Inhibición competitiva

Los inhibidores competitivos

p ((a diferencia de los alostéricos)) tienen similitud
estructural con el sustrato y compiten con él por la unión al sitio activo de la enzima.
No tienen mucha importancia como reguladores endógenos del metabolismo, pero
son muy usados como reguladores exógenos (agentes farmacológicos)

I Vm [S]
v = I
Km + [S]
⎛ [I] ⎞
= Km ⎜ 1 + ⎟
I
Km
⎝ Ki ⎠

A altas [S] el inhibidor es desplazado del sitio activo. La presencia del inhibidor resulta
en unnaaumento
mento del Km aparente de la reacción sin q quee se modifiq
modifique
e Vm
Vm.
Inhibición no competitiva: Estos inhibidores se unen a un sitio de la enzima
diferente al que se une S, resultando en un complejo E-I o E-S-I inactivo.
Producen una disminución en Vm sin modificar Km. Km Pueden considerarse inhibidores
alostéricos tipo V en los que la interacción conduce a la pérdida total de actividad.

I
I Vm [S]
v =
Km + [S]
I Vm
Vm =
1 + ([
([I]/Ki)
] )

La inhibición de la malato deshidrogenasa (cataliza la transformación de L-malato en oxalacetato)

es inhibida no competitivamente por hidroximalonato, que se une al complejo Enzima NAD + .
 Otros tipos de inhibición reversible: Acompetitiva y Mixta

Estos tipos de inhibición

(al igual que la no
competitiva) son muy raras
en reacciones
i
monosustrato y sólo se
observan en reacciones
multisustrato

Todos los tipos de inhibición reversible pueden ser tratados por la ecuación general:
donde

Con la particularidad de que si:

α´= 1 (inhibición competitiva)
α = 1 (inhibición acompetitiva)
α = α´´ (inhibición
(i hibi ió competitiva)
ii )
α =/ α´ (inhibición mixta)
Distinción cinética entre diferentes mecanismos de recciones bisustrato

Un inhibidor qque se une al sitio de S1 actuará como inhibidor competitivo

p en mediciones de v
vs. [S1], pero puede ser un inhibidor mixto o acompetitivo en mediciones de v vs [S2]
dependiendo del mecanismo de la reacción bisustrato.
 Utilidades farmacológicas de inhibidores competitivos
Etanol y metanol compiten en la reacción de la alcohol deshidrogenasa. En intoxicaciones con metanol, el tratamiento
con etanol reduce la formación de formaldehído (producto altamente tóxico)

Sulfamidas (análogas al ácido p-aminobenzoico) inhiben la dihidropteroato sintetasa

en la síntesis del ácido fólico en bacterias. Usadas como bactericidas

Metotrexato: Análogo del tetrahidrofolato. Inhibe a la tetrahidrofolato

reductasa (THFR), enzima que participa en la síntesis de timidina.
Usado como citostáticos en la quimioterapia contra diferentes tumores

6-mercaptopurina: Análogo de purinas. Es convertida en el núcleotido

correspondiente que compite con los de adenina y guanina en muchas
reacciones. Usada como citostático

Estatinas: Grupo de inhibidores competitivos de la HMGCoA reductasa,

enzima regulatoria de la síntesis del colesterol

Alopurinol: Inhibidor de la xantina oxidasa para el tratamiento de

huperuricemias (Gota)

Inhibidores de ciclooxigenasas como antiinflamatorios

Inhibidores de metaloproteasas como antineoplásicos
Inhibidores de p
proteasas virales
 Diseño de un inhibidor selectivo
Las prostaglandinas median el dolor y la
inflamación asociados con la artritis. En la
primera etapa de su síntesis interviene la
enzima ciclooxigenasa, de la que existen 2
isoenzimas (COX1 y COX 2) 2). COX2 es
inducida por mediadores de la enfermedad
artrítica, mientras que COX1 sintetiza de
forma constitutiva prostaglandinas protectoras
de la mucosa gastrointestinal
gastrointestinal.

La única diferencia entre sus sitios activos es

el residuo hidrofóbico 523, COX1 tiene
isoleucina y COX2 valina
valina. El menor tamaño de
la valina ha permitido diseñar a medida un
inhibidor selectivo para COX2: el VIOXX TM,
modelizado en verde.

La aspirina (acetilsalicílico) acetila la Ser 530

de ambas COX produciendo efectos benéficos
y deletéreos al mismo tiempo. Sin embargo,
VIOXX inhibe selectivamente la COX-2
mejorando la calidad de vida de los artríticos

J. Biol.Chem 271, 15810, 1996. Gierse et al

 Inhibidores de tirosina-quinasas como anticancerígenos
El Gleevec (STI-571) bloquea la actividad de la proteína Bcr-Abl y se usa en la terapia de la leucemia
mieloide crónica
 Activación por translocación de Myc y ABL

Leucemia mieloide crónica Linfoma de Burkitt

Inhibición irreversible: El inhibidor se une covalentemente a la enzima
inactivándola

Inhibidores irrreversibles son usados para identificar a los residuos del sitio
activo esenciales para la actividad

a) Reactivos específicos de grupos funcionales:

Diisopropilfosfofluoridato
(DIPF) I
(DIPF):Inactiva
ti a enzimas
i
con residuos Ser o Thr esen-
ciales para la actividad. Ej.
Quimotripsina Ser 195

Iodoacetamida: Inactiva a enzimas con Cys esenciales

b) Marcadores de afinidad (análogos de sustrato reactivos):

TCPK como inhibidor

irreversible específico
de quimotripsina

Bromoacetol fosfato como

inhibidor irreversible específico
de triosa fosfato isomerasa

c) Sustratos suicidas
 Utilidad farmacológica de ihibidores enzimáticos irreversibles
Penicilina: Reacciona con una Ser de una glicopéptido transpeptidasa que sintetiza la pared
bacteriana

Aspirina: Acetila a una Ser del sitio activo de las ciclooxigenasas

Inactivación irreversible de la dihidrofolato reductasa por una dihidroitriazina sustituida

Sustratos suicidas: análogos del sustrato que usan parte del ciclo
catalítico y generan un complejo muerto

El fluorouracilo (un potente agente quimioterapéutico) es

transformado en FdUMP que inhibe irreversiblemente a la
ti idil t sintetasa
timidilato i t t
La monoamino oxidasa (MAO), enzima clave en la síntesis de neurotrasmisores es
inhibida por los análogos suicidas N,N-dimetilpropargilamina y deprenil, usado en el
tratamiento
a a e o de Parkinson
a so y como
co o antidepresivo
a dep es vo