in se ha observado que el tratami ento con GH benefi individuos con el sndrome de intestino corto y dependencia de
cia eno rmemente la talla final de nias con sndromede T urn cr nutricin parenteral han sido ambiguos en los estudIos cl lnkos
que muestra el cariotipo 45,X. En investigaciones en humanos ptlblicados hasta la fedUJ . Ln hormona se administra jUl1to COI1
el tratamiento con la hormona hace que la talla final de niJias glutamina. que ejerce efectos trflcos en la muco~ il1testina!.
con el sndrome mencionado aumente 10 a 15 cm. Las nias con La hormona de crecim ieJl to ha sido un componente mur
el sndrome en cuestin tienen ovarios rudimentarios o no los di fu ndido de programas contra el enveJeclmientu. Con ell ra ns-
tienen, y por esta razn habr que combinar con gran pruden- curso de! tiempo y la vejez disminuyen normalmente las con-
cia la hormona con estero ides gonadales para obtener el efecto centraciones sricns de la hormona y los programas para evitar
lineal mximo, como en el caso de la paciente del cuadro clnico. tal situacin afirman que la inyeccin de GH o la administra-
Otras situacio nes de retraso de crecimiento en las cuales sc ;hll cin de frmacos 4.ue supuestamente intensifican la Iiberllcin
aprobado e! uso de GH incluyen insuficiencia renal crnica en de la misma, son eficaces contrn lal sit uacin. Las afirmaciones
nios y cuadros de producto pequeo para la edad de gestacin en gran parte no tienen fundam ento. Es interesanle s.."lber que
(en el nacimiento) en el cual el nio, a los dos aos de vida, no ha algunos estudios en ratones y el nematodo C. elegmlS han de-
alcanzado la talla calculada para esa edad. En todos estos nios mostrado netamen te que los anlogos de GIl humana e IGF ]
yen pacientes con deficiencia de GH es de mxima importancia siempre acorran la duracin de la vida y que las mutaciones (on
emp rende r la administracin de la hormona antes que se hayan prd ida de funcin en la via de scitales de los anlogos de GIl ~
cerrado las epfisis de huesos largos. TCF- l prolongan la vida. Otro empleo u ~ la hormona ha 5ido en
El empleo aprobado aunque ms controvertido de la hormona deportistas pam incrementar supuest:um:nle la masa muscular y
de crecimiento es e! que corresponde a nios con talla baja idiop- el rendimiento en IJUS actividades. La hormo na de crecimien to
tica, es decir, la talla corta que no depende de defidenda de la hor- es uno de los f rmacos prohibidos por 101 comits olmpiCOS.
 648 SF,Cc'TN VII Frmacos con a,don en el ih:nl;1 endocrino
Tratamiento de la obesidad'
Se ha dicho que ha surgido una ~pi d~ mia de obesidad" en los
pllises deJlIrrolllldos, y fa' afirmacin se basa en estadlsticas que
lndlc)n que en Estados Unidos, por ejemplo, 30 a 40% de su poblll'
cin esU por encima del peso ptimo y qu~ el exceso ponderal (en
particu lllr III graslI abdomlnol) se acompaa de mayores riesgos de
crdlopatfas '1 diabetes. La conducta alimentaria es una expresin
de fenmenos endocrinos, neurofisiolgicos y psicolgicos, y por
ello la pr~ve ncn y el trlltAmlemo de la obesidad es un problema
complejo. No es motivo de sorpresa que haya surgido grlln inters
por obtener fil rmacos pIlrll combatir el problema.
Le obesidad se define como el exceso de tejido adiposo, pero se
le cuantifica por medi\) del ndice de maslI corporlll (BMI), cakul<lda
a pllrtir del SMI = talla en mctros/(peso en kilogramos). Con esta ci-
fm SI> defin e a BMI normal como un ndice que est entre 18.5 y 24.9;
el SObl t! V(:SO, 25 a 29,9; la obesidlld, de 30 a 39.9, y la obesidad mor-
bidll (de muygrande riesgo) con BMI de 40 0 ms. Algunas personas
muy musculosas pueden tener BMI mayor de 25 y no poseer exceso
de grasa; sin emoorgo, la escala de aMI por lo comun establece
correlacin con el grlldo de obesidad y con los riesgos.
Podrfll plll ntearse en forma sencilla que la causa de la obesidad
es el consumo de producTOSenergticos (caloras de alimentos) que
rehasa las necesidades de energa (el metabolismo en reposo y ade-
ms el ejercicio), pero la ,iologia real del control ponderal es muy
compleja y an hay mucho por conocer de los aspectos flslopatol-
gicos de la obesidad. Muchas hormonas y me<anismos neuronales
regulan la ingestin de alimentos (apetito, saCiedad), su wmodifica-
clnM o procesamiento (absorcin, conversin en grasa, glucgeno '1
otros productos) y "fenmenos terminales" (termognesis, trabajo
," muscular). El hecho de que un gran nmero de hormonas aplacan el
f apetito (cuadro 37-4) podrla parecer que existe la posibilidad de in-
i numerables "factores' que se pueden moditicarcon farmacoterapia
reductora de peso, pero il pesar de investigaciones intensivas, no se
cuenta con fr macos satisfactorios para conservar una prdida pon-
deral mayor de 10% durante un ao. Adems, los aspectos sociales
, y psicolgiCOS del consumo de alimentos son influencias poderosas
, 'Contribucin de B.G. Katzung.
,
La horlll(,na de crecimiento produce efectos importantes en
~
, el mctabolismo de Hpidos y curbohidratos y en la masa corporal
magra, pero al pareccr es poco probable q ue sea una sustancia
provechoS:l a partir de la cual se intente la sntesis de frmacos
n uevos parn tHltar la obesill llu. Si n embargo, estn en investiga-
cin, como posibles sustancias para la obtencin de frmacos
conlra 111 ohesidad, sistemas hormonales y neuroendocrinos que
regulnn lo SC'C rccin de hormona de crecimiento (consltese el
rec-uadro: Tratamien to de la obeSidad).
En 1993, en Estados Unidos la "DA aprob el emplL'O de hor-
mona bovina de crecimiento obtenida por bioinge niera (re-
combinante) (rbGH) en vacas para mejorar la produccin de le-
che. La leche y la carne de las vacas tratadas con dicha hormona
(nbtenida por bioingeniera) al parCC"cr son innocuas, pero las reses
en cuestin muestran una O1ayor incidencia de mastitis que podrla
aumentar el. uso de anti bil ico~ y C0010 consecuencia la presencia
de mayores L1mtidadc-s de residuos de ellos, en h1ctOOS y crnicos.
Efectos txicos y contraindicaciones
Los nios por 10 comn toler.lIl adecuadamente el tratamiento
con GH . Una reaccin advers.1 Sc'ialada en ocasiones es la hi-
que no dependen de los mecanismos de control fisiolgico, o que
dependen slo en parte de ellos. A diferencia de lo comentado, con
la cirugia baritrica (disminucin ponderal) se logra una prdida
sostenida de lOa 40% de peso. Sin embargo, incluso la prdida de
5 a 10% del peso origina disminucin de la tensin arterial y mejoria
del cntrol glucmico.
H<lce unos 10 a';05. 105 anorxicos ms populares y satisfacto-
rios eran agonistas de 5-HT2 no selectivos: enfluramina y desflura-
mina. En combinaCin con fen termina tenf<l n eficacia moderada;
sin embargo, se observ que los compuestos en cuestin origina-
ban hipertensin de la pulmonar y defectos valvulares cardiacos y
fu eron retirados del mercado.
Los fr macos que estn desde hace algn tiempo en el merca-
do lIn se distribuyen en algunos paises e incluyen fenilpropano-
lamino, benzfetamina, anfetamina, metanfetami na, dietllpropin,
mazindol y fen dimetrazina. Todos ellos remedan en su accin a los
anfetamnicos y suprimen el apetito por mecanismos que operan
en el sistema nervioso central; son tiles en trminos generales,
slo en las primeras semanas del tratamiento. Sus efectos txicos
son notables e incluyen hipertensin (con peligro de hemorragia
cerebral) y posibilidad de causar adiccin.
Algunos frmacos nuevos se incluyen en el cuadro 37-5. Los
estudios en seres humanos y de fase 4 sugieren que son eficaces
slo durante el tratamiento (incluso un ao), y quiz sean ms
innocuos que los que remedan la accin de la anfetamina. Sin
embargo, con ellos lo nico que se produce es una prdida de 5 a
10% de peso.
Dada la escasa eflcacla de los frmaco s incluidos en el cuadro
37-5, subsiste la investigacin intensiva (en el cuad ro 375 se in-
cluyen algu nos productos aprobados para otras indicaciones que
aplacan el apetito y que podra n ser compuestos para prdida
ponderal en lo futuro). Dada la redundancia de los mecanismos
fi siolgicos para control del peso corporal es probable que se neo
cesite, para obtener buenos resultados, el uso concomitante de
varios frmacos que acten en diferentes molculas.
pertensin intracraneal que se manifiesta a veces en la forma de
cambios visuales. cefalea, nuseas o vmitos. Algunos menores
termi nan por mostrar escoliosis en la fase de crecimiento r pi-
do. Los pacientes con sndrome de Turner pueden mostrar un
mayo r riesgo de otitis media mientras reciben GH. El hipoti -
roidismo se identifica comnmente durante el tratamiento con
GH y por ello conviene la evaluacin peridica de la fu ncin
tiroidea. En individuos que han recibido GH se ha sabido de
casos de pancreatitis, ginecomastia y proliferacin de nevos. Los
adultos lienden a mostrar un nmero mayor de efectos adversos
con dicho tratamiento. Po r 10 regular surgen edema perifrico,
mialgias y artralgias (en particular en manos y muecas), pero
muestran remisin al disminuir la dosis. A veces surge el sn-
drome del tnel carpiano. El tratamiento con GH incrementa la
actividad de las isofonnas del citocromo P450 lo cual podra dis-
minu ir las concentraciones sricas de frmacos metaboliza.dos
por dicho sistema enzimtico (cap. 4). No se ha iden tificado una
mayor incidencia de cnceres en personas que reciben GH. pero
el tratamiento en cuestin est contraindicodo en una persona
con un cncer diagno~ticado . En ocasiones raras surge retinopa
ta proliferativa. La administracin de GH a personas en estado
critico al parecer incrementa la mortalidad.

CUADRO 37-5 Nuevos frmac os contra la obesidad, y sus efectos
Orli5tlt
rgano en que ejerce su efe<;to Intestinos
Mol<ula en la que ejerce su efecto Inhibidor de llpasa GI
Mecanismo de accin Disminuye la absorcin de g/asas
porque no se desdoblan los
trigllcr ldos
Efe<tos ll(icos Vlas GI: flatulenda, e,teatorrea,
Incontinencia fecal
Dosis 130 mg tres veces al da
Disponibilidad Se adquiere sin receta
SNC, SiStem~ nervioso ,en\.. I; GI, v~1 gamointestlnales; SERT, t,~n;po,(.1Ido' de la /Kapt"dn rn, ",lOlonl[\(l: NET, I,~nspo,t.:odor d~ J. r.,.. pt.~~n de nQrad/enllinl;
C8, can~bn<lde.
MECASERMIN
Un grupo pequeo de nios con retraso del crecimiento prese n-
tan deficiencia profunda de IGF- l que 110 mejora con la adminis-
tracin de hormo na de crecimiento. Entre sus causas estn mUla-
ciones del recep tor de la ho rmona y aparicin de anticuerpos neu-
tralizantes contra ella. En el ao 2005 en Estados Un idos la PDA
aprob el uso de mecasermin para tratar la deficiencia grave de
IGF- l que no mejoraba con hormona de crecim iento. El frma-
co es un complejo de IGF-J humano obtenido por bioingeniera
(rhI GF- l) y prote!na-3 que se une al factor de crecimiento insu-
liniforme humano obtenido por el mismo mtodo (rhIGFBP-3).
IGF-I activa recepto res tra nsmembrana, que a semejanza de los
receptores de insulina y de EGF. manifiestan actividad de cinasa
de tirosina en sus do minios intracelulares (C3pS. 2 y 4 1). Se nece-
sita rhIGFBP-3, protena de unin para conservar una vida media
adecuada de rhIGF- 1. En circunstancias normales, m s de 80%
de IGF- I circulante est ligado a IGFBP-3, producido por el h-
gado bajo el control de la hormona de crecimiento. Las personas
con deficiencia profunda de IGF-J, como consecuencia de sei'JaJcs
aberrantes de hormona de crecimiento, tambin muestran defi-
ciencia de IGFBP-3, de tal forma que es importante suministrar
esta ltima junto con IGF- I de reposicin. El mecaserm in se apli-
ca por va subcutnea dos veces al da, con Ulla dosis inicial reco-
mendada de 0.04-0.08 mglkg, dosis que se aumenta cada semana
hasta llegar a un mximo de dos dosis diarias de 0.12 mglkg.
El efecto adverso ms importante que surge con el me<:ascrmin
es la hipoglucemia. Para evitar este problema, las instrucciones
del fabrica nte seilalan consumir una comida o un bocadillo 20 min
antes de administrar el frmaco o despus de hacerlo. Algunas
personas han mostrado hipertensin intracraneal e incremento
as intomtico de las enzimas del hgado.
ANTAGONISTAS DE LA HORMONA
DE CRECIMIENTO
La necesidad de contar con antagonistas de la hormona de creci-
miento nace de la tendencia que tienen los clulas somatotrpicas
(productoras de eH) en la ade nohip6fisis, a fo rmar tumores ~ecre
tares. Los adenomas hipofisarios aparecen con mayor frecuencia
en los adultos; en ellos, los adeno mas que secretan GH originan
acromegalia, que se caracteriza por crecimiento anormal del teji-
CApITULO 37 Hormonas hipotaMmkas e h ipofi~a riQs 649
Sibutfamtna Rlmonabant
SNC SNC (periferia?)
Inhibidor de SERT y NET I\nt"qoni~tas de re<eptor CtI'
Aplaca el apetito Aplaca el apetito
Apar.lto ca/diova~ular: taquicardia, SNC; depresin, ansiedad, nu sea
hipertensin
l ().lS mg diallamenle 20 I1\g diariamente
Se adquiere COrl receta Se rld(j\llele (on receta en I:uropa,
Pl:'ro en Esl<ldo~ U n ido~ esta en fase
dI:' illv e~ li gildn
do cartilaginoso y seo, y de muchos rganos, que incluyen piel,
msculos, corazll,hfgado}' tubo digestivo. La Jcromeg:lii:l afecta
en forma negativ;! el sistema locomotor, los msculos, los apara-
tos cardiovascular}' respiratorio, y el metabolismo. Cuando surge
un adelloma secretor de GH antes de que se cierren las epfisis de
huesos largos, aparece un cuad ro ro ro que es el gigal1lismo. Los
adenomas pequeos que secretan GH pueden ser tratados con an-
tagonistas de dicha hormona. Los anruogos de somatnstati na y los
agonistas del receptor dopaminico aminoran la produccin de la
hormona sornatotrpica, en t:l nto que el pegvisomant, nu\:vo an-
tagonista de ~u receptor, impide que la hormona de crcc.imiento
active dicha estructura. Los adenomas hipofis.1rios de mayor ta-
mao que generan cantidades mayores de hormona )'quc ulter..1Il
las fu nciones visual y del sislema nervioso antral al comprimir
estructuras enceflicaS o sitios VlXinos, son tralados por ci ruga
trallsesfenoidal O radiacin.
Anlogos de somatostatlna
La somatostatina, un pptido (le J4 aminocidos (fig, 37-2), est
presente en el hipotlamo, otms p.lrtes del sistema nervioso central.
pn creas y ot ros sitios cleltubo d igestivo. Inhibe la liberacin de
CH, glucagon, insuli na y gastrina.
La somatostatina exgena es eliminutlu r..\pidamentc de la circu-
lacin )' su vida media inicial es de 1 a J mino Los riones Al pnreccr
intervienen i.lllportantemente en su metabolismo y su excrecin.
Somatoetatlna
Octretldo
FIGURA 37- 2 Esquema superior: secuencia de a mino<;;igo~ rJ ~ la
~omatostatina. EJq ~ m. inferior: seaJendll del o1nlogo sinttico, OCtre-
tldo. Clave: Ala, alanina, Asn, asparll9ina; Gly, glicina; Cyi, dslell"ll\; Phe, fenU-
alanina; Trp, trlprfano: Thr: treonina; nu o~ treonin-ol; ~T!p, ~lfiptfi!Ono.
 650 SECCiN VII hirma.:os .:on accin en ti sistema endocrino

Ln SOJ1lGtostatina tiene escasa utilidad teraputica, porque su
accin ca breve, y porque tambin genera mltiples efectos en mu
chos sistemas ~'CrNorios. Se ha obtenido una serie de anlogos de
tlcd6n duradera de dicha hormona, que conservan su actividad
biolgica. El anlogo mas utilizado es el octrootido (fig. 37-2), cuya
pultmda es 45 ve..:es mayor que la de la somatostati na para inhibir
la Ji berndn (le CH, su putencia es solamente dd doble, para ami
norar la ~cred6n de insullnll. P,I efecto relalivamente me nor en las
clulas beta dd pncreas, como se ha comentado, hace que rara vez
surjll hi perglucemia durante Id lralamienlo. La vida media de e1imi-
naclon plosmtku del octrootido es de unos sn m in, 30 \'eces ms
duradera en huma nos que la de la somatostatina.
Ln administracin de sn a 200 Ilg de octretido cada 8 h aplaca
los sntomas causados por dlver!\05 tumures st:cretures de hormo-
na: acro mcgnl ia; sndrome carcinoide; gastrinoma; glucagonoma;
nesidioblas tosis; el sndrome de diarrea acuosa, hipopotasiemia
)' aclo rhidria (WDHA; water;' diarrhea, hypokalemia y ac//or-
h)'dria) y la diurrea de origen d iabtico. La gammagrafia con re-
ceptor d~ somalostalJm que utiliza el octretido marcldo con
radionuclidos, es util para la localizacin de tumores n('uroendo-
crinos que p<)seen receptores de somatostatina y permi te prever la
respuesta a la m.lmillistracin de octletido. Este ltimo tambin
es utilpara d control inmediato de la hemorraghl proveniente de
vlr!tes esolllgicas.
La suspensin inyectable de acetato de oct r~t i do de larga ac-
cin es unll prese ntacin con m icroesferas de liber.IQn lenta. Su
u.~o se emprende slo despus que un ciclo breve de Idm inistra-
cin de oetretido de accin ms breve, es eficaz y tolerada. Las
inyecciones se repiten a intenralos de cuatro semanas, en dosis de
20 a '10 mg, con inyeccin all erna en la regin de las nalgas.
Entre los efectos adversos del octreti<lo estin nuseas, vmi-
tos, clicos abdom inales, flatulencia y esteatorrea con gran volu-
, mell de heces expulsadas. En 20 a 30% de los pacientes despus de
seis Ille~ de UI\O a VtCtS st observan "scdimcnto~ bUlar y clculos
vesicula res. Si n embargo, la incidencia anual de d.kulos sintom-
scricas de IGf- l dismi nuyeron dentro de limites normales en
97% de Jos pacientes; dos personas presentaron proliferacin de
los tumores hipofisarios secretores de GH y otras dos tu vieron
inc rementos en las concentraciones de e nzimas he paticas.
GONADOTROPINAS (HORMONA
FOLlCULOESTIMULANTE y HORMONA
LUTEINIZANTE) y GONADOTROPINA
CORIONICA HUMANA
Las gonadotropinas son producidas por un tipo particular de c-
lula hipofisaria que es la gonadotropa. Las ho rmonas en cuestin
tienen funciones complementarias en los fenmenos de la repro-
duccin. En las mujeres, la funcin principal de FSH es "dirigir"
el desarrollo del folculo oririco. Se necesitan F$H y LH para la
esteroidognesis de ovarios. En dichas glndulas LH estimula
la produccin de andrgenos por clulas de teca en la fase folicu-
la r del ciclo menstrual, en tanto que FSH estimula la conve rsin
de and rgenos en estrgenos, por parte de las clulas de la granu-
losa. En la fase lutenica del cido menstrual, la produccin de es-
trgc nos y progesternna est en primer lugar bajo el control de
LB, y si la mujer se embaraza, queda bajo el control de la gona-
dotropina corinica humana (hCG). Esta lt ima es una protena
placentaria casi idntica a la hormona luteinizante y sus accio nes
son mediadas por los recepto res de esta ltima (LH).
En los varones FSH es la ho rmona reguladora bsica de la es-
permatognesis, en tanto que LH constituye el principal estmulo
para la produccin de testosterona por las clulas de Leydig. FSH
permite conservar las concentraciones locales de andrgenos en ni-
vd alto, en la vecindad de los espernlato:z.oides en desarrollo, al esti-
m ular 111 produccin de una protena que se une a andrgenos, por
parte de las clulas de Scrtoli. FSH tambin estimula la conversin
por estas ltimas clulas, de la testosterona, en estrgenos.

,
,
tiCO$ de ese tipo es de t %, en promedio. Los efectos en d corazn
compreIHlen bradicardia sillUSal (25%) }' perturbaciones de la
conduccin (10%) . El dolor en el sitio de la inyeccin es frecuente,
tn particular con la suspensin de larga accin. Durante el empIco
a largo plazo del octrctido a veces surge h ipovilaminosis B'l"
En el ailo 2007 en Estados Unidos la FOA aprob IXl.m tmta r la
acromegulia, el uso deJ lanretido, otro anlogo octapplido de so-
rnatn~ ta tina en una pre..~ent ac i n de larga accin. El compuesto al
parecer tiene efectos similares a los del octretido para disminuir las
concenlTllciones de hormona de crl'Cimit:nto y normalizur las con-
centraciones del factor IGFl insu!i1\iforme de crecimiento.
Pegvisomant
El compuesto en cut:sti n es el 'l1l ta golli.~ta del receptor de hor-
mona de crecimientu, que es ulil para tratar la ac romegalia. Es
1J11 Ilt!rivado polictilengliclico (PEG) de GH mu tal1 te, fl203,
que tiem' mayo r afinidad por un sitio del recep tor de CH, pero
afinidad menor por cl segundo silio de unin. Ello permite la
dim eri zucin dd receptor, pero bluqut:i1 los cambios con forma -
cionales necesarios par la trllnsducdn de sellnles. El pcgviso-
m ant es un antagonista me nos potente del receptor de GH, en
cnmparacin con B203, pero 13 pegilacin disminuye su elimi -
naci n y mej u ra su ticacia dnica global. Cuando se administr
por via subcutnea d icho com puesto a160 sujetos con ac rome-
gllJia lodos los d ltls dura nle 12 meses o mas, las concentracio nes
En el comerc io se distribuyen varias formaS de FS, LH y hCG;
se utilizan en situacion cs de infertilidad para estimular la esper-
malognesis en varo ncs e inducir la ovulacin en las muje res.
Su uso clnico ms frecuente reside en la h iperestimulaci n co n-
trolada de la o vulacin, que es el elemento bsico de las tcnicas
de reproduccin asistida como la fec undacin in vitro (I VF, In
Vi/ro Fertilization, vase ms adelante).
Aspectos bioqumicos y farmacocintica
Las tres hormonas (FSH, LH}' hCG) son heterodrncros queco m-
parten una mdena a. idntica, adems de otra cadena 3 peculiar
que confiere especificidad de receptor. las cadenas 3 de hCG y
LH son casi idnticas y por ello es posible utilizar indistintamente
cualquiera de las dos hormonas. Todos los preparados de gona-
dotropina se administran por inyeccin subcutnea o int ramus-
cular, por lo comn diariamente. La vida media vara con cada
presentacin ycon la va de inyeccin, y es de 10 a 40 h.
A. Menotropinas
El primer producto gonadotropnico en el comercio se extra-
jo de la orina de posmenopusicas, que contiene una sustancia
con propiedades similares a FSH (pero wn 4% de la potencia de
FSH) y otra similar a LB. Dicho extracto purificado de FSH y
LH tiene el nombre de menotropinas o gonadotropina meno
pusica humana (hMG).

B. Hormona foliculoestimulante
Se cuenta con tres formas de horm ona foliculocstimulante pu-
rificada ( FSH ). La urofo litropina, conocida como uFS H, es u n
preparado puriflcado de FSH humana extrado de la o rina de
posmenopusicas. De ella se ha eliminado prcticamente toda
la actividad de hormo na luteinizante por una forma de croma-
togra.fia de inmunoafinidad que utiliza anticuerpos cont ra hCG.
Se cuenta tambi n con dos fo rmas obtenidas por bioingeniera
(rFS H ) que son las folit ropinas alfa y beta . Las secuen cia.~ de
ami nocidos de los dos productos son id nticas a las de FSH
hu mana. La diferencia que muestran entre s y con la urofoli-
tropina reside en la composicin de las cadenas lute ral es de car-
bohidratos. Los preparados de rFSH tienen una vida media ms
breve que los obtenidos de la orina hu mana, pero esti mulan la
secreci n de estrgenos con la misma eficiencia (como mni-
mo), ye n algunas inves tigaciones incluso con efi ciencia mayo r.
Los p reparados de rFSH son m uchsimo ms caros.
C. Hormona luteinizante
En el ano 2004 en Estados Unidos se introd ujo la lut ro pina
alfa que es la forma de LH humana obtenida por bioingenie-
ra. Despus de inyeccin subcutnea tiene una vida media
aproxi mada de 10 h. Se ha ap robado nicamente pa ra utilizar
en combinacin con la folitrop ina alfa para estim ular el d esa-
rrollo folicular en m uj eres infecundas con notable defi ciencia
de LH. No se ha ap robado su uso junto con olros preparados d e
FSH n i para simular el increm ento endgeno de LH que se ne -
cesita para co mpletar el desarrollo foli cular y dese ncadenar la
ovultlcin .
D. Gonadotropina corinica humana
Esta hormona es producida por la placenta humana y excretada
en la orina, lquido del que se le puede eKtraer y purificar. Es una
glucoprotena con una cadena o. de 92 aminoacldos prcticamen-
te idntica a la de FSH, LH y TSH, y una cadena ~ de 145 ami-
nocidos que se asemeja a la de lH, excepto la presencia de una
secuencia terminal carboxilo de 30 aminoacidos que no tiene LH.
La coriogonadotropina alfa (rhCG) es una forma de hCG obte-
nida por bioingenieria. Dicha coriogonadotropina, por S\l mayor
constancia en cuanto a actividad biolgica, es envasada y dosifi -
cada con base en su peso y en las unidades de actividad, y estas
ltimas se utilizan en el envasado y m edicin de todas las dems
gonadotropinas, incluida rFSH . El preparado de hCG purificado
y obtenido de la orina humana se administra por in yeccin intra-
muscular, en lanto que rhCG se aplica por in yeccin subcutnea.
Farmacodinmica
Las gonadot ropi nas y la hCG ejercen sus efectos por m edio de
recepto res acoplados a la protena G. LH YFSH producen efectos
com plejos en los tejidos del aparato reproductor de ambos sexos.
En las muj eres, los efectos cam bian en el transcurso del ciclo
menstrual como consecuencia de una relacin compleja entre
los efectos que depe nden de co ncentracin (de las go nadotropi-
nas), y la interaccin entre LH, FSH y esteroides gonadales, y la
influencia de otras hormonas ovricas. Para el desarrollo folicu-
lar, la ovuladn y el embaraw nonnales se nec~sita un "esquema"
coordinado de secrecin de FSH y LH duran te el ciclo menstrual
(fig.40- 1) .
CA r fTuLo 37 Hurrnonas hipotal;i.micas e hiponsarias 65 1
D urante las primeras ocho semanas del cmbnrnw el cuerpo
amarillo del ovario produce la progestt!rona y estrgenos nece-
sarios para que se conserve el producto de la concepcin. En
los primeros dias despus de la ovulacin el cuerpo amariUo
es "mantenido" por la hurmo na luteillizante de la madre. Sin
emba rgo, conforme disminu ye n las conc~lltr.lcione~ de dicha
hormona provenientes de la mujer en r~[lcci n al incremento
de las concentracio nes de progesterona y esl rgenos, el cuerpo
amarillo continuar sus funciones slo si la participacin de LI-!
ma terna es sustituida por bCG producidas por el embrin y su
placenta nueva.
Farmacologa clnica
A. lnduccin de la ovulacin
Las gonado tropinas se usan para inducir la ovulaci n en muje-
res cuyo cuadro anovulatorio es consecuen cia de hipogUlmdis-
m o h ipogonado trpico, sndrome de ovario pollqusticu, obe-
sidad y otras causas. Ante el elevado costo de lales co mpllt~s t os
)' la necesidad de vigilancia minuciosa durante .~u admin istra-
cin, las gonadotropinas por lo com n ~ reservn n para mujeres
anovul ntorias que no reaccionan o no l1l('joran con otras fonntls
menos complejas de tratamiento (como domifeno, cap. 40). Las
gonadotropinas ta mbin se utilizan p ara la hipcrcstimulnci n
ovr ica controlada, en tcnicas de reproduccin asistida. D i ve r-
sos protocolos las utilizan para los dos objetivos mt'nciol1!Hlos
(induccin de l] ovulacin e hiperestimulacill controlada), si
bien estn siempre en elaboracin nuevos protocolos para ml!'-
jorar los buenos resultados y disminuir los dos riesgos prim rios
de la induccin ovulatoria que son embarazos mltiples y sln -
drome de hiperesti mulacin oridca (OHSS, vcase adelante).
A peSar de algunas diferencias en detalles, todos los protocolos
en cuest"in se basan en los fenmenos complejus que sl.L~tentan
al ciclo menstrual normal A scmejanza de Wl delo menstrual se
expone la lnduccin de la oV1.uadn en relacin con un cido que
comien za en el primer dln de expulsin menstrual (ftg. 37-3). Poco
despus dd primer da (por lo comn altereer da) S~ concnzan
diariamente a aplicar inyeCCiones con lino de los preparados de
FSH (h MG, llrofolitropina) y se 'ontillan durante siete a 12 das.
En m ujeres con hlpllgolladismo hipoguuadotrpko, el desarro-
Uo folicular obliga a administro r una eOllll>inacin de FSII y LH,
porque ~llas no producen el nlvcf basal de hormona lul!:il:tlzan -
te necesario para la produccin ndccuadn de estr!jenos pQi" d
ovario y el desarrollo folicular no rmal. La dosis }' dumll dI: la
administracin de FSH se basan en la respuesta que se mide por
In conctmtracin de estradiol srko y por la valomc\6n ewgrlk a
del desarrollo del folculo en el ovario, y el CSpL"~r del endo mct riu.
Cua ndo se utilizan las gonadotropi na1 exgenas pura estimular el
desarrollo folicular existe d peligro de un incremento endgeno
prematuro de lH, por el enlorno hormonal en que IICllcccn t:l1lJ\ -
bios rpidos. Para evitar tal sltullcin cru;i siempre se administran
1115 gonadotropinas junto con un fnnl1CO que bhxl uee 1m efe;tos
de GnRH endgena. sea la administracin conTi nua de un ago nis-
ta de GnRH que disminuya el nmero de reccptore~de GnRH l\ un
antagonista del receptor de GnRH (vase adelante y figura 37-3).
Una vez que se hn obtenidu la maduracin adecuadll del folculo
~ interrumpeeJ uso de las inyeccione-s dcl agonisrade r SH y GnRH
o del antagonista de GnRH. en el da siguiente se admi.niSlmn por
vla intram uscular 5000 a 10000 UT de hCG pam inducir la madur,,
cin folicular final y en los protocolos ut: indu;n ue 1" ovulacin,
 652 SECCiN V11 Frmacos con accin en el sistema endocrino

Obtencin y
fecundacin Transferencia
del ovocito del embrin

1
I
Tiempo (dias) [Manslruaclrn
Ganadolrop ina

111111111111111 rllll Wlllllllllllllllllll

,.
I 1"
hCG

i.ffg.!t(:iT~

I Agonista de GnRH I
o

L-----------o--cc-c-----------"'L'----~_c--~------
Fase folicular Fase lutelnlca

FIGURA 31-3 Hiperestlrnulacl6n ovrica controlada como fase prepara toria de una tcnica de reprodUCCin asistida (como la fecundacin in
vi"o). Fase folicular: el desarrollo del foliculo es estimulado por medio de inyecciones de gonadouopinas que se inician unos tres das despus de
comenzar la menstruacin. Una vez que est<\n mad uros los folculos, lo cual se valora por mediciones de la concentracin de estrgenos en suero y
del diCillletro folic ula r por u l tra so nogr~fia, la maduracin fina l del ovodto se induce con una inyeccin de hCG. Fase lutefnica: poco despus los ovo-
f citos se recuperan y fecundan In vlro, La fas.e lutenica de la mujer es "reforuda" con Inyecciones de progesterona. Para evitar el Incremento prema-
turo del nivel ue hormona lutcinizante. se inhibe la secrecin de gonadotroplna endgena durante la fase folicular. con un agonista o un antagon ista
de GnH:H. En muchos protocolos la administracin del agonista de GnRH se comienza en un punto medio del ciclo tute/nieo previo.

la liberacin del vulu. Despus de administrar hC.C; se empren- advenimiento de ICSl disminuye enormemente el nmero m
de la Inseminacin (~n ~l CllSO de induccin de ovulacin) y de nimo de espermatozoides necesarios para el embarazo.

~
recuperacin del ovocilo (en las tcnicas de reproduccin asistida).
ue
El uso agunistas o antagonist:ts de GnRH durante la fase folicu-
lar de induccin de la ovulacin suprime la produccin endgena
de 1.1-); por esa ra2n, ('S importante contar con un apoyo honno-
na! cxgello en la fase lutenica. En investigaciones en mujeres,
la progeslerona exgena, hCG o una combinacin de ambas, han
tenido efic<ld<l para lograr el apoyu lutelnico adcruado. Sin embar-
r go, se prctlcre a la prugl:Stt'rollll para el apoyo mencionado, porque
,
I
hCG <.:onllt.'va un mayor riesgo de sfndrome de hiperestimulacin
oViric., (v:t.'lf': ms adelante),
e.lnfecundldad del varn
Muchos de los signos y ~nt o m s de hipogonadismo en varo-
n es (r~ l r<lsu de la pubertad, persistencia de [as caract(!rlstlcas
sexuales prepuberales incluso despus d(! la pubertad) pueden
ser tratados en forma adecuada con andrgenos exgenos; sin
embargo, en el caso de \'arones infecundos con hipogonadismo
se necesita la actividad de LH y FSH. Durante muchos anos las
medidas acostumbradas han incluidu un tra tamiento inicial de
udlO a 12 S('manas con inyecciones de 1000 a 2500 Ul de hCG
vari a~ veces por semana. Despus de la fa se inici~l se inyecta
Ulla dosis de 75 a ISO unidades de hMG tres veces por semana.
En sujetos con hipogonadi smo hipogonadotrpico se necesita
un promt'dio dt' cua tro a seis meses con el tra tam iento anterior
para que apare7..can espermatozoides en c-llquido sem inal. En fe -
dm reciente, Ell conta r el dinico co n urofo litropi na, rFSH y rLH ,
se han creado otros protocolos. Un progre~o que ha ~ido bene-
tldo~o de mHnefll indirecta en el tratarnit!n to de la infecundidad
rna .~C\lJin3 con gonudotro.>inus es la inyeccin intradtoplsmica
de un c~pcrmatozojde HCSI) .::on lo cual se inyecta directamente
un solo espermatozoide en un ovocito maduro que se ha rc<u-
perado despus de hipereslimulacin ovrica controlada. Con el
Efectos txicos y contraindicaciones
En mujeres tratadas con gonadotropinas y heC las dos complica-
ciones ms graves son el sndco me de hiperestimulaci6n ovrica
y los embarazos m ltiples. La estirnuladn excesiva del ovario
durante la induccin de la ovulacin suele culminar en ovariomc-
galia no complicada que cede espontneamente. El sndrome de
hipcrcstimulacin ovrica es una complicacin ms grave que se
observa en 0.5 a 4% de las pacientes tratadas. Se caracteriza porova-
riomegalia, ascitis, hidrotrax e hipovolemia que culmina a veces
en estado de choque. Se observan en ocasiones hemoperitoneo (por
rotura de un quiste ov,\.rico), fiebre y tromboembolia arterial.
Cuando se utilizan la induccin de la ovulacin y las tcnicas
de reproduccin asistida, aumenta enormemente la probabili -
dad de que surja embar.tw mltiple. En la induccin mencionada
se c.1 lcula que es de 15 a 20% el riesgo de embarazo mltiple, en
tanto que el porcentaje de d icha complicacin en la poblacin
general se acerca a 1. El embarazo mltip le conlleva un mayor
peligro de complicaciones co mo diabetes gestacional, preedam-
psia y parto prematuro. En el caso de mtodos de fecundacin in
vitro el riesgo de la complicacin mencionada depende ms bien
del nmero de embriones transferidos a la mujer. Una tendencia
neta en anos recientes ha sido transferir un menor nmero de
embrio nes.
Otros efectos adversos de la administracin de gonadotro-
pinas son cefalea, depresin, edema, pubertad temprana y, en
rarns ocasiones, la aparicin de anticuerpos co ntra hCG . En
\'Drones tratados con gonadotropinas, ehiesgo de ginecomastia
suarda relacin directa con el nivel de testosterona producida
en respuesta al tmlamienlo. Se ha senalado un vnculo entre el
cance r ovrico, la infec undidad y el uso de frmacos para lograr

fertilidad. Sin emba rgo, no se sabe si los frmacos de este tipo
guardan una relacin causal con el cncer.
HORMONA LIBERADORA
DE GONADOTROPINA y SUS ANALOGOS
La hormona liberadora de gonadotropina es secretada por neu ~
ronas del hipotl am o. Es transportadll por el plexo venoso
portal entre dicha zona y la adenoh ipfisis, sitio donde se une
a receptores acoplados a protena G en la membrana plasmtica
de las clulas gonadotrpicas. La secrecin pulstil de GnRH es
necesaria para estimular a [a clula gonadotropa y as hacer que
produzca y libere LH y FSH.
La administracin sostenida y 110 pldstil de GnRH o anlo-
gos de esta ltima hormona inhibe la liberacin de FSH y LH por
la hi pfi sis en mujeres y varones, y ello o rigina hipogonadismo.
Los agonistas de GnRH se utilizan para la supresin ganada! en
varones con cncer de prstata. Tambin se usan en mujeres que
se sometern a tcnicas de reproduccin asistida o que tie nen un
problema ginecolgico en el cual se obtienen beneficios con 1<1
supresin ovrica.
Aspectos qumicos y farmacocintica
A. Estructura
GnRH es un decapptido que se identifi ca en todos los mamfe-
ros. La gonadorrelina es la sal de acetato de GnRH h umana sin -
ttica. Entre los anlogos sintticos estn goserelina, hislrelina,
leuprolida, n afareU na y tri ptorelina. Los analogos en cuestin
tienen aminocidos D en posicin 6, pero todas, salvo la nufa-
relina, muestran sustitucin de la glicina en la posicin 10, por
etilamida. Las dos modificaciones las tornan ms potentes y con
accin ms duradera que GnRH original y la gonadorrelina.
B. Farmacocintica
La gonadorrelina se administra por va intravenosa o subcutnea.
Los anlogos de GnRH se administran por va subcutnea, intra-
muscular o nebulizacin nasal (nafarelina) O en la forma de implan-
te subcutneo. La vida media de la gonadorrelina intravenosa es de
4 min y la de los anlogos subcutneo e intranasal, de unas 3 h . La
duracin del uso clnico de agonistas de GnRH varia de das para
la induccin de la ovulacin a aos, para el tratamiento de mets-
tasis del cncer prosttico. Por tales razones se han elaborado pre-
parados cuya accin dura horas (para administracin diaria) hasta
otras que duran uno, cuatro, seis o 12 meses (formas de depsito).
Farmacodinmica
Las acciones fisiolgicas de GnRH muestran relaciones complejas
de dosis/respuesta que cambian impresionantemente desde el
periodo fetal hasta el final de la pubertad; lo anterior nO, debe
causar sorpresa, dada la participacin compleja que desempea
GnRH en la reproduccin norm al, particularmente en el caso
de la mujer. Se produce liberacin pulstil de GnRH y es la que
estimula la produccin de LH y FSH durante el periodo fetal y
neonataL Ms adelante, desde los dos aos de vida hasta el co-
mienzo de la pubertad, d isminuye y desaparece la secrecin de
GnRH y simultneamente la hipfisis muestra mnima sensibi-
lidad a tal hormona. Poco antes de la pubertad se produce un in-
cremento en la frecuencia y amplitud de la liberacin de GnRH
y despus, al comenzar la fase comentada, aumenta la sensibili-
CA PITULO }7 Honnonas hipotalmi,;u e hipofiurlas 653
dad de la hipfisis 11 GnR H y ello se debe en parte al I;.' fecto de
co ncentraciones cada vez ma)'ores de esteroides gOllfldales. En
las m ujeres ~e necesita que tm nsc urra n meses o un afio despus
del comienzo de la pubertad para que el sistl;llltl l1ipntalmku-
hipofisorio produ7.C3 un incrementu en la concentracin de LH
y aparezca ovulacin. Al fina l de la pubertad dicho ~ i s t ema est';'
perfectamentt.' t.'stablecido y los ciclos menstruales se suceden a
interv-dlos relativamente constantes. La amplitud y la frccut.'ncia
de lus pul!iOS de GnRH varlan en una sucesin regular a travs
del ciclo menstrual, y las mximas amplitudes se oh~ervan du-
rante la fase luteinlca, y la mayor frecuencia a finales dI;' la fase
fo licular. U1S menores frecuencias de pulso s estimulan la st.'cre-
cin de FSH, en tanto que las mayores frecuencias se inclinan
por la secrecin de LH. Los esteroides go nadal es y tambinlas
hormo nas peptidicas activina e inh ihina ejercen efectos modula-
dores cOll\pleJos en la respuesta gonadotropnict\ a Gn RH .
En la farmflco terapia con GnRH y anMogos, la administra-
cin endovenosa pulstil de gOllllJl)rrelina cada 1 a 4 11 estim nla
la secrecin de PSH y LH. La administracin continua de dicha
hormona o sus anlogos de accin ms Ifl rga originan una res~
puesta bifsica. En los primeros siete a 10 diu surge un I:'fecto
agon ista que hace que aumenten las concentracio nes de hor-
monas gonadull:'s el1 varones y mujeres: lu rase inidal a veces SI,;
conoce como exacerbacill. Despus de ese periodo,la p resencia
ininterrumpida de Gn RH ocasiona I,lna accin inhibidora que se
mani(esta por d isminucin de In concentracin de gonadolro-
pinas y esteroides gonadales. La accin inhibidora p rovien~ de
una combinacin de disminucin en el nmero d~ r~ceptores, y
cambios en las "as de st!ales actiVildas por GnRII.
Farmacologa clnica
A \'eces se utilizan los agonistas de GnRll para estimulnr la pro-
duccin de gonadotropina. Se l!S:1 ms a menudo para suprimir
la liberacin de d icha hormona.
A. Esti mula cin
1. Infecundidad de la mujer. En la tpoca adual en que ~~ po-
sible contar fcilrnt!l\te con gonadotropi nas y tambin con las
tcnicas de rep roduccin asistida, pocas veces se utiliza la lld-
ministracin pulstil de Gn RH para combatir la infecundidad.
Existe menor posibilidad que G nRH pulstil, en comparacin
con las gonadotropinas, origine embarazo mltiple y el sn-
drome de hiperestimulacin ovrica, pero entre los obstculos
para usar GnRH pulstil est la incomodidad y los costos del
uso continuo de una bomba intravenosa, y la dificultad para
obtener GnRH original (gonadorre1ina). Cuando se utiliza esta
estrategia, con una bomba porttil, programable, accionada por
batera, y por medio de tubos endovenosos, se administra gana
dorrellna en pulsos cada 90 mino
La gonadorrelina o un anlogo del agonista de GnRH se
utiliza para desencadenar el incremento de LH y la ovulacin
en mujeres con infecundidad a quienes se hara induccin de la
oVlllacln con gonadotropinas. Por costllmbre. en dicha dtllA -
cin se ha milizado hCG para desencadenar la ovulacin. Sin
embargo, hfly algunos datos de que existe lIna menor posibilidad
de que la gonadorrelina o un agonista de GnRH, en comparacin
con hCG, originen la liberacin de mltiples vulos, y como con-
secuencia, una menor posibilidad de causar el sndrome de
h ipercstimulacin ovrica.
 654 SECCIN VIl Frmacos con accin en el sistema endocrino
2. Infecundidad del varn. Es posible utilizar la gonadorrelinn
en pulsos contra la infecundldod en varones con hipogonadismo
hipogonodorrpico hipotulmlco. Con una bomba porttil se in-
troduce por la vena gonadom:lina cada '!IQ mino Es importante
medir en fo rm.'! regular la... ;:ollcentraciones de testosterona en
suero y analizar el semen. Se necesitan como mmimo tres a seis
meses de aummislracin pulstil antes de identificar un nmero
importante de espermatozoides. La alternativa preferible en ve?
de la gonadorrdina endovenosa es la administracin de una go-
nadotropina que incluyn hCC y hMG o sus equivalentes obteni-
dos por blulngenh::ria. descritos antes.
3. DltJgn6srll'o d~ reactivldad de LH. GnRH puede ser til para
dllucldar si el remrdo de la pubertad en adolescentes hipogonado
trplcus proviene de retraso constitucional o de hipogonadismo
gonadotrpiw. La rt'spuesta observable en la hormona luteinirllnte
(p<:ro no ~Il la honnontl foHculnc,qtimulame) a una sola dosis de
GnRH ['ICrmitc dife renciar entre los dos cuadros comentados. Las
Clll1Cemmeiones srims de LH ~ miden antes de la administracin
endovenllsa sulxutnea (bolo) de GnRl 1 yen diversas fechas des-
pus de realizada. Es normal el incremento srico de LH con un
"picn~ ljue n:base las 15.6 mUlImI y sugiere que pronto surgir In
pubertad. La resp u e.~ta disminuida de LH sugiere hipogonadismo
hipogonadotrpico por ulguna cnfcflnedaJ Jt! hipftsis o hipotla-
mo, pero no descartad retraso "conslilucional" de la adolesct!ncia.
B. Supresin de la produccin de gonadotroplna
, . HlfHrestlmulacin ovrica contro/oda. En esta lcnica, en
que se ublieuen lIlltiple.~ m'OCitos maduros para la reproduccin
asistida, como la fecundacin in !litro, es de mxima importancia
suprimir un incremento endgeno de hormona luteinizante que
pudiera desencadenar prematurameme la ovulacin. Tal supresin
se obtiene ms a menudo por medio de la inyeccin subcutnea
diaria de leuprolida o las aplicaciones nasales de nafarelina diaria-
l. mente. En el caso de la leuprolida, el tratamiento por 10 regular se
r emprende con 1.0 mg al da durante unos 10 das hasta que la mujer
menstrua. En ese punto se disminuye la dosis a 0.5 mg al da hasta
que se administra hCG (fig. 37-3). En el caso de la nafarelina la do-
,
r
sis inicial suele.ser de 400 llg dos veces al da, que.se disminuye a la
mitad cuando la mujer menstra. En mujeres que casi no reaccio-
,, nan al protocolo corriente, otros protocolos que utilicen ciclos ms
breves y dosis menores de agonistas de GnRH pudieran mejorar la
respuesta folicular a las gonadotropinas.
2. Endometriosis. La endometriosis es un sndrome de do-
lor abdominal cclico en prcrnenopt1sicas que p roviene de la
presencia de tejido similar al de endometrio sensible a estr-
genos, fuera del tero. El dolor que causa dicho cuadro suele
aplacarse al abolir la exposicin a lus annbios cdicos en la con-
cenlnlcin de estrgenos y progesterona. que son parte normal
del ciclo menstrual. La supresin ovrica inducida por el tra -
tamiento ininterrumpido con un "gon ista de GnRH amino ra
gnmdemente las concentraciones de estrgenos y progcsterona e
Impide los cambios dclicos. El trntallliento recomendado con el
agonista comentado se limita a seis meses, porque la supresin
ovoidea despus de ese lapso puede hacer que disminuya la den-
sidad de los huesos. Pum tul ind icacin se ha aprobado el uso de
lellprolida, gosere1 illJ y nafarelina. 1.os dos primeros frmacos
~e udlllinistran en preparados de depsito, que generan Unll
actividad de agonista de GnRH continua durante uno a tres me-
ses. La nafa relina se administra dos veces al dia en nebulizacin
nasal en una dosis de 0.2 mg poi' nebulizacin.
J . Ltlomlomas uterinos (fibromas). La entidad en cuestin
incluye masas tibrosas bl"nignns sensibles a eSlrogenos en el
tero, que pueden ocasionar menorragia y tambin anemia, y do-
lor plvico concomitante. La administradn de un agonista de
GnRH durante tres a seis meses disminuye el volumen del fibro-
ma, y si se combina con hierto complementario, mejora la anemia.
Se han aprobado para tal indicacin leuprolida, goserelina y
nafarelina. Las dosis y las vias de administracin son semejantes
a las descritas en el tratamiento de la endometriosis.
4. Cdncer de prstata. La administracin de antiandrgenos
es el tratanliento primario contra el cncer de prstata. Dicho tra-
tamiento, en combinacin con un agonista continuo de GnRH y
un antagonista de receptor de andrgenos como la flutanlida (cap.
40), tiene la misma eficacia que la castracin quirurgica para dis-
minuir las concentraciones y los efectos de la lestosterona srica.
Para tal inrucacin se ha aprobado el uso de leuprolida, goserelina,
rustrelina y triptorelina. La presentacin preferida es la de formas
de depsito de larga accin con las que .se logra actividad terapu-
tica dur.mte uno. tres, cuatro, seis y 12 meses. En los primeros siete
a 10 das de administrar un anlogo de GnRH, las concentraciones
sricas de testosterona aumentan por la accin agonista del fnna-
co; eUo puede desencadenar dolor en perwnas con metstasis en
huesos y proliferacin tumortll, y sintomas neurolgicos en sujetos
con metstasis en vrtebras. La situacin tambin puede empeo-
rJr tempomlmente los snlomas de obstruccin de vas urinarias.
Las exocerbaciones tumorales mencionadas por lo comn se evitan
con la administracin concomitante de bicalutamida o alguno de
los otros antagonistas de receptores de andrgenos (cap. 40). En
termino de unas dos semanas, las concentraciones de testosterona
en suero disminuyen y llegan a'lmites de hipogonadismo.
5. Pubertad temprana de origen central. La administracin
continua de un agonista de GnRH est indicada para tratar la pu-
bertad temprana de origen central (aparicin de las caractersticas
sexuales secundarias antes de los ocho aos en nlias y de los nue-
ve aos en nios) . Antes de administrar dicho agonista el mdico
debe confirmar que se trata de la entidad en cuestin, al demostmr
una respuesta gonadotropnica puberal (no infantil) a GnRH y que
la edad sea es de un ao, como mnimo, por debajo de la crono-
lgica. La valoracin previa al tratamiento tambin debe incluir la
medicin de las concentraciones de esteroides gonadales, y que sus
cifras.sean compatibles con pubertad temprana y no con hiperpla-
sia suprarrenaJ congnita; un nivel de hCG lo suficientl"mente bajo
para descartar un tumor crnico secretor de gonadotropina; signos
I"n la resonancia magntica del cerebro, que descarten un tumor in-
tracraneal, y la exploracin ecogrfica de suprarrenales, ovarios o
testculos para excluir un tumor secretor de esteroides.
El tratamiento incluir inyecciones de leuprolida O aplicacin
nasal de nafarelina. La administracin del primer frmaco por 10
comn se comiel17..a en dosis de 0.05 mglkg de peso corporal, por
via subcutnea diariamente, y se hacen ajustes con base en la res-
puesta clnica_ Tambin se dispone de preparados de leuprolida
de depsito para nios. La dosis inicial recomendada de nafareli-
na en caso de pubertad temprana de origen central es de 1.6 mg/
da; 10 anterior se logra con nebulizaciones de 2 unidades (cada
nebulizacin contiene 0.1 mi, 0.2 mg) en cada fosa nasal, dos veces
al dla. El tratamiento con el agonista de GnRH por 10 comn se
contina hasta los 11 aos en mujeres y los 12 aos en varones.
6. Otros usos clnicos. Los otros usos de la supresin gana-
dal lograda con la administracin continua de un agonista de
GnRH comprenden cncer mamario y ovrico avanzado; adel-
gazamiento del endometrio como preparacin para una tcnica
de ablacin de esa capa en mujeres con hemorragia disfuncional del
tero, y tratamiento de amenorrea e infecundidad en mujeres
con ovarios poliqusticos.

Efectos txicos .
La gonadorrelina puede originar cefal ea. obnubilacin breve.
nuseas e hiperem ia cutnea. A menudo con la inyeccin sub-
cutnea se produce hinchazn local. Despus de administracin
subcutnea por largo tiempo se ha observado una dermatitis
generalizada por hipersensibilidad. En tre las reacciones agudas
raras por hipersensibilidad estn broncoespasmo y anafilaxia.
Despus de administracin de GnRH a un a persona con un tu-
mor hipofisario que ~cretaba gonadotropin as. se observ apo-
plej a hipofisaria y ceguera repentinas.
El tratamiento ininterrumpido de mujeres con el anlogo de
GnRH (leuprolida, nafarelina y goserelina) origina los sntomas
tpicos de la menopaus ia como son bochornos. hiperhidrosis y
cefalea. Tambin apa recen en ocasiones depresin, disminucin
del deseo sexual (libido) , dolor generalizado, sequedad vaginal
y atrofia mamaria. En trmino de los dos primeros meses de
tratamiento pueden surgir quistes ovricos q ue muestran reso-
lucin desp us de u nas seis semanas adicionales; sin embargo,
ellos pueden persistir y obligar a in terrumpir el tratamiento.
Con el empleo du radero pueden observarse d isminucin de la
densidad sea}' osteoporosis; por ello, habr que practicar co mo
medio de vigilancia la densitometra sea antes de repetir cidos
de tratamiento. Con base en el cuadro patolgico tratado con el
agonista, quiz sea fa ctible aplacar los signos y sntomas del es-
tado hipoestrognico sin perder eficacia cl nica, al agrega r como
refuerLO una dosis pequea de progestgenos y estrgenos. En-
tre las contraindicaciones para el uso de agonistas de GnRH en
muj eres est en el embarazo y el amamantamiento.
Los efectos adversos en varones tratados en forma continua con
un agonista de GnRH incluyen bochornos y diaforesis excesiva,
edema, ginecomastia, d isminuon del apetito sexual. decremento
del hematcrito, una menor densidad sea, astenia y reacciones en
el sitio de la inyeccin. Por locomo la administracin del anlogo
de C nRH en nios es tolerado satisfactoriamente. Sin embargo, en
las primeras semanas de tratamiento puede exacerbarse temporal-
mente la pubertad temprana. La aplicaci n nasal de nafarelina en
nebulizacin p uede originar o agravar la sinusitis.
ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE GnRH
Se cuenta, para empleo en humanos, con cuatro decapplidos
sintticos que actan como antagonistas competitivos a nivel de
los receptores de C nRH. El ganirelix, el cetrorelix, el abarclix y
el degarelix inh iben la secrecin de FSH y LH, por un mecani s-
mo que depende de la dosis. Se ha aprobado el uso de ganirelix y
cetrorelix para co ntrolar tcnicas de hiperestimulacin ovrica,
en tan to que se ha aprobado el uso de abarelix y de degarelix,
para varones con cncer pros ttico avanzado.
Farmacocintica
El ganirelix y el cetrorelix se absorben rpidamente despus de
aplicacin subcutnea. La administracin d iaria de 0.25 mg
conserva el an tagonismo de GnRH. Como o tra posibilidad, una
sola dosis de 3.0 mg de cetrorelix suprime la secrecin de LH
d urante 96 h. El abarelix se absorbe lenta men te despus de in-
yeccin intramuscular y alcanza su con cc ntra ~ in mxima tres
d as despus de su inyeccin. Tiene una vida media de 13 dlas.
Despus de tres dOsis iniciales en los das 1, 3 Y 28. el abarclix se
administra tres a cuatro semanas.
CAPITULO)7 Hormona$ hi potali mi':u e hiposa.l'ias 655
Farmacologfa clnica
A. Supresin de la produccin de gon2ldotroplna
Se ha aprobado el uso de antagonistas ue GnRH :l<I nl cvi1ar el in-
cremento en el nivel de honnona lutcinizantc durante lu hiperes-
timuladn ovrica controlada. Brindan algunas ventajas el! com-
paracin con el tratamiento continuo con un agonista de Gn RH.
Los antagonistas de la hormona mencionada originan Wl efecto
antagonista inmediato y por ello se puede diferir Sll li SO hnslu los
das sexto a octavo dd ciclo de fecundacin in vitro (ig. 37-J ) Y
con ello es ms breve 10 que d ura su administradn. Tambl ~n al
parecer tienen un efecto ncgalivo menor en la respuesta ovrica a la
estirnulacin por gonadotm pina. lo cual ~rmite una d isminucin
en la duracin total y en las dosis de la gonadotropina. Por ltimo,
los antagonistas de CnRH conllevan un menur peligro de Cl.usar el
sndrome de hipereslirnulacin ovrica que a veces culmina en la
cancelacin del ciclo. Por otra parte, ante el hecho de que StlS efedos
antagnicos muesTren una reversill ms rpida desp us de inte-
rrwnpir el uso del frmaco, es de mxima importancia cumpli r al
pie de la letra el rgimen teraputico. Los antagonistas originan una
supresin ms completa de la secrel:in de gonadotropinas. que los
agonistas. Hay preocupacin de que la supresin de hormona lu-
teinizante pudiera inhibir la esteroidognesis del ovario en grado
tal que entorpc~Cl.l el desarroUo folicular cuam[u S~ uliliz la fOfma
de bioingeniera o purificada de FSI durante la fase folicu lar de un
ciclo de fecu ndacin in vi/ro. Los ~l u d ios en mujeres han indicado
W1 ndice un poco menor de embanl'lO en ciclos de fL'C undacitlll in
vitro donde se utiliz W1 antagonista d~ CnRH en compamclbn con
los ciclos en que se utiliz el agonista de dicha hormona.
B. Cncer avanzado de prstata
En b tados Unidos se ha aprobado el uso de abarelix para tralnr el
cncer de prstata en filse avanz.1da )' sintomtico t:il pacientes en
quienes no conviene usar un agonlstn de CnRH (p. ej .. eu varones
que muestran exacerbacin intensa del tumor en reaccin al incre-
mento de la concentracin de LH y la lestosterona que se produce
en los primeros dos a tres das de ndminislrar el ago ni~ta) . y qu!: no
aceptan la castracin quirrgica. El antagonista de GnIU (abarelix)
disminuye las concentraciones de gonadotropinlts y and rgenos en
fonna importante y con mayor mpi(l e~ de como lo hacen los ago-
nistas de CnRH, y con cUo evita el cuadro de sensacin de calor
por testosterona que surge con la administmcin del agonista de la
hormona comentada. Abarelix disminuye los smtomas en personas
con metstasis en vrtehras o huesos, u obstruccin del <cuello vesi-
cal. Al parecer el degarelix tiene efectos similares.
Efectos txicos
El ganirelix. y el cetrorelix. si se utilizan en casos de hiperestimula-
cin ovrica controlada, son tolerados de modo satisfactorio. Sus
efectos adversos ms frecuentes son nuseas y cefalea. Durante el
tratamiento del cncer de prstata el abardix ha originado respues-
tas alrgicas de comienzo inmediato, que se manifiestan por reac
ciones cutneas o ellla forma de hipotensin y sncope )' tambin
prolongacin del intervalo QT en el ECG. El abarellx. a semejanza
de la administracin continua de un agonista de GnRH, origina sig-
nos ysnlOmas de privacin dcandrgellosque incluyen bochoTn05
y diaforesis excesiva, ginecomastia, dIsm inucin dd apetito sexual,
disminucin del hemat6crito y reduccin de la densidad St'"d.
PROLACTINA
La prolactina es una hormona peptldka de 198 aminocidos
producida en la adenohipflsis. Su estrucrura se ascmeja a la de
 656 SECCiN VII Frmacos cnn accin en el sistema endocrino

hormona de crecimiento. Ell:1 es la. que inlerviene como hormona
principal ellla lactancia. La produccin de leche es estimulada por
la prolactina cuando existen concentraciones circulantes adecua-
das de estrogenos, progestgenos, corticoesteroides e insulina. La
deficiencia de prolactina que se observa en estados raros de h ipo-
pituitarismo, se manifiesta por la incapacidad de generar leche o
por alg n defccto de la fase lutenica. En casos raros de destruccin
del hipotlamo pueden aumentar las concentradones de prolacti-
ml corno consecuencia del me no r transporte de dopamina (hor-
mona que Inhibe la prolacrlna) a la hipfisis. Sin t!mbargo, con
mayor frecuencia aUJlll'nta la concentraci n de prolactina como
conseCl.u:ncia de adenomas que la secretan. La hiperprolncrincmia
Ofigilw un s..ndrome de amt:l1orrea y galactorrea en mujeres y per-
dldn del apetito sexual e infecu ndidad t"ll varones. En el caso de
grA ndes t umnn.'.~ (macroac.lenomas) puede acompaarse de sm-
tomas pro pios de uml tumoraciII hipot1saria, como cambios vi-
SUAles pur la compresin de los nervios pticos. El h ipogonadismo
y la infecundidad q ue se o bservan con la hipe rprolactinemia st)n
cous(cuencia de inhibicin de la liberacin de GnRH.
No se cuenta con un preparado de prolactina para utilizar eo
perso nas con deficiencia de la h ormona. En casos de hipcrpro-
lucl iuemi<l sintomtica se puede inhibir la secrecin de dicha
hormun a mn el uso de ago nistas de d!lpamina que actan cnla
hlpo Asls paTEl in hibir la libentcin de prolactina.
AGONISTAS DE DOPAMINA
tipo' ''disminuyen el volumen" de los tumores hipofisarios que
secretan prolactina, aminoran las concentraciones circulantes de
la honnona y restauran la ovulacin en casi 70% de las mujeres
co n microadenomas y en 30% de las q ue tienen macroadenomas
(6g. 374). La administracin de cabergolina se comienza con 0.25
rng dos veces por semana, ingeridos o por va vaginal. La dosis se
puede aumentar poco a poco, segn las cifras de prolactina me-
dida 'e n suero, hasta un mximo de 1 mg dos veces por semana.
Lu bromocriptina por lo cormin se ingiere todos los dlas despues
de la cena, en una dosis inicial de 1.25 mg, que se aumenta segn
sea lolerada. Muchas personas necesita n 2.5 a 7.5 mg al da. Fuera
de Estados Unidos se dist ribuyen las presentaciones ingeribles de
larga accin de bromocriptina e intramusculares.
B. Lactancia fisiolgica
En el pasado se utilizaron ago nistas do pa m inrgicos para evitar
la ingurgitacin mamaria s i la muje r no amamantaba a su h ijo.
Ya no se usa con tal fi nalidad , por sus efectos txicos (consultar
Efectos txicos y Cont raindicaciones).
C. Acromegalia
Para tratar la acromegalia cabe rec urrir a un agonista dopaminr-
gico solo o en combinacin con ciruga de h ipfisis, radio te rapia
o administracin de oclrCtido. Las dosis necesarias son mayo-
res que las que se utilizan para combatir la h iperprolaclinemia.

Los adenomas que secretan prolactina e n exceso por lo comn con-

servan la sensibilidad para ser inhibidos por dopa mina, tal como A
ocurre eo la hi pfisis normal. La bromocriptina y la cabergolina 1201:-----------
., i~ 'OO~ ~
son derivados del cornezuelo de ceoteno (caps. 16 y 28), con una

,.
gran afinidad por los receptores D 2 dopam nicos. La quinagolida,
frmaco aprobado en Europa, es un agen te que no proviene del cor-
31
80 I
nezuelo, pero que muestra una gran afinidad similar por el receptor 60
D 2 En el captulo 16 se induyen la estructura qumica y las caracte-
j 40

,
rsticas farmacocinticas de los alcaloides del co rnezuelo.
Los agonistas de dopamina suprimen la liberacin de prolactina ~ 2Q ~ , n~ nm . mn
I con enorme eficacia en sujetos co n hi perprolactinemia La libera- o .~
u ~ ~ e e 101214 16 18 W~ ~
cin de hormona de crecimiento disminuye en sujetos con acrome-
Semanas de administracin de cabergolina
t galia, pero no con tanta eficacia. La cabergolina y la bromocripti na
tam bin se utilizan en la enfe rmedad de Parkinson, para mejorar
la fun cin mo tora y disminuir las dosis necesarias de levodopa 'OOr--------------------------,
(cap. 28). Sin embargo, se ha sealado que los agonistas de D 2 que 80
no se obtienen del cornezuelo y que se utilizan en la enfermedad de
Parkinson (pramipexol yropinirol; cap. 28) interfieren en la lactan-
" 60 ~
o
0
F
.. '
cia, pero no se ha aprobado su uso en casos de hiperprolactinemia.
~

~
'"
~
Farmacocintica 2Q

Todos los agonistas dopami nrgicos en el comercio son activos O

como prep;.tr.ldos ingerible:s y son eliminados al ser metabolizados.
Tanlbin se les absorbe a nivel sistmico de!>pues de la colocacin
de tabletas en la vagina. La cnbcrgollna, con una vida media de U Il<lS
6S h, es III llle tiene la accin m;\.~ larga. La quinagolida tiene una
vidll med ia de unas 20 h, en tanto que la que corresponde a la bro-
moc rip1"ina es de ullas 7 h. Despues de aplicacin vaginal las con-
centraciones sri ca.~ alcanzan un mximo con mayor lentitud.
Farmacologla cllnlca
A. Hlperprolactinemla
El tratamiento m&lico corriente conlrn la hi perprolactincmia eo-
trAt'tA el uso de un agonista dopami nergico. ws frmacos de este
Buen xito Resultados Fracaso
complel0 parciales
FIGURA 31-4 Resultados de un estudio cln ico con cab'rgolina en
mujeres con hiperprolactinemia y anovulacin. A: la lnea de guiones sea-
la el limite superior de las concentraciones normales de prolactina en suero.
B: el buen xito total se defin i co mo el embarazo, o como mfnimo, dos
menstruaciones consecutivas con signos de una ovulacin (como mfnlmo).
Los ~sultados parciales induyeron dos ciclos menstruales sin manifesta-
ciones de ovulacin, o ~mplemen te un ciclo ovulatorio. Las razones ms
frecuentes para que se interrumpiera el estudio'fueron nuseas. cefalea
mareos,. dolor abdominal y fat iga. 1(01"1 al.ltllriziodn de Web<tPr J ti: a~ A COrRpiI';"
SOI"I of cabeJgoIine and bromocriptl.,.ln !he ~t""",t 01 hypeJproI~ .~
N~nglJ Med 199<1;331;904J

Por ejemplo, las personas con acromegalia necesitan 20 a 30 mg
de bromocriptina al da y rara vez mejoran adecuadamente con
ese solo f rmaco, salvo que el tumor hipofisario secrete prolacti-
na}' tambin hormona de crecimiento.
Efectos txicos y contraindicaciones
Los agonistas dopaminrgicos pueden originar nuseas, cefalea,
obn ubilaci6n pasajera, hipote nsin ortosttica y fatiga. A veces
surgen manifestaciones psiquitriclls incluso en dosis meno res y
se necesita el transcu rso de meses para su resolucin. En conta-
das ocasiones aparece eri tromelalgia. Los preparados obtenidos
del cornezuelo, en dosis altas, pueden ocasionar vasoespasmo
digital perifrico ind ucido por fria. Si las dosis altas se USilll por
largo tiempo, se han observado infiltrados en pu lmones. Ul ca-
bergolina al parecer origina nuseas con menor frecuencia que
la bromocriptina. La aplicacin vaginal tambin aplaca la mlu-
sea, pero puede o rigina r irritacin local.
HORMONAS DE LA NEUROHIPFISIS
Las dos hormonas de esta ro na de la hipfisis, que son vasopresina
y oxitocina, son sintetizadas en el pericarion neuronal del hipot-
lamo y transportadas por los axones hasta la neurohipfisis, sitio
en que son almacenadas para despus ser liberadas a la circula-
cin. Cada una tiene usos clnicos limitildos aunque importantes.
OXITOCINA
La oxitocina es una hormona peptklica secretada-por la neurohi-
pfisis }' participa en las primeras fases del parto y la expulsi6n ,
y facilita la expulsi6 n de leche en mujeres que amamantan. En
la segunda m itad del embarazo el msculo liso ute rin o muestra
una m ayo r expresin de los receptores de oxitocina y se torna
cada vez ms sensible il b accin estimulante de la honnona end-
gena. Las concentracio nes farmacolgicas de oxitocina estimulan
potentemente la contraccin del tero.
Aspectos qumicos y farmacoclntica
A. Estructura
La oxitocina es un pptido de nueve amino.\cidos con un
enlace disulfuro intrapeptido (fig. 37-5). Su secuencia de am i-
nocidos difiere de la o bservada con la vasopresina, en las
posiciones 3 y 8.
B. Absorcin, metabolismo y excrecin
La oxitocina se administra por va endovenosa para iniciar e.in-
tensifi car el parto. Tambin se aplica por va intramuscular para
cohibir la he mo rragia puerperal. No se une a las protenas plas-
mticas, es eliminada por los riones y el hgado y su vida media
ci rculante es de.5 m in.
Farmacodinmica
La oxitocina acta por medio de receptores acoplados a la pro-
te na G y el sistema de segundo mensajero de fosfoinositida-cal-
co, para contraer el msculo liso ute rino . La hormona tambin
CA PfTULO 37 Hormunas hipotahi.mic:u t hipo ~n ria~ 657
La adm inistroci6n de u n Ilgonista dopa mincgico en las pri-
meras semanas del embarazo no se acompn flU de un mayor pe
ligro de aborto espontneo n i de malfu rmuciolles congnitas.
Se ha acumulado gran experiencia con la inocuidad de la bro -
mocripti na en los cumienzos del embarazo, }' tambin hay cadu
vez ms pruebas de que la cabergolina e~ innocua en mujeres
co n macroadenomas, que ~U T I indi cacion para continuar con
el empleo de un agonista tlu paminrgico duran te la gestacin.
En mujeres con adenomas h ipofisarios pequeos se interrum -
pe la admin istraci n del agon ista dopaminrgico una Vl'Z que la
mujer concibe, porque du ran te el embarazo rara vez aument an
de tamao o proliferan los microadenomas. Las persunas CO I)
adenoma.. muy g rande~ necesitan ser vigiladas para valora r la
evol ucin del tu mor, }' a menudo requieren u n ago nista dopa-
millrgico en todo el embarazo. H a habidu escuws sealamien-
tos de accide nte cerebrovascular Otrom bosis curonari::t en pur.
perns que ingieren bromocripcina para suprimi r In producci n
de leche en el puerperio.
estimula la eliminacin de prost aglandilla~ y leucotrienos que
intensifi can la contraccin de dicha vscera. En pecueli as dosis
aumenta la frccuencia y la potencia de las contracciones uterinas
yen dosis altas origina cont raccin sostenida.
La oxitocinn tambin contrae las clulas mioepiteliales que
rodean los alveolos mamarios y con ello se produce expul sin
de leche. No ocurrirla la lacluncia normal sin la contraccin in-
ducida por oxilocina. En concentraciones grandes la hormo na
posee actividad antidi ur ticu y presora eMbil, por activaci6n de
lo~ rece ptores de vasopresiJlII.
Farmacologfa clnica
La oxitocina se utiliza pa rll inducir cJ parto en ~ituaciones en que
se necesita la expulsin vaginal temprana, como en el caso de pro-
blemas de Rh, diabetes de la mudre, prced:unpsia o rotura prema-
t UTa de membmnas. Tambin se utiliza para intenslfiC[lr el parto
Cys . Tyr !le Gln - Asn - Cys - Pro - Lou - Gty NH2
1 23 45678 9
Oxitoclna
Cys ' 1)'r Phe Gln - Asn - Cy; Pro A r~ - f3ly NH2
1234 56 769
Vasopreslna do arglnlna
I S~ Sl
CH 2CH 2C Tyr Phe - Gtn - Asn - O{s - Pro - D-AIlJ ' Gly NH~
1 234 56 789
Oesmopre!'llnn
FIGURA 37-5 HormQnn de 111 neurohlpflslS yla desmopresinil.
(Con ~u\orizAci6n d~ GlInnng wr, ~of Mcdlall Ph~kIIo!w, ~ 1<1 0<1. McGr..... H;I~
2003.)
 ::! m.a :tYftbUt. -n r f h _
658 SECCIN VII FarmacO$ CQn acci" en el sislema endocrino
anormal. prolongado O que sufri detencin, l.a uxilocina tiene
algwlOS usos en el puerperio inmediato, que incluyen cohibir la he-
1ll01-ragia uterina despucs de parlO vaginal o exiracci611 por cesrea.
En ocasiones se utiliza en abonos del segundo trimt:!>lre.
Antes de la expulsin del nOllato la oxilocina por lo comn
se administra por vio cndnvcnosa con una bomba de giro, con
vigilancia adecuadn del feto y su madre. Para la induccin del
parto, el gOtfO inicin l de O.S II 2 mU/min se aumenta cada 30 a 60
."
."
miu, hasta que se establece un perftl de contracciones tlsiolgi-
<:as. La veIoddad mxima de goteo es de 20 mUlmin. Para cohi-
bir la hemorragia merina puerpernl se agregan lOa 40 unidades
a un litro de solucin glucosada al 5% y la velocidad de goteo se
ajusta para controhlr la lllonla uterina. Como otra posibilidad,
se pueden administrar 10 unidades de la hormona por va intra-
muscular despus de la expulsin de la placenta.
En el periodo previo al parto, la oxitocina induce contracciones
uterinas que disminuyen transito riamente el flujo sanguneo a tra-
vs de la placenta, y de ella al feto. Las pruebas de estimuladn con
oxitocina miden la respuesta del latido feta l al goteo estandarizado
de oxitocina, Yas se obtienen datos de la resel'Vl.l circulatoria de la
placenta. la respuesta anormal, que se manifiesta por desacelera-
ciones tardias {'U la frecu~ nci a cardiaca del feto, denota hipoxia del
producto}' pudiera justilicar la prctica inmediata de cesrea.
Efectos txicos y contraindicaciones
.
Si se utiliza cautamente la oxitucina rara vez. surgen efectos txi-
' el puente de d isulfuro y desdoblar el ppt ido .
cos graves. Estos ultimos, si aparecen, provienen de la estimula-
cin excesiva de las contracciones uterinas o de lu activacin inad-
vertida de los receptore~ de vasopresina. La esllmulacin excesiva
l' de las contracdones del (tero antes de la expulsiLl del producto
r puede ocasionar sufrimiento fetal, desprendimiento prematu ro
,. de placenta o rotura de la vscera. Las complicaciones anteriores
se detectan en forma temprana por medio del equipo de monito-
reo fetal corriente. Las concentraciones grandes de oxitocina con
activacin de los receptores de vasopresina pueden originar reten-
cin excesiva de liquidas o intoxicacin hdrica, lo cual culmina
,, en hiponatriemia, insuficiencia cardiaca, convulsiones y muerte.
Las inyecciones de oxilocina (bolos) pueden originar hipotensin,
, Farmacodinmica
,
y para evitarla habr que administrarla por va endovenosa en la
, fo rma de soluciones diluidas y con velocidad controlada.
Las contraindicaciones para el uso de oxitocina incluyen
sufrimiento fetal, premadurez, presentacin fetal anormal, des-
proporcin cefaloplvica y otros cuadros que predisponen a la
rotura del tero.
ANTAGONISTA DE OXITOCINA
El atosibn es antagonista del receptor de oxitocinll, y su uso
hn sitio ap robado fuera de Estados Un idos para tratar el parto
prematuro (tocl isis). Es una forma modificada de la oxitocina
que se administra por gotro endovenoso durante 2 a 48 h . En un
pequeo n mero de investigaciones clnicas publicadas, al pare-
cer tiene la misma dicaciu que los tocolticos agoni~tas de adre-
noceptores l y origina menos efectos adversos. En 199813 FDA
en Estados Unidos decidi no aprobar el empleo de atosibn,
debi(lo a clLldas de su eficacia e in ocuidad.
VASOPRESINA (HORMONA
ANTIDIURTICA, ADH)
La vasopresina es una hormona peptdica liberada por la neum-
h i pnsi.~ en reaccin a la tonicidad cada vez mayor del plasma
o la disminucin de la tensin arterial. Tiene propiedades anli -
diurticas y vasopresoras. La deficiencia de la hormona origina
diabetes inspida (caps. 15 y 17).
Aspectos qurmicos y farmacocintica
A, Estructura
La vasopresina es un nonapptido con un anillo de seis aminoci-
dos y una cadena lateral de tres aminocidos. El residuo en la po-
slciln 8 es [a arginina en humanos y otros muchos mamferos,
excepto los cerdos yespecies similares, cuya vasopresina contiene
lisina en dicha posicin (6g. 37-5). El acetato de desmopresina
(DDAVP, l -desamino-8-o -arginina vasopresina) es un anlogo
sinttico de larga accin de la vasopresina con mnima actividad a
nivel de V I Y una razn de antidiurtico/presor 4 000 veces mayor
que la de la vasopresina. La desmopresina muestra modificacin
en la posicin 1 y contiene en la posicin 8 un D-aminocido. A
semejanza de la vasopresina}' la oxitocina, la desmopresina tiene
una unin disulfuro entre las posiciones 1 y 6.
B. Absorcin, metabolismo y excrecin
La vasorresina se administra por inyeccin intravenosa o intra-
muscular. La vida media de la que est en la circulacin es de
unos 15 min y e~ metabolizada por riones e hgado, al eliminar
La desmopresi na se puede administrar por vas endovenosa,
subcutnea, intranasal u oraL La vida media de la que est en la
circulacin es de 1.5 a 2.5 h. La desmopresilla nasal se distribuye
en el comercio en una dosis unitaria para nebulizacin, en la que
se expulsa 0.1 mi por nebulizacin; tambin se cuenta con un
tubo nasal calibrado con el cual se puede admin istrar una dosis
ms precisa. La biodisponibilidad despus de aplicacin nasal
es de 3 a 4%, en tanto que la que corresponde a la desmopresina
despus de ingerida es menor de 1%.
La vasopresina activa dos subtipos de receptores acoplados a
protena G (cap. 17). Los receptores VI aparecen en clulas de
msculo liso vascular y median la vaSOCOllstriccin. Los recep-
tores V 1 se identifican en clulas de t(bulos renales y disminu-
yen la diuresis al intensificar la permeabilidad al agua y la resor-
cin de ella en los tbu los colectores. Los receptores similares a
V 1 fuera de los riones regulan la liberacin del factor V III de
coagulacin}' el de van WiIlebr.md.
Farmacologra cUnica
La vasopresina y la desmopresina son los frmacos indicados para
tratar la diabetes inspida de origen hipofisario. La dosis de des-
lllopresina es de 10 a 40 J.lg (0.1-0.4 mI) en dos o tres fracciones
en la forma de nebulizacin nasal o un comprimido ingerible,
que aporta 0.1-0.2 mg dos a tres veces al da. La administracin de
la forma inyectable incluye 1.4 lig (0.25- 1 mi) cada 12 a 24 h,
segn se necesite contra la poliuria, polidipsia o hipernatriemia.
Lu administracin de desmopresina a la hora de acostarse sea por
va intranasal o ingerida, aplaca la cnuresis nocturna al dismi-
nuir la produccin de orina en ese lapso. El goteo de vusopresina
es eficaz en algunos casos de hemorragia de varices esofgicas )'
la que proviene de diverticulos del colon.

La desmoprcsina se uti li za tambin para tratar coagulopa -
ta en la hemofili a A y en la enfermedad de von Willebrand
(cap. 34).
Efectos txicos
y contraindicaciones
En nl ras ocasiones surgen cefalea, nuseas, clicos abdominales,
agitaci n y reaccio nes alrgicas. La dosis excesiva puede o riginar
hiponatriemia y convulsiones.
La vasopresina (pero no la desmopresina) puede ocasionar
vasoco nstricci n y se d ebe utilizar con precaucin en perso-
nas co n arteriopata coronaria. La insunacin nasal de des-
mopresina puede ser menos eficaz si hay congestin de vas
nasales.
CAPITULO 37 llormOIlU hipotalmlc,1s e hlpofi saria~ 659
ANTAGONISTAS DE VASOPRESINA
Est en fa se de investigacin un grupo de antagou istas no pt:pti-
dkos de receptores Ul! vasopresina para usar en individuos COIl
hiponatriernia o insuficiencia cardiaca 118l1da, que a menudo se
acompai'la de incremento de las con ~ lllraciones de vasop re ~i
na. El conh'optu muestra gran afinidad por los rl!ct!pl ores V 1a
y V 1" El tolvaptn tiene ati nidad 30 veces mayor por los recepto
res V 2 que por los VI ' En algunos estudios clnicos los dos u gC ll -
tes aliviaron los sn tomas y d ism inuyeron los signos objetivos
de hiponatriemia e insuficie ncia cardiaca. En Estados Unidos
la FDA ha aprobado el uso de conivaptn pf1 ra administracin
endovenosa en casos de h iponatriemia, pero no en la insuficien -
cia congestiva cardiaca. Estn en fa se de investigacin contra
tales cuadros otros antagonistas no selectivos no pptidos del
receptor de vasopresi na.
 66U SEC CIN VII hTm a~o~ ~on acci n en el si st ema en docrin o

RESUMEN Hormonas hipotalmicas e hlpoflsarias'

Mecanismo de accin

HORMONA DE CRECIMIENTO (GH )

SomatOlropina Forma o btenida por Restaura el creci mien to Reposicin d e la defkienciil Inyeccin se.tres a siet e ve<:es po r
bio ing eniera d e la normal y los efectos ' deGH . incremento de la semana Efectos txiCos: escolios is,
hormona hum ana metablicos de la hormona talla final del adu lto en nios edema, ginecomastla. hiperl eniin
aCl a por medio en sujetos con deficiencia con algunos t rastornos q ue Intracraneal, m ialgias, artralg iai,
de recept OleSde GH de somatotropina se acom paan de talla baja snd rom e del t nel carpia no, m ayor
para ncrement ar la Incrementa la talla final (cuadro 37-4) consuncin aalvidad d el citoclomo CYP4S0
produccin del factor-' del ad ulto en algunos en la infe<:cin por VlH
insulinif orme de nios con talla baja que no sndro me de int estino
crecimiento UGF-l) se debe a deficiencia de GH corto

AGONISTA DE IGf-1
Mecasermin Forma de IGFl o btenida
por bioingeniera q ue
est imula los recept o res
de IFG '
Restaura el crecimiento
normal y los efectos
metablicos de IGF-' en
personas con def lclerl cla
d e dicho fact or
Reposicin en el caso de
deficiencia de IGF-' que
no mejora con hormon a
e~6ge na de crecim iento
Inyecci n SC dos veces al da
tamb in contiene protena-3
humana qu e se un e a IGF (obt enida
por bio ingenlerla) y prolonga
la v ida media de rIGF -' Efectos
tlllcos: hipogluce m ia. hipert ensin
inlra cran ea l, incremento de las
enzim as hepti cas

ANALOGOS DE SOMATOSTATINA
Oct rr:t id o Agoni st a d e rece ptores Inhrbe la produ ccin de Ac romegalia y otros Inyeccin se 3 a 7 ve ces/dla
de somato stati na GH y en m eno r magnitud, tu m ores sec retores de . Ia prese nt ac i n d e larga accin se
de glu cag on, insulina y hormona s. hem osLuia in yecta por va 1M ca da m es
gast rl na inmed iata de va rice-; Efecros rllicos: pem.Jlb aci6n de
esofg icas 'iang rant e-; vlas ga stro inte stin ales, c lculos
vesiculares, bradica rdia y ot ros
problemas de conduccin del
corazn

l.mrwfl wo: 5imilar al octtI'rido y 5C puede obtener en uno presenlodn de lor90 accin, contra la acrome9alia
l.

ANTAGONISTA DE RECEPTOR DE GH
Pegvisomant Rloque<l receptores Aplaca los efectos d e la Acromegalia Inyeccin se 3 a 7 veces POI semana
deGH produccin e~cesiva de Efectos tllicos; mayor nivel de
GH enzi mas hepticas

GONADOTROPINA: ANLOGOS DE LA HORMONA fOLICULOESTIMULANTE (fSH)

Fo l itrorin~ ~ Ifa Act iva lo! receptore s Imit~ los efectos de FSH Hiperestim ulacl6n Inyecci n SC 3 a 7 veces por
de FSH end gena controlada de la ovulacin en semana Efectos txicos: sfndro me
mujeres infecundidad por de hiperest lmulacln ovrica y
hipogonadism o en varon es embarazo mltipl e en mujeres
gi necomast ia en va rones cefalea,
depreSin, edema en loS dos sexos
Fol/roplrw belO: produr:to obtenido por bioingenierl(l, con lo misma secocncio de pptidas q"e la folitropina alfa, pero que difiere en sus cadenas laterales
de carbohldratos
Urofolitropina: F5H humana purificado olm:nld, de la orin a de p05mellOpw;ico5
Menotropinos (hMG): exrracro de la orina de posmenopdusicas: posee actividad de FSH y LH

GONAOOTROPINAS: ANALOGOS DE HORMONA LUTEINIZANTE [LH)

Go n"rJOl mplna Agonista del rC!:cpto r Remed a los efect os de l H Iniciacin de la
conn lCa humana d e Lit endgena o vul acin durante
(hCG) la hiperestimulacin
con trolada de la o vulacin
d esarrollo de fo liculos
ovricos en mujeres
(On hipogofl3(jismo
hipogonadotrp ico
Via 1M . Efecros rllicos: hiperes-
timulaci6n ovrica y embarazo
mltiple en mujeres gineco mast ia
en mujeres cefalea. dep resin,
edema, en ambos sexos

Coriogonadotropina alfa: formo de hCG obtenido por bioingenierio

Lulropina: forma de LH humana obtenido por biojngenjerio
MenOlropina5 (hMG): ellrractm de lo orino de posrmmopdusicos que contiefH!! actividad de F5H y LH

(conrina)
 CAPfTULO 37 H ormonas hipotal micas e hipof!sarias 661

ANALOG OS (GNRH)
leuprolida Agonista de re<eplore~ Mayor ~ecre<in de l H y
de GnRH FSH con administrac in
int ermit ente d isminu cin
de la secre<in de LH y
FSH con adminimacln
continua y duradera
Supresin ovrica,
hipertmlmvlacin ov;jrka
cont ro lada, pubertJd
temprana de origen centra l
c;lncer prosttico
avaru:ildo
Administradn por viII! IV, Se.
1M o intrilnil91 ~ cuenta con la
prewnl,'cin de depsito Eftctos
txicos:cefalea,obnubllc cln
pas.ajera, nuseas, reacciones
en el shlo d e inyeccin ( on el
tratamiento continuo, slntomas de
hlpogonadismo

La gonadoffe/ina es GnRH humano sintetial

Orros anlogos de GnRH: gosere/ino, histrelioo, oo(ore/lno y rrlptOrt/ino

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE HORMONA liBERADORA DE GONAOOTROPtNA (GnRH )

Ganirelix Bloquea Jos receptore s Disminuye la produccin Evita los Incrementos Inyeccin SC Efectos txicos:
deGnRH endgena de lH y FSH prematuros del nivel nuseas y cefalea
de LH durante la
hipereslrmulacin
co ntrolad a de la ovu ladn

(euore/ix: simi/or 01 ganirelix; se ha aprobado para usar en /o hlpe.restimu/adn controlada o ~drica

Abare/Ix. degorellx: se ha opTobodo su uso en el en"", prostrico avanzado; puede causar reacciones de hipersensibilidad inmediato ,.,1
AGONISTAS DE DOPAMINA
Bromocriptina Activa los receptores Suprime la secrecin de Tratamiento de la Se administra por via oral o "

O2 de d opamina pro!actina por hipfisis hiperprolactinemia y de la vaginal. Hutas rxlcos: mole5li."

efectos dopaminrgieos
en el conuol motor
del SNC y en el
comportamiento
enfermedad de Parklnson 9asto01l1tesl inales, hipotensin
(ca p .2B) ortosttlca, cefale,), pe.turb.,cionps
psiqul~trlcas, vasoespasmo e
infittrados p"lmoMres con el uso
de dosis grandes

Cobergolina: otro derivado del cornezuelo, con efectos similares

OXITOCINA Activa los receptores de Int ensifica las Inducc in e intensificadOn Goteo IV. Efectos txicos: sufri miento
oxil oclna contra cciones uterinas del pano control de fetal. desprendimiento I.H~matura d~
la hemorragia uterina plilct'llta, rotura del .:rtero. retencin
despus ele l nacimiento del de liquidas e hipotensin
producto

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE OX tTOCINA

, Atosibtin Bloquea 10$ receptores Disminuye las Toclisis en el pa rto Goleo IV Electos tlfIW~:
de oxitocina cont racciones uterinas prematuro preocup3:cln por las clfra~ d e bito
del lactante

AGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA

Oesmopresina Activa los receptores V1
devasopresina en grado
mucho mayor que los
recept ores V,
En el rin acta y Oiabel~ Inslpida hlpofisaria Vas oral. IV.se o inuanasal Efectos
disminuye la excre<ill de hemofilia A y enfermedad tlficos: molestias gastro;ntesl inilles,
agua acta en receptores de van Willebrand cefillea. hiponatriemia, reacciones
V extrarrena les para alrgicas
incrementar el nivel
de factor VIII de von
Willebrand

Vasopresina: se dispone de ella poro el tratamiento de la diabetes Ins/pida y a veces para cohibir la hemorragia de varices esofdglcas

ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA

Conivaptn Antagonista de los Menor excrecin de agua Hiponalriemia en sujetos Goteo IV Electos txicos: reacc iones
receptores V" y V, de por rinon es en cuadros hospitalizados en el sitio de la venoclisis
vasopreslna que se acompaan
de un mayor nivel de
vasopresina

To/vaprn: semejante, pero con mayor selectividad por los receptores V. de vasopresino

'I<1wltar 105 cuadros 372 y 373. q~ Incluyen un rt5umen de 1", em~s ,lInkos di:' las hormonas hipot~l!mlcas hipoflsarlas q ue se usan muy pocas veces y q..e no se desc.iben
en este cuadro.
Clave: se .. va suocutA""lea; IV " via intravenosa; 1M = vii Intramuscular.
 662 SECCiN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

PRESENTACIONES DISPONIBLES (y
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS Lo.p,oI""
Pft,enteral: 5 rng/ml en frasw :imp.da con mltiples dosis o polvo con
DE HORMONA DE CRECIMIENTO 7.5 mg en un estuche de una. ~()Ia aplicacin () 30 rng ("depsito", 4
meses), 45 mg ( depsito~ para 6 m~s~') en Ull estuche de dosis nica
A~tQ d. _",";'tOdo p.1ra ioyeccirl subcutanea
P.rt:nr( r~1
60, ':10 Y IZO mg en unajerln,'3. pr~U~~ p""~ una M>la ~1'1I St.~uma de administ racin polimo!rica de depsito, parerHeraJ: 7.5, 22.5,
ladn. ~1l1ye<d61l ."lx.uL.n ... a 30,45 rng en un tstlJ~he de una sola d(!.\i~ para Inyoccln subcutnea
M" U$lIrmln roh,billa SU$pen~in parentenl de microc~feras para depsito: 3.75,7.5,11.25,
PMen te r~l : 36 mg por co da 0.6 mi, pan jny~ccin wbcut";,,ea 15,22.5,30 mg en estuche de una sola dosis para inyeccin 1M
MeclIY!rmln lutropina (rlH)
Par~Ul~I~; 10 mg/mI, p~"'" "yen in 'ubcut ln ea Parentcral: polvo con 82.5 UI para Inyeccin subcutnea
O.;trvtido Menotropinas (hMG)
p;ora. inr~i6n ~ulxutin...a 1'1 IV
P... rt:nlc ... 0.05, 0.1. n.z. 0.5. 1.0 Inglml Pareuttr.J: actividad de 7S VI de I'SH y de 75 UI de LH; actividad de ISO
Pre5entadn deput (dep&o) p:lJCntc .d: flOlvo con 10. 20 Y30 mg en frosro UI de FS H y 150 U I de LH p~ra inyeccin 5ubcu tnea o 1M
;l.tUVul~ Ik \In;! wb ~pI;c-.k:iOn J'lll">l reeQMtmir para lnyt'(cinlM Nafarlli"iII
Pegvisomant Nasal: 2 mg!ml (200 j.lglnebulizacln)
l'arcnlera1: po!vo<;on 10, 151'120 mgel' fr~_~oo mpula pare una sola apli- Triptor. linill
,,,,,i61\, que ~ debe Fonltnlr pua tnyt!Cdn subcutnea Parcntcral: 3.75, 11 .25 mg en m icrogrnulos para inyeccin 1M
SomatotroplnB Urofolttropfnill
Vift pArr.nteral: 0.2, DA. 0.6. 0.11, 1.0, 1.2, 1.1, 1.5, 1.6, l.H, 2, 4, S, 5.8, 6, 8.8, Parcntcral: 75 UI de I'SH para inyeccin ~ubcutnea
JO, 12, 118,24 mg pnrn Inyeain sulJcut:1 nl'a o 1M

ANTAGONISTAS DE PROLACTINA
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
(AGONISTAS DE DOPAMINAj
DE GONADOTROPINA Bromocriptina
Oral: comprimidos de 2.5 mg; cpsulas de 5 mg
Abateli x
Parenteral: polvo con 113 mg par.! re<onstituir en iny('(n 1M b.rgollna
Oral: comprimidos ranurados de 0.5 rng
Cetrorelix
Parenteral: 0.25, 3.0 mg en fra.sco.mpula de una sola aplicacin para
inyeccin suboltnea
OXITOCINA
Coriogonadotropina alfa (rhCG)
Parentera!: 250 ~g en jeringa pre1lenada para una sola aplicacin en in - Oxitac:ina
t yeccin suboltnea Parenteral: 10 unidades/ml para inyeccin intravenosa o 1M
, Gonadotroplnill corinlca (hCG)
r Parenteral: polvo pa ra ronsti t uir para in)'ecein 1M, con 500, 1000
I o2000UI/ml
AGONISTAS Y ANTAGONISTAS
Folitropina .!!Ita [rFSHJ DE VASOPRESINA
Parenteral: po lvn con 82, 600, 1 200 UJ en frasco mpula de una sola
t dosis o 41S, 568, 1026 UI en canuchas prellcnados con agujas para
Coniv.pt'n
Parenterai: solucin con 5 rnglmJ para inyein IV
inycin subcutnea
Desmoprlslna IDDAVP)
Folltropina bi ta (rFSHI
Nasal: solucin con 0.1, 1.5 ruglml
Parentcral: 37.5, ISO Ulfrnl en frasco mpula de una sola dosis o 175,
l'are nteral: solucin con 4 !lglrnl para in)"eccin IV o subcutnea
350, 65-0, 975 U1 en solucin de alcohol bencilico en cartucho. para
Oral: comprimidos deO.I, 0.2 mg
in)'cin subcutnea
VasoP'"lSlniII
GanireJix
Parentcral: 20 Ullml para adminislnlcin 1M o subcutnea
l'arenlcru: 500 ~glmI en Jeringas prellenudas para inyecci n subcutnea
Acetato di gon. donlllna
Puente.ml: 0./1, -'.2 mg para inyeu:in OTROS PRODUCTOS
Clomklrato de gon.adorr8linill IGnRHI CoMon. lina ovina
Pu~nlera) : polvo ("on lOO n 500)lg que SI: recunstit ... ye pu.. inycin
Parenteral: 100 j.lg par~ inyeccin IV
subc ... l;\.l1~a v ilLtavenou
Corticotropinill
GOllrllln. PHr~nteral : 80 UI/ml
""rcILICI'l d: 3.6 o IU.H mg en J"'ringas p~Uen.odA.'l para implante subou'n~'O Cosinttopina
Acetato d ~ hl strlllin. Parcnteral, frasco 'rnPILla COn 0.25 rng p~ra inyeccin IV o 1M
Part:nltral, lIuplant.: su\x:utneo con SO mg; 0.1, 0.5 , I Illglml para in- Tirotropin. alfa
yt"ccion P~rentefal: .1 ,1 rng (4 UI) para inyeccin 1M

Frmacos tiroideos
y antitiroideos
Betty J. Dong, PharmaD, FASHP, FCCP
y Francis S. Greenspan, MD, FACP
CASO CLfNICO
Mujer de 33 aos que acude al mdico refi ere fatiga, torpeza,
aumento de peso, intolerancia al frlo, sequedad de la piel y
debilidad muscular, en los llimos dos meses. Se siente lan
cansada que necesi ta recu rri r a algunas siestas en el d a para
cumplir sus labores cotidianas. Las molestias que refiere so n
nuevas, segn ella, porque siem pre haba sent ido calor en
todo momento, su energa inagotable le produca incluso in-
somn io y sentia a veces que el corazn se le poda salir del
pecho. Tambin indica que le agradara embarazarse en el
futuro cerCano. Entre sus antecedentes clfni cos estn haber
recibido tratamiento con yodo radiactivo (MI) aproximada-
mente unos 12 meses an tes, despus que recibi rnetirnazol y
FISIOLOGIA DE LA TIROIDES
La glndula tiroides normal secreta cantidades suficientes de
hormonas como triyodotironina (T j ) y tetrayodot ironina ( T~.
tiroxina), para que sean normales el crecimiento y el desarrollo,
la temperatura corporal y la energa de una persona. Las hor-
monas mencionadas comienen 59 y 65% (rt!Spectivamente) de
yodo como parte esencial de la molcula. La calcitonina, que es
la segunda hormona tifoidea importante, es indispensable para la
regulacin del metabolismo de calcio. y sus caracterlsticas se ex
ponen en el captulo 42.
Metabolismo del yodo
El consumo d iario recomendado es de 150]lg de yoduros O-Y"
(200 Ilg durante el embarazo).
El yoduro que se ingiere de alimen tos, agua o frmacos es ab-
sorbido rpidamente y se incorpora al fondo comn del lquido
'En este capitulo, wn el trmino "yodo se s.cl;~la n todas la.' formas de dicho
elemento; el trmino ")"oduro seial~ (nic~mentc la formn ionimda, 1 .
e A P T U T. o
propr.lIlolol por un lapso breve. Se le aplic RAI por falta de
apego allralamienlo y no acuda a las citas progra madas. En
la exploracin fisica se ohserv que su tensin arterial era de
130/89 mmHg y su pulso de 50 latidos por minuto. Pesaba
61.8 kg, lo cual rcp re5Cnl6 un incremen to de 4.5 kg desde su
ltimo ~so el i'lo i'l nlerior. No se palpaba la glnd ulll ri roides
y haba hiporrdlexia. Los examenes de Iilboratorio reporri'lron
la concentracin de hormona estim ulante de la tiroides (TSH)
de ]4.9 ~Ullfl11 y la conct:nlracin ue lrorina libre de BpmoU
litro. En este caso es importante valorar sus antecedentes de
hiperttoidismo. Se Idenrltlcamn las opciones terup~ u Licas pam
cont rolar su estado liroidco actual.
extraceJular. La g.l ndula tiroides "capta" de dicho fondo cumn
75 1lS para 'sntesis de hormonas, yel sobrantt: se excreta por la
orina. Si aumenta el con~umo de yoduros dism inuye la CllpTIl -
cin fraccionada de yodo por parte de la tiroides.
Blosfntesls d. hormonas t iroideas
El yoduro, una Ve? CIlptodo por la tlroidffi. pasa por una serie de
reacciones enzirnticas, qut' lo im:orporan eula hormona w'oidea
activa (lIg. 38-1 ). u primera faS(: es el transprte del yoouro ni
interior de la glndulll. por una pmtcna intrnseca de la Illelllbrn
na basal de la clul:1 folicu l:IT, llamada d cnlransportado r wlidi-
reccional de sodio/yoduro (NIS); d idla sustancia es inhibida por
aniones como tiooanato (SCN- ), pc-rtecnelato treo ~ ) y pcrd'
rato (CI04 - l . 1:n la membrana de la ,lula apie"l, una segunda en-
zima transportadora de yoduro llamada pcndrina contrn]a el flUJO
de dicho compuesto por la membrana. La ~nd rinA tAmbin ~std
presente en el CArAcol (odo intemo) yen ca.'lfJ de que sea deficiente
falre, sm girnn sordera y hm:in, In que ~ conoce como sndrome
de Pendred. Billa rnembmna de la clula apical el yoduro es oxi-
dado por accin de la pcroxidasa tiroidea hasta I; furmOl de yWQ,
665
 6t'it'i SECCIN VII Frmacos cun a;dn 1:11 el sistema endocrino

Glandule tiroides

I
-
Pi(T)xij~sa
.,. . I -~ -~

Yoduros ,
lioamidas

T4 T3
Tejidos Sangre
perner!eos ____
T 4 T3
Medkls de conlrostc
mdiogrfico,
p,
1
T,
bloqueadores
corticoestero ides,
amiodllronll

FIGURA 38-1 Blosfn resls de las hormonas tiroideas. Se incluyen los sitios de accin de algunos frmacos que intemeren en la biosintesis de
hormona tiroidea.

y en e:)l (urma produce yodacln de los residuos de irosina en la
molculu dt: liroglobulina para formar monoyodolirosina (MIT),
y diyudulirosina (DIT), proceso llamado organlflcadn del yo-
dUfO. La peroxidasa tiroidea es bloqueada transitoriamente por
conCClllmciones clevada.~ dd yoduro intratiroideo y el bloqueo es
ms persistente por accin de firmlcos tioamdicos.
,, Se combinan dos mulculus de DIT en la de tiroglohul ina
para forma r L-tiroxina (T 4 ). SI.' combinan tambin una molcula
de MIT y olra de DIT para formar '1'], Ademls de la tiroglobu-
,
1ina pueden ser yoda(las otras protenas del interior de la gln-
dula, pero tales yodoprotenas no poseen actividad hormona!.
La tiroxina, T 3 , MIT YDIT son separadas de la tiroglobulina por
exocitosis y protelisis ,1 partir de ella, en el borde coloide apica!.
Dentro de la glnd ul; son de$}'odadas MIT y DlT Yse utiliza de
nuevo d yodo. El proceso de protelisis tambin es bloqueado
por grandes concentraciones de yoduro intratiroideo. l a pro-
porcin de Tlr) en el interior de la tiroglobulina es de 5:1 , en
promedio, de tal forma que gran parte de la hormona liberada
es tiroxina. Gran parte de T 3 que circula en la sangre se forma a
part ir del metabolismo perifrico de la tiroxina (fig. 38-2).

..,'
I

~0-O-0-O-c~,-~:-
I

.. INACTIVACIN

Desamin acin
Descarboxilacin
Conjugacll1
(glucurnldo o
I suHalO)
TiroxiNl

/oe~acl6~
Activacin Inactivacin

-o- -o-
I I

-o-~
N~, NH,
HO ~ ~ ~ ~ C"'-~ HO r\: o r \: CH2-~
- - COOH - - COOH
I , I I
3.S.3'-Trivodotlroninl 3,3'.S' -Triyodollronlna
(T 31 (invorn T3)

FIGURA 38-2 M etabolismo ~ri lrico d~ la tiro)(ina . (Con ..utOoll.. cin d",GlIrdner OG, ShoobackO r"'ditorsJ: ~n~PQnflklf/c& CllnilIErKkxrinQkxy. 8th ed.
M.,ft ... Hilt. 2oo7.)
 CAl'fTULO)8 Frmacos tiroldC"ls y antitirviJtQs 667

CUADRD38-1 Resumen de la cintica
de las hormonas tiroideas
Variable
Volumen de distribucin
conversin de T4 en T J' con lo cual las concentraciones de TJ dis-
mi nuyen y las de rI J au mentun en el sue ro. La f.mnacocill~tka
de las honnonas tiroideas se describe en el ntadro 38-' . UtS con
T. T, c,fntraciones sricas bajas de TJ Y rT, en sujetos norlllllles provie-
IOL 40L nen de la gran eliminacin metablica de lo~ dos comp uestos.

Fondo comn extral lroldeo 800.9 54 .tg

Produccin diaria
Recambio fraccionado al da
Eliminacin metablica al da
Vida media biolgica
ConcentraciOnes !>ricas
Total
libre
Ca ntidad unida a prote in as
Potencia biolgica
Absorci n despu s de ingerido
Valoracin de la funcin ti roidea
75 ).19 25 .tg
En el cuadro 38-2 se incluyen las pr lleh3~ utiliz!das para valorar
10% 60% la funcin de la tiroides.
1.1l 24L
A. Relaciones entre tiroides e hipfisis
7 das 1 da
En el capitulo 37 se expone el con trol de la fun cin tiroidea
por mecanismos de retrooli men tacin tiroides/hipfi sis. En re-
sumen, las clulas hipo talnJ i clL~ sccret~n hormona liberador~ de
4.8-' O.4 lJ.g/dl 79-149ng/dl
tirotropi na (TRH) (fig. 38 -3). LI.I hOr!lwll;J hipotalm ica es se-
(62-1 34 nmolJl) (1.2-2.3 nmollLl cretada en los capilares del sistemu porttl venoso lt: la h ipfisis, y
O.7-1.86 ng/dl 145-348 pg/dl en esta ltima, tal sustan cia estim ula la sfntesis y [;: liberacin de
tirotropina (hollllOna estimulante de la tiroides, TSH). Esta ltima
(9-24 pmoVl) (2.2-5.4 pmollLl hormona, a su vez, estimula un mecanismo med iado por la ade-
99.96% 99.6% nililcicJasa en las cJula~ de la tiroides para incrementur h! snlesis
y la liberacin de T. y T 1, las cuales actan por un rnectlllismo
4
de retroalimentacin negativo en la hpfi.~is. para bloqueur la
80% 95% accin de TRH. y en elhipotlamo, pu ro l illh ihir la sntesis y la ~ecre
cin de la hormo na estimulante de lu ti roides. Otras hormon as o
frmacos tambin pueden altcrn r la liberacin de TRH o TSH .

Transporte de hormonas tiroideas B. Autorregulacin de la tiroides

T. y T J en el plasma se ligan en forma reversible a pro tenas, en
particular la globulina transportadora de tiroxina (TBG) . Slo
0.04% del total de T. y 13 existe en fo rma libre. Muchos I!Sl ados
fisiolgicos y patolgicos y frmacos altera n el transporte de T4 ,
T, Y productos tiroideos. Sin embargo, las concent racio nes rea-
les de hormona libre por lo comn siguen siendo normales, lo
cual refleja control por retroalimentacin.
Metabolismo perifrico
de hormonas tiroideas
La va princi pal del metabolismo perifrico de la tiroxi na es la
dcsyod acin. Tal fe nmeno en el caso de T 4 se prod uce por
monodesyodacin del an illo exte rn o, con lo cu al se obtiene
3,5,3' -triyodo ti ro nina (TJ ), que es tres a cuatro veces ms potente
que T4 Como otra posibilidad, la desyodacin puede acaecer en
el an illo interno y en este caso se p roduce 3,3' ,5' triyodotiron ina
(T3 inversa o rTJ ), meta blicamente inactiva (flg. 38-2), ;rma-
cos como la amiodarona, los medios yodados de contraste, los
bloqueadores ~ y los corticoesteroides, y tam bin enfe rmedades
graves o ina nicin inhiben la 5' -desyodasa necesari 3 para la
La glnd ula tiroides tambin regula la captacin de yoduro y la
sntesis de horm on~s tiroideas por mccani~ rno~ intra tiruideos.
independientes de I SIi. Ellos depcnden m\s bien de la cunc~ n
Iracin de yodo en la sangre, Gran des dosis de este halgeno
inh ihen su organ ifi cacin en yod uro (bloqueo de Wolff-Chaikoff,
fig . 38- [) . En algunos cuadros patolgicos (OlIllO la liroi ditis de
Hashimoto), lo anterior inhibe la sntesis de hormona tirode
)' puede ocasionar hipotiro idismo. La p ~ rdi da dd bluqueo de
Wolff-Chaikoff en personas sllsceplih lel> (como I:: Jl el caso d el
bocio muhinodular) puede originar h iptrtiroid ismo.
C. Estimuladores anormales de la tiroides
En la enfermedad de Craves (vase ms adelante), los linfocitos
secretan un an ticuerpo estim ulante de! receptor rJt" TSH (TSH -R
Ab IstimJ), collocido tambin como lnmunogloblllina e~limu
lante de la tiroides (TS!); d la se tija al ~cepto r de TSH y estimula
a la glndul n, en la misma fo rm a como lo hace TSH, por si m is
m a. Sin embargo, el efecto dura m ucho ms tiempo que el que
produce I SH. Los receptores de esta ltima hormona !ambien
se identifican en fibrodtus nrbitnrios, q UI:: puedcn sa cstiml1lo.dos
por las concentraciones elevarlu s de TSII -R Ab rstim 1.

FARMACOLOG(A BAslCA DE FARMACOS

TIROIDEOS y ANTITIROIDEOS - - - - -- - -- - --

HORMONAS TIROIDEAS
Aspectos qulmicos
En la fi gu ra 38 -2 se induyen las frm ulas estructurales de la
tiroxina y la triyodotironina, as como las de triyodotironina in-
versa (rI,). Las m olculas naturales mencio nadllS SUI! i s ll1~ ros
levgiros (t). El ismero dextrgiro sinttico (t I) de la ti ruxina,
la dex trotirox illa, posee aproximad am ente 4% de la activi dau
biolgica del ismt:ro levgiro , como 10 demlte/u ra su menor
capacldad de suprimir la secrecin de TSH y com:gir el hipoti-
roidismo.
 668 SECCIN VI I Hrmacos con accin en el sistema endocrino

CUADRO 382 Valores tfplcos de pruebas de fun~ioll tiroidea

NomINe de la prueba V.lore, normal" ' Resultados en ~ hipatiwidismo RMUllado5..,.1hlpertlroidismo

Tiroxil"lil t01ll1 (T.) 4.8-1004 ).tg!di (621 34 nmoVl) "Jo Alto

Triyodotlronina total (1) 79- 149 ng/dl Normal o bajo Alto

T. libre (FT.) 0.7 1.86 ng/dl (9-24 pmol/l) Ba1 Alto

T,libre (FTJl 145-348 pg/dl (2.2-5.41 pmol/l) Sajo Alto

Hormona estlmullnte de la tiroides (T5H) 0.4-4 ~UI/ml (0.41-4 mUl/l) Alto 1 Bajo

Captacin de m i a las 24 horas 5-35% Bajo Alto

AUloantlcuerposwntra tiroglob\Jlina (Tg-ab) <20 UVml Suelen estar presentes POI' lo comn estn presentes

Amlcuerpos contra peJoxidasa tiroidea (lPA) ..:0.8 Ul/ml Suelen estar presentes POI' lo comn e5tn presentes

Gammagrilmil con istopos CO J110 Oistribucin normal No est indicada la pr~ctica de Gln d!.Jla con agrandamiento
mi o 'l9rnTcO, la pr!.Jeba difuso

Biopsia por aspiracin con aguja f'inil (FNA) Distribucin normal NO est indicada la pr,k'ica de No est indicada la pf~ctica de
la prebd la pruebd
Tiroglobullna srlca <56 ng /ml No est Indicada la prttctica de No est indicada la prctica de
la prueba la prueba

Caleltonlna sTica VdrorleS <8 ngfl 2.3 pmollL); No est indicad~ la prtJctica de No estil indicada la prctica de
mujeres: e4 ngll (e 1.17 pmolll) la prueba ' la prueba

Amlw('lro P<;timulante del receptor de TSH o <125% No est indicada la prctica de Incremento en la enfermedad
inmunoglob!.Jhna estimulante de la tiro id es (TSIJ la prueba de Graves

'la. J... ull.<Jo~ P\ll:d~n v"i~, de un ilIbo'MOrin a O{(O.

' 1..> exoopn f1 d I\lporuo,di'UYl() cenual.

Farmacoclntica con incremento de la forma unida a prutenas y dismi nucin

en la rapidez de eliminacin hasta que se restaure su concen-
La tiroxinu se aosorbe predominantemente en el duodeno e leon; tracin normal. De este mud o, aumentar la concentracin de
~u absorcin es modific.1da por facto res intnuumi.Ilalcs como a1i- la hormona total y fijada, pero la de las hormonas libres y la

I
m~nl o!>, f rmacos, acidel. del estmago y flo ra inlestinaL L.1 bio-
disponibilidad de los preparados actuales de l -tiroxilla despus de
ingeridos es de 80%, en promedio (cuadro 38- 1) . A diferencia
de ello, la absorcin de T, es casi completa (95%). La que corres-
ponde a T4 y T l al parecer no t.S modificada por el hipotiroidislIlo
leve, pero puede ser deficiente en el mixed ema grave con leo
adinm ico. Los factores anteriores son importanleti para cambiar
de la presentacin Ulgcriblco n la parenteral, yen este ltimo caso
se prefiere hl vIa endO\'ellosa pat<llas do.~ hormonas.
En sujelm con hi perti roidi.~mo, aumenta la eliminacin me-
tablica de T1 y '1"3 Ydisminuye su vida mooia; la situacin con-
traria se observa en personas con hipotiroidismo. Los frmacos
(llIf' inducen la actividad dc las enzimas Illicrosmicas del h-
gado (como rifampicina , fcnobarbital, carbarnazepina, fen ilhi-
t\;mtnna, imarinib, inhibidorC's de protetlsu) intensifi can el me-
tabolismo de 1'4 y T l (cuadro 38-3). A pesar de tal cambio en la
eliminacln, se comenTa la concentracin normal de hormonaS
!;'n sujetos e lltiroideo,~, como resultado de la hipcrfuncin cum-
pensatoria de 1<'1 tiroides. N() obstante, lus pacientes que reciben T.
como tratamien to de susltucin a veces nece~ i ta n dosis mayo-
re~, para conservar su eficacia clnica. Surge una compensacin
si mila r si se al teran las concentracioneS de sus protclnas lrans-
purtadoras. Si en el embarazo, por accin de estrgenos o de
anticonceptivus orales, aumenta la concentracin de TBG, en el
comienzo se modilicarnlas concentraciones de hormonn libre
eliminacin en estado dinmico seguirn siendo normaJes. El
fenmeno conlrario se observa cuando disminuyen los sitios de
fijacin en la tiroides.
Mecanismo de accin
En Ja figura 38-4 se incluye un modelo de la acci6n de hormo-
nas tiroideas y en l, las formas libres de T4 y T3, disociadas de
las protenas tran sport:ldoras de hormonas tiroideas penetran
en 1:1 clula por transporte activo. En el interior de ella T 4 es
COnvertida en T) por la acci n de la 5' -desyodasa y T 3 penetra
en el ncleo en el cual se fija a una p rotena receptora especfica
de triyodotironina, miembro de la familia del oncogn c-erb (la
familia en cuestin tambin incluye los receptores de hormonas
esteroides y los de vitaminas A y DJ. El receptor de 'l"J existe en
dos form as, a y p. Las concentraciones diversas de las formas de
receptor en tejidos diferentes pudieran explicar las variaciones
del efecto de 1 3 en tejidos del organismo.
Muchos de los efectos de las hormonas tiroideas en los proce
sos metablicos al parecer son med iados por activacin de re-
cepto res en el ncleo, que estimulan la mayor p roduccin de
ARN y la sntesis de protenas y con ello, lna mayor formacin
de Na"',K -A1Pasa; lo anterior es compatible con la observacin de
que la accin de las bormonas de dicha glndula se manifiesta in
vivo co n un relraso de horas o das despus de ser administradas.
 PSicosis Ritmos circadianos La hormona tiroidea es de importancia desiva para d .-le
y pulsllles

F'fO~\ l
sarrollo y el funcionamiento de tejidos nerviOl;o, muscular y de
"f,, rgunos de la reproduccin, Sus efectos dependen de In sinte~is
,/'intenso protenica y tambin de la potenciacin de la hormona del creo
EJ cimiento. La privacin de hormona tiroidea cn los comienzos d~
./ la vida origina retraso mental y enanismo irreversibles, signns
H tpicos del cretinismo congnito,
K Hipotlamo Los efectos en el crecimiento y la termogncsis se ucompa 'mn

/
,/ "
'HSo
""m~.~,o~-'
+ Y'slati n~~ _ Corticoesleroides
' TRH I .B' O
r I~ dopamina
$,
T4,T3 : I'~=__...-
:)3
,",, TSH +
,,
\ nas (como se rellejan en cAMP), se observan con las moditlcll -
+------,-
-+- -6--'
FIGURA 38-3 Eje hlpol~ lamo-hipfisisti roides, La psicosis aguda
o la exposicin duradera al fro pued@activardichoeje. La hormona
hipota lmica liberadora de tirotroplna (TRH) estimula la liberacin
de la hormona estimulante de la tiroides en la hipfisis (TSH), @ntanto
que la somatostCltina y la dopamlna la Inhiben. TSHestimulCl la sntesis
y la liberacIn de T~ y 13 desde la tiroides, y ambas a su vez inhiben la
sntesis y la liberacin de TRH yTSH, Se necesitan cantidades pequeflas
de yoduro para la produccin de hormonas; si estn en grandes
cantidades inhiben la produccin y la liberacin de T) y T4 , Flf!chas
gruesas, Infl uencia estimulante; flechas de guiones, Infl uencia
inhibitoria, H, hipotlamo; AP, adenohlpfisis,
En casi todos los tej idos ho rmono rreact ivos se identifica
un gran nmero de receptores de hormona tiroidea (hipfisis,
hgado, ri!'lones, corazn, msculo estriado, pulmones e intes-
tino), en tanto que son escasos los sitios en los tejidos que no
reaccio nan a ella (bazo, testculos). En el encHalo, que no posee
una respuesta anablica a T 1, existe un n m~ro intermedio de
receptores. Como dalo compatible con su potencia biolgica,
la afinidad del sitio receptor por T. es 10 veces menor, en pro
medio, que la que corres ponde a T 3' En algunas situaciones se
puede modificar el nmero de r~c~pto res en el ncleo, para
conservar la homeostasia corporal. Por ejemplo, la inanicin
disminuye el nmero de receptores de hormona T 3 circulante
y celulares.
Efectos de las hormonas tiroideas
Las hormonas tiroideas son las que inducen a nivel ptimo el
crecimiento, el desarrollo, la fun cin y la conservacin de todos
los tejidos corporales, Sus cantidades excesivas o inadecuadas
originan signos y sntomas de hipertiroidismo Ohiporiroldismo,
respectivamente (cuadro 38-4). T) Y '[4 son cualitativamente
semejantes, y por ello cabra considerarlas como una !;Ola hor-
mona en los comentarios posteriores,
de una inOuencia inlegral en t:I metabolismo de frmacos y en
el de: carbohid ratos, grasas, protenas y vi ta minas. Muchos de
los cambios comentados d~pe:nden de la actividad de otras ho r-
monas o son modificados por ellas. Por lo contrario, el estado
tiroideo influye en la secrecin y degradacin de pr!lclkamentc
las dems hormonas como clltecolam inas, cortisol, estrgenos,
testosterona e insulina.
Muchas de las manifestaciones de la hiperactividad tiroi -
dea se asemejan a la que afecta al sistema ner"ioso simplico
(particu larmente el aparato cardiovascular), a peSAr de que 110
aumenten las co ncentraciones de catecolaminas. l os camblo.~
en la actividad de adeniltlclclasa es timulados pur cateco!ami
ciones de la actividad tiroidea. Entre la~ explicaciones posibles
estn d incremento del nmero de receptores P o la mayor
amplificacin d~ la seal dd receptor mencionado. Entre lus
dems sntomas cln icos que imitan la acti"id~d excesiva
de adrenalina (todos aliviados pan:ialmcnte por antagonistas de
adrenoceptores), estn la fa lta de oclusin y la retraain pal o
pebrales, temblo res, hiperhidrosis, amiedad y nervios jUt'lO, f:!
conjunto contrurio de efectos se observa en el hipotiroidismo
(cuadro 38-4).
Preparados tiroideos
En lo que se refiere a este lema, conviene consultar 111 seccin Pre-
sentaciones disponibles, al flnaJ de este captulo, l os compuestos
pueden ser sintticos (Ievotlroxlna, linti!'Onina, liotri.'t) o de origen
animal (tiroides desecada) ,
Las hormonas tiroideas no son eficaces e incluso pueden ser
nocivas en el lralamiento de la obesidad, menorragias o depre
sin, si las concentraciones de ~llas son normales. En un estudio
con grupo testigo no se con llrrnuron los sealanl1o:ulos ocasjo-
nales de un efecto beneficioso de '1') adminlilrado junto (on
..
antideprcsivos.
la levotiroxina sinttica es el compuesto ms indicado para
tratamiento de stlstimdn y tambin para sup n:~ ill , por su (:$-
tabilidad, un iform idad cn su contenido, bajo I;oslo, cau((' de
prolenas alergnicas, medicin fcil de CO ll ct:l1t raclOne~ iril:IlS
en el laboratorio y vida med ia larga (siete da~ ) . lo cual permite
Sll administrncin una vez al d a. Adems, en el in terir de In
clula TI es convertida en T) Y la administracin de tironna ge-
nera ambas hormonas, Los preparados genricos de levotiroxillll
poseen eficacia sim ilar y su renlabilidad ~ lIlayor que: los pro
d uetos patentados.
La liotironina (T 3 ) tiene una pOlcncJa tres o cuatro veces
mayor que la d~ le~'o tiroxina, pero no se rocomicm.la su uso en
el tralamiento de sustitucin , por su vida med ia ms breve (24
horas), que ubliga a administrarla varins veces al dlu: por su cos-
to ms e l ~vado y por la mayor dific\1ltad de vlgllllr en furrniJ
seriada la adecuacin de su reposicin, por los mlodos de la
boratorio habituales. Adems, es mejor 110 usarla ell illd i,,duo~
COll cardiopatas, por su mayor actividad hormonal y el Tiesgo
 670 SECCIN VII Farmacos con accin en el sistema endocrino
1
I CUADRO 383 Efectos de frmacos y funcin tiroidea
Efecto del frmaco
Cambio en la $intesis de hormonll tll'Oldell
Inhibicin d~ 14 secrecin de TR~I o 'TSH. 510 induccin de hipotiroldismo
ni hipertlroidismo
hlhibicin d... la ~nt ... sis d@ oo' mOl'1atiroideaosuliberacin.
con Induccin de hipotiroldl~mo (o ~ veces hlperti/Oidlsmo)
An. rilcin d.1 tr.naport. d. hormo na tlrt'lidea 'f In concentrllclones sc!rlcu totllles de T) 'f T., pero por lo comn sin modificaciones de FT. ni TSH
Incremento de TaG
Dis minucin de TSG
Desplazamiento de T) y TO' dl'~de TSG, con h l pertl roKl nem l~
Alteriilcion dehnetiilboll5mo de T. 'f T) 'f modir.ucin . . 1.5Conc.ntr.c:ioII.u ....ius de T) YT4' pert'l no t:k las concentraciones de FT. niTSH
Induccin de mayor actlvldil(\ d e entlmas hcp;\tiCas
Inhibicin de la 5'-desyodasa con di sminucin de la concentracin
de Tl e Incremento del rT1
Otru i nt.rflCtion.,
Interl~ren cia en la ao~olcin de T.
Indu((ln de riroidoparia autolnmunltarla con hipotiroidismo
o hlpertlfOldismo
Ef.cto d. la fun.c!n Ilrold.a.n las aedone! medicamentosa!
AntlcoaglJIc ln
Control de 1& glucosa
f en el hipertiroidismo; disminucin de la accin de la insulina y de la
I biorranst"ormacin de glucosa en el h ipol hoidismo
(,
Cardiofrmacos
Sedantes, analgsicos
aumentado de efectos txicos en el cora1-n. E... mejor utiliZo1r
T, para la supresin a corto plazo de TSH. No es necesaria la
i,ngeStin de T3 y por ello nunca se necesita una mezcla ms cara
de tirox ina y liolironina (liotrix).
No se justifi ca utilizar tiroides d e~ecada ni algn prepa-
rado sinttico, pues ent re sus ra c t o l't~~ desventajosos estn la
ontigenicidad de protenas, la in es lab i l idad del p roducto, las
conccntrnclonc: vriblt!~ Ut! hormuna t!Il l Yla dificultad paro.
la vigila ncia por mtodos de laboratorio, todo lo cual rebasa
cun mucho la ven t aja de su menor co~lo . En algunos extractos
tiroideos y el liotrix las cantidades importantes de T1 pueden
lIrlglnar Incrementos significativos en sus concentraciones y
w n eUo en sus efe.:tos txicos. Las dosis equieficaces son 100 mg
<.le ti roides desecada, 100 Jlg de levotiroxina y 37.5 Ilg de
lio li rnn ina.
FitmaC05
Oopamina, levodopa, corticoesteroides., soma l ostatina, metformina,
bexaroleno
Yod uros (incluida la amiodarona), litiO, aminoglutetimida, tiamldas,
etion~mid~
Est rgeno. tamoxifeno, herorna, met adonll, mitotano, fluorouraci lo
Andrgenos, glucocorticoid es
transitoria Salicilatos. fenclofenilCO, cido mefelloimico y furosemida
Nlcardipina, imat in ib, inhibldores d e pro teasa, f enilhidantoina,
carba mazepina, fen obarb ital, rifampicina, rifabutina
Acido yopanoico. podato, amiod~rona, bloqueadores p, corticoesteroldes.
propiltiouracilo, flavotlO ides
Colesliramina, p icolinato de cromo, colest ipol. ciprofloxacina, inhibldores
de la bomba de p rotones, sucralfato. sulfonalo sdico de poliestlreno.
fillo~ifeno, clorhidrato ele sevelamer. hidrxido de illuminio, sulfato ferroso,
ca rbonal o de calcio, salvado, soya o caf
Interferfl-a, interleucina-2, in terfefn-a, litio, amiodarooa
En hipertiroidismo se necesitan dosis de warfarina menores, y dosis
mayores en el hlpotlroldl smo
Mayor produccin de glucosa por el higado e intolerilncia a la glucosa
Se necesitan dosis mayores de dig oKina en el hipeniroidismo ydosis
menOres en el hipotiroidismo
Intensificadn de 105 efectos sedantes y de depresin respiratoria,
por sedant es y opioides en el hipotiroidismo. y la situacin contraria
en el hipertiroidi smo
El periodo que med ia hasta l a caducidad de preparados hor-
monales sintticos es de unos dos aos, en particular si se les
al macena en recipientes oscuros para llevar al mnimo la des-
yodacin espontnea. Se desconocc con exactitud la vida media
de la tiroides desecada, pero se conserva mejor su polencia en
un medio seco.
FARMACOS ANTITIROIDEOS
La disminucin de la actividad tiroidea y de los efectos hormo-
nales se logra por medio de agentes que. interfieren en la sn-
tesis de las hormonas dc la glfindula, por parte de agentes que
modifican la respuesta tisular a las hormonas en cuestin, o
por destruccin glandular con radiacin o ciruga. Los agentes
 CAPiTULO Jij Firmaws tiroideos r antitiroid<:os 671

Citoplas ma

Coactivadof

TRE

FIGURA 38 4 Mode lo de Interacci n ~e T con su recepto r. A: Fase inactiva: el dlmero de l r~ceptor de T, sin liyalldo se nJa al elemento de les
w

puesta de hormona tiroidea (TRE), Junto con correp resores y actan como sup resores de la transcripcin gnlca. B: Fase activa: T1 yT 4 circulan fijdas
a protenas de unin con tiroides (TBP).las hormonas lib res son transportadas al Interior de la clula por un sistema especifico. Dentro del citoplasma
T. es transformado en TI por accin de la 5'desyod asa; T1 se desplaza al interior de l ncleo. En ese sitio se une al dominio fijador del ligando del
monmero receptor tiroideo (TR); ello estimula la separacin del homodmero TR y la heterodlmerizacln con el receptor de retlnolde X (RXR) en
TRE, desplazam ientos de los correpresores y fijacin de coact ivadores. El complejo TR-cOJctlva dor activa la transcripcin gnlca, lo cual altera la
sntesis de protelnas y e l fe notipo celular. TR-lBO, dom inio de unin del ligando del rece ptor de T,; TR-DSD, dominio de un in de ADN del receptor
de Tl ; RXRlSD, dominio d e uni n d el ligando del receptor de retinoide X; RXR-080, dominio de un in de AON con el receptor de retinoide X; T)'
triyodoti ronina; T... tetrayodotironina, l-tiro)(ina; 5'0 1, 5'-desyodasa. (Con ~ulor llilcln <k! ~rdn,r OG. Shoboock Ot<!liors): Gtwmp.",, So,k &Clinkal fndtxrinolotJy,
8t:h ed. McGr~_HiII, 2007.1

bocigenos suprimen la secre<:in de T3 y T 4 a concentraciones
subnormales y con ello incrementan la concentracin de TSH.
lo que a su vez origina agrandamiento glandular (bocio). Los
antitiroideos utilizados en clnica incluyen tioamidas, yoduros y
el yodo radiactivo.
TIOAMIDAS
Las tioamidas metimazol y propiltiouracilo son los frmacos
principales para tratar la tirotoxicosis. En Inglaterra se utiliza
ampliamente el carbimazol, que es transformado ill vivo en mc-
limazo!, que tiene una potencia 10 veces mayor, en promedio.
que la del propiltiouracilo.
Las estructuras qulmlcas de I n.~ compuestos cumenladrn; S~
incluyen en la figura 38-5. El grupo tiocarbamida es esencial paca
la actividad antltlroldea.
Farmacoclntlca
El propiltiollrncHo se absorbe rpidamente y despus de unu
hora alcanza su concentracin mxima en sucro. LI biodisponl -
bililiad de SO a 80% pudiera depender de la absorcin in,",ompleta
o del efecto de primer paso intenso en el hfgado . Su volumen de
distribucin se aproximn al del agua corporal total, con acumu-
lacin en la tiroid es. Gran parte de una dosis de propiltiouracilo
ingerida es excretada por los riones en la forma de gh lcllr -
nido activo, en trmino de 24 horas.
 672 SECCiN Vil Frmacos con accin en el sistema endocrino
H desyodadn perifrica de T4 y I J (fig. 38 -1). En esta situacin
CS =<l)ti CgH7
s=(J
I
CH,
Proplltlouracllo MeUmazol
o
"
C- O - C2H5
s=<J I
CH,
Carblmazol
FIGURA 38-5 EstNctwa de las tioamidas. La fraccin tiocarbdmdica
esta sombreada COfl color.
A diferencia de ello, el metimazol se absorbe totalmente, pero
con velocidad variable. La tiroides lo acumula fcilmente y su
volumen de listribucin es simi};.r al del propiltiouracilo. Su ex-
crecin es mas lenta que la de este ltimo; 65 a 70% de una dosis
se recupera en la orina en trmino de 48 horas.
La vida media plasmtica breve de IOll dos frmacos (l .S h
para el prnpiltiouracilo y 6 h par:1 el metima1.01) ejerce poca in-
fluencia en la duracin de [a acci n antitiroidea o del intervalo
entr" una y otra dosis, porque los dos agentes se acumulan en la
lirnidt$. En el ca~ rJel propiltiounlcilo, es razonable adminis-
trarlo cada 6 a 8 h, porq ue una sola dosis de iOO rng inhibe 60%
lo orgllnificacin del yodo durante siete horas. Una sola dosis de
30 mg de metimazol ejerce un efeclo anl iliroirJeo por ms de 24
hor3~; por elJo, una sola dosis al da es eficaz. para tratar el hiper-
, tiroidismo leve o moderado.
Lns dos lioamidascruzun la barrera placentaria y son concen-
tradas en la tiroides del feto. por lo cual hay que tener enorme
cau ldo cuando se utilicen en la gestacin. Ante la posibilidad
de hipotiroidismo del produclo las dos lioamidas son clasifica-
das ~'n la categora D respecto al embarazo (pruebas de riesgo
para d felo humano con bnse en dutos de reacciones adversas,
de investigaciones o experiencia en w co rnercia1i7~lcin) . De lns
dos, el propiltiouracilo es preferible en las embarazadas, porque
se fija con mayor avidez a protenas y por consiguiente no cru-
:w con tanta facilidad la placenta. Adems, se ha vinculado al
metimazol (en raras ocasiones) con malformaciones congnitas.
T.al> GOl> liami(IIS son st'cret:l<las en concentraci n pequea en la
Ia:he malerna, pero se considera que tal nivel es innocuo para el
producto amamantado por su madre.
Farmacodinmica
Las tloamidas actan por meC;ll1 i.<;rnos mltiples. Su accin prin -
cipal e~ evita r la slntesis hormonal al inhibir las reacciones eata-
lizadas por la pcroxidasa tiroidea y bloquear la organificacin de
yodo. Adems. bloquean d 3wplamicnln de las yodotiroslnns,
pero no anulan la captacin de yoduro por la glndula. El pro-
piltiour.lcilo, yen grodo mucho menor el melima1..01, inhibe la
disminuye la sntesis de las hormonas y no su liberacin, razn por
la cual el comienzo de acci n de los agentes es lento y a veces se
necesita el paso de lres a cuatro semanas para que se agoten las
reservas de T~ .
Efectos txicos
En 3 a 12% de los pacientes que las reciben se advierten reac-
ciones adversas a las tioamidas. Casi todas surgen temprana-
mente, en pa rticular la nusea y las molestias gastrointestinales.
Co n el consumo de metimnzol hay disgeusia o alteracin del
olfato. El efecto adverso ms eomn es una erupci n pruri-
glnosa maculopapulosa (4-6%) que a veces se acompaa de
signos generales como fieb re. En tre los efec tos adversos raros
estn erupcin urticariana, vasculitis y una reaccin lupoide,
linfade nopata. hipoprotrombinemia, dermatitis exfoliativa, po-
liserositis y artralgias agudas. A veces la hepatitis (con mayor
frecuencia con el uso del propiltiouracilo) y la ictericia coles
tsica (m~s comn con el metimazol) son letales, si bi en tam-
bin hay increme ntos as intomticos de las concentraciones de
transaminasas.
La compl icacin ms peligrosa es la agranuloc itosis (nmero
de granulocitos menor de 500 clulas/mm 3), reaccin adversa
poco comn, pero que puede ser letal. Aparece en 0.1 -0.5% de
individuos q ue reciben las lioamidas, pero dicho riesgo puede
aumen tar en ancianos y en personas que reciben altas d osis
de melimazol (ms de 40 mg/da). La reaccin se revierte rpi-
damente una vez que se interrumpe el consumo del f rmaco,
pero a veces se necesitan antibiticos de amplio espectro con ITa
las infeccion es que surgen como compli caci n. Los fac tores
estimulantes de colonias (como G-CSF) (cap. JJ) pueden acele-
rar la recuperacin de los granulocitos. La sensibilidad cruzada
entre unoy otro frm acos es de 50%, en promedio; por tal razn,
no se recomienda intercambiarlos en el caso de personas con
reacciones graves.
INHIBIDORES ANIONICOS
Los aniones monovalcntcs como el perclorato (Cl0 4 - ), el per o
tecnetato (Tc0 4 - ) y el tiocianato (SCN-) bloquean la captacin
de yoduros por la tiroides, por inhibicin competitiva del meca-
nismo de transporte de yoduro. Los efectos mencionados pue-
den ser anulados por grandes dosis de yoduros, y por ello su
eficacia a veces es impredecible.
El empleo clnico ms importante del perclorato de polasio
es bloquear la recaptacin de yodo por la tiroides en sujetos con
hipertiroidismo inducido por yoduros (p. ej ., el hipertiroidismo
inducido por amiodarona). Sin embargo, rara vez se utiliza tal
compuesto en seres humllnos, porque puede ocasionar anemia
aplasica.
YODUROS
Antes de que en el decenio de 1940 se comenzaran a usar las tio-
amidas, los principales agentes antitiroideos eran los yoduros;
hoy en da, rara vez se les usa como tratamiento nico.
Farmacodinmica
Los yoduros tienen algunas acciones en la tiroides. Inhiben In
organificaci6n y la liberacin de hormonas y dismi nuyen el vo-
lumen y la vascularidad de la glndula hiperplsica. En sujetos
susceptibles 105 yod uros inducen hipertiroid ismo (fenmeno de
Jod- Basedow) o desencadenan hipotiroid isrno.
En dosis farmacolgicas (ms de 6 Ing/dia) la acci n princi-
pal de los yoduros es inhibir la liberacin de hormonas, lal vez al
anula r la protelisis de tiroglobulina. En trmino de dos a sit:te
das mejoran los sntomas ti rotxicos, y es la raz n por la que se
les usa en las crisis ti roideas. Adems. los compuestos en cues-
ti n d isminuyen la vascularizacin, volumen y fragilidad de la i-
roides hiperplsica, y po r ello son tiles en [a preparacin dd
enfermo antes de intervenciones qui rllrgicas en la tiroides.
Empleo de yoduros en clnica
Ent re las desventajas de la administracin de yoduros est el in-
cremento en las reservas int raglandula res de yodo, lo cual pue-
de retrasar el comienzo de la accin de [as tioamidas o evitar el
empleo del yodo radiactivo durante varias semanas. Por todo 10
comentado, habr que comenzar el uso de tales compuestos des-
pus de que se comenz a admin istrar una tioamida y ser mejor
no usarlos si es probable que se haga un tra tamiento con yodo
radiactivo. El yodu ro no debe utilizarse solo. porque desapare-
cer el bloqueo glandular en cuestin de dos a ocho semanas. lo
que puede exacerb,f gmvemente [a tirotoxicosis en una glndula
co n abundante yodo . Ser mejor no ut ilizar los yoduros por
largo tiempo en embarazadas, porque cruzan la placenta y pue-
den ocasio na r bocio en el feto . En situaciones de u rgencia por
radiacin, los efectos de bloqueo tiroideo que ejerce el yoduro de
potasio p rotegen a la glndula de lesin ulterior. si se admin istra
antes de la exposicin a la radiacin.
Efectos txicos
Las reacciones adversas al yodo (yod ismo) son poco comunes
}' en muchos casos desa parecen u na vez q ue se interrum pe el
uso de produClos yodados. Inclu ye n una erupcin ac neiforme
FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS FARMACOS _ __ _ _ __ _ __
TIROIDEOS Y ANTITIROIDEOS
HIPOTIROIDISMO
El hipotiroidismo es un sndrome que es consecuencia de de tl -
ciencia de las hormonas tiro ideas, y se m anifiesta en gran medida
por la lentificacin reversible de lad as la.s funciones corporales
(cuadro 38-4). En lactantes}' n ios se advierte retraso inte nso
del crecim iento y el desa rrollo. que culmina en enanismo y re-
traso mental irreversible.
Las causas y la patogenia del hipO tiroidismo se sealan en el
cuadro 38-5. Puede acaecer con agrandamiento de la tiroides sin
l (bocio) . El diagnstico del trastorno por medio de estudios d~
laboratorio en el adulto se confirma fcilmente ante la colllbi
nacin de disminucin en la concentracin de tirox.i na libre e
incre mento de TSH srico (cuadro 38-2).
(semejan( e u 1;\ que surge en el hromisrno), hinchazn de gln -
dulas salivales, lceras en mucosas, conjuntivitis, rnorreA, fieb re
medicamentosa, regusto metlico, trastornos hemorn'lgicos. y en
contadas ocasiones reacciones n'lfiI"ctoide.s.
YODO RADIACTIVO
!JII es el nico isto po utilizado para tratar la tirotoxkosls (otrus
ms se utili7.an en el diagnstico), Despus de ingerir la solucin
en la forma de jl l sdico se absorbe con rapidcr, sc conc~nt nl ell
la tiroides y es incorpo rado en los fo lculos de al mnce nlllnielllo.
Su efecto terap utico depende de la emisin de rayos ~ con lHHI
vida media eficaz de cinco das y rangos de pcnetmcin de 400
al 000 )lm. En trmino de semnlH~ de haberlo administrado, la
destruccin dd parnquima tiroideo 9C man ifiestA por tnrgencin
y necrosis epiteliales, rotura de foHculos, edema {' infiltracin
por leucocitos. Las ventajas del yodo radiacti vo incluyen lltl lTli
nistracin fcil . eficacia, poco costo y auscncia de dolor. No se
ha n materializado los temores de dai\o gentico ind ucido por
radiacin. leucemia y neoplasias, despus de ms de 50 llilOS de
experiencia cHnica con esta forma de radioterap ia contm el hi-
pertiroidismo. El rad iofrmaco no debe administrarse a {'mbnru-
zadas y mujl:!res que amama nta n, porque cruza la placenta y des-
truye la ti roides feta l; tmnbin es excretado en la leche materna.
FARMACOS QUE BLOQUEAN
ADRENOCEPTORES
Los beta-bloqueudores sin actividad ~impaticomimttlca intrn-
seca (como el metoprolol, propranolol y atenolol) son comp[e-
mentas teraputicos eficaces en el (mtrun iento de la ti ro(oxicusis,
porq ue muchos de los sntomas de e:;e cU[1(lro remedan los que
surgen con In est imu]ICin si mptica. El propranolol ha Sido d
bloqueador ~ ms estudiado y utilizado en el trll tllrn lenro ele la
tirotoxicusis. Los bloqueado res be!;) mejoran los sntomas de hi-
pertiroidismo, pero no modifican tlplctlmente las CUllCCll (n lciones
de hormonas tiroideas. El prol' rll lH)lol en dosis mayores de
160 mgld a tambin puede dismi nui r [a:; concentmdones de TJ ,
20% en promedio, al inhibir la conversin perifrica de T. en T J .
En la act ualidad la enusa m,~ comn de hipoti roiclisll1o en
Estados Unidos probablemente sea la tiroiditis de Hnshimo ro,
trastorno inmu nita rio en persulIns '0 11 pred isposicin gClllil:a,
En dicho J.:U:.ldro inflamatorio hay m anifestaciones de inmunidad
humoral en presencia de anticuerpos contra lirnid~,~. y bel1 Sibi-
lizacin de linfoci tos a antge nos tiroideos. Algunos frmacos
pueden o riginar tambin hipotiroldlsmo (cuadro 38-5),
Tratamiento del hlpotlroldlsmo
Salvo el (rastorno causado por frmacos que puede ser l'Tl\lIIdo en
algunos casos por la elim inacin 5impk del agente leSiVO, In repo-
sicin (;o n~ tituye WIa estrategia g~llenl apropiada_ El preparado
674 SECCION VII f';irmaoos COI1 accin en el slSlemll endocri no
CUADRO :18-4 Manife5tac:iOl'lt. dela !Iro!oxicosis y del hipotiroidismo
Sistema 11 o"ilno Ti.oto:ocicMls
I'lt l y apndlcc~ rUl'neos Pi,.1 calientO! y hmeda; sudncln; intoleran cia al calor;
cll b~lIo fino y delgado; ullas de Plummer, d.. tmopatill
pretibi1I (enf~tmedad dw Gt~ve~)
Oj(}!;,catd Retr<'Cci6n d el p rpado superior con descubrimiento
d el globo ocul~t ; :dema peri orbitllrio; e~oftalma;
diplopa leflf",rmedlld de Graves)
Aparato Glrdiol/'Ku lar Disminucin d e la resi51enda va~,ular ~rifrica;
aceleolci6n de la fre<: u~nda card iaca ~ I ncr~mento
d el I/olumen sistlico, el gasto cardiaco y la tensin
dlferenciJI; Insu nclencia de gasto alto; incremento de
los efectos Inotrpico y cronot rpico; arritmias; angina
Aparato l ('splrnlOrio Disnea; disminucin de la capacidad I/il al
Tubodigcstivo Intensifi c~~ln del apetito; defecacin m~s frecuente;
hipoprotelnemla
Sistema nefVloso central Nerviosismo; hlpcrcnl'5la; IalJilldild emocional
Sbtema musculoesqueltlco Debilidad y fatiga muscular; h i perrenexl~ t endinosa
(loco moLOr) profund~; hlpercal clemia; osteo porosis;
Rlllotle'S Poliuria leve; Incrememo d el flujo sanguneo rO!nal y
de la fllt rncln glomelUla,
!islema hemat opoytico Eriuopoyesls mayor; an emia 1
/\parato reproductor IIregul3fidades menstruales: disminudn de la
fecundid ad y aumen to del metabolismo de esteroides
go nadle~
MI:! taboli ml0 Increme"I" del metabolismo basal: ba lance
nitrogenado negativ9; hlperglucemia; myor nivel de
<lcid os grasos libres; disminucin del nivel de colesterol
y t igliceridos: m~yor degradacin hormonal; mayores
ne.:esidades d e vitaminas IIposol ubles e hidro solubles;
intensificacin del metaboli smo de f rm acos y
disminuci6n de las cantid ades necesarias de warfarina
'lo! JIK.'Ini~ dll'l hip." ,roid;'rY>O por lo ~omun es normor:, mica y <ti <.1M al i!lu.mtnIO dO!'! ,<!CambiO ~iTroclico. l.; ar.emia del hipol iroidisrY>O pU@"d~ ~I normocr6mica. htpercr6mica
., hlfl[!crm iLJ y ~P O y(;f1i r de l It.r_cin d~ f'CloreJ co mo el fnd le@deprodu cc.i6 n, laabJOtc i6nde hterro,laabsorck\nd e cido f611eo o la apa ricin de anemia pemicion autolnmu-
~lta rl" I rJH. rlp.~tpklrullma>a l.ktJu: AST. espartalo am i notran,fer~ s.:l.
ms satis{uclorio es la levotiroxina, que se obtiene en prepllrmlos
pate!1tados o genr i co,~.l.a combinacin de dh1 y liOlironina no
ha sido mejor que la sola lcvotiroxin(l . Los lactantes y los nii\os
necesitan ml\S T. por k ilogra m o de peso que los ad ultos. La
dosis p ro medio para un lactanle de 11 110 a seis meses de vida es
etc 10 a 15 PlYkg de peso/d a, en tanto que para el adulto es de
1.7 ).J g/ kg/dJa, en promedio. Las persuna .~ mayores de 65 aos
pueden necesilar meno; tiroxi na para la reposicin. Se advie r-
te moderada vari"bilidld ('11 la absorcin del frmaco, de modo mllnas, hasta que se observa eutiro idism o o efectos txicos del
quc las d(),~ i s mencionadas pueden varhu de u n paciente a otro.
La absorcin disminuye por in teraccin con algllno~ alimentos
(oomo salvado, soya o ca{c) y f rma co.~ (cuadro 38-3), y por ello
la tiToxina debe ser admi n i strada con el sujeto en ayunas (30
mi tl\ltos l1te~ de la comida o una horn desp us de consumirlas). la cnfermedad muy benign, puede iniciarse inmediatamente el
Su vida media larga que es de siele das permite ad mini~trar una
.~o la dosis d iarIa. Es importa nte vigilar el crecim ient o y el desa-
rrollo normales en los nios. Habr que med ir a intervalos regu-
lares la tiroxin a librc y TSH en suero, y conservar esta ltima en
IImite~ ptimos de 0.5-:2 .5 mU/1. Para nlclm'a r concentracio nes
de "equilibrio" en la corriente sangurnea se necesita que trans-
Hipotiroidlsmo
Piel plida, frfa y levement e edem ato sa; cabello seco y
quebradizo; ul'la5 frgiles
ptosis palpebral; edema perlorbitaro; prdida de la franja
elCtemil de las cejas; facies edematosa dura; macrog losia
Mayor resistencia vasculat perifrica; lentificacin de la
frecuencia cardiaca y disminucin del volumen sistlico, del
gasto cardlacoy la tensin diferencial; insuftclencia cardiaca
de gasto bajo; ECG: bradi cardia, prolonga cin del intervalo PR,
aplanamiento de la onda r, bajo I/oltaje y derrame pericrdico
Derl'ame~ pleurales; hipovemilacin y retencin de CO]
Disminucin del apetito y de la frecuencia de defecaciones;
asc itis
Letargia; lentilkacin general de los pfOCesos psiquicos, neuropatias
Rigidez y fatiga muscular; hlporreflexia osteotendinosa profu nda;
mayor nivel de fosfatasiI alc alina y de LDH y AST
Disminucin de la excre<in de agua, del flujo sanguineo por
rii'lones y de la frltracin glomerular
Eritropoyesis menor; anemia '
Hipermenorrea; infecundidad, di5minuci6n del apetito sexual;
impotencia; oligospermia; disminucin del metabolismo de
esteroides gonadales
Disminucin d el metabolismo basal; balan ce nitrogenado
levemente positil/o; degradacin tardia de la imulina con
mayor !>ensibilidad; mayores concentraciones de colesterol
y triglicridos; menor degradacin hormona l y menores
nece sidad es de vitaminas IIposolubles e hldro solubles;
di sminucin del metaboli smo de frmacos y necesidad de una
mayor d osis de warfarina
curran seis a ocho semanas despus de in ic iar la administracin
de una dosis particular de tiro x.i na; por esa raz n, cualquier mo-
dificacin en ella debe hacerse en forma lenta.
En el hipotiroidismo de larga evolucin, en ancianos y en su-
jetos con una cardiopata primaria, es indispensable iniciar el
tratamiento con dosis menores. En los adultos de esa categora
se administra levotiroxilla en dosis de 12.5-25 I-lgldia durante
dos semanas y se aumenta 25 )lg la dosis diaria, cada dos se-
medicamento. En ancianos, el corazn es m uy sensible al nivel
de tiroxina circulanle y en caso de surgir angina de pecho o
arri lmias es esencial interrumpir inmediatamente o disminuir la
dosis de tiroxina. En personas ms jvenes o en las que tienen
lralamiento de sustil ucin a dosis plenas .
Los efectos txicos de la hormona guardan relacin directa
con su concentracin en suero. En los nios, entre los signos de
toxicidad p ueden estar inquietud, insomn io, y aceleracin de la
maduracin y el crecimiento seo. En adultos los signos inicia ~
les pueden ser intensificacin del nerviosismo, intolerancia al

CUADRO 38-5 Origen V patogenia del hipotiroidismo
Causa Patogenia
Tiroiditi s de Hashimoto Destru"in autoi nmun itarla de la tiroides
Cuadro farmacoinducido' Bloqueo de la formacin de la hormona'
Disnormonogne!is Menor sntesis de T. por deficiencia en:zimtka
Radiacin, m i, aplicacin de rayos Destruccin o eliminacin de la glndula
X, tiroidectomia
Coognita (cretinismo) Atireosis o tiroides ect6pica; deflclenci.a de yodo;
antkuerpos que bloquean el r~eptor de TSH
Secundaria (dfiCit de TSH) Enferm edad de hipfisis o hipotlamo
' Yoduros, litio. nUOfUro, tioamidas. kido amino",lioll<:o, feflllbutazol\a. amlodarona, perdorato, etIOflamlJa, tio<;i4nato, cltoclnu (int..n.,Of1<!', nlc!le1Kin.n, 1w'~8rote M ~ ntms.
ICOflsultar i!'I cuadro 183 ~o a patogenias e<;pednCils.
calor, episodios de palpitaciones y taquicardia o adelgazamiento
inexplicable. En caso de surgir las manifestaciones mencionadas
es importante medir en forma seriada TSH srica (cuadro 38-2)
para d ilucidar si los sntomas provienen del exceso de tiroxina
en sangre. La admin istracin excesiva de '1'4 por largo tiempo,
particularmente en ancianos, puede agravar el peligro de fibri
lacin auricular y acelerar la osteoporosis.
Problemas especiales
en el t ratamiento del hipotiroid ismo
A. Mixedema y arterlopatfa coronaria
El mixedema afecta frecuente mente a ancianos, y por ello suele
coexistir con alguna arteriopata corona ria. En dicha situaci n,
las bajas concentraciones de hormona tiroidea circulante en rea-
lidad protegen al cora7.n de mayores exigencias metablicas que
pudieran culminar en angina de pecho o infarto del m iocardio.
La correccin del m ixedema debe hacerse con gran cautela para
no desencadenar arritmias, angin a o infar to agudo del m iocar-
dio. Si conviene alguna intervencin quirurgica en coronarias
debe hacerse en primer lugar, antes de corregir el mixedema por
medio de tiroxina.
B. Coma mixedematoso
El cuadro mencionado es la etapa final del hipotiroidismo no
tratado. Se Caracteriza por debili dad progres iva, estupor, hipo-
termia, hipovcntilacin, hipoglucemia, hiponatriemia, intoxica-
cin hdrica, choque y muerte.
El coma mixedematoso es una urgencia mdica. Es impor-
tante que el paciente sea atendido en una unidad de cuidados
inte nsivos, porque pueden ser necesarias la intubacin traqueal
y la ventilacin mecnica. Habr que combatir por medio de
tratamientos adecuados las enfermedades coexistentes como
infecciones o insuficiencia cardiaca. Es necesario adminiSlmr
todos los preparados por va endovcnosa, porque las personas
en coma mixedernatoso casi no absorben frmacos que se ad-
ministren por otras vas. Tambin hay que introducir con gran
cautela soluciones intravenosas para evitar el suministro excesi
vo de agua. Los pacientes en estos casos tienen un gran nmero
de sitios yacios de fi jacin de T J y T4 que deben ser ocupados y
CAPtTULO 3H frmacos tiroideo) y anliliroideos 675
Bocio GJOlIdo de hipuUroidilmo
Presente en los com ienzos, ptlro Leve a inten so
ausente en et~pas u lteriores
Presente leve a moderoldo
Presente L",v@a intenso
Ausente Intenso
,
Ausente o presente Inten..,
Ausente Leve "
.'-
saturados antes de que In tiroxinn libre adecuada modifique el
metabolismo tisular. Sobre tal hase, el tratamiento ms indica-
do en estos casos es la administracin endoveno~1 de Ulla dosis
inicial de levotiroxina (300 a 400 IJS, a la que seguirn dosis de
50 a lOO}.lg al d ial. Tamhin se puede usar T, in travenosa, pero
es un preparado m.~ card iotxlco y es ms dil1cil de vigilar" 8
sus efectos en fo rma serindn . Ln hidrnCIJrLisona endovellosa I:sl
indicada si tambien existe insufkienclll supra rrennl n hipofisa-
ria. pero probabll:mente no sea necesarin en muchos sujetos con
m ixedema primario. Los opioides y los sedantes deben lII iH'la r~
con ext remn caufela.
C. Hipotiroidismo y embarazo
Las mujeres hipoliroideas a menudo muestran ciclos unovulato
nos y son rdativamente infecundas hasta que recllpenln el estado
eutiroideo; d Io ha sido el punto de partida del empico genera-
lizado de la hormonn Ti roidea (Ol} trtl la llfecundidiJd, a unqu~
no hay pruebas de que ~a titil en ewlroldclls inll.\:undas, En la
hipotiroidea que se emnnraza }' que rl'Cihc tim xina. es de suma
importancia que sea ad~ClI)d) la dosis d iaria de tal hormona,
porque d desarrollo temprano del cerebro f,:tal J~ptnde de la
concentraCin de ella en la madre. En mucha~ mujeres hipo-
tiroideas se necesita aumentar la dosis de tiTOxinu (30 a SO%),
para que se normalice la concenrradn sriru de TSH duranlt:
la gestacin. Ante el inc remento de las C(lm:e ntraciolles de TDG
en la gestante y como consecuencia, el au mento tambin en las
de T. total, para que las dosis de tlroxhlll f;eUll adeClmdas en la
mujer se necesita que TSH est ent re 0.5 y 'lU mU!litro y que
T, total t:st en los lmites superiores de lo normal o incl u ~u p\JC
arriba de ellos.
D. Hipotiroidismo subclnico
El cuadro en cuestin, que s(' define como el incremento dtl
ni vel de TSH y concentraciones normR1cs de hormona tiroidea,
se detecta en 4 a 10% de la poblaCin gene ral, aunque Il umenta
a 20% en muj t:res mayores de 50 3'10S. El consenso de oq;ani-
zaciones expertas en tiroides concluyo que la adrnlnlSlnu;in de
hormona tiroidea debe ser con~jd l"r~da en Individuos con OJ lI l~lI
tnciones de TSH mayor de 10 mUIIlttro, en IAnto que conv;t:llt:
la medicin minucioso y seriada de TS H pa ra p\:'l'sonas .,;on
elevaciones m cnorc~ de dicha hormona.
 676 SECCION VII H n nacos con accin en el sistema endv~rino
E. Hlpollroldlsmo formocolnducldo
I cialmente, duran te cualro a ocho semanas, para norm alizar las
El cuadro ('n cuestin (cundro 38-3) puede ser tratado sali sfacLo -
rinmeme con levotiroxinn si L~ impo.~ibl e interrumpir el uso del
I\genle lesivo. En el caso que haya sido ind ucido por aminda ro -
ntI , (1 veces se nocesila admlnistror Ic\'otiroxina incluso despus
dt' intt'rn\ mpir su uso, porque su vIda media es muy larga.
HIPERTIROIDISMO
'E l ht pcl'ttl'()tdi~m() (tlrotoxicos ls) es un sn drom e clnicn que
surgc cUAndo los tejidos estn cxpnestos a grandes concelllf(l -
ciollt's de hormona tiroide!l (cu!ldro 38-4).
ENFERMEDAD DE GRAVES
l.a forma ms comn de h ipertiroidismo es la enfermedad de
G rayes o bocio txico d ifuso. En el cuadro 38-4 se incl uyen los
signos y sin tomas iniciales.
Flslopatologla
SI'! ha mnsidl':rado que la enfermedad de Graves es un trastorno
autoinmunitario en el cuallo~ linfocito) T auxiliadures estimu-
luu u los linfocitos B a sintetizar anticuerpos contra antigenl1s tim-
d('os. El anticuerpo descrito (TSH -R Ab [stimJ) esta dirigido
contro el receptor de TSH en la membrana de clulas tiroideas,
y es capaz de estim ula r la actividad de crecimiento y biosnte.<;is
de d ichas clulas. Surge rem isin espontanea, pero en algunos
pacientes se necesita que el tra tamiento antitiroideo dure aos.
Diagnstico por estudios de laboratorio
En cllsi todos los sl1jet o~ cun h iper tir oid i.~mo hay incremento
de )"5 concentraciones de T), 1'" FT 4' FT 1 Ysupresin de TSH
(cuadro 38-2). Tambin hay aumento cxlraordinario de la capta-
f
I cin de yodo rad iactivo. Por lo regula r se identifican an ticuerpos
contra tlroglobulina, peroxidasa tiroidea y TSH -R Ab [stim ].
Tratamiento de la enfermedad de Graves
LU$ t re~ es trategia~ prim arias parn con trolar el hipertiroidismo
comprenden la ad ministracin de frmacos antltiroidcos, la ti-
roidcctomn operatoria y la destruccin de la gl<indula con yodo
radiactivo.
A. Tratamie nto antitlroldeo
,) La fa rmacoterapia es mu y til en personas jvenes, con gln -
dula pequea y enfermedad de poca in te nsidad. Se admi nistran
II H~1illlawl n p ro piltio urad lo has ta que se induce la re m isin
e,pon t nen; es la "mica estra tegia que deja in tacta la glndu la
tirold~'s, pero es necesario realizarla por largo tiempo, y practicar
observnn (t 2 n t 8 mese.~), pue.~ ex i.~ te una inciden cia de 50 a
68% d~ r~cldlva.
E~ prefernl e el m etim azol al propiltlouradlo (excepto tal
vez en embaraw das), porque se admi nistra una vez al da y ello
mejora la colaboracin del paciente. La administracin de an-
titiroideos por lo comlI se coUliem..;! con rracciones y despus
se pasa a la fase de ma ntenim iento con una sola dosis d iaria, en
q\.le el pacien te debe mostrar euti roidismo clinico. Sin em bargo,
la t rolnxico~i~ leve o moderadamente intensa suele controlarse
con el merimawl en una ~o l a dosis m at utina de 20 a 40 mg ini-
concentraciones hormonales. La fase de mantenimien to obliga
a administrar 5 a 15 mg una vez al da. Como otra posibilidad, se
inicia el tratantiento con 100 a 150 mg de propiltiouracilo cada 6
a 8 h, has ta obtener el euliroid ismo, y despus se d ism inuir en
form a gradual la dosis hasta el nivel de mante nimiento de 50 a
ISO" mg, una vez al d a. El propiltiourncilo, adems de inhibir la
organificacin de yodo, tam bin anula la coll\'ersin de T ~ en T l
en tal forma que disminuye la concentracin de hormona tiroi-
dea activa con mayor rapidez que el metimazol. La gula cln ica
mejor en cua nto a la remisin es la disminucin del volumen
del bocio. Los metodos de laboratorio ms tiles para vigilar la
evolucin del tra tamiento son las mediciones de las concentra-
ciones sricas de FT J' Ff 4 YTSH .
En prrafos anterio res se describie ron las reaccio nes a fr -
macos anliliroideos. l a erupcin poco in tensa se controla con
antihistamnicos. La agranulocitosis, reacci n ms grave, suele
ser precedida por fa ringitis o fiebre alla; por laJ raz n, hab r que
o ril'!nta r a todo individuo que reciba antitiroideos, a que in-
terrumpa su uso y solicite inmediatamente atencin mdica en
caso de surgir los sinto mas mencionados. En esos casos convie-
n e hacer un recuento leucoctico y diferencial y un cultivo de
exudado farngeo, segu idos de antibioticote rap ia apro piada.
B. Tiroidectoma
La ti roidectomia sublotal es el mtodo ms ind icado para per-
sonas con glndulas de gran tamao o bocio multinod ular. Los
individ uos reciben antitiro ideos hasta obtener el estado eutiroi-
deo (unas seis semanas). Adems, 10 a 14 d ias an tes de la opera-
cin recibirn solucin saturada de yoduro de potasio, a razn de
cinco gotas dos veces al dia, para disminuir la vascularizacin
de la glndula y facilitar la ciruga, Se sabe que 80 a 90% de los
pacientes necesitarn complementacin con hormona tiroidea
despus de la tiroidectoma subtotal.
c. Yodo radiactivo
El tratamiento co n \JII (radiactivo) es el tratamiento preferido
para muchas personas que tienen ms de 21 ail OS de vida. En
sujetos sin cardiopatla puede administrarse la dosis te raputica
inmediatamente, en lmites de 80 a 120 .Ci/g de peso estimado
de tiroides, co rregido respecto a la captacin. En individ uos con
cardiopata primaria o tirotoxicosis grave y en ancianos es con-
veniente admin istrar antitiroideos (de preferencia metimazol)
hasta obtener el eutiroidismo. Una vez logrado tal estado, se in-
terrumpe la farmacolerapia duran te cinco a siete das antes de
adm inistra r la dosis ap ropiada de 1311. Es importante no utilizar
yod uros, para asegurar 1;\ cap tacin mxima de 1111. Seis a 12
semanas despus de ad m in istrar el yodo radiactivo d isminuir
el volumen de la glndula y por lo comn se alcanzar el cutiroi-
dismo o incluso el hipotiroidismo. En algunos pacientes se ne-
cesita a veces u na segunda dosis. El hipotiroidismo surge en casi
80% de sujetos despus de ad ministracin de yodo radiactivo. Es
importante medi r en forma regular las concentracioncs sricas
de FT 4 y TSH. Al slITgir hipotiroidisrno habr que emprender la
reposicin inmediata con levotiroxina, a razn de 50 a ISO Ilg
ingeridos d iariamente.
D. Complementos de los antitiroideos
Durante la fase aguda de la lirotoxicosis son de enorme utilidad
los agentes de bloqueo de p-adrenoceptores sin actividad simpa-

ticomimtica int rnse~a . Con 20 a 40 mg de propranolol inge-
ridos cada 6 h se controlarn la taquicardia, la hipertensin y la
fibrilacin auricular. Poco a poco se disminuye la dosis de dicho
frmaco a medida q ue se normalizan lns concentraciones de ti-
roxina sCrica. Cabe recur rir al dUtiazem en dosis de 90 a 120 mg
tres o cuatro veces al da, para controlar la taquicardia en sujetos
en quienes estn contraindicados los bloqueadores l, por ejemplo,
asmticos. Otros bloqueadores de conductos del calcio quiz no
tengan la m isma eficacia q ue el diltiazem. Son esenciales la nu-
tricin adec uada y los complem entos vitamnicos. Los ba rbit-
ricos aceleran la degradacin de T4 (por ind ucci n de enzimas
hepticas) y pueden ser tiles como sedantes y para disminuir las
concentraciones de tiroxina. Los secuestradores de cidos biliares
(como la colestiramina) disminuyen rpidamente las concentra-
ciones de T4 al incrementnr la excrecin de tiroxina por las heces.
BOCIO UNINODULAR
O MULTINODULAR TOXICO
Las formas mencionadas de hipertiroidis mo a menudo afman a
ancianas con bocio nodular. Se advierte inc remento moderado
de IT4 o a veces es normal, pero ha y aumento extraordinario en
las concentraciones de ITJ o de T~ . Los adenomas txicos nicos
pueden tratarse por ablacin quirrgica de dicha masa o con
administracin de yodo radiactivo. El bocio multinodular txico
por 10 comn comprende un gran volumen ue la glndula y es
mejor tratarlo con preparacin con metimazol o propiltiouraci lo,
a la que seguir tiroidectoma subtotal.
TlROIDITIS SUBAGUDA
En la fase aguda de una infeccin vrica dI! la tiroides se destruye
su par nqu ima, con liberacin transitoria de las hormonas al-
macenadas. A veces se observa una situacin similar en personas
con tiroiditis de H ashimoto. Las crisis de tirotoxicosis transitoria
han sido deno mi nadas hipertiroidist/lO de resolucin espontllnea.
Todo lo que se necesita son m edida s de apoyo como el uso de
age ntes de bloqueo de adrenoceptores ~ que no posean activi -
dad simpaticomimtica intrnseca (como el propranolol ), para
tratar la taquicardia y cido acetilsaliclico o antiinflamatorios
no esteroideos para controlar el dolor local y la fieb re. A veces
se necesita n corticoesteroides en casos graves, para controlar la
inflamacin.
PROBLEMAS ESPECIALES
Crisis tiroidea
La crisis tirotxica o "tormenta liroidea~ es la exacerbacin aguda
y repentina de todos los sntomas de la ti rotoxicosis, y su form a
inicial es de un sndrome que puede ser letal. Es i ndi spen sa'bl~ el
tratamiento intensivo. Para controlar las manifestaciones cardio -
vasculares intensas es til la admin istracin de I a 2 mg de prn-
pranolol por va endovenosa O la ingestin de 40 a 80 mg de ese
frmaco, cada 6 h . Si hay insuficiencia cardiaca grave o asma en
que est contraindicado el uso del propranolol, se puede contro-
lar la hi pertensin y la taquicardia con 90 a 120 mg de diltiazem
ingeridos tres a cuatro veces al dia O 5 a 10 mglhora en goteo
endovenoso (solamente en los asmticos). La liberacin de hor-
mon as ti roideas se ret rasa por la administracin de solucin
saturada de cloruro de potasio a ra7;)n de 10 gotas ingeridas c.1.da
CAPTULO 38 Frmacos liroidl.us y an tiliroideo& 677
d a. La sntesis hormonal es bloqueada por la administracin de
250 mg de propiltiouracilo ingeridos uld;l 6 h. Si el paciente no
puede ingerir dicho f rmaco cabe recurrir a un preparado rectal~
y administrarlo en una dosis de 400 mg cada 6 h en la forma o..:
enema de reten ci6n. El mctimazul ta mbin pucde ser preptl -
rado en igual forma para administracin rectal en un:l do~i~ de
60 mg al da. La administracin endovenosa de 50 mg de hidro-
cortisona ca.da 6 h proteger. al enfermo del estado de choque y
bloquear. la conversin de T t en T" y de este modo han\. que
d isminuya el n ivel de ma terial liroactivo en la sangre.
Las m ed idas de apoyo son ese nciales para cont rolar la fie -
b re, la insuficiencia cardiaca y el cuadro patolgico primario
que quiz. desencaden tu crisis guda. En si t uaciones raras,
en 'lue con los mtodos mencionados no se puede controlar el
problema, se ha recurrido a la plasmafresis o a la dili~is perito-
neal para dismin uir las CQ nce nt raci ones de tiroxi na circulante.
Oftalmopata
La ofialmopala grave es rarn pel1l d il1cil de trdtar. Su corr~cci n
obliga al tratamiento eficaz de la tl roldopatla por ablacin quirr-
gic.1. total o con el empleo de lll f dI! la glndula, adems de la ad-
ll1Jlistracin de prednisona ingerida (vase ms addante). Como
aspecto adicional se necesita 11 veces alguna medida local como la
elevacin de la cabeza para disminuir el edema periorbimrlo, yel
uso de hlg rLmas artificialL'S pura aliviar J,) xeroftalma. Es importante
que la persona deje de fumar para que no evolucione ~1I ortnhno
pata. En caso de ulla reaccin innamatoria aguda y grave, p\led",
ser una estrategia efiOlZ la administraci{n diaria de 60 a 100 mg de
prednisona ingeridos durante una semana, para s>guir con 60 a lOO
mg cada 48 ho ras. con d isminucin d~ la dosis en wllapso de seis a
12 semanas. Si no es eflca7. la cm licutempia o est contraindicada.
se puede obtener mejora notable dd cuadro agudo con radiacin
de 111 mitad posterior de la rbita por empleo de rayos X de alta
energa, perfectamente colimados, La amenaza de ceglleru consti-
tuye WlH i.ndi.cacin para la descmnpresin opcr.\toria dI! la rbita.
A veces ~c necesila operar el prpado o los m~culos cxlrao, ~ ~are$
pora corregir los problemas n:si uualt"S. Wla vez que ha cedido el
CUtldTO agudo.
Dermopata
L.'! dennopatia {J mixedema pretibial sude mejorar con la aplh:a-
cin de co rticoesteroid~s tpicos ~Illa zona afectad" y su cnbri-
m iento con un apsilo .xlu$iVQ.
Tlrotoxlcosis durante el embarazo
En circunstancias ptimas las nHljcres en edad frtil y que licnL!11
enfe rmedad grave deben recibir tratamiento defin itivo con llll
o ser sometidas a tiroidectoma total unles del ~mbarazo , para
evitar exacerbaciones agud as del tras to rno durante la g~ sl;t
cin o despus d el parto. En caso de sllTgi r ti rulllx icosis d u-
ran te: el embarazo, n o est ind icado el uso d e yodo rad incllvll
porque cruza la plac~nta y puede daar la tiroides del fetll . En
el primer trimes tre se preparar a la mujer con propiltIO\1rjlci)o
y se realizar la ti roidccll11nfa s ublotal en fOfma inoc\l;\ .:n
el segundo trimeSTre. Es cHcnciullldmnstrar hormona LiI"oilieil
- P~r~ preparar una ~ ncma acuosa de propthloul11Cilu ~n ~IlSIIlI\GllI", reduclrln
polvo ocho comprimidos <k 50 mg y se har4la Guspl'min ~n \lO ",1 Jo, ;l.S\l~ e,lmt
67B SECCIN VII Frmacos oon ncdn en el ~istema endocrino
complmncntaria durante la ~fJsli: de e:quilibrio" del embarazo.
SIn cm lmrgo, muchas llHJjcres sun lraladas I:OIl propiltiouracilo
en In gesTacin y despll~s del parto se decIdir si se emprende
tratUllicnto a largo plazo. la dO$ts de propilLioumruo debe con -
servarse a nivel mnimo, tan slo la necesaria para controlar la
enfermedad (p. ej., menos de 3(){) mglda), porque puede afe<:tar
la fun cin de la tiroides fetal. Otnl posibilidad sera usar Ille-
timarol. aunque existen dudas y preoCllpaciones en cua nlo al
posible peligro de defectos en la pid G\belluda del feto.
Enfermedad de Graves del recin nacido
La tmferllledad de Graves puede: afectar al recin nacido, por el
paso dc TSH R Ah [stim] de la madre a travs de la plal:enta y
con ello estimu lar la tiroides del recin nacido o por transmisin
gentica del rasgo al feto. Los datos de estudios de laboratorio
indican incremento de las concenlruciones de T 4 1ibre, aumento
extrnordina rio de T 3 y dism in ucin de TSH. cuadrO diferen-
le (Iel que priva e:n el lactante normal en quien hay aumento de
TSH. en el nacimiento. Por lo comn se identifica la presencin
de TSH-R Ab [stim] en el suero del pequeflO y de su madre.
Lu enfe rmedad, si provino de 1<1 occin de T$H-R Ah [stim]
de In Iluldr!" por lo comn cede pur s sol;!, en un lapso de cuatro
[1 12 selllnnas, que coincide [Unja disminucin de las concentra-
ciones del anticuerpo mwciOllado en el pequeo. Sin embargo,
se nece.~jta tratamiento por el grave estrs metablico que lIfronta
el !llenor. El tratamient o comprende: propiltiouracilo en dosis
de 5 a 10 mglkg de peso/da cn CrncciulII.'S a illtcrvalosde 8 h; una
gotn (le solucin de I.ugol (8 mg de yod uro por gota) cada 8 h y
2 mg de propranoloUkg de pesuldla en fracciones. Son esenciales
las medillas cuidadosas de apoyo. Si el menor esta en muy
grave e5tado cabe recurrir a la prednisona ingerida a razn de
2 mg/kg de peso/dla ('O fra ccium's, pu ra bloquear la conversin
de T, n T l" Habn que d ism inu ir lenti'lll1ente las dosis de dichos
llledici'lJ1\entos conforme mejore el cuadro clnico, y se les inte-
rrumpir entre las seis y las 12 s~mallllS.
Hlpertlroldismo subclnico
ill cuadru meucionado se defi ne como In supresin del nivel de
TSH (por deb<ljo de 105 1imite.~ normales) junto con concentra-
ciones normales de hormona tiroidea. Uno de los aspectos de
muyor preocupun son los efectos t6xicos en corazn (como la
fihril;'lclOn auricular) particularmente en anciallos. El consenso
de m&liws expertos en el trat3miellto de enfeffiledades tiroideas
es que el tratamiento contra el hipertiroidismo es adecuado en
persollas con TSH menor de 0.1 mUIIL, en tanto que conviene
lit II ledkin (remente dclnivel de dich., hormona en qu ienes la
supresin de la misma es de menor in tensidad.
Tlrotoxlcosls inducida por amiodarona
En pmmt!din, J% de per~oM.S que reciben amiodarona termi-
narn por mOSTrar h ipertiroidismo. Se han sealado dos tipos
de esle cuadro ind ucido por ese fnnnco: inducido por yodo
(tipo 1) que suele observarse en individuos con una liroidopatia
primuriu (como seria el Imcio muhinodular). y en la tiroiditis
inflamatoril (tipo Ir) que apare<:e en sujetos sin tiroidopatia, por
el paso de hormona tiroidea a la circulacin. El tratamiento del
ti po I incluye la admin istracin de tioamidas, en tanto qne en
el del tipo 11 hay una mejor reaccin con los glucocorticoides. No
siempre es factible diferenciar entre uno y otro cuadros, y por
ello se administran frecuentemente juntos las tioamidas y los
gluClJcorticoiJes. De ser posible habr que interrumpir el uso
de amiodarona; sin embargo, no se logra mejora rpida porque
tiene una vida media larga.
BOCIO NO TOXICO
El cuadro comentado es un slnd rome de tiroidomegalia sin pro
duccin excesiva de hormona tiroidea. El agrandamiento de
In glndula (tiroidomegalia) suele provenir de estimulacin por
TSH, a partir de la snt esis inndccuada de hormona tiroidea. La
causa ms comn del bocio no txico (atxico) a nivel mun-
dial es la deficiencia de yoduro, pero en Estados Unidos es la
tiroiditis de Hashimoto. Ot ras causas comprenden mutaciones
germinativas o adquiridas en los genes que participan en la sn-
tesis de hormona. bocigenos de alimentos y neoplasias (vase
ms adelante).
El bocio por deficiencia de yoduros se trata mejor con la ad
ministracin profilctica de dic has sustancias. El ingreso ptimo
diario sera de 150 a 200 I1g de yoduro. Puentes excelentes del
halgeno en los alimentos son la sal yodada y el yodato utilizado
para conservacin de harina de trigo ypanes. En zonas en que es
difcil la introduccin de sal yodada o los conservadores yoda
dos, se ha admin istrado por va intramuscular una solucin de
aceite de adormidera yodado, para que con stituya una fuente
de yodo inorgnico por largo tiempo.
El bocio por la ingestin de bocigenos en los aUmentos se
trata por eliminacin de tales sustancias o por adicin de tiroxina
suficiente para anular la estimulacin de TSH. En forma seme-
Jante, en la tiroiditis de Hashimoto y la dishormonognesis, con
la administracin adecuada de 150 a 200 )..lg de tiroxina/da por
va oral, se suprimira la TSH hipofisaria, con lo cual se lograr
la regresin lenta del bocio y la correccin del hipotiroidismo.
NEOPLASIAS DE LA TIROIDES
Las neoplasias de dicha glndula pueden ser benignas (adenomas)
o malignas. El mtodo diagnstico primario es la aspiracin de
material con aguja fina y biopsia, y el estudio citolgico. Las lesio-
nes benignas pueden ser sujetas a observacin de su crecimiento
o deteccin de sntomas de obstrucci6n local, que obligaran a la
extirpacin quirrgica. El tratamiento del carcinoma de tiroides
requiere de la tiroidcctom la total, la administracin de yodo ra
diactivo en el posoperatorio en casos escogidos, y la reposicin
permanente con levotiroxina. La valoradn de la recidiva de al-
gunos cnceres de tiroides por lo comn obliga a interrumpir la re
posicin de tiroxina durante cuatro a seis semanas, acompaada
de la aparicin de h ipotiroidismo. Es posible la reaparicin del
tumor si se advierte incremento en el nivel de tiroglobulina srica
(es decir, un marcador tumoral) o la positividad de un gamma-
grama con DII cuando hay aumento de TSH. Como otra JXlsibili-
dad, la admi nislracin de TSH humana obtenida por bioingenierla
produce incrementos similares de TSH sin necesidad de inte-
rrumpir el uso de tiroxina y con ello se evita el hipotiroidismo. La
forma de TSH humana obtenida por bioingeniera se aplica por
vla intramuscular una vez al du duran te dos d as. El incremento
de la tiroglobulina srica o la positividad del gammagrama con
Il ll sealar que el cncer tiroideo reapareci.
 CAPiTULO 36 Frmaco~ tiroideos y alllitiroidros 679

RESUMEN Frmacos utilizados en el tratamiento de enfermedades de la tiroides

Preparados tiroideos
Levotiro)tina (r.) La activacin de los recept ores
liotironinafT,.! nucleares origina la e)tpresin
gnica con formacin de ARN y
sntesis de protenas
Hipotiroidi smo COn$ul tar el cuadro 3B-' el t!11!Cl0
m~)l'l mo se manifi('Stol de;pus d. 6
d 8 semanu de tratllmiento Efeoos
rMicos~ consu ltar el cuadro 3C-4 pMO
identificar los slnTomolS del e)tC~O de
hormona tiroidea

Antitiroideos
TIOAMIDAS
PropiltiO\.Jracilo (PTU) Inhibe las reacciones de
perO)l'idasa tiroidea bloquea la
organlficacin del yodo inh,be
la desyodacin perifrica de T.
,T,
Hlpertlroidi smo Vla or,,!' jUfilcifl de aCCin; 6-6 ti
com ien zo de acd6n tardo. H('Ctas
rxkos: n.1useas., molestias gastro-
Intestinales, erupclone5, agranulocl
tOiii, hepatitIs, hipotlruidlSllm

YODUROS
Solu ci n de Lugol Inhibe la organificacin y
Yoduro de potasio la liberacin de hormona
disminuye el volumen y la
vascula ritacin de la gl<indula
Prepa r~ cl6n pa ra tiroldectomia V(~ oral comi enzo de accin en
operatOl ia trmino de l a 7 dlas Efl'clm txicos:
raros [consull'" el te)tlo)

BlOOU~ADORES BETA
Propranolol Inhibicin de oldrenoceptores Hlpenifoidlsmo, en parl icular la crlsl$ Comienzo de aCCIn en trmino de
p. inl,ibe la conversin de T. en tIroidea comp lem ento para controlar 1,) hor<.ls , duracin, 46 h [pro pr arloll
T, (s lo propranolol) taquicardia, la hipertensin y Ii! fib l ilacin in!ijerido) Efectas t~ico.<;: asma,
auricular bloqueo AV, hipoten!l6n y b radIcardia

YODO RADIACTIVO 111 1 (RA!)

Destruccin del parnquima
ti roideo por medio de radiaCin
Hlpertimidismo las peuOI1aS deben
mO!>trilr eutiroidisffiO o ftclbir b!oqUColdOle5
pantes de la adminiwacln de yodo
radiactivo. n.o usar en el embarazo ni en
mujeres que amamantan a su hijo
Vlol oral "ida media. S dlas
comienzo de accin, 6i1 12 semanas
efect o mhimo en 3 a meses
Efec/05loxicos:faringltls, sialltl, e
hipotiroidi!mo

. P.
. R. .E. S.
. E. .N. .
T.A
. .C. I..O. .
N. .
E .S. . .
D. .
I.S. P. .O. .N. I..B. . .............~~
L .E. S
AGENTES TIROIDEOS AGENTES ANTlTIROIDEOS
LevotirO)l'lna (T~) Yodo radiactivo sdico (1111) (Yoduro sdico "'1 teraputi[o )
Oral: comprimidO!; wu 0.025, 0.05, 0.075, 0.088, 0.1, 0.112, 0.125. Oral: se lt expende en clpsulas y wlucin
0.137, O.ISO, 0.1 7:', 0.2, 0.3 mg
M.timnol
PnrCl1tenu: 200 1.1 500 ~g por ampolleta (l OO mgfml d~s>u~s de
Oral: comprlm ido~ \Ie S, 10 m~
rcroustituido) para inytccin
Yoduro d e potasio
liotironina {Tl )
Solucin or~l, I g/mi
Oral: cmprimidus con 5, 25, SO!-lg
Solucin oral (wludu de lusol): lOO mg tic ynduro U~ potasio/mi r
Partnteral: 10 llg/mI
adem:h 50 mg de yodlJ/ml
liotrix [proporcin de T. :Tl d. 4:11 Comprlm<J"", onles de yodul"(\ de poToslo: 130 mg
Oral: comprimidus qLle contienen 12.5, 25, JO. SO, lOO, ISO .Ig de
T. y la cuarta partc dt Tl Propiltiourllldlo (PTUJ
Oral: .-.omprimido. de 50 mg
Tiroides de,ec:ada (USPl
Oral: comprimidos que contien(n 15, JO, 60, 90, 120, 180, 2-40, Tirotroplna: TSH human.. obtvnid. por btolngrnler fa
3M mg: cpsulas que contienen 120, 180,300 mg Parenteru1: 1,1 IIlB por ~JI1polle\~

Adrenocorticoesteroides
y sus antagonistas
George P. Chrousos, MD
CASO CLNICO
Un h om bre de 19 aos refiere anorexia, fa tiga, mareo y di~m i
nucin de peso de ocho meses de evolucin. El mdico que lo
atiende descubre h ipotensin postural y vitiligo moderado, y
solicita exmenes de sangre. Se detecta hipooatriemia, hipcr-
potasiem ia y acidosis, por 10 que se sospecha enfermedad de
Addison. Se hace una prueba estndar de cstimulacin con
ACTH 1-24 que revela una respuesta insuficiente de cortisol
plasmtico, compatible con insuficiencia suprarrenal prima-
Las hormonas suprarrenocorticalcs naturales son esteroides pro-
ducidos y secretados por la corteza suprarrenal. Se usan tanto
los corticoesteroides naturales como los sintticos para el diag-
nstico y tra tamiento de trastornos de la [uncin renal. Tambin
se usan ms a menudo a dosis aun mayores para el tratamiento
de diversos trastornos inflamatorios e inmunitarios.
La secrecin de esteroides suprarrenocorticales es controlada
por la secrecin de corticotropina h ipofisaria (ACTH). La ~ecre
cin de aldosterona, la hormona que retiene sal, se encuentra
principalmente bajo influencia de la angiotensina. La cortico-
ADRENOCORTICOESTEROIDES
La corteza suprarrenal secreta un gran nmero de esteroides
hacia la circulacin. Algunos tienen actividad biolgica mnima
y acta n principalmente como precursores y hay otros par~ los
que no se ha establecido una funcin . Los esteroides hormona-
les pueden clasificarse como aquellos que tienen importantes
efectos sobre el metabolismo intermedio y la funcin inmu-
nitaria (glucocorticoides), los que tienen una actividad prin-
cipalmente de autorretencin de sal (mincralocorticoides) y
aquellos con actividad andrognica o estrogn ica (cap. 40). En
los seres humanos, el principal glucocorticoide es el cor tisol y
e A P TU L o
ria. Se hace el d iagn~ticu de enfermedad de Addisun aulU-
inm unitaria y se inicia tratamiento de sustitucin con hidro-
cortisona oral a razn de 10 mg/ml/dia y 75 p g/dia d e flu -
drocortisona. El paciente recihe un hrazalete de alerta mdica
e instrucciones para la administracin de glucocorticoides en
situaciones de estrs menor y mAyor en dos ocasiones y 10
lantos de reposicin de h idrocortisOIlll para 24 y 48 h, respec-
tivamente.
tropina tiene algunas acciones que no dependen de su efecto
sobre la secrecin suprarrenocortical. Sin embargo, su utilidad
farmawlgica corno antiinAamatorio y su uso .:n pruebas dI.: la
funcin suprarrenal dependen de su accin secretora. Su farma ~
cologa se revisa ~n el captulo 37}' aqu se presmta una revisin
breve.
Los inhibidores de la sntesis de esteroides ~uprarre no;or
[icales o antagunistas dt! su actividad son importantes para el
tratamientu de varias en l "ef! Tl edade~ . Esos agenLe~ M! describe n
a! trmino del captulo.
..
d
,
11
elmineralocorticoide ms importante es la ald m;terona. Cuan-
titativamente, la deh idroepiandrosterona (DHEA) en su forma
sulfatada (DHEAS) es el principal andrgeno suprarrenal, ya
que se secretan casi 20 mg al da . No obstante. la DREA y otros
dos andrgenos suprarrenales. androstel'ldiol yandrostcndio-
na, son andrgenos o (por conversin) o!strgo!l\os dbiks. los
and rgenos suprarrenales constitu}'o!l1 los principalo!s pfo!cur-
sores endgenos de los o!strgo!nos o!n las mlljo!r~.~ d ~Splh~~ d~ la
menopausia y en las ms jvenes con funcin ovrica defci~nu
o ausente.
681
 682 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

Hidroxilase 170 Uese 17,20

CH 3 (P45OC17) eH,
/Acatato I I
c=o c=o o
Colesterol(I.ACTH?)
~~'NADPH
"" ' " O~ I A ./----

HO ,, HO
fHG
.'.'"
De~'hidrogenaa 3P
Isomeras8 ,... , ,...4. ~
c=o
NAO +

.'
.-:

.':'
~
.,.',:
.'
HldrO/tilsss 21P
(P45Oc:11)
o.... ~~

L""U"""U.,::m:I,L".,. 'tOk f ::H>UJ . :::-1::- CH 20H

I
c=o
I - - OH
OVIl
.' Testosterona
,.'

Hidro)(illISII 770
costerona

Im,"=:~,:"r:= , '" ~::~ _!__r::

~

H
,,~~~~A'~~', ~~.

1
(P4 50c77) Estradiol
HO /'... I --OH

/'
O
Va de Va de Vas de androgenos
mIneraloeorlieoides glucocorticoides yeslrogenos

FIGURA 39-1 Esquema de las principales vlas de la bioslntesis de hormonas suprarrenocorticales. Los principales productos de secrecin estn
subrayados. La pregnenolona es el principal precursor de corticoesteroides y aldosterona, y la 17-hidroxipregnenolona es el principa l precursor del
cortisol.l..as enzimas y los cofactores para las reacciones que avanzan en forma descendente en cada columna se muestran a la izquierda y a travs
de las columnas ell la parte alta de la figura . Cuando hay deficiencia de una enzima en particular, la produccin hormonal se interrumpe en los pun-
tos indicados por las barras sombreadas. (MQditi ,~d~ de Welidey eral; rep,oducida con auto,izacin deGanong WF : lIeviewofMedical Physiology, 17th ed. Originalmente
publ l ~~dn por i\ppl~fOn & Ulnge. Copyright !;) 1995 porThe M~Grn w-HI I I Compan l e~ . l n~ .)

'0,
. I -~
LOS GLUCOCORTICOIDES
~ NATURALES; CORTISOL
1',
(HIDROCORTISONA)
Farmacocintica
El cortisol (tambin llamado hidrocorlisona o compuesto F)
ejerce una amplia variedad de efectos fisiolgicos, que incluyen
la regulacin del metabolismo intermedio, la funcin cardiovas-
cular. el crecimiento r la inmunidad. Su sntesis)' secrecin son
reguladas e5trechamente por el sistema nervioso central, que es
muy sensible a la retroalimentacin negativa por el (ortisol cir-
culantl': y lo~ glucocort i coidl':~ exgenos (sintticos). El cortisol
se sintetiza a partir del colesterol (corno se muestra en la figura
39- 1). Los mecanismos que controlan su secrecin se revisan en
el captulo 37.
En el adulto normal:-le secretan 10 a 20 mg de cortisol al da
en ausencia de estl's. La tasa de secrecin sigue un ritmo circa-
dian o dirigido por pulsos de ACTH que alcanzan su mximo
en las primeras horas de la maiana y despus de las comidas
(fig. 39-2) . En el plasma, el cortisol est unido a las protenas
ci rculantes. La globulina transportadora de corticoesteroides
(CBG), una globulina 0. 2 sintetizada por el hgado, capta casi
90% de la hormona circulante bajo circunstancias normales. El
resto se encuentra libre (casi 5 a 10%) o con unin laxa a la al-
bmina (casi 5%) y est d isponible para ejercer su efecto sobre
clulas efectoras. Cuando la concentracin de cortisol plasmti-
co rebasa 20 a 30 Ilg/100 mI, la CBG se satura y la concentracin
de cortisol libre aumenta con rapidez. La CBG aumenta en el
embarazo }' con la administracin de e~trgeno~, as como en
el hipertiroidismo; disminuye en el hipotiroidismo, ante estados
de deficiencia de protenas y en presencia de defectos genti -
cos de su sntesis. La albmina tiene una gran capacidad, pero poca
afinidad de unin al cortisol, y para fines prcticos el co rtisol
unido a albmina debera considerarse fib re. Los co rticoesteroi -
des sintticos, como la dexametasona, se unen en gran parte a la
albmina, ms que a la CRG.
 CAPiTULO 39 Adrenocortieoesteroldu y 3m nl'll1!gollS((I.~ 683

200

180

160

E 140
'"."
ri
-
S E
120 o
o

" 100
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20
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I
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:;l 80 E
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u
I
10 o~
40

20
S 1
~ y\Ino

O
4 PM 8PM Media noche 4AM 8AM M udiod la

FIGURA 39 2 Fluctuaciones en la ACTH y glucoco rtico ides p l asmticos durante e l da en una ni a san a (16 aosl. La ACTH se (:ullntlf lc por
inmunoanlisis y 105 glucocorticoides como 11-oxiesteroides ( II-DHCS). Obsrvense los aumenlOS notorios de AU H y gtucocorticoid~s ~1'I13 mllc'llna,
antes de d espenar. (ReprodlJ(!<W con aUl orizacln de KriE'ger 01 '" al: Ch.racl ..,ization 01 the normal t ..mpo'lll pIIne-m 01 plasm~ conl(osu:'rold klylll:;. J Clin Enlk>c,lnool M..t~b
1971;32:266.)

La vida media del cortisol en la circulacin es normalmente
de 60 a 90 min y puede aumentar cuando se administra hidro-
cortisona (presentacin farmacutica del co rtisol) en gran d ~
cantidades o cuando ocurren estrs, hipotiroidismo o hcpatopa-
ta. Slo 1% del cortisol se excreta sin cambios en la orina como
cortisol libre; casi 20% se convierte en cortisona por accin de
la deshidrogenasa de ll -hid roxiesteroides en e! rin y otros
tej idos COIl receptores de mineralocorticoides (vase ms ade-
lante) antes de llegar al hgado. La mayor parte de! cortisol se
fragmenta en el hgado. Casi 33% del cortisol producido a diario
se excreta en la orina como metabolilos dihidroxicelnicos y se
cuantifica como 17-hidroxiesteroides (vase figu ra 39-3 para los
numeros de los carbonos). Muchos metabolitos del corlirol se
conjugan con cido glucurnico y sulfato en los hidroxilos de
e l y C , respectivamente, en el hgado; despus se excretAn en
2l
la orina.
En algunas especies (p. ej., la rata) la corticosterona es el prin-
cipal glucocorticoide. Est menos firmemente unida a protclnas
y, por tanto, se degrada ms rpido. Las vas de su degrad'acin
son simil ares a las del cortisol.
Farmacodinmica
A. Mecanismo de accin
La mayor parte de lo s efectos conocidos de los glucocorticoiJes
es mediada por sus receptores, ampliamente distribuidos. Esas
protenas son miembros de la superfamilia de receptores nuclea-
res que incluye a estero ides, esteroles (vitamina D), hormo nas L -
roideas, cido retinoico y muchos otros receptores con IIgandos
desconocidos o inexistentes (receplares hurfanos). TuJos esos
receplares interactan con los promotores de genes ctlyO trnns-
cripcn regulan (fig. 39-4). En flusencia dd ligando hormonal.
los recepl m~ de g1ucocorticoides son principalmenre citopls-
micos en complejos oligomricos COII las protenas de choque
trm ico (H sp). las ms importantes snn las dos molCcul:u; dt:
Hsp90, si bien participan otras pro tdnas. La hormonn plnsmtl -
ca libre y la que se encuen tra en el liquido i n t~rsliciOll entra a la s
clulas y se une al receptor e induce cambios confonnacionales
que permiten que se disocie de las protenas de choque trmico_
El complejo de receptor u nido alligandu se transporta entona s
en forma activa hacia el ncleo, donde Interacto con el DNA
y las protelnas nucleares. Como homodimero ~e une [\ los ele-
mentos del receptor de glucowrlicoidn (GRE) en los promo-
tores de los genes de respuesta. Los GRE estn constituido~ por
dos secuencias palindrmicas que se u nen al dlmero receptor dt:
hormonns.
Adems de unirse n los GR E, el receptor ulliuo al ligando
tambin forma complejos con otros fllctores de transcripcin e
in(luy!: en su fundo namiento, como APT y NF-ICR, que actan
sobre promotort'S que 110 contiO:i1en GRE para contrlbulr:1 la re-
gulndn de la transcripcin en sus genes ccrrespondlentes. Esos
ffl clOn!S de lramcrip,in tiltlKn lccione1 amplios sohre la regula -
cin de faclores de crecimiento, citodnas proinflam(l!orlas, etc.,
yen un allo grado median los efectos contra el crecimien to y an-
tiinflamatorios e inmunodepresores de los glucocurticoides.
 684 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

"
,,1
CH~OH CH 20H
1

C=O
, C=O
,
<,c -0< <,c -0<
<o <o

o O'l'""-
-:/

1ft
--:-
,
I

<
,
I

<

" Cortsol (hidrocortisona) Prednlsolo na

C..,aH
C..,a<

- 1
C= O
1
C=O .... 0
/' \ /
CH3

J" HO ...........H:JC? ..: - OH HO

H,C
/\
-~CH3
~ H3C H,C

J
"
" o o
Betametasona Triamcinolona (la fraccin acetnido est sombreede)

FIGURA 39-3 Estructuras qumcu de var ios glucoco rt icoides. Los derivados ac etnidos(p. ej., acetnido de tr iamcinolona) tienen mayor activi-
dad su perficial y son tiles en dermatologa. La dexametasona es idntica a la betametasona, exce pto por la configuracin del grupo metilo en C'6 de
p
la betametasona que es (se proyecta desde el plano de los anillos) y en la dexameta sona es u.

r-'"~--
R y!!~
~t~2-JI~b') c3
l

.--H-+ e . --- <

t
R
''''\"
.' Protelna

\mRNA j 101 pre : 1 { transcn

(E:dlcln) mRNA '" (pollmerasa
~ "'RNA.ot')

Citoplasma Nucleo : : /j

FIGURA 39-4 Un modelo de la interaccin de un esteroide, S(p. ej . cortisol) y su receptor, R, as como los sucesos subsiguien tes en una clula
efedor.l . El esteroide est~ presente en la sangre, unida a la globulina tra nsportadora de corticoesteroides (CBG) pero en tra a la clula como molcula
libre. El receptor inrrilcelul;:u se une a protelnas estabilizadoras, que Incluyen dos molculas de la protelna de choque trmico 90 (Hsp90) y va rias
OIras marc.ldilS con -X" en la figura. Ese complejo receptor es Incapaz: de activar la transcripcin. Cuando el complejo se une a una molcula de cor-
ti501 se crea un complejo inestable y se liberan la Hsp90 y las molculas vi nculad as. El complejo receptor-esteroide puede ahora dimerizarse, entrar
al ncleo, unirse 11 un elemen to de respuestll de glucocortlcoldes (GRE) en la r@9 inreguladoradelgenydirigir latranscripcinpor la polimerasa de
RNA U Y IOl fa\;tore5 de tram\;rip<in relacionados. Una varied ad u e faclures regula dores (no se muestran) pued e participar en la faciUtacln (coacti-
vadores) o Inhibicin (correpresores) de la respuesta de eslefoldes. El mRNA resu ltante es correg ido y se exporta al citoplasma para la produccin de
la prote(na q ue rea llla la respuesta hormonal final. Unll lllrernlltivlI de 111 in teraccin del complejo recept or-esteroide con un GRE es aquella con otros
fllctorl's de tr~n!.Crlpcln cuya func in ~Ite ra, como el NF,-e en el ncleo ce l u l ~r.

Se han identificado dos genes de! receptor de corticoeste-
roides, uno que codifica al receptor de glucocorticoides usual y
e! otro que codifica al de mineralocorticoides. El pre mRNA del
receptor de glucocorticoides humano genera por corte alterna-
tivo dos isoforrnas altamente homlogas denominadas hGR a y
hGR 13. El primero es receptor de glucocorticoides activado por
el ligando usual, que en el estado de hormona unida regula la
expresin de los genes de respuesta de glucocorticoides. Por e!
contrario, el hGR 13 no se une a los glucocorticoides y es inactivo
desde e! punto de vista de la transcripcin. Sin embargo, el hGR
13 puede inhibir los efectos del hGR a activado por hormonas
sobre los genes de respuesta de glucocorticoides, participando
asi de la accin fisiolgicamente importante de un inhibido! en-
dgeno de glucocorticoides.
El receptor de glucocorticoides est constituido por casi 800
aminocidos y se puede dividir en tres dominios funcionales
(fig. 2-6). El dominio de unin de glucocorticoides se localiza
en el extremo carboxilo terminal de la molcula. El dominio
de unin del DNA se localiza en la parte media de la protena
y contiene nueve molculas de cistena. Esa regin se pliega en
una estructura de ados dedos" estabilizada por iones de cinc
que conectan las cistenas para formar dos tetraedros. Esa parte
de la molcula se une a los GRE que dirigen la accin de los
corticoesteroides en los genes regulados por glucocorticoides.
Los dedos de cinc representan la estructura bsica por la que el
dominio de unin del DNA reco noce especil1camente secuen-
cias especficas de cidos nucleicos. El dominio amino terminal
participa en la actividad de transactivacin del receptor y au -
menta su especificidad.
La interaccin de los receptores de glucocorticoides con GRE
u otros factores de transcripcin se facilita o inhibe por la ac-
tividad de varias familias de protenas llamadas corregllladores
del receptor de esteroides, divididos en coactivadores y correpre-
sores. Los correguladores actan sirviendo como puentes entre
los receptores y otras protenas nucleares, y por expresin de
actividad enzimtica, como acetilasa o desacetilasa de histonas,
por los que modifican la conformacin de los nudeosomas y la
capacidad de transcripcin de los genes.
Entre 10 y 20% de los genes expresados en una clula son re-
gulados por los glucocorticoides. El nmero y la allnidad de los
receptores para la hormona, el complemento de los factores de
transcripcin y correguladores, y los eventos postranscripcih,
determinan la especificidad relativa de esas acciones hormona-
les en diversas clulas. Los efectos de los glucocorticoides se de-
ben principalmente a protenas sintetizadas a partir del mRNA
de los genes en los que la hormona ejerce sus efectos.
Algunos de los efectos de los glucocorticoides se pueden atri-
bur a su unin a receptores de aldosterona (AR). De hecho, en
los AR se unen la aldosterona y el cortisol con afinidad simiJa.r.
Se evita un efecto mineralocorticoide del cortisol en algunos te-
jidos por la expresin de la deshidrogenasa de hidroxiesteroides
11 -13 de tipo 2, enzima encargada de la biotransformacin a su
derivado 11-ceto (cortisona), que tiene afinidad mnima por los
receptores de aldosterona.
Los efectos rpidos, como la supresin inicial de la retroali-
mentacin de la ACTH hipofisaria, ocurren en minutos y son
tan rpidos que no pueden explicarse con base en la transcrip-
cin gnica y sntesis de protenas. No se sabe cmo son me-
diados esos efectos. Entre los mecanismos propuestos se en-
CAPiTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus lHlIngoni51a~ 685
cuentran efectos directos ~obrl! receplores de la hormona en III
membrana celular o efectos no genmicos del receptor l1stlal de
glucocorticoides unido a hormonas. Los posibles receptores
de membrana pudiesen ser totalmente diferentes de los a'cepto-
res intracelulares conocidos.
B. Efectos fisiolgicos
Los glucocorticoides tienen amplios efectos porque influyen en
la [uncin de casi toda~ las clulas dd cuerpo. Las principales
consecuencias metablicas de la secrecin de glucocorticoiues
o su administracin se deben a acciones directas de esas hor-
monas en las clulas. Sin I!Illbargo, algunos efectos importantes
son producto de respuestas homeostticas por la insulina y el
glucagon. Aunque muchos de los efectos de los glucocol'l1coi -
des tienen relacin con la dosis y se magnifican cLlllndu se ad-
ministran grandes cantidades para fines teraputicos, tambin
hay otros efectos llamados permisivos, sin los que muchas fun-
ciones normales se tornan deficientes. Por ejemp lo, la respuesta
del msculo liso vascular y bronquial a las catecolaminas dis -
minuye en <lusencia de cortisol y se restablt.'cl' con cantidades
fisiolgicas de esos glucocorticoides. De manel'a similar, la s
respuestas lipolticas de las clulas grasas a las catecolaminas,
ACTH y hormonfl de crecim iento, se alenan en ausencia de
glucocorticoides,
c. Efectos metablicos
Los glucocorticoides tienen efectos importantes sobre el meta-
bolismo de carbohidratos, protenas y gras1l8, relacionados con
la dosis. Los mismos procesos se encargan do:: alsunos do:: los
efectos adversos graves vinculados con su uso a dosis terapu -
ticas. Los glucocorticoides estimulan a la carboxinasa de fos -
foenolpiruvato, la glucosa 6-fosflllasll y la sintasa de glucgeno.
as como la liberacin de aminucidus JunlO!e el CH!Hbolismu
muscular.
Los glucocorticoides aumentan las con centraciones de gluco-
sa srica y, por tanto, estimulan la secrecin de insulina e inhi-
bo::n la captacin de glucosa por las clulas musculares, en tanto
estimulan b lipasa sensible a hlJrmona~ y. ell cull~eCUel1{;ill, III
liplisis. La mayor secrecin de insulina estimula la lipognesis
yen menor grado inhibe la liplisis, lo que lleva a un incremento
neto en el depsito do:: grasas combinado con una mayor secre-
cin de cidos grasos y glicerol hncifl la circulflcin .
Los resultados netos de esas acciono::s son muy aparentes en
estado de ayuno, cuando el aporte de glucosa de la glllconeog-
nesis, la liberacin de aminocidos por el catabolismo mu~ ; ular,
la inhibicln de la captachn de glucosa perifrica y la estimula -
cin de la liplisis, contribuyen al mantenimiento de un aporte
adecuado de gJUCOSll al cerebro.
D. Efectos catablicos y antianablicos
Aunque los glucocorticoides estimulan la sinte.~is de RNA y
protenas en el hgado, tt:no::n efectos catablicos y antianab-
licos en los tejidos linfoide y conjuntivo, el msculo, la gmsa
perifrica y la piel. Las cantidades suprafisiolgkas de gluco-
cClfticoides causan disminudn de la mas<1 mmcular a~ como
dehilidad y adelganmiento de la piel. Los efectO,q cataht,licos y
antianablicos de los glucocorticoides en el hueso sun causa de
 "([ -6[ -emJy ~r-6[ OJp-eo,)
OJqOydl!J,n OJ]1l9[OTt!w1e) elSA Jp sOluod sOL JpSJp SJluel
-lOdw! UDS <mb sarepadsa SBJ!lSP;PBllD UOJ SOJ]l\ltU]S S;}P]Ol
-alSa sOl ap odm'<1 ueJ'<1 un ap 0pBJJaW [E BP!]ES B[ B 0PBAri[] UBt.
sap!OJalSa sosa ap sal1)uo~J!PB SaUO!JEJIJ!POW S1)1 "S<lPlla'<1;M sap
-]Ol<llS;;' ;;.p seu]u;;'llod"l'!s ;;.p Op"l'!U"I'!! [Jp OP!u;;.qo OJH9J oppy
[<lp llped 11 <lSJIlZ!l<llU1S uapns SOJnn~J"eUl1B) S;;'P!Ol<llS~ SOl
e)!~u!)o)eWJe.:l
"ews<ud;;.poumuu! a e!wll~wCblul]IUe
p Bp"!A1IJ13 UQJ SOJ!llIU!S saploJasa s0t.J nlU ap OlUa ]lUBUOpJa)
-Jad re 0puAan et. anb 01 'sod!] SOJIO ap,( sOJ!1l910BUlaq 'so]Junu
-nlUU] 'SO!lOlUWUblU] SOUlOSUJl s0t.::mw Jp 01UJIW1l1ell ]J ,lJud
salu"l'!u odUl! SOJBUllH ua 0PHl<lAUOJ U"l'!l{ JS SJP!OJqlOJoJnll SOl
SOJI.1;1.LNIS S3010H3.LS30JI.LHOJ
"sap!OJ!llOJOJO[8
sOlOd sopE[nUlns<I UOS '(JIUEp"l'!jJns) u(}p"l'!J!dSa1 "l'![ eJ"l'!d O]J"l'!S
-JJJU OA!Pl1OSUJ1I"l'!PJ1UUI pp U9PJOpOld Cl ep!opu! 'U9PllSJ8
e Jp OU!lU1?1 idP lDJJJ S<luownd sor UJ SJ[l1uopun) ,( SJeJOl
-JOJsa SO!qlU"l'!J sor 'Ol.jJ<lt <lQ "S <I]Ba) S<luolU]od sor <lp O[[Oll"l'!S
-ap la alqos sopap SaU1)llOdw! uaual] Sa[HOJIlJOJOJnt<l SOl
"eJPPlq eEleJ eun
ap u9paJJxa <lp peppedeJ B ap Ul}pnu!ws!p BU!S<lldOSBA ap
U9pJIJas el Jp OlUJWnt: '(ll"!lnlJwo2 U9p"I'!11TU "l'!IJef11J"!11ed UJ)
[BU<ll u9pUrI} e[ <lp U9pBl<lle "l'!STI"l'!J [OS]1JOJ Jp BPUJP!"Fp"l'!l
"SOpOl1pa sel;mb
-Bid ap oJawJ;u p UUlUaUlnu 'SolpoJoal sOl aJqos pUpU.. lpU
ns Jp SylU<lPV "OJ]l?odOl"l'!Wal{ elUJlsls [J JIqOS SJu"l'!l"wdw!
$O ,<I)<I UJlqw el uaua!l saplo'IUOJo:ml'3 sOl "OPI"eJ <lp u9p
-lOSqU ul alqos Q nU!WnA UI ap opaJa 1<1 Jllz!uoiluUIl uaJaJlld
f.. 1)JOU 11[ <lp 111 [OJ!Al1[J111dns 'l11'l1J 'l1l<lJSA 111 ap 0 luaUlnt:
u:) "l'! lOdJOJ BSBlil ;P u9pnqps!paJ 11 UaJ<l10A1'J U?lqurl'J"
"!lo,{ lapvqOJ![JH "C1lUOJ IBJOI "CI1BtnmmUl BlSdndsdJ q
ap U9SaJdos lOd ZdA [111 'IDlld?d "C1aJ[~ dP u9Ppede B[ UOJ
Opl1nJ ulA UBt. <lS S<lP10J]lJOJOJoT'3 ap S<lpUBJ2 SlSo p sq
"aluuzIu
-!alnll1UOlUJoq f.. s;;'P!0J[1 el Jp Jl,InlnmjlsJ IlUOUIlOq 'OWa!UI
-pan <lp BUOWlOl{ 'H.L:>V ap "l'! pesyod lt. u9palJas e[ UJlupd
-ns eJ~u9lJ BWJO) U<I SOpBJ1S~U!WPB saplOJ1llOJOJnlS sOl
"(["l'!Jqa1JJ Iowmopoas) [l':Juel"J
-eJu! U91sa1d BIIU1U<lWOB U<lp<lTId S<lP!OJ!lJOJOJo[ll <lp sapUluil
S!SOP SBl "u9~saJdap s?odsap J BpO)Oa alUaUlp!!J!U! :SOUBwoq
salas sor UJ SJEnpopum soqweJ aJnpold opnu:llu e S;"lp~OJn
-lOJOJnf.! ap pl1ppUIlJ 111 ap otuaWUIl T3: "U91Saldap UOJ Illn:m!1I
as f.. UWl1.rfi0repJUJOIlJJp pp " OWP !<IP puppolaA ul <lp IlPO
-ou U91'nU!LUS!p JJn p OJd leuaJJl1Jdns l1puapynsu! 111 "OSO!IIJ<lU
emaSjS la a1qos s<llu1'l.Iodwl SOPdP U<lU<l11 sap!OJlll0JOJnp1 SOl
sO:Ja~a SOJ:O '::1
"(U9PUOUPUO;) n OtX~l
la aSIl?A) SJAUlil syw SOSJJAPl1 sopap sOL <.Ip soun2u <lp IlSllIlJ
UDS uy!qlU111 ol<ld 'l1J]lnydeJJ1 pepmlU u nJl Jp UDS SOJeW1V}
sosa <lp salOsaldapoumuu! a SOjl01UWUlJU!!1UE SOP;P ~O'l
"(r:UOi!U
-p ;:lld;"lp Iljp:3m o;: '"(;"1 "d) Sllpll.lJpOW SSOP UOJ Ul;)J)"l'! JS OU UJq
IS 'S<lP10.l<llSa <lp SSOP S<lpUIJJ:3 <lp osn p 100 J!nU!ill~!p Jp:llld
SOcll<.ltDHUIJ <.Ip u9pJnpOJd 1J1"SOpJP sns UJq!l.(U! JS OJJd 'lllJl[ll
as ou ou<.Im<JldmoJ pp U9pllA~pC el souuurn t. SJlJS sOl u'd 'gnl
-jlJS;"lp SdlU1' SdUOPJ1' s1'l"e Ju1'd u1'J'3 UJ UJqJp ;,os S;,oPIOJlllOJO;'
-ni/ sOl ;lP SdlosdJdapouOWU! ;l SOjlOlBUl"C]JUnUl1 SOl'Jp sOl
'st!pwp') st![ll l?') Sl'[ f.. sUUJ9~l!4 ~ullUd
Ilplllaql1 emwqslq <lp PI!Pi]U\!J Il[ al' U9nnU)U1S)P wd JC[)dcJ
pllPH1qUJWIJd U[ UllJOUIW"l'! u y !qwe.1. "Se pllqJJ Sll[I1[;;J .lp U9PB[
-OUlU:3SJp el Jp U9ISJldos lod Zall1l1 'T<I!d 1l1l JIUJWlll;)JJjP UllJ
-!Idl1 <lS 0PUl1J1j U 9!JJJJ:SUO~OS1'A ut'snt'J S<lP!O'tt.!o,o,oI sOl
"(9f Rl "sd"l'!J) SIlUlpUBI~1l1S0Jd JnnpOld IlJlld ~Iqmodslp I~W
- !UCI Jp pllpqullJ III <I(n U!lUS!p Sil Clllh 'S!1)JullllUUllU! SHI!I[?J Ii[ Ud
elU!ZUJ eSJ Jp J ]qpnpu! "l'!WlOj '(; BSlmJ~lXO[)PP B] Jp u9panxa
HI uaJtlUIWS"!P SaplOJ1\IOJQ;)tlS Sor 'OUI1l[r,l JO d "'V llSlldll0.lS0.lI\j
Jod U9pl1Ape"l'!l;p l1puJnJJsum uos Job "supnbl1[d Jp JOpUA]Pll
10Jllj SOU;!llOJn;)[ 'S"l'!U1PuullB1SOld Jp SlS.llUJS 111 .lp u9pnu1w
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-uu SOI 111:lpuods:u ap SI1 II1I1") SI!sa ap pl!p")I!dl!") Il allwWS I(]
"sOU J8pu"I'! ap S<lJOPl!1u;;,sJJd senl?' S"I'!J10 so'pslt. s08ej9J::1
-ew sOl ap u9punJ U[ UJq!t.U! UillqlUBl SJplO.J!llOJOJI1~ so
"aplOJUlI 0pl(.::q
111 J1110Jsell Olpa1 P JpSJp 0UJ!UlllZ1l1dsJP ns ;lp .I"Etln1.1<JUlpd U;I
OP111ns<ll sa S<llut']nJll' s01U9Sl1q SOTU9u!soa 'SO]!JOUOW 'SOl
-pOJU1T SOl ap u9pml!UlSljJ Ul "U9pmUUllul ap O!lIS ]a \la snn
-yJ <lp Ol<lUiJ;U ;"Ip u9pnt!!wS!P Ilun 11 eA;"I1I ;"Inb 01 'so;"l UjniUllS
SOSBA SO] apsap P.plOU!WSIP u9l'luillW U[ md ;JJilues P.[ BPHl.j
Bas9 BIOP?W B] aps~p OSBd JOBW os B ;qap :l~ ~nly<) llnau ap
OwaUInll lIT "r r ~ ua Ul~d!s~r as I! 9 s"P.l"P. S OW !'>.':~W uo ~ W}!qwt:"J
gol mnu!WSIP 'soT99seq ,{ sOHl9u~so:l 'SOl!JOUOW '(O l ~e"! "
-npJ) SOlpOJUn Jp sel onTq UJ 'euJwnll u9pllll\'JT' el UJ S01!J
-91OJU Jp U9PllIJUJJUOJ 1l[ JAJJq U9PJB Jp JP)0;))1010;)0;)[1[8 un
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uos anb ' Sa[ll![alOpU<I saPl.IJ<lclns SU] <lJqos SU IlJ;;OUl UOJ SUI!J
-oJoal <lp u9!saqpu <lp sCIOJJ10lU llOJ S<lUUPJUJ<llll! Jp ll(a[dUIID
a!1as eun JOd sope!pam UOS sowaMl sosg "SOPBP;!JB SOP!!;!] SO[ ~
Jp U9P"IlJl19U! J SOlPo:lnJl Jp U9PBSBMJlX;) 111 JOd "Il2!);)l'U"Il' !lS
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U9 P HWIl[JUl ll[ 'HSnIlJ ns <lp aWClmnuapuad<lpuT "U9pllmugU U ~
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JpJnd OlJJjJ JSa "OlUJ!WpJ.lJ p U;?,\nulwslP SaplO;)llJO;)0,;lL1P:!
sor 'soy !U u :: "Ulu[d 0811l[ II OJllllydlllCll osn ns 11 <llu\JlJodWl ugp
-lll!W![llUTI UJ u odw ! J ~U!l.(~tl::) :lp JW01PUS la ua ssolOdoalSO
OUP;)OpUJ Ilwnss p ua U9P"JU UO;) SO"JllWlV:J TIA NOD:>3:S 989
 CA PfTULO 39 AdrenocorticoeMnol.b}' 5U5 antago n i~ t ns 687

CUADRO 39-1 Algunos conicoesteroldes naturales y sintticos d. uso genaral

ACllvldad '

Ck,..,ftMl6n DmJsoral Present.(ion~!

Agente Antlinflamatar/a Tpi(a desfJl equlvak!nte !mgl dispooibles

Glucocortlcoide5 de accin corta a int. rmediill

Hldrocortisona (cortlsol) 20 Oral, inyectftble, t 6plcil

Cortisona 0.8 O 0.8 15 Oral

Prednlsona 4 O 0.3 5 Oral

Predniwlona 5 4 0.3 5 Olal. inyectable

Meti lpredn i ~olor'la 5 5 0,25 4 Oral, Inyectable

Meprednisona' 5 O 4 Oral,lny("Ctable

Glucoco rticoide5 de accin intermedia

Triamclnolona S 5' O 4 Oral, InyeClnble, t piCd

Parametasona1 10 O 2 Oral, inye<tiIble

Fluprednisolona1 15 7 O 1.5 Oral

Glucocorticoides d. Iccin prolonglda

Betame tasona 25a4O 10 O Oral, i nYtcurbll', tpica

Dexametasona 30 10 O 0.75 Oral, Inycctobk, t6p ic~

Fludrocortisona 10 O 250 2 Oral

Acetato de deso)(lcorticosterona< O O 20 In yect~b lc, g r,i nlJl[J~

'Porenc~ coo rel~cln a la hldrocortisona.

'flll'f~ de Estados Unidos.
'ACl!lnldo: hast~ 100.

B. Disposicin ulares especlficos proten icos y producen los mismos efcclO.~,

El metabolismo de los esteroides suprarrenales naturales se re-
vis antes. Los corticoesteroides sintticos (cuadro 39-1) en la
mayor parte de los casos se absorben por completo y con ra pidez
cuando se admin istran por va oral. Se transporta n y metaboli-
zan de manera similar a los esteroides endgenos, pero hay di-
ferencias importantes.
Las modificaciones de las molcu las de glucocorticoides in -
flu yen en su afin idad por los receptores de glucocorlicoides y
mineraloco rt k oides as como en la unin a protenas, estabili -
dad de la cadena lateral, tasas de eliminacin y p ro du cl()~ rnt:!-
tablicos. La halogenacin en la posicin 9, la insaturacin en
el enlace 1-2 del anillo A y la metilad n en la posicin t o 16
prolonga n su vida media en ms de 50%. Los compuestos l se
excretan en forma libre. En algunos casos el agente administra-
do es un p rofrmaco; por ejemplo, la prednisona se convierte
con rapidez al producto activo, pred nisolona.
Farmacodinmica
Las acciones de los esteroides sintticos son similares a las del
cortisol (vase lneas previas), Se unen a los receptores intrace-
pero tienen diferentes razones de potencia de glu!;;ocortkoide ~
milleralocorticoide (cuadro 39-1) .
FARMACOLOGIA CLINICA
A. Diagnstico y tratamiento de alteraciones
de la funcin suprarrenal
J.Insufid.m:lo supl'orrenocortical
a, Crnit.:a (enfermedad de Addlson) . La insuficiencia ~upCil
rcnoconical crn ica se lImnifiesta por debilidad, f(trlga, d ismi-
nucin de peso, hipotensin , hiperplgmentacin e incapacidad
de mantener la glucemiu en ayunn en cifras normales. En tules
individuos los estmulos menores de tipo nocivo, traumtico e
infeccioso, pueden producir insufi ciencia suprar renal aguda con
estado de choque e incluso la muerte.
En la insuficiencia suprarrenal primaria deben adm in istrarse
casi 20 a 30 O1g de hidrocortisona al da, con cantidades crecien -
tes d urante los periodos de te nsin. La hidrocortisona tiene al-
guna actividad mineraloconicoide, pero debe complementarse
con u na cantidad apropiada de una hormona que retenga sal,
 688 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
como la flud rocortisona. Los glucocorticoides sintticos que son
de accin prolongada y carentes de actividad de retenci n de
sales no deben administrarse a estos pacientes.
b. Aguda. Cuando se sospecha insuficiencia suprarrenocortical
aguda se debe institui r de inmediato el tratamiento, que consta
de grandes cantidades de hidrocortiso na parenteral, adems de
la correccin de ano malas de lquidos y electr litos y correccin
de los faclOres precipitantes.
Se administra succi nato o fosfato sdico de hidrocortisonu a
dosis de 100 mg por v/a intravenosa cada 8 h has ta que el pacien-
te est estable. Despus se disminuye gradualmente la dosis y se
alcanza la de mantenim iento en cinco d as.
La administracin de una hormona para retener sal se reini-
cia cuando la dosis total de hidrocortisona se ha d isminuido a
50 mg/da.
2. Hipofuncin e hiperfuncin suprarrenocortlcal
8. Hipe rplltsia suprarrenal co ngenita. Es un gru po de tras-
J.,
tornos que ~e caracteriz.a por defectos especlficos en la sntesis
del corlbo!. En embarazos con alto riesgo de hiperplasia supra-
fenal congnita se puede proteger al feto de las anomalas here-
dadas mediante la admi nistracin de dexametasona a la madre.
" El erecto ms frecuente es una dism inucin de la actividud de la
P450c2 1 (hidroxilasa 2\ P) o su carencia. ~
Como puede observarse en la figu ra 39 -1 esto ocasiona dis-
minucin de la sntesis de cortisol y, por ta ll to, produce un
increml!nto compensatorio de la secrecin de ACTH. La gl n-
dula ~e toma hiperplsica y produce cantidades anormalmente
grandes de precursorl!s. como lIl 17-hidroxiprogesterona, que
se puede dirigir a 13 va de andrgenos y causar virilizacin.
El metabolismo de ese compuesto en el hgado produce preg-
nantrol, que se excreta en la orina en grandes can tidades
to n este trastorno y se puede US:lr patil hacer el diagnstico y
vigilar ltl "ficacia de la. sustitucin de glu cocort icoides. No
obstante, el mlodo ms confiable para detectarlo es la mayor
respuesta de la 17-hidroxiprogesterona pla.<im tica a la es ti-
mul3dn por ACTH.
SI el defecto ocurre en la ll -hidroxilacin se producen gran-
des cantidades de desoxicort ico,~t~ rOlla. y puesto que este este-
roiele ti"I1~' actividad mineralocorticoide, aparece hipertensin
con o sin alcalusis hipopotasimica, Cuando la \7-hidrox.i1acin
es detectuosa en las suprarrenales }' gnadas tambien hay hi-
pogollldismo. Sin embargo, se forman ca ntidnde~ mayores de
I l - clesoxiclJrtico~terona y tamhin se presentan los sntomas
vi n cu l ado.~ con el exceso de mineralocorticoides, como hiper-
tensi n e hi popo ta~iem ia.
CUfllldo es vulorudo por primera vez, el lactante con hiper-
plasia suprarrenal con g~l1i t a puede estar en una crisis suprarre-
nal aguda y llehera traln rse como se describi antes, con el uso
de snluonl'S d ectroUticas apropiadas y la administracin intra-
vt'nosa de hidrocorti rona a do~is de {'strh.
Un~ vez q ue M~ eslabiliza el pacIente se inIcia hi drocortisona
oral a r;I7.I'1I1 dt' 12 a 18 mg/ m~/d ! a en dos dosis no equivalentes
(66% l'n In maana y 33%ya avanz..lda la noche). Lu dosis se aJus-
I.n.~ nombres de hu en2.im~ I'MOlla sintesis de csterolde SU1"rarrenalN inc1u-
yClllUl; ~i;uetllCS:
P450'11 (hldroxila_'I<'I 11)
P450c 17 (hitiro:dlMa 17)
N5~21 (hlo1roxiln'" 21).
ta para permitir el crecimiento r la maduracin sea normales
y evitar el exceso de andrgenos. El tratam iento con prednisona
en d as alternos tambin se ha usado para lograr una mayor su-
presin de ACTH sin inhibir el crecimiento. Debe administrarse
fludrocortisona, 0.05 a 0.2 mg/da por via oral, con adicin de sal
para mantener la presin arterial normal, la actividad de renina
.
plasmtica y las concentraciones de electrlitos.
b. Sndrome de Cushing. El sndrome de Cushing suele ser
consecuencia de hiperplasia suprarrenal bilateral secundaria
a un adenoma hipofisario secretor de AcrH (enfermedad de
Cushing), pero en ocasiones se debe a tumores O hiperplasia
nod ular de la glndula suprarrenal o a la produccin de ACTH
po r otros tumores. Las manifestaciones estn relacionadas
co n la presencia cr nica de un exceso de glucocorticoides.
Cuando la hipersecrecin de glucocorticoides es notoria y pro-
longada, el aspecto del sujeto es de una cara redo nda y pletrica
con obesidad central. A menudo se encuentran manifestaciones
de prdida de protenas e incluyen consuncin muscular; adel-
gaz.1m iento, est ras purpricas y fcil formacin de hematomas
en la piel, mala cicatrizacin de heridas y osteoporosis. Otros
tr3stnT11os graves incluyen los mentales, hipertensin y diabe-
tes. Este trastorno se trata por ablacin quirrgica del tumor
productor de ACTH o cortisol, radiacin del tumor hipofisa-
rio o reseccin de una o ambas glndulas suprarrenales. Estos
pacientes deben recibir dosis de cortisol durante y despus
de un procedimiento quirrgico. Se pueden administrar dosis de
hasta 300 mg de hidrocortisona soluble en solucin intraveno-
sa continua el d a de la operacin. La dosis debe d ismin uirse
lentamente hasta l a.~ cifra s normales de sustitucin, ya que la
disminucin rapida puede producir sntomas de abstinencia,
que incluyen fieb re y dolor articular. Si se ha hecho sup rarre-
nalectoma, el mantenimiento a largo plazo es similar al antes
sealado para la insuficiencia suprarrenal.
c. Aldosteroni S1l1O. El aldosteronismo primariu suele ser con -
secuencia de la produccin excesiva de aldosterona por un ade-
no ma suprarrenal. Sin embargo, tambin puede ser secundario
a b secrecin anormal por glndulas h i p e rpl~icas o un tumor
maligno. Los datos clnicos de hipertensin, debilidad y tetania
se relacionan con la prdida renal continua de potasio, que lleva
la hipopotasiemia, alcalosis y elevacin de la concentracin de
sodio srico. Este sndrome tambin puede presentarse en tras
tornos de la biosntesis de esteroides suprarrenales por secrecin
excesiva de desoxicorticosteronll, corticosterona o 18-hidroxi-
corticosterona, todos compuestos con actividlld mincralocorti-
coide inherente.
A diferenci3 de los pacien tes con aldosteronismo secunda-
rio (\lanse los prrafos siguientes), stos tienen cifras bajas
(supresin) de la actividad de Tenina plasmtica y angiotensi-
na 11. Cuando se tratan con fl udrocortisona (0.2 mgcada 12 h
por tres das) o tlcetato de desoxicorticosterona (20 mg/da por
vla intramuscular durante t res d as, pero no est disponible en
Estados Unidos), los pacientes no retienen sodio y la secrecin
de aldosteroll3 no d ismin uye de manera significativa. Cuando
el trastorno es leve puede escapar a la deteccin si se usa la con -
centracin sr ica de potasio para la deteccin. Sin embargo,
se puede detectar una mayor razn de aldosterona plasmtica:
reni na. Los pacien tes en general mejo ran cuando se tratan con
espironolactona, un antagonista del receptor de aldosterona y
la respuesta a este frmaco es de utilidad diagnstica y tera-
putica.

3. Uso de los glucocorticoides para fines diagnsricos . A
veces se requiere suprimir la produccin de ACTH para iden -
tificar la fuente de una hormona en particular o establecer si
su produccin tiene influencia de la secrecin de ACTH . En
esas circunstancias es ventajoso usar un frmaco muy poten -
te, como la dexametasona, porque la utilizacin de pequeias
cantidades disminuye la posibilidad de confusin en la inter-
pretacin de los anlisis hormonales en sangre u orina. Por
ejemplo, si se logra la supresin completa con el uso de ;0 mg
de cortisol, los 17-hidroxicorticoesteroides urinarios sern de
15 a 18 mg!24 h, ya que el 33% de la dosis administrada se re-
cuperar en la orina como 17-hidroxicorticoesteroide. Si se usa
una dosis equivalente de 1.5 mg de dexametasona, la excrecin
urinaria ser de slo 0.5 mg!24 h y las concentraciones plasm-
tkas sern baja~,
Se usa la prueba de supresin con dexametasona para el
diagnstico del sndrome de Cushing y tambin se ha utilizado
en el diagnstico diferencial de estados psiquitricos de depre-
sin. Como prueba de deteccin, se administra 1 mg de dexa-
metasona por va oral a las 11 PM Y se obtiene una muestra
plasmtica en la maiana siguiente. En individuos normales, la
concentracin matutina de cortisol suele ser menor de 3 Ilg/100
mI, en tanto en el sndrome de Cushing la cifra correspondiente
suele ser mayor de 5 Ilgl100 mI. Los resultados no son confiables
en e! paciente con depresin, ansedad, enfermedad concomi-
tante y otros trastornos de estrs o en el que recibe un medi-
camento que aumenta el catabolismo de la dexametasona en el
hgado. Para distinguir entre hipercortisolismo por ansiedad,
depresin y alcoholismo (seudosndrome de Cushing) se hace
una prueba combinada co n dexametasona (O.j mg por va oral
cada 6 h durante dos das), seguida por una prueba estndar
de hormona liberadora de corticotropina (CRH) (se administra
1 mg/kg como solucin intravenosa rpida 2 h despus de la l-
tima dosis de dexametasona).
En pacientes en quienes se ha establecido e! diagnostico de
sndrome de Cushing por clnica y se confirma por el aumento
del cortisol libre en la orina, la supresin con grandes dosis
de dexametasona ayudar a distinguir entre aquellos con en-
fermedad de Cushing y los que padecen tumores de la corteza
suprarrenal productores de esteroides o el sndrome de ACTH
ectpica. La dexametasona se administra a dosis de 0.5 mg por
va oral cada 6 h durante dos das, seguida por 2 rng por va
oral cada 6 h durante dos dfas, y entonces se analiza la orina
en cuanto al cortisol y sus metabolitos (prueba de Liddle); o se
administra dexametasona como dosis nica de 8 mg a las 11 PM
Y se mide el cortisol plasmtico a las 8 AM del da siguiente.
En pacientes con enfermedad de Cushing el cfecto supresor de
la dexametasona suele causar una disminucin de 50% en las
concentraciones de la hormona. En pacientes en quienes no
ocurre supresin, las concentraciones de ACTH se encontra-
rn bajas en presencia de un tumor suprarrenal productor de
cortisol y elevada en aquellos con un tumor ectpico produc-
tor de ACTH.
B. Corticoesteroides y estimulacin
de la maduracin pulmonar en el feto
La maduracin pulmonar en el feto es regulada por su secre-
cin de cortisol. El tratamiento de la madre con grandes dosis
de glucocorticoides disminuye la incidencia del sndrome de
insuficiencia respiratoria de! recin nacido prematuro. Cuando
CAPTULO 39 Adrenocorticoesteroides y sus ~nt3gonlst>'\s 689
se prev el parto antes de las 34 semanas de la gestacin, suele
utili zarse betametasllna intramuscular anles de las 34 sema-
nas, 12 mg segu idos por una dosis adicional de 12 mg entre
18 y 2 4 h despus. Se elige la betametasona porqul" la unin a
protenas maternas y el metabolismo placentario de este co rli -
coesteroide son menores que los del cortisol, lo que permite un
mayor transporte a travs de la placenta hacia el feto.
C. Corticoesteroides y trastornos no suprarrenales
Los anlogos sintticos del cortisol son tiles en el tratamiento
de un grupo diverso de enfe rmedades relacionadas <.:0 11 UIl] -
quier trastorno conocidu de la fu ncin suprarrenal (uwdro
39 -2). La utilidud de los corticoesteroides en esos t rast.omos de-
pende de su capacidad de supresin de la respuesta intlamatoria
e inmunitaria y de alteracin de la func in de l()~ leucocitos,
como se describi antes y como se menciona en el captulo 55 .
Estos frmacos son tiles en trastornos en los que la respuesta
de! hospedador es causa de tas principales manifestaciones de
la enfe rmedad. En casos donde es importante la respuesta in -
flamatoria o inmunitaria para controlar el proceso patolgico,
e! tratamiento con corticoesteroidcs puede ser peligroso pero
justifi cado para prevenir el dailo irreparable de una respuesta
inflamatoria. si se usa junto con tratamiento especifico del pro-
ceso patolgico.
Puesto que los corticoesteroides no suelen ser curativos, e!
proceso patolgico avanzar mientras se suprimen las mil Tl i-
festaciones clnicas. Por tanto, el tratamil"nto crnico eon estos
frmacos debera hacerse con mucho cuidado y slo cuando la
gravedad del proceso patolgico es indicacin para su uso y se
han agotado las medidas menus peligrosas.
En general, deberla intentarse controlar la enfermedad utili-
zando glucocorticoides de potencia media a intermedia. como
prednisona y prednisolona (cuadro 39-1 l, as como posibles
medidas auxitiares para mantener las dosis bajas. Cuando es
factib le, debera usarse el tratam iento en das alternos (yanse
los siguientes prrafos). El tratamiento no deberla dism in uir ()
interrump irse de mane ra abrupta. Cuando se prev6 un trata-
miento prolongado es til ordenar radiograHas de trax y una
prueba de tuberculina, ya que ellmlamielllo con gtucocorti -
coides puede reactiyar una tuberculosis latente. Debe tomarse
en consideracin la presencia de diabetes, lcera pptica , os -
..'
teoporosis y trastornos psicolgicos, y valorar la funcin car-
,O'
diovascular.
El tratamiento del rl"chazo del tnlSplllnre es unll aplica-
cin muy importante de los glucocorticoides _ La eficacia de
estos agentes se basa en su capacidad para disminuir la expre
sin de antgenos por el tejido infectado. rdrasar la n:v;scu-
larizacin e interferir con ta sensibilizacin a los linfocitos T I
citotxkos y la generacin de clulas formadoras de antkuer-
pos primarios.
Toxicidad
Los beneJkios obrenidos con et uso de tos glucocortiUlides va-
ran considerablemente. La utilizacin de l"stos frmllcos debe
sopesarse cuidadosamente en cada paciente contra sus amplios
efectos en cualq uier parlt: cid organismo. Los principales <:ectos
in deseables de los glucocorticoides son resultado de su accin
hormonal, que lleva al cuadro clnico de! sndrome de Cushing
yatrgeno (vase ms adelante).
 690 SECCION VII f rmacos (on accin en el sistema endocrino
CUADRO 39-2 Algunas indicaciones teraputicas del
uso de glucocorticoides en trastornos no suprarrenales
Trastornos Ej~plos
Reilcciones Edema angioneur6tico, asma, picaduras de
illrgicas abejas, dermatit is por contacto, reacciones
fa rmacolgicas, ri nitis alrgica, enfermed ad del
suero, urticaria
Vasculilres de la Arteritis de clulas gigantes, lupus eritematoso,
colgenil sndromes mixtos del tejido conjun tivo,
polimlositis, polimialgia reumatica, artritis
reumatoide, arteritis t emporal
Enfermedildes Uvetis aguda, conjuntivitis alrgica, coroidit is,
ocu lilres neurit is 6ptica
Enfermedilde5 Enfermedad inflamatoria intestinal, espre no
gastrointestinales tropical, necrosis heptica subaguda
Hema tolgICo5 Anemia Mmolitlca adquirida, prpura
alrgica ayudil, leucemia, anemia hemolftica
autolnmunltarla, prpur trombocitopnica
idiopMi ca , mieloma mltiple
Inflamacin Sfndrome de insuficiencia re~p i r'lor ia aguda
si st mica (ellrala rnento sostenido con dosis moderadas
acelera la recuperacin y disminuye la
mortalidad)
Infecciones Sfndrome d e insuficienci(O ,espiratoria aguda,
septicemiJ
Infl~mllto rl05 Art ritis, bur sitis, t Cl1osinovit is
de huesos y
artkulnCloni:!'S
Neurolgico~ El edema cffeb ral (se administran grand es dosis
d e(\cxametal.Ona a los pacientes despus de
l(Os operaciones cerebrales para disminuir al
minimo el edema en el periodo posoperatoro),
escl erosi s m ltiple
I ra~ p lante
de 6rganos
Preven,16n y t r(ltamlcnto del rec tlazo
(inmunoQeprbin)
Enfermedad~ Neumonli! po' aspiracin, asma b ronquial.
pulmOnaH!$ prevenci6n del sndrome de Insuficiencia
re,plratorla dellilct3ntc, Solrcoldosis
Sndrome I1t>hlico
Renales
( utneos Dermatiti s ~tp i (a, d ermatosis, liquen simp le
crnico (neurode rmati t is locali zada), micosis
fungold e, pnfigo, de, matilis sebofleica,
~i;"Iositrs
[nferml':d~dts Ewohillmlil rTI<lligna, t iroiditis sob,tyuda
tiruiu\!cI~
Diverso s Hlpe rca lcle rlll a, mal de montaa
Cuando se usan glucomrl iooides d urante periodos breves
( meno~ de dos semanas) no suelen observarse efectos adversos
graves, incluso con dmis moderadamente grandes. Sin embar-
go, en ocasiunes se o b servan insomnio, cambios condllctllales
(hipomania primaria))' lceras pi'pticas agudas despus de slo
UIlOS CtHlIHos diru; de tratamiento, La pancreatitis aguda es un
efecto adverso agudo raro pero grave de las dosis altas de glu-
cocorticoides.
A. Efectos metablicos
La mayora de pacientes a quienes se administran dosis diarias
de 100 mg de hid rocortisona o ms (o la cantidad equivalente de
esteroides sintticos) durante ms de dos semanas presenta una
serie de cambios que se han denominado sndrome de Cushing
yatrgeno. Su tasa de aparicin es funcin de la dosis y de la car-
ga gentica del paciente. La cara suele encontrarse redonda, con
edema, depsito de grasa y pltora (cara de luna llena). De ma-
nera similar, la grasa tiende a distribuirse desde las extremida-
des hacia el tronco, el dorso del cuello y la fosa supraclavicular.
Hay un mayor crecimiento de vello uno sobre la cara, muslos y
tronco. Puede aparecer acn puntiforme inducido por esteroides,
asi como insomnio y aumento del apetito, En el tratamiento de
trastornos peligrosos o incapacitan tes estos cambios pueden no
requerir el cese del tratamiento. Sin embargo, los cambios meta-
blicos subyacentes que los acompaan pueden ser muy graves
para el momento en que se hacen obvios. La fragme ntacin con-
tinua de protenas y la desviacin de aminocidos hacia la pro-
d uccin de glucosa aumentan la necesidad de insulina y, con el
tiempo, causan aumento de peso; depsito de grasa visceral; mio-
pata y consumo muscular; adelgazamiento de la pid con estras
y equimosis; hipergl ucemia y, en un momento dado, osteopo-
rosis, diabetes y necrosis asptica de la articulacin de la cadera.
La cicatrizacin de las heridas tambin se altera en esas circuns-
tancias. Cuando ocurre diabetes se trata con dieta e insulina. Los
pacientes suelen ser resistentes a la insulina, pero rara vez presen-
tan cetoacidosis. En general, aquellos t ratados con corticoeste-
roides deberan recibir dietas ricas en protenas y potasio,
B. Otras complicaciones
Otros efectos adversos graves de los glucocorticoides incluyen
lcera pptica y sus consecuencias, Los datos clnicos vi nculados
con cienos trastornos, en particular las infecciones bacterianas y
micticas, pueden ser enmascarados por los corticoesteroides
y debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes para evitar tras-
tornos graves cuando se usan grandes dosis, La miopata grave
es ms frecuente en pacientes tratados con glucocorticoides de
accin prolongada, La administracin de esos compuestos se ha
vinculado con nusea, marco y disminucin de peso en algunos
pacientes_Se trata con un cambio del frmaco, disminucin de
su dosis y aumento de la ingestin de potasio y protenas.
Puede ocurrir hipom rma o psicosis "guda, en particular en
pacientes que reciben dosis muy altas de corticoesteroides. El
tratamiento a largo plazo con esteroides de actividad intermedia
y prolongada se vincula con depresin y la aparicin de cataratas
subcapsularcs posterio res, La vigilancia psiquitrica y el estudio
peridico con lmpara de hendidura estn indicados en estos
pacientes. Es frecuente el aumento de la presin intraocular y
se puede inducir glaucoma, Tambin ocurre hipertensin int ra-
craneal benigna. A dosis de 45 mglm 21da o ms de hidrocar!i-
sona Osu equivalente, se presenta retardo del crecimiento en los
nios. Los g1ucocorticoides de accin media. intermedia y pro-
longada tienen mayor potencia de producci n de supresin del
crecimiento que los esteroides naturales a dosis equivalentes.
Cuando se administran en cantidades mayores que las fisio-
lgicas, los esteroides corno la cortisona y];1hidrocortisona, que
tienen efectos milH:ralocorticoides adems de los glucocorti-
cOides, causan alguna retencin de sodio y liquidas con prdi-
da de potasio. En pacientes con fu ncionam iento cardiovascu-
lar y renal normales esto lleva a una alcalosis hipopotasimic3,

hipoclorm ica, }' en un momento dado, a un incremento de la
presin arterial. En pacientes con hipoproleinemia, nefropata
O hepatopata tambin se puede pre ~n ta r edeml. En pacientes
con cardio pata incluso en los grados pequeos de retenci n de
sodio pueden causar insuficiencia cardiaca, efectos que se pue-
den disminuir al mnimo con el uso de esteroides sintticos que
no retienen sal, restriccin de sodio y cantidades precisas de
complementos de potasio.
c. Supresin suprarrenal
Cuando se administran corticoesteroides durante ms de dos
semanas puede presentarse supresin suprarrenal. Si el trata-
miento se extiende durante semanas a meses, el paciente de-
bera recibir complementos apropiados en momentos de estrs
menor (aumento de la dosis al doble d ura nte 24 a 48 h) o de
estrs grave (aumento de la dosis de hasta ID veces durante
48 a 72 h) como los traumatismos accidentales o la ci ruga ma-
yor. Si se va a red ucir la dosis de corticoesteroides, debera ha-
cerse en fo rma gradual lenta. Si se va a interrumpir el tratamien-
to, el proceso de disminucin de la dosis debera ser muy lento
cuando se llega casi ,1 cifras de reposicin. Pueden requerirse de
dos a 12 meses pa ra qu e el eje hipotlamo-hipfIsis-suprarre-
nal fun cione aceplablemente y las concent raciones de cortisol
tal vez no retornen a lo normal durante o tros seis a nueve meses.
La supresi n inducida por glucocorticoides no es un problema
hipofisa rio y el tratam iento con ACTH no aminora el tiempo
requerido para el retorno a la funci n normal.
Si se disminuye la dosis con rapidez en pacientes que reciben
glucocorticoides para un cierto trastorno, los sfntomas pueden
reaparecer o aumentar en su intensidad. Sin embargo, aqu ellus
sin un trastorno subyacente (p. ej., aquellos con tratamiento qui-
rrgico de la enfermedad de Cushing) tambin presentan snto-
mas con la disminucin rpida en las cifras de corticoesteroides.
Estos sntomas incluyen ano rexia, nusea O vmito, disminucin
de peso, letargo, cefalea, fiebre, dolor articular o muscular e hipo-
tensin postura!. Aunque muchos de estos sntomas tal vez refle-
jen una deficiencia real de glucocorticoides, se pueden presentar
tambin ante cifras normales o incluso elevadas de cortisol plas-
mtico, 10 que sugiere su dependencia de los glucocorticoides.
Contraindicaciones y precauciones
A. Precauciones especiales
Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes que reciben glu-
cocorticoides en cuanto a la aparicin de hiperglucemia, gluco-
suria, retencin de sodio por edema o hipertensin, hiperpota-
sicmia, lcera pptica, osteoporosis e infecc io nes ocuilas.
La dosis debera mantenerse tan baja como sea posibl e y
utilizar su administracin intermitente (p. ej., en dlas alternos)
cuando se pueden obtener resultados teraputicos satisfacto'rios
con ese esquema. Incluso los pacientes mantenidos co n dosis
relativamente bajas de co rticoesteroides pueden requerir trata-
miento complementario en momentos de estrs, como cuando
se hacen procedimientos quirrgicos o se presentan enfermeda-
des o accidentes intercurrentes.
B. Contraindicaciones
Deben usarse con gran precaucin los g1ucocorticoidesen pacien-
tes con lcera pptica; cardiopata o hipertensin con i n sufici~ n -
CA.pfTUlO 39 AdrcnocorticoeSleruiues y sus antagonist:;u; 69 1
cia cardiaca; ciertas enfermedades infecciosas, corno la varicela
y la tuberculosis, psico~ is, diabetes. osttoporosis O glaucoma.
Seleccin de un frmaco y programacin
de dosis
Los preparados de glucocorticoid es difieren con respecto a su
efecto antiinflamatorio y mineralocorticoide rdativo, durucin
de accin. COS tO y formas de dosificuci n dispo nibles (cundro
39- 1). por lo que deberan tomarse en cuenta esos factores al
seleccionar el frmaco a utiliza r.
A. ACTH vs esteroides suprarrenocorticales
En pacientes con glndulas slIpra rre!Hll es no rmale5 se usaba
antes ACTH pa ra induci r la produccin endgena de co rtisol
a fi n de obtener efectos similares. Sin embargo. excepto cuan-
do es deseable un iwmento de los andrgenos, el uso de ACTH
como agente I ~ mpul ico se ha abandonado. Los ejemplos donde
se supuso q ue \l ACTH era ms eficaz que los glucocortlcoides
tal vez se debieron a la administracin de cantidades menores de
corticoesteroides que la producida por la dosis de ACTH.
B. Dosis
Para delerminar el esquema de dosificacin a usar, el rnMico
debe considerar la gravedad de la en fermedad, la cantidad de
frmaco que posiblemente se req uiera paw obtener el efecto de-
seado y la duracin del tratamiento. En algu nas enferm edades, la
cantidad requerida para el mantenimiento del efecto teraputico
deseado es menor que la necesaria para obtener el efecto inicilll y
debera determinarse la menor dosis posible para el efecto lICe
sario o la disminuci n gradual hasta que se observe un pequeiio
incremento til los signos o sntomas.
Cuando es necesario mantener una cifra de corticoesteroides
plasmticus elevada en forma continua para suprimir In ACTH,
se requiere un preparado parcnternl de absorcin lenta o pe-
queas dosis orales a intervalos frecuentes. Ocurre la sillHlcin
opuesta co n respecto al uso de curticuesteroides para el trata-
Illiento de tmsto rnos inflamatorios o alrgicos. La misma cnn-
tidad total admi nistrada en unas cuantas dosis puede ser ms
eficaz que la administrada en muchus dosis ms pequeas 11 por
una fo rma parenteral de absorcin lenta.
Los trasto rnos autoinmuniLarios gravts que afectan a los r-
ganos vitales deben tratarse de manera intensiva y el tratamiento
subptimo es tan peligroso como el fratnmlenro excesivu. Pura
disminuir al m nimo el depsito de complejos inmunitarios y
la infil tracin con leucocitos y macrfagos se reqUiere un inicio
con 1 mglkgld ra de predniso na. dos is qUt se mantiene hasta que
hay respuesta de las manifestaci ones grave~, posterior a 10 ..:ual
se puede disminuir en form a gradual.
Cuando se requieren grandes dosis durante periodos prolon
gados, puede intentarse la administracin de compuesto en das
alternos despus de que se logm el control. Cuando se utilizan
de esta manera, a veces se puede udmin/;trar muy grandes can-
tidades (p. ej., 100 mg de prednisonn) co n menos cfecl tl~ adver-
sos notorios, porque hay un periodo de recuperacin entre cuda
dosis. SI! puede hacer la transicin a un esquema d~ dn s AltcrT1o~
despus de que el proceso patolgico est bajo controL Deherla
hacerSI! de manera gradual y con medidas de sosten ad!clonak't;
entre las dosis,
 692 SECCIN VU F"rmacM con acdn en el sistema endocrino
Cuando se selecciona un fnna,;o para uso a dosis grandes, es
aconsejable un c~tl:!roiul:! sinttico de ac,in media o intermedia
con poco cfl"Cto mineralocorticoide. DI:! ser posible debera ad-
min istrarse como do~is 'mica mut uLillu.
C. Formas de dosificacin especiales
El trato miento local, mmo aquel con preparados t picos para
enfermedades cutneas, las formas nftaJ micas para el ojo, las in-
yecciones intraarticulares para las enfermedades de las articu-
laciones, los esteroides in halados para el asma y las enemas de
hid rocortisona para la colitis ulcerativa, proveen u n m edio
de administracin de grandes cantidades de esteroides al tej ido
en fermo con menos efectos secundarios sistmicos.
El dipropionato de bedomelasona y otros glucocorlicoides,
sobre todo budesonida. Oun isolida y fu roato de mometaso na,
ad ministrados como aerosoles, han ten ido utilidad extrema en
el tratamiento del asma (cap. 20).
El d ipropionato de heclomdasona, el acetnido de triamci-
., no lo na, 18 budeso nlda, la flllJl isolidn yel ruroa to de momelason a
se encuentr:1I1 disponibles pnr nebullmcin nasal para el trata-
" miento tpico de la rinitis alrgicll. Son eficaces n dosis (1 () 2 nI.'-
, bulizacion~s cada 6, 8 o 12 h) q\le en 11'1 m~yoria de lo.~ pacientes
pruullI':lll1 concentraciones plasmticas que son muy bajas para
influir en la fundn suprarrenal o tener cualq uier otro efecto
sistm ico.
Los corticoestcroidcs incorporados en unge ntos, cremas,
lod ones y aerosoles se usu n am pliamente en de rmatologa. Es-
to~ preparados se revisan con mayor de talle en el captulo 61.
MINERALOCORTICOIDES (ALDOSTERONA,
DESOXICORTlCOSTERONA,
FLUDROCORTISONA)
E1m ineraloco rticoide mas importante en los seres humanos es
la aldosterona. Sin embargo, tambien se sintelizan y secretan
pequeas cantidades de DOC (desoxicorticostero na)_ Aunque
la cantidad es normalmente insignir.cante, lu DOC tuvo alguna
imporwnd a terapulica en el pasado. Su accin, sus erectos y
metabolismo son muy si rll i la re~ de~ d e el punto de vista cualita-
tivo a los anles descritos para la aldosterona.
l~l t1udrocortisona, un corticoweroide sinttico, es la hor-
mona prescrita con mayor fr ecuencia con efecto de retencin
de sales.
Aldosterona
La aldosterona se sintetiza principalmen te en la zona glomerular
de la corteza suprarrenal y en la figu nl 39- } se ilust mn Sil estruc-
Il1ru )' sin tesis.
La velocidad de secrecin de a ld05 t~ ro na est sujeta a varias
influencias. La ACTH produce un a estimulacin moderada de
esa secrecin, pero su efecto no se sostiene dura n te mls de unos
cuantos dlas en individ uos no rma le~. Aunqul:! la aldoslero na no
tiene menos de 33% de la eficacia del cortisal para suprim ir la
AC I'H , la... cantidadt!S dt: a1doslerona produ;:idas por la corteza
sup rarre nol y su concemrocin plmlmtiaa son insuficientes para
par ticipar en algn control significl'ltivo de retroalimentacin de
la secrecin de ACT H.
Sin la ACTH la secrecin de aldosleron a dec rece hasta casi
la mitad de la tasa normal , lo que indica que otros fa ctores, p.
ej., angiotensina, pu eden mantener y tal vez regul ar su secre-
cin (;:ap. 17). Tambin pueden mostrarse variaciones indepen -
d ientes entre la secrecin de cortisol y aldosterona mediante
lesiones del sistema nervioso cen tral, como la descerebracin,
que aminora la secrecin d e cortisol, en tanto aumenta la de
aldosterona.
Efectos fisiolgicos y farmacolgicos
La aldosterona y otros esteroides con p ropiedades mineralocor-
ticoides favorecen la resorcin de sodio en la porcin dis tal del
tbulo contorneado dis tal y de los tbulos colectores corticales,
laxamente acopl ado s a la excrecin de potasio e hidrogen iones.
La resorcin del sodio en el sudor y las glnd ulas salivales, la
mucosa gastrointest inal ya travs de las membranas celulares,
en general tam bin aumenta. Las cifras excesivas de aldos-
tero na producidas PO! tumores o sobredosificacin de m ine-
ralocort icoides sintticos llevan a la hipopotasiemia, alcalosis
metablica y un aumento del volumen plasmtico, as como a
la hipertensin.
Los mineralocorticoides actan por unin a Sil receptor en el
citoplasma de clulas efectoras, en especial a las clulas princi-
pll les de los tbl110s contorneado distal y colectores del rin. El
complejo frmaco-receptor activa una serie de sucesos similares
a los antes descritos para los glucocorticoides e ilustrados en la
figum 39-4. Es de inters que este receptor tenga la misma afini-
dad por el cortisol, que est presente a concenlracio nes mucho
ms elevadas en clliquido extracelular. La especificidad por los
mint!ralocorticoides en el rin parece conferida, al menos en
parte, por la presencia de la enzima deshidrogenasa de 11!3-hi-
droxicsteroides de tipo 2 que convierte el cortisol en cortisona,
esta ltima que tiene poca afinidad por el receptor y es inactiva
como mineralocorticoide o glucocorticoide. El principal efecto
de la activacin del receptor de aldosterona es una mayor expre-
sin de la ATPasa de Na +, K+ y el conducto de sodio epitelial
(EN.C).
Metabolismo
La aldosterona se secreta a razn de 100 a 200 Ilgld a en indi -
viduos sanos con una ingestin moderada de s..'\1 en la dieta. La
concentracin plasmtica en hombres (en reposo y decbito
dorsal) es de casi 0.007 Ilgl100 mI. La vida media de la aldos-
terona inyectada en cantidades mnimas es de 15 a 20 min y no
parece unirse firmemente a las protenas sricas.
El metabolismo de la aldosterona es similar al del cortisol,
con aparicin de casi SOJ.Lg/24 h en la orina como tetrahidroal-
dosterona conjugada. Se excretan casi 5 a 15 Il gl24 h en fo rma
libre o como glucurnido 3-oxo.
Desoxicorticosterona (DOC)
La DOC, que tambin sirve como precursora de aldosterona (fig.
39- 1), normalmente se secreta en cantidades de casi 200 Ilg/dia.
Su vida media, cuando se inyecta a la circulacin humana, es de
casi 70 min. Los clculos preliminares de su concentracin son
de casi 0.03 J.lgllOO mi en plasma. El control de la secrecin de
DOC difiere de la propia de aldosterona porque depende princi-
palmentede ACfH. Si bien la respuesta a ACTH aumenta por la

restriccin diettica de sodio, una dieta baja en sales no aumenta
la secrecin de DOC, que puede incrementarse de manera nuto-
ria en condiciones anormales, como un carcinoma suprarreno-
cortical y la hiperplasia suprarrenal congnita, con disminucin
de la actividad de P45(kll o P4S0cl7.
Fludrocortisona
Este compuesto es un esteroide potente con actividad glucocor-
ticoide y mineralocorticoide, pero la funcin mineralocorticoi-
de es la de uso ms amplio. Las dos is orales de 0.1 mg dos a siete
veces por semana tienen potente actividad de retencin de sal y
se usan en el tratam iento de la insufi ciencia suprarrenocortical
vinculada con la deficiencia de mineralocorticoides. Esas dosis
son muy pequeas para tener efectos importantes antiinflama-
torios y contra el crecimiento.
ANDRGENOS SUPRARRENALES
La corteza suprarrenal secreta grandes cantidades de DHEA y bienestar agregado en los ltimos_ Las occiones andrognicas y
pequeas de and rostendiona y testosterona. Aunque se cree que
esos andrgenos contribuyen al proceso de maduracin normal,
ANTAGONISTAS DE LOS AGENTES SUPRARRENOCORTICALES -
INHIBIDORES DE LA SINTESIS
y ANTAGONISTAS DE GLUCOCORTICOIDES
Los inhibidores de la sintesis de esteroides actan en varios pa-
sos diferentes y un antagonista de glucocorlicoides lo hace en el
mbito del receptor.
Aminoglutetimida
La am inoglutetimida (fig. 39-5) impide la conversin de coles-
terol en pregnenolona (fig. 39-1) Ycausa una disminucin de la
sntesis de los esleroides con actividad hormonal. Se ha usado
en combinacin con dexarnelaSOlla o hidrocortisona para dis-
minuir o eliminar la produccin de estrgenos en pacientes con
carcinoma mamario. A dosis de I g/dia fue bien tolerada; sin
embargo, con mayores dosis el letargo y [os exantemas fueron
efectos comunes. El uso de aminoglutetimldB en pacientes de
cncer mamario ha sido sustituido ahora por el tamoxifeno y
otras clases de frmaco, los inhibidores de aromatasa (CApS. 40
y 54). Se puede utilizar aminoglutetimid a en com binacin co n
metirapolla o cetoconazol para disminuir la secrecin de este-
roides en pacientes con sndrome de Cushing y cncer supn)rre-
nocortical que no responden al mitotano.
Al parecer la aminoglutetimida tambin aumenta la depura-
cin de algunos esteroides. Se ha demostrado que incrementa el
metabolismo de la dexametasona con dismin ucin de su vida
mediade4a5ha2h.
Cetoconazol
El cetoconazol, un derivado imidazlico antimictico (cap. 48),
es un inhibidor potente y no selectivo de la sntesis de estcroide~
CA P!TULO 39 Adr~nocorti<:oesteroidc.' y sus antagonlsrn~ 61J3
no estimulan o sosliemm cambios puberalcs mayores depen-
dientes de andrgenos en los seres hllmnno~ . t-.;;tudius recitmtt"s
sugieren que la DHEA y su sulfato pueden tener otras accio-
nes fisiolgicas importantes. Si eso es correcto, talt"~ re~ulLados
probablemente se deben a la conversin pl'rifrica dt DHEA en
andrgenos ms potentes o e.strgeno.~ y la interaccin con re-
cepto res de andrgenos y estrgellos, rcspl;'divamente. Pueden
ejercerse efectos adicionales a travs de la interaccin cun los re-
ceptores GAI3AA y de glutamato en el ct'rebro o con un receptor
nuclear en varios sitios centrales y perifricos. Se hu estudiado el
uso teTuputico de DHEA en seres humanos: no obstante, se hu
iniciudo el uso indiscriminado de la sustancia por ndeptos a la
cultura deportiva y al consumo de co mplemel1t o~ alimenticios
y vitaminas.
Recien temente se comunicaron los resultudo$ de un estudio
con grupo testigo con placebo y DHEA en pacientes cun lupus
eritematoso sistem ico, asi corno 1m de un estudio de sustilucin
con DHEA en mujeres con insufi ciencia suprarrenal. En ambos
se observ un pequeflO efecto benefjcio~o, con mejora signIfi-
cativa de la enfermedad en los primeros y una sensacin clara de
est rog nica~ de la DHEA pudiesen explicar los efectos {Iel com -
puesto en ambas cirCUll ~ !a ncias.
- - --
sup ra rrenale~ y gonadales. El compuesto inhibe el corte de lu
cadena lateral del colesterol, ])450c t7, C t7.20 a lia,~a, deshidro-
genasa de 3 ~- h id roxiesteroides y P450cll, enzimos ret:ILleridas
pan la sntesis de horrnona~ esteroidcas. La sensibilidad de las
enzima..~ P450 a este compuesto en tejidos de mamfew es mll-
cho menor que la necesaria para tratar las infeccionc.s mictiGIs.
por lo que sus efectos inhibitorios sobre la biosintcsis de esteroi-
des se obsen'an slo con dosis altas.
Se ha usado el cetoconazol para el tratamiento de pucien t e.~
con sndrome de Cushing por \'aria.~ causas. Las dosis de 200 u
1 200 mgldia han producido una dismillucin de las concentra-
dones hormonales y mejurfa clnica en algunos pacIentes. Este
frmaco conlleva alguna hepatotoxicidull y debe iniciarse en do-
sis de 200 mgldia y aumentarse lentamente en 200 mglda cada
dos a tres hasta una dosis to tal de 1000 mg diorios.
Metirapona
LlI metirapona (fig. 39-5) ~s un illhibioor relativamente selec-
tivo de la hidroxilacill dt l1-esteroideJ <lIl C interfiere con In
slntesis de cortisol y cortio;ost"erona. En presencia de una gMn -
dula hipfisis normal hay un incremento compensatorio de
la secrecin hipofisaria de ACHT y la suprarrcl'IlIl de ll -desllxi-
cortisol. Esa resp uesta es una medida de la capacidad de In
hipfisis anterior dc producir ACTH y se ha adaptado pala
uso cln ico como prucba diagnstica. Aunque la tnx icidad de
lo melirapona es mucho menor que la de mitntono (vonse 106
siguientes prrafos) , el frmaco puede producir mnrco transi-
torio y alTeraciones gastroinleslinales. Este frmaco no SI' hn
utilizado ampliamente para el [mtam iento dd sndrome do:'
Cushillg. No obstanlC, a do.qis de 0.25 g cada 12 h a 1 g cada 6 h,
la metirapona puede dismi nuir la produc,in de o;:or tisol hasu
 694 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

e\/~'h oeHD
1_'" LieH, f _ "
N Trilostano

"-\ )-1V-j O El trilostano es un inhibidor de la deshidrogenasa de 33-17-hi-

droxiesteroides que interfiere con la sntesis de hormonas supra-
renales y gonadales y es comparable a la aminoglutetimida. Los
Mitotano Metirapona
efectos adversos de! trilostano son predomi nantemente gastroin-
testinales y ocurren en casi 50% de los pacientes con uso simult-
neo de trilustano y aminoglutetimida. No hay resistencia cruzada

-.'
II
~
(fONH' o entrecruzamiento de efectos secundarios entre esos compues-
tos. El trilostano no est disponible en Estados Unidos.

N
I
H Abiraterona
.'"'
.'.,
Am inoglutetlmlda N
La abiraterona es e! ms nuevo de los inhibidores de la snte-
.:1 O N
sis de csteroides que se usa en estudios cln icos. Bloquea a la
hidroxilasa 17 - el (P450c17) y a la Basa 17,20 (fig. 39- 1) Y dis-

.,.".' ~N-o-'" r"

O I el

CH'O
J
e, CHC"-N
"----! _ oc~-t-l f - '" "
,1 " comitante de dexametasona. La ab iraterona es un profrmaco
." Cel oconlllol
FIGURA ]9-5 Alg unos antagonistas suprarrenocorticales. Por su
toxicidad, algunos de estos compuestos ya no estn dispon ibles en
Estados Un idos.
cifras normales en algunos pacientes con sndrome de Cushing
endgeno . Por tanto, quiz sea til en el tratamiento de las
manifest<lcioLles gr<lY(,s del exceso de cortisol, en tanto se de-
termina la CallS<l, o en combinacin con el tratamiento quirl.r-
gico o por radiacin. La metirapona es el nico medicamento
UI: inhibicin suprarrl:nal que se puede administrar a las emba-
razadas con sindrome de Cush ing. El principal efecto adverso
observado es de retencin de sal yagua e hirsutismo, este ltimo
result.Hlte de la desviacin del precursor de ll -desoxicortisol a
DOC y la sntesis de andrgenos.
La metirapona se usa por lo general en pruebas de [uncin
minuye de manera predecible la sntesis de cortisol yesteroides
gonadalcs en la glndula suprarrenal yestos ltimos en las gna-
das. Ocurre un aumento compensatorio en la sntesis de ACTH
y aldsterona, pero puede prevenirse por administracin con-
esteroidc con actividad oral y se ha estudiado en el tratamiento
del cncer prosttico resistente al tratamiento.
Mifepristona (RU-486)
La bsqueda de un antagonista del receptor de glucocorticoides
finalmente t\lVO xito a principios de 1980 con e! perfecciona-
m iento de! 19-noreslt!ruide con sustitucin aminofenilo ll~ lla-
mado RU-486 y despus denominado m ifepristona. A diferencia
de los inhibidores enzimticS antes revisados, la mifepristona
es un antagonista farmacolgico del receptor de estero ides. Este
compuesto tiene fuerte actividad contra los progestgenos e ini
cialmente se propuso como agente anticonceptivo y abortivo. Las
dosis altas de mifepristona ejercen una actividad contra los glu -
cocorticoides por bloqueo de su receptor, ya que la mifepristona
se une a ste con alta afinidad y causa 1) alguna estabilizacin

supnuIenal. Se mid('n las conc('ntracioiles plasmticas de 11 - del complejo receptor de glucocorticoides- Hsp e inhibicin de la
f dcsoricortlsol y la excrecin urinaria d(' 17 -hidroxicorticoes- disociacin de! receptor de glucocorticoides unido a RU-486 de
.' teroides antes y despus d(' la administracin dd compuesto. las protenas chaperonas Hsp, y 2) alteracin de la interaccin

.'
0,
Normalmente hay un aumento al doble o mayor en la excrecin
uril1aria de 17-hidroxicorticoides. Suele utilizarse una dosis de
~: 300 J. 500 mg cada 4 h durante 6 h y!J. coleccin de orina se hace
~ en d dla previo y el pOMerior al tratamiento. En pacientes con
slndrome de C.ushing, una re.~puest a no rmal a la metirapona in-
di(u que el ex(f;'SO de (,;urlisul nu es pruductu de un carcinoma
~ suprarrenal secretor de esa hormona o un adenoma, ya que la
secrecin por tales tumores produce supresin de ACTH y atro-
la de la Cllrtc"-a suprarrenal normal.
Tambin se puede estudiar la funcin hipofisaria por admi-
nistracin de metirapollU, 2 a 3 g por va oral a mediu nuche con
cuantificacin de las concentraciones de ACTH u l 1-desoxicor-
tisul en sangre ubtenida a las 8 AM, o por comparacin de la
('xcrecin de 17-hidro.x.lcorticocstcriodf;'S en la orina durante los
periodos de 24 h precedente y siguiente a la administracin del
frmaco. En pacientes con lesiones hipofisarias sospechadas o
confirmadas, este procedimiento es un medio de calcular la capa-
cidad de la glndu la de producir ACTH. La meriraruna se retir
del mercado en Estados Unidos pero est disponible para uso
por motivos humanitarios.
del receptor de glucocorticoides con los correguladores, con fa-
yorecimiento de la formacin de un complejo inactivo por trans-
cripcin en el ncleo celular. El resultado es una inhibicin de la
activacin del receptor de glucocortlcoides.
La vida media de la mifepristona es de 20 h, ms prolonga-
da que la de muchos agunistas de glucocorticoides naturales y
sintticos (la dexametaso na tiene una vida media de 4 a 5 h). Se
excreta menos del 1% de la dosis diaria en la orina, lo que su-
giere una actividad menor de los riones para la depuracin del
compuesto. La vida plasmtica prolongada de la m ifepristona
es resultado de su un in extensa y fuerte a las protenas plasm-
ticas. Menos de 5% del compuesto se encuentra en forma libre
cuando se analiza el plasma por dilisis de equilibrio. La m ife-
pristolla se puede unir a albmina y a la glucoprotena cida al'
pero no tiene afinidad por la CBG.
En seres humanos la mifepristuna causa resistencia genera-
lizada de glucocorticoides. Administrada por va oral a varios
pacientes con el sndrome de Cushing por una produccin ec-
tpica de ACTH o un carcinoma suprarrenal pudo revertir el
fenotipo cushingoide, eliminar la intolerancia a carbohidratos,

normaliZ<1I la pres in atterial, corregir la supresin de hormo-
nas tiroideas y gonadales, y aliviar la secuelas psicolgicas del
hipercortisolismo en ellos. En la actualidad este uso de la mi-
fe pristona slo puede recomendarse para pacientes inoperables
con secrecin ectpica de ACTH o carcinoma suprarrenal que
no responden a otras maniobras teraputicas. Su farmacologa y
uso en mujeres como antagonista de la progesterona se revisan
en el captulo 40.
Mitotano
El mitotano (fi g. 39-5) es un frmaco relacionado con la clase de
insecticidas del DDT que tiene una accin citotx.ica no selectiva
sobre la corteza suprarrenal en perros yen menor grado en seres
humanos. El frmaco se adm inistra por va oral en dosis dividi-
das de hasta 12 g diarios. Casi 33% de los pacientes con carcino-
ma suprarrenal muestran una disminucin de la masa tumoral.
En 80% de los pacientes los efectos txicos son suficientemente
intensos para requerir una disminucin de la dosis que incluyen
diarrea, nusea, vmito, depresin, somnolencia y exantemas.
El frmaco se retir del mercado estadounidense pero est dis-
ponible con fin es humanitarios.
ANTAGONISTAS
DE MINERALOCORTICOIDES
Adems de los agentes que interfieren con la sn tesis de la aldos-
terona (vanse lneas previas) hay esteroides que compiten con
la aldosterona po r su receptor y disminuyen su efecto perifri-
co. La progesterona es ligeramente activa a ese respecto.
La espironolactona es una 7a-acetiltioespironolactona.
Su in icio de accin es lento y los efectos duran de dos a tres
das despus de que se interrum pe su admin istracin. Se utiliza
para el tratamiento del aldostero nismo primario a dosis de
50 a 100 mg/da. Este f rmaco revierte muchas de las mani-
festaciones del aldosteronismo. Ha sido til para establecer el
diagnstico en algunos pacientes y aliviar los signos y snto-
mas cuando se retrasa la exresis quirrgica de un adenoma.
Cuando se utiliza en el diagnstico para la detecc in de aldos-
teronismo en pacien tes con hipopotasiemia e hipertensin, las
dosis de 400 a 500 mg/da durante cuatro a ocho das con una
CAPITULO 39 Ad renocorticoesteroides y sus antagonistas 695
ingestin adecull da de sod io y potasio, r e ~tJ.blecen las concen-
tracion es de potasio a lo normal o casi a la normllli U:ul. 1.<1 espi-
TOllolactonl t umb i ~1l es til pam preparar a e~os pacientes pilra
una intervencin quirrgica. Se US<1n dosis de 3{}() a 400 mg/dil
durante dos semanas para ese propsito y pueden disminuir la
incidencias de arritmias cardiacas.
o
o ',__ 11
' S - C -C H3
Esplroooladon ..
La cspironolactona tam bin es un antagonista de andrge-
nos, y como tal, se usa a veces en el trutamiento del hirsl1tl smo
fem enino. 1...1$ dosis de 50 a 200 mg/Ju causan una dismi nu cin
de la concen tracin, el dimetro y la velocidad del crecimiento
del vello fac ial en pacientes con hi rsutismo idiuplico o secun-
dario a exceso de andrgenos. El efecto por 10 general puede ob-
Sf'rvarse en dos meses y se hace mximo en casi seis.
La ~sp iron o l act on a como diurt:tico se describe en el capi-
tulo 15. El H.rmaco tiene mayur ~s bcneficios en la insuficie n-
cia cardiaca que los predichos por sus efectos diurticos solos
(cap. 13) . Los efectos advt'rsos comu nicados de la espironolac-
tona incluyen hiperpotasicmia, arritmias cardiacas, anomalas
menstruales, gi necomastia, sedacin, cefalea, trastornos gas -
trointestinales y exantemas.
La eplcrenona , olro antagonista de aldosterona, Liene apro-
bacin para el tratamiento de la hipertensin (.:aps. 11 y 15). Estc
antagonista del receptor de aldosterona e,~ algo ms select ivo
que la cspironolactuna y no tiene efectos comunicados sobre los
receptores de andrgenos. La dosis estndar en la hipertenSin
es de 50 a 100 mglda. El cfe<:to secundario ms frecuen fe es hi-
perpotasiemia, pero ;ude ser leve.
La drospirenona, un progestgeno anticonceptivo oral, lam-
bin antagoniza los efectos de la aldosterona.
 696 SECCIN VII F:\.rmacos con accin en el sistema endocrino

PRESENTACIONES DISPONIBLES' (y
GlUCOCORTlCOIDES PARA USO ORAL Fosfato sdico de prednlsolona
Oral: solucin de 5 m glml
y PARENTERAL Parenteral: 20 mglml para in)'dn IV, u..-I, intraarticular o intralesional
Acet .. to de dexametaHlIlil H.xacefnido de trlamcinolona
Parente ral: suspensin de 8 mglm l pal'a inyeccin 1M, in lralesional ,Pa rcnte ral: 5, 20 mgtm! para inreccin intraanicular, int ralesiona l o
o in traa rtic ular; suspensin de 16 rngfml para inyeccin ntraJe- ~ub\cs iona!
siona] Hidro<onisona [(ortisol]
Acetato d. hidrocortisona Oral: comprimidos de 5, 10,20 mg
Par~nleral: sI.Ispensi6n de2:;, 50 mglml para inyeccin intral esionaJ , en Meli1prednisolona
tej ido, blando> o intraarti cular Oral: comprimidos de 2, 4, S, 16,24,32 mg
Acetato de metllprednisolonil Prednlsolona
Parenteral: 20, 40, 80 mglml para inyeccin 1M, intnlesionaJ o in - Oral: comprimido~ de 5 mg; jarabe, 5, 15 mgfS mi
traarticu lar
Prednisona
Acetato de pr~nisolona Onl: comprimidos de 1,2.5, S, 10,20, SO mg; solucin y jarabe de
Vn renteral: 25, 50 rnglml par~ myeccln en tej idos blandos <) intraar- 1,5 mg/m l
Ilc lIlar
Succinato sOdico de hidrCKorti,ona
Acetnldo de trlamdnolona Parcnternl: 100, 25(1, 500, 1 000 mglfrasco mpula para inyeccin IV, 1M
[>n rcnlcn& 3, 10,40 ",g/m i mm inyeccin 1M, intraarticular o lotr;!.
Sucdnato sdico de metllprednlsolona
IClii""ul Parcntcral: 40. 125 , 500, 1000, 2000 mgffrasco :\mpu!a
O'llm'lllon,
Oml: j~rabe de 0.6 mg/ 5 mi
Clplanato de hidrotortisona MINERALOCORTICOIDES
Or~l' slIspt'nsin 10 mgl5 mi
Acetato de fludrocortls.ona
Cortisona Oral: comprimidos de 0. 1 mg
Or~l: com prlmidos (le 2~ mg
Dexametasona
Ora" oomprlmi(los (1", 0.25, O~ . 0.75, 1, 1.5,2,4, b mg; d xir tle 0.5 mg/ INHIBIDO RES DE LOS ESTEROIDES
5 mi; $olucin de 05 mg/5 mi. 1 mglml
Fo,fflto sdico de betametasona
SUPRARRENALES
I'~rentcral: 4 rng/ml parnlnyccc!<'m IV,IM, Intmleslonal o intraarticlllar CetoconitZol
Fosfato sdico de dexameta sona Oral: comprimido s de 200 mil (uso extraoficial)
!'ftrcntcra\: 4, 10, 20 mg/m l p~r~ Inyc'cc lll IV, 1M Intrulesional o in- Mif.pristona
trurticulu; 24 mg/mI slo para U$O IV Oral: cumprimidos de 200 mg
FOJfato ldlco de hldrocortlsonll Mitotano
Patenten!: 50mglml para In)"xdn IV, 1M oSC O ral: <:omprimidos de SOO mg

IGlucocon loolde! pBr8 usoen m"rosol : \'kose Cl1 pltulo 20. Glucocorticoide!i para uso d"rmalolgico: vase captulo 6 1. Glllcoconicoidcs para lIS() gast rointestinal: \.ag
caflillllo 62.
,

il

Las hormonas gonadales
y sus inhibido res
George p, Chrousos, MD
CASO CL N I CO
Una mujer de 25 a os con mena rqu ia a los 13 y periodos
menstruales normales hasta hace casi un ao se queja de
bochornos, sequedad cutnea y vaginal, debilidad, trastor-
nos del sueo y pe riodos menstruales escasos e infrecuen-
tes. Acude a su gin eclogo quien solicita cuantificacin de
la concentracin plas mt ica de h ormon as foliculoestimu -
hn te y luteinizante que resultan moderad amente elevadas.
Se le d iagnostica in suficie ncia ovrica prematura y se le
. . . OVARIO (ESTRGENOS, PROGESTGENOS y OTRAS HORMONAS
OVRICAS, ANTICONCEPTIVOS ORALES, INHIBIDORES
y ANTAGONISTAS, E INDUCTORES DE OVULACiN)
El ovario liene im portantes fu nc iones de gametognesis que
se integran con su actividad hormonal. En la muje r la gnada
es relativamente estable d urante la niez, periodo de rpido
crecimiento y madu racin. En la pubertad el ovario inicia un
periodo de 30 a 40 aos de funcin clc1ica llamado ciclo mens-
tru al por los episodios regulares de hemo rragia que son SlI
manifestacin ms obvia. Despus deja de res ponde r a las go -
nadotrop inas sec retadas por la h ipfisis anterio r y desa parece
la hemorragia habitual que se presen ta, a la que se le denomina
men opausia.
El mecanismo para el inicio de la fu ncin ovrica en el mo-
mento de la pubertad parece ser de origen neural, porq ue ulla
gnada in madura se puede estimular por gonadolropinas ya
presentes en la h ipfisis y porque esta glnd ula es la encargada
de la respuesta a la hormona liberado ra de gonadot ropinas
hipotalmicas de admi n istracin exgena. Los centros de ma-
duracin en el cerebro pueden retirar un efecto inhibitorio rela-
cionado con la ni ez sobre las n euronas del ncleu arqueado del
CA P (TULO
recelan estrgcnos y progestero na como tratamiento de susti-
tucin. Se le indi ca iniciar tratamien to con estradio] trans-
drm ico (100 ~gld a) combinados COII progesleron a 11:'1 ll1r31
oral (200 mglda) en los ltimos 12 dfas de cada cid o de 28.
Tamb in se le recomienda hacer ejercicio ad ecuado y ilLI -
mentar su consumo de calcio y vitumina 11. Con e~ e esq ue ma
sus sntoma s desaJH r{'cieron y ahora presen ta men struacin
n ormal.
h ipotl amo permitindo les producir la hnrmo n.a.liberad on de
,.
gonado tropin as (GnRH) en pulsos con la a mplitud apropiada.
10 que es tim ula la secren de horm onas foliculocstlmulante
(FSH) y lutcini znnt e (LH) (cap. 37). Al p rincipio se secretan
pequeilas cantidades de las dos hormonas duran te lo noche y
las cantidades li mi tadas de estrgenos oriricos secretados en
res puesta inician el desarro llo mAmario. Mt'ls larde lie secrdan
FSH y LH d urante el d ia y la n()(he. lo que causa secreeton de
cantidades muyores de est rge nos, In que incremen ta d creci-
miento mamario, modifica la distri bucin de la grusH y fuvorece
la aparici n de un hrote de crecim iento que culmina con el de-
rre de las epfisis de los huesos lurgos. El cambio en la funci n
ovrica en la pubertad se llama gon nd nrquill.
Ms o menos un afio despus de la go nadarqula se produ-
cen snficitmtes estrgen os para ind ucir ca mbios f' ndo metrinlcs
}' hemorragia peridica. Despus de los primeros ciclos irre-
gulares, que p ueden ser annvulatllris, se establece la (uncin
cldica.
6"
'S1)W01S1)lqou;n1'P sOl OWOJ '50UJ891PU1) Jp SelOpnpOld 5e!sqd "SOUpJOpUJ OU SOP!!J SOllO ZJA rel osodpB
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-J01SEIl SO ap SOlpnW "SjslJ9dll! o opeAO 'OJall) ap 5JUOpUnj 5EI ICJ<lu<lil;p C ~la ] UW<l 01l].lcllIU OU;OlUJ 10l 'O'leJeqWJ el[ Oll 1$
ua uJ,{nguI anb SOJjsydoJU o SOpOBlUBIJUj SOSJ:>OH Jp opnp "OZeleqUJJ un eu<ls;nd ~S !S odUJ~!l s''UJ llUl'J
-old UOS sOlla ap sOJod .{oW "u9p:>npOldJI el Jp SOLUjxyLU soye -np o opp pp 01sa1 p JOd "IlUOlalSaSoJd SOUJ3()JISJ UJJopoJd
s0l UJ osnpUI UJIPP U9punj U Jp SOUlOSlUl sOl SJ1UJm;J) UDS t!JnJlUSJ \1SJ Jp S\1ln-?J sUl "OIlTJBlUU lJl1.) J JIHIlJO) l11nd
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UlTIllaqB Cl <lp e"JJJJ IBu!wopqe pep!AeJ U B~JUq Ot lJOO .'J nl.'Jqn
so!qweJ sOl f.. seJp\,!lIo f. supesijod!LI seuowJolj ap SUJ !l~WSU l d sa uOpBJl
-uaJUOJ S!?I uumanw as apuop ' lunJlSUaw 0p!J 13 L-Ot VHn91::1 JS 'adwoJ JS 0 lmnO) un 0PU"W J "\1SnEJ el .\ U()PC11lAO e l e ~p
-OlJ<lId Jnb HS:I ,{ H1 <lp elq~ls U9pJ1JJS B uunnnSJ sIqUI11.)
8< ,< , L salSa "eUOIJ1SJilold l\1lalJ<lS C UCZ<I!dLUd CSOlllUCJS el "p SBllll
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e{ ns E"lUBJle souafh>llS; Jp U9j?JI ?JS e'l '~?;}l q eso nmifJ !:'T
~ dP scn?J JOd opTSJhaJ 'op!n Jp OUJIJ 011UU un 10d OpBJp
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euoJasa50Jd - 01 011JOO un ap \1lSUO"J ompcw <llUBU ]WOP OJ].llfhU UIUJHOj 1'::1.
L "solpnb;d ~yUl ,( SOlOpnw souaUl so"[tlJJlOj SOl Jp U9lSJJlJJ el
lpnpUOJ uJp;nd ,{ IS::I <lp U9p<l,lJ<lS l:l l!4!\{U ! Ll il:>JJ cd SOllilcS
- 91~SOl SOl "H1 .'Jp nTJu:mguI nr ofcq J1UJPJ.TJ llSU uun u SOUJ'i39Jl
-5J UelJJJJS Lle ZllalU!S 'uBJ!jdll IIlW <lS 0IIlJJlOj ;lSOI ;lp BLUJ'
- u~ 1JSOlnU111S ,( TIUIJ1X.'J I1J"'1 111"'P SUnr?J "'p suduJ snl "Z;Pld1l1
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SOlPIOJOllsaO:)!1JO) ilp ewpeJJodsucJl BUInqO9
J81nO!101 OllOJJ8Saa SOWINQlIllt A Sltl!)IS
OU!DOpU') CWJ1S!S [J UJ U9pJC UOJ s)ewl~:r ITA NQD:J3.S OOL
 CAPtTULO 40 Las hormonas gonadall$ y sw; inhibidure$ 701

as co mo tumores de clulas de la granulosa que producen es- Estrgenos naturales

trgenos.
ESTRGENOS
La actividad estrognicll es com partida por un gran nmero de
sustancias qumicas. Adems de diversos est rgenos derivados
de fuen tes animales, se han sintetizado otros estrgenos no este-
roideos. M uchos fe noles son estrogn icos y dicha actividad se
ha identifi cado en forma s tan diversas de la vida como liS que
se encuentran en los sedimentos ocenicos. Los compuestos
que imitan la actividad de los estrge nos (f1avonoides) se en-
cuentran en muchas plantas, que incluyen la palma aserrada,
frijoles de soya y o tros alimentos. Los estudios han demostrado
que una dieta rica en esos productos vegetales puedt produ -
cir ligeros efectos estrognicos. Adems, se ha encontrado
que algunos com puestos usados en la fabricacin de plsticos
(bisfenoles, alquilfenole s, ftaJatofenolt:s) son estrognicos. Se
ha prop uesto que esos agentes se vi nculan con una mayor in-
cidencia de cncer mamario en hombres y mujeres de paises
industrializados.
Los principales estrgenos prod ucidos por [us mujeres son estra-
diol (esl rad i oJ - 1 7~, E:), estrona (EL) y (.':)Iriol (El) (fig. 40-2). El
estradiol es el principal producto de secrecin d ~J ovario. Au n-
que se produce ci~r la cantidad de estrona en el o\'urio, la mayor
parte de esta y del estrio! se fo rma en el hJgado partir del es-
tradiol y en los tejidos perifricos a partir de IIndrostcndiol1<1 y
o tros andrgenos (fig. 3\.t -I) . Como se seal antes, d urante la
primera parte del ciclo menstrual se producen est rgeno.~ en el
foUculo ovrico por clulas de la teca y granuln~ a_ Despus de
la ovulacin, las clulas de la teCol y granulosa Iulein izadas que
constituyen el cuerpo amarillo sin tetizan estrgenos asl como In
progeslerona, y la via de biosn t~sis es ligeramente diferente.
Durante el embarazo se sintet iza una gran cantidad de e~tr
genos en la unidad fet oplacentaria, constituida por la suprarre -
nal fe tal que sreta precursores de and rgenos y la placenta,
que los aromat1?,;} para fo rmar estrgcnos. El est riol sintetizado
por la un idad fetoplaccntarhL ~e libera hacia la drculacin mOl-
terna y se excreta en la orina. Se ha utilizado el anlisis repetido
de la excrecin materna (le eslriol urinario para la valorocin del
b i ene~tar fetaL

Fase folicular Flse ltea

Pregn&nolo na Progn-e I'1(l'on

\
170'hidroxlpregncnololl/l
I
Progoslelona

\
~hidroeplal"ldroslllfOnEI
I
t7o-hidrOXlplOge51l'Or.a

\ I

o o
AndfO$lendone TlII>lg~l~oru.

1.m:
AIomottau

OH O O
1
H,c
-- OH - - OH

HO

Estrol 1 60. hidro~ILlstron a EstroM

l
2-hldrcuoostron
l
2-Ndro~IM!mdio l
y oncl> ~~Iilo$ y OTmS mglabolilo~

FIGURA 40-2 Biosntesls y metabolismo de estr6genos y testosterona.

 702 SECCiN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

Esteroides
naturales
OH o OH
H,C
"OH

HO HO HO
Estradlo l e.trona Estrlol

Estemides
sintticos

OH 20 21 OH OH
H,C
-- C= CH

"..,. Ha H3C- O [}O

.
Etlnlle stmdiol Mutrenol Oulnestrol
"
Sintlicoa
no Hleroldeo,

C
CH,
-O- CI
H0-of=c-o-0H ~
~ "'o
1
r I H2 H3C-o
c:c-O-O-CH'1-
~CH- T- COOH
C 2HS CHJ
1 1

CH2
1
I H3C- O J.VVJ CH3
eH3 &
O- CH3
Oletllestllbest rol Clorotrlaniseno Metalenestril

FIGURA 40-3 Compu!:!SIOS con a(tivjd~d estrognlca.

Una de lus fuentes naturales de ~ustancias es lrognicas ms CUADRO 40 ~ 1 Estrgenos de uso frecuente
prolficas es el caballo semental que libera m s de esas hormo-
. nas que la yegua o la mujer embarazuda. Los eSlrgenos equi -
n o~, equilenlna y equUina. y sus congneres estn nsaturados
Preparado 0051s de reposIcIn promedio

11 en los anillos B }' A Y SI" excretan o:n grandes cantidades en Etinl!estradiot 0.005 a 0.02 mglda
Iu oriml, de J(lIlde plll~den recuperarse para su uso con fn~.~
l'o Estradlol micronilado 1 a 2 mg/da
lIl~dkilla l es.
En mujeres san us, el estradiol se produce a una velocidad que Ciplona ro de esuadiol 2 a 5 mg cada 3 a 4 semanas
vara dtlrimte el ciclo menstrual, con el resultado de concentra -
ciones plasm tlca~ de 50 pg/ml en In fase fo licular temprana y de Valerato de estradiol 2 a 20 mg cada tercera semana
ij hllstll 35011 ASO pg/ml en el momento de su secrecin mxim a Estropipato 1.2S a 2.5 mg/dla
preovulatoriu (lig_ 40- 1) .
Sustancias estrognlcas wnjugadas. esterifkadas o mixtas;

Estrgenos sintticos Orales 0.3 a 1.25 mg/dla

Se h u hecho una diversid<ld de modificaciones qulmicas a los Inyeclables 0.2 a 2 mgIdia

e!trgenos naturaleS, ( uyo ms importante efecto ha sido au-
Transdrmicas Parche
mentar su eficacia por vla oral. En la tlgura 40-3 se muestran
Algu nas eslruclUras y aquellas de uso teraputico se enumeran 0.1 a 0.2 mg/semana
en el cuadro 40- 1.
Adems se han sintetlzadu estrgenos esteroideos y se han
o.uinestrol

ClorOlrlaniseno
.
12 a 25 mgldia
milizado en la clnica en diversos compuestos no esteroides con
Metalenestril 3 a 9mg/dia
uctividad eslrognica e incluyen dicnestrol, dietilestilbestrol,

benzestrol, hexestrol, me'testrol, metalenestril y clorotrianiseno
(fig. 40-3).
Farmacocintica
Cuando se libera a la circulacin el estradiol se une fuertemente
a la globulina a 2 {globullna transportadora de hormonas sexua-
les (SHBG)] y con meno r afIn idad a la albmina. Los est rge-
nos unidos a protenas se encuentran poco disponibles para su
difusin a las clulas; la forma libre es la que posee activ idad
fis iolgica. El estradiol se convierte en el hgado y otros tejidos
en estrona y estriol (fig. 40-2) Ysus derivados 2-hidroxilados, en
metabolitos conjugados (que son poco liposolubles para atrave-
sar con rapidez la membrana celular) y se excretan en la bilis.
Estrona y eslriol t ienen baj a afin idad con el receptor de es-
trgenos. Sin embargo, los conjugados se pueden hidrolizar en
el intestino hasta compuestos activos reabsorbibles. Los eslr-
genos tambin se excretan en pequeas cantidades en la leche
materna.
Como se excretan cantidades significativas de est rgcnos y
sus metabolitos activos en la bilis y se reabsorben en el intestino,
la circulacin enteroheptica resultante asegura que los estrge-
nos de admi ni stracin oral tengan una razn elevada de efectos
hepticos:perifricos. Como se seala a continuacin, se cree que
los efectos hepticos son causa de algunas acciones indeseables,
como incremento en la sntesis de factores de coagulaci n y de la
renina plasm.tica. Los efectos hepticos de los estrgenos pue-
den disminuirse al mnimo por el uso de vas de administraci n
que evitan la exposicin heptica de primer paso, p. ej., vaginal,
transdrmica o por inyeccin.
Efectos fisiolgicos
A. Mecanismo
Los estrgcnos plasmticos estn unidos a SHBG en la sangre y
el lquido in tersticial, de donde se disocian para entrar a la clula
y unirse al receptor. Dos genes codifIcan dos isoformas del re-
ceptor de cstrgenos, (l y 13, q ue pertenecen a la superfamilia de
receptores de esteroides, esteroles, cido retinolco y hormonas
tiroideas. Los receptores de estrgenos se encuentran predomi-
nantemente en el ncleo unidos a protenas de choque trmico,
que los estabilizan (fig. 39-4).
La unin de la hormona a su receptor altera su conforma-
cin y la li bera de las protenas estabilizadoras (predominan-
temente Hsp90). El complejo recepto r-hormona fo rma hamo
dmeros que se unen a una secuencia espedfica de nuc\cridos
llamados elemen tos de la respuesta a estrgenos (ERE) en
los promotores de va rios genes y regulan su transcripcin. Los
ERE estn constituidos por dos m itades dl.~p u est a s como un
palndromo, separado por un pequeo grupo de nud clidbs,
llamado espaciador. La interaccin de un dmero receptor con
los ERE tambin involucra a vari as protenas n udean~s , los
correguladores, as como componentes de la maq uinaria dc
transcripcin. El receptor puede tambin unirse a otros facto-
res de transcri pcin pa ra in []uir en sus efectos sobre los genes
de respuesta.
Las concentraciones relativas y los tipos de receptores, co-
regulado res de receptores}' factores de transcripcin confieren
especifi cidad de clulas a las acciones hormonales. Los efectos
genmicos de los estrgenos se deben principalmente a las pro-
CAPfTUT,O 40 Las hurmonas gonadales y sus inhibidoJ"("$ 703
telm.1s sinfeli1.o'ldas por la Ir.ducl;;i n del RNA transcrito desde
un gen de respuesta. Algunos de los efectos de los cSlrgcnos son
indirectos, m ediados por las acciones autoc.rina y pllruaina de
las autaoodes. como factores de crecimiento, lpidos, glucolpi-
dos y citocinas producidos por las clulas efectoras en respuesta
a los estrgenos.
Los efectos rpidos inducidos por los em genos, como la
captacin de Ca h por clulas de la granulosa y el aumento del
riego sanguneo no requieren activacin gentica. Estos parecen
ser med iados por efectos no genmic05 del complejo habitual
receplo r de estrgenosestrgenos que influye en varias vas de
selil...1cin intracelulares.
B. Maduracin femenina
Se requ ieren estrgenos para la maduracin sexua.l y el creci -
miento normales de la mujer. Estimulan el desarroUo de vagina,
tero y trompas de Falopio as como las caracteristicas sexuales
secundarias. Favurecen el desarrollo del estroma)' el crecimien-
to de conductos en la mallla y se encarga n de la parte del creci-
miento acelerada y el cierre de a~ epitlsis de los huesos largos
que ocurren en la pubertad. Cont ribuyen al credmiento del vello
axilar y pbico}' alteran la distribucin de la grasa corpural para
producir el contorno corporal femenino h!lbilual. En L:ll nti dadcs
mayores tambien estimulan el desarroUo de pigmentac in en la
piel, ms prominente en los pezones, areolas y r('gl6n genital.
C. Efectos endometriales
Adems de sus efectos de crecim iento sobre el msculo uterino,
los estrgenos tienen participacin imporlunte en el desarrollo
de reve~tim i en t o endometrial. Cuando la produccin de estr-
genos ~e coo rd ina apropiadamente con la correspondiente de
progesterona durante el ciclo menstrual normal humano ocurre
hemormgia y descamacin peridica del revestimiento endome-
trial. La exposicin continua a los estrgenos durante periodos
prolongados produce hiperplaslll del endornetriu, q ue suele vin-
culuTSe con hemorragia uterina anormal.
O, Efectos metablicos y ca rdiova scula res
Lo~ eSLrgenos lienen varios efectos metablicos }' cardiovascu-
la res imponanles. Parecen Ja rticipar en el manlcnllliento de la
estructura y fu ncin normales de la piel y los VlISOS sangunem
en las mujeres. Los cstrgenos tambin dlsm lnuycn la lusa de re
sorcin del hueso al favorecer la apoptosis d ... osteoclnSfos y por
rllltagonismo de los efoctos oSlcodastognicos y proostcocls-
ticos de la hormona paratiroidea y la llllerleucina-6. Lm; t:titni-
genos tambin estimulan la prod uccin de lectinn por el !ej ido
adiposo y fa vorecen el incremento de las concentraciones de eSIl
hormona en mujeres que en hOmbres.
Adems d ... estimular la slntcsis de enz.imas y facto res de crc-
cimiento que ocasionan crecimiento y dl fcrenciudn del tero
y ma mas, los cstngenos modi fi can la produccin }' actividad de
muchas otras prolenas corporales. Son especialmente impor-
tantes las moditlcaciones metablicas en el hlgado, de ma nera
que ho'ly una mayor cifra circulante de protenas como transcot -
tina (globulina transportndora de wrticoesteroides, CUG), glo-
bulina transportadora de tiroxlnll ( T~ C), SHBG, lransferrina,
renina y fibringe no. Esto lleva a concentraciones circulantes
mayores de tiroxina, estrgenos. testosterona, hierro, cobre y
otras sustancias.
 704 SECCiN Vil Frmacos cun lcc!n en d sistema endocrino
La~ alu'raciones en In composicln dc los HpiJos p lasmlicos
I:ausadas por los cstrgt>nos se caracteri ZA n por nllmenl.ll de las
li;>o;>rotelm do: alta densidad (l-IDL), Un:! ligern dlsmlnucln
de lilJOprotellllls de baja densidad (LDL) y disminucin de la
concenrracln total de colesterol plasmtico. La concentracin
de trigllcridos en plasma aumenta. Los estrgenos disminuyen
la oxidacin heptica de los lpidos del tejido adiposo con for-
macin de eetunas y aumen hlllla sln lesis de triglicridns.
E. Efectos sobre la coagulacin sangunea
Los estrgenos aumentan la coogulabilidad de la sangre. Se han
comunicado muc hos cambios en los fac to res que influyen en la
coagulacin, CO IllO incremento en las concentraciones circulan -
tes de los factores lI , VII , IX YX Ydismi nucin de In ant itrom -
bina 11 1, en parte cumo resul tado de los efectos hepticos antes
mencionados. Tambin se ha n observado au mento de las con-
cen traciones de plasmingeno y d isminucin de la adhesividad
plaquetaria (vase Anticoncepcin hormonal, mas ndel un te).
E! F. Otros efectos
WIcl elcllrgellos inducen la sllte~ i 5 de receptores de progesterona,
regulan la conducta del estro en los animales y pueden Influir en
la conducta y la libido de los seres humanos. La administracin
de estrgenos estimula los componentes centrales del sistema de
estrs, que incluye la produccin de la hormona liberadora de cor-
ticOlropi rm y la actividad del sistema simpt ico, y f.lVorece la apa-
ricin de un sentido de bienestar cuando se admi nistra n mujeres
con deficiencia de estrgenos. Tambin fac ilitan el paso de lqui-
do intravaS(:ular hada el e.spncio extracelular con prnduccin de
edeJIla. El decremento rcs ultn nte en el volumen plasmt ico causa
una retencin compensatoria de sodio yagua por el rin. Los
estrogenos tambin regulan el control de la funcin del msculo
liso por el sistema nervioso simptico.
Usos clnicos*
A. Hipogonadismo prima ri o
Los estrgenos se han usado ampliamente para el tratamiento de
sustitucin en pacientes con deficiencia de estas hormonas. Dicha
deficiencia puede deberse a insuficiencia primaria del desarrollo
~, de los ovnrios, menopausia prt'matura, castracin o menopausia.
El tratamiento del hlpogonadismo primario s~lelc iniciarse a
los 11 a 13 aos de edad para estimular el de~arrollo de las ca-
racteristicas sexuales secund<1ri a~ >' lu menslruun , (uvoreeer el
crecimiento corporal ptimo, prevenir la osteoporosis y evitar las
consecuencias psicolgicas de la pubertad tarda y la deficiencia
de estrgt'nos. El tra tnmien to pretende simular la fi siologa de la
pubertad. S<: inicia con p<."qw:iias dosis Je estrgenos (0.3 rng de es-
trgenos conjugados o 5 a 10).lg de etinilestradiol) en los das 1
a 2 1 de c.-.da mes con aumento lento hasta la dosis del adulto que
desp us se mnntiene hnsta la eiIld (le la m enopausia (alrededor
de los 51 aos de edad). Se ag regn un progest6gtmo despus de la
primera hemorragia uterina. Cuando concluye el crecimiento, el
tratam iento crn ico consta prin.:ipalmente de la admi nistracin
de dosis de fldulto tanto de estrgenos como de p rogestgenos,
co mo .se (iescrihe a continuacin.
' rJ !I~'" d ~ ~m<ig~no~ ~n la antiCOnapcln .>t r~\1sa m~ ad elante en este
n pituto.
B, Tratamie nto hormona l en la posmenopausla
Adems de los signos y sntomas que siguen estrechamente al cese
de la funcin ovrica normal, como la ausencia de periodos
menstruales, los sntomas vasornotores, los trastornos del sueilo
y la atrofia genital, hay cambios de mayor duracin que influ-
yen en la salud y bienestar de las mujeres en [a posmenopausia e
incluyen una aceleracin de la prdida sea que en aquellas sus-
ceptibles puede ocasionar fracturas vertebrales. de cadera y mu-
leca. as como cambios de lpidos. que pueden contribuir a la
aceleracin de la enfermedad ateroesclertica card iovascula r que
se observa en la posmenopausia. Se ha n estudiado ampliamente
los ~f~clus de los estrgenos sobre el hueso y se han identifi ca-
do bien los correspondien tes de la privacin de hormonas. Sin
embargo, se comprende con menor exactitud la participacin
de los estrgenos y progestgenos en la causa y preve ncin de
enfermedades cardiovasc ulares, que causan 350000 muertes por
ao, y el cncer mamario que produce 35 000 muertes por ao.
Cuando cesa la fun cin ovulatoria normal y la concentra-
cin de estrgenos decrece despus de la m enopausia, la oofo-
reetomla o en insuficiencia ovrica prematura, hay un au mento
acelerado en el colesterol plasm~lico y de LO L, en tanto que la
co ncentracin de receptores de LOL decrece. Las concentracio-
nes de HDL nO Se afectan mucho y siguen siendo ms elevadas
que en varones. Las concentraciones de lipoprotelnas de muy
baja densidad y triglicridos presentan poca afectacin. Los tras-
torno~ cardiovasculares contribuyen con la mayor parte de las
muertes en este grupo etario, el riesgo de esos trastornos cons-
tituye una consideracin mayo r para decidir si est indicado o
no el tratamiento de sustitucin " ho rmonal (HRT, tambin lla-
mado correc tamente HT) e in Ouye en la seleccin de las ho rmo-
nas admin istradas. El tra tamiento de sustitucin de estrgenos
tiene un efecto beneficioso sobre los lpidos y las lipoprotenas
circula ntes y antes se crea que esto se acompa aba por una dis-
minucin Jel infarto m irxrdico de casi 50% y de las apoplejas
letales hasta de 40%. Esos hallazgos, sin emba rgo, recientemente
ent raro n en controversia por los resultados de un estud io clnico
del proyecto ",amell 's Health fnitiative (WHI) que no mostr
beneficio cardiovascular con el tra tam iento de sustitucin de es-
trgenos ms progestgenos en mujeres en la premenopausia y
de mayor edad en la posmenopau sia. De hecho, puede haber un
pequeo aumento en los problemas cardiovasculares asi como
de cncer mamario en mujeres que reciben el tratamiento de
sustitucin . Es interesante que se observase un pequeiio efecto
protector contra el c~ncer de colon. Aunque las pautas clnicas
actuales no recomiendan un tratamiento sistemtico hormonal
de las m ujeres en la posmenopausia, se ha cuestionado la validez
del reporte W H I. En cualquier caso, no hay mayor riesgo de
cncer mamario si el tratamiento se administra poco despus
de la menopausia y durante los primeros siete aos, en tanto
el riesgo cardiovn!iCular depende de! grado de ateroesclerosis al
inicio del tra tamiento. La administraci n tra nsdrmica o vagi-
nal de estrgenos puede vincularse con un meno r riesgo cardio-
vascular porque evita la circulacin heptica. Las mujeres con
menopausia prematura deben recib ir hormonote rapia.
En estudios recientes se observ un efecto protector del tra-
tamiento de sustitucin de estrgenos contra la en fe rmedad de
Alzheimer.
Los progestgenos antagonizan los efectos de los estrgenos
sobre el colesterol de LDL y HDL en llll,grado variable. Sin em-
bargo, un gran estudio clnico demostr que la adicin de un
progestgeno al tratamiento de sustitucin con estrgenos no
influye en el riesgo cardiovascular.

El tratamiento ptimo de la paciente en la posmenopausia re-
quiere valoracin cuidadosa de sus sntomas, as como la consi-
deracin de la edad y la presencia de enfermedad cardiovascular
(o su riesgo), osteoporosis, cncer mamario o endome1riaL Al
tener en mente los efectos de la~ hormonas gonadales sobre cada
uno de esos trastornos puede definirse entonces la meta del tra-
tamiento as como valorar y discutir sus riesgos con la paciente.
Si las principales indicaciones para el tratamiento son los bo-
chornos y los trastornos del sueflO, se recomienda hacerlo con
la dosis ms baja de estrgenos requerida para el alivio de los
sntomas. Puede requerirse tra tamiento durante slo un periodo
limitado y se evita as el posible aumento del riesgo de cncer
mamario. En mujeres con antecedente de histerectoma se pue-
den administrar estrgenos solos cinco das por semana o de
manera continua ya que no se requieren los progestgenos para
disminuir el riesgo de hiperplasia y cncer endometriales. Los
bochornos, diaforesis, insomnio y atrofia vaginal por lo general
se alivian con los estrgenos; muchas pacientes experimentan
una sensacin de bienestar y mejoria de la depresin del clima-
terio, y mejoria de otros estados psicopatolgicos.
Se ha estudiado cuidadosamente la participacin de los es-
trgenos en la prevencin y tratamiento de la osteoporosis (cap.
42) . La cantidad de hueso presente en el cuerpo alcanza su mxi-
mo en adultos jvenes activos durante el tercer decenio de la
vida y empieza a declinar con ms rapidez en la edad madura
en hombres y mujeres. El desarrollo de la osteoporosis tambin
depende de la cantidad de hueso presente al inido de este pro-
ceso, de la ingestin de vitamina D y calcio, y del grado de ac-
tividad fsica. El riesgo de osteoporosis es maximo en quienes
fuman y son delgados, los individuos de raza blanca e inactivos
con ingestin baja de calcio y fuertes antecedente~ familiares de
osteoporosis. La depresin es tambin un factor de riesgo mayor
para la aparicin de osteoporosis en las mujeres.
Deben usarse estrgenos a la dosis ms baja compatible con
el alivio de Jos sntomas. En mujeres que no se han sometido a
histerectoma es muy conveniente prescribir estrgenos en los
primeros 2l a 25 dias de cada mes. La dosis recomendada es
de 0.3-1.25 mg/da de estrgenos conjugados o 0.01 a 0.02 mgl
da de etinilestradiol. Las dosis a la mitad de esos lmites han
mostrado mxima eficacia en la prevencin del decremento de
la densidad sea que ocurre en la menopausia. Es importante
iniciar el tratamiento tan pronto como sea posible despus de la
menopausia para obtener su efecto mximo. En estas pacientes
y otras que no toman estrgenos, los complementos de calcio, en
dosis de 1 500 mg por da, son de utilidad.
Las pacientes con bajo riesgo de presentar osteoporosis que
manifiestan slo vaginitis atrfica leve se pueden tratar r;on pre-
parados tpicos. La va de aplicacin vaginal tambin es til para
el tratamiento de los sntomas de vas urinarias en esas mujeres.
Es importante percatarse de que aunque los estrgenos adminis-
trados localmente escapan al efecto del primer paso (por 1,) que
se disminuyen algunos efectos indeseables hepticos), p~eden
absorberse por completo a la circulacin}' deben administrarse
en forma cclica.
Como se seala a continuacin, la administracin de estrge-
nos se vincula con un mayor riesgo de carcinoma cndometrial.
La administracin de un progestgeno con los estrgenos impi-
de la hiperplasia endometrial y disminuye de manera notoria e!
riesgo de cncer de endometrio. Cuando se administran estr-
genos durante los primeros 25 das del mes y se agrega el proges-
tageno medroxiprogesterona (lO mg/dia) durante los ltimos
CA PfTUlO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 705
lOa 14 das, el r iesgo es de slo la milad del corre~pondienle de
mlljere~ que nu reciben tratamiento de sustitucin hormonal.
Con este esquema algunas pacientes experi melltanln lln rel omo
de los sntomas durante el periodo sin administracin de eslr-
geno~. En e~a~ mujem~ se pueden admin istrar los estrgenos en
forma continua. Si el progestgeno produce sedacin u otros
efeelos indeseahles, se puede aminorar su dosis a 2.5 a 5 mg du-
rante los ltimos 10 das del ciclo, con un ligero incremcnto
en el riesgo de hiperplasb endometrial. Estos esquemas suelen
acompaarse de hemorragia al final de cada ciclo. Algunas mu-
jeres experimentan migraa durante los ltimos dias del ciclo.
El uso de un esquema continuo de estrgenos a menudo evitar
su aparicin. Las pacientes que desean evitar la hemorragia co
clica vinculada con el tratamiento secuencial tambin pueden
considerar el tratamiento continuo. El tratamiento diario con
0.625 mg de estrgenos equinos conjugados y 2.5 a 5 mg de me-
~
droxiprogesterona eliminar la hemorragia cclica, controlar
los sntomas vasomotores, prevendr la atrofia genital, manten-
'.:1,.
.'
dr la densidad sea y mostrar un perfil de lpidos favorable,
con un pequeo decremento de las concentraciones de LDL )'
aumento de HDL. Estas mujeres tienen atrofia endomelrial en la
biopsia. Casi la mitad experimenta hemorragia intermenstrual
en los primeros meses de! tratamiento. Casi 70 a 80% presentan
amenorrea despus de los primeros cuatro meses y la mayora se
,.
mantiene as!. La principal desventaja del tratamiento continuo
es la necesidad de biopsia uterina si ocurre hemorragia despul;
de los primeros meses.
Como se seal antes, los estrgenos pueden administrarse
por va vaginal u lransdnnim. Cuando se utilizan por e~a~ va~
se pasa por alto e! efecto de primer paso por el hgado y, por tan-
to, disminuye la razn de efectos en el higado ~ perifricos.
En pacientes en quienes estl con lraindicmlo eltrn lumienlo
de sustitucin con estrgenos, como en aquellas sensibles a es-
trgenos, puede obtenerse el alivio de los sntomas vasomotores
con el uso de donidina.
C. Otros usos
Los estrgenos combinados con progestgenos se pueden usar
para suprimir la ovulacin I:: Il pacienks "OIl dismellorrl::a im;oer-
cible o cuando ~e uLiliza la supresin de la funcin ovrica para
el tratamiento del hir~lllislllo y la amenorrea por una secrecin
excesiva de andrgenos por el ovario. Hajo esas circunstancias se
,",
puede requerir lma supresin mayor con anticonceptivos ora les
que contienen 50 ~Lg de estrgenos o la combinacin de una pll-
dora deestrgenos a dosis baja con la supr~sin d~ GnRH .
Efectos adversos
Se han comunicado efectos adversos de intensidad variable con
el uso rerapntico de los cstrgenos. Muchos otros ~r~ctos co-
municados en conjunci6n con los anticonceptivos hormonales
se pueden relacionar con su contenido de estrgel10s y se reviSan
mas adelante.
A. Hemorragia uterina
La estrogenoterapia es una causa ilfll'>ftat'lTC de hemorraghl. \lt/"-
rina en la posmenopausia. Por desgracia, la h~morragia tralB-
vaginal en esa etapa de la vida tambin pu~d~ s~r causada por
carcinoma de endomelrio. Para ~vitar confusin ~s co!\v~niente
 706 SECCIN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
tratar a las pacientes con la canlidad ms baja de estrgenos po-
sible. Deben administrarse en forma cclica, de manera que si
se presenta la hemorragia, sea ms probable durante el periodo
de privacin . Como se seal antes, la hiperplasia endometrial
puede prevenirse por la administracin cclica estrgenos segui-
da de un progestgeno.
B. Cncer
La relacin de la estrogenoterapia con el cncer es tema de in-
vestigacin activa. Aunque no se han demostrado efectos adver-
sos de la estrogenoterapia a corto plazo sobre la incidencia del
cncer mamario, puede ocurrir un pequeo aumento en la in-
cidencia de ese tumor con el tratamiento prolongado. Si bien el
factor de riesgo es pequefio (1 .25), el impacto puede ser grande
ya que ese tumor se presenta en 10% de las mujeres y la adicin
de progesterona no confiere un efecto protector. Los estudios in-
dican que despus de la ablacin de cncer mamario unilateral,
las mujeres qUe reciben tamoxifeno (un agonista parcial de es-
~
trgtnOSi va.~e ms addante) muestran reduccin de 35% en el
f:!:
.' cllcer mamario contralateral en comparacin con test igos. Esos
estudios lambin demuestran que el tamoxifeno es bien tolerado
,~
por la mayora de pacientes, produce modificaciones similares a
la~ de e~ lrgenll~ en las concentraciones de lpidos plasmticos
y estabiliza la prdida,de mineral seo. Se estn llevando a cabo
. estudio~ acerca de la posible eficacia del tamoxifeno en mujeres
Cilla posmenopallsia con alto riesgo de cncer mamario. Un es-
l1Idio reciente demostr que el tratamiento de sustitucin hor-
monal con cstrgenos y progestgenos en la posmenopausia se
vincul con una mayor concentracin y proliferacin de clulas
nlJ.nlariJ.s tpitdiJ.les que el tratamiento con estrgenos solos o
1<1 falta de administracin. Es ms, con la combinacin de estr-
genos ms progestagenos la proliferacin mamaria se local i7.
en b unidad lobulil!J.r de conductos terminales de la mama, que
es el principal sitio de la aparicin del cncer en ese rgano. Se
requieren estudios adicionales para valorar de manera conclu-
yente el posible vinculo entre los progestgenos y el riesgo de
dncer mJ.mario.
Muchos estudios mucstran un mayor riesgo de carcinoma
elldollletrial en pacientes (Plf' toman eslrgenos solos, qUt pa-
rece vJ.riar con la dosis y duracin del tratamiento; 15 veces
.'.}t: mayor en pacientes que toman dosis grandes de estrgenos du-
Tant.e cinco iU-lOS (1 ms, a diferencia de incremento en el riesgo
de dos a cuatro veces en pacientes que reciben dosis menores
durante periodos breves. No obstante. como se seal antes, el
J''irW' uso concomitante de un progestgeno previent ese mJ.yor riesgo
y puede, de hecho, disminuir la incidencia de cncer endome-
..
1/
trial, hasta menos que la cifra de la poblacin generaL
Hay diversos informes de adenocarcinoma de vagina en mu-
Jercs jvenes cuyas madres se trataron con grandes dosis de die-
lilf'slilIJt~,~ lrnl en ~Iapas tempranas dt la gestacin. Esos cnceres
son ms fr('cuentes en mlljl;'re~ jvcne~ (14 a 44 aos de edad) .
La incidencia es menor de 1 por 1 000 mujeres expuestas, de-
masiado baja para establecer ulla relacin de causa y efecto con
(crlidumbrl;'. Sin cmbargo, los ril;'sgo~ para la infl;'cundidad, em-
barazo retpico y parto prematuro tambin aumentan. Hoy se
reconoce lue no hay indicacin para el uso de dietilestilbestrol
dur;n(t ti embarazo y dtbe evitarse. No se sabe si otros estrge-
nos tienen un efecto similar o si los fenmenos observados son
parLlculares del dielilestilbesLrul, el cual debe emplearse slo en
el tratamienlo del cncer (p. ej ., de prstata o como anticoncep-
tivo "del da siguiente") (vease mas adelante).
C. Otros efectos
Nusea e hipersensibilidad mamaria son comunes ypueden dis-
minuirse al mnimo con el uso de la dosis eficaz ms baja de
estrgenos. Tambin ocurre hiperpigmentacin. La estrogeno-
terapia se vincula con un aumento en la frecuencia de migraa,
as como colestasis, colecistopatas e hipertensin.
Contraindicaciones
No deben utilizarse estrgenos en pacientes con neoplasias
dependientes de esas hormonas, como el carcinoma del endo-
metrio o aquellas con carcinoma mamario o alto riesgo de ste.
Tambin deben evitarse en pacientes con hemorragia genital no
diagnosticada, hepatopata o antecedente de tromboembolia.
Adems, las mujeres con tabaquismo intensivo deben evitar el
uso de estrgenos.
Presentaciones y dosis
En el cuadro 40-1 se presentan las dosis de uso frecuente de los
preparados naturales y SIntticos. Aunque todos los estrgenos
producen casi los mismos efectos hormonales, sus potencias va-
ran, lo que tambin depende de la va de administracin. Como
se seal antes, el estradiol es el estrgeno endgeno ms activo
y tiene la ms alta afinidad por el receptor de estrgenos. Sin
embargo, sus metabolitos, estrona y estrio!, tienen efectos ute-
rinos dbiles.
Para un grado determinado de supresin de gonadotropinas,
los preparados de estrgenos orales tienen ms efecto que los
preparados transdrmicos sobre las concentraciones circulantes
de CBG, SHBG y muchas otras protenas hepticas, incluyendo
el angiotensingeno. La va de administracin oral permite que
concentraciones ms altas de la hormona alcancen el hgado, lo
que as aumenta la sntesis de esas protenas. Se perfeccionaron
preparados transdrmicos para evitar tal efecto. Cuando se ad-
ministran por va transdrmica, 50-100 ~g de estradiol tienen
efeclos simHares a los de 0.625 a 1.25 mg de estrgenos conju -
gados orales sobre la concentracin de gonadotropinas, el endo-
metrio ye! epitelio vaginal. Es ms, los preparados de estrgenos
transdrmicos no aumentan significativamente la concentracin
de renina, CHG y TBG, Yno producen los cambios caractersti-
cos en los lpidos sricos. Se dispone de preparados combina-
dos orales que contienen 0.625 mg de estrgenos conjugados y
2.5 mg de acetato de medroxiprogesterona para tratamiento de
sustitucin en la menopausia. Se cuenta con comprimidos que
contienen 0.625 mg de estrgenos conjugados y 5 mg de acetato
de medroxiprogesterona para usarse junto con los estrgenos
conjugados en forma secuencial. Los estrgenos solos se toman
en los das 1 a 14 y la combinacin en los das 15 a 28.
PROGESTGENOS
Progestgenos naturales: progesterona
La progesterona es el progestgeno ms importante en los se-
res humanos. Adems de tener efectos h ormonales importantes,
son precursores de estrgenos, andrgenos y esteroides supra-
renocorticales. Se sintetizan en el ovario, testculos y glndulas
suprarrenales a partir del colesterol circulante. Tambin se sin-
 CAPTULO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 707

teti7.an y se se<:retan grandes cantidades por la placenta durante
el embarazo.
En el ovario la progesterona es producida principalmente por
el cuerpo amarillo. Los hombres no rmales parecen secretar 1 a
5 mg de progesterona diarios, lo que da origen a concentraciones
plasmticas de casi O.031lg/ IOO mi. La concentracin es slo li-
geramente mayor en la mujer d urante la fase folicular del ciclo,
cuando slo se secretan unos cuantos miligramos diarios de pro-
gesterona. Durante la fa se ltea las concentraciones plasmti-
cas alcanzan desde O.5 1-lg/ 100 mI hasta ms de 21-lgl 100 mi (6g.
40-1). Las concentraciones plasmticas de progesterona se elevan
ms y alcanzan concentraciones mximas en el tercer trimestre
del embarazo.
Progestgenos sintticos
Se han sintetizado varios progestgenos. Algunos son activos
cuando se administran por v[a oral. No forman un grupo uni-
forme de compuestos y todos difir ieron de la progesterona en
uno o ms aspectos. En el cuadro 40-2 se enumeran algunos de
esos compuestos y sus efectos. En general, los compuestos de 2 1
carbonos (hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, meges-
trol y dimctislerona) son los de relacin ms estrha desde el
punto de vista farmacolgico y qunico con la progesterona. Se
ha introducido un nuevo grupo de prugesh\genos si nllicos de
tercera generacin, principalmente COIIIO componentes de los
anticonceptivos orales. Esos compuestos 19-nor, l3-etilo" in-
duyen al desogestrel (fig. 40-4). el gestodeno y el norgcstimato.
Se asegura que tienen menor aClividad andrognica qu," los pro-
gestgenos sintticos ms antiguos.
Farmacoclntlca
La progesterona se absorbe en forma rpida despus de su ud-
mlnistradn por cualquier va. Su vida media en el plasma es de
casi 5 l11i11 Y se lllrnaccnu n pequeas cantidades temporalmentt!
en la grtlsa corporal. Tiene un metabolismo GISI completo en un
paso tl travs del hlgndo y por ese motivo es b a~tnnle ineflCi\';
cua ndo se ndmin islrn por va oral. Sin embargo, se han perfec-
cionado pl'epnrados de progesterona micronizada de altas dosis
que proveen un efecto pmgestacional adet;uado.
En el hgado la progesterona se degrada hasta pregnandiol.
se conjuga con cido glucurnico y se excreta en la orina como
glucurnido de pregnund iol. La cantidad de pregnandiol en

CUADRO 40-2 Propiedades de algunos progestigenos

AC1iv6dad '

Duracin Est,o. And~ AIIt" " ro- AnMnd,o-

V" de accin ginico ginico ginico gnico Anob6/lco

P'ogesterona y sus derivados

Progesterona 1M 1 da +
Caproatode 1M 8-14 das
hldroxiprogesterona " "
Acetato de IM, PO Com primidos: + +
medroxlprogesterona 133d3S;
inyeccin: 4 a 12
semanas

Acetalo de megestrol PO la3das + +

Derivad os l 1-et lnllt estosterona

Oimetisterona PO

Derivados 19-norteltol t. rona

la3 dlas
"
Oesogestrel PO 1 a 3 das

Noretlnodrell PO 1 a3dias +
linestrenol) PO 1 a 3 dias + +
Noretil'ldrona l PO 1 a3di3S ,1 + + +
Acetatode noretlndrona J PO 1 a3das + +
"
Diacetato de etinodiol2 PO 1 a3das ,1 + +
l-No rgestreP PO 1 a3dlas + + +
' Int~ rpr.t;l>,I n : ... ~ ilctlvo:- .. lnactiyo;.1 = li9 vram@nl~ activo. Se han comunicado .c:tivid. d~. ~ v~ri~ . r.'po!'Ci,,-, uti liUlndo d i".."",. punto! tempor~I~5 yM I V~t no st3 ~ ~pI I C3"IC5
., 105 ~re5 humanos.
'V.,~ Cllildro 40-3.
' No disponible en ElJA..
 70R SECCTN VTT Prm3C()~ con nccion en el sistemn endocrino
~ ' CH3
I I
2OC =O
"
o CH,
Progesterona Hldroxiprogesterona
C=:C- CH3
"'
; C=:CH
o
CH, o
Dlmetlsleronll
FIGURA 40-4 La progesterona '1 algunos egentes proge5li!!cionales de uso clnico.
la urina ~t' ha utilizado corno ndice de la secrecin de pro-
gesterona. Esa medida ha sido muy til a pesar del hecho de
que el porcentaje de progesterona secretada (lue se convierte
en ese compuesto vara de un da a ot ro y de un ind ivid uo a
OTfO. Adems de la progesterona, t;"\mbin se encuentran 200- y
20p-hldroxlprogesterona (lOa- y 20P-hldroxi -pregnen -3-ona),
cumput'stos con casi 20% de la actividad progestaclonal de la
progesterona en seres humanos y otras especies. Se sabe poco
de su papel fisio lgico, pero la 20u-hidroxiprogesterona se
proouce en gnllldes canlidades en algunas t'species y puede ser
de importancia biolgica.
. En d cuadro 40-2 se induyen las via S de administracin y
duraciones de accin usuales de los progestlgenos sintticos. La
mayor parte de estos agentes ~ degrada ampliamente hast} pro-
.. ducto~ inactivos que ~e excretan .~ ohre lodo en la orina.
.. ~~:
Efectos fisiolgicos
A. Mecanismo
El mecanismo de accin de la progesterona, de.~crito anteriormente
con mayor detalle, es similar al de otras hormonas esteroides. Los
progcstgenos entran a la clula y se unen a receptores de la pro-
gestecona distribuidos entre el ncleo y el citoplasma. El comple-
jo ligando-receptor se une a un elemento de respuesta de proges-
letona (PRE) pant activar la transcripci n gcncUca. El elemento
de respuesta para la progesterona x\rece ser similar al elemen-
to de respuesta de cortlcoesteroides y la especificida d de la res-
puesta dl"pemle de qu rl"Ceplur est presente en el clula as
como en otros correguladores de receptor especifi cas en tre c-
ul,\ y b interaccin con fa ctures de transcripcin. El complejo
progeslerona-receptor forma un dmero antes de unirse al DNA.
Como el receptor de eltrgenus, puede formar hetcrodimcros
as como homorlmeros entre dos i.'ioformas: A y n. Dichas so-
formas se producen por divisin alterna del mismo gen .
CH,
I
CH, c=o
c= o
o
Medroxlprogeslerona
Noretindrona Desogestrel
B. Efectos de la progesterona
La progesterona tiene poco efecto sobre el metabolismo de pro-
tenas. Estimula la actividad de la lipasa de lipoproteinas y parece
favorecer el depsito de grasa. Sus efecto.~ sobre el metabolismo
de carbohidratos son ms notorios. La progesterona aumenta la
conccnlmd n basal de insulina y la respuesta de sta a la glu-
cosa Generalmente no hay cambio manifi esto en la tolerancia
de carbohidratos. En el higado, la progesterona favo rece el al-
macenamiento de glucgeno, tal vez por facilitacin del efecto
de la insulina. La progesterona tambin favorece la cetognesis;
puede competir con la aldoslerona por el receptor de mineralo-
corticoides del tbulo renal y causa un decremento de la resor-
cin de Na' , lo que lleva a una mayor secrecin de aldosterona
por la corteza suprarrenal (p. ej., en el embarazo) . La proges-
terona aumenta la temperatura corporal en Jos seres humanos .
No se conoce el mecanismo de ese efecto, pero se ha sugerido
una modificacin de los centros de regulacin de la temperatura
del hipotlamo. La progesterona tambin altera la funci n de los
centros respiratorios. La respuesta ventilatoria al CO 2 aumenta
por la progesterona, pero los progestgenos si ntticos con un
grupo etinilo no tienen efectos respirato rios, lo que lleva a una
dismi nucin mesurable de la Pco z arterial y alveolar durante el
embarazo y en la fase ltea del ciclo menstruaL La progesterona
y los esteroides relllcionados tienen tambin efectos depresivos e
hipnticos en el cerebro.
La progesterona se encarga del desarrollo alveololobulillar
del aparato secretor en la mama. Tambin participa en la se-
crecin sbita preovulatoria de LH y causa la maduracin y los
c...mbios secretores del endomclrio que se observan despus de
la ovulacin (fig. 40-1).
La progesterona disminuye las concentraciones plasmti-
cas de muchos aminocidos y lleva a una mayor excrecin uri-
Ilarj\ de nitrgeno. Induce cambios en la estructura y funcin
del retculo endoplsmico liso en animales de experimentacin.

Otros efectos de la progesterona y sus anlogos se incluyen
ms adelante en la seccin de Anticoncepd n hormonaL
C. Progestgenos sintticos
Los anlogos de progesterona de 21 carbonos anlagonizan la
retencin de sod io inducida por la aldosterona (vase ms ade-
lante). u:>s compuestos restantes (compuestos "19-nortestoste-
rana" de tercera generacin) producen un cambio residual en
el estroma endometrial, no mantienen el embarazo en animales
de experimentacin, son mas eficaces inhibidores de gonado-
tropinas y pueden tener mn imos efectos eSlrognicos y an-
drognicos o anablicos (cuadro 40-2; fig. 40-4). A veces se co-
nocen como "andrgenos obstaculizados". u:>s progestgenos
sin actividad andrognica incluyen desogestrel. norgestimato
y gestodeno. Los primeros dos de esOs compuestos se util izan
en combinacin con etinilestradiol para la anticoncepcin oral
(cuadro 40-3) en EVA. Los anticonceptivos orales que contie-
nen el progestgeno, acetato de ciproterona (tambin un an-
tiandrgeno), en combinacin con etinilestradiol, se usan con
fin es de investigacin en Estados Unidos
Usos clncos de los progestgenos
A. Aplicaciones teraputicas
Los principales usos de las hormonas progestacionales son
para tratamiento de sustitucin (vase ms adelante) y an -
ticoncepcin hormonal (vase ms adelante). Ad ems, ~on estudios recientes sugieren que el tratllrnicnto de suM itudn
tiles para predecir supresin ovrica a largo plazo con otros
fines. Cuando se utilizan solos en grandes dosis parenterales
(p. ej. acetato de medroxiprogesterona, 150 mg intramuscula -
res cada 90 das), producen anovulac in y amenorreu prolon-
gadas. Este tratamiento se ha empleado en la dismenorrea, In
endometriosis y los trastornos hemorrgicos cuando hay con-
traindicacin de los estrgenos y para anticoncepcin. El prin-
cipal problema con este esquema es el tiempo prolongado que
se requiere en algunos pacientes para el retorno de la fu ncin
ovulatoria despus del cese del tratamiento. No debe utilizarse
para pacientes que planean un emba razo en el futuro cercano.
Esquemas similares alivi arn los bochornos en algunas muje-
res en la menopausia y se pueden usar si est contraindicada la
estrogenoterapia.
El acetato de medroxiprogesterona, 10 a 20 rng por va oml
dos veces por semana, o las dosis intramuscuhl res de 100 mg/m 2
cada I a 2 semanas evitarn la menstruacin, pero no deten-
drn la maduracin sea acelerada en las nias con pubertad horas y casi 33% se fo rma quiz directamente eJl el ovario. No
precoz.
Los progestgenos no parecen serde utilidad en el tratamien-
to del aborto habitual o la amenaza de aborlo. Los infor mes
iniciales de la utilidad de estos agentes fueron productq de la
aseveracin no corroborada de que despus de varios aBortos,
la posibilidad de aborto repetido era mayor de 90%. Cuando se
admi nistran progestgenos a pacientes con abortos previos se al-
canza una tasa de rescate de 80% . Hoy se reconoce que pacien tes
similares abortan slo 20% de las veces, incluso sin tratamiento.
Por otro lado, la progesterona se administr de manera experi-
mental para retrasar el trabajo de parto prematuro con resultados
alentadores.
La progesterona y la medroxiprogesterona se han usado en
el tratamiento de mujeres con dificultad para concebir y que
CAPTULO 40 Las hormonas gonadald y sus inhibidores 709
muestran un incremento lento de la tcmpernlurll corpor.ll basal.
No hay pm ebas convincent.es de su eficacia.
Se han usado preparuJos de progcsterona y mcdruxiproges-
terona pa ra tratar el sindrome premenstruaJ. En estudios COII -
t rolados no se con fi rm su eficacia, excepto ClI.m do ~e usaron
dosis suficientes para suprim ir In ovu\;cin.
B. Usos diagnsticos
La progesleronll se puede usar como prueba de la secrecin de
estrgenos. La admi nistracin de progesterona, 15U mg/dia o
medroxiprogesterona. 10 mgldia durante 5 a 7 dfas es segu ida
po r hemorragia por priVKin en pacientes con amenorre:! slo
cuando se ha estimulado el endometrio con estrgenos. Se pue-
de administrar una combinacin de cstrgenos y progcstgenos
para probur la capacidad de respuesta dd endometrio ~Il pacien-
tes con amenorrea.
Contraindicaciones, precauciones
y efectos adversos
Los estudios de compuestos progestacionales solos y en combi-
nacin con anticonceptivos orales indican que el compo nente
progestgeno en esos agentes puede aumentar la presin ar-
terial en algunas pacientes. Los progcstgenos mas androgc-
nicos tambin disminuyen la concentracin de HDL en I ;'\~
mujeres (vase An ticonccpcin hurmonal, ms adelante). Dos
que combina estrgenos cun l'rogestagenos en mujeres en la
posmenopausia puede aument",r significativamente el riesgo
de cncer mamario en comparacin con el correspondiente de
mujeres que toman estrgenos solos. Estos resultados requ ie-
ren revisin cu idadosa y si se confirman llevarn a impurtant cs
cambios en el tratamiento de sustitucin hormon al en la pos-
menopau~ia.
OTRAS HORMONAS OVRICAS
El ovario normal produce pequeas cantidades de andrgenos,
induidos testosterona, androstendiona y dehidroepilI1droste-
rona, de las que slo la testoSlerona tit!lle un grado significa-
tivo de actividad biolgica, si bien la androstendiona se puede
converti r II testos terona o estrona en los l ejid(l~ perifricos. La
mujer normal produce menos de 20U ~ de testosterona en 24
se ha eslablecido el significado fisio lgico de esas pequeAS
cantidades de andrgenos, pero puede ser en parte causa dd
creci miento no rmal del cabello en la pubertad, la estlmuladI1
de la libido femen ina y posiblemente de efectos melahlicos.
Ln produccin de andrgenos pnr el ovario puede au men lur
de manera notoria en algunos estados fl normales, por 10 se-
neml en rdacin con hirsutismo y amenorrea, como se seal
antes.
El ovario tambin produce ijlhihill3 y actlvinn, ptptidu~
constituidos por varias combinaciones de subunidades U y jj y
que se describen con 1Il1lyor detalle ms adelan te. El dimero (X~
(inhibi na) inhabilita la secrecin de rSH, en tanto d Jlrnero
~ ~ (activina) aumenta la secrecin de FSH. Los estudios en pri-
mates indican que III inhibina no tierle efectu directo w bre la
 71 (J SECCiN Vll frma,o~ ,un a,cin (Il el sist(ma endocrino
esteroidognesis ovrica pero que la activina regula la respuesta
a LH y FSH. Por ejemplo, el tratamiento simultneo con acti-
vina y FSH humana aumenta la estimulacin de la slntesis de
progesterona por la FSH y la actividad de aromatasa en clulas
de la granulosa. Cuando se combina con LH, la activina suprimi
la respuesta de progesterona inducida por LH en un 50%, pero
increment de manera notoria en la actividad basal y estimulada
por LH de la aromatasa. La activina tambin puede actuar como
facto r de crecimiento en otros tejidos. No se conoce por comple-
to la funcin de estos reguladores.
La relaxina es alto pptido que puede extraerse del ovario. Su
estructura tridimensional tiene relacin con la de pptidos pro-
motores del crecimiento yes sim ilar a la de la insulina. Aunque la
secuencia de aminocidos difiere de la de la insulina, esta hormo-
na al igual que la insulina consta de dos cadenas unidas xlr un
puente d isulfuro, provenientes de una prohormona. Se encuentra
~
en el ovario, placenta, litero y sangre. Se ha demostrado la sin tesis
1
.111 de rc\axina en clulas de la granulosa t1~1 cuerpo ,lInarillo luteini
zado y que aumenta la sntesis de glucgeno y la captacin de agua
por d miometriu y disminuye la contractilidad uterina. En algu-
Iln~ e:;p!;'ti",~ cumuia las propiedades mecnicas del cuello uterino
y los ligamentos pl.1bJ;mos fuci litando a,~ el parto.
En mujeres se ha cuantificado la concentracin de relaxina
por inmunoanlisis, con concentraciones mximas poco des-
pus de la secrecin sbita de LH y durante la menstruacin. No
se ha establecido la utilidad fisiolgica de eslc pptido.
Se han realizadu estudios clnicos de relaxina en pacientes
con dismenorrea. Tambin se ha adminislrado la hormona a
",acicntes con trabajo de parto prematu ro y du ro n'e el trabajo
fu, purto prolongado. Cuando se apl ica al cuello uterino de una
mujer con emba ra7.0 de termino faci lita la dilatacin y ab revia
~llr.l.bajo de parto.
El ovario produce otra.. ~u.<itancla.<i no eSleroldeas como la
ho rmona liberadora de corticotropina, foli statina y prostaglan-
d in:l5. que probahlemente tienen efectos paracrinos dentro del
ovario.
ANTICONCEPCIN HORMONAL
.' (ORAL, PARENTERAL
Y POR IMPLANTE)
Un gran numero de anticonceptivos orales que contienen es-
lr)l;"'1l0~ y pfIJg~stgt:nos (o ambos) est:ln hoy d isponibles para
uso clnico (cuadro <10-3). Esos preparados varan qumica y far-
macolgicamente y tienen muchas propiedades en comn, as
C0111 0 d ifere l1l::ias defini(las imporlantl'..s, para la correcta selec-
cin del agente ptimo.
Se usan dos tipos de prep"rados para anliconcepcin oral:
1) combinaciones de estrgenos y progestgenos y 2) tratamiento
continuo con progeslge"llo sin la administracin concomitan-
te 1 ~ eSl rgeTlOs. Los agentes combinados se d ividen adicio-
nalmente en formas monofsicas (dosis constantes de ambos
componentes dura nte el ciclo) y formas bifsicas o trifsicas
(dosis de uno o ambos compuestos que cambian una o dos veces
durante el Ciclo).
Los preparados para uso oral se absorben en forma adecua-
da y en preparados combinados la farmacodntica de alguno se
modifica signi fi cativamente por el otro.
Slo se dispone de un preparado anticonceptivo de implan -
te en la actualidad en Estados Unidos. El etonorgestrel, tam-
bin utilizado en algunos anticonceptivos orales, est dispo-
nible en forma de implante subcutneo, y se menciona en el
cuadro 40-3. Se dispone de varios anticonceptivos hormonales
como anillos vaginales o dispositivos intrauterinos. La inyec-
cin intramuscular de grandes dosis de medroxiprogesterona
tambin p rovee an ticoncepcin de la rga d uracin.
Efectos farmacolgicos
A. Mecanismo de accin
Las combinaciones de estrgenos y p rogestgenos ejercen su
efecto anticonceptivo sobre todo a travs de la inha bilitacin
selectiva de la funcin hipofisaria que causa inh ibicin de la
ovulacin. Los agentes combinados tambin producen cam
bias en el moco cervicouterino, el endometrio y la movilidad
y secrec in de las trompas de Falopio, que en conjunto dis-
minuyen la posibilidad de concepcin e implantacin. El uso
continuo de progestgenos solos no siempre inhibe la ovula-
cin . L(JS otros factores mencionados tien en participacin im-
portante en la prevencin del embarazo cuando se usan esos
agentes.
B. Efectos en el ovario
El u so crnico de agentes combinados deprime la funcin
ovrica. El desarrollo folicuJa r es mnimo y estan ausentes los
cuerpos amarillos, folculos ms grandes, edema del estroma y
otras caractersticas morfolgicas normalmente observadas en
mujeres que ovulan. Los ovarios suelen to rnarse m s peque-
os, incluso cuando estn aumentados de volumen an tes del
tra tamiento.
La mayora de las pacientes retorna a los patrones normales
de menstruan cuando se suspenden los frmacos. Casi 75%
ovular en el pri.mer ciclo despus del tratamiento y 97% para el
tercero. Casi 2% de las pacientes mantiene la amenorrea durante
periodos de hasta varios aos despus de interrumpir la admi
nistracin de anticonceptivo.~ .
Los hallazgos histopatolgicos en frotis vaginales varan de-
pendiendo del preparado usado. Sin embargo, con casi todos los
frmacos combinados se encuentra el ndice de maduracin baja
pur la presencia de agentes prugestacionalcs.
C. Efectos en el tero
Despus del uso prolongado de anticonceptivos el cuellu pue-
de mostrar alguna hipertrofia y formac in de plipos. Tam-
bin hay efectos importantes en el moco cervical que lo hacen
ms parecido al posovulatorio, es decir, ms espeso y menos
abu ndante.
Los agentes que contienen ta nto esrrgenos como progest-
genos producen cambios morfo lgicos y bioqumicos adicio-
nales del estroma endometrial bajo la infl uencia del progest-
geno, que tambin estimula la secrecin glandular du rante la
fase ltea. Los age ntes que contienen progestgcnos " 19- nor",
en particular en aquellos con las cantidades ms pequeas de
estrgenos, tienden a producir mayor at rofia glandular y, por lo
general, menor prdida sangunea.
 CAPTULO 40 Las hormo nas gonadalts r sus inhibido re s 7 11

CUADRO 40-.3 Algunos agentes anticonceptivos orales y por implante en uso actual 1

E5trgenos {milI Progutligf!nos {mgl

Comprimidos combinados mOl'lofsi cos

Al esse, Aviane. lesslnea. Levlite Etln ile~tfadiol 0.02 ~ Norgestrel 0.1

levlen. Levora. Nordette. Portia Etlnilestrad io l 0.03 LNorgestre l 0.15

Crysella, l o-Ovral, lowOge~trel Et inilestradiOl 0.03 NOfgestrel 030

Yasmln Etlnilemadiol 0.03 Drospire nonll 3.0

Brevicon, Modicon, Necon 05/35, NOHrel 0.5/3 5 Et inil estradiol 0.035 Noretindrona 10

Ortho-Cyclen.Sprintec Etmilestrlldiot 0.035 NOIgesl imato 0.25

Neco n 1/35, Norinyl 1+. Nomell /35. Ortho-N ovum 1/3 5 Etinilestrad iol 0.035 Noreti ndro n ~ 1.0

Ovcon 35 Et inilestradiol 0.035 Norcl indrona O.,

Demulen l/50. Zov!a Jl50E Etlnllestradio l 0.05 Olace!a1O de elinodiol 10

Ovcon-50 Etlnll estradiol 0.05 Noret indrona 10

OVl al-28 Et inilestrad lol 0.05 11... Norgestrel 05

Norinyl 1/50. Ortho Novum 1/50 Mcstranol 0.0 5 Noretifld ron" 10

Comprimidos combinado s bifsicos

Ortho-Novum 10/11 , Neton 10/1 1

0la 5 1a l 0 Etlnllesn adl ol 0.035 Noretindron a O.,

Olas 11 a21 Et ll'lllestrad lo l 0.035 Noretindrona 10

Comprimidos combll'l l dos trif sicos

Enpresse, Triphasil. TriLevle n, Trivora

Oasla6 Etlnllestrad iol 0.03 0.05

Ola s 7-1 1 Etlnllestradiol 0.04 , Norgest rel 0.075

Olas 12-21 Etlnllestradiol 0.03 "Norgestrel 0.125

Ortho-Novum 71717, Nocon 717/7

Da s l a 7 Etlnilcst rad iol 0.035 Noreti nd rOrlil 0.5

01as8-14 Etinilest radiol 0.035 Noretindrona 0.75

Olas 15 a 21 Etlnllestradio! 0.035 Noretindrona 1.0

OrlhoTri-Cyd en

Olasl a7 Etinite:;lfiKliol 0.035 NorgestimollO 0.16

Da58-14 Etinil estradiol 0,035 Norgestlm<Jto 0.215

Oas 15 a 21 Etinilestradiol 0.035 Norgestimato 0.25

Comprimidos de progestgenos diarios

Nora-8E, Nor-QD, Ortho Micronor, Jolivette, (ami la. Erfin Noretindro!'l/\ 0.3 5

Ovrette Oor -Norgestrel 0.075

Prepar;!ldo de progestig. no en implante

Impl ano n Etonog eshel (un tub de

68 ""])

'Los compuestos que comlenen .slr6genol le dioponen en un orden cre<lenle. H3y Olrll~ pr~f~dos dl'ponllllon. (,.lini"',t'8diol y m",lrlInol t\eIIen palencia, Ilrnh ro).
 712 SECCi N VII Frmacos con accin en el sistema endocrino
D, Efecto. en la mama
Ocurre estimulacin mamaria en casi todas las pacientes que
reciben frmacos que contienen estrgenos. En general, se ob-
serva algn crecimiento. La administracin de estrgenos y la
combinacin de eSlrgenos y progestgenos tiende a suprimir
la lactancia. Cuando las dosis son pequeas los efectos sobre el
amamantamiento no son apreciables. Los estudios del trampor-
tI: dI: los anticoncl:ptivos orales a la leche materna sugieren que
slo pequeas cantidades de esos compuestos alcanzan la leche
.'-
M
materna y no se han considerado de importanc ia.
.'
0,
::,
111
E. Otros efectos de los anticonceptivos orales
,_ Efectos sobre el sistema nervioso central. Los efectos de
l o~ all licom;eplivos orale~ en el sislema nervioso central no se
han estudiado bien en los seres humanos. En animales se han ob-
servado varios dectos de los estrgenos y la progesterona. Los
estrogenos tienden a umentar la excitabilidad cerebral, en tanto
~
;;: . la progesterona la disminuye_Tambin se cree que ocurre la ac-
", ci n tenngena de la progesterona y algunos de los progestge-
-i1. nos sintticos en el sistema nervioso central.
," ' .Es muy dificil valorar algn efecto conductual o emocional
de estos compuestos en los seres humanos. Si bien la incidencia de
cambios pronunciados en el talante, el afecto y la conducta pa-
rece baja, los que se comunican con frecuencia son los cambios
mas leves y los estrgenos se estn empleando exitosamente en
el lralam iento del sndrome de tensin prernenstrual, depresin
puerperal y la depresin climatrica.
2. Efectos sobre lo funcin endocrina. Se ha mencionado
la inhibicin de la secrecin de gonadotropinas hipofisarias.
Los estrgenos tambin alteran la estructura y funcin supra-
renales. Los cstrgenos administrados por va oral a dosis alta
aumentan la concentraci n pla~mtica de la globulin a al a
lu. que $e une el cortisol (globulina transportadora de cortico-
e~teroide~). Las concentraciones p l asmt ica~ pueden ser de ms
dd doble que las encontradas en individuos sin tratamiento y la
excrecin urinaria del cortL~ollibre est, elevada.
Estos preparados causan alteraciones en el sistema renina-
angiotensina-aldosterona. Se ha observado que la actividad de
renina pla~mt i ca aumenta y hay un incremento en la secrecin
" de aklosterona. La concentracin de globulina transportadora de
~:
tiroxina est aumentada, con el incremento subsiguiente en la
~I ' de tirorina plasmtica total (1,,) hasta las cifras que suelen obser-
"
~J I
varse durante el embarazo. Puesto que hay ms tiroxina unida
a protena~ . la concentracin de tiroxina libre en e~ta~ pacietlte~
es normal. Los e~trgenos tambin aumentan la concentracin
" plasmtica de SHBG y d isminuyen las concent~aciones plasm-
1!1 tlcas de andrgenos libres por aumento de su unin. Las canti-
dades grandes de eslrgenos pueden disminuir los andrgenos
por supresin de g011adotropinas.
3. Efectos en la sangre_ Los fenmenos tromboemblicos
graves que ocurren en mujeres que toman anticonceptivos ora-
les originan muchos estudios de los efectos de e~os compuestos
de la coagulacin sangunea. An no ha surgido una imagen da-
ra de tales efectos. Los anticonceptivo~ orales no alteran de ma-
J\era consistente los liempos de hemorragia o coagulacin. Los
call1bio.~ que se han observado son similares a los comunicados
duran1e el embarazo. Hay un aumento delos factores V11, VIII,
TX y X Y un decremento de la antitrombina 111. Pueden reque-
rirse canlidades crecientes de anticoagulantes cumarnicos para
prolongar el tiempo de protrombina en pacientes que toman an -
ticonceptivos orales.
Hay un aumento en el hierro srico y la capacidad total de
transporte de hierro, similar al comunicado en pacientes con
hepatitis.
No se ha informado con alguna consistencia de alteraciones
significativas en los componentes celulares de la sangre. Se in-
[or(11 que varias paclentes presentaron anemia por deficiencia
de cido flico .
4. Efectos en el hfgado. Estas hormonas tienen tambin
efectos profundos en la funcin heptica. Algunos de ellos son
nocivos y se considerarn ms adelante en la seccin de efec-
tos adversos. Los efectos sobre las protenas srcas provienen
de los correspondientes de los estrgenos sobre la sintesis de
diversas globulinas U z y el fibringeno. Las haptog!obinas s-
ricas producidas en el hgado disminuyen ms que aumentar
por la accin de los estrgenos. Algunos de los efectos ~obre
el metabolismo de carbohidratos y lipidos tal vez sufran la in-
fluencia de los cambios del metabolismo heptico (vase ms
adelan te).
Ocurren tambin importantes alteraciones de la excrecin
y metabolismo heptico de los frmacos . Los estrgenos en las
cantidades observadas durante el embarazo o usadas en agentes
anticonceptivos orales retrasan la depuracin de la bromosulf-
talena y aminoran el flujo de bilis. El porcentaje de cido flico
en los cidos biliares aumenta, en tanto el de cido quenode-
soxiclico disminuye. cambios que pueden ser causa del incre-
mento observado en la colelitiasis vinculada con el uso de esos
farmaco s.
5. Efectos en el metabolismo de fpidos. Como se seal an-
tes, los estrgenos aumentan los triglicridos sricos as como
el colesterol libre y el esteri ficado. Los fosfolpidos tambin au-
mentan, al igual que las concentraciones de HDL, en tanto las
de LDL suelen disminuir. Si bien los efectos son notorios con
dosis de 100 ).lg de mestranol o etinilestradiol, los correspondien-
tes a 50 Ilg o menos tienen efectos mnimos. Los progestgenos
(en particular los derivados de "19-nortestosterona") tienden
a antagonizar esos efectos de esos estrgenos. Los preparados
que contienen pequeas cantidades de estrgenos y un proges-
tgeno pueden dism inuir levemente los triglicridos y HDL
6. Efectos sobre el metabolismo de carbohidratos. La
admin istracin de anticonceptivos orales produce modifica-
ciones en el metabolismo de los carbohidratos, sim il ares a las
observadas durante el embarazo. Hay una disminucin en
la tasa de absorcin de carbohidratos desde el tubo digestivo. La
progesterona aumenta la concentracin de inmlina basal y
la inducida por la ingestin de carbohidratos. Los preparados
con progestgenos ms potentes. como el norgestrel, pueden
cau~ar decremento progresivo en la tolerancia de carbobidra -
tos durante varios aos. Sin embargo. los cambios en la tole-
rancia de glucosa son reversibles al interrumpir la administra-
cin del medicamento.
7. Efectos sobre el sistema cardiovascular. Estos frmacos
(\usan pequenos incrementos en el gasto cardiaco vinculados
con mayor presin arterial sistlica y diastlica y aumento de la
frecuencia cardiaca. La funci n retorna a lo normal cuando se
interrumpe el tratamiento. Si bien la magnitud del cambio de la
presin arterial es pequeo en la mayora de pacientes, es noto-
rio en unas cuantas. Es importante que se vigile la presin arte-

rial en cada paciente. Se ha reportado incremento de la presin
arterial en unas cuantas mujeres tratadas con estrgenos solos en
la posmenopausia.
8. Efectos en la piel. Se ha observado que los anticonceptivos
orales aumentan la pigmentacin cutnea (rnelasma), efecto que
parece mayor en mujeres de tez oscura por exposicin a la luz
ultravioleta. Algunos de los progest:genos similares a andrge-
nos pueden aumentar la produccin de sebo y causar acn en
algunas pacientes. Sin embargo, puesto que se suprimen los an-
drgenos ovricos, muchas pacientes notan disminucin de la
produccin de sebo, acn y el peJo terminal. Los preparados an-
ticonceptivos orales secuenciales, as como los estrgenos solos
a menudo disminuyen la produccin de sebo.
Usos clnicos
El uso ms importante de los estrgenos y progestgenos com-
binados es el de anticoncepcin oral. Se dispone de un gran n-
mero de preparados para ese propsito especfico, algunos de
los cuales se incluyen en el cuadro 40-3. Tienen un empaque
especial para facilitar su administracin. En general, son muy
eficaces. Cuando se toman de acuerdo con las instrucciones el
riesgo de concepcin es en extremo bajo. Se calcula la tasa de
embarazos con agentes combinados de 0.5 a I por 100 aos-mu-
jer en cuanto a riesgo. Se ha observ3do fracaso anticonceptivo
en algunas pacientes ctl3ndo se p3s11n por alto una o ms dosis,
se usa concomitantemente fenitoina (que puede aumentar el
catabolismo de los compuestos), o si se toman antibiticos que
alteran el ciclo enteroheptico de los metabolitos.
Los progestgenos y estrgenos tambin son tiles en el tra-
tamiento de la endometriosis. Cuando el principal sntoma es
una dismenorrea importante, la supresin de la ovulacin con
estrgenos solos puede ser seguida por periodos indoloros. Sin
embargo, en la mayora de pacientes este mtodo teraputico
es inadecuado. La administracin a corto plazo a dosis gnmdes
de progest:geno o combinaciones de estos con estrgenos im-
pide el desprendimiento peridico del tejido endomet rial yen
algunos casos produce fibros is endometril e impide la reacti-
vacin de los implantes durante periodos prolongados. Como
es vlido con casi todos los preparados hormonales. muchos de
los efectos indeseados son acciones l'i siolgicas o farm acolgicas
que son cuestionables, slo porque no so n pertinentes para la
situacin para la que se estn usando. Po r tanto, debe seleccio-
narse el producto que contiene la cantidad eficaz ms pequea
de hormonas.
Efectos adversos
La incidencia de toxicidad conocida grave vinculada con el uso
de estos f rmacos es baja, bastante menor que los riesgos \inculados
con el embarazo. Hay varios cambios reversibles en el metabo-
lismo intermedio. Los efectos adversos menores son frecuen tes
pero en su mayor parte son leves y transitorios. Los problemas
que continan pueden responder a simples cambios en la frmula
de las pldoras. Aunque no suele ser necesario interrumpir el
medicamento por esos motivos, hasta 33% de las pacientes que
inicia anticoncepcin oral suspenden su uso por motivos dife-
rentes al deseo de embarazo.
CAPfTUlO 40 Las hormon3s gonauules y sus inhibidores 7 13
A. Efectos adversos leves
1. Nusea, mastalgia, hemorragia por privacin yedemn ticm'n
relacin con la can ti d:ld de estrgcnos en el preparado usa-
do. Esos efectos pueden aliviarst a menudo por un cambio 11
un preparado que contenga cantidades ms pequeu~ dc cs-
trgenos o agentes qu~' coulienen progestgellos con efectos
ms andrognicos.
2. Deben tomarse en cuenta los cambios en las proteinas s~
ricas y otros efectos sobre la fu ncin endocrino ("rose an
h:S) cuundo se valora la funcin tiroidea, suprarrenal o
hipofisaria. Se cree que los aumentos de la lasa dc erilroscdi-
mentacin se deben Il incremento de las concentracio nes de
fibringeno .
3. L,t cefalea es leve y i1 mentido transi toria. Sin em bargl), la
migraa suele empeorar y se ha reportado que tiene relacin
con una mayor frecucncill de accidentes vasculure.s Cl:!rl!bra
les. Cuando esto ocu rre o cuando !J migrafla tiene su inicio
dur3nte el tratamiento con estos frmacos, se debe suspen -
der su administmcin.
4. La hemorragia por privacin n v~es no se pre.~enta, ms a me-
nudo con los preparados combi nados, y puede cau.~ar confu-
sin con respecto a un embarazo. Si esto constituye un probk-
ma para la paciente se puede intentar el uso de un preparado
diferente ti otros mtodos de anticoncepcin.
B. Efectos adversos mod erados
Cualquiera de las siguientes circunstancias puede requerir ~us
pender la administracin <.le los anliconceptivos orales.
l. La hemorragia intermenstrual e~ el problema ms frecue nte
(:On el uoo de progestgenos solos para anticoncepcin. Se
presenta hasta en 25% de I~ pacielltl:'s. Ocurre ms a me-
nllClu en aquellas que tornan preparados de dosis baja que
en las que toman plldoras combjnada~ COIl wnccntnlciones
ms altas ele progestgellos y e~ t n)geno s. Los anticoncepti -
vos orales bifsicos y trifsicos (cuadro 40-3) disminuyen la
hemorragia intermenstrual sin awnentar el contenido total
de hormonas.
2. El aumento de peso es ms frecuente con los frmacos com-
binados que contienen progestgenos similares a los and r-
genos. Por lo general, puede controlarse por un cmbio ti
preparados con menos efecto progcstgeno o por dieta.
3. Puede ocurrir aumento tle lu pigmentacin cut:nea, en es-
pecial en mujeres de piel usclIra. Tiende a aumentar con el
tiempo, con incidencia de casi 5% al final del primer a1\o y
o lsi 40% despus de 8 aos, Se cree que se exacerba por In de-
l'iciencia de vitamina B. A menudo es reversible ni suspender
el medicamento pero puede dCSl\parecer muy lt"utamcule.
4. El acne tal vez se ex.acerbe por agen tes que contienen pro-
gestgenos similares a andrgenos (cuadro 40-2), 1.'11 tantO
aquellos que contienen cantidades mayores de estrgenos
suelen causar mejora notoria.
S. El hirsutismo puede agrnvarse por el usu de los derivados de
" 19-nortestoslerona" y se prefieren las combinaciones que
contienen progestgcno no androgenko para IlI8 pacientes
afectadas.
6. Se ha comunicado dilatacin ureleral, semejante a la obser-
vada en el embarazo, y la bacteriuria es ms frecuente.
 7 14 SECCi N V II ;rmacos con accin en el sis tem a endocrino
7. Las infecciones vaginales son m s frecuentes y difciles de
tratar en paci entes que rec iben anticoncept ivos ora les.
8. Ocurre amenorrea en algun as pacientes. Despus de cesar la
administracin de anticonceptivos o rales, 95% de aquellas
con historia menstrual normal inician periodos no rmales,
y todas excepto unas cuantas, reinician ciclos normales du-
rante los siguientes meses. Sin embargo, algunas pacientes
se mantienen con amenorrea d urante varios aos. Muchas
de ellas tambin presentan galactorrea. Aquellas que han
tenido irregularidades menstruales antes de lomar anticon-
ceptivos o rales son particularmente susceptibles a la ame-
norrea prolongada cuando se interrumpe la administracin
de dichos frmacos. Deben cuantifica rse las concentracio-
nes de prolactina en ellas, ya q ue pueden presentar prolacti-
nomas.
..
~
C. Efectos adve rsos importa ntes
1. Trastornos vQscular". La tromhoemholia fue uno de los
primeros efectos graves no previstos y ha sido el ms amplia-
mente estudiado.
n. Enfermedad vellosa tromboemblica. La enfermedad trom-
boemblk a superficial o profu nda en lIlujeres que no toma n
anticonceptivos orales se presenta en una por 1000 mujeres-
aflos. La incidencia global de esos trasto rnos en pacientes que
toman anticonceptivos orak s dio' dosis bajas es de casi el triple.
El riesgo de este trastorno a umentu duranlt' el primer mes de
u!Oo de anticonceptivos y se ma ntiene constante llura nte va rios
aos o ms. El riesgo reto rna a lo norma l en un mes cuando
se interrumpe el uso. El riesgo de trombo!Ois venosa o embolia
pulmonar aumenta en mujeres con tra!Otorno!O predisponentes.
como estasls, alteracin de factores de coagulacin y de anli-
trombina 111, aumen to de la!O concentraciones de homocistena
o lesio nes. Los trastornos genticos. induidas lus mutaciones
en l o~ Kenes q ue dirigen la produccin de la protc!na e (factor
V lle Leiden). la proteina S. el cofactor heptico II y o tros, au-
mentan de manera no toria el riesgo de tromboembolia venosa.
La incidellcia de esus trasturnus es muy baja para su deteccin
eficaz. por los mtodos actuales pero las crisis prevills o el ante-
cedente fa miliar pueden ser ti les pam identificar aquellas pa-
cientes con m3yor riesgo.
La incidencia de tromboembolia ven os:'! p:'!rece rel:'!c1onada
con los cstrgenos pero no con los progcstgenos de los anticon-
ceptivos oflll es y 11 0 tiene vinculo con 111 edad, paridad. obesidad
leve o tabaqu islllo de ciga r ri11 o.~. La disminucin dI:! flu jo srm-
guineo venoso, la proliferacin endotelial en venas y arterias y el
aumento de la coagulubilidad :m ngulnca result'ante de cambios
en la funcin plaquetaria y 1m sistem as flhrinoltlco!O con tribu-
yen a la mayor incidencia de trom bosis. El principal inhibidor
plasmtico de trombina, la untitrumbina lU, disminuye sustan-
cialmente durante el uso de anticonceptivos orales. Este cambio
O(l,Irre ee el primer mes del tratamiento y dura en tanto ste
persiste, con reversin en un mes a continuacin.
b. Infarto miocirdko. El uso de anticoncept ivos orules se vin-
cul,. eDil un riesgo ligerumenle mayor de infarto miocrdico en
muj e ~ obesas, CO II ilnlt!Crt!enle de precclampsia y de hiperten-
sin, o que presentan hiperlipoproteinemia o diabetes. Hay un
riesgo mucho mayo r en mujeres que fumun. El riesgo atribuible
a los anticonceptivos orales en mujeres de 30-40 aos de edad
que no fuman es de casi cuatro casos por 100 000 usuarias por
aito, en comparaci n con 185 casos por 100 000 en mujeres de
40 a 44 aitos que fuman intensamente. Se cree q ue el vnculo con
el infarto miocrdico implica la aceleracin de la aterognesis
o disminucin de la tolerancia de la glucosa, concentracio nes
menores de HDL, aumento de LDL y una mayor agregacin pla-
quetaria. Adems, la facil itaci n del espasmo arterial coronario
puede tener participacin en algunas de esas pacientes. El com -
ponente progestacional de los anticonceptivos orales disminuye
la concentracin de HDL, en proporcin con la actividad andro-
gnica del progestgeno. El efecto neto, por tanto, depender de
la composicin especifica de la p(Jdo ra u!Oada y la susceptibilidad
de la paciente a los efectos particulares. Estudios recientes sugie-
ren que el riesgo de infarto no aumenta en usuarias previas que
han interrumpido el consumo de anticonceptivos orales.
c. Enfermedad vascular cer ebral. El riesgo de apoplej a se con-
centra en mujeres mayores de 35 aos. Aumenta en las usuarias
actuales de antico nceptivos o rales, pero no en las usuarias pre-
vias. Sin embargo, se ha observado que las hemorragias subarac-
Iloideas aumentan tanto en usuarias actuales como en las pre-
vias y puede incrementarse con el tiempo. El riesgo de apopleja
lrombtica o hemo rrgica atribuible a los anticonceptivos orales
(con base en preparados ms ant iguos de mayor dosis) se ha
calculado de casi 37 casos por 100 000 usuarias por ao.
En resumen, los datos disponibles indica n que los anticon -
ceptivos orales aumentan el riesgo de varios trastornos cardio-
vasculares a todas las edades yen fuma doras y no fumadoras. Sin
embargo, ese riesgo parece concentrarse en mujeres de 35 aos o
mayores que fu man intensamente. Es claro q ue esos factores de
riesgo deben ponderarse en cada paciente individual para quien
se est considerando el uso de anticonceptivos o rales. Algunos
expertos han sugerido la deteccin sistemtica de coagulopatas
antes de iniciar anticoncepcin oral.
2. Trastornos gastrointestinales, Se han comunicado mu-
chos casos de ictericia coleslsica en pacientes que toman fr-
macos que contienen progestgenos. Las diferencias en la in-
cidencia de esos trastornos de una poblacin a otra sugieren
la participacin de factores genticos. La ictericia causada por
estos agentes es similar a la producida por otros esteroides con
sustitucin 17-alquilo. Se observa con mxima frecuencia en los
primeros lres ciclos y es particularmente comn en mujeres con
antecedentes de ictericia colestsica d uran te el cm bara~o . La ic-
tericia y el prurito desaparecen de una a ocho semanas despus
de discontinuar el frmaco.
Tambin se ha visto que estos agentes aumentan la inciden-
cia de enfermedad sintomtica de la vesicula biliar, incluidas la
colecistitis y la colangitis. Esto es probablemente resultado de
alteraciones que causan ictl:!ricia y los cambios de cidos biliares
antes descritos.
Tambin parece que la incidencia de adenomas hepticos au-
menta en mujeres que toman an ticonceptivos orales. Tambin
se ha comunicado enfermedad isqumica intestinal secundaria a
trombosis de las arterias y venas mesentricas superior e inferior
yel tronco celiaco en mujeres que usan estos frmacos.
3. Depresin. Ocurre depresin de sucienlc intensidad para
requerir el cese del tratamiento en casi 6% de las pacientes trata-
das con algunos preparados.

4. Cdncer. Se ha estdiado ampliamente la aparicin de tu-
mo res malignos en pacientes que toman anticonceptivos o rales.
Est claro que estos compuestos disminuye" el riesgo de cancer
endometrial y ovrico. El riesgo de toda la vida de cncer ma-
mario en la poblacin total no parece afec tarse por el uso de an-
ticonceptivos orales. Algunos estudios han mostrado un mayor
riesgo en mujeres de menor edad y es posible que los tumores
que se presentan en ellas se hagan clnicamente aparent es an -
tes. La relacin del riesgo de cncer cervicouterino con el uso de
anticonceptivos orales es an m otivo de con troversia. En va rios
estudios recientes se vincula el uso de anticonceptivos orales por
mujeres infectadas con el virus del papiloma humano con un
mayor riesgo de cncer cervicoute rino.
5. Otras. Adems de los efectos antes descritos, se han comu-
nicado otraS reacciones adversas por las que no se ha establecido
u na relacin de causa. Incluyen alopecia, erite ma multiforme,
eritema nudoso y otros tras tornos cutneos.
Contraindicaciones y precauciones
Estos frmacos estn contraindicados en pacientes con trom-
boflebitis, fenmenos tromboemblicos y trastornos cardio-
vasculares y vasculares cerebrales o su antecedente. No dt! ben
utilizarse para tratar la hemorragia vaginal cuando se desco noce
la causa. Convendra evitarlos en pacientes con tumores cono-
cidos de la mama o que se sospechan u otras neoplasias depen -
dientes de estrgenos. Puesto que estos preparados han causado
agravamiento de trastornos previos, deben evitarse o usa rse con
precaucin en pacientes con hepatopata, asma, e<:cema, m igra-
a, diabetes, hipertensin, neuritis ptica, neu ritis retrobulbar o
trastornos convulsivos.
Los anticonceptivos orales p ueden produci r edema y por ese
mot jvo deben utilizarse con gran precaucin en pacientes con
insuficiencia cardiaca o en quienes el edema es desde otros pun-
tos de vista indeseable peligroso.
Los estrgenos pueden aumentar la vdocidad de crecimiento
de los fibromas y, por tanto, en mujeres con este trastorno se utili-
zan medicamentos con las cantidades ms baj as de estrgenos y
los progestgenos con mayor actividld and rognica. El uso de
progestgenos solos para anticoncepcin pudiese ser en especial
til en tales pacientes (vase ms adelante).
Estos frmacos estn contraindicados en adolescentes en
quienes no ha concluido el cierre de las epfisis.
Las mujeres que util izan anticonceptivos orales deben esta r
al tanto de un a interacci n importante que ocurre con el uso de
ant imicrobianos. Como la flora gastrointestinal aumenta el cido
enterohepticoy la biodisponibilidad de los estrgenos, los anti-
microbianos que interfi eren con esos microorganismos pueden
d isminuir la eficacia de los antico nceptivos orales. Adem's, la
adm in istracin si multnea de inductores potentes de enzimas
microsomales hepticas elel metabolismo, corno la rifampicina,
pueden aumentar el cataoolismo heptico de estrgenos y pro-
gestgenos y dism inuir la eficacia de los anticonceptivos orales.
Antlconcepcin con solo progestgeno
Las pequeas dosis de progestgenos administ radas por lila oral
o por implantacin subcutnea pueden usarse para an liconcep-
CAPfTULO 40 Las hormonas gunatla1es y sus inhbdores 7 15
cin. Son particularmente titiles en pacientes ell quienes es in-
deseable la administracin de l'strgenos. Son casi tan eficllces
como los dispositivos in tra uterinos o las pldoras combinadas
que contienen 20 a 30 J.lg de etinilestradiol. Hay una elevada in-
cidencia de l1emorragia anormal.
Tambin puede lograrse la an ticoncepcin eficaz por inyl.x
cin de 150 mg de acetato de medroxiprogesterollll de depsito
(DMPA) cada tres meses. D e~ pLls de una dosis de 150 mg se
inhibe la ovulacin durante al menos 14 sema nas. Casi todas
las us uarias experimentan manchado impredecible y hem o-
rragia, en particular durante el prim er ao dI:'! uso. El goteo
y la hemorragia dism inuyen con el tiempo y hl tllllcnorrr.; es
frecuente. Este preparado no es deseable en m ujeres que pla-
nean un embarazo poco despus de interrum pir el t ratamien-
to, debido a que 10 s upresin de la ovulacin puede a veces
persisti r hasta UI m eses despus de la lti ma inyl:'!cci6n . El uso
de DMPA a largo plazo dismi n uye la hemorragia menstrual y
se vincu la con un m enor riesgo dI:! cncer endOTlll:lrial. La su-
presin de la secrecin de estrgenos endgenos put!llc vi ncu -
larse con u na d ism inucin reversible de la densidad sea y los
cambios en los Hpidos plasm ticos se vinculan con un mayor
riesgo de ateroescleros is.
El mtodo de implanle de progestge nos hace uso de la in-
sercin subcu t nea de cpsulas q ue cont ienen etonorgestrcl y
liberan de 20 a 33% del csteroicle presente en los agentes orulcs,
son extrelJladamenle eficace.~ y duran de dos {l ctmlm allOS. Las
bajas concentracio nes de ho rmonas tiemm poco efecto sobre las
lipoproteinas y el metabolismo de carhohdratos O la presin ar-
terial. Sus desventajas incluye n la necesidad de insercin y retiro
qu irll rgj co.~ de las cpsulas y alguna hemorragia Irregular m s
bien que me nstruaciones predecibles. Se observ en un pequeo
nmero de pacientes hiperten si n intracrJneal en relacin con
un tipo previo de implante con norges trel: aquellas que e}\peri-
men tan cefalea o trastornos visuales deben ser objeto de revisi n
en busca de papiledemu .
La anticoncepcin con progestlge llo.~ es t en pacientes con
hepatopala. hipertensin, psicosis o retardo mental, as com o
aquellas con antecedente de tromboemuolin . I.o,~ efeclos secun
darios inclu yen cefalea, mareo, distensin UUdOlll inal y aumento ,
de peso de I a 2 kg, as como una dismin ucin reversible de la
lolerancia de glucosa.
Anticonceptivos poscoitale5
Se puede prevenir el embaraz:o despus del coitn por la admi
n istraci n de un estrgeno solu, tlll progest<i.geno solo, o una
combinacin (an tlcuncepci6n Mdel da siguiente"). Cuando el
tratamIento se inic i,l en las primeras 72 horas es etl c3z el1 I}I}%
de los casos. En el cuadro 4(1-4 se mues/mil algunos esquemas
eficaces. Las hormo nas a m enudo se ad m inistran junto con nn
tiemeticos, ya que 40% de las pacientes presenta nllSea n vUlIIi
too Otros efectos adversos incl uyen cefalen, marl'O, hipersensi
I.li lidad m:lmaria, y clicos 3bdominnles, asi CUIllO calambres de
las piernas.
La mifep ristnnu, un antagonista de progcsrCrotHl y recelJlorc~
de glucocorticoides tiene un efcelo luteolltico y es efi'al como
anrico nceptivo poscoital. Cuando se combinrl con una prosta-
glandina tambin es eficaz como abortivo.
 716 SECCiN VII F:\rmaws con accin en el sistema endocrino
CUADRO 404 Esquemas para el uso
de anticonceptivos poscoitales
Estrgeno> conju ga dos: 10 mg cad a 8 h durante cinco d las
Etinilestradiol: 25 mg cada 12 h durante cncadias
Diet ilestilbest rol: 50 mg a d iario durante cinco dlas
Mifep ri stona: 600 mg una vez y misoprostol, 400 ~g una vez l
l -Norgestrel: 0.75 mg cada 12 h durante un dia (p. ej. plan al)
, Norgestrel 0.5 mg con etinll estradiol 0.05 mg (p. ej., Ovral, Preven 2); dos
comprimid05 y despus dos ms a las 12 horas
" hierro y la artritis reumatoide son menos frecuente s, y con su
'la mifeprl5lona ~ admin;,lra en el di1l1. el mlsopr05lol en PI da J .
's.. vende ,omo ~ulpos de 3 nticonC~ pl:i6r1 de urgen d~.
,; ~
._ INHIBIDORES y ANTAGONISTAS DE ESTROGENOS
" y PROGESTERONA - --
TAMOXIFENO y AGONISTAS PARCIALES
DE ESTROGENOS RELACIONADOS
El tallloxif~no es un inhib.lor agonista parcial competitivo del
eslradiol en el receptor ..le estr6gen os (fig. 40-5) Yfue el primer
regulador selectivo del r~ep l nr de estrgellos (SERM) que se
introdujo al mercado. Se 1I~ ampliamente en el tratamiento pa-
liativo del cncer mallluio de muj e re ~ en la posmcnopausia y
riene aprubildn para la quimioprc"encin en aquellas de alto
riesgo (cap. 54). Es un Olgente no esteroide (vase la estnlctu ra
a continuacin) y ~e administra por va oral. Se alcanzan con-
cen t ra cione~ plasmticas en uns cuantas horas. El tamoxifeno
tiene una vid<l media inicial de 7 a 14 horas en la circulacin
y se excreta predominantelllf;'llk a travs del hgado. Se usa a
do s i ~ dC' 10 a 20 mg cada 12 horas. Ocurren bochornos, nusea
r vm ilo en 25% de las pacientes y se (Ih~ervan muchos otros
.. 1'[l'c1os Jl1enore.~. Los estudios de pacientes tratadas con tallloxi-
Ceno como coadyuvante pllnl d cncer mamario temprano han
"
lt'
mo~trad() un decrementu de 35% de la afeccin contralateral.
Sin embargo, el trularniento coadyuvank ampliado mi~ alJ~ de
cinco ailOS en pacientes con cncer mamario no ha mostrado
ll1('jorn ad icional en los resultados. El toremifeno es un com-
puesh) eMructuralmcnW ~imilar CO Il propiedades, illdicaciolll's
y efectos txi<:os muy pa recido~,
q
h~ ,ej
eH
e~
" mo d(' ese efecto pero puede constituir la base de la utilizacin
< > eH~H,
Tam o~il.no
Efectos beneficiosos
de los anticonceptivos orales
Se ha hecho aparente que la disminucin de la dosis de los cons-
tituyentes de los anticonceptivos orales ha disminuido de ma-
nera notoria los efectos adversos leves e intensos, lo que provee
un mtodo relativam('nte seguro y conveniente de nnticoncep-
cin para muchas mujeres jvenes. Tambin se ha mostrado
que el tratamiento con anticonceptivos orales tiene vinculo con
muchos beneficios no relacionados con la anticoncepcin que
incluyen un menor riesgo de quistes ovricos, cncer ovrico y
endometrial, as como de enfe rmedad mamaria benigna. Hay
una menor incidencia de embarazo ectpico. La deficiencia de
uso pueden mejorar los sntomas premenstr uales, la dismeno-
rr('a, endometriosis, acn e hirsutismo.
- -- ---
Tambin se ha comun icado la prevencin de la prdida es-
perada de la densidad sea de la columna lumbar y los cambios
de Bpidos plasmticos compatibles con una disminuci6n en el
riesgo de ateroesclerosis en pacientes tratadas con tamoxifeno
despus de la menopausia espontnea o quirrgica. Sin embargo,
esta actividad agonista tambin afecta al tero y puede aumentar
el riesgo de cncer endometrial.
El raloxifeno es otro agonista-antagonista parcial de estr-
genos (SERM) en algunos tejidos efectore s, aunque 110 en
todos. Tiene efectos simi1 ilres sobre lpidos y hueso, pero no pa-
rece estimular al endometrio o las mamas. Aunque sujeto a un
efecto elevado de prim('r paso, el raloxifeno !i('lle un volumen
muy grande de distribucin y una vida media prolongada (>24 h)
por lo que puede tomarse una vez al dia. El raloxifeno ha sido
aprobado en Estados Unidos para la prevencin de la osteopo-
rosis en la posmenopausia y la profilaxis del cncer mamario en
mujere~ con factores de riesgo.
El clonlifeno es un agonista parcial ms antiguo, estrgeno
dbil que tambin acta como inh ibidor competitivo de los es-
trgenos endgen os (fig. 40-5). Se ha encontrado utilidad de su
uso como agente de induccin de ovulacin (vase adelante).
MIFEPRISTONA
La mifeprislona es un u19-noresteroide" que se une intensamen-
te al receptor de progesterona e inhibe su actividad. El frm aco
tiene propiedades 11Iteolticas en 80% de las mujeres cuando se
Id mini~tra en el periodo lteo med io. Se desconoce el mecanis-
de la mifeprislona como anticonceptivo (no como abortivo). Sin
embargo, puesto que d compuesto tiene una vida media pro-
longadu , las dosis grandes pueden prolongar la fase folicul ar
del ciclo subsiguiente y dificultar su uso continuo para ese pro-
psito. Una sola dosis de 600 rng constituye un anticoncepti\'o
poscoital de urgencia eficaz, au nque pudiese causar ovulacin
tarda en el siguiente ciclo. Como se seal en el capftulo 39, el
frmaco !ambin se une a receptor de glucocorticoides }' acta
 CAPiTULO <10 Las hormonas gonadal~ y sus inhibidorcs 717

Hipotlamo

--e- Antagonistas de GnRH

---<:iE>- Agonistas de GnRH
o
MlfuprJelona
Hipfisis
----e-- Clomifeno
anterior
--0-- Anticonceptivos
orales, danazol El pri nc1pnluso de la mifepristona ha sido hast a ahora el de
interrumpir emburuzos temp ranos. 1.as dosis de 400 a 600 mgl
da por cua tro dias u 800 mglda durante dos dfas, inlerrumpie-
ron exitosamente el ~mbarazo en ms del R5% de las mujeres es-
tudiadas. El princi pal efecto adv~rso fue hemorragia prolongada,
que en la mayor parte de los casus no requiri tratamiento. La
combinacin de una sola dosis oral de 600 mg de mifepristona
y un pesario vaginal con t mg de prostagl,lIldina El o misupros-
Progeslerona tol oral ha most rado interrumpir eficazmente el ernbaraw en
(fase ltea) ms de195% de las pacientes tratadas durante I,IS primeras si!!!!!
semanas siguientes a la concepcin. Los efectos ad ver sos de los
[~P~'~5~Oc~'~7)_--E)-- danazof
cetoconazol, med icamen tos incluyeron vmito, d iarrea y dolor alxtominal o
plvico. Hustu 5% de las pacientes presenta hemorragia vaginal
que requiere intervencin. Por esos efectos adversos, slo los
mdicos admi nistran la mifepristona en centros de planeacin
Testosterona
fam illar_
No /a: en un muy pequeiw nmero de ca.'>OS, el !lSO de un
comprimido vaginal como dosis de prostaglandina se ha vim:u-
Andro stendiona
lado con septicemia, por lo que se recomienda que ambos fr-
--0--- Anastrozol, macos se administren por vla om l en todas las pacientes.
'--r--'-'-'-'-:..,,-J otros La ZK 98734 (liloprislona) es un pOlentt: inhibidor experi -
mental de la progcstcrona y abortivo a dosis de 2S mg cada 12
Estradiol :!::' Estrona - . Estri ol horas. A semeJllnzll de la mifeprlsrona, tambin parece tener ac-
tividad antiglucocorticoid~.
~Fulvestrant

If' 1~
~SERM

Elemento DANAZOL

J
\lo!I \Uf
.
de respuesta
e,t'genoo
Expresin en clulas que responden a estrgenos
FIGURA 40-5 Control de la secrecin ovrica y las acdones hOflllo-
nales. En la fase folicular el ovario produce sobre todo esugenos; en la
fase ltea produce estr6genos y proges terona. SERM, reguladores selec-
tivos del receptor de estrgenos. Vase texto.
como antagonista. Estudios clnicos limitados sugieren que la
mifepristona y otros anlogos con propiedades similares pue-
den ser tiles para el tratamiento de la endometriosis, sndrome
de Cushing, cncer mamario y posiblemente otras neoplasias,
como los meningiomas, que contien en receptores de glucocorti-
coides y progesterona.
El da nazol, un de rivado isoxa7.)lico de etisterona (I7a-etinil-
testosterona), con actividades progestacional, andrognka y
glucocorticoide dbiles, se usa para suprimir la funcin ovrica.
El do nnzol impide la secrecin sbita de LH y FSH a mitad del
ciclo y puede prevenir el aumento compensatorio de am billi de;-
pus de la castracin en animales, pero no d isminl1ye de mant'.r~
significat iV".! o suprime las concentraciones de LH o ;SH basales
en mujeres sanas (ftg. 40-5). El dana7.01 se une a receptores de
andrgenos, progesterona y glucocorliwides, y puede trnllNlocar
el receptor de andrgenos hacia elnc!eo para iniciar la sntesis
de RNA especActI de andrgenos. No se une a 108 receptores de
estrgenos Intracelulares pero s a las globulinas transportado-
fas de hormonas sexuules y co rlkoesleroide~. Inhibe al P<l50 scc
(l~ enzima que desdobla la cadena lateral del colesterol), la
deshidrogenasll de 3p-hidroxiesteroides, la deshidrogenasa de
17a hidroxicsteroides, la P4S0c 17 (hidroxilasa1 7a), la P4S<k 11
(hidroxilasa l P) y la P4SC2 1 (hidro;cilasa 2 1~) . Sin embargo,
 718 SECCiN VII Frmacos con accin en e1sistema endocrino
no inhibe a la aromarasa, enzima requerida para la sntesis de
eslrgenos. Aumenla la depuracin promedio de progesterona,
lnl ve'/. por comperencin con la hormona o por unin a protenas,
y puede tener efectos similares sobre otras hormonas esteroideas
;Gtiva~ . J K1. etisterona, un metaholito importante del danazo!, tie-
ne efectos progestacionales y andrognicos leves.
El Janiil.ol es degrad<tdo lentamente en los seres humanos,
con una vida media de ms de 15 h, lo que produce concentra-
ciones circulantes estables cuando se administra cada 12 h. Se
concentra mucho en el hgado, las suprarrenales r los riones y
se excreta tanto en heces como en orina.
El danazol se ha empleado como inhibidor de la funcin go-
nadal y se ha observado S\I mxima utilidad en el tratamiento
de la endomelriosi~ . Para ese propsilO se puede administrar
a dosis de fiOO mg/da. La do~i~ se d i ~m i nuye hasta 100 mg/da
despus de un mes r a 200 ms/da en dos meses. Casi 85% de las
pacientes muestra mejora notoria en tres a 12 meses. Tam -
bin se ha usado danawl en el LraLamienLo de la enfermedad
fibroqustica mamaria y los trastornos hematolgicos alrgicos
que incluyen hemofilia, enfermedad de Christmas, prpura
trombocitopnica idioptica y edema angioncurtlco.
Los principales efectos adversos son aumento de peso, ede-
ma, disminucin de las dimensiones de las mamas, acn y piel
gmsa, aumento del crecimiento piloso, voz grave, cefalea, bo-
cho rnos, cambios de la libido y calambres Illusculares. Aun-
que los efectos adversos leves son muy comunes, rara vez se
requiere suspender el frmaco . En ocasiones, por su actividad
glucocorticoide inherente, el danazol puede causar supresin
suprarrenal.
Debe utilizarse el danawl con gran precaucin en pacientes
con disfuncin hepatica, ya que se ha reportado dao hepatoce-
lular leve a moderado en algunas pacientes, segn se evidencia
por cambios enzimaticos. Tambin est contraindicado durante
el embarazo y el amamantamiento y puede producir anomalas
urogenitales en la descendenda.
OTROS INHIBIDORES
El anast"rozol, un inhibidor no esteroideo selectivo de la aromata-
..,'
, sa (la enzima requerida para la sntesis de estrgenos, figuras 40-2
.,' y 40-5), es eficaz en algunas mujeres cuyos tumores mamarios se
han vuelto resistentes al tamoxifeno (cap. 54). El letrozol es si-
I'i mihlr. El ~e mestano, una molcula esteroidea, es un inhibidor
"1 irreversible de la aromalasa. Como anastrozol y letrozol, tiene
aprobacin de uso en mujeres con cncer mamario avanzado
(cap. 54) .
oO ' Otros inhihidores de aroma tasa est n siendo objetos de estu-
:JI
dios ,Hni,os en pacien1es con cncer mamario.
El fadrowl es un inhibidor oral no esleroideo (triazlico) de
la actividad de aromatasa. l'.:.stos compuestos parecen tan eficaces
como el tamoxifcno. Adems de su uso en el cncer mamario,
los inhibidores de aromatasa se han empleado con xito como
coadyuvanlcs de antagonistas de andrgenos en el tratamiento de
la puberllld precoz y como tratamiento primario en el sndrome
de exceso de aromatasa.
El fulvcslranl es un antagonista puro del receptor de es-
trgenos que ha sido algo ma~ efieaz que aquellos con efectos
agonistas parciales en algunos pacientes que se han vuelto re-
sistentes al tamoxifeno. EIlC! 164,384 es un antagonista ms
reciente; inhibe la dimerizacin del receptor de estrgenos ocu-
pado e interfiere con su unin al DNA. Tambin se ha usado
experimentalmente en pacientes con cancer mamario que se
volvieron resistentes al tamoxifeno.
El GnRH y sus anlogos (nafarelina, busereliua, etc.) se han
vuelto importantes tanto para la estimulacin como para la inhi-
bicin de la funcin ovrica. Se revisan en el captulo 37.
AGENTES INDUCTORES
DE LA OVULACiN
CLOMIFENO
El citrato de clomifeno, un agonista parcial de estrgenos, tie-
ne estrecha relacin con el estrgeno dorotrianiseno (fig. 40-3).
Este compuesto es bien absorbido cuando se toma por va
oral. Tiene una vida media de cinco a siete das y se excreta princi -
palmente en la orina. Presenta unin significativa a protenas
e importante circulacin enteroheptica y se distribuye en los
tejidos adiposos.
Efectos farmacolgicos
A. Mecanismo de accin
El clomifeno es un agonista parcial de los receptores de estr-
genos. los efectos de ago nista estrognico se demuestran mejor
en animales con insuficiencia gonadal notoria. Tambin se ha
demostrado que el clomifeno inhibe eficazmente la accin de
estrgenos ms fuertes . En seres humanos lleva a un aumento en
la secrecin de gonadotropinas y estrgenos por inhabilitacin
del efecto de retroalimentacin negativa del estradiol sobre las
gonadotropinas (fig. 40-5).
B. Efectos
La importancia farmacolgica de este compuesto yace en su
capacidad de estimular la ovulacin en mujeres con oligome-
norrea o amenorrea y disfuncin ovulatoria. La mayora de pa-
cientes sufre el sndrome de ovarios poliqusticos, un trastorno
frecuente que afecta a casi 7% de aquellas en edad reproducti-
va. El sndrome se caracteriza por hiperandrogenismo ovrico
dependiente de gonadotropinas, vinculado con anovulacin e
infecundidad. El trastorno suele acompaarse de hiperandro-
genismo suprarrenal. El c1omifeno probablemente bloquea la
influencia inhibitoria por retroalimentacin de los estrgenos
sobre el hipotlamo, lo que causa una supresin sbita de gona-
dotropinas que lleva a la ovulacin.
Uso clnico
El domifeno se utiliza en el tratamiento de trastornos de ovu -
lacin en pacientes que desean embarazarse. Por lo general se
induce una sola ovulacin por un ciclo nico de tratam iento y
debe tratarse a la paciente repetidamente hasta que se logre el
embarazo, ya que la funcin ovulatoria normal no suele reini-
ciarse. El compuesto carece de utilidad.en pacientes con insufi-
ciencia ovrica o hipotlsaria.
Cuando se administra c1omifeno a dosis de 100 mglda por
cinco das, se observa un aumento de LH y FSH plasmticas des-

pus de varios d as. En paC'i entes que ovulan, el aumento inicial
es seguido por un segundo incremento de la concentracin de
gonadotropinas, apenas antes de la ovulacin .
Efectos adversos
Los efectos adversos ms frecu entes en las pacientes tratadas
con este frmaco son bochornos, que simulan los experimen-
tados por las mujeres en la menopausia. Tienden a ser leves y
desaparecen cuando se interrum pe la administracin del fr-
maco. Ha habido informes ocasionales de sntomas ocula res
por intensificacin y visin con halos, por lo general de corta
duracin. Se han comu nicado en ocasiones cefalea, estrei-
miento, reacciones cut neas alergicas y prdida reversible del
pelo.
El uso eficaz del domifeno se vincula co n algu na e.stim ulacin
de los ovarios y, por lo general, con crecimiento de las gnadas.
El grado de crecimie nto tiende a ser mayor y su incidencia ms
alta en pacientes con ovarios aumentados de volumen al inicio
del tratamiento.
Tambin se han comunicado di versos sntomas adicionales,
como nusea y vmito, aumento de la tensin nerviosa, depre-
sin, fatiga, dolor mamario, aumento de peso, polaquiuria y
menstruacin abundante. Sin embargo. parecen resultar de los
cambios hormonales vinculados con el ciclo menstrual ovula-
torio, ms que por el medicamento. La incidencia de embarazo
mltiple es de casi 10%. El clomifc no no ha mostrado efectos
TESTCULO (ANDRGENOS Y ESTEROIDES ANABLICOS,
ANTIANDRGENOS y ANTICONCEPCIN MASCULINA)
El testculo, al igual que el ovario, tiene funcion es gametgenos
y endocrinas. El inicio de la fun cin garnetgena del testculo
es controlado en gran parte por la secrecin de FSH por la hi-
pfisis.
Tambin se requieren concentraciones locales altas de testos-
terona para continuar la produccin de espermatozoides en los
tbulos seminferos. Las clulas de Sertoli en los hibulos seminf-
feros p ueden ser la fuente del estradiol producido en los testcu-
los. por aromatizaci n de la testosterona sintetizada loca lmente.
Bajo la estimuladn por LH, las clulas intersticiales o de Leydig
que se encuentran en los espacios entre los tblllos seminferos
producen testosterona.
Las clulas de Sertoli en el testculo sintetizan y secreta n va-
rias protenas activas que inclu yen al factor inhibidor de los
conductos de Mller. inh ibina y activina. Como en el ovario .
la inhibin a y la activina parecen ser productos de tres gen~s
que origina n una subunidad a comn y dos subunidades fi , A
Y B. La activina est formada por dos subu nldades ~ (~,.\. n !l.) .
Hay dos inh ibinas (A y B) que contienen la subun idad ce y una
de las subun id ades~. La activin a estimula la secrecin de PSH
po r la h ipfisis y es de estructura sim ilar al fac tor de transfor-
macin del crecimiento ~ , que tambin aum enta la FSH . Las
in hibinas, jun to con la testosterona y la d ihidrotestosterona.
participan en la inhibicin de la sec recin h ipofisaria de FSH
po r retroalimen tacin.
CA PfTULO 4() r.as hormu nas gonada1es y sus inhibidores 7 19
adversos cuando mujeres embarazadas lo toman en forma in-
advertida.
Contraindicaciones y precauciones
Conviene tener precauciones especiales en m uj~res con aumento
de volumen de los ovrios, pues parecen ser m{i~ ~nsiblcs al frma-
co y deben recibir dosis m\s pequeil3S. C.ualquit:r paciente que se
queje de sintomas abdominales debe ser objeto de exploracin cui-
dadosa. El crecimiento ovrico mximo ocurre despus de concluir
el ciclo de cinco das y se puede demostrnr que muchas tienen UIl
aumento palpable en el tamao ovrico pam el sptimo a decimO
dlas. El lrntamiento con domifc=no durante ms de un a!'lo Sf' puede
vincular con un mayor riesgo de cncer ovrico de bajn malignidad;
sin tmbargo. las pruebas para ese efecto no sorl concluyentes.
De~n tenerse tambin preolllcion e.~ especiale.s en pacic=nlt:s
...-.
que presenta n sntomas visuales vinculados con tratamiento con
clomifeno, ya que pueden hacer ms peligrosas algunas uclivida-
des, como conducir un automnvil.
OTROS FARMACOS USADOS
EN TRASTORNOS OVUlATORIOS
Adems del clomifeno se han usado otros agentes hormonales y
no hormonales en el tra tamiento de trastornos an ovulatorio$.
los cuales se revisan en el capitulo 37.
ANDRGENOS Y ESTEROIDES
ANABLICOS
En los seres h umanos el andrgeno m~ s Importante que secre-
tan los testculos es la testostt:runa. Las vas de $fltes!~ de testos
terona en lo s testculos son similares a lab an tes descritas para la
gl nd ula suprarrenal y el ovario (figs. 39-1 y 40-2)_
En hombres. se producen casi 8 mg de testosterona 1\1dll"l. Casi
95% se sintetiza en las clulas de Lcyuig y slo 5% en las ~upra
renales. I.os testkulos tambin sa:;n:la.n pequeas cantidades de
otro andrgeno potente, 1" dihidror/.'stosterOIl:1, asf cornu la au-
drosren diona y ddlidroe piandrosterona., que son andrgenos
dbiles. La pregnenolona y pl'ogesteronu us] C0l110 6U ~ derivauos
17-hidroxilados tmnbin se secrdan en pequeas cantidades.
Las concentraciones plasmticas de tl'-stosleronll en hurnun'S son
de caSi 0.6 1lg/ 100 mJ despus de la pubertad y parecen dedinar
desput!s ue los 50 arios. La testosterona tAmbin {'.~U\ presente en
el plasma de las m ujeres a concentracioncs de ca.~i 0.03 'gll 00 m.1
y se deriva en parles ~ i iguaJes de los ovarios y las suprorrenaleN
as como de la conversin perifrica de otras hormonas.
Cosi 65% de la tt!slusterona circulante est unida n In glohu-
lina trans portadora de hormonas 5eXuflles. La SHllU aumenta
en el plasma por efecto de los estrgenos, de las hnrmonas tiroi-
deas, y en los pacientes con c i rro~i5 heptica. Disminuye por ac-
 720 SECCiN VII Frmacos con accin en el sistema endocrino

cin de los andrgenos y la hormona de crecimiento y es menor
en individuos con obesidad. Casi toda la testosterona restante
se une a albmina. Casi 2% se mantiene libre y disponible para
entrar a las clulas y unirse a receptores intracelulares.
licos incluyen la reduccin de las protenas transportadoras de
hormonas y aumento de la sntesis heptica de factores de coa-
gulacin, lipasa de triglicridos, antitripsina al' haptoglobina y
cido silico. Tambin estimulan la secrecin renal de eritropo-
yetina y disminuyen las concentraciones de HDL.

Metabolismo
En muchos tejidos efectores la testosterona se convierte en dihi-
Esteroides sintticos con accin
drotestosterona por la accin de la reductasa 5a. En esos tejidos, andrognica y anablica
la dihidrotestosterona es el principal and rgeno activo. Tam-
. ~
La testosterona cuando se administra por va oral se absorbe con
.. 1 bin ocurre la conversin de testosterona a estradiol por la aro-
rapidez. Sin embargo, se convierte en gran parte en metaboli-

-,
rnatasa P450 en algunos tejidos, que incluyen el adiposo, hgado
tos inactivos y slo alrededor del 16% de la dosis administrada
:~ e hipotlamo, donde puede ser de importancia para regular la
est dispo nible en fo rma activa. La testosterona puede adminis-
funcin gonadal.
=~ trarse por va parenteral pero tiene un tiempo de absorcin ms
r ' La principal va para la degradacin de la testosterona en los
! prolongado y una mayor actividad en las formas de propionato,
.~ eres humanos ocurre en el hgado, con la reduccin del doble
enantato, undecanoato O cipionato. Esos derivados se hidroli-
.,' enlace y la cetona en el anillo A, como se observa en otros este-
zan para liberar testosterona libre en el sitio de inyeccin. Los
..41 ) roides !..:On unu configuradn ,:l4 a cdona en el anillo A. Esto lle-
~ , derivados de testosterona alquilados en la posicin 17, p. ej.,
;;; ' va a la produccin de sustancias inactivas, como la alldrosterona
metiltestosterona y fluoximesterona, son activos cuando se ad-
-1 y la etlocolanololla, que despus se conjugan y excretan en la ori- m in istran por va oral.
.."''
na. La androstelldiona, la dehidroepiandrosterona (DHEA) y su
sulfato (DH EAS) tambin se producen en cantidades significa-
La testosterona y sus de rivados se han usado tambin por
sus efectos anablicos y en el tratamiento de la deficiencia de
tivas en seres humanos, aunque sobre todo en la mdula supra-
la hormona. Aunque la testosterona y otros esteroides activos
renal ms que en los testculos, que contribuyen ligeramente al
conocidos se pueden aislar en forma pura y cuantificar su peso,
proceso de maduracin nurmal que respalda los otros cambios
todava se usan anlisis biolgicos en la investigacin de nue-
ptlberales dependientes de andrgenos en e! ser humano, princi-
vos compuestos. En algunos de esos estudios en animales, los
paLnente e! desarrollo del vello pbico y axilar y la maduracin
efectos anablicos del compuesto se miden por sus efectos tr-
sea. Como se seial en el captulo 39, algunos estudios sugieren
ficos en los msculos o puede disociarse la disminucin de la
que DHEA y DHEAS pueden tener otros efectos metablicos y
excrecin de nitrgeno de otros efectos de los andrgenos. Se
en el ~i~(emu nerviuso centrul y (al vez prulunguen la vida en los
han comercializado compuestos que se pretende que tengan ac-
conejos. EJl hombres pueden mejorar la sensacin de bienestar e
tividad anablica vinculada con efectos andrognicos dbiles.
i II h ibi r la ateroesclerosis. En un estudio clinico controlado y con
Por desgracia, esa disociacin es menos notoria en seres huma-
placebo de p,lCientes con lupus eritematoso sistmico, la DHEA
nos que en los animales de experimentacin (cuadro 40-5) y
mo~tr algJl efecto beneficiuso (vase Andrgenos suprarrena-
todos son and rgenos potentes.
I~~ , cap. 39). Lus undrgeno~ suprarrenales son fragmentados
hasta en un alto grado en forma similar a la testuste rona. Am-
bos ,:steroides, pero en particular la androstendiona, se pueden Efectos farmacolgicos
convertir en estrona en los tejidos perifricos, en cantidades
muy pequeas (l a 5%). La enrna .aromatasa P450 encargada
A. Mecanismos de accin
Como otros esteroides, la testosterona acta en e! mbito intra-
."
~t '
de esa conversin tambin se encuehtra en el cerebro y se cree
que liem' una participacin importante cn el desarrollo . celular de clulas efectoras. En la piel, la prstata, las vesculas

'1 Efectos fisiolgicos

CUADRO 40~ S Preparados andrognicos
En d hombre normal, la testosterona o su metabolito activo, la disponibles y su actividad andrognica:anablica
dihidrotestoste rOJl<l Sa, se encarga de los muchos cambios que
relativa en animales
-, ocurren en la pubertad. Adems de las propiedades generales de
li proJ!locin del crecilll ieJ!to de los andrgenos Subre los tejidus Andrognicos: actividad
Frmaco anablica
corpor<lles, e&1S hormonas se encargan del crecimiento de! pene
y e! escruto. Los cambios en la pie! incluyen la aparicin de vello Testosterona 1:1
pbico, axilar y de la barba. Las glndulas sebceas se vuelven
ms activas y la piel tiende a hacerse ms gruesa y grasu. Lu larin - Cipionato de testosterona 1:1

ge crece y las cuerdas vocales se hacen ms gruesas, 10 que lleva Enantato de testosterona 1:1
a un tono de voz grave. Sr;: estimula el crecimiento esqueletico y
Metiltestosterona 1:1
se w..:!dera el cierre dIO las epfisis. Otros efectos incluyen el creci-
miento de la prstata y bs v('sculas seminales, oscurecimiento Fluoximesterona 1:2
de la piel y ulla mayor circulacin cutnea. Los undrge nos lie-
Oximetolona 1:3
nen una participacin importante en la estimulacin y mante-
Jlimiento de la funcin sexual en los hombr('s. Los andrgenos Oxandrolona 1:3- 1:13
aumentan la masa corporal magra yestimulan el crecimiento de!
Decanoato de nandrolona 1:2.5- 1: 4
vello corporal as como la secrecin de sebo. Los efectos metab-
 CAPITULO 40 Las hormonas gonadalcs y sus inhi bidores 721

seminales y el epiddi;1l0, se convierte en dihidrotestosterona Sa agregan andrgenos al tratJmiento has ta la puberlad, monH:nlo
por accin de la reductasa Sa. En esos tejidos la dihi droteSlos- en que se inician en forma gradual con dosis crecientes hasta
lero na es el and rgeno predom ina nte. La distribucin de esta alcanza r el brote de crecimiento y el desarrollo de las caracte-
enzima en el felO es diferente y tiene implicaciones importantes risticas sexuales secunda rias. En esos pacien tes, el tra tamiento
para el desarrollo. debe iniciarse con agentes de accin prolongada, como el ena n -
La testosterona y la d ihidrotcstosterona se unen al receptor tato o cipiona to de testosterona a dosis dI;: 50 mg intramu scula-
de andrgenos intracelular e inician un a serie de eventos simila- res, inicia lmente cada cuatro semanas, \kSPlls cada tres y por
res a los descritos antes para estradiol y progesterona, que llevan ltimo cada dos Seml!T1U~, con cada cambio reaJi7,ado a Intervalos
al crecimiento, la diferenciacin y la sntesis de varias enzim as y de tres me ~e~ . La dosis despus se duplica hu stu 100 11111 cada
otras protenas funcionales. dos semanas hasla que concl uye In mad uracin . foini.1lmente, se I
c-.unbia a la dosis de reposicin n de ad ultos de 200 mg a inllrvalos
B. Efectos de dos sem3 na.~.
En el homb re los andrgenos causan el desarrollo de las Cll rucle-
risticas sexuales secWldarias durante la pubertad (vase lineas pre-
vas) . En el varn adulto las grandes dosis de testosterona o sus
El propiona to de testostero nll, si bien es pottnte, tiene una
corta du racin de accin y no e ~ prctico para su uso (\ [\1rgo
plazo. El deC.1no.1to de testosl:rOlla Se pu~de adrnill isl rnr po r va


oral, con can tidades grundes del eslem iJe dos veces al .:l/a (p. ej.,
derivados cua ndo se ad ministran solos, suprimen la secredn
40 mgld ia); sin emba rgo, e.<ito no se reco mienda porqu{ la ud
de gonadotropinas y causan atrofia del tejido intersticial y los
tb ulos de los testculos. Puesto que se requieren dosis bastante
grandes de and rgenos para suprim ir la secrecin de gonado-
m inistradn oral de tesrosterona se ha vinculado CUII tUlllores
hep t ico.~. La testosterona tambin puede )d mi n i.~tr.m>e por va
,
tropinas, se ha postulado que la inhibina, en combinacin con
transdrmlca; se dispone de pn:hes o geles C\lt;\nM~ para .lpli-
cacin en el escroto u otras ZO ll llS de b piel. S\lelen requeri rse
andrgenos, se en carga del control de la secrecin por re troali-
dos aplicaciones al da paro el tratJ mento de sustituci()n. Los
mentacin . En muj eres, los andrgenos pueden producir cam -
comprimidos oblongos impIUll1ld o~ y otros preparildos de ac
bios similares a los observados en el hombre prepber e incluyen
cin prolongada estn en estudio . La aparicin de policilcm ia o
crecimiento de vello facial y corporal, VOl grave, crecimiento del
hipertensin p uede reque rir dismi nucin de la dosi.~ .
cltoris, alo peda frontal y m ll5culatura prom inente.
La admi n istracin de and rgenos d ism inuye la excrecin de
ni trgeno en la ori na, lo que indica un au me nto de la s{ntesis B. Trastornos ginecolgicos
de protenas o un decremento de la fr agm entacin de protel- Los andrgenos se usan ocasio na lmente en el Lralamiento de
nas en el cuerpo. Este efecto es mucho ms pronunciado en cierlos tras to rnos ginecolgicos, pero sus efecto s illd~ s<.'ublcs en
mujeres y nios que en hombres normales. mujeres son tales que se deben usar (,;\)n mucha prcclluc; n. Los
andrgenos se han usado para disminuir la ingurgi tacin n1.1 -
maria d ura nte Id periodo puerverol, por lo general en combi na-
Usos clnicos cin con estrgen os. El aJld rgcno dbil, da nil7..o1, .~e u~a para el
trntarniento de la endo metrioss (vase lneas pn:vias).
A. Tratamiento de sustitucin de andrgenos Los and rgenos a veces se admlli~lran en comb inaci{m con
en hombres estrgenos puru tratam iento de sustitucin en el periodo pos
Se usan andrgenos para sustituir o aumentar su secrecin en - menopusico, en un intento para eliminar la hemornl):/,iu C'ndo-
dgena en ho mbres con h ipogonadismo (cuadro 40-6). Incl uso metrial que puede ocurrir cuando se utilizan e;lrgetlOs solos y
en presencia de defi ciencia hipofisaria se usan andrgenos ml"ls para aumentar la libido. Se ha n us;ado para la q ui mioterapia de
que gonadotro pi nas, excepto cuando se quiere logra r la espcr- tumores mamarios en mujeres en la prt'lIlt'tlopausia.
matognesis normal. En pacientes con hipopituitarismo no se
c. Uso como agentes anablicos protenicos
Los andrgenos y los esteroidcs annblicos se 111111 usndo en
CUADRO 40-6 Preparados de andrgenos combinacill con !>ebidas dietticas y ejerddCl en ll n Im ento
para tratami.nto de sustitucin por reverti r la prdida de prote!nas despus dt' lraumatismos,
intervencioneS quirrgicas c in movilizocin prnlongllt.!i1 y en
Fnn.1lco V~ de adminislractn Dosis pacien tes m n enfermedades debilitantes.
Meti ltestosterona Ora l 2.5 a SO mg/dra
O.Anemia
Sublingual (bucal) 5 a 10 mg/dia
En el pasado se emplearon grandes dosis de andrgenos en el
Fluo~imesterona Ora! 2a lQ mg/dla tratamiento de anemias resiSlentes !l1 rm tnm ienlu, UIlIlO la ane-
m ia aplsica, anem ia de Fancon i, drepanocitosls, mlelnfillrosis y
Ena ntatode Intramuscutar Vase el te~ lo
anemias hemo lt icas. L'l eritrnpuyelina rew mbi llante ha susti-
tes tosterofla
tuido 1:0 gr;a n parte a los and rgenos pam ese propsito.
Cipionato de Intramuscular Va~e el tcxto
lestosterona
E.Osteoporosis
Testosterona Tran>drmi<a 2.5 a 10 mgldla Los and rgenos son agen tes anablicos y se ha n nsndo en el Lra-
tamiento de la osteoporosis. su los o junto con cstrgenos. Con
Gel tpico (1 %) Sa IOg/d la
excepcin del rrtltam ien tn de s ustitucin en d hipogonao.'list\'lo,
 722 SECCIN Vil Frmacos con accin en el sistema endocrino
los bisfosfonatos han sustituido en gran parte a los andrgenos
para este propsito.
F. Uso como estimulantes del crecimiento
Estos agentes se han usado para estimular el crecimiento en nios
COn pubertad tarda. Si se utilizan los frm acos cuidadosamente,
dichos nios taJ vez alcanzarn su talla esperada de adulto. Si el
tratamiento es intensivo, el pac iente puede crecer con rapidez
al principio, pero no alcanzar la estatura fi nal prevista por la
aceleracin del cierre de las epfi sis que se prese nta. Es dificil
controlar este tipo de tratamiento adecuadamente, induSQ con
es lud i o~ radiogrfi cos frecuen tes de las epifisis ya que la accin
de las ho rmonas ~bre los centros epifisarios pUl!dl! I!ontinuar
dUnln( t! muchus mt!ses despus de suspender el tratamiento.
G. Abuso de esteroldes anablicos y andrgenos
en e l deporte
~ .
F.. El uso de esteroides anablicos por depo rtistas ha recibido la
WI atellc{ul mundial. En muchos de ellos sus cntrenadores creen
._"'.1,, que los e~teroide.~ anaMlicos, a dosis 10 a 200 vcce~ mayores que
1;1 produccin normal diaria, aumentan la fuerza y la agresividad
y as, el desempeo competitivo. Tales efectos se han demostra-
do de numera inequvoca slo en mujeres. Los efectos adversos
de estos fan mICOS llacl'.1l desuconsejable su uso.
H. Envejecimiento
b produccin dt, andrgenos decrece con la edad en hom b re.~ y
puede co ntribuir a la declinacin de la lIla;;a mu~cul ar.la fuerza
y la 1II~l do. r:_~ t1ldi os prelimina res de la reposic i n de and rgenos
en hombres que envejecen cnn concentraciones bajas de stos
muestran un aumento de la masa corpoJ':l.1 magra y el hemal-
r.:rilo y una d isminucin del recambio seo. Se necesitan estudios
ms prolongados para valorar la utilidad de ese tratamient o.
Ef@ctos adversos
Los efectos adversos de estos compuestos se dehe n p rincipal-
mente a su accin masculi.llitante y son ms notorios ~n mujeres
y n i;(I~ p,epberes. En ellAS, la auministrar.:in d~ ms de 200 a
:t' 300 mg dc tcstosterona al me~ ~uele vincular~1'! con hirsutismo,
ncn, amenorrea, crecimienLo del clto ris yvoz grave. Esos efec-
tos pueden presentarse incluso t on dosis menores en algunas
lIl ujere~ . Algunos de los esteroides and rognicos ejercen una
act ividild progestacional y causan hemorri!gill endometrial al
suspenderlos. Esas hormonaJi tam bin alter.ln los lpidos sricos
y p u.:den allmen lar li! susceptibilidad a la enfermedad ateroescle-
rtlcu en las mujeres.
Exapto hajo las r.:irCllnstnncins ms dCSLl5l1dus, no deben uti-
1i7.ilfSl' lludrgcuos en lactantes. Estudios recientes en animales
sugieren que la administraci n de andrgenos en etapas tem pra-
nas de la vida puede tener efeclm profundos en la maduracin
de centros dd sistema nervioso central que regula n el desarro-
llo sexual. en particular en la mujer. La admin ist rucin de esto s
frmncos a mujeres embara:wt\as puede causar masculinizaci6n
u ~tlbmasculinizacin de los senit ale~ externos en los fetos fe -
menino y masculino, respectivamente. Aunque los efectos antc.~
mencionados pueden ser menos notorios con los agen tes anab-
licos, se presen tan.
La retencin de sodio y el edema no son frecuentes, pero de-
ben vigilarse cuidadosamente en los pacientes con enfermedad
cardiaca y re nal.
Casi todos los and rgenos sintticos y agentes anablicos son
estero ides con sustitucin 17-alquilo. La administracin de f r-
macos con esa estructura suele vincularse con da tos de disfun-
cin heptica, que se presentan por lo general tempranamente
durante el tratamiento y su grado es proporcional a la dos is. Las
concentraciones de bilirrubina pueden aumentar hasta que se
hace aparente la ictericia clnica. La ictericia colestsica es rever-
sible con el cese del tratamiento y no hay cambios permanentes.
En hombres de edad avanzada puede aparecer h iperplasia pros-
ttica, que causa retencin urinaria.
El tratam iento de sustitucin en hombres puede causar acn,
apnea del sueflo, t!ritrocitosis, ginecomastia y azoospermia. Las
dosis suprafisiolgicas de andrgenos producen azoospermia y
d ismin ucin del tamao testicular, ambos que pueden reque-
rir meses para recuperarse despus del cese del tratamiento. Los
and rge nos alquilados en dosis altas pueden producir colestasis,
peliosis e insuficiencia hepticas. Disminuyen el colesterol de
HDL plasm tica y pued en aumen tar el de LDL. Tambin se
han comunicado adenomas y carcinomas hepticos. Los efectos
conductuales in cluyen dependencia psicolgica, aumento de la
lgresividad y si ntomas psicticos.
Contraindicaciones y precauciones
El uso de e~teroid es andrognicos est contraindicado en muje-
res embarazadas o en aquell as que pueden embarazarse durante
ellratamiento.
No deben administra rse andrgenos a varo nes con carcinoma
de p rstata o mama. Hasta que se sepa ms acerca de los efec-
tos de esas hormonas sobre el sistema nervioso central en los ni-
ns en des.1rrollo, deben evitarse en lactantes y nios pequeos.
Se requiere precaucin especial en la administracin de estos
fr macos a nios para producir el brote de crecimiento. En la
mayoria es ms apro piado el uso de somatotropina (cap. 37).
Debe tenerse cuidado en la administracin de estos frma cos
a pacientes con enfermedad re nal o cardiaca p redispuestos al
edema. Si ocurre retencin de sodio yagua responder el trata-
miento con diurticos.
El tratamiento con metiltestosterona se vincula con creatinu-
r ia, pero no se conoce el sign ifi cado de este hallazgo.
P/'cca ucin : se han comunicado varios casos de carcinoma
hepatocelular en pacientes con anemia aplsica tratados con an-
d rgenos anablicos. Debe usarse en su lugar eritropoyetina y
factores estimulantes de colonias (cap. 33).
SUPRESION DE ANDROGENOS
y ANTIANDROGENOS
SUPRESiN DE ANDRGENOS
El tratamiento (Id carcinoma prosttico avanzado a menudo re-
quiere orqu iectoma o grandes dosis da estrgenos para d ismi -
nuir los undrgenos endgenos disponibles. Los efectos psico-
lgicos del primer tratam iento y la ginecomastia producida por
el lt imo hacen indesea bles a esos mtodos teraputicos. Como
 CAPITULO 40 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 723

se seal en el captulo 37, los anlogos de GnRH, como gose- ANTIANDRGENOS

relina, nafarelina, buserelina y acelato de leuprolida, producen
supresin gonadal eficaz cuando las concentraciones sanguneas
son continuas ms bien que pulstiles (cap. 37 y fig. 40-6).
Htpotlamo
La utilidad potencial de los antindrgenos en el tratamiento de
pacientes que producen cantidades excesivas de testosterona ha
llevado a la bsqueda de rmacos e'cacl;'~ [lUI;' SI;' pUl;'den Uijllf
pura I;'se propsito. Varios mtodos han tenido algn xito, en es-
pecialla inhibicin de la sntesis y el antagonismo de receplort/;.

Inhibido res de la s[ntesis de esteroldes 1r ..

El cetoconazol, usado principalmente en el tratamiento de en-
fermedades micticas, es un inhibidor de la sntesis de esteroides
...
suprarrenales y gondales, como se describe en el (aptulo 39. ,"
;:
No afecta a la aroma tasa ovrica pero disminuye la actividad de
.-
--0-- Antagon istes de GnAH (1)
~ Agon istes de GnAH (2)
la atomatasa placentaria humana. In vitro, desplaza al estradiol
y la dihidrotestosterona de la protena transportadora de hormo-
nas sexuales e in vivo aumenta la razn estradiol:teslostnoou en
.-


plasma por un mecanismo diferente. Sin embargo, no parece ser
1"
clnicamente til en mujeres con aumento de andrgenos por la
Gonadotropinas toxicidad vinculada con el uso prolongado de los 400 a 800 mgl
hipofisarias da requeridos. El frmaco tambin se ha usado experimental -
mente para tratar el carcinoma prosttico, pero los resultados
no han sido a1enladores. Los hombres tratados con cetoconawl
a menudo presenlan ginecomastia reversible durante el irata-
,
miento, lo que pudiera deberse al aumento demostrado en la
razn cstradioJ :tcstosterona.
,

Testculo ~ Conversin de precursores de esteroldes

~ en andrgenos
--0- Cetoeonazol. (3)
esp lronolactona Se han perfeccionado varios compuestus que inhiuen la 17 -
J hidroxilacin de progeslerona o pregnenolorw, 10 que as im -
pide la accin de la enzima ele carIe de la cadena laleral y la
transformacin adicional de esto~ precursores de esteroides en
--0- Finasterida andrgenos activos. Unos cuantos de estos compuestos se han
(4)
estudiado en clfnica, pero han sido muy txicos para su uso
prolongado. COTllO se serlllJ en el Glpflu lo 39, Ill llbinllerona,
un inhibidor de 17-hidroxilasa reciente, puede mostrar xito
Dihidrotestosterona.
clnico.

~
Puesto que la dihidrotestosterona, no la testosterona, parece
_ _
""',m",.
ciproterona. , (5) ser el andrgeno esencial en la prstata. los efectos androgni-
espironolactona cos en sta y otros tejidos dependientes de la dihidrotestostero-
Comp lejo receptorandrg eno na similares, se pueden disminuir por el uso de un inhibidor de
la reductasa Su (fig_40-6). La finastcrida, un inhibidor de esta

1 enzima, tiene actividad por va oral y causa disminucin de

las concentraciones de dihidrotestoslernna, que q(' inicia en la~
Elemento ~
de respuesta
'" ''',",000' 1
/l\:\.
~
~ ~ -
8 horas siguientes a su administracin y dura casi 24. Su vida
media es de casi 8 h (ms prolongada en individuos de mayor
edad). De 40 a 50% de la dosis se degrada en el metabolismo;
ms de la mitad se excreta en las heces. La ftllllsteridll ha sido
motivo de informe de eficacia moderada para disminuir el tama-
Expresin de genes apropiados en clulas
de respuesta a andrgenos IO de la prstata en homures con hiperplasia prust;'tt;a benigllil
y tiene aprobacin para ese uso en Estados Unidos. La dosis es
FIGURA 40-6 Control de la secrecin y actividad de los andrgenos de 5 mg/da. La dutasterida es un eskroide derivado similar con
en algunos sitios de accin de los antiandrgenos: (1) inhibicin como actividad por va oral en un inicio lento de accin }' una vida
petitiva de los receptores de GnRH; (2) estimulacin (+ . administracin
media mucho ms prolongada que la finasterida. La dosis es de
pulstil) o inhibicin por desensibilizacin de los receptores de GnRH
(- , administracin continua); (3) disminucin de la sntesis de testosterona 0.5 mg/dia. Estos frmacos no tlenen llprohacin de uso en mu-
en los testculos; (4) disminucin de la sntesis de dihidrotestosterona jeres o nios, aunque la f1nasterida se ha tlsado con xito en el
por inhibicin de la reductasa Sa; (S) competencia por la unin a recep tratamiento dd hirsutismo de mujer~s}' la alopecia temprana de
tores de andrgenos en el citosol. patrn masculino en hombres (1 mg/dla).
 724 SECCION VII Frmacos con accin en el sistemn endocrino
o La nilutam ida t iene aprobacin de uso despus de la castracin
11
C- NHC(CH3h
eH,
eH,
-;/
o N
H
I H
Finnl erida
Inhibidores de receptores
La ciproleron a y su lcelato sun antiandrgenusefi caces que in -
hi bell hl accin de esus hormonaS en el rguno efector. La fo rma
acetato tiene un efecto progestacional notorio que suprime el
rerurl".umientu pu r retroillimentncin de LH y FSH que lleva a
.,.
~,
un efecto antiandrognico ms ctlcaz. Estos compuestos se han
utilizado en m ujeres para tra tar el hirs utismo y en hombres para
_.,
-1 disminuir el impulso sexual exce~ivo y estn siendo estudiados
,~ ('n otros trastornos, us! COIllO en la disminucin de los efectos
i'l ndrognicos donde fuese til . El ilcetnto de ciproterona a dosis de
2 m g/d!a administrado en fo rma sim ultnea con estrgen os
.~ e I1til i:O:;1 en el tr;1 t;1 mi ento del hi rsu1smo en m ujeres, co n d upli-
cacin como pldora anticonceptiva; tiene un estado de frmaco
hurfnno en Estados Unidos.
T~I flulam ida, una an ilida ~ \l s l i l \l i d n, es un potente antia ndr-
geno que se ha usado en el tratamiento de l carci noma prosttico .
A unque 11 0 es un t'sll'roide, se cum po rta como un anta,;onista
cnmpd ilivn en el recep tor de andrgenos. Es degradado con
rapidez en los seres humanos. A menudo cau.~a ginecoma;tia
leve (tal vez por aumento de la produccin te!>ticular de estrge-
nos) y en ocasio nes prod uce toxicidad heptica leve reversible.
La adm.i..tslrdcin de este comp uesto causa alguna mejora en la
mu)'o ra de puciell lt's CO II carci noma prosttico <ut' no ha teni-
do Ira tilmiento endocrino previo. Estud ios preliminares ind ican
que la flutamida tambin es til en el tratam iento del efecto de
exceso de andrgenos en las m ujeres.
O' NH-~-CH-CH3
F,e
o GOSIPOL
,.~-,
2N I Se h an realizado estudios extensos de este derivado de la semilla
- - eH,
Flulamlda
La bkalutam ida y la niluta mida so n poten tes an tiand rge-
nos activos por va orul 1.jue se pueden ndministrar com o dosis
nica diaria y se usan en pacl e n te.~ cnn carci no ma metastsico
d~ la prostata. Lo s estudios en pacientes con carci noma prost-
tico indican q ue estos frmacos son bien tolerados. La bicaluta-
mida se recomienda para uso en com binaci n con u n anlogo
de Gn RII (para disminuir la reactivacin tumoral))' puede tener
menos erectos secuudll rins glst rointest innles que la fl utamida.
Se requiere a dosis de 150 a 200 mgldJa (cuando se utiliza sola)
para d isminuir la concentracin del antgeno prosttico espec-
fico h asta la cifra alcanzada con ka castracin, pem en combina-
cin con un anlogo de GnRH pueden ser suficientes 50 mg/d a.
quirrgica a dosis de 300 mg/da du rante 30 das, seguidos por
150 m g/d a.
la espironolactona es un inh ib ido r competitivo de la aldoste-
rona (cap. 15) que tamb in compite con la dih idrotcstosterona
por los recepto res andrognicos en tejidos efectores. Disminuye
adems la actividad de la h idroxilasa 170., lo que aminora la con-
centracin plasmt ica de testosterona y androslendio na. Se uti-
liza a dosis de 50 a 200 mglda en el tratamiento del hirsutismo
en mujeres y parece ser ta n efi caz como la fi nasterida, flu lamida
o ciprotero na en ese trastorno.
ANTICONCEPCIN QUIMICA
EN HOMBRES
Au nque se han realiz.1 do muchos estudios, no se ha encontrado
un anticonceptivo oral eficaz para hom bres. Por ejemplo, varios
and rgenos, incluidas la teslosteron3 y su enantato a dosis de
400 mg por va oral, produjeron azoo ~pe rmia en menos de la
mi tad de los h om bres tratados. Se observaron reacciones ad-
versas menores, qu e incluyeron ginecomastia y acn. La tcstos-
te rona en combinacin con danazal fue bien tolerada, pero no
mis efi caz que cuando se administr sola. Los andrgenos en
combinacin con un progestgeno, como el acetato de medroxi-
progesterona, no fueron ms eficaces. Sin embargo, los estudios
prel imi nares indican que la administraci n intramuscular de
100 mg de enantato de tcstostero na por semana junto con 500 mg
de levonorgcstrel al d a por va oral puede producir azoospermia
en 94% de los ho mbres.
El acetato de ciprotero na, un p rogestigeno y antiand r6geno
muy potente tambin p roduce oligospermia; si n embargo, no
brinda anticoncepci6n co nfiable.
En la actualidad, las hormonas hipofisarias y los anlogos an-
tagon istas potentes de Gn RH se encuentra n recib iendo atencin
creciente. U n antagonista de Gn RH en combinacin con testos-
terona ha mostrado p roducir a7-oosperrn ia reversible en primates
no humanos.
de algodn en China. El compuesto destruye elementos del epi-
tel io seminfero, pero no altera de manera significativa la fun-
cin endocrina del testculo.
En estudios en China un gnl n n mero de hombres se trat
con 20 mglda de gosipol o su acetato du rante dos meses, segui-
do por dosis de mantenimiento de 60 mglsemana. Con este es-
quema, 99% de los hombres present recuento de espermatozoi-
des menores de 4 millones/mI. Los datos preliminares indican
que es ms posible que ocurra la recuperacin (retorno a la cifra
no rmal de espermatow ides) despus de interru mpir el gosipol
en hombres cuyas concentraciones no caen hasta cifras tan ba-
jas y cuando la adm inistracin no co ntina d ura nte ms de dos
ao!>. l.a h ipopotasiemia es el principal efecto adverso y puede
llevar a una parlisis tnm sito ria. Por la baja efi cacia y toxicidad
significativa, el gosipol se ha abandonado como posible frmaco
para anticoncepcin masculina.
 C APfTULO 4{1 Las hormonas gonadales y sus inhibidores 725

. P.
.R . .E. .
S .E. .
N. T
. .A
. .C. .
I .O. .
N. E
. .S. . D
.. I. S.
. P. .O. .N. .
I .B. L S .'..........~(" \ \
. .E. .
ESTRGENOS FluoximesteroOilI \.....\'
Oral; comprim idol de 10 U1S
(Iplonato de astradiol oleoso Metlt<!noJteronfl
Paren!eral, 5 mglml para inym:in 1M
Ora!: comprimidos de 10, 2~ rng: C!l_~llla~ de 10 mg, comprimIdo.
Ol t til estilbestrol bucales de 10 rug
Oral: comprimidos de SO mg
Ox a ndrolo~
Parente..,]; 0.25 g
Oral: comprimidOli de 2.S, 10 mI;
E$lradiol
Oxim. tolona
Oml: comprimidos de 0.45, 0.5, Q.9. 1, 15. 1.8.2 rng
Vaginal: 0.1 rng/g de crema, 2 mg en nnUlo. comprimidos de 25 J.lg
Estr;lldiol t n lnsdrmico
>ar~hc tran ~do!Tmico: tasas de ~misi6n de 0. 01 4, 0.025, 0.0375, 0,05,
0 ...,11: comprinlidOli de::;O mg
Te sto ste rona
SiJtc ma bucal: 30 mg
' .
0.06, 0,075, 0.1 mg!dia T$stostllrona, tomprimid ol o bl o ng OI
Tpico: 2.5 mgJg emulsin ; 0.7 5 ru g/I.25 g de <J u~ i :; un itari a Parenteral: 75 mglco m pr illl iJ u ull(mo p.. ra in yecci6n p~ rc lltcu

(no IV)
Estrgenos conjugados
O rales: Imprimidos de 0.3. 0.45. 0.625, 0.9. 1.25 mg Testostllrona, iiiitllma tranl d ' rm ico
P3renlual~ 25 mglS mi para inYf:'(:dn 1M, IV Parche: =de emisin de 2. 5, 5 mg/24 bOlas
Vaginales: 0.625 mglg de crema ba')e Gel: 1%

Es trOge nOll IIste rifteados

Ora!: comprimidos de 0.3, 0.45, 0.62S, 0.9, 1.25,2.5 mg
ANTAGONISTAS E INHIBIDORES
Estrona
Ora!: comprimidos de 0.3, 0.625, 1.25, 2.5 mg Viuc tarnbn captulo 37
ESlroplpato Anllstrozol
Oral: comprimidos de 0,625, 1.25, 2.5, 5 mg Oral